Brevet FR2751649A1 — publié le 19980130

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés, outre le fait qu'ils soient nouveaux, sont de puissants inhibiteurs de l'interleukine 13 (IL1). L'IL 1 3 est produite par les macrophages et possède une grande variété d'activités biologiques reliées à des pathologies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde ou l'arthrose. L'ILIL stimule les cellules présentes dans l'articulation qui synthétisent et expriment alors la cyclooxygénase inductible (COX2), ainsi que la NO synthase inductible, pour fournir les prostaglandines et le NO, qui sont des médiateurs importants de la douleur et de l'inflammation. L'IL1 3 active également l'expression et la synthèse de protéases qui participent à la dégradation de la matrice extracellulaire des chondrocytes et à la suppression de la synthèse des composants de la matrice du cartilage. De plus, l'IL13 intervient dans l'activation des cellules endothéliales qui expriment alors différents facteurs d'adhésion, ainsi que dans l'induction d'autres cytokines pro- inflammatoires comme le TNF ou les chémokines (l'IL6). Enfin, l'ILi joue un rôle dans la régulation de la résorption osseuse ainsi que dans la différentiation et la prolifération lymphocytaire. On peut donc attendre d'un inhibiteur de l'ILlpf qu'il agisse contre les phénomènes inflammatoires et modifie de façon favorable l'évolution de pathologies comme l'arthrite rhumatoide ou l'arthrose. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): R-Y N X /\ ( Ra Rb dans laquelle Rt représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou aryle éventuellement substitué), mercapto, alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trialkylammonium (Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy ou alkoxycarbonyl (C i-C6) linéaire ou ramifié, -2Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle C (CI -C6) linéaire ou ramifié, ou / \ forment ensemble un groupement carbonyle, Ra Rb X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement amino (éventuellement substitué par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), un groupement -S02- ou -CO-, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement aryle éventuellement substitué, on entend un groupement phényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié) ou phényle substitué. Un groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle. -3- Par groupement hétéroaryle éventuellement substitué, on entend un groupement aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 16 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que ce groupement peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénométhyle, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié). Un groupement hétéroaryle préféré de l'invention est le groupement pyridyle. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X = NR, le procédé est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (il): R2-Y-H (Il) dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la formule( 1), que l'on fait réagir sur la 2-nitro-5- chloroaniline, pour conduire au composé de formule (III) RI-Y NH2 NO2 dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I), qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (IV): R.-Y NHl2 -vNH2 (IV) N'H2 dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I), que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (V): R -CCOH (V) Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et RI ont la même signification que dans la formule (I), -4- pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I): R-Y N N \(I/a) I Ra Rb H dans laquelle R1, Ra, Rb, R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I), qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) RT-Y N N I \-C-Cî (I/b) R'N / \N I Ra Rb H dans laquelle R2, Y, Ra et Rb ont la même signification que dans la formule (I), qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes. composé de formule (/a) ou (Ib): - dont la fonction NH peut être éventuellement substituée par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X= X' = O ou S, le procédé est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (VI) R.-Y R 11, (VI) X'H dans lequel R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I) et X' représente un atome d'oxygène ou de soufre, sur lequel on fait réagir de l'acide nitrique, pour conduire au composé de formule (VII): -5 - Rî-Y NO2 (VII) vX'- H dans laquelle R2, Y et X' sont tels que définis précédemment, qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (VHIm) R-Y NO2 ((vm) X-Y que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (V): R1 \- CO2H (V) Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et Rl ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): R-Y N RzY N >-/ X' / \ Ra Rb dans laquelle R2, Y, X', Ra, Rb et R sont tels que définis précédemment, qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, pour conduire au composé de formule (1/d), cas particulier des composés de formule (I): R-Y N I >/-C-Cl (Id) f XI C Ra Rb dans laquelle R2, X', Y, Ra et Rb ont la même signification que précédemment, qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes. composé de formule (I/c) ou (I/d): - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. -6- L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, patentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 à 100 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,. ). EXEMPLE 1: 2-Hydroxyméthyl-5-(4-pyridyloxy)benzimidazole Stade 1: 2Amino-4-(4-pyridyloxy)nitrobenzène Dans un ballon de 2 litres, on charge 35,2 g (0,369 moles) de 4-hydroxypyridine et 250 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. Sous azote, on ajoute par fractions 42 g (0,369 moles) de terbutylate de potassium en maintenant la température à 15-20 C par un bain eau-glace. Après addition, on agite 2 heures, on obtient une solution jaune pale. On ajoute ensuite 60 g (0,358 moles) de 2-nitro-5-chloroaniline, on obtient une coloration rouge intense. On porte 6 heures à 100 C puis on laisse refroidir la nuit. On évapore le DMF puis on ajoute de l'eau..DTD: on obtient un précipité qui est filtré et lavé par de l'isopropanol à chaud puis séché. Point de fusion: > 260 C -7- Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 57,14 3,92 18,17 trouvé 56,93 3,98 17, 75 Stade 2: 2-Amino-4-(4-pyridyloxyl)aniline g (0,130 moles) de 2amino-4-(4-pyridyloxy)nitrobenzène obtenus au stade précédent sont mis en suspension dans 600 ml d'un mélange eau/acide citrique (50/50). On ajoute 2 g de palladium sur charbon 10 % et on hydrogène 18 h sous 4 kg à température ambiante. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans l'eau. Cette phase aqueuse est alcalinisée par du carbonate de potassium. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2C12 I MeOH: /20). Point de fusion: 260 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 65,66 5,51 20,88 trouvé 65,78 5,54 20, 79 Stade 3: 2-Hydroxyméthyl-5-(4-pyridyloxy)benzimidazole Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on charge 3 g (14,9 mmoles) du composé obtenu au stade précédent, 30 ml d'acide chlorhydrique 4N et 2,1 g (50 % excès) d'acide glycolique. L'ensemble est porté 6 heures à reflux puis laissé refroidi. Par alcalinisation par de la soude O10N, le produit précipite et est filtré, lavé par 3 fois 30 ml d'eau et séché au dessicateur. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CHC12 I MeOH / NH2OH: 80/20/1). Point de fusion: 250 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 64,72 4,60 17,42 trouvé 64,60 5,04 17, 35 -8- EXEMPLE 2: 2-Chlorométhyl-5-(4-pyridyloxy)benzimidazole, dichlorhydrate Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on charge 3,18 g (13,2 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-5-(4- pyridiloxy)benzimidazole obtenu dans l'exemple 1 et ml de chlorure de thionyle. L'ensemble est porté à reflux 2 heures puis refroidi. Le précipité est filtré, lavé à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fusion: > 250 C Microanalyse élémentaire: C% H% N c% Cl % c% calculé 46,94 3,64 12,63 31,98 21,32 trouvé 46,13 3,62 12,09 32,04 21,06 EXEMPLE 3: 2-Hydroxyméthyl-5-phénoxybenzimidazole Stade 1: 2Amino-4-phénoxynitrobenzène Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade 1 de l'exemple 1 en remplaçant la 4-hydroxypyridine par le phénol. Pointdefusion: 150 C Stade 2: 2-Amino-4-phénoxyaniline 23,6 g (0,109 moles) du 2-amino-4-phénoxynitrobenzène obtenu au stade précédent sont dissous dans 550 ml de dioxane. Après hydrogénation (H2/Pd) 18 h à température ambiante sous 4 kg, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. Le résidu est repris par du pentane, filtré et séché et conduit au produit attendu. Point de fusion: 72 C Stade 3: 2-Hydroxyméthyl-5-phénoxybenzimidazole 19, 4 g (97 mmoles) du composé obtenu au stade précédent, 155 ml d'HCl 4N et 14,2 g (50 % excès) d'acide glycolique sont porté 5 heures à reflux sous agitation. On laisse refroidir. Le chlorhydrate du produit attendu précipite, est filtré, rincé à l'eau et séché. -9- Point de fusion: 220 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% Ci-% calculé 60,77 4,73 10,12 12, 81 12,81 trouvé 60,67 4,76 10,07 12,81 12,98 Par alcalinisation du chlorhydrate par de la soude 1ON, on récupère après filtration, lavage à l'eau et séchage, le produit attendu sous forme de base libre. Point de fusion: 200 C EXEMPLE 4: Chlorhydrate de 2-chlorométhyl-5phénoxybenzimidazole 3,6 g (15 mmoles) du composé décrit dans l'exemple 3, 60 ml de toluène et 8 ml de chlorure de thionyle sont portés 1 h 30 au reflux à l'éther. Après filtration et séchage, on obtient le produit attendu. Point defusion: 172 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% CI% Cl-% calculé 56,97 4,10 9,49 24,02 12,01 trouvé 56,06 4,08 9,30 23,86 11,92 EXEMPLE 5: Chlorure de (5-phénoxybenzimnidazol-2- yl)méthyltriméthylammonium 2 g (6,8 mmnoles) du composé décrit dans l'exemple 4 sont mis en suspension dans 100 ml d'acétone. On ajoute 6,6 g d'une solution 33 % de triméthylamine dans l'éthanol. Le milieu se solubilise instantanément. Après une nuit d'agitation à température ambiante, l'ensemble est évaporé. Le résidu est purifié sur colonne Biogel (CH3CN I H20: 50/50) puis cristallisé dans l'acétone. Le produit attendu est obtenu après filtration et séchage. Point de fusion: 238-240 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl' % calculé 64,25 6,34 13,22 11,16 trouvé 64,19 6,49 12,86 11,02 - 10- Les exemples 6 à 10 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir des produits de départ correspondants. EXEMPLE 6: 2-Mercaptométhyl-5-phénoxybenzimidazole A partir d'acide mercaptoéthanoïque. Point de fusion: 168 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl % S% calculé 57,43 4,48 9,57 12,11 10,95 trouvé 57,27 4,53 9,27 12,40 10,49 io EXEMPLE 7: 2-Aminométhyl-5-phénoxybenzimidazole A partir de la glycine. Point de fusion: 123 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 70,28 5,48 17,56 trouvé 69,96 5,67 17, 26 EXEMPLE 8: 2-(Trifluorométhyl)méthyl-5-phénoxybenzimidazole A partir d'acide trifluorométhyléthanoïque. Point de fusion: 188 C EXEMPLE 9: 2-(Méthoxy)méthyl-5phénoxybenzimidazole A partir d'acide méthoxyéthanoique. Point de fusion: 74 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 70,85 5,55 11,02 trouvé 70,93 5,85 10, 89 - il - EXEMPLE 10: 2-Tosyloxyméthyl-5-phénoxybenzimidazole Par réaction du composé décrit dans l'exemple 3 avec le chlorure de tosyle. Point de fusion: 138 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 