Brevet FR2754183A1 — publié le 19980410

COMPOSITION VISQUEUSE HEMOSTATIQUE, NOTAMMENT A L'ETAT DE GEL La présente invention concerne un produit hémostatique, biocompatible et biodégradable, ayant des propriétés pro-hémostatiques même en présence de médicaments agissant sur la coagulation tels que l'héparine, les anti-aggrégants plaquettaires. L'hémostase locale est utilisée depuis très longtemps en chirurgie, par exemple en chirurgie viscérale, dermatologique, neurologique et ophtalmologique. Les produits hémostatiques mis en oeuvre agissent en sorte d'initialiser ou d'accélérer les processus physiologiques de la coagulation entrant dans la formation du thrombus ou caillot qui réalise l'hémostase de la brèche vasculaire. Ceci permet une intervention opératoire même si le patient présente une fragilité vasculaire ou une altération de la coagulation, que cette altération soit spontanée ou fasse suite à des traitements tels que l'injection d'héparine. L'hémostase locale est également nécessaire pour certaines interventions chirurgicales pour lesquelles le champ opératoire doit être parfaitement exsangue, comme en micro-chirurgie, neurologie ou ophtaimologie. S'agissant de la chirurgie vasculaire, la mise en oeuvre localisée de produits hémostatiques permet de contrôler les sutures artérielles qui présentent parfois des suintements hémorragiques. En dehors de la chirurgie, les produits hémostatiques locaux sont utilisés en radiologie interventionnelle. Dans ce domaine, bon nombre de procédures sont réalisées sous anti-aggrégants et sous anti-coagulants, voire sous thrombolytiques, ces médicaments pouvant être utilisés seuls ou en association. On obtient généralement l'hémostase du point de ponction lors du retrait du cathéter ou des introducteurs par compression manuelle, en quelques minutes. Cependant lorsque les paramètres de la coagulation ont été modifiés par des traitements médicamenteux, la compression manuelle peut être difficile, longue, source d'hématomes ou d'hémorragies. Pour pallier ces inconvénients, on peut procéder à une fenêtre thérapeutique avant de réaliser l'ablation des introducteurs, par exemple en arrêtant le traitement à l'héparine pendant une période préalable suffisamment longue mais ceci complique la surveillance du traitement anti-coagulant et peut entraîner des à-coups d'hyper et d'hypo-coagulabilité. Pour éviter ces difficultés complémentaires, on réalise l'hémostase locale, au niveau du point de ponction. Les techniques locales d'hémostase font appel à des tampons de collagène ou à des solutions de fibrine et de thrombine ou encore à des procédés mécaniques tels que l'application d'une pastille biorésorbable à l'intérieur du vaisseau ou à la suture par fils chirurgicaux. Toutes ces techniques sont délicates à réaliser. L'hémostase locale concerne d'autres domaines d'application tels l'endoscopie diagnostique ou thérapeutique ou encore la chirurgie endoscopique. Ce dernier cas est à rapprocher de la radiologie interventionnelle puisque la zone hémorragique est à distance de la zone d'ouverture cutanée de sorte que le produit hémostatique-doit pouvoir être apporté in-situ et rester en place pour initialiser la coagulation et être dégradé par la suite. L'hémostase locale est réalisée actuellement avec un certain nombre de produits différents , certains produits sont à base de collagène ou de produits dérivés sanguins comme le fibrinogène ou la thrombine et sont dégradés progressivement par l'organisme, ils sont donc éliminés. Certains produits ne sont pas dégradables, ne sont pas bio-éliminables et ne sont donc actuellement utilisés que sur des plaies externes et superficielles tels que les produits à base d'alginate ou des dérivés de la cellulose. En raison des risques de contamination infectieuse et virale (hépatite, sida,...) il existe actuellement une réticence indiscutable à utiliser des produits d'origine humaine. De plus en raison des développements récents de la maladie de Creutzfeld-Jacob et du risque de contamination par les prions, il existe actuellement une réticence importante à utiliser le collagène en raison de son e origine bovine. Par ailleurs les produits hémostatiques locaux actuels existent soit sous forme de solution liquide, soit sous forme de compresses ou de tampons hémostatiques. L'inconvénient de la solution liquide est de s'écouler immédiatement et de ne pas rester au contact de la zone à coaguler. Certes il est possible d'imbiber une compresse ou un tampon de ladite solution liquide, pour autant que la