Brevet FR2750605A1 — publié le 19980109

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A EFFETS ANTIALCOOLIQUES ET NOOTROPES La présente invention concerne le domaine médical, à savoir une nouvelle composition pharmaceutique à effets antialcooliques et nootropes. Le problème de la recherche et de la création des médicaments pour traiter l'alcoolisme reste actuel, en dépit des efforts entrepris par de nombreux chercheurs du monde. Actuellement, on obtient, d'une façon relativement facile, la baisse de la consommation de l'alcool à l'aide des médicaments produisant des effets semblables à ceux de l'alcool (par exemple, les tranquillisants, les barbiturates, 7-GABA, les antihistaminiques à effet tranquillisant). I1 est reconnu que ce mode de thérapie peut provoquer des toxicomanies aggravant sensiblement l'évolution de l'alcoolisme et en outre affaiblissant l'activité intellectuelle. L'emploi de divers médicaments psychotropes et sensibilisants afin de traiter l'alcoolisme ne permet pas non plus d'obtenir l'effet souhaité, bien au contraire, ils entravent la disponibilité du sujet aux mesures thérapeutiques à prendre. Compte tenu de cela, il est très important de poursuivre la recherche et la mise au point de nouveaux médicaments antialcooliques qui soient dépourvus des inconvénients susmentionnés et permettent de minimiser la passion pathologique pour l'alcool (l'assuétude), et en même temps, aient un effet nootrope (c'est-à-dire qu'ils améliorent l'attention, la mémoire et l'activité intellectuelle). On connait les médicaments, tels que le SAAVETM et la TropamineTM de la Société MATRIX TECHNOLOGIES, INC. (J. of Psychoactive Drugs, vol. 20(3), Jul-Sep. 1988, p.333). Le SAAVETM représente une composition d'acides aminés, tels que la DL-phénylalaline, le L-tryptophane, la Lglutamine et le phosphate de 5-pyridoxal, recommandée comme complément alimentaire pour traiter les malades souffrant d'alcoolisme et de toxicomanies (par exemple, l'héroïne, les opiacés et autres) . La TropamineTM étant plus riche en additifs que le SAAVETM, comprenant des acides aminés, tels que la DL-phénylalalnine, la Ltyrosine, le L-tryptophane, la L-glutamine, ainsi que le phosphate de 5-pyridoxal, elle représente, elle aussi, un complément alimentaire pour traiter les toxicomanes. En fait, les deux médicaments ne sont que des additifs alimentaires, c'est-à-dire qu'ils s'emploient en complément d'autres médicaments thérapeutiques, et ils comprennent du L-tryptophane dont l'utilisation en tant que constituant de médicament ou d'additif alimentaire, était encore interdite en 1989 par la FDA (Food and Drug Administration américaine). De plus, ces médicaments n'exercent pas d'effet nootrope. Pour traiter les personnes abusant de l'alcool ou les malades de l'alcoolisme, on emploie des mélanges contenant des acides aminés en tant qu'additifs alimentaires (demande internationale WO 89/04165) ou sous forme de compositions (FR-A-2607391) contenant tout l'ensemble des acides aminés substitués ou non et, en outre, divers composés chimiques (des sucres, des glucides polymères, des acides organiques, des corps gras phénoliques, des aldéhydes phénoliques, de l'aspirine, par exemple). Les acides aminés contenus dans ces mélanges ne présentent pas d'activité antialcoolique spécifique, car ce sont des aliments entéraux, qui servent en général de produits reconstituants ou de sources d'acides aminés afin de maintenir l'équilibre azoté tissulaire, lors de leur administration à un patient. Sont intéressantes les composition contenant un acide aminé, tel que la L-méthionine que l'on utilise en combinaison avec la vitamine B6 (US-A-4.528.295) et avec la L-alanine (demande internationale WO 95/04529) afin d'abaisser la concentration sanguine en acétaldéhyde et de traiter le syndrome de sevrage alcoolique. Néanmoins, les doses d'acides aminés et de vitamine B6 utilisées pour ces mélanges dépassent de 5 à 10 fois les besoins quotidiens, ce qui pourrait provoquer, de façon bien connue, des troubles du métabolisme protidique et des acides aminés, ainsi qu'un trouble aigu de l'équilibre de vitamines et des aggravations allergiques. Pour traiter certains états pathologiques (US-A-4.405.629; 4.397.866; demande internationale WO 80/02372) on emploie les acides aminés en tant que des précurseurs pour augmenter les teneurs cérébrale et médulaire en sérotonine (le Ltryptophane), en adrénaline (la L-phénilalanine et la Ltyrosine), et en glycine (la L-thréonine). Même dans ce cas, on utilise de très fortes doses, ce qui se traduit par des troubles aigus du métabolisme des amines biogéniques et de la glycine dans d'autres voies métaboliques. L'analyse des informations concernant l'emploi des acides aminés à des fins médicales montre qu'ils sont intéressants par leur capacité à corriger l'équilibre azoté ou bien leur effet anabolisant en tant que produits alimentaires. Les compositions de certains acides aminés n'ont pas trouvé d'application médicale (sauf le SAAVETM, à l'exclusion du L-tryptophane) du fait de leurs doses nonphysiologiques. L'absence complète de compositions de ce genre dans les nomenclatures de médicaments, même dans les pays travaillant spécialement sur ce sujet, le prouve. La présente invention a pour objet la préparation d'une nouvelle composition médicale ayant simultanément un effet antialcoolique et nootrope, et qui soit nontoxique et sans effets secondaires. Pour atteindre ce but, on propose selon l'invention une composition comprenant, comme principes actifs, un acide