Brevet FR2759585A1 — publié le 19980821

La présente invention se rapporte à de nouvelles formulations pharmaceutiques sous forme sèche pour l'administration orale, contenant comme principe actif, un composé ammonium quaternaire cyclique. En particulier, l'invention concerne des formulations pharmaceutiques pour l'administration orale contenant, comme principe actif, un composé de formule dans laquelle: - A- est un anion pharmaceutiquement acceptable - Am représente: i - soit un groupe AmlO 3 de formule: dans laquelle: - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un (C 1 -C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; - x est zéro ou un; - W1 représente un (Cl-C6)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant W1 étant soit en position axiale soit en position équatoriale; ii - soit un groupe Am28 de formule dans laquelle: - Arl, x et W1 sont tels que définis ci-dessus - R1 représente un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1 C3)alkylcarbonyloxy ; un carboxy ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un cyano ; un (C1-C3)alkylcarbonylamino ; un mercapto ; un (C1-C4)alkylthio ; iii - soit un groupe Am3+ de formule: dans laquelle - Arl et W1 sont tels que définis ci-dessus - R2 représente l'hydrogène ; un (C1-C3)alkyle ; un (Cl-C3)alkylcarbonyle; iv - soit un groupe Am4+ de formule: dans laquelle - Arl et x sont tels que définis ci-dessus - p est un ou deux; v - soit un groupe Am50 de formule: dans laquelle: - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alcoxy, un (Cl-C3)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle; un indolyle; - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivantes a) Q1 et Y1 ; b) Q2 et Y2 lorsque Am( représente un groupe Am1, Am2+, Am40 ou Am5+ ; c) Q3 et Y3 lorsque Am+ représente un groupe Am1, Am2+ ou un groupe Am4q3 dans lequel Arl représente un phényle et p est deux d) Q4 et Y4 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am3+, Am4+ ou Am5+ ; - I représente l'hydrogène; - Y1 représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un #-(C1-C4)alcoxy(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ; un co-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène ; un o)-hydroxy(C2-C4)alkylène ; un O)-(C1-C4)alkylthio(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène ; un #-carboxy(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène ; un oo-benzyloxy-(C2- C4)alkylène ; un o-formyloxy-(C2-Cq)alkylène un co-R3NHCOO-(C2- C4)alkylène ; un #-R4R5NCO-(C2-C4)alkylène ; un co-R6CONR7-(C2- C4)alkylène ; un #-R8OCONR7-(C2-C4)alkylène ; un Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène ; Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe dans lequel n est un, deux ou trois; Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi A1) -O-CH2 A2) -O-CO- A3) -CH2-O-CO A4) -O-CH2-CO A5) -O-CH2-CH2- A6) -N(R10)-CO A7) -N(R10)-CO-CO Ag) -N(R10)-CH2-CH2 T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent Q1 et Y1, Q2 et Y2 ou Q4 et Y4 lorqu'ils constituent, ensemble, un radical A1), A5) ou Ag) - soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent Q3 et Y3 ou Q4 et Y4 lorsqu'ils constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), A6) ou A7); A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-, soit une liaison directe lorsque T est -CH2- Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)alcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cl-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin l-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)aikyle, un hydroxy ou un (C1-C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle - R3 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1 C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3 C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (Cl-C4)alkyle; - R6 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; - R7 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino non substituté ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1 C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino non substitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents - R10 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels. Les composés de formule (I) utiles pour l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (1), AmO représente un groupe Am1, un groupe Am28 ou un groupe Am3. Les composés de formule (I) sont décrits dans les demandes de brevet EP-A-0 512 901, EP-A-0 515 240, EP-A-0 559 538, EP-A-0 591 040, WO 95/26 339, EP-A-0 700 382, EP-A-0 723 959 et WO 96/23 787. Parmi les composés de formule (I), ceux de formule dans laquelle: - Arl, x et p sont tels que définis pour un composé de formule (I); - Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C1 ClO)alcoxy ; - AÀÊ représente un anion pharmaceutiquement acceptable sont préférés pour l'invention. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des formulations pharmaceutiques sous formes sèches pour administration orale du (S)-l-(2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l- (3-isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl } -4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] octane, ou SR 140333, de formule: dans laquelle AÀ est un anion pharmaceutiquement acceptable. Le benzènesulfonate du SR 140333 ci-après dénommé composé A, est tout particulièrement préféré. Les composés de formule (I) ont été décrits comme des antagonistes de la substance P, ligand naturel des récepteurs NK1. Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption, ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale. (M. Rowland and T.N. Tozer in Clinical pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130). La solubilité des composés de formule (I) a été étudiée dans différents milieux leur solubilité dans l'eau est généralement inférieure à 5 mg/ml mais ils sont solubles dans les solvants hydrophiles, tels que les alcools ou les glycols. Les composés de formule (I) étant des ammonium quaternaires, ils restent sous forme ionisée quel que soit le pH du milieu dans lequel ils se trouvent notamment à pH neutre qui est le pH du milieu intestinal. Il est connu que les composés ioniques, notamment les ammonium quaternaires traversent difficilement les membranes épithéliales (J.P. Labaune dans Pharmacocinétique, Principes fondamentaux, Masson ed., 1988, 2nd edition, p. 7-33). La lignée cellulaire Caco-2 a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale. Cette lignée est classiquement utilisée pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991,8(4), 105-330). Sur ce modèle, la perméabilité du composé A mis en solution dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) est de 3,4. 10-7 cm/s. Par ailleurs, des études réalisées, chez le rat, avec le composé A en solution aqueuse à 0,6 % dans la méthylcellulose, ont montré que son absorption estimée est inférieure à 1 %. Des tensioactifs non ioniques et des agents améliorant l'absorption ont été testés pour connaitre leur effet sur la perméabilité membranaire d'un composé de formule (I). On a constaté que ces produits n'ont aucun effet positif. De plus, les composés de formule (I) présentent d'autres propriétés physicochimiques qui rendent leur formulation difficile. Ainsi, la faible densité des composés de formule (I) est peu compatible par simple mélange à sec. Par ailleurs, ces composés étant très électrostatiques, ils ont tendance à coller aux surfaces, ce qui est nuisible lors d'éventuels processus de compression. En ce qui concerne le composé A, il est cristallisé sous forme d'aiguilles et son fort caractère électrostatique conduit à la formation d'aggrégats. Par ailleurs, la micronisation du produit serait potentiellement dangereuse à cause du risque d'explosion par accumulation de charges. Ainsi pour mettre au point une formulation galénique pour les composés de formule (I) il faut à la fois remédier à leur très faible solubilité et à leur faible passage des membranes, et parvenir à une formulation compatible avec la préparation de formes sèches. On a maintenant trouvé que l'on peut préparer une formulation pharmaceutique présentée sous forme sèche pour administration orale d'un composé de formule (I) en utilisant la granulation humide pour formuler le produit ; de telles formulations pharmaceutiques permettent à la fois d'éviter l'accumulation de charges électriques et d'améliorer la biodisponibilité du principe actif. Par granulation humide on entend l'opération pharmaceutique qui permet, à l'aide d'un liquide de granulation, de densifier un mélange de poudres contenant le principe actif, ledit mélange constituant la phase interne de la formulation, la masse humide ainsi obtenue étant séchée puis calibrée avant l'addition des ingrédients constituant la phase externe de ladite formulation. En particulier, la présente invention concerne des formulations pharmaceutiques comprenant de 0,5 à 50 % en poids du composé de formule (I) et des excipients pharmaceutiquement acceptables, formulées par granulation humide. Ainsi, les