zone à coaguler soit d'accès immédiat et soit visible. Dans le cas de procédures en radiologie interventionnelle ou en chirurgie endoscopique, le site de saignement est à distance de la zone d'ouverture cutanée. C'est pour de tels cas que les tampons de collagène ont été développés, tampons qui sont biocompatibles, biodégradables et qui présentent la particularité d'accélérer l'hémostase, et donc d'être hémostatiques malgré la présence éventuelle d'héparine ou d'anti-aggrégants plaquettaires. Cependant la mise en place du tampon de collagène, en radiologie interventionnelle ou en chirurgie endoscopique, nécessite l'utilisation de dispositifs particuliers, tel celui faisant l'objet du document EP A-0476178. Ce dispositif est conçu spécialement pour la mise en place, en fin de procédure d'intervention, d'un produit hémostatique au contact de la zone à obturer c'est à dire au contact de la paroi du vaisseau sanguin sans avoir de risques de pénétration du produit hémostatique à l'intérieur du vaisseau. Un tel dispositif est commercialisé par la firme Datascope et spécialement conçu pour l'introduction d'un produit hémostatique local sous forme d'un tampon fibreux de collagène. Le but que s'est fixé le demandeur est de proposer un produit hémostatique qui pallie les inconvénients précités en ce que d'une part il ne s'agit pas de collagène et il est exempt de produits d'origine humaine et d'autre part il évite l'utilisation de dispositifs particuliers d'introduction dans le cas de radiologie interventionnelle ou de chirurgie endoscopique. Ce but est parfaitement atteint par le produit hémostatique de l'invention qui, de manière caractéristique, consiste en une composition visqueuse, éventuellement à l'état de gel, biocompatible, biodégradable et/ou bioéliminable, qui n'est pas une composition de collagène, dans laquelle est inclus au moins un produit actif hémostatique ayant des propriétés pro-hémostatiques, qui n'est pas d'origine humaine ni du collagène. Les propriétés physiques de la composition, en terme de viscosité, doivent permettre son introduction à travers les cathéters ou les systèmes d'introduction vasculaire habituellement utilisés en chirurgie ou en radiologie. Ces dispositifs possèdent une lumière interne de l'ordre de 1,5 à 3 millimètre, la section de certains cathéters utilisés pouvant descendre jusqu'à 0,4 millimètre. La composition visqueuse, éventuellement à l'état de gel, doit donc avoir une viscosité et une cohésivité suffisantes pour rester au contact de la zone à coaguler sans risque de pénétration à l'intérieur de la lumière vasculaire et d'avoir le temps d'effectuer une action d'initialisation ou d'accélération des phénomènes biologiques de la coagulation mais doit être suffisamment fluide pour cheminer à travers les systèmes d'introduction décrits ci-dessus. Pour rester au contact au niveau de la brèche vasculaire, il est préférable que la composition ait une viscosité de l'ordre de 1 à 1000 Pa.s et préférentiellement de 50 à 500 Pa.s. (Pascal/seconde). La fluidité nécessaire au cheminement à travers le cathéter étant variable en fonction de la longueur et de la section du cathéter. Dans un mode de réalisation, la composition visqueuse, biocompatible, biodégradable, exempt de collagène, est formée d'un polymère séquencé, de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène de formule générale Avantageusement, s'agissant d'une composition visqueuse obtenu à partir du produit dénommé Lutrol F 127 commercialisé par la firme BASF, x est égal à environ 98 et y à environ 67. Cette composition présente un avantage supplémentaire du fait de sa thermoréversibilité. Le Lutrol à 20% se présente sous la forme d'une solution parfaitement fluide à 5"C alors qu'il forme un gel à température ambiante ou à 37"C. La viscosité est inférieure à 1 Pa.s à 5"C, alors qu'elle est aux alentours de 60 Pa.s à 37"C. La vitesse de gélification est plus rapide à 37"C qu'à 200C. Le seuil thermique de gélification et la vitesse de gélification peuvent être modifiés par l'adjonction de certains produits tels que du NaCl mais aussi certains produits à caractère hémostatique comme l'extrait de venin de serpent, ces caractéristiques de gélification étant réversibles lorsque l'on refroidit la solution. Ainsi, il est possible de préparer la composition hémostatique de l'invention en ajoutant le produit actif hémostatique à la solution avant la gélification. Le passage dans les cathéters de radiologie entraîne l'augmentation de viscosité du produit. Cette caractéristique, due