Brevet FR2750050A1 — publié le 19971226

DISPOSITIF POUR LE TRAITEMENT TOPIOUE DE L'ACNE ET SON PROCEDE DE FABRICATION I1 est fourni un dispositif de délivrance sous la forme d'un patch pour le traitement topique de l'acné et des affections acnéiformes, ainsi qu'un procédé pour sa fabrication. L'acné affecte 90% de l'ensemble des adolescents, mais aussi des hommes et des femmes âgés d'une vingtaine ou d'une trentaine d'années, ou bien elle peut persister tout au long d e l'âge adulte. Le processus de développement de l'acné a été décrit par W.J. Cunliffe dans "New Approaches to Acne Treatment", édité par Martin Dunitz, Londres, 1989. L'acné vulgaire (Acne vulgaris) est un trouble chronique des follicules (appareils) pilo-sébacés qui se caractérise par des comédons (points noirs), des papules, des pustules, des kystes, des nodules et souvent des cicatrices qui apparaissent dans les zones les plus visibles de la peau, notamment sur le visage, la poitrine, le dos et parfois le cou et le haut des bras. L'appareil pilo-sébacé est placé en grande partie sous le contrôle d'hormones endogènes (principalement des androgènes) qui sont présentes à des concentrations inhabituellement élevées dans le sang au cours de l'adolescence et de la puberté et s e traduisent par une production excessive de sébum. Cet état de choses peut empirer du fait d'une augmentation concomitante du taux de kératinisation de la couche cornée de la peau (le stratum corneum). A mesure que les cellules cornées prolifèrent, elles peuvent former un bouchon occlusif ou comédon qui, associé à la production accrue de sébum, constitue un milieu idéal pour la prolifération des souches résidentes dans la peau telles que la bactérie anaérobie Gram positive Propionibacterium acnes. Les follicules bouchés finissent par se rompre et libérer leur contenu, provoquant un gonflement et une inflammation localisés. Les follicules exposés peuvent prendre une couleur foncée du fait du dépôt de pigment provenant des cellules endommagées de la couche profonde de la peau. L'acné est un état à plusieurs stades et, dans sa forme la plus grave, elle entraîne l'hospitalisation du patient et une gêne importante avec la présence à long terme de cicatrices de la peau. Il existe un besoin pour des traitements améliorés de l'acné qui évitent efficacement que l'état évolue vers sa forme la plus grave et qui puissent être utilisés sans effets défavorables par la majorité des personnes atteintes. A l'heure actuelle, de nombreux traitements sont disponibles pour traiter l'acné mais chaque traitement a malheureusement des limites qu'il serait souhaitable de surmonter. Dans la plupart des cas, le traitement de l'acné fait appel à des formulations topiques sous la forme de crèmes, de gels, d'émulsions ou d e lotions contenant des agents choisis. Ces agents comprennent des hormones ou des agonistes et antagonistes d'hormones (EP Al 0 563 813 et US 5 439 923), des agents antimicrobiens (US 4 446 145, GB 2 088 717, GB 2 090 135, GB 1 054 124, US 5 409 917), de l'acide salicylique (US 4 514 385, US 4 355 028, EP Al 0 052 705, FR-A 2 581 542 et FR-A 2 607 498). Les problèmes associés au traitement topique de l'acné au moyen de crèmes, de gels, d'émulsions ou de lotions comprennent le manque de précision d e l'application et l'absence de contrôle précis de la dose au niveau du site visé qui va de pair. L'application d'une crème, d'un gel, d'une émulsion ou d'une lotion se traduit par l'exposition d'une surface considérablement supérieure à celle couverte par la lésion, ce qui a pour effet d'exposer de la peau normale saine à la formulation anti-acné. Ainsi par exemple, l'acide salicylique est irritant pour la peau normale dans le cas d'une exposition prolongée, notamment à de fortes concentrations. L'administration par voie orale d'agents anti-acnéiques est couramment prévue dans les cas graves d'acné. Ceux-ci sont passés en revue par Sykes N.I. et Webster G. dans "Acne, A Review of Optimum Treatment", Drugs 48, 59-70 (1994). De nombreux effets secondaires ont été décrits dans le cadre d e l'administration de composés actifs anti-acnéiques par voie orale. Ainsi par exemple, l'isotrétinoïne, qui est un dérivé de la vitamine A, présente des risques de tératogénicité associés et elle peut constituer un risque pour les femmes en âge de procréer. L'administration orale d'antibiotiques convenant pour le traitement de l'acné peut s'accompagner de l'apparition d'effets secondaires tels que crampes abdominales, glossophytie, toux, diarrhée, fatigue, irritation buccale et autres symptôme s indésirables. Pour traiter l'acné, on a utilisé de l'acide salicylique sous la forme d'un pansement à base d'un gel hydrophile collant (US 5 258 421) et associé à l'acide pantothénique ou un dérivé d e l'acide pantothénique dans un tampon de nettoyage (PCT WO 93/21899). Par ailleurs, il a été décrit dans le brevet américain 5 409 917 un patch pour le traitement de l'acné contenant de la céphalosporine et utilisant un procédé de réalisation de patches de nicotine. Etant donné que le patch n'était pas optimisé pour les circonstances particulières associées à l'acné, y compris l'optimisation de la teneur en agent anti-acnéique et la mise en place du patch à des endroits multiples sur de la peau comme le visage, le patch n'a pas été adopté comme mode de délivrance d'une formulation anti-acnéique. Par conséquent, il existe un besoin pour des procédés et des dispositifs de traitement de patients ayant de l'acné qui présentent un minimum d'effets défavorables, qui aient une efficacité maximale et qui soient d'une utilisation