Brevet FR2754818A1 — publié le 19980424

La présente invention concerne , à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés bi-aromatiques présentant à la fois un motif lipophile dérivé du 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro -i ,4a,9b-triméthyl -I ,4-méthanodibenzofuranne connecté à un second noyau aromatique par l'intermédiaire d'un linker à 3 liaisons. Les composés obtenus présentent des réponses pharmacologiques de type agoniste rétinoïde, caractérisée par une action marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. La présente invention concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. Les composés selon l'invention présentant une activité dans la prolifération et la différentiation cellulaire, ils peuvent être, en conséquence utilisés dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire, virale et/ou immunoallergique et des proliférations dermiques ou épidermiques, qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent être utilisés en outre, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent enfin une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. Les composés selon l'invention peuvent par ailleurs trouver une application dans le domaine de l'ostéoporose. D'une manière générale, ils peuvent enfin trouver une application dans le traitement de toute maladie qui est associée à une modification de l'expression des recepteurs de la super famille des recepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes et stéroidiennes. On peut également les utiliser dans les compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle ou capillaire. On connait des antagonistes de l'acide rétinoique comprenant une partie lipophile dérivée du u ,2,3,4,4a,9b-hexahydro -i,4a,9b-trimethyl -1,4-methano- dibenzofuranne et un linker comportant 4 liaisons libres ou incluses dans un cycle (EP 708 100 et EP 709 382). II est également connu jusqu'à présent, que le passage d'une structure rétinoïde agoniste à rétinoïde antagoniste, nécéssite d'introduire des modifications bien définies sur la partie lipophile (A. Nadzan, Annual report in medicinal chemistry, 1995, vo130, 119; M. Teng, T et al. J. Medicinal Chemistry, 1996, vo139, 3035; C. Apfel et al; Proceedings of National Academy of Sciences, USA, 1992, vol 89, 7129). Or, la Demanderesse vient maintenant de trouver de manière surprenante et contrairement à ce qui a été établi jusqu'à présent, que la seule modification du linker ( motif chimique comportant un enchaînement à trois liaisons dans ce cas) permet de passer d'une activité antagoniste à agoniste, sans autres modifications par ailleurs. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale --(l)suivante-: ----------- dans laquelle, Ar représente l'un des radicaux suivants: R7 et R8 étant définis ci clessous, X représente les liaisons de formule (a)-(g) suivantes pouvant être lues dans les deux sens: W et R7 étant défini ci-dessous, R1 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) le radical -CH3, (iii) le radical -O-R3 (iv) le radical -CH2-O-R3, (v) le radical -O(CH2)m-(CO)n-R4, -- (vi) Qe--radical --GO-Rs-- (vii) le radical -CO-O-R 6 R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -(CH2)n-O-R3, m et n ainsi que R3 à R6 étant définis ci-après, - W représente l'atome d'oxygène, le radical S(O)p ou le radical N-R7, R7 étant défini ci-dessous, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -CO-Rg, Rg étant défini ci-dessous - R4 représente un radical alkyle inférieur ou un hétérocycle, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical -N (r',r"), dans lequel, r' et r" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide, de peptide ou de sucre ou encore r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, un reste de sucre ou d'aminoacide ou de peptide, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, - R8 représente le radical -(CH2)n-O-R3, R3 étant défini ci-dessus, - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical inférieur, un radical aryle, - m est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, et les isomères optiques et géométriques desdits composés purs, ou leurs mélanges en toutes proportions ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont en particulier les sels d'addition d'un acide ou d'une base usuels. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. Lorsque les composés se présentent sous forme de sels, par addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. Par radical alkyle inférieur, on entend un radical ayant de 1 à 12 atomes de carbone, pouvant être linéaire ou ramifié et de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle,hexyle, nonyle et dodecyle. Par radical alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 --atomes de carbone,notamment- les radicaux-méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle,hexyle, nonyle et dodecyle, hexadecyle et octadecyle. Par radical alcenyle, on entend un radical ayant de 1 à 20 atomes de carbone, linéaire ou ramifié présentant une double liaison. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3 hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3 dihydroxypropyle, 2, 3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4, 5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle éventuellement substitué, on doit entendre un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou fonction nitro, ou un groupe méthoxy. Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de l'un des 20 aminoacides de configuration L ou D constitutifs de protéines de mammifères. Par reste de peptide, on doit entendre un peptide linéaire de 2 à 10 acides aminés. Par reste de sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du galactose, du mannose ou de l'acide glucuronique. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants: 2-[(E)-2-(1 ,2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro -1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) -1-propenyl] -4-thiophène carboxylate d'éthyle Acide 2-[(E)-2-(1 ,2 , 3,4,4a, 9b-Hexahydro-1 ,4a, 9b-triméthyl-1 ,4- méthanodibenzofuranne -8-yl) -1 -propenyl] -4-thiophène carboxyliq ue Acide 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahyd ro-1,4a,9b-triméthyl -1,4 méthanodibenzofuranne -8-yl) -1 -propenyl] -5-thiophène carboxylique Acide 6-[(E)-2-(1,2 ,3,4,4a,9b-tlexahydro-l ,4a,9f3-triméthyl -1,4 méthanod ibenzofuranne -8-yl) -1 -propenyl] -nicotinique 4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne -8-yl) éthynyl] benzoate de méthyle Acide 4-[3-(1 ,2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-1 ,4a , 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) éthynyl] benzoïque Acide 4-[-2-(1 ,2, 3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a, 9b-triméthyl -1,4-méthanod ibenzofuranne --8-yl) éthynyq--2-t-hiophène carboxylique.- Acide 6-[-2-( 1,2,3 ,4,4a, 9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl- 1 ,4-méthanod ibenzofuranne- 8-yl)-éthynyl]nicotinique. 4-[3-(1 ,2 3,4 ,4a ,9b-Hexahydro-1 ,4a , 9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoate de méthyle Acide 4-[3-( 1,2,3 ,4,4a,9b-Hexahyd ro-1 ,4a,9b-triméthyl -1,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoïque 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne -8-yl) carboxamido] benzoate de benzyle Acide 4-[(1,2, 3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) carboxamido] benzoïque 6-[(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-l ,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne -8-yl) carboxamido] -2-hydroxybenzoate de méthyle Acide 6-[(1 ,2, 3,4,4a,9b-Hexahyd ro-1 ,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) carboxamido] -2-hydroxy benzoïque Acide 4-[(1,2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-1,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne 8-yl) thiocarboxamido] benzoate de méthyle Acide 4-[( 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) thiocarboxamido] benzoïque Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on préfère les composés répondant à la formule générale (la) suivante dans laquelle, X a la signification (c), (d), (f) ou (g), (c), (d), (f), (g), et R6 étant définis précédemment. Dans la suite, nous illustrons les méthodes de préparation des composés de formule générale (I). Les composés de formule lb sont préparés à partir des dérivés aldéhydiques ou cétoniques de formule Il selon une réaction de Wittig ou de Horner Emmons comme indiqué dans le schéma ci-dessous: Les dérivés acétyléniques Ic peuvent être préparés selon trois méthodes différentes, comme indiqué sur la figure 1 ci-dessous: -soit par transformation du dérivé bromé III en composé aldéhydique IV, puis conversion de l'aldéhyde en dérivé dibromostyrène V avec du Tétrabromure de carbone et de la triphénylphosphine .Ce composé est alors converti en triple liaison par action d'une base telle que le n-butyl lithium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne; -soit par transformation du dérivé bromé III en dérivé triméthylsilylacétylénique VI, puis désilylation en présence soit de carbonate de potassium, soit de fluorure de tétrabutylamonium. -soit à partir du dérivé méthyl cetone X qui est alors traitée par du diisopropylamidure de lithium (LDA), puis un chlorure de dialkylphosphåte et de nouveau avec de la LDA; FIGURE 1 Le dérivé acetylénique Vll est alors converti en organolithien puis en organozincique VIII et condensé sur un dérivé halogéné (iodé ou bromé) IX en présence d'un catalyseur au palladium tel que le Tétrakis(triphenylphosphine)palladium (0), dans un solvant tel que le THF, selon les conditions décrites par Negishi et al. (J.Org.Chem.1977, vol42,1821-1823). Les composés de formule Id, le, If et Ig sont obtenus selon les voies de - synthése-décntes-sl;1 -slir--la figure- 2 ci-dessous. - -- Les composés de formule Id peuvent être obtenus en faisant réagir en milieu anhydre , dans un solvant organique tel que le THF, en présence d'une amine tertiaire, une forme activée de l'acide benzoïque telle qu'un chlorure d'acide XII, par exemple sur un composé phénolique XIII. Les composés de formule le peuvent être obtenus dans les mêmes conditions que pour la préparation des composés Id en remplaçant le dérivé phénolique par un dérivé thiophénolique XIV. Les composés de structure If sont obtenus dans les mêmes conditions que pour la préparation des dérivés Id en remplaçant la dérivé phénolique XIII par un dérivé arylaminé XV. Les composés de formule Ig peuvent être obtenus à partir des composés de formule If par réaction avec le réactif de Lawesson. FIGURE 2 Les composés de formule 1h peuvent être obtenus à partir des dérivés bromés de formule XVI avec un composé phénol, thiophénol ou aminé de formule XVII en présence de carbonate de potassium ou d'un hydrure alcalin tel que I'hydrure de sodium ou par transfert de phase. Au cours de toutes ces réactions ci-avant mentionnées, R1, R2, R7 et R8 ont les significations décrites dans la formule I ou sont des groupements protecteurs des groupes fonctionnels1 compatibles avec les conditions réactionnelles. Les groupements protecteurs employés sont ceux décrits dans le livre "Protecting groups in organic synthesis" by T.W. Greene, Ed. by John Wiley and Sons (1981). Pour la préparation des composés de formule générale I, on pourra être amenés à procéder à des réactions classiques de la chimie organique telles que, par exemple,celles décrites ci-dessous en faisant appel aux méthodes décrites dans le "Advanced Organic Chemistry" de J. March; John Wiley and Sons, 1985. Certaines transformations classiques de transformation de fonctions sont présentées cidessous: acide carboxylique o ester ester acide chlorure d'acide o amide acide acide o alcool alcool o aldéhyde amide thiol thioéther thioéther Ces composés présentent une activité agoniste vis à vis de l'expression d'un ou plusieurs marqueurs biologiques dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Skin Pharmacol. 