Brevet FR2750861A1 — publié le 19980116

La présente invention a trait à des procédés d'élimination des parasites de vertébrés, et notamment des ectoparasites. En fonction des couples hôteparasite un procédé selon l'invention peut revêtir un aspect thérapeutique, lorsqu'il est destiné à prévenir ou traiter des parasitoses pathogènes dans leur nature ou leurs effets induits, ou un procédé peut être dépourvu de toute finalité thérapeutique lorsque le traitement consiste en une lutte contre les parasites entraînant chez leurs hôtes des effets non pathologiques, tels que des manifestations d'inconfort ou un aspect inesthétique. L'invention a également trait à des compositions permettant la mise en oeuvre de ces procédés. Par parasite, au sens de la présente invention, on n'entend pas seulement les parasites vrais mais également les insectes ou autres vermines susceptibles de salir les hôtes occasionnels ou permanents ou de leur nuire autrement. Les parasites visés par l'invention regroupent principalement des arthropodes et notamment des insectes et des arachnides, y compris des acariens. Plus précisément l'invention concerne notamment l'élimination des puces, notamment Ctenocephalides spp, notamment felis, des tiques, notamment Rhipicephalus spp, notamment sanguineus et Boophilus spp, notamment microplus, des myases, des gales, notamment Scarcoptes spp, notamment cabiei et des poux, notamment Damaligna spp et Linognatus spp chez les animaux de compagnie (notamment chiens et chats), les bovins, caprins et ovins, et les suidés. On sait déjà protéger les vertébrés contre divers parasites, et notamment des arthropodes, par des dérivés de 1-phényl 3-cyano-pyrazoles, comme décrit dans les demandes de brevets WO 87/03781, 93/06089, 94/21606 et européennes EP-A-0 295 117. Un certain nombre de procédés permettant une application externe de compositions contenant de tels composés ont été énumérés dans ces demandes, afin de lutter contre les ectoparasites. Ces demandes énumèrent aussi, d'une façon générale, des méthodes d'administration orale ou parentérale, sans indication des couples hôte/parasite spécifiques qui en seraient justiciables. La présente invention se propose de fournir de nouveaux procédés de lutte contre les parasites, qui permette d'éliminer de nombreux ectoparasites de vertébrés, notamment de mammifères. Un objectif particulièrement remarquable de l'invention est de fournir des procédés qui, par une administration unique, permettent d'éliminer des ectoparasites avec une efficacité extrêmement élevée pendant une longue durée. L'invention a pour objet des procédés d'élimination des parasites de vertébrés, et notamment, mais pas forcément exclusivement, des ectoparasites de vertébrés et, singulièrement, de mammrferes, et notamment les arthropodes, principalement les insectes et les arachnides, caractérisé en ce que l'on administre à l'animal par une voie d'administration permettant une bonne absorption et une distribution systémique, une quantité efficacement parasiticide d'un composé de formule (I) dans laquelle: R1 est un atome d'halogène, CN ou méthyle; R2 est S(O)nR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl; R3 est alkyl ou haloalkyl, Ra, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(O)mR7, C(O)R7 ou C(O)OR7, alkyl, haloalkyl ou ORs ou un radical N=C(Rs)(RIo), Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, alcoxycarbonyl, C(O)alkyl, S(O)rCF3 , ou R5 et RS peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le souffre; R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl, R8 représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène, R9 représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène; Rlo représente un groupe phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OFI, -O-alkyl, -Salkyl, cyano, ou alkyl, R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou NO2, mais H ou halogène étant préférés; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S(O)qCF3 ou SF5, m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique; sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH2, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est N; ou bien R2 est 4,5dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est =C-Cl. Les radicaux allyle de la définition de la formule (I) comprennent généralement de l à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant R5 et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels Rs et R6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons. Rs et RS peuvent notamment représenter indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C(O)aIl1yl, S(O)rCF3 , ou R5 et RS peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le souffre, Une classe préférée de composés de formule (I) comprend les composés tels que R1 est CN, et/ou R3 est haloalkyl, et/ou R4 est NH2, et/ou R11 et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyl, de préférence CF3. On préfère aussi les composés dans lesquels R2 est S(O)R3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyl, par exemple méthyl ou éthyl ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF3 Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le 1-[2,6-C12 4-CF3 phényl] 3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 pyrazole, dénommé ci-après le composé A et dont la dénomination commune est fipronil. Un autre composé avantageux, notamment pour une administration orale est le 1-[2,6-C12 4-CF3phényl]3-CN 4-[S-CF3] 5-NHL pyrazole. Un autre composé avantageux, par exemple, est le 1-[2,6-Cl2 4-CF3phényl]3-CN 4-[S-C2Hs] 5 NHL pyrazole. La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevets WO 87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne 295117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités. Par quantité efficacement parasiticide on entend une quantité aboutissant à des concentrations sanguines et/ou tissulaire toxiques par ingestion chez des arthropodes parasites, notamment piqueurs, suceurs ou broyeurs. Dans un perfectionnement de l'invention, on peut administrer concomitamment ou simultanément, et de préférence sous la forme d'une seule préparation, un ou plusieurs autres parasiticides pertinents. De préférence un tel autre parasiticide sera un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique. De préférence ce parasiticide associé est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les mylbémicines et les dérivés de ces composés. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'administration de la dose efficace à l'animal est effectuée en une seule fois ou en un très petit nombre de fois pour une durée d'activité d'au moins un mois et qui peut être avantageusement de deux ou trois mois ou même six mois. En d'autres termes un procédé de lutte permanente dans un milieu dans lequel l'animal subit une forte pression parasitaire, se caractérise par une administration systémique à une fréquence bien au dessous d'une administration quotidienne, telle que, par exemple, une administration mensuelle, ou même inférieure à une fréquence mensuelle, par exemple trimestrielle ou semestrielle. ll est d'ailleurs particulièrement remarquable et surprenant de pouvoir agir efficacement et pendant des durées aussi longues contre des ectoparasites qui vivent dans les téguments ou sur la fourrure de l'animal par l'administration de doses relativement faibles et non toxiques par administration systémique, et ceci sans nécessiter la mise en oeuvre de moyens de relargage contrôlé et persistant. L'explication de ce phénomène n'est pas, pour le moment, parfaitement comprise, mais semble liée à la combinaison d'une très longue rémanence du composé avec une exceptionnelle toxicité par ingestion chez le parasite. La dose efficace administrée dans le procédé selon l'invention est de préférence comprise entre 0,001, préférentiellement et 0,01, 100 mg, et de façon particulièrement préférée de 1 à 50 mg/kg de poids d'animal, les doses les plus élevées étant prévues pour une libération très prolongée dans le corps de l'animal. De préférence, pour la majorité des espèces hôtes, la dose et la composition sont choisies de façon à maintenir un taux sérique de composé selon la formule (I) supérieur ou égal à 1 ng/ml, par exemple 1 à 50 ng/mi. Les procédés selon l'invention sont particulièrement efficaces dans la lutte contre les puces et les tiques des petits animaux de compagnie, notamment les chiens. On préfèrera des taux sériques de 20 à 30 ng/ml contre les puces et de 30 à 50 ng/ml contre les tiques. Les procédés sont également particulièrement efficaces contre les tiques, les mouches et les myases qui parasitent les grands animaux et notamment les bovins, caprins et ovins. Les procédés se.sont également avérés particulièrement efficaces dans le traitement de la gale porcine. L'administration de la dose peut être notamment faite par voie orale, parentérale ou par une formulation topique à effet transcutané. L'invention a pour objet, notamment, des procédés thérapeutiques selon l'invention, destinés à traiter ou prévenir des parasitoses ayant des conséquences pathogènes. De tels procédés se caractérisent, par exemple, par leur application à l'élinîination des myases, notamment chez les bovins, équins, caprins ou ovins, dans les régions où existe