Brevet FR2750426A1 — publié le 19980102

La présente invention a pour objet, de nouveaux composés biaryl hétérocycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire ainsi qu'en cosmétique. Les composés selon l'invention présentent une activité dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. En conséquence, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire, virale et/ou immunoallergique et des proliférations dermiques ou épidermiques, qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent être utilisés en outre, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent enfin une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. On peut également les utiliser dans les compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle ou capillaire. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale I suivante: R1 4Z R2r (CH2)m R3 I dans laquelle Z1 représente O, S, N-r', R1 et R2 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un un radical SO, un radical SO2, un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente (i) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical alkenyle inferieur, un radical alkynyle inferieur, un atome d'halogène, un radical cyano ou un radical - O-R7, R7 ayant la signification donnée ci-après, (ii) un radical y- R8 O, R8 ayant la signification donnée ci-après, (iii) un radical N/r r, r et r' ayant la signification donnée ci-après, R4 représente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle inferieur, (iii)un atome d'halogène, (iv) un radical -OR7, R7 ayant la signification donnée ci-après, (v) un radical acyle inferieur, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(g) suivantes: R6 N R R5 (a) (b) (c) (d) N N.R \ é N S N R9 R9 (e) (f) (g) (h) dans lesquelles R5 représente: (i) le radical -CH3, (ii) le radical - (CH2)p-O-R7, (iii) un radical (CH2) R8 O (iv) un radical on x>R8 (iv) un radical Ri O R8 R11l R7, R8, R9, R10, R 11 et p ayant les significations données ci-après, R6 représente un atome d' hydrogène, un atome d' halogène, un radical alkyle inferieur, un radical acyle inférieur ou le radical -OR7, R7 ayant la signification donnée ci-après, R7 identique ou différent, représente un atome d' hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical polyhydroxyalkyle ou un radical polyether, un radical acyle inférieur, R8 identique ou différent,représente: (a) un atome d' hydrogène, un radical alkyle inferieur, (b) un radical Nr r, r et r' ayant les significations données ci-après (c) un radical-OR12 R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur ou un radical acyle inferieur, R10 et R 11 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre ou d' aminoacide, r et r' identiques ou différents représentent des groupements protecteurs de fonctions amines, un atome d' hydrogène, un radical alkyle inferieur, un reste d'amino acide ou de sucre, ou encore pris ensemble, forment un hétérocycle, m représente 0 ou 1, p identique ou différent représente 0, 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels, leurs racémiques, leurs isomères optiques purs ou leurs mélanges en toutes proportions. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'une base; il s'agit notamment de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. Lorsque les composés se présentent sous forme de sels, par addition d'un acide; il s'agit notamment de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. Par radical alkyle inferieur on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d' halogène et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle. Par radical alkenyle inferieur on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons et de préférense les radicaux allyle ou vinyle. Par radical alkynyle inferieur on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une à plusieurs triple liaisons Par radical acyle inférieur, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence, les radicaux acétyle, propionyle ou pivaloyle, Par groupement protecteur de fonction amine, on entend les groupements correspondants décrits dans "Protecting groups in organic synthesis" by T.W Greene, Ed. by John Wiley and Sons (1981). Par radical cycloalkyle, on entend un radical alcane cyclique ou polycyclique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou des atomes d' halogène ou un ou des radicaux hydroxyle et de préférence les radicaux adamantyle ou 1-méthylcyclohéxyle. Par radical polyéther, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 atomes d' oxygène ou de soufre tel que les radicaux méthoxyméthyl éther, méthoxyéthoxyméthyl éther ou méthylthyométhyl éther. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle éventuellement substitué, on doit entendre un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction amine éventuellement substituée. Par radical aralkyle éventuellement substitué, on doit entendre le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, une fonction hydroxyle ou nitro, ou un groupe méthoxy. Par reste d'aminoacide on doit entendre un reste dérivant par exemple de l'un des 20 aminoacides de configuration L ou D constitutifs de protéines de mammifères. Par reste de sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du galactose, du mannose ou de l'acide glucuronique. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en Ci-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Selon la présente invention, les composés de formule I plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes, les conditions ci-dessous sont respectées: - R1 et R2 forment un cycle, - R3 est un hydrogène, - R4 est un hydrogène, - R5 est un radical (CH2)p-CO-R8, - R6 est un hydrogène, - R8 est un radical OR12, - R12 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - Z1 est un atome d'oxygène, - m=1, - p=0. Parmi les composés entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les exemples suivants: - Acide 4-(3,5,6,7, 8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3b]furan-3- yl)-benzoïque - Acide (+) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3- b]furan-3-yl)-benzoïque - Acide (-) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3- b]furan-3-yl)-benzoïque - 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3-yl)- benzoate d'éthyle -(+) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3yl)- benzoate d'éthyle -(-) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3yl)- benzoate d'éthyle La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule 1, en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la figure 1. Ainsi les composés de formule générale I peuvent être obtenus (figure 1) à partir de la cétone 11, par halogénation, par exemple au moyen d' un agent de bromation tel que le brome. Le composé IlIl obtenu est ensuite couplé avec le composé IV, en présence de base telle que le carbonate de potassium ou 1' hydrure de sodium. Le dérivé couplé V est soumis à l'action d'une phosphine ou d'un phosphonate en présence d'une base pour conduire au composé VI. Le composé VI est cyclisé par action d'un catalyseur métallique comme le diacétate de palladium, en présence d'un donneur d'hydrure comme l'acide formique ou d'un nucléophile comme le vinyl tributyl étain ou l'acétate de lithium et si nécessaire d'une base. L'adjonction de sels ou de zeolites d'argent comme Ag3PO4 et de phosphines chirales comme le Binap permet d'induire une cylisation asymetrique. Les produits de formule générale I peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d' autres composés. Ces dérivés seront obtenus selon les méthodes classiques de synthèse employées en chimie, telles que celles décrites dans "Advanced Organic Chemistry" de J. March; John Willey and Sons, 1985. Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles du groupe R1 comme indiqué ci-dessous: acide carboxylique -> ester ester -> acide carboxylique acide -> chlorure d' acide chlorure d' acide - > amide acide -> amide acide -> alcool alcool -> aldéhyde amide ->amine thiol ->thioéther thioéther -> sulfoxyde thioéther -> sulfone acide sulfonique -> ester sulfonique acide sulfonique -> sulfonamide acide sulfinique -> ester sulfinique La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule I tels que décrits ci-dessus. Certains de ces composés présentent une activité dans un test qui consiste à identifier des molécules agonistes des RXRs, tel que décrit dans la demande de brevet français n 95-07301 déposé le 19 juin 1995 par la Demanderesse. Ce test comprend les étapes suivante: (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'un composé qui est un ligand actif d'au moins un récepteur de la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens, autre qu'un ligand spécifique des récepteurs RXRs, et pouvant s'hétérodimériser avec les RXRs, tel q'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité agoniste des RXRs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être augmentée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule agoniste des RXRs. Certains des composés selon l'invention présentent également une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer research 38, p. 793-801, 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques, en particulier dans les domaines de traitement suivants: 1) Pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle. 2) Pour traiter d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal). 3) Pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation. 4) Pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires. 5) Pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène. 6) Pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies. 7) Pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo- induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique. 8) Pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée. 9) Pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures. ) Pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple. 11) Dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux. 12) Dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite. 13) Dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général. 