formulations de l'invention contiennent les ingrédients suivants exprimés en pourcentage du poids total de la formulation principe actif 0,5 à 50 % liant là 10% agent de désagrégation 0 à 10 % antiadhérent 0à5% lubrifiant 0,2 à 5 % agent d'écoulement 0 à 15 % polysorbate 80 0 à 20 % colorant 0à2% aromatisant 0à2% diluant en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % De façon surprenante, on a observé que l'addition d'un polysorbate particulier, le polysorbate 80, au composé A en solution dans le milieu de culture des cellules, améliore nettement le passage transépithélial sur le modèle Caco-2. De façon préférentielle, les formulations pharmaceutiques selon l'invention contiennent de 10 mg à 100 mg de polysorbate 80 par unité de dosage. Plus particulièrement, les formulations pharmaceutiques selon l'invention contiennent de 15 mg à 60 mg de polysorbate 80 par unité de dosage. Les formulations pharmaceutiques selon la présente invention peuvent se présenter sous forme de gélules, de comprimés, de sachets ou de poudres. Le diluant utilisé dans la composition de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui sont capables de densifier le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants préférés sont les phosphates minéraux, tels que les phosphates de calcium ; les sucres, tels le lactose hydraté ou anhydre, le mannitol ; et la cellulose ou les dérivés cellulosiques comme par exemple la cellulose microcristalline, I'amidon, l'amidon de maïs ou l'amidon prégélatinisé. Tout particulièrement, on préfère le lactose monohydrate, le mannitol, la cellulose microcristalline et l'amidon de maïs utilisés seuls ou en mélange ; par exemple un mélange de lactose monohydrate et d'amidon de maïs ou un mélange de lactose monohydrate, d'amidon de maïs et de cellulose microcristalline. Le liant employé dans la composition de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui sont capables de densifier un composé de formule (I) en le transformant en particules plus grosses et plus denses, ayant un meilleur écoulement. Les liants préférés sont l'acide alginique, I'alginate de sodium ; la cellulose et les dérivés cellulosiques, tels que la carboxyméthylcellulose de sodium, I'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose ou la méthylcellulose ; la gélatine ; les polymères d'acide acrylique ; la povidone par exemple la povidone K-30 ; l'hydroxypropylméthylcellulose et la povidone K-30 étant des liants tout particulièrement préférés. L'agent de désagrégation employé dans la composition de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui facilitent la désagrégation de la formulation préparée quand elle est placée dans un milieu aqueux. Les agents de désagrégation préférés sont la cellulose ou les dérivés cellulosiques, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, carboxyméthylcellulose de sodium réticulée, cellulose microcristalline, cellulose en poudre, crospovidone ; l'amidon prégélatinisé, le glyconate d'amidon sodique, le carboxyméthylamidon de sodium ou l'amidon. La crospovidone, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée et le carboxyméthylamidon de sodium étant des agents de désagrégation préférés. L'antiadhérent employé dans la composition de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui sont capables de réduire le caractère collant de la formulation, par exemple d'empêcher l'adhérence aux surfaces métalliques. Les antiadhérents préférés sont des composés qui contiennent du silicium, par exemple de la silice ou du talc. L'agent d'écoulement employé dans la composition de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui sont capables de faciliter l'écoulement de la formulation préparée. Les agents d'écoulement préférés sont des composés qui contiennent du silicium, par exemple de la silice colloïdale anhydre ou de la silice précipitée. Le lubrifiant employé dans la composition de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui sont capables d'empêcher les problèmes liés à la préparation de formes sèches, comme les problèmes de collage et/ou de grippage qui surviennent au niveau des machines lors de la compression ou du remplissage. Les lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique ; les huiles végétales hydrogénées, par exemple l'huile de ricin hydrogénée ; les polyalkylèneglycols, le polyéthylèneglycol ; le benzoate de sodium ou le talc. Selon la présente invention, le stéarate de magnésium ou le stéarylfumarate de sodium sont préférés. Le colorant