Brevet FR2753375A1 — publié le 19980320

UTILISATION DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE OU POUR LA PREPARATION D'UN MEDICAMENT D'AU MOINS UN INHIBITEUR DE SULFOTRANSFERASES La présente invention concerne, dans son aspect le plus général, I'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'un médicament pour ralentir ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de sulfotransférases. Elle concerne également divers types de compositions utilisables selon l'invention ainsi qu'un procédé de traitement non thérapeutique pour modifier la pousse des cheveux. Il est connu que le métabolisme des drogues et des xénobiotiques est l'un des rôles essentiels des réactions de sulfatation (ou sulfo-conjugaison) qui interviennent dans les cellules des tissus du corps humain. Les enzymes responsables de cette sulfatation sont principalement localisés dans le foie où leur rôle est la détoxification. On trouve ces enzymes dans d'autres tissus comme par exemple la peau. Ces sulfotransférases sont capables de catalyser la sulfatation d'un large éventail de substrats comme par exemple les résidus de sucres des glycoprotéines ou des glycosaminoglycans, les tyrosines dans les peptides ou les protéines, les sulfolipides, les stéroïdes, les catécholamines ou encore toutes sortes de drogues ou de xénobiotiques. Les sulfotransférases sont une famille d'enzymes qui comprend des enzymes associées à la membrane, surtout capables de conjuguer des protéines ou des glycosaminoglycans, et des enzymes sous forme solubles généralement associées à la sulfatation des drogues et/ou des xénobiotiques, voire encore de composés endogènes comme les stéroïdes, les hormones thyroïdiennes, les acides biliaires et les neurotransmetteurs monoaminés. Trois isoenzymes ont été à ce jours isolés, deux sont des phénols sulfotransférases (M-PST ou monoamine-sulfating phenol sulfotransférases et P-PST ou phenol-sulfating phenol sulfotransférase) et une est une sulfotransférase agissant plus particulièrement sur les acides biliaires et les stéroïdes (DHEA-ST ou dehydroepiandrosterone sulfotransférase). II n'a, jusqu'à présent, jamais été fait de relation directe entre la présence de sulfotransférases dans les cellules de la peau et la pousse des poils et/ou des cheveux. Or, après d'importantes recherches, il a maintenant été trouvé par la Demanderesse qu'il peut être établi une relation entre les sulfotransférases et l'inhibition de la pousse des poils et/ou des cheveux et qu'en inhibant (selon des techniques exposées ci-après) L'activité des sulfotransférases au sein des cellules de la peau, on pouvait, de façon tout à fait inattendue et surprenante, modifier de manière substantielle la pousse des poils et/ou des cheveux. Plus précisément encore, il a été trouvé qu'en inhibant l'activité des sulfotransférases, on peut ralentir et/ou empecher la pousse des poils et/ou des cheveux. Cette découverte est à la base de la présente invention. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend désigner: - par "inhibiteur" de sulfotransférases, toute substance permettant, in vitro de limiter ou d'inhiber totalement l'activité enzymatique des sulfotransférases, ou toute substance présentant une réponse positive dans les tests décrits par Mulder et Scholteer (Biochem. J., (1997), 165, 553-559) ou par Beckmann (Anal. Biochem. (1991), 197, 408-411), ou Sekura et Jakohy (J. Biol. Chem. (1979), 254, 5658-5663); - par "voie topique", toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, telle que peau, cheveux et autres; - par "voie systémique", toute technique d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple orale et/ou parentérale. Ainsi, selon un premier aspect de ia présente invention, il est maintenant proposé l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'un médicament pour ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'utiliser au moins un inhibiteur de sulfotransférases. Selon enfin d'autres aspects de la présente invention, il est également proposé des compositions ou associations, nouvelles en soi, pouvant être utilisées selon l'invention pris dans ces diverses variantes. D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer. On commencera par détailler, dans leur nature, les différents produits et compositions utilisables dans ie cadre de la présente invention. Le caractère inhibiteur d'une substance donnée vis-à-vis des sulfotransférases peut être classiquement déterminé par l'homme de l'art au moyen notamment des tests biochimiques usuels, comme ceux mentionnés précédement. Les inhibiteurs des suifotransférases