Brevet FR2754731A1 — publié le 19980424

La présente invention concerne un procédé destiné à la séparation d'un mélange de deux isomères optiques, au moyen d'un lit mobile simulé (LMS) utilisant une phase stationnaire chirale et un éluant achiral. On sait qu'en chromatographie chirale on utilise des solides poreux avec lesquels on met en contact un mélange de deux isomères optiques dissous dans un fluide, ou un mélange de fluides, qui possèdent différentes propriétés d'adsorption à l'égard de chacun des isomères optiques. Ces solides poreux sont dénommés phases stationnaires chirales ou PSC. La plupart du temps, les procédés de chromatographie chirale mettent en oeuvre une colonne simple, remplie de phase stationnaire chirale, qui est parcourue par un fluide, dénommé éluant. A des intervalles de temps réguliers, on injecte dans le courant d'éluant le mélange des isomères optiques à séparer qui est dissous dans un fluide approprié, qui peut être notamment constitué de l'éluant lui-même. Le mélange d'isomères optiques est ainsi entraîné dans la colonne et, de façon connue, on récupère, en sortie de celle-ci, l'isomère optique le moins adsorbé avant l'isomère optique le plus adsorbé. On a également proposé pour assurer la séparation de deux isomères optiques de faire appel à une technique dite de "lit mobile simulé". Le lit mobile simulé est un vieux concept qui a été utilisé depuis les années 1960 pour la séparation à grande échelle des isomères du xylène, des n-alcanes, des iso-alcanes ou du fructose et du glucose. Depuis 1990, il a été utilisé dans le domaine de la chimie fine, et spécialement pour la séparation des isomères optiques. En ce qui concerne cette dernière catégorie de produits, le lit mobile simulé est décrit comme étant un procédé efficace pour obtenir simultanément deux isomères optiques très purs. On a ainsi obtenu des puretés pouvant aller au-delà de 99,5%. Cette technique a notamment été décrite dans les brevets : US-A-2.985.589, US-A-4.402.832, US A-4.498.991 et US-A-5.126.055. On sait qu'un lit mobile simulé est constitué d'un nombre donné de colonnes contenant une phase stationnaire qui sont reliées entre elles en série. Une solution, constituée du mélange des composés à séparer dissous dans un fluide approprié, dite charge, et un éluant, sont injectés de façon continue à l'entrée de deux colonnes différentes. Au niveau d'une colonne située en aval de la colonne où est injectée la charge, on recueille un flux, dit raffinat, qui contient l'énantiomère le moins retenu dans l'éluant et, en amont de la colonne où est injectée la charge, on recueille un flux, dit extrait, qui contient l'énantiomère le plus retenu dans l'éluant. On définit ainsi plusieurs zones de travail comprenant chacune un point d'injection et un point de soutirage. Les points d'injection et de soutirage sont décalés à des intervalles de temps réguliers dans la direction de l'écoulement. L'intervalle de temps se situant entre deux décalages des points d'injection/soutirage est appelé la période. Principalement, deux configurations de lit mobile simulé ont été décrites : un lit mobile simulé à quatre zones et un lit mobile simulé à trois zones (C.f. Ruthven et Ching 1989 "Chemical Engineering Science"). Un inconvénient majeur de ce type de technique est que, audelà d'une productivité donnée, dite productivité maximale de l'installation, toute augmentation de la quantité de charge se fait au détriment de la pureté des produits obtenus, ce qui limite le développement des techniques de ce type. La demanderesse a établi qu'il était possible de dépasser la productivité maximale obtenue dans les lits mobiles simulés fonctionnant suivant les procédés de l'état antérieur de la technique, tout en conservant la pureté de l'un ou l'autre des énantiomères séparés. Pour atteindre un tel résultat, la demanderesse a établi que des modifications appropriées des fonctions exercées au niveau des différentes zones du lit mobile simulé ainsi que des débits mis en oeuvre étaient nécessaires. Les essais réalisés par la demanderesse ont ainsi conduit celle-ci à établir que, pour améliorer la productivité de l'installation, on devait bien entendu augmenter la quantité de charge mais que, pour obtenir des résultats intéressants également sur le plan de la pureté des énantiomères séparés, cette augmentation devait être combinée avec une modification appropriée du débit de l'extrait. La présente invention a ainsi pour but de proposer un procédé de séparation d'isomères optiques qui permet d'améliorer le rendement des procédés suivant l'état antérieur de la technique, tout en conservant la pureté de l'un des isomères obtenus, voire même en augmentant cette dernière. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de séparation d'un mélange de deux isomères optiques aptes à être plus ou moins retenus dans une phase stationnaire chirale, ce procédé étant du type mettant en oeuvre un lit mobile simulé, constitué d'un ensemble de colonnes disposées en série, remplies d'une phase stationnaire chirale, qui sont réparties en au moins trois zones successives, à savoir une première zone à l'entrée de laquelle on injecte un éluant et en sortie de laquelle on soutire un flux, dit flux d'extrait, contenant principalement l'énantiomère le plus retenu, une seconde zone à l'entrée de laquelle on injecte ledit mélange, et une troisième zone en sortie de laquelle on soutire un flux, dit flux de raffinat, contenant principalement l'énantiomère le moins retenu, caractérisé en ce que, par rapport à un état de référence dans lequel : a)l'isomère optique le plus retenu dans la phase stationnaire est complètement désorbé dans la première zone et est complètement adsorbé dans la troisième zone et où l'isomère optique le moins retenu dans la phase stationnaire est complètement désorbé dans la seconde zone, et b)la quantité de charge est maximale, - la quantité de charge injectée est supérieure à celle de l'état de référence, - le débit d'extrait est supérieur à celui de l'état de référence si l'on souhaite au moins maintenir la pureté de l'énantiomère le moins retenu, ou le débit d'extrait est inférieur à celui de l'état de référence si l'on souhaite au moins maintenir la pureté de l'énantiomère le plus retenu. Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention, la quantité de charge injectée est rendue supérieure à celle de l'état de référence-en jouant sur le débit volumique de la charge. Dans un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la quantité de charge injectée est rendue supérieure à celle de l'état de référence en jouant sur la concentration de la charge. De façon préférentielle, et ainsi qu'exposé dans le mode de mise en oeuvre décrit ci-après, le lit mobile simulé comprend quatre zones, la quatrième zone étant située en aval du point de soutirage de raffinat et, dans l'état de référence, l'isomère optique le moins retenu dans la phase stationnaire est complètement adsorbé dans cette quatrième zone. La sortie de la dernière zone est éventuellement reliée à l'entrée de la première zone. Par ailleurs, il a été établi, qu'en première approximation, le facteur d'augmentation de quantité de charge, c'est-à-dire le rapport de la quantité de charge injectée suivant l'invention sur la quantité de charge injectée dans l'état de référence, pour des intervalles étroits de ce facteur, et le facteur de correction de débit d'extrait, c'està-dire le rapport du débit d'extrait sur le rapport du débit d'extrait dans l'état de référence, sont liés par une relation mathématique sensiblement linéaire. On remarque que, dans ces conditions, la pente de la courbe représentant la variation du facteur de correction de débit d'extrait en fonction de la variation du facteur d'augmentation de quantité de charge varie en raison inverse de la valeur de la sélectivité de la phase stationnaire utilisée. De façon plus précise il a été établi que le facteur d'augmentation de la quantité de charge et le facteur de correction de débit d'extrait sont liés par une relation linéaire exprimant le rapport du facteur d'augmentation de la quantité de charge sur le facteur de correction de débit d'extrait diminué d'une valeur de un, en fonction du facteur de correction de débit de charge diminué d'une valeur de un. I1 a été également établi que le facteur de proportionnalité de ladite relation linéaire comprend la valeur de la sélectivité de la phase stationnaire utilisée. Plus précisément ledit facteur de proportionnalité est sensiblement égal au quart de la valeur de la sélectivité. La présente invention s'applique à un système de lit mobile simulé constitué d'un nombre donné de colonnes disposées en série suivant des zones affectées de différentes fonctionnalités. Le mélange des isomères optiques que l'on souhaite séparer et un ou deux désorbants achiraux sont introduits de façon continue dans les colonnes contenant une phase stationnaire active optiquement. Deux courants contenant les isomères optiques enrichis sont extraits de