simple e t commode. La présente invention vise à satisfaire le besoin de traiter l'acné et les affections acnéiformes de manière à minimiser les effets défavorables et à maximiser l'efficacité du traitement. La présente invention concerne un dispositif de délivrance topique sous la forme d'un patch possédant une taille et une épaisseur adaptées pour une délivrance prolongée d'agents anti-acnéiques au niveau d'un site choisi caractérisé comme étant acnéiforme. Le patch contient au moins deux agents convenant pour le traitement de l'acné, sous forme d'un mélange de composés. Plus précisément, l'invention fournit un dispositif sous forme de patch pour l'application topique d'une formulation anti acnéique, comprenant un adhésif synthétique sensible à la pression, utilisé comme support ou associé à un support, ladite formulation anti-acnéique étant uniformément distribuée dans ledit support, caractérisé en ce que ladite formulation antiacnéique comprend des quantités efficaces d'au moins deux ingrédients actifs pris dans au moins deux groupes différents d'ingrédients actifs et en ce que lesdits groupes différents a u nombre d'au moins deux sont choisis dans le groupe comprenant les agents kératolytiques, les agents anti-irritants, les agents antiseptiques, les agents antimicrobiens, les hormones, les agonistes d'hormones, les antagonistes d'hormones et d'autres agents convenant pour le traitement de l'acné. Dans un autre mode de réalisation, un patch destiné a u traitement de l'acné et des affections cutanées acnéiformes comprend des supports acceptables pour l'application topique comme par exemple les acryliques, le papier, les silicones, les cellulosiques, etc. ; des agents mouillants ; des antioxydants des stabilisants; le patch étant capable de délivrer une dose efficace d'agents anti-acnéiques à la peau acnéiforme à traiter (à savoir des comédons, des pustules, des papules). Dans les dessins annexés La figure 1 est une vue de côté d'un patch à trois couches destiné à délivrer des agents pour le traitement d'affections acnéiformes. La figure 2a est une vue de côté d'un patch à quatre couches destiné à délivrer des agents pour le traitement d'affections acnéiformes. La figure 2b est une vue de dessus du même patch qu'à la figure 2a. La figure 3 montre la stabilité du patch de l'invention en ce qui concerne l'acide salicylique et le triclosane. La figure 4a montre le flux d'acide salicylique à travers la couche cornée humaine en ce qui concerne deux patches selon l'invention et un gel. La figure 4b est un agrandissement de la figure 4a en ce qui concerne les deux patches selon l'invention. Telle qu'elle est utilisée dans les présentes, l'expression "supports topiquement acceptables" signifie des substances substantiellement dénuées de toxicité vis-à-vis des tissus humains. Telle qu'elle est utilisée dans les présentes, l'expression "application topique" signifie un dépôt direct sur la peau externe. Tel qu'il est utilisé dans les présentes, le terme "stable" se définit comme possédant une durée de conservation dépassant plusieurs semaines. Telle qu'elle est utilisée dans les présentes, l'expression "quantité efficace" signifie une quantité suffisante pour obtenir un effet anti-acnéique. La présente invention fournit des procédés et des dispositifs pour traiter des patients atteints d'acné, dans lesquels le dispositif a été optimisé pour minimiser les effets défavorables e t maximiser l'efficacité et est simple et commode à utiliser. Le traitement topique de l'acné et des affections acnéiformes décrit ici utilise un patch afin d'obtenir des effets anti-acnéiques locaux qui résultent de la suppression de la prolifération des cellules cornées et des microbes impliqués dans la pathogénicité de l'acné, ainsi qu'une réduction de l'inflammation associée. Le patch a été conçu de manière à permettre une délivrance efficace d'agents anti-acnéiques à la couche cornée (couche la plus à l'extérieur de l'épiderme, exposée à l'environnement externe) et pénétrer ensuite dans l'unité pilo-sébacée (dans le derme) où l'état acnéiforme apparaît, tout en ayant une pénétration très limitée dans la circulation générale. Ceci est démontré par l'étude de flux de perméation (exemple 12 ci-après) qui met en évidence que la quantité d'acide salicylique qui traverse la couche cornée est très petite comparativement à celle de la formulation de gel contenant 2% d'acide salicylique. Pour garantir une utilisation simple et commode du patch, on a identifié une taille et une épaisseur appropriés pour un patch unique. Le patch proposé dans la présente invention peut être produit dans diverses tailles en fonction de la surface à traiter (c'est-à-dire comédons, pustules, papules). La taille du patch est classée comme petite si elle est de 0,5 à 2 cm2 et grande si elle v a jusqu'à 40 cm2. Typiquement, la taille du patch est de 0,5 à 1,3 cm2 et de préférence de 0,8 cm2. Le patch selon l'invention est stable et capable de délivrer la formulation anti-acnéique de manière sûre et efficace. Par exemple, le patch stocké contenant de l'agent anti-acnéique peut rester efficace pendant une durée allant jusqu'à deux ans, de telle sorte que les modifications chimiques éventuelles susceptibles d e se produire au cours du stockage mais avant la date d e péremption prédéterminée sont considérées comme non nocives. Un exemple de patch convenant pour le traitement de l'acné est représenté sur la figure 1. Dans ce mode de réalisation, le patch peut comprendre une couche pelliculaire dorsale 1, une couche unique d'adhesif synthétique sensible à la pression 2 et une doublure