Brevet FR2754258A1 — publié le 19980410

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés amino ramifiés du thiazole et un procédé pour leur préparation. Ces nouveaux dérivés sont pourvus d'activité antagoniste du CRF (corticotropin releasing factor) et peuvent donc constituer des principes actifs de compositions pharmaceutiques. Le facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF) est un peptide dont la séquence de 41 acides aminés, a été caractérisée par Vale W. et al. en 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). Le CRF est le principal facteur endogène impliqué dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (libération de l'hormone adrénocorticotrope : ACTH) et ses pathologies, ainsi que dans les syndromes dépressifs qui en découlent. Le CRF provoque également la sécrétion de -endorphine, de Flipotropine et de corticostérone. Le CRF est donc le régulateur physiologique de la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et plus généralement des peptides dérivés de la proopiomélanocortine (POMC). Outre sa localisation hypothalamique, le CRF est largement distribué dans le système nerveux central, mais également dans des tissus extra-neuronaux tels que les glandes surrénales et les testicules. La présence de CRF a été également mise en évidence au cours de processus inflammatoires. De nombreuses expérimentations animales ont montré que l'administration centrale de CRF provoque des effets anxiogènes variés tels que la modification du comportement en général : par exemple néophobie, réduction de la réceptivité sexuelle, diminution de la consommation alimentaire et du sommeil lent chez le rat. L'injection intracérébroventriculaire de CRF augmente également l'excitation des neurones noradrénergiques du locus coeruleus qui est souvent associée chez l'animal, à un état d'anxiété. Chez le rat, I'administration centrale ou périphérique du CRF ou des peptides apparentés (par exemple urocortine, sauvagine) induit outre des effets centraux tels que l'augmentation de l'éveil et de la réactivité émotionnelle face à l'environnement, des modifications de la vidange gastrique, de la sécrétion acide, du transit intestinal et de l'excrétion fécale ainsi que des effets tensionnels. Le CRF est impliqué également dans la régulation complexe des réponses inflammatoires, d'une part avec un rôle pro-inflammatoire dans certains modèles animaux, d'autre part en tant qu'inhibiteur des effets induits par l'augmentation de la perméabilité vasculaire consécutive de l'inflammation. L'utilisation d'un antagoniste peptidique, I'alpha-hélical CRF(9-41) (ah-CRF) ou d'anticorps spécifiques (Rivier J. et al., Science, 1984, 224, 889-891) a permis de confirmer le rôle de ce peptide dans l'ensemble de ces effets. Ces expériences ont également confirmé le rôle important du CRF chez l'homme dans l'intégration des réponses complexes observées lors d'un stress physiologique, psychologique ou immunologique tant sur le plan neuroendocrinien, viscéral que comportemental (Morley J.E. et al, Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287 ; Smith M.A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). En outre, des données cliniques militent en faveur de l'implication effective du CRF dans les nombreux désordres découlant d'un état de stress (Gulley L.R. ef al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19) par exemple: - I'existence du test au CRF (administration i.v.) chez l'homme a permis de démontrer la modification de la réponse en ACTH chez les patients dépressifs (BreierA. et ai., Am. J. Psychiatry, 1987, 987, 144, 1987,144,1419-1425). - la découverte d'une hypersécrétion de CRF endogène dans certaines pathologies, par exemple d'un taux de CRF élevé dans le liquide céphalorachidien chez les patients non médiqués, déprimés ou atteints de démence type maladie d'Alzheimer (Nemeroff C.B. et ai., Science, 1984, 226, 4680,1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), ou d'une densité de récepteurs au CRF diminuée dans le cortex de victimes de suicide (Nemeroff C.B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579). - le dysfonctionnement des neurones CRF-dépendants est même suggéré dans les pathologies sévères que sont les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la chorée de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (De Souza E.B.,Hospital Practice, 1988, 23, 59). L'administration centrale de CRF dans de nombreuses espèces animales, produit des effets comportementaux semblables à ceux obtenus chez l'homme dans les situations de stress. Lorsqu'ils sont répétés dans le temps, ces effets peuvent entraîner des pathologies diverses telles que : fatigue, hypertension, troubles cardiaques, modification de la vidange gastrique, de l'excrétion fécale (colite, colon irritable), modification de la sécrétion acide, hyperglycémie, croissance retardée, anorexie, néophobie, troubles de la reproduction, immunosuppression (processus inflammatoires, infections multiples et cancers) et désordres neuropsychiatriques variés (dépression, anorexie nerveuse et anxiété). L'injection par voie intracérébroventriculaire de l'antagoniste peptidique de référence, I'ah-CRF prévient les effets obtenus soit par l'administration de CRF exogène, soit par l'utilisation d'agents stressants (éther, contrainte, bruit, choc électrique, sevrage éthanolique, chirurgie) capables par eux-mêmes d'induire une augmentation du taux de CRF endogène. Ces résultats sont confirmés par l'étude de nombreuses molécules peptidiques antagonistes structuralement apparentées au CRF et qui possèdent une durée d'action prolongée par rapport à l'ah-CRF (Rivier J. et ai., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859 ; Menzaghi F. et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. et ai., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867). De tels composés peptidiques antagonistes du CRF sont décrits par exemple dans les brevets US 5,109,111, US 5,132,111, US 5,245,009 et dans les demandes de brevet WO 92 22576 et WO 96 19499. En outre, des études préliminaires ont montré que des antidépresseurs tricycliques pouvaient moduler le taux de CRF ainsi que le nombre de récepteurs au CRF dans le cerveau (Grigoriadis D.E. et ai., Neuropsychopharmacoloy, 1989, 2, 53-60). De même des anxiolytiques benzodiazépiniques sont capables d'inverser l'effet du CRF (Britton K.T. et ai., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), sans que le mécanisme d'action de ces substances soit totalement élucidé. Ces résultats confortent si nécessaire le besoin grandissant de molécules antagonistes non-peptidiques des récepteurs du CRF. II est important de signaler également, trois conséquences possibles des états