Brevet FR2751332A1 — publié le 19980123

-- 1 -- Dérivés d'oxopyrrolopyrrole, procédé pour leur prépara- tion, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation L'invention concerne de nouveaux dérivés d'oxo- pyrrolopyrrole, en particulier ceux de formule R2 N\ NH2 o Jo N N- R5 Ri R3 R4 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, R2 représente H, OH ou C(O)O-A, A étant un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, et 3 4 53 R, R et R5 représentent chacun le groupe méthyle ou R3 représente H et R4 et R5 représentent ensemble le groupe triméthylène, ainsi que leurs hydrates ou produits de solvatation et sels physiologiquement acceptables. - 2 - L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation des composés ci-dessus, des compositions phar- maceutiques qui contiennent ces composés, ainsi que l'uti- lisation de ces composés dans la préparation de composi- tions pharmaceutiques. Comme exemples de sels physiologiquement utili- sables des composés de formule I, on peut citer des sels avec des acides minéraux physiologiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfureux ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide méthanesulfonique, ptoluènesulfonique, acétique, trifluoroacétique, citrique, fumarique, maléique, tartrique, succinique ou salicylique. Les composés de formule I qui comportent des groupes acides, tels que le groupe carboxy, peuvent égale- ment former des sels avec des bases physiologiquement acceptables. Comme exemples de tels sels, on peut citer les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium et d'alkylammonium, tels que le sel de Na, K, Ca ou tétra- méthylammonium. Les composés de formule I peuvent égale- ment se trouver sous forme d'ions dipolaires. Les composés de formule I peuvent être solvatés, en particulier hydratés. L'hydratation peut s'effectuer au cours du processus de préparation ou progressivement, par suite des propriétés hygroscopiques d'un composé de for- mule I initialement anhydre. Les composés de formule I contiennent au moins 4 atomes de carbone asymétriques et peuvent par conséquent se trouver sous forme de mélange de diastéréoisomères, sous forme de mélange d'énantiomères ou sous forme de com- posés pratiquement purs. Dans le cas de la présente invention, "inférieur" signifie un groupe à chaîne droite ou ramifié contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle inférieur préférés contiennent jusqu'à 4 atomes de carbone. Comme - 3 - exemples de ceux-ci, on peut citer les groupes méthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Comme exemples de composés de formule I, on peut citer ceux dans lesquels R et R ont les significations ci-dessus, en particulier dans lesquels R1 représente un 2 3 4 5 groupe alkyle inférieur, R est H et R3, R et R sont chacun le groupe méthyle, en particulier le (lRS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4- isopropyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l-yl)benzimidamide. D'autres exemples de composés de formule I sont ceux dans lesquels R est H et R forme avec R le groupe triméthylène, et R et R ont la même signification que dans la formule I, en particulier dans lesquels R est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R2 est H, en particulier le (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-1- isopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4- yl)benzimidamide, le (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-1- cyclopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4- yl)benzimidamide et le (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-1- éthyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4-yl)- benzimidamide. D'autres exemples des composés de formule I dans 3 4 5 lesquels R, R et R représentent chacun le groupe méthyle sont les suivants: (lRS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 2,3,3,4-tétraméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l-yl)benzimidamide, (lRS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4- éthyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-1-yl)benzimidamide, - 4 (lRS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4- cyclohexyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-l-yl)benzimidamide et (lRS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-benzo[l,3]dioxol-5-ylméthyl-4- isopropyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c] pyrrole-l-yl)-N-hydroxybenzimidamide. Comme autres exemples de composés de formule I dans lesquels R3 est H et R et R forment ensemble le groupe triméthylène, c'est-à-dire de formule R2 N\ NH2 O 0 N N R' on peut citer les suivants: (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[l,3]dioxol-5-ylméthyl-l- cyclohexyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-4- yl)benzimidamide et - (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-3- oxo-l-phényldécahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-4-yl)- benzimidamide. Les