aminé, tel que la L-thréonine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et la vitamine B6 à des doses thérapeutiquement efficaces. La vitamine B6 représentée par tout un groupe de composés, tels que les dérivés de la 2-méthyl-3-hydroxypyridine. R: CH2OH, CHO, CH2NH2 R': H, PO(OH)2 La thréonine Les vitamères et les formes coenzymatiques de la vitamine B6 La composition selon l'invention présente une haute efficacité antialcoolique et nootrope et peut être utilisée pour prévenir ou traiter l'alcoolisme (pour supprimer le goût pathologique ou assuétude pour l'alcool), pour révéler l'assuétude cachée pour l'alcool et pour améliorer l'activité intellectuelle (en particulier l'attention). Ce médicament peut être administré sous la forme d'un comprimé ou d'une poudre. On l'utilise de préférence sous la forme de comprimé sublingual, un comprimé renfermant de 0,1-0,2 g de L-thréonine et de 0,005-0,10g de la vitamine B6 Comme additifs, ce comprimé comprend 0,0010,002 g de méthylcellulose et 0,001-0,002g de stéarate de magnésium. On obtient les principes actifs du médicament par synthèse microbiologique ou chimique (pour la Lthréonine) et par synthèse chimique pour la vitamine B6. Les principes actifs de la composition selon l'invention sont constitués par un acide aminé, tel que la L-thréonine, et la vitamine B6. La L-thréonine (L-Thr) représente un acide monoamino-monocarboxylique (l'acide L-a-amino-p-oxybutyrique) non-substitué et constitutif de toute albumine, sauf les protamines. C'est une substance de structure cristalline soluble dans l'eau. (1) CH3CH(OH)CH(NH2)COOH-acide L-a-amino-ss-oxybutyrique, L-thréonine. La vitamine B6 est représentée par tout un groupe de composés, tels que les dérivés de la 2-méthyl-3hydroxypyridine de formule générale:(2) La vitamine B6 se présente sous trois formes (vitamères) naturelles (formule 2): - la pyridoxine (pyridoxol), où R=CH20H, R=H; - la pyridoxal , où R=CHO, R'=H; - la pyridoxamine , où R=CH2NH2, R'=H. Elles sont toutes solubles dans l'eau et dans l'éthanol et peu solubles dans d'autres solvants organiques. En outre, le groupe de composés ayant les propriétés de la vitamine B6, comprend les éthers phosphoriques de vitamères (dans la formule (2)R'=RO(OH)2) le phosphate de pyridoxine, le phosphate de pyridoxal et le phosphate de pyridoxamine. Dans l'organisme humain, ces trois composés se transforment facilement les uns dans les autres. La forme coenzymatique principale est le phosphate de pyridoxal qui constitue le centre actif des enzymes du métabolisme azoté. D'autres buts, avantages et caractéristiques apparaîtront à la lecture de la description de divers exemples et modes de réalisation de l'invention, faite à titre non limitatif et en regard du dessin annexé dans lequel: - La figure 1: représente graphiquement la durée en jours qui est nécessaire pour la disparition des symptômes propres au syndrome de sevrage alcoolique, dans un groupe d'essai et le groupe témoin ou "de contrôle"; - La figure 2: représente sur une échelle graphique de 1 à 8 en ordonnées les valeurs moyennes des puissances absolues par gammes de fréquences d'électroencéphalogramme (E.E.G) dans le groupe d'essai et dans le groupe témoin ou "de contrôle", par étapes d'essais, les gammes de fréquence s'étalant en abcisses. Les effets pharmacologiques de la composition selon l'invention sont étudiés sur des groupes de patients d'âges différents, par exemple: - sur 12 personnes âgées de 30 à 40 ans, pratiquement en bonne santé; - sur 64 adolescents âgés de 16 à 17 ans, pratiquement en bonne santé, mais se trouvant à divers stades névropathiques et émotionnels et à divers degrés d'adaptation sociale; - sur 544 malades éthyliques aux stades II et III, âgés de 18 à 55 ans (le groupe témoin comporte 113 personnes traitées par des médicaments neurotropiques, antidépresseurs et tranquillisants). Les malades prennent la composition selon l'invention sous forme de comprimé sublingual, comprenant de 0,1 à 0,2g de L-thréonine, de 0,005 à 0,001g de vitamine B6, un liant et un lubrifiant, ou sous forme de poudre sublinguale comportant de la L-thréonine et de la vitamine B6 dans les mêmes proportions. Outre l'examen clinique, certains malades ont été soumis à des examens électro-encéphalographiques et psycho-physiologiques. Les résultats obtenus ont permis de conclure que la composition selon l'invention ne produit nul effet secondaire mais permet: 1) de stimuler, chez les personnes pratiquement en bonne santé et chez les patients éthyliques, les processus cognitifs, et d'améliorer l'attention et la capacité de travail et de diminuer le phénomène de fatigue; 2) de provoquer des réactions chez les personnes ayant une assuétude cachée pour l'alcool; 3) de réduire ou de supprimer complètement l'assuétude pour l'alcool. Il est constaté que l'emploi de la composition selon l'invention peut être recommandée sans limitation pour le personnel des entreprises industrielles dont la production exige une grande rapidité de réaction psycho physiologique et de "commutation" de l'attention. En effet, le traitement à l'aide de la composition de la présente invention permet d'augmenter de 13-35W le rendement au travail chez les patients éthyliques aux stades II-III. Les résultats des études portant sur l'effet de la composition de la présente invention sont illustrés par les exemples I à IV. Exemple I Les volontaires du groupe (âge moyen de 37,5 ans, 9 hommes et 3 femmes, dont 8 médecins, 2 pédagogues, un psychologue, un journaliste) sont soumis à des