peuvent être notamment choisis parmi les phénols, la diéthylcarbamazine, les alcools benzyliques, les acides arylcarboxyliques, des dérivés de l'acide salicylique, les orthohydroxyarylaldéhydes, le citrate de sodium, les a hydroxyacides, le chlorate de sodium, le chlorure d'ammonium, les inhibiteurs du transport cellulaire d'anions comme les composés amphiphiles anioniques, les nucléotides analogues non sulfatés du phosphoadénosine phosphosulfate (PAPs), les flavonoides, le curcumin, I'acide ellagique, ou encore ceux décrits par tlortin (Biochem. Biophys. Res. Comm., (1998), 150:1, 342-348). Parmi les phénols on peut citer le chlorophénol, le pentachlorophénol, le pacétylaminophénol ou acétaminophène, le 2,6-dichloro4-nitrophénol ou encore le t3-naphtol. Parmi les alcools benzyliques on peut citer ceux décrits par Rao (Chirality, (1991), 3, 104-111). Parmi les acides arylcarboxyliques on peut citer l'acide 1-naphtoïque, I'acide 2naphtoïque, les naphtaldéhydes ou les naphtalèneméthanols (Duffel M.W., Drug Metab. & Dispo. (1993), 21: 2, 400402). Parmi les dérivés de l'acide salicylique on peut citer le salicylate de sodium, le salicylamide, les salicylaldéhydes. Parmi les inhibiteurs du transport cellulaire d'anions on peut citer l'acide flufénamique ou l'acide niflumique. Parmi les nucléotides analogues non sulfatés du phosphoadénosine phosphosulfate on peut citer l'adénosine 3'5'-bis phosphate, la phosphoadénosine phosphate ou les 2'3' dialdéhydes de ribonucléotides. Parmi les flavonoides on peut citer la quercétine, la fisétine, la galangine, la myricétine, la chrysine, I'apigénine ou le kaempférol. On notera enfin d'une manière générale que, dans le cadre de la présente invention, il est bien évidemment tout à fait possible d'utiliser des mélanges d'inhibiteurs, pour autant bien entendu que ces mélanges restent compatibles avec l'effet recherché. La quantité d'inhibiteur qui peut être utilisée selon l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché. Elle dépend également de l'inhibiteur. Elle peut donc varier dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de sulfotransférases dans une composition cosmétique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant de 0,1% à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 1 les nucléotides analogues non sulfatés du phosphoadénosine phosphosulfate % à 2% du poids total de la composition. Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de sulfotransférases pour la préparation d'un médicament, celui-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant 1% à 15% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 5% à 10% du poids total de la composition. D'une manière générale, on notera que tous les produits ci-dessus peuvent être classiquement conditionnés sous une forme convenant au mode d'administration ou d'application retenus pour ces derniers (lotions, shampooings, comprimés, sirops, compléments nutritionnels et autres). Les compositions entrant dans le cadre de la présente invention sont plus particulièrement des compositions comprenant au moins un inhibiteur de sulfotransférases. Comme indiqué précédemment, chacune des compositions sont classiquement conditionnés sous une forme convenant aux différents modes d'administration ou d'application envisagés (lotions, shampooings, comprimés, sirops et autres). Ainsi, les compositions sont de préférence conditionnées sous une forme convenant à une application topique. Les compositions selon l'invention peuvent également faire appel à divers additifs classiques et usuels, en particulier cosmétiques dans le cas d'applications topiques (produits capillaires notamment), choisis par exemple parmi des filtres UV, des agents épaississants, des agents de pénétration tel que l'urée, des solvants organiques tels que l'éthanol, I'isopropanol, les alkylèneglycols, des agents tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques tels que les alkylpolyglycosides, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs anioniques et les tensioactifs amphotères, des colorants, des agents antipelliculaires, des parfums et des conservateurs. II est également possible d'intégrer dans les compositions selon l'invention des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine du ralentissement et/ou de l'inhibition de la pousse des poils et/ou des cheveux. A cet égard on peut citer par exemple les inhibiteurs de cyclo-oxygénases et/ou les activateurs de lipoxygénases, comme ceux cités dans les demandes de brevet EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 ou WO-A-94127563. Ainsi, selon une forme de