Brevet FR2759586A1 — publié le 19980821

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une activité anti-cancéreuse en générai (hémopathies malignes comprises) et particulièrement anti-tumeur cérébrale. Il a été montré qu'il existe des récepteurs hormonaux nucléaires, protéines capables d'influencer l'expression de divers gènes, et qui se comportent comme des facteurs de transcription. On range dans cette catégorie de molécules les récepteurs d'hormones stéroïdes (récepteurs des gluco-corticoides, des minéralo-corticoldes, des androgènes et oestrogènes), les récepteurs de l'hormone thyroïdienne, les récepteurs de l'acide trans ou 9-cis rétinoique, et du cholécaciférol ou vitamine D3. L'implication des récepteurs de l'acide rétinoique (dérivé de la vitamine A) et de la vitamine D3 dans la différentiation céllulaire a été suggérée par des études in vitro sur des cultures de cellules néoplasiques. Cependant, I'utilisation de la vitamine D (vitamines D2 et D3) de dérivés ou de précurseurs des vitamines D2 et D3, n'a pas jusqu'ici été éffectuée en clinique chez l'homme, dans des protocoles thérapeutiques anti-cancéreux, anti-hémopathiques et anti-tumeurs cérébrales. De ce fait, L'effet thérapeutique anticancéreux de ces composés n'est pas documenté. Celui-ci risque d'autre part d'être limité par l'action hypercalcémiante de ces composés. En conséquence il existe un réel besoin d'une composition thérapeutique consistant en un précurseur de la vitamine 1,25dihydroxyvitamine D3 ayant fait la preuve de son rôle anticancéreux en clinique humaine et de son rôle hypercalcémiant modéré. La présente invention concerne une composition pharmaceutique notamment utile dans le traitement des cancers en général (hémopathies malignes comprises), et particulièrement les tumeurs cérébrales gliomateuses ou d'autres origines, caractérisée en ce quelle comporte à type de principe actif au moins du 1 -alpha- hydroxy-cholécalciférol, ou alfacalcidol. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions contenant à titre de principe actif le l-alpha-hydroxy-cilolécalciférol ou alfacalcidol, de formule chimique La présente invention concerne l'utilisation du l-alpha- hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des cancers de tous types (hémopathies malignes comprises), et particulièrement des tumeurs du système nerveux central, gliomateuses ou d'autres origines. Le 1-alpha-hydroxycholécaciférol ou alfacalcidol est connu et comporte les principales caractéristiques suivantes - il est un dérivé hydroxylé de la vitamine D3 - il est transformé en vitamine 1,25-(OH)2-D3 ou 1,25dihydroxy-cholécalciférol dans l'organisme par la 25 hydroxylase hépatique. L'effet connu de ce principe dans les affections suivantesostéodystrophies rénales, rachistimes pseudo-carentiels, rachitismes ostéomalaciques par hypophosphatémie vitamino-résistante, hypoparathyroidies et pseudo hypoparathyroïdies, enfin en prévention de Ithypocalcémie postparathyroidectomie et l'hypocalcémie néo natale tardive-, ne laissait en rien supposer l'activité thérapeutique surprenante en clinique humaine de ce même principe sur le développement des cancers de tous types (y compris les hémopathies malignes), et sur les tumeurs du système nerveux en particulier. La présente invention, en effet, a démontré en clinique chez l'homme que le l-alpha-hydroxvcholécålciférol ou alfacalcidol permet d'influencer le développement de divers cancers de tous types (y compris les hémopathies malignes), après résultat incomplet de la chimiothérapie conventionnelle et/ou de la radiothérapie. ou en l'absence de ces thérapeutiques, à savoir - régression rernaruahle de tumeurs présumées gravissi mes, - amélioration de l'évolution clinique, biologique et générale - mise en évidence dc la régression radiologique tant au scanner qu'en Imagerie par résonance magnétique (IRM) des tumeurs solides, y compris pour les tumeurs du système nerveux centra I - caractère progressif de l effet, s'étalant sur plusieurs mois, commençant et se manifestant à la suite de l'instauration du traitement. Les résultats ont été observés avec une dose de (),()1 6 microgrammes/kg, à savoir I micro-gramme pour un adulte de 60 kilos, prescrite de fliçon journalière éventuellement pendant plus de deux ans, et dès lors de façon indéfinie. Cette préparation de 1-alpha-hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol se présente dc préférence sous tine formi galénique convenable pour l'administration orale et, par exemple, peut être administrée sous forme de comprimés, capsules. gélules, pilules. II est également possible d'utiliser la voie parentérale intra musculaire OU sous etitanée. avec une forme galénique convenable. Exemples de présentation gélule 1 micro-gramme par