Brevet FR2757860A1 — publié le 19980703

La présente invention a pour principaux objets: - de nouveaux composés organoséléniés cycliques; - I'utilisation desdits nouveaux composés comme agents antioxydants; - des compositions pharmaceutiques les renfermant; - un procédé de préparation desdits nouveaux composés. ETAT DE L'ART ANTERIEUR: Chez les organismes aérobies, au cours du métabolisme de l'oxygène, sont générées des entités très réactives dont l'accumulation provoque des effets délétères. Ces organismes possèdent un système de régulation, composé d'enzymes et de petites molécules, permettant de contrôler la production de ces entités oxygénées réactives. Parmi les différents composants de ce système de régulation, souvent dénommé Système de Défenses Antioxydantes, les glutathion peroxydases jouent un role central dans la prévention du "stress oxydant" et de ses conséquences délétères. Ces enzymes antioxydantes et cytoprotectrices permettent de dégrader les hydroperoxydes cytotoxiques endogènes ou exogènes. Elles catalysent la réduction du peroxyde d'hydrogène (réaction 1) ou celle des hydroperoxydes organiques ( réaction 2) par le glutathion réduit (GSH): réaction 1: réaction 2 Les sites actifs dc ces enzymes contiennent tous un atome de sélénium essentiel, sous la formc d'un résidu sélénocystéine incorporé dans la chaîne polypeptidique. Le sélénium est incorporé à partir dc sels de sélénite, ou de sélénate, ou de la L-séléno-méthionine provenant de l'alimentation ( voir C.K. Chow et J. Jeng; in Selenium in Medicine and Biology, M.D. Spallholz and H.E. Ganther Eds.; (1986); Academic Press). Dans les situations de carence alimentaire en sélénium, les concentrations et activités de ces glutathion peroxydasiques chutent progressivement ( voir Y.X. Wang and J. Kiem.; Biological Trace Elements Res.; (1988); 15; 89 et voir R. Reiter et A.Wendel; Biochem.Pharmacol.; (1983); 32; 3063-3067); ce qui entraîne une susceptibilité accrue au stress oxydant (voir D.B.Coursin et H.P.Cihla, Thorax, (1996), 51, 479-483). L'apport alimentaire en sélénium est donc un facteur limitant de la biosynthèse des glutathion peroxydases. Le role protecteur des glutathion peroxydases, dans des situations où la production d'hydroperoxydes augmente, a été mis en évidence à la suite d'expériences de micro-injection intra-cellulaire directe de l'enzyme d'origine érythrocytaire qui ont permis de démontrer son effet cytoprotecteur sur la viabilité de fibroblastes ou de cellules endothéliales exposées à un stress oxydant (voir C. Michiels et coll.; Experiment. Cell Res.; (1988); 179; 581-589). Il a été d'autre part montré que la survie de fibroblastes humains est sensiblement diminuée quand la glutathion peroxydase est inhibée (voir C. Michiels et coll., J.Eur.Biochem., 1988, 177, 435-441). Par ailleurs, les glutathion peroxydases sont elles-memes particulièrement sensibles à une surproduction d'hydroperoxydes et sont rapidement inhibées dans ces conditions (voir H. Ochi et coll., Arch.of Biochem.Biophys., (1992), 294, 2, 407-411). Un certain nombre de pathologies telles que par exemple certaines cardiomyopathies ischémiques (voir J.Chaudière, in Biologie des lipides chez l'Homme, L.Doustes-Blazy et F. Mendy eds, Edition Médicale Internationale Paris, (1988), 137-154 et voir D. Vitoux et al.; Ann.Biol.Clin.; (1996); 54; 5; 181187) sont associées à une baisse de l'activité glutathion peroxydasique. La mise en évidence du rôle essenticl du sélénium au centre actif de ces enzymes ubiquitaires (voir J.T.Rotruck, in Selenium in Biology and Medicine, Spallholz, J.E. Martin, J.L. Ganther H.I. eds., Avi Publishing Co, Wesport, (1981), 10-16) ainsi que l'importance du sélénium dans la régulation des dommages oxydatifs générés lors de certaines pathologies (voir Cadenas, E. and Sies, H., Adv.Enz. Regul., (1985), 23, 217-237 et voir Ursini, F.,Bindoli, A., Chem. Phys.Lipids, (1987), 44, 255-276) a permis l'émergence d'une nouvelle classe de composés organoséléniés en tant que médicaments potentiels. Deux types de composés ont été conçus et préparés dans ce but. D'une part, des macromolécules modifiées possédant un atome de sélénium introduit chimiquement telles que la sélénosubtilisine (voir Z.P.Wu et D.Hilvert, J.Am.Chem.Soc., (1990), 112, 5647-5648) ou encore un séléno abzyme (voir G.M.Luo et coll., Biochem.Biophys.Res.Comm., 1994, 198, 3, 1240-1247). Cependant l'utilisation de protéines dans un but thérapeutique est difficile à envisager pour les raisons suivantes: * leur biostabilité est souvent insuffisante; * il n'existe pas de méthode efficace pour assurer leur ciblage intracellulaire; * elles ne peuvent être administrées par voie orale. D'autre part, des molécules synthétiques de faible poids moléculaire ont été synthétisées, dont la 2-phényl-1,2-benzisosélénazolin-3-one (ebselen) (voir H.Sies, Free Rad.Biol.Med., (1993), 14, 313-323) qui a été le premier composé décrit comme possédant une activité glutathion peroxydasique. Des homologues dudit ebselen : 2H-3,4-dihydro-1,2-benzosélénazin-3-ones ont également été décrits par Pierre V. Jacquernin et al. dans Tetrahedron Letters, (1992), Vol. 33, No. 27, 3863-3866. Plusieurs dérivés organoséléniés ont en fait été décrits en tant que mimes de glutathion peroxydase, c'est-à-dire capables de réduire les hydroperoxydes en présence d'un thiol biologique tel que le glutathion ou l'acide lipoique (voir IA.Cotgreave et coll., Biochem.Pharmacol., (1992), 43, 793-802 et C.M.Andersson et coll., Free Rad.Biol.Med., (1994), 16, 17-28 et S.R.Wilson et coll., J.Am.Chem.Soc., (1989), 111, 5936-5939 et V.Galet et coll., J.Med.Chem., (1994), 37, 2903-2911). La demande de brevet WO-A-95/27706 décrit des composés de structure benzisosélénazoline et benzisosélénazine présentant une activité glutathion peroxydasique entre autres. Ces composés organoséléniés, mimes de glutathion peroxydase, produisent invariablement des intermédiaires catalytiques du type sélénol et/ou disélénure. Parmi ceux-ci, la 2-phényl-1,2-benzisosélénazolin-3-one (ebselen) et certains dc ses dérivés ne semblent pas avoir d'effet toxique majeur (voir