Brevet FR2752837A1 — publié le 19980306

La présente invention concerne de nouveaux composés modulateurs des familles de récepteurs cellulaires hormonaux tels que ceux décrits par Guiguère ou Evans (Guiguère V., Endocrine Reviews, 15,1, 1994,61; Mangelsdorf D. & Evans R., Cell, 83, 1995, 841). Compte-tenu de cette interaction, ces nouveaux composés exercent une activité biologique sur les cellules et tissus animaux au regard de leur différentiation, de leur prolifération ou leur implication dans la mort cellulaire (apoptose). Ces substances agissent en combinaison avec des ligands connus de la super famille, par exemple l'acide rétinoïque et les rétinoïdes, la vitamine D3, I'hormone thyroïdienne, les oestrogènes, etc, de manière à améliorer leur rapport risque / bénéfice, tant en réduisant leur toxicité qu'en améliorant leur efficacité pharmacologique. Les composés selon l'invention permettent la prévention et/ou le traitement de désordres et/ou d'affections liés à une surrégulation des récepteurs liés à ces hormones ou vitamines. Ils peuvent également être impliqués dans le contrôle des différentes étapes du métabolisme ou du catabolisme de ces hormones ou vitamines. La présente invention concerne donc de nouveaux composés de formule générale (I) N J N R2 X OR1 (I) dans laquelle X représente un radical divalent >C(CH3)2, un atome d'oxygène (-O-) ou un atome de soufre (-S-), R1 représente un radical de formule -(CH2)n-Z-((CH2)o0-Y, Z, Y, n et o étant définis ci-dessous, Y représente un atome d'hydrogène, un radical -OR6, -thiol (-SH), triméthylammonium (-N+(CH3)3), cyano (-CN), ou perfluoroalkyle, un radical - COR3, ou un radical -NR4R5, R3, R4, R5 et R6 étant défini ci-dessous, Z représente un radical méthylène (-CH2-) ou un atome d'oxygène (-O-), R2 représente un radical -COR3 ou -CH2-OH, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxyle inférieure ou cycloalkoxyle, ou encore un radical de formule -NR4R5, R4 et R5 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou R4 et R5 forment ensembles un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n et o identiques ou différents représentent indépendamment un entier compris entre 1 et 5, leurs racémiques ou leurs isomères optiques ou géométriques purs ou leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à la condition que lorsque X représente un radical divalent >C(CH3)2, Z représente un radical méthylène (-CH2), R2 représente le radical -COR3 et R3 représente un radical hydroxyle, alors Y est différent d'un atome d'hydrogène. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de préférence de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle. Cette définition s'applique également aux restes alkyles des radicaux alkoxyles. Par cycloalkoxyle on entend de préférence selon l'invention les radicaux dont le reste cycloalkyle est constitué par un groupe mono ou polycyclique, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs. Par perfluoroalkyle on entend de préférence selon l'invention un radical alkyle inférieur tel que défini ci-dessus pour lequel tous les atomes d'hydrogène ont été remplacés par autant d'atomes de fluor. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle inférieur. Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, lorsque Z représente un radical méthylène (-CH2-), alors Y est différent d'un atome d'hydrogène. D'une manière préférentielle, lorsque Z représente un atome d'oxygène (-O-), alors Y représente un atome d'hydrogène, un radical -OR6, cyano (-CN), ou perfluoroalkyle, un radical -COR3, ou un radical -NR4R5, R3, R4, R5 et R6 étant définis ci-dessus, n représente 2, 3 ou 4 et o représente 1, 2 ou 3. Selon un autre mode préférentiel de réalisation de l'invention, lorsque Z représente un radical méthylène (-CH2-), alors Y représente un radical -OR6, - thiol (-SH), triméthylammonium (-N+(CH3)3) ou cyano (-CN), R6 étant défini ci- dessus. Ces composés de formule (I) peuvent être notamment obtenus en faisant réagir un composé hydroxylé de formule (Il) JN, N R2 XX \ OH (Il) dans laquelle X et R2 sont définis ci- dessus, avec un radical de formule (111) X-(CH2)n-Z-((CH2)o-Y (111) dans laquelle Z, Y, n et o sont définis ci-dessus, et X représente un groupe partant, comme un halogène, en particulier un chlore. Le composé hydroxylé de formule (Il) est préparé à partir du dérivé alkoxylé correspondant décrit dans la demande de brevet DE 28 19 213, notamment le dérivé méthoxylé décrit en example 9. L'hydrolyse de la fonction éther est réalisée selon les méthodes usuelles de la technique, avec protection et déprotection appropriée des fonctions sensibles aux conditions d'hydrolyse. En particulier, lorsque R2 représente le radical -COOH, les composés sont préparés en protégeant R2 par un groupe protecteur de type alkyle, allylique, benzylique ou tert-butylique. Le passage à la forme libre peut être éffectué: - dans le cas d'un groupe protecteur alkyle, au moyen de soude ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant alcoolique tel le méthanol ou dans le