Brevet FR2754267A1 — publié le 19980410

La présente invention se situe dans le domaine des colles biologiques collagéniques destinées à un usage chirurgical ou thérapeutique. D'une manière plus précise, la présente invention a trait à une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à base de collagène ou de gélatine réticulé. Elle concerne également un procédé de réticulation de collagène ou de gélatine permettant d'obtenir notamment une telle composition adhésive. La réticulation du collagène peut être réalisée soit par voie chimique, à l'aide d'agents tannants tels que le glutaraldéhyde ou le formaldéhyde ou encore le diisocyanate ou d'autres réactifs, soit par des agents physiques tels que les radiations gamma, béta ou ultraviolettes. Cependant, cette dernière méthode est lourde et parfois difficile à mettre en oeuvre et, outre les réticulations, elle provoque aussi des coupures. En ce qui concerne la voie chimique, le traitement par le glutaraldéhyde (ou le formaldéhyde), est le traitement le plus souvent utilisé pour réticuler le collagène et consiste à immerger dans une solution de glutaraldéhyde des poudres, des films, des gels ou des solutions plus ou moins concentrées en collagène. Il présente un certain nombre d'inconvénients selon les applications. L'introduction de glutaraldéhyde dans une structure collagénique aqueuse peut notamment entraîner un relargage rapide de glutaraldéhyde en excès, par diffusion à travers le gel formé. En chirurgie ou thérapie, ceci est à l'ori- gine de réactions toxiques, entraînant des nécroses tissulaires, ou des réactions moins sévères, conduisant à une mauvaise cicatrisation ou à son ralentissement. C'est le cas de l'adhésif collagénique aujourd'hui disponible sur le marché. Dans cette colle, nommée GRF, la réticulation de la gélatine est réalisée par le formaldéhyde en présence de résorcinol, ce dernier servant essentiellement à réduire la dissolution de la masse adhésive. Cette colle a été utilisée entre les années 60 et les années 80 mais en fait son emploi en chirurgie est maintenant restreint à quelques applications rares où le bénéfice ltemporte sur les risques (dissection aortique) en raison de la possibilité de relargage du formaldéhyde et de sa toxicité. Une quantité excessive de formaldéhyde est nécessaire pour obtenir une réticulation rapide du gel collagénique et une bonne adhésion aux tissus environnants. Cet excès de formaldéhyde est responsable de la mauvaise biocompatibilité de la colle GRF. On ne peut donc généraliser aujourd'hui l'emploi de cette colle à la cicatrisation des plaies chirurgicales ou chroniques, à la protection ou l'étanchéité de sutures ou encore à la délivrance de médicaments. Une amélioration récente vient d'être proposée en augmentant la viscosité du milieu qui contient le formaldéhyde, le glutaraldéhyde ou autre dialdéhyde, par addition d'un gelifiant tel que l'agarose (Demande de brevet IZORET G., WO 96/14368). Cependant, ceci ne supprime pas le risque de diffusion de l'agent réticulant même si la diffusion est ralentie. Par ailleurs, la biocompatibilité du collagène réticulé par des agents chimiques toxiques peut être améliorée en réduisant au minimum la quantité d'agents réticulants employés. C'est ce qui est réalisé dans des matériaux préformés destinés à être implantés, où le temps de réaction peut être allongé autant que nécessaire par le fabricant du matériau. Dans ce cas, de faibles quantités d'agent réticulant sont employées et le matériau réticulé est lavé soigneusement en fin de préparation pour éliminer tout excès de réactif. Le matériau réticulé final utilisé par le chirurgien est dans ce cas un solide ou une suspension de fibres collagéniques, mais ces matériaux sont dépourvus d'adhésivité aux tissus environnants. L'obtention d'une colle biologique nécessite le mélange, par le chirurgien lui-même, au contact des tissus biologiques à traiter, de deux solutions différentes permettant une réticulation rapide du collagène, de la gélatine ou de tout autre macromolécule ou molécule réactive. On connait par exemple la colle commercialisée par la Société IMMUNO sous le nom de "TISSUCOL" (TISSEEL) puis par BEHRINGWERKE sous le nom de "BERIPLAST" et par BIOTRANSFUSION sous le non de "BIOCOL". Il s'agit d'une solution concentrée de fibrinogène (70-140 mg/ml) contenant du facteur XIII et de la fibronectine dont la polymérisation est induite par une solution de thrombine (4 à 400 Unités Internationales) dans un mélange extemporané. Le fibrinogène polymérise ensuite en fibrine pour reformer un coagulum qui assure l'adhésion des tissus mis en contact. Les difficultés et problèmes majeurs soulevés par ce produit et ses composants