3, p.256-267, 1990) et/ou sur la différenciation des kératinocytes humains in vitro (Skin Pharmacol. 3 p.70-85, 1990) . Leurs activités sur ces récepteurs peuvent aussi être mesurées dans des tests de transactivation cellulaire à l'aide de récepteurs recombinants RARs ou RXRs préalablement transfectés. ( Biochemical and Biophysical Research Communication 1992, vol. 186, 977-983; Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37 408414). Les composés de cette série peuvent présenter suivant la nature du linker et du noyau aromatique, une sélectivité pour le sous-type de recepteurs RAR alpha. Leurs affinités pour les récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RARs) sont mesurées selon la méthode précédemment décrite ( Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol.38, 4993-5006). Ces composés sont aussi caractérisés par des activités pharmacologiques dans le test d'inhibition de l'ornithine -decarboxylase Aprèsinduction par le TPA chez la souris (Cancer Research, 1978, 38, 793-801). --Lercomposés--selon--l'invention-conviennent--particulièrement--bien dans les domaines de traitement suivants: 1) Pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle. 2) Pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal). 3) Pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation. 4) Pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires. 5) Pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène. 6) Pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies. 7) Pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique. 8) Pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée. 9) Pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures. 10) Pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple. 11) Dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particuliérement les leucémies promyélocytaires. 12) Danse traitement-d'affections inflammatoires- telles que- l'arth rite-. 13) Dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général. 14) Dans la prévention ou le traitement de l'alopécie. 15) Dans le traitement d'affections dermatologiques à composante immunitaire. 16) Dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant. Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres rétinoides, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, en association avec des antioxydants, avec des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1 ,25-dihydroxyvitamine D3. Par antioxydants, on entend par exemple l'a-tocophérol ou ses dérivés, les flavonoïdes, les antioxydants du type BHT, BHA ou leurs dérivés, I'acide ascorbique ou encore certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides iactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou dérivés de l'acide salicylique ou leurs sels, amides ou esters. Par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2 ,4-d iamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés. La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule (I), telle que définie ci-dessus. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à-100 mg/kg en poids corporel en -1 à-3prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions pharmaceutiques, en particulier pour la voie topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres rétinoïdes, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, en association avec des anti-radicaux libres, avec des hydrnxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Les différents produits pris en association avec les composés de la présente invention étant tels que définis ci-dessus. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, cette composition se présentant notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la -composition-.----- Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent, en outre, contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azelaïque, l'acide caféique ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthyléne-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment le b-carotène; des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés et enfin, les acides eicosa-5,8,11,14- tétraynoïque et eicosa-5,8,1 1-trynoique, leurs esters et les amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants, tels que l'atocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. A. EXEMPLES DE COMPOSES Tous les produits dont les synthèses sont décrites ci-après ont été caractérisés par RMN du proton (250 MHz), spectrométrie masse et analyse élementaire. Exemple la: Acide 2-Carboxaldehyde 4-thiophènecarboxylique A une solution de 2-carboxaldehyde4-bromothiophène (53g, 277mmol) dans 70 ml de benzène, on ajoute 19.4 ml d'éthylène glycol et 20mg d'acide paratoluene sulfonique.Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 10 heures et l'eau formée est éliminée à l'aide d'un dean stark. Après refroidissement, la phase organique est neutralisée par une solution saturée de bicarbonate .Après traitement, on isole 64.3g (99%) de 2-carboxaldehyde-4-thiophène éthylene ketal sous forme d'une huile orangée qui est alors placée en solution dans 600ml d'éther éthylique .On ajoute à cette solution à 700 , 131ml de butyl lithium(2,5M dans l'hexane) puis fait barboter du gaz carbonique dans le milieu réactionnel pendant 1h30mn et laisse revenir à température ambiante sous agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et acidifié à pH 1 par HCI 6N. Cette phase aqueuse acide est laissée sous agitation à température ambiante durant la nuit.Après extraction par de l'acétate d'éthyle, suivie par un traitement habituel et une recristallisation dans un mélange hexane/Et20, on isole 33g(77%) du dérivé attendu sous forme de poudre blanche fondant à 163-165"C. Exemple lb: Exemple le: Diéthyle 2-ethoxycarbonyl-4- thiophèneméthylphosphonate Le dérivé Id est traité par 25ml de triéthylphosphite et est chauffé à Il 00C -pendant 5heures.Après--chromatographie --(CH2CI2/Et2O, 90:10), on isole 38.7g(98%) du dérivé le sous forme d'une huile jaune. Exemple 2: Isomères géométriques Z et E du P-(l,2,3,4,4a,9b-Hexahydrn 1 ,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) -1 -propenyl ] -4-thiophène carboxylate d'éthyle Dans un ballon contenant une suspension de 233mg de NaH(80% dans l'huile), dans 2ml de THF, on ajoute goutte à goutte le mélange constitué par (1,74g, 6,43 mmoles) de (-) 1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro -1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthano dibenzofuranne-8-yl, méthylcétone décrite dans EP 709 382, le phosphonate obtenu à l'exemple le et 280mg d'éther couronne (15clown5) dans 40ml de THF. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée,est acidifié par de l'acide chlorydrique 6N et est extrait par de l'éther éthylique. Après un traitement habituel, suivi par une chromatographie (hexane/CH2C12, 70:30), on isole 1.67g du mélange des isomères géométriques Z et E de l'éthyl [2-(1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro -1,4a,9b-triméthyl -1,4méthano dibenzofuranne-8-yl) -1-propenyl] -4-thiophène carboxylate sous forme d'une huile jaunâtre. Exemple3: (-) Acide 2-l(Z)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro -1,4a,9b-triméthyl -1,4méthano dibenzofuranne -8-yl) -1-propenyl] -4-thiophène carboxylique 1,61g (3,8 mmoles du mélange d'esters obtenus à l'exemple 2 en solution dans 30ml d'EtOH sont traités par 1,68g d'hydroxyde de sodium et chauffés 1heure à reflux . Aprèsévaporation de l'éthanol et addition d'eau, on acidifie le milieu par de l'HCl 2N et extrait par de l'éther éthylique.Le traitement habituel suivi d'une chromatographie HPLC préparative (colonne C18,éluent CH3CN/0,1% d'acide trifluoroacetique dans l'eau, 65:35) 0,62g (42%) du dérivé attendu 3 sous forme d'une poudre blanche fondant à 220-222"C; aD= -45" (c=1,DMF). Exemple 4: (+)Acide 2-[(E)-2-(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro -l ,4a,9b-triméthyl -1,4méthano dibenzofuranne -8-yl) -1-propenyl] -4-thiophène carboxylique La chromatographie HPLC conduite sur le mélange d'acides obtenus à l'exemple 3 permet aussi d'obtenir 0.27g (18%) de l'isomère E sous forme d'une poudre blanche fondant à 200"C; aD=+17,30 (c= 1, DMF). Exemple 5: (+) Acide 2-l(Z)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro -1 ,4a,9b-triméthyl -1,4méthano dibenzofuranne -8-yl) -1-propenyl] -4-thiophène carboxylique 2,07g (7.65mmoles) de (+) [1,2,3,4,4a ,9b-hexahydro-1,4a , 9b-triméthyl- 1 ,4-méthanodibenzofuranne-8-yl, méthylcétone ] sont traités par du diéthyle 4bromométhyle-2-thiophènecarboxylate (2,81 g, 9,1 8mmoles) dans les conditions décrites- à-l'exemple-2. On isole-après-chromatographie sur silice 1,419 (68%) du mélange Z/E des composés éthyl [2-(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl 1,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) -1-propenyl ] -4-thiophène carboxylate sous forme d'une poudre blanche. Ce mélange est saponifié et purifié par HPLC dans les conditions décrites à l'exemple 3. On isole alors 0,3g (14%) du composé 5 sous forme d'une poudre blanche fondant à 187-189 C; aD= + 48" (c=1, DMF). Exemple 6: (-) Acide 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1,4- méthano dibenzofuranne -8-yl) -1-propenyl] 4-thiophènecarboxylique La purification HPLC sur le mélange d'acides obtenus à l'exemple 5 permet aussi d'obtenir 0,7g du dérivé 6 sous forme d'une poudre blanche fondant à 212-214 C; ccD - 15 (c=1, DMF). Exemple 7: 4-1-2-(1 ,2,3 ,4,4a,9b-Hexahydro-l ,4a,9b-triméthyl-1 ,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) -éthynyl] benzoate de méthyle A une solution de 2,8g (1 Immoles) du composé (-) 8-éthynyl (1,2, 3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthano d ibenzofuranne) décrit dans EP 709 382 dans 30ml de THF à 0 C, on ajoute, goutte à goutte 7,6ml de nbutyl lithium(1 ,6M) dans l'hexane et agite 30minutes à température ambiante. On refroidit alors à 00C et ajoute 1,66g (12mmoles) de ZnC12, puis agite 1heure à température ambiante. Dans un tricol contenant 30ml de THF , on introduit 2,56g (2,2mmoles) de Tétrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2,91g (11 mmoles) de 4-iodobenzoate de méthyle. Cette solution est agitée à température ambiante durant 30minutes, puis, on lui additionne la solution d'organozincique préparée préalablement.