Brevet FR2755013A1 — publié le 19980430

NOUVELLE APPLICATION THERAPEUTIQUE DES ANTAGONISTES DE LA SUBSTANCE P La présente invention concerne l'application de principes actifs doués d'une activité antagoniste de la substance P et capables de passer la barrière hématoencéphalique, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dyskinésies. Les dyskinésies sont un syndrome qui entraine une altération des mouvements telle que des mouvements involontaires des membres, de la langue, des lèves ou du cou [Baldessarini, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th edition (1990), section 3 [Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders], Chap 18, 383-435, Goodman and Gilman's, Pergamon press]. Les causes de dyskinésies chez l'homme sont nombreuses et diverses. Un exemple est celui des dyskinésies dues à l'usage de la plupart des médicaments neuroleptiques qui fait apparaStre des effets secondaires neurologiques qui ont été décrits plus en détail par Baldessarini et coll., Am. J. Psychiatry, 137, 1163-1172 (1980) et par Latimer, Can. J. Psychiatry 40, 2suppl, 49S-54S (1995). Parmi ces effets secondaires la dyskinesie tardive est un syndrome qui apparaît après un traitement prolongé, de plusieurs mois ou plusieurs années, par les neuroleptiques et qui entraine une altération des mouvements. Ces effets disparaissent par réadministration de l'agent neuroleptique. Il n'existe pas actuellement d'autre forme de traitement de ces affections Des antagonistes de la substance P sont décrits pour leur activité dans de nombreuses affections, parmi lesquelles des affections du système nerveux central, mais il n'avait jamais été démontré que ces principes actifs pouvaient avoir un effet sur le traitement des dyskinésies et rien ne pouvait laisser le supposer. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les antagonistes de la substance P qui traversent la barrière hématoencéphalique sont capables de traiter les dyskinésies. La présente invention concerne l'application de ces produits à la préparation d'un médicament destiné au traitement de ces affections ainsi que les compositions qui contiennent ces principes actifs. Parmi les antagonistes de la substance substance P qui traversent la barrière hématoencéphalique peuvent être cités à titre d'exemple les produits de la classe des dérivés du diamino-1,2 éthane ou de l'acylamino-1 amino-2 éthane, antagonistes des récepteurs à tachykinines non peptidiques, de la classe des perhydroisoindoles, de la classe des 3-amino-quinuclidines-2-substituées, de la classe des pipéridines 2,3-disubstituées, de la classe des 3-amino-pipéridines-2-substituées, de la classe des dérivés trisubstitués de la morpholine, de la classe des dérivés aromatiques substitués, de la classe des sels quaternaires de pipéridines substituées, ou des amides basiques quaternaires. Plus particulièrement les produits de la classe des dérivés du diamino-1,2 éthane ou de l'acylamino-1 amino-2 éthane, antagonistes des récepteurs à tachykinines non peptidiques, de formule générale dans laquelle m est 0, 1, 2 ou 3 ; n est 0 ou 1 ; o est 0, 1 ou 2 ; p est 0 ou 1, R est phényle, indolyle-2 ou -3 ou indolinyle-2 ou -3, benzothiényle, benzofuranyle ou naphtyle, éventuellement substitués par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux alcoyloxy (1 à 3C), trifluorométhyle, alcoyle (1 à 4C), phénylalcoyloxy (1 à 3C) ou alcanoyle (1 à 4C) R1 est trityle, phényle, diphénylméthyle, phénoxy, phénylthio, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, indolinyle, indolyle, benzothiényle, hexaméthylèneiminyle, benzofuranyle, tétrahydropyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinolyle saturé, isoquinolyle saturé, phénylalcoyle (1 à 4C), phénylalcoyloxy (1 à 4C), quinolylalcoyle (1 à 4C), isoquinolylalcoyle (1 à 4C), quinolylalcoyle saturé (1 à 4C), isoquinolylalcoyle saturé (1 à 4C), benzoylalcoyle (1 à 3C), alcoyle (1 à 4C) ou -NH-CH2-R5, les radicaux R1 ci-dessus pouvant être substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle (1 à 4C), alcoyloxy (1 à 4C), trifluorométhyle, amino, alcoylamino (1 à 4C), dialcoylamino (1 à 4C) ou alcanoylamino (2 à 4C), ou