Brevet FR2759291A1 — publié le 19980814

La présente invention est relative à des produits contenant de la 1-Dopa de formule i et de l'Idazoxan de formule 2 comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la maladie de Parkinson et les pathologies associées. La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative affectant particulièrement les neurones de la substance noire - pars compacta - et ses projections nigro-striées. Les manifestations symptomatiques sont des troubles moteurs tels que tremblements, rigidité musculaire, hypokinésie. Le diagnostic de la maladie est délicat, seule une analyse histologique pratiquée postmortem, par la mise en évidence de dégénérescence cellulaire au niveau de la substance noire, permet d'affirmer sans ambiguïté le diagnostic. Cette dégénérescence donne lieu à un déficit dopaminergique qui s'exprime par ces trois troubles majeurs. Dans l'absence de cette évidence histopathologique, les caractéristiques cliniques déterminent l'appartenance à cette maladie. Actuellement, le traitement de la maladie de Parkinson se fait entre autres par l'utilisation de substances dopaminergiques, en particulier de la l-Dopa associée éventuellement à un inhibiteur de la l-Dopa décarboxylase, comme la carbidopa, pour éviter les effets secondaires périphériques de la 1-Dopa sur le système cardiovasculaire et optimiser ses effets centraux. Cette thérapeutique compense les trop faibles taux cérébraux endogènes de dopamine et améliore la symptomatologie de la maladie. Elle possède des inconvénients majeurs tels que les dyskinésies, des effets indésirables d'ordre gastro-intestinal et cardiovasculaire. On observe immédiatement après arrêt de traitement, la réapparition des symptômes moteurs. Cette thérapeutique à la 1-Dopa est connue et utilisée depuis plusieurs décennies. Peu de progrès ont été réalisés malgré l'apport des agonistes dopaminergiques. Il existe un besoin thérapeutique pour l'amélioration du traitement de la maladie de Parkinson par la 1-Dopa. L'Idazoxan de formule 2(2-[2-(1,4-benzodioxanyl)]2-imidazoline) possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs 2 noradrénergiques. Ce composé est connu et décrit dans le brevet GB 2068376, par sa structure chimique, son procédé de synthèse, ses formulations pharmaceutiques et son application en thérapeutique comme médicament antidépresseur. L'Idazoxan a été étudié en clinique humaine dans le traitement de la dépression à des doses variant de 5 à 40 mg, trois fois par jour sur quatre semaines et a montré une amélioration significative sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future 10, nO 9, 782 (1985)). Différentes études ont également été menées sur des singes ou des rats pour évaluer l'action de différents composés sur des symptômes analogues à ceux de la maladie de Parkinson, tels que les "symptômes" induits par la réserpine chez le rat (F.C. COLPAERT, Neuropharmacology, 26, 1431, 1987) ou par la neurotoxine MPTP (F.C. COLPAERT et al., Brain Res. Bull, 26, 627, 1991), ou encore les symptômes associés chez l'homme avec une autre maladie extrapyramidale : la paralysie supranucléaire progressive (J. GHIKA et al., Neurology, 41, 986, 1991). Une étude clinique a été entreprise visant à observer l'influence, sur le comportement moteur chez les patients parkinsoniens, d'un traitement par l'Idazoxan seul, par la 1-Dopa seule, et la combinaison des deux composés en traitements associés : 1-Dopa et Idazoxan. il a été trouvé de manière inattendue que le traitement par administration séparée ou non de la 1-Dopa et de l'Idazoxan provoquait une amélioration durable de la symptomatologie motrice de la maladie de Parkinson, et de ses pathologies associées dues à son traitement classique par la 1-Dopa, par exemple les dyskinésies. Ainsi l'administration conjointe, séparée, ou étalée dans le temps de la 1-Dopa et de l'Idazoxan provoquait une amélioration significative de l'activité antiparkinsonienne par cette association, par rapport à l'activité de chacun des composés après administration seule. Cette amélioration est tout à fait particulière puisqu'elle dure dans le temps après l'arrêt du traitement. Selon une autre caractéristique de l'invention, les produits de l'invention renferment la 1-Dopa et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. L'Idazoxan peut être présent aussi bien sous sa forme racémique que sous la forme d'un énantiomère pur. Selon une autre caractéristique, les produits de l'invention contiennent la 1-Dopa conjointement avec 1' Idazoxan, c'est-à-dire que l'invention s'étend également, et de façon préférentielle aux compositions pharmaceutiques renfermant un mélange synergique de 1-Dopa et d'Idazoxan destiné à être utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson et des pathologies associées comme les dyskinésies. Ces compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir un inhibiteur de 1-Dopa décarboxylase au niveau périphérique. Avantageusement, les produits de l'invention se présentent sous la forme de dosages unitaires contenant 50 mg à 4 g de 1-Dopa et de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan, et peuvent ainsi être adaptés à chaque cas individuel par le praticien. Etude clinique Vingt et un patients parkinsoniens, présentant la maladie sous sa forme idiopathique, ont fait l'objet d'une étude en double aveugle, randomisée, avec un groupe controle, sous placebo. Ces patients ont été déjà traités par la l-Dopa pendant trois semaines avant l'étude. Du jour 1 au jour 21, les