Brevet FR2755824A1 — publié le 19980522

FORMULATION GALENIQUE DES BENZIMIDAZOLES A USAGE TOPIQUE, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SES UTILISATIONS La présente Invention se rapporte à une nouvelle formulation galénique des benzimidazoles apte à être administrée par voie topique et destinée à prévenir et/ou à traiter les parasitoses chez les animaux à sang chaud et, plus particulièrement, chez les animaux de rente (bovins, ovins, caprins, porcins, volailles, . . et les animaux de compagnie (canidés, félidés, équidés, ...), ainsi qu'à son procédé de préparation et ses utilisations. En médecine vétérinaire, l'administration d'un principe actif par voie topique - sous la forme notamment d'une composition liquide que l'on applique sur la peau de l'animal - aux fins d'obtenir une action systémique de ce principe actif, présente de nombreux avantages par rapport aux administrations orale et parentérale. En effet, outre que l'application d'une telle composition est extrêmement aisée, elle ne nécessite pas d'immobiliser les animaux devant être traités ; elle est, par ailleurs, exempte de toute contrainte d'aseptie elle ne provoque chez les animaux ni douleur, ni stress enfin, elle présente l'avantage sur la forme orale de garantir la prise effective du principe actif par les animaux et, partant, d'obtenir une meilleure observance thérapeutique. Les benzimidazoles dont les propriétés antiparasitaires sont bien connues et sont largement utilisées en médecine, tant humaine que vétérinaire, sont des substances qui présentent une très faible solubilité dans les solvants classiquement employés pour la préparation de médicaments tels que l'eau, les alcools, les polyols et les corps gras. De ce fait, de nombreuses compositions antiparasitaires ayant un benzimidazole pour principe actif ont été développées sous la forme de suspensions dans lesquelles ce benzimidazole n1 est pas dissous mais est simplement dispersé, formant des particules plus ou moins finement divisées au sein d'un véhicule liquide. Ainsi, par exemple, la Demande EP 0 496 316 propose une composition antiparasitaire se présentant sous la forme d'une dispersion de microparticules (de taille comprise entre 0,05 et 30 clam) d'un benzimidazole, d'un benzthiazole ou d'un pro-benzimidazole, dans une huile ou dans une émulsion de cette huile dans l'eau. De manière similaire, la Demande Internationale PCT WO 95/23590 propose de réaliser une composition antiparasitaire sous la forme d'une microsuspension en mélangeant, à une température de l'ordre de 600C, un benzimidazole ou un prodrogue de benzimidazole, préalablement dispersé ou émulsionné dans un véhicule non aqueux, avec un émulsifiant non ionique en présence d'une huile, et en incorporant dans la suspension résultante un agent de déflocculation et un diluant. Bien que les compositions décrites dans ces deux documents soient proposées pour le traitement par voie topique des animaux, leurs formulations sous la forme de suspensions ne peuvent en pratique garantir une pharmacocinétique d'absorption satisfaisante du principe actif qu'elles renferment, le passage de ce dernier à travers le revêtement cutané étant, en effet, nécessairement aléatoire et limité. La Demande EP 0 427 582 décrit, par ailleurs, une solution micellaire non aqueuse d'un benzimidazole qui est destinée à être administrée aussi bien par voie orale, parentérale que percutanée, et qui est obtenue en dispersant, sous agitation et par application d'ultrasons ou chauffage, ledit benzimidazole dans un mélange comprenant un solvant non aqueux et un surfactant. Toutefois, une telle solution micellaire présente, pour une administration par voie topique, un certain nombre d'inconvénients : d'une part, ce type de formulation présente une viscosité élevée qui rend délicate son application sur la peau des animaux; d'autre part, de par la quantité importante de surfactant qui doit être utilisée pour obtenir la formation d'une solution micellaire, la tolérance cutanée et, partant, la sécurité d'emploi d'une telle solution sten trouvent fortement affectées ; enfin, sa stabilité physique est