Brevet FR2757850A1 — publié le 19980703

L'objet de la présente invention est un procédé amélioré pour effectuer la réaction dite de Diels-Alder. La condensation diénique ou cycloaddition [4x + 2?c] dite encore réaction de Diels-Alder est la méthode la plus importante de synthèse de structures hexacycliques. Elle consiste à faire réagir thermiquement un diène conjugué sur un diènophile qui peut être le diène lui-même, un autre diène ou un monoène, pour conduire à un adduit 1:1. Quand la réactivité du diène ou du diènophile est faible il est nécessaire d'opérer à température élevée ce qui conduit souvent à des réactions indésirables de polymérisation du diène ou de polyaddition de l'adduit. D'autre part, la régiosélectivité, sélectivité diastéréofaciale et le rapport cis/trans de la condensation sont figés et ne correspondent pas toujours au produit recherché. C'est pourquoi il a été proposé d'utiliser des solvants organiques pour améliorer la vitesse, la régiosélectivité et la stéréosélectivité de ces réactions. Mais outre que l'effet de ces solvants est relativement limité, leur utilisation pose le problème de leur séparation des réactifs et des produits. II a été aussi proposé d'effectuer la réaction de Diels-Alder en présence d'eau. L'effet de l'eau, ou de solutions aqueuses d'alcools riches en eau, sur la vitesse de réaction est souvent considérable. Par ailleurs, le rapport endo/exo y est toujours plus élevé qu'en milieu organique. En outre, la présence dans l'eau de sels minéraux tels les sels de lithium, accélère encore la réaction. Par ailleurs il a été montré que les acides de Lewis tels que TiC14, BF3 ou AlEtCl2 , et leurs substitués alkoxy, et que divers complexes cationiques de métaux de transition aux propriétés acides favorisent la réaction et sa stéreosélectivité. Dans ce cas la réaction peut être considérée comme catalysée. En outre la présence de groupements optiquement actifs sur ces composés permet d'induire une réaction énantiosélective catalytique. Tous ces effets ont été discutés dans des articles publiés dans Chemical Reviews, par U. Pindur et collaborateurs vol. 93, p741, et par H. Kagan et O. Riant vol. 92, p1007. Très récemment, J. Engberts et collaborateurs ont montré dans un article du Journal of the American Chemical Society vol. 118, p7702 que l'effet conjugué de l'eau et de certains acides de Lewis faibles tels que les nitrates de Co, de Cu, de Ni et de Zn permettait de réaliser à température ambiante des réactions de Diels-Alder avec des dienophiles particulièrement peu réactifs et ceci avec des vitesses considérables. Par contre l'accroissement du rapport endo/exo observé dans l'eau pure disparait en présence d'acide de Lewis. II a maintenant été trouvé, et ceci constitue l'objet de la présente invention, qu'en présence d'au moins un sel organique-inorganique liquide, de formule générale Q+A-, dans laquelle Q+ représente un ammonium quaternaire et/ou phosphonium quaternaire, et A- représente un anion, les réactions de Diels-Alder étaient considérablement accélérées et leur stéréosélectivité modifiées. Ceci présente un certain nombre d'avantages. Les réactifs et les produits issus de la réaction n'étant que peu ou très peu solubles dans ces milieux, leur séparation est aisée. Par ailleurs ces milieux sont d'excellents solvants d'un grand nombre de sels et de complexes à caractère ionique, en particulier les complexes sensibles à l'eau, connus pour catalyser la réaction. Ainsi à l'effet bénéfique du milieu ionique s'ajoute l'effet du catalyseur. La séparation aisée du couple milieucatalyseur permet d'utiliser des complexes onéreux, en particulier des complexes contenant des inducteurs asymétriques. L'utilisation des milieux ioniques non-aqueux présente donc des avantages appréciables par rapport aux solvants organiques, difficiles à séparer (comme il a été souligné par Kagan et Riant), ou à l'eau qui protolyse nombre de complexes. Les milieux ioniques liquides selon l'invention ont pour formule générale Q+ A- dans laquelle Q+ représente un ammonium quaternaire et/ou d'un phosphonium quaternaire et A- représente tout anion connu comme étant non-coordinant susceptible de former un sel liquide à basse température, c'est-à-dire en