de stress chronique que sont l'immunodépression, les troubles de la fertilité, ainsi que l'installation du diabète. Le CRF exerce de tels effets en interagissant avec des récepteurs membranaires spécifiques qui ont été caractérisés dans l'hypophyse et le cerveau de nombreuses espèces (souris, rat et homme) ainsi que dans le coeur, le muscle squelettique (rat, souris) et dans le myomètre et le placenta au cours de la grossesse. Un grand nombre de dérivés du 2-aminothiazole est déjà connu. La demande de brevet EP 462 264 décrit des dérivés du 2-aminothiazole, dont l'amine tertiaire en position 2, comporte deux substituants ayant chacun au moins un hétéroatome dont un dérivé d'amine. Ces composés sont des antagonistes du facteur d'activation des plaquettes (PAF-acéther) et trouvent leurs applications dans le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, de l'hypertension et de diverses pathologies rénales ou encore comme agents contraceptifs. La demande GB 2 022 285 décrit des composés possédant une activité régulatrice de la réponse immunitaire et ayant des propriétés anti-inflammatoires. II s'agit de dérivés du thiazole substitués en position 2 par des groupes amines secondaires. Certains dérivés du 2-acylaminothiazole ont été décrits dans la demande de brevet EP 432 040. Ces composés sont des antagonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. Des dérivés du 2-amino-4,5-diphénylthiazole ayant des propriétés antiinflammatoires sont aussi connus (demande de brevet JP-01 75 475). On connaît aussi des dérivés du 2-amino-4-(4-hydroxyphényl)thiazole utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés du 2,2-diarylchroménothiazole (demande de brevet EP 205 069). Des dérivés du 2-(N-méthyl-N-benzylamino)thiazole sont aussi décrits dans J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1984, 2,147-153 et dans J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1983, 2, 341-347. La demande de brevet WO 94 01423 décrit des dérivés du 2-aminothiazole de formule générale: avec R3a pouvant représenter un alkyle et R4a un phényle substitué. Ces composés utilisés comme insecticide ne présentent aucune substitution en position 5 de l'hétérocycle. De même, la demande de brevet WO 96 16650 décrit des composés de formule générale: dans lesquels R2b peut représenter un phényle substitué, Rrb un alkyle, R3b un alkyle et R4b un sulfonyle ou un acyle ; ces composés sont utilisés comme antibiotique. La demande de brevet EP 283 390, décrit parmi d'autres dérivés du thiazole, des dérivés du 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)thiazole de formule: pour lesquels m est différent de zéro. Ces dérivés, dont l'amine en position 2 est substituée par un radical pyridylalkyle non ramifié, possèdent notamment une activité stimulante de la transmission cholinergique centrale. Ils peuvent donc être utilisés comme agonistes des récepteurs muscariniques et trouvent leurs applications dans le traitement des troubles de la mémoire et des démences séniles. Des dérivés du 2-aminothiazole dont l'amine en position 2 est une amine tertiaire ayant un substituant alkyle ou aralkyle ramifié ont été décrits dans EP 576 350 et dans EP 659 747 comme possédant une affinité pour les récepteurs du CRF. Aucun de ces composés ne présentent comme substituant de l'amine tertiaire en position 2 du noyau thiazole un phényle substitué. Le brevet US 5,063,245 décrit des antagonistes du CRF qui permettent de déplacer in vitro la liaison du CRF à ses récepteurs spécifiques à une concentration voisine d'une micromole. Depuis de nombreuses demandes de brevets concernant des molécules non-peptidiques ont été publiées, par exemple les demandes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95100640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/ 34563, EP 691128 ou EP 729 758. II a maintenant été trouvé que certains dérivés amino ramifiés du thiazole, objet de la présente invention, présentent une excellente affinité vis à vis des récepteurs du CRF. De plus, compte tenu de leur structure, ces molécules possèdent une bonne dispersibilité et1ou solubilité dans des solvants ou solutions couramment utilisés en thérapeutique qui leur confère une activité pharmacologique et permettent aussi la préparation aisée de formes galéniques orales et parentérales. La présente invention a pour objet, les composés de formule dans laquelle - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène; un (C1-C5)hydroxyalkyle ; un (C1-C5) alkyle ; un aralkyle dans lequel la partie aryle est en (C6-C8) et la partie alkyle en (C1 -C4) ; un (C1-C5)alcoxy ; un groupe trifluorométhyle ; un groupe nitro ; un groupe nitrile ; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un (C1-C5)alkyle ou un aralkyle dans lequel la partie aryle est en (C6-C8) et la partie alkyle en (C1 -C4) ; un groupe -S-CO-R dans lequel R représente un radical (C1-C5)alkyle ou un aralkyle dans lequel la partie aryle est en (C6-C8) et la partie alkyle est en (C1-C4) ; un groupe -COORa dans lequel Ra représente l'hydrogène ou un (C1-C5)alkyle ; un groupe -CONRaRb avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus pour Ra; un groupe -NRaRb avec Ra et Rb tels que définis précédemment pour Ra ; un groupe -CONRcRd ou -NRcRd dans lesquels Rc et Rd constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons ; ou un groupe -NHCO-NRaRb avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus pour Ra; - R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2; - R4 représente un (C1-C5)alkyle; un groupe hydroxyméthyle; un groupe formyle; ou un atome d'halogène; - R5 représente un (C1-C5)alkyle ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel le cycloalkyle est en (C3-C7) et l'alkyle en (C1-C5) ; un alcényle de 3 à 6 atomes de carbone ; un (C1-C5) hydroxyalkyle ; ou un groupe alkylcarbonyloxyalkyle dont les parties alkyles sont en (C-C5); - R6 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants Z tel que défini ci-dessous; un groupe hétéroaromatique monocyclique en C5-C7 substitué par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous; ou un groupe bicyclique en Cg-C10 constitué d'un monocycle aromatique comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, condensé à un groupe cycloalkyle comportant éventuellement dans le cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, lequel groupe bicyclique est substitué par un ou plusieurs substituants Z tels que définis ci-dessous et lequel est relié à l'azote par le cycle à caractère aromatique, étant entendu que R6 ne représente par un indane substitué et que le substituant Z représente un radical choisi parmi : un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un (C1-C5)alkyle, un groupe -NRaRb