médiocre, ce qui pose des difficultés tant au niveau de sa conservation que de son administration : ainsi, après application sur la peau, le benzimidazole précipite partiellement ou totalement, ce qui a évidemment pour effet de rendre son passage percutané peu reproductible et réduit, voire même nul. La Demanderesse s'est, en conséquence, fixé pour but de résoudre le problème de l'obtention d'une formulation galénique pour l'administration par voie topique des benzimidazoles qui ne présente pas, d'une manière générale, les inconvénients des formulations proposées dans l'Art antérieur pour cette application. De manière plus spécifique, la Demanderesse s'est fixé pour but de fournir une formulation galénique pour l'administration par voie topique des benzimidazoles qui, tout en assurant une absorption optimale de ces principes actifs, ait une excellente tolérance cutanée, soit d'application aisée et présente, en outre, une parfaite stabilité quelles que soient les conditions climatiques, la rendant particulièrement bien adaptée à une utilisation en médecine vétérinaire, les animaux à traiter étant, en effet, susceptibles d'être soumis pendant de longues périodes à des conditions climatiques extrêmes. Ces buts sont atteints selon l'Invention par une formulation galénique qui comprend au moins un benzimidazole dans un milieu contenant au moins un véhicule non aqueux, un co-solvant non aqueux, un agent tensio-actif non ionique et un polymère, et qui est caractérisée en ce que le(s) benzimidazole(s) est (sont) en solution vraie dans ledit milieu. La Demanderesse a, en effet, trouvé de manière inattendue qu'il est possible d'obtenir des solutions vraies de benzimidazoles en dissolvant ces composés dans un milieu comprenant à la fois un véhicule non aqueux, un co-solvant non aqueux, un agent tensio-actif non ionique et un polymère, et que de telles solutions constituent des formulations galéniques parfaitement adaptées à une administration topique de ces principes actifs et, notamment, chez les animaux. Au sens de la présente Invention, on entend par solution vraie une solution dans laquelle les différentes substances mises en contact (substances solides et liquides) ne forment qu'une phase liquide unique. Par opposition, une solution micellaire ou colloïdale est un système qui comprend au moins deux phases, une phase dispersée constituée par de très petites particules appelées micelles et une phase liquide dispersive. De manière similaire, une suspension est un système à deux ou plusieurs phases et qui est formé d'une ou plusieurs phases constituées par des particules solides, finement divisées en suspension dans un milieu liquide dispersif. On peut distinguer une solution vraie d'une solution micellaire ou d'une suspension par des mesures de diffusion de la lumière telles que celles qui sont utilisées dans la préparation des médicaments pour déterminer une éventuelle contamination des préparations injectables par des particules étrangères visibles et non visibles à l'oeil nu. Selon un mode de réalisation avantageux de la formulation galénique conforme à l'Invention, le(s) benzimidazole(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe qui comprend 1 'oxfendazole, l'albendazole, l'albendazole sulfoxyde, le fenbendazole, le flubendazole, le mébendazole, le thiabendazole, le cambendazole, l'oxibendazole, le parbendazole, le cyclobendazole, le luxabendazole, le thiophanate et le triclabendazole. De préférence, le benzimidazole est 1 'oxfendazole. Au sens de la présente Invention, on désigne par véhicule non aqueux une substance non aqueuse propre à assurer la pénétration et l'absorption du ou des benzimidazoles à travers la barrière cutanée. Ce véhicule non aqueux est, de préférence, choisi dans le groupe qui comprend le diméthylsulfoxyde, le décylméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide, la 2-pyrrolidone, la N-méthylpyrrolidone et leurs homologues. On désigne, par ailleurs, par co-solvant non aqueux une substance non aqueuse capable d'abaisser le point de congélation de la formulation galénique en dessous de OOC et de garantir, ainsi, sa stabilité