Brevet FR2752161A1 — publié le 19980213

Emulsions multiples de type hydrocarbure-dans-eau-dans fluorocarbure pour le transport de substances médicamenteuses hydrophiles et/ou lipophiles. Cette invention concerne de nouvelles émulsions multiples de type hydrocarbure-dans-eau-dansfluorocarbure (HC/E/FC) pour le transport de substances médicamenteuses hydrophiles et/ou lipophiles. Ces émulsions multiples sont composées de globules formés d'au moins un hydrocarbure dispersé dans une phase aqueuse. Ces globules sont dispersés dans une phase continue fluorocarbure. Les fluorocarbures sont des produits connus pour leur grande inertie chimique et biologique. Sous forme pure les fluorocarbures ont trouvé une application dans la ventilation liquide des poumons dans le cas du syndrome de détresse respiratoire (Shaffer TH et al, Art. Cells , Blood Subs. & Immob. Biotech., 22, 315, 1994). Des essais cliniques sont actuellement en cours sur le produit LiquiventX (Alliance Pharm. Corp., San Diego, USA) en ce qui concerne cette application pulmonaire Bien que les fluorocarbures soient connus pour leur grand pouvoir dissolvant des gaz tels que l'oxygène et le gaz carbonique, ces produits ont des limitations quand il s'agit de transporter des substances médicamenteuses. En effet, la majorité des substances médicamenteuses sont insolubles dans le fluorocarbure. On connait des émulsions directes de fluorocarbure de type fluorocarbure-dans-eau constituées de gouttelettes de fluorocarbure dispersées dans une phase continue aqueuse. Des émulsions de ce type ont été décrites dans de nombreux documents tels que EP-A-O 255 443, FR-A-2 665 705, US 3, 975, 512. De telles émulsions sont utiles en particulier pour le transport d1 oxygène dans le système vasculaire, l'oxygène étant dissout dans les gouttelettes de fluorocarbure dispersées dans une phase continue aqueuse. Mais ces émulsions ne permettent pas de transporter des substances médicamenteuses lipophiles et ne permettent pas le relargage contrôlé de substances médicamenteuses hydrophiles . Des émulsions inverses de type eau-dansfluorocarbure plus ou moins concentrées en fluorocarbure sont connues (FR 94/07068, RAVEY JC et al, PHYSICO B., 156-157, 394, 1989 et FR 2 630 347). Mais ces émulsions ne permettent pas le transport et le relargage de substances médicamenteuses lipophiles. Le transport et le relargage contrôlé de substances médicamenteuses lipophiles continue à être problématique. Actuellement, la plupart des substances médicamenteuses nouvelles les plus prometteuses sont presque insolubles dans l'eau, ce qui limite leurs applications. Le développement de nouveaux systèmes transporteurs de substances médicamenteuses lipophiles, est donc à l'heure actuelle, un sérieux défi. Il est désirable de pouvoir transporter une substance médicamenteuse lipophile en quantité effective et, dans certains cas, de transporter une combinaison de substances médicamenteuses hydrophiles et lipophiles afin d'obtenir un effet thérapeutique amélioré tel qu'un mélange d'antigènes hydrophiles et lipophiles ou un mélange de médicaments antimitotiques. Les émulsions hydrocarbure-dans-eau-dans-fluorocarbure répondent à ce besoin, et permettent le transport de substances médicamenteuses lipophiles et/ou hydrophiles. La présence, dans ces nouvelles émulsions, d'une huile de type hydrocarbure permet l'inclusion de substances médicamenteuses lipophiles dans l'émulsion. La phase aqueuse interne permet l'inclusion de substances médicamenteuses hydrophiles. La présence de la phase continue fluorocarbure agira comme barrière et permettra le relargage contrôlé de substances médicamenteuses inclues dans la phase aqueuse interne ou dans la phase hydrocarbure. Par ailleurs le fluorocarbure jouera son rôle connu de transporteur d'oxygène et de gaz. Cette émulsion multiple sera utile dans toutes les applications connues pour les fluorocarbures. Par émulsions multiples hydrocarbure-dans-eaudans-fluorocarbure