Brevet FR2755842A1 — publié le 19980522

La présente invention est relative à un procédé de mesure de la résistance électrique cutanée d'un patient et, plus particulièrement, à un tel procédé mis en oeuvre sur un patient soumis à une administration transdermique de médicaments assistée par un courant ionophorétique. De nombreux dispositifs ont été conçus pour pratiquer une telle administration ionophorétique de médicaments. A titre d'exemple, on peut citer celui décrit dans la demande de brevet français No 96 04735 déposée le 16 avril 1996 par la demanderesse. On sait qu'une telle administration implique l'utilisation d'un principe actif prenant une forme ionique susceptible, sous l'action d'un champ électrique, de traverser la peau du patient. Le champ est établi entre deux électrodes adjacentes plaquées sur la peau du patient. L'administration du médicament se développe classiquement suivant un programme temporel comportant des périodes d'administration séparées éventuellement par des périodes de non-administration pendant lesquelles le courant ionophorétique, ou "thérapeutique", est coupé. Pendant les périodes d'administration, l'intensité de ce courant peut être fixée à des valeurs prédéterminées, 500 C1A, 750 A, par exemple, éventuellement différentes d'une période à l'autre. La durée totale d'un programme d'administration se compte couramment en heures, voire en jours. On sait aussi que l'application d'un courant électrique à un élément de surface de la peau d'un patient, pendant des périodes de temps aussi longues, peut provoquer une modification des caractéristiques de celles-ci, voir des lésions allant d'un oedème superficiel léger à une brûlure profonde, accidents qu'il convient évidemment de prévenir par une surveillance constante de l'état de l'élément de surface de peau soumis au courant ionophorétique. Cette surveillance s'opère couramment par l'intermédiaire de celle de la résistance électrique de la peau du patient, dans cet élément de surface, étant constaté qu'une modification de la structure de celle-ci, due à l'imminence de l'apparition d'une lésion, se manifeste par une variation de ladite résistance électrique cutanée. Classiquement, pour mesurer cette résistance électrique on relève, à l'instant de la mesure, la tension électrique présente entre les électrodes plaquées contre la peau du patient. Ces électrodes font partie d'un dispositif d'administration transdermique assistée par ionophorèse, qui comprend des moyens de réglage du courant ionophorétique. Connaissant la tension existant entre les électrodes et ce courant, on peut en déduire une mesure de la résistance cutanée du patient, par simple application de la loi d'Ohm. Incidemment, on notera que cette mesure de tension permet aussi de diagnostiquer l'occurrence de fonctionnements défectueux du dispositif, tels que par exemple un court-circuit de la peau par de la sueur répandue sur cette peau, une hydratation insuffisante d'un réservoir de principe actif accolé à une électrode, etc, etc, ... La mesure de tension évoquée plus haut ne permet cependant pas de tirer des conclusions sures de l'observation de variations dans les mesures réalisées car la caractéristique courant/tension de la peau n'est pas linéaire, comme le montre le graphe de cette caractéristique représenté à la figure 1 du dessin annexé. A l'examen de ce graphe, établi à l'aide de mesures opérées sans qu'apparaissent des modifications sensibles de la structure de la peau, on comprend que suivant la valeur du courant ionophorétique I aux instants de mesure de la tension, la mesure de la résistance cutanée par ladite loi peut prendre des valeurs différentes alors même que la structure de la peau n'aura subi aucune altération d'une mesure à l'autre. Il apparaît ainsi que les mesures de tensions évoquées ci-dessus ne permettent pas de diagnostiquer avec sûreté l'imminence de l'apparition d'une lésion dans l'élément de surface de peau soumis au courant ionophorétique. La présente invention a précisément pour but de fournir un procédé de mesure de la résistance électrique cutanée d'un patient soumis à une administration transdermique de médicament assistée par ionophorèse, qui permette de diagnostiquer avec sûreté l'imminence de l'apparition d'une telle lésion. La présente invention a aussi pour but de fournir un tel procédé qui permette également de diagnostiquer l'occurrence ou l'existence de défauts de fonctionnement du dispositif utilisé pour assurer l'administration transdermique du médicament assistée par ionophorèse. On atteint ces buts de l'invention, ainsi que d'autres qui apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre, avec