employé dans la formulation de la présente invention peut être un ou plusieurs composés qui sont capables de donner la couleur souhaitée à la formulation préparée. L'addition d'un colorant peut servir par exemple à distinguer des formulations ayant des dosages différents en principe actif. Les colorants préférés sont des oxydes de fer. Selon la présente invention, les formumations pharmaceutiques sont préparées par un procédé de granulation humide. Ainsi pour la phase interne, on mélange à température ambiante le principe actif, le diluant, le liant, éventuellement le polysorbate 80, et éventuellement le colorant puis on mouille avec le liquide de granulation. La masse humide obtenue est séchée, puis calibrée. Aux grains secs calibrés, on ajoute alors les ingrédients de phase externe à savoir le lubrifiant, l'agent de désagrégation, I'antiadhérant, l'agent d'écoulement et éventuellement le colorant et/ou l'aromatisant. L'eau purifiée est utilisée comme liquide de granulation. Selon la présente invention, un mode de réalisation particulier consiste à incorporer le polysorbate 80 dans l'eau purifiée pour procéder à la granulation humide. Selon un autre mode de réalisation particulier, on incorpore le liant dans l'eau purifiée pour procéder à la granulation humide. Plus particulièrement, la présente invention est relative à une formulation pharmaceutique pour administration orale d'un composé de formule (I) contenant en poids principe actif 0,5 à 20 % liant 2,5 à 6 % agent de désagrégation 0 à 5 % antiadhérent 0 à 3 % lubrifiant 0,5 à 3 % agent d'écoulement 0 à 5 % polysorbate 80 0 à 20 % colorant 0à2% aromatisant 0à2% diluant en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une formulation pharmaceutique pour administration orale contenant composé A 0,5 à 10 % lactose monohydrate 60 à 80 % amidon de maïs 15 à 25 % povidone K-30 2 à 5 % polysorbate 80 0 à 20 % stéarate de magnésium 1% De façon préférentielle les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de 10 à 100 mg et plus particulièrement de 15 mg à 60 mg de polysorbate 80 par unité de dosage. Ce composé est selon un mode de réalisation préféré, ajouté avec l'eau pour la granulation. Ainsi la présente invention a tout spécialement pour objet les formulations pharmaceutiques pour administration orale d'un composé A ayant l'une des formulations suivantes i) dans la phase interne: composé A 0,7 % lactose monohydrate 75,3 % amidon de maïs 20 % povidone K-30 3 % eau purifiée pour granulation humide Q.S. dans la phase externe stéarate de magnésium 1% ii) dans la phase interne composé A 7,9 % lactose monohydrate 68,1 % amidon de maïs 20 % povidone# K-30 3 % eau purifiée pour granulation humide Q.S. dans la phase externe stéarate de magnésium 1% iii) dans la phase interne composé A 3,1% lactose monohydrate 66,6 % amidon de maïs 20 % povidone K-30 3 % eau purifiée pour granulation humide Q.S. polysorbate 80 6,3 % dans la phase externe: stéarate de magnésium 1 %. Dans cette dernière formulation le polysorbate 80 peut être incorporé à l'eau pour granulation. Les caractéristiques et avantages des compositions ci-dessus apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemple. ESSAIS 1. Solubilité du composé A La solubilité dans l'eau a été mesurée à saturation, après 24 heures, à température ambiante ; les mesures ont été réalisées par spectrométrie U.V. à X = 275 nm après étalonnage dans une solution éthanolique. pH | 1 | 3 | 5 7 9 Concentration en composé A 0,31 0,31 0,31 0,29 0,31 mg/ml On voit bien que cette solubilité est faible et non dépendante du pH. Par ailleurs, le composé A est soluble dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) à 168 mg/ml; 2. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A. Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine). On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire, en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 6,5, a la composition suivante : NaCI = 8,0 g/l ; KCl = 0,4 g/l CaCl2 = 0,19 g/l ; MgC12 = 0,1 g/l ; MgS04 = 0,1 g/l ; Na2HPO4 = 0,09 g/l KH2PO4 = 0,06 g/l ; NaHCO3 = 0,35 g/l ; glucose = I g/l ; rouge phénol = 0,01 g/l. On a étudié le passage transépiphélial de la formulation 1 suivante, réalisée par granulation humide selon l'invention: Formulation I composé A 0,7 % lactose monohydrate 75,3 % amidon de maïs 20 % povidone K-30 3 % stéarate de magnésium 1 % Sur le modèle Caco-2, la vitesse de passage du composé A dans la formulation 1 est multipliée par 3 par rapport à celle du composé A en