lorsqu'elle est soumise à des températures négatives, par exemple inférieures à -200C. Avantageusement, ce co-solvant non aqueux est choisi dans le groupe qui comprend les amides disubstitués tels que le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiéthyltoluamide ou le N,N-diméthylcaprylamide ; les alcools linéaires tels que l'éthanol, et les alcools ramifiés du type isopropanol ou 2-octyldodécanol ; les glycols tels que le propylène glycol, le glycérol ou le diéthylène glycol ; les éthers de glycols tels que le diéthylène glycol monométhyléther ou le diéthylène glycol monoéthyléther ; les cétones telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone ; les alkyléthers et les esters d'alkyle tels que le lactate d'éthyle. Comme mentionné précédemment, la formulation galénique contient également un agent tensio-actif non ionique. Celui-ci, en augmentant d'une manière transitoire la perméabilité cutanée, a pour effet de renforcer l'absorption du ou des benzimidazoles présents dans la formulation galénique à travers la barrière cutanée. Cet agent tensio-actif non ionique est avantageusement choisi dans le groupe qui comprend les copolymères d'oxydes d'alkylènes tels que les copolymères séquencés d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène (encore connus sous le nom de poloxamers) ; les éthers de polyéthylène glycol d'alcool gras ; les esters de polyéthylène glycol et d'acide gras ; les esters de sorbitane polyoxyéthyléné et d'acide gras (également appelés polysorbates) ; les esters de sorbitane et d'acide gras ; les huiles de ricin polyoxyéthylénées les éthers de polyéthylène glycol d'alkylphénol tels que les nonylphénols polyoxyéthylénés ; les esters de glycérol et d'acide gras; les esters de polyglycérol et d'acide gras ; les esters de tétritol et d'acide gras les esters de pentitol et d'acide gras ; les esters d'hexitol et d'acide gras ; les alkylamides polyoxyéthylénés et les mélanges complexes obtenus par transestérification entre le saccharose et les triglycérides. La formulation galénique conforme à l'Invention contient aussi un polymère dont la présence permet d'ajuster la viscosité de ladite formulation en fonction d'une viscosité recherchée. I1 est, en effet, souhaitable que la formulation galénique présente une viscosité qui ne soit pas trop élevée, de manière à ce qu'elle soit facile à appliquer et à étaler sur la peau d'un animal, tout en étant suffisante pour qu'une fois déposée sur la peau, elle ne coule pas et reste sur le site d'application. De plus, selon la nature du polymère utilisé, celui-ci peut avantageusement - faciliter la solubilisation des benzimidazoles dans le milieu formé par le véhicule non aqueux, le co-solvant non-aqueux et l'agent tensio-actif non ionique, - conduire à la formation, une fois la formulation galénique appliquée sur la peau, d'un filmbarrière imperméable à l'eau et éviter, ainsi, que les benzimidazoles ne précipitent en présence d'humidité, ou encore - favoriser le maintien des benzimidazoles sur la peau après application de la formulation galénique et assurer, ainsi, une résorption totale de ces principes actifs et, partant, une efficacité optimale de cette formulation. Avantageusement, ce polymère est choisi dans le groupe qui comprend les polymères synthétiques : polymères et copolymères de la vinylpyrrolidone, réticulés ou non, tels que la polyvinylpyrrolidone, la crospovidone ou les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle polyalkylène glycols tels que les polyéthylène glycols ou les polypropylène glycols ; polystyrène ; copolymères de styrène et de dérivés acryliques tels que les poly(styrène/alkylméthacrylate) ; copolymères blocs de styrène tels que les poly(styrène/butadiène/styrène) copolymères de monooléfines et de monomères vinyliques tels que les poly(éthylène/alkylméthacrylate), les poly(éthylène/acétate de vinyle) ou les poly(éthylène/ acide acrylique) ; polymères ou copolymères de monomères vinyliques tels que le polyvinylchlorure, le polyvinylacétate, les poly(chlorure de vinyle/acétate de vinyle) ou l'alcool polyvinylique ; polymères dérivés des acides a,ss