Brevet FR2757065A1 — publié le 19980619

La présente invention a pour objet de nouvelles lentilles intraoculaires souples en un matériau acrylique hydrophile et leur procédé de préparation. Ces lentilles intraoculaires, souples, en hydrogel, sont pliables et peuvent se mettre en place au travers d'incisions de petites tailles (3 à 4 mm). Le matériau le plus employé, encore à ce jour, pour la fabrication de lentilles intraoculaires ou LIO est le polyméthacrylate de méthyle (polyMMA). Les premières LIO en ce matériau furent réalisées tout au début des années 1950. Harold Ridley avait choisi ledit matériau car il avait constaté, pendant la seconde guerre mondiale, que des morceaux de cockpit en polyMMA, retrouvés dans les yeux de pilotes d'avion, après accident, étaient très bien tolérés, ne provoquant ni inflammation, ni réaction. Ce matériau (polyMMA) a montré, de manière satisfaisante, son excellente biocompatibilité, en plus de quarante années d'utilisation. Il continue, comme indiqué ci-dessus, de constituer le matériau le plus utilisé dans cette application. Cependant, son manque de souplesse constitue un inconvénient majeur. Les lentilles en ledit matériau ne s'adaptent pas aux nouvelles techniques chirurgicales moins envahissantes que celles des années passées, telles que la phacoémulsification. La tendance est en effet à la réduction de la taille de l'incision nécessaire pour extraire le cristallin, ce, afin de réduire, autant que possible, les conséquences post-opératoires comme l'astigmatisme. Actuellement, la taille des incisions pratiquées est d'environ 3 mm. Il semble par ailleurs que la lentille ne peut avoir une dimension inférieure au diamètre d'ouverture maximale de la pupille : cette valeur est d'environ 4,5 mm; d'où la nécessité de maintenant plier les lentilles pour leur introduction au travers de petites incisions ... Le pliage des lentilles en polyMMA étant exclu, on a tenté, pour conserver les avantages dudit polyMMA, de réaliser des lentilles en ledit matériau, de forme ovale ... De telles lentilles n'ont toutefois pas donné les résultats escomptés : des chirurgiens ont rapporté une plus grande fréquence de perturbations visuelles parmi les patients ayant reçu une LIO ovale. De telles perturbations ont été attribuées à l'existence d'un diamètre de LIO critique, en dessous duquel la rétine reçoit aussi la lumière diffractée par les bords de la lentille (la diffraction de la lumière sur la lentille est provoquée par le fait que le diamètre de la pupille peut être plus grand que le diamètre de la lentille). Puisqu'il est établi que l'optique d'une lentille intraoculaire ne peut avoir un diamètre inférieur à 5 mm (valeur incluant une certaine marge de sécurité), il est donc nécessaire de plier ladite lentille pour son introduction dans la capsule (au travers d'incisions d'une taille inférieure à 5 mm), et il est donc impératif de réaliser ladite lentille en un matériau souple. Pour la fabrication de lentilles souples, on utilise, à ce jour, deux grandes familles de matériaux : les silicones ou plus exactement les polysiloxanes et les polymères acryliques. Parmi lesdits polymères acryliques, on distingue les hydrophiles - hydrogels - et les non hydrophiles. Lesdits polymères acryliques hydrophiles semblent présenter l'avantage de limiter l'adhésion cellulaire et donc la prolifération cellulaire. L'homme du métier n'ignore pas que la complication majeure rencontrée dans la chirurgie de la cataracte est la prolifération anarchique des cellules épithéliales, qui se traduit à terme par une cataracte secondaire ... La société ALCON a lancé dès 1984, sous la dénomination commerciale logez8, une première génération de lentilles intraoculaires en poly(méthacrylate d'hydroxyéthyle) (polyHEMA). Des problèmes mécaniques ont été rencontrés avec ce matériau ... L'implant logel( a été abandonné. Actuellement, sur le marché, deux sociétés commercialisent des lentilles