14) Dans la prévention ou le traitement de l'alopécie. ) Dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique. 16) Dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose. Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïdes, avec des dérivés de la vitamine D, avec des corticostéroïdes ou des estrogènes, en association avec des anti- oxydants, avec des o-hydroxy ou ca-céto acides ou leurs dérivés, ou encore avec des bloqueurs de canaux potassiques. Par vitamines D ou leurs dérivés on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par antiradicaux libres on entend par exemple l'c-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase, I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par o-hydroxy ou ca-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique,ascorbique ou dérivés d'acide salicylique ou leurs sels, amides ou esters. Par bloqueurs de canaux potassiques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3- oxyde) et ses dérivés. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule I telle que définie ci-dessus. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie occulaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions pharmaceutiques contiennent au moins un composé de formule I telle que définie ci-dessus, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule I selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, I'anti- chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïdes, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, en association avec des anti-radicaux libres, avec des oX- hydroxy ou oE-céto acides ou leurs dérivés, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Les différents produits pris en association avec les composés de la présente invention étant tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule telle que définie ci-dessus. Cette composition se présente notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule I dans les compositions cosmétiques est comprise avantageusement entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent, en outre, contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azelaïque, I'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti- inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment le 3carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés et enfin, les acides eicosa-5,8,11,14- tétraynoïque et eicosa-5, 8,11-trynoïque, leurs esters et les amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti- oxydants, tels que l'o-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule I selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. A. EXEMPLES DE COMPOSES SELON LA VOIE DE SYNTHESE ILLUSTREE PAR LA FIGURE 1 EXEMPLE 1 4-(3,5,6,7,8-PENTAMETHYL-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRONAPHTO[2,3-B]FURAN- 3-YL)-BENZOATE D'ETHYLE 3-lodo-5,5,8,8-tétramethyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalen-2-ol On additionne goutte à goutte une solution de perchlorate de sodium à 3,6% à un mélange de 5,5,8,8-tétramethyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalen-2-ol ( 6,35 g, 31,1 mmol), de soude (1,23 g, 34,2 mmol), d' iodure de sodium (4, 6 g, 31,1 mmol) dans le méthanol (115 ml), à 0 C. On laisse agiter deux heures à 0 C. On additionne 33 ml d'une solution de thiosulfate de sodium à 10%. Après agitation, on acidifie par de l'acide chlorydrique jusqu'à ph 1. On extrait par 200 ml d' ether éthylique. La phase organique est lavée deux fois par 400 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le produit est recristallisé dans l'heptane Solide blanc. Masse: 5,67 g. Rendement: 55%. Pf: 103 C RMN 1H (CDCI3, 250 MHz): 1,23 (6H, s), 1,24 (6H, s), 1,64 (4H, s), 5,04 (1H, s), 6,93 (1H Ar, s), 7,59 (1H Ar, s). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz):31,49, 31,75, 33,53, 34,19, 34,63, 34,76, 82,86, 112,47, 135,93, 139,73, 147,67, 152,16. 4-Bromoacéty benzoate d'éthyle. Une solution de brome (1,6 ml) dans 15 ml de CH2CI2 est additionnée goutte à goutte à une solution de 4-acéthyl benzoate d'éthyle (5,28 g, 27 mmol) de dioxane (30 ml) et d'éther éthylique (30 ml). L'agitation est poursuivie 1h puis le mélange est versé dans 100 g de glace et extrait par 100 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée deux fois par 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit est purifié par recristallisation dans l'heptane Solide blanc. Masse: 5,03 g, Rendement: 69%. Pf: 71 C RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,42 (3H, t, J=7,5Hz), 4,42 (2H, q, J=7,5Hz), 4,48 (2H, s), 8,04 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 8,16 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz):14,18, 30,64, 61,50, 128,74, 129,87, 134,90, 136,97, 165,37, 190,76. 