Brevet FR2759584A1 — publié le 19980821

La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé hétérocyclique sous forme d'ammonium quaternaire. En particulier l'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale contenant comme principe actif un composé de formule dans laquelle: - A- est un anion pharmaceutiquement acceptable - Am représente i - soit un groupe Am18 de formule: dans laquelle - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents - x est zéro ou un; - W1 représente un (CI-C6)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant W1 étant soit en position axiale soit en position équatoriale; ii - soit un groupe Am20+ de formule dans laquelle - Arl, x et W1 sont tels que définis ci-dessus - R1 représente un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy un formyloxy ; un (C1 C3)alkyicarbonyloxy ; un carboxy ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle un cyano ; un (C1-C3)alkylcarbonylamino; un mercapto un un (C1-C4alkylthio iii - soit un groupe Am39 de formule dans laquelle - Arl et W1 sont tels que définis ci-dessus - R2 représente l'hydrogène ; un (C1-C3)alkyle ; un (C1-C3)alkylcarbonyle; iv - soit un groupe Am4+ de formule: dans laquelle: - Arl et x sont tels que définis ci-dessus - p est un ou deux; v - soit un groupe Am5+ de formule: dans laquelle: - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alcoxy, un (C1-C3)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle; un indolyle - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivants a) Q1 et Y1; b) Q2 et Y2 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am2+, Am4+ ou Am5+ c) Q3 et Y3 lorsque Am9 représente un groupe Am1+, Am2+ ou un groupe Am4+ dans lequel Arl représente un phényle et p est deux d) Q4 et Y4 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am3+, Am4+ ou Am5+; - Q1 représente l'hydrogène; - Y1 représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un #-(C1-C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène ; un #-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylthio-(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un C4)alkylène; un #-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un #-benzyloxy- (C2-C4)alkylène ; un (ss-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #-R3NHCOO-(C2- C4)alkylène ; un #-R4R5NCO-(C2-C4)alkylène ; un #-R6CONT7-(C2- C4)alkylène ; un #-R8OCONR7-(C2-C4)alkylène ; un #-R4R5NCONR7-(C2- C4)alkylène ; un o-R9S02NR7-(C2-C4)alkylène ; un #-cyano-(C1-C3)alkylène; - Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène; - Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe dans lequel n est un, deux ou trois - Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi A1) -O-CH2 A2) -O-CO- A3) -CH2-O-CO A4) -O-CH2-CO A5)-O-CH2-CH2 A6)-N(R10)-CO A7) -N(R lo)-CO-CO- A8)-N(R10)-CH2-CH2 - T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent le groupe Q 1 et Y1, le groupe Q2 et Y2 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A1), A5) ou A8); - soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent le groupe Q3 et Y3 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), A6) ou A7); - A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-, soit une liaison directe lorsque T est -CH2- - Z représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène : un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1 C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3 C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)alcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1 -C1 0)alkylthio ; un (C1 - C6)alkylcarbonyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonylamino; un benzoylamino; un (C1 C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy ou un (C1-C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; - R3 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3 C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R6 représente un hydrogène, un (C1 -C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles - R7 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino non substitué ou substitué par un ou deux (C 1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle. un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1 C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro ou un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents - R10 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ainsi que ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvates éventuels. Les composés de formule (I) utiles pour l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (I), Ame représente un groupe Am1+, un groupe Am28 ou un groupe Am3+. Les composés de formule (I) sont décrits dans les demandes de brevet EP-A-0 512 901, EP-A-0 515 240, EP-A-0 559 538, EP-A-0 591 040, WO 95/26 339, EP-A-0 700 382, EP-A-0 723 959 et WO 96/23 787. Parmi les composés de formule (I), ceux de formule dans laquelle - Arl, x, p et AÇÉ sont tels que définis pour un composé de formule (I); - Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C1 C1 lo)alcoxy; sont préférés pour l'invention. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale du (S)-l-I 2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1-(3- isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl]-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane, ou SR 140333, de formule: dans laquelle A est un anion pharmaceutiquement acceptable. Le benzènesulfonate du SR 140333 ci-après dénommé composé A, est tout particulièrement préféré. Les composés de formule (I) ont été décrits comme des antagonistes de la substance P qui est l'agoniste naturel des récepteurs NK1. Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption. ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale. (M. Rowland and T.N. Tozer dans Clinical pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130). La solubilité des composés de formule (I) a été étudiée dans différents milieux leur solubilité dans l'eau est généralement inférieure à 5 mg/ml mais ils sont solubles dans les solvants hydrophiles tels que les alcools ou les glycols. Les composés de formule (I) étant des ammonium quaternaires restent sous forme ionisée quel que soit le pH du milieu dans lequel ils se trouvent notamment à pH neutre qui est le pH du milieu intestinal. I1 est connu que les composés ioniques, notamment les ammonium quaternaires traversent difficilement les membranes épithéliales (J.P. Labaune dans Pharmacocinétique, Principes fondamentaux, Masson ed., 1988, 2nd edition, p. 7-33). La lignée cellulaire Caco-2 a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale. Cette lignée est classiquement utilisée pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8 (4), 105-330). Sur ce modèle, la perméabilité du composé A est de 3,4. 10-7 cm/s. Par ailleurs, des corrélations effectuées entre les résultats in-vitro et les résultats in-vivo ont montré qu'un coefficient de perméabilité de cet ordre correspond à une absorption inférieure à 5 % pour des molécules totalement solubilisées. Dans le cas présent, des études réalisées, chez le rat, avec le composé A en solution aqueuse à 0,6 % dans la méthylcellulose, ont montré que son absorption estimée est inférieure à 1 %. Ainsi pour mettre au point une formulation galénique orale pour les composés de formule (I) il faut remédier à la fois à leur très faible solubilité en milieu aqueux et à leur faible passage à travers l'épithélium intestinal. Pour modifier le caractère cationique particulier dû à la forme ammonium quaternaire des composés selon l'invention, on peut les transformer en ajoutant un agent tensioactif anionique en quantité stoechiométrique : on obtient alors une paire d'ions dont la charge est globalement neutre. Mais la paire d'ions formée entre la partie cationique du composé de formule (I) et la partie anionique du tensioactif a une masse moléculaire supérieure à celle du composé (I), donc son caractère hydrophobe augmente et cette paire d'ions est quasi insoluble dans l'eau. On a constaté que l'absorption intestinale de la paire d'ions constituée par un composé de formule (I) et un tensioactif anionique diminue par rapport à celle d'un composé de formule (I) sous forme d'ammonium. Des tensioactifs non ioniques et des agents améliorant l'absorption ont également été testés pour connaitre leur effet sur la perméabilité membranaire d'un composé de formule (I). On a constaté que ces produits n'ont aucun effet positif. On connait des dérivés qui se présentent sous forme semi-solide à température ordinaire et qui, possédant à la fois un caractère lipidique et un caractère amphiphile peuvent être utilisés pour solubiliser des principes actifs lipophiles et faciliter leur absorption intestinale (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54). De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycosylés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en C8-C18, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-C 18. Les plus intéressants d'entre eux sont - le lauroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 440C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14; - le stéaroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 50"C et dont la balance hydrophile/lipophile est 13 - le caprylocaproyle macrogoglycéride, liquide huileux dont la balance hydrophile/lipophile est 14. Ces composés sont commercialisés par la société Gattefossé respectivement sous les marques GélucireB 44-14, Gélucire 50-13 et Labrasol(D. Les composés (I) de nature hydrophile ne sont pas solubles dans de tels dérivés, notamment ils ne sont pas solubles dans les produits Géluciret) 44-14, GélucireB 5013 ou Labrasol. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que l'on peut solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé à la condition d'ajouter au moins l'un des constituants suivants - un solvant hydrophile - un tensioactif anionique. La formulation ainsi obtenue permet d'améliorer la biodisponibilité du principe actif. Il est également avantageux de solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé en ajoutant à la fois un solvant hydrophile et un agent tensioactif anionique. De façon surprenante, on a trouvé que l'addition d'un polysorbate particulier, le polysorbate 80, au composé A en solution dans le milieu de culture des cellules, améliore le passage transépithélial sur le modèle Caco-2. Ainsi il peut être avantageux d'ajouter à la formulation déterminée ci-dessus une petite proportion de polysorbate 80. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant - principe actif 0, 1 an à 15 % en poids, - solvant hydrophile 0 % à 60 % en poids, - tensioactif anionique 0 à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % en poids; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. Préférentiellement, en l'absence de tensioactif anionique, la concentration en principe actif est inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile. Selon la présente invention, par macrogoglycéride on entend les produits Gélucire 44-14, GélucireB 50-13 ou LabrasolB tels que décrits ci-dessus, le produit GélucireB 44-14 étant préféré. Comme solvant hydrophile on peut utiliser un alcool tel que l'éthanol ou un dérivé du glycol tel que le propylèneglycol ou le produit Transcutol) qui est un éther monoéthylique de diéthylèneglycol. Le propylèneglycol est le solvant hydrophile préféré. Comme tensioactif anionique, on peut utiliser un sel biliaire comme le taurocholate de sodium ou un alkylsulfate de sodium tel que l'octylsulfate de sodium ou préférentiellement le laurylsulfate de sodium, ce dernier étant un tensioactif anionique préféré selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes destinées à l'administration par voie orale : des gélules, des sachets, des gouttes, des ampoules buvables ou des flacons par exemple. De façon avantageuse, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant: - principe actif 0,1% à 15 % en poids - solvant hydrophile I % à 60 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 % à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids. D'une façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant - principe actif 0,1 à 15 % en poids, - solvant hydrophile 5 à 60 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile. D'une autre façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant: - principe actif 0,1 à 15 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids. Selon l'invention, le tensioactif anionique est préférentiellement en quantité stoechiométrique vis-à-vis du principe actif. Le tensioactif anionique étant introduit en solution aqueuse concentrée, la composition pharmaceutique ci-dessus contient de 0,1 à 12 % d'eau. Lorsque l'on prépare des gélules de gélatine du type capsule molle ou dure, la teneur en solvant hydrophile de la composition pharmaceutique doit être compatible avec la gélatine. Ainsi la présente invention a plus particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant: - principe actif 0,1 à 9 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, - tensioactif anionique 0 à 3 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. Tout particulièrement, on préfere les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant: - principe actif 0,1 à 7 % en poids, - solvant hydrophile 5 à 20 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids à la concentration en solvant hydrophile. On préfère également les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant: - principe actif 0,1 à 7 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 15 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 à 2 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids. Le tensioactif anionique est préférentiellement en quantité stoechiométrique vis-àvis du principe actif. Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention contient une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de solvant hydrophile, de façon particulièrement préférée une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de propylèneglycol. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour l'administration orale du composé A contenant: composé A 0,1 à 9 % en poids, propylèneglycol I à 30 % en poids, laurylsulfate de sodium 0 à 3 % en poids, GélucireB 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. Plus particulièrement, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique de formule composé A 0,1 à 7 % en poids, propylèneglycol 5 à 20 % en poids, GélucireB 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. à la condition que la concentration en composé A soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en propylèneglycol. La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique de formule: composé A 0,1 à 7 % en poids, propylèneglycol 1 à 15 % en poids, laurylsulfate de sodium 0,03 à 2 % en poids, GélucireB 44-14 Q.S. pour 100 % en poids; le laurylsulfate de sodium étant préférentiellement en quantité stoéchiométrique vis-à-vis du composé A. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant composé A 3,6 % en poids, propylèneglycol 15,9 % en poids, Gélucire 44-14 80,5 % en poids. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant: composé A 3,4 % en poids, propylèneglycol 15,3 % en poids, laurylsulfate de sodium 1,5 % en poids, eau 2,7 % en poids, Gélucire 44-14 77,1 % en poids. Pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, on peut procéder de la façon suivante lorsqu'il n'y a pas d'agent tensioactif anionique dans la composition : on place le principe actif en suspension dans le solvant hydrophile et on chauffe sous agitation à une température comprise entre 60 C et 800C selon la concentration de principe actif introduite dans le solvant hydrophile. On ajoute 90 % du macrogoglycéride fondu à 60 C puis éventuellement le polysorbate 80. On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglycéride. Lorsque la composition pharmaceutique contient un agent tensioactif anionique, on peut procéder comme décrit ci-après : on mélange le principe actif dans 90 % du macrogoglycéride chauffé à 60 C. A la suspension formée, on ajoute le tensioactif anionique dissous à chaud dans le minimum d'eau puis on ajoute le cas échéant, le solvant hydrophile et éventuellement le polysorbate 80. On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglycéride. Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemple. ESSAIS 1. Essai de la solubilité du composé A. I.a : Solubilité dans l'eau. La solubilité a été mesurée à saturation, après 24 heures, à température ambiante les mesures ont été réalisées par spectrométrie U.V. à # = 275 nm après étalonnage dans une solution éthanolique. pH 1 3 5 7 9 Concentration en composé A 0,31 0,31 0,31 0,29 0,31 mg/ml 1.2. Solubilité dans différents solvants. La solubilité instantanée est évaluée, à température ambiante, par ajouts successifs du solvant étudié sur le composé A dans un tube à hémolyse, jusqu'à observation de la limpidité. Compte tenu des différences de densité, les solubilités sont déterminées en poids/poids. eau 0,33 mg/g éthanol 36,5 mg/g méthanol 365,0 mg/g alcool benzylique > 450,0 mg/g Transcutol() 5,0 mg/g polyéthylèneglycol 400 0,45 mg/g propylèneglycol 12 mg/g oléate de glycérol 0,64 mg/g huile d'arachide Gélucire 44-14 Par ailleurs, le composé A est soluble dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 168 mg/ml. 1.3. Variation de la solubilité en fonction de la température dans le propylèneglycol. Solubilité du composé A dans le propylèneglycol T"C 23"C 60"C 80 C Concentration en 12 155 350 composé A en mg/g 1.4. Etude de la solubilité dans les glycérides. Solubilité du composé A dans le GélucireB 44-14. T C 23 C 60 C Concentration en 0,2 0,4 composé A mg/g 1.5. Solubilité du composé A en présence de laurylsulfate de sodium en quantité stoechiométrique dans l'eau : inférieure à 0, 1 llg/ml. 2. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A. Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine). On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 6,5, a la composition suivante: NaCI = 8,0 g/l; KCI = 0,4 g/î CaCl2 = 0,19 g/l; MgCl2 = 0,1 g/l; MgSO4 = 0,1 g/l; Na2HPO4 = 0,09 g/l; KH2PO4 = 0,06 g/l; NaHCO3 = 0,35 g/l; ; glucose = 1 g/t ; rouge phénol = 0,01 g/l. On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/s, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir: P = (da/dt).( 1/A.Co) dans lequel: da/dt = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire en fonction du temps (mole/s) A = surface de la monocouche (cm2) Co = concentration initiale du composé testé (mole/l) 2.1. Coefficient de perméabilité du composé A introduit dans le milieu de Hank en solution dans le DMSO. P = 3,4. 10-7 cm/s. La perméabilité du composé A ainsi mesurée en solution (dans le DMSO) indique une caractéristique intrinsèque de ce composé. Ce résultat confirme la très mauvaise aptitude du composé A au passage transépithélial 2.2. Vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A. On a préparé différentes formulations avec le composé A afin de mesurer leur vitesse de passage et de la comparer à celle du composé A en solution dans le DMSO. Formulation 1: - Composé A 4,4 % - propylèneglycol 15,9 % - GélucireR 44-14 79,7 % Formulation 2: - Composé A 4,2 % - GélucireR 44-14 76,3 % - propylèneglycol 15,3 % - laurylsulfate de sodium 1,4 % - H2O 2,8 % Formulation 3 - Composé A 4,3 % - GélucireR 44-14 91,23 % - laurylsulfate de sodium 1,52 % - H2O 2,95 % Formulation 4: - Composé A 4,31 % - GélucireR 44-14 91,19 % - octylsulfate de sodium 1,53 % - H2O 2,97 % Formulation 5 - Composé A 7,4 % - propylèneglycol 28,7 % - GélucireR 44-14 63,9 % Formulation 6: - Composé A 8 % - propylèneglycol 46 % - Géluciret) 44-14 46 % Formulation 7 - Composé A 6 % - propylèneglycol 34 % -LabrasolR 60 % Formulation Solution I 2 3 4 5 6 7 DMSO Vitesse I 12 15 7 7 10 8 10 relative Chacune de ces formulations provoque une amélioration notoire du passage transépithélial du composé A et aucune de ces formulations n'a provoqué une altération de la monocouche épithéliale. Toutes ces formulations ont été observées au microscope optique. On a constaté une solubilisation totale du composé A, sauf pour les formulations 3 et 4 dans lesquelles une partie du composé A est sous forme cristalline. Le meilleur résultat est obten pour une gélule blanc-opaque taille 1. On solubilise le principe actif dans le propylèneglycol à 70 C puis sous agitation mécanique on incorpore la solution obtenue dans le GélucireR 44-14 à 60 C enfin on remplit la gélule à 40 C. EXEMPLE 2 : Gélule. composé A 4,2 % propylèneglycol 15,3 % laurylsulfate de sodium 1,4 % en solution aqueuse à 34 % eau 2,8 % GélucireR 44-14 76,3 % pour une gélule blanc-opaque taille 1. On mélange le principe actif avec 90 % du Gélucire 44-14 chauffé à 60 C. On ajoute la solution aqueuse de laurylsulfate de sodium puis on ajuste avec le GélucireR 44-14 restant. On incorpore dans la gélule après refroidissement à 40 C. EXEMPLE 3 : Forme liquide pour flacon composé A 6,0 % propylèneglycol 34,0 % LabrasolR 60,0 % EXEMPLE 4 : Ampoule buvable composé A 8,0 % propylèneglycol 46,0 % Gélucire 44-14 46,0 % EXEMPLE 5 : Gélule composé A 4,5 % propylèneglycol 15,0 % GélucireR 44-14 80,5 % EXEMPLE 6 : Gélule composé A 4,4 % propylèneglycol 13,0 % laurylsulfate de sodium 1,5 % eau 3,0 % GélucireR 44-14 78,1 % EXEMPLE 7 : Liquide pour flacon composé A 8,0 % propylèneglycol 27,5 % polysorbate 80 2,0 % LabrasolR 62,5 % EXEMPLE 8: Liquide pour flacon composé A 7,5 % propylèneglycol 20,5 % polysorbate 80 2,0 % laurylsulfate de sodium 2,6 % eau 4,9 % LabrasolR 62,5 % REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un principe actif de formule: dans laquelle: - A- est un anion pharmaceutiquement acceptable -Am+ représente: i - soit un groupe Am1+ de formule: dans laquelle - Art représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; -x est zéro ou un; - W1 représente un (Cl-C6)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant W1 étant soit en position axiale soit en position équatoriale; ii - soit un groupe Am2+ de formule dans laquelle - Arl, x et W1 sont tels que définis ci-dessus - R1 représente un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (C1C3)alkylcarbonyloxy; un carboxy ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle; un cyano ; un (C1-C3)alkylcarbonylamino; un mercapto; un (C1-C4)alkylthio; iii - soit un groupe Am3+ de formule dans laquelle: - Arl et W1 sont tels que définis ci-dessus; - R2 représente l'hydrogène ; un (Cl-C3)alkyle; un (C1-C3)alkylcarbonyle; iv - soit un groupe Am4+ de formule: dans laquelle: - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus - p est un ou deux; v - soit un groupe Am5+ de formule: dans laquelle: - Art et x sont tels que définis ci-dessus; - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alcoxy, un (C1 C3)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle ; un indolyle - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivants a)Q1 et Y1; b) Q2 et Y2 lorsque Am+ représente un groupe Am1, Am2, Am4+ ou Am5+ c) Q3 et Y3 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am2+ ou un groupe Am4+ dans lequel Arl représente un phényle et p est deux; d) Q4 et Y4 lorsque Ami représente un groupe Am1+, Am3, Am4+ ou Am5+ -Q1 représente l'hydrogène - Y1 représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un #-(C1-C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #- benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un co-hydroxy-(c2-c4)alkylène ; un #-(C1- C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un #-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un #-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #- R3NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un #-R4R5NCO-(C2-C4)alkylène ; un #- R6CONR7-(C2-C4)alkylène ; un o-RSOCONR7-(C2-C4)alkylène ; un #- R4R5NCONR7-(C2-C4)alkylène ; un #-R9SO2NR7-(C2-C4)alkylène ; un ocyano-(C1-C3)alkylène; - Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène; - Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe dans lequel n est un, deux ou trois; - Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi A 1)-O-CH2- A2) -O-CO- A3) -CH2-O-CO- A4) -O-CH2-CO A5)-O-CH2-CH2 A6) -N(R10)-CO A7) -N(R10)-CO-CO A8)-N(R10)-CH2-CH2 - T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent le groupe Q1 et Y1, le groupe Q2 et Y2 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A1), A5) ou Ag); - soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent le groupe Q3 et Y3 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), A6) ou A7); - A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-, soit une liaison directe lorsque T est -CH2- - Z représente - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1- C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3 C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle un (Cl-Clo)alcoxy; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un (C1C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin- l-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy ou un (C1-C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; - R3 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3 C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle - R6 représente un hydrogène, un (C1 -C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles -R7 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C I-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1- C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro ou un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents - R10 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ou d'un de ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou d'un de leurs solvates éventuels ; caractérisée en ce qu'elle contient - principe actif 0,1 % à 15 % en poids, - solvant hydrophile 0 % à 60 % en poids, - tensioactif anionique 0 à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % en poids à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est un composé de formule: dans laquelle - Arl, x, p et AG sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1; - Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C1 C lo)alcoxy. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (S)-l- 2-[3-(3 ,4-dichlorophényl)- 1-(3- isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl i -4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2] octane, de formule: dans laquelle A) est un anion pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est le benzènesulfonate de (S)-l-t2-[3-(3,4- dichlorophényl)-1-(3-isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-1 azoniabicyclo[2.2.2] octane. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications I à 4, contenant - principe actif 0,1 % à 15 % en poids, - solvant hydrophile 1 % à 60 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 % à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S.pour 100 % en poids. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de sachets, de gouttes, d'ampoules buvables ou de flacons. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le macrogoglycéride est choisi parmi le Géluciret) 44-14, le Géluciree 50-13 ou le Labrasol(!). 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le macrogoglycéride est le Géluciret) 44-14. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le solvant hydrophile est choisi parmi I'éthanol, le propylèneglycol ou le Transcutol). 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le solvant hydrophile est le propylèneglycol. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est choisi parmi un sel biliaire ou un alkylsulfate de sodium. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est le laurylsulfate de sodium. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, contenant une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de solvant hydrophile. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est en quantité stoechiométrique vis-à-vis du principe actif. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est incorporé dans la formulation en solution aqueuse concentrée. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 12 et 13, contenant: - principe actif 0,1 à 15 % en poids, - solvant hydrophile 5 à 60 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile. 17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, contenant: - principe actif 0,1 à 15 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids. 18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, contenant: - principe actif 0,1 à 9 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, - tensioactif anionique 0 à 3 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, contenant: - principe actif 0,1 à 7 % en poids, - solvant hydrophile 5 à 20 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids à la concentration en solvant hydrophile. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, contenant: - principe actif 0,1 à 7 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 15 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 à 2 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids. 21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, contenant - benzènesulfonate de (S)- I -{ 2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1 -(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl i -4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] octane 0,1 à 9% en poids, - propylèneglycol 1 à 30 % en poids, - laurylsulfate de sodium 0 à 3 % en poids, - Gélucire( 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, contenant -benzènesulfonate de (S)-1-{2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] octane 0,1 à 7 % en poids, - propylèneglycol 5 à 20 % en poids, - Gélucire( 44-14 Q.S. pour 100 % en poids; à la condition que la concentration en composé A soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en propylèneglycol. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, contenant: - benzènesulfonate de (S)-1-{ 2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1 -(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] octane 0,1 à 7 % en poids, - propylèneglycol 1 à 15 % en poids, - laurylsulfate de sodium 0,03 à 2 % en poids, - GélucireR 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, contenant -benzènesulfonate de (S)-1-{2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] octane 3,6 % en poids, - propylèneglycol 15,9 % en poids, - GélucireR 44-14 80,5 % en poids. 25. Composition pharmaceutique contenant: -benzènesulfonate de (S)-1-{2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxyphényl acétyl)pipréridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] octane 3,4 % en poids, - propylèneglycol 15,3 % en poids, - laurylsulfate de sodium 1,5 % en poids, - eau 2,7 % en poids, - GélucireR 44-14 77,1 % en poids.