A. Wendel et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1984); 33; 3241-3245 et S.D. Mercurio et G.F. Combs; Biochem. Pharmacol.; (1986); 35; 4505-4509). La 2-phényl-1,2benzisosélénazolin-3-one (ebselen) est cependant très peu soluble dans l'eau, même en présence d'un excès de glutathion GSH, ce qui limite ses applications pharmacologiques. Les propriétés biochimiques ct pharmacologiques des composés organoséléniés qui ont été synthétisés et étudiés ont été revues récemment ( voir MJ. Parnham et E. Graf; Progress in Drug Res.; (1991); 36; 9-47 et M.J.Parnham, Exp.Opin.lnvest.Drugs, (1996), 5, 7, 861-570). L'un des buts de la présente invention est de concevoir des composés organoséléniés possédant une activité catalytique du type glutathion peroxydase en présence de concentrations physiologiques de glutathion GSH. Ces composés doivent pouvoir pénétrer à l'intérieur des tissus ou cellules cibles, être solubles dans l'eau aux concentrations actives et ne pas réduire efficacement l'oxygène en sous-produits toxiques. Ces buts sont atteints grâce à la présente invention qui repose sur la conception de nouveaux composés organoséléniés cycliques, dont les activités antioxydantes et cytoprotectrices ont été mises en évidence par la Demanderesse et sont présentées ci-après. DESCRI-IONDE L'INVENTION: La présente invention a pour but: 1) de résoudre le nouveau problème technique consistant en la foumiture de nouveaux composés hétéroarylséléniés cycliques présentant une très bonne activité antioxydante et cytoprotectrice, constituant ainsi des principes actifs précieux de compositions pharmaceutiques; 2) de résoudre le nouveau problème technique ci-dessus selon une solution qui englobe un procédé de préparation de ces nouveaux composés, aisé à mettre en oeuvre. Les problèmes techniques énoncés ci-dessus sont résolus, pour la première fois, d'une manière simultanée, par la présente invention de façon simple; le procédé de préparatioq desdits nouveaux composés étant relativement aisé à mettre en oeuvre et fournissant de bons rcndcments. Selon son premier aspect, la présente invention conceme donc de nouveaux composés organoséléniés cycliques, qui répondent à la formule générale (I) ci-après dans laquelle: R1 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; R2 = hydrogène; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; A = CO; (CR3R4)m; B = NR5 ; 0 ; S; Ar = phényle éventuellement substitué ou un radical éventuellement substitué de formule: dans laquelle Z=O;S;NRs; R3 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; R4 = hydrogène ; alkyle inférieure ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; R5 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué ; hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle inférieur éventuellement substitué ; CO(alkyle inférieur) CO(aryle); SO2 (alkyle inférieur); SO2(aryle); R6 = hydrogène ; alkylc inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué ; hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle éventuellement substitué ; trifluorométhyle m =Oou l; n = O ou 1; X+ représente le cation d'unc base pharmaceutiquement acceptable; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; à la condition que: lorsque B = NR5 avec R5 = hydrogène, alkyle inférieur, aralkyle inférieur éventuellement substitué, CO(alkyle inférieur), et A = CO ou (-CH2-)m alors Ar est différent d'un phényl éventuellement substitué. Ladite formule générale (I) englobe tous les stéréoisomères, les épimères et diastéréoisomères, pris cn mélange ou isolément. Elle englobe également, comme indiqué, les sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartriquc, méthane-sulfonique, trifluorométhane-sulfonique, ... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citcr, à titre non limitatif, les hydroxydes dc sodium, de potassium, les carbonates dc métaux alcalins ou alcalino-tcrreux ou des bases organiques comme la triéthylamine ou l'arginîne,... Dans le cadrc de la présente description et des revendications annexées: - les termes "alkyle ct alcoxy (voir ci-apres) inféricurs" se lisent groupements alkyle et alcoxy, lincaires ou ramifiés, comportant de 1 à 8 atomes de carbone; - le terme "aryle" se lit groupement aromatique choisi parmi les groupements phényle et naphtyle; - le terme "hétéroaryle" se lit groupement aromatique mono- ou bicyclique, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets et ledit cycle ou l'ensemble desdits deux cycles incluant dans son squelette carboné de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre; - les termes "aralkyle inférieur" et "hétéroaralkyle inférieur" se lisent, au vu des définitions ci-dessus, respectivement phényl(C1-Cg)alkyle ou naphtyl(C1-Cg)alkyle et hétéroar(C1 -C8)alkyle; - le qualificatif "substitué" affectant les termes aryle, aralkyle, phényle, radical (à cinq chaînons, incluant Z), hétéroaryle, hétéroaraikyle, tels que définis ci-dessus, signifie que les groupements en question sont substitués, sur la partie aromatique, par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes (C1-Cg)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C8)alcoxy, hydroxy, nitro, amino, (C1-Cg)alkylamino, di(C1-Cg)alkylamino, sulfoxyle, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-Cg)alkyle, carboxyle, carbalkoxyle, carbamide (lesdits groupes (C1-Cg)alkyle pouvant être linéaires ou ramfiés) ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. Enfin, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène (B = -NH), l'invention englobe également les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Lesdits nouveaux composés se sont révélés, comme précisé ci-dessus, d'excellents agents antioxydants, dont la Demanderesse préconise l'utilisation dans divers domaines. Cette utilisation desdits nouveaux composés organoséléniés cycliques dc l'invention - composés répondant à la formule (I), telle que définie ci-dessus - comme agents antioxydants, constitue le second aspect de ladite invention. Dans le cadrc de ce second aspect, on revendique plus particulièrement l'utilisation desdits composés de formule (I), comme