façon continue à partir de la ligne des colonnes. La charge et le, ou les, désorbants sont injectés par des points d'injection qui sont décalés de façon périodique dans la direction du déplacement de l'éluant. Les deux flux d'isomères optiques enrichis sont récupérés dans des points de récupération décalés de façon périodique. On décrira ci-après à titre d'exemple un mode de mise en oeuvre de la présente invention en regard du dessin annexé sur lequel La figure 1 est une vue schématique d'une série de colonnes constituant un lit mobile simulé permettant de mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention. Les figures 2 à 5 sont des graphiques qui représentent la concentration en énantiomère le plus retenu (courbes a) et en énantiomères le moins retenu (courbes b) à l'entrée de chacune des colonnes qui constituent le lit mobile simulé, d'une part dans le cas d'un procédé suivant l'état antérieur de la technique (courbes en traits pointillés), dans le cas où l'on atteint le maximum de la productivité possible avec ce type de technique, et d'autre part suivant l'invention (courbes en traits pleins), dans le cas où l'on augmente la productivité de l'énantiomère le moins retenu. La figure 6 est un graphique qui représente la variation du facteur de correction de débit d'extrait en fonction du facteur d'augmentation de la quantité de charge, pour diverses valeurs de la sélectivité de la phase stationnaire. La figure 7 est un graphique qui représente la variation du rapport du facteur d'augmentation de la quantité de charge sur le facteur de correction de débit d'extrait diminué d'une valeur de un, en fonction du facteur d'augmentation de la quantité de charge diminué d'une valeur de un, pour cinq valeurs de la sélectivité de la phase stationnaire. La figure 8 est un graphique qui représente la variation de la pente de la fonction représentée sur la figure 7 en fonction de la sélectivité de la phase stationnaire. On a représenté à titre d'exemple sur la figure 1 une installation destinée à assurer la séparation de deux isomères optiques au moyen d'un dispositif à lit mobile simulé, qui est constitué en l'espèce d'une série de huit colonnes C1,C2, ... ,C8 qui sont réparties en quatre zones de deux colonnes I, II, III, IV, ces numérotations étant faites dans le sens de 1 'écoulement. La zone I s'étend sur les deux premières colonnes C1 et C2 entre un point 3, où l'on injecte l'éluant par une conduite 1 et un point 5, où l'on soutire l'isomère optique le plus adsorbé, dans le flux d'extrait par une conduite 7. La zone II s'étend sur les colonnes C3 et C4 à savoir entre le point de soutirage 5 et un point 9 où l'on injecte la charge, de façon continue, par une conduite 11, charge qui est constituée du mélange des isomères optiques que l'on souhaite séparer qui sont dissous dans un diluant, qui peut notamment être constitué de l'éluant injecté au point 3. La zone III s'étend sur les colonnes C5 et C6, à savoir entre le point d'injection 9 de la charge et un point 13, où l'on soutire l'isomère optique le moins adsorbé, dans le flux du raffinat par une conduite 15. La zone IV s'étend sur les colonnes C7 et C8, à savoir entre le point de soutirage 13 du raffinat et le point d'injection 3 de l'éluant. La sortie de la colonne C8 est reliée à l'entrée de la colonne C1. Dans un fonctionnement de type classique, en lit mobile simulé pour une séparation chirale, les débits QI, QIII QIII et QIv dans chacune des zones respectives I à IV sont choisis de la façon suivante - le débit QI est tel que l'isomère optique le plus retenu est complètement désorbé dans la zone I, - le débit QII est tel que l'isomère optique le moins retenu est complètement désorbé dans la zone II, - le débit QIII est tel que l'isomère optique le plus retenu est complètement adsorbé dans la zone III, - le débit QIv est tel que l'isomère optique le moins retenu est complètement adsorbé dans la zone IV. Les conditions précédentes conduisent à plusieurs états de fonctionnement possibles. Parmi ces différents états possibles, l'homme du métier sait déterminer celui qui conduit à la productivité la plus élevée. On dénommera par la suite cet état "état de référence. On décrira ci-après quatre exemples de mise en oeuvre de l'invention EXEMPLE I Dans un premier exemple de mise en oeuvre de l'invention, on se propose de séparer au moyen d'un tel lit mobile simulé, les énantiomères du (+/-)-5-[1 ,2 ,3,4-tétrahydro-6-chinolylj-6- méthyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on