on désigne une émulsion composée de globules formés d'hydrocarbure dispersé dans une phase aqueuse. Ces globules sont dispersés dans une phase continue fluorocarbure. Ces émulsions multiples sont utiles pour le transport d'une(des) substance(s) médicamenteuse(s) hydrophile(s) et/ou lipophile(s). Un aspect de la présente invention est une préparation de type émulsion multiple hydrocarburedans-eau-dans-fluorocarbure contenant de préférence: 0,1 % à 45% v/v d'une première phase dispersée de type hydrocarbure, capable de solubiliser une (ou plusieurs) substance(s) médicamenteuse(s) lipophile(s), 20 à 50 % v/v d'une deuxième phase aqueuse capable de transporter une(ou plusieurs) substance(s) médicamenteuse(s) hydrophile(s), 70 à 99% v/v d'une troisième phase continue fluorocarbure, Une quantité suffisante d'un tensioactif de balance hydrophile-lipophile (HLB) élevé, capable de former des émulsions directes de type hydrocarburedans-eau, Une quantité suffisante d'un tensioactif de faible HLB, capable de former des émulsions inverses de type eau-dans-fluorocarbure. La première phase dispersée constituée d'au moins une huile hydrocarbure est une huile pharmaceutiquement acceptable. Par huile hydrocarbure on désigne une huile, pharmaceutiquement acceptable, naturelle ou synthétique. Les huiles hydrocarbures de la présente invention, peuvent être saturées ou insaturées, cycliques, aliphatiques ou aromatiques, ou les dérivés substitués de ceux-là tels que les alcools, les aldéhydes, les cétones, les amines, les éthers, etc. D'autres huiles hydrocarbures incluent les paraffines, les lipides, les cires, les glycérides, les acides gras, naturels ou synthétiques et les dérivés de ceux-là. De préférence, ces huiles hydrocarbures peuvent être sélectionnées à partir du squalane, de squalène, d'huile de grain de soja, d'huile d'olive, d'huile de mais, d'huile de castor, d'huile de tournesol. Cette première phase dispersée peut contenir une ou plusieurs substances médicamenteuses lipophiles. l'huile hydrocarbure constituera de 0,1% à 49% (v/v) de l'émulsion multiple et de préférence de 0,5% à 20% (v/v). La deuxième phase aqueuse peut contenir différents composés tels que des substances médicamenteuses hydrophiles, du matériel génétique, des tensioactifs, des co-tensioactifs, des sels minéraux, des tampons, des agents oncotiques et osmotiques, des matières nutritives, des antioxydants, des conservateurs, des filtres, des matières colorantes, ou tout autre ingrédient facilitant l'émulsification ou permettant de stabiliser l'émulsion ou améliorant les caractéristiques physiques et thérapeutiques de l'émulsion. De préférence la phase aqueuse constitue de 20 à 50% v/v de l'émulsion multiple. La troisième phase continue est constituée de fluorocarbure. Le fluorocarbure ou composé organique hautement fluoré désigne les fluorocarbures linéaires ou cycliques, saturés ou insaturés, ou des dérivés de ceux-ci contenant un ou plusieurs hétéroatomes et/ou atomes de Br, C1, ou I, et qui sont totalement ou partiellement fluorés. Le terme "partiellement" signifie qu'au moins 30% des atomes d'hydrogène de l'hydrocarbure ou du dérivé de celui-ci ont été remplacés par des atomes de fluor. Ainsi, le composé organique fluoré peut être choisi, par exemple, parmi les fluorocarbures et autres composés perfluorés tels que les perfluoroalcanes linéaires, cycliques ou polycycliques, les perfluoroéthers, les perfluoropolyéthers, les perfluoroamines, les halogénures de perfluoroalkyle en particulier les bromures de perfluoroalkyle, les bis-(perfluoroalkyl)éthènes, les dérivés mixtes partiellement fluorés et partiellement hydrogénés tel que ceux ayant la formule CnF2n+lOCmH2m+l (n=2-10, m=2-16), ou CnF2n+lCH=CHCmH2m+l (n=2-10, m=2-16). Comme exemple de fluorocarbure, on peut citer la perfluorodécaline, la perfluo (méthyldécaline) , le bromure de perfluorooctyle,, le perfluorooctyléthane, le perfluorooctane, le perfluorodécane, le bromure de