amovible 3, la formulation anti-acnéique étant contenue dans la couche d'adhesif synthétique sensible à la pression. Dans d'autres modes de réalisation, il peut y avoir plus d'une matrice positionnée entre la doublure amovible et la couche dorsale (voir les figures 2a et 2b). Selon les figures 2a et 2b e t l'exemple 4, il est décrit un patch comprenant une couche pelliculaire dorsale 1, une couche d'adhésif périphérique sensible à la pression 4, une matrice de papier 5 et une doublure amovible 3. Le patch peut avoir un diamètre de la matrice en papier de 5/8" (pouces) (environ 1,6 cm) et/ou un diamètre de la couche d'adhésif périphérique de 7/8" (environ 2,2 cm). La couche pelliculaire dorsale 1 peut être en plastique, en tissu ou en matériaux tissés ou non tissés, poreux ou occlusifs. On utilise parfois des matériaux poreux car certaines souches d e bactéries cutanées résidentes, présentes dans l'unité pilo-sébacée, sont anaérobies. La couche pelliculaire dorsale peut être en n importe quel matériau approprié tel que le papier ; la cellophane; les films plastiques tels que le polyéthylène, le polyester, le polyuréthane, le polychlorure de vinyle et le polyamide; les tissus et les clinquants métalliques qui sont imperméables et ne réagissent pas avec la formulation ainti-acnéique distribuée dans la matrice polymère adhésive. La pellicule dorsale peut être composite, transparente, opaque, couleur chair, aluminisée ou une combinaison de ce qui précède, avec des épaisseurs allant de 1à 5 mils (environ 25 à 130 llm), typiquement de 2 à 3,5 mils (environ 50 à 90 clam) et de préférence de 3 mils (environ 76 Rm) et elle peut être formée à partir de CoTranTM 9720 (3M), d e Saranex (E) (Dow Chemicals), de film polyester couleur chair Multilam 1009 (3M), ou de tout autre matériau reconnu dans la technique comme possédant les propriétés voulues. Le patch possède une matrice polymère adhésive 2 qui est adjacente à la couche dorsale et faite d'adhésifs synthéthiques tels que des acryliques, du caoutchouc, du silicone, des cellulosiques, du papier ou d'autres matériaux appropriés qui peuvent avoir des propriétés de sensibilité à la pression e t adhérer à la peau directement ou par l'intermédiaire d'un adhésif périphérique. La matrice polymère adhésive est constituée d'au moins une couche des substances contenant de l'adhésif et/ou d'autres additifs. La matrice polymère adhésive peut être composée de plus d'une couche mais est de préférence composée d'une couche. L'épaisseur de cette matrice polymère adhésive est dans la plage de 0,5 à 30 mils (environ 13 à 760 clan), typiquement de 0,5 à 6 mils (environ 13 à 152 clam), d e préférence de 0,5 à 2,5 mils (environ 13 à 64 llm) et d e préférence encore 2,5 mils (environ 64 m). La matrice polymère adhésive contient un mélange d'agents anti-acnéiques comprenant n'importe quels agents choisis parmi les kératolytiques, les anti-irritants, les antiseptiques, les antimicrobiens, les hormones, les agonistes d'hormones, les antagonistes d'hormones et d'autres agents convenant pour le traitement de l'acné, de préférence ensemble avec des solubilisants. La matrice polymère adhésive peut être faite de matériaux inertes qui sont en plus biologiquement et topiquement acceptables et compatibles avec les substances actives distribuées, décrites ci-dessus. De préférence, les polymères topiquement acceptables e t possédant des propriétés adhésives peuvent être des polymères à base d'acryliques tels que la gamme GELVA (E) commercialisée par Monsanto et la gamme DURO-TAK(E) commercialisée par National Starch ; des polymères à base de caoutchouc tels que la gamme DURO-TAK (E) commercialisée par National Starch ; et des polymères à base de silicones tels que le BIO-PSA X7-4302 SILICONE PSA commercialisé par Dow Corning. Ladite matrice polymère adhésive peut également être faite de matériaux en papier, de préférence du papier filtre Whatman, qui adhère sur la peau par l'intermédiaire d'une couche adhésive périphérique. L'épaisseur d'une matrice polymère adhésive de ce type est habituellement de 7 mils (environ 178 m). Une doublure amovible 3 est placée contre la surface de la matrice polymère adhésive sur la surface opposée à la couche dorsale. La doublure amovible peut être faite de matériaux imperméables à toute substance dissoute dans ladite matrice et qui s'enlèvent ou se détachent facilement avant l'utilisation. La doublure amovible peut être faite de matériaux tels que le polychlorure de vinyle, le polyester, le polychlorure d e vinylidène, le polystyrène, le polyéthylène, le papier, etc. revêtus ou non d'un adhésif, mais de préférence d'une formulation d e silicone permettant un enlèvement facile. De préférence, la doublure amovible est faite d'un film de polystyrène naturel, de haute résistance aux chocs (code produit 10106 ou 15462) commercialisé par REXAMRelease ou d'un film de polyester siliconé commercialisé par REXAM Release. L'épaisseur de la doublure amovible peut être dans la gamme de 3 à 10 mils (environ 76 à 250 clam), ou de préférence être de 10 mils (environ 250 Rm). De préférence, le patch a une taille dans la gamme de 0,5 à 2 cm2 et une épaisseur dans la gamme de 7 à 24 mils (environ 178 à 610 clam). Dans un mode de réalisation de l'invention, une combinaison d'agents anti-acnéiques a été choisie pour le traitement de l'acné. Ces agents comprennent un agent kératolytique tel que l'acide salicylique, associé à un anti-irritant, un antiseptique, un agent antimicrobien et/ou d'autres composés de lutte contre l'acné tels que, par exemple, l'urée, l'allantoïne, des composés hydroxyquinoléinés, pour