Brevet FR2756566A1 — publié le 19980605

Peptides agonistes du récepteur B2 de la bradykinine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique Domaine de l'invention La présente invention concerne des composés nouveaux de type peptides ou analogues, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Ces composés nouveaux présentent une action de type agoniste du récepteur B2 de la bradykinine et sont utiles en thérapeutique, par exemple pour le traitement de pathologies du système cardiovasculaire. Art antérieur On sait que la bradykinine, peptide composé de 9 acides aminés (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), par son action sur le récepteur B2 , présente des effets bénéfiques dans le traitement de certaines pathologies, par exemple dans le système cardiovasculaire. Ainsi, la bradykinine protège le coeur de l'ischémie myocardique et prévient certains évènements délétères liés à la reperfusion du coeur ischémié (L.E. Rubin et R. Levi, Circ. Res., 76, 434440,1995; T.J.M. Tobé et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 17, 600-607, 1991). La bradykinine permet également d'augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et ainsi de promouvoir le passage de drogues anti-infectieuses ou antitumorales. (T. Inamura et K.L. Black, J. Cerebral Blood Flow and Metab., 14, 862-870, 1994) et FR-M-7979. II a été également décrit que la bradykinine provoquait le déclenchement de contractions utérines (T. Engstrom et al., J. Endocr., 118, 81-85, 1998), pouvait induire l'ovulation (Y. Yoshimura et al., Endocrinology, 122, 25402546,1998) et accroître la motilité spermatozoidaire (W. Miska et W-B. Schill, Arch. Androl., 33,1-5,1994). La bradykinine n'est pas d'une utilisation pratique car elle présente une durée d'action limitée en raison de sa dégradation rapide par les protéases. II était donc souhaitable de trouver des composés de type agoniste du récepteur B2 de la bradykinine, c'est-à-dire présentant une action similaire à celle de la bradykinine, mais n'étant pas susceptibles d'être dégradés par les enzymes protéolytiques. A cet effet, il a été proposé, selon WO-A-89109231, des dérivés de la bradykinine obtenus par réduction de l'une des liaisons amide. D'autres structures modifiées dérivant de la bradykinine et comportant également des liaisons amide réduites ont été proposées dans US-A-5 112 596 et US-A-5 268 164 où il est fait état de leur propriété d'augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique ; I'un de ces composés, le RMP7, est actuellement en essai clinique pour évaluer son aptitude à potentialiser l'action de drogues anticancéreuses chez des patients atteints de gliomes cérébraux. But de l'invention Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique pour pallier aux inconvénients liés à l'utilisation de la bradykinine précités. Cette nouvelle solution fait appel à des composés intervenant en tant qu'agonistes du récepteur B2 de la bradykinine, c'est à dire ayant une action semblable à celle de la bradykinine. Ces composés présentent une structure qui est nouvelle et différente de celle de la bradykinine et des produits analogues connus de l'art antérieur. Ces composés sont potentiellement résistants à l'action des protéases, et par là même, ont une durée d'action compatible avec une utilisation en thérapeutique. Conformément à cette nouvelle solution technique, on se propose de fournir, selon un premier aspect de l'invention, des composés de type pseudo-peptides en tant que produits industriels nouveaux, selon un second aspect de l'invention, un procédé de préparation de ces composés, et selon un troisième aspect de l'invention, l'utilisation de ces composés notamment en thérapeutique, par exemple, en tant qu'ingrédients actifs pour augmenter la perméabilité de la barrière hématoencéphalique, améliorer les fonctions génitales, et traiter l'ischémie myocardique. Objet de l'invention Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on préconise en tant que produit industriel nouveau, un composé de structure pseudopeptidique qui est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule: dans laquelle: A1 représente une simple liaison, D-Arg ou L-Lys, A2 représente L-Pro ou trans4-hydrnxy-L-Prn (4Hyp), A3 représente L-Phe ou L-thiénylalanine (Thi), X représente un atome de soufre ou d'oxygène; et, (ii) leurs sels d'addition. Selon l'invention, on préconise aussi un procédé de préparation d'un composé de formule I et de ses sels d'addition. Les caractéristiques de ce procédé sont données ci-après. On préconise également l'utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition non toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis de pathologies dans lesquelles la bradykinine apporte un effet bénéfique, notamment dans le système cardiovasculaire comme par exemple pour traiter l'ischémie myocardique, améliorer la perméabilité de la barrière hématoencéphalique ou dans le système génital comme par exemple pour déclencher l'ovulation, améliorer la motilité des spermatozoïdes ou déclencher les contractions utérines. Les composés de formule I et leurs sels d'addition sont également utiles en tant que réactifs dans les dosages biologiques. Abréviations Par commodité, les abréviations et acronymes qui suivent ont été utilisés dans le présent texte, (a) en ce qui concerne les aminoacides et leurs restes: Ala alanine Arg arginine DBO acide 3-amino-3,4-dihydro-4-oxo-1 ,5-benzoxazépine-5(2H) acétique, il s'agit d'un "pseudo" aminoacide répondant à la formule développée DBT acide 3-amino-3,4-dihydrn-oxo-1 ,5-benzothiazépine-5(2H)- acétique, il s'agit d'un "pseudo" aminoacide répondant à la formule développée DBZ représente DBO ou DBT Gly glycine 4Hyp trans4-hydroxyproline [autre nomenclature pour le produit de configuration L : acide (2S,4R)-4-hyd roxy-2-pyrrolid inecarbo- xylique] Phe phénylalanine Pro proline Ser sérine Thi thiénylalanine [autres nomenclatures : 3-(2-thiényl)alanine ou ThAla] (b) en ce qui concerne les autres éléments: Adoc adamantyloxycarbonyle Aoc t-amyloxycarbonyle Boc t-b utyloxyca rbo ny le (ou 1,1 -d i méthy Iét h oxyca rbo nyle) BOP hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxy-tris(d iméthyla- mino)phosphonium Bzl benzyle (ou phénylméthyle) DCM dichlorométhane DIEA diisopropyléthylamine DMF N,N-diméthylformamide Fmoc 9-fluorénylméthyloxycarbonyle Foc furfuryloxycarbonyle HTFA acide trifluoroacétique Iboc isobornyloxycarbonyle Res résine TA température ambiante (15-20 C) THF tétrahydrofuranne Tos p-toluènesulfonyle (ou tosyle) Z phénylméthoxycarbonyle (ou benzyloxycarbonyle) Z(p-CI) p-ch lorobenzyloxycarbonyle Z(p-OMe) p-méthoxybenzyloxycarbonyle Description détaillée de l'invention Dans ce qui suit, quand un aminoacide présente un atome de carbone asymétrique (dans le cas d'espèce, tout aminoacide différent de Gly), la configuration naturelle L est omise et seule la configuration non naturelle D est précisée. En ce qui concerne DBZ, il convient de remarquer que, selon l'invention, dans les groupes 3-amino-3,4-dihydro-1,5-benzothiazépine4- one et 3-amino-3,4-dihydro-1 ,5-benzoxazépine4-one, le carbone en position 3, porteur de la fonction amine, est de configuration S lorsque X est un atome de soufre et de configuration R lorsque X est un atome d'oxygène (selon les règles de configuration absolue de Cahn, Ingold et Prelog). De façon pratique, à l'exception de Gly et de A1 = D-Arg, tous les aminoacides du pseudo peptide de formule I sont de configuration L. Par sels d'addition, on entend les sels d'addition d'acide obtenus par réaction du composé de formule I avec un acide minéral ou un acide organique. Les acides minéraux préférés pour salifier le composé basique de formule I sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Les acides organiques préférés pour salifier le composé basique de formule I sont les acides méthanesulfonique, maléique, fumarique, oxalique, citrique, acétique et trifluoroacétique. Le procédé de préparation d'un composé de formule I que l'on préconise suivant l'invention comprend les étapes consistant à: (1) faire réagir le bromacétate d'éthyle avec un composé de formule: dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, B représente