composés de formule I peuvent être préparés d'une façon connue en soi, par exemple, par conversion du groupe cyano (CN) contenu dans un nitrile correspondant de formule II donnée précédemment, en un groupe amidino C(N-R)NH2. Pour la conversion de CN en C(NH)NH2, on peut faire passer un courant de gaz chlorhydrique anhydre, convena- blement à une température inférieure à 10 C, sur le nitrile de départ dans un solvant, tel que l'éthanol ou le - 5- méthanol, ou dans un mélange de solvants, tel qu'un mélange de chloroforme et de méthanol ou de chloroforme et d'éthanol. On ajoute à la solution réactionnelle un sol- vant, tel que l'éther diéthylique, et on sépare par fil- tration le produit intermédiaire précipité. On peut ensuite dissoudre dans de l'eau le produit intermédiaire, le neutraliser avec une base, tel que le carbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium, et l'extraire à partir de la phase aqueuse, au moyen d'un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle. On traite le produit ainsi obtenu dans un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, soit par de l'ammoniac gazeux, soit par un sel ammoniacal, tel que le chlorure d'ammonium, convenablement à une température allant jusqu'à 80 C. Une autre possibilité consiste à traiter également par de l'ammoniac gazeux ou par un sel ammoniacal, dans du métha- nol ou de l'éthanol, le produit intermédiaire isolé par filtration. Pour la conversion de CN en C(NOH)NH2, on dissout le nitrile de départ dans un solvant, tel que le DMF, et on ajoute cette solution à une solution réactionnelle d'une base minérale, telle que l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de sodium, etd'hydroxylamine ou d'un sel d'hydroxylamine avec un acide minéral, tel que le chlor- hydrate d'hydroxylamine, convenablement à une température inférieure à 0 C. Par la réaction d'un composé de formule I dans lequel R2 est H, dans un solvant tel que le dichloro- méthane ou le DMF, avec un ester chloroformique de formule ClC(O)O-A, on obtient le composé correspondant, dans lequel R est le groupe C(O)O-A. Par la réaction d'un acide a-aminocarboxylique de formule 51- 3 4 R51 -NHC(R3,R)COOH, dans laquelle R51 est H ou a la même signification que R5 - 6 dans la formule I, avec du 4-bromobenzaldéhyde et du N-pipéronylmaléimide, on obtient un composé de formule Br N N-R5' OR3 R4 Cette réaction est effectuée convenablement dans un solvant tel que le DMF, le DMSO, l'acétonitrile, le THF, l'éther diéthylique, le benzène, le toluène, l'acide acé- tique, le méthanol ou l'éthanol, à une température com- prise entre 0 et 160 C. De façon particulièrement avanta- geuse, on peut effectuer la réaction à haute température dans du DMF, du DMSO ou du toluène. De façon également avantageuse, on peut effectuer la réaction à haute tempé- rature dans du méthanol, avec addition de quantités cata- lytiques d'acide acétique, ou bien dans de l'acétonitrile à la température ambiante, avec addition d'acétate d'ar- gent et d'une base azotée-tertiaire, telle que la tri- éthylamine, le diazabicyclooctane ou l'éthylmorpholine. Lorsque R5 est H, on peut soumettre à une N-méthylation le composé III, par exemple, en le faisant réagir avec une solution aqueuse d'acide formique et de formaldéhyde à haute température. On peut réduire un composé de formule III dans lequel R51 a la même signification que R5 dans la for- mule I, par exemple, dans du THF aux environs de -78 C, à l'aide d'une solution de triéthylborohydrure de lithium dans du THF, pour aboutir à un composé de formule - 7 - Br N -Rs OHR3 R4 En faisant réagir de l'acide toluènesulfinique avec l'hydroxypyrrolane IV dans CH2C12 en présence de CaC12, on obtient l'ester d'acide toluènesulfonique correspondant. Par la réaction d'un tel ester avec un composé de formule R -MgC1, on obtient un composé de formule Br ( Oi0 V N -R5 R R3 R4 2O On peut effectuer cette réaction en faisant réagir une solution de ZnCl2 dans du THF, dans un solvant tel que CH2C12, d'abord avec une solution de R -MgCl dans du THF et ensuite avec une solution de l'ester toluènesulfonique d'une hydroxypyrrolone de formule IV dans CH2C12. Par chauffage au reflux d'un bromure V et de CuCN dans du DMF, on obtient le nitrile correspondant de for- mule C EN O ro 0 N N- Rs RR R4 R1 R3 R4 - 8 - En outre, plusieurs des exemples ci-après con- tiennent des données détaillées concernant la préparation de certains produits de départ et produits intermédiaires. Les composés de formule I, leurs produits de solva- tation et leurs sels inhibent aussi bien l'agrégation pla- quettaire induite par la thrombine que la coagulation, induite par la thrombine, du fibrinogène dans le plasma sanguin. Lesdits composés ont un effet aussi bien sur la coagulation du sang plasmatique que sur celle induite par les plaquettes. Ils empêchent par