Brevet FR2754712A1 — publié le 19980424

Cette invention concerne de nouvelles compositions ophtalmiques comprenant une solution hypotonique de gomme xanthane et d'un inhibiteur topique d'anhydrase carbonique. L'invention concerne aussi l'utilisation des nouvelles compositions ophtalmiques dans le traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome. Plus particulièrement, elle concerne ces compositions ophtalmiques et leur utilisation dans le traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome, dans lesquellesl'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique est le (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4 -éthylamino-6-méthyl-4H-thiéno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,- 7-dioxyde, ou un de ses sels ophtalmologiquement acceptables. Arrière plan de l'invention Le glaucome est une maladie dégénérative de l'oeil dans laquelle la pression intra-oculaire est trop élevée pour permettre une fonction normale de l'oeil. En résultat, des dommages peuvent apparaltre sur la papille optique et conduire à une perte irréversible de la fonction visuelle. S'il n'est pas traité, le glaucome peut finalement conduire à la cécité. La majorité des ophtalmologues pense que l'hypertension oculaire1 c 'est-a-dire l'état de pression intra-oculaire élevée sans dommage de la papille optique ou sans défaut du champ visuel glaucomateux caractéristique, représente simplement la phase précoce du début du glaucome. De nombreux médicaments précédemment utilisés pour traiter le glaucome se révélent n'être pas totalement satisfaisants. Les premiers procédés de traitement du glaucome utilisant la pilocarpine produisent des effets locaux indésirables qui rendent ce médicament, bien qu'intéressant, non satisfaisant comme premier médicament de base. Plus récemment, les cliniciens ont noté que de nombreux antagonistes (3 -adrénergiques sont efficaces pour réduire la pression intra-oculaire. Alors que nombre de ces agents sont efficaces à cet égard, il existe certains patients avec lequel ce traitement n'est pas efficace ou pas suffisamment efficace. Nombre de ces agents ont également d'autres caractéristiques, par exemple une activité de stabilisation de la membrane, qui deviennent plus évidentes avec des doses accrues et les rendent inacceptables pour une utilisation oculaire chronique. On a trouvé que l'antagoniste o -adrénergique, le timolol, réduit la pression intra-oculaire et est dénué des nombreux effets secondaires non souhaités associés à la pilocarpine et qu'en outre, il possède des avantages sur de nombreux autres antagonistes 5 -adrénergiques, par exemple en étant dénué de propriétés anesthésiques locales, en ayant une longue durée d'activité et en présentant une perte minimale d'effet avec une durée accrue de dosage. Bien que la pilocarpine et les antagonistes P -adrénergiques réduisent la pression ou tension intra-oculaire, aucun de ces médicaments ne manifeste son action en inhibant l'enzyme anhydrase carbonique, et donc ils ne mettent pas la réduction de la contribution à la formation de l'humeur aqueuse réalisée par la voie de l'anhydrase carbonique. Les agents désignés comme des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique bloquent ou gênent cette voie d'entrée en inhibant l'enzyme anhydrase carbonique. Alors qu'on utilise maintenant de tels inhibiteurs d'anhydrase carbonique pour traiter la pression intra-oculaire par des voies systémiques, ils ont par là l'inconvénient distinct d'inhiber l'anhydrase carbonique dans tout le corps. Une telle interruption importante d'un système enzymatique de base se justifie seulement au cours d'une attaque aigüe de pression intra-oculaire élevée de façon alarmante, ou lorsqu'aucun autre agent est efficace. Depuis plusieurs années, on a reconnu les avantages de diriger 1'inhibiteur d'anhydrase carbonique seulement sur le tissu oculaire cible souhaité. Parce que les inhibiteurs d'anhydrase carbonique ont un effet profond dans l'altération des procédés physiologiques de base, le fait d'éviter une voie systémique d'administration sert à diminuer, si