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 4 jours.le milieu réactionnel est versé dans 200ml d'acide chlorhydrique 3N à 00C Après extraction à l'éther de ce milieu suivie du traitement habituel et d'une chromatographie sur silice (hexane/dichlorométhane,80:20), on isole 2,34g (55%) du dérivé attendu, fondant à 1 55-1 56 C. Exemple 8 : (+) Acide 4-[-2-(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl-I ,4- métha no dibenzofuranne-8-yl) éthynyl] benzoique 2,33g (6mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 7 dans 250ml de methanol contenant 2,31g de soude, sont chauffés à reflux pendant 5 heures. Après le même traitement qu'à l'exemple 3, suivi d'une recristallisation dans le mélange acatate d'éthyle-hexanne, on isole 1,17g (68%) du dérivé 8 sous forme d'une poudre blanche fondant à 253-255"C; aD = +16,3(c=1, DMF). Exemple 9: 4-[-2-(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-l ,4a,9b-triméthyl-l ,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) -éthynyl] -2-thiophène carboxylate d'éthyle. 2,1 g (8,3mmoles)de l'alcyne (-) 8-éthynyl-1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 1,4a,9b-triméthyl-1-,4--méthano dibenzofuranne---décrit- dans EP 709 382 sont convertis en organozincique et sont condensés avec 1,95g (8,3mmoles) de 4-bromo2-thiophènecarboxylate d'éthyle dans les conditions décrites à l'exemple 7. Après le même traitement que pour l'isolement du composé 7, suivi d'une chromatographie sur silice(hexane-dichlorométhane, 70:30),on isole 0,98g(29%) du dérivé 9 sous forme d'une huile jaune. Exemple 10: (+) Acide 4-[-2-(l ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-l ,4a,9b-triméthyl -1,4- méthano dibenzofuranne -8-yl) éthynyl] -2-thiophène carboxylique. Le composé obtenu à l'exemple 9 (0,96g, 2,36mmoles) est saponifié en présence de 0,95g de soude dans les conditions décrites à l'exemple 8. On isole Aprèsle même traitement, suivi d'une recristallisation dans un mélange étherhexanel0,70g (79%) du dérivé attendu, sous forme d'une poudre blanche, fondant à 203-205"C; aD = +22,2(c=1, CHCl3). Exemple 11: 4-[(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl-l ,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoate de benzyle 2,54g (9,3mmoles) de l'acide (-) [1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b- triméthyl -1,4-méthano dibenzofuranne -8-yl] carboxylique décrit dans EP 709 382 dans 50ml de toluène sont traités par 1,35ml de chlorure de thionyle et sont chauffés à reflux pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, on isole 4,6g de chlorure de l'acide (12,3 ,4,4a ,9b-Hexahydro-1 ,4a , 9b-triméthyl-1 ,4-méthanod ibenzofuranne 8-yl) carboxylique sous forme d'une poudre beige. 2,15g (9,4mmoles) de parahydroxybenzoate de benzyle dans 20ml de THF sont traités par 0,319 d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) .Ce mélange réactionnel est alors soumis à une addition goutteà goutte du chlorure d'acide en solution dand 30ml de THF. Après addition, on laisse sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est alors versé dans l'eau glacée et extrait à l'éther.Aprèsle traitement habituel, suivi d'une chromatographie sur silice (hexane/dichlorométhane, 40:60), on isole 4g (91%) du dérivé 11 sous forme de cristaux blancs fondant à 131-1330C. Exemple12: (+) Acide 4-1(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl-1,4- méthano dibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoïque L'ester benzylique 11 (4g, 8,3mmoles) en solution dans 50ml de dioxanne est hydrogéné en présence de 0,8g de palladium sur charbon (10%) sous 5 bars d'hydrogène pendant 1heure30. Le milieu réactionnel est alors filtré sur célite puis évaporé pour conduire à 3,15g (97%) du dérivé 12 sous forme de solide cristallin blanc ,fondant à 222-224"C; acD = +3,7 (c=1, CHCI3). Exemple 13: (-) Acide 4-[(l ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl-l ,4- méthano dibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoïque La- même -synthèse que celle effectuée dans le cas de l'exemple 11 à partir de l'acide (+) (1,2,3,4,4a ,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) carboxylique, suivie d'une hydrogénation dans les mêmes conditions que pour l'exemple 21 conduit à l'énantiomère lévogyre 13 présentant les mêmes caractéristiques physico-chimiques que celles de l'énantiomère 12 ;ccD = 3,2 (c=1, CHC13). Exemple 14: 4-1(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl-l ,4-méthano dibenzofuranne-8-yl) carboxamido3 benzoate de benzyle 4g (14,8 mmoles) de l'acide (-) [1,2,3,4-tétrahydro -1,4a,9b-triméthyl -1,4méthano dibenzofuranne -8-yl] carboxylique décrit dans EP 709 382 sont convertis en chlorure d'acide dans les conditions décrites à l'exemple 11. Le chlorure d'acide résultant est placé dans 50ml de THF puis est traité par addition goutte à goutte d'une solution contenant 3,36g (14,8 mmoles) de para aminobenzoate de benzyle, 2,3ml de triéthylamine et 20mg de 4-N,Ndiméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est alors laissé sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Ce milieu est alors versé dans de l'eau glacée, puis est extrait par de l'éther. Le traitement habituel, suivi d'une chromatographie sur silice (hexaneMichlorométhane, 20:80) et d'une recristallisation dans l'hexane conduit à 6X4g (90%) du dérivé 14 sous forme de cristaux blancs fondant à 74-76"C. Exemple 15: (+) Acide 4-[(1 ,213,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl -1,4méthano dibenzofuranne -8-yl) carboxamido] benzoïque 6,4g (13mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 14 en solution dans 60ml de dioxanne sont hydrogénés sous une pression d'hydrogène de 5 Bars à température ambiante durant 1 heure. Après le même traitement