Brevet FR2758560A1 — publié le 19980724

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide aminophénylboronique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogenèse et dans les pathologies où l'angîogénèse intervient. L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, I'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années. Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de-la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, I'arthrite rhumatoïde, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides ainsi que dans le développement des métastases. Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguin s et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire (J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-1185). Un traitement pharmaceutique à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques. Parmi les inhibiteurs d'angiogénèse, la suramine est un exemple bien connu. D'autre part, des dérivés de la suramine ont été étudiés dans la littérature, c'est le cas notamment des composés décrits par K.D. Jentsch et coll (J. Gen. Virol., 68 2183-2192, 1987) ou dans le brevet WO 90/15816. Les composés les plus proches de l'art antérieur sont ceux décrits par Burnett et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 96 (1), 157-162, 1980) qui présentent les propriétés d'agglutination des lectines. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent l'avantage d'être inhibiteurs sélectifs de la prolifération des cellules endothéliales, à la différence de la suramine et de ses dérivés décrits dans l'Art Antérieur. De plus, les composés de l'invention présentent une activité non négligeable sur le cycle reproductif du virus du SIDA. L'invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I): dans laquelle: R1, R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle, X représente CO, 502 ou CH2, Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle(C1-C6)linéaire ou ramifié), Al représente une chaîne alkylène (Cl-C20) linéaire ou ramifiée comportant de O à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par l'un quelconque des groupements suivants - phénylène substitué ou non, - naphtylène substitué ou non, - anthracénylène substitué ou non, - cycloalkylène (C3-C7), dans lequel A3 représente -(CH2)m (dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou SO2, dans lequel Z représente O, S ou NR5 (dans lequel Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C-C6) linéaire ou ramifié), dans lequel q, q', identiques ou différents, représentent 0, 1 ou 2, dans lequel Z est tel que défini précédemment, A2 représente: -(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2 ou 3, ou, -CH=CH-, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C | -C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements Y-R3 avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule où D représente un groupement alkylène (C2-C) linéaire ou ramifié, et Y a la même signification que précédemment, ou un polycycle de formule dans laquelle Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (C1 -C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, et Y a la même signification que précédemment, étant entendu que lorsque A2 représente (CH2)n où n = 0, Y-R3 représente un groupement OH, Rl et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X représente un groupement C=O, alors Al ne peut représenter un groupement (CH2)4, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléfique, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement phénylène substitué ou non, napthylène substitué ou non ou anthracénylène substitué ou non, on entend éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amine de formule (II): dans laquelle RI, R2 et A2 ont la même signification que dans la formule (1) et R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements R'3 -O avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, ou un polycycle de formule où Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir en présence d'une base sur 1/2 équivalent d'halogénure de formule (III): Hal-X-A1-X-Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, X et Al ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au diester de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle Rl, R2, R'3, X, A1 et A2 sont tels que définis précédemment, que l'on hydrolyse en milieu basique en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I), acide boronique pouvant être monoesterifié par chauffage dans un alcool ou sur lequel on condense les diamines de formule (IV): dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule (I) et G représente un groupement D tel que défini précédemment ou un groupement Ar tel que défini dans la formule (I), pour obtenir les composés de formule (Vb), cas particulier des composés de formule (1): dans laquelle G, R4, A2, Rl, R2, X et A1 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (Va), (I/b) monoesters et acides correspondants pouvant subir, lorsque X représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (oc), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle R1, R2, R3, Al et A2 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés Va, Vb et Vc, monoester ou acide boronique correspondants, formant l'ensemble des composés de l'invention: - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable. Les