intraoculaires dont toute ou partie est réalisée dans un matériau acrylique hydrophile : la société STORZ et la société MENTOR. La société STORZ commercialise de telles lentilles, telles que décrites dans la demande EP-A-0 492 126, sous la dénomination Hydroviewt). Le matériau constitutif de l'optique desdites lentilles est un copolymère du méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) et du méthacrylate d'hydroxyhexyle (HHMA). Ledit copolymère est obtenu à partir de deux monomères hydrophiles l'un très hydrophile (le HEMA) et l'autre beaucoup moins hydrophile (le HHMA). La teneur en eau, à l'équilibre, dudit copolymère est de 18 %. La société MENTOR commercialise de telles lentilles, notamment décrites par William J. Fishkind, MD, dans le Chapitre 11 (p 197-211) du livre "Foldable intraocular lenses", édité par RG Martin, JP Gilles et DR Sanders aux éditions Slack, Thorofare 1993, sous la dénomination commerciale MemorylensB. Le copolymère intervenant est un copolymère de méthacylate d'hydroxyéthyle (HEMA) et de méthacrylate de méthyle (MMA). Dans ce cas, l'hydrophilie du méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) est abaissée par l'intervention d'un monomère hydrophobe (le MMA). La teneur en eau, à l'équilibre, dudit copolymère (poly(HEMA/MMA) : hydrophile/hydrophobe) est de 20 %. Lesdites lentilles, en ledit copolymère: poly(HEMA/MMA) ne peuvent (à l'inverse des précédentes HydroviewB) être pliées à la température ambiante. Il faut préalablement réchauffer l'implant. Dans ce contexte, la Demanderesse a développé, de son côté, des lentilles intraoculaires, dont toute ou partie est réalisée en un matériau acrylique hydrophile. Elle propose en fait de réaliser de telles lentilles en un matériau original qui leur confère des propriétés mécaniques et optiques fort intéressantes, "optimisées". Ledit matériau a été, dans le cadre de la présente invention, mis au point, en prenant spécialement en compte les cinq paramètres ci-après: - la résistance à la rupture : les lentilles de l'invention ne doivent pas s endommager lors des manipulations pré et per-opératoires; - l'allongement à la rupture; - "l'élasticité", mesurée par un module type module d'Young (module moyen) : les lentilles de l'invention doivent se plier facilement tout en présentant une rigidité suffisante pour leur bonne tenue dans l'oeil; - l'indice de réfraction : une valeur élevé de cet indice limite l'épaisseur de la lentille; - le coefficient d'expansion, lors de l'hydratation : un faible coefficient permet de mieux maîtriser le procédé de fabrication des lentilles; - la teneur en eau à l'équilibre. Les lentilles intraoculaires de l'invention présentent, de façon classique, une optique et une haptique. Ladite optique - voire ladite optique et ladite haptique - est réalisée en un matériau acrylique hydrophile souple. En cela, lesdites lentilles intraoculaires ou implants de l'invention - qu'elles soient monoblocs ou composites - sont des lentilles souples, pliables, du type de celles de l'art antérieur présentées ci-dessus. De façon caractéristique, ledit matériau acrylique hydrophile "optimisé" (qui constitue au moins leur optique, voire leur optique et leur haptique) est un copolymère réticulé: de méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) et de méthacrylate d'éthyle (EMA). Ledit méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) confère aux lentilles de l'invention leur hydrophilie, leur souplesse tandis que ledit méthacrylate d'éthyle (EMA) intervient pour optimiser leurs propriétés mécaniques. L'intervention dudit EMA se révèle bien plus avantageuse, selon l'invention que celle, selon l'art antérieur, du MMA. Quantitativement, ladite intervention doit évidemment rester dans des limites raisonnables pour ne pas compromettre le caractère hydrophile du copolymère final. On voit plus loin que ledit copolymère final est généralement obtenu par copolymérisation, pour 100 parties