substitués par un radical phényle, pipérazinyle, cycloalcoyle (3 à 8C), benzyle, alcoyle (1 à 4C), pipéridinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, alcanoylamino (2 à 6C), pyrrolidinyle, alcanoyle (2 à 6C) ou alcoyloxycarbonyle (alcoyle : 1 à 4C), pouvant être lui-même substitué par halogène, alcoyle (1 à 4C), alcoyloxy (1 à 4C), trifluorométhyle, amino, alcoylamino (1 à 4C), dialcoylamino (1 à 4C) ou alcanoylamino (2 à 4C) ; ou bien R1 est amino, un groupe partant, un atome d'hydrogène, alcoylamino (1 à 4C) ou dialcoylamino (alcoyle : 1 à 4C) R5 est pyridyle, anilinoalcoyle (1 à 3C) ou anilinocarbonyle R2 est hydrogène, alcoyle (1 à 4C), alcoylesulfonyle (1 à 4C), carboxyalcoyle (alcoyle : 1 à 3C), alcoyloxycarbonyle alcoyle (alcoyle 1 à 3C) ou -CO-R6 R6 est hydrogène, alcoyle (1 à 4C), haloalcoyle (1 à 3C), phényle, alcoyloxy (1 à 3C), hydroxyalcoyle (1 à 3C), amino, alcoylamino (1 à 4C), dialcoylamino (1 à 4C) ou -(CH2) R7 ; q est 0 à 3 R7 est carboxy, alcoyloxycarbonyle (alcoyle : 1 à 4C), alcoylcarbonyloxy (alcoyle : 1 à 4C), amino, alcoylamino (1 à 4C), dialcoylamino (alcoyle : 1 à 4C), alcoyloxycarbonylamino (alcoyle : 1 à 6C) ou phénoxy, phénylthio, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, indolinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle, quinolyle, isoquinolyle, quinolyle saturé, isoquinolyle saturé, phénylalcoyle (1 à 4C), quinolylalcoyle (1 à 4C), isoquinolylalcoyle (1 à 4C), quinolylalcoyle saturé (1 à 4C), isoquinolylalcoyle saturé (1 à 4C), benzoylalcoyle (1 à 3C) étant entendu que tous les R7 aryle ou hétérocyclyle pouvent être substitués par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle, alcoyloxy (1 à 4C), alcoyle (1 à 4C), amino, alcoylamino (1 à 4C), dialcoylamino (1 à 4C) ou alcanoylamino (2 à 4C) et étant entendu que les groupes R7 pouvent être substitués par phényle, pipérazinyle, cycloalcoyle (3 à 8C), benzyle, pipéridinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrrolidinyle, alcanoyle (2 à 6C) ou alcoyloxycarbonyle (1 à 4C) pouvant être à leur tour substitués par halogène, trifluorométhyle, amino, alcoyloxy (1 à 4C), alcoyle (1 à 4C), alcoylamino (1 à 4C), dialcoylamino (alcoyle : 1 à 4C) ou alcanoylamino (2 à 4C) R8 est hydrogène ou alcoyle (1 à 6C) R3 est hydrogène, phényle, phénylalcoyle (1 à 6C), cycloalcoyle (3 à 8C), cycloalcényle (5 à 8C), alcoyle (1 à 8C), naphtyle ou alcoyle (2 à 8C) pouvant être substitués par un ou deux halogène, alcoyloxy (1 à 3C), alcoylthio (1 à 3C), nitro, trifluorométhyle ou alcoyle (1 à 3C) et R4 est hydrogène ou alcoyle (1 à 3C) sous réserve que si R1 est hydrogène ou halogène, R3 est phényle, phénylalcoyle (1 à 6C), cycloalcoyle (3 à 8C), cycloalcoylène (5 à 8C) ou naphtyle. A titre d'exemple les produits de la classe des perhydroisoindoles de formule générale - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé (5 à 9 atomes de carbone) et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le bicycle représente un cycle perhydroisoindole ou thiapyranopyrrole de formule générale et le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR6 pour lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué [par un ou plusieurs radicaux carboxy, dialcoylamino, acylamino, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (les portions alcoyle de ces substituants pouvant être elles même substituées par dialcoylamino ou phényle) ou substitué par des radicaux phényle, phényle substitué (par halogène, alcoyle, alcoyloxy, ou dialcoylamino), naphtyle, thiènyle, furyle, pyridyle ou imidazolyle] ou un radical dialcoylamino, ou bien si le cycle est de formule (IIb) ou (IIc) le symbole X représente un atome d'oxygène, ou un radical NH, ou bien - le bicycle représente un cycle perhydroisoindole ou thiapyranopyrrole de formule générale et le symbole X représente un atome d'oxygène. Dans les formules générales (IIa) à (IIe) - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - les symboles R" sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, - le symbole R3 représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy et le symbole R4 représente un atome d'hydrogène ou simultanément