Brevet FR2754730A1 — publié le 19980424

La présente invention concerne un procédé destiné à l'enrichissement d'isomères optiques, à partir d'un mélange constitué de ces isomères optiques, au moyen d'un lit mobile simulé (LMS) utilisant une phase stationnaire chirale et un éluant achiral. On sait que dans la chromatographie chirale on utilise des solides poreux avec lesquels on met en contact un mélange de deux isomères optiques dissout dans un fluide, ou un mélange de fluides, et qui possèdent différentes propriétés d'adsorption à l'égard de chacun des isomères optiques. Ces solides poreux sont dénommés phases stationnaires chirales ou PSC. La plupart du temps, les procédés de chromatographie chirale mettent en oeuvre une colonne simple, ou une cartouche, comprenant la phase stationnaire chirale, à l'entrée de laquelle on injecte le mélange des isomères optiques à séparer qui est dissout dans le fluide. La colonne, ou la cartouche, est traversée par le fluide et une partie contenant l'isomère optique le moins adsorbé est récupérée avant la partie contenant l'isomère optique le plus adsorbé à la sortie de la colonne. Le procédé de séparation sur lequel est basée la présente invention est le lit mobile simulé, tel que décrit dans les brevets : US-A-2.985.589, US-A-4.402.832, US-A-4.498.991 et US A-5.126.055. On sait qu'un lit mobile simulé est constitué d'un nombre donné de colonnes reliées entre elles en série (habituellement de huit à vingt quatre). La solution à séparer, dite charge, et un éluant, sont injectés de façon continue à l'entrée de deux colonnes différentes. Les produits purs sont récupérés à la sortie de deux autres colonnes dans les courants de l'extrait (énantiomère le moins retenu) et du raffinat (énantiomère le plus retenu). Les points d'injection et de récupération sont décalés à des intervalles de temps réguliers dans la direction de l'écoulement du fluide. L'intervalle de temps se situant entre deux décalages des points d'injection/réception est appelé la période. Principalement, deux configurations de lit mobile simulé ont été décrites : un lit mobile simulé à quatre zones et un lit mobile simulé à trois zones (C.f. Ruthven et Ching 1989 "Chimical Engering Seance"). L'invention décrite dans la publication précédemment mentionnée est basée sur un dispositif de lit mobile simulé à quatre zones; cependant, l'homme du métier peut facilement appliquer l'enseignement de la présente invention à d'autres modèles de lit mobile simulé tels que notamment un dispositif à trois zones. Le lit mobile simulé est un vieux concept qui a été utilisé depuis les années 1960 pour la séparation à grande échelle des isomères du xylène, des n-alcanes des iso-alcanes ou du fructose et du glucose. Depuis 1990, il a été utilisé dans le domaine de la chimie fine et spécialement pour la séparation des isomères optiques. En ce qui concerne la séparation des mélanges chiraux, le lit mobile simulé est décrit comme étant un procédé efficace pour obtenir simultanément deux isomères optiques très purs. On a ainsi obtenu des puretés pouvant aller au-delà de 99,5%. Sur le plan industriel on peut bien entendu augmenter le rendement de tels procédés en augmentant l'importance du débit de la charge introduite dans les colonnes, mais on sait qu'une telle augmentation se fait au détriment de la pureté des produits obtenus. La demanderesse a établi qu'il était possible de dépasser la productivité maximale possible obtenue dans les lits mobiles simulés fonctionnant suivant les procédés de l'état antérieur de la technique tout en conservant la pureté de l'énantiomère désiré. Pour atteindre un tel résultat, la demanderesse a établi que des modifications appropriées des fonctions exercées au niveau des différentes zones du lit mobile simulé ainsi que des débits mis en oeuvre étaient nécessaires. Les essais réalisés par la demanderesse ont ainsi conduit celle-ci à établir que, pour améliorer la productivité, le débit d'alimentation devait bien entendu être augmenté mais que pour obtenir des résultats intéressants également sur le plan de la pureté de l'énantiomère désiré, cette augmentation de débit devait être combinée avec une modification appropriée du débit de l'extrait. La présente invention a ainsi pour but un procédé d'enrichissement d'isomères optiques qui permet d'améliorer le rendement des procédés suivant l'état antérieur de la technique, sans provoquer pour autant une baisse de la pureté des isomères obtenus. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de séparation d'un énantiomère appartenant à un mélange de composés chiraux du type mettant en oeuvre un lit mobile simulé alimenté par une charge , constitué d'une série de colonnes comprenant des phases stationnaires chirales disposées dans des zones relatives à certaines fonctions, caractérisé en ce que - l'on augmente le débit de la charge dans ladite série de colonnes, - l'on ajuste le débit dans la zone où l'énantiomère le moins retenu est désorbé. La présente invention s'applique à un système de lit mobile simulé constitué d'un nombre donné de colonnes disposées en série suivant des zones affectées de différentes fonctionalités. Le mélange des isomères optiques que l'on souhaite séparer et un ou deux désorbants achiraux sont introduits de façon continue dans les colonnes contenant une phase stationnaire active optiquement. Deux courants contenant les isomères optiques enrichis sont extraits de façon continue à partir de la ligne des colonnes. La charge et le, ou les deux, désorbants sont injectés par des ports d'injection qui sont décalées de façon périodique dans la direction du déplacement du fluide. Les deux flux d'isomères optiques enrichis sont récupérés dans des ports de récupération décalées de façon périodique. On décrira ci-après à titre d'exemple un mode de mise en oeuvre de la présente invention en regard du dessin annexé sur lequel La figure 1 est une vue schématique d'une série de colonnes constituant un lit mobile simulé permettant de mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention. La figure 2 est un graphique qui représente la concentration (exprimée en g/l) au niveau de chacune des colonnes qui constituent le lit mobile simulé, pour un procédé suivant l'état antérieur de la technique, dans le cas où l'on atteint le maximum de la productivité possible avec ce type de technique. La figure 3 est un graphique qui représente la concentration (exprimée en g/l) au niveau de chacune des colonnes qui constituent le lit mobile simulé, pour un procédé suivant l'état antérieur de la technique, dans le cas où l'on augmente la productivité de l'énantiomère le moins retenu. La figure 4 est un graphique qui représente la concentration (exprimée en g/l) au niveau de chacune des colonnes qui constituent le lit mobile simulé, pour un procédé suivant l'invention, dans le cas où l'on augmente la productivité de l'énantiomère le moins retenu. On a représenté sur la figure 1 une installation de lit mobile simulé suivant l'état antérieur de la technique qui est constitué d'une série de huit colonnes C1,C2, ...C8 qui sont réparties en quatre zones I, II, III, IV. La zone I s'étend sur les deux premières colonnes C1 et C2 entre un point 3, où 1 l'on injecte l'éluant et un point 5, (point d'extraction) où l'on prélève l'extrait, c'est-à-dire l'isomère optique le plus adsorbé, par une conduite 7. La zone II s'étend sur les colonnes C3 et C4 à savoir entre le point d'extraction 5 et un point 9 où l'on introduit, de façon continue, la charge par une conduite 11, charge qui est constituée du mélange des isomères optiques que l'on souhaite séparer et de un ou deux désorbants achiraux. La zone III s'étend sur les colonnes 5 et 6, à savoir entre le point d'injection 9 de la charge et un point 13, ou point d'extraction du raffinat, à partir duquel on prélève, par une conduite 15, l'isomère optique le moins adsorbé. La zone IV s'étend sur les colonnes 7 et 8, à savoir entre le point d'extraction du raffinat 13 et le point d'injection d'éluant 3. Dans un fonctionnement suivant l'état antérieur de la technique en lit mobile simulé pour une séparation chirale, et ainsi que noté sur la figure 1, les débits dans chacune des zones I à IV sont