Brevet FR2753378A1 — publié le 19980320

! 2753378 L'invention concerne l'utilisation dans une composition en tant qu'activateur de tyrosinase d'au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6, ainsi qu'une composition comprenant au moins un de ces dérivés et son utilisation. La couleur des cheveux et de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race, du sexe et de l'âge. Elle est principalement déterminée par la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. La synthèse de la mélanine ou mélanogénèse est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes: Tyrosine---> Dopa---> Dopaquinone---> Dopachrome---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydoreductase EC 1,14,18,1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) et la réaction de transformation de la Dopa en Dopaquinone. Bien que le taux de mélanine varie d'une population à une autre, la quantité de tyrosinase ne varie pas significativement et le taux d'ARN messagers de la tyrosinase est identique dans des peaux blanches ou noires. Les variations dans la mélanogénése sont donc dues à des variations de l'activité de la tyrosinase. On sait que dans la plupart des populations la coloration brune de la peau et le maintien d'une coloration constante de la chevelure sont des aspirations importantes. Il existe par ailleurs des maladies de la pigmentation comme par exemple le vitiligo qui est une maladie auto-immune qui se caractérise par l'apparition de plaques blanches sur la peau liées à un défaut de pigmentation. Il existe donc un réel besoin de produit facilitant et/ou améliorant la pigmentation de la peau et/ou des cheveux. 2 2753378 A cet égard il a été proposé de nombreuses solutions dans le domaine de la coloration artificielle, par apport de colorants exogènes sensés donner à la peau et/ou les cheveux une coloration le plus proche possible de ce qu'elle est naturellement ou dans le domaine de la coloration naturelle par stimulation des voie naturelle de pigmentation. D'excellents résultats sont certes obtenus par les solutions proposées dans l'art antérieur, mais il n'en demeure pas moins que la stimulation de la pigmentation de la peau et/ou des cheveux par la voie naturelle reste la voie idéale de l0 pigmentation. A cet égard il a été proposé dans les documents WO-A-9517161, WO-9511003, WO-A-9501773, WO-A-9404674, WO-A-9404122, EP-A-585018, WO-A-9310804, WO-A-9220322 ou WO-A-9107945 des solutions aussi variées que des i 5 compositions contenant un inhibiteurs de phosphodiestérases, l'utilisation de prostaglandine, de fragments d'ADN, de dérivés de la tyrosine ou encore d'extraits de plantes. Souvent les composés utilisés présentent des effets secondaires non négligeables ou sont des mélanges complexes qui ne présentent pas de spécificité. Il a d'autre part été suggéré par Rushton et collaborateurs (Rushton, D. H., et coll., Clin. Exp. Dermatol., 1989, 14(1), 40-46) que le Minoxidil ou 2,4diamino-6- piperidino pyrimidine 3-oxyde, pouvait avoir un effet stimulateur de la pigmentation du velus chez des hommes chauves traités par ce composé. Le "Minoxidil" est connu pour ses effets anti-hypertenseur et pour sa capacité à favoriser la pousse des cheveux. Ces propriétés sont décrites dans US 4 596 812. Le Minoxidil, s'il reste le composé de référence dans le domaine de la pousse des cheveux, présente des effets secondaires non négligeables qui rendent son utilisation délicate. La découverte de substances ayant un effet sur la pigmentation de la peau et/ou des cheveux sans présenter d'effets secondaires gênants reste un objectif majeur de la recherche. Un des buts de la présente invention est donc de proposer l'utilisation de nouveaux composés pour favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux 3 2753378 tout en limitant les effets secondaires néfastes. La demanderesse a maintenant découvert que certains dérivés de pyrimidine 3- oxyde, substitués en 6 ont un effet activateur de la tyrosinase similaire ou supérieur à celui du Minoxidil. Les dérivés utilisables dans l'invention répondent à la formule générale (I): O NH N NH N. N k,. N (I) R4 R3 R4 i0 dans laquelle R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C12; R3 et R4 identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 - C12, ou pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle; étant entendu que lorsque R3 et R4 pris ensemble forment un cycle pipéridino alors au moins l'un des radicaux R1 ou R2 doit être différent d'un atome d'hydrogène. Ainsi, I'invention a pour objet l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, à titre de principe actif, d'une quantité suffisante d'au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6 répondant à la formule générale 1, ce dérivé ou la composition étant destiné à favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux. L'invention a également pour objet l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, à titre de principe actif, d'une quantité suffisante d'au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6 répondant à la formule générale 1, ce dérivé ou la composition étant destiné à stimuler l'activité tyrosinase. L'invention concerne également les isomères optiques, seuls ou en mélange en toutes proportions, les formes acylées ou encore les sels pharmaceutiquement 4 2753378 acceptables de ces dérivés. Par radical alkyle en C1 - C12 on entend de préférence selon l'invention les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés en C, - C12, éventuellement substitués par au moins un radical hydroxyle ou un radical benzyle et en particulier les formes linéaires ou ramifiées éventuellement substituées des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ou encore benzyle. Par hétérocycle on entend tout cycle saturé ou insaturé, comportant au moins un 1o atome d'azote dont en particulier ceux du groupe constitué par les cycles aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, héxaméthylènimino, heptaméthylènimino, octaméthylènimino, tétrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino, thiomorpholino. i5 De préférence selon l'invention, l'hétérocycle est un cycle pipéridino. Bien entendu selon l'invention il est possible d'utiliser les dérivés de