composés de formule (II) sont obtenus: - soit à partir de l'amine de formule (V) dans laquelle Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (I), dont on protège la fonction amine à l'aide d'un groupement protecteur tel que le bromure de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (VI): dans laquelle Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement protecteur, et P' représente un groupement protecteur P ou un atome d'hydrogène, que l'on soumet successivement à l'action d'un dialkylborate en présence d'un système basique, puis d'un alcool, pour conduire au composé de formule (VII): dans laquelle Rl, R2 P et P' ont la même signification que dans la formule (VI) et R'3 a la même signification que dans la formule (II), dont on déprotège la fonction amine, pour conduire au composé de formule (II) correspondant, - soit à partir du composé de formule (VIII): dans laquelle RI, R2 et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et R' est tel que défini dans la formule (II), sur lequel on effectue une nitration puis une réduction pour obtenir le composé de formule (IX) dans laquelle RI, R2, R'3 et A2 sont tels que définis précédemment, et le groupement NH2 est situé en ortho ou para du groupement A2-B(O-R'3)2, les deux isomères étant séparables par une technique classique de chromatographie. Les substituants R1, R2 du composé de formule (I) sont obtenus soit en utilisant comme produit de départ les composés de formule (II) ou (Vm) convenablement substitués, soit par introduction du substituant choisi à la fin de la synthèse selon les techniques classiques de substitution du noyau aromatique. Les composés de formule (I) comportant en A une double liaison peuvent subir, le cas échéant, une réduction pour conduire aux composés correspondants hydrogénés de formule (I). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, topique, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 mg et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes (Préparations A-D) conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés de l'invention ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (résonance magnétique nucléaire, infrarouge, spectrométrie de masse,...). PréParation A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique Stade A: 4-Bromophényldibenzylamine On agite au reflux pendant 3 h une suspension de 4-bromoaniline (40 g, 232 mmol), K2CO3 (96,2 g, 696 mmol), KI (15 g, 90 mmol) et de bromure de benzyle (78 ml, 650 mmol) dans 750 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est concentré et est partagé dans un mélange dichlorométhane/eau. La phase organique est décantée, lavée (eau puis solution saturée de NaCI), séchée (MgSO4). Après évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et le précipité est filtré pour donner le produit attendu. Point de fusion: 123 "C Stade B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4-dibenzylaminophénylboronique A une solution de THF (400 ml) refroidie à -65 "C contenant 40 g (114 mmol) du produit isolé au stade A et 52 ml (342 mmol) de TMEDA on additionne goutte à goutte une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane (137 ml, 342 mmol). Après 15 min supplémentaires d'agitation, on ajoute goutte à goutte 87 ml (513 mmol) de triéthylborate. La température est ramenée à 0 "C (2h 15 min) et le milieu réactionnel est hydrolysé par addition goutte à goutte d'HCl IN (450 ml). On extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de NaCI, sèche (MgSO4) et évapore sous vide. Le résidu huileux (acide 4-dibenzyiamino- phénylboronique) est dissout dans 400 ml de THF anhydre auxquels sont rajoutés 2-3 g de tamis moléculaire 4 et 14 ml (193 mmol) de 1,3-propanediol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h. Après filtration du tamis, la réaction est évaporée à sec. Le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et le précipité est filtré pour donner le produit attendu. Point de fusion: 128 "C Stade C: Ester 1, 3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique Le produit obtenu au stade B précédent (32,8 g, 91,8 mmol) est mis en suspension dans 350 ml d'éthanol. On ajoute 1,7 g de Pd 10% /C et 6 gouttes d'HCl concentré et le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 24 h. Le catalyseur est filtré et le filtrat évaporé à sec. Le solide obtenu est repris dans un mélange heptane/éther isopropylique et est filtré pour donner le produit attendu pur. Point de fusion: 103 "C Microanalvse Elémentaire: %C %H %N calculé 61,07 6,83 7,91 trouvé 60,91 6,84 8,06 PréParation B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-aminophénylboronique Le produit attendu est préparé par estérification de l'acide 3-aminophénylboronique commercial correspondant avec le 1,3-propanediol. Point de fusion : 69 "C Microanalyse Elémentaire: %C %H %N calculé 61,07 6,83 7,91 trouvé 61,09 7,04 7,34 Préparation C: Ester 1 ,3-propanediol de l'acide 2-aminophénylboronique Stade A: 2-Bromophénylbenzylamine Les conditions réactionnelles sont identiques à celles du stade A de la préparation A mais en prenant comme produit de départ la 2-bromoaniline et en utilisant un seul équivalent de bromure de benzyle. Après une purification par chromatographie sur silice (cyclohexane 100%), le produit attendu est obtenu sous forme d'huile. Stade