études en 2 étapes à 7 jours d'intervalle. Les résultats obtenus sont enregistrés dans un protocole spécial en tenant compte de l'évolution de l'état général des patients évalué toutes les 15 minutes. Pour assurer une évaluation objective, on administre la composition à raison de 0,20,3g à 0,6-0,7 g par dose par voie sublinguale. On observe les sujets soumis à l'examen pendant 4 à 5 heures. L'analyse des résultats obtenus a montré que la plupart des personnes traitées avaient un sentiment de relaxation générale et de détente, dans les 10 à 15 minutes suivant la prise de cette composition pharmacologique. Entre la 15ème et la 25ème minute on constate l'apparition d'un état de sédation, de confort, ainsi que du désir de contact et d'échange d'opinions sur la dynamique de leur état de santé. Toutes les personnes traitées constatent une disparition de la gêne et de la timidité. Entre la 45ème et la 75ème minute, apparaissent un sentiment de fraîcheur et une volonté de travailler. Dans la plupart des cas, la composition de l'invention est administrée dans l'après-midi, au moment où les sujets éprouvent de la somnolence, une lourdeur désagréable de la tête, de la fatigue générale. L'examen a révélé que dans les 1,5 à 2 heures suivant la prise de la composition selon l'invention, ces sensations disparaissaient complètement et que la sensation de confort psychologique et physique persiste encore pendant 4,5 à 5 heures. Chez presque tous les patients, on note la profondeur du sommeil, le sentiment de repos et de satisfaction au réveil. Chez quatre sujets on note une amélioration de l'appétit dans les 1,5 heure qui suit la prise de la composition selon l'invention. On observe un effet similaire à l'issue de la deuxième étape de traitement, une semaine plus tard. Chez trois volontaires femmes, sujettes pendant plusieurs années à un syndrome de sevrage alcoolique d'étiologie non éclaircie et caractérisée par une fatigue extrême, un manque d'appétit, des maux de tête et des troubles du sommeil, la composition de l'invention a été administrée à ces patientes à raison de 0,2g, trois fois par jour, durant trois semaines. Chez toutes les patientes, on a noté une amélioration sensible de l'état général et une augmentation de la capacité de travail, du fait de la concentration accrue de l'attention. Exemple II Les sujets du deuxième groupe (64 adolescentsétudiants âgés de 16 à 17 ans, dont 46 garçons et 18 jeunes filles) ont été soumis à un examen portant sur l'effet produit par la composition selon l'invention sur leur état général et émotionnel, sur leurs réactions neuro-physiologiques et leurs capacités intellectuelles. Pour évaluer leur état psychique, nerveux et émotionnel, leurs niveaux d'adaptation sociale et de stabilité vitale, on a employé les tests particuliers du programme international complexe d'examen des adolescents INTERADOL (J.Komarek et al, 1989). En outre, on a effectué les enquêtes et la surveillance visuelle, l'évaluation de l'état émotionnel en dynamique à l'aide du test Loucher, l'évaluation de la capacité intellectuelle en dynamique à 1 'aide du test consistant à faire l'addition de 184 paires de chiffres (tableau Krépilina), le test de mémoire immédiate et d'attention (test Soulte), ainsi qu'une mesure du pouls et de la tension artérielle. Tous les adolescents ont pris de la composition selon l'invention à raison de 0,2 g par administration sublinguale et ont été examinés avant et 30 minutes après la prise de cette composition. Chez 25W des patients (groupe I: les adolescents abusant de l'alcool ou ayant une assuétude pour l'alcool) ayant pris de la composition selon l'invention, on note des réactions vasculaires prononcées, telles que hypérémie de l'épiderme facial, des mains et du corps; sudation modérée. La plupart des adolescents de ce groupe avaient le sentiment d'être pris de vertige léger, d'une amélioration de l'humeur comme s'ils avaient "bu un verre". Le groupe des adolescents était caractérisé par certains troubles asthéno-névrotiques, par des dépressions chroniques et des niveaux moyens ou bas d'adaptation sociale. Chez 34k des adolescents (groupe II) ayant de hauts niveaux de névrose et d'instabilité émotionnelle, on a noté une amélioration sensible de l'humeur, l'apparition de l'équilibre après avoir pris la composition selon l'invention. 32% des adolescents (groupe III) n'ont pas montré de réactions après avoir pris la composition de l'invention et dans 9% des cas (groupe IV), la composition selon l'invention a provoqué la dépression de l'état émotionnel suivie d'un sentiment de mécontentement de soi-même. Le groupe IV et le groupe III, en particulier, comportaient des adolescents caractérisés par des status émotionnels stables, l'absence de troubles asthénovégétatifs et de hauts niveaux d'adaption social. L'étude des effets produits par la composition de l'invention sur les fonctions neuro-physiologiques et sur la capacité intellectuelle a révélé le fait (tableau 1) que cette composition ne produit aucun effet sur la capacité de mémorisation immédiate. Cependant, on a établi un effet sensiblement positif sur la fonction Tableau 1 Capacité mémoire immédiate et sa dynamique chezdes adolescents (à réactions différentes à la prise de la composition) Groupes examinés Données initiales 30 minutes après la prise de P la composition revendiquée M* # m M* # m Groupe I (16 adolescents) 49,3 12,799 3,305 37,0 13,375 4,230 0,05 réactions spécifiques Groupe II (22 adolescents) 44,6 18,465 4,768 49,3 13,87 3,581 humeur améliorée