Brevet FR2758324A1 — publié le 19980717

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique et de la pharmacologie. Elle a notamment pour objet de nouveaux amides de l'acide butyrique dans la série pipérazinique et leur procédé de préparation. Elle concerne spécifiquement de nouveaux pipérazinyl butyramides choisis dans le groupe constitué par: -les phénylpipérazinyl butyramides de formule IA: dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ou forme avec R1 un groupement alcoylènedioxy. R1 est de l'hydrogène, un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un groupement alcoylènedioxy. -les benzylpipérazinyl butyramides de formule IB dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical phényl, R2 représente de l'hydrogène, un halogène, ou forme avec R1 un radical alcoylènedioxy. R1 représente de l'hydrogène, un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un groupement alcoylènedioxy. -les (hydroxyalcoyl) pipérazinyl butyramides de formule Ic dans laquelle n est égal à 1, 2, ou 3. L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de formule IA, 113 ou Ic avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. Les sels avec un acide qui ne peut être utilisé en thérapeutique servent de mode d'isolement, de purification, ou le cas échéant, de dédoublement lorsque la molécule comporte un atome de carbone asymétrique. Il a été montré en biologie cellulaire que les acides gras volatils en C2 à C6 modifient la croissance et la morphologie de la cellule. L'acide n-butyrique est le plus important par l'amplitude de ses effets -inhibition de la synthèse de l'ADN, blocage du cycle cellulaire en phase G1 consécutif à une hyperacétylation des histones, -induction de la synthèse enzymatique et protéique, -inversion des caractéristiques des cellules néoplasiques par remaniement du cytosquelette et modification de la morphologie du cytoplasme, -agent de la différenciation cellulaire et inhibiteur de croissance des cellules néoplasiques, -potentialisation de certains agents antimitotiques, -augmentation de la survie des animaux, porteurs de tumeurs expérimentales traités par les butyrates de sodium, d'arginine, de polyols, -inducteur de l'apoptose cellulaire, -inhibition de la croissance de certains virus : virus de l'Herpès, virus d'Epstein barr, virus de l'Encéphalomyocardite, -induction du HIV1 et activation du HIV LTR par le butyrate de sodium. L'ensemble de ces travaux a conduit à des applications en thérapeutique humaine. Cependant, les études pharmacocinétiques avec les butyrates de sodium, d'arginine, ont montré que les demi-vies plasmatiques de ces dérivés étaient de l'ordre de quelques minutes. En effet, il s'agit de dérivés ioniques, rapidement métabolisés, après une injection IV. I1 était donc important de rechercher des dérivés de l'acide nbutyrique, qui présentaient des actions retard "in vivo" pour atteindre une demi-vie significativement supérieure aux butyrates précédemment décrits. On a proposé, par ailleurs, des polybutyrates de polyols. Cependant, leur synthèse s'avère difficile, quant à la reproductibilité stéréochimique des formes actives Il convenait donc de chercher des formes de condensation de l'acide n-butyrique avec des molécules non-toxiques permettant de créer des liaisons chimiques plus stables, métabolisables par les enzymes biologiques, avec une cinétique plus lente au niveau de l'ensemble du système compartimental de l'organisme. I1 convenait également de chercher des molécules associées à l'acide butyrique dont les polarités lipophiles et hydrophiles favorisent les perméabilités au niveau des membranes cellulaires. L'objet de la présente invention consiste donc en des dérivés de l'acide butyrique à action prolongée présentés sous forme d'amide. Les sels obtenu avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, sulfite, thiosulfate, acétate, butyrate, caproate, subérate, succinate, tartrate, citrate, glutamate, aspartate, benzoate, gentisate, salicylate, triméthoxybenzoate vanillinate, eugénate, nicotinate, naphtoate, benzenesulfonate, méthanesulfonate, naphtalène sulfonate, glucose l-phosphate, glucose 1,6-diphosphate et xylitol. L'invention se rapporte également à un procédé d'obtention des pipérazinyl-butyramides selon l'invention qui consiste en ce que l'on soumet un dérivé pipérazinique choisi dans le groupe constitué par: -les phénylpipérazines de formule IIA -les benzylpipérazines de formule 11B dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical phényle, R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou forme avec R1 un groupement alcoylènedioxy et R1 repésente de l'hydrogène ou un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un radical alcoylènedioxy. -les (hydroxyalcoyl) pipérazines de formule IIC dans laquelle n est égal à 1, 2, ou 3, à l'action de l'acide butyrique ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide butyrique. De préférence, on utilise un dérivé fonctionnel d'acide butyrique et notamment un halogénure d'acide comme le chlorure. La réaction d'amidification se déroule à froid en solution dans un solvant inerte. Le solvant de la réaction peut être un solvant polaire comme la pyridine ou l'acétonitrile en présence ou en l'absence d'un agent basique comme la triéthylamine, la collidine ou la diméthylaniline.T1 peut être approprié d'opérer en présence d'un catalyseur d'acylation comme la 4-dl méthylami nopyri di ne ou le carbonyl bis imidazole. L'amide ainsi obtenue est séparée du milieu réactionnel par distillation du solvant ou par dilution à l'eau ou par neutralisation du milieu réactionnel. La N-butanoylpipérazine produite est convertie en sel d'addition par remise en solution ou en suspension dans un solvant organique et addition de la quantité calculée d'acide. Cette invention concerne spécifiquement les N-butanoylpipérazines suivantes, qui sont les composés actuellement préférés -la 4-butanoyl l-phénylpipérazine (PPB), -la 4-butanoyl 1-(3-chlorophényl) pipérazine (mCPPB), -la 4-butanoyl 1-(diphénylméthyl) pipérazine (BHPB), -la 4-butanoyl 1 -pipéronylpipérazine (POB), -la 