agents antioxydants - destinés à être ajoutés à des milieux de conservation de greffons pour transplantation d'organes d'origine humaine ou animale tels que le coeur, le foie, le rein et les poumons; et - destinés à (en tant que principe actif) la fabrication de compositions pharmaceutiques à activité antioxydante, convenant notamment: * aux traitements de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; et incluant plus particulièrement: * le traitement des pathologies cardio- et cérébro-vasculaires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif et/ou curatif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crosne, rectocolite hémorragique); * le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); * le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome; * le traitement de la cataracte; * le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire; * le traitement d'infections virales entraînant une immunodéficience, tel que le traitement du SIDA; * le traitement dc fibroses post-radiothérapiques. D'une manière générale, les applications thérapeutiques potentielles des composés de l'invention incluent le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus. Une telle surproduction d'hydroperoxydes peut être endogène et secondaire à l'activation de voies métaboliques intra-cellulaires telles que, par exemple, celles des oxygènases à flavine ou à cytochrome P-450, celles des lipoxygènases, celles des monoamine oxydases. Elle peut également être due à l'activation de cellules endothéliales (xanthine oxydase, 15-lipoxygènase), de plaquettes sanguines (cyclo-oxygènase et 12-lipoxygènase). Elle peut aussi être due à l'activation, par des cytokines telles que par exemple le TNF-ca, de cellules inflammatoires et/ou immunitaires telles que par exemple des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes. Elle peut être également due à une intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres. Enfin, elle peut être due à une irradiation volontaire telle que pratiquée au cours d'une radiothérapie, ou accidentelle. D'une manière plus particulière, le second aspect de la présente invention englobe l'utilisation des composés de l'invention pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, destinées au traitement * des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohne ou la rectocolite hémorragique; * du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et de l'enfant; * de la cataracte * du SIDA; * de la fibrose post-radiothérapique. Du second aspect de la présente invention - utilisation des nouveaux composés de formule (I) à titre d'agents antioxydants -, tel que décrit ci-dessus découle le troisième abordé maintenant, à savoir les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits composés de formule (I) à titre de principe actif. Selon son troisième aspect, la présente invention conceme donc des compositions pharmaceutiques, présentant notamment une activité antioxydante, et comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié cyclique, répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ou un de ses sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Lesdites compositions pharmaccutiques de l'invention, selon un mode de réalisation avantageux, rcnferme ledit ingrédient actif, en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids, avantageusement entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport à leur poids total. Selon un autre mode de réalisation avantageux, lesdites compositions sc présentent sous forme de doses unitaires, comprenant de 1 à 500 mg d'au moins un composé organosélénié cyclique de l'invention (éventuellement incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable). Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées pour, destinées à, des administrations par voie orale, rectale, topique (on peut notamment formuler les composés de formule (I), pour des applications ophtalmiques, sous forme de collyres) ou bien en injections intra-ventriculaire, intra-musculaire, sous-cutanée ou intraveineuse. Les excipients, véhicules, supports pharmaceutiquement acceptables pouvant intervenir dans leur formulation sont des produits bien connus de l'homme du métier et ne sont pas détaillés ici. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant les antioxydants révélés par la présente invention (composés de formule (I)) conviennent notamment pour le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; ladite surproduction d'hydroperoxydes pouvant être dues à l'une quelconque des causes présentées plus haut dans la présente description, en référence au second aspect de l'invention (activation de voies métaboliques intra-cellulaires, activation d'enzymes, activation des macrophages ou des lymphocytes, intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres, irradiation volontaire ou accidentelle). Lesdites compositions pharmaceutiques conviennent plus précisément pour le traitement des pathologies listées plus haut dans la présente description (en référence au second aspect de l'invention). On précise ici que les activité anti oxydantes et thérapeutiques ou pharmacologiques des composés organoséléniés cycliques répondant à la formule générale (I) précitée ont été mises en évidence selon des tests sûrs et fiables, bien connus de l'homme de l'art, qui comprennent: a/ la mesure de l'activité glutathion peroxydase; b/la mesure de l'effet cytoprotccteur sur des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine. On mentionne incidemment ici que la préparation de compositions pharmaceutiques incorporant une quantité cfficace d'au moins un composé organosélénié de formule (I) selon l'invention ainsi que les traitements thérapeutiques impliquant l'utilisation d'un tel composé font partie intégrante de la présente invention. Selon son dernier aspect, développé ci-après, elle concerne encore un procédé de préparation desdits composés organoséléniés de formule (I). Ledit procédé comprend les étapes essentielles suivantes: a/ préparer ou utiliser un dérivé orthohalogéno(hétéro)arylacétonitrile, éventuellement mono-ou