perfluorodécyle, , le bis-(perfluorobutyl)-éthène, les perfluoro (C3-C5-alkylcyclohexanes) tel que le perfluoro (butylcyclohexane), les dérivés du bicyclo [3,3,1] nonane tel que le triméthylbicyclo [3,3,1] nonane, les dérivés perfluorés de l'adamantane tels que le perfluorodiméthyl adamantane et le perfluorotétradécahydrophénanthrène, le perfluorométhyl-l-naphtalène. Dans un mode de réalisation de l'invention, les émulsions multiples contiennent de 70 à 99% (v/v) de fluorocarbure et de préférence, de 80 à 95% v/v de fluorocarbure. L'émulsion multiple de l'invention contient au moins un tensioactif, ou un mélange de tensioactifs. Un tensioactif est une molécule amphiphile consistant en une tête hydrophile et une queue hydrophobe. La queue hydrophobe peut être hydrogénée ou fluorée de 8 à 18 atomes de carbone. Les tensioactifs ont la propriété de s'accumuler à l'interface huile/eau et de diminuer ainsi la tension interfaciale. La réduction de la tension interfaciale permet la stabilisation de l'émulsion car les molécules amphiphiles avec un groupe polaire et un groupe non-polaire vont s'orienter de façon à ce que la queue hydrophobe plonge dans la phase hydrophobe et la tête hydrophile plonge dans la phase hydrophile. Le(s) tensioactif(s) est(sont) présent(s) dans des quantités allant de 0.05% à 50% en poids/poids de l'émulsion, de préférence cette quantité va de 1 à 30% ou mieux encore de 1 à 10% en poids/poids de l'émulsion. Les tensioactifs utiles pour la réalisation de l'invention sont de deux types - Un tensioactif hydrosoluble qui permettra la fabrication de l'émulsion directe hydrocarbure-danseau. Ce tensioactif doit avoir comme caractéristique une balance hydrophile-lipophile (HLB) élevée. - Un tensioactif soluble ou dispersible dans le fluorocarbure qui permettra la fabrication de 1 'émulsion multiple hydrocarbure-dans-eau-dansfluorocarbure. Ce tensioactif doit avoir une HLB faible. Le tensioactif utilisé pour la fabrication de l'émulsion hydrocarbure-dans-eau peut être utilisé seul ou en mélange. Ce tensioactif peut être choisi parmi les tweens (sorbitan polyoxyéthylénés), les pluronics (copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène), les surfactants dérivés de polyéthylène glycol et les phospholipides. Le tensioactif utilisé pour la fabrication de l'émulsion multiple et qui doit être solubilisé ou dispersé dans la phase fluorocarbure est un tensioactif de faible HLB. Ce tensioactif peut être utilisé seul ou en mélange, et peut être fluoré ou non. Dans le cas où le tensioactif est un tensioactif non-fluoré, ce tensioactif est de préférence un phospholipide dérivé d'une phosphatidyléthanolamine, d'un acide phosphatidique, d'une phosphatidylcholine, d'une phosphatidylsérine, de sphingomyéline. La queue de ce phospholipide est large afin de permettre la formation d'émulsion inverse. D'autres tensioactifs usuels de faible HLB peuvent être utilisés, tels que les spans (esters de sorbitans) , l'Arlacel A (monooléate d'isomannide), les BrijB ou les copolymères hydrophobes d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. Lorsque le tensioactif utilisé pour la fabrication de l'émulsion multiple est un tensioactif fluoré, ce dernier doit être soluble ou dispersible dans la phase fluorocarbure. De tels tensioactifs sont décrits par exemple dans EP-A-O 255 443, FR-A-2 665 705, FR-A-2 677 360, FR-A- 2, 694 559, FR-A-2 679 150, WO 90/15807, US 3, 828, 085 et EP-A-0311473 et dans "Fluorinated Surfactants Intended for Biomedical Uses", J. Greiner, J.G. Riess, P. Vierling in Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Bioniedical Applications, R. Filler, T. Kobayashi et Y. Yagupolski (eds), Elsevier, 339-380 (1993). Les substances médicamenteuses hydrophiles encapsulées dans l'émulsion multiple de l'invention sont choisies parmi les antigènes hydrosolubles, les anesthésiques, les antibiotiques, les antifongiques, les antimitotiques, les immunosuppresseurs, les vaccins, les vasodilatateurs, les