63,95 4,60 7,10 8,13 trouvé 64,02 4,67 7,09 7,98 EXEMPLE 11: 2-Hydroxyméthyl-5-benzoylbenzimidazole, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade 3 de l'exemple 1 à partir de 2- amino-4-benzoylaniline et d'acide glycolique. Point de fusion: 240 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl % calculé 62,40 4,54 9,70 12,28 trouvé 62,48 4,51 9,58 12,03 EXEMPLE 12: Etude pharmacologique des dérivés de l'invention Les composés ont été étudiés sur la lignée cellulaire humaine THP1I de type monocyte/macrophage. La production d'IL 1 par ces cellules a été obtenue après stimulation avec du lipopolysaccharide bactérien (M. Turner et coll., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1988, 256(2), 830-839) et dosée par la méthode EIA (kit Cayman) selon les instructions fournies par le fabricant. Sur le test du choc endotoxique provoqué chez la souris par injection intraveineuse de lipopolysaccharide, les composés de l'invention ont diminué d'environ 50 % les taux circulants de TNFox pour une dose orale de 100 mg/kg. - 12- EXEMPLE 13: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 2...................... ...................................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose............................................... .DTD: ................................................. 2 g Amidon de blé....................................................................... .DTD: ...................................... l10 g Lactose..................... DTD: ......................................................................... DTD: ......................... 100 g Stéarate de magnésium.................... DTD: ......................................................................... DTD: ..... 3 g Talc........................................................... DTD: ..................................................................... 3 g -13-..DTD: REVENDICATIONS 1- Composé de formule (I): R-Y,f -CR N ^X /\ (I Ra Rb dans laquelle: RI représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou aryle éventuellement substitué), mercapto, alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trialkylammonium (CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxy ou alkoxycarbonyl (Cl-C6) linéaire ou ramifié, Ra Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle C (C1 -C6) linéaire ou ramifié, ou / \ forment ensemble un groupement carbonyle, Ra Rb X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement amino (éventuellement substitué par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), un groupement -SO- ou -CO-, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente un groupement NR. - 14- 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Y représente un atome d'oxygène. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R1 représente un groupement hydroxy. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R1 représente un atome d'halogène. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un groupement phényle éventuellement substitué. 8- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un groupement pyridyle éventuellement substitué. 9- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X = NR, en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): R2-Y-H (I) dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la formule( I), que l'on fait réagir sur la 2-nitro-5-chloroaniline, pour conduire au composé de formule (III): R-Y NH2 v-NO2 2o (M) NO2 dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I), qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (IV): - 15R-YY NHi2 -> NH2(IV) RYNH 2 dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I), que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (V) R1 - C - CO2H (V) Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et R1 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) R-Y N I - -R, (I/a) R-Y>N / \ (a I Ra Rb H dans laquelle R1, Ra, Rb, R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I), qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): Ri--Y N I^ \> /C\-C1 (I/b) N \ r Ra Rb H dans laquelle R2, Y, Ra et Rb ont la même signification que dans la formule (I), qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes. composé de formule (I/a) ou (I/b): - dont la fonction NH peut être éventuellement substituée par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. - Procédé de préparation caractérisé lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X = X' = O ou S, en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (VI): -16- RyY R1"YxH (VI) X'H dans lequel R2 et Y sont tels que définis dans la formule (I) et X' représente un atome d'oxygène ou de soufre, sur lequel on fait réagir de l'acide nitrique, pour conduire au composé de formule (VII): Rî-Y NO2 (VII) X'-H dans laquelle R2, Y et X' sont tels que définis précédemment, qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (VIII): R2-Y NO2 VxB - Y (vm) (VIII) /-X' - Y que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (V): R1 - CO2H (V) Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et R1 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): R-Y N 2' YN, -C-R (J/) v X ( / \c) Ra Rb dans laquelle R2, Y, X', Ra, Rb et R sont tels que définis précédemment, qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I): R-Y N 2 \)>-c-cî (I/d) XX-C--(C1 uX'X / \ (d Ra Rb dans laquelle R2, X', Y, Ra et Rb ont la même signification que précédemment, qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes. - 17- composé de formule (I/c) ou (I/d): - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, -que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 11- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles comme inhibiteurs d'interleukine ils.