à R3 représente un atome d'halogène. - le symbole R'3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy (1 ou 2 atomes de carbone), et le symbole R'4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien les symboles R'4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien le symbole R'4 forme avec R5 une liaison. - le symbole R"3 représente un atome d'hydrogène et le symbole R"4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, ou bien le symbole R"3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy (1 ou 2 atomes de carbone), et le symbole R"4 est un radical hydroxy, ou bien les symboles R"3 et R"4 forment ensemble un radical oxo. - le symbole n est un nombre entier de 0 à 2 étant entendu que les produits de formule générale (IIa), (IIb) et (IIc) peuvent présenter des formes stéréoisomères qui sont décrites plus en détail dans les demandes de brevet européen EP 429 366, EP 514 273 et EP 514 275; que les produits de formule générale (IId) se présentent sous la forme (3aS,4S,7aS) ou (3aRS,4RS,7aRS) ou les mélanges de ces formes, si R4 est hydroxy ou fluor et R5 est hydrogène, ou se présentent sous la forme (3aS,4S,5S,7aS) ou (3aRS,4RS,5RS,7aRS) ou les mélanges de ces formes, si R4 et R5 sont hydroxy, ou se présentent sous la forme (3aS,7aR) ou (3aRS,7aSR) ou les mélanges de ces formes, si R4 forme avec R5 une liaison; et que les produits de formule générale (IIe) se présentent sous la forme (3aS,7R,7aR), (3aR,7S,7aS) ou (3aRS,7SR,7aSR), si R4 est hydroxy et R3 est un radical phényle, ou se présentent sous la forme (3aR,7S,7aS), (3aS,7R,7aR) ou (3aRS,7SR,7aSR) ou leurs mélanges, si R3 est hydrogène et R4 est hydroxy, ou se présentent sous la forme (3aR,7R,7aS), (3aS,7S,7aR) ou (3aRS,7RS,7aSR) ou leurs mélanges, si R3 est hydrogène et R4 est fluor, ou se présentent sous la forme (3aS,7aR), (3aR,7aS) ou (3aRS,7aSR) ou leurs mélanges, si R3 forme avec R4 un radical oxo. Dans la formule (IIf) - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou par un atome de fluor, ou disubstitué par des radicaux trifluorométhyle et - les symboles R5 et R'5 sont identiques ou différents et représentent l'un un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoyle et l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et - le symbole R4 représente un radical hydroxy, ou bien - le symbole R4 représente un atome de fluor si les symboles R5 et R'5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien - le symbole R4 forme avec R5 une liaison et, - le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxy ou hydroxyalcoyle, et - les symboles R représentent l'un un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle, les radicaux alcoyle et acyle cités sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4C (sauf mention spéciale), sous forme racémique, sous les formes stéréoisomères de structure sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR1R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes. A titre d'exemple des de la classe des 3-amino-quinuclidines-2substituées, de la classe des pipéridines 2,3-disubstituées, de la classe des 3-amino-pipéridines-2-substituées, peuvent être des produits de formule générale sous leurs formes stéréoisomères ou leurs mélanges, dans laquelle A) le cycle représente une 3-amino-quinuclidine-2-substituée de structure dans laquelle R1 est un radical -NH-CH2-R, =N-CH2-R ou -N=CH-R, pour lequel R est cycloalcoyle (5 à 7 atomes de carbone), norbornyle, pyrrolyle, thiényle, pyridyle, indolyle, biphényle ou phényle pouvant être substitués par 1 ou 2 substituants choisis parmi cyano, nitro, amino, N-monoalkylamino (1 à 3 atomes de carbone), fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 3 atomes de carbone), allyloxy, hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, carboxybenzyloxy, alcoyloxycarbonylbenzyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, carboxamido ou N,N-dialcoylcarboxamido dont les parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone, ou R représente 2,3-dihydrobenzofuranyle, alcoyloxythiényle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, hydroxypyridyle, quinolyle, naphtyle, alcoyloxynaphtyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, ou 