ce n'est pas à totalement éliminer, ces effets secondaires provoqués par l'inhibition de l1anhydrase carbonique tels que l'acidose métabolique, le vomissement, l'engourdissement, le fourmillement, le malaise général et similaire. Récemment, un inhibiteur d'anhydrase carbonique efficace par voie topique est devenu disponible pour l'usage clinique. Le chlorhydrate de (S,S)-(-)5,6-dihydro-4-éthylamino-6-méthyl-4H-thiéno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxyde (dorzolamide Hou ; MK507) est le principe actif dans TRUSOPTs qui est prescrit pour le traitement d'une tension intra-oculaire élevée dans l'hypertension oculaire1 le glaucome à angle ouvert et le glaucome capsulaire (pseudo-exfoliatif). On applique la solution ophtalmique TRUSOPTs sous la forme d'une solution aqueuse, légèrement visqueuse, tamponnée, isotonique de dorzolamide HC1. Chaque millilitre de TRUSOPTs à 2 7 contient 20 mg de dorzolamide (22,3 mg de dorzolamide HC1). Lorsqu'on l'utilise en monothérapie, la dose est de 1 goutte de solution ophtalmique TRUSVPTs dans le sac conjonctival de chaque oeil affecté, trois fois par jour. L'activité du dorzolamide HC1 et des autres inhibiteurs topiques d'anhydrase carbonique en cours de développement décline 6 à 8 heures après la dose, ce qui signifie que en tant qu'agents uniques, ces inhibiteurs d'anhydrase carbonique doivent être administrés au moins trois fois par jour pour maintenir la diminution souhaitée de pression intra-oculaire. La composition de la présente invention maintient la diminution souhaitée de pression intra-oculaire pendant 12 heures pleines. A cause de cette durée accrue d'action, la composition décrite ici est efficace lorsqu'elle est administrée seulement deux fois par jour. On s'attend à ce que l'adhésion du malade soit plus importante avec une administration deux fois par jour plutôt qu'avec une administration trois fois par jour. Grove et coll., "S.T.P. Pharma Sciences", 2(1), 76-80 (1992) décrivent les effets de l'hypotonocité sur une solution d'hydroxyéthylcellulose (HEC) de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique, le chlorhydrate de 5-(3-(diméthylaminoéthyl-4-hydroxyphénylsulfonyl)thiophéne-2-sulfonamide. La Publication Internationale (PCT) nO WO 94/27578 décrit des compositions de distribution de médicaments comprenant une solution hypotonique liquide d'au moins un polymère hydrophile du type qui subit une transition de phase liquide-gel en gélifiant in situ au contact d'une solution physiologique,et d'un composé pharmaceutiquement actif. Le Brevet US n04.136.177 (Lin et coll.) publié le 23 Janvier 1979 décrit des compositions ophtalmiques comprenant un médicament ophtalmique et de la gomme xanthane. Description détaillée de l'invention Les nouvelles compositions ophtalmiques de la présente invention comprennent une solution hypotonique de gomme xanthane et une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur topique d'anhydrase carbonique. Après l'administration d'une composition de la présente invention au sac conjonctival de l'oeil d'un patient, il n'y a pas de transition de phase liquide-gel. On atteint l'augmentation avantageuse dans la biodisponibilité oculaire de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique par la combinaison unique des propriétés de la solution hypotonique de gomme xanthane. La gomme xanthane est une gomme de polysaccharide de masse moléculaire élevée que l'on peut obtenir par fermentation aérobie d'un hydrate de carbone avec des bactéries du genre Xanthomonas, en particulier Xanthonomas campestris. Chaque motif de gomme xanthane contient cinq résidus de sucre : deux glucose, deux mannose et un acide glucuronique. Le squelette du polymère se compose de quatre motifs ss - D -glucose liés en positions 1 et 4. Les chaînes latérales trisaccharides sur des motifs anhydmglucose alternés distinguent la gomme xanthane de la cellulose. Chaque chaîne latérale comprend un résidu d'acide glucuronique entre deux motifs mannose. A la plupart des motifs mannose terminaux se trouve un fragment pyruvate. Les solutions de gomme xanthane