insaturés tels que les polyacrylates, les polyméthacrylates ou les polyacrylamides polyuréthannes ; polymères et copolymères des hydroxyacides tels que des acides lactique, glycolique, butyrique ou valérique ; polycaprolactone et ses copolymères ; polyanhydrides ; polyorthoesters copolymères de méthylvinyléther et d'anhydride maléique polycétals et polyacétals les polymères semi-synthétiques : éthers de cellulose tels que llhydroxypropylcellulose, la méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose, et leurs sels esters de cellulose tels que l'acétate de cellulose ou le butyrate de cellulose ; cyclodextrines et leurs polymères tels que la ss-cyclodextrine ou lthydroxypropyl-ss-cyclo- dextrine ; et les polymères naturels : gélatines polypeptides tels que le collagène ou ses dérivés polysaccharides tels que la gomme arabique, la gomme xanthane, l'acide alginique et ses sels, la chitine et ses dérivés, les carraghénanes, les galactomannanes ou les pectines. De manière préférée, l'agent tensio-actif non ionique est présent dans la formulation galénique à une concentration comprise entre 0,5 et 5% (m/v). Une telle concentration en agent tensio-actif permet, en effet, d'obtenir une formulation galénique dont la tolérance cutanée est particulièrement satisfaisante. Selon un autre mode de réalisation avantageux de la formulation galénique conforme à l'Invention, elle présente la composition suivante Benzimidazole(s) 0,5 à 20% m/v Agent tensio-actif non ionique 0,5 à 5% m/v Polymère 0,1 à 25% m/v Co-solvant non aqueux 0,1 à 30% v/v Véhicule non aqueux q.s.p. 100% Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, la formulation galénique présente la composition suivante Benzimidazole(s) 2 à 10k m/v Agent tensio-actif non ionique 2 à 4% m/v Polymère 10 à 15W m/v Co-solvant non aqueux 10 à 25% v/v Véhicule non aqueux q.s.p. 100% Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la formulation galénique conforme à l'Invention, elle présente la composition qualitative et quantitative suivante Oxfendazole 5% m/v Poloxamer 407 3,8% m/v Polyvinylpyrrolidone K30 13,3% m/v N,N-diméthylformamide 16% v/v Diméthylsulfoxyde q.s.p. 100% Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de la formulation galénique conforme à l'Invention, le(s) benzimidazole(s) est (sont) associé(s) à une ou plusieurs autres substances biologiquement actives. Une telle association permet, en effet, de renforcer l'activité antiparasitaire de cette formulation galénique et/ou d'élargir son spectre thérapeutique. Ainsi, ces substances biologiquement actives peuvent être des antiparasitaires autres que des benzimidazoles. Dans ce cas, elles peuvent notamment être choisies parmi des antiparasitaires du type acaricides, insecticides ou antifongiques lorsque l'on souhaite conférer à la formulation galénique une efficacité également dans la prophylaxie et le traitement des affections à ectoparasites. Elles peuvent également être choisies parmi des composés dénués de toute activité antiparasitaire, capables ou non de traverser la barrière cutanée, tels que des antibiotiques, des analgésiques locaux, des vitamines ou des sels minéraux. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, ladite ou lesdites substances biologiquement actives sont des antiparasitaires qui sont choisis dans le groupe comprenant les avermectines et les milbémycines telles que l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxidectine ou leurs dérivés ; la pipérazine et ses sels ; le lévamisole, le pyrantel, le fébantel, le niclosamide, le nitroscanate, le praziquantel, le bithionol-oxyde, le nitroxinil, l'oxyclozanide, le closantel, le métrifonate, le nétobimin ; les organophosphorés tels que le diazinon ; les organochlorés, les carbamates tels que le bendiocarb ou le fénoxycarb ; les formamidines telles que l'amitraz les nitroguanidines telles que l'imidacloprid ou l'acétamiprid ; les pyrèthres naturels ; les pyréthrinoïdes de synthèse tels que la perméthrine ou la lambdacyhalothrine ; le pyriproxyfène et le méthoprène. Conformément à l'Invention, la formulation galénique peut, en outre, comprendre un colorant