2,3-méthylènedioxyphényle, R2 est un radical Ar-CHR'- pour lequel R' est un radical alcoyle ramifié (3 ou 4 atomes de carbone), un radical alcoylène ramifié (5 ou 6 atomes de carbone), un radical cycloalcoyle (3 à 7 atomes de carbone), furyle, thiényle, pyridyle, indolyle, biphényle ou phényle pouvant être substitués par 1 ou 2 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 3 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle ou représente phényle substitué par 1 ou 2 radicaux choisis parmi les radicaux cités précedemment ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, allyloxy ou hydroxy, et Ar est un radical phényle pouvant être substitués par 1 ou 2 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 3 atomes de carbone), et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) situé en position 5 B) le cycle représente une pipéridine 2,3-disubstituée de structure 1) dans laquelle R1 est un radical -X-CH2-R pour lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre, et R est un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux identiques ou différents choisis parmi alcoyle, alcényle ou alcynyle (2 à 6 atomes de carbone), halogène, cyano, nitro, trifluorométhyle, triméthylsilyle, -OR', -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -NR'R", -NR'COR", -NR'CO2R", -CO2R' ou -CONR'R" pour lesquels R' et R" identiques ou différents représentent hydrogène, alcoyle, phényle ou trifluorométhyle, étant entendu que R dans -X-CH2-R peut aussi porter un substituant SR', SOR' ou SO2R', R2 est un radical phényle, naphtyle, indazolyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle, tétrazolyle ou quinolyle pouvant être substitués par alcoyle, alcoyloxy, halogène ou trifluorométhyle, ou un radical benzhydryle ou benzyle, ces radicaux pouvant être substitués par alcoyle ou alcoyloxy (1 à 6 carbones), halogène ou CF3, Y est -(CH2)n- pour lequel n égale 1 à 3, R3 et R5 sont H, halogène, -CH2ORO, alcoyle, oxo, COORO ou CONRORO pour lesquels RO est H, CF3, alcoyle ou phényle, et R4 est H, alcoyle éventuellement substitué [par COOR00, eONROOR00, OH, CN, CORS, -NR00R00, C(NOH)NROOR001 CONHphénylalcoyle, COCOOR00, COCONROOR00, phényle éventuellement substitué (par 1 ou plusieurs substituants alcoyle, alcoyloxy, halogène ou CF3), ou par un hétérocycle aromatique lui-même pouvant être substitué], RO est défini comme précédemment et ROO est H ou alcoyle; étant entendu que sauf mention spéciale, les radicaux et parties alcoyle cités ci-dessus contiennent de 1 à 6 atomes de carbone) ; ou bien 2) dans laquelle Y est (CH2)n pour lequel n égale 1 à 6 et peut représenter une chaîne insaturée, a) R1 est un radical -NH-CH2-R pour lequel R représente un radical phényle trisubstitué par des radicaux X1 à X3 pour lesquels X1 est H, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 10C) éventuellement substitués par 1 à 3 atomes de fluor et, X2 et X3 sont H, halogène NO2, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 10C) éventuellement substitués par 1 à 3 atomes de fluor, OH, CN, phényle, NH2, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylcarbamoyle, alcoylcarbamoylalcoyle ou acylamino (dont les parties alcoyle ou acyle contiennent 1 à 6C), ou alcoyloxyalcoyle (dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4C), ou b) R1 est un radical -NR'-CH2-R pour lequel R est aryle choisi parmi phényle, naphtyle, indanyle, thiényle, pyridyle, furyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, tétrazolyle et quinolyle éventuellement substitués par 1 ou plusieurs substituants choisis parmi halo, nitro, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, amino, phényle, alcoylamino, formamido, acylamido, acylamidoalcoyle, alcoylcarbamoyle ou cycloalcoyle (3 à 7C) éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants tels que cités ci-dessus et dans lequel l'un des atomes de carbone peut être remplacé par N, O ou S, et R' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié, phénylalcoyle, benzhydryle ou un radical aryle ou cycloalcoyle tel que définis précédemment pour R ou aryle tel que thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle triazolyle ou tétrazolyle, ces différents cycles pouvant être substitués par 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les substituants cités précédemment pour R, ou choisis parmi dialcoylamino, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, acyloxy, acylalcoyloxy, acyle ou acylalcoyle, R6 est un atome d'hydrogène ou lorsque R1 est défini comme en a) peut être un radical phényle ou alcoyle (1 à 6 carbones), ou bien R2 et R6 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un carbocycle saturé de 3 à 7 chaînons dans lequel les atomes de carbone peuvent être éventuellement remplacés par O, N ou S, R4 est un radical -(CHR")m-R"' pour lequel m est un entier de 0 à 6, chacun des motifs CHR" pouvant former avec le motif adjacent une double liaison, et tous les R" n'étant pas nécessairement identiques, R3 et R5 peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, halo, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, acyloxy, acylalcoyloxy, acyle ou acylalcoyle ou des radicaux tels que cités précédemment pour la définition de R2, sous réserve de ne pas pouvoir former de cycle avec R5, ou si R1 est défini comme en a) R3 et R5 peuvent aussi être oxo, hydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle, et R" et R"' sont définis comme R3 et R5, ou si R1 est un radical défini comme en a), R" peut aussi être =N-OH et R"' un radical -NHCORd, NHCH2Rd, SO2Rd ou NHSO2Rd, et Rd est H, alcoyle, phénylalcoyle ou phényl substitué par alcoyle (les parties alcoyle ayant 1 à 6C), ou bien 3) dans laquelle Y est (CH2)n pour lequel n égale 1 à 4 et peut représenter une chaîne insaturée, R1 est un radical -NR'-CH2-R pour lequel R représente aryle choisi parmi phényle, naphtyle, indanyle, thiényle, pyridyle, furyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, tétrazolyle et quinolyle éventuellement substitués par 1 ou plusieurs substituants choisis parmi halo, nitro, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, amino, alcoylamino, acylamino, acylaminoalcoyle, formamido, alcoylcarbamoyle ou cycloalcoyle (3 à 7C) éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants tels que cités ci-dessus et dans lequel l'un des atomes de carbone peut être remplacé par N, O ou S, et R' est H ou alcoyle (1 à 8C) éventuellement substitué par OH, alcoyloxy (1 à 4C) ou fluoro, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié, phénylalcoyle, benzhydryle ou un radical aryle ou cycloalcoyle tel que définis précédemment pour R, phénylalcoyle (1 à 6C), ou benzhydryle, ces différents cycles pouvant être substitués par 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les substituants cités précédemment pour R, ou choisis parmi dialcoylamino, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, acyloxy, acylalcoyloxy, acyle, acylalcoyle ou alcoylcarbamoylalcoyle, R4 est un radical -(CHR")m-R"' pour lequel m est un entier de 0 à 6, chacun des motifs CHR" pouvant former avec le motif adjacent une double liaison, et tous les R" n'étant pas nécessairement identiques, R6 est H, phényle ou alcoyle ou bien R2 et R6 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un carbocycle saturé de 3 à 7 chaînons dans lequel les atomes de carbone peuvent être éventuellement remplacés par O, N ou S, R3 et R5 sont définis comme en 2) ou peuvent aussi être cyano ou halométhyle R" peut aussi être =N-OH ou l'un des radicaux définis pour R2, R3 ou R5 et R"' un radical -NHCORd, -NHCH2Rd, SO2Rd ou l'un des radicaux définis pour R2, R3 ou R5 et Rd est H, alcoyle, phénylalcoyle ou phényl (les parties alcoyle citées ci-dessus ayant 1 à 6C), ou bien C) le cycle : représente une 3-amino-pipéridine-2-substituée ou un dérivé trisubstitué de la morpholine de structure 1) dans laquelle X est un groupement - CH2-, R3 est un atome d'hydrogène, R1 est -NH-CH2-R pour lequel R est aryle choisi parmi indanyle, phényle et naphtyle ; hétéroaryle choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle et quinolyle ; cycloalcoyle (3 à 7C) dans lequel l'un des atomes de carbone peut être remplacé par N, O ou S et ou les groupes zaryle et hétéroaryle peuvent éventuellement être