la délivrance par l'intermédiaire d'un patch directement sur la zone à traiter. La présence d'un antiirritant sert à combattre l'irritation locale liée à l'application de kératolytiques sur la peau. L'antiseptique limite la croissance des organismes responsables de l'acné. De plus, l'agent antimicrobien peut améliorer les propriétés anti-acnéiques globales des compositions aux stades modérés ou sévères de l'affection. L'utilisation d'un solubilisant garantit que les agents actifs contenus dans le patch se présentent sous une forme propre à la diffusion vers la peau à partir du patch. Les agents antimicrobiens typiquement utilisés pour l'application topique peuvent être les pénicillines, les céphalosporines, d'autres composés de type bêtalactame, les aminoglycosides, les tétracyclines, l'érythromycine, des agents antifongiques, etc., ainsi qu'une combinaison de ces substances. De préférence, les agents antimicrobiens qui sont utilisés pour une l'application topique sur de la peau acnéiforme sont l'érythromycine, la tétracycline, la clindamycine, la céphalosporine. Les antiseptiques typiquement utilisés pour l'application topique sur de la peau acnéiforme sont le triclosane (Irgasan DP 300), le phénoxy-isopropanol, le résorcinol, la chlorhexidine, la povidone et l'iode. Les agents kératolytiques typiquement utilisés pour l'application topique sur de la peau acnéiforme sont l'acide salicylique, le peroxyde de benzoyle, le soufre, l'acide rétinoique et un quelconque parmi un grand nombre d'acides de fruits e t d'acides alpha-hydroxylés. Les anti-irritants typiquement utilisés pour l'application topique sur de la peau acnéiforme sont le a-bisabolol, le farnésol, l'extrait de camomille et l'acide glycyrrhétinique. Les solubilisants utilisés dans la formulation anti-acnéique de la présente invention peuvent être toute substance choisie parmi le glycérol, le propylène glycol, les polyalcools, le sorbitol et les dérivés du sorbitol, de préférence le monooléate d e sorbitane. Les compositions selon la présente invention peuvent également contenir d'autres agents topiquement acceptables tels que des solvants, des antioxydants, des agents mouillants, etc. Selon un mode de réalisation préféré, l'invention fournit u n dispositif tel que décrit ci-dessus qui comprend, par rapport au poids total du support et de la formulation - un ou plusieurs agent(s) kératolytique(s), chacun en une quantité de 0,1 à 10,0% p/p, de préférence de 0,1 à 2,0% p/p et de préférence encore de 0,6% p/p -un ou plusieurs agent(s) anti-irritant(s), chacun en une quantité de 0,01 à 5,0% p/p, de préférence de 0,01 à 3,0% p/p et de préférence encore de 1,0% p/p -un ou plusieurs agent(s) antiseptique(s), chacun en une quantité de 0,05 à 2,0% p/p, de préférence de 0,1 à 1,0% p/p et de préférence encore de 0,3% p/p ; et -un ou plusieurs solubilisant(s), chacun en une quantité d e 0,1 à 5,0% p/p, de préférence de 1,0 à 3,0% p/p et de préférence encore de 2,0% p/p. Ci-dessus et dans ce qui suit, "% p/p" signifie "% en poids par poids". La présente invention est illustrée plus en détail par les exemples. Les exemples ne sauraient en aucun cas être interprétés comme limitant la portée de l'invention, laquelle portée est définie par les revendications annexées. Les exemples sont mis en oeuvre en utilisant l'acide salicylique comme agent kératolytique en une quantité de 0,1 à 2% p/p, ensemble avec un anti-irritant tel que l'a-bisabolol en une quantité de 0,01 à 3% p/p, un antiseptique tel que le triclosane (Irgasan DP 300) en une quantité de 0,1 à 1% p/p, et un agent de solubilisation tel que le monooléate de sorbitane en une quantité de 0,1 à 5% p/p, le tout distribué dans diverses matrices polymères adhésives. La délivrance contrôlée est obtenue sur une durée d'au moins 4 heures, de préférence sur une durée d'au moins 24 heures et de préférence encore sur une durée d'au moins 8 heures. Exemple n 1 Préparation d'une matrice polymère et d'un dispositif de délivrance sous la forme d'un patch. Une composition de la matrice polymère adhésive utilisée pour préparer un patch destiné au traitement topique de l'acné e t des affections cutanées acnéiformes contient de l'acide salicylique comme agent kératolytique ainsi que l'indique le tableau 1. TABLEAU 1 Composition du système de délivrance adhésif simple COMPOSANT QUANTITE % p/p (ramené au poids sec) a-bisabolol 1 1,0 Ir asan DP 300 0,3 Acide salicylique 0,6 Monooléate de 2,0 sorbitane Gelva # 737 96,1 1. Le oc-bisabolol est le 6-méthyl-2- (4-méthyl-3-cyclohenèn- i-yl)-5-heptèn-2-ol 2. L'Irgasan DP 300 est le 2,4,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphényléther Un procédé de production du patch ayant la composition cidessus est le suivant: A 293,88 g de solution de résine multipolymère Gelva (E) 737 (teneur en solides totale d'environ 32,7%), on ajoute de l'acide salicylique (0,6 g), de l'Irgasan DP 300 (0,3 g), de l'a- bisabolol (1,0 g) et du monooléate de sorbitane (2,0 g), et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à dissolution d e l'ensemble des ingrédients. On laisse reposer le mélange pendant plusieurs minutes afin de permettre aux bulles d'air d'être éliminées. Le mélange adhésif est formulé en un système de patch de la manière suivante A l'aide d'un dispositif d'enduction approprié (applicateur en acier à outil carré Multi Clearance Applicator commercialisé par BYK Gardner) avec un jeu de coulée de 5 ou 10 mils (environ 130 ou 250 llm), on dépose une couche de mélange adhésif sur un film de polyester siliconé et on sèche le tout dans une étuve à 76-78"C pendant 15 à 18 minutes. Un