sont pseudoplastiques. En d'autres termes, lorsqu'on augmente la sollicitation au cisaillement, la viscosité est progressivement réduite. Par réduction du cisaillement, on récupère presque instantanément la viscosité totale. Ce comportement résulte de la molécule de masse moléculaire élevée qui forme des agrégats moléculaires complexes par des liaisons hydrogène et un enchevètrement de polymères. Aussi, ce réseau fortement ordonné de molécules rigides, enchevétrées rend compte de la viscosité élevée observée à de faibles taux de cisaillement. L'amincissement au cisaillement provient de la désagrégation de ce réseau et te l'alignement des molécules individuelles de polymère dans la direction de la force de cisaillement. Cependant, lorsque le cisaillement s'arrête, les agrégats se reforment rapidement. Par suite, de sa conformation hélicoldale, la viscosité de la gomme xanthane est relativement insensible aux changements de température au-dessous des températures de transition et aux différences de force ionique et de pH. Par conséquent, les solutions de gomme xanthane n'ont aucune propriété de transition de phase liquide-gel, et en conséquence, la gomme xanthane n'est pas convenable pour être utilisée dans la formulation de solutions gélifiant in situ. Les résultats des formulations de la présente invention suggèrent que le haut degré de pseudoplasticité > qui est indépendant de la concentration, semble être important dans sa contribution aux propriétés inhabituelles de pénétration oculaire de la formulation hypotonique de la gomme xanthane. La gomme xanthane est disponible dans le commerce, par exemple sous la marque déposée KELTROLS chez "Monsanto Performance Materials", un département de la Dbnsanto Company, St Louis, MO 63167, USA. Dans les nouvelles compositions de la présente invention, la concentration de la gomme xanthane est comprise d'environ 0,1 à 2 % (poids/poids), de préférence de 0,4 à 0,7 % (poids/poids). Celle que l'on préfère particulièrement est la gomme xanthane KELTROLs T de la Monsanto Performance Materials. Les inhibiteurs topiques d'anhydrase carbonique à utiliser dans les nouvelles compositions de la présente invention englobent ces composés décrits dans les descriptions des Brevets Européens nO 0.296.879, 0.375.320, 0.382.537, 0.411.704, 0.452.151, 0.457.586 et 0.479.480 ; et dans les Publications Internationales (PCT) nO WO 91/14430, WO 91/14682, wo 91/14683, WO 92/00287, et WO 94/06411. Les inhibiteurs topiques d'anhydrase carbonique particulièrement préférés pour être utilisés dans les nouvelles compositions de la présente invention appartiennent à la catégorie de composés de formule développée (I) un de leurs diastéréoisomères particuliers, un de leurs énantiomères particuliers ou leurs mélanges ou un de leurs sels ophtalmologiquement acceptables, formule dans laquelle A représente un atome de carbone ou d'azote, de préférence de carbone Z est-NHR ou -OR, de préférence -NHR R représente un groupe alkyle en C1-6 > à chaîne linéaire ou ramifiée, de préférence un groupe alkyle en C24 tel qu'un groupe éthyle, propyle ou isobutyle R1 représente a) un atome d'hydrogène, b) un groupe alkyle en C1-3 > de préférence un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, ou c) un groupe (alcoxy en C1-4)alkyle en C14, de préférence un groupe 3-méthoxypropyle ou éthoxyméthyle ; et X est -S(0)2 ou -C(O)-, de préférence -S(0)2-. Les atomes de carbone auxquels Z et R1 sont liés peuvent être chiraux. Lorsque l'on donne une dénomination selon la configuration absolue, par exemple (R,S) ou (S,S), la première lettre représente la chiralité de l'atome de carbone auquel Z est lié et la seconde lettre représente la chiralité de A lorsque A est un atome de carbone. Par conséquent, les inhibiteurs d'anhydrase carbonique de cette invention peuvent être utilisés sous la forme de mélanges diastéréoisomères ou d'énantiomères uniquesou sous la forme de mélanges racémiques. Les inhibiteurs topiques préférés d'anhdyrase carbonique à utiliser dans les nouvelles compositions de la présente invention sont les composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle A représente un atome de carbone ; et dans laquelle R est -CH2CH3 et R1 est -CH3 ; ou R est -CH2CH2CH3 et R1 est -CH2CH2CH20CH3 ; ou R est -CH2CH3 et R1 est -CH2CH2CH3 ; ou R est -CH2CH2(CH3)2 et R1 représente un atome d'hydrogène ; ou R est -CH2CH3 et R1 est -CH20CH2CH3 ; et les carbones 4 et 6 de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique ont tous les deux la configuration stéréochimique absolue S. Un inhibiteur particulièrement préféré d'anhydrase carbonique, topique, à utiliser dans les composition de la présente invention est le dorzolamide, en particulier sous la forme de son sel chlorhydrate. Les nouvelles formulations ophtalmiques de cette invention comprennent environ 0,05 à 5 % (poids/poids) de l'inhibiteur d'anhydrase carbonique topique, généralement d'environ 0,5 à 3 70 (poids/poids), à administrer une fois ou deux fois par jour, à chaque oeil affecté. Le nouveau procédé de cette invention comprend l'administration oculaire topique d'environ 0,025 à 5 mg par jour, de préférence d'environ 0,25 à 3 mg par jour, de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique à chaque oeil. Comme dose unitaire, on applique à chaque oeil entre 0,025 et 2,5 mg, de préférence entre 0,25 et 1,5 mg, de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique. On prépare généralement les solutions ophtalmiques classiques sous la forme de solutions isotoniques en utilisant des agents d'ajustement de la tonicité tels que le chlorure de potassium, le chlorure de sodium, le mannitol, le dextrose et la glycérine. Une solution isotonique aura un abaissement du point de congélation d'approximativement -0,540C. On peut aussi mesurer la tonicité par l'osmolalité de la solution, une solution isotonique ayant une osmolalité d'environ 290 milliosmoles par kilogramme (mOs/kg). Une caractéristique des compositions ophtalmiques de la présente invention est qu'elles sont des solutions hypotoniques avec un abaissement du point de congélation compris entre environ - 0,280C et - 0,40C, et de préférence entre environ - 0,310C et - 0,370C. D'une autre manière, l'hypotonicité des solutions ophtalmiques de la présente invention est comprise entre environ 150 et 215 mOs/kg, et de préférence entre environ 170 et 200 mOs/ kg. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouvelles compositions ophtalmiques comprenant une solution hypotonique de gomme xanthane, une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur topique d'anhydrase carbonique et une quantité thérapeutiquement efficace d'une substance bloquante des récepteurs o -adrénergiques. Des substances bloquantes convenables des récepteurs ('-adrénergiques englobent le betaxolol, le bufétolol, le cartéolol, le levobunolol, le metipranolol et le timolol, ou un de leurs sels ophtalmologiquement acceptables. Une substance bloquante des récepteurs (\ -adrénergiques particulièrement préférée est le maléate de timolol. De telles compositions comprennent de préférence environ 0,05 à 5 % (poids/poids) de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique, généralement d'environ 0,5 à 3 % (poids/poids), et d'environ 0,01 à 1 % (poids/poids) de la substance bloquante des récepteurs 5 -adrénergiques, de préférenced'env.0,l à 0,5 % (poids/poids), à administrer une fois ou deux fois par jour à chaque oeil affecté. Ainsi, un nouveau procédé supplémentaire de cette invention comprend l'administration oculaire topique d'environ 0,025 à 5 mg par jour, de préférence d'environ 0,25 à 3 mg par jour, de l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique, et d'environ 0,005 à 1 mg par jour, de préférence d'environ 0,05 à 0,5 mg par jour, de la substance bloquante des récepteurs o -adrénergiques, à chaque oeil. Comme posologie unitaire, on applique à chaque oeil entre 0,005 et 0,5 mg de la substance bloquante des récepteurs -adrénergiques, et de préférence entre 0,05 et 0,25 mg de la substance bloquante des récepteurs 0-adrénergiques. Les sujets convenables pour l'administration de la formulation de la présente invention englobent les