Brevet FR2752422A1 — publié le 19980220

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des acides 4-oxo-butanoïques, qui sont utiles notamment dans le traitement du diabète. La présente invention a ainsi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1 -C6, aryle en C6-C14 hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C1 -C6), aryl (C6-C14) alcoyl (C1-C6) aryle (C6 C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano1 hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1 -C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C I -C6)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide avec une base pharmaceutiquement acceptable. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, les compositions comprennent à titre de principes actifs, un composé de formule I dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle. Comme exemple de groupes aryle, on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle. Les groupes alcoyle en C1 -C6 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en C1-C6 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. La présente invention englobe les compositions qui contiennent les formes tautomères, les énantiomères, les diastéréoisomères et les épi mètres des composés de formule I. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels de sodium; sels de potassium, les sels de magnésium, les sels de calcium, les sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc ...) Dans un mode de réalisation préféré, les compositions selon l'invention comprennent un composé choisi parmi: - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl )-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(4-fluorophényi)-4-oxobutanoïque - I'acide 2-cyclohexylméthyl4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-phényl4-oxobutanoïque - I'acide 2-(ss-naphthylméthyl)-4-phényl4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(ss-naphtyl)4-oxobutanoïque - I'acide 2-[(4-chlorophénylméthyl]4-(4-méthoxyphényl)4-oXobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(4-méthyl phényl )-4-oxobutanoïque -I'acide 4-(44l uorophényl )-2-[(4-méthoxyphényl )méthyl]-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - I'acide 4-phényi-2-[(tétrahydrofur-2-yl )méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates et les sels de ces acides avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Certains composés de formule I sont connus (Bioorg. Chem. 14,148,1986; Biochemistry 23, 2083, 1984; J.A.C.S. 100, 7750, 1978; EP-A-31 0918 et DE-A-3 839 401). La présente invention a également pour objet les composés nouveaux de formule I, c'est-à-dire les composés de formule: dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, aryle en C6-C14 hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C1-C6), aryl (C6-C14) alcoyl (C1-C6) aryle (C6 C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1-Cg)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C 1 -C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C I -C)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, à l'exclusion des composés de formule I dans laquelle B est un groupe phényle non substitué et A est un groupe phényle, 4méthoxyphényle, 4-chlorophényle ou cyclohexyle, leurs solvates et les sels de ces acides avec des bases. Les composés nouveaux incluent les sels des acides avec des bases pharmaceutiquement acceptables ou d'autres bases qui donnent des sels pouvant servir à l'identification, à la purification ou au dédoublement des composés de formule I. Les composés de formule I peuvent êtrepréparés selon une synthèse malonique qui consiste à faire réagir un composé de formule: dans laquelle X est un halogène comme défini précédemment, et A a la signification donnée précédemment, avec un dérivé malonique de formule: dans laquelle R et R' sont des groupes alcoyle en C1-C6 et B a la signification donnée précédemment, en présence d'un hydrure de métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin, pour former un composé de formule: dans laquelle