Brevet FR2757855A1 — publié le 19980703

NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux produits de formule générale I: leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), - Arreprésente - un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, ou - un radical aromatique polycyclique, comme le 1- ou 2-naphtyle ou le 5 indanyle, ou - un radical aromatique hétérocyclique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, le dit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyl, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - représente un radical de formule générale -(CH2)m-Xl-(CH2)n-Z dans laquelle - X1 représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, - m représente un nombre entier égal à O ou 1, - n représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, - les radicaux méthylènes peuvent être substitués par un radical carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - Z représente - un radical carboxy, - un radical COOLS, dans lequel R5 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou - un radical de formule CON(R6)(R7) dans lequel - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et - R7 représente - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, - un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino avec alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle, - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence un groupement méthylène, éventuellement substitué par un radical amine, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et le cas échéant substitué, pouvant être un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement hydroxy, amine, ou trifluorométhyle, ou par un radical alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, alcoylcarbonyle ou alcoxycarbonyle en C2 à C4, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle en C1 à C8 ,formyle ou encore un radical naphtyle-l ou -2 ou, - Z représente - un radical PO(ORg)2 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical -NH-CO-T dans lequel T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, ou bien -un radical avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Z, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone. - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyloxy éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé contenant 5 ou 6 chaînons, un radical alcoylthio, un radical alcoyloxycarbonyle, ou bien situés en ortho l'un par rapport à l'autre, R1 et R2 forment un hétérocycle saturé ou non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R1 et R2, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alooylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoylcarbonyloxyamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R3 et R4, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement -NH-, -CO-, méthylène, alcèn-l,l-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-l,l-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, sous forme racémique ainsi que les isomères optiques du produit de formule générale (I). A titre de composés préférés selon la présente invention, on citera tout particulièrement ceux représentés en formule générale I dans laquelle R représente un radical -(CH2)m-Xi-(CH2)n- CONH- CH2-Ar avec m, n, et X1 étant tels que définis précédemment et Ar' y représentant de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, 1- ou 2-naphtyle, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-indolyle, 2- ou 3- ou 4-quinolyle, 1- ou 3- ou 4-isoquinolyle, 2- ou 3-benzofuryle, 2- ou 3-benzothiényle, 2- ou 4- ou 5-pyrimidyle, 2- ou 3-pyrazinyle, 2- ou 4-quinazolyle, 1-phtalazinyle, 2- ou 3- ou 4-naphthyridinyle, 2- ou 4-imidazolyle, 2- ou 4-thiazolyle ou 2- ou 3 ou 4-pyridyle, indanyle, chromanyle ou thiochromanyle. A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués on peut plus particulièrement citer les composés suivants: 4,9éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (4méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-2- (2-méthoxyphényl)propènoyl -9-(4-méthylphényl) -2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthanc-2- [(2-méthoxyphényl) acétyl] -9- (4-méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9 ,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2- [ (2-méthoxyphényl)acétyl]-2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[flisoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9-(4-méthylsulfanylphényl)-2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-l H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-9-(4fluorophényl)-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1 H-benzo[flisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9- (3-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1 H-benzo[fl isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-9- (3-méthoxyphényl) -2-[ (2-méthoxyphényl)acétyl] -2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), 9- (3 ,4-diméthylphényl) 4,9-éthan2-[ (2méthoxyphényl) acétyl]-2, 3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 9-(3,4-diméthylphényl)-4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro i H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), 3a-N-benzylcarbamoyl-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (4 méthylphényl)-2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- iH-benzo[f] isoindole- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), 3a-carbamoyl4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl) propènoyl]-9- (4-méthylphényl) 2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo(f]isoindole- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), 4,9thano2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (méthylphény -2,3,3a,4,9,9a- hexahydro 1H-benzo[flisoindole-3a-hydroxamate de benzyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4méthylphényl)-,3,3a,4,9,9a- hexahydro-l H-benzo[fJ isoindole-3a-hydroxamique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) , sous forme racémique ainsi que leurs isomères optiques. La Demanderesse propose en outre ci-après à titre non limitatif de la présente invention, divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale I. Bien entendu, il est à la portée de l'homme de l'art de s'inspirer de ces protocoles et ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) revendiqués dans laquelle: - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et - X représente un groupement -CO-, méthylène, alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-l,l-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (Il) dans laquelle: - R1, R2 sont définis selon la formule générale I et X défini comme précédemment et - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III): dans laquelle: - Ar, R, R3 et R4 sont définis selon la formule générale I et - G1 représente un atome d'hydrogène (qui peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzoyle, benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G1 représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle). Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme acide sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3(diméthylamino) propyl]carbodiimide, le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexa- fluorophosphate de benzotriazoi-l -yloxytri s (diméthylamino)phosphonium et événtuellement d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole à une température comprise entre O"C et la température de reflux du mélange réactionnel. Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'ester méthylique sur un produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel que le dioxane ou un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel. Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'halogénure sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) à une température comprise entre O"C et la température de reflux du mélange réactionnel. Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'anhydride sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire, pyridine ou 4diméthylaminopyridine) à une température comprise entre 0 et 5O0C. En outre , à l'issue de la réaction de II sur III, on peut éventuellement, lorsque R représente ou contient un radical -COOR5 ou -PO(ORg)2 avec R5 et R8 représentant un radical alcoyle, - procéder à une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy ou - procéder à la transformation au moyen d'agent nucléophile du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical -P03H2. Généralement la saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un ester de formule générale -COOR5 en produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol. Généralement la transformation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical PO(ORg)2 en produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical P03H2 s'effectue par action d'un agent nucléophile tel qu'un halogénure (iodure) de trialcoylsilyle (triméthylsilyle) ou d'un halogénure de sodium ou de lithium (iodure de sodium) en présence d'un trialcoylhalogénosilane (triméthylchlorosilane, triméthylbromosilane) en opérant dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 0 et 50"C ou par chauffage avec un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium), suivi d'une hydrolyse. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et - X représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus par action d'un halogénoformiate ou d'un halogénothioformiate de formule générale (IV): dans laquelle: - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R1 et R2 sont définis comme précédemment et - Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (III). Généralement, la réaction de l'halogénure de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (III) est effectuée en milieu organique ou hydroorganique tel qu'un mélange dioxane-eau en présence d'une base minérale (soude) ou organique (triéthylamine) à une température comprise entre 0 et 5O0C. De la même façon que précédemment, lorsque R représente ou contient un radical -COOR5 ou -PO(ORg)2, il est possible de saponifier le produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy ou de transformer au moyen d'agent nucléophile le produit obtenu en un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical P03H2. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et - X représente un groupement NH peuvent être obtenus par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate de formule générale (V): dans laquelle: Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1 et R2 sont définis selon la formule générale I sur un produit de formule générale (III) tel que défini précédemment. Généralement, la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (III) est effectuée dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane ou le toluène en présence d'un agent d'activation tel que la 4-diméthylamino-pyridine ou la 4-pyrrolidino-pyridine à une température compnse entre 0 et 50 C. La réaction de V sur II est suivie éventuellement, lorsque R représente ou contient un radical -COOR5 ou -PO(ORg)2 dans lesquels R5 ou R8 représentent un radical alcoyle, de la saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy ou de la transformation au moyen d'agent nucléophile du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical PO3H2. La transformation éventuelle des radicaux -COOR5 et PO(ORg)2 respectivement par des radicaux carboxy et PO3H2 s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: - R représente un radical de formule générale -(CH2)m-Xl-(CH2)n -Z avec X1, m et n définis comme précédemment et Z représentant un radical -COOR5 avec R5 représentant un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical carboxy. Généralement, l'estérification est effectuée au moyen d'un alcool de formule générale Rs-OH dans laquelle R5 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R5-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène (iode) en opérant en milieu alcalin (carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le carbonate de césium) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 500C. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: R représente un radical de formule générale -(CH2)m-Xl-(CH2)n -Z dans laquelle: X1, m et n sont définis comme précédemment et Z représente un radical -CON(R6)(R7) dans lequel: R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, carboxy, cyano, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, naphtyl-l ou -2, furyl-2 ou 3, thiényl-2 ou -3, imidazolyl-4 ou -5 ou thiazolyl-4 ou -5, pyridyl-2, -3 ou -4, ou un radical indanyle ou chromanyle ou bien R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et R7 représente un radical hydroxy, amino, alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényl, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale: HN(R6) (R7) dans laquelle R6 et R7 sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical carboxy. 