qu'à l'exemple 12, suivi d'une chromatographie (dichlorométhane/méthanol, 9:1), on isole 3,8g(75%) du dérivé 15 sous forme d'une poudre blanche fondant à 298-300"C; aD = +16,9 (c=1, DMF). Exemple 16: (-) Acide 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl 1,4méthano dibenzofuranne -8-yl) carboxamido] benzoïque La même synthèse que celle effectuée dans le cas de l'exemple 14 à partir de l'acide (+) [1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1,4-méthano dibenzofuranne-8-yl] carboxylique, suivie d'une hydrogénation dans les mêmes conditions que pour l'exemple 15 conduit à l'énantiomère lévogyre 16 présentant les mêmes caractéristiques physico-chimiques que celles de l'énantiomère 15 dextrogyre; (aD = -15,50(c=1, CHC13). Exemple 17: 4-[(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahyd ro-l ,2,3,4-Tétrahydro-l ,4a,9b-triméthyl 1 ,4-méthano dibenzofuranne-8-yl) thiocarboxamido] benzoate de benzyle. 1,97g (4,1mmoles) de l'amide obtenue à l'exemple 14 dans 20ml de toluène sont traités-par 0,83g (2mmoles) de réactif de Lawesson et sont chauffés à Il 00C pendant 2heures30. Après évaporation à sec, on effectue une chromatographie sur silice (hexane/dichlorométhane,20:80) .On isole alors 1,94g (95%) du dérivé 17 sous la forme d'un solide jaune amorphe. Exemple 18: (+) Acide 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,2,3,4-tétrahydro -l ,4a,9b- triméthyl -1,4-méthano dibenzofuranne-8-yl) th iocarboxam ido]benzolque. L'ester benzylique 17 (1,92g, 3,8mmoles) dans 50ml de méthanol est saponifié en présence de 2g de soude. On chauffe à reflux pendant 3 heures 30. Après le même traitement qu'à l'exemple 3, suivi d'une recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-hexane, on isole 1,25g (79%) de dérivé 18 sous forme d'un solide jaune fondant à 234-236"C; ocD = +29"(c=1, CHCI3). Exemple 19 : (-) Acide 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,2,3,4-Tétrahydro -1,4a,9btriméthyl -I ,4-méthano dibenzofuranne-8-yl) thiocarboxamido] benzoïque. La même synthèse que celle effectuée dans le cas de l'exemple 17 à partir de l'acide (+) [1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,2,3,4-Tétrahydro -1,4a,9b-triméthyl 1 ,4-méthano dibenzofuranne-8-yl] carboxylique, suivie d'une saponification dans les mêmes conditions que pour l'exemple 18 conduit à l'énantiomère lévogyre 19 présentant les mêmes caractéristiques physico-chimiques que celles de l'énantiomère dextrogyre (18); ocD = -25 (c=1, DMF). Exemple 20: 2-Hydroxy-4-[(1 ,2,3 ,4-tétrahydro-1 ,4a,9b-triméthyl-1 ,4-méthano dibenzofuranne-8-yl) carbonyloxy] benzoate de benzyle. 0,58mg (2 mmoles) de chlorure de l'acide (+)[1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro1,2,3,4-tétrahydro -1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl] carboxylique en solution dans îOml de THF sont condensés avec du de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle (0,48g, 2 mmoles) dans les conditions décrites à l'exemple 11. On isole après le même traitement suivi d'une chromatographie (heptane/dichlorométhane, 20:80) 0,39g (40%) du dérivé 20 sous forme d'une huile jaune. Exemple 21: (+) Acide 2-hydroxy-4-[(I ,2,3 ,4,4a,9b-Hexahyd ro-1 ,2,3,4-tétrahyd ro -1 ,4a,9b-triméthyl -I ,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoïque. L'ester 29 (0,38g, 0,76 mmoles) dans 50ml de dioxanne est hydrogéné en présence de 80mg de palladium sur charbon (10%) sous une préssion d'hydrogène de 5 bars pendant 2 heures 30 à température ambiante. Après le même traitement qu'à l'exemple 12 suivi d'une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/heptane,on isole 0,18g (58%) du dérivé 21 sous forme de cristaux blancs fondant à 208-210"C; aD = +3,6 (c=1, DMF). Exemple 22: 2-Hydroxy 4-[(1,2,3,4-tétrahydro -l ,4a,9b-triméthyl -1,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) carboxamido] benzoate de benzyle. 1,32g (4,5 mmoles) du chlorure de l'acide (+) [1,2,3,4-tétrahydro -1,4a,9b -triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl] carboxylique dans 20ml de THF sont traités par une solution contenant 0,76g (4,5 mmoles) de 2-hydroxy -4 aminobenzoate de méthyle et 0,64ml de triéthylamine dans 1Sml de THF. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 5 heures. On verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau et extrait à l'éther éthylique. Le traitement habituel suivi d'une chromatographie (dichlorométhane/heptane, 80:20) conduit à 1,16g (60%) du dérivé 22 sous forme de cristaux blancs, fondant à 231 233"C. Exemple 23: (-) Acide 2-hydroxy4-1(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl - 1,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) carboxamido] benzoïque. Le dérivé 22 (0,67mg, 1 mmole) est saponifié par par 5ml d'une solution méthanolique de soude 2N à reflux pendant 3heures. Après le même traitement qu'à l'exemple 4, suivi d'une chromatographie sur silice (dichlorométhane/THF, 95/5), on isole 0,2g (51%) du dérivé 23 sous forme d'un solide blanc cristallin, fondant à 235 236"C; aD = -14,2 (c=1, DMF). Exemple 24: 2-Hydroxy-4-[(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl-l ,4- méthano dibenzofuranne-8-yl) thiocarboxamido3 benzoate de méthyle. 