4-[(3-iodo-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphtalen-2-yloxy)acétyl]- benzoate d'éthyle. Une solution de 3-lodo-5,5,8,8-tétramethyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalen-2ol (5,6 g, 17 mmol), de 4-Bromoacéty benzoate d'éthyle (4,6 g, 17 mmol), et de carbonate de potassium (2,4 g, 17,4 mmol) dans la méthyléthylcétone (150 ml), est chauffée à reflux pendant 8h. On filtre puis on concentre à l'évaporateur rotatif, le milieu réactionnel. On ajoute 200 ml d'eau et 200 ml d'éther éthylique. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée deux fois par 200 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 80 %, heptane 20 %). Solide blanc. Masse: 4,7 g. Rendement: 53%. Pf. 137 C. RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,20 (6H, s), 1,22 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7, 5Hz), 1,63 (4H, s), 4,41 (2H, q, J=7,5Hz), 5,21 (2H, s), 6,68 (1H Ar, s), 7,64 (1H Ar, s), 8,11 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 8,14 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz): 14,05, 31,41, 31,53, 33,53, 34,55, 34,60, 61, 30, 72,58, 83,27, 110,75, 128,41, 129,60, 134,62, 137,44, 137,65, 140,88, 146,68, 154,12, 165,40, 194,86. 4-[(3-iodo-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphtalen-2-yloxy)-1 - propényl]-benzoate d'éthyle. On additionne en 8 heures, à un mélange de 4-[(3-iodo-5,5,8,8tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydro naphtalen-2-yloxy)-acétyl]-benzoate d'éthyle (3,6 g, 7 mmol) et de bromure de méthyltryphénylphoshine (3,4 g, 9,5 mmol) dans le THF (40 ml), une solution de méthylate de sodium à 30 % (1,31 ml). On agite 36 h à température ambiante. Le mélange est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C.On extrait par 90 ml d'éther éthylique et 90 ml d'eau. Après décantation la phase organique est lavée deux fois par 90 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 60 %, heptane 40 %). Solide blanc. Masse: 2,79 g, Rendement: 77%. Pf: 88 C RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,24 (6H, s), 1,25 (6H, s), 1,40 (3H, t, J=7,5Hz), 1,65 (4H, s), 4, 39 (2H, q, J=7,5Hz), 4,91 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,76 (1H Ar, s), 7,57 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 7,65 (1 H Ar, s), 8,04 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz): 14,33, 31,71, 31,80, 33,72, 34,56, 34,90, 60, 95, 70,60, 83,93, 110,70, 116,98, 126,18, 126,24, 129,71, 129,75, 129,88, 137,58, ,25, 142,26, 142,77, 146,61, 154,70, 166,33. 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3-yl)- benzoate d'éthyle On chauffe à 60 C pendant 4 h un mélange de tributhylamine (0,55 ml, 3,8 mmol), de diacétate de palladium (22 mg, 0, 1 mmol), d'acide formique (0,042 ml, 1,1 mmol) et de 4-[(3-iodo-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro naphtalen-2- yloxy)-1-propényl]-benzoate d'éthyle (520 mg, 1 mmol) dans l'acétonitrile (15 ml). Le milieu réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. On ajoute 20 ml d'eau et 20 ml d'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 20 ml d'eau,séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à;40 C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 % heptane 20 %) Solide blanc. Masse: 315 mg, Rendement: 80%. Pf: 139 C RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,18 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,28 (6H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5Hz), 1,66 (4H, s), 1,75 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7, 5Hz), 4,42 (2H, d, J=8,75Hz), 4,52 (2H, d, J=8,75Hz), 6,81 (1H Ar, s), 6, 94 (1H Ar, s), 7,36 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 7,98 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz): 14,34, 26,07, 32,01, 32,09, 32,28, 34,15, 34, 72, 35,14, 35,24, 50,27, 60,87, 85,69, 107,07, 121,74, 126,48, 128,69, 129, 66, 132,20, 137,78, 145,61, 151,84, 157,63, 166,43. EXEMPLE2 ACIDE 4-(3,5,6,7,8-PENTAMETHYL-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRONAPHTO[2,3-B] FURAN-3-YL)-BENZOIQUE Un mélange de 4-(3,5,6, 7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7, 8-hexahydronaphto[2,3b] furan-3-yl)-benzoate d'éthyle (200 mg, 0,5 mmol), de soude (100 mg, 2, 4 mmol), et d' hydroxyde de lithium (100 mg, 2,4 mmol) dans 5 ml d'une solution de THF, méthanol et d'eau (51/1) est chauffé à reflux 24h. Après concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Après rajout de 5 ml d' eau et 5 ml d'éther éthylique et acidification par une solution d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à pH 1, la phase organique est lavée deux fois par 5 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le solide obtenu est lavé à l'heptane. Solide blanc. Masse: 152 mg, Rendement: 82%. Pf: 245 C RMN 1H (DMSO, 250 MHz): 1,19 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,29 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,77 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=8,5Hz), 4,54 (2H, d, J=8,5Hz), 6,82 (1H Ar, s), 6,95 (1 H Ar, s), 7,40 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 8,05 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (DMSO, 250 MHz): 26,43, 32,43, 32,51, 