11 est particulièrement avantageux: - soit de faire réagir d'abord le chlorure d'oxalyle avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy en solution dans du dichlorométhane pour former intermédiairement le chlorure d'acide, puis de faire réagir le composé de formule générale HN(R6)(R7), éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, - soit de faire réagir directement le composé de formule générale HN(R6)(R7) avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) ou un solvant halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'carbonyldiimidazole, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate de léthyl-3-[3- (diméthylamino) propyl]carbodiimide , l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium à une température comprise entre 0 et 50 C. Lorsque l'un au moins des symboles R6 et R7 est substitué par un radical amino, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle préalablement à la condensation de l'amine de formule générale HN(R6)(R7) sur l'acide approprié puis à remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsqu'il représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsqu'il représente un radical tert.butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. Lorsque l'un au moins des symboles R6 et R7 est substitué par un radical carboxy, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical phényle tel que le radical benzyle préalablement à la condensation de l'amine de formule générale HN(R6)(R7) sur l'acide approprié puis de remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par saponification dans les conditions décrites ci-dessus. Lorsque, dans le produit de formule générale (I), R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et R7 représente un radical alcoyloxy substitué par un radical phényle, le remplacement du radical alcoyloxy, substitué par un radical phényle, par un radical hydroxy, effectué: - soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, -soit par traitement avec du chlorure d'aluminium en présence d'anisole dans un solvant organique tel que le nitrométhane à une température comprise entre -20 C et l'ambiante lorsque le radical alcoyle subtitué par un radical phényle est un radical benzyle, permet d'obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical hydroxy. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: - R représente un radical de formule générale: -NHCO-T dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (1 à 6 atomes de carbone) éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale: T-CO-OH dans laquelle T est défini comme ci-dessus sur un produit de formule générale VI: dans laquelle: Ar, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis selon la formule générale I. Généralement, la réaction de l'acide de formule générale T-CO-OH sous forme acide sur le produit de formule générale (VI) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tels que le chlorhydrate de 1-éthyl3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide, le l,l-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris (diméthylamino) phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole à une température comprise entre 0 et 500C. Généralement, la réaction de l'acide de formule générale T-CO-OH sous forme d'halogénure, lorsque T est différent d'un atome d'hydrogène, sur le produit de formule générale (VI) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) à une température comprise entre 0 et SO0C. Généralement, la réaction de l'acide de formule générale T-CO-OH sous forme d'anhydride sur le produit de formule générale (VI) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire, pyridine ou 4-diméthylaminopyridine) à une température comprise entre 0 et 50 C. La réaction d'un composé T-CO-OH sur un composé VI peut être suivie éventuellement du remplacement des fonctions esters ou des fonctions amines protégées portées par T respectivement par des radicaux carboxy ou amino dans les conditions décrites précédemment. Lorsque T est substitué par un radical amino, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical benzyloxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle préalablement à la condensation de l'acide de formule générale T-CO-OH sur l'amine appropriée puis à remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par hydrolyse en milieu acide. Lorsque T est substitué par un radical carboxy, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical méthyle, éthyle ou benzyle préalablement à la condensation de l'acide de formule générale T-CO-OH sur l'amine appropriée puis à remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par saponification dans les conditions décrites précédemment. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: R représente un radical de formule générale peuvent être obtenus par action d'un excès de pyridine et d'un acide fort ou d'un dérivé de cet acide sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis selon la formule générale I. De préférence l'acide fort est l'acide trifluorométhanesulfonique éventuellement en présence d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome de soufre peuvent être obtenus par thionation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène. Généralement, la thionation est effectuée dans les conditions habituelles au moyen de pentasulfure de phosphore en opérant dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 500C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoylcarbonyloxy peuvent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical hydroxy au moyen d'un acide aliphatique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride dans les conditions habituelles d'estérification. En ce qui concerne les produits intermédiaires décrits ci-dessus, nous proposons ci-après également des protocoles opératoires et des composés utiles pour les obtenir. Classiquement, les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical carboxy ou un radical de formule générale COOLS peuvent être obtenus par action de l'acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (VIII): dans laquelle: - Ar, R3 et R4 sont définis comme précédemment, - G1 représente un radical benzyle, - R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone suivie du remplacement du groupe par G1 un atome d'hydrogène - soit par hydrogénolyse dans les conditions décrites ci-dessus puis éventuellement selon le cas du remplacement de l'atome d'hydrogène par un radical tert-butoxycarbonyle, par action de l'anhydride tert-butoxycarbonique dans un solvant organique, ou par un radical benzyloxycarbonyle, par action du chlorure de benzyloxycarbonyle dans un solvant organique - soit par action d'un chloroformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate de vinyle ou le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate de 2-chloroéthyle ou le chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre O"C et l'ambiante, suivie de l'hydrolyse acide du carbamate intermédiairement formé, généralement à l'aide d'une solution aqueuse 1 à 4 M d'acide chlorhydrique, éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofurane ou le dioxane. Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du produit de formule générale (VIII) en produit de formule générale (III) peut être effectuée par l'action d'un excès, de 3 à 15 équivalents molaires, d'un acide fort tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, éventuellement en présence de quantité catalytique d'anhydride trifluorométhanesulfonique, en opérant dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre O"C et le reflux de quelques minutes à plusieurs jours. I1 est également possible d'effectuer la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts par action d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, éventuellement sous forme de complexe avec l'oxyde de méthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le nitrométhane ou le nitrobenzène. Cette réaction peut éventuellement être suivie de la saponification du produit obtenu, et suivie éventuellement selon le cas du remplacement du radical benzyle par un atome d'hydrogène. Le produit de formule générale (VIII) peut être obtenu quant à lui de manière classique par action d'un dérivé organomagnésien de formule générale Ar-Mg-X dans laquelle Ar est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, ou d'un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un produit de formule générale (IX): dans laquelle R3, R4, R5 et G1 sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles. Généralement la réaction d'un arylmagnésien, obtenu classiquement et éventuellement en présence de chlorure de cérium (III) anhydre dans les conditions décrites par Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985 p.4763), sur le dérivé cétonique de formule générale (IX) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre O"C et le reflux du mélange réactionnel de quelques minutes à 24 heures. Cependant il a été trouvé particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane. Généralement la réaction d'un aryllithien, obtenu classiquement, sur le dérivé cétonique de formule générale (IX) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre -78 et -2O0C de quelques minutes à 4 heures. Cependant il a été trouvé particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane. Avantageusement, il a été développé dans le cadre de la présente invention, un procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) à partir des composés de formule générale (IX) via la formation d'un intermédiaire stable et caractérisable de formule générale (XV) caractérisé par la présence d'une fonction aryleéthylénique en position 7. Plus précisément, les composés de formule générale III dans laquelle R3, R4, Ar et R sont tels que définis en formule générale I et G1 représente un radical benzyle peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IX) dans laquelle R3, R4, R5 et G1 sont tels que définis précédemment via la formation d'un intermédiaire de formule générale (XV) dans laquelle R3, Rq, Rg, R5 > Ar et G1 sont tels que définis précédemment Le protocole opératoire mis au point, implique successivement: - soit la condensation, en position 7, d'un dérivé cétonique de formule générale (IX) avec de l'hydrazine, pour conduire à une hydrazone, suivie de l'action de l'iode pour conduire, selon la réaction de Barton (J. Chem. Soc. 1962 p.470), à un dérivé iodoéthylènique; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)2 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (XV) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (fui) attendu, -soit la réaction d'un dérivé cétonique de formule générale (IX) avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour conduire à un triflate d'énol en position 7 (Org. Synth., 1990 p.116) ; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)2 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (XV) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu. Généralement le dérivé cétonique de formule générale (IX) est traité par un excès d'hydrate d'hydrazine, de 3 à 10 équivalents molaires, au reflux dans un solvant, tel que l'éthanol, de quelques minutes à quelques heures. L'hydrazone ainsi obtenue est alors agitée avec un excès d'iode, en présence d'une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine, à une température voisine de 200C pendant quelques heures pour conduire à un dérivé iodoéthylénique. Généralement le dérivé cétonique de formule générale (IX) est traité: - soit par de l'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base organique, telle que la 2,6-di-tert-butyl4-méthylpyridine, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante pendant quelques heures , selon Stang (Synthesis, 1980 p283), - soit par un bis(trifluorosulfonyl)amide, comme la N,N-bis(trifluorosulfonyl)aniline selon Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) ou la 2-[N,Nbis(trifluorosulfonyl)amino]pyridine selon Comins (Tetrahedron Lett., 1992 p979), en présence d'une base comme le diisoprolylamidure de lithium dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1,2-diméthoxyéthane, pour conduire à un triflate d'énol. Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment et un acide aryleboronique, obtenu classiquement, est effectué par agitation dans un système biphasique constitué d'un solvant organique, préférentiellement un mélange de toluène et de méthanol, et d'une solution aqueuse basique, préférentiellement une solution 2N de carbonate de sodium, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétrakis(triphénylphosphine)palladium, à une température voisine du reflux pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (XV). Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment avec un arylestannane, obtenu classiquement, est effectué par agitation dans un solvant organique aprotique polaire, préférentiellement le diméthylformamide ou la N-méthyl-pyrrolidone, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium (0), préférentiellement du tétrakis (triphénylphosphine)palladium, à une température comprise entre 50 et 1000C pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (XV). Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du composé de formule générale (XV) en produit de formule générale (III) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour la cyclisation intramoléculaire des produits de formule générale (VIII). Avantageusement, il a en outre été développé, dans le cadre de la présente invention, un second procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) tels que définis précédemment à partir des composés de formule générale (IX) via la formation de l'intermédiaire de formule générale (XV). Ce second procédé est tout particulièrement avantageux lorsque le radical aryle Ar représente un noyau phényle susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-paraméta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, consiste à faire réagir directement, selon des réactions tandem de cyclisations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H avec un composé de formule générale (III) dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, ou éventuellement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium. Le mode opératoire mis au point consiste à condenser le produit de formule générale (III) avec un excès d'acide trifluorométhanesulfonique (de 5 à 20 équivalents molaires) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante de quelques heures à plusieurs jours. Selon le nombre d'équivalents molaires et la concentration de l'acide trifluorométhanesulfonique ainsi que la nature du radical Ar et des substituants qu'il porte, cette réaction conduit soit directement aux composés de formule générale (III) soit intermédiairement aux composés de formule générale (XV) qui sont alors cyclisés comme décrit précédemment en composés de formule générale (III). Un autre objet de la présente invention se rapporte également à ces composés de formule générale (XV): dans laquelle R3, R4 et Ar sont tels que définis en formule générale I, G1 représente un radical benzyle et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone sous forme racémique ainsi que leurs isomères optiques. Le produit de formule générale (IX) dans laquelle R3, R4 R5 et Ar sont tels que définis en formule générale I, G1 représente un radical benzyle peut être obtenu par action d'une N-trialcoylsilylméthyl-N-alcoxyméthyl-amine portant un groupement protecteur de la fonction amine tel qu'un radical benzyle, comme que la N-triméthylsilylméthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine qui peut être préparée dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale: dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus. Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique à une température comprise entre OOC et le reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par estérification des acides 3-oxo-6-phényl-cyclohex-1-ène-1-carboxyliques dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4 au moyen d'un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle (iodure), en présence d'une base organique, telle que le 1,8diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou minérale, telle que le carbonate de césium, en opérant dans un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le dioxane. Les acides 3-oxo6-phénylcyclohex-1-ène-i-carboxyliques, dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4 peuvent être obtenus à partir des acides 3-oxo-6-phényl-cyclohexane-1-carboxyliques dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4 soit par deshydratation thermique, par chauffage à une température voisine de 1900C (selon J. Org. Chem., 1971 p.3707) ou par chauffage au reflux du toluène en présence d'acide p.toluènesulfonique, soit par action d'une base minérale telle que la soude à une température comprise entre 0 et 500C. Les acides 3-oxo-6-phényl-cyclohexane-1-carboxyliques, dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4, peuvent être obtenus par action des acides phénylpyruviques dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4 sur la méthylvinylcétone en opérant généralement en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en présence d'une base minérale telle que la soude (selon J. Org. Chem., 1971, 3707). Les acides phénylpyruviques, dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4, peuvent être obtenus soit par hydrolyse des acides a-acétamidocinnamiques correspondants, par chauffage dans dans l'acide chlorhydrique selon Org. Synth. 1943 p.519, soit par hydrolyse des benzalhydantoines correspondantes, par chauffage dans la soude à 20 to selon Org. Synth. Coll. Vol. V p.627. Les acides a-acétamidocinnamiques, dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4, peuvent être obtenus, à partir des benzaldéhydes correspondants selon Org. Synth. 1939 pl, par action de la N-acétylglycine au reflux de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Les azlactones intermédiaires ainsi obtenues sont ensuite hydrolysées en acides a-acétamidocinnamiques par chauffage au reflux dans l'acétone aqueux Les benzalhydantoines, dont le noyau phényle est éventuellement substitué par des substituants définis par R3 et R4, peuvent être obtenues par chauffage des benzaldéhydes correspondants, selon Org. Synth. Coll. Vol V p.267, avec de l'hydantoine en présence d'une base organique telle que la pipéridine à une température voisine de 1300C. Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical (CH2)m-Xi (CH2)n-Z dans lequel: m est égal à 0, X1 représente une liaison, n est égal à 0 et Z représente un radical -COOR5 ou -CON(R6)(R7) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (VIII) dans laquelle R représente un radical carboxy par estérification et amidification dans les conditions décrites cidessus, suivie d'une cyclisation par action de l'acide trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites ci-dessus. Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical (CH2)m-Xi (CH2)n-Z dans lequel: m est égal à 1 X1 représente une liaison, n est égal à 0 et Z représente un radical -COOR5, -CON(R6)(R7) ou PO(ORg)2 peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R3 et R4 sont définis comme précédemment et, G1 représente un groupement protecteur de la fonction amine (benzoyle, benzyloxycarbonyle ou tertbutoxy-carbonyle) et G2 représente un groupement partant tel qu'un radical trifluorométhylsulfonyloxy. Plus particulièrement, pour obtenir un produit de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical (CH2)m-Xl (CH2)n-Z dans lequel: mestégalà 1, X1 représente une liaison, n est égal à 0 et Z représente un radical carboxy, -COOR5 dans lequel R5 représente un radical alcoyle ou -CON(R6)(R7), il est particulièrement avantageux de passer par l'intermédiaire du nitrile correspondant, qui peut être obtenu par action d'un cyanure de métal alcalin sur le produit de formule générale (XI) en opérant dans un solvant organique polaire tel que le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 0 et 500C, qui est hydrolysé en acide correspondant qui peut alors être estérifié ou amidifié dans les conditions habituelles. Plus particulièrement, pour obtenir un produit de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical (CH2)m-Xi (CH2)n-Z dans lequel: m est égal à 1, X1 représente une liaison, n est égal à 0 et Z représente un radical -PO(ORg)2, il est particulièrement avantageux de faire réagir un trialcoylphosphite sur un produit de formule générale (XI), puis à transformer éventuellement le phosphonate obtenu en acide phosphonique correspondant. Les produits de formule générale (III) dans laquelle: - R représente un radical (CH2)m-X1-(CH2)n-Z avec m égal à 1, X1 représentant un atome d'oxygène ou de soufre, n égal à 1 ou 2, amine et Z représentant un radical carboxy, -COOR5 dans lequel R5 représente un radical alcoyle ou -CON(R6) (R7) et - G1 représente un groupement protecteur de la fonction amine peuvent être obtenus par action d'un ester ou d'un amide de formule générale: H-X1 - (CH2)n-Z dans laquelle X1, n et Z sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (XI), en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le dioxane en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, suivie éventuellement selon le cas de la saponification du produit de formule générale (m) ainsi obtenu. Les produits de formule générale (III) dans laquelle: - m est égal à 1, - X1 représente une liaison, - n est égal à 1 avec le groupement méthylène pouvant être substitué par un radical carboxy ou alcoxycarbonyle ou carbamoyle ou alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, - G1 représente un groupement protecteur de la fonction amine et - Z représente un radical carboxy, -COOR5 dans lequel R5 représente un radical alcoyle ou -CON(R6)(R7), peuvent être obtenus par action d'un acide malonique préalablement anionisé, ou d'un dérivé de l'acide malonique, de préférence un diester, sur un produit de formule générale (XI) en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le dioxane en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, suivie selon le cas de la saponification, de l'estérification, de l'amidifîcation ou de la décarboxylation du produit de formule générale (III) ainsi obtenu. Les produits de formule générale (III) dans laquelle: R représente un radical -NH-CO-T dans lequel T est défini comme précédemment peuvent être obtenus par amidification d'un produit de formule générale (III) dans laquelle: - R3 est défini comme précédemment, - G1 représente un groupement protecteur de la fonction amine et - R représente un radical amino au moyen d'un acide de formule générale T-CO-OH dans laquelle T est défini comme précédemment dans les conditions décrites cidessus pour l'amidification d'un produit de formule générale (VI). Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical amino ou les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus selon les méthodes qui permettent de transformer un radical carboxy en radical amino sans toucher au reste de la molécule. Généralement, la fonction carboxy d'un produit de formule générale (III) ou (I) est transformée en radical amino en passant par un isocyanate qui peut être obtenu par pyrolyse de l'azoture d'acide qui peut lui-même être obtenu par action d'un azoture de métal alcalin sur l'halogénure d'acide correspondant. Classiquement l'isocyanate intermédiaire ainsi obtenu est condensé avec de l'alcool benzylique, puis le carbamate de benzyle obtenu est transformé en radical amino soit par hydrogénolyse soit par hydrolyse acide dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente - un radical peuvent être obtenu par action dela pyridine et d'un acide fort ou d'un dérivé de cet acide sur un produit de formule générale (XII): dans laquelle Ar, R3 et R4 sont définis comme précédemment et G1 représente un groupement protecteur de la fonction amine. Les produits de formule générale (VII) ou de formule générale (XII) peuvent être obtenus respectivement par réduction d'un produit de formule générale (I) ou d'un produit de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical de formule générale -COOR5 dans laquelle R5 représente de préférence un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone. Généralement, la réduction est effectuée au moyen d'un hydrure double de lithium et d'aluminium en opérant dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 50"C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme précédemment et R représente un radical COOR5 dans lequel R5 est défini comme précédemment peuvent être également obtenus à partir d'un produit de formule générale (IX) dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment et G1 représente un atome d'hydrogène. Selon l'invention, le produit de formule générale (IX) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène est obtenu à partir du produit de formule générale (IX) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino; dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène. Le produit de formule générale (IX) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène est transformé en produit de formule générale: dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, X et Y sont définis comme précédemment, en opérant, selon les significations de X et Y, de la manière suivante: - les produits de formule générale (XIII) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un groupement -CO-, méthylène, vinyldiyle, alcèn-l,l-diyle ou cycloalcan-1,1-diyle, peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II), ou de son chlorure, ou de son anhydride sur un produit de formule générale (IX) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène, - les produits de formule générale (XIII) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus par action d'un halogénoformiate ou d'un halogénothioformiate de formule générale (IV) sur un produit de formule générale (IX) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (IV) sur un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène, - les produits de formule générale (XIII) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un groupement NH peuvent être obtenus par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate de formule générale (V) sur un produit de formule générale (XII) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (V) sur un produit de formule générale (III) dans laquelle G représente un atome d'hydrogène. Le produit de formule générale (XIII) est transformé en produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, Rg, X et Y sont définis comme précédemment, par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laquelle X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XIII) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un dérivé organo magnésien ou organo-lithien de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li sur un produit de formule générale (IX). Le produit de formule générale (XIV) est transfonné en produit de formule générale (I) dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, Rg, X et Y sont définis comme précédemment, par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XIV) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (VIII). L'action d'un hydrocarbure aromatique ou d'un hétérocycle aromatiqueAr-H, tel que défini précédemment, en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (XIII) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, X et Y sont définis comme précédemment, conduit à un produit de formule générale (I) da correspondant. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la séparation par chromatographie en phase liquide à haute performance en utilisant une phase stationnaire chirale de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable. Comme phase stationnaire chirale peut être utilisée de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est de préférence la 3,5-dinitro-phénylalanine, est éloigné de la silice par un bras aminoalcoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions amines d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles. Cette phase chirale peut être définie par la structure suivante: dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G3 représente un groupe électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement, dont la porosité est voisine de 100 A La phase chirale peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanolque contenant 4 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert.butoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis précédemment, puis, après élimination des groupements protecteurs de la fonction amine, de l'amidification au moyen d'un aminoacide de formule générale: dans laquelle G3 est défini comme précédemment, et enfin blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R")3 tels que définis précédemment. Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique protégé sur la silice aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 200C. Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la pyridine. L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tert.butoxycarbonyle, par action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. L'amidification au moyen de phénylalanine dont la fonction amine est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide. Le blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux -Si(R")3 tels que définis précédemment est généralement effectué au moyen de trialkylsilyl- imidazole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. La silice aminopropyle peut être préparée par action de l'aminopropyltriéthoxysilane sur une silice dont la porosité est voisine de 100 A en opérant en présence d'imidazole dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le toluène. La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. En effet, comme le montrent les exemples ci-après, les nouveaux produits de formule générale (I) sont des inhibiteurs de farnésyl transférase qui présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1 Preparation du 4.9-ethano-2-r2-(2-méthoxphényl)propènovll-9-(4-méthylphényl)- 2.3.3a.4.9.9a hexahydro 1H benzolfllsomdole-3a-carboxvlate de méthyle (3aRS.4SR.9SR.9aRS) Etape A A une solution de 428 g (1,98 mol) d'acide 3-oxo-6-phénylcyclohexène-1- carboxylique-(RS), qui peut être obtenu selon J. Org. Chem., 1971, 36, 3707, dans 4,5 dm3 d'acétone, on ajoute successivement 358 g (2,52 mol) d'iodure de méthyle et 361 g (2,38 mol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, puis on porte au reflux pendant cinq heures. L'acétone est ensuite distillée, puis le résidu est agité avec 2,5 dm3 d'eau. Après refroidissement à 10 C, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau glacée, puis séché à 30"C. On obtient ainsi 423 g (93 %) de 3-oxo-6phénylcyclohexène-1-carboxylate de méthyle-(RS), sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 66"C - spectre de R.M.N. (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,1-2,4 (mt, 4H: H en 4 et en 5), 3,72 (s, 3H: CH3); 4,25 (dt, 1H: H en 6); 6,88 (s, 1H: H en 2); 7,2-7,52 (mt, 5H: aromatiques). Etape B Une solution de 170 g (0,77 mol) de 3-oxo-6-phénylcyclohexène-l- carboxylate de méthyle-(RS) et de 0,9 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 880 cm3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, en 15 minutes au reflux, 256,3 g (0,913 mol) de N-triméthylsilyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 1985, 276. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 200C. Après addition de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de Sodium, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, puis agitée avec 900 g de silice (63-200 Mesh) pendant 30 minutes. La silice est filtrée, puis lavée par 1,5 dm3 de dichlorométhane. On obtient alors, après concentration du solvant sous pression réduite, 270 g d'une huile brune qui est reprise avec 800 cm3 de cyclohexane et 770 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide méthanesulfonique. Après décantation, la phase organique est lavée par deux fois 200 cm3 d'eau. Les phases aqueuses jointes sont lavées par deux fois 200 cm3 de cyclohexane, puis neutralisées par ajout d'hydrogénocarbonate de sodium et extraites avec 400 cm3 puis deux fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont ensuite lavées par une solution demi-saturée de chlorure de Sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient alors 248 g (90 to) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR, 7aRS), sous forme d'une huile orangée, dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. (300 MHz, CDC13, 6 en ppm) : 2,4-2,65 (mt, 4H: H en 5 et en 6); 2,85 (2 dt, 2H: H en 1); 3,02 (2 dt, 2H: H en 3); 3,2 (2 dt, 1H: H en 4); 3,35 (mt, 1H: H en 7a) ; 3,5 (2 dt, 2H: H benzyliques) ; 7-7,3 (mt, 10H: aromatiques). Etape C 5,1 cm3 de 4-bromotoluène et 1 g de magnésium en tournures dans 100 cm3 d'oxyde de diéthyle sont chauffés au reflux pendant une heure. 100 cm3 de toluène sont ajoutés et le milieu est chauffé à 60"C sous courant d'azote. Après refroidissement à une température voisine de 5"C, une solution de 10 g de 2-benzyl7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) dans 80 cm3 de toluène est additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à une température voisine de 200C puis hydrolysé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par deux fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 100 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 9 g de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthylphényl)-4phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 164"C - spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, CDC13, ô en ppm). ; 1,84 et 2,60 (d mt et mt, J = 12,5 Hz, 1H chacun: CH2 en 5); de 2,05 à 2,20 (mt, 2H: 1H du CH2 en 1 et 1H du CH2 en 6); 2,32 (s, 3H : ArCH3) ; 2,40 et 2,95 (2d, J = 10,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3); 2,45 (mt, 1H : l'autre H du CH2 en 6); 2,64 (mt, 1H : l'autre H du CH2 en 1); 2,85 (mt, 1H : H en 7a) ; 3,32 (s, 3H : COOCH3) ; 3,40 et 3,70 (2d, J = 12,5 Hz, 1H chacun: NCH2Ar); 3,50 (dd, J = 12,5 et 3 Hz, 1H: H en 4); 6,68 (s; 1H: OH en 7); de 7,00 à 7,50 (mt, 10H : H aromatiques en 4 et H aromatiques du benzyle) ; 7,12 et 7,40 (2d, J = 8 Hz, 2H chacun: H en ortho et méta de l'aromatique en 7). Etape D A une solution de 20 g de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthylphényl)-4phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS) dans 200 cm3 de dichlorométhane, maintenue à une température voisine de OOC, on ajoute goutte à goutte un mélange de 29 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique et de 100 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C, 2 heures à une température voisine de 200C puis refroidi à une température voisine de 0 C. On ajoute alors 50 cm3 d'eau distillée puis le pH de la phase aqueuse est amené entre 8 et 9 par addition d'une solution aqueuse 4N d'hydroxyde de sodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'isopropanol, 18,2 g de 2-benzyl-4,9-éthano-9- (4-méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 1580C - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, 6 en ppm) 1,61 - 1,90 et 2,67 (3 mts, respectivement 1H -1H et 2H : CH2CH2) ; de 2,50 à 2,60 (mt, 2H: 1H du CH2 en 1 et 1H CH2 en 3); 2,57 (s, 3H : ArCH3) ; 2,95 (d, J = 10 Hz, l'autre H du CH2en 1); 3,37 (d, J = 10 Hz, l'autre H du CH2 en 3); 3,44 (d large, J = 10 Hz, 1H : H en 9a) 3,54 et 3,85 (2d, J = 12,5 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 3,57 (s large, 1H : H en 4); 3,72 (s, 3H: COOCH3) ; 6,70 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); de 7,10 à 7,60 (mt, 12H : H en 5 - H en 6 - H en 7 - H en ortho et méta de l'aromatique en 9 et H aromatiques du benzyle). Etape E 18 g de 2-benzyl-4,9-éthano-9- (4-méthylphényl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), en solution dans 250 cm3 de méthanol, sont réduits par 7,8 g de formiate d'ammonium en présence de 2 g de palladium sur charbon à 10 to (p/p) en chauffant au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, le catalyseur est séparé par filtration, rincé par trois fois 50 cm3 de méthanol et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée successivement par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Par agitation dans 100 cm3 de pentane, l'huile obtenue cristallise. Par filtration, on obtient 13,2 g de 4,9-éthano-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1H-benu > Ef]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 118"C - spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, CDCl3, ô en ppm) : 1,56 - 1,78 et 2,24 (3 mts, respectivement 1H -1H et 2H: CH2CH2) ; 2,42 (s, 3H: ArCH3) ; 2,79 et 2,96 (2 dd, respectivementJ = 12,5 et 5,5 Hz etJ = 12,5 et 8 Hz, 1H chacun: CH2 en 1); 3,10 et 3,39 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3); 3,30 (mt, 1H : H en 9a) ; 3,51 (s large, 1H : H en 4); 3,60 (s, 3H: COOCH3) ; 6,56 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); de 6,95 à 7,45 (mt, 7H : H en 5 - H en 6 - H en 7 et H en ortho et méta de l'aromatique en 9). Etape F 36,6 g d'acide (2-méthoxyphényl)acétique en suspension dans 110 cm3 de bis(diméthylamino)méthane sont refroidis à une température voisine de 0 C. 110 cm3 d'anhydride acétique sont ajoutés goutte à goutte, la température du milieu réactionnel ne dépassant pas de 40"C. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20"C puis refroidi à une température voisine de 0 C. 500 cm3 d'eau distillée sont alors ajoutés et l'agitation poursuivie pendant 2 heures à une température voisine de 0 C. Le solide qui est apparu est séparé par filtration, lavé par trois fois 100 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite à 400C. On obtient ainsi 23 g d'acide 2- (2-méthoxyphényl)propènoïque sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 145"C - spectre de R.M.N. 1H (200 MHz, DMSO d6, 6 en ppm) : 3,74 (s, 3H: ArOCH3) 5,71 et 6,15 (2d, J = 0,5 Hz, 1H chacun : =CH ; de 6,90 à 7,50 (mt, 4H : H aromatiques); de 11,5 à 13,5 (mf très étalé, 1H: COOH). Etape G A une solution de 6,31 g d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènôique dans 150cm3 de dichlorométhane contenant 5 gouttes de N,N-diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 3,05 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 150 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est encore agité pendant deux heures à une température voisine de 20"C puis refroidi à une température voisine de OOC et coulé goutte à goutte dans une solution de 12,3 g de 4,9-éthano-9-(4-méthylphényl)- 2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS, 4SR,9SR,9aRS) dans 250 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 de triéthylamine en maintenant la température au voisinage de 0 C. Le mélange réactionnel est encore agité pendant une heure à une température voisine de 0 C puis pendant une heure à une température voisine de 200C et versé dans 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée par deux fois 200 cm3 d'eau distillée puis 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient 14,9 g de 4,9-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH- benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 152"C - spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, DMSO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm) : 1,44 - 1,68 et de 2,00 à 2,30 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H CH2CH ; 2,40 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,35 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et H en 9a) 3,46 (mt, 1H : H en 4); 3,55 (s, 3H : COOCH3) ; 3,60 et 4,10 (2d, J = 12,5 Hz, 1H chacun: CH2 en 3); 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,54 et 5,70 (2s, 1H chacun: =CH2) 6,46 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H en ; de 6,90à 7,40 (mt, 11H: H en 5 - H en 6 - H en 7 - H en ortho et méta de l'aromatique en 9 et H aromatiques en ortho - méta et para du OCH3). EXEMPLE 2 Preparation de l'acide 4.9-éthano-2- F2- (2-méthoxyphényl) propenoyll -9- (4-méthyl- phényl) -2.3 .3aÂ.9.9a hexahydro 1H benzorfllsomdole 3a carboxylique (3aRS.4SR. 9SR.9aRS) 14,7 g de 4,9-éthano-2-[2- (2-méthoxyphényl) propènoyl]-9- (4-méthyl- phényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo[f]isoindole- 3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sont chauffés à reflux, pendant six heures, dans 400 cm3 d'éthanol en présence de 43,5 