sont d'une part, l'absence de caractérisation complète et de reproductibilité de la quantité de chacun des composants de la solution de fibrinogène (Facteur XIII, fibronectine, aprotinine) ; et d'autre part, la difficulté d'inactivation virale d'un tel produit vis-à-vis des virus non enveloppés comme des Agents Transmissibles Non Conventionnels. Ceci a conduit à une limitation de la possibilité d'utiliser de tels produits à grande échelle. TARDY et Coll., (Demande de brevet français nO 9400715), ont décrit un adhésif biologique collagénique qui peut être préparé grâce à un kit constitué par exemple de deux seringues séparées contenant respectivement une solution de collagène (ou gélatine) oxydé par le périodate de sodium et conservé à pH acide sous forme congelée à une température inférieure à 0 C, de préférence de tordre de -200C, et une solution alcaline aqueuse. Le mélange des contenus respectifs est assuré par un mélangeur connecté aux deux seringues, après réchauffage du gel de collagène (ou gélatine) oxydé aux environs de 400C, pour obtenir un adhésif biocompatible dont la réticulation est accomplie en 2 à 3 minutes. Les propriétés de cet adhésif sont intéressantes dans certaines applications, mais le problème principal de cette technologie est la nécessité d'une chaîne de froid complexe pour la distribution de ce produit, ce qui en augmente le coût et en gêne l'emploi dans des locaux non équipés de congélateur. On a également proposé d'utiliser des dérivés réactifs du polyéthylène glycol pour former des colles biologiques à base d'albumine ou de collagène (Brevet BARROWS et Col. - nO WO 96 031 59 Al ; SIERRA D. - Tissue Sealants Meeting La Jolla, 1996). Cependant, ces réactifs sont peu stables dans l'eau et peuvent nécessiter des modes de conservation particuliers. Leur pH optimum d'activité est alcalin, non physiologique. D'autre part, le temps de résorption de ces produits est très long, supérieur à 3 à 4 semaines, ce qui, dans certaines applications, est un inconvénient majeur. La nécessité incontournable d'obtenir rapidement et quelquefois presque instantanément, la solidification d'une solution fluide pour obtenir une adhésion forte, peut rendre nécessaire l'emploi d'un excès de réactifs chimiques de réticulation qui provoque la toxicité et la médiocre biocompatibilité tissulaire. L'invention a pour objectif de fournir une composition adhésive ne présentant pas les inconvénients majeurs évoqués précédemment. Elle a ainsi pour objectif de fournir une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, adaptée à un usage chirurgical et/ou thérapeutique, qui soit stable dans le temps et pouvant être conservée dans des conditions relativement simples tout en étant d'utilisation aisée, notamment injectable à l'aide d'aiguilles ou de cathéters. Elle a encore pour objectif de fournir une composition adhésive présentant des propriétés d'adhésion et de résistance mécanique améliorées. Un autre objectif de l'invention est en particulier de fournir une composition adhésive avec laquelle la réticulation du collagène ou de la gélatine s'effectue très rapidement et dont la vitesse puisse être facilement modulée. Un autre objectif est encore de fournir une composition adhésive ne présentant pas de risque de toxicité en particulier par diffusion de l'agent réticulant. L'invention a par ailleurs pour objectif de fournir un procédé de réticulation du collagène (ou gélatine) permettant l'obtention notamment d'une telle composition adhésive, qui soit facile à mettre en oeuvre, ainsi que des kits adhésifs à usage chirurgical et/ou thérapeutique, d'utilisation simple et pratique. A cette fin, l'invention a pour objet une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à usage chirugical et/ou thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend d'une part, du collagène ou de la gélatine solubilisé et d'autre part, au moins un polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable. L'invention fournit également un procédé de réticulation du collagène ou de la gélatine permettant d'obtenir notamment une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à usage chirurgical et/ou thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à mélanger à du collagène ou de la gélatine solubilisé, préalablement à sa réticulation, au moins un polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable. L'invention a encore pour objet l'utilisation de polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable pour l'obtention d'une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à usage chirugical et/ou thérapeutique, à base de collagène ou de gélatine réticulé. Enfin l'invention a pour objet des kits adhésifs biocompatibles, biorésorbables et non toxiques, destinés à un usage chirurgical et/ou thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend - une solution de collagène ou de gélatine, - une solution de polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable, - des moyens de mélange pour mélanger extemporanément lesdites solutions. Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que l'on pouvait obtenir une colle biologique en apportant l'excès de réactifs chimiques nécessaire à la réticulation de collagène ou de gélatine sous forme d'un polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable et que cette colle présente des propriétés améliorées notamment au niveau de la qualité d'adhésion et de la résistance mécanique. Ce polyaldéhyde macromoléculaire peut être aisément préparé par oxydation de polysaccharides ou de mucopolysaccharides avec notamment l'acide périodique ou ses sels, selon un procédé connu en soi depuis très longtemps. De telles préparations de polysaccharide oxydé ont déjà été autrefois proposées pour réticuler et stabiliser des matériaux collagéniques solides dans des documents anciens (brevet US-A-3 093 439 Johnson & Johnson et GB-A-1 109 509 Unilever), mais rien n'est mentionné au sujet de l'application de cette méthode à des solutions ou gels de collagènes ni de gélatines solubles. Or, les inventeurs ont découvert qu'en utilisant un tel agent réticulant, on n'observait pas le phénomène de diffusion de celui-ci, phénomène très problématique dans les colles biologiques connues, notamment la colle GRF, en particulier du point de vue de la toxicité et de la biocompatibilité tissulaire. Ils ont découvert en particulier que le polyaldéhyde macromoléculaire, en apportant la quantité nécessaire d'aldéhyde dans la solution de collagène ou de gélatine, va se trouver emprisonné à l'intérieur du gel adhésif qu'il aura permis de former. Selon l'invention, le terme "collagène désigne indifféremment le collagène ou la gélatine résultant d'une opération de chauffage ou de tout autre méthode. Le collagène utilisé selon l'invention peut être d'origine humaine ou animale, de type I, III ou IV ou issu de leur mélange. Le collagène de départ peut également être modifié chimiquement par méthylation, par succinylation ou tout autre méthode connue. On peut aussi utiliser de la gélatine du commerce. Conformément à l'invention, le collagène est mis en oeuvre sous forme de solution. Pour cela, le collagène est solubilisé dans de l'eau dans des conditions stériles, en chauffant avantageusement à une température appropriée comprise entre 40 et 700C. Les conditions de solubilisation seront adaptées en fonction du collagène utilisé. La préparation de collagène peut être soumise ensuite à une filtration dans des conditions stériles, en maintenant la température entre 40 et 700C. Selon l'invention, la solution de collagène peut être une solution de 10 à 20 %, 15 % de préférence. Selon une variante de l'invention, notamment pour des préparations de collagène à concentration élevée, la solution peut être diluée dans des conditions stériles et utilisée pour obtenir directement une composition adhésive selon l'invention. Selon une autre variante, si une concentration élevée est nécessaire, par exemple de l'ordre de 20 % ou plus, celle-ci peut être obtenue par lyophilisation de la solution diluée stérile précitée puis redissolution de la poudre stérile par de l'eau stérile dans une enceinte stérile, ce qui permet de réaliser l'opération sans risque de contamination. D'une manière générale, le collagène est chauffé au-dessus de 370C et perd ainsi la majeure partie de sa structure hélicoïdale en triple hélice. On peut assimiler la préparation finale à de la gélatine mais dont le poids moléculaire des chaînes élémentaires est supérieur ou égal à 100 000 Daltons. Dans le cas où l'on utilise de la gélatine hydrolysée du commerce, il est préférable d'augmenter sa concentration entre 20 et 40 % environ. Si l'on souhaite garder la structure hélicoïdale du collagène, notamment pour augmenter le temps de dégradation in vivo, la solution ntest pas chauffée. On préfère alors préparer des solutions moins concentrées, entre 0,2 et 5 % environ. Le polyaldéhyde macromoléculaire mis en oeuvre selon l'invention consiste avantageusement en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé. Parmi les polysaccharides ou mucopolysaccharides convenant à la réalisation de l'invention, on peut citer l'amidon, le dextrane, l'agarose, la cellulose, la chitine, le chitosan, l'acide alginique, les glycosaminoglycanes, l'acide hyaluronique et le chondroïtine sulfate ou leurs dérivés. Selon l'invention, l'amidon et le dextrane sont préférés. Les