un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle, dans un solvant inerte (notamment THF), en présence d'une base (notamment KOH), en utilisant le cas échéant un catalyseur de transfert de phase, à TA et pendant 1 à 8 heures, pour obtenir un composé de formule: où B et X sont définis comme indiqué ci-dessus; (2) déprotéger la fonction amine du composé de formule III, ainsi obtenu, par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium sur charbon ou sur sulfate de baryum, dans un solvant comme par exemple de l'éthanol, à température proche de la température ambiante et sous une pression d'hydrogène d'environ 105 à 5.105 Pascals, pour obtenir un composé de formule: où X est défini comme indiqué cidessus; (3) faire réagir le composé de formule IV, ainsi obtenu, avec un dérivé de la L-sérine de formule: dans laquelle: B est défini comme indiqué ci-dessus et représente avanta geusement Boc, et R1 représente un groupe hydroxy-protecteur sensible à l'hydro génation, notamment Bzl, dans un solvant inerte notamment DMF, en présence d'activateurs tels que BOP et amine tertiaire (notamment la N-méthylmorpholine), à une température identique à ou voisine de TA et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle X, R, et B sont définis comme indiqué ci-dessus; (4) hydrolyser la fonction ester éthylique du composé VI, ainsi obtenu, par un traitement à l'aide de NaOH (de préférence une solution 1 N d'hydroxyde de sodium), dans un solvant tel que 'méthanol, à une température identique à ou voisine de TA et pendant 1 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule: dans laquelle X, Rr et B sont définis comme indiqué ci-dessus; (5) faire réagir le composé de formule VII, ainsi obtenu, avec une résine de Merrifield fonctionnalisée par une L-arginine (où la fonction basique latérale de Arg est protégée par un groupe tosyle, le reste Arg étant lié à la résine par sa fonction acide C-terminale), en travaillant en phase hétérogène, en présence d'un solvant approprié (notamment DCM), en présence d'agents de couplage habituellement utilisés en synthèse peptidique (notamment BOP et DIEA), à TA, pendant 1 à 4 heures pour obtenir le produit résine greffée de structure: [autre nomenclature: B-Ser(R1 )-DBZ-Arg (Tos)-O-Res] dans laquelle: X représente S ou O, Res représente la résine, B représente un groupe amino-protecteur (de préférence Boc), Rr représente un groupe hydroxy-protecteur (de préférence Bzl), Tos représente le groupe tosyle; (6) faire réagir le produit de formule VI Il, ainsi obtenu, suivant les méthodes connues de la synthèse peptidique (notamment celle connue de l'homme de l'art sous le nom de synthèse selon Merrifield) avec HTFA dans DCM pour régénérer la fonction amine de l'extrémité N-terminale de la sérine, puis avec un aminoacide ayant sa fonction amine N-terminale protégée par un groupe B et ayant son éventuelle fonction basique ou hydroxyle latérale protégée, et répéter autant de fois ce processus de déprotection/couplage avec les acides aminés nécessaires pour obtenir la séquence conforme à la formule I, à savoir successivement: (a) B-Phe-OH ou B-Thi-OH (ss) B-Gly-OH (y) B-Pro-OH ou B4Hyp-OH (6) B-Pro-OH (g) B-Arg(R2)-OH (4) et, éventuellement, B-Lys(R2)-OH ou B-D-Arg(R2)-OH pour obtenir l'un des enchaînements pseudo-peptiques protégés souhaités, notamment: B-D-Arg(R2)-Arg(R2)-Pro4Hyp-Gly-Thi-Ser(R )-DBZ-Arg(Tos)-O-Res, B-Lys(R2)-Arg (R2)-Prn4Hyp-Gly-Thi-Se R1 )-DBZ-Arg (Tos)-O-Res ou B-Arg(R2)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser(R1 )-DBZ-Arg(Tos)-O-Res dans lesquels les abréviations sont les mêmes que ci-dessus et R2 est un groupe protecteur de la fonction basique latérale ; et, (7) déprotéger et libérer le composé attendu à l'aide d'un premier traitement par de l'acide trifluoroacétique (qui élimine le groupement protecteur B), puis d'un second traitement par du fluorure d'hydrogène qui élimine les autres groupements protecteurs et libère le pseudo-peptide de la résine, pour obtenir le composé de formule I attendu. Les groupes amino-protecteurs et les groupes hydroxy-protecteurs, qui conviennent selon l'invention