probablement à des interactions physico-chimiques, apparaît en pratique extrêmement intéressante pour l'utilisation courante de la composition hémostatique de l'invention. D'autres facteurs accélèrent la gélification et augmentent la viscosité comme le contact de la composition avec les tissus humains et le sang par ses interactions physico-chimiques. Par ailleurs, le mélange possède dans certaines conditions de concentration des propriétés thixotropes, le produit se fluidifiant sous l'effet de contraintes extérieures, par exemple sous l'effet de la poussée de la seringue dans les cathéters, par rupture de certaines liaisons entre les polymères alors qu'en sortie de cathéter à l'arrêt de la contrainte, les liaisons se réforment accentuant la viscosité de la composition. Ces différents facteurs interviennent seuls ou de manière combinée et vont permettre d'obtenir une composition visqueuse seringuable, c'est à dire suffisamment fluide lorsqu'elle chemine dans les cathéters et suffisamment visqueuse lorsqu'elle vient au contact de la brèche vasculaire. Un certain nombre de polymères d'origine naturelle, synthétique ou semisynthétique, seuls ou en association, sont capables de former des compositions visqueuses ou des gels qui seront biodégradables ou bioéliminables par développement d'interactions physico-chimiques modulables ou induites par des solvants. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs, le polyvinylpyrolidone, le polyvinylalcool, le polyéthylène-glycol, les polysaccharides naturels ou semisynthétiques tels le Dextran, le sulfate de dextrane, le pentosane sulfate, le keratane sulfate, la chondroitine sulfate, l'agar-agar,la chitine et le chitosane, le carrageenate, des protéines et leurs dérivés tels que le sulfate de protamine, différentes fractions peptidiques, les poly-alpha-amino-acides à site acide ou basique tels que l'acide polyglutamique, l'acide polyaspartique ou la polylysine, enfin les polydésoxyribonucléotides, l'alphacyclodextrine, certains triglycérides. S'agissant du produit hémostatique, avantageusement il a des propriétés pro-hémostatiques, même en présence de médicaments agissant sur la coagulation tels que l'héparine, les anti-aggrégants plaquettaires ou les fibrinolytiques. On utilise de préférence des extraits de venin de serpent connus depuis de nombreuses années pour leur propriété hémostatique locale et qui du fait de leur mode d'action sont actifs même en présence de médicaments agissant sur l'hémostase. Différents extraits de venin de serpent possèdent ces propriétés procoagulantes. Des serpents Bothrops Atrox ont été extraites des fractions hémostatiques commercialisées sous le nom de Reptilase et d'Ophistasin. La bilinéobine est extraite de serpents de la famille des agkistrodons, l'oquinaxobine est extraite à partir de serpents de la famille des trimérésurus. D'autres produits présentant des propriétés hémostatiques peuvent être inclus dans une composition hémostatique de l'invention, tel que la 1naphtylamine-4-sulfonic acid, la 1,2 naphthoquinone commercialisé sous le nom de Naftazone, l'acide ellagique commercialisé sous le nom de Lagistase, l'adrenalone commercialisé sous le nom d'Adrenalone. L'acide alginique et les alginates en plus de leurs propriétés hémostatiques locales possèdent aussi un pouvoir de gélification important. Enfin, différents produits hémostatiques rentrant dans le groupe des antifibrinolytiques peuvent être utilisés tels que l'acide tranexamique commercialisé sous le nom d'Exacyl ou les dérivés de l'acide tranexamique, les dérivés de l'acide aminocaproique et la cimetidine et ses dérivés. Le sulfate de protamine qui est un neutralisant de l'héparine connu et commercialisé sous le nom de Protamine peut avoir une activité hémostatique par voie locale et peut en formant un sel stable avec l'héparine contenue dans le sang être utilisée pour former une composition hémostatique visqueuse selon l'invention. Dans un mode préférentiel, le produit actif est extrait du venin de serpent de Bothrops Atrox, extrait commercialisé sous le nom de Reptilase par la société Pharma-développement ou sous le nom d'Ophistasin par la société Pentapharm. La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va être faite d'un exemple de réalisation d'une composition visqueuse hémostatique constituée de la combinaison d'un polymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène et d'Ophistasin. L'objet de la présente invention est de proposer un produit hémostatique qui permet d'éviter tout