polyaldéhydes peuvent être utilisés seuls ou en mélanges. Conformément à l'invention, le polyaldéhyde peut résulter de l'oxydation d'un composé précité par l'acide périodique ou l'un de ses sels, de préférence le périodate de sodium, selon des procédé connus en soi. Pour se faire, on ajoute à la solution de polysaccharide ou mucopolyssacharide une solution d'acide périodique ou d'un de ses sels jusqutà l'obtention d'une concentration comprise entre 0,01 et 1 M, de préférence 0,25 à 0,5 M. L'étape d'oxydation peut être opérée sur des solutions, des gels ou des suspensions de polysaccharide(s). On peut également prévoir d'ajuster le pH en fonction des groupes fonctionnels ou des groupes chargés présents sur le polysaccharide ou encore en fonction de sa solubilité. La préparation de polysaccharide oxydé peut ensuite être soumise à des dialyses, diafiltrations, filtrations, ultrafiltrations dans le but d'éliminer les produits de la réaction d'oxydation et des réactifs, ainsi que des dérivés iodés formés pendant la réaction, ou en excès. On peut également prévoir une lyophilisation, la solubilisation du polyaldéhyde avec de l'eau étant ensuite très facile à obtenir. La composition adhésive selon l'invention comprend une solution de collagène ou de gélatine ainsi qu'une solution de polyaldéhyde macromoléculaire telles que définies précédemment. Le procédé de réticulation selon l'invention comprend le fait de mélanger les deux solutions précitées. On réalise avantageusement un mélange homogène. Le polyaldéhyde est mélangé au collagène ou gélatine selon des proportions de 1 à 20 % en poids, de préférence de 3 à 10 % en poids. Le mélange des solutions précitées est opéré de préférence à pH neutre, physiologique, et à une température comprise entre 37 et 500C, de préférence de l'ordre de 40 à 420C environ. Des températures plus élevées peuvent être utilisées en particulier si une plus grande fluidité est souhaitée, notamment pour application en spray. La composition adhésive et le procédé de réticulation selon 1 'invention peuvent être mis en oeuvre notamment pour lier des tissus biologiques entre eux ou à un biomatériau implanté, pour la cicatrisation des plaies chirurgicales ou chroniques, pour la protection ou ltétanchéité des sutures, pour l'inhibition de la formation d'adhérences post-opératoires ou encore la délivrance de médicaments selon un système de libération prolongée. Par le mélange de la solution de collagène ou gélatine et de la solution de polyaldéhyde macromoléculaire, le gel homogène et visqueux obtenu se prend en masse progressivement et durcit rapidement en adhérant fortement par exemple aux tissus biologiques sur lesquels il est appliqué. Selon l'invention, on peut contrôler le temps de réticulation en diminuant la concentration de la solution de polyaldéhyde ou en diminuant la quantité mise en oeuvre (pour une même proportion de collagène). La polymérisation se produit progressivement en général à partir de 15 à 30 secondes à pH physiologique à une température de l'ordre de 37 à 400C. On peut cependant augmenter le temps de polymérisation au-delà de 30 secondes notamment par dilution de la solution de polyaldéhyde macromoléculaire, notamment en dessous de 5 % ou en diminuant la quantité de polyaldéhyde par rapport à la quantité de collagène. Par exemple, des concentrations de polyaldéhyde macromoléculaire comprises entre 5 et 1 % permettent de moduler le temps de polymérisation d'une solution de gélatine à 15 %, respectivement de 15 secondes à 5 minutes. Selon une variante de l'invention, on peut également ajuster le temps de résorption in vivo de l'adhésif formé en modifiant le taux d'oxydation du polysaccharide mis en oeuvre pour l'obtention du polyaldéhyde macromoléculaire utilisé. Celui-ci peut ainsi être ajusté entre 1 à 2 jours et 30 à 60 jours. A cette fin, on peut avantageusement réduire les concentrations finales en périodate de sodium entre 0,05 M et 0,1 M. D'une manière générale plus la concentration en polyaldéhyde est augmentée plus le temps de résorption augmente également. Si le mélange des solutions précitées est appliqué à une température inférieure à 370C, la polymérisation est complétée par une solidification induite par la gélification du collagène en dessous de 370C. L'invention fournit également des kits adhésifs destinés à un usage chirurgical ou thérapeutique notamment pour les applications citées précédemment. Le kit peut se présenter avantageusement sous la forme de deux seringues dont chacune comprend respectivement la solution de collagène ou gélatine et la solution de polyaldéhyde macromoléculaire. Les seringues sont fixées à un dispositif de maintien équipé de moyens de mélange