et/ou un amérisant et/ou un émollient. Le colorant, dont la présence dans la formulation galénique va permettre de visualiser et d'identifier aisément les animaux traités, peut être choisi parmi les nombreux colorants non toxiques classiquement utilisés dans l'industrie pharmaceutique tels que le bleu patenté, la rhodamine B ou le violet de gentiane. L'amérisant, dont l'utilisation permet d'éviter que les animaux ne se lèchent sur la zone d'application de la formulation galénique, est par exemple du bromure de dénatonium tandis qu'on peut utiliser, en tant qu'émollients, l'oléate d'éthyle-2 hexyle ou le dicaprylate/dicaprate de propylène glycol. Avantageusement, la formulation galénique conforme à l'Invention contient entre 0,01 et 5% (m/v) de colorant. Egalement avantageusement, elle contient entre 0,01 et 2% (m/v) d'amérisant tandis qu'elle renferme entre 0,5 et 10% (m/v) d'émollient. La formulation galénique conforme à l'Invention présente de nombreux avantages : outre qu'elle est très facile d'emploi, elle présente une excellente tolérance cutanée, liée notamment à la teneur peu élevée de l'agent tensio-actif qu'elle renferme. Elle fait preuve, par ailleurs, d'une remarquable stabilité et ce, dans des conditions climatiques très variées. Ainsi, une fois cette formulation galénique appliquée sur la peau, les benzimidazoles ne précipitent pas et restent à l'état dissous pendant toute la durée de résorption, même en présence d'eau due par exemple à la transpiration ou à la pluie. La présente Invention a également pour objet un procédé de préparation d'une formulation galénique telle que précédemment définie, caractérisé en ce que (a) on introduit dans le véhicule non aqueux l'agent tensio-actif non ionique, le polymère et, éventuellement, le colorant et/ou l'amérisant et/ou l'émollient, et on mélange l'ensemble jusqu'à l'obtention d'une solution, (b) on porte la solution ainsi obtenue à une température comprise entre environ 50 et 700C, on y ajoute le(s) benzimidazole(s) et, le cas échéant, la ou les autres substances biologiquement actives, et on mélange l'ensemble jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, (c) on refroidit cette solution jusqu'à ce que sa température soit comprise entre environ 20 et 300C et on y incorpore le co-solvant non aqueux. La présente Invention a, en outre, pour objet un médicament pour prévenir et/ou traiter les parasitoses chez les animaux à sang chaud, caractérisé en ce qu'il est constitué par une formulation galénique telle que précédemment définie. Les benzimidazoles étant plus particulièrement actifs sur les formes larvaires et adultes des nématodes, des trématodes et des cestodes tels qu'Ostertagia spp., Haemonchus spp., Trichostrongylus spp., Nematodirus spp., Cooperia spp., Capillaria spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Trichuris spp. et Dictyocaulus spp., ce médicament est tout spécialement indiqué dans la prophylaxie et le traitement des affections induites par ces parasites. Conformément à l'Invention, ce médicament est administrable par voie topique. En pratique, cette administration est aisément réalisée en appliquant une quantité de médicament préalablement déterminée en fonction du poids des animaux à traiter sur une zone plus ou moins étendue de leur surface corporelle, par exemple, le long de l'échine, au moyen d'une brosse, d'un récipient verseur et doseur, d'une seringue doseuse ou analogue. La présente Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples de réalisation de formulations galéniques conformes à l'Invention. Il va de soi, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'Invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Formulation galénique d'oxfendazole On prépare une formulation galénique ayant la composition ci-après Oxfendazole 5% m/v Poloxamer 407 3,8% m/v Polyvinylpyrrolydone K30 13,3% m/v N,N-diméthylformamide 16% v/v Diméthylsulfoxyde q.s.p. 100% de la manière suivante - dans une cuve, on introduit le diméthylsulfoxyde, - on y ajoute, sous agitation, le poloxamer 407 et la polyvinylpyrrolidone K30 et on maintient l'agitation jusqu'à obtenir leur