32,70, 34,58, 35,15, 35,54, ,64, 50,77, 86,06, 107,55, 122,16, 127,08, 127,85, 130,78, 132,48, 138, 28, 146,13,153,45, 158,04, 172,23. EXEMPLE 3 (+)-4-(3,5,6,7,8-P ENTAM ETHYL-2,3,5,6,7,8-H EXAHYDRONAPHTO[2,3-B] FURAN-3-YL)-BENZOATE D'ETHYLE On chauffe à 60 C pendant 4j un mélange de carbonate de calcium (200 mg, 2 mmol), de diacétate de palladium (22 mg, 0,1 mmol), formiate de sodium (136 mg, 2 mmol) et de 4-[(3-iodo-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro naphtalen-2- yloxy)-1-propényl]-benzoate d'éthyle (520 mg, 1 mmol), (S)-(-)-2,2'- Bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl et de zeolite d'argent (Aldrich 36, 660-9) dans l'acétonitrile (15 ml). Le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. On ajoute 20 ml d'eau et 20 ml d'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à;40 C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 % heptane 20 %) Solide blanc. Masse: 105 mg, Rendement: 27%. Pf: 139 C, xd[CHCI3]: +122, 4. RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,18 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,28 (6H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5Hz), 1,66 (4H, s), 1,75 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7,5Hz), 4, 42 (2H, d, J=8,75Hz), 4,52 (2H, d, J=8,75Hz), 6,81 (1H Ar, s), 6,94 (1H Ar, s), 7,36 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 7,98 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz): 14,34, 26,07, 32,01, 32,09, 32,28, 34,15, 34, 72, ,14, 35,24, 50,27, 60,87, 85,69, 107,07, 121,74, 126,48, 128,69, 129,66, 132,20, 137,78, 145,61, 151,84, 157,63, 166,43. EXEMPLE 4 ACIDE (+)-4-(3,5,6,7,8-PENTAMETHYL-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRONAPHTO[2,3- B] FU RAN-3-YL)-BENZOIQUE Un mélange de (+)-4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2, 3-b] furan-3-yl)-benzoate d'éthyle (200 mg, 0,5 mmol), de soude (100 mg, 2,4 mmol), et d' hydroxyde de lithium (100 mg, 2,4 mmol) dans 5 ml d'une solution de THF, méthanol et d'eau (5/1/1) est chauffé à reflux 24h. Après concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Après rajout de 5 ml d' eau et 5 ml d'éther éthylique et acidification par une solution d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à pH 1, la phase organique est lavée deux fois par 5 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le solide obtenu est lavé à l'heptane. Solide blanc. Masse: 152 mg, Rendement: 82%. Pf: 245 C RMN 1H (DMSO, 250 MHz): 1,19 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,29 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,77 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=8,5Hz), 4,54 (2H, d, J-8,5Hz), 6,82 (1H Ar, s), 6,95 (1H Ar, s), 7,40 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 8,05 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (DMSO, 250 MHz): 26,43, 32,43, 32,51, 32,70, 34,58, 35,15, 35,54, ,64, 50,77, 86,06, 107,55, 122,16, 127,08, 127,85, 130,78, 132,48, 138, 28, 146,13, 153,45, 158,04, 172,23. EXEMPLE 5 (-)-4-(3,5,6,7,8-PENTAMETHYL-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRONAPHTO[2,3-B] FURAN-3-YL)-BENZOATE D'ETHYLE On chauffe à 60 C pendant 4j un mélange de carbonate de calcium (200 mg, 2 mmol), de diacétate de palladium (22 mg, 0,1 mmol), formiate de sodium (136 mg, 2 mmol) et de 4-[(3-iodo-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro naphtalen-2- yloxy)-1-propényl]-benzoate d'éthyle (520 mg, 1 mmol), (R)-(+)-2,2'- Bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl et de zeolite d'argent (Aldrich 36, 660-9) dans l'acétonitrile (15 ml). Le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. On ajoute 20 ml d'eau et 20 ml d'éther d'éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois par 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à;40 C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (CH2CI2 % heptane 20 %) Solide blanc. Masse: 85 mg, Rendement: 22%. Pf: 139 C, xd[CHCI3]: -110,2. RMN 1H (CDCL3, 250 MHz): 1,18 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,28 (6H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5Hz), 1,66 (4H, s), 1,75 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7,5Hz), 4, 42 (2H, d, J=8,75Hz), 4,52 (2H, d, J=8,75Hz), 6,81 (1H Ar, s), 6,94 (1H Ar, s), 7,36 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 7,98 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (CDCL3, 250 MHz): 14,34, 26,07, 32,01, 32,09, 32,28, 34,15, 34, 72, ,14, 35,24, 50,27, 60,87, 85,69, 107,07, 121,74, 126,48, 128,69, 129,66, 132,20, 137,78, 145,61, 151,84, 157,63, 166,43. EXEMPLE 6 ACIDE (-)-4-(3,5,6,7,8-PENTAMETHYL-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRONAPHTO[2,3.