dessous de 1500C et avantageusement d'au plus 80" C, et de préférence en dessous de 50"C, tels de préférence les ions tétrafluoroborate, hexafluorophosphate, hexafluoroantimonate, hexafluoroarsénate, les perfluorosulfonates (par exemple le trifluorométhylsulfonate), le fluorosulfonate. On peut aussi utiliser les anions dichlorocuprate, tétrachloroborate, tétrachloroaluminate, trichlorozincate mais de façon non préférée. Les ammonium et/ou phosphonium quaternaires répondent de préférence aux formules générales NRIR2R3R4+ et PR1R2R3R4+, ou aux formules générales R1 R2N=CR3R4+ et R1 R2P=CR3R4+ où Rl, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent l'hydrogène à l'exception du cation NH4+ et de préférence un seul substituant peut représenter l'hydrogène, ou des restes hydrocarbyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone, par exemple des groupements alkyles, saturés ou non saturés, cycloalkyles ou aromatiques, aryle ou aralkyle, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone. Les ammonium et/ou phosphonium peuvent également être dérivés d'hétérocycles azotés ou phosphorés comportant 1, 2 ou 3 atomes d'azote et/ou de phosphore, de formules générales: dans lesquelles les cycles sont constitués de 4 à 10 atomes, de préférence 5 à 6 atomes, Rl et R2 étant définis comme précédemment. L'ammonium ou le phosphonium quaternaire peuvent également être un cation de formule: R1 R2+N=CR3-R5-R3C=N+R1 R2 R1 R2+P=CR3-R5-R3C=P+R1 R2 dans laquelle R1,R2,R3, identiques ou différents sont définis comme précédemment et R5 représente un reste alkylène ou phénylène. Parmi les groupements Rl, R2, R3 et R4 on mentionnera les radicaux méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, secondaire butyl, tertiaire butyl, amyl, méthylène, éthylidène, phényl ou benzyl; R5 pourra être un groupement méthylène, éthylène, propylène ou phénylène. Le cation ammonium et/ou phosphonium est choisi de préférence dans le groupe formé par le N-butylpyridinium, le Néthylpyridinium, le butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le diéthylpyrazolium, I'éthyl-3 méthyl-1 imidazolium, le pyridinium, le triméthylphénylammonium, le tétrabutylphosphonium. A titre d'exemples des sels utilisables selon l'invention on peut citer l'hexafluorophosphate de N-butylpyridinium, le tétrafluoroborate de N-éthyl pyridinium, le tétrafluoroborate de tétrabutylphosphonium, 'hexafluoroantimonate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, l'hexafluorophosphate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le trifluorométhylsulfonate de butyl-3 méthyl1 imidazolium , le fluorosulfonate de pyridinium, l'hexafluorophosphate de triméthylphénylammonium. Ces sels peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Ils ont une fonction de solvant. Peuvent être également utilisés, par exemple, le dichlorocuprate de butyl-3 méthyl-1-imidazolium, le tétrachloroborate de pyridinium, le tétrachloroaluminate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le trichlorozincate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium. Les diènes et hétérodiènes et les diènophiles et hétérodiènophiles susceptibles d'entrer en réaction dans un procédé selon l'invention sont les composés classiquement décrits et dont on trouvera des exemples dans le livre de W. Carruthers Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis Pergamon, Oxford, 1990. Diène et diénophile peuvent faire partie de la même molécule; on a alors affaire à une condensation intramoléculaire. A titre d'exemples de diènes on peut citer le cyclopentadiène, le butadiène, le 1,3-cyclohexadiène, le méthoxybutadiène, le diméthylbutadiène, I'anthracène, le 9-hydroxyméthylanthracène, le furanne, L'imite résultant de la condensation du benzaldéhyde avec l'aniline. A titre d'exemple de diènophiles on peut citer le butadiène, I'éthylène, le 2butène, la méthylvinylcétone, le méthylacrylate, I'éthylacrylate, la benzoquinone, la naphtoquinone, la maléimide, la méthacroléine, le propyne, I'imine résultant de la condensation du benzaldéhyde avec l'aniline. La synthèse peut être conduite en présence d'au moins un catalyseur, présent alors dans le liquide ionique. Ce catalyseur est généralement un acide de Lewis ou un complexe de