Groupe III (20 adolescents) 37,1 12,044 3,219 41,1 18,333 6,111 sans changements Groupe IV (6 adolescents) 33,3 15,055 6,146 45,0 13,78 5,627 humeur accablée *Mémoire immédiate mesurée en %; M - moyenne arithmérique; # - dispersion Tableau 2 Caractéristique de l'attention et sa dynamique chezdes adolescents (à réactions différentes à la prise de la composition) (examen de l'attention à l'aide du test Schulte) Groupes examinés Paramètres Données initiales 30 minutes après la prise de P étudiés la composition M* # m M* # m Groupe I Temps total d'exécution 421,3 88,64 22,88 302,9 82,97 23,01 0,01 (16 adolescents Temps de commutation de 142,6 52,94 13,67 83,8 38,17 10,50 0,05 réactions spécifiques l'attention Nbr d' erreurs 6,2 5,87 1,51 2,0 3,18 0,88 0,05 Groupe II Temps total d'exécution 378,2 79,99 20,65 297,3 53,28 13,75 0,01 (22 adolescents) Temps de commutation de 137,1 50,29 12,98 85,9 46,88 12,10 0,01 l'attention humeur améliorée Nbr d' erreurs 5,3 3,95 1,02 2,5 3,06 0,79 0,05 Groupe III Temps total d'exécution 474,0 125,5 32,40 285,4 114,1 30,49 0,01 (20 adolescents) Temps de commutation de 136,3 80,0 22,18 97,5 54,2 15,62 0,05 l'attention sans changements Nbr d' erreurs 4,7 3,28 0,84 2,0 1,91 0,53 0,05 Groupe IV Temps total d'exécution 419,0 70,51 28,78 400,1 62,18 25,38 (6 adolescents) Temps de commutation de 145,5 43,81 17,88 137,00 42,76 17,46 l'attention humeur accablée Nbr d' erreurs 6,6 2,80 1,14 2,8 1,32 0,54 0,05 *Le temps est mesuré en secondes; les erreurs commises en valeurs absolues M - moyenne arithmétique; # - dispersion d'attention (tableau 2). Cet effet n'est visiblement pas fonction de la nature des réactions des sujets/adolescents sur la prise de la composition selon l'invention, pour les groupes susmentionnés (I à IV) Chez la plupart des adolescents (les groupes I, II et III, en particulier), le temps de "commutation" de l'attention était réduit de 1,5 fois et plus et était suivi d'une diminution du nombre d'erreurs commises lors du test Schulte. La corrélation par rangées entre la vitesse et l'exactitude d'exécution est la meilleure (r=0,52; r étant le coefficient de corrélation) chez les adolescents abusant de l'alcool (groupe I) et la plus faible chez les adolescents présentant une dégradation de l'humeur après avoir reçu la composition de l'invention (groupe IV). Cette composition provoque, en outre, l'augmentation de la vitesse de calcul lors du test consistant à faire additionner 184 paires de chiffres (437,1+36,4 s avant la prise de la composition et 352,8+10,4 s après la prise; P Fischer). Chez 40% des adolescents soumis à l'examen, on a observé un ralentissement du pouls (en présence d'une tachycardie initiale) et un abaissement de la tension artérielle systolique nominalisée (ses valeurs initiales élevées atteignant 130 à 150 mm de colonne de mercure). Exemple III L'effet que la composition de l'invention produit sur l'évolution du syndrome de sevrage alcoolique (SSA) a été étudié sur 481 sujets. On a effectué les évaluations cliniques de certains symptômes en mode dynamique (en points), des résultats d'électroencéphalogrammes (E.E.G) et du temps de calcul. Les malades du groupe étudié (principal) prenaient la composition de l'invention selon le protocole suivant: - le premier jour: 1 à 3 comprimés par prise 3 fois par jour (la prise unitaire était de 0,1 à 0,3 g, et la prise quotidienne de 0,3 à 0,9 g); - à partir du deuxième jour: 1 à 2 comprimés par prise, 3 fois par jour (la prise unitaire était 0,1 à 2 g, la prise journalière de 0,3 à 0,6 g) pendant 3 à 4 semaines. La composition étudiée a été administrée sous forme de comprimés ou de poudre, 30 minutes avant le repas, par voie sublinguale (sans eau). On a évalué: - l'évolution de certains symptômes, en points; - l'état général (évaluation globale par une somme de points) - l'efficacité de la composition de l'invention sur la symptomatologie du SSA. La gravité de la maladie et l'état général des malades ont été évalués à l'aide de cartes spéciales de contrôle d'efficacité de médicaments psychotropes et selon le glossaire de "Symptômes et syndromes psycho-pathologiques normalisées pour l'évaluation clinique unifiée de l'alcoolisme ou des psychoses alcooliques" (M, 1976). On a effectué des enquêtes avant le traitement médical et aux ler, 3ème, 7ème, 10ème, 14ème, 21ème et 28ème jours à partir du début du traitement. Pour la grande majorité des malades on a observé un SSA complexe (grave ou moyen) comportant des troubles somatiques, névrotiques et psycho-pathologiques. Les résultats des essais ont révélé l'effet positif de la composition de l'invention sur la grande majorité des sujets (tableaux 3 et 4). Au cours du traitement on a noté, immédiatement après la prise de ladite composition, une légère relaxation, suivie d'une chaleur intratissulaire agréable, tandis que les sujets se sentaient frais, pleins de forces pendant toute la journée. A partir du 2ème au 5ème jour suivant la prise de la composition selon l'invention, les sujets ont manifesté une diminution des sentiments d'inquiétude, de la tension émotionnelle, de l'irritabilité, de l'état dépressif, du sentiment de culpabilité. Le sommeil et l'appétit semblaient normalisés, les malades paraissaient capables d'éprouver des émotions positives et de Tableau 3 Evaluation intégrale de la dy na@ique des phénomènes d' abstinence dans les groupes d' essai et de contrôle (Bloc "Inquiétude, Tremblements, Tachycardie etc.") (M - moyenne arithmétique en points; # - dispersion en points) Jours 1 3 7 10 