réalisation particulière de l'invention, les compositions peuvent comprendre en outre, au moins un autre produit capable de ralentir et/ou d'inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. Plus particulièrement les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un inhibiteur de cyclo-oxygénases et/ou au moins un activateur de lipoxygénases à des doses de chacun d'inhibiteur et/ou d'activateur pour lesquelles ceux-ci pris individuellement présentent une activité inhibitrice de la pousse des cheveux. Selon encore une autre forme de réalisation de l'invention, les compositions peuvent comprendre, outre au moins un inhibiteur de sulfotransférases, au moins un inhibiteur de cyclo-oxygénases et/ou au moins un inhibiteurs de lipoxygénases. En effet, la demanderesse a découvert que l'association d'un inhibiteur de lipoxygénases et d'un inhibiteur de cyclo-oxygénases, lorsque ceux-ci sont pris à des doses de chacun des inhibiteurs pour lesquelles ceux-ci pris individuellement ne présentent aucune activité ou au contraire présentent une activité inverse, a le pouvoir de ralentir et/ou d'inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, il est proposé des compositions, nouvelles en soi, comprenant au moins un inhibiteur de sulfotransférases, au moins un inhibiteur de lipoxygénases et/ou au moins un inhibiteur de cyclo-oxygénases, ces inhibiteurs étant à des doses pour lesquelles pris individuellement ils ne présentent aucune activité ou une activité stimulatrice de la pousse. Quelle que soit la composition envisagée, il est possible de réunir en une seule composition l'inhibiteur de sulfotransférases et le ou les autres composants actifs sur la pousse du cheveux. Mais des formes particulières de réalisation peuvent être envisagées, en particulier l'inhibiteur de sulfotransférases et le ou les autres composants actifs peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Ainsi, I'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de sulfotransférases et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. Sous une forme de réalisation particulière l'inhibiteur de sulfotransférases et le ou les autres composants actifs peuvent être conditionnés de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément. L'invention a ainsi pour objet un kit comprenant au moins un inhibiteur de sulfotransférases et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. Selon l'invention, I'inhibiteur de lipoxygénases peut être utilisé en une quantité allant de 0,01 % à 5 % en poids, de préférence allant de 0,1 % à 1 % et encore plus préférentiellement allant de 0,1 % à 0,8 %. De même, 'inhibiteur de cyclo-oxygénases peut être utilisé en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence allant de 0,01 % à 0,1%. Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également proposé un procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux qui consiste essentiellement à administrer à I'organisme, par voie topique et/ou systémique, au moins un inhibiteur de sulfotransférases, à des doses telles que définies précédement.. De manière préférentielle, I'inhibiteur de sulfotransférases est administré par voie topique. Selon un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu des compositions telles que définies précédement. Pour obtenir des effets notables, la fréquence d'administration ou d'application des compositions selon l'invention est de l'ordre de une à deux fois par jour. A cet égard, on a noté que les quantités suffisantes en agents inhibiteurs à mettre en oeuvre dans le cadre de l'invention peuvent, généralement, rester très faibles. La présente invention trouve des applications particulièrement utiles dans le domaine des traitements des diverses pathologies affectant la peau et/ou le cuir chevelu, en particulier l'hirsutisme. Des exemples concrets illustrant l'invention vont maintenant être donnés. Exemple 1: Effet du 2,6-dichloro-4-nitrophénol sur la pousse des poils. Des souris C57BL6, mâles âgées de 42 jours sont sélectionnées pour leur cycle pilaire en phase de repos. Elles sont alors rasées. La synthèse de mélanine n'intervenant que sur des poils en phase active, la peau des souris rasées est rose. Les animaux sont répartis en deux groupes, I'un recevant le 2,6-dichloro4- nitrophénol, L'autre n'étant pas traité. Le 2,6-dichloro4-nitrophénol est administré par voie intrapéritonéale à raison de 26 Fmol/kg dans du sérum physiologique. L'administration a lieu 2 fois par semaine pendant 2 semaines en commençant le jour du rasage. Les animaux sont observés quotidiennement et on note le pourcentage d'animaux pour lesquels la pousse a démarré (apparition de la plus petite tache grise à la surface de la peau rasée) et le pourcentage d'animaux pour lesquels le poil s'allonge. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant. REPOUSSE ALLONGEMENT JOURS TEMOIN 2,6-D TEMOIN 2,6-D 3 0,0 0,0 0,0 0,0 4 5,3 0,0 0,0 0,0 5 10,5 5,0 5,3 0,0 6 15,8 5,0 5,3 0,0 7 31,6 5,0 5,3 0,0 8 57,9 15,0 15,8 5,0 9 78,9 25,0 26,3 5,0 10 89,5 50,0 68,4 25,0 Il 94,7 60,0 ~ 84,2 55,0 12 100,0 70,0 89,5 i 60,0 2,6-D = 2,6-dichloro4-nitrnphénol Le redémarrage de la pousse et l'allongement du poil sont significativement retardés chez les animaux qui ont reçu le 2,6-dichloro4-nitrophénol en comparaison des animaux non traités. Exemple 2: Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants. Composition 1 : Lotion non rincée 2,6-dichloro-4-nitrophénol 1,0 g Propylène glycol 22,8 g Ethanol 95C 55,1 g Eau purifiée qsp 100 g Composition 2 : Lotion rincée 2,6-dichloro4-nitrophénol 5,0 g Propylène glycol 22,8 g Ethanol absolu qsp 100 g Composition 3: Lotion non rincée Salicylate de sodium 8,0 g Ethanol 95" 55,1 g Eau purifiée qsp 100 g Composition 4: Shampooing Salicylate de sodium 5,0 g p-acétyiaminophénol 2,0 g Tensioactif APG 300 15,0 g Eau purifiée qsp 100 g REVENDICATIONS 1. Utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'un médicament d'au moins un inhibiteur de sulfotransférases, ladite composition ou ledit médicament étant destinés à ralentir et /ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 2. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'inhibiteur de sulfotransférases est administré par voie topique ou systémique. 3. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'inhibiteur de sulfotransférases est administré par voie topique. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'inhibiteur de sulfotransférases est choisi parmi les phénols, la diéthylcarbamazine, les alcools benzyliques, les acides arylcarboxyliques, des dérivés de l'acide salicylique, les orthohydroxyarylaldéhydes, le citrate de sodium, les a hydroxyacides, le chlorate de sodium, le chlorure d'ammonium, les inhibiteurs du transport cellulaire d'an ions comme les composés amphiphiles anioniques, les nucléotides analogues non sulfatés du phosphoadénosine phosphosulfate (PAPs), les flavonoïdes, le curcumin, I'acide ellagique. 5. Utilisation dans une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'inhibiteur de sulfotransférases est à une concentration allant de 0,1% à 5% et de préférence de 1% à 2% en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Utilisation pour la préparation d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'inhibiteur de sulfotransférases est à une concentration allant de 1% à 15% et de préférence de 5% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'agent actif au moins un inhibiteur de sulfotransférases tel que défini aux revendications 2 à 6. 8. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un inhibiteur de sulfotransférases tel que défini aux revendications 2 à 6 et au moins un autre produit capable de ralentir et/ou d'inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un inhibiteur de cyclo-oxygénases et/ou au moins un activateur de lipoxygénases. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un inhibiteur de cyclo-oxygénases et/ou au moins un inhibiteur de lipoxygénases. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'inhibiteur de lipoxygénases est utilisé en une quantité allant de 0,01 % à 5 % en poids, de préférence allant de 0,1 % à 1 % et encore plus préférentiellement allant de 0,1 % à 0,8 %. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénases peut être utilisé en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence allant de 0,01 % à 0,1%. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, utilisée à titre de médicament pour ralentir et /ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 14. Produit comprenant au moins un inhibiteur de sulfotransférases tel que défini aux revendications 2 à 6 et au moins un autre produit capable de ralentir et/ou d'inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 15. Procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux qui consiste essentiellement à administrer à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, au moins un inhibiteur de sulfotransférases tel que défini aux revendications 2 à 6. 16. Procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux qui consiste essentiellement à administrer à I'organisme, par voie topique et/ou systémique, une composition telle que définie aux revendications 7 à 13.