conséquent en particu- lier la formation de thrombus de coagulation, mais égale- ment celle de thrombus riches en plaquettes, et peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir des maladies telles que la thrombose, l'apoplexie, l'infarctus du myo- carde, l'inflammation et l'artériosclérose. En outre, des composés ont un effet sur des cellules tumorales et empêchent la formation de métastases. Ainsi, ils peuvent être également utilisés en tant qu'agents antitumoraux. Une différente inhibition de la thrombine et d'autres sérine protéases, par les composés ci-dessus est digne d'efforts pour obtenir des composés ayant une spé- cificité la plus élevée possible, et éviter par conséquent d'éventuels effets secondaires. Outre d'autres sérine pro- téases testées, le rapport de l'inhibition de la trypsine à l'inhibition de la thrombine a été pris comme mesure générale de la spécificité d'un composé (q dans le tableau ci-après), car la trypsine, en tant que sérine protéase la moins spécifique, peut être aisément inhibée par les inhi- biteurs les plus divers. Afin de pouvoir comparer directe- ment l'inhibition de la thrombine et de la trypsine, mal- gré l'utilisation de divers substrats, on a déterminé comme mesure de l'inhibition la constante d'inhibition Ki, indépendante de la concentration de substrat et d'enzyme. Pour la détection de l'inhibition de l'activité catalytique des protéases ci-dessus, il est possible -9- d'utiliser des substrats peptidiques chromogènes spéci- fiques. L'inhibition de l'activité amidolytique de la thrombine et de la trypsine par les composés ci-dessus a été détectée comme décrit précédemment. Les mesures ont été effectuéees sur des plaques de microtitrage, à la température ambiante. A cet effet, on a mélangé, par puits de la plaque, 150 g1 de tampon (Tris mM, NaCl 100 mM, 0,1 % de polyéthylèneglycol; pH 7,8) avec 50 g1 d'une solution de la substance inhibitrice dis- soute dans du DMSO et diluée dans du tampon, et on y a ajouté 25 m1 de thrombine humaine (concentration finale: 0,5 nM). Après 10 minutes d'incubation, on a déclenché la réaction par addition du substrat chromogène S-2238 (H-D- Phe-Pip-Arg-paranitroanilide de Kabivitrum; concentration finale: 10 ou 50 gM) et on a suivi l'hydrolyse du substrat pendant 5 minutes par spectrophotométrie sur un lecteur cinétique de plaque de microtitrage. A partir de la repré- sentation graphique des courbes d'inhibition, on a déter- miné les valeurs Ki selon la méthode décrite dans Biochem. i J. 55, 1955, 170-171. L'inhibition de la trypsine s'est effectuée de façon analogue, mais avec utilisation du sub- strat S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-paranitroaniline) à une con- centration finale de 200 et 750 iM. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant: - 10 - Produit de K. ("M) de la K. (PM) de la l'exemple thrombine trypsine a 1 1,9 60 31 2.A) 0,095 7,3 76 2.B)0,030 6,7 222 2.C) 0,860 33,0 38 2.D) 0,005 7,5 1 500 2.E) 1,7 4,4 2,5 2.F) 1,4 5,2 3,7 2.G) 0,010 2,3 230 2.H) 0,008 1,7 210 Comme mentionné au début, des médicaments contenant un composé de formule I, ou un produit de solvatation ou sel de celui-ci, font également l'objet de la présente invention, ainsi qu'un procédé pour la fabrication d'un tel médicament, qui est caractérisé en ce que l'on met sous une forme galénique d'administration un ou plusieurs de ces composés, produits de solvatation ou sels et, si on le désire, d'autres substances thérapeutiquement intéres- santes. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale, sous forme de dragées, gélules et capsules de géla- tine molle, solutions, émulsions ou suspensions, ou par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou sous forme d'une composition à pulvériser en aérosol. L'administration peut également s'effectuer par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injec- tables. Pour la fabrication de comprimés, comprimés pelli- culés, dragées et gélules, on peut mélanger la substance active avec des excipients organiques ou minéraux, pharma- ceutiquement inertes. Comme excipients de ce type, on peut utiliser pour des comprimés, comprimés pelliculés, dragées et gélules, par exemple, le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels. Pour des capsules de gélatine molle, il convient d'utiliser - 11 - comme excipients, par exemple, des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols semi-solides ou liquides; en fonction de la nature de la substance active, absolu- ment aucun excipient n'est toutefois nécessaire dans le cas de capsules de gélatine molle. Pour la préparation des solutions et sirops, il convient d'utiliser comme exci- pients, par exemple, l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose; pour les solutions injec- tables, il convient d'utiliser par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol et des huiles végétales, et pour des