complète dissolution dans le diméthylsulfoxyde, - on porte alors le mélange résultant à une température d'environ 60"C et, lorsque celle-ci est atteinte, on introduit, toujours sous agitation, l'oxfendazole dans ledit mélange ; l'agitation est maintenue jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, - on laisse cette solution refroidir jusqu'à ce qu'elle présente une température d'environ 250C, et, lorsque celle-ci est atteinte, on y incorpore, sous agitation, le N,N-diméthylformamide. EXEMPLE 2 : Formulation galénique d'oxfendazole et d'ivermectine On prépare une formulation galénique ayant la composition ci-après Oxfendazole 5% m/v Ivermectine 0,5k m/v Poly(vinylpyrrolidone/acétate de vinyle) 12% m/v Polysorbate 80 2% m/v Ethanol 18% v/v 2-Pyrrolidone q.s.p. 100% en opérant de la façon suivante - après avoir introduit dans une cuve la 2-pyrrolidone, on y ajoute, sous agitation, le poly(vinylpyrrolidone/ acétate de vinyle) et le polysorbate 80 et on maintient l'agitation jusqu'à obtenir une dissolution complète de ces composés ; - on porte alors la solution ainsi obtenue à une température d'environ 600C et, lorsque cette température est atteinte, on y ajoute, toujours sous agitation, l'oxfendazole et livermectine ; on maintient l'agitation jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, - on laisse ensuite refroidir cette solution jusqu'à ce que sa température soit égale à environ 250C et on y incorpore, sous agitation, l'éthanol. EXEMPLE 3 : Formulation galénique d'oxfendazole et de lévamisole En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 2 ci-avant, on prépare une formulation galénique présentant la composition suivante Oxfendazole 5% m/v Lévamisole 10% m/v Polyéthylène glycol 300 000 5% m/v Nonylphénol à 12 moles d'oxyde d'éthylène 4% m/v Acétone 17% v/v N-méthylpyrrolidone q.s.p. 100% Les formulations galéniques obtenues conformément aux Exemples 1, 2 et 3 sont limpides. De plus, leur examen à la lumière polarisée montre qu'elles ne renferment aucune particule. EXEMPLE 4 : Tests relatifs à la stabilité et à l'efficacité thérapeutique d'une formulation galénique conforme à l'invention a) Stabilité Une étude de la stabilité d'une formulation galénique conforme à celle décrite dans l'Exemple 1, a été conduite en soumettant cette formulation à 4 cycles successifs comprenant chacun une congélation à -200C d'une durée de 5 jours et une décongélation à 250C d'une durée de 24 heures. Au terme de ce traitement, l'aspect de la formulation est inchangé et ne fait apparaître aucun précipité. b) Efficacité thérapeutique L'efficacité thérapeutique d'un traitement consistant à administrer par voie topique une formulation galénique conforme à celle décrite dans l'Exemple 1, a été testée et comparée à celle d'un traitement oral conventionnel. Pour ce faire, 60 bovins préalablement infestés par Ostertagia spp., Haemonchus spp., Trichostrongylus spp., Nematodirus spp., Cooperia spp., Capillaria spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Trichuris spp. et Dictyocaulus spp., ont été répartis en deux groupes A et B de 30 bovins chacun. Au jour JO, la formulation galénique conforme à l'invention a été administrée par voie topique aux animaux du groupe A, à une posologie de 5 mg d'oxfendazole par kg de poids corporel, tandis qu'une suspension buvable d'oxfendazole (SYNANTHIC Laboratoires RHONE-MERIEUX) a été administrée par voie orale aux animaux du groupe B, à une posologie de 4,5 mg d'oxfendazole par kg de poids corporel. L'efficacité des ces deux traitements a été appréciée en déterminant, pour chaque groupe, le taux moyen de réduction du nombre d'oeufs des parasites infestants présents dans les fèces des animaux traités, respectivement à J8 et J15, soit au 8ème jour et au 15ème jour après l'administration de ces traitements. Le résultats obtenus sont exprimés dans le Tableau 1 ci-après. TABLEAU l GROUPES REDUCTION DU NOMBRE D'OEUFS (%) J8 Jis A 99.9 99.8 B 99.8 100.0 Ces résultats montrent que la formulation galénique conforme à l'Invention, administrée par voie topique et à une posologie quasiment identique à celle utilisée dans un traitement oral conventionnel, présente une efficacité tout à fait similaire à celle de ce dernier, pour une facilité d'administration bien superieure. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'Invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente Invention. REVENDICATIONS 1. Formulation galénique comprenant au moins un benzimidazole dans un milieu contenant au moins un véhicule non aqueux, un co-solvant non aqueux, un agent tensio-actif non ionique et un polymère, caractérisée en ce que le(s) benzimidazole(s) est (sont) en solution vraie dans ledit milieu. 2. Formulation galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le(s) benzimidazole(s) est(sont) choisi(s) dans le groupe qui comprend 1 'oxfendazole, l'albendazole, l'albendazole sulfoxyde, le fenbendazole, le flubendazole, le mébendazole, le thiabendazole, le cambendazole, l'oxibendazole, le parbendazole, le cyclobendazole, le luxabendazole, le thiophanate et le triclabendazole. 3. Formulation galénique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le benzimidazole est 1 'oxfendazole. 4. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le véhicule non aqueux est choisi dans le groupe qui comprend le diméthylsulfoxyde, le décylméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide, la 2-pyrrolidone, la N-méthylpyrrolidone et leurs homologues. 5. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le co-solvant non aqueux est choisi dans le groupe qui comprend les amides disubstitués tels que le N,Nméthyldiformamide, le N,N-diméthyltoluamide ou le N,Ndiméthylcaprylamide ; les alcools linéaires tels que l'éthanol ; les alcools ramifiés tels que l'isopropanol ou le 2-octyldodécanol ; les glycols tels que le propylène glycol, le glycérol ou le diéthylène glycol les éthers de glycols tels que le diéthylène glycol monométhyléther ou le diéthylène glycol monoéthyléther; les cétones telles que l'acétone ou la méthyléthyl cétone ; les alkyléthers ; les esters d'alkyle tels que le lactate d'éthyle. 6. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif non ionique est choisi dans le groupe qui comprend les copolymères d'oxydes d'alkylènes tels que les copolymères séquencés d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ; les éthers de polyéthylène glycol d'alcool gras ; les esters de polyéthylène glycol et d'acide gras ; les esters de sorbitane polyoxyéthyléné et d'acide gras ; les esters de sorbitane et d'acide gras les huiles de ricin polyoxyéthylénées ; les éthers de polyéthylène glycol d'alkylphénol tels que les nonylphénols polyoxyéthylénés ; les esters de glycérol et d'acide gras ; les esters de polyglycérol et d'acide gras ; les esters de tétritol et d'acide gras ; les esters de pentitol et d'acide gras ; les esters d'hexitol et d'acide gras ; les alkylamides polyoxyéthylénés et les mélanges complexes obtenus par transestérification entre le saccharose et les triglycérides. 7. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le polymère est choisi dans le groupe qui comprend les polymères synthétiques : polymères et copolymères de la vinylpyrrolidone, réticulés ou non, tels que la polyvinylpyrrolidone, la crospovidone ou les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle polyalkylène glycols tels que les polyéthylène glycols ou les polypropylène glycols ; polystyrène ; copolymères de styrène et de dérivés acryliques tels que les poly(styrène/alkylméthacrylate) ; copolymères blocs de styrène tels que les poly(styrène/butadiène/styrène) copolymères de monooléfines et de monomères vinyliques tels que les poly(éthylène/alkylméthacrylate), les poly(éthylène/acétate de vinyle) ou les poly(éthylène/ acide acrylique) ; polymères ou copolymères de monomères vinyliques tels que le polyvinylchlorure, le polyvinylacétate, les poly(chlorure de vinyle/acétate de vinyle) ou l'alcool polyvinylique ; polymères dérivés des acides a, ss insaturés tels que les polyacrylates, les polyméthacrylates ou les polyacrylamides polyuréthannes ; polymères et copolymères des hydroxyacides tels que des acides lactique, glycolique, butyrique ou valérique ; polycaprolactone et ses