jour ampoule injectable 1 micro-gramme par jour Des études cliniques ont été réalisées en pratique hospitalière et ambulatoire chez des patients porteurs de cancers (et d'hémopathies malignes) de tous types: (1) ayant des lésions identifiées en l'absence de tout autre traitement, ou (2) après une subsistance de la tumeur malgré des traitements ayant comporté chirurgie seule, chimiothérapie seule, radiothérapie seule, ou les combinaisons chirurgie-radiothérapie, chirurgie-chimiothérapie, ou encore la combinaison chirurgie-chimiothérapie-radiothérapie. Vingt patients ont été traités à long terme avec le l-alphahydroxycholécalciférol ou alfacalcidol. Les effets thérapeutiques sont observés à long terme et peuvent être détectés dès 3 mois après l'instauration du traitement. On observe alors une diminution significative du volume de la tumeur, qui peut être suivie par des moyens radiologiques, tandis que l'état clinique s'améliore. L'administration chronique pendant trois ans a pu être éffectuée dans certaines observations sans complication aucune, ni anomalie particulière de la calcémie, de la phosphorémie, de la magnésiémie, des phosphatases alcalines et de la calciurie. A titre d'illustration, sont rapportées ici les études cliniques effectuées sur 5 patients. OBSERVATION N 1 BREU ... R 7 3ans profession retraitée Sémiologie . douleurs médiastinales et dorsales atroce. troubles respiratoires, dysphagie Diagnostic carcinome pulmonaire I -Examens avant traitement la bronchoscopie montre une tumeur envahissant la partie postérieure de I a tronc hue souche G. La biopsie montre un néoplasme indifférencié, possibleiient d'origine neuro-endocrine. I,'IRM montre l'invasion de la colonne dorsale par une volumineuse tumeur en D3-D4-D5-D6 Traitement radiothérapie locale sur la colonne dorsale: chimiothérapie par 6 cures de Carboplatine-VP 1 6. I.es examens à 3 mois montrent que la tumeur est toujours presente, tant au niveau pulmonaire qu'au niveau des métastases de la colonne vertébrale. Présence de métastases hépatiques. Il-Un traitement au l-alpha-hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol de 1 micro gramme/kg est institué Résultat à trois mois de ce traitement la bronchoscopie est améliorée ; la sémiologie clinique est très améliorée, les images IRM sont en régression Résultat à 1 an la radiographie thoracique est normalisée, l'IRM dorsale montre des images cicatricielles. Le Scanner abdominal ne montre plus de métastase hépatique. Résultat à 3 ans . la radiographie thoracique est normalisée l'IRM dorsale et médullaire est maintenant quasinormale, il n'existe plus aucun symptôme, la malade peut être considérée comme guérie sur le plan carcinologique. Simultanément la patiente ne présente pas d ' hypercalcémie, pas d'hyperphosphorémie, pas d'hypermagnésiémie, pas d'hypercalciurie, pas d'augmentation des phosphatases alcalines. OBSERVATION N 2 CHO...J.J. Sexe Masculin 50 ans Profession : professeur de médecine Diagnostic gliome grade 111 de localisation frontale postérieure, associé à une maladie de Fahr, avec hypocalcémie et hypophosphorémie. C'est l'existence de cette maladie présumée en rapport avec un déficit de l'absorption calcique intestinale, qui a fait prescrire primitivement le 1-alpha-hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol. Examens avant traitement le patient est opéré au début de 1993. L'éxérèse tumorale a été incomplète. Le patient a subi une radiothérapie de 60 grays et une chimiothérapie toutes les 6 semaines comportant VEHEM 26, CCNU, au total 6 cures. A l'issue du processus thérapeutique, le scanner et l'IRM montrent la persistance d'une volumineuse tumeur frontale postérieure droite prenant le contraste de l'iode en scanner et du gadolinium en IRM. Le patient est hémiplégique Gauche et présente de nombreuses crises Bravais Jacksoniennes du côté Gauche. Un traitement au 1-alpha-hydroxycholécalciférol ou 1-alphacalcidol est alors prescrit à la dose de 1 microgramme/jour pendant trois ans. Pendant toute cette évolution, on va cotistater l'amélioration clinique progressive diîiiinution de la comitialité Bravilis- Jacksonienne gauche, puis disparition totale de celle ci ; récupération progressive du déficit, faisant passer le patient de la petite voiture à des capacités de marche autonome. Surtout, pendant toute cette période, les IRM répétées tous les six mois vont montrer la diminution progressive de la prise de gadolinium pour aboutir à sa disparition au bout de trois ans. Simultanément le patient ne présente pas d'hypercalcémie, pas d'hyperphosphorémie, pas d'hypermagnésiémie, pas d'hypercalciurie, pas d'augmentation des phosphatases alcalines. Le patient reprend son travail de Professeur de médecine à un peu plus de 3 ans de