Brevet FR2755014A1 — publié le 19980430

AMELIORATIONS CONCERNANT LA PROPHYLAXIE DU CANCER DU SEIN La présente invention concerne la prophylaxie du cancer du sein chez la femme. L'adénocarcinome ou le cancer du sein est un problème médical majeur pour les femmes, en particulier au-delà de l'âge de trente-cinq ans. On estime actuellement qu'aux Etats-Unis d'Amérique les femmes ont une chance sur huit de développer la maladie au cours de leur vie. Le carcinome du sein représente une cause de mortalité majeure chez la femme, de même qu'une cause d'incapacité, de trauma psychologique et de perte économique. Un grand nombre de femmes contractant cette maladie meurent finalement de ses effets, soit directement, soit indirectement des complications. Le raloxifène présente la structure chimique suivante: n OCH2CH2 -N --OH HO S (I) et, ensemble entre autres avec ses sels pharmaceutiquement acceptables, il a été décrit pour la première fois dans la description du brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 4.418.068. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 4.418.068 décrit que le raloxifène est utile dans le traitement de tumeurs mammaires et dans la prophylaxie de la maladie fibrokystique bénigne récurrente de la mamelle. Malheureusement, les effets cliniques du raloxifène pour le traitement du cancer du sein n'ont pas vérifiés l'efficacité chez l'homme. Ce résultat négatif a découragé une évaluation ultérieure du raloxifène comme agent thérapeutique contre le cancer du sein chez l'homme. D'une manière étonnante, une découverte par hasard a maintenant établi que le raloxifène est hautement efficace dans la prophylaxie du cancer du sein. Ce qui est encore plus surprenant, est le fait qu'on ait découvert que l'effet protecteur se manifeste d'une manière particulièrement forte dans une gamme étroite de dosage. Ainsi, conformément à un aspect de la présente invention, on propose une méthode d'inhibition du développement du cancer du sein chez une femme post-ménopausique, qui comprend l'administration de raloxifène à cette femme, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en une quantité d'environ 30 à environ 150 mg par jour. Dans un deuxième aspect de la présente invention, on propose l'utilisation de raloxifène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, pour la préparation d'un médicament adapté pour l'administration d'environ à environ 150 mg par jour dudit raloxifène, ou dudit sel pharmaceutiquement acceptable, à une femme post-ménopausique, de façon à inhiber le développement du cancer du sein chez cette femme. Dans un troisième aspect de la présente invention, on propose une composition pharmaceutique pour l'inhibition du développement du cancer du sein chez une femme post-ménopausique, caractérisé en ce que ladite composition comprend assez de raloxifène, ou assez d'un sel pharma- ceutiquement acceptable de celui-ci, pour mettre à la disposition d'environ 30 à environ 150 mg par jour dudit raloxifène, ou dudit sel pharmaceutiquement acceptable de raloxifène. Dans un quatrième aspect de la présente invention, on propose un produit manufacturé comprenant un matériau d'emballage, et du raloxifène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, contenu à l'intérieur dudit matériau d'emballage, dans lequel ledit matériau d'emballage comprend des instructions sur l'étiquette qui indiquent que ledit raloxifène, ou ledit sel pharma- ceutiquement acceptable de raloxifène, doit être administré à une femme post- ménopausique, en une quantité d'environ 30 mg à environ 150 mg par jour de façon à inhiber le développement du cancer du sein. De préférence, le raloxifène, ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ne devrait pas être administré en une quantité supérieure à 120 mg par jour, d'une manière davantage préférée, en une quantité qui n'est pas supérieure à 100 mg par jour. Le taux inférieur préféré d'administration est d'environ 40 mg par jour, d'une manière davantage préférée, environ 50 mg par jour. La gamme la plus préférée pour une efficacité prophylactique est la gamme comprise entre 50 et 80 mg par jour, et des effets protecteurs exceptionnels ont été observés à environ 60 mg par jour, par exemple de 50 à mg par jour. Le terme "inhibition du développement du cancer du sein", tel qu'il est utilisé dans ce document, est censé faire référence principalement à la situation dans laquelle une transformation de novo de cellules mammaires normales vers des cellules cancéreuses ou malignes est inhibée. Cependant, il peut y avoir des situations dans lesquelles les femmes présentent des cellules cancéreuses non-détectables cliniquement dans leurs seins, et l'inhibition du développement de ces cancers, même insignifiants cliniquement, fait également partie de la présente invention. Ce qui n'est pas inclus dans l'étendue de la présente invention est la thérapeutique d'un cancer du sein existant, cliniquement détectable. Le raloxifène, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être préparés conformément à des procédures établies, telles que celles décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos. 4.133.814, 4. 