THF. - dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire telle la morpholine. - dans le cas d'un groupement protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène au moyen d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. - dans le cas d'un groupement protecteur de type tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane. D'une manière avantageuse, on transforme le phénol de formule générale (Il) en dérivé triflate correspondant, puis on effectue la substitution nucléophile avec le radical de formule (111) en présence d'un catalyseur au palladium selon les conditions générales décrites par: - S. Cacchi et ai. Tetrahedron Letter, 1986, 27, 3931-3934. - W. J. Scott et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308. - J. K. Stille et al. J. Am. Chem. Soc; 1987, 109, 5478-5486. La présente invention concerne également l'utilisation des composés selon l'invention à titre de médicament et les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus et au moins un véhicule cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Les compositions cosmétique ou pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) sont en particulier destinées au traitement de désordres ou d'affections liés à une surrégulation des facteurs de transcription dénommés les récepteurs rétinoïdes qui comprennent les RARs (Rétinoïc Acid Receptors), y compris les sous-types a, 3, y, les Récepteurs Rétinoïques X (RXRs), y compris les sous-types ca, 3, y, ou les gènes comprenant les éléments de réponse RARs et RXRs. Par surrégulation des récepteurs RARs et/ou RXRs, on entend selon l'invention une surexpression des récepteurs RARs et/ou RXRs, et/ou une suractivité biologique des récepteurs RARs et/ou RXRs. La suractivité biologique des récepteurs RARs et/ou RXRs peut être due à une modification chimique des récepteurs RARs et/ou RXRs, mais elle peut être due également à un facteur autre que le récepteur lui-même. Ainsi, la suractivité biologique peut être due à la surexpression d'un gène endogène ou à lI'expression d'un gène exogène comprenant l'élément de réponse RARE (retinoic acid response element) sur lequel est venu se fixer un hétérodimère comprenant le récepteur RAR, ce dernier portant un ligand agoniste. A titre d'exemple de surexpression d'un gène endogène comprenant l'élément de réponse RARE, on peut citer le gène de la CRABP II (cellular retinoic acid binding protein 11) dont la surexpression a été démontrée dans le psoriasis ("Overexpression of CRABP Il and down- regulation of CRABP I in psoriatic skin", G. Siegenthaler et al., Dermatology 1992; 185:251-256). A titre d'exemple d'expression d'un gène exogène comprenant l'élément de réponse RARE, on peut citer le génome HIV-1 (virus d'immunodéficience humain) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Lee et al., Vol.91, pp. 2632-5636, June 1994) ou le génome du virus de l'hépatite B ("Retinoid X receptor RXR alpha binds to and trans- activates the hepatite B virus enhancer", B. Huan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89 (19), p 9059-63). Ces désordres et/ou affections liés à une surrégulation des récepteurs RARs et/ou RXRs se traduisent le plus souvent par une composante inflammatoire, allergique et/ou immunologique. Ils sont plus particulièrement présents dans les pathologies ou les désordres suivants: 1) les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnée solaire, composition pharmaceutiqueeuse ou professionnelle, 2) autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno- allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, telles que l'arthrite, 5) les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, 6) autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène, 7) certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 8) le vieillissement de la peau, qu'il soit photo- induit ou chronologique ou les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 9) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, ) les troubles de la cicatrisation ou les vergetures, 11) les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acnée ou la séborrhée simple, 12) états cancéreux ou précancéreux, 13) affection d'origine virale au niveau cutané ou général (virus d'immunodéficience humain: HIV-1 ou virus de l'hépatite B), 14) l'alopécie, 15) affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose, 16) les affections de la peau liées à une irradiation, plus particulièrement une irradiation solaire, telles les leucites estivales bégnines, I'herpès labialis photo-induit, l'érythème solaire ou les effets immuno-suppresseurs photoinduits. Dans le cadre de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostérodldes, avec des anti-radicaux libres, des x-hydroxy ou a- céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple l'cc-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par (x-hydroxy ou (x-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés. Les compositions cosmétique ou pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), I'un de ses analogues chiraux ou encore l'un de ses sels comprend un support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu. La quantité efficace dépendant bien entendu du traitement désiré et de la nature du composé choisi est donc déterminée par l'homme du métier. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises. Par voie topique, la composition est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut alors se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions, de suspensions ou de shampooings. Il peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Cette composition à usage topique ou oculaire contient au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses analogues chiraux ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azélaïque, I'acide café'que ou I'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S- benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti- inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le 3carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8, 11-trynoïque, leurs esters et amides. La composition peut également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que I'cx-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) X S, N5R2 x OR1 (1) dans laquelle X représente un radical divalent >C(CH3)2, un atome d'oxygène (-O-) ou un atome de soufre (-S-), R1 représente un radical de formule -(CH2)n-Z-((CH2)o-Y, Z, Y, n et o étant définis ci-dessous, Y représente un atome d'hydrogène, un radical -OR6, -thiol (-SH), triméthylammonium (-N+(CH3)3), cyano (-CN), ou perfluoroalkyle, un radical - COR3, ou un radical -NR4R5, R3, R4, R5 et R6 étant défini ci-dessous, Z représente un radical méthylène (-CH2-) ou un atome d'oxygène (-O-), R2 représente un radical -COR3 ou -CH2-OH, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxyle inférieure ou cycloalkoxyle, ou encore un radical de formule -NR4R5, R4 et R5 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou R4 et R5 forment ensembles un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n et o identiques ou différents représentent indépendamment un entier compris entre 1 et 5, leurs racémiques ou leurs isomères optiques ou géométriques purs ou leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pfiarmaceutiquement acceptables, à la condition que lorsque X représente un radical divalent >C(CH3)2, Z représente un radical méthylène (-CH2), R2 représente le radical -COR3 et R3 représente un radical hydroxyle, alors Y est différent d'un atome d'hydrogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que Z représente un atome d'oxygène (-O-), Y représente un atome d'hydrogène, un radical -OR6, cyano (-CN), ou perfluoroalkyle, un radical -COR3, ou un radical - NR4R5, R3, R4, R5 et R6 étant définis dans la revendication 1, n représente 2, 3 ou 4 et o représente 1, 2 ou 3. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente un radical méthylène (-CH2-) et Y représente un radical -OR6, -thiol (-SH), triméthylammonium (-N+(CH3)3) ou cyano (-CN), R6 étant défini dans la revendication 1. 4. A titre de médicament, les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Médicament selon la revendication 4, pour le traitement de désordres ou d'affections liés à une surrégulation des facteurs de transcription dénommés les récepteurs rétinoïldes qui comprennent les RARs (Rétinoïc Acid Receptors), y compris les sous-types ac, 3, y, les Récepteurs Rétinoïques X (RXRs), y compris les sous-types a, 3, y, ou les gènes comprenant les éléments de réponse RARs et RXRs. 6. Médicament selon l'une des revendications 4 ou 5, pour le traitement des pathologies ou des désordres suivants: les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnée solaire, composition pharmaceutiqueeuse ou professionnelle; autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, telles que l'arthrite; les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires; autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; les troubles de la cicatrisation ou les vergetures; les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acnée ou la séborrhée simple; états cancéreux ou précancéreux; affection d'origine virale au niveau cutané ou général (virus d'immunodéficience humain: HIV-1 ou virus de l'hépatite B); I'alopécie; affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose; les affections de la peau liées à une irradiation, plus particulièrement une irradiation solaire, telles que les leucites estivales bégnines, I'herpès labialis photo-induit, I'érythème solaire ou les effets immuno-suppresseurs photo-induits. 7. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications I à 3 et au moins un véhicule cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition selon la revendication 7, pour l'administration des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. 9. Composition selon l'une des revendications 7 ou 8, à usage topique ou oculaire. 10 Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3, à une concentration comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.