Brevet FR2753097A1 — publié le 19980313

L'invention concerne le principe et la préparation de formes extemporanées et à viscosité contrôlée, dans les domaines de la pharmacie, de la cosmétologie, de l'hygiène et de la diététique. Depuis un certain nombre d'années les techniques de fabrication et de conservation des produits pharmaceutiques et parapharmaceutiques ont sans cesse permis de reculer les "dates de péremption" et de "limite d'utilisation". Mais les incompatibilités chimiques, la présence d'un solvant ou les conditionnements de certaines formes peuvent réduire les périodes de conservation: notamment les formes sèches ont toujours des délais de conservation plus élevés que les formes liquides ou pâteuses, ces dernières présentant souvent des caractéristiques physico-chimiques favorisant la contamination, la dessiccation ou la précipitation des produits solubilisés (évaporation ou fuite du solvant, réaction des produits entre eux...). Afin d'éviter ces défauts de conservation il est souhaitable de n'incorporer le solvant qu'au moment de l'utilisation du produit par le patient ou le client. Mais s'il est aisé de dissoudre des poudres ou des mélanges effervescents à principes actifs solubles dans un volume d'eau déterminé, cette opération devient malaisée lorsque l'on désire préparer des dispersions à principes actifs insolubles, des solutions ou des dispersions visqueuses comme les gels. Les gels ont toujours eu grâce à leur caractéristiques physico-chimiques de nombreux avantages: ils permettent de bloquer les phénomènes de sédimentation ou de précipitation de certains solutés ou dispersions, ils adhèrent pour la plupart aisément sur leur substrat (les muqueuses ou la peau) et peuvent améliorer les caractères organoleptiques de certains composants. Or les techniques de fabrication des gels sont parfaitement connues de leur fabricant: elles utilisent des agents gélifiants que l'on incorpore, sous forte agitation, au sein de solutions ou de dispersions préalablement préparées. Mais l'utilisateur final ne peut disposer d'un matériel efficace, donc complexe et encombrant, (mélangeur, homogénéisateur...) pour reproduire correctement et rapidement ces techniques. Les conditionnements des gels sont généralement complexes et coûteux (flacons, tubes en polyéthylène...) et engendrent souvent des difficultés d'utilisation (casse, fuites, débordements, utilisation de contenant de transfert comme cuillères et autres doses...) D'autre part ces préparations intègrent d'origine leur solvant, ce qui grève d'autant les frais de manipulation et de transport du produit. Un premier objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration solide et sèche qui supprime ou atténue les inconvénients de celles existant dans l'état de la technique. Plus précisément, elle permet à l'utilisateur final de préparer facilement des gels à viscosité contrôlée, sans mousse, à partir de formes sèches à disperser dans un volume d'eau ou de liquide hydroalcoolique déterminé, pour un usage interne ou externe (par voie orale, sur les muqueuses ou sur la peau). L'obtention de ces gels ne nécessite aucun appareillage technique et se réalise en quelques minutes. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée qui permet d'obtenir rapidement et simplement des solutions ou dispersions de composés faiblement solubles ou insolubles. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée qui permet de ralentir ou annuler les phénomènes de sédimentation, précipitation, cristallisation ou complexation de certaines solutions ou dispersions. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée qui permet d'obtenir rapidement et simplement des dispersions, solutions ou gels instables ou à durée de vie limitée. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée qui permet d'atténuer ou de supprimer les défauts organoleptiques de certaines préparations destinées à la voie orale. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée à viscosité contrôlée destinée à remplacer les préparations liquides, visqueuses ou pâteuses habituellement utilisées par voie interne: sirops, solutions, dispersions, gels, formes effervescentes ou à diluer dans l'eau. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée à viscosité contrôlée pouvant être utilisée dans le traitement de la bouche sèche, des hyposialies ou des asialies. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration extemporanée à viscosité contrôlée destinée à remplacer les préparations liquides, visqueuses ou pâteuses habituellement utilisées par voie externe: gels, lotions, laits, crèmes, pommades... A cet effet, l'invention concerne une forme galénique solide, à usage interne ou externe, qui produit, dans un volume prédéterminé de solvant aqueux ou hydroalcoolique, une solution ou dispersion extemporanée à viscosité contrôlée et sans mousse, caractérisée en ce qu'elle comprend, outre le ou les principes actifs ou éléments nutritifs, un composé apte à former dans ce solvant aqueux un gel hydrocolloïde et un composé ou mélange de composés apte à former dans le même solvant des bulles destinées à y disperser le composé gélifiant et les composants du mélange, et à homogénéiser la solution ou dispersion, en la maintenant sous agitation, le temps que le gel se forme. Le composé ou le mélange de composés apte à former des bulles, appelé communément mélange effervescent par l'homme de l'art, est constitué d'un acide physiologiquement acceptable et d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou équivalent. En présence d'eau ce mélange réagit pour former un sel du métal alcalin ou alcalino-terreux et du gaz carbonique qui s'échappe du mélange sous forme de bulles. Le composé acide est choisi dans le groupe des acides, des anhydrides d'acide ou des sels d'acide: plus particulièrement dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide acétylsalicylique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique, l'anhydride citrique... Le carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou équivalent est choisi dans le groupe constitué par le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate monosodique, le bicarbonate disodique, le carbonate de lysine, le carbasalate calcique, le bicarbonate de lithium... La forme galénique de la présente invention comprend entre 5% et 60% ou plus de composé ou mélange de composés apte à former des bulles. Le composé gélifiant est choisi parmi les agents gélifiants et/ou liants et/ou épaississants qui sont utilisés pour la fabrication de gels à usage interne ou externe. Plus particulièrement le composé gélifiant sera choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques qui présentent l'avantage de caractéristiques physico-chimiques constantes et donc de produire des gels à viscosité contrôlée et reproductibles en milieux aqueux ou hydroalcoolique: la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, la méthylhydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et autres éthers de la cellulose, ou équivalents... La quantité de composé gélifiant, constituant la forme galénique, permet d'obtenir des solutions ou dispersions de viscosité comprise entre 10 et 10 000 mPa.s ou plus. La forme galénique de la présente invention comprend entre 0.1% et 30% ou plus de composé gélifiant par forme. Les excipients, tels que les agents de charge, lubrifiants, liants, plastifiants, conservateurs, arômes et autres, seront choisis en fonction de la forme galénique et de la voie d'administration désirées: comprimés, granulés, poudres et autres formes solides pour un usage interne ou externe. La technologie de l'invention repose sur l'utilisation de l'effervescence, jouant le rôle de mélangeur-homogénéisateur, et de dérivés cellulosiques de synthèse comme la carboxyméthylcellulose (ou autres produits à propriétés équivalentes), qu'on utilise généralement pour épaissir, mettre en suspension, stabiliser, gélifier ou modifier les caractéristiques d'écoulement des solutions ou des dispersions aqueuses ou hydroalcooliques. Ainsi, par exemple, la carboxyméthylcellulose présente des propriétés de pseudoplasticité qui se caractérisent par une diminution de la résistance à l'écoulement lorsqu'on lui applique un taux croissant de cisaillement (les molécules à chaînes longues ont tendance à s'orienter dans le sens du flux). La carboxyméthylcellulose en solution présente par ailleurs des propriétés de thixotropie qui se caractérisent par une augmentation de la viscosité apparente lorsque la solution demeure au repos pendant un certain temps après cisaillement. Ces solutions thixotropiques sont recherchées pour les suspensions de solides ou de produits insolubles: les principes actifs et les composants denses ou insolubles sont ainsi maintenus dispersés au sein de la dispersion naissante avant leur administration et les produits solubles à défaut organoleptique sont maintenus isolées des papilles gustatives. D'autre part les dérivés cellulosiques de synthèse sont compatibles avec la plupart des gommes hydrosolubles dans une large gamme de concentration: les mélanges de ce genre permettent d'obtenir des solutions sans mousse et de viscosité considérablement plus élevée. Généralement ces agents