une pression significative de ces myases, ou à l'élimination des tiques, notamment chez les bovins, ou éventuellement les chiens, dans les régions où la pression des tiques est de nature à entraîner des conséquences pathogènes à une échelle significative. L'invention a également pour objet des procédés à finalité non thérapeutique, notamment de nettoyage du pelage des animaux, et notamment des chiens et animaux de compagnie, qui se trouvent ainsi débarrassés des parasites notamment des puces, ainsi que de leurs résidus et déjections. L'animal traité présente un poil agréable à la vue et au toucher. D'autres procédés non thérapeutiques selon l'invention s'appliquent, par exemple, à la lutte contre les mouches de nuisance, chez l'animal de compagnie ou l'animal de rente, notamment élevé de façon concentrée ou en troupeaux. L'invention a également pour objet des compositions pour la mise en oeuvre de procédés à finalité thérapeutique selon l'invention. Elle a également pour objet des compositions pour la mise en oeuvre de procédés non thérapeutiques, notamment de nettoyage de pelage selon l'invention. Les compositions selon l'invention sont, de préférence, prévues pour une administration par dose unique ou répétée un petit nombre de fois et comprennent, de préférence, une dose de composé de formule (I) comprise entre 0,01 et 100 mg et de préférence 1 à 50 mg/kg de poids corporel de l'animal. Les compositions sont efficaces sur une plage de doses assez élevée, ce qui permet de prévoir des mêmes dosages pour les petits animaux ayant des tailles relativement différentes. Pour une administration par voie orale la composition peut éventuellement etre préparée de façon extemporanée, par exemple par simple mélange d'une préparation en poudre, ou de préférence en solution, d'un composé de formule (I), à la nourriture de l'animal, et notamment les aliments préparés pour chien ou chat. On préfèrera utiliser le dérivé de formule II. La composition peut cependant également être prévue sous tout autre forme convenable pour une administration orale, telle que, par exemple, solutions ou suspensions buvables, émulsions, microémulsions, crèmes, pastilles, comprimés, gélules ou autres. On préfère que l'excipient entrant dans la composition pour administration orale permette un relargage dans l'intestin et on préfère particulièrement les gélules gastro-protégés ou comprimés gastrorésistants. Pour les grands animaux on préfère les formulations sous forme de poudres, de formulations rumen-résistantes, boli ou dispositifs intra-ruminaux. Pour une administration par voie parentérale, de préférence sous-cutanée ou intra-musculaire, le composé de formule (I) peut être contenu dans un excipient liquide biologiquement convenable pour l'injection, sous forme de solution, suspension, émulsion ou microémulsion. La composition parentérale peut également être réalisée sous forme particulaire, notamment nanoparticules et nanocapsules, microparticules, microcapsules, liposomes ou encore sous forme d'implant. La composition selon l'invention peut être présentée sous forme d'une dose unique sans moyens de relargage contrôlé. Dans ce cas la dose est de préférence comprise entre 1 et 20 mg/kg de poids corporel, permettant une activité persistante de plusieurs semaines à plusieurs mois, ce qui est tout à fait remarquable. Le composé de formule (I) peut également être contenu dans un matériau assurant un relargage contrôlé. Par exemple le composé selon l'invention peut être contenu dans des microsphères, granules ou implants permettant un relargage par diffusion et/ou par érosion. Aussi, une composition relarguable avec une dose comprise entre 1 et 50 mg, de préférence de 10 à 30 mg, par exemple 20 mg/kg de poids corporel permet une activité persistante pendant plusieurs mois, voire une année. De telles formulations à relargage contrôlé sont particulièrement adaptées pour une administration par voie parentérale, par exemple par injection. Elles sont particulièrement adaptées au cas des chats ou d'autres animaux à métabolisation rapide. Pour les formulations à passage transcutané la composition peut comprendre les formes particulaires ou liposomiales précitées, de préférence associées à un promoteur d'absorption. Dans un perfectionnement de l'invention, la composition selon l'invention peut également comprendre au moins un autre parasiticide pertinent. De préférence, ce parasiticide sera un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique. De préférence ce parasiticide est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les mylbémicines et les dérivés de ces composés. La quantité efficace