0,93g (2,2 mmoles) de l'amide 22 dans 20ml de toluène sont traités par 0,46g de réactif de Lawesson dans les conditions décrires à l'exemple 17 pour conduire après le même traitement, suivi par une chromatographie sur silice (dichlorométhane/heptane, 9/1) à 1,15g (97%) du dérivé 24 sous forme de solide orange amorphe. Exemple 25: (-) Acide 2-hydroxy-4-[(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1 ,4a,9b-triméthyl 1,4-méthano dibenzofuranne -8-yl) thiocarboxamido] benzoïque. L'ester méthylique 24 (1,13g, 2,6mmoles) est saponifié dans les conditions décrites à l'exemple 18. On isole après le même traitement , suivi d'une chromatographie sur silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 9:1) et d'une recristallisation dans I'heptane 0,58g (53%) du dérivé 25 sous forme de cristaux jaunes fondant à 213-214"C; aD = -22,8 (c=1, DMF). B. EXEMPLES DE FORMULATION 1) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 9 .. .... 0,005 g Amidon prégélatinisé... . ... 0,265 g Cellulose microcristalline ... 0,300 g Lactose.. . . . ... 0,200 g Stéarate de-magnésium . . . . ... 0,030 g Pour le traitement de l'acné, on administre à un individu adulte 1 à 3 comprimés par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité. (b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 10... ... 0,050 g Glycérine.. .. .... 0,500 g Sorbitol à 70 %... . 0,500 g Saccharinate de sodium.... 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle.... .... 0,040 g Arôme q.s. Eau purifiée q.s.p . . . .. ... 5 ml Pour le traitement de l'acné, on administre à un individu adulte 1 ampoule par jour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité. (c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules: Composé de l'exemple 15.... ... 0,025 g Amidon de maïs.... ...0,060g Lactose q.s.p.. . .. . ... 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. Dans le traitement du psoriasis, on administre à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 30 jours. 2) VOIE TOPIQUE (a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante: Composé de l'exemple 9.. . .. ...0,100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre"... . . . . . .39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle.... 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle.... ....0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p... . . ...100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours. (b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 9... ....0,050 g Erythromycine base... ....4,000 g Butylhydroxytoluène . . . . . . .0,050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" ... . ...2,000 g Ethanol (à 95 ) q.s.p... . .100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité. (c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 10.... ....0,030 g Propylène glycol... ....5,000 g Butylhydroxytoluène ...0,100 g Ethanol (à 95 ) q.s.p.... . . . ...100,000 g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines. (d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 12 ....1,000 g Benzylidène camphre... . ...4,000 g Triglycérides d'acides gras ... 31,000 g Monostéarate de glycérol ...6,000 g Acide stéarique ....2,000 g Alcool cétylique ....1,200 g Lanoline... . ....4,000 g Conservateurs.. . ...0,300 g Propyléne glycol ....2,000 g Triéthanolamine ....0,500 g Parfum... .. 0,400 g Eau déminéralisée q.s.p... ....100,000 g Cette composition est appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit. (e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante: Composé de l'exemple 15... ....0,500 g Vitamine D3 . ....0,020 g Alcool cétylique... . 4,000 g Monostéarate de glycérol... ....2,500 g Stéarate de PEG 50.. ....2,500 g Beurre de Karité ....9,200 g Propylène glycol.. . ....2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle .... 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle.... . ...0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p . ...100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 Jours. (f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 18... . ...0,050 g Ethanol.. .. ....43,000 g a -tocophérol . . . . . . ...0,050 g Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941" par la société "Goodrich" . . 0,500 g Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids 3,800 g Eau.. . . . ...9,300 g Propylène glycol qsp.. .. . . ...100,000 g Ce gel est appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité. (g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 19.. . .. . . .0,05 g Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil"... . . .1,00 g Propylène glycol ....20,00g Ethanol.. . . . ....34,92g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) .... 40,00 g Butylhydroxyanisole ... ....0,01 g Butylhydroxytoluène... ...0,02g Eau qsp.. . . . .. . ..100,00 g On applique cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu importante. (h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants Composé de l'exemple 21 ... ....0,050 g Acide rétinoïque . ...0,010 g Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" . par la société "GATTEFOSSE" . . ...15,000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société "GATTEFOSSE"... . ...8,000g Perhydrosqualène... ....10,000 g Conservateurs.. . . . . . . . . qs Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) . ....8,000 g Sel disodique de l'acide éthylène-diamine tétracétique 0,050 g Eau purifiée ..... . . . .. ...100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines. (i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 21 .. . .0,020 g 17-valérate de bétamethasone ... ....0,050 g S-carboxyméthyl cystéine... . . . ...3, 000 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société "ATLAS".. . . . . . .1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE" .4,200 g Propylène glycol.. . ....10,000 g Butylhydroxyanisole.... ....0,010 g Butylhydroxytoluène . ....0,020 g Alcool cétostéarylique.... ....6,200 g Conservateurs . ....q.s. Perhydrosqualène.. . . . . . ...18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" . . ....4,000 g Triéthanolamine (99 % en poids)... .. ...2,500 g Eau q.s.p... .. . . ...100,000g Cette crème est appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose pendant 30 jours. (j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante: Acide lactique.. . . ....5,000 g Composé de l'exemple 22.. . ... .0,020 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société "ATLAS".. .. . . . .1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE"..4,200 g Propylène glycol.. . ...10,000 g Butylhydroxyanisole... ....0,010 g Butylhydroxytoluène ...0,020 g Alcool cétostéarylique.... . 