patients reçoivent 20 mg t.i.d. d'Idazoxan ou un placebo. L'activité antiparkinsonienne est évaluée en utilisant l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Rating Scale), aux jours 1 et 21. Des tests neuropsychologiques sont pratiqués aux jours 1 et 21. Il ressort de cette étude que l'amélioration symptomatique des manifestations motrices, évaluées sur l'échelle UPDRS classiquement utilisée pour mesurer la gravité des symptômes de la maladie de Parkinson, par l'administration conjointe de la 1-Dopa et de l'Idazoxan, peut être exprimée dans le tableau suivant dans lequel: La colonne ON représente l'amélioration de la symptomatologie après trois semaines de traitement, soit par la 1-Dopa, soit par l'Idazoxan, soit par l'association 1-Dopa et Idazoxan. La mesure du score est faite après la prise du produit. Cette évaluation est faite sur l'échelle UPDRS. La colonne OFF représente l'amélioration de la symptomatologie après le traitement soit par la 1-Dopa, soit par l'Idazoxan, soit par l'association 1-Dopa et Idazoxan. Après le traitement, signifie que la mesure est faite 12 heures après la dernière prise de produit, et fait ainsi apparaître l'état de base du patient. ON OFF % d'amélioration % d'amélioration des des symptômes symptômes Traitement par 1-Dopa 48 % O % Traitement par tendance à l'amélioration, lendance à l'amélioration, Idazoxan mais non statistiquement mais non statistiquement 20 mg/jour t.i.d. significative significative Traitement en association: 1-Dopa + Idazoxan 60 % 30 % 20 mg/jour t.i.d. On observe, chez les patients parkinsoniens traités par les médications classiques substituts de la dopamine, comme la 1-Dopa, des troubles secondaires particulièrement invalidants tels que les dyskinésies, et qui surviennent de façon inéluctable dans une très grosse majorité des cas (80 %). L'amélioration apportée chez ces patients avec le traitement, association 1-Dopa et Idazoxan et l'amélioration des effets secondaires, en particulier ces dyskinésies, sont particulièrement intéressantes. Les résultats de l'étude montrent qu'il y a une diminution très significative de l'intensité moyenne et également, de la durée des dyskinésies tardives. Cette activité est jugée au moyen d'enregistrement vidéo, et les résultats sont indiqués dans le tableau suivant, montrant le pourcentage de la diminution de l'intensité moyenne et de la durée des dyskinésies. r intensitit cn durCc en Traitement en association (2Omg) De cette étude, nous tirons trois conclusions montrant l'avantage de l'association 1-Dopa et Idazoxan 1) L'amélioration de 60 % du score (UPDRS) dans le cas du traitement d'association est importante et montre bien l'avantage obtenu par rapport au score obtenu par le traitement à la l-Dopa seule. 2) Par ailleurs, il est exceptionnel de montrer l'amélioration persistante du score de 30 % chez les sujets n'ayant plus reçu aucune médication depuis 12 heures. 3) il est également montré l'intérêt exceptionnel du traitement par l'ldazoxan des patients Parkinsoniens recevant déjà la 1-Dopa, par diminution en intensité (46 %) et en durée (15 %), des dyskinésies induites par la 1-Dopa. Cette amélioration permet d'envisager un traitement à plus long terme, sans subir l'inconvénient d'un arrêt de traitement dû à des troubles neurologiques néfastes. Cette amélioration apportée par l'action combinée de la l-Dopa et de l'Idazoxan est mise à profit en thérapeutique humaine pour soigner la maladie de Parkinson et les maladies traitées de façon classique par la 1-Dopa, comme par exemple les dyskinésies. Une autre caractéristique de la présente invention réside dans le fait que la coadministration des deux composés peut se faire, soit par des compositions pharmaceutiques séparées, le clinicien ayant le choix du dosage et du mode d'administration selon l'état et les caractéristiques du patient, soit dans une seule composition pharmaceutique contenant un excipient adapté pour une administration orale, en gélules ou en comprimés, parentérale, transdermique, ces compositions pharmaceutiques étant préparées selon les méthodes conventionnelles, aux posologies telles qu'elles sont décrites ci-après. La 1-Dopa peut être administrée par voie orale à des doses journalières comprises entre environ 50 mg et 4 g en même temps que l'Idazoxan à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg, et ceci une ou plusieurs fois par jour. il est entendu également que les deux composés peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques sous forme de sels minéraux ou organique s et que l'Idazoxan peut se présenter également sous forme d ' énantiomère pur. REVENDICATIONS 1. Produit contenant de la 1-Dopa et de l'Idazoxan comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la maladie de Parkinson et les pathologies associées comme les dyskinésies induites par la l-Dopa. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il renferme de la l-Dopa et/ou de l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3. Produit selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il renferme de l'Idazoxan sous la forme d'un énantiomère pur. 4. Produit selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient de la l-Dopa conjointement avec l'Idazoxan. 5. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de dosages unitaires contenant de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan. 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de compositions pharmaceutiques contenant éventuellement un inhibiteur de l-Dopa décarboxylase.