primates, l'homme et les autres animaux, en particulier l'homme et les animaux domestiques tels que les chats et les chiens. La préparation pharmaceutique peut contenir des substances auxiliaires non toxiques te lies que des composés antibactériens qui ne sont pas préjudiciables à l'utilisation, par exemple le thimérosal, le chlorure de benzalkonium, le p-hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le bromure de benzyldodécinium, l'alcool benzylique ou le phényléthanol ; des ingrédients tampon tels que le chlorure de sodium, le borate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium ou des tampons au gluconate ; et d'autres ingrédients classiques tels que le monolaurate de sorbitanne, la triéthanolamine, le monopalmitylate de sorbitanne polyoxyéthyléné, l'acide éthylènediamine-tétraacétique et similaire. On donne les exemples suivants de formulations ophtalmiques à titre d'illustration. Exemple 1 Composition de la solution A 8 (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-éthylamino-6- 2,226 % 2,226 % méthyl-4H-thiéno(2,3-b)thiopyran-2sulfonamide-7,7-dioxyde, monochlorhydrate Gomme Xanthane 0,5 % 0,7 7. Chlorure de sodium 0,2 % 0,2 % Chlorure de benzalkonium 0,0075 % 0,0075 % Hydroxyde de sodium q.s. pH 5,6 pH 5,6 Eau purifiée q:s. 100 % 100 7. On dissout le composé actif, le chlorure de sodium et le chlorure de benzalkonium dans l'eau pour injection. On ajuste le pH de la composition à 5,6 grâce à l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N et on ajoute de l'eau pour injection (pour préparation injectable) jusqu'à ce que le poids de la composition soit égal à 75 parties du poids final (exemple 1A) ou 65 parties du poids final (exemple 1B). On stérilise la composition par filtration et on balaie la solution avec de l'azote stérile. Puis on ajoute un concentré stérilisé à la vapeur, clarifié, de gomme de xanthane à 2 % à la solution du médicament et on homogénéise la solution obtenue par agitation. On subdivise la solution de manière aseptique dans des ampoules stériles et on les ferme hermétiquement. Exemple 2 Composition de la solution (S,S)-(-)5,6-dihydro-4-éthylamino-6-(n- 0,88 % propyl)-4H-thiéno(2,3-b)thiopyranl2- sulfonamide-7,7-dioxyde, monochlorhydrate Gomme xanthane 0,5 % Citrate de sodium 0,147 % Acide chlorhydrique q.s. pH 5,0 Sorbitol 1,5 7. Chlorure de benzalkonium 0,0075 % Eau purifiée q.s. 100 % On dissout le composé actif, le citrate de sodium, le chlorure de benzalkonium et le sorbitol dans de l'eau pour solution injectable. On ajuste le pH de la composition à pH 5 > 0 par l'addition d'acide chlorhydrique et on ajoute de l'eau pour injection jusqu'à ce que le poids de la composition soit égal à 75 parties du poids final. On stérilise la composition par filtration, en balayant avec de l'azote stérais Puis on ajoute un concentré stérilisé à la vapeur, clarifié, de gomme xanthane à 2 % à la solution du médicament et on homogénéise la solution obtenue par agitation. On subdivise de manière aseptique la solution dans des ampoules stériles et on les ferme hermétiquement. Exemple 3 Composition de la solution (+)-5,6-dihydro-4-((2-méthylpropyl)amino)- 1,662 % 4H-thiéno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7- dioxyde, monochlorhydrate Gomme xanthane 0,5 % Citrate de sodium 0,22 % Hydroxyde de sodium q.s. pH 5,6 Mannitol 0,50 % Chlorure de benzalkonium 0,0075 % Eau purifiée q.s. 100 % On dissout le composé actif, le citrate de sodium, le chlorure de benzalkonium et le mannitol dans l'eau pour solution injectable. On ajuste le pH de la composition à pH 5,6 par l'addition d'hydroxyde de sodium et on ajoute l'eau pour injection jusqu'à ce que le poids de la composition soit égal à 75 parties du poids final. On stérilise la composition par filtration, en balayant avec de l'azote stérilise. Puis on ajoute un concentré stérilisé à la vapeur, clarifié de gomme xanthane à 2 % à la solution du médicament et on homogénéise la solution obtenue par agitation. On subdivise de manière aseptique la solution dans des ampoules stériles et on les ferme hermétiquement. Exemple 4 Composition de