Brevet FR2757401A1 — publié le 19980626

La présente invention concerne l'administration régulée d'hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH) ou d'un analogue de LH-RH par électrotransport à des animaux femelles, en particulier des animaux femelles reproducteurs, pour agir sur l'ovulation. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'administration par électrotransport transdermique de LH-RH ou d'un de ses analogues à des juments pour régler le moment de la naissance d'un poulain. La possibilité de régler la date de naissance d'un animal est généralement importante dans l'élevage des animaux. Plus particulièrement, les considérations économiques qui entourent l'élevage de certaines espèces, par exemple des chevaux pur sang, ont traditionnellement incité à aborder l'élevage équin par des approches scientifiques créatives. La possibilité de choisir avec exactitude et précision les dates de naissance des chevaux est particulièrement importante compte tenu du fait que le 1er janvier a été officiellement retenu par l'association des éleveurs comme date de naissance universelle des chevaux pur sang destinés aux courses. En effet, tous les chevaux nés au cours d'une année calendaire sont présumés avoir la date de naissance du 1er janvier du point de vue des courses hippiques. Ainsi, les animaux qui sont nés plus tôt dans une année calendaire donnée bénéficient d'un important avantage de développement par rapport à ceux qui sont nés plus tard dans la même année. Par conséquent, d'importants efforts de recherche et développement ont été consacrés à régler le cycle de reproduction équin afin d'engendrer des chevaux dont les dates de naissance réelles se situent le 1er janvier ou peu après et d'augmenter ainsi le degré de développement des chevaux pur sang. Les juments connaissent des cycles oestraux dont la durée est d'environ 21 à 23 jours avec quelques variations saisonnières, excepté durant une période d'environ deux à cinq mois. Pendant cette dernière période, la jument se trouve typiquement dans une phase anoestrale, c'est-àdire une période d'inactivité sexuelle. Dans l'hémisphère nord, cette période s'étend couramment à peu près de novembre à mars [voir, par exemple, "The Horse", J.W. Evans, 2ème édition, pages 351-373, W.H. Freeman & Co. (1990)]. Cependant, étant donné que la période de gestation de la jument est d'environ 335 à 340 jours, le mois de février est idéal pour la fécondation de la jument afin d'obtenir une date de naissance précoce dans l'année calendaire suivante, c'est-à-dire en janvier ou février. Étant donné que les juments de l'hémisphère nord traversent typiquement leur période anoestrale annuelle pendant ces mois, il faut induire artificiellement le déclenchement de l'oestrus pour parvenir à une date de naissance précoce. Dans l'hémisphère nord, la majorité des juments subissent une ovulation pendant l'époque des plus longues phases diurnes du mois de juin. L'observation de cette corrélation entre les plus longues phases diurnes et les plus grandes incidences d'ovulation des juments a conduit à gérer l'élevage équin en "prolongeant la photopériode". Ainsi, l'ovulation a été induite pendant la période anoestrale en plaçant les juments sous éclairage artificiel de manière à prolonger la phase diurne perçue jusqu'à environ 16 heures par jour. La croissance folliculaire et le déclenchement de l'ovulation dépendent tous deux de la présence de certaines hormones telles que l'hormone lutéinisante ou lutéinostimuline (LH), l'hormone folliculo-stimulante ou folliculostimuline (FSH), les oestrogènes et la progestérone [voir, par exemple : D. Freeman et coll., "Mare Management", Large Animal Vet., 6-8 (juillet/août 1992)]. Les taux sanguins de ces hormones varient d'une manière relativement prévisible pendant le cycle reproducteur équin femelle normal. L'ovulation a également été déclenchée chez une jument par administration d'agents pharmaceutiques qui interfèrent avec le cycle hormonal de la jument. La prostaglandine et ses analogues, par exemple, ont été administrés à des juments pour provoquer la régression du corps jaune et réaliser ainsi une diminution de la période oestrale. La progestérone a également été administrée pour inhiber ou synchroniser les périodes de chaleur chez les juments ayant des cycles oestraux relativement longs et erratiques. La LH-RH (également appelée gonadolibérine ou Gn-RH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) ont été utilisées pour altérer le cycle reproducteur équin femelle. La LH-RH a été administrée à des juments par diverses méthodes, y compris l'injection et l'implantation. Par exemple, la LH-RH a été administrée par injection intraveineuse et intramusculaire afin de déterminer son effet sur la libération de l'hormone lutéinisante (LH) et l'ovulation [voir J.E. Turner, "The Effect of Various Gonadotropin-releasing Hormone Regimes on Gonadotrophins, Follicular Growth and Ovulation in Deeply Anoestrous Mares", J. Reprod. Fert. Suppl. 44, 213-225 (1991)]. La LH-RH a également été administrée avec succès à des juments par des pompes osmotiques miniatures implantées sous la peau (qui sont disponibles dans le commerce auprès de ALZA Corporation, Palo Alto, Californie, E.U.A.) pour induire l'ovulation [voir : C.G.V. Ainsworth, "Continuous Infusion of Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) Advances the Onset of Oestrous Cycles in Thoroughbred Mares on Australian Stud Farms", J. Reprod. Fert., Suppl. 