14 21 28 de traitement Groupe M # M # M # M # M # M # M # principal 0,52 0,51 0,47 0,51 0,00 0,00 0,04 0,20 0,05 0,23 0,04 0,20 0,04 0,20 de contrôle 0,48 0,51 0,42 0,51 0,47 0,51 0,23 0,43 0,26 0,45 0,19 0,40 0,12 0,33 Authenticité 0,26 0,29 3,92 2,04 1,86 1,71 1,06 des différences P P P P P Tableau 4 Evaluation intégrale de l'état des malades (Bloc "Orientations thérapeutiques, Attitude envers l' activité professionnelle. Sociabilité etc.") (M - moyenne arithmétique en points; # - dispersion en points) Jours 1 3 7 10 14 21 28 de traitement Groupe M # M # M # M # M # M # M # principal 0,04 0,20 0,10 0,30 0,53 0,51 0,54 0,51 0,69 0,48 0,74 0,45 0,79 0,42 de contrôle 0,04 0,20 0,05 0,22 0,16 0,37 0,15 0,37 0,16 0,37 0,23 0,43 0,58 0,51 Authenticité 0,00 0,54 2,52 3,16 3,81 4,16 1,37 des différences P P P P P comprendre l'humour. La stabilisation et ensuite l'amélioration de l'humeur étaient suivies d'une augmentation de l'activité générale (figure 1). L'efficacité de la composition revendiquée sur la symptomatologie du SSA est analysée sur le tableau 5. Les résultats obtenus révèlent qu'un effet apparaît déjà durant le premier jour du traitement et persiste jusqu'au 7ème à 10ème jour, l'efficacité étant fonction de la nature des troubles pathologiques. L'effet du médicament sur l'évolution des troubles névrotiques et asthéno-végétatifs est moins prononcé. Vers le 7ème jour du traitement apparaissent les différences incontestables entre les groupes d'essais et les groupes témoin (ou de contrôle) du point de vue de l'attitude des patients envers leur aspect physique, leur activité professionnelle, leur famille (tableau 4). Durant cette même période, on a noté une activité élevée sans impulsivité motrice et volitive. Les échelles telles que "l'aptitude à la critique" et "les orientations thérapeutiques" sont caractérisées par des évolutions plus faibles, cependant les variations des valeurs étaient plus visibles dans le groupe traité que dans le groupe témoin. La cure étant plus longue (2-3 mois), on a noté une orientation nette des patients vers le traitement médical. On a examiné l'effet de la composition selon l'invention sur l'activité électrique du cerveau lors du SSA, l'examen étant effectué en deux étapes. La première étape a consisté en un examen E.E.G. deux heures après la prise unique de 0,3 g de la composition selon l'invention. La deuxième étape a consisté en des enregistrements dynamiques des paramètres d'E.E.G. au cours du traitement médical. Après l'enregistrement de l'activité bio-électrique de base, le patient reçoit la composition pharmacologique ou un placebo, puis on enregistre et analyse en permanence les paramètres d'E.E.G. pendant 20 minutes. Ensuite, des examens complémentaires sont effectués 60, 90, 120 et 240 minutes après l'administration de la composition. Au cours du traitement médical, on a effectué les enregistrements et l'analyse de l'E.E.G. de base une fois par semaine. Pour l'analyse, on choisit les parties de l'E.E.G. qui sont libres d'artefacts et correspondent à une durée d'une minute 45 secondes. L'analyse statistique consiste en un calcul des moyennes arithmétiques et des taux de dispersion (o) des puissances relatives des rythmes pour cinq gammes de fréquences (voir les tableaux 6 à 8), ainsi que les puissances spectrales totales d'E.E.G. Les données obtenues sont soumises à une transformation logarithmique consistant en un calcul des logarithmes naturels des données initiales. Le but de cette opération mathématique est de rapprocher les données initiales des critères de dispersion normaux. Les résultats obtenus sont présentés sur les tableaux 6 à 8 et sur la figure 2. Le tableau 6 indique les valeurs moyennes logarithmiques des puissances relatives de lEE.E.G., par gammes de fréquences, ainsi que des puissances spectrales totales enregistrées pendant les premières 20 minutes suivant l'administration de la composition de la présente invention et du placebo (le niveau du placebo étant égal à zéro Tableau 5 Structure du S.S.A. en fonction de la composition se@on l'invention administrée n n S.S.A. lier jour 2ième jour 3ième jour 4ième jour 5ième jour 6ième jour 7ième jour 1 Passion pour l'alcool ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ 2 Agitation motrice ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 3 Agitation, Tension ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 4 Inquiétude, Crainte ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 5 Dépression ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ Obsession du suicide 6 Labilité affective +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ Larmes 7 Idées de culpabilité, ++ ++ ++ +++ +++ +++ Relations 8 Epuisement, Asthénie +++ +++ +++ +++ +++ +++ 9 Indolence, Evanouissement +++ +++ +++ +++ +++ +++ 10 Troubles du sommeil ++ ++ +++ ++ +++ +++ 11 Sommeil rompu ++ ++ ++ +++ +++ +++ 12 Réveils précoces ++ ++ ++ +++ +++ +++ 13 Irritabilité, Dysphories ++ +++ +++ +++ +++ +++ 14 Faiblesse, Courbature +++ +++ +++ +++ +++ +++ 15 Sudation, Palpitations + + + ++ ++ ++ 16 Arythmie + + + ++ ++ ++ 17 Soif, Gorge sèche ++ ++ ++ ++ ++ ++ 18 Maux de tête, Vertiges ++ ++ ++ ++ ++ ++ 19 Tremblements intenses + + + ++ ++ 20 Essoufflement ++ ++ ++ ++ 21 Troubles gastro-intestinaux ++ +++ +++ +++ +++ +++ Evalutation: 0 - sans effet; + - effet faible; ++ - effet moyen; +++ - effet fort Tableau 6 Variations de paramètres spéctraux de l' E.E.G. sous l'effet de la composition d@ns les 20 minutes après son administration (le niveau de placébo