Brevet FR2750991A1 — publié le 19980116

La présente invention concerne les nouveaux dérivés urées de 4-éthyl pipéridine utile notamment comme médicament. Plus particulièrement, il s'agit de composés répondant à la formule générale I, dans laquelle : R1 représente un groupe (1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl (A), un groupe (2-méthyl-l ,4-benzodioxan-2-yl)méthyl (A'), un groupe (2,3-dihydrobenzofuran2-yl)méthyl (B), un groupe (benzofuran-2-yl)méthyl (B'), un groupe [(2H)-benzopyran3-yl]méthyl (C), un groupe (3,4-dihydro-(2H)-benzopyran-3-yl)méthyl (C') ou un groupe (3,4-dihydro-(2H)-1-benzopyran-3-yl)méthyl (D). Ces groupes sont représentés ci-dessous: R2, R3 et R4 représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, une chaîne alkyl en C1-4, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un noyau aryl, hétéroaryl, un groupe aralkyl, ou naphtyl, éventuellement substitués ou un groupement aroyle, leurs formes salifiées, leurs formes énantiomériquement pures ainsi que leurs procédés de préparation. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme agent antagoniste des récepteurs a2 adrénergiques, et destiné à traiter différentes pathologies telles que les maladies neurodégénératives, comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer, la dépression, les déficits de l'attention, les désordres dus à l'hyperactivité, les dysfonctionnements sexuels masculins, les troubles ischémiques myocardiques ou cérébraux, les attaques cérébrales, les myopathies périphériques. La présente invention concerne des dérivés urées de 4-éthyl pipéridine utiles comme médicaments. Il a été montré (Mavridis, Neuroscience 41, 507, 1991) que le locus coeruleus jouait un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe. Sa destruction entraînait une réduction de la récupération. Par ailleurs, des composés ayant une action a2 antagoniste sont montrés comme réduisant les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res. Bull., 26, 627, 1991) ou chez le rat (Colpaert, Neuropharmacology, 26, 1431, 1987) par élévation de la libération de dopamine (Marien, M., Noradrenergic mechanisms in P.D., p.139, 1994, CRC Press, Boca Raton; Marien, M; Colpaert, F. Effect of (+)-efaroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo. Dopamine 94-Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr. Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994). De plus, un a 2 antagoniste, l'Idazoxan, est montré comme ayant une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp. Brain Res., 86, 555, 1991 et J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885) ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology, 41, 986, 1991). Ainsi, une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones en réactivant les systèmes de différentes localisations et, donc, être utile dans les cas de maladies neurodégénératives, des ischémies, de la dépression. Certains composés permettent de répondre au problème comme, par exemple, les composés décrits dans les brevets : EP 486385 A1, GB 2244431, WO 93/13074, EP 199400, WO 94/00841, WO 94/00715, WO 92 14710, US 5,364,864. Les composés de la présente invention se différencient de l'art antérieur par le fait qu'ils possèdent un motif urée ou thiourée reliés par un enchaînement à 2 carbones en position 4 de la pipéridine typiquement. La présente invention concerne donc de nouveaux composés de structure urée de 4-éthyl pipéridine, à activité a2 antagoniste, répondant à la formule générale I dans laquelle : R1 représente un groupe (1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl (A), un groupe (2-méthyl-l ,4-benzodioxan-2-yl)méthyl (A'), un groupe (2,3-dihydrobenzoturan 2-yl)méthyl (B), un groupe (benzofuran-2-yl)méthyl (B'), un groupe [(2H)-benzopyran- 3-yl]méthyl (C), un groupe (3,4-dihydro-(2H)-benzopyran-3-yl)méthyl (C') ou un groupe (3,4-dihydro-(2H)-1-benzopyran-3-yl)méthyl (D). Ces groupes sont représentés ci-dessous: R2, R3 et R4 représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, une chaîne alkyl en C1-4, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un noyau aryl, hétéroaryl, un groupe aralkyl, ou naphtyl, éventuellement substitués ou un groupe aroyle, les substituants sont avantageusement choisis parmi les halogènes (F, Cl, Br), les radicaux alkoxy notamment en C1-C4, nitro, hydroxy, benzyloxy et aryloxy les nouveaux composés correspondent notamment aux composés suivants 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1-méthyl-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-méthyl-3-phényl urée 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl) méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1,3 -diméthyl-3 -phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1-(phénylméthyl)-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-3-(phénylméthyl) uré 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthyly-3, 3-diphényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(phénylméthyl)urée 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthyly-3, 3-diméthyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-méthoxy)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-nitro)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2-chloro)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-chloro)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-hydroxy)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-phénylméthoxy)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(1-naphtyl) urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2-naphtyl) urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthyly-3méthyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-cyclohexyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-benzoyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthylaminocarbonyl]-1,2,3,4tétrahydroquinoléine 1-[2-[1-(2-Méthyl-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée 1-[2-[1-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée i -[2-fi - (Benzofrran-2-yl) m éthyl-4-pioéridinyUéthyU-3-phénY urée 1-[2-[1-(2H-1-Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-urée 1-[2-[1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée 1-[2-[1-(2,3-Dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée La présente invention concerne également leurs isomères optiques, leurs formes salifiées et leurs modes de préparation. Par alkyle, on entend de préférence des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C4, en particulier les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, ibutyle et t-butyle. Par aryle, on entend de préférence les radicaux phényle ou naphtyle. Par hétéroaryle, on entend de préférence les radicaux hétéroaromatiques présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, l'oxygène ou le soufre, en particulier les radicaux hétéroaromatiques comprenant 5 ou 6 atomes, tels que les radicaux azoles ou pyridyles. Par aralkyle, on entend de préférence le radicale benzyle (Bn). Par aroyle, on entend de préférence le radicale benzoyle (Bz). Les composés de l'invention,de formule générale I, peuvent etre préparés selon le schéma général 1 suivant: Méthode B Méthode A R2 -f .NlH tsNC $INN R4NCO 1) ClO02CHCIMo ou 2)MeOH R4N(R3)COCI ' 02 Hl o (DcÉN)rNR H NN H2. qd/C Y R l t R 2 H (Ro^H, Mo) ÇÉMN H ÊNYo R0 44hromanollo (HCHO)n LIAIH4, THF IPrOH R2 H I ONH 4 o lao\szNC R0 NeBH4, MeOH f I)ohlorure dadda 2) UAIH4 R2 1 I' R12 9 O N N \ zone 1N R0 ()H . R4NCO HCIGN ou ou 1 S0012 R4N(R3)COCI ! RNI2 v t R2 II N N,R4 0 019N , 9 RD a Schéma 1 Dans la méthode A, précédemment décrite (voir J.L. Vidaluc et coll. J. Mcd. Chem. 1994, 37(5), 689-95) et utilisée de préférence dans le cas où R1 est le groupe "(1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl" (groupe "A"), les composés la de l'invention sont obtenus par une addition des amines de type 2a ou 2b: 1) sur des hétérocumulènes de type R4NCO, lorsque R3=H, dans des solvants