44, 235-240 (1991)]. Bien qu'une certaine induction de l'ovulation ait été réalisée chez des juments par injection et implantation de LH-RH et de ses analogues, ces techniques d'administration sont escortées d'inconvénients. Un problème important associé aux injections est la nature pulsatoire de l'apport, qui est typiquement incapable d'assurer la constance souhaitée de concentration médicamenteuse dans le courant sanguin. Un autre problème rencontré avec l'injection de LH-RH est la courte demi-vie de cette substance, qui impose des injections fréquentes pour maintenir les taux plasmatiques de LH-RH. Un autre problème associé à ce système et aux autres systèmes d'administration discontinue est qu'ils imposent une intervention humaine réitérée par du personnel hautement expérimenté pour exécuter des injections régulièrement. D'autre part, les techniques d'implantation posent leurs propres problèmes associés à l'intervention chirurgicale nécessaire à l'insertion du dispositif sous la peau. Ces problèmes comportent la stérilisation requise pour empêcher les infections, qui exige davantage de travail, et l'importante gêne causée aux juments, qui peut occasionner un frottement ou un grattage au site d'implantation. Le terme "électrotransport", tel qu'employé ici, se réfère généralement au passage d'une substance à travers une surface corporelle, telle que la peau, une muqueuse ou les ongles, au moins partiellement induit par un champ électrique. Par exemple, un agent thérapeutique peut être introduit dans le corps d'un animal par un ou plusieurs procédés d'électrotransport. Une forme d'électrotransport, appelée ionophorèse, implique le transport induit électriquement d'ions chargés. Un autre type d'électrotransport, l'électroosmose, implique le déplacement d'un liquide et de tous les agents, y compris les agents non chargés, qui y sont dissous sous l'influence d'un champ électrique. Un autre type encore d'électrotransport, l'électroporation, implique le transport d'un agent à travers des pores à existence transitoire formés dans la peau ou d'autres membranes biologiques par application d'un champ électrique. Cependant, dans tout procédé d'électrotransport donné, plus d'un de ces processus peuvent être à l'oeuvre simultanément dans une certaine mesure. Par conséquent, le terme "électrotransport" est employé ici dans sa plus large acception possible, qui inclut le transport provoqué ou facilité électriquement d'au moins un agent, qui peut être chargé ou non chargé, ou d'un mélange de tels agents, indépendamment du ou des mécanismes spécifiques par lesquels l'agent est effectivement transporté. Les brevets des E.U.A. NO 5 013 293, 5 312 325 et 5 372 579 de Sibalis proposent tous un timbre électrolytique transdermique comportant un oscillateur de courant pour l'administration périodique de LH-RH afin d'induire ou inhiber l'ovulation. Le brevet enseigne de délivrer des "impulsions" de courant d'électrotransport, chaque impulsion ayant une durée d'environ 6 minutes, à une fréquence d'une impulsion de 6 minutes par heure, pour administrer la LH-RH à des femmes d'une manière correspondant à la libération naturelle de LH-RH dans l'organisme et déclencher ainsi l'ovulation. Cependant, il est déclaré que l'administration de LH-RH à une fréquence de deux ou plus de deux impulsions de 6 minutes par heure annihile la sécrétion gonadotrophique et inhibe l'ovulation (voir la colonne 2, lignes 44-57, et la colonne 6, lignes 16-30, du brevet des E.U.A. NO 5 013 293 de Sibalis). Il existe un besoin d'une méthode efficace pour administrer la LH-RH ou un de ses analogues d'une manière non-effractive, afin de réussir à programmer l'ovulation, l'insémination et/ou la gestation, en particulier pour les animaux d'élevage (par exemple le bétail et les chevaux) et plus particulièrement pour les animaux d'élevage ayant des périodes anoestrales saisonnières. La présente invention fournit une méthode pour régler le cycle oestral, déclencher l'ovulation pendant une période anoestrale et/ou faire repartir le cycle oestral d'un mammifère femelle qui se trouve déjà à un certain stade du cycle oestral. Cet objectif est atteint par l'administration continue et non-effractive de LH-RH, ou d'un de ses analogues, à des mammifères femelles par électrotransport transdermique. Dans un mode de réalisation de l'invention, un potentiel électrique sensiblement constant est appliqué pour délivrer la LH-RH à travers une surface corporelle du mammifère. Ce potentiel électrique provoque ou facilite le transport de LH-RH à travers la surface corporelle, de préférence d'une manière sensiblement continue, et mieux encore à une vitesse sensiblement constante. La présente invention peut être mise en application dans l'élevage d'animaux tels que le bétail et les chevaux. Par exemple, l'invention peut être employée pour assurer qu ' un ou plusieurs animaux femelles reproducteurs (par exemple un troupeau entier) ovulent en même temps de sorte que les animaux puissent être inséminés (c'est-à-dire par insémination artificielle) en même temps, en rendant ainsi plus efficaces l'utilisation du matériel d'insémination et le programme des visites du vétérinaire. L'invention trouve une utilité particulière pour régler l'ovulation des juments pur sang. Dans un mode de réalisation préféré, l'hormone est administrée de manière continue par électrotransport transdermique à une jument pour déclencher l'ovulation à un moment où la jument est normalement dans une période anoestrale saisonnière, après quoi la jument est inséminée naturellement ou artificiellement pour réaliser la fécondation à une époque de l'année qui conduit à la naissance du poulain peu de temps après le 1er janvier. Dans un autre mode de réalisation préféré, l'hormone est administrée en continu par électrotransport transdermique à des animaux femelles reproducteurs (par exemple bovins, moutons, porcs, etc.) pour déclencher l'ovulation au moment où les animaux sont normalement dans une période anoestrale saisonnière, après quoi les animaux (par exemple un troupeau entier) sont inséminés artificiellement pour effectuer la fécondation. L'invention est davantage décrite ci-dessous en regard des dessins annexés sur lesquels la Figure 1 est une