étant nul) Intervalles Gammes de fréquences Puissance d'examen # # &alpha; ss1 ss2 totale 0,5-4,0 4,0-8,0 8,0-13,0 13,0-20,0 20,0-32,0 DE l'E.E.G. (min) HD HG HD HG HD HG HD HG HD HG 0,0-3,5 0,08 -0,31 0,07 -0,06 0,04 0,08 -0,05 0,02 -0,02 0,05 0,10 3,5-7,0 -0,47 **-0,62 0,03 -0,09 0,11 0,04 0,02 0,04 0,05 0,07 0 7,0-10,5 *-0,69 ***-0,70 0 -0,11 0,14 0,03 0 0,03 0,03 0,09 0,11 10,5-14,0 *-0,59 **-0,52 0,01 -0,10 *0,14 0,12 -0,03 0 0,01 0,05 **0,26 14,0-17,0 **-0,09 *-0,52 0,04 -0,07 *0,13 0,06 -0,07 -0,02 -0,02 0,06 **0,29 17,0-20,5 **-0,87 -0,43 0,05 -0,01 *0,18 0,06 0,03 0,01 0,01 0,03 **0,36 HD - hémisphère droit ; HG - hémisphère gauche; Authenticité de différences: *P Dynamique les paramètres spectraux de l'E.E.G. dans les deux heures après la prise de la composition selon l'invention (le niveau de placébo étant @ul) Gammes de fréquences (Hz) Puissances Etapes # # &alpha; ss1 ss2 totales d'examen 0,5-4,0 4,0-8,0 8,0-13,0 13,0-20,0 20,0-32,0 de l'E.E.G. (min) HD HG HD HG HD HG HD HG HD HG 45 ***-1,23 ***-14,6 -0,21 -0,19 0,20 *0,25 **-0,10 ***-0,15 -0,03 *-0,10 0,27 60 **-0,77 ***-1,29 -0,10 *-0,13 *0,13 **0,18 0 -0,01 0,03 0,10 0,10 90 ***-0,98 ***-1,32 **-0,14 **-0,12 0,01 **0,14 0 0,02 0,04 0,04 0,02 120 ***-1,16 ***-1,43 -0,13 **-0,18 0,07 0,11 -0,03 -0,01 0,04 0,01 *0,11 Tableau 8 HD - hémisphère droit; HD - hémisphère gauche; Authenticité desdifférences: *P Analyse comparative de variations des gammes de fréquence de l'E.E.G. dans le groupe d'essai et le groupe de contrôle au cours du tratement (total des valeurs de l'hémisphère droit et de l'hémisphère gauche) Gammes de fréquences (Hz) Puissance Semaines # # &alpha; ss1 ss2 totale de 0,5-4,0 4,0-8,0 8,0-13,0 13,0-20,0 20,0-32,0 de l'E.E.G. traitement E C E C E C E C E C E C 0 2,9 2,7 3,6 3,5 7,4 7,2 6,4 6,4 7,5 7,7 2,6 2,3 1 **1,3 2,2 *2,8 3,1 **9,1 7,9 7,1 6,5 8,0 7,9 **3,4 2,1 2 *1,1 1,4 1,9 1,7 *9,4 8,6 7,8 7,5 8,2 8,1 *2,9 2,1 3 1,4 1,2 1,8 1,8 8,9 9,1 8,1 7,8 8,8 8,6 2,9 3,2 4 1,3 1,1 1,8 1,8 8,7 9,0 7,9 7,8 8,6 8,6 2,9 3,1 E - groupe d'essai; C - groupe de contrôle; Authenticité des différences: *P Sur le tableau 8, on représenté la variation des valeurs moyennes logarithmiques des puissances relatives par gammes spectrales de fréquences dans le groupe d'essai et dans le groupe témoin ou de contrôle pendant les 4 semaines du traitement médical. On voit que les différences incontestable entre ces groupes se traduisant par une baisse permanente de la puissance des rythmes lents (6 ou 0) et par l'augmentation de l'activité a suivie de l'accroissement de la puissance totale de 1'E.E.G., persistent durant les deux premières semaines puis s'effacent du fait de l'élévation de ces valeurs dans le groupe témoin. L'analyse comparative des variations des caractéristique spectrales de l'E.E.G. sous l'effet de la composition selon l'invention et du placebo, est illustrée sur la figure 2 où sont indiquées les valeurs initiales de la puissance absolue par gammes de fréquences, ainsi que leurs variations dans les 60 minutes suivant la prise unique de 0,3 g de la composition et vers le 7ème jour après le début du traitement. Sur la figure 2, on voit une normalisation rapide des paramètres spectraux de l'E.E.G. par l'action de la composition selon l'invention, ce qui semble être une fonction de l'effet stimulant de ladite composition sur les processus bioénergétiques dans les cellules du cerveau. Dans le groupe de patients prenant le placebo, la variation des caractéristiques spectrales de l'E.E.G. est beaucoup moins visible. Au cours de l'examen, on a effectué une comparaison du profil pharmaco-électroencéphalographique de la composition de l'invention et des profils des substances psychotropes des classes principales. Les résultats obtenus permettent de classer cette composition comme une substance psycho-pharmacologique à effet stimulant les processus cognitifs. On a étudié l'effet de la composition selon l'invention sur le temps de calcul pendant 7 à 10 jours du traitement sur des malades souffrant d'alcoolisme. Pour ce test, on a fait additionner 184 paires de chiffres, en prenant en compte la vitesse d'exécution et le nombre d'erreurs commises. L'examen a montré que, lors de l'administration fréquente de la composition de l'invention, on observe une tendance à l'augmentation de la vitesse d'exécution entre le 3ème et le 5ème jour après le début du traitement. A compter du 7ème au 10ème jour, on a établi un accroissement statistiquement incontestable de la vitesse de calcul, qui se maintient même lors d'une administration de longue durée. Exemple IV On a étudié l'effet de la composition selon l'invention sur la passion pour l'alcool. On a examiné 180 malades atteint d'éthylisme chronique au stade II. L'âge des patients était compris entre 18 et 65 ans , la durée de maladie était de 3 à 20 années, la durée de la dipsomanie de 2 à 20 jours, l'intensité de l'éthylisme est évaluée entre 4 et 7 points. La plupart des patients ont noté qu'ils ne pouvaient pas surmonter eux-mêmes leur assuétude pour l'alcool. L'examen clinique a révélé plusieurs variantes d'actualisation de l'assuétude pour l'alcool. Le plus souvent (variante I), l'assuétude pour l'alcool était suivie de troubles affectifs, tels que l'instabilité d'humeur, l'irritabilité élevée, le pessimisme, l'inquiétude sans motifs, la tension, le manque de confiance en soi, le désespoir, les troubles du sommeil. Dans la plupart des cas, ces phénomènes étaient suivis de troubles végétatifs, tels que la sudation excessive, l'hypertension, la