B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 2-benzylaminophénylboronique A une solution du produit obtenu au stade A (7,8 g, 29,7 mmol) dans 80 ml de THF anhydre à -60 "C, on ajoute 13,5 ml de tétraméthyléthylènediamine (90 mmol). A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane (36 ml, 90 mmol) On laisse remonter la température jusqu'à 0 C, on refroidit à nouveau à -60 "C et 23 ml (134 mmol) de triéthyl borate sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à -60 "C puis est ramené à température ambiante et agité à cette température pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par addition de 180 ml d'HC1 1N et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de NaCI saturée, séchées (MgSO4) et évaporées pour donner l'acide boronique correspondant qui est directement estérifié par 3 ml de 1 ,3-propanediol (42 mmol) dans 100 ml de THF anhydre en présence de tamis moléculaire 4 . Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat évaporé et chromatographié sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune. Stade C. Ester 1,3-propanediol de l'acide 2-aminophénylboronique On procède à une hydrogénation dans les conditions du stade C de la préparation A sur le composé obtenu au stade B. Après une purification par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50), on obtient une huile. PréParation D: Ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)-éthylboronique Stade A: Ester pinacol de l'acide 2-phényléthylboronique A température ambiante sous atmosphère inerte on ajoute (via seringue) 10 ml de catécholborane (11,25 g, 94 mmol) à 9,2 ml de styrène (8,88 g, 85 mmol). La réaction est chauffée à 100 "C pendant 3 heures puis on laisse revenir à température ambiante. Cette solution est aditionnée à une solution à 0 "C de pinacol (11,3g ,95 mmol) dans 150 ml de THF et on agite à température ambiante une nuit. Le THE est évaporé sous vide et le résidu est repris dans de l'éther. On lave la phase organique (Na2CO3 5 % puis NaCI saturé) et on purifie le produit attendu par chromatographie sur silice (cyclohexane/éther 20/1). Point de fusion : 31 "C (semi-solide) Microanalvse Elémentaire: %C %H calculé 72,44 9,12 trouvé 72,64 9,25 Stade B: Mélange 50/50 de l'ester pinacol de l'acide 2-(4-nitrnphényl)-étkvl- boronîque et ester pinacol de l'acide 2-(2-nitrophényl)-éthylboronique A une solution du produit obtenu au stade A (2,32 g, 10 mmol) dans 20 ml d'anhydride acétique à -10 "C, on additionne goutte à goutte 0,65 ml d'acide nitrique 100 % en contrôlant la température de réaction qui doit rester inférieure à 0 "C. On agite à -10 "C pendant 1 heure puis une nuit à température ambiante. La réaction est diluée dans 150 ml d'éther et la solution est versée sur 150 ml de Na2CO3 5 %. Après agitation des 2 phases, la phase organique est décantée, lavée (NaCl saturé), séchée (MgSO4) et après évaporation le résidu huileux (mélange 50/50 ortho/para nitro) est directement engagé dans le stade C. Stade C: Ester pinacol de l'acide 2-(4.aminophényl)-éthylboronique et ester pinacol de l'acide 2-(2-aminophényl)-éthylboronique Le mélange des 2 isomères nitro de l'étape précédente (2,33 g, 8,4 mmol) est hydrogéné à pression atmosphérique sur Pd/C dans 80 ml d'acétate d'éthyle à température ambiante pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et l'éthanol est évaporé sous vide. Les 2 isomères amino sont séparés par chromatographie sur silice en éluant d'abord par un mélange cyclohexane/éther 17/3 pour obtenir l'isomère 4-amino, puis acétate d'éthyle 100 % pour éluer l'isomère 2-amino. Ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)-éthylboronique Point de fusion : 65 "C Microanalyse Elémentaire: %C %H %N calculé 68,04 8,97 5,67 trouvé 68,19 9,01 5,56 e Ester pinacol de l'acide 2-(2-aminophényl)-éthylboronique Huile jaune. Microanalvse Elémentaire: %C %H %N calculé 68,04 8,97 5,67 trouvé 68,10 8,44 6,05 Exemple 1 : Acide 4,4'-[1,8-Octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,8-Octanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) A une solution du chlorure de sebacoyle (1,81 ml, 8,47 mmoles) dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte la pyridine (1,51 ml, 18,65 mmoles) puis l' ester 1,3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique (3,0 g, 16,95 mmoles) de la préparation A. Il se forme immédiatement un précipité que l'on continue à agiter pendant 3 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile et séché sous vide à température ambiante. Microanalvse Elémentaire: %C %H %N calculé 64,64 7,36 5,38 trouvé 64,61 7,50 5,33 Stade B: Acide 4,4 '-U,8-Octanediytbis(carbonylamino)]bis(ahénytboro) L'ester du stade A (4,0 g, 7,68 mmoles) est agité pendant 4 heures à température ambiante dans un mélange THF/NaOH 0,5N (30 ml/30 ml). Le milieu réactionnel (suspension) est acidifié avec HCl 1N, la suspension est filtrée, rincée avec HCI 0,1N et séchée sous vide à température ambiante. Point de fusion 189 "C Microanalvse Elémentaire: %C %H %N calculé 60,04 6,87 6,37 trouvé 60,26 7,30 6,13 Les composés décrits dans les exemples suivants (exemples 2-18) sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir des produits de départ mentionnés. Les chlorures d'acides sont obtenus classiquement par traitement de l'acide correspondant avec le chlorure de thionyle. Les acides sont quant-à-eux des produits commerciaux ou des produits décrits dans la litérature. Exemple 2: Acide 4,4'- 1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,15-pentadécanedioique et composé décrit dans la préparation A. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'.[1,13-tridécanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion 181 C Microanalyse Elémentaire: %C %H %N calculé 67,14 8,19 4,74 trouvé 67,24 8,32 4,44 Stade B : Acide 4,4'-[1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : > 260 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 62,77 8,03 4,97 Exemple 3: Acide 4,4'-[1,16Zhexadécanediylbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1, l8-octadécanedioique et composé décrit dans la préparation A. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4-[1,16-hexadécanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 179-184 C Microanalyse Elémentaire: %C %H %N calculé 68,37 8,61 4,43 trouvé 68,18 8,75 4,28 Stade B: Acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 192-194 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 65,24 8,39 5,07 trouvé 64,97 8,21 5,00 Exemple 4: Acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(sulfonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ : chlorure de l'acide 1,18-octadécanedisulfonique et composé décrit dans la préparation A. Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(sulfonyl- amino)]bis(phénylboronique) Stade B : Acide 4,4'-[1,16-hexadécanediylbis(sulfonylamino)]bis(phénylboronique) Exemple 5 : Acide 4,4'-[1,4-divinylènebenzenediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide benzène-1,4-diacrylique et composé décrit dans la préparation A. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,4-divinylènebenzènediylbis- (carbônylaminoflbis(phényiboroniquô Point de fusion : 283 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N théorique 67,20 5,64 5,22 trouvé 66,75 5,82 5,58 Stade B: Acide 4,4'-[1,4-divinylènebenzènediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 298-300 C Microanalyse Elémentaire % C % H % N théorique 63,21 4,86 6,14 trouvé 63,31 4,98 6,04 Exemple 6 : Acide 4,4'-[1,10-décanediylbis (carbonylamino)j bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,12-dodécanedioique et composé décrit dans la préparation A. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,JO-décanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 187-197"C Microanalyse Elémentaire % C % H % N calculé 65,72 7,72 5,11 trouvé 65,47 7,80 5,31 Stade B: Acide 4,4'-[1,10-décanediyssis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 197-203"C Microanalyse Elémentaire % C % H % N calculé 61,57 7,32 5,98 trouvé 61,53 7,29 5,98 ExemPle 7 : Acide 3,3'-[1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,15-pentadécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,13-tridécanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion:124-128 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 67,14 8,19 4,74 trouvé 67,27 8,22 4,73 Stade B: Acide 3,3 '-[1,13-tridécanediylbis(carbonylamino)lbis(phénylboronique) Point de fusion: 207-210 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 63,95 8,18 5,28 Exemple 8: Acide 3,3'-(1,15-pentadécanediylbisamino)bis(phénylboronique) Produit de départ: Stade A de l'exemple 7. Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,15-pentadécanediylbisamino]bis (phénylboronique) Le produit du titre est obtenu par traitement du composé obtenu au stade A de l'exemple 7 avec BH3. Stade B: Acide 3,3 '-(1,15-pentadécanediylbisamino)bis(phénylboronique) Exemple 9 : Acide 4,4'-[1,4-divinylènenaphtalènediylbis(carbonylamino)]bis(phényl boronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide naphtalène-1,4-diacrylique et composé décrit dans la préparation A. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,4-divinylènenaphtalènediylbis- (carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 261-266 C Stade B: Acide 4,4'-[1,4-divinylènenaphtalènediylbis(carbonylamino)]bis(phényl boronique) Point de fusion : 272-276"C Microanalyse Elémentaire % C % H % N théorique 66,45 4,78 5,53 trouvé 66,37 4,70 5,64 Exemple 10: Acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,1 l-undécanedioique et ester pinacol de l'acide 2-(4aminophényl)-éthylboronique décrit dans la préparation Stade A: Ester pinacol de l'acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]- bis(2-ph ényl-éthylboronique) Point de fusion: 158 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 69,44 8,97 4,15 trouvé 69,53 8,91 4,30 Stade B: Acide 4,4 '-[1, 9-nonanediylbis (carbonylamino)]bis(2-ph ényl-éthylboronique) Point de fusion: 152 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 63,78 7,93 5,48 Exemple 1 1 : Acide 4,4'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique) Produits de départ: Chlorure de sebacoyle et ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)éthylboronique décrit dans la préparation D. Stade A : Ester pinacol de l'acide 4,4'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis (2-phényl-éthylboronîque) Point de fusion 181 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 69,10 8,85 4,24 trouvé 68,80 8,82 4,19 Stade B: Acide 4,4'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique) Point de fusion: 161 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 62,93 7,72 5,65 trouvé 62,91 7,77 5,64 Exemple 12 : Acide 3,3'-[1,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,14-tétradécanedioique et ester 1 ,3-propanediol de l'acide 3-aminophénylboronique décrit dans la préparation B. Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,12-dodécanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 141-143 "C Stade B: Acide 3,3 '-[1,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 206-210 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 62,93 7,72 5,65 trouvé 62,36 7,71 5,43 Exemple 13 : Acide 3,3'-[1,14tétradécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,16-hexadécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,14-tétradécanediylbis (carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 125-132 C Stade B: Acide 3,3'-[1,14-tétradécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 210-214 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 64,15 8,07 5,34 trouvé 63,43 7,77 5,18 Exemple 14 : Acide 3,3'-[1,11-undécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,13-tridécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,11-undécanediylbis (carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion 134-141 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 66,22 7,89 4,98 trouvé 66,16 7,74 5,00 Stade B: Acide 3,3 '-[I,l l -undécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 210-215 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 62,27 7,52 5,81 trouvé 61,82 7,56 5,69 Exemple 15 : Acide 3,3'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)lbis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de sebacoyle et composé décrit dans la préparation B. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-U,8-octanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 156 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 64,64 7,36 5,38 trouvé 64,36 7,29 5,47 Stade B: Acide 3,3'-[1,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 200 C Microanalyse Elémentaire % C % H % N calculé 60,04 6,87 6,37 trouvé 59,60 6,69 6,32 Exemple 16 : Acide 3,3'-[1,10-décanediylbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,12-dodécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3)[1, 1 O-décanediylbis (carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion 137-140 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 65,72 7,72 5,11 trouvé 66,06 7,71 5,34 Stade B: Acide 3,3'-[1,10-décanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 190 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 61,57 7,32 5,98 trouvé 61,39 7,35 6,06 Exemple 17 : Acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,11 -undécanedioique et composé décrit dans la préparation A. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion : 180-186 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 65,20 7,55 5,24 trouvé 65,03 7,51 5,45 Stade B: Acide 4,4'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 203-208 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 60,83 7,10 6,17 trouvé 60,37 7,27 6,20 Exemple 18: Acide 3,3'-[1,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,11 -undécanedioique et composé décrit dans la préparation B. Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[1,9-nonanediylbis(carbonyl amino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 138-144"C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 65,20 7,55 5,24 trouvé 65,29 7,56 5,53 Stade B: Acide 3,3 '-U, 9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique) Point de fusion: 203-208 C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 60,83 7,10 6,17 trouvé 60,58 7,24 6,19 Exemple 19: acide pentadécanedioique bis-([1,3,2]-benzo[d]diazaborolin-2-yl)-amide On agite 1 nuit 200 mg (0,392 mmol) du produit du stade B de l'exemple 7 et 102 mg (0,94 mmol) d'orthophénylènediamine au reflux du benzène en éliminant l'eau formée par un système Dean-Stark. On filtre le précipité à température ambiante. Point de fusion : 229 "C Microanalyse Elémentaire: % C % H % N calculé 71,57 7,39 12,84 trouvé 71,86 7,45 12,37 ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION Exemple A: Cytotoxicité des composés de l'invention Quatre lignées cellulaires ont été utilisées - 1 leucémie murine, L 1210, - 1 carcinome épidermoide humain, A 431, - 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP, - I sarcome murin réticulaire M 5076. Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 pg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4). Les cellules sont répartis dans des microplaques et exposées aux composés de l'invention. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L 1210), 3 jours (CEAP), et 4 jours (A 431, M 5076). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Ce test a montré que les composés de l'invention sont démunis de pouvoir cytotoxique sur les trois lignées tumorales étudiées (L 1210, M 5076, A 431). Les IC50 : concentrations en produit testé qui inhibent à 50% la prolifération des cellules traitées sont comprises entre 100 et 750 pM. Par contre, ils sont particulièrement puissants pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales. Exemple B : Inhibition de la croissance tumorale in vivo dans le sarcome M 5076 chez la souris Les cellules malignes (106 / souris) sont inoculées au jour 0 par voie sous-cutanée pour former un nodule tumoral. Les souris sont ensuite distribuées au hasard en groupes traités/témoin (12 souris/groupe). Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale du jour 1 au jour 12. L'inhibition de la croissance tumorale (1a) est évaluée le 13ème jour selon le calcul suivant: Volume tumoral médian des souris traitées %ICT = 100 -( x 100) Volume tumoral médian des souris témoins Les composés de l'invention ont montré une excellente inhibition de la croissance tumorale sans effet toxique associé. Exemple C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 7... 10 g Hydroxypropylcellulose ... 2g Amidon de blé 10g Lactose . . 100g Stéarate de magnésium .. 3 g Talc.. 3g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) dans laquelle: R1, R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle, X représente CO, S02 ou CH2, Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle(C1-C6)linéaire ou ramifié), Al représente une chaîne alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par l'un quelconque des groupements suivants - phénylène substitué ou non, - naphtylène substitué ou non, - anthracénylène substitué ou non, - cycloalkylène (C3-C7), dans lequel A, représente -(CH2)m (dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou SO2, dans lequel Z représente O, S ou NR5 (dans lequel Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C-C6) linéaire ou ramifié), dans lequel q, q', identiques ou différents, représentent 0, 1 ou 2, dans lequel Z est tel que défini précédemment, A2 représente -(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2 ou 3, ou, -CH=CH-, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements Y-R3 avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule où D représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, et Y a la même signification que précédemment, ou un polycycle de formule dans laquelle Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (C1 -C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, et Y a la même signification que précédemment, étant entendu que lorsque A2 représente (CH2)n où n = 0, Y-R3 représente un groupement OH, R1 et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X représente un groupement C=O, alors A1 ne peut représenter un groupement (CH2)4, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CO. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente S02. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CH2. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Al représente un groupement alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifié. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Al représente une chaîne alkylène (C 1-C20) linéaire ou ramifiée comportant 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont remplacés par un groupement phénylène, naphtylène, cycloalkylène (C3-C7), (dans lequel Z est tel que défini dans la revendication 1). 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Al représente une chaîne alkylène (C,-C20) dans laquelle un groupement -CH2- de la chaîne est remplacé par un groupement (dans lequel A3 est tel que défini dans la revendication 1). 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A2 représente -(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2 ou 3. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A2 représente -CH=CH-. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3,3'-[1,13- tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique), ainsi que ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amine de formule (il): dans laquelle R1, R2 et A2 ont la même signification que dans la formule (I) et R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements R'3 -O avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, ou un polycycle de formule où Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir en présence d'une base sur 1/2 équivalent d'halogénure de formule (ici): Hal-X-A1 -X-Hal (fil) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, X et Al ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au diester de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R'3, X, At et A2 sont tels que définis précédemment, que l'on hydrolyse en milieu basique en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I), acide boronique pouvant être monoesterifié par chauffage dans un alcool ou sur lequel on condense les diamines de formule (1V) dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule (I) et G représente un groupement D tel que défini précédemment ou un groupement Ar tel que défini dans la formule (I), pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle G, R4, A2, R1, R2, X et A1 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (Va), (I/b) monoesters et acides correspondants pouvant subir, lorsque X représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (1/c), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Rl, R2, R3, A1 et A2 sont tels que définis précédemment, I'ensemble des composés 1/a, I/b et 1/c, monoester ou acide boronique correspondants, formant l'ensemble des composés de l'invention - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable. 12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse dans la croissance des tumeurs solides, lors du développement des métastases ainsi que dans les rétinopathies diabétiques.