métal de transition. Les composés susceptibles de catalyser la condensation diènique et qui peuvent être mis en oeuvre dans le procédé sont ceux qui ont été décrits antérieurement et qui sont solubles dans les milieux ioniques. A titre d'exemple on peut citer [Cp*2Ti(H2O)2(CF3SO3)2, [CptRh(diphosphine)(H20)1[ BF4]2, le Cp* désignant le pentaméthylcyclopentadiényle. Dans le procédé on peut ajouter un solvant organique miscible ou partiellement miscible comme un hydrocarbure aromatique, et/ou un hydrocarbure aliphatique non miscible qui permet une meilleure séparation des phases. De façon préférée, le procédé est conduit en absence d'eau. Le rapport volumique entre les réactifs et le sel liquide peut être compris entre 0,1 et 1000, de préférence entre 1 et 100. Il sera choisi de façon à obtenir les meilleures sélectivités. Le rapport molaire entre le diènophile et le diène peut aller de 0,1 à 100, et de préférence de 0,5 à 10. Si on utilise un catalyseur, la concentration de ce catalyseur dans le liquide ionique n'est pas critique. Elle est avantageusement comprise entre 1 mmole de composé par litre de sel et 500 mmoles par litre, de préférence entre 2 et 200 mmoles par litre, et encore entre 2 et 100, voire 2 à 50. La température à laquelle se fera la condensation sera comprise entre -50 C et 200"C, avantageusement la température est inférieure à 100"C, de préférence entre -20 C et moins de 50"C. La réaction peut se faire en présence ou en absence de phase vapeur et la pression est la pression autogène; elle peut aussi être augmentée jusqu'à 100 MPa. La durée de réaction, qui dépend de la température, sera comprise entre 1 minute et 10 heures. Elle sera réglée de façon à trouver un bon compromis entre conversion et sélectivité. La réaction peut être conduite en système fermé, en système semi-ouvert ou en continu avec un ou plusieurs étages de réaction. A la sortie du réacteur la phase organique contenant les produits de réaction est séparée avantageusement par simple décantation de la phase polaire contenant le sel et pouvant contenir éventuellement un catalyseur. La phase polaire est, au moins en partie, retournée au réacteur, I'autre partie étant retraitée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée: EXEMPLE 1 Dans un réacteur en verre muni d'un barreau magnétique, on introduit un mélange équimolaire de 2.7g de cyclopentadiène et 2.8g de méthylvinylcétone et 3 mL de tétrafluoroborate de butyl-3 méthyl-l imidazolium. Le mélange biphasique est agité à température ambiante pendant 25 minutes. En cours de réaction, on effectue des prélèvements (0.5 mL) du mélange réactionnel, auxquels on rajoute de l'heptane afin d'améliorer la séparation des produits formés de la phase ionique. Les produits de cycloaddition (endo/exo) sont analysés par chromatographie en phase gazeuse. La conversion est exprimée en moles de cyclopentadiène réagies par rapport au nombre de moles initiales. Les résultats sont regroupés dans le Tableau 1. EXEMPLE 2 On a opéré comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant 'hexafluoroantimonate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium à la place du tétrafluoroborate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium. EXEMPLE 3 On a opéré comme dans l'exemple 1. On a introduit dans le réacteur un mélange équimolaire de 2.7g de cyclopentadiène et 2.89 de méthylvinylcétone, 3 mL de tétrafluoroborate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium et 3mL d'heptane. EXEMPLE 4 (COMPARATIF) On a opéré comme dans l'exemple 1. On a introduit dans le réacteur un mélange de 2.7g de cyclopentadiène et 2.8g de méthylvinylcétone et 3 mL de méthanol. Le mélange réactionnel est homogène. Tableau 1 Exemple Solvant Durée réaction Conversion (%) Composition des (min) produits (endo/exo) i MB BF4 2 84 7.4 120 95 6.8 480 98 6.7 1440 99.8 7 2 MBI SbF6 2 49 5.9 120 90 5.7 480 91 4.8 1440 92 4.8 3 MBI BF4 + 2 25 7.5 heptane 120 85 4.7 480 90 4.3 1440 95 4.3 4 méthanol 2 7 3.7 120 75 10.2 480 78 10.3 1440 80 10.1 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la synthèse diènique dite de Diels-Alder, caractérisé en ce que la synthèse est conduite en présence d'au moins un sel liquide d'ammonium et/ou phosphonium quaternaire de formule générale Q+A dans laquelle Q+ représente un ammonium et/ou un phosphonium quaternaire, et A- représente un anion. 