418.068, et 4.380.635, et dans la demande de brevet du Royaume-Uni No. 2. 293.602. Une forme cristalline préférée est décrite dans la demande de brevet du Royaume-Uni No. 2.293.382, tous ces documents étant incorporés ici à titre de référence. En général, la synthèse démarre avec un benzo[b]thiophène présentant un groupe 6-hydroxyle et un groupe 2-(4- hydroxyphényle). Les groupes hydroxyles du composé de départ sont protégés, la position 3 est acylée et le produit est déprotégé de façon à former les composés souhaités. Le raloxifène forme des sels d'addition acide et basique pharmaceutiquement acceptables avec une large gamme d'acides et de bases organiques et inorganiques, y compris les sels physiologiquement acceptables qui sont souvent utilisés en chimie pharmaceutique. Ces sels font également partie de la présente invention. Des acides inorganiques typiques utilisés pour former ces sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, I'acide nitrique, I'acide sulfurique, l'acide phosphorique, I'acide hypophosphorique et les acides semblables. Les sels dérivés d'acides organiques, tels que les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, les acides alcanoïques substitués par un groupe phényle, les acides hydroxyalcanoïques et hydroxyalcanedioiques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques, peuvent également être utilisés. Les sels pharmaceutiquement acceptables de ce type comprennent les sels d'acétate, de phénylacétate, de trifluoroacétate, d'acrylate, d'ascorbate, de benzoate, de chlorobenzoate, de dinitrobenzoate, d'hydroxybenzoate, de méthoxybenzoate, de méthylbenzoate, d'o-acétoxybenzoate, de naphtalène-2- benzoate, de bromure, d'isobutyrate, de phénylbutyrate, de Bhydroxybutyrate, de butyne-1,4-dioate, d'hexyne-1,4-dioate, de caprate, de caprylate, de chlorure, de cinnamate, de citrate, de formiate, de fumarate, de glycollate, d'heptanoate, d'hippurate, de lactate, de malate, de maléate, d'hydroxymaléate, de malonate, de mandélate, de mésylate, de nicotinate, d'isonicotinate, de nitrate, d'oxalate, de phtalate, de téréphtalate, de phosphate, de monohydrogénophosphate, de dihydrogénophosphate, de métaphosphate, de pyrophosphate, de propiolate, de propionate, de phénylpropionate, de salicylate, de sébacate, de succinate, de subérate, de sulfate, de bisulfate, de pyrosulfate, de sulfite, de bisulfite, de sulfonate, de benzènesulfonate, de p- bromobenzènesulfonate, de chlorobenzènesulfonate, d'éthanesulfonate, de 2- hydroxyéthanesulfonate, de méthanesulfonate, de naphtalène-1-sulfonate, de naphtalène-2-sulfonate, de p-toluènesulfonate, de xylènesulfonate, de tartrate, etc. Le sel préféré pour l'utilisation dans la présente invention est le sel d'hydrochlorure. Les sels pharmaceutiquement acceptables présentent en général des caractéristiques de solubilité accrues par comparaison au composé duquel ils dérivent, et par conséquent ils sont souvent plus appropriés à la formulation sous forme de liquides ou d'émulsions. Les formulations pharmaceutiques peuvent être préparées par des procédures connues dans le domaine. Par exemple, les composés peuvent être formulés avec des excipients, des diluants ou des supports classiques, et formés sous forme de comprimés, de capsules, de suspensions, de poudres, etc. Des exemples d'excipients, de diluants et de supports qui sont appropriés pour ces formulations comprennent les suivants: les agents de charge et les produits de coupage tels que l'amidon, les sucres, le mannitol et les dérivés siliciques; les agents liants tels que la carboxyméthylcellulose et d'autres dérivés de la cellulose, les alginates, la gélatine et la polyvinylpyrrolidone; les agents d'humidification tels que le glycérol; les agents désintégrants tels que le carbonate de calcium et le bicarbonate de sodium; les agents de retardement de la dissolution tels que la paraffine; les accélérateurs de la