en poids de monomères HEMA+EMA, de 77,5 à 87,5 parties en poids (avantageusement, de 80 à 85 parties en poids) d'HEMA et de 12,5 à 22,5 parties en poids (avantageusement, de 15 à 20 parties en poids) d'EMA. Selon une variante particulièrement avantageuse, il est obtenu par copolymérisation de 82,5 parties en poids d'HEMA et de 17,5 parties en poids d'EMA. Ainsi, le copolymère acrylique qui constitue au moins l'optique des lentilles intraoculaires de l'invention renferme-t-il des motifs [HEMA] et des motifs [EMA] dans un rapport R: R = [HEMAi [EMA] généralement compris entre 3,0 et 6,1, avantageusement compris entre 3,5 et 5 et valant, selon une variante préférée, 4,1. Ledit copolymère poly[HEMA/EMA] est, comme précisé ci-dessus, réticulé. Une telle réticulation est indispensable pour assurer la cohésion du matériau et sa stabilité. Un agent de réticulation - bifonctionnel -doit donc intervenir, en une quantité efficace, lors de la copolymérisation des monomères HEMA et EMA. Cette quantité efficace - généralement, au maximum de quelques parties en poids : en principe comprise entre 0,5 et 5 parties en poids, avantageusement comprise entre 0,5 et 2,5 parties en poids, pour 100 parties en poids de monomères: HEMA + EMA - doit évidemment rester raisonnable. Il ne s agit pas que l'agent de réticulation intervenant constitue un comonomère et modifie de façon conséquente les propriétés, notamment mécaniques, du copolymère poly(HEMA/EMA). En tout état de cause, l'homme du métier n'ignore pas que l'augmentation du taux d'agent de réticulation intervenant diminue la teneur en eau des hydrogels et augmente leur température de transition vitreuse. On indique ici que ledit agent de réticulation intervient dans la structure du copolymère, généralement en une quantité telle, que le rapport: nombre total de fonctions réactives dudit agent de réticulation présent Dl ~ nombre total de fonctions réactives (méthacrylates) des réactifs présents (HEMA,EMA) soit compris entre 6.10-3 et 60.10-3. Ledit rapport R' vaut avantageusement 10-2. Pour ce qui concerne les fonctions réactives dudit agent de réticulation, il s'agit avantageusement de fonctions acrylates et/ou méthacrylates. L'homme du métier connaît de nombreux agents de réticulation, porteurs de telles fonctions, et notamment: les diméthacrylate et diacrylate de butanediol, les diméthacrylate et diacrylate d'hexanediol, les diméthacrylate et diacrylate de décanediol, le diméthacrylate d'éthylène glycol (EDMA), le diméthacrylate de tétraéthylène glycol. Dans le cadre de la présente invention, on préconise, de façon nullement limitative, l'intervention des agents de réticulation listés ci-dessus et tout particulièrement celle de l'EDMA. Ainsi, le copolymère poly(HEMA/EMA), constitutif de l'optique, voire de l'optique et de l'haptique, des lentilles intraoculaires de l'invention est-il réticulé par des agents de réticulation de ce type (ou d'un type équivalent) dont on trouve évidemment trace dans son squelette. Lié chimiquement audit squelette, on peut généralement trouver des traces d'un autre monomère. En effet, l'homme du métier n'ignore pas l'intérêt de stabiliser dans la structure de lentilles intraoculaires un filtre UV. Ainsi, selon une variante avantageuse, le copolymère réticulé poly(HEMA/EMA) constitutif de l'optique, voire de l'optique et de l'haptique, des lentilles intraoculaires de l'invention, renferme-t-il, lié chimiquement à son squelette (de façon stable), une quantité efficace d'un filtre UV. Pour la formation d'une telle liaison chimique, le composé intervenant (qui possède un chromophore) doit évidemment présenter une fonction chimique réactive adéquate du type double liaison, fonction acrylate ou méthacrylate .. L'homme du métier connaît de tels composés et plusieurs d'entre eux sont commercialement disponibles, notamment: la 4-(2-acryloxyéthoxy)-2-hydroxy benzophénone, la 4-méthacryloxy-2-hydroxy benzophénone (MOBP), le 1 ,3-bis-(4-benzoyl-3-hydroxyphénoxy)-2-propyl)acrylate, le 2-(2'-méthacryloxy-5'-méthylphényl)benzotriazole. Dans le cadre de la présente invention, tous ces composés conviennent mais la Demanderesse a plus particulièrement utilisé la MOBP dans la mesure où elle manipule depuis de nombreuses années ce filtre UV, pour la fabrication de lentilles intraoculaires en silicone. Les monomères, filtres UV, interviennent généralement à raison de 0,5 à 5 parties en poids, avantageusement de 0,5 à 2 parties en poids, dans le mélange de monomères, précurseur du copolymère poly(HEMA/EMA), constitutif original des lentilles intraoculaires de l'invention (pour 100 parties en poids de monomères HEMA + EMA). On a, dans les paragraphes ci-dessus, parlé d' agent de réticulation et d'un filtre UV, dans la mesure où l'intervention d'un unique additif de chacun de ces deux types d'additif est préférable, pour une simplification de la formulation finale. Il est bien évidemment, nullement exclu du cadre de la présente invention, de faire intervenir un mélange d'au moins deux additifs de chacun de ces deux types ... voire de faire intervenir un unique additif, apte à exercer les deux fonctions. Le copolymère réticulé poly(HEMA/EMA), constitutif d'au moins l'optique des lentilles intraoculaires de l'invention est, en fait, avantageusement obtenu par copolymérisation des monomères ci-après: le monomère principal: HEMA, intervenant généralement à raison de 77,5 à 87,5 parties en poids (avantageusement 80 à 85 parties en poids); le comonomère: EMA, intervenant généralement à raison de 12,5 à 22,5 parties en poids (avantageusement 15 à 20 parties en poids); lesdits monomère principal et comonomère, (HEMA+EMA) intervenant pour 100 parties en poids; l'agent de réticulation, tel l'EDMA : intervenant, à titre d'additif, en une quantité efficace (généralement comprise entre 0,5 à 5 parties en poids et avantageusement entre 0,5 et 2 parties en poids); et avantageusement, le filtre UV, tel la MOBP, intervenant, à titre d'additif, en une quantité efficace (généralement comprise entre 0,5 à 5 parties en poids, et avantageusement entre 0,5 à 2 parties en poids). les parties en poids indiquées ci-dessus pour l'agent de réticulation et le filtre UV sont données pour 100 parties en poids des monomère principal et comonomère: HEMA + EMA. Selon une variante particulièrement préférée, ledit copolymère réticulé est obtenu avec 82,5 parties en poids d'HEMA et 17,5 parties en poids d'EMA. On a vu précédemment que les lentilles intraoculaires de l'invention pouvaient être monoblocs ou composites. Selon la première variante, leur optique et leur haptique est donc en un copolymère poly(HEMA/EMA), tel que défini ci dessus (généralement le même, mais il n'est pas exclu du cadre de l'invention que deux copolymères de ce type soient associés). Selon la seconde variante, seule leur optique est en un tel copolymère poly(HEMA/EMA). Leur haptique est en un matériau différent, qui évidemment est compatible avec leur optique et ne compromet ni la biocompatibilité, ni la souplesse, ni généralement les propriétés mécaniques et optiques de l'ensemble Selon un mode de réalisation préféré de cette seconde variante, les lentilles intraoculaires de l'invention associent une optique en ledit copolymère poly(HEMA/EMA) et une haptique en polyMMA. On en vient maintenant au second objet de la présente invention, à savoir le procédé de préparation des lentilles intraoculaires telles que décrites ci-dessus. Lesdites lentilles intraoculaires de l'invention sont découpées (taillées) dans un bloc de matériau adéquat. Une fois taillée, la pièce est généralement fraisée, ce afin d'optimiser son état de surface ... Le bloc de matériau adéquat est obtenu par copolymérisation dans un moule d'un mélange réactionnel renfermant, de façon caractéristique, les monomères HEMA et EMA. Ledit mélange réactionnel renferme également, comme indiqué ci-dessus: - une quantité