substitués par 1 ou plusieurs substituants et cycloalcoyle par 1 ou 2 substituants choisis indépendemment parmi chlore, fluor, brome, iode, nitro, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 10C) eux-mêmes éventuellement substitués par 1 à 3 fluors, amino, alcoylthio (1 à 10C), alcoylsulfinyle (1 à 10C), alcoylsulfonyle (1 à 10C), phényle, phénoxy, alcoyl(1 à 10C)sulfonylamino, dialcoyl(1 à 10C)aminoalcoyle(1 à 10C), cyano, hydroxy, cycloalcoyloxy (3 à 7C), alcoyl(1 à 6C)amino, dialcoyl(1 à 6C)amino, H-CO-NH- et alcoyl(1 à 6C)-CO-NH-, et R2 représente thiènyle, benzhydryle, naphtyle ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi chlore, fluor, brome, iode, cycloalcoyloxy(3 à 7C), alcoyle ou alcoyloxy (1 à 10C) éventuellement substitués par 1 à 3 atomes de fluor ; ou bien 2) dans laquelle X est un atome d'oxygène, R1 est bis trifluorométhylbenzyloxy, R2 est phényle et R3 est 5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolométhyle. A titre d'exemple des dérivés de la classe des dérivés aromatiques substitués peuvent être des produits de formule générale 1) dans laquelle R1 et R2 sont indépendemment H, alcoyle pouvant être substitué (par OH, CN, CORa, COORa, CONRaRb, ou NRaRb), CORa, COORa ou CONRaRb dans laquelle Ra et Rb peuvent être H, alcoyle, phényle ou phénylalcoyle (1 à 4 carbones) (éventuellement substitués sur le cycle par alcoyle, alcoyloxy, halogène ou trifluorométhyle), R3 est H ou alcoyle, X et Y sont H ou forment ensemble =0, Z est O, S ou NR" pour lequel R" est H ou alcoyle, R' est un radical -CHR R pour lequel RO est -(CH2)n-phényle pouvant être substitué sur le cycle par 1 ou plusieurs alcoyle, alcényle ou alcynyle (2 à 6 carbones), halogène, CN, NO2, CF3, triméthylsilyle, ORa, SRa, SORa, SO2Ra, NRaRb, NRaCORb, NRaCOORb, COORa ou CONRaRb dans lesquels Ra et Rb sont définis comme ci-dessus à l'exception d'être phényle substitué, a) ou bien R1 et R2 peuvent aussi être CONRaCOORb ou SO2Ra, ROO est H, alcoyle, phényle éventuellement substitué comme défini pour RO, et n dans RO égale 0, et R est Q-CH2- pour lequel Q est phényle, naphtyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzyle ou indazolyle éventuellement substitués; b) ou bien R1 et R2 peuvent aussi être CO-alcoyl-NRaRb, CONRaCOORb ou S02Ra, R3 est défini comme ci-dessus pour la formule générale (V) ou représente alcényle, X et Y sont définis comme pour la formule générale (IV) ou Y est OH, alcoyloxy, ou X et Y forment ensemble =NOR", Z est un radical -CH2- ou -CH=, ROO est H ou forme avec Z une double liaison et n dans RO égale 0, et R est Q-CH2- pour lequel Q est phényle substitué par 1 ou plusieurs halogènes, ou naphtyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle benzyle ou fluorényle éventuellement substitués; ou bien 2) dans laquelle R1 est H ou alcoyle, R3 et R sont définis comme en lb) et a) X et Y sont définis comme en lb) et -Z-R' représente dans laquelle est une éventuelle liaison covalente et R' est phényle pouvant être substitué sur le cycle par 1 à 3 groupes alcoyle, alcényle ou alcynyle (2 à 6C), halogène, CN, NO2, CF3, triméthylsilyle, ORa, SRa, SORa, NRaRb, NRaCORb, NRaCOORb, COORa ou CONRaRb dans lesquels Ra et Rb sont Ra et Rb peuvent être H, alcoyle, phényle ou trifluorométhyle et R2 est un groupe -CO-W-R6 pour lequel W est une liaison ou une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée ayant 1 à 6 atomes de carbone et R6 est un groupe azacyclique ou azabicyclique, aromatique ou non aromatique, ou un groupe -CO-Z-W-R6 pour lequel Z est O,S ou NR" dans lequel R" est H ou alcoyle, W est défini comme ci-dessus et R6 est NR7R8 ou R7 et R8 sont H, alcoyle, phényle ou phénylalcoyle éventuellement substitués sur le phényle par 1 ou plusieurs alcoyles, alcoyloxy, halo, trifluorométhyle, ou bien un groupe azacyclique ou azabicyclique, aromatique ou non aromatique, ou un groupe -CO-Z' pour lequel Z' est -alcoyl-COOH, phényle, phénylalcoyle où chaque groupe phényle est substitué par carboxy ; ou bien b) X et Y forment ensemble un radical oxo et -Z-R' représente un radical -NR4-CH2R' pour lequel R' est défini comme en a) ci-dessus et R4 est H ou alcoyle et R2 est un