résorption tels que les composés d'ammonium quaternaire; les agents tensioactifs tels que l'alcool cétylique, le monostéarate de glycérol; les supports d'adsorption tels que le kaolin et la bentonite; et les agents lubrifiants tels que le talc, le calcium et le stéarate de magnésium, et les polyéthylgycols solides. Les composés peuvent également être formulés sous forme d'élixirs ou de solutions pour une administration pratique par voie orale. Bien que l'administration par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, soit possible, pour la prophylaxie il est clair que cette voie d'administration est nettement moins souhaitable que l'administration par voie orale. En outre, les composés sont bien appropriés à la formulation sous forme de dosage à libération prolongée. Les formulations peuvent être constituées de telle manière qu'elles libèrent l'ingrédient actif uniquement ou de préférence dans une partie particulière du tractus intestinal, éventuellement pendant une période de temps. Les revêtements, les enveloppes et les matrices de protection peuvent être préparés, par exemple, à partir de substances polymères ou de cires. Les doses quotidiennes efficaces de raloxifène, ou de sels pharmaceutiquement acceptables, vont d'environ 30 à environ 150 mg par jour. Ces dosages seront consommés par un sujet de une à éventuellement trois fois par jour. Une gamme de dosage préférée se situe entre environ 60 et environ , ou 150 mg par jour, 60 mg par jour étant particulièrement préférés. Bien qu'on s'attende à ce que l'effet prophylactique proposé par la présente invention soit immédiat, des données statistiquement significatives, par comparaison à la population générale, sont les plus évidentes lorsque la durée d'administration est d'au moins 6 mois, de préférence d'au moins un an, de la manière la plus préférée d'au moins 2 ans. En clair, la prévention du cancer du sein est une amélioration si significative de la qualité de vie de la femme, qu'une thérapeutique à très long terme, même à vie, est avantageuse. Tel qu'indiqué ci-dessus, la voie préférée d'administration sera la voie orale. A cette fin, les formes de dosage orales suivantes sont disponibles. Formulations Formulation 1: Capsule de raloxifène Ingrédient Quantité (mg/capsule) Raloxifène.HCI 60 Amidon, NF 112 Amidon, poudre fluide 225,3 Silicone fluide, 350 centistokes 1,7 Des formulations de comprimés préférées comprennent les suivantes: Formulation 2: Ingrédient Quantité (mg) Fonction Raloxifène.HCI 60,0 Active Lactose séché par pulvérisation 30,0 Diluant soluble Lactose anhydre 12, 0 Diluant soluble Povidone 12,0 Agent liant Polysorbate 80 2,4 Agent mouillant Crospovidone 14,4 Désintégrant Stéarate de magnésium 1,2 Lubrifiant (Poids du comprimé de base 240,0) Enrobage Mélange de colorants blanc 12,0 Agent colorant Talc trace Adjuvant lustrant Cire de carnauba -- Adjuvant lustrant Formulation 3: Ingrédient Quantité (mg) Fonction Raloxifène.HCI 60,0 Active Lactose séché par pulvérisation 29,4 Diluant soluble Lactose anhydre 120,0 Diluant soluble Povidone 12,0 Agent liant Polysorbate 80 2,4 Agent mouillant Crospovidone 14,4 Désintégrant Stéarate de magnésium 1,2 Lubrifiant (Poids du comprimé de base 240,0) Enrobage Mélange de colorants blanc 12,0 Agent colorant Talc -- Adjuvant lustrant Cire de carnauba trace Adjuvant lustrant PROCEDURE DU TEST Les résultats des études cliniques avec le raloxifène (sous forme du sel d'hydrochlorure) sont maintenant présentés de façon à illustrer'l'effet protecteur de la présente invention. La conception principale était une conception en double aveugle aléatoire et à témoin de placebo sur environ 7.500 femmes post- ménopausiques. Les études présentaient en général trois groupes (branches) de patients attribués au hasard au placebo, à 60 mg de médicament par jour, ou à 120 mg de médicament par jour, distribués en nombres égaux par groupe, tous par voie orale. Les patients choisis pour ces études étaient des femmes post- ménopausiques (plus de 2 ans depuis leur dernière période menstruelle) âgées entre environ 50 et 80 ans. En outre, ces femmes étaient en un bon état de santé générale, en fonction de leur âge. Les critères d'exclusion pour la participation à cette étude comprenaient un cancer passé ou présent. En particulier, on a permis à aucune femme de participer à l'étude qui, actuellement, présentait ou était soupçonnée de présenter une histoire de carcinome du sein ou d'autres néoplasies dépendant de l'oestrogène. Ce critère d'exclusion a généré une population