comme le dichlorométhane à température ambiante, 2) ou sur des halogénures de carbamoyle de type R3R4NCOCl, lorsque R3xH, en milieu basique (ex. K2CO3, Et3N) dans des solvants comme l'acétone ou l'acétonitrile. Les amines primaires 2a sont préparées par réduction classique du nitrile précurseur par exemple en utilisant l'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH4) (voir par exemple H. Sugimoto et coll. J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1880-7). Ces amines peuvent ensuite subir une acylation suivie d'une réduction pour obtenir les précurseurs dans lesquels R2tH. Les nitriles précurseurs 3 sont synthétisés par une N-alkylation classique de la 4cyanométhylpipéridine par des dérivés activés de 1,4-benzodioxan-2-méthanol. Dans la méthode B, utilisée de préférence dans le cas où R1 est le groupe "(2H- 1-benzopyran-3-yl)méthyl"(groupe B), les composés 1b de l'invention sont synthétisés par une deshydratation terminale en milieu acide fort (ex. HCI 6N) d'un mélange diastéréomèrique de 4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrannes de type 4 obtenus par réduction douce des cétones précurseurs 5 par NaBH4. Les 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ones 5 sont obtenues par condensation de Mannich (selon la méthode de W.M. Welch et coll. J. Med. Chem. 1977, 20(5), 699-705 et/ou M. Pigini et coll. ibid. 1988, 31(12), 2300-4) de la 4-chromanone et du formol sur les chlorhydrates des pipéridines secondaires de type 6 préparées par N-débenzylation des composés de type 7. Les intermédiaires 7 sont obtenus, comme précédemment décrit dans la méthode A, par addition des amines 8 (voir Schéma 1). Les spectres RMN et IR ainsi que les analyses élémentaires confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Partie expérimentale Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple l: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-urée (Composé n l) Stade i i 1: 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-4-pipéridineacétonitrile Un mélange constitué de 6,2g (49,7mmoles) de 4-pipéridineacétonitrile et de 1,6g (50,0mmoles) de tosylate de 2-hydroxyméthyl-1,4-benzodioxanne est chauffé à sec à 120 C sous agitation pendant 20h. Le milieu brun est repris par une solution de Na2CO3 et extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée, séchée au Na2SO4 anhydre et évaporée à sec pour laisser une huile marron qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice élué par le mélange CHCl3-MeOH (95/5). Les fractions pures sont récupérées pour donner 7,6g (56%) d'une huile jaune. 1H NMR (CDCl3) : 8 1,37-1,51 (M, 2H), 1,63-1,84 (M, 3H), 2,04-2,23 (qd, 2H), 2,272,30 (d, 2H), 2,51-2,72 (M, 2H), 2,90-3,05 (M, 2H), 3,92-4,02 (q, 1H), 4,21-4,34 (M, 2H), 6,79-6,92 (M, 4H). Stade 2: I-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl7-4-pipéridineéthanamine Dans une suspension de 0,95g (24,5mmoles) de LiAlH4 dans 20mL de THF anhydre parcourue par un courant d'azote, sont additionnés goutte à goutte une solution de 3,3g (12,2mmoles) du nitrile obtenu au stade précédent dans 30mL de THF anhydre et le milieu est porté à reflux durant 3h. Après refroidissement, le milieu est traité avec précaution par une solution saturée de Na2SO4 puis filtré. Le filtrat obtenu est évaporé à sec pour donner 3,1g (92%) d'une huile incolore suffisamment pure pour être utilisée directement dans l'étape suivante. 1H NMR (CDCl3) : 6 1,17-1,42 (M, 5H), 1,61-1,86 (M, 4H), 1,97-2,15 (M, 2H), 2,462,75 (M, 4H), 2,83-2,99 (M, 2H), 3,89-3,97 (M, 1H), 4,22-4,33 (M, 2H), 6,77-6,89 (M, 4H). Stade 3 : Hémifumarate de 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]- 3-phényl-urée (Composé n l) Dans une solution de 1,5g (5,4mmoles) de la diamine brute précédemment obtenue dans 20mL de dichlorométhane est introduite une solution de 0,65g (5,4mmoles) de phenyl isocyanate dans 5mL de dichlorométhane. Le milieu est agité à température ambiante pendant 1h, puis évaporé à sec pour donner une huile jaune qui est purifiée sur colonne de gel de silice élué par le mélange AcOEt/MeOH (95/5). Les fractions concernées sont évaporées pour donner une huile pâle qui est reprise par l'éther isopropylique pour donner, après filtration, 1,2g (56%) de cristaux blancs (F=112-4 C) qui sont traités par l'acide fumarique dans l'éthanol absolu pour donner 1,2g (49%) de cristaux blancs d'hémifumarate (F=186-7 C). 