un procédé du type décrit en préambule de la présente description, ce procédé étant remarquable en ce qu'on règle temporairement l'intensité du courant ionophorétique à une valeur prédéterminée correspondant à un point d'une partie d'origine rectiligne de la caractéristique courant/tension de la peau du patient, on mesure la tension régnant alors entre deux électrodes d'application du courant ionophorétique à la peau du patient et on tire la mesure de la résistance électrique cutanée de la tension mesurée et de la valeur prédéterminée du courant ionophorétique. Comme on le verra en plus de détails dans la suite, en fixant ainsi la valeur du courant à l'instant de la mesure de la tension, on s'affranchit de la non-linéarité de la caractéristique courant/tension de la peau susceptible de perturber le diagnostic de l'imminence de l'apparition d'une lésion sur la peau du patient. Suivant une autre caractéristique du procédé selon l'invention on choisit, pour ladite valeur prédéterminée du courant ionophorétique, une valeur correspondant à un flux sensiblement nul du médicament à travers la peau du patient. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre et à l'examen du dessin annexé dans lequel - la Figure 1 est un graphe de la caractéristique courant/tension de la peau, discuté en préambule de la présente description, - la Figure 2 est un organigramme illustrant un mode de mis en oeuvre du procédé de mesure suivant l'invention, et - la Figure 3 est un organigramme illustrant l'exploitation qui est faite des mesures obtenues par le procédé selon l'invention. On se réfère à la figure 1 du dessin annexé où il apparaît que la caractéristique courant/tension de la peau d'un être humain présente une partie rectiligne OA du côté de l'origine 0, et une partie curviligne AB, le seuil A séparant ces parties correspondant typiquement à une intensité de courant de 200 WA. Suivant une caractéristique de la présente invention, on exploite cette observation pour rendre la mesure de tension visant à atteindre la résistance cutanée de la peau indépendante de la non-linéarité de la partie AB. Pour ce faire, lors de la mesure de tension, on règle le courant ionophorétique à une valeur 1m située dans le domaine de variation correspondant à la partie rectiligne OA, soit dans le domaine 0-200 pA. On peut choisir, à titre d'exemple, de fixer ce courant à 50 R, niveau de courant faible qui correspond à un flux sensiblement nul du principe actif à travers la peau, flux alors non susceptible de perturber la mesure de résistance à laquelle on veut procéder. Ainsi, dans l'hypothèse où, au moment de la mesure, la caractéristique courant/tension de la peau n'est plus celle représentée en trait plein mais celle représentée en trait interrompu, par suite d'une altération de la structure de la peau consécutive au passage du courant ionophorétique, ou "thérapeutique", la différence AV des tensions mesurées sur ces deux courbes est exactement représentative de la seule variation de pente de la partie droite de la caractéristique, cette pente correspondant justement à la résistance recherchée de la peau dans le domaine d'intensité O- 200 pA. Tel ne serait pas le cas si l'on s'était placé dans la partie non-linéaire de la caractéristique. En outre, la variation de pente est mesurée en référence à la pente du segment OA de la caractéristique OAB correspondant à une peau saine. Ainsi la variation de tension mesurée est parfaitement représentative de l'altération dans le temps de la structure de la peau, résultant de l'application d'un courant ionophorétique à une peau initialement saine. On peut ainsi détecter l'imminence d'un état de dégradation de la peau, oedème, brûlure ou autre, que l'on ne souhaite pas atteindre, et arrêter le traitement transdermique avant la survenance de cet état. On prévient ainsi à la fois une dégradation insupportable de la peau du patient et une prolongation du traitement sur une peau dégradée, ne permettant pas une exécution correcte de ce traitement. On se réfère maintenant à la figure 2 du dessin annexé pour décrire en plus de détail un exemple de mise en oeuvre du procédé de mesure suivant l'invention. L'exécution de ce procédé peut intervenir avant le démarrage d'un traitement, pour vérifier que l'état de la peau du patient et celui du dispositif d'administration transdermique utilisé conviennent à une telle administration, comme on l'expliquera plus loin en liaison avec la figure 3. L'exécution du procédé peut aussi intervenir pendant la durée du traitement, par exemple à intervalles réguliers, de manière à surveiller ces mêmes états et à décider de