gem- disubstitué en position benzylique; puis, selon la série considérée - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A=(CR3R4)m avec m = 0 (A n'existe pas) et n = 0: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile en dérivé amide, cl-l/ transformer celui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl-1/ mettre en réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cru(1), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazoline correspondant, el-1/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou Nsulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazoline; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CO et n=O: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile en dérivé amide, c1-2/ mettre en réaction ledit dérivé amide avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazone correspondant, dl-2/ éventuellement, N-alkylcr ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazone; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CH2 et n=O: b2/ réduire ledit dérivé nitrile cn dérivé aminé, à l'aide par exemple de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofurane, c2/ mettre cn réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, cn présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant, d2/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = (CR3R4) (P CH2) et n = 0 : b3/ mettre en ocuvre une mono- ou une bis-C-alkylation dudit dérivé nitrile selon les méthodes usuelles, à l'aide, par exemple, d'un dérivé organolithié dans un solvant éthéré tel le tetrahydrofurane; c3/ mettre en réaction le dérivé aminé obtenu avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; d3/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; enfin, éventuellement, pour la préparation desdits composés de formule (t) dans laquelle n = 1, Se-oxyder, selon les procédures usuelles, le dérivé de formule (I) correspondant (où n = 0) précédemment obtenu selon l'une quelconque des voies de synthèse ci-dessus. Ledit procédé est voisin de celui décrit dans la demande WO-A95/27706. Il constitue en quelque sorte une adaptation dudit procédé selon WO A-95/27706 pour l'obtention de dérivés hétéroaromatiques. La mise en oeuvre de chacune de ses étapes ne soulève aucune difficulté particulière à l'homme du métier. Selon des variantes avantageuses de mise en oeuvre dudit procédé: - le dérivé sélénié de type nucléophile (qui intervient aux étapes dl1/, c1-2/, c2/ et c3/) est un sel de sélénocyanate, comme par exemple le sélénocyanate de potassium, qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal Se(0) et d'un sel de cyanure, comme par exemple le cyanure de potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel - le sel de cuivre Cu(I) (qui intervient aux mêmes étapes) est l'iodure cuivreux; - le solvant organique polaire (qui intervient aux mêmes étapes) est le diméthylformamide; - l'oxydant intervenant pour la Se-oxydation est un peracide, tel l'acide métachloroperbenzoïque ou le peroxyde d'hydrogène. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description cxplicative qui va suivre, faite en référence à divers exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc, en aucune façon, limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire. Dans les figures annexées, - la figure 1 représente l'inhibition de la libération d'interleukine 8 par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-a; - la figure 2 représente l'expression de la P-sélectine par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-c:; - la figure 3 représente l'expression de la E-sélectine par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-o:. PARTIE EXPERIMENTALE: I Synthèse Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte d'azote, sauf exception notifiée. Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Nermag R1010B. Le mode d'ionisation utilisé est soit l'impact électronique (EI) à 70 electronsvolts, soit l'ionisation chimique (IC) dans l'ammoniac ou isobutane, soit le bombardement par atomes rapides (FAB) sur une matrice glycérol. Les spectres 1H et 13C RMN ont été enregistrés sur un appareil Varian Gemini-200, les spectres 77Se RMN sur un appareil Bruker AMX 500. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane. Les multiplicités sont exprimées comme suit: "s" pour singulet, "sl" pour singulet large, "d" pour doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet et "m" pour multiplet; "P" pour pair et "I" pour impair. Les points de fusion (pFC) ont été enregistrés sur un appareil Gallenkamp et sont donnés non corrigés. Les purifications par chromatographie liquide sur colonne ont été effectuées avec de la silice MerckR Si6O F254. EXEMPLE 1: Préparation du 4.4-diméthyl-thiéno- [3.2-e]-isosélénazine: BXT 51097 A/ Préparation du 2-bromo-3-bromométhyl-thiophène: Ce composé est préparé à partir du 2-bromo-3-méthyl-thiophène (1,85 g; 10,4 mmoles) selon une procédure identique à celle décrite dans la littérature par E. Campaigne et W.M. Lesuer (J.Am.Chem.Soc., 1949, iL 333335), et obtenu sous forme d'une huile incolore (2,45 g). Le produit est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Rendement : 95 % Caractéristiques physiques: * RMN 1H: (CDCl3) 4,43 ppm (s, 2H); 6,98 ppm (d, 1H, J=5,7 Hz); 7,24 ppm (d, 1H, J=5,7 Hz). B/ Préparation du 2-[3'-(2'-bromo)-thiényl]- acétonitrile: Un ballon, contenant le dérivé bromé précédent (2,10 g; 8,2 mmoles) solubilisé dans du méthanol (8. mi), est refroidi dans un bain d'eau. Sous atmosphère inerte, du cyanure de sodium (0,610 g; 12,3 mmoles) est additionné en une seule fois. Le mélange est laissé 4 heures, à températu ambiante pendant environ 2 heures. Le résidu est repris par 10 ml d'eau et extrait avec 2 x 10 ml de d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 3 x 10 ml d'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées. Le produit désiré est obtenu, après évaporation du solvant, sous forme d'une huile jaune-marron (0,240 g). Il sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Rendement : - quantitatif Caractéristiques physiques: * RMN 1H: (CDC13) 1,80 ppm (s, 6H); 6,94 ppm (d, 1H, J=5,9 Hz); 7,24 ppm (d, 1H, J=5,9 Hz). * RMN 13C: (CDC13) 27,35 ppm; 33,68 ppm; 109,74 ppm; 122,97 ppm; 126,39 ppm; 126,54 ppm; 138,32 ppm. * SM: (1E; 70eV) 231/229 (M+*; 30); 216/214 (M-15; 70); 153/151 (M-Br; 45); 125/123 (42); 97 (100). D/ Préparation du 2- [3'-(2'-bromo)-thiényl]-2-méthyl-propylamine: Le dérivé, préparé dans l'exemple 1/C, (0,230 g ; 1 mmole) est solubilisé dans du THF anhydre (1 ml), sous azote. Une solution d'hydrure d'aluminium A1H3 dans le THF anhydre (1,5 M; 1,0 ml; 1,5 mmoles) est ajoutée lentement au milieu réactionnel à température ambiante. Le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Ramené à température ambiante, le milieu est hydrolysé d'abord, avec 1 à 2 ml d'eau, puis avec 2 ml d'une solution d'HC1 2N. Après évaporation des solvants, Ic résidu est repris par 5 ml d'une solution d' CL 2N et extrait avec 3 x 10 ml de TBME. La phase aqueuse est alcalinisée (pH=12), puis extraite avec 3 x 6 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 2 x 10 ml d'cau, puis åvec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées. Le produit désiré est obtenu après évaporation du solvant, sous forme d'une huile jaune (0,125 g). Rendement : 53 % Caractéristiques physiques: * RMN 1H: (CDC13) 1,12 ppm (sl, -NH2); 1,38 ppm (s, 6H); 2,98 ppm (s, 2H); 6,84 ppm (d, 1H, J=5,8 Hz); 7,16 ppm (d, 1H, J=5,8 Hz). * RMN 13C: (CDC13) 26,38 ppm; 40,15 ppm; 52,19 ppm; 107,04 ppm; 125,61 ppm; 129,36 ppm; 145,17 ppm. * SM: (IC; isobutane) 236/234 (MH+; 100); 220/218 (M-NH2; 5); 154 (M-Br; 47); 125/123 (12). E/ Préparation du 4,4-diméthyl-thiéno- [3,2-el-isosélénazine: A une solution de sélénocyanate de potassium (1,0 g ; 6,9 mmoles) dans du DMF anhydre (7 ml), est ajouté le dérivé préparé comme dans l'exemple 1/D (0,702 g ; 3 mmoles). A cette solution, refroidie à 5*C et sous atmosphère inerte, sont ajoutés ensuite l'iodure de cuivre I (0,570 g ; 3 mmoles), puis la triéthylamine (0,900 g; 9 mmoles). Le mélange réactionnel prend rapidement une coloration foncée, et est ainsi maintenu sous agitation pendant 17 heures, à température ambiante et sous azote. On ajoute 70 ml d'une solution aqueuse de cyanure de sodium (0,560 g ; 11,4 mmoles) de manière à complexer l'iodure de cuivre, et faciliter ainsi la séparation des deux phases. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 5 x 50 ml d'eau, puis avec 2 x 50 mi d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée. Le produit désiré est obtenu après évaporation du solvant, et chromatographie sur colonne de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5)) sous forme de cristaux jaunes clairs (0,390 g). Rendement : 56 % Caractéristiques physiques: * pF 0C: 51,6-51,8 C (hexane/acétate d'éthyle: 75/1) * RMN 1H: (CDCl3) 1,21 ppm (s, 6H); 3,18 ppm (s, 2H); 3,29 ppm (sl, -NH); 7,05 ppm (d, 1H, J=5,2 Hz); 7,27 ppm (d, 1H, J=5,2 Hz). * RMN 13C: (CDCl3) 28,63 ppm (I); 33,69 ppm (P); 61,50 ppm (P); 119,78 ppm (P); 123,93 ppm (I); 127,18 ppm (I); 141,84 ppm (P). * RMN 77Se: (CDCl3) 737,0 ppm. * SM: (IE; 70 eV) 233 (M+; 82); 204 (79); 189 (100); 124 (22); 97 (17). EXEMPLE 2 : Préparation du 4.4-diméthvl-thiéno-[3.2-ej-isosélénazine-1- oxvde: BXT 51100 Le dérivé 4,4-diméthyl-thiéno- [3,2-e]-isosélénazine BXT 51097 (0,115 g; 0,5 mmoles) (voir l'exemple 1) est dissous à température ambiante dans du méthanol (3 ml) sous agitation: Après addition d'eau oxygénée à 5 % (0,3 ml; 0,52 mmoles), l'agitation est maintenue pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par 15 ml de dichlorométhane et lavé avec 3 x 5 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séché sur chlorure de sodium, puis filtré. Le produit désiré est obtenu après évaporation du solvant, sous forme de cristaux blancs (0,065 g). Rendement : 52 % Caractéristiques physiques: * pF 0C: 89-90 C * RMN 1H: (CDCl3) 1,27 ppm (s, 3H); 1,33 ppm (s, 3H); 2,80 ppm (d, 1H, J=13 Hz); 3,86 ppm (d, 1H, J=13 Hz); 7,13 ppm (d, 1H, l=5,4 Hz); 7,54 ppm (d, 1H, J=5,4 Hz). * RMN 13C: (CDCl3) 26,82 ppm (I); 27,12 ppm (I); 35,20 ppm (P); 46,89 ppm (P); 125,96 ppm (I); 129,90 ppm (I); 131,24 ppm (P); 149,44 ppm (P). * RMN 77Se: (CDCl3) 996,4 ppm. * SM: (FAB+; alcool para-nitrobenzylique) 250 (MH+; 40); 123 (22); 95 (50). EXEMPLE 3: Préparation du 4,4-diméthyl-thièno- [2.3-e ]-isosélénazine. BXT 51103 A/ Préparation du 3-bromo-2-hydroxyméthyl-thiophène: L'acide 2-(3-bromothiényl)carboxylique (7 g; 34 mmoles) est dissous dans 25 ml de THF anhydre. Une solution d'hydrure d'aluminium AIH3 dans le THF anhydre (2 M; 42 ml; 84 mmoles) est ajoutée lentement à une température de O*C. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3h. Après refroidissement à 0iC, de l'eau (200 ml), puis de l'acide chlorhydrique (1N, 150 ml) sont additionnés. Le mélange est décanté, et la phase aqueuse extraite par 3 x 150 ml d'éther terbutylméthylique. Les phases Organiques sont rassemblées, puis lavées avec 150 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile brune et est utilisé tel quel pour l'étape suivante. Rendement: 95% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CD30D) 4,69 ppm (s; 2H); 6,95 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,39 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz). * RMN 13C: (DMSO-d6) 57,80 ppm; 106,28 ppm; 126,11 ppm; 129,80 ppm; 141,15 ppm. * SM: (IE, 70 eV) 194/192 (M+t; 80%); 177/175 (30%); 113 (50%); 98 (60%); 85 (100%). B/ Préparation du 3-bromo-2-chlorométhyl-thiophène: Le dérivé précédent (6,2 g; 32 mmoles) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (180 ml). Du chlorure de thionyle (5,7 g; 3,5 ml; 48 mmoles) est ajouté lentement, puis l'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Le mélange réactionnel cst versé dans 200 ml d'eau, puis décanté. La phase aqueusc est extraite par 2 x 100 ml d'éther terbutylméthylique. Les phases Organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile brune et est utilisé tel quel pour la prochaine étape. Rendement: 90 % Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3) 4,75 ppm (s; 2H); 6,95 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,30 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz). * RMN 