qui est dissous dans un solvant constitué de méthanol à une concentration de 6 g/l. On a souhaité, au cours de cette opération, recueillir l'énantiomère le moins retenu. On a utilisé pour ce faire une installation de lit mobile simulé du type décrit précédemment et qui comporte huit colonnes réparties en quatre zones de travail I, II, III, IV, ainsi que mentionné précédemment. La phase stationnaire était une phase chirale du type tri (p-méthyl) benzoate de cellulose dont la granulométrie était de 20 à 45 micromètres. Le diamètre de chaque colonne était de 26 mm et sa longueur de 10 cm. L'éluant injecté au point 3 était du méthanol. La température du traitement était de 250C. Le point de départ, ou état de référence, était déterminé par les conditions suivant l'état antérieur de la technique dans lesquelles on obtient un maximum de productivité. Dans cet état de référence, le débit de la charge injectée au point 9 était de 6,2 ml/min, le débit d'extrait soutiré au point 5 était de 24,1 ml/min, le débit de raffinat soutiré au point 13 était de 6,1 ml/min, le débit d'éluant injecté au point 3 était de 24 ml/min, le débit QI était de 44,9 ml/min et la période était de 14,6 min. La pureté de l'énantiomère le moins retenu qui a été soutiré au point 13, dans le raffinat, était de 99,2 (3 g/l) et la pureté de l'énantiomère le plus retenu qui a été soutiré au point 5, dans l'extrait, était de 98,2%. La productivité était de 18,5 mg/min d'énantiomère le moins retenu. Suivant l'invention, on a augmenté la quantité de charge injectée au point 9 pour la porter à une valeur de 9,3 ml/min, soit un facteur d'augmentation de la quantité de charge y de 1,5, qui a été obtenu en augmentant le débit de la charge, et l'on a augmenté corrélativement le débit d'extrait d'un facteur de 1,2, dénommé ci-après facteur de correction de débit d'extrait ss. On a mesuré la pureté et la productivité de l'énantiomère recherché dans le cas présent, à savoir l'énantiomère le moins retenu. On a ainsi constaté que l'on obtenait 23,2 mg/min de cet énantiomère avec une pureté de 99,5%. On a représenté sur la figure 2 les courbes de variation de la concentration C en énantiomère le plus retenu (courbe a) et en énantiomère le moins retenu (courbe b) dans des dispositifs de lits mobiles simulés respectivement suivant l'état antérieur de la technique (courbes en traits pointillés) et suivant l'invention (courbes en traits pleins), au niveau de l'entrée de chacune des huit colonnes C1 à C8 du dispositif. On constate ainsi sur la figure 2 qu'en entrée de la colonne C7, la concentration en énantiomère le plus retenu est quasiment nulle, confirmant ainsi la grande pureté obtenue pour l'énantiomère le moins retenu. On notera également qu'à l'entrée de la colonne C3, c'est-à-dire au point de soutirage de l'extrait (énantiomère le plus retenu) la composition en énantiomère le moins retenu suivant l'invention (courbes en traits pleins) n'est pas nulle comme dans l'état antérieur de la technique (courbes en traits pointillés), ce qui explique la pureté réduite de l'énantiomère le plus retenu. EXEMPLE II On décrira ci-après un second exemple de mise en oeuvre de l'invention dans lequel on se propose de séparer un racémique, à savoir du binaphtol, qui est dissous dans un solvant, qui est l'éluant utilisé dans le procédé, et qui est constitué d'un mélange équivolumique d'heptane et d'isopropanol, la concentration de la charge ainsi constituée étant de 8 g/l. Au cours de cette opération, on souhaite recueillir l'énantiomère le moins retenu. Le procédé a été mis en oeuvre dans un lit mobile simulé identique à celui décrit précédemment. Conditions de mise en oeuvre Racémique Binaphtol Sélectivité 1,45 Diluant Mélange équivolumique d'heptane et d'isopropanol Concentration du racémique 8 g/l Nature de l'éluant Mélange équivolumique d'heptane et d'isopropanol Température du traitement 200C Phase stationnaire tri (3,5 diméthylphényl carbamate) d'amylose commercialisée sous la marque "CHIRALPAK AD" Enantiomère recherché Celui le moins retenu Etat de référence Débit de la charge injectée 3,4 ml/min au point 9 Débit d'extrait soutiré au 19,7 ml/min point 5 Débit de raffinat soutiré 5,4 ml/min au point 13 Débit de l'éluant injecté 21,7 ml/min au point 3 Débit dans la zone 1 70 ml/min Période 1,6 min Composition du flux de 98,6% de l'énantiomère raffinat soutiré au point le moins retenu 13 Productivité de 13,3 mg/min l'énantiomère le moins retenu Suivant l'invention, on a multiplié la quantité