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'an ion A- est choisi dans le groupe formé par le tétrafluoroborate, l'hexafluorophosphate, I'hexafluoroantimonate, I'hexafluoroarsénate, les perfluoroalkyîsuîfonates, le fluorosulfonate, ou bien encore le dichlorocuprate, le tétrachloroborate, le tétrachloroaluminate, le trichlorozincate. 3. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le cation ammonium et/ou phosphonium quaternaires sont choisis dans le groupe formé par les cations de formule générale: R1 R2R3R4N+ R1 R2N=CR3R4+ R1 R2R3R4p+ R1 R2P=CR3R4+ dans lesquelles R1 ,R2,R3,R4, identiques ou différents représentent l'hydrogène, à l'exception de NH4+, et des restes hydrocarbyles ayant 1 à 12 atomes de carbone, et dans lesquelles les cycles sont constitués de 4 à 10 atomes. 4. Procédé selon la revendications 1 dans laquelle le cation ammonium et/ou phosphonium quaternaires ont pour formules générales: R1 R2+N=CR3-R5-R3C-N+R1 R2 R1 R2+P=CR3-R5,R3C=P+R1 R2 5 dans laquelle R1wR2,R3 identiques ou différents représentent l'hydrogène ou des restes hydrocarbyles ayant 1 à 12 atomes de carbone, et R5 représente un reste alkylène ou phénylène. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le cation ammonium et/ou phosphonium quaternaires sont choisis dans le groupe constitué par le N-butylpyridinium, le N-éthylpyridinium, le butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le diéthylpyrazolium, I'éthyl-3 méthyl-1 imidazolium, le pyridinium, le triméthylphénylammonium, I'éthyl-3 méthyl-1 imidazolium, le tétrabutylphosphonium. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel les sels d'ammonium et/ou de phosphonium quaternaires sont choisis dans le groupe constitué par l'hexafluorophosphate de N-butylpyridinium, le tétrafluoroborate de N-éthyl pyridinium, le tétrafluoroborate de tétrabutylphosphonium, l'hexafluoroantimonate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, I'hexafluorophosphate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le trifluorométhylsulfonate de butyl-3 méthyl-l imidazolium , le fluorosulfonate de pyridinium, I'hexafluorophosphate de triméthylphénylammonium, le dichlorocuprate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le tétrachloroborate de pyridinium, le tétrachloroaluminate de butyl-3 méthyl-1 imidazolium, le trichlorozincate de butyl-3 méthyl-l imidazolium. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le diène est le cyclopentadiène, le butadiène, le 1,3-cyclohexadiène, le méthoxybutadiène, le diméthylbutadiène, l'anthracène, le 9 hydroxyméthylanthracène, le furanne, I'imine résultant de la condensation du benzaldéhyde avec l'aniline. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le diènophile est le butadiène, l'éthylène, le 2-butène, la méthylvinylcétone, le méthylacrylate, I'éthylacrylate, la benzoquinone, la naphtoquinone, la maléimide, la méthacroléine, le propyne, I'imine résultant de la condensation du benzaldéhyde avec l'aniline. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la synthèse est conduite en présence également d'au moins un catalyseur. 11. Procédé selon la revendication 10 dans lequel le catalyseur est un acide de Lewis ou un complexe de métal de transition. 12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 1 1 dans lequel la concentration du catalyseur dans le liquide ionique est de 1 à 500 mmoles par litre. 13. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel on utilise également un solvant organique. 14. Procédé selon la revendication 13 dans lequel le solvant est choisi dans le groupe formé par les hydrocarbures aromatiques et les hydrocarbures aliphatiques. 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel il est obtenu une phase organique contenant les produits de la réaction, ladite phase la phase est séparée de la phase polaire, ladite phase polaire, contenant le sel et éventuellement un catalyseur, étant au moins en partie recyclée dans le réacteur de condensation. 16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 opérant entre -50 et 200"C, sous une pression totale pouvant atteindre 100 MPa.