13C: (CDCl3) 39,5 ppm; 112,5 ppm; 127,5 ppm; 131,0 ppm; 135,0 ppm. * SM: (IE, 70 eV) 212 (M+0; 35%); 177(100%); 96 (20tu). C/ Préparation du [2'-(3'-bromo)-thiényl]-acétonitrile: Le dérivé précédent (6g; 28 mmoles) est dissous dans du DMSO (100 ml). Du cyanure de sodium (2 g; 41 mmoles) est ajouté, puis l'agitation est maintenue pendant 2h. Le mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'eau. Le mélange est extrait par 3 x 100 ml d'éther terbutylméthylique, puis 2 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases Organiques sont rassemblées, lavées avec 3 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 400 ml de cyclohexane et lavé avec 4 x 100 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile incolore après distillation du résidu dans un four à boules (r = 200in, p = 0,1 mbar). Rendement: 60% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3) 3,84 ppm (s; 2H); 7,00 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,31 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz). * RMN 13C: (CDCl3) 18,39 ppm; 112,29 ppm; 116,30 ppm; 126,37 ppm; 126,65 ppm; 130,92 ppm. * SM: (IE, 70 eV) 203/201 (M+*; 29%); 122 (100%); 98 (40%). D/ Préparation du 2-[2'-(3'-bromo-thiényl)]-2-méthyl-propionitrile: Ce composé est obtenu selon une procédure très similaire à celle de l'exemple 1/C à partir du dérivé précédent sous forme d'une huile jaune. Rendement: 90% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (acétone-d6) 1,77 ppm (s; 6H); 7,02 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,44 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz). * RMN 13C: (CDCl3) 20,11 ppm; 33,90 ppm; 109,68 ppm; 122,15 ppm; 124,39 ppm; 133,21 ppm; 137,27 ppm. * SM: (IE, 70 eV) 231/229 (M+t; 50%); 216/214 (100%); 189/187 (45%). E/ Préparation du 2-[2'-(3'-bromo-thiényl)]-2-méthyl-propylamine: Ce composé est obtenu selon une procédure très similaire à celle de l'exemple 1/D à partir du dérivé précédent sous forme d'une huile jaune pâle. Rendement: 80% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3) 1,10 ppm (sl; 2H); 1,44 ppm (s; 6H); 3,06 ppm (s; 2H); 6,93 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,07 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz). * RMN 13C: (CDC13) 26,45 ppm; 40,76 ppm; 51,78 ppm; 105,89 ppm; 123,01 ppm; 133,26 ppm; 145,00 ppm. t SM: (IC, isobutane) 236/234 (MH+; 40%); 154 (25%); 93 (100%). F/ Préparation du 4,4-diméthyl-thièno-[2,3-e]-isosélénazine: BXT 51103 Ce composé est obtenu selon une procédure très similaire à celle de l'exemple 1/E à partir du dérivé précédent sous forme d'une huile jaune, qui cristallise à -20*C. Rendement: 54% Caractéristiques Physiques: * pFC: 310C * RMN 1H: (CDC13) 1,33 ppm (s; 6H); 3,20 ppm (s; 2H); 3,30 ppm (sl; 1H); 6,68 ppm (d; 1H, J = 5,3 Hz); 7,24 ppm (d; 1H, J = 5,3 Hz). * RMN 13C: (CDCl3), 30,02 ppm; 34,16 ppm; 61,35 ppm; 119,64 ppm; 122,89 ppm; 124,57 ppm; 139,89 ppm. * RMN 77Se: (CDCl3) 727,0 ppm. * SM: (IE, 70 eV) 233 (M+t; 86%); 203 (10%); 189 (40%);153 (20%), 124 (40%); 77 (35). EXEMPLE 4: Préparation du 4v4-diméthvl-thièno-[2.3-e]-isosélénazine-1- oxvde: BXT 51105 Ce composé est obtenu selon une procédure très similaire à celle de l'exemple 2 à partir du dérivé précédent (BXT 51103 : voir l'exemple 3) sous forme d'une huile incolore. Rendement: quantitatif Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3) 1,33 ppm (s; 3H); 1,38 ppm (s; 3H); 2,82 ppm (d; 1H, J = 13 Hz); 3,78 ppm (d; 1H, J = 13 Hz); 4,90 ppm (sl; 1H); 7,09 ppm (d; 1H, J = 5,4 Hz); 7,26 ppm (d; 1H, J = 5,4 Hz). * RMN 13C: (CDCl3) 29,29 ppm; 29,45 ppm; 36,28 ppm; 48,03 ppm; 124,68 ppm; 126,03 ppm; 131, 52 ppm; 153,94 ppm. * RMN 77Se: (CDCl3) 988,20 ppm. t SM: (IC; isobutane) 250 (MH+; 40%); 234 (100%); 93(40%). li/ Activités: EXEMPLE 5: MESURE DE L'ACTIVISTE GLUTATHION PEROXYDASE DE COMPOSES DE FORMULE GENERALE I L'activité glutathion peroxydase est déterminée en utilisant un tampon HEPES 50 mM, pH=7,3 (à 37 C), contenant 0,2 mM de DTPA, 0,144 mM de NADPH, 2,2 mM de glutathion réduit (GSH) et 1,1 U/ml de glutathion disulfure réductase. Ce tampon contient en outre 110 U/ml de catalase lorsque l'on n'utilise pas le peroxyde d'hydrogène comme substrat. Dans 1,5 ml du tampon défini précédemment, on ajoute 100 ul d'une solution-mère éthanolique du composé testé ou 100 Fl d'éthanol absolu (blanc). Chaque composé est testé à une concentration finale de 20 FM. Le milieu de dosage est équilibré 2 minutes à 37il. Puis après ajout de 50 4 d'hydroperoxyde de tertiobutyle (t-BuOOH), à 6,6 mM dans de l'eau de qualité ultrapure, ou de peroxyde d'hydrogène (H2O2), a 3,3 mM dans de l'eau de qualité ultrapure, l'activité glutathion peroxydase est dosée à 37*C en mesurant pendant 5 minutes la diminution d'absorbance à 340 nm. Ladite activité ou vitesse enzymatique initialc est proportionnelle à la pente du décours temporel d'absorbance. L'activité catalytique de réduction de l'oxygène des composés testés correspond à la vitesse de consommation de NADPH en l'absence d'hydroperoxyde. Lorsque cette vitesse est significativement supérieure à celle du contrôle, l'activité glutathion oxydase correspondante peut être vérifiée par mesure directe de la cinétique de consommation de l'oxygène dissout à l'aide d'unc électrode de Clark. Les résultats d'activité glutathion peroxydase obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-après. Ils sont exprimés en nmoles d'hydroperoxyde réduit par minute. TABLEAU 1 Activité glutathion peroxydase (en nmoles d'hydroperoxyde réduit/min) pH = 7,3; 37in; [GSH] = 2 mM t-BuOOH HnOr BXT-51097 11,4 39,8 BXT-51100 10,1 37,1 BXT-51103 15,5 34,9 BXT-51105 ~ 13,9 35,7 1 A l'examen de ces résultats, on constate que les composés de structure générale I décrits dans la présente invention catalysent, en présence de glutathion GSH, la réduction du peroxyde d'hydrogène ou celle d'un hydroperoxyde organique. EXEMPLE 6: INHIBITION DE LA LIBERATION ENDOTHELIALE D'INTERLEUKINE 8 INDUITE PAR LE TNF-a Il est bien connu de l'homme de l'art que la libération de l'interleukine 8 (IL8) provoque une accumulation massive