4-butanoyl l-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine (HEPB), -la 4-butanoyl 1 -(I3-hydroxyéthyl) pipérazine, butyrate (HEPDB), -et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. Ces composés selon l'invention se distinguent par des propriétés pharmacologiques tout à fait remarquables qui les rendent aptes à l'utilisation en thérapeutique humaine et animale. En particulier, ils possèdent dans le domaine biologique des propriétés inductrices de la différenciation cellulaire et inhibitrices de la croissance des cellules tumorales, notamment les cellules des lignées (myéloïde) HL 60 et des lignées (érythroleucémiques) K 562. Ils sont inducteurs d'apoptose dans certains type de cellules néoplasiques. Sur le plan pharmacocinétique la biodisponibilité de ces composés est remarquable du fait de la diffusion progressive et prolongée dans le milieu de l'ion butyrique "in vivo" et "in vitro". A ces fins ils pourront être utilisés pour traiter les ss-hémo- globinopathies, les ss-thalassémies, les leucémies promyélocytaires, certaines tumeur solides, et le paludisme. Ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie digestive, par voie parentérale, par voie rectale, par voie topique ou par voie permuqueuse en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule approprié pour cette voie. On pourra citer comme formes pharmaceutiques, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les pilules, les sachets de poudre, les solutés ou les suspensions buvables ou injectables, les suppositoires, les capsules rectales, les crèmes, les pommades, les gels, ou les solutions pénétrantes dans un solvant polaire. La posologie varie naturellement en fonction de l'indication thérapeutique, de la sévérité de l'affection à traiter, de la voie d'administration, de l'âge et du poids du malade. Elle s'échelonne selon les composés de l à 100 mg par prise unitaire et de 5 à 500 mg par jour. Partie théorique Principe: L'amidification du groupe amine du dérivé pipérazinique par le chlorure de butanoyle se déroule à froid (vers 5"C) en solution dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation continue jusqu'à la fin de la réaction dont l'évolution est suivie par chromatographie sur couche mince. Les produits sont synthétisés respectivement à partir de la 1-phénylpipérazine(l -PP)Ia, de la 1-(3-chlorophényl) pipérazine (mCPP)Ib, de la benzhydrylpipérazine ou diphénylméthylpipérazine (BHP)Ic, de la 1-pipéronylpipérazine (PO)Id et de laN-ss-hydroxyéthyl- pipérazine ( HEP)Ie. Les sels respectifs comme les chlorhydrates, les butyrates sont préparés pour les essais pharmacologiques. Réaction générale: Les composés sont préparés par réaction des diverses pipérazines monosubstituées Ia-e à l'aide du chlorure de butanoyle 2, en solution dans le dichlorométhane vers 5 C. Les amides correspondantes attendues, sont obtenus avec d'excellents rendements. REVENDICATIONS 1") De nouveaux pipérazinylbutyrates choisis dans le groupe constitué par: -les phénylpipérazinyl butyramides de formule générale 1A dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ou forme avec R1 un groupement alcoylènedioxy, R1 est de l'hydrogène , un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un groupement alcoylènedioxy -les benzylpipérazinyl butyramides de formule générale 1B dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical phényle R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou forme avec Ri un radical alcoylènedioxy et Ri représente de l'hydrogène ou un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un radical alcoylènedioxy. -les (hydroxyalcoyl) pipérazinyl butyramides de formule Ic dans laquelle n est égal à 1, 2, ou 3. 2 ) Les sels des pipérazinylbutyramides selon la revendication 1" avec un acide minéral ou organique. 3 ) Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 à savoir la 4butanoyl 1-phénylpipérazine et son chlorhydrate. 4 ) Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 à savoir la 4-N-butanoyl l-(-chlorophényl) pipérazine et son chlorhydrate. 5 ) Un composé selon la revendication 1" ou la revendication 2" à savoir la 4-butanoyl l-benzhydryl pipérazine et son chlorhydrate. 6 ) Un composé selon la revendication 1" ou la revendication 2" à savoir la 4-butanoyl l-pipéronylpipérazine et son chlorhydrate. 7 ) Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2" à savoir la 4-butanoyl 1-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine et son chlorhydrate ou son butyrate. 8 ) Un procédé d'obtention des pipérazinylbutyramides selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel on soumet un dérivé pipérazinique choisi dans le groupe constitué par: -les phénylpipérazines de formule 1IA dans laquelle R1 et R2 ont les significations fournies précédemment. -les benzylpipérazines de formule 1113: dans laquelle R, R1 et R2 sont définis dans la revendication 1 . - les (hydroxyalcoyl) pipérazines de formule IIC : dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 3, à l'action d'un dérivé fonctionnel d'acide butyrique dans un solvant inerte à basse température, puis après séparation des amides ainsi formés les convertit, le cas échéant, en sels d'addition par ajout d'un acide minéral ou organique. 9 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon 1' une des revendications 1" à 7 , en association ou en mélange, avec un excipient ou véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. 10 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 9" dans laquelle la quantité de principe actif par prise unitaire s'échelonne de 1 à 100 mg. 11") L'utilisation des composés tel que définis à la revendication 1" à des fins thérapeutiques ou expérimentales, comme agent de la différenciation cellulaire et inhibiteur de croissance des cellules néoplasiques, en particulier dans les lignées érythroleucémiques et myéloïdes. 12") L'utilisation des composés tel que définis à la revendication 1" à des fins thérapeutiques pour traiter les ss- hémoglobinopathies les ss- thalassémies, les leucémies promyélocytaires, certaines tumeurs solides et le paludisme.