vue en coupe d'une forme de réalisation d'un dispositif d'électrotransport transdermique utile selon la présente invention la Figure 2 est un graphique montrant les concentrations typiques de certaines hormones dans le sérum sanguin d'une jument en fonction du temps au cours du cycle oestral de la jument la Figure 3 est un graphique montrant les taux de progestérone et d'hormone lutéinisante (LH) chez une jument participant à l'étude clinique décrite dans l'Exemple 1 la Figure 4 est un graphique montrant les taux de progestérone et d'hormone lutéinisante (LH) chez une autre jument participant à l'étude clinique décrite dans l'Exemple la Figure 5 est un graphique montrant les taux de progestérone et d'hormone lutéinisante (LH) chez encore une autre jument participant à l'étude clinique décrite dans l'Exemple 1 ; et la Figure 6 est une vue en coupe du dispositif d'administration par électrotransport utilisé dans les études in vivo de l'Exemple 2 décrit ici. Le terme "LH-RH", comme on l'emploie ici, inclut tous les analogues et bioprécurseurs (par exemple les esters) de LH-RH, y compris la LH-RH et des sels de LH-RH tels que l'acétate de gonadolibérine, par exemple LUTREPULSE (vendu par Ortho Pharmaceuticals, Raritan, NJ, E.U.A.), Cystorelin (vendu par Abbott Laboratories, N. Chicago, IL, E.U.A.), Hypocrine (vendu par Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka, Japon), Lutrelef (vendu par Ferring AB, Malmo, Suède), l'acétate de LH-RH (par exemple Ovarelin), le chlorhydrate de LH-RH (par exemple Factrel, vendu par Wyeth Ayerst, New York, NY, E.U.A.), la goséréline et ses sels (par exemple Zoladex, vendu par Zeneca Pharmaceuticals, Londres, Royaume-Uni), le leuprolide et ses sels (par exemple Carcinil et Lucrin, tous deux vendus par Abbott Laboratories), Lupron (vendu par TAB, N. Chicago, IL, E.U.A.), le facteur de libération de la gonatotrophine, la gonadolibérine (Gn-RH), leurs bioprécurseurs, leurs analogues, leurs sels et leurs mélanges, entre autres. Parmi ceux-ci, les sels de LH-RH et analogues de LH-RH hydrosolubles sont les plus appréciés. La présente invention permet l'administration non-effractive par électrotransport à travers une surface corporelle (par exemple la peau d'un animal) de LH-RH d'une manière sensiblement continue afin de déclencher l'ovulation. La LH-RH est administrée de préférence d'une manière sensiblement continue, et mieux encore à une vitesse sensiblement constante, durant une période de temps efficace pour déclencher l'ovulation. La présente invention concerne donc généralement une méthode pour moduler le cycle reproducteur d'un mammifère femelle par administration par électrotransport, à travers une surface corporelle du mammifère, d'une composition comprenant de la LH-RH, d'une manière sensiblement continue, de préférence à une vitesse sensiblement constante. Dans un mode de réalisation préféré, la LH-RH est administrée durant une période de temps efficace pour déclencher l'ovulation. L'administration continue de LH-RH à un mammifère dans un cycle oestral durant un nombre prédéterminé de jours fait repartir l'ovulation sans inhiber le cycle oestral, comme cela se produisait avec la méthode pulsatoire de l'art antérieur. La LH-RH est de préférence délivrée en continu par électrotransport pendant au moins environ 80 %, de préférence pendant au moins 90 % et mieux encore pendant au moins 95 % de la période d'administration. Dans certains cas, la LH-RH peut être administrée pendant environ 98 à 99 voire jusqu'à environ 100 % de la période d'administration. L'administration de LH-RH par électrotransport provoque généralement une sécrétion accrue d'hormone lutéinisante (LH) et un accroissement correspondant de la concentration sérique de LH dans les quelque 5 à 10 jours après le début de l'administration. L'administration de la LH-RH peut être commencée pendant une période oestrale pour faire repartir le cycle oestral à un moment prédéterminé, généralement environ 3 à 7 jours après le début de l'administration. L'administration de l'agent peut également être commencée au cours d'une période anoestrale pour faire partir le cycle oestral à un moment prédéterminé, généralement environ 3 à 7 jours plus tard. La vitesse d'administration de LH-RH reste de préférence sensiblement constante durant toute la période d'administration. Ceci signifie que la quantité de LH-RH délivrée à travers la surface corporelle en toute unité de temps donnée, par exemple 1 heure, ne s'écarte pas de plus d'environ 30 %, de préférence d'environ 20 % et mieux encore d'environ 10 % de la quantité délivrée en la même unité de temps à tout autre moment au cours de la période d'administration. Dans certains cas, la quantité délivrée de LH-RH par unité de temps peut même rester dans une marge d'environ 5 %, voire d'environ 3 à 2 %, durant la période d'administration. Un autre mode de réalisation préféré de la méthode fait usage d'un courant électrique appliqué sensiblement constant. Étant donné que, dans ce cas, le courant électrique est appliqué de manière sensiblement continue, on considère que l'administration de LH-RH à travers la surface corporelle choisie s'effectue de manière sensiblement continue, c'est-à-dire durant au moins environ 80 %, de préférence au moins environ 90 % et mieux encore au moins environ 95 % de la période d'administration. Dans certains cas, le courant même être appliqué de manière sensiblement continue durant au moins environ 98 à 99 %, voire jusqu'a 100 %, de la période d'administration. Ainsi, l'agent est délivré d'une manière sensiblement continue et non pas en impulsions de courte durée avec de longues périodes de temps intermédiaires pendant lesquelles aucune administration n'est réalisée. Dans un mode de réalisation tout spécialement préféré, la LH-RH est délivrée sensiblement sans interruption durant toute la longue période