la poursuite ou de l'arrêt du traitement en fonction des états diagnostiqués. Dans le cas d'une mise en oeuvre en cours de traitement, l'électronique du dispositif d'administration, par exemple du type décrit dans la demande de brevet français précitée, est programmée pour réduire l'intensité XmA du courant ionophorétique qu'il délivre (par exemple 500 fois) au niveau Im indiqué plus haut, situé dans la partie rectiligne OA de la caractéristique de la figure 1, ce niveau étant suffisamment faible pour ne créer aucun flux ionophorétique sensible susceptible de perturber la mesure à réaliser. Comme indiqué plus haut, ce niveau d'intensité I,, ou "courant de mesure", peut ainsi être fixé à 50 pA par exemple (étape a, figure 2). Après avoir établi et maintenu ce courant pendant un certain temps, par exemple 3 secondes, pour permettre une stabilisation de la mesure à opérer et une dépolarisation éventuelle de la peau, (dont la constante de temps ne dépasse ordinairement pas 500 ms) le dispositif relève (étape b) la tension Vpeau régnant entre les électrodes appliquées sur la peau du patient et calcule (étape c) la résistance cutanée Rcut par application de la loi d'Ohm Vpeau Rcut = Irn m La mesure étant faite, le courant ionophorétique ou "thérapeutique" est rétabli progressivement entre les électrodes jusqu' au niveau XmA antérieur. Pour ce faire (étape d) on peut, par exemple, établir XmA/4, puis 2XmA/4, 3XmA/4, à chaque fois pendant 1 seconde, avant de revenir à XmA. Bien entendu d'autres schémas de croissance du courant pourraient être utilisés en lieu et place de celui-ci, dans la mesure où ils permettent d'éviter qu'un retour brutal au niveau XmA ne procure une sensation désagréable au patient, avant le retour au traitement thérapeutique. Le procédé de mesure décrit ci-dessus peut être mis en oeuvre aussi bien pendant un temps d'application du courant thérapeutique XmA que pendant des temps où ce courant est nul, ce qui permet de suivre en permanence l'état du dispositif et de la peau. Ainsi une sudation de cette peau peut alors être détectée ainsi que le court-circuit des électrodes qu'elle peut provoquer. L'exécution du procédé de mesure suivant l'invention peut être déclenché et commandé automatiquement par l'électronique du dispositif d'application transdermique utilisé. En cours de traitement, la mesure peut être déclenchée à des intervalles de temps réguliers prédéterminés, par exemple. La durée de l'intervalle peut être choisie dans le domaine 20s-15mn. On peut choisir préférentiellement un intervalle de 3 mn. On se réfère maintenant à l'organigramme de la figure 3 pour décrire comment l'électronique du dispositif d'administration exploite les mesures de résistances cutanées réalisées, aussi bien avant le démarrage d'un traitement que pendant le déroulement de celui-ci. L'électronique est programmée pour comparer (étape e) la valeur mesurée RCut de la résistance cutanée à une valeur de seuil P,n. Ce seuil peut être réglé entre 100 et 1000 ohms, typiquement à 500 ohms. Si Rcut est plus petit que Rmn et que la mesure de RCUt intervienne avant le démarrage du traitement, une alarme visuelle et/ou sonore est émise (étape b) à l'intention du patient pour le prévenir de l'existence probable d'un courtcircuit entre les électrodes du dispositif, propre à empêcher une administration correcte du traitement. Le démarrage du traitement est alors interdit (étape c) . Si cette situation est détectée en cours de traitement, celuici est arrêté. Si, au contraire, Rcut est plus grand que Rein, l'électronique du dispositif compare ensuite Rcut à une autre valeur de seuil R (étape d) que l'on peut choisir entre 50 kohms et 300 kohms, typiquement 100 kohms. Si Rcut est plus grand que Rmax cette situation est signalée au patient par une alarme sonore et/ou visuelle (étape e) et le démarrage ou la poursuite du traitement est interdit (étape f). En effet cette situation peut résulter d'une altération de la structure de la peau susceptible de conduire, de manière imminente, à une lésion du type de celles évoquées ci-dessus. Elle peut aussi résulter d'un défaut du dispositif d'administration transdermique luimême. On sait en effet que le ou les réservoirs de principe actif accolés aux électrodes sont couramment chargés, ou "hydratés", avant le traitement avec une solution ionique du principe actif à administrer. Si cette hydratation est incomplète, l'administration du principe actif ne peut être exécutée de manière satisfaisante et il faut alors interdire le démarrage ou la poursuite du traitement tout en excitant les alarmes disponibles pour alerter le patient sur la nécessité de