Brevet FR2749512A1 — publié le 19971212

La présente invention concerne l'utilisation de l'acétyl dl leucine pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des tremblements essentiels, et plus particulièrement des tremblements d'attitude chez le sujet jeune. Par acétyl dl leucine, on entendra, selon la présente invention, toute forme pharmaceutiquement acceptable de I'acétyl dl leucine. L'acétyl dl leucine est un antivertigineux de mécanisme d'action inconnu, commercialisé par les Laboratoires PIERRE FABRE sous la dénomination de "Tanganil&commat;". Les tremblements constituent les plus fréquents des mouvements anormaux. Leurs causes sont multiples. On peut les observer dans un nombre considérable de faits disparates et sans aucun lien apparent entre eux. Les tremblements sont caractérisés par des oscillations rythmiques, involontaires que décrit tout ou partie du corps autour de sa position d'équilibre. Cette définition impose comme critère essentiel, outre la rythmicité (ce qui n'exclut pas l'irrégularité), l'alternance des contractions musculaires dans les muscles agonistes et antagonistes. Ceci peut être prouvé par des enregistrements électromyographiques, un seul groupe musculaire pouvant être intéressé quand le mouvement de rappel est effectué par la pesanteur. Les tremblements, quelle que soit leur cause, disparaissent pendant le sommeil et sont exagérés par les émotions, le froid, la fatigue. I1 existe différents types de tremblements - vibratoire, d'intention, psychogène, dit "tremblements essentiels", - de repos ou parkinsonien, - cinétique ou cérébelleux, - les tremblements complexes ou composites, - l'asterisis ou "FlappingTremor", - les tremblements des neuropathies périphériques. Le tremblement essentiel est un trouble du mouvement monosymptomatique de cause inconnue. Le tremblement s'exprime essentiellement aux membres supérieurs dans une position d'attitude maintenue fixe, mais les mouvements volontaires peuvent aussi être affectés de tremblements (tremblements d'intention). Ce tremblement peut par ailleurs impliquer d'autres parties du corps comme - la tête, la langue, le menton souvent plus tardivement dans l'évolution de ce tremblement. La fréquence de ce tremblement est fréquemment observée dans les fréquences de 4 à 9 Hz. En dépit du fait que ce tremblement est considéré comme bénin dans sa nature, il n'en reste pas moins la cause de désadaptations fonctionnelles pouvant devenir suffisamment importantes pour perturber les activités courantes et la vie sociale. A ce jour, l'approche thérapeutique des tremblements peut se résumer comme suit. Les médicaments polyvalents sont énumérés ciaprès. Les anxiolytiques et en particulier les benzodiazépines, peuvent être prescrits dans les tremblements vibratoires, en particulier ceux accompagnant les états anxieux, mais aussi dans les tremblements d'intention essentiels. Cependant, leur usage prolongé expose à des risques de dépendance et altère la vigilance. Le fébarbamate, actif sur les tremblements essentiels, peut aussi être tenté dans les formes tremblantes pures de la maladie de Parkinson. Le produit peut, bien sûr, entraîner une somnolence qui peut contraindre à limiter la prescription. Les bêta-bloquants prescrits à des doses faibles ont, comme indications, les tremblements d'attitude et les tremblements de l'hyperthyroïdie. Ils peuvent aussi être utilisés dans les formes tremblantes pures de la maladie de Parkinson. I1 faut, bien entendu, respecter leurs contre-indications classiques qui en limite l'usage. Par ailleurs, leur efficacité est limitée dans le temps. Les médicaments spécifiques ou relativement spécifiques sont énumérés ci-après. La vitamine B6 a pu être créditée d'une certaine action thérapeutique dans le tremblement d'attitude essentiel. La chirurgie stéréotaxique thalamique est une indication exceptionnelle de traitement du tremblement d'attitude et d'ailleurs aussi du tremblement parkinsonien. Dans le cadre de la présente invention, il a été trouvé d'une manière inattendue que l'administration per os d'acétyl dl leucine à dose de 2 grammes par jour, en deux prises de 1 gramme matin et soir à un patient âgé de 53 ans souffrant de tremblement essentiel et de vertige a permis d'améliorer le vertige, mais aussi le tremblement. Le traitement a été interrompu en raison de son efficacité sur le vertige au terme de trois jours. Le vertige était guéri mais le tremblement a réapparu pour disparaître aussitôt la