Brevet FR2758265A1 — publié le 19980717

La présente invention a pour objet des microsphères effervescentes multicouches et un procédé de préparation de telles microsphères. Par microsphère, on entendra des microgranules formés d'un matériau support constituant une matrice où sont dispersés le ou les principes actifs éventuellement additionnés de substances auxiliaires. Conformément à la monographie des sphères de la Pharmacopée Européenne, les microsphères ont un diamètre médian inférieur à 1,0 mm et supérieur ou égal à 1,0 pm. Elles sont généralement destinées à la voie orale ou parentérale et sont utilisées soit en qualité de constituants d'une forme pharmaceutique, telle que les comprimés, soit telles quelles associées ou non à d'autres excipients, réparties ou non en doses unitaires, comme les sachets, les gélules ou la poudre pour préparation injectable. Les formes effervescentes à usage pharmaceutique décrites dans l'art antérieur comprennent exclusivement les granulés et les comprimés obtenus par la compression de ces granulés. Ces formes effervescentes sont destinées à être dispersées dans l'eau avant absorption. Leur délitement est assuré par un dégagement de dioxyde de carbone résultant de l'action d'un acide - en général un acide organique, le plus utilisé étant l'acide citrique - sur une base - en général un carbonate comme le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou de lithium, le carbonate de calcium ou de magnésium ou encore le carbonate de lysine pour éviter l'apport de sodium. Les formes effervescentes connues comprennent également des adjuvants diluants (en général des sucres), des liants, des édulcorants et des aromatisants. La plupart des procédés classiques de préparation de formes effervescentes comprennent une étape de granulation de poudre, soit par voie humide, soit par voie sèche. La granulation par voie humide, malgré les difficultés qu'elle présente, est la méthode la plus employée. Selon une première variante décrite dans "Journal of Pharmaceutical Sciences, 1964, 53, 1524-25", les substances acide et basique, le ou les principes actifs et les adjuvants sont mélangés dans un lit d'air fluidisé. La granulation est amorcée en pulvérisant la poudre avec de l'eau distillée ou une solution aqueuse de diphosphate. L'eau ainsi pulvérisée amorce une réaction d'effervescence qui permet la création de liaisons entre les particules de poudre. L'eau est pulvérisée jusqu'à ce que les granules atteignent la taille souhaitée. L'inconvénient de cette méthode est le manque de reproductibilité des résultats dû à un mauvais contrôle de la réaction d'effervescence. La demande de brevet EP 673 644 propose de contrôler la réaction d'effervescence du procédé décrit dans la référence précédente, en maintenant le taux d'humidité de l'air d'alimentation du lit d'air fluidisé entre 0 et 1 g/m3, d'une part, et en évaporant l'eau nébulisée à la surface des granulés en formation tout en continuant la pulvérisation d'eau, d'autre part. Les granulés sont séchés une fois la taille souhaitée atteinte. Cette demande décrit l'utilisation de l'eau ou d'un mélange hydroalcoolique comme liquide de mouillage. Selon une deuxième variante décrite dans le brevet EP 369 228, les substances acide et basique sont granulées séparément puis mélangées après séchage. La mise en oeuvre de ce procédé est coûteuse. Dans la demande de brevet WO 96/19982 décrivant un procédé de préparation de compositions effervescentes contenant de l'ibuprofen, l'étape de granulation ne concerne que la substance alcaline. Selon ce procédé, la substance alcaline granulée est mélangée à l'ibuprofen pulvérulent. La granulation par voie sèche comporte deux phases : la compression de la poudre et le broyagetamisage des comprimés de poudre. Ce procédé présente peu d'intérêt pour; la préparation de formes effervescentes du fait de la nature chimique des produits induisant des phénomènes de collage. Le brevet FR 2 552 308 décrit un procédé de préparation d'un mélange effervescent par une méthode ne faisant pas intervenir d'étape de granulation. Selon le procédé décrit, le mélange effervescent contient au moins un acide organique solide cristallisé et au moins un carbonate libérant du C02 dans la réaction avec l'acide organique et se caractérise en ce que les cristaux de l'acide portent un revêtement contenant du carbonate de calcium et qui adhère à la surface