tranquilisants, etc. Les substances médicamenteuses lipophiles sont des composés qui ont une solubilité limitée dans l'eau. Ces composés hydrophobes ou lipophiles peuvent être utilisés en diagnostique, en immunologie, en thérapie dans des domaines telles que la thérapie du cancer, la thérapie génique, le traitement des problèmes cardiovasculaires, dermatologiques ou infectieux. Des exemples de ces composés utilisés comme anesthésique (propanidid, propofol, alphadione), comme antibiotique (echinomycine), comme antifongique (nitrate de miconazole), comme antimitotiques (teniposide, didemnin B, taxol) , comme immunosuppresseurs (cyclosporine, cyclosporine A, 18-hydroxydéoxycorticostérone, rapamycine) comme glucocorticoïde (prednisolone), comme supplément nutritionnel (vitamine A, vitamine E, acides aminés), comme photosensibilisant (purpurine, porphyrines), comme écran solaire (acide paraaminobenzoique), comme tranquilisant (diazepam), comme vaccin (MDP), comme vasodilatateur (vérapamil, nifedipine). I1 est connu, pour un homme de l'art, que l'on peut incorporer plus d'un composé hydrophobe dans la phase huile de type hydrocarbure. Un autre aspect de l'invention concerne le procédé de préparation des émulsions multiples hydrocarburedans-eau-dans-fluorocarbure. Ces émulsions multiples sont préparées par les méthodes classiques telles que la sonication ou l'homogénéisation sous pression utilisant un microfluidiseur, un émulsiflex, un Rannie, un manton Gaulin. L'agitation et le cisaillement doivent être suffisants pour former une émulsion stable, mais pas très élevés de façon à ne pas dégrader la substance médicamenteuse lorsque l'émulsion en contient. Les émulsions multiples de l'invention ont l'avantage d'être préparées, dans certains cas, et quand il est jugé nécessaire, sans apport d'une grande quantité d'énergie, en agitant simplement par vortex. Ce mode de réalisation est préféré quand les substances médicamenteuses sont sensibles au moyens d'homogénéisation classiques (sonication, microfluidisation etc..). C'est le cas, par exemple, des émulsions contenant des protéines ou du matériel génétique tels que les acides nucléiques. Lorsque Ces émulsions contiennent une substance médicamenteuse sensible tels qu'une protéine ou un acide nucléique, ces émulsions seront préparées avec du matériel stérile et dans un environnement stérile sans avoir recours à la stérilisation par la chaleur. Lorsque ces émulsions contiennent une substance médicamenteuse résistante à la chaleur, une stérilisation de l'émulsion par la chaleur peut être envisagée (par exemple 1210C, 15 min). D'autres moyens de stérilisation telle que la filtration peuvent être envisagés. Les particules formées ont une taille moyenne variant de 0,1 à 100 microns. De préférence, la taille moyenne des particules est de 0,5 à 50 microns, ou mieux encore de 0,5 à 10 microns. Le mode de réalisation préféré de la présente invention consiste à préparer une émulsion directe hydrocarbure-dans-eau en utilisant des tensioactifs appropriés de HLB élevé, puis à disperser cette émulsion directe dans un fluorocarbure, à l'aide de tensioactifs appropriés de faible HLB solubilisés ou dispersés dans le fluorocarbure. Ce mode de réalisation préféré comporte les étapes suivantes 1- La solubilisation, par agitation, d'un tensioactif hydrogéné approprié dans la phase aqueuse par agitation. Le tensioactif a de préférence un HLB élevé. 2- Formation d'une émulsion directe hydrocarburedans-eau par l'addition lente, tout en agitant, d'un hydrocarbure à la solution ou par dispersion préparée selon l'étape précédente. 3- Un tensioactif approprié de faible HLB est dispersé dans la phase fluorocarbure. 