formule (I) seuls ou en mélange en toute proportion. Par tyrosinase, il faut entendre dans la présente invention toute enzyme présentant une activité tyrosinase, cette enzyme pouvant présenter d'autres activités enzymatiques. L'activité tyrosinase peut se définir comme l'activité enzymatique qui catalyse l'oxydation de la tyrosine pour conduire à la formation du précurseur de mélanine: la Dopaquinone. Il est connu de nombreux dérivés de pyrimidine substitués en 6. Parmi ceux-ci on peut notamment citer ceux décrits dans les demandes de brevet EP-A-353123, EP-A-356271, EP-A-408442, EP-A-420707, EP-A-427625, EP-A-459890, EP-A-519819, EP-A-522964, EP-A-525964, EP-A-540629. Parmi les dérivés de pyrimidine 3-oxyde, substitués en 6 utilisables selon l'invention, on peut plus particulièrement citer: le 2,4 bisméthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-éthylamino-6diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3oxyde, 2753378 le 2 amino-4-méthylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2-amino-4propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2 amino-4-hexylamino-6pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2 amino-4-benzylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2 amino-4-(2-hydroxyéthylamino)-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2-amino-4-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2-amino-4-butylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2-amino-4-isopropylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. 0o Et plus préférentiellement encore, on utilise selon l'invention: le 2-amino-4-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2 amino-4méthylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-propylamino-6diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, S5 le 2,4 bis-méthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-éthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. La quantité de dérivé nécessaire pour favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux est une quantité nécessaire pour stimuler l'activité tyrosinase. Elle est bien entendu dépendante de la nature du dérivé et de la nature de la tyrosinase en question et peut varier dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, si on utilise le dérivé selon l'invention dans une composition cosmétique, la quantité de dérivé utilisable peut être comprise entre 0,01% et 20% du poids total de la composition et préférentiellement comprise entre 0,1% et 10% du poids total de la composition. Pour donner un ordre de grandeur, si on utilise le dérivé selon l'invention dans une composition pharmaceutique, la quantité de dérivé utilisable peut être comprise entre 1% et 30% du poids total de la composition et préférentiellement comprise entre 2% et 15% du poids total de la composition. Les compositions selon l'invention sont essentiellement destinées à favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux et à stimuler l'activité tyrosinase endogène de la peau et/ou des cheveux. Un autre objet de l'invention concerne donc une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant au moins un dérivé répondant à la formule générale 6 2753378 (1) et au moins un substrat d'au moins une enzyme présentant une activité tyrosinase. Parmi les substrats utilisables selon l'invention on peut citer par exemple la tyrosine ou ses dérivés ou la dihydroxy-3, 4 phényl oa-alanine (DOPA). Il est possible de réunir en une seule composition le dérivé et le substrat. Mais des formes particulières de réalisation peuvent être envisagées, en particulier le dérivé et le substrat peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou lo étalée dans le temps. Ainsi, I'invention a pour objet un produit comprenant au moins un dérivé répondant à la formule générale (I) et au moins un substrat d'au moins une enzyme présentant une activité tyrosinase comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux. Sous une forme de réalisation particulière le dérivé et le substrat peuvent être conditionnés de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément. L'invention a ainsi pour objet un kit conprenant au moins un dérivé répondant à la formule générale (I) et au moins un substrat d'au moins une enzyme présentant une activité tyrosinase pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux. La composition selon l'invention peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps) ou les cheveux. Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées. Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. 7 2753378 Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Elles peuvent être également utilisées pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc. Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse, huileuse ou sous forme de sérum et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops ou de comprimés. Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage. Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme d'une composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0, 5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. 8 2753378 Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition. De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles s5 minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de TefoseR 63 par la société Gattefosse. Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, I'urée, I'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. 