Brevet FR2753376A1 — publié le 19980320

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques, principalement destinées à l'administration par voie orale, comprenant du 4-amino-N[(1-éthyl-2pyrrolidinyl)méthyl] -5- (éthylsulfonyl) -2-méthoxybenzamide ou amisulpride, ses isomères et certains de ses dérivés, ces compositions présentant une biodisponibilité améliorée. L'amisulpride, ses isomères et certains de ses dérivés sont décrits dans le brevet français N078 01632, dont l'enseignement est intégralement incorporé dans la présente description. L'amisulpride est un neuroleptique utilisé dans le traitement des psychoses, plus particulièrement dans le traitement des schizophrénies paranoïdes et productives, des psychoses délirantes aigus, ainsi que dans le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement. L'amisulpride est également utile dans le traitement de la dysthymie. L'amisulpride peut être administré par voie orale, généralement sous forme de comprimés, dosés à 50 ou 200 mg chacun (voir Vidal, rubrique Solian, page 1463 et 1464, éd. du Vidal, 1996). Les doses quotidiennes en amisulpride ainsi administré, sont souvent très élevées et peuvent dépasser 1 g/jour. Dans ce cas, les patients traités par l'amisulpride doivent absorber plusieurs de ces comprimés quotidiennement. Or certains de ces patients, en raison même de leur état, peuvent rencontrer des difficultés à absorber régulièrement, sans en oublier, un nombre élevé de comprimés et donc à suivre correctement leur traitement. La demanderesse a alors cherché à mettre au point une nouvelle forme d'amisulpride, destinée principalement à l'administration par voie orale, ne nécessitant qu'un nombre de prises quotidiennes (ou nombre de doses/jour) limitées, voire une seule prise quotidienne. Il a tout d'abord été envisagé des comprimés comprenant une dose plus forte d'amisulpride, par exemple des doses supérieures à 600 mg. Toutefois de tels comprimés se sont avérés présenter une taille trop importante pour être facilement avalés par les patients. Par ailleurs, et sans être tenue par la théorie, la demanderesse a pu constater que la biodisponibilité limitée(de l'ordre de 35 à 45 %) de l'amisulpride administré par voie orale pouvait être attribuée à un passage partiel et irrégulier de ce composé au niveau gastro-intestinal et, qu'ainsi, son passage au niveau cérébral pouvait parfois être insuffisant. Il a alors été envisagé de prolonger et/ou d'intensifier l'absorption gastro-intestinale de l'amisulpride pour en améliorer la biodisponibilité, en vue notamment, de diminuer le nombre de prises quotidiennes d'amisulpride, tout en maintenant, voire en améliorant, l'efficacité thérapeutique de ce composé. L'invention a alors pour principal objet de nouvelles formes d'amisulpride présentant une biodisponibilité améliorée, notamment quand elles sont administrées par voie orale. Plus spécifiquement, l'invention consiste en de nouvelles compositions pharmaceutiques, principalement destinées à l'administration par voie orale, caractérisées en ce qu'elles comprennent une phase lipophile dans laquelle est dissout, au moins partiellement, au moins un principe actif consistant en l'amisulpride, un de ses isomères levogyre ou dextrogyre ou un dérivé de l'amisulpride choisi parmi ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaires, ses oxydes et leurs isomères levogyres et dextrogyres. La figure 1 représente les concentrations plasmatiques en amisulpride mesurées chez le rat après absorption de diverses formulations comprenant une même dose d'amisulpride. La figure 2 représente les concentrations plasmatiques en amisulpride mesurées chez le rat après absorption de formulations comprenant des doses variables d'amisulpride. Une composition selon l'invention convient tout particulièrement pour l'amisulpride per se, c'est à dire le 4-amino-N[(1-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-5-(éthylsulfonyl)2-méthoxybenzamide, ainsi que pour ses isomères levogyre ( S-(-)- amisulpride) et dextrogyre ( R-(+)- amisulpride) et les isomères levogyre et dextrogyre du tartrate de 4-aminoN[ (1-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-5- (éthylsulfonyl)-2- méthoxybenzamide et les mélanges de ces isomères. Une composition selon l'invention peut aussi convenir pour les autres dérivés mentionnés plus haut. Ces dérivés et leur procédé d'obtention, sont décrits plus en détail dans le brevet français N"78 01632, déjà cité. A titre d'acides convenant pour former des sels de l'amisulpride per se, on peut plus particulièrement citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, acétique, tartrique, citrique, méthane-sulfonique. Par souci de simplicité, et sauf indication contraire, on entendra dans la description ci-après par "amisulpride", aussi bien l'amisulpride per se que ses isomères et ses dérivés mentionnés ci-dessus. Les compositions selon l'invention permettent d'augmenter notablement la biodisponibilité de l'amisulpride par rapport aux formes orales connues jusqu'alors. En raison de cette biodisponibilité améliorée, il est alors possible de résoudre le problème consistant à disposer de formes d'amisulpride ne nécessitant qu'un nombre de prises quotidiennes limitées. En effet, l'amélioration de la biodisponibilité obtenue permet de réduire significativement les doses d'amisulpride administrées. Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme "biodisponibilité", la fraction du principe actif qui est absorbé depuis sa forme pharmaceutique et qui parvient au site d'action. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre de 25 à 300 mg, plus généralement de 100 à 250 mg d'amisulpride/dose unitaire. Une telle teneur autorise l'administration d'une à trois doses unitaires par jour seulement, de préférence une à deux doses unitaires par jour. La concentration en amisulpride dans une composition pharmaceutique de l'invention, peut être comprise entre 1 mg/ml et 350 mg/ml, de préférence entre 10 mg/ml et 310 mg/ml. La phase lipophile peut consister en un ou plusieurs acides gras, une ou plusieurs huiles, telles des huiles minérales, animales, végétales, végétales transestérifiées et/ou polyéthoxylées ou synthétiques ou un mélange de ces acides gras et huiles. A titre d'acides gras on peut citer ceux comprenant de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les acides oléique, arachidonique, linolénique, linoléïque ou ricinoléïque. A titre d'huiles minérales convenant dans le cadre de l'invention, on peut citer les huiles de paraffine et l'huile de vaseline. A titre d'huiles végétales, on peut citer les huiles d'olive, d'arachide, de soja, de colza, de palme, de sésame, de pépin de raisins, de maïs, de noix ou de tournesol. A titre d'huiles végétales transestérifiées et/ou polyéthoxylées , on peut citer les huiles d'olive polyéthoxylées, de tournesol polyéthoxylées, de palme polyéthoxylées ou de ricin polyéthoxylées, notamment celles commercialisées sous la marque LabrafilO par la société Gattefossé. A titre d'huiles animales, on peut citer les huiles de foie, notamment les huiles de foie de morue ou de flétan. A titre d'huiles synthétiques, on peut citer les huiles de silicone. L'acide oléïque constitue une phase lipophile particulièrement préférée. La phase lipophile peut se présenter sous la forme, soit d'une émulsion, soit d'un mélange auto-émulsionnable. Une telle émulsion, outre la phase lipophile, comprend une phase hydrophile et, généralement, au moins un agent tensioactif. L'émulsion peut être du type eau dans huile (E/H) ou, de préférence, huile dans eau (H/E). L'émulsion peut être du type émulsion submicronique. Une telle émulsion présente une phase discontinue sous forme de particules de diamètre moyen inférieur à 1 um, généralement compris entre 0,3 et 0,7 um L'émulsion peut aussi être du type micro-émulsion, pour lesquelles la phase discontinue se présente généralement sous forme de particules de diamètre moyen compris entre 0,05 et 0,250 um. La phase hydrophile peut être constituée d'un ou plusieurs composés choisis parmi les alcools tels que le glycérol, le propylène glycol, les polyéthylène glycols dont le poids moléculaire est compris entre 100 et 3000, ou l'eau. Celle-ci est préférée dans le cadre de la présente invention. La phase dispersée d'une émulsion selon l'invention peut représenter de 5 à 30 % en poids, généralement de 10 à 20 % en poids du poids total de l'émulsion. L'agent tensio-actif est choisi en fonction de la nature de l'émulsion. L'homme du métier sait, notamment en fonction de son HLB (Hydrophile-Lipophile Balance), quel agent tensioactif choisir pour obtenir une émulsion E/H, H/E ou une micro-émulsion. A titre d'agent tensio-actif pouvant convenir dans le cadre de la présente invention, on peut citer les esters de sorbitane et les esters de sorbitane polyoxyéthylènés, tels que ceux commercialisés sous les marques Tweens et SpanX, les lécithines d'origine animales ou végétales, les huiles de ricin polyoxyéthylénées,telles celles commercialisées sous la marque CremophorX, les esters de saccharose et d'acides gras (ou sucroesters), les esters d'alcools gras et de polyéthylène glycol, les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, les acides biliaires, ces agents tensio actifs pouvant être utilisés seuls ou en mélange. Une émulsion selon l'invention peut comprendre de 0,01 à 5 % en poids d'agents tensio-actifs par rapport à la phase dispersée. Au