4- Formation de l'émulsion multiple hydrocarburedans-eau-dans-fluorocarbure par l'addition lente de l'émulsion hydrocarbure-dans-eau, préparée dans l'étape 2, à la phase fluorocarbure, tout en maintenant une agitation par vortex ou autre moyen d'homogénéisation. Des globules formés d'hydrocarbure-dans-eau dispersés dans une phase continue fluorocarbure sont obtenues. Les substances médicamenteuses tels que les principes actifs, les peptides, des antigènes, le matériel génétique etc. peuvent être additionnées soit dans la phase aqueuse soit dans la phase hydrocarbure pendant la préparation de l'émulsion. L'émulsion multiple obtenue peut être soumise à un traitement de stérilisation. Un autre aspect de l'invention concerne le relargage contrôlé d'une (des) substance(s) médicamenteuse(s) hydrophile(s) encapsulée(s) dans la phase aqueuse de l'émulsion et/ou d'une(des) substance(s) médicamenteuse (s) lipophile (s) encapsulée(s) dans la phase hydrocarbure de l'émulsion. Un autre aspect aussi de l'invention concerne l'utilisation des émulsions multiples de l'invention comme vaccins. Dans cet aspect, les émulsions peuvent contenir des antigènes hydrophiles et/ou lipophiles, des acides nucléiques ou des fragments de ceux-là. Les huiles et les composants des émulsions peuvent avoir des propriétés adjuvantes et stimuler, ainsi, une meilleure réponse immunitaire. L'émulsion multiple peut être administrée par différentes voies. Selon la maladie à traiter, elle peut être administrée par voie orale, intranasale, intrapulmonaire, à laide d'un aérosol, d'un nébulisateur, par voie systémique (intraveineuse, intraartérielle, intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale) ou par voie topique pour le traitement des maladies dermiques ou en ophtalmologie. La figure 1 est une représentation shématique de l'émulsion multiple hydrocarbure-dans-eau-dansfluorocarbure. La figure 2 est un cliché de microscopie optique, obtenu par contraste de phase, d'une émulsion multiple telle que décrite dans l'exemple 4. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés, bien entendu, à titre illustratif et non limitatif. Exemples: Exemple 1 Prénaration d'une émulsion dhvdrocarbure-dans-eau- dans-fluorocarbure (HC/E/FC) contenant 8% v/v de soualane, 20Ce~ (v/v) d'eau et 72% v/v de bromure de cerfluorooctvle, stabilisée nar du Dluronic F68 et un tensioactif fluoré/hydrogéné mixte de tvDe glycolipide de formule Ga1-O-CH[CH(OH) (CH2OH)]- [(CHOH)2]C(O)NHCH2C(O)NHCH L~ [(CH2)8CH=CH2] 20 mg de pluronic F-68 sont solubilisés dans 0,5 mL d'eau physiologique (0,9% NaCl). 0,2 mL de squalane sont ajoutés à la solution de pluronic. Le mélange est dispersé par vortex pendant 3 min. Une émulsion visqueuse de type hydrocarbure-dans-eau (HC/E) est obtenue. 54 mg du tensioactif fluoré/hydrogéné mixte de type glycolipide sont solubilisés dans 1,8 mL de bromure de perfluorooctyle par un léger chauffage. Une solution transparente de tensioactif dans le fluorocarbure est obtenue. L'émulsion HC/E est ajoutée goutte à goutte à la solution de tensioactif dans le fluorocarbure tout en agitant par vortex pendant 10 min. Une émulsion d' hydrocarbure-dans-eau-dans-fluorocarbure est obtenue. Cette émulsion est blanche, légèrement visqueuse. La microscopie optique montre des globules de HC/E dispersés dans la phase continue fluorocarbure. l'émulsion est stable pendant au moins 4 mois à température ambiante. Exemple 2 Préparation dune émulsion d'hvdrocarbure-dans-eaudans-fluorocarbure (HC/E/FC) contenant 8% v/v de saualane. 20% (v/v) d'eau et 72% v/v de bromure de perfluorooctvle, stabilisée car du luronic F-68 et un tensioactif fluoré dérivé de phosphoramide 20 my de pluronic F-68 sont solubilisés dans 0,5 mL d'eau physiologique (0,9% NaCl). 0,2 mL de squalane sont ajoutés à la solution de pluronic. Le mélange est dispersé par vortex pendant 3 min. Une émulsion visqueuse HC/E est obtenue. 