suppositoires, il convient d'utiliser des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des graisses, des polyols semi-liquides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des conserva- teurs, tiers-solvants, stabilisants, agents mouillants, émulsifiants, édulcorants, colorants, aromatisants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, des tam- pons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Pour combattre ou prévenir les maladies indiquées plus haut, la dose de la substance active peut varier dans de larges limites et, dans chaque cas particulier, doit être naturellement adaptée aux données individuelles. En général, dans l'administration orale ou parentérale, par exemple, intraveineuse ou sous-cutanée, une dose d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence d'environ 0,5 à 4 mg/kg, par jour, devrait être indiquée pour les adultes, la limite supérieure indiquée ci-dessus pouvant toutefois être éga- lement excédée ou diminuée, au cas o cela devrait se révéler indiqué. La présente invention est illustrée à l'aide des exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 A 0 C, on fait passer pendant 10 minutes du HCl anhydre dans une solution de 0,295 g (0,707 mmole) de (lRS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- - 12 - 2,3,3,4-tétraméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 1-yl)benzonitrile dans 1,8 ml de chloroforme anhydre et 0,35 ml de méthanol anhydre. On abandonne ensuite le mélange réactionnel penant 24 heures à 4 C. La substance solide précipitée par addition d'éther diéthylique est séchée sous vide poussé et on dissout ensuite le résidu dans 2 ml de méthanol. On y ajoute une solution méthano- lique d'ammoniac, jusqu'à ce que persiste l'odeur d'ammo- niac. On agite le mélange réactionnel pendant 3,5 heures à 650C. Après refroidissement, on fait précipiter le NH4Cl avec de l'acétone et on le sépare par filtration. On éli- mine le solvant par distillation, on dissout le résidu dans de l'éthanol, et on fait précipiter lentement le pro- duit avec de l'éther diéthylique. Rendement: 0,298 g (90 %) de (lRS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5- ylméthyl-2,3,3,4-tétraméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-l-yl)benzimidamide (chlorhydrate). Solide incolore; PF: décomposé à partir de 190 C. SM-DEI: 435,3 ([M+H], 8); 434,3 ([M], 6); 419,2 ([M-CH3], 12); 214,2 (22); 197,1 (12); 135,1 (99); 83,1 (100). Exemple 2 On prépare comme dans l'exemple 1 les composés sui- vants: 2.A) (lRS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 4-éthyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l-yl)benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 90 %. Mousse incolore. PF: décomposé à partir de 270 C. SM-DEI: 448,3 ([M]+, 47); 433,3 (100); 214,2 (35); 135,1 (45). 2.B) (lRS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 4-isopropyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l-yl)benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 66 %. Solide incolore. PF: décomposé à partir de 2500C. SM-DEI: 462,3 ([M], 33); 447,2 (100); 430,3 (21); 214,2 (30); 135,1 (67). - 13 - 2.C) (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 4-cyclohexyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c] - pyrrole-l-yl)benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 74 %. Solide incolore. PF: 195-199 C. SM-DEI: 502,2 ([M] 11); 487,2 (42); 214,1 (38); 135 (100). 2.D) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzol[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 1-isopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-4- * yl)benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 79 %. Solide incolore. PF: 210-215 C. SM-DEI: 460,2 ([M], 33); 201,1 (84); 184,1 (37); 172,1 (23); 135,0 (100). 2.E) (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 1-cyclohexyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-4- yl)benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 72 %. Solide incolore. PF: 219-224 C. SM-DEI: 500,2 ([MI, 18); 483,1 (6); 349,1 (5); 201,1 (77); 184,1 (75); 135,1 (100). 2.F) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 3-oxo-1-phényldécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4-yl) - benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 89 %. Solide incolore. PF > 1950C (décomposé). SM-DEI: 494,2 ([M], 18); 477,2 (14); 342,2 (7); 201,2 (49); 184,1 (100); 135,1 (74). 2.G) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 1-cyclopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4- yl)benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 62 %-. Solide incolore. PF >1650C (décomposé). SM-DEI: 458,2 ([M] +, 23) 441,2 (10); 201,2 (54); 184,1 (75); 135,1 (100). 