9 2753378 Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, I'acide salicylique et ses dérivés. Selon l'invention la composition peut associer au moins composé de formule (I) à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple: - les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déjà été décrits pour cette activité comme par exemple les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le 0o nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle, les agents favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la demanderesse dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0648488; - les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération tels que l'acide rétinoiïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol; - les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines; - les antiparasitaires, en particulier ie métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoddes; - les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox; - les agents antiviraux tels que l'acyclovir; - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti- inflammatoires non-stéro'diens comme par exemple l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, I'acide acétylsalicylique, I'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique; - les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaiïne et ses dérivés; - les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine; - les agents kératolytiques tels que les acides ca- et P3-hydroxycarboxyliques ou 13-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, I'acide lactique, I'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5- salicylique; 2753378 - les agents anti-radicaux libres, tels que l'a-tocophérol ou ses esters, les superoxyde, dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters; - les antiséborrhéiques tels que la progestérone; - les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc; - les antiacnéiques comme l'acide rétinoiïque ou le peroxyde, de benzoyle; - les extraits d'origine végétale ou bactérienne. A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être rajoutés, à savoir 1o par exemple le Diazoxyde, la Spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, I'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, I'anthraline, des caroténoides, les acides eicosatétrayénoïque et eicosatriyénoïque ou leurs esters et amides, la vitamine D et ses dérivés, des extraits d'origine végétale ou bactérienne. Ainsi, selon un mode particulier, la composition selon l'invention comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les extraits d'origine végétale ou bactérienne. On peut également envisager que la composition comprenant au moins un dérivé tel que défini précédement soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94/22468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer Inc. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut être délivré sélectivement au niveau du follicule pileux. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée par voie parentérale, entérale ou encore par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est administrée par voie topique. l 2753378 Afin de déterminer l'activité des dérivés de pyrimidine substitué en 6, la demanderesse a utilisé un procédé simple et rapide de mesure consistant à incuber dans un milieu adéquat une tyrosinase éventuellement purifiée et un de ses substrats, en présence d'un composé à tester, et à comparer les mesures réalisées avec les résultats de mesures identiques effectuées lors de l'incubation de la tyrosinase, éventuellement purifiée, avec un de ses substrats en l'absence du composé à tester. On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter 0o en aucune façon la portée de l'invention. Exemple 1: Modulation de l'activité de la tyrosinase par les dérivés de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6: Principes généraux de mesure: Une tyrosinase purifiée est incubée en présence de l'un de ses substrats dans un milieu approprié, en présence ou en l'absence d'un dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6. L'activité de l'enzyme est évaluée par mesure de la quantité d'un produit de transformation du substrat formé au cours de la réaction. La comparaison du résultat obtenu en présence d'un dérivé est comparé au résultat obtenu en l'absence de dérivé. Cette comparaison permet d'évaluer l'influence du dérivé sur l'activité de l'enzyme. Préparation aux mesures: Le substrat utilisé est de la L-Tyrosine (vendu par la société SIGMA) dont il est préparé une solution mère dans du tampon phosphate salin (PBS) à la concentration de 0,5 mM. L'enzyme utilisé est une tyrosinase de champignon (EC 1.14.18.1) purifiée vendue par la société SIGMA. Une solution mère de cette enzyme est préparée dans du PBS à la concentration de 5 mg/ml ce qui représente une concentration d'environ 19500 unités internationales de tyrosinase par millilitre. Le produit de transformation de la tyrosine par la tyrosinase, le Dopachrome, formé est mesuré par spectrophotométrie à la longueur d'onde de 475 nm à l'aide d'un appareil de type Perkin Elmer Le dérivé à tester est préparé en solution dans du PBS à 1% d'éthanol à la concentration de 1 mM. 12 2753378 Mesures: Dans une cuve à spectrophotomètre on mélange 500 tl. de solution de tyrosine 390 pI de tampon phosphate 10 pI de solution de tyrosinase de champignon pl de solution de dérivé à tester ou de PBS/éthanol 1% (témoin). Le mélange est alors incubé à la température de 37 C et le Dopachrome formé est mesuré en continu pendant au moins 30 minutes. Résultats: Ces résultats sont exprimés en % d'activation de l'activité tyrosinase par rapport à la valeur obtenue avec le témoin (en l'absence de dérivé). Dérivés Activation Témoin 0 % 2,4 diamino-6-piperidino pyrimidine 3-oxyde, (Minoxidil) 41 % 2,4 bis-méthylamino-6- diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 61 % 2,4 bis-éthylamino-6- diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 60 % 2,4 bis-propylamino-6- diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 55 % 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 57 % 2 amino-4-méthylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 50 % 2-amino-4-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 46 % 2 amino-4-hexylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 47 % 2 amino-4-benzylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 45 % 2 amino-4-(2-hydroxyéthylamino)-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 43 % 2amino-4-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 50 % 2-amino-4butylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 51 % 2-amino-4isopropylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 46 % Ces résultats montrent que les dérivés de pyrimidine substitués en 6 testés présentent des propriétés de stimulateur de la tyrosinase supérieures au Minoxidil. 