54 mg du tensioactif fluoré (F8CllPA) sont solubilisés dans 1,8 mL. de bromure de perfluorooctyle par un léger chauffage. Une solution transparente de tensioactif dans le fluorocarbure est obtenue. L'émulsion HC/E est ajoutée goutte à goutte à la solution de tensioactif dans le fluorocarbure tout en agitant par vortex pendant 10 min. Une émulsion d' hydrocarbure-dans-eau-dans-fluorocarbure est obtenue. Cette émulsion est blanche, fluide. Elle peut être diluée dans le bromure de perfluorooctyle et non pas dans le squalane ni dans l'eau indiquant que la phase continue est formée de fluorocarbure. La microscopie optique montre des globules de HC/E dispersés dans la phase continue fluorocarbure. Ces particules ont une taille moyenne de 2,7 Rm. L'émulsion est stable pendant au moins 2 mois à température ambiante. ExemPle 3: Prénaration d'une émulsion d'hvdrocarbure-dans-eau- dans-fluorocarbure (HC/E/FC) contenant 2,55% v/v de saualane. 7% (v/v) d'eau et 90,45% v/v de bromure de nerfluorooctvle stabilisée car du oluronic F-68 et un tensioactif fluoré dérivé de Dhoschoramide (C~~~(CH~1ll 20 mg de pluronic F-68 sont solubilisés dans 0,5 mL d'eau physiologique (0,9% NaCl). 0,2 mL de squalane sont ajoutés à la solution de pluronic. Le mélange est dispersé par vortex pendant 3 min. Une émulsion visqueuse HC/E est obtenue. 54 mg de F8CllPA sont solubilisés dans 1,8 mL de bromure de perfluorooctyle par un léger chauffage. Une solution transparente de tensioactif dans le fluorocarbure est obtenue. L'émulsion HC/E (0,2 mL) est ajoutée goutte à goutte à la solution de tensioactif dans le fluorocarbure tout en agitant par vortex pendant 10 min. Une émulsion dshydrocarbure-dans-eau-dans- fluorocarbure est obtenue. Cette émulsion est blanche, fluide. Cette émulsion peut être diluée dans le bromure de perfluorooctyle et non pas dans le squalane ni dans l'eau indiquant que la phase continue est formée de fluorocarbure. La microscopie optique montre des globules de HC/E dispersés dans la phase continue fluorocarbure. Ces particules ont une taille moyenne de 2,5 pian. Cette émulsion est stable pendant au moins 1 mois à température ambiante. Exemple 4 PréDaration d'une émulsion d1 hydrocarbure-dans-eau- dans-fluorocarbure (HC/E/FC) contenant de l'ADN exprimant l'antigène de l'Hénatite B, 8% v/v de soualane, 20% (v/v) d'eau et 72% v/v de bromure de nerfluorooctvle, stabilisée par du cluronic F-68 et un tensioactif fluoré dérivé de choschoramide (CsFi7(CH2lii Une dispersion d'ADN est préparée en dispersant 2,4 mg d'ADN dans 1 mL d'eau physiologique (0,9% NaCl), puis par dilution dans 3 mL d'eau physiologique dans une hotte stérile. On ajoute 1 mL de la dispersion d'ADN à 40 mg de pluronic F-68, on disperse au vortex. Une dispersion limpide est obtenue. A l'aide d'une seringue stérile on ajoute goutte à goutte 0,4 mL de squalane. Le mélange est dispersé par vortex pendant 3 min. Une émulsion visqueuse HC/E est obtenue. 108 mg du tensioactif fluoré (F8CllPA) sont solubilisés dans 3,6 mL de bromure de perfluorooctyle par un léger chauffage. Une solution transparente de tensioactif dans le fluorocarbure est obtenue. L'émulsion HC/E contenant 1ADN est ajoutée goutte à goutte à la solution de tensioactif dans le fluorocarbure tout en agitant par vortex pendant 10 min. Une émulsion d'hydrocarbure-dans-eau-dansfluorocarbure est obtenue. Cette émulsion est blanche, fluide. Elle peut être diluée dans le bromure de perfluorooctyle et non pas dans le squalane ni dans l'eau indiquant que la phase continue est formée de fluorocarbure. La microscopie optique montre des globules de HC/E dispersés dans la phase continue fluorocarbure. Cette emulsion est stable pendant au moins 5 mois à 40C. REVENDICATIONS 1. Emulsion multiple de type Hydrocarbure-dans-eaudans-fluorocarbure comprenant au moins une huile de type hydrocarbure au moins un fluorocarbure une phase aqueuse une quantité suffisante d'un agent tensioactif hydrosoluble, ledit tensioactif a une balance hydrophile-lipophile élevée. Une quantité suffisante d'un agent tensioactif soluble ou dispersible dans le fluorocarbure, ledit tensioactif a une balance hydrophile lipophile faible. 