suspension dans le milieu de culture des cellules. Ainsi, grâce à la formulation 1, la vitesse de passage du composé A est semblable à celle mesurée lorsque le composé A est en solution dans le DMSO. La formulation 1 permet donc de corriger totalement la caractéristique de faible solubilité du composé A. A la formulation décrite ci-dessus, placée dans le milieu de Hank, on a ajouté différents agents tensioactifs non ioniques ou des agents réputés pour améliorer l'absorption tels qu'un acide gras en C8-C10 ou un de ses dérivés et on a mesuré la vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A dans ces formulations. Formulation Concentration de l'agent Vitesse de transport relative ajouté (mua) Formulation 1 0 1 + 0,20 1 + polysorbate 60 100 0,51 +022 200 0,62+0,15 1 + polysorbate 80 100 2,77 + 1,53 200 4,39 + 0,25 1 + Cremophor# RH 40 100 0,66 # 0,40 200 0,51+018 1 + Synperonic# 44 100 0,92 + 0,10 200 1,48 + 0,24 1 + Synperonic 127 100 0,85 + 0,06 200 1,19+017 1 + Span 20 100 0,73 + 0,48 200 0,60 + 0,28 1 + acide caprylique 100 0,39 + 0,03 200 0,34+0,01 1 + monocapryloyl glycérol 100 0,27 + 0,06 200 0,56+011 Dans les différentes formulations étudiées, le composé A étant dissous par les constituants de la formulation 1, c'est bien l'effet des différents agents sur l'absorption du composé A qui est mesuré. Seul le polysorbate 80 (100 et 200 mg/l) ajouté à la formulation 1 provoque une augmentation notoire de la vitesse de transport du composé A, alors que les autres tensioactifs non ioniques ou les agents améliorant l'absorption, soit n'ont pas d'effet, soit diminuent la vitesse de transport. Par ailleurs, on a vérifié que le polysorbate 80 ne provoque pas d'altération de la membrane épithéliale, et ce jusqu'à une concentration élevée (4800 mg/l). Selon les données de la littérature, le volume intestinal est d'environ 250 ml (J.B. Dressmann et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74 588-589). Dans les tests effectués cidessus, la concentration de l'agent dans le milieu de Hank correspond donc à la quantité dudit agent qui serait présente par unité de dosage de la formulation. Ainsi les concentrations de polysorbate 80 de 100 mg/l et 200 mg/l correspondent respectivement à des quantités de 25 mg et 50 mg par unité de dosage. 3. Evaluation in-vivo de l'absorption du composé A. Chez le chien anesthésié, on induit une hypotension par des administrations successives de [Sar9,Met(02)11] substance P, par voie i.v. à la dose de 5 ng/kg et on étudie l'effet inhibiteur de cette hypotension par administra sur la pression artérielle est identique à celui que l'on observe lorsque le composé A est administré à 1 mg/kg p.o. en solution dans l'éthanol ou dans le DMSO. Ces résultats montrent que l'effet inhibiteur du composé A vis-à-vis de l'hypotension induite par la [Sar9,Met(02)ll] substance P, se manifeste seulement lorsque le composé A est administré en solution. On voit que la formulation 1 permet de diviser par 3 la dose active du composé A. Ceci montre l'intérêt d'une telle formulation pour solubiliser le composé A et pour améliorer son absorption intestinale. Dans la présente description et dans les exemples ci-après les quantités des ingrédients sont exprimés en pourcentage par rapport au poids total de la formulation pharmaceutique. EXEMPLE l: Gélules composé A 3,125 mg soit 0,79 % lactose monohydrate Q.S. 75,21 % amidon de maïs 79 mg 20 % povidone K-30 11,85 mg 3 % stéarate de magnésium 3,95 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 395 mg EXEMPLE 2 : Gélules composé A 31,25 mg soit 7,9% lactose monohydrate Q.S. 68,1 % amidon de maïs 79 mg 20 % povidone K-30 11,85 mg 3 % stéarate de magnésium 3,95 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 395 mg EXEMPLE 3 : Gélules composé A 12,5 mg soit 3,1 % lactose monohydrate 262,7 mg 66,6 % amidon de maïs 79 mg 20 % povidone K-30 11,85 mg 3 % polysorbate 80 25 mg 6,3 % stéarate de magnésium 3,95 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 395 mg EXEMPLE 4 : Gélules composé A 6,25 mg soit 1,6 % lactose monohydrate Q.S. 69,4 % amidon de mais 79 mg 20 % polysorbate 80 20mg 5 % povidone K-30 11,85 mg 3 % stéarate de magnésium 3,95 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 395 mg EXEMPLE 5 : Gélules composé A 62,5 mg soit 15,6 lactose monohydrate Q.S. 50,3 % amidon de maïs 70 mg 17,6 polysorbate 80 50 mg 12,5 povidone K-30 12 mg 3 % stéarate de magnésium 4 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 400 mg EXEMPLE 6 : Gélules composé A 6,25 