d'administration. Une dose préférée d'administration de l'agent est d'environ 0,01 à 10 mg, et mieux encore d'environ 0,05 à 5 mg, en une période d'environ 1 à 10 jours, soit une vitesse de 500 Jour à 10 mg/jour, de préférence de 1 mg/jour à mg/jour et très préférablement d'environ 1 mg/jour à 5 mg/jour. L'administration de LH-RH provoque une première poussée initiale de la concentration sérique d'hormone lutéinisante (LH) et un accroissement subséquent des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH), de progestérone et d'oestradiol durant les 20 jours suivants, ce qui correspond globalement au déclenchement de l'ovulation (voir la Figure 2). Dans un autre mode de réalisation de la méthode de la présente invention, lorsque l'administration de LH-RH par électrotransport est arrêtée, il se produit une seconde poussée de la concentration sérique de LH, ce qui dénote l'initiation d'un cycle oestral. La méthode de la présente invention peut être adaptée à la demande pour obtenir n'importe quelle date de naissance particulière, dans une certaine marge d'erreur, en déterminant par le calcul la date de début et la période d'administration de LH-RH. Pour ce faire, on prend en considération la date de naissance désirée, la période de gestation du mammifère et la période d'administration de LH-RH, généralement d'environ 1 à 10 jours. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention est appliquée à l'élevage des chevaux, par administration de LH-RH à des juments afin d'améliorer l'élevage des chevaux, par exemple de chevaux pur sang. Cette méthode est appliquée de préférence pour obtenir des dates de naissance aussi proches que possible du 1er janvier, et postérieures à cette date. Ainsi, la date de début et la période de temps préférées pour l'administration de LH-RH par électrotransport à des juments pur sang dépendent de, et peuvent être calculées d'après, la date de naissance désirée, de préférence aussi tôt que le 1er janvier, mais non avant cette date, la période de gestation de la jument étant habituellement d'environ 335 à 340 jours et la période depuis le début de l'administration de LH-RH par électrotransport jusqu'au moment optimal pour tenter l'insémination étant généralement d'environ 5 à 20 jours. En considérant ces facteurs, l'administration transdermique continue de la LH-RH par électrotransport à des juments pour l'élevage de chevaux pur sang peut avoir lieu de préférence à peu près entre le 1er janvier, mais non avant, et le 30 mars, mieux encore entre environ le 5 janvier et le 15 février et très préférablement entre environ le 15 janvier et le 1er février. L'administration transdermique de LH-RH par électrotransport peut également être employée pour choisir une date d'insémination désirée. Dans ce mode de réalisation de l'invention, la LH-RH est administrée par électrotransport à travers une surface corporelle du mammifère, par exemple une jument, tandis qu'il se trouve à un certain stade du cycle oestral. Cette procédure faire repartir le cycle oestral de la jument et on l'entreprend généralement en délivrant la LH-RH de manière sensiblement continue par électrotransport pendant une période d'environ 0,5 à 10 jours, de préférence d'environ 1 à 7 jours et mieux encore d'environ 2 à 5 jours. Durant cette période de temps, l'agent est généralement délivré à une vitesse d'environ 0,05 à 15 microgrammes par heure (llg/h), de préférence d'environ 1 à 10 Fg/h et mieux encore d'environ 5 à 8 llg/h. Cependant, on peut faire varier la période et la vitesse d'administration de la LH-RH selon un certain nombre de facteurs, y compris le poids du mammifère, par exemple de la jument, et son stade de reproduction au moment où le traitement est commencé. Quel que soit le stade du cycle oestral, l'administration de LH-RH par électrotransport au mammifère pendant la période de temps décrite à la vitesse d'administration décrite fait repartir le cycle. Ainsi, le cycle d'un mammifère peut être pratiquement redémarré ou réinitialisé à n'importe quel moment donné en commençant l'administration de LH-RH par électrotransport. De cette manière, on peut choisir une date pour l'insémination, par des moyens naturels ou artificiels, et le moment du début de l'électrotransport transdermique de LH-RH peut être calculé d'après la connaissance du temps requis entre le début du cycle oestral et le moment optimal pour l'insémination, typiquement environ 5 à 20 jours, et du temps requis entre le début de l'électrotransport de LH-RH et le redémarrage du cycle oestral, soit environ 3 à 7 jours. Par exemple, en supposant qu'un mammifère mâle, par exemple un étalon, soit disponible le 24 juin ou à peu près, le moment optimal pour commencer l'administration de LH-RH à la jument par électrotransport se situerait vers le 10 juin au 18 juin. Cependant, dans certains cas, la période peut s'étendre au-delà de ces dates. Ainsi, les enseignements de la présente invention permettent de disposer d'une méthode supérieure pour maîtriser la reproduction des chevaux de course. En général, cette méthode de reproduction maîtrisée implique tout d'abord d'administrer de la LH-RH par électrotransport transdermique à un mammifère, tel qu'une jument, durant une période de temps prédéterminée d'une manière sensiblement continue et de préférence à une vitesse sensiblement constante efficace pour déclencher l'ovulation. On laisse ensuite passer une période de temps prédéterminée à partir d'une date, qui est fonction des dates de début et/ou d'arrêt de l'électrotransport transdermique. Dans un mode de réalisation, cette période prédéterminée peut être d'environ 3 à 7 jours après le début de l'administration par électrotransport. Dans un autre mode de réalisation, la période peut être d'environ 2 jours ou moins après l'arrêt de l'administration de LH-RH par électrotransport. Pendant cette période