pour préparer les composés de formule I, peuvent être choisis parmi les groupes connus dans le domaine de la synthèse peptidique qui protègent les fonctions amine ou basiques, d'une part, et qui protègent les fonctions hydroxyle, d'autre part. Parmi les groupes amino-protecteurs, que l'on recommande ici, on peut notamment citer: - en ce qui concerne la protection temporaire de l'extrémité N-terminale, les groupes B du type oxycarbonyle tels que les alkyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle et hétéroaryloxycarbonyle, notamment Adoc, Aoc, Boc, Fmoc, Foc, Iboc, Z, Z(4-CI) et Z(4-OMe), et - en ce qui concerne les fonctions basiques latérales (cas de Lys et Arg), un des groupes B ci-dessus, Tos ou NO2. De façon avantageuse, le groupe B intervenant en tant que groupe amino-protecteur de l'extrémité N-terminale sera (i) Z pour les produits de formules Il et III, et (ii) Boc pour les produits de formules V-VIII et à l'étape (6). De façon également avantageuse R2, le groupe protecteur de l'éventuelle fonction basique latérale, sera Z, Tos ou NO2. De façon préférée R1, le groupe hydroxy-protecteur des fonctions OH latérales, sera Bzl. Eu égard à ce qui précède, on utilisera très avantageusement pour les couplages successifs de l'étape (6) les aminoacides: (a) Boc-Phe-OH ou Boc-Thi-OH (p) Boc-Gly-OH (y) Boc-Pro-OH ou Boc4Hyp-OH (6) Boc-Pro-OH () Boc-Arg(Tos)-OH, et (4) le cas échéant, Boc-Lys(Z)-OH ou Boc-D-Arg(NO2)-OH. A l'étape (1), on peut remplacer le bromoacétate d'éthyle par un autre halogénoacétate d'alkyle en C,-C4 où le groupe halogéno est notamment, Cl, Br ou I. Le bromoacétate d'éthyle est ici le réactif préféré eu égard au rendement qu'il fournit lors de la préparation du composé de formule III. TA représentant une température de 15-20"C, une température voisine de TA désigne une température comprise entre 5 et 30"C et mieux comprise entre 10 et 25"C. En variante du procédé décrit ci-dessus, on peut effectuer les étapes consistant à: (la) faire réagir le bromacétate d'éthyle avec un composé de formule: dans laquelle X est S ou O, et B est défini comme indiqué ci-dessus (B étant ici de préférence Boc), dans des conditions analogues à celles décrites à l'étape (1) de la méthode précédente pour obtenir le composé de formule: où X et B sont définis comme indiqué ci-dessus, (2a) effectuer l'hydrolyse de la fonction ester dans des conditions analogues à celles décrites à l'étape (4) de la méthode précédente pour obtenir le composé de formule: (3a) effectuer la synthèse des composés de formule I notamment selon la méthode de Merrifield, comme indiqué précédemment, en considérant le composé de formule IX ci-dessus comme un aminoacide N-protégé, pour obtenir les composés de formule I après déprotection et séparation de la résine support. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques. Bien entendu, I'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif, mais est donné à titre d'illustration. PREPARATION I Acide 3-(S)-[(phénylméthoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydrn-oxo-l ,5benzothiazépine-5(2H)-acétique, éthyl ester. A la solution de 33,27 g (0,1 mole) de 3-(S)-[(phénylméthoxycarbonyl)amino]-2,3-dihydro-1 ,5-benzothiazépin4(5H)-one, dans 300 ml de tétrahydrofuranne on additionne 7,40 g (0,13 mole) de potasse et 3,74 g (0,01 mole) d'iodure de tétrabutylammonium. Après avoir refroidi au bain de glace, on ajoute 16,92 g (0,1 mole) de bromoacétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 2 heures. A la fin de la réaction on dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques d'extraction sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée sur silice par chromatographie éclair ("flash chromatography") en éluant avec le mélange chlorure de méthylèneléther isopropylique (9/1; (v/v). Après évaporation des solvants on obtient 24,1 g d'huile jaune pâle (rendement = 57,3 %). [a]D27 = +102 (c = 1,01; CHCI3) PREPARATION 1l Acide 3-(S)-amino-3,4-dihydro-4-oxo-l ,5-benzothiazépine-5(2H)acétique, éthyl ester (chlorhydrate). On dissout 2,24 g (5,4.