mg 1,4 % mannitol Q.S. 89,2 polysorbate 80 20 mg 4,4 % hydroxypropylméthylcellulose 13,5 mg 3 % carboxyméthylcellulose de sodium réticulée 4,5 mg 1 % stéarate de magnésium 4,5 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 450 mg EXEMPLE 7 : Gélules composé A 62,5 mg soit 13,8 % mannitol Q.S. 68,1 % polysorbate 80 50 mg 11, I hydroxypropylméthylcellulose 22,5 mg 5 % carboxyméthylcellulose de sodium réticulée 4,5 mg 1 stéarate de magnésium 4,5 mg 1 % pour une gélule de taille 0 terminée à 450 mg EXEMPLE 8 : Comprimés composé A 6,25 mg soit 2,1 b lactose monohydrate Q.S. 69,7 % amidon de maïs 50 mg 16,6 povidone K-30 9 mg 3 % polysorbate 80 20mg 6,6 carboxyméthylamidon de sodium 3 mg 1 % stéarate de magnésium 3 mg 1 % pour un comprimé terminé à 300 mg EXEMPLE 9: Comprimés composé A 6,25 mg soit 2,1 % lactose monohydrate Q.S. 74,3 % povidone K-30 9 mg 3 % polysorbate 80 50 mg 16,6 carboxyméthylamidon de sodium 3 mg 1 % silice colloïdale anhydre 6 mg 2 % stéarate de magnésium 3 mg 1 % pour un comprimé terminé à 300 mg EXEMPLE 10: Comprimés composé A 62,5 mg soit 12,5 % lactose monohydrate Q.S. 52,5 % amidon de maïs 50 mg 10 % cellulose microcristalline 50 mg 10 % hydroxypropylcellulose 25 mg 5 % polysorbate 80 20mg 4 % polyplasdone 15 mg 3 % stéarylfumarate de sodium 15 mg 3 % pour un comprimé terminé à 500 mg EXEMPLE 11: Comprimés composé A 62,5 mg 12,5 O/o lactose monohydrate Q.S. 73,9 % polysorbate 80 50 mg 10 % carboxyméthylamidon sodique 3 mg 0,6 % silice colloïdale anhydre 10 mg 2 % stéarate de magnésium 5 mg 1 % pour un comprimé terminé à 500 mg EXEMPLE 12: Sachets composé A 100 mg 10 % lactose monohydrate 610 mg 61 % amidon de maïs 200 mg 20 % polysorbate 80 50 mg 5 % carboxyméthylcellulose de sodium réticulée 30 mg 3 % stéarate de magnésium 10 mg 1 % pour un sachet rempli à 1000 mg REVENDICATIONS 1. Formulation pharmaceutique présentée sous forme sèche pour l'administration orale d'un principe actif de formule: dans laquelle - A(9 est un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ame représente i - soit un groupe Ami 3 de formule: dans laquelle: - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-Cq)alcoxy, un (C1 -C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents - x est zéro ou un; - W1 représente un (C1-C6)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant W1 étant soit en position axiale soit en position équatoriale; ii - soit un groupe Am20+ de formule dans laquelle: - Ar1, x et W1 sont tels que définis ci-dessus - R1 représente un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1 C3)alkylcarbonyloxy ; un carboxy ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un cyano ; un (C1-C3)alkylcarbonylamino ; un mercapto; un (C1-C4)alkylthio; iii - soit un groupe Am3 de formule dans laquelle: - Arl et W1 sont tels que définis ci-dessus - R2 représente l'hydrogène; un (C1-C3)alkyle ; un (C1 -C3)alkylcarbonyle ; iv - soit un groupe Am4e3 de formule: dans laquelle: - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus - p est un ou deux; v - soit un groupe Am50 de formule: dans laquelle - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C3)alcoxy, un (C1 C3)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents un naphtyle ; un indolyle - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivantes a) Q1 et Y1 b) Q2 et Y2 lorsque Ame représente un groupe Am1, Am2, Am4i ou Am5+ c) Q3 et Y3 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am2 ou un groupe Am4+ dans lequel Arl représente un phényle et p est deux; d) Q4 et Y4 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am3+, Am40+ ou Am50 - Q 1 représente l'hydrogène; - Y1 représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un co-(C 1 -C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #- benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un co-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un co-(C 1 - C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène; un co-(C -C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un co-carboxy-(C2-C4)alkylène; un #-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un #-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un o-formyloxy-(C2-Cq)alkylène ; un co- R3NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un w-R4R5NCO-(C2-C4)alkylène ; un #- R6CONR7-(C2.C4)alkylène ; un (o-RgOCONR7-(C2-C4)alkylène; un o- R4R5NCONR7-(C2-C4)alkylène ; un cû-R9SO2NR7-(C2-C4)alkylène ; un - cyano-(C 1 -C3)alkylène; - Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylene; - Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe dans lequel n est un, deux ou trois; - Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi: A1) -O-CH2 A2) -O-CO- A3) -CH2-O-CO A4) -O-CH2-CO- A5) -O-CH2-CH2- A6) -N(R10)-CO- A7) -N(R10)-CO-CO A8) -N(Rlo)-CH2-CH2- - T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent Q1 et Y1, Q2 et Y2 ou Q4 et Y4 lorsqu'ils constituent, ensemble, un radical A1), A5) ou A8); - soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent Q3 et Y3 ou Q4 et Y4 lorsqu'ils constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), A6) ou A7); - A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-, soit une liaison directe lorsque T est -CH2- - Z représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1 C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3 C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle un (C1-C10)alcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un (C1 C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cl-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C 1 -C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle - R3 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1 C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3 C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C -C4)alkyle; - R6 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles - R7 représente un hydrogène ou un (C l-C7)alkyle; - R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino non substitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1 C7)alcoxycarbonyle, un (Cl-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino non substitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R10 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ou d'un de ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et d'un de leurs solvates éventuels, caractérisée en ce qu'elle contient 0,5 à 50 % en poids du principe actif et des excipients pharmaceutiquement convenables, et en ce qu'elle est formulée par granulation humide. 2. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que le principe actif est un composé de formule dans laquelle - Arl, x et p sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ; - Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C1 - Clo)alcoxy; - AQ représente un anion pharmaceutiquement acceptable. 3. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (S)-1-t2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l- (3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl i -4-phényl- 1-azoniabicyclo[2.2.2] octane, de formule: dans laquelle AQ est un anion pharmaceutiquement acceptable. 4. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est le benzènesulfonate de (S)-1-(2-[3-(3,4- dichlorophényl)- t -(3-isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yljéthyl i -4-phényl- t azoniabicyclo[2.2.2] octane. 5. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, contenant en pourcentage du poids total de la formulation : principe actif 0,5 à 50 % liant 1 à 10 % agent de désagrégation 0 à 10 % antiadhérent 0à5% lubrifiant 0,2 à 5 % agent d'écoulement 0 à 15 % polysorbate 80 0 à 20 % colorant 0 à 2 % aromatisant 0à2% diluant en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % 6. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 mg à 100 mg de polysorbate 80 par unité de dosage. 7. Formulation pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 15 mg à 60 mg de polysorbate 80 par unité de dosage. 8. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés, de sachets ou de poudres. 9. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le diluant est un composé ou un mélange de composés choisi parmi les phosphates de calcium, le lactose hydraté ou anhydre, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'amidon, l'amidon de maïs ou l'amidon prégélatinisé. 10. Formulation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le diluant est un composé ou un mélange de composés choisi parmi le lactose monohydrate, le mannitol, la cellulose microcristalline et l'amidon de maïs. 11. Formulation pharmaceutique selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce que le diluant est un mélange de lactose monohydrate et d'amidon de maïs ou un mélange de lactose monohydrate, d'amidon de maïs et de cellulose microcristalline. 12. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le liant est un composé ou un mélange de composés choisi parmi l'acide alginique, l'alginate de sodium ; la cellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose ou la méthylcellulose; la gélatine ; les polymères d'acide acrylique ; la povidone K-30. 