de charge introduite au point 9 par un facteur d'augmentation de quantité de charge y égal à 3 et l'on a également augmenté la quantité d'extrait soutirée au point 5. Les autres conditions de fonctionnement, à savoir la température de traitement, le débit du raffinat soutiré au point 13, ont été maintenues inchangées. On a constaté que dans les conditions de l'invention pour faire fonctionner le lit mobile simulé avec un rendement optimal, ainsi que sait le faire l'homme du métier, la quantité d'extrait injectée devait alors être multipliée par un facteur de correction de débit d'extrait ss, égal à 1,75. Dans ces conditions, on a obtenu une productivité de l'énantiomère le moins retenu de 25 mg/min avec une pureté de 99,5%. On a représenté sur la figure 3 les courbes de variation de la concentration C en énantiomère le plus retenu (courbe a) et en énantiomère le moins retenu (courbe b) dans des dispositifs de lits mobiles simulés respectivement suivant l'état antérieur de la technique (courbes traits pointillés) et suivant l'invention (courbes en traits pleins), au niveau de l'entrée de chacune des huit colonnes C1 à C8 du dispositif. On constate ainsi que la présente invention permet d'améliorer non seulement la productivité de l'un au choix des deux énantiomères, mais également la pureté de celui-ci. EXEMPLE III On décrira ci-après un troisième exemple de mise en oeuvre de l'invention dans lequel on se propose d'effectuer la séparation d'un ester racémique. Conditions de mise en oeuvre: Racémique Ester racémique Sélectivité 1,3 Diluant n-heptane/ isopropanol Concentration du 3 g/l racémique Nature de l'éluant n-heptane/isopropanol Température du traitement 250C Phase stationnaire tri(p-méthyl benzoate) de cellulose Enantiomère recherché Celui le moins retenu Etat de référence Débit de la charge injectée 4,3 ml/min au point 9 Débit d'extrait soutiré au 15,1 ml/min point 5 Débit de raffinat soutiré au 5,6 ml/min point 13 Débit de I'éluant injecté au 16,4 ml/min point 3 Débit dans la zone 1 50 ml/min Période 9,6 min Période 9,6 min Composition du flux de 98,7 de l'énantiomère raffinat soutiré au point 13 le moins retenu Productivité de 6,3 mg/min l'énantiomère le moins retenu Suivant l'invention, et comme précédemment, on a multiplié par un facteur d'augmentation de quantité de charge y, égal à 1,3, la quantité de charge introduite au point 9 et l'on a également augmenté la quantité d'extrait soutirée au point 5. Les autres conditions de fonctionnement, à savoir la température de traitement, le débit du raffinat soutiré au point 13, ont été maintenues inchangées. On a constaté que dans les conditions de l'invention pour faire fonctionner le lit mobile simulé avec un rendement optimal, ainsi que sait le faire l'homme du métier, la quantité d'extrait injectée devait alors être multipliée par un facteur de correction de débit d'extrait ss, égal à 1,20. Dans ces conditions, on a obtenu une productivité de l'énantiomère le moins retenu de 8 mg/min avec une pureté de 98,9%, la pureté dans l'extrait de l'énantiomère le plus retenu étant de 95,1%. On a représenté sur la figure 4 les courbes de variation de la concentration C en énantiomère le plus retenu (courbe a) et en énantiomère le moins retenu (courbe b) dans des dispositifs de lits mobiles simulés respectivement suivant l'état antérieur de la technique (courbes traits pointillés) et suivant l'invention (courbes en traits pleins), au niveau de l'entrée de chacune des huit colonnes C1 à C8 du dispositif. Exemple IV Dans un quatrième exemple de mise en oeuvre de l'invention on a, à partir du même énantiomère et du même état de référence que celui de l'exemple III, multiplié par un facteur d'augmentation de la quantité de charge y égal à 2 la quantité de charge introduite au point 9, tous les autres paramètres de fonctionnement du procédé restant inchangés. On a constaté que dans les conditions de l'invention pour faire fonctionner le lit mobile simulé avec un rendement optimal, ainsi que sait le faire l'homme du métier, la quantité d'extrait injectée devait alors être multipliée par un facteur de correction de débit d'extrait ss, égal à 1,5. On a obtenu une productivité de l'énantiomère le moins retenu égale à 10,3 mg/min avec une pureté de 99,1%. On a représenté sur la figure 5 les courbes de variation de la concentration C en énantiomère le plus retenu (courbe a) et en énantiomère le moins retenu (courbe b) dans des dispositifs de lits mobiles simulés respectivement suivant l'état