avec Ra et Rb tels que définis précédemment pour Ra, un (C1-C5)hydroxyalkyle, un (C1-C5)alcoxy, un groupe trifluorométhyloxy, un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en (C1-C5), un groupe -COORa avec Ra tel que défini précédemment, un groupe -CONRaRb avec Ra et Rb tels que définis précédemment pour Ra, un carboxy-(C1-C5)alkyle, un alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alkyles sont en (C1-C5), un (C1-C5)alkyl-carbonyle, un alkylcarbonylalkyle dans lequel les parties alkyles sont en (C1-C5), un groupe morpholinocarbonyle ou morpholinocarbonyl-(C1- C5)alkyle, ou un groupe -NRaCOORb avec Ra et Rb tels que définis précédemment; leurs stéréoisomères, leurs sels d'addition, leurs hydrates et1ou leurs solvates. Par groupe hétéroaromatique monocyclique, on entend particulièrement un groupe choisi parmi azépinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, triazinyle, furyle et thiényle. Des exemples de groupes bicycliques en Cg-Ca0 sont le 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle et des groupes comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S et choisis parmi I ,2,3,4-tétrahydroquinolyle, I ,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, 1,2,3,4- tétrahydrophtalazinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinazolinyle, 1,2,3,4tétrahydroquinoxalinyle, 1,2,3,4-tétrahydrocinnolinyle, 1,2,3,4-tétrahydrobenzo- triazinyle, chromanyle, isochromanyle, indolinyle, isoindolinyle, 2,3-dihydroindazyle, 2,3-dihydrobenzoimidazolyle, 1,2-dihydrobenzotriazolyle, 2,3-dihydrobenzofurannyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, 2,3-dihydro-benzoisothiazolyle, 2,3-dihydrobenzothiazolyle, 2,3-dihydrobenzoisoxazolyle, 2,3-dihydrobenzoxazolyle, 1,2-dihydrobenzoxazinyle, 1,2,3,4-tétrahydroptéridinyle, 8,9-dihydropurinyle. Selon l'invention ces groupes sont substitués par un ou plusieurs groupes Z tels que définis ci-dessus. Des exemples d'hétérocycles de 5 à 7 chainons sont la morpholine, la pipéridine ou la pyrrolidine. Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont linéaires ou ramifiés. Par atome d'halogène, on entend atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Des composés avantageux selon l'invention sont ceux dans lesquels R6 représente un groupe phényle ou tétrahydronaphtyle substitué par un ou plusieurs substituants Z tels que définis pour (I), R1, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. On préfère ceux dans lesquels R3, tel que défini pour (I), ne représente pas l'hydrogène et est situé en position 5 ou 6 du phényle, R1, R2, R4, R5 et R6 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères etlou un de leurs sels, un de leurs hydrates et/ou un de leurs solvates. On préfère également ceux dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle ou un (C3-C7)cycloalkyle-(C -C5)alkyle, R1, R2 et R6 sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. Particulièrement préférés sont les composés dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, R1, R2 et R6 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. Plus particulièrement préférés sont les composés dans lesquels R1 et1ou R2 représente un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C5)alkyle ou un (C1-C5)alcoxy, R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle et R6 représente un phényle au moins substitué en position 2 par un substituant Z tel que défini pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etiou un de leurs solvates. Plus particulièrement préférés également sont les composés: . 4(2chlorn-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[l"l-(2-méthoxy-5-éthoxycarbonylphényl) -N-propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthyl-5-chlorophényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-trifluorométhyl phényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxyphényl)-N-propylamino] thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2, 6-dichlorophényl)-N-propylam ino] thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2, 5-dichlorophényl)-N-propylamino] thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-chloro-5-méthylphényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényi)-5-méthyl-2-[N-(2-chloro-5-trifluorométhylphényl) -N-propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-chloro-5-méthoxyphényl)-N -propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-N -propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-éthoxy-5-chlorophényl)-N- propylamino]thiazole . 4-(2-chlorn-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-méthylphényl)N -propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2 , 5-diméthylphényl)-N -propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2 ,5-ditrifluorométhylphényl)-N -propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-trifluorométhylphényl) -N-propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2, 5-diméthoxyphényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-méthoxycarbonyl- phényl)-N-propylamino]thiazole . 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(2,5-dichlorophényl)-N-propylamino]thiazole, un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates et1ou un de leurs solvates. Les composés de l'invention sous forme libre présentent généralement des propriétés basiques. Toutefois suivant la nature des substituants certains peuvent présenter des propriétés acides. Les sels des composés de formule (I) avec des acides ou des bases (lorsque cela est possible) pharmaceutiquement acceptables sont les sels préférés, mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule (I) notamment de les purifier ou d'obtenir des isomères purs, sont aussi objet de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule(I), on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, lactobionique, gluconique, glucarique, succinique, sulfonique, hydroxypropane sulfonique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule (I) lorsque ceux-ci ont des propriétés acides, on peut citer l'hydroxyde de sodium, de potassium ou d'ammonium. Les composés selon l'invention ainsi que les intermédiaires utiles pour leur préparation sont préparés selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, en particulier selon EP .576350 et EP 659 747. Le schéma réactionnel suivant illustre un procédé de préparation pour la synthèse des composés(I). SCHEMA 1 VOIE A VOIE H2N-R6 (Via) H,N-R, (VIb) H H R Prot-NH-C-N-R (Va) | I 5 Il l 6 Prot-N -C-N -R6 (Vb) S Il s OH - OHirefluxouNH2NH2 température ambiante ou H ambiant 9 ou I 15 H2N-C-N-R6 (IVa) H2N-C-N-R6 (IVb) il Il S S (111) (111) I R5 R5 )mu s NH-R6 ,S, Alkylation R R 2 1 Alkylation 2 R R R5Hai Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé alpha-halogéné, de préférence alpha-bromé ou alpha-chloré de formule (III) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) et Hal représente un atome d'halogène de préférence de brome ou de chlore soit avec une thiourée (VOIE A) de formule: dans laquelle R6 est tel que défini pour (I) pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R6 sont tels que définis pour (I) pour le soumettre ensuite à une réaction d'alkylation pour fournir le composé (I), soit avec une thiourée (VOIE B) de formule dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis pour (I) pour conduire directement au composé (I), et le cas échéant, les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventuellement séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés pour former les sels correspondants. Les réactions d'alkylation mises en oeuvre dans le procédé ci-dessus sont réalisées dans les conditions habituelles connues de l'homme de l'art par action d'un agent alkylant approprié tel que, par exemple, un halogénure d'alkyle en présence d'une base de préférence l'hydrure de sodium. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus à partir des cétones correspondantes non halogénées de formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (l) soit (i) par action du brome dans un solvant organique approprié, tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou l'éther diéthylique, soit (ii) par action des tribromures d'ammonium quaternaires selon la méthode décrite dans Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 11591160 et 2667-2668, soit (iii) encore par action du bromure cuivrique dans un solvant organique, tel qu'un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle selon J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461. En variante, les composés de formule (III) peuvent êre obtenus par action du bromure de 2-bromopropionyle sur un benzène substitué de formule par une réaction de Friedel et Crans. Les cétones mentionnées ci-dessus sont en général des produits connus ou disponibles dans le commerce. Ces composés peuvent être préparés par réaction de Friedel et Crans, en présence d'un acide de Lewis selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Les dérivés de thiourées (IVa) et (IVb) sont obtenus à partir des composés dans lesquels Prot représente un groupe protecteur, par exemple benzoyle ou pivaloyle, R5 et R6 étant tels que définis précédemment pour (I) soit par un traitement basique, en utilisant de préférence l'ammoniaque, l'hydroxyde de sodium ou de l'hydrazine à une température allant de la température ambiante au reflux du mélange réactionnel, soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide chlorhydrique. Les composés de formule (Va) et (Vb) sont préparés en faisant réagir selon des méthodes connues, un isothiocyanate, par exemple un isothiocyanate de benzoyle ou un isothiocyanate de pivaloyle sur les amines correspondantes de formule (VIa) et (vib) dans lesquelles R5 et R6 sont tels que définis pour (I). Les amines secondaires (VIb) sont préparées à partir des amines primaires R6 NH2 (VIa) . soit par réaction avec un aldéhyde de formule R's-CHO ou avec un acide de formule R'S-COOH (l'aldéhyde étant formé in situ) dans lesquelles R'5 représente R5 tel que défini pour (I) diminué d'un atome de carbone dans la partie alkyle linéaire, puis réduction de l'imine par un hydrure alcalin, par exemple par NaBH4 dans un alcanol de préférence dans l'éthanol ou le méthanol à température ambiante, . soit par réaction avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogénés, tel que le dichlorométhane, en présence d'un accepteur de protons, de préférence la triéthylamine. L'amide issu de cette réaction est ensuite réduit par un hydrure alcalin tel que AlLiH4 dans des solvants organiques de type éther diéthylique. Les composés de formule (I), ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-I 4. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, ou encore dans des essais biochimiques en tant que ligands de récepteur. Les composés de la présente invention ont fait l'objet d'études biochimiques et pharmacologiques. Ils possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. Les composés de l'invention déplacent, à des concentrations inférieures à 10 ,uM, la liaison du CRF ou de peptides apparentés iodés (urotensine, sauvagine) aux récepteurs spécifiques présents sur membranes de cerveaux animaux (rat, souris) ou humains et sur cellules en culture, selon la méthode décrite par E.B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7,1, 88-100). Cela est étonnant et inattendu, puisque des composés de structure proche de celle des composés de l'invention ne déplacent pas de manière significative cette liaison. Le CRF est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien. Ce facteur est responsable des réponses endocrines et comportementales liées au stress. En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259 ; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243 Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. Chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d' administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, patch transdermique ou transmucosal de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne 0,5 à 200 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 800 mg devant être administrés chaque jour. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en association avec un autre principe actif utile pour la thérapeutique souhaitée tels que par exemple des anxiolytiques, des antidépresseurs ou des anorexigènes. Les composés de formule (I) sont peu toxiques ; leur toxicité est compatible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies ci-dessus. Les composés de formule (I), peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses, telles que par exemple, des solutions injectables ou buvables, dragées, comprimés ou gélules. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, sont notamment utiles pour le traitement à titre préventif ou curatif, des maladies liées au stress et plus généralement dans le traitement de toutes les pathologies impliquant le CRF, tels que par exemple : les désordres neuropsychiatriques comme l'anxiété, la panique, les phobies, les troubles de l'humeur, les troubles du comportement, l'anorexie, la boulimie, l'hyperglycémie, la croissance retardée, les troubles du sommeil et les dépressions de tout types ; la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ; la chorée de Huntington ; la sclérose latérale amyotrophique ; les troubles cardiovasculaires ; les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité; l'immunodépression, l'immunosuppression, les processus inflammatoires, les infections multiples, les cancers, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, le psoriasis ainsi que le diabète; les troubles gastro-intestinaux et les inflammations qui en découlent (colon irritable, diarrhées) ; les troubles de perception de la douleur, les fibromyalgies liées ou non aux troubles du sommeil, la fatigue, la migraine; les symptômes liés à la dépendance et au sevrage de drogues. La posologie peut largement varier en fonction de l'âge, du poids et de l'état de santé du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsi que de la voie d'administration. Cette posologie comprend l'administration d'une ou plusieurs doses d'environ 0,5 mg à 200 mg par jour, de préférence d'environ 0,5 à 800 mg par jour. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, transmucosale, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion eVou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration transmucosale le principe actif peut être formulé en présence d'un promoteur tel qu'un sel biliaire, d'un polymère hydrophile tel que par exemple l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydrnxÇéthyl- cellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le dextran, la polyvinylpyrrolidone, les pectines, les amidons, la gelatine, la caséine, les acides acryliques, les esters acryliques et leurs copolymères, les polymères ou copolymères de vinyle, les alcools vinyliques, les alcoxypolymères, les polymères d'oxyde de polyéthylène, les polyéthers ou leur mélange. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a- , P- ou y- cyclodextrine, 2-hydroxypropyl- > cyclodextrine ou méthyl- > cyclodextrine. Les EXEMPLES suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Dans les PREPARATIONS sont décrites les méthodes de synthèse des différents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de l'invention. Ces intermédiaires sont tous obtenus selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kôfler et sont exprimés en degré Celsius. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN) des composés de formule (I) ont été enregistrés, selon le cas, à 200 MHz ou à 100 MHz. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage en Hertz. Les composés de l'invention présentent une analyse centésimale conforme à la théorie. Les composés de l'invention décrits dans le TABLEAU I ont également des spectres RMN conformes à leur structure. PREPARATIONS PREPARATION DES CETONES DE FORMULE II PREPARATION I 2-Bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one (Composé 1-1) A 7 g de 1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one en solution dans un mélange de 420 ml de dichlorométhane et de 140 ml de méthanol, on ajoute 17,4 g de tribromure de tetra-butyl ammonium à température ambiante. Après 24 heures le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et évapore sous vide, puis purifie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/1 (v/v) pour obtenir une huile. De la même manière peut aussi être obtenu en utilisant les cétones adéquates le composé suivant: 2-bromo- I -(2-chloro-4-méthoxyphényl)propan-I -one (Composé 1-2) PREPARATION DES AMINES PREPARATION II 6-Amino-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (Composé 2-1) Etape 1: Dans 100 ml d'anhydride acétique, on dissout 12,0 ml de 7-méthoxy1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène puis on ajoute 3,6 ml d'acide nitrique fumant dissout dans 10 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à température ambiante. Après avoir ajouter de la glace, on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium 1 ON et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthylelhexane 10/90 (v/v) pour la séparation des 2 isomères. 3,3 g de produit attendu sont obtenus sous forme de cristaux jaunes. Etape 2 : On dissout 3,2 g du produit obtenu précédemment dans 60 ml d'acide acétique et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 10 g de SnC12, H2O et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures. On évapore puis on reprend le résidu obtenu par une solution de carbonate de sodium saturée et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. 2,65 g de produit attendu sont obtenus sous forme de cristaux (R = 97 %). 1H RMN (CDCI3: 1,74-1,80 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 2,64-2,68 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-CH2-) 3,67 (m, 2H, -NH2) ; 3,68(s, 3H, -OCH3) ; 6,46 (s, 1H, H1); 6,51 (s,1 H, H4). PREPARATION III N-propyl-2,4-dichloroaniline (Composé 3-1) Etape 1: A une solution de 9,2 g de 2,4-dichloroaniline dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute sous argon et à 0 C 9,5 ml de triéthylamine puis on ajoute goute à goutte 5,9 ml de chlorure de propionyle. On laisse ensuite remonter la température du mélange réactionnel jusqu'à température ambiante. On lave la phase organique à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. Après solubilisation du résidu obtenu dans du dichlorométhane à chaud, on ajoute de l'éther isopropylique. 9,6 g du produit désiré sont obtenus sous forme de cristaux blancs (R = 80 %) F= 121 C. Etape 2 : A 9,6 g du produit précédemment obtenu en solution dans 80 ml de tétrahydrofurane, on ajoute lentement et sous argon 50 ml d'une solution d'hydrure de lithium-aluminium 1 M dans du tétrahydrofurane. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures. A 0 C, on détruit l'excès d'hydrure de lithiumaluminium avec précaution par addition d'eau puis d'hydroxyde de sodium. Après élimination du précipité, la solution organique est évaporée à sec sous vide. On reprend le résidu obtenu par de l'éther diéthylique puis on extrait par une solution d'acide chlorhydrique 1N. On amène la phase aqueuse à pH=12 et on extrait par du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium puis on évapore. 7,5 g du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile (R = 84 %). 1H RMN (CDC13) : 0,99 (t, 2H); 1,57 (m, 2H); 3,01 (t, 2H); 4,27 (1H) ; 6,4 -7,2(m, 3H). En procédant comme indiqué pour la PREPARATION III, ci-dessus, et en utilisant comme matières premières les amines primaires adéquates, on prépare: la N-propyl-2-chloroaniline (Composé 3-2) la N-propyl-3-chloroaniline (Composé 3-3) la N-propyl-2-méthylaniline (Composé 3-4) la N-propyl-2-méthoxyaniline (Composé 3-5) la N-propyl-2-trifluorométhyloxyaniline (Composé 3-6) la N-propyl-2,6-dichloroaniline (Composé 3-7) la N-propyl-2,5-dichloroaniline (Composé 3-8) la N-propyl-2-chloro-5-trifluorométhylaniline (Composé 3-9) la N-propyl-2-chloro-5-méthoxyaniline (Composé 3-10) la N-propyl-5-chloro-2-méthoxyaniline (Composé 3-11) la N-propyl-5-chloro-2-éthoxyaniline (Composé 3-12) la N-propyl-2,5-diméthylaniline (Composé 3-13) la N-propyl-5-méthyl-2-méthoxyaniline (Composé 3-14) la N-propyl-2-méthoxy-5-trifluorométhylaniline (Composé 3-15) la N-propyl-2,5-diméthoxyaniline (Composé 3-16) la N-propyl-2,4,6-trichloroaniline (Composé 3-17) PREPARATION w N-propyl-2-méthoxy-5-méthoxycarbonylaniline (Composé 4-1) On met en solution 15 g de 2-méthoxy-5-méthoxycarbonylaniline dans 500 ml d'acide propionique sous argon et à température ambiante et on ajoute par petites portions 15,7 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures puis on hydrolyse et on alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 10N en maintenant la température au dessous de 20"C. On extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCI, on sèche puis on évapore sous vide. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile avec un rendement quantitatif. En procédant comme indiqué pour la PREPARATION IV, ci-dessus, et en utilisant l'amine primaire adéquate, on prépare la N-propyl-2,5-ditrifluorométhylaniline (Composé 4-2). PREPARATION DES THIOUREES PREPARATION V N-(7-méthoxy-l ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yl)thiourée (Composé 5-1) On dissout 1,45 g de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml d'acétone et après avoir ajouté 2,2 ml de chlorure de benzoyle, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,6 g de 6-amino-7-méthoxy-l ,2,3,4- tétrahydronaphtalène (Composé 2-1) dissout dans 20 ml d'acétone, puis on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On évapore à sec, on reprend le résidu obtenu dans un minimum d'éthanol, on ajoute 50 ml d'hydroxyde d'ammonium à 30 % et on chauffe à reflux pendant 20 heures. La thiourée obtenue est refroidie, filtrée, lavée à l'eau puis avec un mélange acétate d'éthylelhexane 25175 (vis). 2,8 g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre beige (R = 80%). PREPARATION VI N-(2,4-dichlorophényl)-N-propylthiourée (Composé 6-1) Etape 1: A 3,4 g de thiocyanate d'ammonium dans 80 ml d'acétone anhydre, on ajoute sous argon et à 0 C 5,1 ml de chlorure de benzoyle et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes. On additionne 7,48 g de N-propyl-2,4-dichloroaniline (Composé 3-1) dans 60 ml d'acétone anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante. On évapore à sec, on reprend le résidu obtenu par du dichlorométhane, on lave à l'eau et on sèche. 13,5 g du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile (R = 82 %). Etape 2 : A 13,5 g du produit précédemment obtenu en solution dans 150 ml de méthanol, on ajoute 3,6 ml d'hydrazine. On abandonne le mélange réactionnel pendant 12 heures à température ambiante. On évapore le méthanol, on reprend le résidu obtenu par du dichlorométhane puis on lave à l'eau et on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange acétate d'éthylelcyclohexane 1/3 (vis). 6,9 g de produit attendu sont obtenus sous forme de cristaux (R = 71 %); F = 121"C. En procédant comme indiqué pour l'étape 1 de la PREPARATION VI, ci-dessus, et en utilisant la N-propyl-2-méthoxy-5-méthoxycarbonylaniline (Composé 4-1), on prépare la N'-benzoyl-N-(2-méthoxy-5-méthoxycarbonylphényl)-N-propylthiourée (Composé 6-2). PREPARATION VII N-(5-chloro-2-méthylphényl)thiourée (Composé 7-1) Etape 1: On ajoute 8,9 ml de chlorure de benzoyle à une solution de 5,9 g de thiocyanate d'ammonium dans 130 ml d'acétone anhydre. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 15 minutes puis après avoir refroidi, on ajoute 10 g de 5-chloro-2-méthylaniline. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures et on élimine l'acétone par distillation sous vide. On reprend le résidu obtenu dans du dichlorométhane. On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile avec un rendement quantitatif. Etape 2: Le produit obtenu précédemment est chauffé à 90"C pendant 16 heures en présence de 300 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %. Après avoir refroidi, on ajuste le mélange réactionnel à pH=7 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le produit précipite et 10,53 g de produit attendu sont obtenus sous forme de cristaux jaunes (R = 74 %); F = 137"C. PREPARATION VIII N-(2-méthoxy-5-carboxyphényl)-N-propylthiourée (Composé 8-1) Le produit attendu est obtenu à partir de la N'-benzoyl-N-(2-méthoxy-5méthoxycarbonylphényl)-N-propylthiourée (Composé 6-2) en procédant selon la PREPARATION VI et en utilisant un excès d'hydroxyde de sodium pour obtenir en plus de la déprotection de la thiourée, la saponification de l'ester. En procédant selon les PREPARATIONS I à VIII, ci dessus, on prépare en utilisant les produits de départ appropriés les intermédiaires permettant la synthèse des composés a) selon l'invention. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxy-phényl)-5-méthyl-2-[N-(7-méthoxy-I ,2, 3,4 -tétrahydronapht-6-yl)-N-propylamino]thiazole (I): R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3 Etape 1: On dissout 1,4 g de 2-bromo-1-(2-chloro-4-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 1-2) dans 50 ml de méthanol puis on ajoute 1,3 g de N-(7-méthoxy1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yl)thiourée (Composé 5-1). On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 12 heures, on évapore à sec puis on reprend le résidu obtenu dans une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange acétate d'éthylelhexane 25/75 (vis). On reprend le précipité obtenu dans de l'éther de pétrole puis on le filtre. 1,3 g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre blanche (R = 62 %). 1H RMN(CDC13) : 1,78-1,82(m, 4H, -CH2-CH2); 2,24(s,3H,-CH3) 2,73-2,75(m, 4H, -CH2-CH2-) ; 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,86 (s, 3H, -OCH3) ; 6,58 (s, 1H, H4); 6;87 (dd, J=2,5, J=8,4 1H, H5); 7,02 (d, J=2,5, 1H, H3); 7,35 (d, J=8,7, 1H, H6); 7,46(s, 1H, H6); 7,46 (s, 1H, H1) ; 7,47 (s, 1H, -NH-). Etape 2 : Dans une suspension de 0,17 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide on ajoute 1,0 g du produit précédemment obtenu dissout dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 0,44 ml de bromopropane puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une heure. On ajoute ensuite 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution de NaCI saturée. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthylelhexane 10/90 (v/v). 