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 250 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par trois fois 200 cm3 d'oxyde de diéthyle puis acidifiée par une solution aqueuse 4 N d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 2. Les cristaux qui apparaissent sont séparés par filtration, lavés par trois fois 400 cm3 d'eau distillée puis 200 cm3 d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite à 40"C. On obtient ainsi 12,6 g d'acide 4,9éthano-2-[2- (2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- (4-méthylphényl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro- lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 142"C - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO d6, à une température de 413 K, 6 en ppm) 1,42 - 1,65 - 2,00 et 2,15 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,40 (s, 3H : Ar CH3) de 3,20 à 3,40 (mt, 3H: CH2 en 1 etHen9a) ; 3,55 (mt, 1H: H en ; 3,60 et 4,06 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H chacun: CH2 en 3); 3,68 (s, 3H: OCH3) ; 5,53 et 5,70 (2 s, 1H chacun: = CH2); 6,45 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,95 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 7,03 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; de 6,90 à 7,30 (mt,9H: H en 5 - H en 6 - H en 7 et H aromatiques en méta du OCH3 et H aromatiques en ortho et méta de l'aromatique en 9). EXEMPLE 3 Isolement de l'énantiomere dextrogyre de l'acide 4.9-éthano-2 F2- (2 méthoxyphényl)propénoyll -9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo Fflisoindole-3acarboxylique- (3aRS .4SR.9SR.9aRS) 500 mg d'acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sont dédoublés sur une colonne de silice chirale, porteuse de greffons (3,5-dinitrobenzoyl) S-phénylalanine en éluant par un mélange de dichlorométhane, d'isopropanol et de n-heptane (85-10-5 en volumes). En recueillant la seconde fraction éluée (temps de rétention 60 minutes), on obtient après concentration sous pression réduite 220 mg de l'énantiomère dextrogyre dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 225 C - spectre de masse (IE): M/Z= 493 (M+) et 449 (M± C02) 20 - pouvoir rotatoire: [a]365 = +63,3+/1,00 (c = 0,5/ méthanol). La silice chirale peut être préparée de la manière suivante: Dans un tricol de 6 dm3 litres, on met en suspension 948 g de silice aminopropyle (100 A - 10 Cun - NH2 ; Macherey-Nagel) dans 3 dm3 de N,Ndiméthylformamide. On ajoute 180 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonylamino-ii-undécanoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20"C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane puis 2 fois 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 3 litres de N,N-diméthylformamide et on ajoute 180 g d'anhydride de l'acide N-tertbutoxycarbonylaminoii-undécanoïque puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20"C. La silice est séparée par filtration, lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 971 g de silice désignée par l'appellation "BOC-C11-C3-silice" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C Go = 9,85; H to = 2,05; N to = 1,05. Dans un tricol de 6 dm3litres, on met en suspension 971 g de silice "BOCCl1-C3-silice" dans 2500 cm3 de dichlorométhane et 470 g d'imidazole. On ajoute goutte à goutte 850 cm3 de diméthyloctylchlorosilane et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20"C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, deux fois 2500 cm3 de méthanol, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, deux fois 2500 cm3 de dichlorométhane et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 1179 g de silice désignée par l'appellation "BOC-C1l-C3- silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3,, sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est C % = 13,9 ; H % =2,83; N % = 1,16. Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 1178 g de silice "BOC-C11C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 d'une solution à 5 Go en volume d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On agite à 20"C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 d'un mélange dichlorométhane-diisopropyléthylamine (70-30 en volumes), 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2000 cm3 de méthanol et 2 fois 2000 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 50"C. On obtient ainsi 1080,5 g de silice désignée par l'appellation "Cl1-C3-silice-O- Si(CH3)2(CH2)7CH3" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est: C % = 12,6; H % = 2,44; N % = 1,05. Dans un ballon tricol de 6 dm3, on met en suspension 1080 g de silice "C11 C3- (silice)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4A. On ajoute 108 g de N-benzoyl-3,SdinitroL- phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 nuit. La silice est séparée par filtration sur verre fritté puis est lavée par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide et 2500 cm3 de dichlorométhane. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute successivement 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitroL-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-quinoléine puis on agite pendant une nuit à 200C. La silice est séparée par filtration sur verre fritté et est lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Après séchage à 600C sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1093,6 g de silice désignée par l'appellation "DNB-L-Phe-C11-C3 (silice)-O Si(CH3)2(CH2)7CH3", sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est C%=14,5,H%=2,4,N%=1,68. Dans un ballon tricol de 4 dm3litres, on met en suspension 519 g de silice "DNB-L-Phe-C11-C3 (silice)-O-Si(CH3)2 (CH2) 7CH3" dans 3000 cm3 de N,Ndiméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4 . On ajoute 450 cm3 de triméthylsilylimidazole en 15 minutes, puis on agite pendant une nuit. La silice est séparée par filtration et est lavée successivement par 2 fois 1500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 1500 cm3 de méthanol, 2 fois 1500 cm3 d'acétone et 2 fois 1500 cm3 de dichlorométhane. Après séchage à une température de 600C sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 519 g de silice désignée par l'appellation "DONS GPhe-C 11-C3 (silice)-[O-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[O-Si(CH3)3]" sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est: C % = 15,3, H % = 1,8, N % = 2,6 . L'anhydride de l'acide N-tert.butoxycarbonyl-1 1-aminoundécanoique peut être préparé de la manière suivante: On dissout 30,1 g d'acide N-tert.butoxycarbonyl- il -aminoundécanoique dans 480 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit cette solution à 5"C puis, en la maintenant à cette température, on ajoute en 10 minutes une solution de 10,63 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 5"C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20"C. On sépare le précipité formé par filtration et le lave par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le solide obtenu est séché à 20"C sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100 to, 31 g d'anhydride de l'acide N-tert.butoxycarbonyl-11- am inoundécanoique. L'acide N-tert. butoxycarbonyl- il -amino-undécanoique peut être préparé de selon J. Org. Chem., 41, 1350 (1976). EXEMPLE 4 Isolement de l'énantiomere levogyre de l'acide 4.9 ethano-2-[2-(2- méthoxvDhénvl)woDènovll-9- (4-méthvlDhénvl)-2.3 .3a .4.9.9a-hexahydro 1H-benzo Iflisoindole-3a-carboxyllque- (3aRS .4SR.9SR.9aRS) 500 mg d'acide 4,9 -éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- (4méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sont dédoublés sur une colonne de silice chirale, porteuse de greffons (3,5-dinitrobenzoyl) S-phénylalanine en éluant par un mélange dichlorométhane-isopropanol-n heptane (85-10-5 en volumes). En recueillant la première fraction éluée (temps de rétention 47 minutes), on obtient après concentration sous pression réduite 240 mg de l'énantiomère lévogyre dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 225 C - spectre de masse Etape B En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 819 mg (1,65 mmol) de 4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9- (4-méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro- 1 H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant 18 heures dans 17 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 17 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 720 mg (74 %) d'acide 4,9-éthano-2-[(2méthoxyphényl)acétyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 182" - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO d6, à une température de 423 K, 6 en ppm) 1,40 - 1,64 - 1,95 et 2,10 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,41 (s, 3H ArCH3) de 3,30 à 3,65 (mt,6H: CH2 en 1 - NCOCH2Ar- 1H du CH2 en 3 et H en 9a) ; 3,48 (mt, 1H: H en 4); 3,75 (s, 3H : OCH3) ; 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H : l'autre H du CH2 en 3); 6,46 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,90 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 6,96 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H aromatique en ortho du OCH3) ; de 7,00 à 7,35 (mt, 5H : H en 5 - H en 6 - H en 7 et H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,30 (AB limite, 4H : H aromatiques en ortho et méta de l'aromatique en 9). EXEMPLE 6 préparation de l'acide 4.9 e' thano9- (4-méthoxyphényl) -2-F (2-méthoxyphényl) acétyll-2.3.3aA.9.9a-hexahydro-îH benzo Ffiisomdole 3a carboxylique (3aRS.4SR. 9SR.9aRS) Etape A 2,07 cm3 (16,5 mmol) de 4-bromoanisole et 402 mg (16,5 mmol) de magnésium en tournures dans 20 cm3 d'oxyde de diéthyle sont chauffés au reflux sous atmosphère d'argon pendant trois heures. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 1,36 g (5,5 mmol) de chlorure de cérium anhydre, puis on coule, goutte à goutte à une température voisine de 5"C et sous atmosphère d'argon, une solution de 2 g (5,5 mmol) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 5 cm3 d'oxyde de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à une température voisine de 0 C, puis la nuit à température ambiante. Après refroidissement à 00, le milieu réactionnel est hydrolysé par 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 25 cm3 d'eau distillée et 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes), on obtient 1,345 g (51 to) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4- phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 136"C Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, mais à partir de 1,343 g (2,85 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) et de 4,56 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique dans 65 cm3 de dichlorométhane, pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C, puis la nuit à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 863 mg ( 67 zou de 2-benzyl4,9-éthano9- (méthoxylphényl) -2,3 ,3aA,9,9a-hexahydro lH-benzo [f]isoindole-3aàrboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 127"C Etape C En opérant comme à l'étape E de l'exemple 1, mais à partir de 839 mg (1,85 mmol) de 2-benzyl-4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2,3,3a,4,9 ,9a-hexahydro-1H- benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) et de 0,35g (5,5 mmol) de formiate d'ammonium en présence de 0,27 g de palladium sur charbon à 10 to (p/p) dans 20 cm3 de méthanol, en chauffant au reflux pendant 3 heures, on obtient, après agitation de la meringue obtenue dans 30 cm3 de pentane, 559 mg (83 to) de 4,9-éthano9- (4-méthoxyphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro I H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 112"C Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 5, mais à partir de 548 mg (1,51 mmol) de 4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 251 mg (1,51 mmol) d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 318 mg (1,66 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 41 mg (0,3 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 15 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (240-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 575 mg (75%) de 4,9 éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2- [ (2-méthoxyphényl) acétyl] -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 169 - spectre de masse (IE): M/Z= 511 (M+) Etape E En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 566 mg (1,1 mmol) de 4,9éthano-9- (4méthoxylphényl) -2-[ (2-méthoxyphényl) acétyl]-2,3,3a,4,9, 9a- hexahydro i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant dix-huit heures dans 11,5 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 7,5 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 385 mg (70 Go) d'acide 4,9-éthano-9-(4méthoxyphényl)-2- [(2-méthoxyphényl) acétyl]-2,3 ,3 a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 1630C - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO d6, à une température de 393 K, 6 en ppm) 1,36 - 1,61 - 1,90 et 2,07 (4 mts, 1H chacun: CH2CH2) ; de 3,30 à 3,65 (mt, 6H : CH2 en 1 - NCOCH2Ar - 1H du CH2 en 3 et H en 9a) ; 3,46 (mt, 1H: H en 4); 3,73 (s large, 3H : OCH3) ; 3,80 (s, 3H : OCH3 de l'aromatique en 9); 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H: l'autre H du CH2 en 3); 6,45 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,90 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 6,96 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3 