6,200 g Conservateurs .... q.s. Perhydrosqualène . . . . ...18,000 g Mélange de triglycéride REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I): dans laquelle, Ar représente l'un des radicaux suivants: R7 et R8 étant définis ci-dessous, X représente les liaisons de formule (a)-tg) suivantes pouvant être lues dans les deux sens: W et R7 étant défini ci-dessous, R1 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) le radical -CH3, (iii) le radical -O-R3, (iv) le radical -CH2-O-R3 (v) le radical -O(CH2)m-(CO)n-R4, (vi) le radical -CO-R5 (vii) le radical -CO-O-R 6 R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -(CH2)n-O-R3 m et n ainsi que R3 à R6 étant définis ci-après, - W représente l'atome d'oxygène, le radical S(O)p ou le radical N-R7, R7 étant défini ci-dessous, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -CO-Rg, R9 étant défini ci-dessous - R4 représente un radical alkyle inférieur ou un hétérocycle, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical -N (r',r"), dans lequel, r' et r" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide, de peptide ou de sucre ou encore r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou araikyle éventuellement substitué, un reste de sucre ou d'aminoacide ou de peptide, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, - R8 représente le radical -(CH2)n-O-R3, R3 étant défini ci-dessus, - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical inférieur, un radical aryle, - m est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, et les isomères optiques et géométriques desdits composés purs, ou leurs mélanges en toutes proportions ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (la): dans laquelle, X a la signification (c), (d), (f) ou (g), (c), (d), (f), (g) et R6 étant définis dans la revendication 1. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants: 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro -1 ,4a , 9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne - 8-yl) -1-propenyl] 4-thiophène carboxylate d'éthyle Acide 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4al9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl-1,4- méthanodibenzofuranne -8-yl) -1-propenyl] 4-thiophène carboxylique Acide 2-[(E)-2-(1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-l ,4a,9b-triméthyl -1,4 méthanodibenzofuranne -8-yl) -1 -propenyl] -5-thiophène carboxylique Acide 6-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1, 4a,9b-triméthyl -1,4méthanodibenzofuranne -8-yl) -1 -propenyl] -nicotinique 4-[3-(1 ,2 ,3 ,4,4a ,9b-Hexahydro-1 ,4a ,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) éthynyl] benzoate de méthyle Acide 4-[3-(1 ,2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro-1 ,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) éthynyl] benzoïque Acide 4-[-2-( I ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- I ,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) éthynyl] -2-thiophène carboxylique. Acide 6-[-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahyd ro-1,4a,9b-triméthyl-1,4-méthanodibenzofuranne- 8-yl)-éthynyl]nicotiniq ue. 4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoate de méthyle Acide 4-[3-(1 ,2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro-1 ,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) carbonyloxy] benzoïque 4-[( 1,2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro-1 ,4a , 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne -8-yl) carboxamido] benzoate de benzyle Acide 4-[( 1 ,2,3,4,4a, 9b-Hexahyd ro-1 ,4a ,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) carboxamido] benzoïque 6-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanod ibenzofuranne -8-yl) carboxamido] -2-hydroxybenzoate de méthyle Acide 6-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) carboxamido] -2-hydroxy benzoïque Acide 4-[(1,2,3,4,4a ,9b-Hexahydro-1,4a,9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) thiocarboxamido] benzoate de méthyle Acide 4-[( 1,2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-1,4a, 9b-triméthyl -1 ,4-méthanodibenzofuranne 8-yl) thiocarboxamido] benzoïque 4. A titre de médicament les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Médicament selon la revendication 4, pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atonie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires; pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures; pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels - que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particuliérement les leucémies promyélocytaires; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie; pour le traitement d'affections dermatologiques à composante immunitaire; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 8. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 et un véhicule cosmétiquement acceptable. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.