0,89 g de produit attendu est isolé sous forme d'huile incolore. Le chlorhydrate est obtenu en ajoutant dans le produit préalablement dissout dans de l'éther diéthylique, de l'éther de pétrole puis de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique gazeux jusqu'à précipitation totale du sel; F = 101"C. 1H RMN(CDCl3) : 0,85 (t, J=7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1,46-1,57 (m, 2H, -CH2-CH3) ; 1,72 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 1,99 (s, 3H, -CH3); 2,65-2,77 (m, 4H, -CH2-CH2-) ; 3,73-3,83 (m, avec à 3,78 (s, 3H, -OCH3) et à 3,83 (s, 3H, -OCH3) ; 2H, -N-CH2-CH2) ; 6,96 (s, 1H, H1); 7,04 (dd, J=2,5, J=8,4, 1H, H5); 7,15 (s, 1H, H4); 7,20 (d, J = 2,5, H3); 7,43 (d, J=8,4, 1H, H6). EXEMPLE 2 4-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl-2[N-(2,4-dichlorophényl)-N-propylamino] thiazole (I) R1 =Cl; R2=Cl; R3=H; R4=CH3; R5=-CH2CH2CH3 A 1,07 g de N-(2,4-dichlorophényl)-N-propylthiourée (Composé 6-1) dans 6 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml de triéthylamine puis on ajoute goutte à goutte 1,3 g de 2-bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one (Composé 1-1). On chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à 78"C, on évapore à sec puis on reprend le résidu dans le dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v). 1,31 g du produit attendu sont obtenus sous forme de cristaux dans du pentane (R = 72 %); F = 90"C. EXEMPLE 3 4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-carboxyphényl)-N-propylamino]thiazole (I): R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; En suivant le procédé de l'EXEMPLE 2 et en utilisant le 2-bromo-1-(2-chloro-4- méthoxyphényl)propan-1-one, (Composé 1-2), le produit attendu est obtenu sous forme de cristaux blancs (R = 70%); F = 109"C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthOxy-5- éthoxycarbonylphényl)-N-propylaminolthiazole (I): R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; On met en solution 1 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy- 5-carboxyphényl)-N-propylamino]thiazole (EXEMPLE 3) à température ambiante et sous argon dans 3 ml de diméthylformamide puis on ajoute 0,66 g de Cs2CO3 et 0,5 ml d'iodure d'éthyle. On agite pendant une heure le mélange réactionnel puis on le dilue par de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 5/1 (v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore. On le reprend dans le dichlorométhane et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après filtration, le produit attendu est obtenu sous forme de chlorhydrate; F = 111"C. EXEMPLE 5 4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl)-2-[N-(2-méthoxy-5-morpholinocarbonyl- phényl)-N-propylaminolthiazole (I): R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; Rg =-CH2CH2CH3; On ajoute 1 g de 4-(2-chlorn-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5- carboxyphényl)-N-propylamino]thiazole (EXEMPLE 3) en solution dans 19 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 0,31 ml de triéthylamine et 0,32 ml d'isobutylchloroformiate à -10 C et sous argon. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes et on additionne 0,8 ml de morpholine. On laisse sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. On dilue ensuite le mélange réactionnel dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexanelacétate d'éthyle 111 (v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre; F = 62"C. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(5-chloro-2-méthylphényl) -N-propylamino]thiazole (I): R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; Etape 1: A 3 g de N-(5-chloro-2-méthylphényl)thiourée (Composé 7-1) dans 25 ml d'éthanol, on ajoute 5 g de 2-bromo-1-(2-chloro-4-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 1-2) et 4,2 ml de triéthylamine dans 25 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures et on réduit sous vide. On reprend le résidu ainsi obtenu dans du dichlorométhane. On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. 5,09 g de produit brut attendu sont obtenus. 1H RMN (CDCl3) : 2,14 (s, 3H); 2,23(s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,80 - 7,34 (m, 6H); 9,02 (m, 1H). Etape 2 : On dissout 5,09 g du produit brut obtenu précédemment dans 70 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute 1,08 g d'hydrure de sodium sous argon. Après 15 minutes sous agitation, on additionne 4,4 g d'iodure de propyle et on chauffe le mélange réactionnel à 75 "C pendant 2 heures. On évapore, on hydrolyse le résidu obtenu et on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de NaCI, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexanelacétate d'éthyle 20/1 (vis). On reprend le produit obtenu dans du dichlorométhane et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 1N dans l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate; F = 69"C. En procédant selon les EXEMPLES 1 à 6, ci-dessus, on prépare de la même façon les EXEMPLES 7 à 31 décrits dans le TABLEAU I ci-après. TABLEAU I Numéro R1 R2 Re Voie F; C, sel Exemple 7 Cl OCH3 A 511, HCl 8 Cl OCH3 CI A 69, HCI 9 Cl OCH3 3zCH3 A 83, base 10 Cl OCH3 01zCF3 B 172, HCI Il Cl OCH3 ,OCH3 A 85, base 12 CI OCH3 É(ÈOCF3 A 45, base TABLEAU I (Suite 1) Numéro R1 R2 R6 Voie F; C, sel Exemple 13 Cl OCH ;Éicl A 105, HCI cl 14 Cl OCH3 Cl À;cï A 98, base CI 15 Cl OCH3 m A 68, HCl Cl 16 Cl OCH3 H3C je CI A 170,HCI H3C 17 Cl OCH3 ÈCl A 60, HCl F3C 18 Cl OCH3 H3CO X A 172, HCI H3CO 19 Cl OCH3 OCH3 A 65, HCI 20 Cl OCH3 t oCH2CH3 A 109, HCI TABLEAU I (Suite 2) Numéro R1 R2 Re Voie F; C, sel Exemple 21 Cl OCH3 À Br B 90, HCI v CH2CH(CH3)2 22 Cl oCH3 CH3 A 47, N sulfonate H3 ' 23 Cl OCH3 ,OCH3 A RMN(1), huile H3C 24 Cl OCH3 F CF3 A RMN(2), huile F3C 25 Cl OCH À; OCH3 A 94, HCl F3C 26 Cl OCH3 LOCH, B 98, HCI I H,CO (1): 1H RMN (CDCl3) : 0,89(t, 3H); 1,59 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,80 (m; 8H); 6,79-7,37 (m, 6H); (2) 1H RMN (CDC3): 0,90 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,79 (m, 5H); 6,79 7,94 (m, 6H) ; TABLEAU I (Suite 3) Numéro R1 R2 R6 Voie F; C, sel Exemple 28 Cl OCH3 oÀÉ OCH3 A 82, HCI C 0 CH3 29 )CH3 CI 3 CI CI CI Cl OCH3 Él A 60, base Cl 30 CI Cl CI Cl ciel A 85, base 31 Cl OCH3 H3CO M B 91,HCI REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène; un (C1-C5)hydroxyalkyle; un (C1 -C5) alkyle; un araîkyle dans lequel la partie aryle est en (C6-C8) et la partie alkyle en (C-C4); un (C1-Cs)alcoxy ; un groupe trifluorométhyle; un groupe nitro ; un groupe nitrile ; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un (C-C5)alkyle ou un aralkyle dans lequel la - partie aryle est en (C6-C8) et la partie alkyle en (C1-C4) ; un groupe -S-CO-R dans lequel R représente un radical (C1-C5)alkyle ou un aralkyle dans lequel la partie aryle est en (C6-C8) et la partie alkyle est en (C1-C4) ; un groupe -COORa dans lequel Ra représente l'hydrogène ou un (C1-C5)alkyle ; un groupe -CONRaRb avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus pour Ra; un groupe -NRaRb avec Ra et Rb tels que définis précédemment pour Ra ; un groupe -CONRcRd ou -NRcRd dans lesquels Rc et Rd constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons ; ou un groupe -NHCO-NRaRb avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus pour Ra; - R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2; - R4 représente un (C1-C5)alkyle; un groupe hydroxyméthyle; un groupe formyle; ou un atome d'halogène; - R5 représente un (C1-Cs)alkyle un groupe cycloalkylalkyle dans lequel le cycloalkyle est en.