qui suit l'arrêt de l'administration de LH-RH, il se produit généralement une seconde poussée endogène de la concentration sérique de LH, qui marque le début d'un cycle oestral nouvellement déclenché, à partir duquel on peut calculer la date d'ovulation comme cela est connu dans l'art. La jument peut ensuite être inséminée, naturellement ou artificiellement, dans une période prévue comme étant la plus favorable pour réaliser la fécondation, période qui chevauche nettement la date d'ovulation, comme on le sait dans l'art. L'administration de LH-RH selon la présente invention peut être exécutée par un certain nombre de dispositifs d'électrotransport. Un exemple d'un dispositif d'électrotransport utile pour la pratique de la présente invention est représenté sur la Figure 1. Le dispositif 10 comporte deux éléments distributeurs de courant ou électrodes, constitués de matériaux conducteurs de l'électricité, appelés ici une électrode donneuse 12 et une électrode opposée 14. Les électrodes peuvent être constituées de tous matériaux qui sont suffisamment conducteurs de l'électricité, y compris, sans y être limités, l'argent, le chlorure d'argent, le zinc, le carbone, le platine et l'acier inoxydable. Les électrodes peuvent avoir diverses formes, y compris une feuille métallique, une grille, des revêtements ou des composites polymère/métal. Les composites peuvent être formés par de nombreux procédés tels que l'extrusion, le calandrage, l'évaporation de film ou l'étendage par pulvérisation. Sur la Figure 1, l'électrode donneuse 12 et l'électrode opposée 14 sont placées contre, et en contact électrique avec, respectivement un réservoir donneur 16 et un réservoir opposé 18. Le réservoir donneur 16 contient la LH-RH à délivrer, de préférence sous la forme d'une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble de LH-RH. Le réservoir opposé 18 peut contenir un sel électrolytique biocompatible tel que le chlorure de sodium ou un autre agent à délivrer. Les réservoirs sont constitués de tout matériau convenant pour absorber et retenir une quantité suffisante de liquide de manière à permettre le transport de LH-RH/électrolyte à travers eux par électrotransport. De préférence, les réservoirs 16 et 18 sont constitués d'un ou plusieurs polymères hydrophiles tels que la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique et/ou des polyéthylèneglycols et contiennent aussi facultativement un ou plusieurs polymères hydrophobes tels que le polyisobutylène, le polyéthylène ou le polypropylène. Un isolant électrique 20 est disposé entre (i) l'électrode donneuse 12 associée au réservoir donneur 16 et (ii) l'électrode opposée 14 associée au réservoir opposé 18. L'isolant 20, qui peut être un espace d'air ou être constitué d'un matériau qui ne conduit ni les électrons ni les ions dans une mesure appréciable, empêche le dispositif 10 d'établir un court-circuit par un chemin qui n'inclut pas la surface corporelle 40 à laquelle le dispositif 10 est appliqué. Le dispositif 10 comprend facultativement une couche dorsale 22 constituée d'un matériau non conducteur imperméable aux liquides. Le dispositif 10 comporte un circuit électronique, représenté schématiquement sur la Figure 1 comme une couche 24, comportant une source d'énergie, de préférence une source de courant continu, par exemple une ou plusieurs piles. La couche de circuit électronique 24 peut couramment être constituée de pistes conductrices électroniques imprimées, peintes ou déposées d'une autre manière sur un substrat mince et souple tel qu'une pellicule ou une feuille de polymère ; par exemple, la couche de circuit électronique 24 peut être un circuit imprimé souple. En plus de la source d'énergie, la couche de circuit électronique 24 peut également inclure un ou plusieurs composants électroniques qui règlent l'amplitude, la forme d'onde, la polarité, la temporisation, etc., du courant électrique appliqué par le dispositif 10. Par exemple, la couche de circuit 24 peut contenir un ou plusieurs des composants électroniques suivants : circuit de commande tel qu'un régulateur de courant, par exemple une résistance ou un circuit régulateur de courant à transistor, un interrupteur et/ou un microprocesseur convenant pour réguler le courant de sortie de la source d'énergie au cours du temps. Les sorties de la couche de circuit 24 sont connectées électriquement aux électrodes 12 et 14 de sorte que chaque électrode est en contact électrique avec un pôle différent de la source d'énergie contenue dans la couche de circuit 24. Le dispositif adhère à la surface corporelle au moyen d'une couche d'adhésif périphérique 28, dans cette forme de réalisation. Facultativement, le dispositif peut comporter une couche d'adhésif intercalaire, c'est-à-dire une couche d'adhésif disposée entre le réservoir 16 et/ou 18 et la surface corporelle du sujet. Un adhésif intercalaire doit être constitué d'une matière transmettant les ions, c'est-à-dire que la LH-RH doit être capable de pénétrer la couche d'adhésif pour atteindre la surface corporelle. Des membranes de réglage de flux facultatives 30 et 32 sont disposées respectivement entre le réservoir donneur 16 et la surface corporelle 40 et entre le réservoir opposé 18 et la surface corporelle 40, afin de limiter ou régler l'intensité du flux passif, c'est-à-dire non assisté électriquement, de LH-RH vers la surface corporelle 40. Le dispositif 10 de la Figure 1 n'est qu'un exemple d'un dispositif d'électrotransport utile selon la présente invention. De plus, le système peut contenir d'autres éléments, tels qu'une feuille protectrice détachable (non représentée) sur la face 32 du dispositif qui doit entrer en contact avec la surface corporelle. En outre, certains éléments du dispositif 10 ne sont pas nécessaires ou sont facultatifs aux fins de la présente invention. Le réservoir opposé 18, les membranes