de l'endectocide, dans une dose, est de préférence comprise entre 0,1 mg, préférentiellement 1 mg, et 1 mg, et, de façon particulièrement préférée, de 1 à 200.mg/kg de poids d'animal. Les proportions en poids entre parasiticide de formule (1) et le parasiticide associé sont de préférence comprises entre 5/1 et 20 000/1. n peut être particulièrement avantageux que le parasiticide de formule (I) et le parasiticide endectocide associé soient contenus dans une préparation à libération prolongée contrôlée, telle que, par exemple, des microsphères, granules ou implants. Ceci peut être obtenu, de préférence, par un mélange, dans un véhicule convenable, tel que de l'eau, de l'huile ou un triglycéride à chaîne moyenne, d'une préparation à libération contrôlée de produit tel que le fipronil et d'une préparation de libération contrôlée d'endectocide, de préférence l'ivermectine. Dans de telles préparations à libération contrôlée, les formulations sont établies, de préférence, de façon à libérer entre 5 et 100 mg, par exemple 45 mg/kg/jour de composé de formule (I), par exemple le fipronil et de 0,01 à 15 mg, par exemple 0,5 mg/kgiour d'endectocide, notamment l'ivermectine. Dans le cas de telles préparations à libération contrôlée, une dose pour un traitement de très longue durée d'un animal, comprendra, de préférence, entre 1 et 20 mg/kg de fipronil ou autre produit de formule (I) et entre 2 mg et 3 mg/kg d'endectocide, notamment d'îvermectine. L'invention a également pour objet l'utilisation du composé précité répondant à la formule (I) pour la préparation des compositions susceptibles d'être mises en oeuvre dans les procédés selon l'invention. Parmi les composés que l'on préfère utiliser à cette fin se trouvent le 1 -[2, 6-Cl2 4-CF3 phényle]3-CN 4-[SO-CF3] 5 NH2 pyrazole (fipronil). D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif. Exemple l 16 porcs, d'un poids moyen de 21 kg, naturellement infestés par la gale sarcoptique (Sarcoptes scabiei variété suis) ont été allotés au hasard dans 4 groupes de 4 porcs chacun (1 groupe témoin non traité, 3 groupes de traitement). Le traitement à base de fipronil était mélangé à l'aliment et administrée une seule fois le jour 0 aux doses de 1.5, 6.25 et 25 mg/kg dans les 3 groupes de traitement. Tous les porcs étaient fortement infestés par l'agent de la gale sacoptique (grattages jusqu'à rosée sanguine puis examen microscopique), et montraient des signes cliniques visibles de cette infestation, du type rougeur de la peau, prurit et papules. Les examens cliniques et parasitologiques conduits chaque semaine après traitement pendant 1 mois ont révélé 100 % d'efficacité dans les groupes traités alors que la gale sarcoptique persiste chez les animaux non traités. Exemple 2 20 chiens de races diverses, ont été assignés au hasard à 4 groupes de cinq animaux chacun. Un premier groupe a servi de témoin non traité. Dans les 3 autres groupes chaque chien a été traité une seule fois à JO par voie orale avec du fipronil sous forme de gélule aux doses de 1, 10 et 20 mg/kg respectivement dans chaque groupe. Ces animaux ont été expérimentalement infestés avec 100 puces (Ctenocephalidess felis) et 50 tiques (Rhipicephalus sanguineus) à J- 1, J7 et à un rythme hebdomadaire ensuite jusqu'à 42 jours après traitement. Des comptages de puces et tiques étaient réalisés 2 jours après chaque infestation expérimentale pour évaluer l'activité insecticide dans les groupes traités. Une réponse dose-durée d'activité a été clairement mise en évidence î.e. A la dose de 1 mg/kg, 100 % de contrôle puce a été obtenu pendant 2 semaines et 100 % de contrôle tique a été obtenu pendant 1 semaine. A la dose de 10 mg/kg, 100 % de contrôle puce a été obtenu pendant 3 semaines et 100 % de contrôle tique a été obtenu pendant 1 semaine. A la dose de 20 mg/kg, 100 % de contrôle puce a été obtenu pendant 5 semaines et 100 % de contrôle tique a été obtenu pendant 2 semaines. Outre la réponse dose effet mise en évidence, cette méthode a permis de révéler que l'activité systémique de fipronil par voie orale était supérieure en durée contre la puce par rapport à la tique. Exemple 3 On traite un groupe de 3 chiens de poids 10 kg avec une solution de Fipronil à 3,3 % m/V dans un mélange de solvants organiques et d'huile végétale par voie sous-cutanée à raison de 0,3 mSkg. Des concentrations plasmatiques minimum efficaces sont obtenues pendant une durée d'au moins 3 mois (puces et tiques). Exemple 4 On traite 4 groupes de 3 chiens de poids 10 kg avec des microsphères de polymère acide polylactique, ou polylactique-glycolique permettant un relargage contrôlé de fipronil. Le