(C3-C7) et l'alkyle en (C1-C5) ; un alcényle de 3 à 6 atomes de carbone ; un (C1-C5) hydroxyalkyle ; ou un groupe alkylcarbonyloxyalkyle dont les parties alkyles sont en (C1-C5); - R6 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants Z tel que défini ci-dessous; un groupe hétéroaromatique monocyclique en C5-C7 substitué par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous; ou un groupe bicyclique en Cg-C10 constitué d'un monocycle aromatique comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, condensé à un groupe cycloalkyle comportant éventuellement dans le cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, lequel groupe bicyclique est substitué par un ou plusieurs substituants Z tels que définis ci-dessous et lequel est relié à l'azote par le cycle à caractère aromatique, étant entendu que R6 ne représente par un indane substitué et que le substituant Z représente un radical choisi parmi : un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un (C -C5)alkyle, un groupe -NRaRb avec Ra et Rb tels que définis précédemment pour Ra, un (C1-C5)hydroxyalkyle, un (C1-C5)alcoxy, un groupe trifluorométhyloxy, un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en (C1-C5), un groupe -COORa avec Ra tel que défini précédemment, un groupe -CONRaRb avec Ra et Rb tels que définis précédemment pour Ra, un carboxy-(C1-C5)alkyle, un alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alkyles sont en (C1-C6), un (C1-C5)alkyl-carbonyle, un alkylcarbonylalkyle dans lequel les parties alkyles sont en (C-C5), un groupe morpholinocarbonyle ou morpholinocarbonyl-(C1- C5)alkyle, ou un groupe -NRaCOORb avec Ra et Rb tels que définis précédemment; leurs stéréoisomères, leurs sels d'addition, leurs solvates etlou leurs hydrates. 2. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3, tel que défini pour (I) ne représente pas l'hydrogène et est situé en position 5 ou 6 du phényle, R, R2, R4, R5 et R6 étant tels que définis pour (t), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. 3. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R6 représente un un groupe phényle ou tétrahydronaphtyle substitué par un ou plusieurs substituants Z tels que définis pour (I), R1, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates et/ou un de leurs solvates. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle ou un groupe cycloalkylalkyle, R1, R2 et R6 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. 5. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, R1, R2 et R6 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates et/ou un de leurs solvates. 6. Composé de formule (t), selon la revendication 1, dans laquelle R1 etlou R2 représentent un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C5)alkyle ou un (Cr C5)alcoxy, R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle et R6 représente un groupe phényle au moins substitué en position 2, un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. 7. Composés de formule: . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy -5-éthoxycarbonylphényl) -N-propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthyl-5-chlorophényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-trifluorométhylphényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxyphényl)-N-propylamino] thiazole . 4-(2-chlorn4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2, 6-dichlorophényl)-N-propylamino] thiazole . 4-(2-chloro-4-méthOxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2,5-dichlorophényl)-N-propylamino] thiazole . 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-chloro-5-méthylphényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phényl)-N -propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-chloro-5-méthoxyphényl)-N-propyl- amino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-N-propyl- amino]thiazole 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-éthoxy-5-chlorophényl)-N-propyl- amino]thiazole 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-N-propyl- amino]thiazole 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyî-2-iN-(2, 5 -diméthyl phényl)-N-propylamino]thiazole 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2,5-ditrifluorométhylphényl)-N -propylamino]thiazole 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-méthoxy-5-trifluorométhylphényl) -N-propylamino]thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2[N-(2,5-diméthoxyphényl)-N-prnpylamino] thiazole . 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2 [N-(2-méthoxy-5-méthoxycarbonylphényl) -N-propylamino]thiazole . 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(2,5-dichlorophényl)-N-propylamino]thiazole, un de leurs stéréoisomères, un de leurs sels, un de leurs hydrates etlou un de leurs solvates. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé alphahalogéné de formule (III) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) et Hal représente un atome d'halogène de préférence de brome ou de chlore soit avec une thiourée (VOIE A) de formule: dans laquelle R6 est tel que défini pour (t) pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R1, R21 R31 R4 et R6 sont tels que définis pour (I) pour le soumettre ensuite à une réaction d'alkylation pour fournir le composé (I), soit avec une thiourée (VOIE B) de formule dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis pour (I) pour conduire directement au composé (I), et le cas échéant, les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventuellement séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés pour former les sels correspondants. 9. Utilisation des composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement des maladies nécessitant une modulation de l'action du facteur de libération de l'hormone corticotrope. 10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, sous forme d'unités de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 12. Composition selon la revendication 11 dans laquelle chaque unité de dosage contient de 0,5 à 800 mg de principe actif. 13. Composition selon la revendication 12 dans laquelle chaque unité de dosage contient de 0,5 à 200 mg de principe actif. 14. Composition pharmaceutique contenant un composé selon les revendications 1 à 7 en association avec un autre principe actif anxiolytique, antidépresseur ou anorexigène.