pour l'aromatique en 9); de 7,00 à 7,30 (mt, 5H : H en 5 - H en 6 - H en 7 et H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromatiques en méta du OCH3 pour l'aromatique en 9). EXEMPLE 7 Preparation de l'acide 4.9-ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyll-9-(4methylsulfanyl- phênyl)-2.3 .3a.4.9.9a hexahydro 1H benzolflisoindole 3awarboxvllque (3aRS.4SR. 9SR.9aRS), Etape A En opérant comme à l'étape A de l'exemple 6, mais à partir de 1,34 g (6,6 mmol) de 4-bromothioanisole et 161 mg (6,6 mmol) de magnésium en tournures, au reflux pendant trois heures dans 4 cm3 d'oxyde de diéthyle, puis successivement de 543 mg (2,2 mmol) de chlorure de cérium anhydre et d'une solution de 800 mg (2,2 mmols) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindol 3 a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 2 cm3 d'oxyde de diéthyle, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (80-20 en volumes), 679 g (63 %)de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4 méthylsulfanylphényl) -4-phényloetahydroisoindole- 3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 124-60C Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, mais à partir de 676 mg (1,39 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7- (4-méthylsulfanylphényl) 4-phényloctahydro- isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) et de 2,22 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique dans 34 cm3 de dichlorométhane, pendant trente minutes à une température voisine de OOC, puis soixante-dix heures à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 366 mg (56 to) de 2-benzyl-4,9-éthano-9-(4 méthylsulfanylphényl) -2,3 ,3a,4 ,9 ,9a-hexahydro- 1 H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 105-7"C Etape C Une solution de 246 mg (0,52 mmol) de 2-benzyl-4,9-éthano-9-(4 méthylsulfanylphényl) -2,3,3aA,9,9a-hexahydro i H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane est refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon. On ajoute alors 115 mg (0,79 mmol) de chloroformiate de 2-chloroéthyle puis on agite la nuit à température ambiante. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est chauffé à reflux pendant quatre heures dans 10 cm3 de méthanol contenant 1,5 cm3 d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec deux fois 1 cm3 de méthanol glacé, puis neutralisés par agitation dans 10 cm3 d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodium. Après extraction au dichlorométhane et concentration à sec. on obtient 145 mg (62 zou de 4,9éthano-9-(4- méthylsulfanylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 90-4"C Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 5, mais à partir de 145 mg (0,38 mmol) de 4,9-éthano9- (4-méthylsulfanylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 64 mg (0,38 mmol) d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 91 mg (0,42 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 10 mg (0,076 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 5 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (240-400 Mesh) en éluant par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 puis 70-30 en volumes), 182 mg (90 fio) de 4,9-éthano-2- [ (2-méthoxyphényl) acétyl] -9- (4-méthylsulfanyl- phényl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 137"C. - spectre de masse (IE): M/Z= 527 (M+) Etape E En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 180 mg (0,34 mmol) de 4,9-éthano-2- [(2-méthoxyphényl) acétyl] -9- (4-méthylsulfanylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant dix-huit heures dans 3,7 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 3,7 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 144 mg (81 to) d'acide 4,9éthano-2-[(2- méthoxyphényl)acétyl]-9- (4-méthylsulfanylphényl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- 1Hbenzo[f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 145"C - spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, DMSO d6, à une température de 393 K, 6 en ppm) 1,40 - 1,63 - 1,92 et 2,10 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,59 (s, 3H SCH3) ; de 3,30 à 3,70 (mt, 6H: CH2 en 1 - NCOCH2Ar - 1H du CH2 en 3 et H en 9a) ; 3,50 (mt, 1H : H en 4); 3,73 (s large, 3H : OCH3) ; 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H l'autre H du CH2 en 3); 6,48 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,92 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 7,00 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; de 7,05 à 7,35 (mt, 5H : H en 5 - H en 6 - H en 7 et H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,35 et 7.45 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques en ortho et méta de l'aromatique en 9). EXEMPLE 8 Préparation de l'acide 4.9 e'thano9- (4-fluorophényl) - 2- F (2-méthoxyphényl) acétyli - 2.3.3a.4.9.9a-henhydro-îH benzofflisoindole 3a-carboxylate de méthyle (3aRS. 4SR,9SR,9aRS) Etape A En opérant comme à l'étape A de l'exemple 6, à partir de 6,1 cm3 d'une solution 1M de bromure de 4-fluorophénylmagnésium dans l'oxyde de diéthyle, puis successivement de 1,36 g (5,5 mmol) de chlorure de cérium anhydre, et d'une solution de 2 g (5,5 mmol) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 20 cm3 d'oxyde de diéthyle, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6040 en volumes), 507 g (20 to) de 2-benzyl7- (fluorophényl) -7-hydroxy-4-phényloetahydroisoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 1630C Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 433 mg (0,94 mmol) de 2-benzyl-7- (4-fluotophényl) -7-hydroxy-4-phényloctahydroisoindole- 3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) et de 1,51 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique dans 20 cm3 de dichlorométhane, pendant trente minutes à une température voisine de 0 C, puis 70 heures à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 360 mg (86 %) de 2-benzyl-4,9-éthano-9-(4-fluorophényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1 H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 157 C Etape C En opérant comme à l'étape E de l'exemple 1, mais à partir de 358 mg (0,81 mmol) de 2-ben:zyl-4,9-éthano-9- (4-fluorophényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo [f]isoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) et de 153 mg (2,43 mmol) de formiate d'ammonium en présence de 120 mg de palladium sur charbon à 10 % (p/p) dans 20 cm3 de méthanol, en chauffant au reflux pendant 3 heures, on obtient, après agitation de la meringue obtenue dans 15 cm3 de pentane, 236 mg (83 fio) de 4,9-éthano-9- (4fluorophényl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- lH-benzo [f]isoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 163"C Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 5, à partir de 235 mg (0,67 mmol) de 4,9éthano-9- (4-fluorophényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo [f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 112 mg (0,67 mmol) d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 142 mg (0,74 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 19 mg (0,076 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 10 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (240-400 Mesh) en éluant par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 puis 80-20 en volumes), 230 mg (68 to) de 4,9-éthano-9- (4-fluorophényl) -2- [(2-méthoxyphényl)acétyl] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS, 4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 216"C - spectre de masse (IE): M/Z= 499 (M+) Etape E En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 228 mg (0,45 mmol) de 4,9-éthano-9- (4-fluorophényl) -2- [(2-méthoxyphényl) acétyl] -2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro 1 H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant 18 heures dans 4,7 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium 5 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 171 mg (77 Go) d'acide 4,9éthano-9-(4- fluorophényl)-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 250"C - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO d6, à une température de 423 K, 6 en ppm) 1,40 - 1,64 - 1,95 et 2,10 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,41 (s, 3H ArCH3) ; de 3,30 à 3,65 (mt,6H : CH2 en 1 - NCOCH2Ar- 1H du CH2en3etHen 9a) ; 3,48 (mt, 1H : H en 4); 3,75 (s, 3H : OCH3) ; 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H: l'autre H du CH2 en 3); 6,46 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,90 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 6,96 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; de 7,00 à 7,35 (mt, 5H : H en 5 - H en 6 - H en 7 et H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,30 (AB limite, 4H : H aromatiques en ortho et méta de l'aromatique en 9). EXEMPLE 9 Preparation de l'acide 4.9-éthano-2-f (2-méthoxyphényl)acétyll-9- (3-méthylphényl)- 2.3.3a.4.9.9a hexahydro 1H benzoffllsomdole 3a carboxylique (3aRS.4SR. 9SR. 9aRS) Etape A En opérant comme à l'étape A de l'exemple 6, mais à partir de 2,42 cm3 d'une solution 1M de bromure de méta-tolylmagnésium dans le tétrahydrofurane, puis successivement de 543 mg (2,2 mmol) de chlorure de cérium anhydre, et d'une solution de 800 mg (2,2 mmol) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 505 mg (50 to) de 2 benzyl-7-hydroxy-7- (3 - méthylphényl) -4-phényloctahydroisoindole- 3 aarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 117-90C Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, mais à partir de 669 mg (1,47 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7- (3-méthylphényl) -4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) et de 2,35 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique dans 33 cm3 de dichlorométhane, pendant trente minutes à une température voisine de 0 C, puis quarante huit heures à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 582 mg (90 5to) de 2-benzyl-4,9-éthano-9-(3-méthyl- phényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 113-5 C Etape C En opérant comme à l'étape E de l'exemple 1, mais à partir de 578 mg (1,27 mmol) de 2-benzyl-4,9-éthano-9- (3-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- 1H- benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) et de 241 mg (3,82 mmols) de formiate d'ammonium en présence de 185 mg de palladium sur charbon à 10 Qo (p/p) dans 20 cm3 de méthanol, en chauffant au reflux pendant 3 heures, on obtient, après agitation de la meringue obtenue dans 10 cm3 de pentane, 412 mg (93 %) de 4,9-éthano-9-(3-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH- benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 103"C Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 6, mais à partir de 409 mg (1,18 mmol) de 4,9-éthano-9-(3-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 196 mg (1,18 mmol) d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 248 mg (1,29 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 32 mg (0,076 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 12 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (240-400 Mesh) en éluant par du cyclohexane puis par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 509 mg (86 %) de 4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9-(3- méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 132"C - spectre de masse (IE): M/Z= 495 (M+) Etape E En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 506 mg (1,02 mmol) de 4,9-éthano-2- [(2-méthoxyphényl)acétyl] -9- (3-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant dix-huit heures dans 10,3 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 7 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 424 mg (87 %) d'acide 4,9-éthano-2-[(2méthoxyphényl)acétyl]-9- (3-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 138 C - spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, DMSO d6, à une température de 393 K, 6 en ppm) : 1,40 - 1,66 - 1,95 et 2,10 (4 mts, 1H chacun : CH2CH ; 2,43 (s, 3H ArCH3) ; de 3,30 à 3,65 (mt, 6H : CH2 en 1 - NCOCH2Ar - 1H du CH2 en 3 et H en 9a) ; 3,48 (mt, 1H: H en ; 3,73 (s large, 3H: OCH3) ; 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H: l'autre H du CH2 en 3); 6,45 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,92 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 6,98 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; de 7,00 à 7,35 (mt, 8H : H en 5 - H en 6 - H en 7 H aromatiques en méta du OCH3 et H aromatiques en ortho et en para du CH3 pour l'aromatique en 9); 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H : H aromatique en méta du CH3 pour l'aromatique en 9). EXEMPLE 10 Preparation de l'acide 4.9-éthano9-(3-méthoxyphényl)--2-f(2-méthoxvphényl)acétvll- 2.3.3a.4.9.9a-hexhhydroiH beszoffllsomdole 3a carboxylique (3aRS.4SR. 9SR.9aRS) Etape A En opérant comme à l'étape A de l'exemple 6, mais à partir de 1,56 cm3 (12,4 mmol) de 3-bromoanisole et de 302 mg (12,4 mmol) de magnésium en tournures au reflux pendant une heure dans 5 cm3 d'oxyde de diéthyle, puis successivement de 1,02 g (4,13 mmol) de chlorure de cérium anhydre et d'une solution de 1,5 g (4,13 mmol) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 8 cm3 d'oxyde de diéthyle, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 945 g (48 Go) de 2-benzyl 7-hydroxy-7- (3-méthoxyphényl) 4-phényloetahydroisoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 