des cristaux d'acide grâce à la couche de liaison formée par réaction partielle du carbonate de calcium du revêtement avec une couche superficielle de chaque cristal d'acide. On prépare le mélange en chauffant l'acide organique dans de l'éthanol et de l'eau à 600C environ dans un mélangeur sous une pression d'environ 0,1 bar ou inférieure et en introduisant le carbonate de calcium qu'on laisse réagir jusqu'à ce que la pression soit remontée jusqu'à 0,9 bar environ. La présente invention concerne des microsphères effervescentes multicouches renfermant une substance acide, une substance basique et un agent isolant hydrosoluble dont la dissolution dans l'eau conduit, après effervescence quasi instantanée, à une solution ou une dispersion homogène de principe actif. Selon une première variante, l'agent isolant hydrosoluble est dispersé dans la totalité de la masse de chaque microsphère, celle-ci présentant une structure bicouche : une couche de substance acide dans laquelle est dispersé l'agent isolant hydrosoluble et une couche de substance alcaline dans laquelle est dispersé l'agent isolant hydrosoluble. Selon une deuxième variante, l'agent isolant hydrosoluble est sous la forme d'un film mince séparant les substance acide et alcaline. Chaque microsphère présente alors une structure tricouche : une couche de substance acide et une couche de substance alcaline séparée par une couche d'agent isolant hydrosoluble. Que les microsphères présentent une structure biou tricouche, l'agent isolant hydrosoluble remplit deux fonctions, celle de liant et celle de barrière isolante destinée à éviter une réaction d'effervescence entre la substance alcaline et la substance acide au cours du procédé de préparation mais aussi lors de la conservation des microsphères quelles que soient les conditions de stockage. L'agent isolant hydrosoluble est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropyl cellulose, la méthyl cellulose, le lactose et le saccharose. La présente invention concerne également un procédé de préparation des microsphères effervescentes précédemment décrites utilisant la méthode de rotogranulation en lit d'air fluidisé. L'intérêt de la rotogranulation appliquée à ces compositions effervescentes est l'enchaînement continu des opérations dans une seule et même enceinte qui, du fait des composants employés et de certaines précautions, n'induit aucune effervescence. De plus, cette technique de rotogranulation permet de modifier les proportions relatives des différents composés, en particulier les proportions molaires relatives des fractions acide et basique. Le procédé selon l'invention permet en effet d'obtenir avantageusement des formes effervescentes dont la proportion relative des fractions acide et alcaline est inférieure à la proportion stoechiométrique pratiquée dans l'art antérieur pour des comprimés effervescents fabriqués par la méthode de granulation, sans que la qualité de l'effervescence ne soit altérée. En particulier, la proportion des fractions acide et alcaline pratiquée dans le cadre du procédé selon l'invention est inférieure à 0,6, en particulier inférieur à 0,25. Toutes les étapes du procédé selon l'invention sont conduites sous pression atmosphérique, sans système de déshydratation particulier, ni précautions spécifiques. L'appareil utilisé pour la mise en oeuvre du procédé de préparation des microsphères effervescentes est, par exemple, un appareil construit par la société Glatt sur lequel on adapte une cuve rotor. Un tel appareil est décrit dans le brevet EP 0 505 319 que nous incluons comme référence à la présente demande. La présente invention a tout d'abord pour objet un procédé de préparation de microsphères effervescentes présentant une structure bicouche selon la première variante décrite ci-dessus. Ledit procédé est réalisé par rotogranulation en lit d'air fluidisé associée à un système de pulvérisation de poudre et un système de pulvérisation tangentielle de liquide de mouillage. Le procédé comprend deux étapes continues, une première étape de sphéronisation de microsphères à partir d'une poudre A et une deuxième étape de sphéronisation d'une poudre B sur les microsphères de poudre A, l'une des poudres A et B étant acide et l'autre alcaline et chacune d'elles pouvant contenir ou être constituée d'un ou plusieurs principes actifs. Lors de la première sphéronisation, la poudre A est placée