Brevet FR2756284A1 — publié le 19980529

La présente invention concerne de nouveaux dérivés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus spéficiquement, I'invention concerne des N-sulfonyl-benzopyrane- 2- carboxamides et leurs dérivés, famille qui n'a jamais été décrite à notre connaissance à ce jour. La demanderesse a découvert ces composés comme particulièrement intéressants en thérapeutique dans le traitement du diabète ainsi que dans celui des effets secondaires du la maladie diabétique. Plus spécifiquement la présente invention concerne des dérivés de formule générale (1): R5 _f R2 o R7 '> C-N-A-S-R9 R i1l I Il 8 X Y O dans laquelle R2 représente un groupement alkyle inférieur Rs, R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement acyle ou un groupement carboxyle-alkyle inférieur X représente un groupement oxo (=0) ou deux atomes d'hydrogène Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur A représente À ou bien une liaison simple et alors R9 représente un groupement alkyle inférieur, phénylalkyle, phényl substitué alkyle, phényle, phényle substitué, naphthyle, naphthyle substitué, phtalimido alkyle, amino alkyle a ou bien un groupement alkylephényle, la partie alkyle étant rattachée au groupement -N- et alors R9 représente un groupement R10 NHCONH- Y y avec RIo représentant un groupement phényle, phényle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, 3-azabicyclo[3.3.0]octyle étant entendu que par groupement phényle substitué ou par groupement naphthyle substitué on entend groupement phényle ou naphthyle substitué par un à trois groupements choisis parmi nitro, amino, dialkyl inférieur amino, alkyl inférieur amino, halogèno, trifluorométhyle alkyle inférieur, alkoxy inférieur, carboxyle, alkoxy carbonyle, acyle inférieur, amino acyle inférieur, amino alkyl inférieur. étant entendu que par acyle, alkyle, alkoxy, on entend des groupements linéaires ou ramifiés de 1 à 9 carbones, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, éthane sulfoniqẻ, citrique etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ainsi que les carbonates de sodium, potassium, calcium etc... L'invention se rapporte préférentiellement aux dérivés de l'invention suivants: - N(o-TOLYL SULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL 2H-1- BENZOPYRAN-2-CARBOXAMIDE N-(3,4-DIHYDRO-6-ACETOXY-2,5,7,8-TETRAMETHYL2H-1 -BENZOPYRANE-2- METHYL) p. TOLYL SULFONAMIDE N-(PARAETHYLBENZENESULFONYL)-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL 2H-1-BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMI DE N-(METAMETHYLBENZENESULFONYL)-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE N-[2-NAPHTYLSULFONYL)]-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL- 2H-1-BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE N-(PARAMETHYLBENZENESULFONYL)-N'-METHYL-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO- IO 2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H- 1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE - N(3,4-DIHYDRO-6-ACETOXY-2,5,7,8-TETRAMETHYL-[2H]-BENZOPYRAN-2- METHYL) p BROMOPHENYLSULFONAMIDE - TRANS-N-{4-[(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1- BENZO[b]PYRAN-2-YL)CARBOXAMIDOETHYL]BENZENESU LFONYL}-N'[4- METHYLCYCLOHEXYL] UREE - N-(4-[(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5;7,8-TETRAMETHYL-2H-1 -BENZO[b]PYRAN- 2- YL)CARBOXAMIDOETHYL]BENZENESULFONYL}-N'-[3AZABICYCLO[3,3,0] OCTYL]UREE - N-{4-[4-METHYLCYCLOHEXYLU REYLSULFONYL)PH ENYLMETHYL}-(6-ACETOXY- 3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRAN-2YL)CARBOXAMIDE - N-{4-(PHTALIMIDOMETHYL)PHENYLSULFONYL}-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO- 2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE N-{4-(2-PHTALIMIDOETHYL)PHENYLSULFONYL}-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO- 2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE N-BENZYLSULFONYL-6-ACETOXY-2,5,7,8-TETRAMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H-1 - BENZO[b]PYRANE N-(4-BROMOPHENYLSULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE s - N-(1 -NAPHTHYLSULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYD RO-2,5,7,8- TETRAMETHYL- 2H-1 -BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE N-[(PARACHLOROPHENYL)SULFONYL]-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE - N-[(PARAFLUOROPHENYL)SULFONYL]6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- to TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE N-(PARATOLYLSULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL- 2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE le cas échéant leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (Il): Rs R; o o X représente un groupement OH ou un atome d'halogène qui lorsque A représente une liaison simple dans le dérivé de formule (I) que l'on désire obtenir, est condensé avec un dérivé de formule (111): NH-SO2Rg (1R1) y I R Y c pour obtenir un dérivé de formule IA, R5 R6 R2 (lA) R7 O C-N--SO2Rg9 il I R8 0 Y cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels: X représente un groupement oxo et A une liaison simple, R2, Rs, R6, R7, R8, R9 ont la même signification que précédemment dérivés de formule (IA) qui, lorsque X représente deux atomes d'hydrogène est traité par un agent d'hydrogénation pour conduire à un dérivé de formule (lB): R5 R8 2 (lB) R7' CH2NY-S02R9 R8 cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquel A représente une liaison simple et Y un atome d'hydrogène, et R2, Rs, R6, R7, R8, R9 ont la même signification que précédemment * qui lorsque A représente un groupement phénylalkyle dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, est traité par un dérivé de-formule (111): YHN v SO2NH2 (lU) pour conduire à un mélange de deux dérivés de formule (IV), (IVA) et (IVB): Rs R2 (WVA) R C-N S02NH2 R8 0 Y R R5 R6 R82 R7 C-NHSO (IVB) R8 v -NH2 O dans lesquels R2, R5, R6, R7 et R8 ont la même signification que précedemment dont on isole le dérivé de formule (IVA) que l'on traite par le phosgène pour donner un dérivé de formule (V): R5 R6 R2 (V) R C-N SO2NCO 11I I ' R 0 Y dans laquelle R2, Rs, R6, R7, R8 et Y ont la même signification que précedemment, qui traité par une amine de formule R1o NH2 donne un dérivé de formule (IC): R5 R6\4zsQR2 (IC) R;"r-o C-N 2- SO-NH-CO-NH-- Ro R8 0 Y cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement phényl alkyle et R9 un groupement -NHCONHR1o, R2, Rs, R6, R7, R8, Ri0 et Y conservant la même définition que précédemment: que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule IV A et B ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et les composés de formule V sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent des intermédiaires de synthèse. Les composés de formule (1) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier ils ont la propriété de s'opposer à l'augmentation de la glycémie chez l'animal rendu artificiellement diabétique après une charge en glucose et à ce titre ils sont intéressants dans le traitement de la maladie diabétique. De plus ils ont révélé de bonnes propriétés antioxydantes et à ce titre sont intéressants dans le traitement des complications de la maladie diabétique dues à des micro ou macro angiopathies qui entraînent nephrophathie, neuropathie et retinopathies. Les composés de l'invention sont en outre peu toxiques. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simple ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, paquets, les gélules, glossettes, tablettes, suppositoires, crèmes, pommandes, gels dermiques etc... La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg de une à trois prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 'H ont été réalisés en utilisant le TM (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. Les préparation font partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la synthèse des dérivés de l'invention. EXEMPLE 1: N-(méthylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 benzopyrane-2- carboxamide Dissoudre un mélange de 1,5 g de Trolox acétylé ou acide 6-acétoxy-3,4dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2H-1-benzopyrane-2-carboxylique (5,13 mmol), de 0,52 g (5,4 mmol) de méthanesulfonamide, de 0,66 g (5,4 mmol) de 4diméthylaminopyridine et de 0,84 ml (5,4 mmol) de N, N'diisopropylcarbodiimide dans 90 ml de dichiorométhane anhydre; agiter à température ambiante durant 18 heures. Filtrer l'urée qui a partiellement précipité. Concentrer le filtrat, laisser refroidir et filtrer de nouveau l'urée. Recommencer l'opération une à deux fois. Verser le dernier filtrat sur une solution d'acide chlorhydrique 1M, extraire la phase aqueuse par du dichlorométhane, laver la phase organique par une solution saturée de NaCI. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer le solvant. Précipiter le produit dans l'éther diisopropylique, filtrer et laver à l'éthanol pour éliminer les traces d'urée. Recristalliser dans l'éther diisopropylique pour recueillir 1,38 g d'une poudre blanche. Rendement: 73 % F C: 188 (éther diidopropylique) C17H23NO6S Mr: 369,44 IR (Kbr), v cm-': 3360 (vNH); 1735 (vC=O ester); 1715 (vC=O amide) 1340 (vSO2S) 1220 (com NH /CN); 1170 (vSO2as). On réalise de la même manière: EXEMPLE 2: N-(4-fluorophénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 130 C EXEMPLE 3: N-(4-chlorophényl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 173 C EXEMPLE4: N-(4-bromophényl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 153-155 C EXEMPLE5: i o N-(2-méthylphényl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyi-2H-1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 165-167 C EXEMPLE6: N-(benzylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 150 C EXEMPLE 7: N-(4-méthoxycarbonylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8tétraméthyl-2H- 1- benzopyrane-2-carboxamide Point de fusion: 185 C EXEMPLE8: N-(2-naphthylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 183 C EXEMPLE9: N-(1 -naphthylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 167-169 C EXEMPLE 10: N-(4-isopropylbenzènesulfonyl)(6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl2H-1 - benzopyrane-2-carboxamide Additionner goutte à goutte une solution de 2 g (6,84 mmol) de Trolox acétylé dans 17 mi de THF anhydre à une solution agitée de 1,1 g (6,85 mmol) de carbonyl diimidazole dans 13 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous azote. Agiter trente minutes à température ambiante, puis porter à reflux trente minutes. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 1,36 g (6,85 mmol) de 4isopropylbenzènesulfonamide et agiter dix minutes. Rajouter goutte à goutte une solution de 1,03 ml (6,85 mmol) de DBU ou 1,8 diazabicyclo [5. 4.0]undec-7-ene dans 6 ml de THF anhydre. Agiter une nuit à température ambiante. Evaporer le solvant. Rreprendre le résidu au dichlorométhane, laver par une solution aqueuse 1 Md'acide chlorhydrique, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: éthanol (99: 1). Recristalliser dans l'éther diisopropylique 2,61 g d'une poudre blanche. Rendement: 78 % F C: 124-126 (éther diisopropylique) C25H31 NO6S Mr: 489,59 IR (Kbr), v cm": 3346 (vNH); 1766 (vC=O ester); 1726 (vC=O amide); 1597 (SNH); 1338 (vSO2s); 1204 (comb NH/ CN; 1081 (vSO2as) En procédant comme dans l'exemple 10 on obtient: EXEMPLE 11: N-(4-éthylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 130 C EXEMPLE 12: N-(3-méthylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 89-91 C EXEMPLE 13: N-(2-nitrophénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 170 C EXEMPLE 14: N-(4-acétamidophénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl2H-1 - benzopyrane-2-carboxamide Point de fusion: 182-184 C EXEMPLE 15: N-(4-méthylbenzènesulfonyl)-6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4-dihydro-2H1 -benzopyrane- 2-carboxamide A une solution de 3 g (10,25 mmol) de Trolox acétylé, dans 31 ml de toluène anhydre, ajouter 1,13 ml de chlorure de thionyle et trois gouttes de diméthylformamide. Chauffer au reflux pendant trois heures. Laisser refroidir, puis évaporer sous vide le solvant et l'excès de chlorure de thionyle. Reprendre le chlorure d'acide ainsi obtenu par 10 ml de THF anhydre. Additionner lentement 1,76 g (10,25 mmol) de p-toluènesulfonamide à une solution de 0,82 g (20,50 mmol) d'hydrure de sodium à 60 % (préalablement lavé avec du toluène anhydre) dans 15 ml de THF anhydre. Sur ce mélange, verser progressivement la solution de chlorure d'acide. Agiter à température ambiante pendant 24 heures. Détruire l'excès d'hydrure de sodium par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Laver la phase aqueuse au dichorométhane, puis l'acidifier par une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. Extraire