de réglage du flux passif 30 et 32, et l'adhésif périphérique 28 sont tous des difficile à l'animal de l'atteindre pour mordre, se gratter ou battre avec sa queue. De plus, l'application d'un dispositif d'électrotransport au cou d'un animal est plus sûre et plus commode pour la préparation du site d'application, c'est-à-dire pour raser une zone du cou d'un cheval de sorte que le dispositif puisse être appliqué directement à la peau. De préférence, lorsque l'agent est administré à un mammifère tel qu'une jument, on peut utiliser une zone de la face inférieure située entre les membres antérieurs et postérieurs, on rase la zone et on y applique un dispositif d'électrotransport. Dans d'autres cas, l'agent peut être administré à une zone du cou du mammifère, ce qui nécessite également un rasage avant l'application du dispositif. Avant l'application du dispositif, la surface corporelle choisie peut avantageusement être traitée ou autrement préparée de manière à convenir au mieux pour améliorer la vitesse d'administration de l'agent. Par exemple, des activateurs de perméation pour électrotransport connus, tels que des alcools, peuvent être utilisés dans la pratique de l'invention décrite ici. Dans le cas de l'administration de LH-RH à un animal tel qu'une jument, le poil de l'animal est de préférence enlevé de la surface corporelle choisie, par exemple par rasage. L'enlèvement du poil permet de placer les électrodes du dispositif en meilleure relation de transmission avec la surface corporelle (par exemple la peau) et permet également au dispositif de mieux adhérer à la surface corporelle (par exemple la peau). L'invention ayant été décrite généralement et sous l'aspect de certains de ses modes de réalisation préférés, elle sera davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Administration de LH-RH par électrotransport à des juments en période anoestrale Une étude vétérinaire clinique a été conduite sur des juments en Irlande (hémisphère nord) vers la fin du mois d'octobre. Dans cette étude, des dispositifs d'administration de LH-RH par électrotransport sont appliqués à un groupe de 3 juments âgées de 4 à 7 ans. La LH-RH est délivrée au juments par électrotransport d'une manière continue durant une période de 3 jours (72 heures). Les juments sont préparées sur la face interne de la cuisse de la jambe postérieure avec une lame de tondeuse NO 20 et essuyées avec de l'alcool isopropylique. Un timbre actif d'électrotransport de LH-RH de 2 cm est appliqué a chaque jument le Jour 1 de l'étude. Les timbres délivrent la LH-RH pendant 24 heures. De nouveaux sites sont préparés chaque jour d'application et un nouveau timbre est appliqué à chaque jument pendant toute la période de trois jours de port des timbres. Les timbres usés, après chaque période de 24 heures de port, sont détachés après l'application du nouveau timbre. Des échantillons de sang sont prélevés 24 heures avant le début de l'administration de LH-RH, et à des temps de 0, 0,5, 1,5, 3, 4,5, 6, 8 et 24 heures de traitement pour chaque jour d'application durant les trois jours d'administration de LH-RH. Des échantillons de sang sont ensuite prélevés à intervalles de 24 heures les Jours 4, 5, 6 et 7. Des échantillons de sang sont ensuite prélevés à des temps de 0, 0,5, 1,5, 3, 4,5 et 6 heures le Jour 21 de l'étude pour conclure l'étude. Deux des trois juments, A et C, portent les timbres pendant deux périodes de 24 heures consécutives. La jument B porte le timbre pendant une seule période de 24 heures. Les Figures 3, 4 et 5 montrent les concentrations plasmatiques de progestérone et de LH des trois juments pendant les phases de prétraitement, traitement et élimination. Les concentrations plasmatiques de progestérone (ng/ml) présentent un net accroissement le Jour 3 de traitement chez la jument A et s'élèvent durant les Jours 4 à 7 chez les juments A et C. Chez la jument B, les concentrations de progestérone sont homogènes durant les sept jours de l'étude de faisabilité et le Jour 21. Les concentrations plasmatiques d'hormone lutéinisante (mUI/ml) s'élèvent au-dessus de l'intervalle normal durant toute la période de traitement (Jours 1 à 7) chez la jument B, et les Jours 2 à 6 chez les juments A et C. Les concentrations accrues de LH sont les plus homogènes les Jours 4, 5 et 6 (sauf chez la jument C). Le Jour 21, les concentrations plasmatiques d'hormone lutéinisante sont généralement inférieures à 1,0 mUI/ml. Des concentrations accrues signifient des concentrations supérieures à 1,5 mUI/ml. Les juments A et C présentent les signes d'entrée en rut. Ces deux juments acceptent l'étalon d'essai le Jour 6, tandis que la jument B ne présente pas ce comportement. Ces observations physiologiques confirment les résultats d'analyse sanguine obtenus dans l'étude pour les juments A et C qui ont porté les timbres pendant deux périodes de 24 heures consécutives. Exemple 2 Administration de LH-RH par électrotransport à des juments Une étude vétérinaire clinique a été conduite sur douze juments en Irlande durant une période de 21 jours commençant le 21 avril. Étant donné que les juments en Irlande sortent naturellement de la période anoestrale au cours de cet intervalle de temps, les résultats de cette étude peuvent ne pas être probants pour confirmer l'efficacité de l'administration transdermique de LH-RH par électrotransport pour déclencher les cycles oestraux de juments en période anoestrale. Néanmoins, l'étude montre l'efficacité des dispositifs et des méthodes cliniques employées dans l'étude pour administrer la LH-RH par voie transdermique dans le sang de juments poulinières. Trente dispositifs d'administration par électrotransport ayant la structure représentée en éclatement sur la Figure 6 sont produits, quinze des dispositifs ayant 2 2 une surface de 1 cm et quinze ayant une surface de 2 cm 2 La densité de courant