risque de contamination par les prions et par un agent infectieux ou viral d'origine humaine, qui soit biocompatible, bioéliminable et/ou biodégradable. Il doit de plus rester au contact de la brèche vasculaire et ne pas pénétrer à l'intérieur de la lumière artérielle. Il doit si possible être efficace même en présence d'un traitement modifiant l'hémostase ou de médicaments qui ralentissent la coagulation comme les anti-aggrégants ou les héparines ou qui agissent sur la fibrinolyse. De plus le produit de l'invention doit pouvoir être introduit sous la peau sans avoir recours à un dispositif particulier mais en utilisant les moyens d'introduction habituellement mis en oeuvre en radiologie interventionnelle ou en chirurgie endoscopique. De manière caractéristique, le produit hémostatique de l'invention consiste en une composition visqueuse, éventuellement à l'état de gel, biocompatible, biodégradable ou bioéliminable, qui n'est pas une composition de collagène et dans laquelle est inclus un produit actif hémostatique qui n'est pas du collagène, qui n'est pas d'origine humaine. Si possible ce produit actif possède des propriétés prohémostatiques malgré les traitements agissant sur l'hémostase. La composition visqueuse est seringuable, c'est à dire elle peut se déplacer dans les cathéters et les introducteurs par simple pression manuelle sur la seringue mais présente une viscosité et une cohésivité tels qu'elle reste au contact de la brèche vasculaire et n'entre pas à l'intérieur de la lumière artérielle. Dans l'exemple préféré de réalisation, donné à titre non exhaustif, la composition visqueuse est un polymère séquencé de poyoxyéthylène et de polyoxypropylène vendu sous la dénomination de Lutrol F 127 par la firme BASF et le produit actif est de l'extrait du venin de serpent de Bothrops Atrox, un trigonocéphale de la famille des Crotalidae d'Amérique du Sud, vendu par la firme Pentapharm sous la dénomination d'Ophistasin. Une composition de Lutrol à 20% est préparé par dissolution du Lutrol dans de l'eau à 5"C selon les recommandations du fabricant et selon les bonnes pratiques de la Pharmacopée incluant les procédures de contrôle, de filtration, de purification et de stérilisation classiques. L'Ophistasin se présente sous la forme d'une poudre blanche. Un flacon d'Ophistasin contient de la poudre dont l'activité est égale à 20 Unités BU. La présence d'Ophistasin modifie les propriétés de gélification du Lutrol à titre d'exemple, le mélange de quelques cm3 de Lutrol à 20% avec la poudre contenue dans un flacon d'Ophistasin transforme le Lutrol F 127 qui était très fluide en un produit très visqueux, la viscosité étant au départ d'environ 220 mPa.s pour le Lutrol F 127 à 20% seul à 200C passant à une viscosité de l'ordre de 50 000 mPa.s dans les mêmes conditions de température lorsque l'Ophistasin est mis en présence de Lutrol. L'inclusion de l'Ophistasin dans la composition n'affecte pas les propriétés pro-hémostatiques de l'Ophistasin. Avant son utilisation, la composition de Lutrol est amenée à température ambiante et mélangée à la poudre d'Ophistasin, ce qui démarre la gélification du mélange. Ce mélange reste suffisamment fluide pour être seringuable et être injecté par des cathéters jusqu'au contact de la brèche vasculaire. Cette phase de passage à l'intérieur de la lumière du cathéter augmente la viscosité de la composition, cette viscosité est encore augmentée par l'augmentation de la température lorsque la composition arrive au contact du corps humain aux alentours de 37"C. Au contact des tissus humains et du sang, les phénomènes physicochimiques accélèrent encore la viscosité du mélange. Dans un autre exemple de réalisation, l'acide hyaluronique peut être utilisé. On sait que l'acide hyaluronique en solution aqueuse est capable de former dans certaines conditions un gel. A titre d'exemple, une solution à 1% d'acide hyaluronique est assez fluide et le mélange de 2 cm3 d'acide hyaluronique à 1% avec la poudre d'un flacon d'Ophistasin entraîne une importante augmentation de la viscosité du produit, l'Ophistasin gardant ses propriétés pro-hémostatiques. La composition hémostatique de l'invention, une fois introduite au niveau de la paroi du vaisseau présentant la brèche vasculaire à obturer, ne pénètre pas dans ladite brèche du fait de sa viscosité et de son caractère cohésif; le sang s'échappant de la brèche vasculaire vient en contact avec ladite composition et donc avec l'Ophistasin, ce qui a pour effet d'accélérer le processus de la coagulation et la