Brevet FR2759290A1 — publié le 19980814

La présente invention concerne l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire. L'incontinence urinaire, ou émission involontaire d'urine pendant la veille ou le sommeil (énurésie nocturne), est une affection fréquente, notamment chez la femme et l'enfant. Chez la femme, sa prévalence varie de 4 à 57 %, selon l'âge, la fréquence étant particulièrement importante chez la personne âgée, notamment en milieu hospitalier. L'énurésie nocturne est retrouvée chez 7 % des enfants âgés de 5 à 14 ans, avec la même incidence chez les deux sexes. Les causes en sont multiples, mais l'incontinence urinaire reste souvent idiopathique et son traitement symptomatique. Cependant, il existe des pseudoincontinences par reflux sur obstacle vésico-urétral, notamment une hypertrophie bénigne de la prostate, qui constituent une contre-indication à ce type de traitement. Parmi les différents types d'incontinence urinaire féminine, l'incontinence d'effort est à relier principalement à une insuffisance sphinctérienne. Le traitement médicamenteux de l'énurésie comporte des produits aux mécanismes variés ; les plus classiques sont les imipraminiques, ltoxybutynine, et la desmopressine. Cette dernière, analogue de la vasopressine, ne peut être utilisée que pendant une courte durée; son maniement est délicat, et plusieurs interactions médicamenteuses ont été décrites. L'oxybutynine, en raison de ses propriétés anticholinergiques, entraîne des effets indésirables de type atropinique comme la sécheresse buccale, les troubles de la vision, la mydriase, le ralentissement du transit intestinal, la tachycardie, les allucinations, l'agitation et les cauchemars, en particulier chez l'enfant, dont la sévérité peut justifier l'arrêt du traitement. Les imipraminiques, comme l'imipramine, la clomipramine, l'amitriptyline, possèdent également un effet anticholinergique central et périphérique à l'origine d'effets indésirables mentionnés ci-dessus, avec en outre une composante histaminergique qui induit un effet sédatif et des propriétés adrénolytiques pouvant entraîner une hypotension orthostatique. Ces produits, dangereux en cas de surdosage et pour lesquels de nombreuses interactions médicamenteuses sont connues, sont de maniement difficile et souvent prescrits à des doses infra-thérapeutiques. Le milnacipran revendiqué dans le brevet FR 2 508 035 déposé au nom de la Demanderesse est un principe actif développé comme antidépresseur. I1 est connu que son mécanisme d'action implique l'inhibition sélective de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine sans aucun effet sur les récepteurs postsynaptiques. Son absence d'affinité vis-à-vis des récepteurs post-synaptiques lui confère une remarquable tolérance, avec notamment une réduction significative de l'incidence des effets anticholinergiques et de l'hypotension orthostatique, une absence d'effet stimulant ou sédatif, et une sécurité accrue en cas de surdosage accidentel. Sa tolérance chez l'enfant et le sujet âgé est comparable à celle de l'adulte. I1 a été trouvé d'une manière inattendue que l'administration du milnacipran provoquait une dysurie chez quelques patients. La présente invention concerne donc l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire pouvant être administré à l'enfant, et à l'adulte en l'absence d'obstacle prostatique. Etude clinique Une étude clinique comparative versus placebo a été réalisée sur 56 patients dont 39 femmes, adultes ou âgées (âge entre 18 et 80 ans, avec stratification), souffrant d'incontinence le plus souvent d'effort, et 17 enfants, âgés de 7 à 12 ans, souffrant d'énurésie nocturne. Chaque patient a reçu pendant deux mois, après une période d'observation préalable d'un mois, du milnacipran sous forme de gélules de 25 et 50 mg ou des gélulesplacebo. La posologie varie suivant l'âge du patient. adulte : 100-200 mg/j, en deux prises au moment des repas, sujet âgé : 100 mg/j, enfant : 25 - 50 mg/j. Le tableau suivant présente les résultats de cet essai. Critère milnacipran placebo différence % de patients 53,6 19,2 p=O,009 "guéris ou très améliorés" n épisodes:semainc, avanttraitrement 17,3 18,9 p=0,70 fin de traitement 6,8 15,9 p=0,09 n nuits avec épisode, avant traitement 6,2 5,7 p=0,24 fin dc traitement 3 4,5 p=0,005 Aucune sortie prématurée dressai pour intolérance n'a été notée. Milnacipran - chez l'enfant : 2 anorexies, 1 céphalée, 1 somnolence - chez l'adulte: 3 nausées, 2 céphalés, 1 gastralgie, 1 transpiration, 1 insomnie, 1 sensation vertigineuse, soit 13 effets adverses au total, chez 11 patients. Placebo : 4 céphalés, 3 nausées, 2 insomnies, soit 9 effets adverses au total, chez 8 patients. La comparaison des patients avec un effet adverse (8 sous placebo, 11 sous milnacipran) ne montre pas de différence significative (X2 = 0,43, NS). Le milnacipran, à une posologie variant de 25 à 200 mg/j, s'avère significativement plus efficace que le placebo dans le traitement de l'incontinence urinaire avec une tolérance satisfaisante tant chez l'enfant que chez l'adulte. REVENDICATIONS 1. Utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire. 2. Utilisation du milnacipran selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est administré à l'enfant. 3. Utilisation du milnacipran selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est administré à l'adulte, en l'absence d'obstacle prostatique.