la solution (S,S)-(-)5,6-dihydro-4-éthylamino-6-méthyl- 1,6695 % 4H-thiéno(2,3-b) thiopyran-2-sulfonamide- 7,7-dioxyde, monochlorhydrate Gomme . xanthane 0,7 % Chlorure de sodium 0,25 % Hydroxyde de sodium q.s. pH 5,8 Chlorure de benzalkonium 0,0075 7 Eau purifiée q.s. 100 % On dissout le composé actif, le chlorure de sodium et le chlorure de benzalkonium dans de l'eau pour préparation injectable. On ajuste le pH de la composition à pH 5,8 par l'addition d'hydroxyde de sodium et on ajoute l'eau pour préparation injectable jusqu a ce que le poids de la composition soit égal à 65 parties du poids final. On stérilise la composition par filtration en balayant avec de l'azote stériez Puis on ajoute un concentré stérilisé à la vapeur, clarifié, de gomme xanthane à 2 % à la solution du médicament et on homogénéise la solution obtenue par agitation. On subdivise de manière aseptique la solution dans des ampoules stériles et on les ferme hermétiquement. Exemple 5 Composition de la solution (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-éthylamino-6-mét 1,113 % 4H-thiéno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide7,7-dioxyde, monochlorhydrate Gomme xanthane 0,7 % Hydroxyde de sodium q.s. pH 6,0 Chlorure de sodium 0,32 % Chlorure de benzalkonium 0,0075 % Eau purifiée q.s. 100 % On dissout le composé actif, le chlorure de sodium et le chlorure de benzalkoniumdans de l'eau pour préparation injectable. On ajuste le pH de la composition à pH 6,0 par addition d'hydroxyde de sodium et on ajoute de l'eau pour préparation injectable jusqu'à ce que le poids de la composition soit égal à 65 parties du poids final. On stérilise la composition par filtration en balayant avec de l'azote stérile Puis on ajoute un concentré stérilisé à la vapeur, clarifié, de gomme xanthane à 2 % à la solution du médicament et on homogénéise la solution obtenue par agitation. On partage la solution de manière aseptique dans des ampoules stériles et on les ferme hermétiquement. Exemple 6 Composition de solution (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-éthylamino-6-méthyl- 2,226 % 4H-thiéno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide7,7-dioxyde, monochlorhydrate (S)-(-)-l-(tert-butylamino)-3-((4- 0,684 % morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy)-2- propanol maléate Gomme xanthane 0,5 % Chlorure de sodium 0J5 % Hydroxyde de sodium q.s. pH 5,6 Chlorure de benzalkonium 0,0075 % Eau purifiée q.s. 100 % On dissout les composés actifs, le chlorure de sodium et le chlorure de benzalkonium dans de l'eau pour préparation injectable. On ajuste le pH de la composition à pH 5,6 par l'addition d'hydroxyde de sodium et on ajoute l'eau pour préparation injectable jusqu'à ce que le poids de la composition soit égal à 75 parties du poids final. On stérilise la composition par filtration en balayant avec de l'azote stérile Puis on ajoute un concentré stérilisé à la vapeur, clarifié de gomme xanthane à 2 % à la solution du médicament et on homogénéise la solution obtenue par agitation. On partage de manière aseptique la solution dans des ampoules stériles et on les ferme hermétiquement. Résultats Afin de prouver la biodisponibilité oculaire du dorzolamide chez le lapin albinos, on étudie l'effet des véhicules ophtalmiques tels que Gelrite&commat;, Carpobol&commat;, le poly(alcool vinylique) ou la cyclodextrine, et toutes ces approches ont seulement produit des changements mineurs en ce qui concerne la biodisponibilité lorsqu'on les compare avec la formulation de TRUSOPT&commat;. Nous avons également étudié des solutions bioadhésives, des suspensions de microparticules ou des résines échangeuses d'ions mais cependant nous avons trouvé que chaque fois que le dorzolamide est lié à un véhicule, la biodisponibilité oculaire est réduite lorsqu'on la compare avec la formulation TRUSOPT&commat;. La biodisponibilité oculaire est améliorée lorsqu'on développe des solutions hypotoniques de xanthane et de dorzolamide à 1 % et à 1,5 % (hypotonicite : At= -0,359C). Lorsqu'on l'évalue pour la biodisponibilité oculaire chez le lapin albinos, la