gélifiants présentent l'inconvénient de nécessiter des mélange longs et énergiques afin d'éviter la formation de grumeaux et d'agrégats. L'effervescence devient alors le seul moyen simple, à la disposition de l'utilisateur final pour obtenir des gels homogènes. L'invention cumule donc les avantages d'une forme solide (absence d'eau, précision du dosage, utilisation, conservation et conditionnement aisés) et d'une forme liquide extemporanée à viscosité contrôlée, intégrant d'origine le mélangeurhomogénéisateur permettant à l'agent gélifiant de se disperser rapidement et sans grumeaux, tout en maintenant l'homogénéisation du mélange par l'agitation le temps que le gel se forme. L'invention sera maintenant illustrée, à titre non limitatif, par des exemples de formules comportant des dérivés de la cellulose. Mais il doit être compris que l'invention ne doit pas être restreinte à l'emploi de ces composés. Tout composé ayant la même fonction et le même résultat entre dans le cadre de l'invention. EXEMPLE 1: Comprimé effervescent à défaut organoleptique. Comprimé de Paracétamol. Paracétamol: 500 mg Acide Citrique anhydre: 1250 mg Bicarbonate de Sodium: 1500 mg Carboxyméthylcellulose CRT 30 000 PA: 300 mg Polyvinylpyrrolidone: 10 mg Stéarate de Magnésium: 1 mg Saccharinate de Sodium: 15 mg Arôme orange: 10 mg Soit pour un comprimé de 3586 mg Après la dissolution complète du comprimé, dans un verre d'eau, on obtient une solution limpide et légèrement sirupeuse. Les sensations amères et salées sont beaucoup moins prononcées par rapport à la solution d'un comprimé de même composition mais sans carboxyméthylcellulose. EXEMPLE 2: Gel pour le traitement des hyposialies et asialies. Granulé de carboxyméthylcellulose. Acide Citrique anhydre: 1250 mg Bicarbonate de Sodium: 1500 mg Carboxyméthylcellulose CRT 30 000 PA: 400 mg Polyvinylpyrrolidone: 10 mg Stéarate de Magnésium: 1 mg Saccharinate de Sodium: 15 mg Arôme orange: 10 mg Soit pour sachet dose de 3186 mg Après la dissolution du granulé, dans un gobelet doseur de 40 ml d'eau, on obtient un gel transparent qui aidera à la déglutition d'un patient hyposialique ou asialique. La viscosité de ce gel avoisine 3 000 mPa.s (Viscosité à 25 "C, BrookEleld LVT). EXEMPLE 3: Gel pour le traitement de la toux productive. Granulé de N-Acétylcystéine. N-Acétylcystéine: 200 mg Acide Citrique anhydre: 1250 mg Bicarbonate de Sodium: 1500 mg Carboxyméthylcellulose CRT 30 000 PA: 500 mg Polyvinylpyrrolidone: 10 mg Stéarate de Magnésium: 1 mg Saccharinate de Sodium: 15 mg Arôme orange: 10 mg Soit pour un sachet dose de 3486 mg Après la dissolution du granulé, dans un verre d'eau, on obtient une solution sirupeuse, transparente et lubrifiante qui peut aider à traiter les troubles de l'expectoration. La viscosité de ce gel avoisine 1 500 mPa.s (Viscosité à 25 "C, BrookEleld LVT). EXEMPLE 4: Gel pour le traitement des affections buccodentaires. Granulé de Digluconate de Chlorhexidine. Digluconate de Chlorhexidine: 120 mg Acide Citrique anhydre: 625 mg Bicarbonate de Sodium: 750 mg Méthylcellulose: 300 mg Polyvinylpyrrolidone: 5 mg Stéarate de Magnésium: 0,5 mg Saccharinate de Sodium: 6 mg Arôme Menthe-Eucalyptol 5 mg Soit pour un flacon doseur 1811,5 mg Après la dissolution du granulé dans un flacon doseur de 60 ml (20 ml d'alcool éthylique à 96" et 40 ml d'eau), on obtient une solution visqueuse, transparente et stable pendant 48 heures, qui aidera au traitement des affections buccodentaires: plaque dentaire, gingivite, stomatites... . La viscosité de ce gel avoisine 1 000 mPa.s (Viscosité à 25 "C, Brookfield LVT). EXEMPLE 5: Gel antiseptique en dermatologie. Granulé de Hexamidine Diisétionate. Hexamidine Diisétionate: 100 mg Acide Citrique anhydre: 1250 mg Bicarbonate de Sodium: 1500 mg Carboxyméthylcellulose CRT 30 000 PA: 600 mg Polyvinylpyrrolidone: 10 mg Stéarate de Magnésium: 1 mg Soit pour un sachet dose de 3661 mg Après la dissolution du granulé dans 100 ml d'eau bouillie on obtient une solution visqueuse, transparente et stable pendant 48 heures, qui aidera au traitement d'appoint des affections en dermatologie, stomatologie, gynécologie... La viscosité de ce gel avoisine 1 900 mPa.s (Viscosité à 25 "C, Brookfield LVT). REVENDICATIONS 1. Forme galénique solide, à usage interne ou externe produisant, dans un volume prédéterminé de solvant aqueux ou hydroalcoolique, une solution ou dispersion extemporanée à viscosité contrôlée et sans mousse, caractérisée en ce qu'elle comprend, outre le ou les principes actifs ou élément nutritifs, un composé gélifiant apte à former dans ce solvant un gel et un composé ou mélange de composés apte à former dans le même solvant des bulles destinées à y disperser le composé gélifiant et les composants du mélange, et à homogénéiser la solution ou dispersion, en la maintenant sous agitation, le temps que le gel se forme. 