efficace (généralement de 0,5 à 5 parties en poids et avantageusement de 0,5 à 2 parties en poids, pour 100 parties en poids de monomères : HEMA+EMA), d'un agent de réticulation, tel l'EDMA. Ledit EDMA peut notamment intervenir à raison de 0,8 partie en poids. D'autres agents de réticulation, comme indiqué ci-dessus, peuvent intervenir en lieu et place dudit EDMA; - et, avantageusement, une quantité efficace (généralement de 0,5 à 5 parties en poids, avantageusement de 0,5 à 2 parties en poids, pour 100 parties en poids de monomères : HEMA+EMA) d'un filtre UV, tel la MOBP. Ladite MOBP peut notamment intervenir à raison de 1 partie en poids. D'autres filtres UV, comme indiqué ci-dessus, peuvent intervenir en lieu et place de ladite MOPB. Ledit mélange réactionnel renferme également, de façon classique, au moins un initiateur de polymérisation radicalaire. L'homme du métier n'ignore pas, en effet, que la polymérisation des acryliques nécessite, pour son initiation, une source de radicaux libres. A titre d'initiateur de la copolymérisation radicalaire HEMA-EMA selon l'invention, on peut notamment utiliser: - un mélange phosphite de sodium et phosphate de sodium (ou tout autre couple d'oxydoréduction); - un composé azo, tel l'azobisisobutyronitrile (AIBN) ou le (2-2'-azobis (2,4-diméthyl valéronitrileXAIVN), notamment commercialisé par la société WAKO sous la référence V65, dont on reproduit ci-après les formules développées: Ce dernier composé est particulièrement préféré au vu de sa faible toxicité, ainsi que de celle de ses produits de dégradation. (On notera toutefois, de manière générale, que ledit initiateur de polymérisation intervient en très faible quantité et se trouve généralement éliminé à l'issue du procédé de préparation des lentilles intraoculaires de l'invention); - un peroxyde, tel le peroxyde de benzoyle. L'homme du métier sait maîtriser la quantité d'intervention dudit initiateur de polymérisation radicalaire (généralement moins de 1 partie en poids, pour 100 parties en poids de monomères : HEMA+EMA) et de manière générale la cinétique de polymérisation du mélange réactionnel. Il sait notamment que, l'oxygène neutralisant l'action dudit initiateur de polymérisation, il est vivement préférable de l'éliminer du mélange réactionnel avant la montée en température. Un bullage de gaz inerte dudit mélange réactionnel est vivement préconisé. Pour ce qui concerne le programme de chauffe, son optimisation est à la portée de l'homme du métier. Pour ce qui conceme les ratio préférés d'intervention des principaux réactifs : monomères HEMA et EMA, ils ont été précisés en amont dans le présent texte. Les lentilles intraoculaires de l'invention associent, comme déja précisé ci-dessus, de bonnes propriétés optiques et mécaniques. Elles peuvent notamment présenter des résistances à la rupture comprises entre 3 et 3,5 MPa, tout-à-fait comparables à celles des lentilles intraoculaires en silicone que commercialise la Demanderesse. L'invention est illustrée par l'exemple ci-après . Son intérêt est mis en évidence par les résultats avancés d'une "étude comparative": - LIO de l'invention : poly(HEMA/EMA) - LIO de l'art antérieur: poly(HEMA/MMA). Fabncatlon d'une LIO de l'invention Dans un bécher, on a versé 82,5 g de méthacrylate d'hydroxyéthyl (HEMA), 17,5 g de méthacrylate d'éthyl (EMA), I g de 4-méthacryloxy-2hydroxybenzophénone (MOBP), 0,8 g de diméthacrylate d'éthylène glycol (EDMA) et 0,2 g de peroxyde de benzoyle. On a homogénéisé le mélange réactionnel puis on y a fait buller de l'argon pendant 2 min. La solution ainsi désoxygénée est alors répartie dans des moules; lesdits moules sont ensuite placés: - 48 heures dans un bain-marie à 40vu; - 48 heures dans un bain-marie à 60'C; - puis 48 heures dans une étuve à 100in. Le matériau obtenu, après refroidissement, est démoulé. Il est ensuite rincé, taillé puis fraisé pour donner une lentille intraoculaire de l'invention. Ledit