reprise d'acétyl dl leucine à la dose de deux fois 1 gramme par jour. La disparition du tremblement a été observée 24 heures après l'administration de l'acétyl dl leucine. Partant de cette observation, des essais cliniques plus larges ont été menés. L'observation a porté sur huit cas de patients présentant des tremblements essentiels idiopathiques. Ces patients ont été examinés dans les conditions suivantes a) Conditions d'examen du malade Dans deux situations au repos, dans l'attitude. Le repos est une "posture naturelle que prend le sujet". Ainsi, le tremblement peut-il être observé sur le sujet allongé, membres supérieurs reposant en pronation et légère flexion sur l'abdomen. L'attitude dans laquelle le sujet est examiné pour les membres supérieurs, est une attitude dite en position de Barré, c'est-à-dire avec les bras étendus à 90 degrés par rapport au tronc. b) Eléments d'inclusion - sujets souffrants de tremblement essentiel : Huit patients dont six de sexe masculin et deux de sexe féminin, - âge jeune inférieur à 60 ans (l'âge moyen est de 56 ans), - sujets indemnes de toute affection neurologique autre que le tremblement essentiel et venant consulter pour ce symptôme isolé, - pour lesquels des traitements par Valiums 10 milligrammes par jour, ce traitement est symbolisé par "v", AvlocardylS 40 milligrammes par jour, ce traitement est symbolisé par "A", Fébarbamate 300 milligrammes par jour, ce traitement est symbolisé par "AV", associés entre eux ou seuls pendant une durée minimale de 15 jours ont été prescrits. Les médicaments ci dessus n'ont amené ni soulagement subjectif, ni amélioration. - le tremblement est quantifié à l'échelle partielle de Simpson et Angus avec un score moyen de 3 et un score maximal à 5. Les évaluations ayant été faites après zéro jour et après quinze jours, symbolisés respectivement par JO et J15. On observe les faits rapportés ci-après - Echec clinique au terme de ces 15 jours, tout traitement a donc été arrêté, - puis chaque patient a reçu l'administration de 4 fois 500 milligrammes d'acétyl dl leucine, 2 comprimés matin et soir pendant huit jours per os. c) Cotation des tremblements essentiels ces tremblements sont évalués au "repos" et en "attitude" après quinze et vingt-trois jours, symbolisés respectivement par J15 et J23 à l'aide de l'échelle partielle de Simpson et Angus (score allant surtout de O à 4). Le tremblement est évalué de la manière suivante 0 : Normal 1 : Tremblement léger et visible des doigts 2 : Tremblement de la main ou du bras survenant par accès 3 : Tremblement permanent d'un ou plusieurs membres 4 : Tremblement touchant l'ensemble du corps. Les patients ont un score égal ou supérieur à 3. d) Les effets secondaires sont notés (ES). Les résultats enregistrés sont rapportés ci-après. Dans sept cas, une amélioration du tremblement est observée TREMBLEMENT TRAITEMENTS ACETYL DL LEUCINE DIVERS AGE SEXE JO TR J15 ES J23 ES RIEJ 66 M 3 V 4 S 2 0 MATA 58 F 4 V 4 S 4 0 FIGA 52 F 5 F 5 V 2 0 AJC 52 M 4 AV 4 A 3 0 CATH 50 M 4 AV 4 A 4 0 FABR 58 M 5 V 5 A 3 0 RAIY 55 M 5 F 5 S 5 0 RANC 58 M 4 F 4 S 3 0 TR signifie traitement, ES signifie effet secondaire, 0 signifie pas d'effet secondaire, N = nausées, V = vertiges, S = somnolence, A = asthénie. Nous observons ainsi qu'au terme de huit jours de traitement une réduction notable du tremblement chez cinq patients sur huit qui enregistre une baisse globale de score de 34 à 26 (chez les huit patients totalisés ensemble). I1 a été enregistré une efficacité de ce produit vis-à-vis des tremblements meilleure que celle obtenue lors des précédents traitements. Ainsi, au terme de huit jours de traitement, l'acétyl dl leucine améliore sensiblement le tremblement idiopathique de cinq patients sur huit. Tous ces patients avaient été traités avec des médicaments antitrémoriques diverses, au préalable sans succès, mais toujours avec des effets secondaires propres à leur classe. Le Kaliums a pour effet secondaire la somnolence, de même pour l'Atrium&commat;. Enfin, lAvlocardylS a pour effet secondaire l'hypertension et est formellement contre-indiqué pour les réactions cardiaques. En revanche, le traitement des tremblements essentiels par l'acétyl dl leucine ne présente aucune contre-indication et n'engendre aucun effet secondaire. REVENDICATION Utilisation de l'acétyl dl leucine pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des tremblements essentiels, en particulier du tremblement idiopathique du sujet jeune.