groupe -CO-Z' pour lequel Z' est défini comme ci-dessus en a). A titre d'exemple des dérivés de la classe des sels quaternaires de pipéridines substituées, ou des amides basiques quaternaires peuvent être notamment des produits de formule générale 1) dans laquelle Am+ représente un radical Y est Y'-CXX'-CX" ou Y'-(CH2)x-CX pour lesquels Y' est phényle pouvant être substitué (par 1 ou plusieurs H, halogène, OH, alcoyloxy, alcoyle ou CF3), cycloalcoyle, pyridyle ou thiényle, X est H si X' forme une liaison avec X", ou bien X et X' forment oxo et X" est H, x est 0 et XO est H ou bien x est 0 ou 1 et XO est OH, alcoyloxy, acyloxy, carboxy, carbalcoyloxy, CN, -NH-CO-alcoyle, mercapto ou alcoylthio, ou bien XO forme une liaison avec l'atome de carbone de la pipéridine, et Q est alcoyle ou benzyle, R' est H et R est H ou alcoyle, ou bien Y est Y'-CXO pour lequel Y' est défini comme précédemment, XO forme avec Q un radical éthylényle et, R' et R forment ensemble avec les atomes auquels ils sont rattachés, un radical pipéridino, A est un anion Cl-, Ber', I-, acétate, méthanesulfonate, p. toluènesulfonate, Am+ représente un radical : pour lequel X1, X2, X3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un système azabicyclique ou azatricyclique éventuellement substitué par phényle ou benzyle, A est un anion, Ar est phényle éventuellement mono ou poly substitué (par halogène, alcoyle ou alcoyloxy (1 à 3C), ou trifluorométhyle), thiényle, benzothiényle, naphtyle ou indolyle et T' représente une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, alcoyloxyméthylène (alcoyle 1 à 4C ou alcoylène (2 à 5 C), Z est un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono, di, ou tricyclique éventuellement substitué, R est et H, alcoyle (1 à 4C), -alcoyloxy(1 à 4C)alcoyle(2 à 4C), c > - alcanoyloxy(2 à 4C)alcoyle(2 à 4C), et R' est H ou bien R et R' forment un groupe 1,2-éthylène, 1,3-propylène ou 1,4-butylène et T représente > C=O et m=2. La préparation des produits de formules générales (I), (II), (III), (IV) et (V) peut être effectuée selon, par application ou par analogie avec les méthodes décrites dans les demandes de brevet EP 429 366, EP 514 273 ; EP 514 275 ; EP 635 003 ; EP 711 280 ; EP436334 ; EP693489; WO 90/05729 ; WO 91/09844 ; WO 92/12152 WO 92/17449 ; WO 93/00331 ; WO 93/01169 ; WO 93/01170 ; WO 93/18023 WO 93/21181 ; WO 94/01402 ; WO 94/10167 ; WO 94/19320 ; WO 95/14017 EP 528 495 ; EP 559 538 ; EP 591 040 ; US 5457107. L'activité des antagonistes de la substance P, qui traversent la barrière hématoencéphalique, dans le traitement des dyskinésies a été mise en évidence dans le modèle des dyskinésies induites par l'halopéridol chez le rat: PRINCIPE : Le modèle des dyskinésies induites par l'halopéridol (un neuroleptique classique) est caractérisé par des mouvements involontaires de la bouche, du visage, de la langue connus sous le nom de syndrome de Vacuous Chewing Movement (VCM) [Jergensen et coll. Psychopharmacology, 116:89-92 (1994) ; Waddington Psychopharmacology, 101 : 431-447 (1990)]. La forme décanoate d'halopéridol est capable d'induire chez le rat dès la 4ème semaine après l'injection, un nombre important de mouvements buccolinguaux (très similaires aux mouvements dyskinétiques survenant chez l'homme suite à une administration chronique de neuroleptiques). TECHNIQUE : Des rats males Sprague-Dawley pesant 200-220 g sont gardés pendant au moins 5 jours avant leur utilisation. Les rats sont groupés par 3, avec accès libre à la nourriture et à l'eau. Le matin de l'expérience la nourriture et l'eau sont supprimées pour la durée de l'expérience. 40 mg/kg de decanoate d'halopéridol (0,8 ml/kg) sont injectés aux animaux par voie intra-musculaire pour induire des dyskinésies orofaciales. (Jrgensen et al., Psychopharmacol., 116, 89 (1994). Les animaux contrôles reçoivent un volume équivalent de véhicule utilisé pour 1 'halopéridol. 