conçus pour pouvoir mélanger extemporanément leur contenu de manière homogène, après les avoir réchauffées à la température appropriée selon la fluidité souhaitée. Le kit peut comprendre une solution de collagène de 10 à 20 % et une solution de polyaldéhyde de 1 à 5 %. La composition adhésive selon l'invention, et notamment le kit décrit ci-dessus, présente l'avantage de pouvoir être stockée entre + 1 et + 250C, avantageusement à température ambiante, ce qui en réduit le coût de distribution et facilite son emploi. D'autre part, selon l'invention le temps de réticulation peut être raccourci en dessous de 5 minutes et contrôlé selon les exigences requises. Parallèlement, la force de collage développée par le produit selon l'invention est supérieure à celle obtenue avec les colles connues, et notamment les colles de fibrine, tout en conservant une excellente biocompatibilité. En outre, l'invention offre avantageusement la sécurité d'emploi liée aux méthodes de préparation du collagène efficaces pour l'élimination des virus et prions (Agents Transmissibles Non Conventionnels) notamment par l'emploi d'un traitement acalin. Ceci écarte un des problèmes majeurs soulevés par les colles de fibrine. De plus, par rapport à ces colles de fibrine, la viscosité de la composition adhésive selon l'invention est supérieure et facilite ainsi son adhésion immédiate. L'invention va être décrite plus en détails à l'aide des exemples donnés ci-après à titre indicatif et non limitatif. Exemple 1 : Réalisation d'une solution de polyaldéhyde macromoléculaire. On ajoute à une solution d'Amidon soluble purifié ou de Dextran présentant ou non des charges positives (groupements aminés) ou négatives (groupements carboxyliques ou sulfoniques) ou tout autre groupement fonctionnel, dont le poids moléculaire peut varier de 10 000 à 2 millions Daltons, à une concentration de 5 % en eau, une solution d'acide périodique ou de périodate de sodium jusqu'à l'obtention d'une concentration comprise entre 0,01 et 1M, de préférence 0,25 M. Après 2 heures de contact à la température du laboratoire, la solution est dialysée (ou diafiltrée à l'aide d'un ultrafiltre) avec une membrane de seuil de coupure 5 000 Daltons, contre de l'eau distillée ou une solution aqueuse tamponnée de pH neutre. La dialyse est poursuivie jusqu'à l'élimination totale des produits dialysables de la réaction d'oxydation et des réactifs, ainsi que des dérivés iodés formés pendant la réaction, ou en excès. La solution finale concentrée de polymère polyaldéhydique dérivé du polysaccharide initial est ensuite saturée en azote par bullage et conditionnée stérilement par filtration sur membrane de porosité 0,2 p. Le produit est stable pendant au moins un an entre +40C et 250C, à l'abri de l'air. Pour la réalisation d'un kit selon l'invention, on conditionne la solution préparée en seringues. Exemple 2 : Réalisation d'une solution de collagène. On prépare une solution acide de collagène à 15 % par dissolution d'une poudre de collagène acide dans l'eau, à une température comprise entre 400C et 700C pendant 30 minutes. La solution est neutralisée à pH 7,5 par addition de soude normale dès que la fluidité le permet. Dans le cas du collagène bovin de type I, il peut être acidosoluble (extrait de dermes et de tendons à pH acide), ou solubilisé par digestion à la pepsine, ce qui le rend plus facile à filtrer par la suite. Dans le cas des collagènes humains d'origine placentaire, ils peuvent être préparés par extraction à la pepsine selon le procédé décrit dans la demande EP-A0 214 035. Bien entendu, d'autres sources de collagène peuvent être utilisées parmi celles connues par l'homme du métier. Puis la solution de collagène ainsi chauffée, fluidifiée et neutralisée, est filtrée stérilement sur membrane de porosité 0,2 p à la suite de préfiltrations sur filtres de porosité progressivement décroissante, à une température appropriée entre 400C et 700C. Si la filtration à une concentration en collagène de 20 % (ou plus) ne peut être réalisée, on dilue la solution collagénique préalablement à sa filtration. Selon une variante, on lyophilise la solution diluée stérile puis on redissout la poudre stérile par de l'eau stérile dans une enceinte stérile à la concentration désirée. Le produit est stable pendant au moins un an à température ambiante. Pour la réalisation d'un kit selon l'invention, la solution de collagène ainsi obtenue peut être aisément répartie en seringues à température de 40 C. Exemple 3 : Réalisation d'un mélange adhésif. On prépare une seringue de 0,5 ml de polyaldéhyde macromoléculaire à 5 % selon l'exemple 1, et une seringue de 2 ml de collagène à 15 %, selon l'exemple 2. Chacune des