copolymères ; polyanhydrides ; polyorthoesters copolymères de méthylvinyléther et d'anhydride maléique polycétals et polyacétals les polymères semi-synthétiques : éthers de cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose, et leurs sels esters de cellulose tels que l'acétate de cellulose ou le butyrate de cellulose ; cyclodextrines et leurs polymères tels que la '3-cyclodextrine ou l'hydroxypropyl-'3-cyclo- dextrine ; les polymères naturels : gélatines polypeptides tels que le collagène ou ses dérivés polysaccharides tels que la gomme arabique, la gomme xanthane, l'acide alginique et ses sels, la chitine et ses dérivés, les carraghénanes, les galactomannanes ou les pectines. 8. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,5 et 5% (m/v) d'agent tensioactif non ionique. 9. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle présente la composition suivante Benzimidazole(s) 0,5 à 20% m/v Polymère 0,1 à 25% m/v Agent tensio-actif non ionique 0,5 à 5% m/v Co-solvant non aqueux 0,1 à 30% v/v Véhicule non aqueux q.s.p. 100% 10. Formulation galénique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle présente la composition suivante Benzimidazole(s) 2 à 10% m/v Polymère 10 à 15% m/v Agent tensio-actif non ionique 2 à 4% m/v Co-solvant non aqueux 10 à 25% v/v Véhicule non aqueux q.s.p. 100% 11. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle présente la composition qualitative et quantitative suivante Oxfendazole 5% m/v Poloxamer 407 3,8% m/v Polyvinylpyrrolidone K30 13,3% m/v N,N-diméthylformamide 16% v/v Diméthylsulfoxyde q.s.p. 100% 12. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le(s) benzimidazole(s) est (sont) associé(s) à une ou plusieurs autres substances biologiquement actives. 13. Formulation galénique selon la revendication 12, caractérisée en ce que ladite ou lesdites substances biologiquement actives sont des antiparasitaires qui sont choisis dans le groupe comprenant les avermectines et les milbémicynes telles que l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxidectine ou leurs dérivés ; la pipérazine et ses sels ; le lévamisole ; le pyrantel ; le fébantel ; le niclosamide ; le nitroscanate ; le praziquantel ; le bithionol-oxyde ; le nitroxinil ; l'oxyclozanide ; le closantel ; le métrifonate ; le nétobimin ; les organophosphorés tels que le diazinon ; les organochlorés ; les carbamates tels que le bendiocarb ou le fénoxycarb ; les formamidines telles que l'amitraz les nitroguanidines telles que l'imidacloprid ou l'acétamiprid ; les pyrèthres naturels ; les pyréthrinoïdes de synthèse tels que la perméthrine ou la lambdacyhalothrine ; le pyriproxifène et le méthoprène. 14. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un colorant et/ou un amérisant et/ou un émollient. 15. Formulation galénique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,01 et 5% (m/v) de colorant. 16. Formulation galénique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,01 et 2% (m/v) d'amérisant. 17. Formulation galénique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,5 et 10% (m/v) d'émollient. 18. Procédé de préparation d'une formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que (a) on introduit dans le véhicule non aqueux l'agent tensio-actif non ionique, le polymère et, éventuellement, le colorant et/ou l'amérisant et/ou l'émollient, et on mélange l'ensemble jusqu'à l'obtention d'une solution, (b) on porte la solution ainsi obtenue à une température comprise entre environ 50 et 700C, on y ajoute le(s) benzimidazole(s) et, le cas échéant, la ou les autres substances biologiquement actives, et on mélange l'ensemble jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, (c) on refroidit cette solution jusqu'à ce que sa température soit comprise entre environ 20 et 300C et on y incorpore le co-solvant non aqueux. 19. Médicament pour prévenir et/ou traiter les parasitoses chez les animaux à sang chaud, caractérisé en ce qu'il est constitué par une formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17. 20. Médicament selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il est administrable par voie topique.