A, B, R et R' ont la signification donnée précédemment, puis à saponifier le composé de formule IV, par exemple par un mélange d'hydroxyde alcalin, d'eau, de tétrahydrofuranne etlou d'éthanol, pour former un composé de formule: puis à décarboxyler le composé de formule V, notamment par chauffage à sec, pour donner le composé de formule I. La séparation des énantiomères des composé de formule (I) peut être effectuée par recristallisation successive du sel de l'acide (I) avec une base optiquement active dans des solvants tels que l'acétone, I'acétate d'éthyle, I'isopropanol,.. puis déplacement du sel en acide optiquement actif par un acide minéral ou organique selon une méthode classique. Les compositions selon la présente invention peuvent être utilisées dans le traitement du diabète, notamment du diabète non insulino-dépendant en raison de leur effet hypoglycémiant et de leur absence de toxicité aux doses actives. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentes sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, ou pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formés solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule Exemple 1 Préparation de l'acide 2-benzyl -4-(4-méthoxyphényl)-4- oxobutanolque (produit n" 2) A - Préparation du 2-benzyl-2-t24-méthoxyphényl)-2- oxoéthyll propanedioate de diéthyle On chauffe à 70" C un mélange de 24 ml de 2benzylmalonate de diéthyle, 3 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile (préalablement lavé à l'éther de pétrole) et 150ml de tétrahydrofuranne pendant 1 heure. A +5 C, on ajoute en 1 heure, 24 g de 2-bromo4'- méthoxyacétophénone en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après une nuit à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la solution organique est lavée à la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 40 g d'une huile jaune qui cristallise. F = 67 C (hexane) I.R. (KBr) u CO (cétone) = 1671 cm-1; u CO (ester): 1735 cm-1 RMN1H (DMSOTTMS) 1,2 (6H, t, 2CH3); 3,35 (4H, d, 2CH2); 3,8 (3H, s, OCH3); 4,1 (4H, q, 2OCH2); 7,1 (7H, m, H aromatique); 7,85 (2H, d, H aromatique). B - Préparation de l'acide 2-benzyl-2-[2-(4méthoxyphényl )-2-oxoéthyl) prnpanedîoïque Sous vive agitation, on mélange 30 g du 2-benzyl-2-[2-(4méthoxyphényl)-2-oxoéthyl]propanedioate de diéthyle, 80 ml de soude aqueuse 2N et 250 ml de tétrahydrofuranne. Après 5 jours à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 1 litre d'eau glacée. Le mélange est lavé deux fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle puis est acidifié à froid avec 60 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N. On extrait avec trois fois 200ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100ml d'eau neutre, 100 ml de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium et enfin concentrée à sec sous pression réduite. Le solide jaune gras est recristallisé dans de l'acétonitrile. On obtient 18 g d'un solide blanc. F = 175 C, décomp. I.R. (KBr) u CO (cétone) = 1660 cm-1; u CO (acide) = 1749 cm-1 RMN1H (DMSOITMS) 3,3 (4H, s, 2CH2); 3,8 (3H, s, OCH3); 7 (7H, m, H aromatique); 7,8 (2H, d, H aromatique); 13,7 (m, OH). C - Préparation de l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)- 4-oxobutanolque 17 g d'acide 2-benzyl-2-[2-(4-méthoxyphényl)-2- oxoéthyl]propanedioïque sont chauffés sous agitation jusqu'à fusion. Lorsque le dégagement gazeux cesse, on arrête le chauffage et refroidit à température ambiante. Le solide jaune est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 12 g d'un solide blanc. F = 1310 C l.R. (KBr) u CO (cétone) = 1664 cm-1; u CO (acide) = 1729 cm-1 RMN1H (DMSOTTMS) 3X1 (5H, m, CH et 2CH2); 3,8 (3H, s, OCH3); 7,1 (7H, m, H aromatique); 7,9 (2H, d, H aromatique); 13,5 (m, OH). EXEMPLE 2 Préparation de l'acide (-)-2-benzyl -4-(4-méthoxyphényl)4-oxobutanoique (produit n" 3) 20 g d'acide obtenu à l'exemple 1 sont solubilisés dans 200 ml d'acétone tiède. On ajoute 8,12 g de S-(-)-a-méthylbenzylamine en solution dans 40 ml d'acétone. On refroidit