1H NMR (DMSO-d6) : 6 1,28-1,68 (M, 6H), 1,92-2,10 (M, 4H), 2,49-2,71 (M, 2H), 2,86-3,02 (M, 2H), 3,203,30 (M, 2H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,26-4,37 (M, 2H), 5,02-5,07 (t, 1H), 6,80-6,91 (M, 5H), 7,02-7,11 (t, 1H), 7,27-7,31 (M, 4H). Analyses élémentaires pour C25H3 1N3O5 Théor. C (66,21), H (6,89), N (9,26); Expl. C (65,89), H (6,93), N (9,24). Exemple 2: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1-méthyl-3-phényl urée (Composé n 3) Formule 1 (Ri=A, R2=Me, R3=H, R4=Ph) P.F.: 168-170 C (Fumarate) Analyses élémentaires pour C28H35N307 Théor. C (63,98), H (6,71), N (7,99); Expl. C (63,59), H (6,66), N (7,91). Exemple 3: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-méthyl-3-phényl urée (Composé n 4) Formule 1 (Ri A, R2=H, R3=Me, R4=Ph) P.F.: 105-6 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C26H33N307 Théor. C (62,51), H (6,66), N (8,41); Expl. C (61,84), H (6,56), N (7,98). Exemple 4: 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1, 3-diméthyl-3-phényl urée (Composé n 6) Formule 1 (Ri=A, R2=R3=Me, R4=Ph) P.F.: 176-8 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C27H35N307 Théor. C (63,14), H (6,87), N (8,18); Expl. C (62,61), H (6,78), N (8,05). Example 5: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1-(phénylméthyl)-3-phényl urée (Composé n 7) Formule 1 (Ri A, R2=Bn, R3=H, R4=Ph) P.F.: 109-10 C (Base) Analyses élémentaires pour C30H35N303 Théor. C (74,20), H (7,26), N (8,65); Expl. C (73,94), H (7,20), N (8,93). Exemple 6: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-3-(phénylméthyl) urée (Composé n 8) Formule I (Ri=A, R2=H, R3=Bn, R4=Ph) P.F. : 165-60C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C32H37N307 Théor. C (66,76), H (6,48), N (7,30); Expl. C (66,12), H (6,42), N (7,20). Exemple 7: 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthyly-3, 3-diphényl urée (Composé n 9) Formule 1 (R1=A, R2=H, R3=R4=Ph) P.F.: 169-70 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C31H35N3O7 Théor. C (66,30), H (6,28), N (7,48); Expl. C (65,91), H (6,32), N 7,34). Exemple 8: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(phénylméthyl) urée (Composé n0iO) Formule I (R1=A, R2=R3=H, R4=Bn) P.F. : 199-200 C(Oxalate) Analyses élémentaires pour C26H33N307 Théor. C (62,51), H (6,66), N (8,41); Expl. C (62,08), H (6,65), N (8,33). Exemple 9: 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3, 3-diméthyl urée (Composé n 11) Formule I (Ri=A, R2=H, R3=R4=MeV P.F. : 86-8 C (Base) Analyses élémentaires pour C19H29N3O3 Théor. C (65,68), H (8,41), N (12,09); Expl. C (65,37), H (8,39), N (11,90). Exemple 10: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-méthoxy)phényl urée (Composé n 12) Formule 1 (RI=A, R2=R3=H, R4=4-OMePh) P.F. : 175-6"C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C26H33N3 8 Théor. C (60,57), H (6,45), N (8,15); Expl. C (60,83), H (6,53), N (7,96). Exemple 11: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-nitro)phényl urée (Composé n 13) Formule 1 (R1=A R2=R3=H, R4=4-N02Ph) P.F. : 241-20 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C25H30N4O9 Théor. C (56,60), H (5,70), N (10,56); Expi. C (56,89), H (5,77), N (10,63). Exemple 12: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2-chloro)phényl urée (Composé n0i4) Formule 1 (Ri=A, R2=R3=H, R4=2-CIPh) P.F. : 173-4 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C25H30ClN3O7 Théor. C (57,74), H (5,81), N (8,08), Cl (6,81); Expl. C (56,08), H (5,62), N (7,79), Cl (7,09). Exemple 