au dichlorométhane, sécher sur sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, purifier l'huile brune obtenue par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: éthanol (99: 1). Recristalliser dans l'éther diisopropylique et recueillir 3,55 g d'une poudre blanche. Rendement: 78 % FOC: 127 (éther diisopropylique) C23H7N06S Mr: 445,54 En procédant comme dans l'exemple 15 on obtient: EXEMPLE 16: N(4-tert-butylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4-dihydro2H-1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 125 C EXEMPLE 17: N-méthyl(4-méthylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8tétraméthyl-2H- 1 - benzopyrane-2-carboxamide Point de fusion: 132 C EXEMPLE 18: N-(méthanesulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyrane-2- carboxamide A une solution de 1 g (2,7 mmol) du dérivé de l'exemple 1 dans 15 ml d'éthanol, ajouter 6,1 éq. d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M (16,5 mmol). Agiter sous courant d'azote durant deux heures. Diluer le mélange par de l'eau, acidifier par une solution aqueuse d'acide acétique 1 M. Extraire au dichlorométhane. Laver la phase organique par de l'eau. Sécher sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant, puis recristalliser dans l'éther diisopropylique pour recueillir 0,71 g d'une poudre blanche. Rendement: 80 % F C: 185 (éther diisopropylique) C15sH21 NOsS Mr: 327,40 IR (Kbr), v cm'1: 3420 (vOH); 3375 (vNH); 1700 (vC=O amide); 1330 (vSO2s); 1250 (comb NH / CN); 1175 (vSO2as) On obtient de même: EXEMPLE 19: N-(4-fluorophénylsulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 139 C EXEMPLE 20: N-(4-chlorophénylsulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 1 1 0 C EXEMPLE 21: N-(4-bromophénylsulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 115-117 C EXEMPLE 22: N-(4-méthylphénylsulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 95 C EXEMPLE 23: N-(4-tert.butylphénylsuIfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl2H-1 -benzopyrane- 1 5 2-carboxamide Point de fusion: 122-124 C EXEMPLE 24: N-(benzylsulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: huile EXEMPLE 25: N-(4-carboxyphénylsulfonyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 115-117 C EXEMPLE 26: N-(2-nitrophénylsulfonyl)(6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2- carboxamide Point de fusion: 167-169 C EXEMPLE 27: [N-(4-fluorobenzènesulfonyl)](3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl2H-1 -benzopyrane- 2-)méthylamine Dissoudre 2 g (4,45 mmol) de l'exemple 2 dans 150 ml d'éther diéthylique anhydre. Ajouter lentement 844 mg (22,25 mmol) d'aluminohydrure de lithium, puis porter le mélange à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, détruire l'excès d'hydrure par addition lente d'eau glacée. Filtrer. Extraire le filtrat par du dichlorométhane, sécher la phase organique et évaporer le solvant. Purifier le produit sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: éthanol (99: 1). Recristalliser le produit obtenu dans l'éther diisopropylique. Récupérer 1,13 g d'une poudre blanche. Rendement 65 % F C: 136-138 C(éther diisopropylique) C20H24FNO4S Mr: 393,48 IR (Kbr), v cm": 3450 (vOH); 3270 (vNH); 1580 (âNH); 1325 (v SO2s); 1140 (vSO2as) En procédant de même on obtient: EXEMPLE 28: N(4-méthylphénylsulfonyl)(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2-) méthylamine Point de fusion: 152-154 C EXEMPLE 29: N(4-chlorophénylsulfonyl)(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2-) méthylamine Point de fusion: 135-137 C EXEMPLE 30: N(4-bromophénylsulfonyl)(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyrane-2-) méthylamine Point de fusion: 161 C EXEMPLE 31: N(4-méthylsulfonyl)(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyrane-2-) méthylamine Point de fusion: 152-154 C EXEMPLE32: [N-(4-bromobenzènesulfonyl)](3,4-dihydro-6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl2H-1 -benzopyrane- 2-)méthylamine Dissoudre 10 g (39,95 mmol) du dérivé obtenu dans l'exemple 30 dans 30 ml de pyridine anhydre, refroidir la solution à l'aide d'un bain de galce, puis ajouter goutte à goutte 18,8 ml d'anhydre acétique. Agiter pendant 2 heures à température ambiante. Verser le mélange sur