dans la cuve de rotogranulation en mouvement et mise en suspension dans le lit d'air. Les composants de la poudre A sont mélangés pendant cinq minutes et la température d'entrée d'air est stabilisée à une température T,. La poudre A ainsi malaxée est pulvérisée par un liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble. Les microsphères de poudre A obtenues sont séchées en portant la température d'entrée d'air à Ts puis éventuellement tamisées avec un tamis 1000 jjm. Lors de la deuxième sphéronisation, la température d'entrée d'air est ramenée à To. La poudre B et le liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble sont ensuite simultanément pulvérisés sur les microsphères de poudre A séchées précédemment obtenues. La poudre B est pulvérisée par le biais du système de pulvérisation de poudre installé sur l'appareil Glatt. Les microsphères bicouches obtenues sont séchées en portant la température d'entrée d'air à Ts. Après séchage, les microsphères doivent être conditionnées rapidement mais une petite reprise d'humidité ne gêne pas la conservation. Au cours des deux sphéronisations, le liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble est le même, par exemple de la polyvinylpyrrolidone (PVP) en solution dans un alcool ou un mélange hydro-alcoolique, en particulier de la PVP dissoute à 4 % en poids dans de l'éthanol à 60 % en volume. Les microsphères bicouches obtenues selon le procédé de l'invention ont une granulométrie moyenne comprise entre 20 et 500 pm. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de microsphères effervescentes présentant une structure tricouche selon la deuxième variante décrite ci-dessus. Ledit procédé est réalisé selon la méthode de rotogranulation en lit d'air fluidisé associée à un système de pulvérisation tangentielle de liquide de mouillage. Le procédé comprend trois étapes continues, une première étape de sphéronisation de microsphères à partir d'une poudre A, une deuxième étape de sphéronisation d'un agent isolant hydrosoluble sur les microsphères de poudre A puis une troisième étape de sphéronisation d'une poudre B sur les microsphères A protégées par un film d'agent isolant hydrosoluble, lune des poudres A et B étant acide et l'autre alcaline et chacune d'elles pouvant contenir ou être constituée d'un ou plusieurs principes actifs. Lors de la première sphéronisation, la poudre A additionnée d'un liant, par exemple la PVP, est placée dans la cuve en mouvement et mise en suspension dans le lit d'air. Les composants de la poudre A sont mélangés pendant cinq minutes et la température d'entrée d'air est stabilisée à To. La poudre A ainsi malaxée est pulvérisée par un liquide de mouillage. Les microsphères de poudre A obtenues sont séchées en portant la température d'entrée d'air à Ts. Lors de la deuxième sphéronisation, la température d'entrée d'air est ramenée à To. L'agent isolant hydrosoluble est ajouté directement dans la cuve et le liquide de mouillage pulvérisé jusqu'à obtention des microsphères de poudre A recouvertes d'un film d'agent isolant hydrosoluble qui sont séchées en portant la température d'entrée d'air à Ts. Après séchage, les microsphères enrobées sont tamisées puis la poudre B est directement ajoutée dans la cuve de rotogranulation lorsque la température d'entrée d'air est stabilisée à To. On obtient les microsphères tricouches en pulvérisant les microsphères précédentes par un liquide de mouillage. Les microsphères tricouches obtenues sont séchées en portant la température d'entrée d'air à Ts. Après séchage, les microsphères doivent être conditionnées rapidement mais une petite reprise d'humidité ne gêne pas la conservation. Au cours des deux premières étapes, le liquide de mouillage est par exemple une solution hydroalcoolique, en particulier de l'éthanol à 60 % en volume. Au cours de la dernière étape, l'agent isolant hydrosoluble peut être introduit par le biais de la poudre B auquel cas le liquide de mouillage utilisé sera le même que lors des deux premières étapes, ou alors, l'agent isolant est introduit par le biais du liquide de mouillage qui sera une solution alcoolique ou hydroalcoolique contenant l'agent isolant, par exemple de la PVP dissoute à 4 % en poids dans de l'éthanol à 60 % en volume. Les microsphères tricouches obtenues selon le procédé de l'invention ont une granulométrie moyenne comprise entre 200 et 1000 pm. Selon le procédé