film de polyuréthane apte à laisser passer l'air (Bertek Medfilm 390) est ensuite laminé sur la pellicule adhésive. Le système est ensuite délaminé et encore laminé sur une pellicule de polystyrène siliconé amovible (REXAM Release). L'épaisseur finale de la matrice polymère séchée est alors de 3 à 5 mils (environ 76 à 130 Rm). Le stratifié multicouches est ensuite découpé pour former u n patch de forme circulaire ayant une taille nominale de 1 cm2 (taille réelle 0,8 cm2) et une épaisseur de 7 à 18 mils (environ 178 à 457 m). Exemple nO 2 Préparation de la matrice polymère adhésive. On répète le mode opératoire de l'exemple 1 pour préparer la matrice polymère adhésive. L'adhésif utilisé dans cet exemple est le polymère à base d'acryliques GELVA (E) 788. Le patch ainsi obtenu a finalement une forme circulaire de 1 cm2 et une épaisseur de 8 à 24 mils (environ 203 à 610 lux). Exemple nO 3 Préparation d'une matrice polymère adhésive contenant u n mélange d'adhésifs. La composition de la matrice polymère adhésive sdécrite dans cet exemple, avec les quantités spécifiées, est donnée dans le tableau 2. TABLEAU 2 Composition du système de délivrance à base d'adhésifs mélangés. COMPOSANT QUANTITE % p/p (ramené au poids sec) a-bisabolol 1,0 In aman DP 300 0,3 Acide salicylique 0,6 Monooléate de 2,0 sorbitane Duro-Tak 2) 87-2287: 96,1 Duro-Tak 6D 87-2353 (rapport 1:9 en poids dans le revêtement sec) On obtient un mélange homogène en mélangeant 18,95 g de solution acrylique Duro-Tak(E) 87-2287 (teneur en solides totale d'environ 50,7%) et 238,92 g de solution acrylique Duro-TakB 872353 (teneur en solides totale d'environ 36,2%). A ce mélange d'adhésifs, on ajoute de l'acide salicylique (0,6 g), de l'a-bisabolol (1,0 g), de lîrgasan DP 300 (0,3 g) et du monooléate de sorbitane (2,0 g) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à dissolution de tous les ingrédients. Ensuite, on laisse le mélange reposer à part pendant plusieurs minutes afin d'éliminer complètement les bulles d'air. Le mélange adhésif est formulé en un système de patch de la manière suivante A l'aide d'un dispositif d'enduction approprié avec un jeu d'applicateur de 5 mils (environ 130 llm), on dépose une couche de mélange adhésif sur un film de polyester siliconé. On laisse le revêtement sécher dans une étuve à 800C pendant 17 minutes e t ensuite on la stratifie au moyen d'un film de polyéthylène occlusif. Le processus se termine par une découpe du stratifié multicouches pour obtenir un patch de forme circulaire, ayant une taille de 1 cm2 et une épaisseur de 7,5 à 20 mils (environ 190 à 500 Rm) qui est finalement ensaché dans un film d'emballage stratifié souple composé de papier, de polyéthylène basse densité, d'aluminium et de Surlyn (E). Exemple nO 4 Préparation d'un dispositif de délivrance sous la forme d'un patch contenant une couche d'adhésif simple et une matrice polymère avec et sans propriétés adhésives. Dans cet exemple, des substances telles que de s antimicrobiens, des antiseptiques, des kératolytiques, des antiirritants et des agents solubilisants sont réparties dans une matrice polymère dans laquelle les polymères peuvent avoir ou non des propriétés adhésives. Le mode opératoire pour préparer ce patch est le suivant: A 10 g d'éthanol AR, on ajoute de l'acide salicylique (0,1 g), de l'oc-bisabolol (0,1 g), de l'Irgasan DP 300 (0,03 g) et d u monooléate de sorbitane (0,2 g) et on agite le mélange jusqu'à dissolution de tous les ingrédients. On imprègne des morceaux de papier filtre Whatman avec 3 ml de la solution éthanolique ci-dessus et on les laisse s'égoutter à la température ambiante. Les morceaux de papier imprégnés sont ensuite séchés dans une étuve à 400C pendant 5 minutes et pour finir découpés selon une taille et une forme souhaitables (c'est-à-dire une forme circulaire de 5/8" de diamètre ou une surface de 5 cm2). On enduit des films de polyester siliconés avec un adhésif simple à base d'acryliques tel que le Duro-Tak(E) 87-2287 ou le Duro-Tak 87-2353. Le système bicouche est séché dans une étuve à (c'est-à-dire une forme circulaire de 7/8" de diamètre ou une surface de 7 cm2). On enlève le film de polyester et, sur le stratifié ainsi exposé, on place le papier imprégné selon une disposition concentrique. Enfin on applique le système multicouches en revêtement sur un film de polystyrène dont l'envers peut être strié (voir les figures 2a et 2b). Exemple nO 5 Préparation d'un dispositif de délivrance sous la forme d'un patch identique à celui de l'exemple 4, contenant une couche d'adhésif supplémentaire. On répète le mode opératoire de l'exemple 4 pour préparer un patch dans lequel le stratifié exposé est appliqué e n revêtement sur un film de polystyrène revêtu en totalité ou e n partie d'un adhésif simple. Exemple nO 6 Stabilité du patch produit. Le patch proposé dans la présente invention reste stable pendant deux ans. Pour déterminer sa stabilité dans le temps, on utilise des méthodes telles que le dosage de composite pour l'acide salicylique et des essais physiques (par exemple essai de résistance de l'adhésif à l'arrachement dynamique à 90" du patch à matrice à partir d'une tôle en acier inoxydable, ainsi que décrit dans "Test Methods For Pressure Sensitive Adhesive Tape", mis au point par la Commission Technique du Pressure Sensitive Tape Council, llème édition). De plus, la stabilité du patch proposé a été examinée en conditions ambiantes. Les résultats, exprimés en pourcentage d'acide salicylique et de triclosane détectés dans le patch e n fonction du temps, sont présentés sur la figure 3. Exemple nO 7 Analyse de