matériau présente une résistance à la rupture de 3 MPa. Fabrication d'une LIO de l'art antérieur La Demanderesse a souhaité préparer une LIO dont le matériau (poly(HEMA/MMA)) présente une résistance à la rupture identique (3MPa). Ce résultat a été obtenu en mettant en oeuvre la polymérisation décrite au paragraphe précédent avec: 83,2 g de méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) 16,8 g de méthacrylate de méthyle (MMA). Propriétés desdites LIO Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-après: LIO lit poly(HEMA/EMA) poly(HEMA/MMA) Propriétés (invention) (art antérieur) Propriétés Résistance à la rupture (MPa) 3 3 Allongement à la rupture (%) 420 290 Indice de réfraction 1,465 1,462 Module moyen (MPa) 0,78 0,98 Teneur en eau (%) 25,6 27,8 Coefficient d'expansion % 10,2 12,2 Module d'élasticité moyen. Ils font clairement ressortir l'intérêt de l'invention. Pour une résistance à la rupture équivalente (acceptable), le matériau avec l'EMA est - plus souple, - présente un indice de réfraction plus élevé (cela permet de réaliser des optiques de même puissance qui présentent des épaisseurs plus faibles); - présente une teneur en eau et un coefficient d'expansion plus faibles; - présente un allongement à la rupture plus important. Revendications 1. Lentille intraoculaire, présentant une optique et une haptique, un matériau acrylique hydrophile souple constituant au moins ladite Optique, voire ladite optique et ladite haptique; ladite lentille étant caractérisée en ce que ledit matériau acrylique hydrophile souple est un copolymère réticulé de méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) et de méthacrylate d'éthyle (EMA). 2. Lentille intraoculaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit copolymère réticulé renferme les motifs tHEMA] et [EMA] dans un rapport : R = [EMA] ; ledit rapport R étant compris entre 3,0 et 6,1 [EMA] avantageusement entre 3,5 et 5 et valant, selon une variante particulièrement préférée, 4,1. 3. Lentille intraoculaire selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit copolymère réticulé renferme, lié à son squelette, une quantité efficace d'un filtre UV. 4. Lentille intraoculaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit copolymère réticulé est obtenu par réaction, pour 100 parties en poids de monomères: HEMA+EMA, de: .77,5 à 87,5, avantageusement 80 à 85, parties en poids, d'HEMA et .12,5 à 22,5 , avantageusement 15 à 20, parties en poids, d'EMA, en présence d'une quantité efficace d'un agent de réticulation et, avantageusement, d'une quantité efficace d'un filtre UV dont la formule chimique renferme au moins une fonction réactive. 5. Lentille intraoculaire selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit copolymère réticulé est obtenu par réaction de 82,5 parties en poids d'HEMA et de 17,5 parties en poids d'EMA. 6. Lentille intraoculaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que son haptique est un matériau hydrophobe tel le polyméthacrylate de méthyle (polyMMA). 7. Procédé de préparation d'une lentille intraoculaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend: - la préparation d'un bloc de copolymère réticulé poly(HEMA/EMA) par copolymérisation d'un mélange de monomères HEMA et EMA en présence de quantités efficaces d'une part d'un initiateur de polymérisation et d'autre part d'un agent de réticulation et avantageusement d'un filtre UV dont la formule chimique renferme au moins une fonction réactive; - la découpe de ladite lentille intraoculaire dans ledit bloc de copolymère. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les monomères HEMA et EMA interviennent à raison: de 77,5 à 87,5 , avantageusement de 80 à 85 et de façon particulièrement préférée de 82,5 , parties en poids d'HEMA et de 12,5 à 22,5 , avantageusement de 15 à 20 et de façon particulièrement préférée de 17,5 , parties en poids d'EMA, pour 100 parties en poids du mélange de monomères : HEMA +EMA.