formation du thrombus ou caillot, réalisant rapidement l'hémostase de la brèche vasculaire. Les compositions de Lutrol et d'acide hyaluronique étant biodégradables, elles vont par dégradation progressive disparaître de l'organisme sans entraîner de conséquences néfastes pour celui-ci. L'action pro-hémostatique de l'Ophistasin a été largement rapportée dans la littérature. L'action pro-hémostatique de l'Ophistasin est valablement obtenue en ajoutant 2 cm3 d'acide hyaluronique ou de Lutrol à un flacon d'Ophistasin contenant 20 unités Bu de Batroxobine. La présente invention n'est pas limitée au mode de réalisation qui vient d'être décrit à titre d'exemple préféré de l'invention. En particulier, il revient à l'homme du métier de choisir parmi toutes les compositions visqueuses, éventuellement à l'état de gels biodégradables déjà utilisés dans le secteur médical et parmi les produits actifs hémostatiques, de préférence conservant leurs propriétés pro-hémostatiques malgré la présence de médicaments ralentissant l'hémostase qu'il s'agisse d'anti-coagulants ou de traitements fibrinolytiques, ceux qui conviennent pour remplir les fonctions imparties à la composition hémostatique de l'invention. De plus il appartient à l'homme du métier de mélanger à une composition visqueuse plusieurs produits hémostatiques pour potentialiser les effets de chaque produit et pouvoir être utilisés chez des patients présentant des traitements combinés associant plus d'un médicament agissant sur l'hémostase, par exemple lorsque des patients sont soumis à un traitement fibrinolytique associé à l'héparine et à un ou deux anti-aggrégants plaquettaires. REVENDICATIONS 1. Produit hémostatique caractérisé en ce qu'il consiste en une composition visqueuse, éventuellement à l'état de gel, biocompatible, biodégradable et/ou bioéliminable qui n'est pas une composition de collagène, dans laquelle est inclus au moins un produit actif hémostatique qui n'est pas d'origine humaine et qui n'est pas du collagène. 2. Produit hémostatique selon la revendication 1 caractérisé en ce que sa viscosité à une température proche de celle du corps humain 37"C, est suffisante pour rester en contact avec une brèche vasculaire, étant de l'ordre de 1 à 1000 Pa.s, de préférence de 50 à 500 Pa.s. 3. Produit hémostatique selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que sa viscosité, entre 15 et 300C, est suffisamment faible pour que ledit produit soit transférable à l'aide d'un dispositif constitué par une seringue et un cathéter dont la lumière intérieure a un diamètre de 0,4 à 3 mm. 4. Produit hémostatique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il présente un caractère thixotrope, présentant au repos et après application la consistance d'un gel et présentant , sous l'effet d'une force de cisaillement, une fluidité suffisante pour être transférable à l'aide d'un dispositif constitué par une seringue et un cathéter de 0,4 à 3 mm de diamètre. 5. Produit hémostatique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il est capable de former un gel, soit sous l'influence d'une force de cisaillement, soit consécutivement à une augmentation de température, soit au contact des constituants du sang ou des tissus biologiques. 6. Produit hémostatique selon la revendication 1 caractérisé en ce que la composition visqueuse est formée à partir d'un polymère séquencé de polyéthylène - polyoxypropylène, de polyvinylpirolidone, de polyvinylalcool ou de polyéthylène-glycol. 7. Produit hémostatique selon la revendication 1 caractérisé en ce que la composition visqueuse est formée å partir de polysaccharides naturels ou semisynthétiques et de leurs dérivés tels que notamment l'acide hyaluronique, le Dextran, le sulfate de dextrane, le keratane sulfate, la chondroitine sulfate, l'agaragar, le carrageenate, les alginates, la chitine et le chitosane, le pentosane sulfate, les protéines et leurs dérivés tels que le sulfate de protamine ou des fractions peptidiques, les poly-alpha-acides aminés à site acides ou basiques. 8. Produit hémostatique selon la revendication 1 caractérisé en ce que le produit actif est extrait du venin de serpent type hémocoagulase ou Batroxobin, un sel de protamine, l'acide tranexamique, l'acide l-naphtylamine-4-sulfonique, la 1-2 naphtoquinone, l'acide ellagique, l'acide amino-caproïque, l'acide alginique, l'adrénalone, la cimétidine ou leurs dérivés. 9. Produit hémostatique selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comporte plusieurs produits actifs compatibles entre eux.