soif, les tremblements, les troubles vasomoteurs. Chez certains malades, on notait une deuxième variante (sensorielle et psychique) de l'actualisation de l'assuétude pour l'alcool. Les patients de ce groupe éprouvaient en permanence des tiraillements au creux de l'estomac semblables à la sensation de faim, ainsi qu'une salivation excessive, de la soif, de la dépression, le sentiment d'être courbaturé, et présentaient une humeur accablée. Cette série de symptômes était suivie d'une sensation de manque d'alcool. L'assuétude pathologique était suivie d'un inconfort physique prédominant, pour le troisième groupe (variante III), et d'un trouble du comportement, pour le quatrième groupe (variante IV). Dans les groupes susmentionnés, la composition selon l'invention a été administrée par voie sublinguale à raison de 0,1 à 0,3 g par prise durant 4 à 5 jours sans administration simultanée de médicaments psychotropes. L'analyse des résultats obtenus a révélé que l'efficacité de la composition selon l'invention était la plus forte chez les malades dont la structure de l'assuétude pathologique présentait des troubles affectifs prédominants (variante I) ou la combinaison de facteurs sensoriels, tels que la sensation de faim, et de facteurs psychiques, tels que la sensation de manque d'alcool (variante II). Dans le premier groupe de malades, la composition selon l'invention provoquait l'atténuation de phénomènes tels que la sensibilité excessive, le sentiment d'inquiétude, l'irritation, la tension. Les malades ont noté la normalisation du sommeil, l'apparition du sentiment de confiance en soi, l'amélioration sensible de l'état physique, la normalisation, l'amélioration puis la stabilisation de l'humeur; la disparition de l'absence de perspectives pour le traitement médical. Après la premières cure médicale, les malades ont été soumis à 3 à 6 traitements répétés d'une durée de 4 à 5 jours. Au cours des traitements répétitifs, les malades ont observé l'effet positif de la composition selon l'invention sur les symptômes apparus. Ce n'est que dans 8% des cas, qu'un "raté" (une prise unique d'alcool) a provoqué la rechute de la maladie. Chez les malades du deuxième groupe (où les facteurs sensoriels et psychologiques prédominent), on observe une amélioration de l'état général dans les 30 à 50 minutes suivant la prise de la composition de l'invention, à savoir: la diminution de la faiblesse et de la courbature, la disparition de l'assuétude pour l'alcool, l'apparition de la détente et de la sérénité générale; bien souvent, on note une amélioration sensible, les malades voulant "manger à leur faim". La faim apaisée, apparaissait alors un sentiment de confort physique et psychologique et parfois le sommeil profond. Même dans ce groupe, ce n'est que pour 8% des malades qu'un raté a provoqué la rechute de la maladie. Un effet moins prononcé de la composition selon l'invention a été noté chez les malades dont l'assuétude pour l'alcool était suivie d'un sentiment d'inconfort physique (groupe III). Néanmoins, après la prise de la composition selon l'invention, on a observé l'amélioration de l'état général en l'évaluant comme 1la sérénité de l'âme". Dans les cas où la structure de l'assuétude pathologique effective pour l'alcool comporte une prédominance des troubles du comportement (groupe IV), la composition de l'invention est peu efficace et nécessite l'administration simultanée de médicaments psychotropes. Exemple V On a étudié, à l'aide d'un test en double aveugle, l'effet de la composition selon l'invention sur l'assuétude pour l'alcool. Deux chercheurs ont examiné indépendamment l'état général des malades. Un tiers opérateur administrait au hasard la composition de l'invention ou le placebo. Comme placebo, on a choisi la phytine (l'acide inositol-hexaphosphorique), et 3 jours plus tard on a remplacé un médicament par l'autre. A l'issue du traitement, on a comparé les résultats obtenus par les deux examinateurs indépendants, puis on a révélé les protocoles de traitement prescrits. L'âge moyen des malades de ce groupe est de 34+1,8 ans (de 26 à 43 ans), la durée moyenne de la maladie est de 7,7+1,7 ans (de 3 à 20 années), la durée de la dipsomanie est de 5,6+2,2 jours (de 2 à 14 jours), l'intensité de l'assuétude pour l'alcool était évaluée à 5,8+0,28 points (de 4 à 7 points). La plupart des malades ont observé qu'après l'apparition de la sensation de manque d'alcool, la lutte pour s'abstenir de l'alcool durait plusieurs heures, et même chez deux malades plusieurs jours. Tous les malades indiquaient qu'ils ne pouvaient pas surmonter eux-mêmes le manque d'alcool. Au moment de l'examen, dans 70% des cas l'assuétude pour l'alcool est suivie de troubles affectifs. On se plaint d'irritabilité, d'humeur sombre et mélancolique, de tension émotionnelle, d'un sentiment de dévalorisation. Tous les malades croyaient que leurs mauvais état général était dû à l'impossibilité de consommer de l'alcool. Dans 20% des cas, les malades notaient que la sensation de manque d'alcool apparaissait quand ils avaient faim. Les malades qui ont reçu le placebo comme médicament initial n'ont observé aucun effet pendant les premiers 2 à 3 jours. Vers le 3ème jour, l'assuétude pour l'alcool a disparu chez tous les malades. Les patients n'ont pas remarqué le remplacement de la composition de l'invention par le placebo. Quand la composition selon l'invention est administrée comme médicament initial, certains malades (30W) ont noté la disparition de l'assuétude pour l'alcool