118"C Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, mais à partir de 941 mg (1,99 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7- (3-méthoxyphényl) -4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) et de 3,19 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique dans 45 cm3 de dichlorométhane, pendant 30 minutes à une température voisine de OOC, puis quarante huit heures à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec du cyclohexane puis avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 755 mg (83 %) de 2-benzyl-4,9-éthano-9-(3méthoxyphényi)-2,3 ,3a,4,9 , 9a-hexahydro-l H-benzo [f] isoindole-3a-c arboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 117"C Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1,38 mmol) de 4,9-éthano9- (3-méthoxyphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 229 mg (1,38 mmol) d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 291 mg (1,52 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 37 mg (0,27 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 14 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (240-400 Mesh) en éluant par du cyclohexane puis par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 451 mg (64 Go) de 4,9-éthano-9-(3-méthoxyphényl)-2-[(2- méthoxyphényl)acétyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 1280C - spectre de masse (IE): M/Z= 511 (M+) Etape E En opérant comme à l'exemple 2, à partir de 450 mg (0,88 mmol) de 4,9 éthano-9- (3-méthoxyphényl)-2- [(2-méthoxyphényl)acétyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant 18 heures dans 4,7 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 5 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 391 mg (89 Go) d'acide 4,9-éthano9-(3-méthoxyphényl)--2-[(2- méthoxyphényl)acétyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo[f] isoindole-3a- carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 135"C - spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, DMSO d6, à une température de 393 K, 6 en ppm) 1,40 - 1,63 - 1,94 et 2,10 (4 mts, 1H chacun: CH2CH2) ; de 3,35 à 3,70 (mt, 6H CH2 en 1 - NCOCH2Ar - 1H du CH2 en 3 et H en 9a); ; 3,50 (mt, 1H: Hen4); 3,73 (s large, 3H : OCH3) ; 3,87 (s, 3H: OCH3 de l'aromatique en 9); 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H : l'autre H du CH2 en 3); 6,48 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); de 6,85 à 7,35 (mt, 10H : H en 5 - H en 6 - H en 7 - H aromatiques en ortho - méta et para du OCH3 et H aromatiques en ortho et para du OCH3 pour l'aromatique en 9); 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H : H aromatique en méta du OCH3 pour l'aromatique en 9). EXEMPLE 11 Préparation de l'acide 9-(3.4diméthylphénvl)-4.9-éthano-2-[(2-méthoxyphérvl) acetyll-2.3.3a.4.9.9a-hexahydro-lH benzo[f]isoindole 3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,9SR,9aRS) EtapeA 2,3 cm3 de 4-bromoortho-xylène et 0,42 g de magnésium en tournures dans un mélange de 20 cm3 d'oxyde de diéthyle et 20 cm3 de tétrahydrofurane sont chauffés au reflux pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de -70C, une solution de 3,11 g de 2-benzyl-7-oxo4-phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 20 cm3 d'oxyde de diéthyle est additionnée en 25 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant quatre heures à une température voisine de 25 C puis hydrolysé par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 1,995 g de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(3,4-diméthylphényl)-4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), utilisé tel quel pour l'étape suivante dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse (IE): M/Z= 469 (M+) et 410 (M±C02). Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, mais en partant de 1,99 g du mélange obtenu à l'étape précédente, en solution dans 100 cm3 de dichlorométhane, maintenu à une température voisine de -5 C, et de 3,7 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique, en agitant 72 heures à une température voisine de 25"C, on obtient 1,63 g de 2-benzyl-9- (3,4-diméthylphényl) 4,9-éthano-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme d'huile brune, utilisée telle qu'elle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse (IE): M/Z= 451 (M+). Etape C On opère comme à l'étape E de l'exemple 1, mais en partant de 1,63 g de 2-benzyl-9- (3 ,4-diméthylphényl) -4,9-éthano2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), dans 40 cm3 de méthanol, de 0,68 g de formiate d'ammonium en présence de 0,41 g de palladium sur charbon à 10 to (p/p) en chauffant au reflux pendant deux heures, on obtient 0,79 g de 9- (3 ,4-diméthylphényl) -4,9-éthano-2, 3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo [f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse (IE): M/Z= 361 (M+). Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 5, mais à partir de 0,79 g de 9- (3,4-diméthylphényl) -4,9-éthano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo[f]isoindole- 3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 0,44 g d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 0,5 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 0,35 g d'hydrate de N-hydroxy benzotriazole dans 35 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur 37 g de gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par du dichlorométhane pur, puis par un mélange dichlorométhane-éthanol (99-1 en volumes), 0,7 g de 9-(3,4-diméthylphényl)4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo[f] isoindole-3a EXEMPLE 12 Préparation de l'acide 9- (3 .4-diméthylphényl) -4 .9-éthano- 2-F (2-méthoxyphényl) acétyle 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H benzolfllsomdole 3a carboxylique (3aRS.4SR. *9SR.9aRS) En opérant comme à l'exemple 2, à partir de 637 mg de 9-(3,4 diméthylphényl) ,9-éthano-2- [ (2-méthoxyphényl) acétyl] -2,3 ,3a,4,9 ,9a-hexahydro i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) au reflux pendant 18 heures dans 1,9 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 60 cm3 d'éthanol, on obtient, après recristallisation dans 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 176 mg d'acide 9- (3,4-diméthylphényl)-4,9-éthano-2- [(2-méthoxy- phényl)acétyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro 1 H-ben:zo[f] isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 257 C - spectre de masse (IE): M/Z= 495 (M+) et 451 (M+ - CO2) EXEMPLE 13 Preparation du 3a-N-benzylcarbamoyl-4.9-éthano2- F2- (2-méthoxyphényl) propénoyll -9- (4 méthylphényl)-2.3.3a.4.9.9a-hexahydro-lH benzorfllsomdole- (3aRS.4SR.9SR.9aRS) A une solution de 1 g d'acide 4,9-éthano2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl] -9- (4-méthylphényl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro 1 H-benzo[f] isoindole-3acarboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane contenant 1 goutte de N,NZiméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,19 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 5 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 2 heures à une température voisine de 20"C puis refroidi à une température voisine de 0 C et coulé goutte à goutte dans une solution de 0,22 cm3 de benzylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane et 0,57 cm3 de triéthylamine en maintenant la température au voisinage de 0 C. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 15 minutes à une température voisine de OOC puis pendant deux heures à une température voisine de 20"C et versé dans 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 50 cm3 d'eau distillée puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), on obtient 0,8 g de 3a-N-benzylcarbamoyl-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 227 C - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO d6, à une température de 413 K, 6 en ppm) 1,40 - 1,64 - 2,02 et 2,15 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,39 (s, 3H ArCH3) ; 3,31 et 3,40 (respectivement mt et d large, J = 13Hz, 1H chacun: CH2 en 1); 3,50 et 4,20 (respectivement d et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 en 3); 3,59 (mt, 1H : H en 9a) ; 3,61 (s large, 1H: H en 4); 3,71 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,22 (AB limite, 2H : CH2NAr) ; 5,52 et 5,67 (2s, 1H chacun: =CH2) ; 6,44 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,95 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 7,01 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; de 6,95 à 7,35 (mt, 14H: H en 5 - H en 6 - H en 7 - H aromatiques en méta du OCH3 - H en ortho et méta de l'aromatique en 9 et H aromatiques du benzyle) ; 7,75 (mf, 1H CONH). EXEMPLE 14 Preparation du 4.9ethano-2 F2 (2 methoxyphenyl)propenoyll 9 (4 methylphenyl) 2.3.3a.4.9.9a hexahydro-îH benzoFfllsomdole 3a hydroxamate de benzoyle (3aRS. 4SR.9SR.9aRS) En opérant comme à l'exemple 13, mais à partir de 2,49 g d'acide 4,9éthano-2-[2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (4-méthylphényl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro- 1 H-benzo [f] isoindole-3a-carboxylique- (3 aR S ,4S ,9SR,9aRS) dans 20 cm3 de dichlorométhane contenant 2 gouttes de N,N-diméthylformamide, d'une solution de 0,48 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 5 cm3 de dichlorométhane et d'une solution de 0,8 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine dans un mélange de 2,1 cm3 de triéthylamine et de 20 cm3 de dichlorométhane, on obtient 2,4 g de 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] (4-méthylphényl) -2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-hydroxamate de benzyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 227 C - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO d6, à une température de 413 K, 6 en ppm) 1,38 - 1,61 - 1,98 et 2,10 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,39 (s, 3H ArCH3) ; 3,26 et 3,38 (respectivement dd et d très large, J = 13 et 9 Hz et J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 en 1); 3,46 et 4,14 (respectivement d et d large, J = 13 Hz, 1H chacun: CH2en3) ; 3,50 (mt, 1H: H en ; 3,52 (dt, J = 9 et 3 Hz, 1H: Hen9a) 3,72 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,63 et 4,70 (2 d, J = 11 Hz, 1H chacun: OCH2Ar) ; 5,52 et 5,68 (respectivement s et s large, 1H chacun : =CH2) ; 6,44 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H en 8); 6,95 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H aromatique en para du OCH3) ; de 7,00 à 7,40 (mt, 15H : H en 5 - H en 6 - H en 7 - H aromatiques en méta et ortho du OCH3 - H en ortho et méta de l'aromatique en 9 et H aromatiques du benzyle) ; 10,83 (mf, 1H : CONH). EXEMPLE 15 Preparation du 3a-carbamoyl4.9 ethano-2 F2 (2 methoxyphenyl)propènoyll 9 (4 méthylphényl)-2.3 .3aÀ.9.9a-hexahydr > 1 H-benzoTfl isoindole- (3aRS.4SR.9SR.9aRS) A une solution de 1,24 g d'acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl] -9- (4-méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- i H-benzo[f] isoindole-3a- carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) dans 10 cm3 de dichloro-méthane contenant 1 goutte de N,N-diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,24 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 5 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est encore agité pendant deux heures à une température voisine de 20 C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de dioxane et coulé goutte à goutte dans 10 cm3 d'une solution aqueuse 2,5 N d'ammoniaque en maintenant la température au voisinage de OOC. Le mélange réactionnel est encore agité pendant une heure à une température voisine de 0 C puis filtré. Le précipité est lavé successivement par trois fois 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi, après recristallisation dans le méthanol, 0,85 g de 3a-carbamoyl4,9éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propénoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-benzo[f]isoindole-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: > 260 C - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO d6, à une température de 413 K, 6 en ppm) 1,38 - 1,60 - 1,98 et 2,12 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,39 (s, 3H ArCH3) ; 3,26 et 3,36 (respectivement dd et d très large, J = 13 et 9 Hz et J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 en 1); 3,48 et 4,16 (respectivement d et d large, J = 13 Hz, 1H chacun: CH2en3) ; 3,50 (dt,J=9et3 Hz, 1H: Hen 9a) ; 3,56 (mt, 1H: Hen4) 3,72 (s, 3H : ArOCH3) ; 5;52 et 5;68 (respectivement s et s large, 1H chacun =CH ; 6,42 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,70 (mf, 2H : CONH ; 6,95 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 7,03 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H aromatique en ortho du OCH3); ; de7,00à7,40 (mt, 9H: H en 5 - H en 6 - H en 7 - H aromatiques en méta du OCH3 et H en ortho et méta de l'aromatique en 9). EXEMPLE 16 Preparation de l'acide 4.9ethano-2 12 (2 methoxvphenyl)propènoyll 9 (4 methyl phénol) 2.3.3a.4.9.9a-hexahydro lH benzorfllsomdole 3a hydroxamlque-(3aRS. 4SR.9SR.9aRS) A une solution de 1,3 g de 4,9ethano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- (4-méthylphényl) -2,3 ,3a,4,9 ,9a-hexahydro- i H-benzo[f] isoindole-3a-hydroxamate de benzyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) dans un mélange de 10 cm3 de nitrométhane et 10 cm3 de dichlorométhane refroidie à une température voisine de -15 C, on ajoute 0,61 cm3 d'anisole puis 0,72 g de chlorure d'aluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à une température voisine de 200C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et extrait par deux fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, lavés successivement par 50 cm3 d'eau distillée, 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,75 g d'acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- (4-méthylphényl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-l H-benzo[fJ isoindole- 3a-hydroxamique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 2520C - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 413 K, d en ppm) 1,36 - 1,60 - 1,98 et 2,08 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2); 2,39 (s, 3H ArCH3) ; 3,26 et de 3,30 à 3,45 (respectivement dd et mt, J = 13 et 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 1); 3,43 et 4,12 (respectivement d et d large, J = 13 Hz, 1H chacun: CH2 en 3); 3,50 (dt, J = 9 et 3 Hz, 1H : H en 9a) ; 3,56 (mt, 1H : H en 4); 3,72 (s, 3H ArOCH3) ; 5;52 et 5;68 (respectivement s et s large, 1H chacun : =CH2) ; 6,42 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,95 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 7,03 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; de 7,00à7,40 (mt,9H: H en 5 - H en 6 - H en 7 - H aromatiques en méta du OCH3 et H en ortho et méta de l'aromatique en 9). A température ambiante, nous observons les signaux correspondant aux échangeables : 8.70 (mf, 1H : CONH) ; 10,65 (mf, 1H : OH). EXEMPLE 17 Evaluatlon de l'activiste farnesyl transferase de composes selon 1 Invention L'activité farnésyl transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP). Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras: BIOT- (ssA)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)#, et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine. Expérimentalement, la farnésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 Go. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif: 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 p1 dans un volume final de 100 p1 du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgC12 5 mM, Cl 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 Go. Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 ,ul, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale. La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 968, est initiée par l'enzyme et dure 60 minutes à 37"C. Elle est stoppée par addition de 150 iil de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3P04 0,2 M, MgC12 1.5 mM, BSA 0.5 (w/v), azoture de sodium 0,05 to (w/v) contenant 200 Fg de billes PVT-streptavidine. Après agitation lente de 30 minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNTQD (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation ( quenching ). Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon. Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à 9 concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit..Les CI50 figurant dans les résultats, sont la moyenne de mesures et calculs de deux CI50. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Activité inhibitrice vitro (KiRas) Produit CI50( M) Exemple 1 0,305 Exemple 2 0,045 Exemple 3 0,028 Exemple 4 1,80 Exemple 5 0,050 Exemple 6 0,0575 Exemple 7 0,050 Exemple 8 0,100 Exemple 9 0,055 Exemple 10 0,160 Exemple 11 0,345 Exemple 12 0,045 Exemple 13 0,140 Exemple 14 0,210 Exemple 15 0,170 Exemple 16 0,360 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I dans laquelle: - Ar représente - un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, ou - un radical aromatique polycyclique, comme le 1- ou 2-naphtyle ou le 5 indanyle, ou - un radical aromatique hétérocyclique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyl, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - R représente un radical de formule générale - (CH2)m-X1-(CH2)n-Z dans laquelle - X1 représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, - m représente un nombre entier égal à Oou 1, - n représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, - les radicaux méthylènes peuvent être substitués par un radical carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - représente - un radical carboxy, - un radical COOLS, dans lequel R5 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou - un radical de formule CON (R6) (R7) dans lequel - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et - R7 représente - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, - un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino avec alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle, - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence un groupement méthylène, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et le cas échéant substitué, pouvant être un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement hydroxy, amino, ou trifluorométhyle, ou par un radical alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, alcoylcarbonyle ou alcoxycarbonyle en C2 à C4, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle en C1 à C8 ,formyle ou encore un radical naphtyle-l ou -2 ou, -Z représente - un radical PO(ORg)2 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical -NH-CO-T dans lequel T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, ou bien - un radical avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Z, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone. - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyloxy éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé contenant 5 ou 6 chaînons, un radical alcoylthio, un radical alcoyloxycarbonyle, ou bien situés en ortho l'un par rapport à l'autre, R1 et R2 forment un hétérocycle saturé ou non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R1 et R2, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoylcarbonyloxyamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R3 et R4, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement -NH-, -CO-, méthylène, alcèn-l,l-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, sous forme racémique ainsi que les isomères optiques du produit de formule générale (I). 2 - Composé de formule générale (I) telle que définie en revendication 1 dans laquelle R représente un radical -(CH2)m-X1-(cH2)n- CONH- CH2-Ar' avec m, n, et X1 étant tels que définis en revendication 1 et Ar' y représentant de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, 1- ou 2-naphtyle, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-indolyle, 2- ou 3- ou 4-quinolyle, 1- ou 3- ou 4-isoquinolyle, 2- ou 3-benzofuryle, 2- ou 3-benzothiényle, 2- ou 4- ou 5-pyrimidyle, 2- ou 3-pyrazinyle, 2- ou 4-quinazolyle, 1-phtalazinyle, 2- ou 3- ou 4-naphthyridinyle, 2- ou 4-imidazolyle, 2- ou 4-thiazolyle ou 2- ou 3 ou 4-pyridyle, indanyle, chromanyle ou thiochromanyle. 3. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (4méthylphény -2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[flisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-2-(2-méthoxyphényl)propènoyl-9-(4méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2- [ (2-méthoxyphényl)acétyl] -2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[flisoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9-(4-méthylsulfanylphényl)-2 ,3,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo[f]isoindole- 3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9thano9- (4fluorophényl) -2- [ (2-méthoxyphényl) acétyl]-2, 3 ,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 4,9-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)acétyl]-9- (3-méthylphényl)-2,3 ,3a,4,9,9a- hexahydro-1 H-benzo[fl isoindole-3 a-carboxylique- (3aRS ,4SR,9SR,9aRS) , acide 4,9-éthano-9- (3-méthoxyphényl) -2-[(2- méthoxyphényl) acétyl]-2,3,3a,4,9 ,9a- hexahydro-1 H-benzo[f] isoindole-3 a-carboxylique- (3 aRS,4SR,9SR,9aRS) , 9- (3,4-diméthylphényl)4,9-éthano2- [(2-méthoxyphényl)acétyl]-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[flisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), acide 9- (3 ,4-diméthylphényl) -4,9-éthano-2- I (2-méthoxyphényl) acétyl] -2,3 ,3a,4,9 ,9a- hexahydro- lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), 3 a-N-benzylcarbamoyl-4, 9-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl] -9-(4- méthylphényl)-2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo[flisoindole-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), 3a-carbamoyl4,9-éthano2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (4-méthylphényl) 2,3,3a,4,9 ,9a-hexahydro-l H-benzo[f] isoindole- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphe'nyl)prnpènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3 ,3 a,4,9,9a- hexahydro- l H-benzo [flisoindole-3 a-hydroxamate de benzyle-(3 aRS,4 SR, 9 SR, 9aRS), acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-,3,3a,4,9,9a- hexahydro- lH-beazo[f]isoindole-3 a-hydroxamique-(3 aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme racémique ou leurs isomères optiques. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un groupement -CO-, méthylène, alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone par action d'un acide de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la revendication 1, X tel que défini précédemment et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, R3 et R4 sont définis) selon la revendication 1 et G1 représente un atome d'hydrogène. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un atome d'oxygène par action d'un halogénoformiate ou d'un halogénothioformiate de formule générale (IV): dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (III) telle que définie en revendication 5. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un groupement NH par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate de formule générale (V) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2 sont définis selon la revendication 1, sur un produit de formule générale (III) ) telle que définie en revendication 5. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R représente un radical de formule générale -NHCO-T dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (1 à 6 atomes de carbone) éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio par action d'un acide de formule générale T-CO-OH dans laquelle T est défini comme ci-dessus sur un produit de formule générale (VI): dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis selon la revendication 1. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente - un radical par action d'un excès de pyridine et d'un acide fort ou d'un dérivé de cet acide sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis selon la revendication 1. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) dans laquelle R3, R4, Ar et R sont tels que définis en revendication 1 et G1 représente un radical benzyle, à partir de composés de formule générale (IX): dans laquelle R3, R4, R5 et G1 sont tels que définis précédemment via la formation d'un intermédiaire de formule générale (XV) dans laquelle R3, R4, Rg, Ar et G1 sont tels que définis précédemment 10.Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale XV dans laquelle R3, R4 et Ar sont tels que définis en revendication 1, G1 représente un radical benzyle et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone sous forme racémique ainsi que leurs isomères optiques. 1 Procédé de préparation d'un composé de formule générale (XV) selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on procède sur un composé de formule générale (IX) dans laquelle R3, R4 et Ar sont tels que définis en revendication 1, G1 représente un radical benzyle et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone à a transformation, en position 7, soit en dérivé iodoéthylènique, par une réaction de Barton, soit en triflate d'énol puis à une réaction de couplage au palladium dite réaction de Suzuki avec un acide aryle boronique ou dite réaction de Stille avec un a;wlstannane 12. Pr cédé de préparation d'un composé de formule générale XV selon la revendication 1 1), dans lequel Ar représente de préférence - un noyau phényle substitué en position para, méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneur en électrons, - un radical hétérocyclique riche en électrons ou - un radical hétérocyclique convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons par action d'un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H, selon des réactions de cyclisation intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, sur un composé de formule générale (IX) dans laquelle R3 et R4 et Ar sont tels que définis en revendication 1, G1 représente un radical benzyle et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort ou d'un acide de Lewis. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IX) tel que défini en revendication 9, dans laquelle dans laquelle R3, R4 et Ar sont tels que définis en revendication 1, par action d'une N-trialcoylsilylméthyl-N-alcoxyméthyl- amine portant un groupement protecteur de la fonction amine sur un dérivé d'une cyclohexénone de formule générale: dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone. 14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications précédentes 1 à 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.