l'épuisement du patch. Le patch produit est prévu pour libérer son contenu 4, 6, 10 et jusqu'à 24 heures après l'application. On réalise une analyse d e l'épuisement du patch afin de déterminer la vitesse et l'étendue de la libération de l'acide salicylique à partir du patch. Exemple nO 8 Etude d'irritation dermique primaire. Une étude d'irritation dermique primaire conformément aux exigences de la FDA suivant 21 CFR 58 a été réalisée en utilisant des patches contenant de l'acide salicylique tel que décrits dan s les modes de réalisation préférés, dans le but d'identifier une irritation ou des effets corrosifs potentiels résultant d e l'exposition de la peau de lapins au matériau à tester. La fourrure de six lapins de Nouvelle-Zélande est tondue le plus à ras de la peau possible au niveau du site d'essai vingtquatre heures avant l'application du matériau à tester. Le matériau à tester est appliqué aussi bien sur de la peau intacte que sur de la peau écorchée et chaque zone de test est recouverte d'un patch de 1 pouce carré maintenu en place avec du ruban adhésif non irritant. La peau est exposée au matériau à tester pendant une durée de vingt-quatre heures et on examine les animaux pour rechercher des signes d'érythème, d'oedème e t de toutes lésions ou autres effets toxiques entre trente et soixante minutes après le retrait du patch, et ensuite après soixante-douze heures. L'étude montre que les patches produisent un très léger érythème avec quelque exfoliation de la peau au niveau d e certains sites d'essai, mais aucun oedème. En outre, aucun autre effet toxique n'a été observé au cours de l'étude. Le score d'irritation primaire tel qu'estimé est de 0,54, ce qui indique que le matériau testé n'est pas considéré comme u n irritant cutané primaire au sens de la directive 16 CFR 1500.3 (c)(4). Exemple nO 9 Test d'hypersensibilité de contact retardée - Test de sensibilisation de Buehler modifié. Un test d'hypersensibilité de contact retardée conformément aux exigences de la FDA suivant 9 CER 2.31 a été réalisé en utilisant des patches contenant de l'acide salicylique, tels que décrits dans les modes de réalisation préférés, afin de déterminer la capacité des substances à tester à induire une réponse hypersensible générale. La procédure expérimentale consiste en deux phases: 1. Phase d'induction Un groupe de 20 cobayes est exposé au patch du matériau à tester et un groupe de 10 cobayes est exposé à du dinitrochlorobenzène (DNCB), un sensibilisant connu. La veille du dosage, les animaux sont tondus aussi à ras de la peau que possible au moyen de tondeuses électriques. Le patch de matériau à tester est appliqué sur la zone tondue de chacun des 20 cobayes et maintenu en place au moyen d e ruban adhésif non irritant. Les patches sont laissés en place pendant 6 heures puis retirés. On affecte une note à l'érythème aux sites de test 24 et 48 heures après l'application. On répète cette procédure sur le même site une fois par semaine pendant les deux semaines suivantes pour un total de trois expositions d e 6 heures. Après la dernière application de patch, on laisse les animaux sans traitement pendant environ deux semaines. Au groupe témoin positif de 10 cobayes, on applique une solution à 0,75% de DNCB dans de l'éthanol à 50% et la notation se fait de la manière précédemment décrite. Les tableaux ci-après indiquent les notes individuelles obtenues par le patch de matériau à tester et le témoin positif. TABLEAU 3. Notes individuelles des animaux pour le matériau à tester. Erythème. 1ère semaine 2ème semaine 3ème semaine Animal 24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h 1 O O O O O O 2 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 4 0 o o o o 0 s O O O O O O 6 0 0 0 0 0 0 7 O 0 0 0 O 0 8 0 0 0 0 0 0 9 O O O O O O 10 O O O O 0 O 11 O O 0 O O O 12 0 0 0 0 0 0 13 0 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 O 0 15 0,5 0 0 o 0 0 16 0 0 0 0 0 0 17 0 0 0 0 0 0 18 0 0 0 0 0 0 19 O O O O O O 20 o 0 0 0 0 0 On ne note aucun érythème pour le patch de matériau à tester au cours des trois phases d'induction. TABLEAU 4. Notes individuelles des animaux pour le témoin positif. Erythème. 1ère semaine 2ème semaine 3ème semaine Animal 24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h 1 0,5 O 0,5 O 2 i 0,5 1 1 2 1 3 1 O 1 0,5 1 1 4 0,5 O 1 0,5 2 2 5 1 0,5 0,5 0 1 1 6 1 O 1 0,5 2 1 7 0,5 0 1 1 2 1 8 1 0 1 1 2 1 9 1 0,5 1 1 1 1 10 1 0,5 1 0,5 2 1 Au cours de ce test, les animaux ont présenté un érythème allant de nul à faible et faible confluent. 2. Phase d'épreuve Au bout des deux semaines de repos, le groupe du test et le groupe témoin positif sont soumis à une épreuve sur des sites vierges. Au groupe du test, on applique le matériau à tester et au groupe témoin positif du DNCB. Le mode opératoire utilisé est le même que celui décrit ci-dessus, sauf que les évaluations de la peau se font 24, 48 et 72 heures après l'application. Les résultats sont présentés dans les tableaux ci-après. TABLEAU 5. Notes individuelles des animaux pour le matériau à tester. Erythème. Animal 24 h 48 h 72 h 1 O O O 2 0 0 0 3 0 0 0 4 0 0 0 5 0 0 0 6 0 0 o 7 0 0 0 8 0 0 9 O O O 10 0 0 O 11 O OO 12 0 0 0 13 0 0 0 14 0 0 0 15 0,5 0 0 16 0 0 0 17 0 0 0 18 0 0 0 19 O O O 20 0 0 0 Au cours de la phase d'épreuve, on ne note aucun érythème en aucun point chez le groupe de test ou vierge recevant le matériau à tester. TABLEAU 6. Notes individuelles des animaux pour le témoin positif. érythème. Animal 24 h 48 h 72 h 1 1 0,5 0,5 2 1 0,5 0,5 3 1 1 0,5 4 1 0,5 0,5 5 1 1 0,5 6 1 0,5 0 7 1 0,5 0,5 8 2 1 0,5 9 2 1 0,5 10 1 1 0,5 Au cours de ce test, les animaux ont présenté un érythème allant de nul à faible et faible confluent. Exemple n0 i 0 Test de lésion répétée par un patch pour déterminer la sensibilisation de contact et la photosensibilisation. Cette étude a pour objectif de déterminer la sensibilisation et la photosensibilisation cutanées et de contact chez des volontaires humains par un patch contenant de l'acide salicylique tel que décrit dans les modes de réalisation préférés de la présente invention, dans le but de revendiquer une "hypoallergénicité" du produit. Quarante (40) volontaires sains des deux sexes, âgés de 20 à 55 ans, ont été inclus dans l'étude. 