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation I dans 50 ml d'éthanol à 95 %. On ajoute 5,4 ml d'une solution de HCI 1M dans de méthanol à 95 %, puis 8,1 g de palladium à 10 % sur sulfate de baryum. Le mélange résultant est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et à TA pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris en suspension dans l'éther éthylique puis à nouveau concentré sous pression réduite et enfin précipité dans I'éther pour obtenir 1,61 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %). 23 [a]c =+169,9 (c = 0,76; DMF) PREPARATION III Acide 3-(S)-[[2-(S)-(1,1 -dim8thyléthoxycarbonylamino)-3-(phényl- méthoxy)-l -oxo-prnpyl]-amino)-3,4 On prépare une solution de 1,52 g (4,8.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation II, dans 15 ml de DMF et on ajoute 0,53 ml (4,8.1 oe3 mole) de N-méthylmorpholine, 1,56 g (5,28.10-3 mole) d'acide 2-(S)-[(1,1 -diméthyléthoxycarbonyl)amino]-3-[phénylméthoxy]propanoïque [i.e. Boc-L-Ser(Bzl)-OH], puis 2,33 g (5,28.10-3 mole) de BOP et 0,57 ml (5,28.10-3 mole) de N-méthylmorpholine. Après deux heures d'agitation, on ajoute 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de sulfate acide de potassium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite , on obtient 2,54 g du produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (1/1, v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement de 70 %). F = 52-54 C 23 [a]o =+150,8 (c = 0,85; DMF) PREPARATION IV Acide 3-(S)-ll2-(S)-(1,1-diméthyléthoxycarbonylamino)-3-(phénylmé- thoxy)-1-oxo-propyl]-amino]-3,4-dihydro-4-oxo-1,5-benzothiazopine- 5(2H)-acétique, [Boc-Ser(Bzl)-DBT-OH]. On dissout 0,80 g (1,43.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation III dans 15 ml d'éthanol à 95 % et on ajoute 2,2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N. Après une heure d'agitation à TA, I'éthanol est partiellement évaporé et le mélange résiduel est repris avec de l'eau et lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'une solution de sulfate acide de potassium 1 N et on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, le produit est précipité dans un mélange éther éthylique/hexane. On obtient ainsi 0,70 g du produit attendu sous forme de précipité blanc (rendement = 90 %). F = 92-94 "C [alD23 =+174,30 (c = 0,86; DMF) PREPARATION V Boc-D-Arg(N02)-Arg(Tos)-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser(Bzl)-DBT-Arg(Tos) Résine La préparation de ce composé est conduite en utilisant la méthode de synthèse peptidique en phase solide selon Merrifield. On utilise au départ une résine de Merrifield classique à base de polystyrène réticulée au divinylbenzène, fonctionnalisée par le groupement Boc-L-Arg(Tos)-OH (0,41.10-3 mole/gramme). Les différents éléments constitutifs de l'enchaînement pseudopeptidique désiré sont introduits un par un en utilisant le cycle suivant. a) Déprotection de la fonction amine (protégée par le groupe Boc) par réaction avec une solution à 40 % d'acide trifluoroacétique et 2 % d'éthanedithiol dans le DCM pendant 2 mn, suivie d'une phase de lavage à l'aide de DCM, puis d'un nouveau contact avec la solution ci-dessus pendant 28 mn et enfin de lavage par le DCM, l'isopropanol et à nouveau le DCM. b) Couplage par réaction d'une solution contenant l'aminoacide (protégé par un groupement Boc sur sa fonction amine N-terminale et éventuellement protégé sur les fonctions réactives autres que la fonction acide), de BOP et de DIEA dans du DCM etlou DMF. Après réaction avec un excès de cette solution réactive, la résine est lavée à l'aide successivement de DCM, de méthanol et de DCM. Après le couplage de chaque nouvel aminoacide, on effectue un test selon Kaiser pour vérifier que la réaction a bien été effectuée. Pour effectuer les réactions de couplage, on utilise successivement les réactifs suivants (on indique entre parenthèses la quantité relative mise en réaction, le temps de réaction et le solvant utilisé): 1) Boc-Ser(Bzl) DBT-OH (1,2eq., in 40 mn, DCM) 2) Boc-Thi-OH [ou Boc-(2-thiényl)alanine] (3eq., 1h 30 mn, DCM) 3) Boc-Gly-OH (3eq., 30 mn, DCM) 4)Boc 4Hyp-OH [ou Boc4-hydrnxyprnline] (3eq., 