sens de la présente invention, on entend par le terme "mélange auto-émulsionnable", un mélange constitué d'une phase lipophile, consistant en au moins une huile et/ou au moins un acide gras tels ceux décrits ci-dessus, avec au moins un agent tensio-actif, ce mélange pouvant former une émulsion par simple agitation mécanique avec une phase aqueuse. Un mélange auto-émulsionnable selon l'invention peut, après administration par voie orale, former des émulsions avec les phases hydrophiles de l'organisme. Les agents tensio-actifs constitutifs d'un tel mélange autoémulsionnable peuvent être choisis parmi les esters de sorbitane et les esters de sorbitane polyoxyéthylènés, tels que ceux commercialisés sous les marques Tweens et SpanO, en particulier le polysorbate 80. La teneur en agents tensio-actifs du mélange autoémulsionnable peut être comprise entre 0,5 et 10 % en poids par rapport à la phase lipophile. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'une solution lipidique. Celle-ci comprend essentiellement une phase lipophile, consistant généralement en au moins un acide gras et/ou au moins une huile, tels ceux mentionnés plus haut, l'amisulpride étant dissous dans cette phase lipophile. Une telle solution lipidique est substantiellement exempte de phase hydrophile et d'agent tensio-actif. Préférentiellement, la phase lipophile de la solution lipidique est constituée d'un acide gras, plus préférentiellement l'acide oléïque. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels des diluants, des agents conservateurs, des agents osmotiques, des anti-oxydants, des agents épaississants, des agents stabilisants, des agents diminuant la viscosité tels l'éthanol, des agents gélifiants et des tampons du pH. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière conventionnelle pour l'homme du métier. Ainsi, une solution lipidique selon l'invention, peut être préparée en dissolvant sous agitation l'amisulpride dans la phase lipophile. Le cas échéant, on peut alors ajouter d'autres excipients, tels ceux mentionnés plus haut. En vue de la préparation d'une émulsion, on peut introduire sous agitation, la phase lipophile contenant l'amisulpride dans la phase hydrophile dans laquelle on a préalablement ajouté le ou (les) agents tensio-actif(s) et, le cas échéant, des excipients hydrophiles. L'agitation peut être réalisée au moyen d'un dispositif du type Ultra-TurraxB. En vue de la préparation d'une émulsion submicronique, on peut affiner l'émulsion ainsi obtenue au moyen d'une filière à très haute pression, par exemple du type APV-GaulinB. Un mélange auto-émulsionnable selon l'invention peut être préparé classiquement, en introduisant , sous agitation, le (ou les) tensio-actif(s) requis dans une phase lipophile contenant l'amisulpride, cette phase lipophile étant ellemême préparée comme indiqué ci-dessus. Une composition selon l'invention peut être présentée sous forme liquide, divisée ou non, accompagnée ou non d'un dispositif de dosage comme une cuillère, sous forme gélifiée, sous forme de capsules molles, de globules ou, de préférence, sous forme de gélules. Ces gélules peuvent être constituées de gélatine ou d'amidon et sont habituellement scellées de manière conventionnelle. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont principalement et préférentiellement destinées à l'administration par voie orale. Elles peuvent toutefois être administrée par d'autres voies, par exemple par la voie rectale. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation de l'amisulpride pour préparer les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus, pour le traitement de la dysthymie, le traitement des psychoses, plus particulièrement pour le traitement des schizophrénies paranoïdes et productives, des psychoses délirantes aiguës, ainsi que pour le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement. Lesdites compositions pharmaceutiques peuvent encore être mises en oeuvre dans le traitement thérapeutique des bouffées délirantes, de l'hébéphréno-catatonie, des migraines, avec ou sans photophobie ou nausée. Par ailleurs, en raison de l'effet inhibiteur de l'amisulpride, elles peuvent être utilisée dans le traitement de l'autisme. Elles s'avèrent encore utiles dans le sevrage lié à la consommation d'alcool et/ou de stupéfiants et/ou de tabac; plus particulièrement, elles permettent de diminuer les risques de rechute pendant la période déficitaire post-sevrage Selon encore un autre aspect, l'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, lesdites compositions autorisant la prolongation et/ou l'intensification de l'absorption gastro-intestinale de l'amisulpride de sorte que la biodisponibilité de l'amisulpride soit supérieure à 50 %, plus généralement comprise entre 60 et 75 %. Ces compositions pharmaceutiques sont principalement destinées à une administration orale. Les compositions comprenant une phase lipophile dans laquelle est dissoute au moins partiellement l'amisulpride qui sont décrites plus haut, permettent de conférer une telle biodisponibilité. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Dans ces exemples, le terme "amisulpride" désigne l'amisulpride per se. Exemple 1: mélange auto-émulsionnable adapté au rat On prépare un mélange auto-émulsionnable selon l'invention en introduisant 100 mg d'amisulpride, ainsi que 4 mg de polysorbate 80, dans de l'acide oléïque (qsp 100 ml). Puis, on agite lentement jusqu'à dissolution complète. Exemple 2: émulsion submicronique H/E adaptée au rat On prépare une émulsion submicronique H/E selon l'invention de la manière suivante: On prépare une phase hydrophile en mélangeant 3,3 g de lécithine de soja, 5,6 g de glycérine, 2 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée solidifiée (CremophorX RH 40) et 0,1 g d'hydrogénosulfite de sodium. On dissout ou disperse ce mélange dans 82 g d'eau et on chauffe à 70-800C. Par ailleurs, on prépare une phase lipophile en chauffant à 70-800C une solution de 6,25 g d'amisulpride et de 1,3 g d'un sucroester de HLB=15, 22,25 g d'acide oléïque. On ajoute la phase lipophile à la phase hydrophile et on agite avec un agitateur Ultra-TurraxB, à 5000 tours/min. pendant dix minutes. On obtient ainsi une émulsion grossière que l'on affine au moyen d'un homogénéisateur à très haute pression du type APVGaulin, afin d'obtenir une émulsion liquide dont le diamètre moyen des particules lipophiles est inférieur à 1 um Exemple 3: émulsion hydrophile H/E adaptée au rat On prépare une émulsion hydrophile H/E selon l'invention, de la manière suivante: On mélange une solution à 2,25 mg/ml de polysorbate 80 dans du glycérol bidistillé avec une solution lipidique d'amisulpride dans l'acide oléïque. On agite ensuite ce mélange avec un agitateur Ultra-TurraxB, à 5000 tours/min. pendant dix minutes. On obtient ainsi une émulsion comprenant: masse/vol.: amisulpride 1 acide oléïque 9,1 polysorbate 80 2,25 glycérol qsp 100 Exemple 4: émulsion aqueuse H/E adaptée au rat On prépare une émulsion aqueuse H/E selon l'invention de la manière suivante: On prépare une phase hydrophile en mélangeant de la lécithine de soja, de l'huile de ricin polyoxyéthylénée solidifiée (Cremophor RH 40) et de l'hydrogénosulfite de sodium. On dissout ou disperse ce mélange dans de l'eau (qsp 100 ml) et on chauffe à 70-80 C. Par ailleurs, on prépare une phase lipophile consistant en une solution d'amisulpride dans l'acide oléïque. On ajoute la phase lipophile à la phase hydrophile et on agite avec un agitateur Ultra-Turrax, à 5000 tours/min. pendant dix minutes. On obtient ainsi une émulsion comprenant: % masse/vol. amisulpride 1 acide oléïque 9,1 lécithine de soja 1,34 huile de ricin polyoxyéthylénée 0,8 hydrogénosulfite de sodium 0,04 eau purifiée qsp 100 Exemple 5: solution lipidique adaptée au rat On a introduit, sous agitation lente, de l'amisulpride dans de l'acide oléïque de sorte à obtenir une solution lipidique d'amisulpride à 10 mg/ml conforme à l'invention. Exemple 6: solution lipidique pour usage humain On a introduit, sous agitation lente, de l'amisulpride dans de l'acide oléïque de sorte à obtenir une solution lipidique d'amisulpride à 25 mg/ml. Cette solution a été répartie en gélules taille 1 à raison de 0,4 g par gélule. Chaque gélule contenait 100 mg d'amisulpride. Exemple 7: On a testé des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention chez le rat, selon le protocole suivant: Les rats étaient des Spragues Dawley OFA, mâles de 200 à 220 g, agés de 7 semaines. Après administration de la composition pharmaceutique (To), conforme ou non à l'invention, on a replacé les animaux dans leur cage. Ils ont été maintenus à jeun pendant quatre heures au maximum après traitement. On a effectué les prélévements au niveau de la veine cave inférieure aux temps 0; 0,08; 0,25; 1; 2; 4; 6; 8; 16 et 24 heures. Les tubes contenant le sang prélevé ont été centrifugés et le plasma récupéré a été stocké au congélateur. La concentration en amisulpride dans le plasma a été mesuré par HPLC avec detection fluorimétrique. On a testé des compositions pharmaceutiques selon l'invention, comprenant chacune 10 mg/ml d'amisulpride. Les compositions testées étaient celles des exemples 1, 3, 4 et 5. Ces compositions ont été comparées à une solution de référence, non conforme à l'invention, consistant en une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 % comprenant 10 mg/ml d'amisulpride, dont le pH a été ajusté à 3,5-6,5 au moyen d'acide chlorhydrique 1M. Toutes les compositions testées ont été administrées par voie orale. Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 1. Les concentrations plasmatiques en amisulpride sont exprimées en ng/ml. Les Tmaxi Cmax et les aires sous la courbe (AUC) obtenus pour chaque composition testée, sont regroupés dans le Tableau I ci-après. Tableau I Forme Tmax (heures) Cmax (ng/ml) AUC (ng/ml/h) pharmaceutique (T1-T2) solution de 1 82 287 référence (0,08-16) solution 0,08 108 410 lipidique (0,08-16) émulsion 0,08 110 213 aqueuse (0,08-8) émulsion 0,08 107 310 hydrophile (0,08-16) mélange auto- 4 63 324 émulsionnable (0,08-24) Ces résultats montrent la diminution du Tinax et/ou l'augmentation de 1'AUC quand l'amisulpride est administré conformément à l'invention; ceci démontre une intensification de l'absorption de l'amisulpride , et donc une amélioration de sa biodisponibilité. Exemple 8 On a testé des solutions lipidiques comprenant des concentrations croissantes d'amisulpride selon le protocole décrit dans l'exemple 7. Les solutions lipidiques ont été préparées par agitation jusqu'à dissolution de la dose requise d'amisulpride dans 10 ml d'acide oléïque. Les solutions lipidiques ont été comparées à une solution de référence consistant en une solution aqueuse de chlorure de sodium comprenant 50 mg/ml d'amisulpride, dont le pH a été ajusté à 3,5-6,5 au moyen d'acide chlorhydrique 1M. Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 2. Les concentrations plasmatiques en amisulpride sont exprimées en ng/ml. Les Tmaxt Cmax et les aires sous la courbe (AUC) obtenus pour chaque composition testées, sont regroupés dans le Tableau II s ci-après. Tableau II Forme T maux C maux AUC(ng/ml/h) pharmaceutique (heures) (ng/ml) (T1-T2) Solution de 2 1075 3138 référence (0,08-6) 50 mg/ml solution lipidique 0,5 72 511 10 mg/ml (0,08-16) solution lipidique 2 1142 4981 50 mg/ml (0,08-6) solution lipidique 4 2871 15848 100 mg/ml (0,08-16) Ces résultats montrent l'intensification et la prolongation de l'absorption, et donc l'augmentation de la biodisponibilité de l'amisulpride administrée sous forme de solution lipidique conforme à l'invention. Revendications 1. Composition pharmaceutique, principalement destinée à l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une phase lipophile dans laquelle est dissout, au moins partiellement, au moins un principe actif consistant en l'amisulpride, un de ses isomères levogyre et dextrogyre ou un dérivé de l'amisulpride choisi parmi ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaires, ses oxydes et leurs isomères levogyres et dextrogyres. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la phase lipophile comprend un ou plusieurs acides gras, une ou plusieurs huiles minérales, synthétiques, végétales ou végétales transestérifiées et/ou polyéthoxylées, ou un mélange d'acide gras et d'huile. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la phase lipophile comprend de l'acide oléïque. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution lipidique, d'une émulsion ou d'un mélange autoémulsionnable. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit principe actif consiste en l'amisulpride ou l'un de ses isomères levogyre et dextrogyre. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent tensioactif. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend de 50 à 300 mg, plus généralement de 100 à 250 mg en ledit principe actif par dose. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules. 9. Utilisation de l'amisulpride, un de ses isomères levogyre ou dextrogyre ou un dérivé de l'amisulpride choisi parmi ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaires, ses oxydes et leurs isomères levogyres et dextrogyres, pour préparer une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, pour le traitement de la dysthymie ou le traitement des psychoses, plus particulièrement pour le traitement des schizophrénies paranoïdes et productives, des psychoses délirantes aiguës, ainsi que pour le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement. 10. Compositions pharmaceutiques comprenant l'amisulpride, un de ses isomères levogyre ou dextrogyre ou un dérivé de l'amisulpride choisi parmi ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaires, ses oxydes et leurs isomères levogyres et dextrogyres, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, lesdites compositions étant caractérisées en ce qu'elles autorisent la prolongation et l'intensification de l'absorption gastro-intestinale de l'amisulpride ou l'un de ses isomères, de sorte que la biodisponibilité de l'amisulpride soit supérieure à 50 %, plus généralement comprise entre 60 et 75 %.