immédiatement après la première prise, chez les autres (70%) cette assuétude a disparu vers le 2ème-3ème jour. La divergence des évaluations de l'état général des malades (y compris la réalité de l'assuétude pour l'alcool) effectuées par deux examinateurs indépendants était insignifiante. Ce n'est que dans 10% des cas que les médecins n'ont pas pu distinguer la nature du médicament administré: la composition de l'invention ou le placebo. Les cliniciens en sont venus à la conclusion que le test en double-aveugle a confirmé l'efficacité élevée de la composition de l'invention comme médicament supprimant l'assuétude pour l'alcool. Exemple VI Les résultats des examens cliniques, des tests psycho-physiologiques et électro-physiologiques ont révélé que la composition de l'invention présente, outre les effets anti-alcooliques, un effet nootrope, c'est-àdire qu'elle améliore l'attention et la vitesse de calcul. Ce sont ces propriétés qui ont conduit à recommander la composition de l'invention pour traiter les patients éthyliques dont les activités professionnelles exigent une attention élevée et la rapidité des réactions psychotropes. Pour prouver cette thèse, on a étudié l'effet de la composition selon l'invention sur des patients de 25 à 60 ans qui sont alcooliques aux stades II et III (la durée de la maladie étant de 10 à 30 années), ces malades exerçant une activité dans une entreprise industrielle. On a traité 50 malades dans un hôpital de jour organisé au sein d'une entreprise de mécanique. On a tenu compte de l'état clinique des patients, du rendement au travail, du niveau de fatigue et du traumatisme. A titre de témoin, on a testé des malades (28 patients) traités en hôpital. Les malades des deux groupes travaillaient dans un atelier d'estampage de petites pièces, cette activité exigeant une attention élevée et une certaine capacité à changer d'activité. L'examen a révélé une diminution des accidents (tels que les blessures aux doigts) après la prise de la composition de l'invention, ainsi qu'un sentiment subjectif d'atténuation de la fatigue à la fin de la journée de travail. Après l'administration de la composition de l'invention, on a observé une augmentation du rendement de 15 à 35%. L'examen a montré que l'administration, pendant une courte durée, de la composition selon l'invention permet d'améliorer l'attention, l'activité intellectuelle, ainsi que la vitesse des réactions neuro-physiologiques; l'administration est recommandée aux malades éthyliques, mais aussi aux personnes en bonne santé dont les activités professionnelles exigent des réactions psychomotrices rapides. Les résultats des essais ont montré que l'administration sur une longue durée de la composition de l'invention, ne provoque chez les patients, ni dépendance, ni réactions allergiques ou autres aggravations pathologiques. La composition de l'invention ayant des effets antialcooliques et nootropes peut s'appliquer: 1) pour la thérapie d'adultes ou d'enfants, afin de traiter: - la baisse de l'activité intellectuelle suivie de troubles de l'attention; - les encéphalopathies d'étiologies diverses; et 2) en toxicomanie: - pour prévenir les rechutes de l'éthylisme; - pour réduire et supprimer l'assuétude pour l'alcool; - pour traiter le syndrome de manque alcoolique. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux exemples et modes de réalisation décrits et représentés, mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique présentant une action antialcoolique et nootrope, pour administration sublinguale, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principes actifs, un acide aminé, tel que la L-thréonine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et de la vitamine B6, à des doses thérapeutiquement efficaces. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un acide aminé, tel que la L-thréonine, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et la vitamine B6, selon un rapport de masses respectif (10-20):(0,5-1). 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un acide aminé, tel que la L-thréonine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et la vitamine B6, selon un rapport de masse de 20:1. 4.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre. 5.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé. 6.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5 sous forme d'un comprimé, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, de la méthylcellulose et du stéarate de magnésium, comme additifs spécifiques. 7.- Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le dosage de ses principes actifs est le suivant, par comprimé: L-thréonine ou son sel pharmaceu- -0,1-0,2g tiquement acceptable vitamine B6 -0,005-0,010g méthylcellulose -0,001-0,002g stéarate de magnésium -0,001-0,002g 8.- Composition pharmaceutique pour réduire et/ou pour supprimer la passion pathologique ou assuétude pour l'alcool et pour traiter le syndrome du manque alcoolique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme convenant à une administration par voie sublinguale. 9.- Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite composition est prévue pour être administrée selon un dosage de 1,5 à 4 mg/kg de masse corporelle du patient. 10.- Composition pour améliorer l'attention, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme convenant à une administration par voie sublinguale. 11.- Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est prévue pour être administrée selon un dosage de 1,5 à 4 mg/kg de masse corporelle du patient.