20 mn, DCM) 5) Boc-Pro-OH (6eq., 40 mn, DCM) 6) Boc-Arg(Tos)-OH [ou Na-Boc-No-p-tosyl-L-arginine] (6eq., 100 mn, DCM) 7) Boc-D-Arg(NO2)-OH [ou Na-Boc-No-n itro-D-arginine) (3eq., 1h, DMF) On obtient ainsi le pseudopeptide attendu protégé et fixé sur la résine de Merrifield. En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivants greffés sur résine: PREPARATION VI Boc-L-Lys(Z)-Arg(Tos)-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser(Bzl)-DBT-Arg(Tos) Résine PREPARATION VII Boc- Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser(Bzl)-DBT-Arg(Tos)-Résine Exemple 1 H-D-Arg-Arg-Pro-4Hyp-G ly-Th i-Ser-D BT-Ac1-OH La résine obtenue selon la préparation V est traitée par un mélange d'acide trifluoroacétique, d'éthanedithiol et de DCM (40/2/60 ; vlvlv), et lavée par du DCM et de l'isopropanol. Cette première étape permet d'éliminer le groupe protecteur Boc porté par le résidu D-Arg. La résine est ensuite traitée par le fluorure d'hydrogène en présence d'anisol et d'éthanedithiol à raison de 1 ml de fluorure d'hydrogène liquide, 0,1 ml d'anisol et 0,05 ml d'éthanedithiol pour 1 g de résine. Après environ 1 heure de réaction à 0-5 "C, on ajoute de l'éther et on filtre le mélange de résine et du pseudopeptide. Ce dernier est ensuite dissous dans un mélange acétonitrileleau et on lyophilise la solution obtenue après filtration. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice greffée de type C18, en éluant avec un solvant selon un gradient allant de HTFA à 1 % dans l'eau, jusqu'à HTFA à 1 % dans l'acétonitrile. Les fractions contenant le composé attendu sont lyophilisées et on obtient ainsi le composé attendu sous forme de son sel avec HTFA. Le produit, qui se présente sous l'aspect d'un solide floconneux blanc, est contrôlé par spectrométrie de masse (C51H77N1gO13S2: M = 1227). [a]021 = + 6" (c = 0,26 , CH30H) En opérant de façon analogue à l'exemple 1, on obtient Exemple 2 H-Lys-Arg-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser-DBT-Arg-OH [a]o20 = -6,4 (c = 0,97; H2O) Exemple 3 H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-DBT-Arg-OH [a]D20 = +4,8 (c = 0,83; H2O) En opérant de façon analogue à la préparation (I), on obtient: PREPARATION VIII Acide 3-{S)-U1,1-diméthyléthoxywarbonyl)aminol-3,4-dihydro4-oXo- 1,5-benzoxazépine-5(2H)-acétique, éthyl ester. [a]D23 =+184 (c =1; CHCl3) En opérant de façon analogue à la préparation (IV), on obtient: PREPARATION IX Acide 3-(S)-l(1,14iméthyléthoxycarbonyl)aminol-3,4-dihydroffioXo- 1,5-benzoxazipine-5(2H)-acétique [i.e. Boc-DBO-OH] [a]D23 =+1790 (c = 1; DMF) En opérant de façon analogue à la préparation (V), on obtient: PREPARATION X Boc-D-Arg(NO2)-Arg(Tos)-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser(Bzl)-DBO-Arg(Tos)- Résine En opérant de façon analogue à l'exemple 1, on obtient: Exemple 4 H-D-Arg-Arg-Pro-4Hyp-G ly-Thi-Ser-DBO-Arg-OH [&alpha;]D20=-13,55 (c = 0,86;H2O) L'activité pharmacologique des produits selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à se lier aux récepteurs B2 de la bradykinine et de leur faculté à induire des effets similaires à ceux de la bradykinine. L'activité pharmacologique des produits selon l'invention a été déterminée en fonction de l'aptitude des produits à tester à se lier au récepteur B2 de la bradykinine (détermination d'un Ki sur le récepteur B2 humain cloné et transfecté de façon stable dans une lignée de cellules CHO) et de leur faculté d'induire des effets fonctionnels comparables à ceux de la bradykinine (détermination d'une valeur pD2 sur des segments de veine ombilicale humaine). On a regroupé dans le tableau I ci-après les résultats obtenus selon ces tests avec les composés selon l'invention. L'affinité des composés pour le récepteur B2 humain cloné est appréciée par la valeur du Ki (concentration exprimée en nM), et l'induction d'effets fonctionnels analogues à ceux de la bradykinine est évaluée par la pD2 calculée à partir des concentrations provoquant la contraction de la veine ombilicale dépendante du récepteur B2. Les valeurs obtenues selon ces tests avec la bradykinine sont données à titre de