de neutrophiles activés et participe ainsi au processus inflammatoire et/ou de dégradation tissulaire (voir Baggiolini M. et cois.; FEBS Letters, 307, 1, 97-101, 1992). Des cellules endothéliales humaines sont cultivées à 37-C dans des plaques multi-puits sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95% d'air et 5% de C02. Leur milieu de culture est constitué par un milieu M 199 pH=7,4 contenant 20% de sérum de veau foetal, 2 mM de Lglutamine, 100 U/ml de pénicilline, 100 g/ml de Streptomycine et 1% en volume d'un supplément de milieu contenant de l'héparine et un facteur de croissance pour ces cellules. Lorsque les cellules sont proches de la confluence, elles sont incubées pendant une heure en présence ou non d'un des composés suivants: BXT-51097 ou BXT-51103. Chacun de ces composés est incorporé à 10 ,uM dans le milieu de culture contenant 2% de sérum de veau foetal, toutes chose étant égales par ailleurs. Après élimination du milieu de culture, les cellules sont mises à incuber en présence ou non (contrôle) de TNF-a, à 1 ng/ml, dans le même milieu de culture que précédemment. Dans le cas des cellules pré-traitées par un composé de l'invention, le milieu contient en outre le même composé à 10,ut. Au bout de trois heures trente d'incubation, l'interleukine 8 (IL-8) libérée dans le milieu de culture est dosée par ELISA. Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 1 annexée. Ces résultats montrent que l'incubation des cellules endothéliales en présence de TNFa conduit à une augmentation de la production d'IL-8 dans le milieu de culture, et que le traitement des cellules par les composés BXT-51097 et BXT-51103 inhibe cet effet d'au moins 85%. Ces résultats démontrent que de tels composés peuvent agir comme des antagonistes du TNF-a en terme de libération d'interleukine 8 par les cellules endothéliales. EXEMPLE 7: INHIBITION DE L'EXPRESSION ENDOTHELIALE DE LA P ET DE LA E-SELECrlNE INDUITE PAR LE TNF-a Il a été démontré que la phase initiale de l'inflammation est médiée par les molécules d'adhésion de type E et/ou P sélectines (voir ALBELDA S.M. et coll., FASEB Journal, 8, 504-512, 1994). Des cellules endothéliales humaines sont cultivées dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 6. Lorsque les cellules sont proches de la confluence, elles sont incubées pendant une heure en présence ou non d'un des composés suivants: BXT-51097 ou BXT-51103. Chacun de ces composés est incorporé à 10 HM dans le milieu de culture contenant 2% de sérum de veau foetal, toutes chose étant égales par ailleurs. Après élimination du milieu de culture, les cellules sont mises à incuber en présence ou non (contrôle) de TNF-a, à 1 ng/ml, dans le même milieu de culture que précédemment. Dans le cas des cellules pré-traitées par un composé, le milieu contient en outre le même composé à 10,ut. Au bout de trois heures trente d'incubation, les cellules sont lavées avec du tampon PBS et elles sont fixées avec du formaldéhyde à 2% dans ce même tampon. Les expressions de P- et de Esélectine sur les cellules sont alors mesurées par un dosage ELISA en incubant successivement les cellules en présence d'un anticorps monoclonal de souris, respectivement, anti-P-sélectine et anti-E-sélectine, et d'un anti-anticorps de lapin anti-souris marqué à la phosphatase alcaline. La révélation est effectuée par l'ajout de phosphate de paranitrophényle dont l'hydrolyse est suivie à 405 nm. Les résultats obtenus correspondant aux mesures d'expression de P- et de E-sélectine sont présentés respectivement sur les figures 2 et 3 annexées. Ces résultats montrent que l'incubation des cellules endothéliales en présence de TNFa induit l'expression de P- et de E-sélectine, qui est dans les deux cas inhibée totalement quand les cellules sont traitées avec les composés BXT-51097 et BXT-51 103. Ces résultats démontrent que dc tels composés sont capables d'inhiber l'expression de molécules d'adhésion cellulaire, telles que la P- et la E-sélectine, induite par le TNF-o:. L'ensemblc de ces résultants démontrent que les composés de l'invention répondant à la formule générale I: 1/ catalysent la réduction d'hydroperoxydes en présence de glutathion; 2/ antagoniscnt l'action du TNF-c:; 3/ inhibent l'expression de molécules d'adhésion cellulaire. Le TNF-a ainsi que l'expression de molécules d'adhésion telles les Pet E-sélcctines ayant été mises cn cause dans les pathologies liées à une surproduction d'hydroperoxydes, les molécules de la présente invention répondant à la formule générale I constituent donc de précieux principes actifs et, après formulation, de puissants médicaments permettant le traitement des pathologies correspondantes. REVENDICATIONS 1. Composés organoséléniés cycliques répondant à la formule générale (I): dans laquelle: R1 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; R2 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; A = CO ; (CR3R4)m; B=NRs;O;S; Ar = phényle éventuellement substitué ou un radical éventuellement substitué de formule: dans laquelle Z = O; S; NR5; R3 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué R4 = hydrogène ; alkylc inférieure ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; R5 = hydrogène ; alkyle inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué; hétéroarylc éventuellement substitué hétéroaralkyle inférieur éventuellement substitué ; CO(alkyle inférieur); CO(aryle); SOr (alkyle inférieur); SO2(aryle); R6 = hydrogène ; alkylc inférieur ; aryle éventuellement substitué ; aralkyle inférieur éventuellement substitué ; hetéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle éventuellement substitué; trifluorométhyle m = O ou 1; n = O ou 1; X+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; à la condition que: lorsque B = NR5 avec R5 = hydrogène, alkyle inférieur, aralkyle inférieur éventuellement substitué, CO(alkyle inférieur), et A = CO ou (-CH2-)m alors Ar est différent d'un phényl éventuellement substitué. 