de fabrication de microsphères quelles soient bi- ou tricouches, la poudre de nature alcaline contient un bicarbonate de sodium ou tout autre carbonate employé habituellement dans la préparation de formes effervescentes, comme le carbonate acide de lithium, le carbonate monosodique, le carbonate glycine lithium, le carbonate monopotassique, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium ; un ou plusieurs principes actifs si ces derniers présentent des caractéristiques alcalines ; tandis que la poudre de nature acide contient un acide organique, par exemple l'acide citrique ou un composé employé comme principe actif, par exemple l'acide ascorbique, l'acétylleucine ou/et un ou plusieurs principes actifs si ces derniers présentent des caractéristiques acides. Les poudres acide et alcaline peuvent en outre contenir un diluant, par exemple le lactose ou le Glucidex; des arômes et des édulcorants, par exemple l'arôme d'orange, l'acide citrique, le saccharinate de sodium ; des excipients divers. Selon un mode de réalisation de l'invention, la poudre A est de nature alcaline et la poudre B de nature acide. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la poudre B est de nature alcaline et la poudre A de nature acide. La pulvérisation du liquide de mouillage est effectuée au moyen d'une buse de 1,2 mm de diamètre, à un débit moyen compris entre 10 et 30 g/min. La température d'entrée d'air du lit fluidisé est comprise entre 55 et 650C lors des étapes de sphéronisation (To) et comprise entre 75 et 850C lors des phases de séchage (Ts). Les microsphères obtenues selon le procédé de l'invention contiennent 5 à 75 % de substance alcaline, 10 à 75 % de substance acide, 3 à 15 % d'agent isolant hydrosoluble, 5 à 50 % de diluant, 1 à 30 % d'arômes et d'édulcorants. L'humidité relative des microsphères obtenues selon le procédé de l'invention mesurée pendant quinze minutes par la méthode de la balance infrarouge à 900C est comprise entre 1 et 2 % à la sortie de la cuve de rotogranulation. Le rendement total du procédé est calculé à partir de la fraction de particules de taille inférieure à 2500 ym, le rendement utile des sphères correspond à la fraction de particules comprise entre 200 et 1000 pm, pour le procédé de préparation de microsphères tricouches, entre 20 et 500 Hm pour le procédé de préparation de microsphères bicouches. La faisabilité du procédé selon l'invention est évalulée selon la facilité d'obtention des microsphères, la vitesse de réalisation d'un lot et le rendement de chaque étape. L'analyse des lots comporte l'analyse granulométrique d'un échantillon de 100 g de sphères par la méthode des tamis superposés (échantillon provenant de la fraction totale d'un lot), puis une étude morphologique des microsphères obtenues portant sur l'aspect global, la sphéricité, la cohésion et la régularité des particules est effectuée par examen à la loupe binoculaire. Selon une variante de l'invention, les microsphères effervescentes bi- ou tricouches sont fabriquées par la technique de montage associée à un système de pulvérisation tangentielle de liquide de mouillage. La poudre A et la poudre B peuvent être successivement montées sur de sphères de principe actif enrobées d'agent isolant hydrosoluble, ou sur des neutres. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les pourcentages sont exprimés en poids. Exemple 1 : Microsphères effervescentes bicouches contenant de l'acide ascorbique (vitamine C) On prépare des microsphères alcalines sur lesquelles on dépose le principe actif acide (vitamine C > . Le tableau ci-après donne le détail de la formulation utilisée. FORMULATION COMPOSANT POURCENTAGE Poudre A Composé alcalin Bicarbonate de sodium 20 8 Diluant Lactose 6 % Edulcorant Glucidex 6# 6 % Poudre B Composé acide Acide ascorbique 50 % Principe actif Arôme Arôme orange 1 % Edulcorants Saccharinate de 0,3 % sodium Glucidex 6# 6,35 % Diluant Lactose 6,35 % Le liquide de mouillage utilisé au cours des deux rotogranulations successives est une solution hydroalcoolique de PVP contenant 4 % de PVP dans de l'éthanol à 60 % en volume. Ce mélange est pulvérisé à un débit moyen de 25 grammes par minutes. Dans cette formulation, le lactose est associé en part égale au Glucidex 6, il est toutefois possible d'employer le lactose seul. Les formulations de poudres A et B ont été réalisées sur des lots de taille variable de 1000 à 