comparaison. Tableau I Produits Ki (nM) PD2 Ex 1 0,7 6,7 Ex 2 0,07 7,1 Ex 3 12,9 6,6 Ex4 2,5 5,1 Bradykinine 0,5 7,7 Les composés de la présente invention qui sont des agonistes du récepteur B2 de la bradykinine, sont utiles en thérapeutique dans le traitement d'états pathologiques pour lesquels la bradykinine ou ses homologues exercent une action bénéfique, par exemple certaines pathologies cardiovasculaires. A titre d'exemple les composés selon l'invention peuvent avoir un effet bénéfique dans le traitement de l'ischémie myocardique ou dans la prévention d'évènements délétères liés à la reperfusion du coeur ischémié. Ils peuvent également augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et ainsi promouvoir le passage de principes actifs anti-infectieux ou anti-tumoraux, ou encore permettre la pénétration tissulaire de vecteurs de thérapie génique tels que des plasmides ou de l'ADN nu. Les composés de l'invention trouvent également une utilité dans le déclench Les composés de la présente invention qui sont utilisés de préférence sous forme de leurs sels d'addition non toxiques, éventuellement en association avec un excipient physiologiquement acceptable, seront en général prescrits en thérapie à des doses d'environ 0,1 mg/jour à 200 mg/jour, sous une forme administrable par injection intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intra-artérielle ou par voie transdermique ou encore topique sous forme de gels ou de pommades. Les composés de la présente invention peuvent également être formulés en association avec des principes actifs tels que par exemple des composés anti-tumoraux ou anti-infectieux, des composés actifs pour traiter la maladie d'Alzheimer, des composés actifs vis à vis de l'obésité, ou tout autre principe actif ayant son site d'action au niveau du système nerveux central ou cérébral. En association avec de tels principes actifs, ils sont utiles vis-à-vis de pathologies du système nerveux central ou cérébral. Les composés de la présente invention trouvent également leur utilité en tant que réactifs pharmacologiques, notamment pour l'étude des interactions hormone-récepteur, ou en tant que réactif de diagnostic dans certaines analyses biologiques telles le dosage biologique du récepteur B2 de la bradykinine, d'une part, eVou de ladite bradykinine, d'autre part. Les composés de formules III, IV, VI, VII, VIII et IX, qui interviennent en tant qu'intermédiaires dans la synthèse des composés de formule I, sont des produits nouveaux. REVENDICATIONS 1. Composé pseudopeptide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule: dans laquelle: A1 représente une simple liaison, D-Arg ou L-Lys, A2 représente L-Pro ou trans4-hydroxy-L-Pro (4Hyp), A3 représente L-Phe ou L-thiénylalanine (Thi), X représente un atome de soufre ou d'oxygène ; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par H-D-Arg-Arg-Prn-4Hyp-Gly-Thi-Ser-DBT-Arg-OH, H-Lys-Arg-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser-DBT-Arg-OH, H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-DBT-Arg-OH, H-D-Arg-Arg-Prn-4Hyp-Gly-Thi-Ser-DBO-Arg-O H, où Thi est thiénylalanine DBO représente et DBT représente et leurs sels d'addition d'acide. 3. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques selon la revendication 1 pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis d'états pathologiques impliquant la bradykinine ou ses homologues. 4. Utilisation selon la revendication 3 d'un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis de l'ischémie du myocarde. 5. Utilisation selon la revendication 3 d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique pour améliorer la perméabilité de la barrière hémato-encéphal ique. 6. Utilisation selon la revendication 3 d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels non toxiques, en association avec au moins un autre principe actif, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis de pathologies du système nerveux central ou cérébral. 7. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition d'acide en tant que réactif dans le dosage biologique (i) du récepteur B2 de la bradykinine, etlou (ii) de ladite bradykinine. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels d'addition, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (1) faire réagir le bromacétate d'éthyle avec un composé de formule; dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, B représente un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle, dans un solvant inerte, en présence d'une base, à la température ambiante et pendant 1 à 8 heures, pour obtenir un composé de formule: où B et X sont définis comme indiqué ci-dessus; (2) déprotéger la fonction amine du composé de formule III, ainsi obtenu, par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, sous une pression d'hydrogène d'environ 105 à 5.105 Pascals, pour obtenir un composé de formule: où X est défini comme indiqué ci-dessus; (3) faire réagir le composé de formule IV, ainsi obtenu, avec un dérivé de la L-sérine de formule: dans laquelle: B est défini comme indiqué ci-dessus, et R1 représente un groupe hydroxy-protecteur, dans un solvant inerte, à une température identique à ou voisine de la température ambiante et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle X, R, et B sont définis comme indiqué ci-dessus; (4) hydrolyser la fonction ester éthylique du composé VI, ainsi obtenu, pendant 1 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule: dans laquelle X, R1 et B sont définis comme indiqué ci-dessus; (5) faire réagir le composé de formule VII, ainsi obtenu, avec une résine de Merrifield fonctionnalisée par une L-arginine (où la fonction basique latérale de Arg est protégée par un groupe tosyle, le reste Arg étant lié à la résine par sa fonction acide C-terminale), pour obtenir le produit résine greffée de structure: dans laquelle: X représente S ou O, Res représente la résine, B représente un groupe amino-protecteur, R1 représente un groupe hydroxy-protecteur, Tos représente le groupe tosyle; (6) faire réagir le produit de formule VIII, ainsi obtenu, suivant les méthodes connues de la synthèse peptidique pour régénérer la fonction amine de l'extrémité N-terminale de la sérine, puis avec un aminoacide ayant sa fonction amine N-terminale protégée par un groupe B et ayant son éventuelle fonction basique ou hydroxyle latérale protégée, et répéter autant de fois ce processus de déprotectionlcouplage avec les acides aminés nécessaires pour obtenir la séquence conforme à la formule I, à savoir successivement: (a) B-Phe-OH ou B-Thi-OH (p) B-Gly-OH (y) B-Pro-OH ou B4Hyp-OH (6) B-Pro-OH () B-Arg(R2)-OH (4) et, éventuellement, B-Lys(R2)-OH ou B-D-Arg(R2)-OH pour obtenir l'un des enchaînements pseudo-peptiques protégés souhaités, notamment: B-D-Arg(R2)-Arg(R2)-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser(R1)-DBZ-Arg(Tos)-O-Res, B-Lys(R2)-Arg (R2)-Pro-4Hyp-Gly-Thi-Ser(R1 )-DBZ-Arg (Tos)-O-Res ou B-Arg (R2)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser(R1 )-DBZ-Arg (Tos)-O-Res où B, R1 et Res sont définis comme indiqué ci-dessus et R2 est un groupe protecteur de la fonction basique latérale ; et, (7) déprotéger et libérer de la résine le composé de formule I attendu. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (la) faire réagir le bromacétate d'éthyle avec un composé de formule: dans laquelle X est S ou O, et B est défini comme indiqué ci-dessus, dans des conditions analogues à celles décrites à l'étape (1) de la revendication 8, pour obtenir le composé de formule: où X et B sont définis comme indiqué ci-dessus, (2a) effectuer l'hydrolyse de la fonction ester dans des conditions analogues à celles décrites à l'étape (4) de la revendication 8, pour obtenir le composé de formule: (3a) effectuer la synthèse des composés de formule I, en considérant le composé de formule IX ci-dessus comme un aminoacide N-protégé, pour obtenir le composé de formule I désiré après déprotection et séparation de la résine support selon les modalités des étapes (6) et (7) de la revendication 8. 10. Composé intermédiaire intervenant dans la synthèse des composés de formule I selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formules et leurs sels d'addition.