glace, extraire le produit par du dichlorométhane. Laver la phase organique par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, puis à l'eau. Sécher sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant, recueillir un résidu solide, le recristalliser dans l'éther diisopropylique pour obtenir 11 g d'une poudre blanche. Rendement: 94 % F C: 130 (éther diisopropylique) C23H29NOsS Mr: 431,555 IR (Kbr), v cm-': 3304 (vNH); 1728 (vC=O); 1459 (âNH); 1331 (vSO2s); 1159 (vSO2as) En procédant de la même façon, on obtient: EXEMPLE 33: N(4-méthylphénylsulfonyl)-3,4-dihydro-6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyran-2- méthylamine Point de fusion: 130 C EXEMPLES 34 et 35: N-(4-sulfamoylphényléthyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- yl)carboxamide (34) N-[4-(2-aminoéthyl)phénylsulfonyl]-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8tétraméthyl-2H- 1 - benzopyrane-2-yl)carboxamide (35) Dissoudre 5 g (17,1 mmol) d'acide 6acétoxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique dans du THF anhydre, puis ajouter 3,7 g (17,1 mmol) de CDI. Agiter à température ambiante pendant 1 heure. Ajouter ensuite 3,43 g (17,1 mmol) de 4-(2- aminoéthyl)benzènesulfonamide. Agiter une nuit à température ambiante. Evaporer le solvant, reprendre par du dichlorométhane, laver à l'eau. Sécher sur sulfate de sodium anhydre. Purifier par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane progressivement enrichi en éthanol jusqu'à 2,5 %. Recueillir dans l'ordre 3 g de l'exemple , puis 7,6 g de l'exemple 34. Recristalliser l'exemple 34 dans l'éther isopropylique pour obtenir une poudre blanche. EXEMPLE 34: Rendement: 94 % F C: 166 (éther diisopropylique) C24H3oN206S Mr: 474,57 IR (Kbr), v cm": 3420 (vNH): 1750 (vC=O ester); 1660 (vC=O amide); 1530 (6NH); 1370 (vS02s); 1150 (vSO2s) EXEMPLE 35: Rendement: 3,7 % Huile C24H3oN206S Mr: 474,57 IR (film), v cm"': 3440 (vNH): 1750 (vC=O ester); 1690 (vC=O amide); 1530 (ôNH); 1370 (vSO2s); 1150 (vSO2s) EXEMPLE 36: Isocyanate de 4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran -2-yl) carboxamidoéthyl] benzenesulfonyle Dans 30 ml de toluène anhydre, dissoudre 1 g (2,10 mmol) de composé obtenu dans l'exemple 34 avec 0,2 ml (2,10 mmol) de chlorure d'oxalyle, puis rajouter 0,4 ml (2,4 mmol) de triéthylamine. Agiter à température ambiante pendant 5 heures. Evaporer le toluène, chromatographier le résidu sur gel de silice neutre en éluant par du dichlorméthane. Recristalliser le produit dans l'éther disopropylique. Obtenir ainsi 0,36 g d'un produit blanc cassé. Rendement: 34 % F C: 143 C25H28N207S Mr: 500,57 IR (Kbr), v cm-1': 3430 (vNH): 1752 (vC=O ester); 1675 (vC=O amide); 1518 (âNH); 1371 (vS02s); 1174 (VSO2as) EXEMPLE 37: * N-[4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyrane-2yl)carboxamidoéthyl] benzènesulfonyl]-N'-[3-azabicyclo3,3,0]octyl]urée Dissoudre dans un minimum de dichlorométhane anhydre, 0,36 g (0,70 mmol) de composé obtenu dans l'exemple 36, puis ajouter goutte à goutte 0,1 ml (0,70 mmol) de N-aminoaza-3- bicyclo[3,3,0]octane jusqu'à disparition en C.C.M. de l'isocyanate. Evaporer le solvant, chromatographier le résidu huileux sur gel de silice neutre en éluant par de l'acétate d'éthyle. Obtenir ainsi 0,28 g d'une huile jaune. Rendement: 62 % C32H42N407S Mr: 626,78 IR (film), v cm': 3700-3250 (vNH amide et urée): 1754 (vC=O ester); 1666, 1664 (vC=O amide et urée); 1524 (6NH); 1369 (vSO2s); 1 1 63 (VSO2as) EXEMPLE 38: N-[4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2yl)carboxamidoéthyl] benzènesulfonyl-N'-[4-méthylcyclohexyl)urée En procédant de même, on obtient: Rendement: 70 % Huile C32H43N307S Mr: 613,78 IR (film), v cm': 3425-3283 (vNH amide et urée): 1755 (vC=O ester); 1668, 1666 (vC=O amide et urée); 1524 (ôNH); 1369 (vSO2s); 1 1 61 (VSO2as) ETUDE PHARMACOLOGIQUE A. RECHERCHE D'UNE ACTIVITE ANTIDIABETIQUE Animaux et traitements: Des rats mâles Wistar d'environ 250 g et agés de trois mois ont été utilisés pour toutes les expériences. Les animaux sont maintenus dans une pièce à la température de 21 + 2 C, avec alternance de périodes jour/nuit de durées de 12 heures. L'eau et la nourriture sont en libre accès. Un diabète expérimental est obtenu par injection iv d'une faible dose