choisis de la façon suivante - le débit QI est tel que l'isomère optique le plus retenu est complètement désorbé dans la zone I, - le débit QII est tel que l'isomère optique le moins retenu est complètement désorbé dans la zone II, - le débit QIII est tel que l'isomère optique le plus retenu est complètement adsorbé dans la zone III, - le débit QIV est tel que l'isomère optique le moins retenu est complètement adsorbé dans la zone IV. Les conditions précédentes conduisent à des choix possibles variés de conditions de fonctionnement. Le choix le plus approprié est celui qui donne la productivité la plus élevée. Suivant la nature de l'énantiomère considéré, l'invention s'applique aux deux cas de figure suivants - Dans le premier cas de figure, l'énantiomère le moins retenu est celui désiré. - Dans le second cas de figure l'énantiomère le plus retenu est celui désiré. A partir de ces deux cas de figure, on définit les différentes étapes de mise en oeuvre de l'invention: - Le point de départ est déterminé par les conditions suivant l'état antérieur de la technique dans lesquelles on obtient un maximum de productivité - On augmente ensuite le débit de la charge et, dans ces conditions le débit QI est tel que l'isomère optique le plus retenu est complètement désorbé dans la zone I, le débit QIV est tel que l'isomère optique le moins retenu est complètement adsorbé dans la zone IV, - On ajuste le débit extrait au point 5 de façon à améliorer la productivité et à conserver la pureté constante. On constate ici que c'est de l'augmentation du débit de la charge en combinaison avec un ajustement du débit d'extraction réalisé au point 5 que l'on obtient, de façon surprenante, une amélioration de la productivité, tout en maintenant la pureté constante. De façon synthétique dans un cas d'optimisation de l'invention, les différentes étapes du procédé sont les suivantes 1) Maintien à une valeur constante de la période de décalage, 2) Maintien à une valeur constante du débit dans la zone I 3) Augmentation du débit de la charge, 4) Ajustement du débit d'extraction, 5) Ajustement du débit de raffinat pour assurer une adsorption complète de l'énantiomère le moins retenu dans la zone IV, 6) Ajustement du débit d'éluant pour équilibrer les débits d'injection et de récupération. Dans le premier cas de figure le débit d'extraction est augmenté de façon à diminuer indirectement le débit dans la zone II et avoir seulement une désorption partielle de l'énantiomère le moins retenu. Dans le cas second de figure le débit d'extraction est diminué de façon à augmenter indirectement le débit dans la zone III et avoir seulement une adsorption partielle de l'énantiomère le plus retenu. En suivant les étapes précisément mentionnées, qui combinent une augmentation de débit de la charge (étape 3) avec un ajustement du débit d'extraction (étape 4) il est possible, de façon surprenante, d'améliorer la productivité de l'énantiomère recherché sans sacrifier pour autant la pureté des produits obtenus. D'une part, il y a augmentation de débit de la charge avec d'autre part une perte d'une partie de l'énantiomère choisi dans le flux opposé, mais le résultat global se traduit par une amélioration de la productivité à pureté constante. L'ajustement des débits ainsi que proposé ci-dessus implique en fait un changement de fonction de la zone II où l'énantiomère le moins retenu n'est plus complètement désorbé mais l'est seulement partiellement, ou de la zone III où l'énantiomère le plus retenu n'est plus complètement adsorbé mais l'est seulement partiellement. Les différentes étapes 1 à 6 mentionnées précédemment montrent que la période de décalage et la configuration de lit mobile simulé sont conservées constantes. Bien entendu, dans l'hypothèse où un changement de la période de décalage serait effectué, l'homme du métier sera en mesure d'extrapoler cellesci. On décrira ci-après un exemple de mise en oeuvre de l'invention. Dans cet exemple un ester racémique a été séparé dans un lit mobile simulé à huit colonnes. Ce lit mobile simulé à huit colonnes était similaire à celui représenté sur la figure 