2. Emulsion multiple selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend: 0,1 % à 45% v/v d'une première phase huileuse dispersée de type hydrocarbure, capable de solubiliser une (ou plusieurs) substance(s) médicamenteuse(s) lipophile(s), 20 à 50 % v/v d'une deuxième phase aqueuse capable de transporter une(ou plusieurs) substance(s) médicamenteuse(s) hydrophile(s), 70 à 99% v/v d'une troisième phase continue fluorocarbure, Une quantité suffisante d'un tensioactif de balance hydrophile-lipophile (HLB) élevé, capable de former des émulsions directes de type hydrocarburedans-eau. Une quantité suffisante d'un tensioactif soluble ou dispersible dans le fluorocarbure, de faible HLB, capable de former des émulsions inverses eau-dansfluorocarbure. Le pourcentage (v/v) des trois phases et des tensioactifs est choisi tel qu'un pourcentage total de 100% v/v soit atteint. 3. Emulsion multiple selon les revendications 1 et 2 contenant au moins une substance médicamenteuse hydrophile et/ou lipophile. 4. Emulsion multiple selon la revendication 3 dans laquelle la(les) substance(s) médicamenteuse(%) est(sont) choisie()s parmi les antibiotiques, les anesthésiques, les antimitotiques, les immunosuppresseurs, les tranquilisants, les vasodilatateurs, les agents respiratoires, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antihistaminiques, les agents thérapeutiques utilisés en ophtalmologie, les matériaux génétiques, les acides nucléiques, les agents de contraste, les peptides, les protéines, les enzymes, les gaz, les agents immunologiques. 5. Emulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que l'huile hydrocarbure est sélectionnée à partir de groupes d'hydrocarbures saturés, d'hydrocarbures insaturés, de lipides, de triglycérides, d'huiles naturelles, d'huiles synthétiques et des dérivés de ceux-là. 6. Emulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'huile hydrocarbure est choisie parmi les paraffines, les lipides, les cires, les glycérides, les acides gras, naturels ou synthétiques et les dérivés de ceux-là. De préférence, ces huiles hydrocarbures sont sélectionnées à partir de squalane, de squalène, d'huile de grain de soja, d'huile d'olive, d'huile de mais, d'huile de castor, d'huile de tournesol. 7. Emulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en mce que l'huile fluorocarbure est sélectionnée parmi les fluorocarbures linéaires, saturés ou insaturés, les fluorocarbures cycliques, les halogénures de perfluoroalkyles, les perfluoropolyéthers, les perfluoroamines, les perfluoroéthers, les hydrures perfluorés et les dérivés de ceux-là. les bis-(perfluoroalkyl)éthènes, les dérivés mixtes partiellement fluorés et partiellement hydrogénés tels que ceux ayant la formule CnF2n+lOCmH2m+l (n=2-10, m=2-16), ou CnF2n+lCH=CHCmH2m+l (n=2-10, m=2-16). 8. Emulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la phase aqueuse contient différents composés tels que des substances médicamenteuses hydrophiles, du matériel génétique, des tensioactifs, des co-tensioactifs, des sels minéraux, des tampons, des agents oncotiques et osmotiques, des matières nutritives, des antioxydants, des conservateurs, des filtres, des matières colorantes, ou tout autre ingrédient facilitant l'émuîsification ou permettant de stabiliser l'émulsion ou améliorant les caractéristiques physiques et thérapeutiques de l'émulsion. 9. Emulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle contient un tensioactif hydrosoluble permettant la fabrication de l'émulsion directe de type hydrocarburedans-eau. 10. Emulsion multiple selon la revendication 9 caractérisée en ce que le tensioactif utilisé pour la fabrication de l'émulsion hydrocarbure-dans-eau est choisi parmi les tweens (esters de sorbitan polyoxyéthylénés), les pluronics ~ hydrophiles (copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène), les tensioactifs dérivés de polyéthylène glycol, les phospholipides. 11. Emulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée en ce qu'elle contient au moins un tensioactif soluble ou dispersible dans le fluorocarbure permettant la fabrication de l'émulsion multiple de type hydrocarbure-dans-eau-dansfluorocarbure. 