de streptozotocine dissoute dans un tampon citrate sous anesthésie au chlorhydrate de kétamine (75 mg.kg-1, IP). Ces rats sont appelés "rats STZ". Les rats normaux ont reçu une injection de tampon citrate dans les mêmes conditions. L'homéostasie glucidique a été évaluée par un test de tolérance au glucose, réalisé deux semaines après injection de streptozotocine. Test de tolérance au glucose: * IVGTT (test de tolérance au glucose par voie intraveineuse) Le glucose est dissout dans une solution aqueuse de NaCI à 0,9 % et administré par la voie de la veine saphène à des rats anesthésiés au pentobarbital (60 mg. kg-1, Ip). Les échantillons de sang sont collectés séquentiellement par les vaisseaux de la queue avant 5, 10, 15, 20 et 30 minutes après injection du glucose. Ils sont ensuite centrifugés et le plasma est séparé. La concentration en glucose plasmatique est déterminée immédiatement sur un aliquot de 10 pl et le plasma restant est conservé à -20 C. * OGTT (test de tolérance au glucose par voie orale) Le glucose est administré per os (2 g.kg-1) à des rats vigiles. Les échantillons de sang sont collectés avant et 10, 20, 30, 40, 90 et 120 minutes après administration du glucose. Le traitement des échantillons sanguins est identique à celui décrit précédemment. + Administration des produits à tester Une injection unique en IP du produit à étudier est effectuée à des rats anesthésiés au pentobarbital, 20 minutes avant l'IVGTT. Le produit est administré per os 30 minutes avant l'OGTT. * Produits utilisés - chlorhydrate de kétamine (Imalgène, Mérieux) pentobarbital (Clin-Midy) Effet du produit sur la glycémie basale: Une administration unique du produit à étudier, per os, est réalisée chez des rats en période post-prandiale. Les échantillons de sang sont collectés par les vaisseaux de la queue, avant et toutes els 30 minutes pendant 3 heures après administration du produit. Le taux de glucose plasmatique est mesuré immédiatement. Méthodes analytiques: La concentration en glucose plasmatique est déterminée par utilisation d'un analyseur de glucose (Beckman Inc., Fullerton, CA). La tolérance au glucose est mesurée par rapport à deux paramètres: AG et K. AG représente l'augmentation de la glycémie au dessus de la ligne de base, intégrée sur une base de 30 minutes (IVGTT) ou de 120 minutes (OGTT), après surchage en glucose. K est la vitesse de disparition du glucose entre 5 et 30 minutes (IVGTT), après administration du glucose. Le coefficient K est calculé uniquement pendant l'IVGTT. Les produits de l'invention possèdent une bonne activité sur ces tests prédictifs d'une utilisation dans le traitement du diabète B. ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIPEROXYDANTE: L'action des composés de l'invention, susceptibles de piéger les radicauxOH a été étudiée d'une part, sur la peroxydation spontanée des lipides et d'autre part, sur la peroxydation induite par le système Fe2± ascorbate (10 pM - 2501.M) et ce sur des homogénats de cerveaux de rats. Lors de la mesure de la peroxydation lipidique spontanée, les homogénats de cerveau de rats sont placés en présence ou en absence des composés à tester durant 60 minutes à 37 C. La réaction est arrêtée à o0C et le dosage du malondialdéhyde est effectué à l'aide d'acide thiobarbiturique par la méthode de YAGI, K (1976) Biochem. Med, 15, 212 - 216. La peroxydation lipidique est déterminée par les substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique exprimées en nanomoles de malondialdéhyde. Lors de la mesure de la peroxydation lipidique induite, la méthodologie est identique à la précédente à l'exception de l'addition à l'homogénat du système inducteur de radicaux Fe2+ - ascorbate. Les substances de référence sont le probucol et la vitamine E. Les concentrations des composés testés inhibant de 50 % la peroxydation du substrat sont calculées. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité antiperoxydante particulièrement intense. Ce résultat très intéressant se produit que la peroxydation soit spontanée ou induite par un système chimique. C. ETUDE DU POUVOIR PROTECTEUR DE L'OXYDATION DES LDL: La capacité des composé de l'invention à diminuer les proportions de LDL a été mesurée de la façon suivante. On réalise une incubation de 24 heures regroupant des LDL natives, un système Cu2' générateur de radicaux libres et les composés à tester. Les résultats sont obtenus après analyse du milieu par une technique chromatographique haute performance: la FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography). Le pouvoir protecteur du composé testé est déterminé après comparaison du chromatogramme obtenu avec celui du témoin positif de référence: le probucol. Il apparaît clairement que les composés de l'invention ont un pouvoir protecteur très important et significativement supérieur à celui du composé de référence. L'activité du produit de l'invention sur ces deux tests permet d'envisager également une activité intéressante sur les effets secondaires de la maladie diabétique. TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) d'une dose de 650 mg.kg'. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que la plupart des composés de l'invention sont totalement atoxiques. La plupart d'entre eux n'entraîne aucun décés après administration à une dose de 650 mg.kg" et on ne constate généralement pas de troubles après administration de cette dose. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES: Comprimés destinés au traitement du diabète ou des effets secondaires de la maladie diabétique dosés à 50 mg de N-(4-méthylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane-2-carboxamide. Formule de préparation pour 1000 comprimés: N-(4-méthylphénylsulfonyl)-6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyrane-2- carboxamide.............................................................. ...................................50 g Amidon de blé.................... DTD: ......................................................................... DTD: ....50 g Amidon de maïs.................................................. DTD: ............................................50 g Lactose................. DTD: ......................................................................... DTD: ............... 175 g Stéarate de magnésium.............................. DTD: ...................................................... 5 g Silice.................................................................... .DTD: .........................................2,5 g Hydroxypropylcellulose.... DTD: ......................................................................... DTD: ........5 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Dérivé de formule générale (1): Rs R2 il(1) R7 O C-N-A-S-R9 Ra X Y O dans laquelle R2 représente un groupement alkyle inférieur R5, R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement acyle ou un groupement carboxyle-alkyle inférieur X représente un groupement oxo (=O) ou deux atomes d'hydrogène Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur A représente a ou bien une liaison simple et alors R9 représente un groupement alkyle inférieur, phénylalkyle, phényl substitué aikyle, phényle, phényle substitué, naphthyle, naphthyle substitué, phtalimido alkyle, amino alkyle e ou bien un groupement alkylephényle, la partie alkyle étant rattachée au groupement -N- et alors R9 représente un groupement R10 NHCONH- Y y avec R,0 représentant un groupement phényle, phényle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, 3-azabicyclo[3.3.0]octyle étant entendu que par groupement phényle substitué ou par groupement naphthyle substitué on entend groupement phényle ou naphthyle substitué par un à trois groupements choisis parmi nitro, amino, dialkyl inférieur amino, alkyl inférieur amino, halogèno, trifluorométhyle alkyle inférieur, alkoxy inférieur, carboxyle, alkoxy carbonyle, acyle inférieur, amino acyle inférieur, amino alkyl inférieur, étant entendu que par acyle, alkyle, alkoxy, on entend des groupements lineaires ou ramifiés de 1 à 9 carbones, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Dérivés selon la revendication 1 qui est: - N(o-TOLYL SULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL 2H-1- BENZOPYRAN-2-CARBOXAMIDE - N-(3,4-DIHYDRO-6-ACETOXY-2,5,7,8-TETRAMETHYL2H-1 -BENZOPYRANE-2- METHYL) p. TOLYL SULFONAMIDE - N-(PARAETHYLBENZENESULFONYL)-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL 2H-1-BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE - N-(METAM ETHYLBENZENESULFONYL)-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE - N-[2-NAPHTYLSULFONYL)]-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL- 2H-1-BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE - N-(PARAMETHYLBENZENESULFONYL)-N'-METHYL-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO- 2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE - N(3,4-DIHYDRO-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL-[2H]- BENZOPYRAN-2-METHYL) p BROMOPHENYLSULFONAMIDE - TRANS-N-{4-[(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAM ETHYL-2H- 1 - BENZO[b]PYRAN-2-YL)CARBOXAMIDOETHYL]BENZENESULFONYL}-N'[4- METHYLCYCLOHEXYL] UREE - N-{4-[(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1-BENZO[b]PYRAN- 2- YL)CARBOXAMIDOETHYL]BENZENESULFONYL}-N'-[3AZABICYCLO[3,3,0] OCTYL]UREE N-{4-[4-METHYLCYCLOHEXYLUREYLSULFONYL)PHENYLMETHYL}-(6-ACETOXY- 3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2YL)CARBOXAMIDE N-{4-(PHTALIMIDOMETHYL)PHENYLSULFONYL}-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO- 2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE - N-{4-(2-PHTALIM I DOETHYL)PHENYLSULFONYL}-(6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO- 2,5,7,8-TETRAMETHYL-2H-1 -BENZOPYRAN-2-YL)CARBOXAMIDE N-BENZYLSULFONYL-6-AC ETOXY-2,5,7,8-TETRAM ETHYL-3,4-DIHYDRO-2H-1 - BENZO[b]PYRANE - N-(4-BROMOPHENYLSULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE - N-(1 -NAPHTHYLSULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAM ETHYL- 2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE - N-[(PARACH LOROPHENYL)SU LFONYL]-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE - N-[(PARAFLUOROPHENYL)SULFONYL]6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8- TETRAMETHYL-2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE - N-(PARATOLYLSULFONYL)-6-ACETOXY-3,4-DIHYDRO-2,5,7,8-TETRAMETHYL- 2H-1-BENZOPYRANE-2-CARBOXAMIDE le cas échéant leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (11): R5 R6 R.11R2 N R7 cx R8 0 o X représente un groupement OH ou un atome d'halogène * qui lorsque A représente une liaison simple dans le dérivé de formule (I) que l'on désire obtenir, est condensé avec un dérivé de formule (111): NH-SO2R9 (111) I Y pour obtenir un dérivé de formule IA, R5 R6 j6 ' R2 (lA> R7 O ' O C-N-SO2R9 Il I R8 0 Y cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels: X représente un groupement oxo et A une liaison simple, R2, Rs, R6, R7, RB, R9 ont la même signification que précédemment dérivés de formule (IA) qui, lorsque X représente deux atomes d'hydrogène est traité par un agent d'hydrogénation pour conduire à un dérivé de formule (lB): R5 R2 R2 (lB) R. O CH2NY-SO2R9 R8 cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquel A représente une liaison simple et Y un atome d'hydrogène, et R2, Rs, R6, R7, R8, R9 ont la même signification que précédemment qui lorsque A représente un groupement phénylalkyle dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, est traité par un dérivé de formule (111): YHN " SO2NH2 (I) pour conduire à un mélange de deux dérivés de formule (IV), (IVA) et (IVB): Rs IR2 /6 \R 2 (IVA) R. O C-N SO2NH2 Il11 R8 0Y R5 Rs I R2 R7 C-NHSO R8 il -C>- vNH2 o dans lesquels R2, Rs, R6, R7 et R8 ont la même signification que précedemment dont on isole le dérivé de formule (IVA) que l'on traite par le phosgène pour donner un dérivé de formule (V): R5 R6 R2 R7 C C-N-- ' CSO2NCO R8 0 Y dans laquelle R2, Rs, R6, R7, R8 et Y ont la même signification que précedemment, qui traité par une amine de formule Rio NH2 donne un dérivé de formule (IC): R5 R6 I R2 (IC) R7 C-N /- SO-NH-CO-NH-Rjo Il I- R8 0 Y cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement phényl alkyle et R9 un groupement -NHCONHR1o, R2, R5, R6, R7, R8, Rio et Y conservant la même définition que précédemment: que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé de formule IVA ou IVB selon la revendication 3 ainsi que les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé de formule V selon la revendication 3. 6. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 2 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 utilisable dans le traitement du diabète et des complications de la maladie diabétique.