2.H) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 1-éthyl-3-oxodécahydropyrrolo [3,4-a] pyrrolizine-4-yl) - benzimidamide (chlorhydrate). Rendement: 78 %. Substance incolore. PF: 195-199 C. SM-DEI: 446,3 ([M], 22); 201,2 (64); 184,1 (45); 135,1 (100). Exemple 3 On met en suspension dans 4 ml de DMF 841 mg (12,12 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et on refroidit la suspension jusqu'à 0 C. On y ajoute lentement - 14 - 303 mg (10,1 mmoles) d'hydrure de sodium à 80 %. On dis- sout 500 mg (1,13 mmole) de (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5- benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-isopropyl-2,3,3-triméthyl-6- oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-yl)benzonitrile dans du DMF, et on ajoute cette solution au mélange réaction- nel. Le refroidissement n'est ensuite plus renouvelé. On agite le mélange pendant 5 jours à la température ambiante. Ensuite on le filtre et on élimine le solvant sous vide poussé. On purifie le mélange par chromatogra- phie (RP18, gradient d'eau et de méthanol). On isole le (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4- isopropyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l-yl)-N-hydroxybenzimidamide avec un rendement de 66 %. Solide incolore. SM-ISP: 479,4 ([M+H], 100). Exemple 4 A 500 mg (1 mmole) de (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2- benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-l-isopropyl-3-oxodécahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4-yl)benzimidamide (chlor- hydrate) dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à %, on ajoute 120 mmoles de chloroformiate de méthyle dans 2 ml de dichlorométhane, et on agite énergiquement le - mélange pendant 30 minutes. On sépare ensuite la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du dichloro- méthane. Les phases organiques sont réunies, séchées avec du sulfate de sodium, puis évaporées. On obtient 360 mg de (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-amino-{4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl- méthyl-l-isopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]- pyrrolizine-4-yl)}phénylméthylène-carbamate de méthyle brut. Rendement: 70 %. SM-ISP: 518,6 ([M+H], 100). Exemple de référence 5 5.A) On chauffe à 90 C pendant 16 heures un mélange de 1,03 g (10 mmoles) d'acide a-amino-isobutyrique, 1,85 g (10 mmoles) de 4-bromobenzaldéhyde et 2,31 g (10 mmoles) de N- pipéronylmaléimide dans 20 ml de DMF. On élimine le - 15 - solvant par distillation sous vide et on fractionne le résidu par chromatographie sur gel de silice (hexane/ EtOAc/NEt3 59,4:39,6:1). Rendement: 2,17 g (48 %) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromophényl)-6,6- diméthyltétrahydropyrrolo[3,4-c]lpyrrole-1,3-dione. Lamelles incolores. PF: 149-150 C (EtOAc/hexane). SM-FAB: 915,3 (3); 457,1 ([M], 67); 225,0 (40); 135,0 (100); 91 (45). 5.B) On chauffe à 100 C pendant 7 heures un mélange de 2,17 g (4,75 mmoles) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4- (4-bromophényl)-6,6-diméthyltétrahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l,3-dione, 2,57 g (47,5 mmoles) d'acide formique à % et une solution de formaldéhyde à 35 % (0,82 g, 9,5 mmoles). Après refroidissement, on ajoute au mélange 40 ml de NaOH 1 N et on l'extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée et concentrée, et on frac- tionne le résidu par chromatographie sur gel de silice (hexane/EtOAc/NEt3 59,4:39,6:1). Rendement: 2,06 g (92%) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromophényl)-5,6,6- triméthyltétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione. Prismes incolores. PF: 109-111 C (MeOH). SM-FAB: 941,0 (1); 471,0 ([M+H], 71); 470,0 ([M], 21); 469,0 (42); 455,0 ([M-CH3]+, 54); 135,0 (100). 5.C) On refroidit jusqu'à -78 C une solution de 8,49 g (18,0 mmoles) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-5,6,6-triméthyltétrahydropyrrolo[3,4-c]- pyrrole-l,3-dione dans 60 ml de THF, et on y ajoute une solution de triéthylborohydrure de lithium (30,65 mmoles) dans du THF. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à -78 C et on le porte ensuite à 0 C. On y ajoute successivement 20 ml d'une solution saturée de NaHCO3 et 6 ml de H202 à 30 %. On agite encore le mélange pendant 2 2 1 heure le mélange à 0 C et on élimine ensuite le THF par distillation. On extrait la phase aqueuse avec CH2Cl2. On sèche la phase organique, on élimine le solvant et on - 16 - fractionne le résidu par chromatographie (CH2C12/CH3OH 98:2). Rendement: 5,75 g (67 %) de 2-benzo[1,3]- dioxol-5- ylméthyl-6-(4-bromophényl)-3-hydroxy-5,4,4-triméthyl- tétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one. Aiguilles inco- lores. PF: 158-159 C (éther diéthylique). SM-FAB: 947,4 (4); 473,2 ([M+H], 76); 457,2 ([M-CH3], 61); 135,0 (100). 