2. Utilisation de composés organoséléniés cycliques, répondant à la formule générale (I), selon la revendication 1, comme agents antioxydants; en particulier destinés à être ajoutés à des milicux de conservation de greffons pour transplantation d'organes d'origine humaine ou animale tels que le coeur, le foie, le rein et les poumons; et en particulier pour la fabrication de compositions pharmaceutiques à activité antioxydante, destinées notamment: * aux traitements de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; et incluant plus particulièrement * le traitement des pathologies cardio- et cérébro-vasculaires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif et/ou curatif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crohne, rectocolite hémorragique); t le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); t le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome * le traitement de la cataracte * le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire; * le traitement d'infections virales entraînant une immunodéficience, tel que le traitement du SIDA; * le traitement de fibroses post-radiothérapiques. 3. Utilisation de composés séléniés cycliques, répondant à la formule générale (I), selon la revendication 1, pour la fabrication de compositions pharmaceutiques destinées au traitement * des maladics inflammatoires dc l'intestin telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique; * du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et de l'enfant * de la cataracte; *du SIDA; * de la fibrose post-radiothérapique. 4. Composition pharmaceutique, présentant notamment une activité antioxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié cyclique, répondant à la formule générale (I), selon la revendication 1, ou un de ses sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit composé organosélénié cyclique répondant à la formule générale (I) précitée, éventuellement salifié, est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids, avantageusement entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire comprenant de 1 à 500 mg d'au moins un composé organosélénié cyclique répondant à la formule générale (I). 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique pour le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; surproduction d'hydroperoxyde qui peut être dûe: - à l'activation de voies métaboliques intra-cellulaires telles que celles des oxygénases à flavine ou à cytochrome P-450, celles des lipoxygénases, celles des monoamine oxydases; - à l'activation d'enzymes contenues dans des cellules endothéliales (xanthine oxydase, 15-lipoxygénase) ou des plaquettes sanguines (cyclooxygénase et 12-lipoxygénase); - à l'activation, par des cytokines telles que le TNF-a, de cellules inflammatoires et/ou immunitaires telles que des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes; - à une intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres; - à une irradiation volontaire, telle que pratiquée au cours d'une radiothérapie, ou accidentelle. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique pour le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; ct plus particulièrement * pour le traitement des pathologies cardio- et cérébro-vasculaires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif et/ou curatif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * pour le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crohne, rectocolite hémorragique); * pour le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); * pour le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome; * pour le traitement de la cataracte; * pour le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * pour le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire; * pour le traitement d'infections virales entraînant une immunodéficience, tel que le traitement du SIDA; * pour le traitement de fibroses post-radiothérapiques. 9. Procédé de préparation de composés organoséléniés cycliques, répondant à la formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes a/ préparer ou utiliser un dérivé orthohalogéno(hétéro)arylacétonitrile, éventuellement mono-ou gem- disubstitué en position benzylique; puis, selon la série considérée: - pour la préparation desdits composés dc formule (I) dans laquelle A=(CR3R4)m avec m = O (A n'existe pas ) ct n = 0: bl/ hydrolyser lcdit dérivé nitrile en dérivé amide, c1-1/ transformer cclui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl-1/ mettre cn réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophilc, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazolinc correspondant, el-1/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazoline; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CO et n=0: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile en dérivé amide, c1-2/ mettre en réaction ledit dérivé amide avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazone correspondant, dl-2/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou Nsulfonyler, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazone; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CH2 et n=0: b2/ réduire ledit dérivé nitrile en dérivé aminé, à l'aide par exemple de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofurane, c2/ mettre en réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(t), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)- arylisosélénazine correspondant, d2/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou Nsulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = (CR3R4) (;tCH2)etn=0: b3/ mettre en oeuvre une mono- ou une bis-C-alkylation dudit dérivé nitrile selon les méthodes usuelles, à l'aide, par exemple, d'un dérivé organolithié dans un solvant éthéré tel le tttrahydrofurane; c3/ mettre en réaction le dérivé aminé obtenu avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; d3/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou Nsulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; enfin, éventuellement, pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle n = 1, Se-oxyder, selon les procédures usuelles, le dérivé de formule (I) correspondant (où n = 0) précédemment obtenu selon l'une quelconque des voies de synthèse ci-dessus.