employée était de 0,1 mA/cm et le 2 courant total pour le dispositif de 1 cm est de 0,1 mA, 2 tandis que le courant total pour le dispositif de 2 cm est de 0,2 mA. Un ruban adhésif double face en mousse ayant une épaisseur de 0,8 mm est rabattu sur lui-même pour créer une couche de mousse 302 ayant une épaisseur de 1,6 mm. Ensuite, en utilisant une presse à perforer NAFE, des ouvertures 304, 306 sont découpées à l'emporte-pièce. Des réservoirs de gel 308, 310 ayant la même composition que les hydrogels cathodiques décrits à l'Exemple 1 sont insérés dans les ouvertures 304, 306. Une anode en feuille d'argent 312 est placée sur le gel 310 et une électrode en pellicule d'éthylène-acétate de vinyle chargée de chlorure d'argent 314 est placée sur le gel 308. Les électrodes 312, 314 sont connectées électriquement aux sorties respectives 315a, 315b d'un montage à circuit imprimé 316 au moyen de bandes d'adhésif électriquement conducteur respectives 318a, 318b (Arclad 8001, Adhesives Research, Allentown, PA, E.U.A.). Au-dessus du montage à circuit imprimé 316 se trouve une pellicule pigmentée Medpar 320 (3M Company, St. Paul, MN, E.U.A.). Le côté du gel 310 faisant face à la peau est couvert par une membrane échangeuse d'anions 322 (Sybron MA 3475, The Electrosynthesis Co., E. Amherst, NY, E.U.A.) qui est imperméable aux cations. Une couche 324 de ruban adhésif mousse simple face comporte une ouverture 326 découpée en utilisant la presse à perforer. Un réservoir de gel contenant LH-RH, 328, ayant la même composition que l'hydrogel anodique décrit à l'Exemple 1, est inséré dans l'ouverture 326. Les ouvertures 310 et 326 ont des sections de même forme et de même taille et sont ainsi alignées l'une audessus de l'autre, avec la membrane échangeuse d'anions 322 intercalée entre elles. Une feuille détachable en polyester revêtu de silicone de 0,03 mm d'épaisseur 330 est placée jusqu'à l'emploi sur les surfaces du dispositif devant entrer en contact avec la peau. Le montage à circuit imprimé applique des courants d'électrotransport de 0,1 mA ou 0,2 mA, selon les aires de section des gels 308, 310 et 328. Pour les dispositifs ayant 2 des gels dont l'aire de section est de 2 cm , le courant appliqué est de 0,2 mA. Pour les dispositifs ayant des gels dont l'aire de section est de 1 cm2, le courant appliqué est de 0,1 mA. Ainsi, la densité de courant appliquée est de 0,1 mA/cm2 pour tous les systèmes. Un échantillon de sang est prélevé à chaque jument 24 heures avant l'application du dispositif pour établir une niveau basal de prétraitement. Pendant la période d'application de 5 jours, des échantillons de sang sont prélevés quotidiennement à 2 h, 6 h et 24 h à partir de l'instant d'application initiale du dispositif. Après l'enlèvement du dispositif, des échantillons de sang sont prélevés une fois par jour pendant 15 jours jusqu'au Jour 20 à partir de la date d'application initiale du dispositif. Les échantillons de sang sont additionnés d'héparine lithiée et centrifugés pour séparer les fractions du plasma sanguin qui sont conservées à -200C jusqu'à l'analyse. Tous les échantillons de plasma sont analysés pour déterminer la progestérone, LH, FSH et l'oestradiol. La progestérone est déterminée par un dosage ELISA (essai par immunosorbant lié à une enzyme), et les taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'oestradiol sont déterminés par des dosages radioimmunologiques. Lorsque les dispositifs sont appliqués aux juments, on observe une élévation correspondante de LH après 2 h, et le taux de LH dans le sérum reste plus élevé que le niveau basal, même après 24 h. On en conclut que la LH-RH a été rapidement absorbée à travers la peau. Le Tableau 1 ci-dessous donne les taux sériques de LH pour chaque jument depuis le Jour -1 jusqu'au Jour 20 de la période d'étude. TABLEAU 1 Taux Sériques d'Hormone Lutéinisante (LH) (mUI/ml) Numéro de la jument Jour 1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 -1 2,2 4,6 4,6 3,4 1,7 5,4 3,8 2,2 5,0 1 4,1 7,0 6,5 7,5 6,1 10,5 5,3 8,1 6,6 6,9 7,4 2 3,8 6,2 5,5 6,6 5,5 4,5 5,7 7,4 6,2 6,9 8,7 3 7,7 4,6 3,4 5,8 4,1 4,3 5,1 5,2 4,2 4,8 9,3 4 2,4 3,6 3,1 3,7 2,6 3,7 3,5 4,9 2,4 3,7 4,9 5 2,9 3,5 3,1 4,5 3,5 3,7 3,8 4,8 3,0 4,6 3,9 6 2,5 2,5 3,4 4,2 3,4 2,8 1,0 3,0 3,8 4,6 7,7 7 4,8 3,0 6,2 5,0 6,8 7,5 4,4 7,5 7,5 6,2 7,5 8 6,2 4,0 5,4 7,5 6,8 8,5 6,8 7,0 7,5 8,5 7,5 9 6,8 6,8 7,0 8,0 6,2 9,0 6,8 7,5 7,0 7,5 5,4 10 5,4 6,0 3,6 8,0 6,8 5,4 4,4 7,0 5,0 5,0 7,5 11 5,4 5,4 5,4 6,8 4,8 6,8 4,0 7,0 6,2 8,0 8,5 12 6,2 7,5 5,0 8,0 6,8 6,2 5,4 8,0 7,0 7,5 8,5 13 8,5 7,0 6,8 7,0 6,2 6,8 6,2 8,0 6,0 7,5 7,5 14 6,2 6,2 5,0 8,5 6,0 7,5 4,4 7,5 6,8 7,5 7,5 15 6,2 6,0 7,0 8,0 3,4 7,0 3,8 6,0 4,4 4,6 6,0 16 2,2 4,6 3,4 5,4 1,7 3,4 3,8 4,2 5,0 5,4 4,4 17 3,8 4,2 5,0 7,5 4,2 4,2 4,2 7,5 4,4 4,4 7,0 18 3,4 4,2 1,4 5,4 1,7 4,4 23,0 6,0 4,4 6,0 4,4 19 2,5 2,2 2,5 6,0 2,9 5,4 2,9 4,4 4,6 8,0 7,5 20 3,4 2,2 3,4 7,0 2,9 4,2 2,2 4,2 8,5 3,4 6,0 Les concentrations sériques de FSH (mUI/ml), de progestérone (ng/ml) et d'oestradiol (pg/ml) sont également obtenues pour les juments 1 à 5 et 7 à 12 en fonction du jour depuis le début du traitement d'électrotransport. Les juments 1 à 5 et 7 à 12 sont soumises à un examen rectal par un chirurgien vétérinaire pour déterminer le stade de leur cycle oestral. Les examens rectaux sont effectués avant le traitement d'électrotransport de LH-RH décrit ci-dessus, et les Jours 3, 5, 8, 10, 13, 15, 17 et 20. Le Tableau 2 ci-dessous donne les observations faites 1 jour avant le début du traitement. TABLEAU 2 Observations du Vétérinaire 1 Jour Avant le Traitement Taille du Jument Ovaire gauche Ovaire droit col utérin 1 + 2 B-C 3 doigts 2 + ~ 2 doigts 3 - 2 B-C 2 doigts 4 Près d'ovuler Petit inactif Fermé 5 - 2 1/2 B 5 doigts 7 ++ 2 4 doigts 8 Ovulé Ovulé Fermé 9 Inactif - 2 doigts 10 Ovulé 2 1/2 1 doigt 11 2 1/2 B - 5 doigts Largement