13 2753378 Exemple 2: Exemples de compositions contenant un aryl 2,4 dioxo oxazolidine. Ces compositions sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en cosmétique ou en pharmacie. Crème dermique: 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde 1,000 g Ceteareth 30 7,000 g Stéarate de glycéryle 2,000 g Alcool cétylique 1,500 g o0 Polydiméthylsiloxane 1,500 g Huile de paraffine 15,000 g Glycérine codex pure 20,000 g Conservateurs q.s. Eau déminéralisée q.s.p. 100, 000 g Lotion dermique à pulvériser: 2,4 bis-méthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde 5,000 g Ethanol 30,000 g Eau déminéralisée q.s.p. 100,000 g Lotion pour les cheveux: 2,4 bis-éthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde 3,000 g Propylène glycol 30,000 g Alcool éthylique 40, 500 g Eau qsp 100,000 g On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application. Lotion épaissie: 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde 5,000 g Kawaïne 2,000 g Hydroxypropylcellulose (Klucel G de la société Hercules) 3,500 g Alcool éthylique qsp 100,000 g On applique cette lotion épaissie sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application. 14 2753378 Lotion niosomée: Chimexane NL 0,475 g Cholestérol 0,475 g Stéaroylglutamate monosodique 0,050 g 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde 0,100 g Conservateurs qs Colorants qs Parfum qs Eau déminéralisée qsp 100,000 g On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application. Lotion: 2,4 bis-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde 5, 000 gMonométhyléther de propylèneglycol (Dowanol PM de Dow Chemical) 20,000 g Hydroxypropylcellulose (Klucel G de la société Hercules) 3, 000 g Alcool éthylique 40,000 g Minoxidil 2,000 g Eau qsp 100,000 g On applique cette lotion épaissie sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application. 2753378 REVENDICATIONS 1. Utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, à titre de principe actif, d'une quantité suffisante d'au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6 répondant à la formule générale (I) R.NH N NH R2 N 3 R4 dans laquelle RI et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C12; R3 et R4 identiques ou différents, représentent un radical alkyle en CI - C12, ou pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle; étant entendu que lorsque R3 et R4 pris ensemble forment un cycle pipéridino alors au moins l'un des radicaux R1 ou R2 doit être différent d'un atome d'hydrogène. ce dérivé ou la composition étant destiné à favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux. 2. Utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, à titre de principe actif, d'une quantité suffisante d'au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6 répondant à la formule générale (I) O NH N NH I (i) Ri R2 N. R3 R4 dans laquelle 16 2753378 R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C12; R3 et R4 identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 - C12, ou pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle; étant entendu que lorsque R3 et R4 pris ensemble forment un cycle pipéridino alors au moins l'un des radicaux R1 ou R2 doit être différent d'un atome d'hydrogène. ce dérivé ou la composition étant destiné à stimuler l'activité tyrosinase. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que le dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6 est choisi parmi: 2,4 bis-méthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 2,4 biséthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 2,4 bis-propylamino-6diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 2,4 bis-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 2 amino-4-méthylamino-6-pipéridino pyrimidine 3oxyde, 2-amino-4-propylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 2 amino-4hexylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 2 amino-4-benzylamino-6pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 2 amino-4-(2-hydroxyéthylamino)-6pipéridino pyrimidine 3-oxyde, 2-amino-4-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 2-amino-4-butylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3oxyde, 2-amino-4-isopropylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le dérivé de pyrimidine 3-oxyde, substitué en 6 est choisi parmi: le 2-amino-4-propylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2 amino-4-méthylamino-6-pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bispropylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-propylamino-6pipéridino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-méthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde, le 2,4 bis-éthylamino-6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. 5. Utilisation dans une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisée par le fait que le dérivé est utilisé en une quantité comprise entre 0,01% et 20% du poids total de la composition et préférentiellement comprise entre 0,1% et 10% du poids total de la composition. 6. Utilisation dans une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le dérivé est utilisé en une quantité comprise entre 1% et 30% du poids total de la composition et préférentiellement comprise entre 2% et 15% du poids total de la composition. 7. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant au moins un dérivé répondant à la formule générale (I) tel que défini au revendication 1 à 6 et un substrat d'au moins une enzyme présentant une activité tyrosinase. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le substrat utilisable selon l'invention est choisi parmi la tyrosine ou ses dérivés ou la dihydroxy- 3,4 phényl ca-alanine (DOPA). 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisée par le fait que le dérivé répondant à la formule générale (I) et le substrat de l'enzyme sont conditionnés séparément. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à stimuler l'activité tyrosinase endogène de la peau et/ou des cheveux. 12. Produit comprenant au moins un dérivé répondant à la formule générale (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6 et au moins un substrat d'au moins une enzyme présentant une activité tyrosinase comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour favoriser la pigmentation de la peau et/ou des cheveux.