le mélange, filtre le solide blanc et essore. Après recristallisation successive dans l'isopropanol jusqu'à stabilisation de la déviation optique du sel, on obtient 7,3 g d'un sel, qui est traité par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N sous vive agitation et 50 ml d'éther éthylique. On décante et extrait une nouvelle fois la phase aqueuse acide avec 50 ml d'éther éthylique. On lave les solutions éthérées réunies une fois à l'eau neutre puis une fois à la saumure. La solution organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à température ambiante. L'huile résiduelle cristallise dans le pentane. On obtient 5,1 g d'un solide blanc F = 94" C; pureté HPLC > 95 %; [a]22D = -18"1 (c = 5, AcOEt). Exemple 3 Préparation de l'acide (+)-2-benzyl-4-(4-méthoxyphényî )- 4-oxobutanoique (produit n" 4) La technique est la même que celle utilisée pour séparer l'acide (-) sauf qu'on utilise ici le R-(+)-a-méthylbenzylamine. On obtient un solide blanc. F = 93" C; HPLC = 98 %; [a]19D = + 1706 (c = 5, AcOEt). ExemPle 4 Préparation de l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4oxobutancique (produit n 5) A - Préparation du 2-benzyl-2-t2-(4-fluorophényl)-2- oxoéthyll propanedioate d'éthyle On procède de la même manière que dans l'exemple 1 stade A. On obtient une huile jaune cuivrée. I.R. (film) = u CO (cétone) = 1687 cm-1; u CO (ester) = 1735 cm-. RMNîH (DMSOITMS) = 1,25 (6H, t, 2CH3); 3,5 (4H, d, 2CH2); 4,2 (4H, q, 2OCH2); 6,8-8 (9H, m, H aromatique). B - Préparation de l'acide 2-benzyî-2-[2-(4-fluorophényl)- 2-oxoéthyll propanedioïque On procède de la même manière que dans l'exemple 1 stade B. On obtient un solide blanc. F = 185900 C (acétonitrile) I.R. (KBr): u CO (cétone) = 1675 cm-1; v CO (acide)= 1747 cm-. RMN1H (DMSO/TMS) : 3,3 (4H, d, 2CH2); 6,7-8 (9H, m, H aromatique); 13 (m, OH). C - Préparation de l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4- oxobutanoïque On procède de la même manière que dans l'exemple 1 stade C. On obtient un solide jaune qui est recristallisé dans l'acétonitrile. Le solide blanc ainsi obtenu correspond à l'acide. F = 1400 C I.R. (KBr) = u CO (cétone) = 1683 cm-1; u CO (acide)= 1708 cm-. RMN1H (DMSOTTMS) : 3 (5H, m, CH et 2CH2); 7-8,1 (9H, m, H aromatique); 12,2 (s, OH). Exemple 5 Préparation de l'acide (+)-2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4- oxobutanoïque (produit n 6) On utilise la même méthode que pour l'exemple 4. On obtient un solide blanc. F = 88" C; HPLC = 99,8 %; [a]22D = + 9C9 (c = 5, AcOEt). Exemple 6 Préparation de l'acide (-)-2-benzyl -4-(4-fl uorophényl )-4- oxobutanoîque (produit n 7) On utilise la mêmeméthode que pour l'exemple 3. On obtient un solide blanc. F = 89" C; HPLC = 98,5 %; [a]22D = - 8" 9 (c = 10, AcOEt). On a rassemblé dans le Tableau I suivant les caractéristiques des composés de formule I. TABLEAU I cclrY LmuvC Produn STRUCTURE ptFen'C C C H,C0 2 131 762.0487 72.36 npoTil N,C0 3 COIN 7Z47 7Z42 22 0%I 72 47 6.15 n42 - -iri (c-5.AcOEt) H,C0 6.15 72.4? 7Z3S 19 -.1r6(c-6.Accet > 4 +3 93 6.11 7tllY 4 os Q11 o 5 71 71.36 F. 6 5.33 "$'c0IN 71.32 7118 22 6 Fox es 7512382 101 = .rg 7 FÉÇÉt)co; n 7513357 Loi I D ' --VS r-r9(CI1O.ACOE1) COIN 0 79.11 510 w3 5.82 TABLEAU I (suite) - cS STRUCTURE pren H trouve c c H H C/K 139 79.22 79.21 9 5.73 5.70 5.n H,CO 10 CO,M 157 649S7 5,-199 01C n,col 1C0,M 129 71.03 70.90 ws M, C 12 %0C1 139 64 75,57 I rl 3 sR 96 . 14 0 1612 ,,,, 161 5.16 5.19 COIN 74A2 74.35 15 7 74 3 8.16 WCO,H 88 68.68 68.55 0 6.92 6.95 On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques. 1 - Etude de l'activité antidiabétique chez le rat nOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule I par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète non insulinodépendant est obtenu chez le rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotozine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 H à 19 H) et d'obscurité (de 19 H à 7 H). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien; eau et nourriture ont été fournies "ad libitum", à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant le jour avec le produit à tester. 