formulation hypotonique de dorzolamide à 1,5 7/ gomme xanthane est équivalente à TRUSOPTs à 2 7. Une solution hypotonique dorzolamide à 2 7/ gomme xanthane à pH 5,6 est comparée avec TRUSOPTe à 2 % chez des lapins albinos et pigmentés. La formulation au xanthane produit une biodisponibilité oculaire chez le lapin albinos qui est deux fois celle de TRUSOPTe à 2 %. La Cmax se produit à 1 heure dans chaque site oculaire et elle est approximativement deux fois supérieure avec la formulation hypotonique au xanthane. Les résultats obtenus chez les lapins pigmentés confirment les résultats précédents avec des concentrations à 8 heures qui sont accrues de 1,5 dans l'iris + corps ciliaire, avec la formulation hypotonique au xanthane. REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique pour le traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome chez un sujet qui en a besoin, qui comprend une solution hypotonique de 0,1 à 2 7. (poids/poids) de gomme xanthane et de 0,5 à 5 % (p/p) d'un inhibiteur topique d'anhydrase carbonique ou d'un de ses sels ophtalmologiquement acceptables. 2. Composition ophtalmique selon la revendication 1, dans laquelle l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique est un composé de structure un diastéréoisomère particulier, un énantiomère particulier ou un de leurs mélanges, ou un de leurs sels ophtalmologiquement acceptables, dans laquelle A représente un atome de carbone ou d'azote Z représente -NHR ou -OR R représente un groupe alkyle en C1-6 > à chaîne linéaire ou ramifié R1 est (a) un atome d'hydrogène, (b) un groupe alkyle en C1-3 > ou (c) un groupe (alcoxy en C1-4)alkyle en C1-4; et X est -SO2- ou -C(O)-. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle A représente un atome de carbone, Z est -NHR et X est -502-. 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle R est a) -CH2CH3, b) -CH2CH2CH3, ou c) -CH3CH(CH3)2 ; et R1 est a) un atome d'hydrogène, b) -CH3, c) -CH2CH3, d) -CH2CH2CH3, e) -CH2CH2CH2OCH3, ou f) -CH2OCH2CH3. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle A représente un atome de carbone et dans laquelle : R est -CH2CH3 et R1 est -CH3 ; ou R est -CH2CH2CH3 et R1 est -CH2CH2CH20CH3 ; ou R est -CH2CH3 et R1 est -CH2CH2CH3 ; ou R est -CH2CH2(CH3)2 et R1 est un atome d'hydrogène ; ou R est -CH2CH3 et R1 est -CH2OCH2CH3 ; et les atomes de carbone 4 et 6 de I'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique ont tous les deux une configuration stéréochimique absolue S. 6. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'inhibiteur topique d'anhydrase carbonique est le chlorhydrate de (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-éthylamino-6-méohyl-4H- -thiéno-(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxyde. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la concentration de l'inhibiteur d'anhydrase carbonique est de 2,0 7. (poids/poids). 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle la concentration de la gomme xanthane est de 0,4 à 0,7 7. (poids/poids). 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle l'abaissement du point de congélation de la solution hypotonique est comprise entre - 0,280C et -0,40C. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle lthypotonicité de la solution est comprise entre 150 et 215 mOs/kg. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, qui comprend en ouere environ 0,01 à 1 7. (poids/poids) d'une substance bloquante des récepteurs bêta-adrénergiques, ou d'un de ses sels ophtalmologiquement acceptables. 12. Composition selon la revendication 11, dans laquelle la concentration de la substance bloquante des récepteurs z -adrénergiques est d'environ 0,1 à 0,5 7. (poids/poids). 13. Composition selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle la substance bloquante des récepteurs 2 -adrénergiques est le maléate de timolol. 14. Utilisation d'une composition selon l'une des revendication 1 à 13 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'hypertension oculaire ou du glaucome, adopté à une administration en dose unitaire par voie topique oculaire.