Brevet FR2748746A1 — publié le 19971121

L'invention concerne un nouveau procédé d'isomérisation du radical méthyle en 10 des dérivés de l'érythromycine. L'invention a pour objet un procédé d'isomérisation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) dans laquelle ou bien X et Y forment ensemble un radical 3-oxo, ou bien X représente un atome d'hydrogène et Y représente soit un radical dans lequel R2 représente un radical hydroxyle ou un radical O-acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, soit un radical O-alkyle, renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, soit un radical NH2, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - Z représente un hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, - R représente un atome d'hydrogène, un radical NH2 ou un radical (CH2)nAr, NH(CH2)nAr ou N=CH(CH2)nAr dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué sous forme d'isomère 10a ou de mélange d'isomères 10a et lots, à l'action d'un agent basique pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel le radical méthyle en 10 est en position ss : et dans laquelle R, R1, X et Y conservent leur signification précédente et Z' représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone. Le radical acyle est de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tervaléryle et pivalyle, ou un radical benzyle. Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle ou naphtyle, par radical hétéroaryle, on entend un radical renfermant un ou plusieurs hétéroaromes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, il peut s'agir d'un radical thiényle, furyle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, ou isoxazolyle, d'un radical pyridyle, pyridazinyle, ou pyrazinyle, d'un radical indolyle, benzofuryle, benzothiényle, quinoléinyle ou pyridyl-imidazolyle. Comme radical hétéroaryle, on peut citer par exemple les radicaux L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une quantité catalytique d'agent basique, Z et Z' représentant un atome d'hydrogène. L'agent basique est de préférence la potasse ou encore un hydroxyde de tétra-alkylammonium par exemple l'hydroxyde de tétrabutylammonium ou le DBU : 1,8-diazabicyclo [5-4-O]undec-7-ène, ou un carbonate alcalin par exemple le carbonate de sodium ou de potassium ou la soude. L'invention a tout spécialement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on opère au sein d'une solution alcoolique et obtient le composé correspondant dans lequel Z' représente un atome d'hydrogène, par exemple au sein du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol. L'invention a plus particulièrement pour objet - un procédé d'isomérisation de composés de formule (IA) en (I) dans lequel R représente un radical NH2, - un procédé d'isomérisation de composés de formule (IA) en (I) dans lequel R1 représente un radical méthyle, - un procédé d'isomérisation de composés de formule (IA) en (I) caractérisé en ce que X et Y forment ensemble un radical 3 -oxo, - un procédé d'isomérisation de composés de formule (IA) en (I) dans lequel Z et Z' représentent un atome d'hydrogène. L'invention concerne donc un procédé qui permet de transformer des composés de formule (IA) dans lesquels le radical méthyle en 10 est en position a ou un mélange de lOa et 10B en composés de formule (I) dans lesquels le radical méthyle en 10 est en lots. Lors de la formation de la chaîne en 11,12 on obtient un mélange d'isomères îOa et lots, c'est ainsi que si l'on suit le procédé décrit dans le brevet EP 676409, on obtient la réaction suivante le produit (IA) obtenu est un mélange d'isomère a et ss, comme il est indiqué à l'exemple 1 du brevet EP 676409. Le produit lOss est un produit doué de propriétés antibiotiques intéressantes, il permet également la préparation d'autres produits antibiotiques décrits et revendiqués dans la demande de brevet 676409 selon le procédé Les composés doués de propriétés antibiotiques intéressantes sont ceux dans lesquels le radical méthyle en 10 est en position ss. Il est donc intéressant d'un point de vue industriel d'isomériser le produit lOa ou les mélanges 10a et lOss en produit lOss. Le procédé de l'invention permet notamment d'isomériser en isomère lOss les produits de formule (IA) dans lesquels R est un radical NH2, ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R est un radical (CH2)nAr, NH-(CH2)nAr ou N=CH(CH2)nAr dans lesquels n et Ar conservent leur signification précédente. Ces produits sont décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 676409, EP 638584, EP 680967, EP 0596802, EP 487411. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXENPLE 1 On dissout dans 2 ml de méthanol 0,1 g de l'isomère 10a de la 11,12-didéoxy 3-de-((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl (hydrozono) érythromycine (préparé comme indiqué dans la demande de brevet européen 0676409, produit B isomères 10S) et ajoute 10 y1 d'une solution de potasse méthanolique à 10 %. On agite une nuit à 20"C et observe la formation de l'isomère 10. Cet isomère 10ss est caractérisé par son spectre RMN. Le rendement d'isomérisation est de l'ordre de 90 %. En opérant comme à l'exemple 1, on a obtenu l'isomère 10ss du produit de l'exemple 1, à partir de 0,5 g du produit 10a - méthanol 10 volumes ; 0,11 ml de solution à 10 % de potasse dans le méthanol, - méthanol 10 volumes ; 26 1 de solution à 40 % d'hydroxyde de tétrabutylammonium dans l'eau, - méthanol 10 volumes ; 0,13 ml de solution à 40 % d'hydroxyde de tétrabutylammonium dans l'eau, - méthanol à 20 % d'eau 10 volumes ; 0,11 ml de solution de KOH à 10 % dans le méthanol, - méthanol à 20 % d'eau 10 volumes ; 26 1 de solution à 40 % d'hydroxyde de tétrabutylammonium dans l'eau, - méthanol à 20 % d'eau 10 volumes ; 0,13 ml de solution à 40 % d'hydroxyde de tétrabutylammonium dans l'eau, - méthanol à 20 % d'eau 10 volumes ; DBU 30 y1. MODE OPERATOIRE : à partir du mélange d'isomères a + ss Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'une agitation, d'une sonde thermométrique et d'une arrivée d'azote en balayage, on introduit - mélange d'isomères a + ss 37,8 g (correspondant au produit B ci-dessus) (isomère a = 15,8 g ; isomères ss = 22 g) - méthanol pur anhydre 1,11 vol/brut 217,00 ml - potasse méthanolique à 10 % 0,02 vol/brut 4,19 ml On maintient sous agitation pendant 20 h à 20-22 C. On vérifie par HPLC la disparition de l'isomère 10 a ( Sèche en étuve ventilée à 30"C une nuit. On récupère l'isomère P pur : 32,6 g. Rendement : mélange a + P = 86,2 %. REVENDICATIONS 1) Procédé d'isomérisation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) dans laquelle ou bien X et Y forment ensemble un radical 3-oxo, ou bien X représente un atome d'hydrogène et Y représente soit un radical dans lequel R2 représente un radical hydroxyle ou un radical O-acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, soit un radical O-alkyle, renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, soit un radical NH2, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - Z représente un hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, - R représente un atome d'hydrogène, un radical NH2 ou un radical (CH2)nAr, NH(CH2)nAr ou N=CH(CH2)nAr dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué sous forme d'isomère 10a ou de mélange d'isomères 10a et 10ss, à l'action d'un agent basique pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel le radical méthyle en 10 est en position ss : et dans laquelle R, R1, X et Y conservent leur signification précédente et Z' représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une quantité catalytique d'agent basique, Z et Z' représentant un atome d'hydrogène. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent basique est la potasse. 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent basique est l'hydroxyde de tétrabutylammonium ou un carbonate alcalin par exemple un carbonate de sodium ou de potassium, ou la soude ou le DBU (1,8-diazabicyclot5-4-0] undec 7-ène). 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'une solution alcoolique et obtient le composé correspondant dans lequel Z' représente un atome d'hydrogène. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'une solution méthanolique. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R représente un radical NH2. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R1 représente un radical méthyle. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que X et Y forment ensemble un radical 3 -oxo. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel Z et Z' représentent un atome d'hydrogène.