5000 g avec, selon les cas, utilisation d'un matériel de la société Glatt. Les sphères effervescentes obtenues présentent un aspect assez régulier et une granulométrie majoritaire des fractions comprises entre 200 et 500 Hm. L'humidité relative est de 1,6 % à la sortie de la cuve de rotogranulation. Exemple 2 : Microsphères effervescentes bicouches contenant de l'acétylieucine On prépare des microsphères alcalines sur lesquelles on dépose le principe actif acide (acétylleucine) dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. Le tableau ci-dessous donne le détail de la formulation utilisée. FORMULATION COMPOSANT POURCENTAGE Poudre A Composé alcalin Bicarbonate de 20 % sodium Diluant Lactose 9,85 % Poudre B Composé acide Acétylleucine 50 % Principe actif Arôme Arôme orange 1 % Edulcorant Saccharinate de 0,3 % sodium Diluant Lactose 9,85 % La répartition granulométrique du lot est majoritaire pour les fractions 25 à 500 pm. L'humidité relative est de 1,9 % à la sortie de la cuve de rotogranulation. Selon la taille des lots variant de 1000 à 10000 g, un appareil GPCG 1 ou GPCG 5 de la société Glatt avec un montage d'une cuve rotor. Exemple 3 : Microsphères effervescentes tricouches contenant de l'acide ascorbique (vitamine C) On fabrique des microsphères effervescentes tricouches comprenant un coeur alcalin isolé du principe actif acide, l'acide ascorbique, par un film de PVP. FORMULATION COMPOSANT POURCENTAGE Poudre A Bicarbonate Composé alcalin de sodium 25 % Liant PVP K30 1,316 % Diluant Lactose 7,950 % Agent isolant hydrosoluble Poudre B Composé acide Acide ascorbique 50 % Principe actif Arôme Arôme orange 1 % Edulcorants Saccharinate de sodium Acide citrique 1 % Diluant Lactose 6,950 % L'essai est réalisé dans un appareil de type GPCG1 de la société Glatt avec le montage de la cuve rotor. On pulvérise au total lors des trois étapes, 1460 g d'éthanol à 60 % en volume, à un débit moyen de 15 grammes par minute. La taille du lot final est de 1000 g. Le rendement utile correspondant à la fraction de particules comprise entre 200 et 1000 jjm est de 65 %. L'humidité relative est de 1,5 % à la sortie de la cuve. REVENDICATIONS 1. Microsphères effervescentes multicouches renfermant une substance acide, une substance basique et un agent isolant hydrosoluble dont la dissolution dans l'eau conduit, après effervescence quasi instantanée, à une solution ou une dispersion homogène de principe actif. 2. Microsphères selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'agent isolant hydrosoluble est dispersé dans la totalité de la masse de chaque microsphère. 3. Microsphères selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'agent isolant hydrosoluble est sous la forme d'un film mince séparant les substances acide et basique. 4. Microsphères selon les revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'agent isolant hydrosoluble est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropyl cellulose, la méthyl cellulose, le lactose et le saccharose. 5. Procédé de préparation de microsphères selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il utilise la méthode de rotogranulation en lit d'air fluidisé. 6. Procédé de préparation de microsphères selon la revendication 1 ou 2, par la méthode de rotogranulation en lit d'air fluidisé associée à un système de pulvérisation de poudre et un système de pulvérisation tangentielle de liquide de mouillage, caractérisé en ce qu'il comprend deux étapes continues, une première étape de sphéronisation de microsphères à partir d'une poudre A et une deuxième étape de sphéronisation d'une poudre B sur les microsphères de poudre A, l'une des poudres A et B étant acide et l'autre alcaline, et chacune d'elles pouvant contenir ou être constituée d'un ou plusieurs principes actifs. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la poudre A est directement introduite dans la cuve de rotogranulation puis pulvérisée par un liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble, tandis que la poudre B et un liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble sont simultanément et respectivement pulvérisés via le système de pulvérisation de poudre et le système de pulvérisation tangentielle de liquide. 