procéder à une vérification de l'état d'hydratation du ou des réservoirs. Cette vérification est nécessaire en outre pour assurer la poursuite du traitement dans les conditions préprogrammées. En effet si on mesure R = 100 kohms par exemple, alors que le courant thérapeutique programmé est I = 1 mA, la tension à appliquer entre les électrodes serait de 100 volts, valeur beaucoup trop élevée pour être supportée sans brûlure par le patient. Si, après les étapes c), d) il apparaît que Rmn Bien entendu les seuils REn et R > x peuvent être réglés à des niveaux différents pour des mesures intervenant avant traitement et pendant le traitement, respectivement, de manière que les détections de défauts ou de lésions s' opèrent alors avec des sensibilités différentes. Pendant un traitement on pourra ainsi détecter l'imminence de l'apparition d'une lésion (oedème ou brûlure par exemple) et arrêter le traitement avant que cette lésion ne soit effective, ce qui assure la sécurité du patient, conformément au but essentiel poursuivi par la présente invention. Une telle sécurité est particulièrement nécessaire lorsqu'on administre des médicaments à très forte activité tels que certains antalgiques majeurs, le fentanyl et ses dérivés par exemple, qui peuvent être dangereux lorsqu'ils sont administrés à des doses qui s'écartent de celles précisément déterminées par des études pharmacologiques. Une altération non détectée de la peau du patient pourrait en effet conduire à une telle administration dangereuse du médicament. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à l'administration de tels antalgiques majeurs et s'étend au contraire à d'autres : morphine, buprémorphine et dérivés, voire à tout principe actif susceptible d'être administré par voie transdermique sous assistance ionophorétique. REVENDICATIONS 1. Procédé de mesure de la résistance électrique cutanée d'un patient soumis à une administration transdermique de médicament assistée par un courant ionophorétique, caractérisé en ce qu'on règle temporairement l'intensité (I) du courant ionophorétique à une valeur prédéterminée (Ira) correspondant à un point d'une partie d'origine rectiligne (OA) de la caractéristique courant/tension de la peau du patient, on mesure la tension (Vpeau) régnant alors entre deux électrodes d'application du courant ionophorétique à la peau du patient et on tire la mesure (RCUt) de la résistance cutanée, de la tension (Vpeau) mesurée et de la valeur prédéterminée (Ira) du courant ionophorétique. 2. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit, pour ladite valeur prédéterminée (Ira), une valeur correspondant à un flux sensiblement nul du médicament à travers la peau du patient. 3. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on ramène progressivement, après la mesure, le courant ionophorétique de la valeur (Ira) prédéterminée à sa valeur antérieure (XmA). 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on compare la résistance cutanée mesurée (rut) à un seuil (R 5. Procédé conformément à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on déclenche une alarme sonore et/ou visuelle si Rcut 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'on choisit pour le seuil (Rmin) une valeur permettant la détection d'un court-circuit de la peau du patient. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on compare la résistance mesurée (RCUt) à un seuil (ru) et en ce qu'on interdit le démarrage ou la poursuite du traitement si Rcut > Rmax 8. Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé en qu'on déclenche une alarme sonore et/ou visuelle si Rut > Rmax. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on choisit, pour le seuil (RmaX) une valeur permettant la détection d'une lésion ou de l'imminence de l'apparition d'une telle lésion sur la peau du patient, et/ou une hydratation insuffisante d'un réservoir de médicament accolé à une des électrodes. 10. Procédé conforme à l'ensemble des revendications 4 et 7, caractérisé en ce qu'on autorise le démarrage de l'administration du médicament, ou la poursuite de celui-ci, Si Rmin 11. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications précitées, caractérisé en ce qu'on l'exécute avant le démarrage de l'administration du médicament. 12. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications précitées, caractérisé en ce qu'on l'exécute périodiquement pendant l'administration du médicament. 13. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications précitées, caractérisé en ce qu'on choisit l'intensité (Ira) du courant de mesure dans le domaine 0-200 A, (Im) étant préférablement choisi égal à 50 pA environ.