13: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-chloro)phényl urée (Composé n 15) Formule 1 (Ri=A, R2=R3=H, R4=4-ClPh) P.F. : 205-6 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C25H30C1N307 Théor. C (57,75), H (5,81), N (8,08), Cl (6,81); Expl. C (57,98), H (5,75), N (7,89), C1 (5,83). Exemple 14: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-hydroxy)phényl urée (Composé n 16) Formule J (Ri=A, R2=R3=H, R4=4-OHPh) P.F. : 97-8 C (Base) Analyses élémentaires pour C23H29N304 Théor. C (67,13), H (7,10), N (10,21); Expl. C (64,20), H (7,23), N (9,57). Exemple 15: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-phénylméthoxy)phényl urée (Composé n 17) Formule 1 (Ri=A, R2=R3=H, R4=4-BnOPh) P.F. : 179-800C (Hémioxalate) Analyses élémentaires pour C31H36N3 6 Théor. C (68,11), H (6,63), N (7,68); Expl. C (67,95), H (6,63), N (7,68). Exemple 16: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(1-naphtyl) urée (Composé n 18) Formule 1 (R1=A, R2=R3=H, R4=1-naphtyl) P.F. : 222-30C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C29H33N307 Théor. C (65,03), H (6,21), N (7,84); Expl. C (64,44), H (6,29), N (7,69). Exemple 17: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2-naphtyl) urée (Composé n l 9) Formule 1 (Ri=A, R2=R3=H, R4=2-naphtyl) P.F.: 234-6 C (Chlorhydrate) Analyses élémentaires pour C27H32C1N3O3 Théor. C (67,28), H (6,69), N (8,71), Cl (7,35); Expl. C (67,39), H (6,73), N (8,64), Cl (7,30). Exemple 18: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3méthyl urée (Composé n 20) Formule 1 (Ri A, R2=R3=H, R4=Me) P.F. : 95-6 C (Base) Analyses élémentaires pour C18H27N3O3 Théor. C (64,85), H (8,16), N (12,60); Expl. C (64,48), H (7,98), N (12,48). Exemple 19: 1 [2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-cyclohexyl urée (Composé n 21) Formule 1 (Ri =A, R2=R3=H, R4=cyclohexyl) P.F. : 177-80C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C25H37N307 Théor. C (61,08), H (7,58), N (8,55); Expl. C (60,01), H (7,47), N (8,34). Exemple 20: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-benzoyl urée (Composé n 22) Formule J (Ri=A, R2=R3=H, R4=benzoyl) P.F. : 199-2000C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C26H31N307 Théor. C (60,80), H (6,08), N (8,18); Expl. C (59,65), H (5,98), N (7,98). Exemple 21: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthylaminocarbonyl]-1,2,3,4tétrahydroquinoléine (Composé n 23) Formule 1 (Ri=A, R2=H, R3, R4=1,2,3,4-tétrahydroquinoleinyl) P.F. : 149-500C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C28H35N307 Théor. C (63,98), H (6,71), N (7,99); Expl. C (63,16), H (6,64), N (7,69). Exemple 22: 1-[2-[1-(2-Méthyl-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée (Composé n 24) Formule J (Ri =A ' R2=R3=H, R4=Ph) P.F.: 168-70 C (Fumarate) Analyses élémentaires pour C28H35N307 Théor. C (63,28), H (6,84), N (8,15); Expl. C (62,31), H (6,68), N (7,81). Exemple 23: 1-[2-[1-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée (Composé n026) Formule 1 (Ri=B, R2=R3=H, R4=Ph) P.F.: 170-2 C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C25H31N3O6 Théor. C (63,95), H (6,65), N (8,95); Expl. C (64,01), H (6,60), N (8,91). Exemple 24: 1-[2-[1-(Benzofuran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée (Composé n027) Formule 1(R1=B', R2=R3=H, R4=Ph) P.F. : 149-500C (Base) Analyses élémentaires pour C23H27N3 2 Théor. C (73,18), H (7,21), N (11,13); Expl. C (72,49), H (7,21), N (10,86). Exemple 25: 1-[2-[1-(2H-1-Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-urée (Composé n 28) Formule 1 (R1=C, R2=R3=H, R4=Ph) Stade 1: : Chlorhydrate de 1-[2-[1-(2,3-Dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)méthyl-4- pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-urée Une suspension constituée d'un mélange de 8,5g (30mmoles) de chlorhydrate de 1-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]-3-phényl-urée, 4,7g (31,7mmoles) de 4-chlomanone et 2g de parafomaldehyde dans 100mL de 2-propanol, additionnée de quelques gouttes de HCl/éthanol jusqu'à pH=l, est portée au reflux sous agitation pendant 7h. La dissolution progressive et totale qui s'ensuit est suivie d'une recristallisation. On laisse revenir la nouvelle suspension à température ambiante sous agitation, puis on la dilue par l'acétate d'éthyle ou l'acétone et elle est abandonnée sous agitation toute une nuit. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'acétate d'éthyle puis à l'ether et séchés sous vide à 50 C On obtient 8,9g (67%) de cristaux blancs (F=165-85 C) correspondants au produit attendu. 1H NMR (DMSO-d6) : ô 1,39-1,90 (M, 7H), 2,86-3,77 (M, 9H), 4,38 (t, 1H), 4,91-5,00 (dd, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,05-7,24 (M, 4H), 7,37-7,41 (d, 2H), 7,56-7,65 (td, 1H), 7,77-7,82 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,28 (sl, 1H). Stade 2 (3RS, 4RS) -i -[2-fi - (2, 3-Dihydro-4-hydroxy-4H-l -benzopyran-3-yl)méthyl-4pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-urée Dans une suspension, refroidie dans un bain de glace, de 7,8g (19mmoles) de cétone (sous forme de base libre), obtenue au stade précédent, dans 120mL de méthanol absolu et parcourue par un courant d'azote sec sont additionnés par fractions 4,5g (119mmoles) de NaBH4. Le milieu est agité pendant 1h après retour à température ambiante, puis porté à reflux pendant 30 minutes environ (dissolution totale). Après refroidissement, le milieu est repris par du dichlorométhane, lavéà l'eau, séché au sulfate de sodium anhydre, puis évaporé à sec pour donner 6,0g (77%) d'un mélange diastéréoisomérique de cristaux blancs utilisés directement au stade suivant. Stade 3.. Chlorhydrate de 1-[2-[1-2H-l-Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthyly- 3-phényl-urée (Composé n 28) Une solution de 0,9g (2,2mmoles) de mélange diastéréoisomérique d'alcools obtenu au stade précédent dans 45mL de HCl 6N est porté à reflux sous agitation durant 8h. Après refroidissement au bain de glace, la solution obtenue est alcalinisée par addition lente de NaOH concentrée puis extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée au sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée par le mélange AcOEt/MeOH (95/5). Après évaporation des fractions et reprise par l'éther isopropylique, on obtient 0,5g de cristaux beiges qui, traités par l'éthanol chlorhydrique dans l'éther, donnent 0,55g (58%) de chlorhydrate sous forme de cristaux beiges pâles fondant à 209-10 C. 1H NMR (DMSO-d6) : 6 1,38-1,86 (M, 7H), 2,83-2,89 (M, 2H), 3,11-3,13 (M, 2H), 3,39-3,46 (M, 2H), 3,78-3,80 (M, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,45 (tl, 1H), 6,75-6,95 (M, 4H), 7,11-7,23 (M, 4H), 7,37-7,41 (d, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,52 (sl, 1H). Analyses élémentaires pour C24H30ClN3o2 Théor. C (67,36), H (7,07), N (9,82), Cl (8,28); Expl. C (66,88), H (7,06), N (9,62), Cl (8,41). Exemple 26: 1-[2-[1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]3-phényl urée (Composé n 29) Formule 1 (Rl=C' R2=R3=H, R4=Ph) P.F.: 178-90C (Fumarate) Analyses élémentaires pour C28H35N3 6 Théor. C (65,99), H (6,92), N (8,24); Expl. C (65,62), H (6,89), N (8,21). Exemple 27: 1-[2-[1-(2,3-Dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée (Composé n 30) Formule 1 (R1=D, R2=R3=H, R4=Ph) P.F. : 208-120C (Base) Analyses élémentaires pour C26H31 N3O7 Théor. C (62,76), H (628), N (8,44); Expl. C (62,30), H (6,27), N (8,47). Le tableau I ci-après montre quelques exemples de produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée Comp. R1 R2 R3 R4 Sel Formule P.F ( C) N0 brute 1 A H H Ph 0.5 Fum. C25H31N3O5 186-7 3 A Me H Ph Fumarate C28H35N3O7 168-70 4 A H Me Ph Oxalate C26H33N307 105-6 6 A Me Me Ph Oxalate C27H35N307 176-8 7 A Bn H Ph Base C30H35N303 109-10 8 A | H Bn Ph Oxalate C32H37N307 165-6 9 A H Ph Ph Oxalate C31 H35N307 169-70 10 A H H Bn Oxalate C26H33N307 199-200 11 A H Me Me Base C19H29N303 86-8 12 A H H 4-OMe-Ph Oxalate C26H33N3O8 175-6 13 A H H 