5.D) On ajoute 3,91 g (35,2 mmoles) de CaCl2 pulvérisé sec à une solution de 5,49 g (35,2 mmoles) d'acide toluène- sulfinique dans 60 ml de CH2C12 anhydre, et on agite la suspension pendant 10 minutes (atmosphère d'argon). On y ajoute ensuite une solution de 5,55 g (11,7 mmoles) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-6-(4-bromophényl)-3-hydroxy- ,4,4-triméthyltétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one dans 20 ml de CH2C12. On agite le mélange pendant 19 heures. On y ajoute ensuite 20 ml d'une solution saturée de NaHCO3 et on extrait le mélange avec CH2C12. La phase organique est lavée avec H2O, puis séchée (Na2SO4). On élimine le sol- vant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie (hexane/EtOAc/NEt3 74:25:1). Rendement: 5,29 g (74 %) de toluènesulfonate de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-5,6,6-triméthyl-3-oxo-octahydro-pyrrolo- [3,4-c]pyrrole-l-yle. Prismes incolores. PF: 172-173 C (EtOAc/hexane). SM-FAB: 1223,3 (1); 1067,2 (1); 611,0 ([M+H], 30); 455,1 (62); 135,0 (100). Exemple de référence 6 Par analogie avec l'exemple 5, on obtient à partir de proline, bromobenzaldéhyde et N-pipéronylmaléimide: 6.A) Par analogie avec l'exemple 5.A): la 2-benzo[1,3]- dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromophényl)hexahydropyrrolo- [3,4-a]pyrrolizine-1,3-dione. Rendement: 20 %. Cristaux incolores. PF: 134-136 C (MeOH). SM-FAB: 938,8 (4); 469,1 ([M] +, 100); 237,0 (38); 135;1 (91). 6.B) On refroidit jusqu'à -78 C une solution de 2,18 g (4,63 mmoles) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- - 17 - bromophényl)hexahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-l,3-dione dans 20 ml de THF, et on y ajoute une solution de 7,87 mmoles de triéthylborohydrure de lithium dans du THF. On agite le mélange réactionnel pendant 0,5 heure à -78 C, et on le porte ensuite à 0 C. On y ajoute successivement ml d'une solution saturée de NaHCO3 et 1,5 ml d'une solution de H202 à 30 %. On agite le mélange pendant encore 1 heure à 0 C, puis on élimine le THF par distilla- tion. On extrait la phase aqueuse avec CH2C12. On sèche la phase organique et on élimine le solvant. On ajoute à l'hydroxylactame brut résultant 2,17 g (13,9 mmoles) d'acide toluènesulfinique, 1,54 g (13,9 mmoles) de CaC12et 40 ml de CH2C12, et on agite le mélange pendant 24 heures sous une atmosphère d'argon. On ajoute au mélange une solution saturée de NaHCO3 et on l'extrait avec CH2Cl2. La phase organique est lavée avec une solu- tion de NaHCO3, puis séchée avec Na2S04, on élimine le solvant et on fractionne le résidu par chromatographie (hexane/EtOAc/NEt3 74:25:1). Rendement: 2,06 g (73 %) de toluènesulfonate de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-1- yle. Prismes incolores. PF: 199-201 C (EtOAc). SM-FAB: 1218,8 (4); 609,0 ([M+H], 100); 453,0 (81); 307,1 (33); ,0 (86). Exemple de référence 7 Nitrile de départ conduisant à l'exemple 1 7.A) A une solution de ZnCl2 (3,92 mmoles, sous forme d'une solution 0,5 M dans du THF) dans 30 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute du chlorure de méthylmagnésium (6,54 mmoles, sous forme de solution dans du THF) et on agite le mélange pendant 30 minutes (atmosphère d'argon) On y ajoute ensuite une solution de 2 g (3,27 mmoles) de toluènesulfonate de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-5,6,6-triméthyl-3-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-l-yle dans CH2C1i2, et on agite le mélange - 18 - réactionnel pendant 13 heures. On y ajoute ensuite une solution de HC1 1 M, on neutralise à l'aide d'une solution de NaHCO3 et on extrait le mélange avec CH2C12. On sèche la phase organique, on élimine sous vide le solvant et on purifie le résidu par chromatographie (hexane/EtOAc/NEt3 49,5:49,5:1). Rendement: 1,15 g (75 %) de 2-benzo[1,3]- dioxol-5-ylméthyl-6-(4-bromophényl)-3,4,4,5-tétraméthyl- hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one. Solide incolore. PF: 142-144 C (toluène). SM-FAB: 943,3 (6); 471,3 ([M+H]+, 82); 455,2 ([M-CH3], 45); 135,0 (100) 7.B) On chauffe au reflux pendant 17 heures (sous une atmosphère d'argon) une suspension de 1,00 g (2,12 mmoles) de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-6-(4-bromophényl)- 3,4,4,5-tétraméthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one et 0,76 g (8, 48 mmoles) de cyanure cuivreux dans 30 ml de DMF. On élimine ensuite par distillation une partie (envi- ron 20 ml) du DMF, puis on ajoute au mélange 30 ml de dichlorométhane et 10 ml d'une solution aqueuse concen- trée d'ammoniac. On agite énergiquement le mélange pendant 1 heure. On sépare la phase aqueuse bleue et on lave la phase organique encore deux fois avec la solution d'ammo- niac et une fois avec de l'eau. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie (hexane/EtOAc/ NEt3 49,5:49,5:1). Rendement: 0,5 g (62 %) de (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 2,3,3,4-tétraméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrrole- l-yl)benzonitrile. Cristaux incolores. PF: 165-166 C (EtOAc/éther diéthylique). SM-FAB: 835,3 (20); 418,2 ([M+H] +, 100); 403,1 (52); 135,0 (40) Exemple de référence 8 Nitriles de départ des exemples 2.A) à G) et 3 1. Par analogie avec l'exemple 7, on obtient, à partir du toluènesulfonate de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-5,6,6-triméthyl-3-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-1-yle - 19 - 8.A.a) avec du chlorure d'éthylmagnésium, par l'intermé- diaire de la 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-6-(4-bromo- phényl)-3-éthyl-4,4,5-triméthylhexahydropyrrolo[3,4-c] - pyrrole-1-one; rendement: 76 %; aiguilles incolores; PF: 156-157 C (CHCl3/hexane); SM-FAB: 971,3 (5); 485,1 ([M+H] +, 68); 135,0 (100): 8.A.b) le (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-yl- méthyl-4-éthyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-l-yl)benzonitrile; rendement: 40 %; aiguilles incolores; pF: 188-190 C (EtOAc); SM-FAB: 863,3 (9); 432,2 ([M+H], 100); 416,2 (72); 135,0 (99); 8.B.a) avec du chlorure d'isopropylmagnésium, par l'inter- médiaire de la 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-6-(4-bromo- phényl)-3-isopropyl-4,4,5-triméthylhexahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-l-one; rendement: 35 %; aiguilles inco- lores; PF: 146-147 C (CHCl3/hexane); SM-FAB: 999,2 (2); 499,2 ([M+H] +, 78); 135,1 (100): 8.B.b) le (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo[1,3]dioxol-5-yl- méthyl-4-isopropyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrole-1-yl)benzonitrile; rendement: 55 %; prismes incolores; PF: 160-162 C (EtOAc); SM-FAB: 891,4 (13); 446,2 ([M+H], 100); 430,2 (63); 135,0 (63); 8.C.a) avec du chlorure de cyclohexylmagnésium, par l'in- termédiaire de la 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-6-(4- bromophényl)-3-cyclohexyl-4,4,5-triméthylhexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one; rendement: 31 %; cristaux incolores; PF: 148-149 C (CHC13/hexane); SM-FAB: 1079,9 (4); 539,4 ([M+H], 100); 523,4 (61); 135,0 (41): 8.C.b) le (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-benzo:(1,3]dioxol-5-yl- méthyl-4-cyclohexyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo-octahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-yl)benzonitrile; rendement: 62 %; aiguilles incolores; PF: 114-116 C (CHC13/hexane); SM-FAB: 971,4 (6); 486,2 ([M+H], 93); 484,2 (40); 135,0 (100). 2. Par analogie avec l'exemple 7, à partir du toluène- sulfonate de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromo- - 20 - phényl)-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolizine-1-yle, on obtient 8.D.a) avec du chlorure d'isopropylmagnésium, par l'inter- médiaire de la 2-benzo[1,3]-dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromo- phényl)-1-isopropyloctahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-3- one; rendement: 52 %; huile jaunâtre; SM-FAB: 995,1 (3); 497,1 ([M+H], 100); 307,0 (78): 8.D.b) le 4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-l-isopropyl-3- oxodécahydropyrrolo [3,4-a] pyrrolizine-4-yl)benzonitrile; rendement: 56 %; aiguilles incolores; PF: 152-153 C (EtOH); SM-FAB: 887,7 (4); 444, 3 ([M+H] +, 100); 307,1 (20); 184,1 (36); 135,0 (64); 8.E.a) avec du chlorure de cyclohexylmagnésium, par l'in- termédiaire de la 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-1-cyclohexyloctahydropyrrolo[3,4-a] - pyrrolizine-3-one; rendement: 21 %; aiguilles incolores; PF: 143-146 C (CHC13/hexane); SM-FAB: 1074,9 (9); 536,9 ([M+H]+, 100); 135,0 (32): 8.E.b) le 4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-l-cyclohexyl-3- oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4-yl)benzonitrile; rendement: 66 %; aiguilles incolores; PF: 204-207 C (EtOAc/hexane); SM-FAB: 967,3 (2); 484,2 ([M+H], 100); 307,0 (19); 154,1 (80); 135,0; 8.F.a) avec du chlorure de phénylmagnésium, par l'intermé- diaire de la 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromo- phényl)-1-phényloctahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-3-one; rendement: 90 %; aiguilles incolores; PF: 158-160 C (hexane/EtOAc); SM-FAB: 531,1 ([M+ H] +, 100); 237,0 (31); ,0 (78): 8.F.b) le 4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-3-oxo-l-phényl- décahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4-yl)benzonitrile; ren- dement: 61 %; prismes incolores; PF: 154-156 C (EtOAc); SM-FAB: 955,3 (7); 478,1 ([M+H], 100); 184,1 (31); 135,0 (61); - 21 - 8.G.a) avec du chlorure de cyclopropylmagnésium, par l'in- termédiaire de la 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4- bromophényl)-l-cyclopropyloctahydropyrrolo[3,4-a]- pyrrolizine-3-one; rendement: 48 %; huile jaunâtre; SM-FAB: 991,3 (16); 495,2 ([M+H], 100): 8.G.b) le 4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-l1-cyclopropyl-3- oxodécahydropyrrolo[3,4-a] pyrrolizine-4-yl)benzonitrile; rendement: 71 %; prismes incolores; PF: 120-122 C (EtOAc/ hexane); SM-FAB: 883,4 (4); 442,2 ([M+H], 100); 307,1 (31); 184,1 (40). Exemple de référence 9 Nitrile de départ pour