1. Phase d'induction Dans cette partie, on utilise des tests de lésions répétées par des patches associés à un test de maximisation. Sur la peau intacte du haut du dos des quarante volontaires, on applique une solution à 1% de laurylsulfate de sodium. Ensuite, le produit à tester est appliqué et maintenu en place au moyen d'un ruban adhésif non irritant. On laisse le matériau à tester en place pendant 48 heures et on lit le site 30 minutes après avoir retiré le patch. Ensuite, on applique un patch neuf sur le même site. On applique des patches neufs 3 fois par semaine et les évaluations se font 48 heures après le retrait. L'application répétée de s patches suivant cette méthode se poursuit pendant trois semaines (soit un total de dix applications). Des essais de patches additionnels ont été utilisés pour déterminer la photosensibilisation de contact due au patch. Au cours de la phase d'induction et en parallèle avec les essais de patches répétés, les sites d'essai de patches sont irradiés à cinq reprises à l'aide d'un stimulateur solaire ou UVA (5 joules) après avoir retiré cinq patches successifs (en série). Le potentiel phototoxique du patch testé est évalué 1, 6 et 24 heures après un traitement unique. Phase d'épreuve La période de test de trois semaine une fois terminée est suivie d'une période de repos de quinze jours. A l'issue de la période de repos, on teste des patches de la manière suivante: On applique sur le dos en premier la solution de laurylsulfate de sodium, suivie du patch de matériau à tester. Dans le test d'épreuve, on retire le patch 48 heures après l'application et on effectue les évaluations 24, 48 et 72 heures après l'application. Au cours de la phase d'épreuve, un second test de patch est réalisé sur un autre site et, une fois le patch retiré, le site est irradié avec des UVA (5 joules). Les lectures se font 72 et 9 6 heures après l'application. Pour les deux phases, les évaluations sont faites par le même chercheur et dans des conditions identiques. La notation est basée sur l'échelle ICDRG standard. Les résultats sont négatifs pour les deux phases et, par conséquent, le patch testé peut être considéré comme "hypoallergénique" et "testé dermatologiquement". Exemple n 1 1 Test d'irritation répétée chez l'homme. Cette étude a pour objectif de fournir une indication rapide et simple du pouvoir irritant potentiel du patch à tester. Compte tenu de la sensibilité moindre de la peau humaine vis-à-vis des substances irritantes par rapport au modèle animal, les essais chez l'homme se font généralement par application répétitive du patch à tester. L'étude englobe 20 volontaires hommes ou femmes (âgés de 15 à 50 ans) et dont le haut du dos est exempt de tout problème cutané. Le patch de matériau à tester est initialement appliqué sur le haut du dos des volontaires pendant 24 heures et maintenu avec du ruban non irritant Scanpor, puis il est retiré. Une heure après le retrait, on essuie doucement le site cutané avec une pelote de laine humide et on le note. On répète l'application du matériau à tester 24 heures plus tard, sur le même site. L'application d u matériau à tester se poursuit pendant 20 jours (soit un total de 10 applications, avec une période de repos pendant les weekends). Les résultats ne révèlent aucun signe d'érythème, d'oedème ou de suintement induit par le patch testé et, par conséquent, le produit peut être considéré comme "non irritant". Exemple nO 12 .Perméabilité des patches anti-acnéiques. Afin d'évaluer l'effet local des patches anti-acnéiques selon l'invention, on détermine l'absorption (flux) transdermique in vitro de l'acide salicylique à partir de la matrice adhésive selon l'invention en utilisant de la peau de cadavre humain, suivant le mode opératoire décrit par Franz T. dans "Percutaneous absorption on the relevance of the in vitro data", J. Invest. Derm. 64, 190-195, 1975. Pour les études de flux in vitro, on utilise la couche cornée de la peau de cadavre humain. Sur des échantillons de peau fraîchement prélevés après le décès, on sépare la couche cornée de la peau suivant la technique décrite par Kligmann A.M. et Coll. dans "Preparation of the isolated sheets of the human stratum corneum", Arch. Derm. 88, 702, 1963. Une étude comparative de la détermination du flux cutané (exprimé en quantité cumulée de perméation de l'acide salicylique par unité de surface à un moment quelconque) entre le patch anti-acnéique de l'invention (Patch 1), le même patch mais possédant une matrice adhésive d'épaisseur double (Patch 2) et une formulation de gel de référence contenant 2% d'acide salicylique (Gel) est présentée sur la figure 4 [figure 4a et figure 4b] . Les résultats montrent une pénétration très limitée pour le patch anti-acnéique avec les deux épaisseurs de matrice adhésive, comparée à celle de la formulation de gel de référence, confirmant ainsi l'effet local du patch anti-acnéique proposé. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Dispositif sous forme de patch pour l'application topique d'une formulation anti-acnéique, comprenant un adhésif synthétique sensible à la pression, utilisé comme support ou associé à un support, ladite formulation anti-acnéique étant uniformément distribuée dans ledit support, caractérisé en ce que ladite formulation anti-acnéique comprend des quantités efficaces d'au moins deux ingrédients actifs pris dans au moins deux groupes différents d'ingrédients actifs et en ce que lesdits groupes différents au nombre d'au moins deux sont choisis dans le groupe comprenant les agents kératolytiques, les agents antiirritants, les agents antiseptiques, les agents antimicrobiens, les hormones, les agonistes d'hormones, les antagonistes d'hormones et d'autres agents convenant pour le traitement de l'acné. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite formulation anti-acnéique comprend en outre un ou plusieurs solubilisant(s). 3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un ou plusieurs excipient(s) acceptables pour l'application topique. 4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, qui comprend, par rapport au poids total du support et de la formulation - un ou plusieurs agent(s) kératolytique(s), chacun en une quantité de 0,1 à 10,0% p/p, de préférence de 0,1 à 2,0% p/p et de préférence encore de 0,6% p/p -un ou plusieurs agent(s) anti-irritant(s), chacun en une quantité de 0,01 à 5,0% p/p, de préférence de 0,01 à 3,0% p/p et de préférence encore de 1,0% p/p -un ou plusieurs agent(s) antiseptique(s), chacun en une quantité de 0,05 à 2,0% p/p, de préférence de 0,1 à 1,0% p/p et de préférence encore de 0,3% p/p ; et -un ou plusieurs solubilisant(s), chacun en une quantité d e 0,1 à 5,0% p/p, de préférence de 1,0 à 3,0% p/p et de préférence encore de 2,0% p/p. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'adhésif synthétique (2) est muni d'une couche pelliculaire dorsale (1) sur un premier côté, et d'une doublure amovible adhérante du côté opposé, lequel côté opposé entrera en contact avec la surface de la peau. 6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que la pellicule dorsale est occlusive. 7. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que la pellicule dorsale est apte à laisser passer l'air. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le support synthétique est formé de couches multiples. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le support synthétique est une matrice polymère adhésive. 10. Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que la matrice polymère adhésive est formée d'un ou plusieurs polymères adhésifs. 11. Dispositif selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la matrice polymère adhésive est faite d'un ou plusieurs polymères choisis dans le groupe constitué par les polymères à base d'acryliques, les polymères à base de caoutchouc et les polymères à base de silicones, acceptables topiquement e t possédant des propriétés d'adhésion. 12. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'agent kératolytique est choisi dans le groupe constitué par l'acide salicylique, le peroxyde de benzoyle, le soufre, l'acide rétinoique et au moins un acide parmi les acides de fruits et les acides alpha-hydoxy. 13. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'agent anti-irritant est choisi dans le groupe constitué par lto-bisabolol, le farnésol, l'acide glycyrrhétinique et l'extrait de camomille. 14. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'agent antiseptique est choisi dans le groupe constitué par le triclosane, le phénoxy-isopropanol, le résorcinol, la chlorhexidine, la povidone et l'iode. 15. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 2 à 14, caractérisé en ce que l'agent de solubilisation est choisi dans le groupe constitué par le glycérol, le propylène glycol, les polyalcools, le sorbitol et les dérivés du sorbitol, de préférence le monooléate de sorbitane. 16. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un agent antimicrobien, choisi de préférence dans le groupe constitué par l'érythromycine, la tétracycline, la céphalosporine et la clindamycine. 17. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, qui procure une délivrance prolongée de la formulation pendant au moins 4 heures, de préférence au moins 24 heures, de préférence encore 8 heures. 18. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, qui a une taille dans la gamme de 0,5 à 2 cm2 et une épaisseur dans la gamme de 7 à 24 mils (environ 178 à 610 llm). 19. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que l'agent kératolytique est l'acide salicylique. 20. Dispositif selon la revendication 19, dans lequel la quantité efficace d'acide salicylique est de 0,6% p/p. 21. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que l'antiseptique est le triclosane. 22. Dispositif selon lune quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que l'anti-irritant est l'o:-bisabolol. 23. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que l'agent solubilisant est le monooléate de sorbitane. 24. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que la formulation anti-acnéique est uniformément distribuée dans un papier associé avec l'adhésif synthétique. 25. Procédé de fabrication du dispositif de délivrance selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, comprenant: (a) le mélange d'un adhésif unique ou d'un mélange d'adhésifs avec une composition anti-acnéique de manière à former un mélange; et (b) la stratification dudit mélange sur une première face avec une doublure amovible et sur une seconde face avec une pellicule dorsale.