antérieur de la technique (courbes traits pointillés) et suivant l'invention (courbes en traits pleins), au niveau de l'entrée de chacune des huit colonnes C1 à C8 du dispositif Pour augmenter la quantité de charge par rapport à l'état de référence, on peut jouer, comme on l'a mentionné précédemment, sur le débit de la charge en augmentant celui-ci, mais on peut également conserver un débit de charge identique à celui de l'état de référence et augmenter la concentration de la charge. Toutes les expériences réalisées par la demanderesse lui ont permis de constater, dans le cadre de la présente invention, que le facteur de correction de débit d'extrait ss dépendait de la sélectivité, c' est-à-dire d'un coefficient représentatif de l'affinité respective des deux énantiomères pour la phase stationnaire. On sait que la sélectivité a se définit de la façon suivante t2-to oc = tl-to où : - t2 est le temps de rétention de l'énantiomère le plus retenu - t1 est le temps de rétention de l'énantiomère le moins retenu - to est le temps mort de la colonne de chromatographie considérée, c'est-à-dire le temps de passage du fluide dans le volume mort de la colonne. On a établi et on a représenté sur la figure 6 les courbes de variation du facteur de correction de débit d'extrait ss en fonction du facteur d'augmentation de la quantité de charge y pour diverses valeurs de la sélectivité a et notamment pour les valeurs des énantiomères étudiés, à savoir Réf. courbe Enantiomère Sélectivité a Méthyl 2-cyano-5-phényl pentanoate 1,1 b b Ester racémique 1,3 c Binaphtol 1,4 d (+/-)-5-[1,2,3,4-tétrahydro-6- 1,8 chinolyl]-6-méthyl-3,6-dihydro-2H 1,3,4-thiadiazin-2-on e Méthsuximide 2,8 En première approximation, dans une fourchette relativement étroite, par exemple pour des facteurs d'augmentation de la quantité de charge y compris entre 2 et 3, on peut considérer que les coefficients ss et y sont liés par une relation mathématique sensiblement linéaire. La pente des courbes '3=f(y) (représentées sur la figure 6) varie ainsi approximativement entre 0,38 pour une valeur de sélectivité a de 1,1 à 0 pour une valeur de sélectivité a de 2,8. De façon plus précise la demanderesse, par les nombreux essais qu'elle a effectués a établi que la courbe (figure 7) représentant la variation du rapport du facteur d'augmentation de la quantité de charge y sur le facteur de correction du débit d'extrait ss diminué d'une valeur de un (soit la valeur r/ss - 1) en fonction du facteur d'augmentation de la quantité de charge y moins un (soit la valeur y-l) était une droite. I1 a également été établi que le pente de cette droite dépendait de la valeur de la sélectivité a de la phase stationnaire à l'égard des deux énantiomères considérés. Plus précisément il a été établi que cette pente (ainsi que représenté sur la figure 8) était sensiblement égale au quart de la sélectivité a de la phase stationnaire (soit la valeur 0,25 a). suivant l'invention y et ss sont ainsi sensiblement liés par la formule (y/'3-1)=o,25.a(y-1) (1) Le procédé suivant l'invention permet ainsi d'enrichir deux isomères optiques constitués d'un mélange de ces isomères avec une productivité très améliorée. Dans la plupart des procédés industriels de séparation chirale, un isomère optique doit être produit avec une pureté optique très élevée. Deux cas principaux d'application peuvent ainsi être définis - dans une première variante de mise en oeuvre l'isomère optique que l'on souhaite produire est enrichi à une pureté inférieure à celle requise. L'étape d'enrichissement suivant l'invention peut être suivie d'une étape de séparation supplémentaire telle qu'une cristallisation ou une résolution énantiosélective par lit mobile simulé avec une phase stationnaire chirale ou achirale, de façon que le traitement global, à savoir celui suivant l'invention, complété par procédé suivant l'invention à partir de l'isomère optique enrichi et non désiré. La présente invention peut bien entendu être également mise en oeuvre lorsque l'on souhaite augmenter la productivité et la pureté de l'énantiomère le plus retenu. Le mode opératoire serait alors le même que précédemment, à la différence que l'on diminuerait alors la quantité d'extrait, en divisant celle-ci par le facteur de correction de débit d'extrait ss. Bien que la présente invention ait été décrite en regard d'applications développées avec des dispositifs de lits mobiles simulés à quatre zones, l'homme du métier sera bien entendu en mesure d'appliquer l'enseignement de la présente invention à d'autres modèles de lits mobiles simulés tels que notamment des dispositifs à trois zones. REVENDICATIONS 1.