4-N02-Ph Oxalate C25H30N409 241-2 14 A H H 2-CI-Ph Oxalate C25H30C1N307 173-4 15 A H H 4-CI-Ph Ox A = (1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl; A' = (2-méthyl- 1 ,4-benzodioxan-2-yl)méthyl; B = 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)méthyl; B' = (1-benzoturan-2-yl)méthyl; C = (2H- 1 -benzopyran-3 -yl)méthyl; C' = (3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl)méthyl; D = (2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)méthyl Bn = Benzyle Bz = Benzoyle 1J Liaisons au récepteur alpha-2 adrénergique. La mise en évidence de l'activité antagoniste alpha-2 des composés appartenant à la présente invention est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur alpha-2 adrénergique en utilisant le 2-méthoxy-idazoxan racémique (RX 821002) tritié comme ligand radioactif sélectif de ces récepteurs [méthode de N.J. Mallard et coll. Brit. J. Pharmacol. 102,221(1991)]. A titre d'exemples, les valeurs de liaison spécifique sont indiquées dans le tableau II suivant: Site a2 Composés de l'exemple Ligand [3H]-2-méthoxy Idazoxan IC50 (nM) 1 1,0 3 1,1 5 4,2 9 2,4 12 0,9 16 1,0 23 1,9 Idazoxan 20,7 Yohimbine 67,3 Tableau II Il est ainsi montré que les composés de l'invention selon la formule générale I sont de puissants antagonistes des récepteurs C2 adrénergiques in vitro et augmentent ainsi la libération de noradrénaline in vivo au niveau central comme le montre l'étude suivante. 2) Elude in vivo de la réversion de l'hypothermie induite par le guanabenz. L'effet noradrénergique central des produits de la présente invention est montré in vivo dans le test de l'hypothermie induite par le guanabenz ( 2 agoniste) chez la souris selon le test décrit par S.C. Dilsaver et coll. dans Pharmacol. Biochem. Behav. 1993, 45, 247-9. Les capacités inhibitrices sont exprimées en ED50 qui représentent les doses produisant une inhibition contre le guanabenz chez 50 % des animaux. Ces valeurs sont obtenues en utilisant la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113, 1949) et sont calculées seulement lorsque l'inhibition survient chez plus de 60 % des animaux testés. Le tableau III ci-après reproduit les valeurs obtenues par voie intrapéritonéale et par voie orale pour les produits de la présente invention: inhibition de l'hypothermie induite par le Composés de l'exemple Guanabenz ED50 Mg/kg ip pd I 0,16 1,26 2 0,02 3 0,02 0,09 20 0,19 22 0,10 0,24 28 0,41 Idazoxan 0,25 0,69 Yohimbine 0,56 1,23 Tableau III Les composés de l'invention selon la formule générale I sont ainsi montrés comme de puissants agents antagonistes des récepteurs a2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération accrue de noradrénaline. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et présentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et de leur évolution telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, les troubles cognitifs liés à l'âge, les déficits de l'attention et de la mémorisation, les désordres liés à l'byperactivité, la maladie de Creutzfeld-Jacob, la maladie de Pick, la sclérose amyotrophique latérale, la myasthenia gravis, les myopathies et neuropathies périphériques, la neurodégénérescence et les dommages cérébraux dûs à des accidents ischémiques centraux, les attaques cérébrales, la dépression, les ischémies myocardiques et les dysfonctionnement sexuels masculins. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés ou de préparations injectables à la dose de 0,1 à 200 mg par jour. REVENDICATIONS 1.- Un composé de formule générale I, dans laquelle :R1 représente un groupe (1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl (A), un groupe (2-méthyl-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl (A'), un groupe (2,3-dihydrobenzofuran2-yl)méthyl (B), un groupe (benzofuran-2-yl)méthyl (B'), un groupe [(2H)-benzopyran3-yl]méthyl (C), un groupe (3,4-dihydro-(2H)-benzopyran-3-yl)méthyl (C') ou un groupe (3,4-dihydro-(2H)-1-benzopyran-3-yl)méthyl (D), ces groupes étant représentés ci-dessous R2, R3 et R4 représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, une chaîne alkyl en C14, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un noyau aryl, hétéroaryl, un groupe aralkyl, ou naphtyl, éventuellement substitués ou un groupe aroyle. 