6 semaines après l'injection de decanoate d'halopéridol les animaux reçoivent l'antagoniste de la substance P, par voie intrapéritonéale, ou son excipient. Le comportement dyskinétique caractérisé par des mouvements involontaires anormaux bucco-linguaux est mesuré en comptant le nombre de mâchonements pendant 2 periodes de 30 minutes d'observation chacunes : l'une précédant l'administration de la molécule à tester et l'autre 30 minutes après l'administration de cette molécule. Les mesures sont comparées. Un produit active est un produit qui réduit significativement le nombre de mouvements involontaires évalués après son administration par rapport au nombre de mouvements involontaires évalués avant son administration. RESULTATS Les produits suivants ont été étudiés Produit 1 : [imino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- (3aR, 7aR) Produit 2 : (R)-1-[N-( 2-méthoxybenzyl) acétylamino] -3-(1H-indol-3- yl)-2-[N-(2-(4-(pipéridin-1-yl)piperidin-1-yl)acetylamino]-propane} : Produit 3 : Dichlorhydrate de (2S,3S)-3-(2-méthoxy-5-trifluoro- méthoxybenzyl) -amino-2-phényl-pipéridine Tableau I Produit dose % Inhibition de mouvements oraux (mg/kg i.p.) de mâchonnement produit 1 30 69 % produit 2 10 47 % produit 3 30 54 % A des doses de 10 à 30 mg/kg i.p. les produits étudiés inhibent de 47 à 69 % des mouvements oraux anormaux de mâchonnement. La présente invention concerne également la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant un antagoniste de la substance P capable de passer la barrière hématoencéphalique, à ltétat pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et/ou éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible physiologiquement actif, destinées au traitement des dyskinésies. Les compositions préparées selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, rectale, transdermique et aérosols. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions solides pour administration orale peuvent être des gélules, des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour administration orale, peuvent être des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 2500 mg par jour en prises échelonnées. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition préparée selon l'invention et destinée au traitement des dyskinésies. Exemple On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - [imino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) 25 mg - amidon ........................................ 83 mg - silice ........................................ 30 mg - stéarate de magnésium .......................... 3 mg REVENDICATIONS 1- Application de principes actifs doués d'une activité antagoniste de la substance P et capables de passer la barrière hémato encéphalique, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dyskinésies. 2- Application selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dyskinésies tardives. 3- Application selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les principes actifs doués d'une activité antagoniste de la substance P, capables de passer la barrière hématoencéphalique sont choisis parmi la classe des dérivés du diamino-1,2 éthane ou de l'acylamino-1 amino-2 éthane antagonistes des récepteurs à tachykinines non peptidiques, la classe des perhydroisoindoles, la classe des 3-amino-quinuclidines-2-substituées, la classe des pipéridines 2,3-disubstituées, la classe des 3-amino-pipéridines 2-substituées, la classe des dérivés trisubstitués de la morpholine, la classe des dérivés aromatiques substitués, la classe des sels quaternaires de pipéridines substituées, ou des amides basiques quaternaires. 4- Application selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que les principes actifs doués d'une activité antagoniste de la substance P, capables de passer la barrière hématoencéphalique sont choisis parmi l'[imino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyl] 2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- (3aR, 7aR), le le C(R)-l-[N-(2- méthoxybenzyl) acétylamino] -3- (1H-indol-3-yl) -2- [N- (2- (4- (pipéri- din-1-yl)piperidin-1-yl)acetylamino]-propane}, le dichlorhydrate de (2S,3S) -3- (2-méthoxy-5-trifluorométhoxybenzyl) -amino-2-phényl- pipéridine. 5- Composition pharmaceutique destinée à l'application selon l'une des revendications 1 à 4. 6- Préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'application selon l'une des revendications 1 à 4.