- Procédé de séparation d'un mélange de deux isomères optiques aptes à être plus ou moins retenus dans une phase stationnaire chirale, ce procédé étant du type mettant en oeuvre un lit mobile simulé, constitué d'un ensemble de colonnes (C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8) disposées en série, remplies d'une phase stationnaire chirale, qui sont réparties en au moins trois zones successives (I,II,III), à savoir une première zone (I) à l'entrée de laquelle on injecte un éluant et en sortie de laquelle on soutire un flux, dit flux d'extrait, contenant principalement l'énantiomère le plus retenu, une seconde zone (II) à l'entrée de laquelle on injecte ledit mélange, et une troisième zone (III) en sortie de laquelle on soutire un flux, dit flux de raffinat, contenant principalement l'énantiomère le moins retenu, caractérisé en ce que : par rapport à un état de référence dans lequel : a)l'isomère optique le plus retenu dans la phase stationnaire est complètement désorbé dans la première zone (I) et est complètement adsorbé dans la troisième zone (III) et où l'isomère optique le moins retenu dans la phase stationnaire est complètement désorbé dans la seconde zone (II), et b)la quantité de charge est maximale, - la quantité de charge injectée est supérieure à celle de l'état de référence, - le débit d'extrait est supérieur à celui de l'état de référence si l'on souhaite au moins maintenir la pureté de l'énantiomère le moins retenu, ou le débit d'extrait est inférieur à celui de l'état de référence si l'on souhaite au moins maintenir la pureté de l'énantiomère le plus retenu. 2.- Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la quantité de charge injectée est rendue supérieure à celle de l'état de référence en jouant sur le débit volumique de la charge. 3.- Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la quantité de charge injectée est rendue supérieure à celle de l'état de référence en jouant sur la concentration de la charge. 4.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on utilise un lit mobile simulé comprenant quatre zones (I,II,III,IV), la quatrième zone (IV) étant située en aval du point de soutirage (13) de raffinat et, dans l'étatde référence, l'isomère optique le moins retenu dans la phase stationnaire est complètement adsorbé dans cette quatrième zone (IV). 5.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la sortie de la dernière zone est reliée à l'entrée de la première zone. 6.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que, en première approximation, le facteur d'augmentation de quantité de charge (y), c'est-à-dire le rapport de la quantité de charge injectée sur la quantité de charge dans l'état de référence, pour des intervalles étroits de ce facteur, et le facteur de correction de débit d'extrait (ss), c'est-à-dire le rapport du débit d'extrait sur le rapport de débit d'extrait dans l'état de référence, sont liés par une relation mathématique sensiblement linéaire. 7.- Procédé suivant la revendication 6 caractérisé en ce que la pente de la courbe représentant la variation du facteur de correction de débit d'extrait (ss) en fonction de la variation du facteur d'augmentation de quantité de charge (y) varie en raison inverse de la valeur de la sélectivité (a) de la phase stationnaire utilisée. 8.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le facteur d'augmentation de la quantité de charge (y) et le facteur de correction de débit d'extrait (ss) sont liés par une relation linéaire exprimant le rapport du facteur d'augmentation de la quantité de charge sur le facteur de correction de débit d'extrait (y/ss) diminué d'une valeur de un (ylP -1), en fonction du facteur de correction de débit de charge (y) diminué d'une valeur de un. 9.- Procédé suivant la revendication 8 caractérisé en ce que le facteur de proportionnalité de ladite relation linéaire comprend la valeur de la sélectivité (a) de la phase stationnaire utilisée. 10.- Procédé suivant la revendication 9 caractérisé en ce que ledit facteur de proportionnalité est sensiblement égal au quart de la valeur de la sélectivité (a). 11.- Procédé suivant l'une des revendications 8 à 10 caractérisé en ce que le facteur d'augmentation de la quantité de charge (y), le facteur de correction de débit d'extrait (ss) et la sélectivité (a) sont sensiblement liés par la relation (Y/ss -1)=0,25.a(y-1)