13. Formulation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le liant est choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose ou la povidone K-30. 14. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que l'agent de désagrégation est un composé ou un mélange de composés choisi parmi la cellulose, la carboxyméthylcellusose de sodium, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la crospovidone ; l'amidon prégélatinisé, le glyconate d'amidon sodique, le carboxyméthylamidon de sodium ou l'amidon. 15. Formulation pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'agent de désagrégation est choisi parmi la crospovidone, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée ou le carboxyméthylamidon de sodium. 16. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que l'antiadhérent est choisi parmi la silice ou le talc. 17. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'agent d'écoulement est choisi parmi la silice colloïdale anhydre ou la silice précipitée. 18. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le lubrifiant est un composé ou un mélange de composés choisis parmi le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique ; l'huile de ricin hydrogénée, les polyalkylèneglycols, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou le talc. 19. Formulation pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce que le lubrifiant est choisi parmi le stéarate de magnésium ou le stéarylfumarate de sodium. 20. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, contenant principe actif 0,5 à 20 % liant 2,5 à 6 % agent de désagrégation 0 à 5 % antiadhérent 0à3% lubrifiant 0,5 à 3 % agent d'écoulement 0 à 5 % polysorbate 80 0 à 20 % colorant 0à2% aromatisant 0à2% diluant en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % 21. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, contenant: le benzènesulfonate de (S)- 1 - { 2-[3-(3 4-dichlorophényl)- 1 -(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl] éthyl}4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.2] octane 0,5 à 10 % lactose monohydrate 60 à 80 % amidon de maïs 15 à 25 % povidone K-30 2 à 5 % polysorbate 80 0 à 20 % stéarate de magnésium 1 % 22. Formulation pharmaceutique selon la revendication 21, contenant: dans la phase interne: le benzènesulfonate de (S)- t - f 2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1 -(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl] éthyl)-4-phényl-l -azoniabicyclo[2.2. 2] octane 0,7 % lactose monohydrate 75,3 % amidon de maïs 20 % povidone K-30 3 % eau purifiée pour granulation humide Q.S. dans la phase externe stéarate de magnésium 1 % 23. Formulation pharmaceutique selon la revendication 21 contenant: dans la phase interne: le benzènesulfonate de (S)-1-{2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxyphényl acétyl )pipéridin-3-yl] éthyl i -4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] octane 7,9 % lactose monohydrate 68,1 % amidon de maïs 20 % povidone8 K-30 3 % eau purifiée pour granulation humide Q.S. dans la phase externe stéarate de magnésium 1 % 24. Formulation pharmaceutique selon la revendication 21 contenant: dans la phase interne le benzènesulfonate de (S)-l-( 2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1 -(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl] éthyl}-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] octane 3,1 % lactose monohydrate 66,6 % amidon de maïs 20 % povidone K-30 3 % eau purifiée pour granulation humide Q.S. polysorbate 80 6,3 % dans la phase externe stéarate de magnésium 1 25. Procédé pour la préparation de formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisée en ce que a) pour la phase interne on mélange à température ambiante le principe actif, le diluant, le liant, éventuellement le polysorbate 80, et éventuellement le colorant b) on mouille à l'eau purifiée c) on sèche et on calibre la masse humide ainsi obtenue d) aux grains secs calibrés ainsi obtenus on ajoute les ingrédients de phase externe à savoir le lubrifiant, l'agent de désagrégation, l'antiadhérent, l'agent d'écoulement, et éventuellement le colorant et/ou l'aromatisant. 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisée en ce que à l'étape b) on incorpore le polysorbate 80 dans l'eau de mouillage. 27. Procédé selon la revendication 25, caractérisée en ce que à l'étape b) on incorpore le liant dans l'eau de mouillage.