2 heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital Sodique (NembutalB), un prélèvement sanguin de 300 ,ul est effectué à l'extrémité de la queue. Le Tableau Il rassemble les principaux résultats obtenus. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule I pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Certains composés de formule I présentent aussi un effet insulinosécréteur précoce et de courte durée. TABLEAU II Produit Glycémie (%) Insulinémie(%) STRUCTURE aX)mglKgl I MiNi ss -9 -19 10 -23 cO,N 2 o -15 -17 Il -28 M,cO (roo) (oo) ~23 3 ÀÉÈ > i#II -33 -8 (1-2007) 23 4 (100 > -22 (100) -21 4 bm3 -37 -25 F 001H 5 0$; -39 -22 -25 92 5 1 6 O$j -30 -16 -33 -17 F 7 Osi -37 -14 -7 -33 7 8 ( -21 -13 -20 36 TABLEAU II (suite) Produit Glycémie ( % ) Insulînémie (%) N' STRUCTURE 2Drng 20111g{~ 2oOKg 2om CO,H 9 o 40 -29 19 7 13 A 1 0 Ua ~Y -20 -25 -18 11 H,COO a -30 -8 8 6 o HCs ~ 12 %3 -16 -12 -7 12 F > 9 13 tOCH -18 13 -38 84 s 14 -11 9 6 25 15 -14 -13 -41 2 > CCO,H ~ 16 O 1 z 15 -37 2 2 - Etude chez le rat non diabétique Le jour de l'expérimentation, des rats non diabétiques sont traités par voie orale avec le produit à tester. Des prélèvements sanguins de 300 lul sont effectués à l'extrémité de la queue des rats pendant les premières 30 minutes qui suivent l'administration du produit. A titre d'exemple, on donnera les résultats obtenus avec le produit n 5 (200mg/kg po). TABLEAU III Temps après administration 5 5 ! 10 15 20 30 min % Glycémie 4 -11 -25 -31 -35 % Insulinémie 102 94 ~ 57 55 52 On observe une baisse de la glycémie, sans observer d'augmentation significative du taux d'insuline mais au contraire une baisse de ce taux. 3 - Test de toxicité Les produits n 5 et 6 administrés par voie orale à la dose de 200 mg/kg n'ont pas induit de signe de toxicité. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, aryle en C6-C14 hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C1 -C6), aryl (C6-C14) alcoyl (C1 -C6) aryle (C6 C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1 -C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C 1 -C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C6)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide avec une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule I dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle. 3. Compositions selon la revendication 1 comprenant, à titre de principe actif, un composé choisi parmi les composés de formule: - I'acide 2-benzyl A-(4-méthoxyphényl )4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - I'acide 2-cyclohexylméthyl4-(4-méthoxyphényl)4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-phényl-4-oxobutanoïque - I'acide 2-(ss-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(ss-naphtyl)4-oxobutanoique - I'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyl]4-(4-méthoxyphényl)4-oXobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(4-méthylphényl)4-oxobutanoïque -I'acide 4-(4-fluorophényl )-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl4-(3,4-méthylènedioxyphényl)4-oxobutanoïque - I'acide 2-benzyl--t-cyclohexyl-oxobutanoïque - I'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-oxobutanoïque, les solvates et les sels de ces acides avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule: dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1 -C6, alcoxy en C1 -C6, aryle en C6-C14 hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (C1 -C6), aryl (C6-C14) alcoyl (C1-C6) aryle (C6 C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1 -C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C 1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C6)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, à l'exclusion des composés de formule I dans laquelle B est un groupe phényle non substitué et A est un groupe phényle, 4méthoxyphényle, 4-chlorophényle ou cyclohexyle, leurs solvates et les sels de ces acides avec des bases.