12. Emulsion multiple selon la revendication 11 caractérisée en ce que le tensioactif utilisé est un tensioactif fluoré utilisé seul ou en mélange. 13. Emulsion multiple selon la revendication 11 caractérisée en ce que le tensioactif utilisé est un tensioactif hydrogéné. 14. Emulsion multiple selon la revendication 13 caractérisée en ce que le tensioactif utilisé est un phospholipide dérivé d'une phosphatidyléthanolamine, d'un acide phosphatidique, d'une phosphatidylcholine, d'une phosphatidylsérine, de sphingomyéline. La queue de ce phospholipide est large afin de permettre la formation d'émulsion inverse. 15. Emulsion multiple selon la revendication 13 caractérisée en ce que le tensioactif utilisé est choisi parmi les spans (esters de sorbitans) lArlacel A (monooléate d'isomannide), les BrijX ou les copolymères hydrophobes d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. 16. Procédé de préparation d'une émulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que l'on prépare l'émulsion sans apport énergie, en agitant par vortex. 17. Procédé de préparation d'une émulsion multiple selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'on prépare l'émulsion par les méthodes d'homogéneisation classiques. 18. Procédé de préparation d'une émulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que l'on prépare une émulsion directe de type hydrocarbure-dans-eau en utilisant des tensioactifs appropriés, puis l'on disperse cette émulsion directe dans un fluorocarbure, à l'aide de tensioactifs appropriés. 19. Procédé de préparation d'une émulsion multiple selon la revendication 18 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a- La solubilisation d'un tensioactif hydrogéné approprié dans la phase aqueuse à l'aide d'un vortex. Le tensioactif a de préférence une balance hydrophilelipophile (HLB) élevée. b- Formation d'une émulsion directe hydrocarburedans-eau par l'addition lente d'un hydrocarbure à la solution ou dispersion préparée selon l'étape 1 tout en agitant à laide d'un vortex. c- Un tensioactif approprié de faible HLB est dispersé dans la phase fluorocarbure, d- Formation de l'émulsion multiple hydrocarburedans-eau-dans-fluorocarbure par l'addition lente de l'émulsion hydrocarbure-dans-eau préparée dans l'étape (b) à la dispersion de fluorocarbure de l'étape (c) tout en maintenant une agitation par vortex ou autre moyen d'homogénéisation. Des globules formées d'hydrocarbure-dans-eau dispersées dans une phase fluorocarbure sont obtenues. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'émulsion multiple est préparée avec du matériel stérile, dans un environnement stérile. 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on soumet de plus l'émulsion multiple à un traitement de stérilisation thermique ou par filtration. 22. Emulsion multiple selon les revendications 1 à 15 caractérisée en ce que les substances médicamenteuses tels que les principes actifs, les peptides, des antigènes, le matériel génétique etc. sont additionnées soit dans la phase aqueuse, soit dans la phase hydrocarbure, soit dans les deux phases, pendant la préparation de l'émulsion. 23. Emulsion multiple selon les revendications 1 à 15 caractérisée en ce qu'elle permet un relargage contrôlé d'une(des) substance(s) médicamenteuse(s) hydrophile(s) encapsulée(s) dans la phase aqueuse de l'émulsion et/ou d'une(des) substance(s) médicamenteuse(s) lipophile(s) encapsulée(s) dans la phase hydrocarbure de l'émulsion. 24. Utilisation de l'émulsion multiple selon lune quelconque des revendications 1 à 15, ou 22 et 23 pour la préparation d'un vaccin. 25. Utilisation de l'émulsion multiple selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, 22 ou 23 pour la préparation d'un médicament administrable par différentes voies, par exemple orale, intranasale, intrapulmonaire, topique, systémique, pour le traitement des maladies dermiques ou ophtalmologiques.