l'intervention, gardant le traitement au alfacalcidol . Une telle évolution régressive sur trois ans, après une éxérèse incomplète et une persistance de lésions actives après le processus radio-chimiothérapique, avec suivi radiologique, n'est quasiment jamais observée dans les astrocytomes malins. OBSERVATION N 3 MOR...R Sexe masculin 55 ans Profession : bijoutier I Diagnostic . glioblastome grade IV occipital gauche. Sémiologie . hémianopsie latérale homonyme droite Le patient est opéré de sa tumeur occipitale. L'éxérèse n'est pas apparemment complète; Le patient subit une radiothérapie de 60 grays et une chimiothérapie comportant 6 cures de VEHEM 26 et CCNU. II A l'issue du processus chimiothérapique, il existe une tumeur prenant nettement le contraste en scanner et le gadolinium en IRM. Le sujet est traité par l-alph,l-hydroxycholéc,llciférol ou alfacalcidol pendant 2 ans à la dose de I microgramme par jour. On observe un silence symptomatique total, tandis que sur les IRM avec gadolinium, la prise de contraste diminue qualitativement et le volume de cette prise de contraste tend à disparaître. A 3 ans, la tumeur a encore diminué et ne represente plus qu'une imprégnation de la taille d'un petit pois. I,'état clinique est excellent. Simultanément, la calcémie, la phosphorémie, la tnagnèsiéniie les phosphatases alcalines, la calciurie restent subnormales. Le traitement au alfacalcidol est poursilivi. OBSERVATION N 4 CHAU... L Sexe : féminin 87 ans Profession retraitée Diagnostic: glioblastome grade IV, non opéré, diagnostiqué par biopsie, de localisation temporale gauche. Sémiologie : la patiente présente une aphasie de Wernicke complète. Il existe une volumineuse tumeur prenant le contraste. La patiente ne subit pas de radiothérapie. Une chimiothérapie par VM26-CCNU est éffectuée. Examens à l'issue du processus chimiothérapique: I'énorme tumeur temporale persiste au scanner, avec une importante prise de contraste. La patiente est mise au 1-alpha-hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol à la dose de 1 microgramme/@.On observe la diminution remarquable de la prise de contraste et la diminution du volume global de la tumeur, sur des scanners répétés. Examens à 1 an l'aphasie de Wernicke a beaucoup diminué. Au scanner, la prise contraste a beaucoup diminué. ainsi que le volume de la tumeur. Simultanément on a observé l'absence d'hypercalcémie d'hypermagnésiémie, d'hyperphosphatémie, d'augmentation des phosphatases alcalines et d'hypercalciurie. OBSERVATION N 5 ASS M 53 ans Sexe; masculin Profession: industriel A Diagnostic: pneumopathie traitante. toux, infection bronchique chez un très gros fumeur. Au scanner thoracique, tumeur maligne du lobe supérieur gauche latéro-aortique. Absence totale de perfusion pulmonaire à la scintigraphie pulmonaire. Intervention :1 médiastinoscopie: envahissement latéro-trachéal droit haut ; 2:pneumonectomie gauche intra-pèricardique; Histologie: carcinome malpighien; ganglions inter-trachéobronchiques envahis. Bilan d'extension: T2 N3 M0 Radiochimiothérapie: 66 GY en champs complexes, cn 7 semaines, avec chimiothérapie hebdomadaire CISPLATINE+ NAVELBINE B Bilan après le protocole chimio-radi othérayilue: métastases osseuses ischio-pubienne Droite et zygomatiques bilatérales; nodule périphérique de la pyramide basale, aspect de sténose de la bronche de Nelson dont la biopsie a démontré le caractère néoplasique. Le patient est mis à un traitement de l-alpha- hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol à la dose de I Fg/j On observe une amélioration progressive des principaux éléments pathologiques: désinfiltration de la sténose de la bronche de Nelson, diminution des volumes des métastases osseuses sur les radiographies. A 2 ans, I'état est stable. Simultanément on a observé l'absence d'hypercalcémie, d'hyperphosphatémie, d'hypermagnésiémie, des phosphatases alcalines et d'hypercalciurie. REVENDICATIONS 1 - Utilisation d'une composition pharmaceutique, comprenant à titre de principe actif au moins du 1-alpha-hydroxycholécalciférol ou alfacalcidol et un support acceptable en pharmacie, pour l'obtention d'un médicament utile dans le traitement des cancers de tous types (hémopathies malignes comprises), et particulièrement dans les tumeurs cérébrales gliomateuses ou autres. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le contenu comporte du 1-alphahydroxycholécalciférol ou alfacalcidol 3 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des renvendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique convenable pour l'administration orale. 4 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des renvendications 1, 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique convenable pour l'administration parentérale.