2. Forme galénique solide selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de composé gélifiant la constituant permet d'obtenir une solution ou dispersion de viscosité comprise entre 10 et 10 000 mPa.s ou plus. 3. Forme galénique solide selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au minimum de l'ordre de 0,1% de composé gélifiant par forme. 4. Forme galénique solide selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 30% ou plus de composé gélifiant par forme. 5. Forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé gélifiant est choisi parmi les agents épaississants et/ou gélifiants et/ou liants. 6. Forme galénique solide selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé gélifiant peut être choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques et notamment la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, la méthylhydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et autres éthers de la cellulose, ou équivalents. 7. Forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé ou le mélange de composés apte à former des bulles est constitué d'un ou plusieurs acides physiologiquement acceptables, et d'un ou plusieurs carbonates et/ou bicarbonates. 8. Forme galénique solide selon la revendication 7, caractérisée en ce que le ou les composés acides sont choisis dans le groupe constitué par les acides, les anhydrides d'acides, et les sels d'acides physiologiquement acceptables. 9. Forme galénique solide selon la revendication 8, caractérisée en ce que le ou les composés acides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, L'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide acétylsalicylique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique et l'anhydride citrique. 10. Forme galénique solide selon la revendication 7, caractérisée en ce que les carbonate ou bicarbonates sont choisis dans le groupe constitué par les carbonates de métaux alcalins et les bicarbonates de métaux alcalino-terreux, ou équivalents physiologiquement acceptables. 11. Forme galénique solide selon la revendication 10, caractérisée en ce que les carbonates et les bicarbonates sont choisis dans le groupe constitué par le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le carbonate de lysine, le bicarbonate monosodique, le bicarbonate disodique, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de lithium et le carbasalate calcique. 12. Forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 5% et 60% ou plus de composé ou mélange de composés apte à former des bulles. 13. Forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend des excipients, tels que les agents de charge, lubrifiants, liants, plastifiants, conservateurs, arômes et autres, qui seront choisis en fonction de la forme galénique et de la voie d'administration désirées: comprimé, granulé, poudre et autres formes solides pour un usage interne ou externe. 14. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions ou dispersions, extemporanées, de produits faiblement solubles ou insolubles. 15. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions ou dispersions extemporanées de produits présentant des phénomènes de précipitation, de sédimentation, de cristallisation ou de complexation. 16. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions, dispersions ou gels extemporanés instables ou à faible durée de vie. 17. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions ou dispersions extemporanées de produits présentant des inconvénients organoleptiques. 18. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions ou dispersions extemporanées à viscosité contrôlée, en remplacement des préparations visqueuses ou pâteuses habituellement utilisées par voie interne, notamment les sirops et les gels. 19. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions ou dispersions extemporanées à viscosité contrôlée, en remplacement des préparations visqueuses ou pâteuses habituellement utilisées dans le traitement de la bouche sèche, des hyposialies ou des asialies. 20. Utilisation d'une forme galénique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation de solutions ou dispersions extemporanées à viscosité contrôlée, en remplacement des préparations liquides, visqueuses ou pâteuses habituellement utilisées par voie externe, notamment les gels, lotions, crèmes, laits ou pommades.