l'obtention du composé de l'exemple 2H On ajoute du chlorure d'éthylmagnésium (9,86 mmoles, sous forme de solution dans du THF) à une solution de ZnCl2 (5,92 mmoles, sous forme de solution dans de l'éther diéthylique) dans 15 ml de CH2C12 anhydre, et on agite le mélange pendant 30 minutes (sous une atmos- phère d'argon). On ajoute ensuite au mélange réactionnel une solution de 3,0 g (4,93 mmoles) de toluènesulfonate de 2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-(4-bromophényl)-3-oxodéca- hydropyrrolo[3,4-c]pyrrolizine-1-yle dans 15 ml de CH2C12, et on l'agite pendant 16 heures. On ajoute ensuite au mélange HC1 1 M, puis on le neutralise et on l'extrait avec CH2C12. On sèche la phase organique, on élimine sous vide le solvant et on purifie le résidu par chromatogra- phie (hexane/EtOAc/NEt3 66:33:1). Rendement: 1,69 g (71 %) d'une huile jaunâtre, qui consiste en un mélange de deux isomères. On ajoute à cette substance 1,25 g (14 mmoles) de CuCN et 35 ml de DMF dégazé, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 28 heures (sous une atmosphère d'argon). On élimine ensuite une partie du DMF (environ 20 ml) par distillation, et on ajoute ensuite au résidu 30 ml de dichlorométhane et 10 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac. On agite énergiquement le mélange pendant - 22 - 1 heure. On sépare la phase aqueuse bleue et on lave la phase organique encore deux fois avec la solution d'ammo- niac et une fois avec de l'eau. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie (hexane/EtOAc/ NEt3 49,5:49,5:1). Rendement: 0,805 g de 4-(2-benzo[1,3]- dioxol-5-ylméthyl-1-éthyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]- pyrrolizine-4-yl)benzonitrile. Prismes incolores. PF: 150- 151 C (EtOAc). SM-FAB: 859,5 (14); 430,3 ([M+H], 100); ,1 (18). On peut utiliser un composé de formule I, un pro- duit de solvatation ou un sel de celui-ci, d'une façon connue en soi, en tant que substance active pour la prépa- ration de compositions pharmaceutiques, par exemple, de comprimés et de gélules ayant la composition suivante: Exemple A Par comprimé Substance active 200 mg Cellulose microcristalline 155 mg Amidon de mais 25 mg Talc 25 mg Hydroxypropylméthylcellulose 20 mg 425 mg Exemple B Par gélule Substance active 100,0 mg Amidon de mais 20,0 mg Lactose 95,0 mg Talc 4,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg 220,0 mg - 23 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule R2 N,NH2 0 0o N -R5 R1R3 R4 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, R2 représente H, OH ou C(O)O-A, A étant un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, et R3, R et R représentent chacun le groupe méthyle ou R3 représente H et R et R représentent ensemble le groupe triméthylène, ainsi que leurs hydrates ou produits de solvatation et sels physiologiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle inférieur, R est 3 4 5 H et R, R et R représentent chacun le groupe méthyle, dont en particulier le (lRS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-benzo- [1,3]dioxol-5-ylméthyl-4-isopropyl-2,3,3-triméthyl-6-oxo- octahydropyrrolo[3,4-c] pyrrole-l-yl)benzimidamide. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est H, et R et R forment ensemble le groupe triméthylène, c'est-à-dire de formule - 24 - R2 N\ NH2 [ N N R1 dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendication 1, en particulier dans laquelle R1 repré- sente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R est un atome d'hydrogène, en particulier le (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[l,3]dioxol-5-ylméthyl- l-isopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4- yl)benzimidamide, le (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- l-cyclopropyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine- 4-yl)benzimidamide et le (lRS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylméthyl- 1-éthyl-3-oxodécahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-4-yl)- benzimidamide. 4. Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, pour utilisation en tant que médicaments, en particulier en tant qu'inhibiteurs de l'agrégation pla- quettaire induite par la thrombine et de la coagulation du fibrinogène dans le plasma sanguin. 5. Procédé pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que a) dans un nitrile de formule - 25 - C =N Il N -R5 R1R3 R4 on convertit le groupe cyano en un groupe amidino de formule C(N- R)NH2 et b) si on le désire, on convertit un composé de formule I en un sel physiologiquement acceptable, ou un sel d'un composé de formule I en l'acide ou la base libre. 6. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la fabrication de médica- ments destinés au traitement ou à la prophylaxie de mala- dies qui sont provoquées par l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine ou par la coagulation du fibrino- gène dans le plasma sanguin.