ouvert 12 2 1/2 Ovulé Fermé Le Tableau 3 ci-dessous donne les observations faites le Jour 15 après le début du traitement. TABLEAU 3 Observations du Vétérinaire le Jour 15 après le Début du Traitement Jument Ovaire gauche Ovaire droit Col utérin 1 L+ 2 1/2 B-C 2 doigts 2 L- R2 Ouvert 3 L+ R+ Fermé 4 L+ R- Fermé 5 L2C R3B Ouvert 7 Ovulé - Fermé 8 L2 R2 Fermé 9 Inactif R- 2 doigts 10 LP 3 1/2b R2C 2 doigts 11 L3B - Ouvert 12 L2 R- Fermé D'après les résultats donnés au Tableau 2, il apparaît que la plupart, sinon la totalité, des douze juments étaient au milieu du cycle oestral avant le début du programme de traitement par LH-RH. Vers le cinquième jour de traitement par LH-RH, la plupart des animaux étaient entrés en chaleur et avaient accepté l'étalon. Ceci peut être déduit de la taille du col utérin des animaux, étant donné que lorsqu'un animal entre en oestrus, son col utérin se dilate. A la fin de l'expérience, tous les animaux étaient entrés en oestrus. Les concentrations sanguines de LH le Jour -1, le jour précédant le début du traitement, varient d'environ 0 à 5 mUI/ml, car les juments sont à divers stades de leur cycle oestral. Cependant, en recevant le présent traitement, c'est-à-dire après le début de l'électrotransport de LH-RH, toutes les juments suivent la même tendance générale des concentrations de LH dans le sang. Toutes les juments subissent une poussée de la concentration de LH depuis sensiblement le Jour 0 jusqu'au Jour 2, qui est provoquée par l'administration de la LH-RH. Ensuite, il apparaît un déclin de la concentration de LH dans le sang, un minimum étant atteint le Jour 5, qui est le dernier jour d'administration de LH-RH par électrotransport. Après l'enlèvement du dispositif d'électrotransport, la concentration de LH dans le sang augmente à partir du Jour 5, et atteint un palier les jours 7 à 10. On observe finalement une baisse de la concentration sérique de LH qui commence vers les Jours 14 à 15. L'invention ayant été décrite généralement et sous l'aspect de certains de ses modes de réalisation préférés, il est bien entendu que diverses modifications peuvent être lui apportées par l'homme de l'art sans s'écarter de son cadre. REVENDICATIONS 1. Méthode pour déclencher l'ovulation chez un mammifère femelle ayant des périodes oestrales et anoestrales saisonnières, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer un agent choisi parmi l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH), les bioprécurseurs de LH-RH, les analogues de LH-RH, leurs sels et leurs mélanges, au mammifère pendant une période anoestrale saisonnière à travers une surface corporelle du mammifère durant une période de temps efficace pour déclencher l'ovulation chez le mammifère. 2. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend l'insémination du mammifère après le déclenchement de l'ovulation. 3. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent est délivré de manière continue par électrotransport pendant au moins environ 80 % de la période d'administration. 4. Méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que le temps prédéterminé est d'environ 3 à 7 jours après le début de l'administration de l'agent par électrotransport. 5. Méthode pour déclencher l'ovulation chez un mammifère femelle ayant des périodes oestrales et anoestrales saisonnières, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer un agent choisi parmi l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH), les bioprécurseurs de LH-RH, les analogues de LH-RH, leurs sels et leurs mélanges, au mammifère pendant une période oestrale saisonnière par électrotransport à travers une surface corporelle du mammifère durant une période de temps efficace pour faire repartir le cycle oestral du mammifère. 6. Méthode selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'insémination du mammifère après le déclenchement de l'ovulation. 7. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent est administré à une dose d'environ 0,1 à 10 mg en une période d'environ 1 à 10 jours. 8. Méthode selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'agent est administré à une dose d'environ 0,5 à 5 mg. 9. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent est délivré de manière continue à une vitesse d'environ 0,05 à 15 Fg/h- 10. Méthode selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent est délivré de manière continue à une vitesse d'environ 0,5 à 10 ,tg/h. 11. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que la surface corporelle comprend la peau du mammifère. 12. Méthode selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend le rasage de la peau du mammifère avant l'administration de la LH-RH. 13. Méthode selon la revendication 11, caractérisée en ce que la peau est un site de peau choisi parmi une zone de la face inférieure du mammifère, une zone de la face inférieure du mammifère entre les membres antérieurs, une zone de la surface interne d'un membre et une zone du cou du mammifère. 14. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent est administré à un mammifère résidant dans l'hémisphère nord entre à peu près le 1er janvier et le 1er mars. 15. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que la LH-RH est délivrée à une vitesse sensiblement constante pendant la période de temps. 16. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration d'un activateur de perméation à la surface corporelle. 17. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que le mammifère femelle est une jument. 18. Méthode selon la revendication 5, caractérisée en ce que le mammifère femelle est une jument et l'administration de l'agent est commencée entre à peu près le 1er janvier et le 1er mars. 19. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que le mammifère est une jument et l'insémination est effectuée avec du sperme d'un cheval pur sang.