2.- Un composé de formule générale I selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 représente un des groupes A, A', B, B', C, C', ou D cités ci-dessus, 3.- Un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les substituants de R2, R3 ou R4 sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les radicaux alkoxy, nitro, hydroxy, benzyloxy, aryloxy. 4.- Un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1-méthyl-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-méthyl-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1,3-diméthyl-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-1-(phénylméthyl)-3-phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-3-(phénylméthyl) urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3,3-diphényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(phénylméthyl) urée 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthyly-3, 3-diméthyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-méthoxy)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-nitro)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2-chloro)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-chloro)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-hydroxy)phenyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-phénylméthoxy)phényl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(1-naphtyl) urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2-naphtyl) urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3méthyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-cyclohexyl urée 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-benzoyl urée 1-[2-[1-(1, 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinylyéthylaminocarbonyly-1, 2, 3, 4tétrahydroquinoléine 1-[2-[1-(2-Méthyl-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée 1-[2-[1-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée i -[2-fi - (Benzofuran-2-yl) méthyl-4-pipéridinyljéthyU-3-phényl urée 1-[2-[1-(2H-1-Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-urée 1-[2-[1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl urée 1-[2-[1-(2,3-Dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl uree 5.- Procédé de préparation du composé la de formule générale I selon l'une des revendications l à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'intermédiaire 2a ou 2b, où Rg est H ou méthyl, avec un dérivé de formule R4NCO ou R4N(R3)COCl, où R2, R3 et R4 ont les caractéristiques selon les revendications 1 à 3. 6.- Procédé de préparation du composé lb de formule générale I selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on deshydrate l'intermédiaire 4, où R2 et R4 ont les caractéristiques selon les revendications 1 à 4 et R3 représente un atome d'hydrogène: 7.- A titre de médicament, les composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4. 8.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 et un excipient approprié. 9.- Utilisation d'un composé de formule I, selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament ayant une action a2 antagoniste destiné au traitement des maladies neurodégénératives et leur progression comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, les troubles cognitifs liés à l'âge, les troubles de l'attention et de la mémorisation, les désordres liés à l'hyperactivité, la maladie de Creutzfeld-Jacob, la maladie de Pick, la sclérose amyotrophique latérale, la myasthenia gravis, la myopathies et neuropathies périphériques, la neurodégénérescence et les dommages cérébraux dus à des accidents ischémiques centraux, les attaques cérébrales, la dépression, les ischémies myocardiques et les dysfonctionnements sexuels masculins.