1. Les conditions de mise en oeuvre étaient les suivantes Phase stationnaire chirale: cellulose tri(p-methyl)benzoate Granulométrie : 20-45 micromètres Diamètre interne des colonnes : 26 mm Longueur du lit mobile simulé : 10 cm par colonne Eluant : n-heptane/2-propanol 91,5/8,5 v/v Température : 250C Concentration de l'ester racémique dans le produit d'alimentation : 3g/l d'éluant. La figure 2 représente les profils de concentration d'un lit mobile simulé qui sont obtenus par un procédé suivant l'état antérieur de la technique fournissant un maximum de productivité. Les conditions de fonctionnement ayant permis d'obtenir ces courbes de concentration sont les suivantes Débit de recyclage : 50 ml/min Débit de charge : 4,3 ml/min Débit d'éluant : 16,4 ml/min Débit de raffinat : 5,6 ml/min Débit d'extraction : 15,1 ml/min Période de décalage :9,6 min. Les résultats obtenus par la demanderesse ont montré que l'énantiomère le moins retenu a été récupéré avec une pureté de 99,4%, la productivité est de 6,45 mg/min, et la consommation en éluant est de 3,2 ml/mg d'énantiomère récupéré. En partant de ces conditions optimales de l'état antérieur de la technique le débit de la charge a été augmenté de 10% et le débit de raffinat a été également augmenté de la même quantité, ce qui représente un changement notable. Les profils de concentration du lit mobile simulé qui sont représentés sur la figure 3 montrent une diminution de la pureté de l'énantiomère le moins retenu à 91,7% ainsi que mesuré sur un cycle complet. Finalement le débit de la charge dans les conditions classiques optimales a été multiplié par un facteur de 2 et les conditions de fonctionnement ont été ajustées dans le présent mode de mise en oeuvre de l'invention ainsi que mentionné ciaprès - débit de recyclage : 50 ml/mn - débit de charge : 8,6 ml/mn - débit d'éluant : 18,4 ml/mn - debit de raffinat : 5,0 ml/mn - débit d'extraction : 23,0 ml/mn - période de décalage : 9,6 min On a représenté sur la figure 4 les courbes des concentrations en lit mobile simulé en fonction des références aux différentes colonnes. La pureté de l'énantiomère le moins retenu était 99,7 % sur un cycle complet. La productivité était de 10,2 mg/mn et la consommation en éluant de 2,6 ml/mg d'élantiomère récupéré. Le procédé suivant l'invention permet ainsi d'enrichir deux isomères optiques constitués d'un mélange de ces isomères avec une productivité très améliorée. Dans la plupart des procédés industriels de séparation chirale, un isomère optique doit être produit avec une pureté optique très élevée. Deux cas principaux d'application peuvent ainsi être définis - dans une première variante de mise en oeuvre l'isomère optique que l'on souhaite produire est enrichi à une pureté inférieure à celle requise. L'étape d'enrichissement suivant l'invention peut être suivie d'une étape de séparation supplémentaire telle qu'une cristallisation ou une dissolution énantiosélective à lit mobile simulé avec une phase stationnaire chirale ou achirale, ... de façon que le traitement global, à savoir celui suivant l'invention, complété par un traitement ultérieur fournisse un résultat supérieur à celui d'un procédé en une étape tel qu'un lit mobile simulé avec une phase stationnaire chirale. Dans une seconde variante l'isomère optique non souhaité est enrichi à une pureté inférieure à celle finalement requise. La présente invention peut être suivie par une étape de traitement supplémentaire, telle qu'une racémisation, permettant de recycler un mélange d'isomères optiques dans le procédé suivant l'invention à partir de l'isomère optique enrichi et non désiré. REVENDICATIONS 1. Procédé de séparation d'un énantiomère appartenant à un mélange de composés chiraux du type mettant en oeuvre un lit mobile simulé alimenté par une charge , constitué d'une série de colonnes comprenant des phases stationnaires chirales disposées dans des zones relatives à certaines fonctions, caractérisé en ce que - l'on augmente le débit de la charge dans ladite série de colonnes, - l'on ajuste le débit dans la zone où l'énantiomère le moins retenu est désorbé.