8. Procédé selon les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que les microsphères obtenues ont une granulométrie moyenne comprise entre 20 et 500 pm. 9. Procédé de préparation de microsphères selon la revendication 1 ou 3, par la méthode de rotogranulation en lit d'air fluidisé associée à un système de pulvérisation tangentielle de liquide de mouillage, caractérisé en ce qu'il comprend trois étapes continues, une première étape de sphéronisation de microsphères à partir d'une poudre A, une deuxième étape de sphéronisation d'un agent isolant hydrosoluble sur les microsphères de poudre A puis une troisième étape de sphéronisation d'une poudre B sur les microsphères A protégées par un film d'agent isolant hydrosoluble, lune des poudres A et B étant acide et l'autre alcaline, et chacune d'elles pouvant contenir ou être constituée d'un ou plusieurs principes actifs. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la poudre A et l'agent isolant hydrosoluble sont pulvérisés par une solution alcoolique ou hydroalcoolique. 11. Procédé selon les revendications 9 et 10, caractérisé en ce que la poudre B contient l'agent isolant hydrosoluble et est pulvérisée par une solution alcoolique ou hydroalcoolique. 12. Procédé selon les revendications 9 et 10, caractérisé en ce que la poudre B est pulvérisée par un liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble. 13. Procédé selon les revendications 9 à 12, caractérisé en ce que les microsphères obtenues ont une granulométrie moyenne comprise entre 200 et 1000 pm. 14. Procédé selon la revendication 7 ou 12, caractérisé en ce que le liquide de mouillage contenant l'agent isolant hydrosoluble est de la polyvinylpyrrolidone en solution dans un alcool ou un mélange hydroalcoolique, en particulier de la polyvinylpyrrolidone dissoute à 4 % en poids dans de l'éthanol à 60 % en volume. 15. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que la poudre de nature alcaline contient un bicarbonate de sodium ou tout autre carbonate employé habituellement dans la préparation de formes effervescentes, comme le carbonate acide de lithium, le carbonate monosodique, le carbonate glycine lithium, le carbonate monopotassique, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium ; un ou plusieurs principes actifs si ces derniers présentent des caractéristiques alcalines. 16. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que la poudre de nature acide contient un acide organique, par exemple l'acide citrique ou un composé employé comme principe actif, par exemple l'acide ascorbique, l'acétylleucine ou/et un ou plusieurs principes actifs si ces derniers présentent des caractéristiques acides. 17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que les poudres de natures alcaline et acide contiennent en outre un diluant, par exemple le lactose ou le Glucidex ; des arômes et des édulcorants, par exemple l'arôme d'orange, l'acide citrique, le saccharinate de sodium ; des excipients divers. 18. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que les microsphères obtenues contiennent 5 à 75 % de substance alcaline, 10 à 75 % de substance acide, 3 à 15 % d'agent isolant hydrosoluble, 5 à 50 % de diluant, 1 à 30 % d'arômes et d'édulcorants. 19. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que la poudre A est de nature alcaline et la poudre B de nature acide. 20. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que la poudre A est de nature acide et la poudre B de nature alcaline. 21. Procédé selon la revendication 7, 10, 11 ou 12, caractérisé en ce que la pulvérisation par le liquide de mouillage est effectuée au moyen d'une buse de 1,2 mm de diamètre, à un débit moyen compris entre 10 et 30 g/min. 22. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que la température d'entrée d'air du lit fluidisé est comprise entre 55 et 650C lors des étapes de sphéronisation, et entre 75 et 850C lors des phases de séchage associées aux étapes de sphéronisation. 23. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en ce que l'humidité relative des microsphères obtenues est comprise entre 1 et 2 % à la sortie de la cuve de rotogranulation. 24. Procédé de préparation de microsphères selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il utilise la technique de montage associée à un système de pulvérisation tangentielle de liquide de mouillage. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que la poudre A et la poudre B sont successivement montées sur des sphères de principe actif enrobées d'agent isolant hydrosoluble, ou sur des neutres.