seringues est fixée à un dispositif de maintien équipé d'un mélangeur conçu pour pouvoir mélanger leur contenu respectif de manière homogène après les avoir réchauffées à une température de 400C à 420C, voire plus si une plus grande fluidité est souhaitée. Le gel homogène et visqueux obtenu en sortie se prend en masse à cette même température, progressivement à partir de 15 à 30 secondes à pH phydiologique et durcit rapidement en adhérant fortement aux tissus biologiques sur lesquels il est appliqué. Si le mélange est appliqué sur une surface tissulaire ou sur une plaie dont la température est inférieure à 370C, la polymérisation induite par la réaction chimique entre les fonctions aldéhydes et les fonctions amines du collagène, est complétée par une solidification résultant de la gélification du collagène en dessous de 370C. Le temps de polymérisation peut être augmenté au delà de 30 secondes par dilution du polyaldéhyde macromoléculaire en dessous de 5 % ou en utilisant une quantité par seringue inférieure à 0,5 ml pour 2 ml de collagène. Des concentrations de polyaldéhyde macromoléculaire comprises entre 5 et 1 % permettent de moduler le temps de polymérisation, respectivement de 15 secondes à 5 minutes. Il est possible aussi d'utiliser une solution à 5 % de polysaccharide moins oxydé, préparé par exemple avec une concentration finale de périodate de sodium comprise entre 0,05 M et 0,1 M, en variante de l'exemple 1. TEST D'ADHESIVITE On mesure la force développée par l'adhésif tissulaire ainsi préparé, en appliquant le mélange décrit ci-dessus entre deux lambeaux de peau de porc de 6,25 cm2, eux-mêmes reliés séparément par collage avec une colle acrylique du côté épidermique sur deux plateaux d'un dyanomètre. Après avoir appliqué le produit mélangé et fluide à 400C sur chacun des deux lambeaux sur la face dermique, les deux plateaux sont aussitôt rapprochés pour comprimer le tout avec une force de 4 Newtons pendant 1 minute puis on incube à 370C pendant 30 minutes. Lorsque les plateaux sont séparés progressivement, on mesure la résistance à la rupture des deux lambeaux. La force mesurée est de 7,26 Newtons. Le travail fourni pour lutter contre la résistance à l'étirement est de 10,96 millijoules. Dans les mêmes conditions, la colle de fibrine "TISSUCOL" donne une force de 6,30 Newtons et de 11,25 millijoules. Exemple 4 Les force ou travail de l'exemple 3 peuvent être augmentés du double ou du triple en augmentant la concentration du collagène ou du polyaldéhyde macromoléculaire, comme illustré ci-après On prépare une seringue de 0,5 ml d'une solution de polyaldéhyde macromoléculaire à 5 % selon l'exemple 1, et une seringue de 2 ml de collagène à 20 %, selon une variante de l'exemple 2. On procède comme à l'exemple 3. Dans le test d'adhésivité, la foce mesurée est de 12,15 Newtons, et le travail fourni pour lutter contre la résistance à l'étirement est de 27,72 millijoules. REVENDICATIONS 1. Composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à usage chirugical et/ou thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend d'une part, du collagène ou de la gélatine solubilisé et d'autre part, au moins un polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable. 2. Composition adhésive selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyaldéhyde consiste en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé. 3. Composition adhésive selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide ou mucopolysaccharide est choisi parmi le groupe comprenant l'amidon, le dextrane, l'agarose, la cellulose, la chitine, le chitosan, l'acide alginique, les glycosaminoglycanes, l'acide hyaluronique et le chondroïtine sulfate ou leurs dérivés. 4. Composition adhésive selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide est choisi parmi l'amidon et le dextrane. 5. Composition adhésive selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polyaldéhyde consiste en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé par l'acide périodique ou l'un de ses sels. 6. Composition adhésive selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide présente un poids moléculaire compris entre environ 10 000 et 2 millions Daltons. 7. Composition adhésive selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que, pour le mélange, la proportion du polyaldéhyde par rapport au collagène est de 1 à 20 % en poids, de préférence 3 à 10 %. 8. Composition adhésive selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est résorbable dans l'organisme entre 1 à 2 jours et 30 à 60 jours. 