de patients qui reflétait celle de la population générale en ce qui concerne le potentiel de développement d'un cancer du sein. Les patients potentiels ont été analysés avant leur inscription à l'étude. Les patients étaient obligés de révéler leur condition et histoire médicale actuelle. Tous les patients potentiels ont été obligés de présenter, soit un mammogramme de base, soit une analyse des seins par ultrasons, de façon à détecter la présence d'un cancer du sein. Lorsqu'il y avait une quelconque raison pour qu'un patient quitte l'étude et qu'un cancer du sein était ou pourrait être attendu, ce patient était soumis à une évaluation du cancer du sein. Le diagnostic du cancer du sein a été effectué de façon histopathologique à partir d'une biopsie ou de spécimens chirurgicaux. Les résultats montrés dans le Tableau I concernent les patients qui se sont avéré présenter un adénocarcinome du sein ou un cancer du sein, par différentes méthodes diagnostiques, y compris les résultats du mammogramme à un an. Pour ces patients, on a immédiatement arrêté la participation à l'étude et leur statut a été révélé de façon à déterminer la thérapeutique (branche) à laquelle ils ont été attribués de façon aléatoire. Le nombre de patients dans chaque branche de l'étude était de 5.078 pour les deux taux de dosages combinés de raloxifène et de 2.539 prenant un placebo. Tableau I Patient No. Groupe de traitement Nombre de mois 4053 placebo 5 3057 placebo 12 6637 placebo 12 2233 placebo 1 2652 placebo 4 7666 placebo 3,5 3994 placebo 2 4678 placebo 6 6018 placebo 15 3817 placebo 13 1858 placebo 13 0238 placebo 3 3930 60 mg de raloxifène 11 2693 120 mg de raloxifène 4 5801 120 mg de raloxifène 4 0393 120 mg de raloxifène 4 0032 120 mg de raloxifène 12 Les résultats des données indiquent que le risque relatif pour les patients dans cette étude d'être diagnostiquées comme présentant un cancer du sein était de 1,0 (par définition) pour le placebo et de 0,21 (intervalle de confiance à 95 %, 0,07 à 0,59) pour ceux prenant du raloxifène (les données pour les patients pour les deux doses de 60 mg et de 120 mg ont été combinées), par comparaison au placebo. La dose de 60 mg était plus favorable et elle est par conséquent une forme de réalisation préférée de la présente invention. Lorsque toutes les études pertinentes concernant le raloxifène ont été combinées, un nombre total de 14 patients de la branche placebo présentaient un cancer, alors qu'un nombre total de 9 patients au raloxifène présentaient un cancer du sein. Le nombre total de patients inscrits au placebo était de 3.087, alors que le nombre total de patients inscrits au raloxifène était de 6.584. Le Tableau II suivant rapporte quelques résultats supplémentaires provenant d'une étude utilisant différents taux de dosage de raloxifène. Tableau II Patient No. Groupe de traitement Nombre de mois 0888 placebo 22 3601 placebo 21 2889 150 mg de raloxifène 20 3857 30 mg de raloxifène 13 3622 30 mg de raloxifène 8 5415 60 mg de raloxifène 13 Pour toutes les études réunies, I'estimation du risque relatif brut (RR) de développement d'un carcinome du sein pour la branche raloxifène vis-à-vis de la branche placebo était de 0,31 (intervalle de confiance à 95%, 0,13 à 0,71). La probabilité que ces différences des groupes de traitement avec les incidences rapportées étaient dues au hasard est d'environ 0,6 %. Les taux d'incidence approximatifs de rapports de cancer pour chaque branche pour le raloxifène et le placebo étaient: placebo = 4,23, raloxifène 30 mg = 4,0, raloxifène 60 mg = 0,6, raloxifène 120 mg = 1,6, raloxifène 150 mg = 2,6 (les taux d'incidence sont présentés sous forme de nombre de cas rapportés par 1.000 patients - années d'exposition au médicament). REVENDICATIONS 1. Utilisation de raloxifène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la préparation d'un médicament adapté pour l'administration d'environ 30 à environ 150 mg par jour dudit raloxifène, ou dudit sel pharmaceutiquement acceptable, à une femme post- ménopausique, de façon à inhiber le développement du cancer du sein chez cette femme. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le raloxifène est utilisé sous forme de son sel d'hydrochlorure. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le raloxifène est utilisé en une quantité suffisante pour fournir d'environ 60 à environ 120 mg par jour. 4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle le raloxifène est utilisé en une quantité suffisante pour fournir environ 60 mg par jour.