polymère emprisonnant le fipronil peut être notamment PLA 100 D.L de poids moléculaire 100 000, PLA 100 D.L. de poids 26 000, PLGA 75/25 de poids 19 000, ou PLGA 75/25 de poids 120 000, environ, à 15 % m/V dans l'eau ou dans une huile végétale ou dans un triglycéride à chaîne moyenne (soit 3,3 % m/V en fipronil) par voie sous-cutanée à raison de 0,3 mSkg. La dose de fipronil administrée est donc d'environ 9 mg/kg. En fonction des formulations injectées, des concentrations plasmatiques minimum efficaces sont obtenues pendant des durées d'au moins 2 mois à 6 à 7 mois (puces et tiques). Exemple 5 On prépare une préparation de microsphères contenant du fipronil, selon l'exemple 4. Séparément on prépare des microsphères contenant de l'ivermectine. De telles microsphères peuvent être préparées, de façon en soi connue, comme décrite, par exemple, dans la demande WO 95/13799. De préférence ces microsphères sont contenues dans le même véhicule liquide que les microsphères contenant le fipronil, à savoir de l'eau, une huile végétale ou un triglycéride à chaîne moyenne. On mélange les deux préparations dans des proportions telles que la dose injectable contienne 9 mg de fipronil et 200 mg d'ivermectine/kg, et on administre la dose à 4 groupes de 3 chiens. REVENDICATIONS 1. Procédés d'élimination des ectoparasites non pathogènes de vertébrés et, singulièrement, de mammifères, et notamment les arthropodes, principalement les insectes et les arachnides, caractérisés en ce que l'on administre à l'animal par une voie d'administration permettant une bonne absorption et une distribution systémique, une quantité efficacement parasiticide d'un composé de formule (I) dans laquelle: R1 est un atome d'halogène, CN ou méthyle; R2 est S(O)raR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl; R3 est alkyl ou haloalkyl ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou un radical NR,R5, S(O)mR7, C(O)R7 ou C(O)OR7, alkyl, haloalkyl ou OR8 ou un radical N=C(R9)(R10); Rs et RS représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, alcoxy carbonyl, C(O)alkyl, S(O)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre; R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl; Rî représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène; R9 représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène, Rlo représente un groupe phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl, -Salkyl, cyano, ou alkyl; R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou NO2, mais H ou halogène étant préférés; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S(O)qCF3 ou Sis ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou2; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique; sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH2, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est N; ou bien R2 est 4,5dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est =C-CI. 2. Procédés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'on utilise un composé tel que R1 est CN, et/ou R3 est haloalkyl, et/ou R4 est NH2, et/ou R11 et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyl. 3. Procédés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le composé est le 1-[2,6-C12 4-CF3 phényl] 3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 pyrazole. 4. Procédés selon les revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que le composé de formule (I) est tel que R2 est S(O)nR;, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou aikyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R3 étant de préférence CF3. 5. Procédés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que la dose efficace est administrée à l'animal, en une seule fois ou en un très petit nombre de fois, à une fréquence nettement inférieure à une administration quotienne. 6. Procédés selon la revendication 5, caractérisés en ce que la dose est admistrée à l'animal à une fréquence mensuelle ou à une fréquence inférieure à une fréquence mensuelle, notamment deux ou trois ou six mois. 7. Procédés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que l'on administre une dose efficace comprise entre 0,01 et 100 mg, et notamment de I à 50 mg/kg de poids de l'animal. 8. Procédés selon la revendication 7, caractérisés en ce que l'on administre une dose efficace comprise entre 10 et 30 mg, notamment 20 mg/kg de poids de l'animal. 9. Procédés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés par l'obtention d'un taux sérique de composé de formule (I) supérieur ou égal à 1 ng/ml. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les doses sont choisies de maintenir un taux sérique de 20 à 30 ng/ml contre les puces ou de 30 à 50 ng/ml contre les tiques chez les petits animaux. 11. Procédés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que l'administration de la dose est effectuée par voie orale, parentérale ou par une formulation topique à effet transcutané. 12. Procédés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que l'on administre concomitamment ou simultanément un ou plusieurs autres parasiticides, notamment un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique. 13. Procédés selon la revendication 12, caractérisés en ce que le parasiticide associé est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les mylbémicines et les dérivés de ces composés. 14. Composition, notamment pour la mise en oeuvre d'un procédé d'élimination des parasites de vertébrés, et notamment, mais pas forcément exclusivement des ectoparasites de vertébrés et, principalement les insectes et les arachnides, y compris d'un procédé selon l'une quelconque des revendications l à 13, caractérisé en ce qu'elle comporte, dans un véhicule convenable pour une administration à distribution systémique, une quantité de composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3, efficace pour éliminer sensiblement les ectoparasites de l'animal. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour permettre l'administration d'une dose dudit composé de formule (I) en une seule fois ou en un très petit nombre de fois à l'animal. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous la forme d'une dose unique. 17. Composition selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisée en ce qu'elle comporte une dose dudit composé de formule (I) comprise entre 0,001, notamment 0,01 et 100 mg, et notamment 1 à 50 mg/kg de poids corporel de l'animai. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comporte une dose comprise entre 10 et 30, notamment 20 mg/kg. 19. Composition selon l'une des revendications 15 à 18, caractérisée en ce qu'elle comporte, en outre, un parasiticide endectocide de type lactone macro cyclique. 20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que ledit parasiticide endectocide est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, I'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les mylbémicines et les dérivés de ces composés. 21. Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour une administration orale. 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour un relargage dans l'intestin, notamment sous forme de gélules gastro-protégées ou de comprimés gastro-résistants. 23. Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est contenu dans un excipient convenable pour I'administration parentérale, notamment l'injection. 24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule liquide biologiquement acceptable. 25. Composition selon lune des revendications 23 ou 24, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est contenu dans un matériau assurant son relargage progressif. 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle est agencée de façon à libérer entre 1 et 100 mg/kg/jour de composés de formule (I). 27. Composition selon l'une des revendications 25 et 26, prises en combinaison avec l'une des revendications 19 et 20, caractérisée en ce qu'elle est agencée pour libérer de 0,01 à 15 mg/kg/jour d'endectocide. 28. Composition selon la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le mélange de préparation de la libération contrôlée contenant l'une le composé de formule (I) et l'autre l'endectocide de type lactone macro cyclique. 29. Composition selon l'une des revendications 23 et 24, caractérisée en ce que ledit composé de formule 1 est associé à un adjuvant huileux. 30. Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est contenu dans un véhicule topique pour un passage transcutané. 31. Composition selon l'une des revendications 14 à 22, caractérisée en ce que le composé est un composé de formule II. 32. Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les puces des petits animaux de compagnie, notamment les chiens et chats. 33. Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les tiques des petits animaux de compagnie, notamment les chiens et chats. 34. Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les tiques des grands animaux, notamment bovins, caprins et ovins. 35. Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les myases des grands animaux, notamment bovins, caprins et ovins. 36. Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les mouches de nuisance. 37. Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre la gale sarcoptique du porc.