9. Procédé de réticulation du collagène ou de la gélatine permettant d'obtenir notamment une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à usage chirurgical et/ou thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à mélanger à du collagène ou de la gélatine solubilisé, préalablement à sa réticulation, au moins un polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le polyaldéhyde macromoléculaire est obtenu par oxydation d'un polysaccharide ou mucopolysaccharide. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que le polysaccharide ou mucopolysaccharide est choisi parmi le groupe comprenant l'amidon, le dextrane, l'agarose, la cellulose, la chitine, le chitosan, l'acide alginique, les glycosaminoglycanes, l'acide hyaluronique et le chondroïtine sulfate ou leurs dérivés. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi parmi l'amidon et le dextrane. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que le polysaccharide présente un poids moléculaire compris entre 10 000 et 2 millions Daltons. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que l'oxydation du polysaccharide ou mucopolysaccharide est réalisée à l'aide d'acide périodique ou l'un de ses sels. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la concentration finale en acide périodique ou ses sels est comprise entre 0,01 et 1 M de préférence entre 0,25 et 0,5 M. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 15, caractérisé en ce que l'on réalise le mélange à une température comprise entre 37 et 500C. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on réalise le mélange à une température de l'ordre de 40 à 420C. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 17, caractérisé en ce que l'on réalise le mélange à un pH neutre, physiologique. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 17, caractérisé en ce que la réticulation est réalisée en moins de 5 minutes. 20. Utilisation d'un polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable pour l'obtention d'une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, à usage chirugical et/ou thérapeutique, à base de collagène ou de gélatine réticulé. 21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que le polyaldéhyde consiste en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé. 22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que le polysaccharide ou mucopolysaccharide est choisi parmi le groupe comprenant l'amidon, le dextrane, l'agarose, la cellulose, la chitine, le chitosan, l'acide alginique, les glycosaminoglycanes, l'acide hyaluronique et le chondroïtine sulfate ou leurs dérivés. 23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que le polyaldéhyde consiste en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé par l'acide périodique ou l'un de ses sels. 24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisée en ce que la proportion du polyaldéhyde macromoléculaire par rapport au collagène est de 1 à 20 % en poids, de préférence 3 à 10 %. 25. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, pour l'obtention d'une composition adhésive à temps de résorption, dans l'organisme, compris entre 1 à 2 jours et 30 à 60 jours. 26. Kit comprenant une composition adhésive biocompatible, biorésorbable et non toxique, destiné à un usage chirurgical et/ou thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend - une solution de collagène ou de gélatine, - une solution de polyaldéhyde macromoléculaire biodégradable, - des moyens de mélange pour mélanger extamporanément lesdites solutions. 27. Kit selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de deux seringues équipées de moyens de mélange dont l'une des seringues contient la solution de collagène ou de gélatine et l'autre contient la solution de polyaldéhyde macromoléculaire. 28. Kit selon l'une quelconque des revendications 26 et 27, caractérisé en ce qu'il comprend une solution de collagène de 10 à 20 % et une solution de polyaldéhyde de 1 à 5 %. 29. Kit selon l'une quelconque des revendications 26 à 28, caractérisé en ce que les solutions sont maintenues à une température comprise entre + 1 et 250C. 30. Kit selon l'une quelconque des revendications 26 à 29, caractérisé en ce que le polyaldéhyde consiste en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé. 31. Kit selon l'une quelconque des revendications 26 à 30, caractérisé en ce que le polysaccharide ou mucopolysaccharide est choisi parmi le groupe comprenant l'amidon, le dextrane, l'agarose, la cellulose, la chitine, le chitosan, l'acide alginique, les glycosaminoglycanes, l'acide hyaluronique et le chondroïtine sulfate et leurs dérivés. 32. Kit selon l'une quelconque des revendications 26 à 31, caractérisé en ce que le polyaldéhyde consiste en un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé par l'acide périodique ou l'un de ses sels.