- B] FURAN-3-YL)-BENZOIQUE Un mélange de (-)-4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2, 3-b] furan-3-yl)-benzoate d'éthyle (200 mg, 0,5 mmol), de soude (100 mg, 2,4 mmol), et d' hydroxyde de lithium (100 mg, 2,4 mmol) dans 5 ml d'une solution de THF, méthanol et d'eau (5/1/1) est chauffé à reflux 24h. Après concentration à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Après rajout de 5 ml d' eau et 5 ml d'éther éthylique et acidification par une solution d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à pH 1, la phase organique est lavée deux fois par 5 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le solide obtenu est lavé à l'heptane. Solide blanc. Masse: 152 mg, Rendement: 82%. Pf: 245 C RMN 1H (DMSO, 250 MHz): 1,19 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,29 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,77 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=8,5Hz), 4,54 (2H, d, J=8,5Hz), 6,82 (1H Ar, s), 6,95 (1H Ar, s), 7,40 (2H Ar, d, J=8,75 Hz), 8,05 (2H Ar, d, J=8,75 Hz). RMN 13C (DMSO, 250 MHz): 26,43, 32,43, 32,51, 32,70, 34,58, 35,15, 35,54, * ,64, 50,77, 86,06, 107,55, 122,16, 127,08, 127,85, 130,78, 132,48, 138, 28, 146,13, 153,45, 158,04, 172,23. B. EXEMPLES DE FORMULATIONS 1) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0, 8 g Composé de l'exemple 1.............................................. 0,005 g Amidon prégélatinisé............................................. .....0,265 g Cellulose microcristalline.................................. DTD: ............0,300 g Lactose.............................................. DTD: ...........................0,200 g Stéarate de magnesium.........DTD: .......................................0,030 g Pour le traitement de l'acné, on administre à un individu adulte 1 à 3 comprimés..DTD: par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité. (b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 2.................. ..........................0,050 g Glycérine.............................. DTD: ........................................ 0,500 g Sorbitol à 70 %......... DTD: .................................................... 0,500 g Saccharinate de sodium...............................................0, 010 g Parahydroxybenzoate de méthyle................................0, 040 g..DTD: Arôme q.s. Eau purifiée q.s.p....................................................... 5 ml Pour le traitement de l'acné, on administre à un individu adulte I ampoule par..DTD: jour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité. (c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules: Composé de l'exemple 3.......................................... ..0,025 g Amidon de maïs..........................................DTD: ................. 0,060 g Lactose q.s.p.................................. DTD: ............................ 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. Dans le traitement du psoriasis, on administre à un individu adulte, 1 gélule par..DTD: jour pendant 30 jours. 2) VOIE TOPIQUE (a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante: Composé de l'exemple 4.................................................... 0,100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre". ....................................................... 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle...................................... 0, 075 g Parahydroxybenzoate de propyle...................................... .DTD: 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p................................. DTD: ..... 100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant..DTD: jours. (b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 5.................................................... 0,050 g Erythromycine base................................................ .......... 4,000 g Butylhydroxytoluène................................... DTD: ........................ 0,050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF"................ 2,000 g Ethanol (à 95 ) q.s.p..................................................... .DTD: 100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1..DTD: à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité. (c) On prépare une lotionantiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 6......................... ......................... 0,030 g Propylène glycol....................... DTD: .......................................... 5,000 g Butylhydroxytoluène....................................................... .DTD: ... 0,100 g Ethanol (à 950) q.s.p.................................DTD: ..................... 100,000 g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6..DTD: semaines. (d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 1.................................................... 1,000 g Benzylidène camphre......................................... ..............4,000 g Triglycérides d'acides gras........................ DTD: ....................... 31,000 g Monostéarate de glycérol................ DTD: ................................... 6,000 g Acide stéarique.............. DTD: ..................................................... 2,000 g Alcool cétylique................................................................. .DTD: 1,200 g L ano line.......................................DTD: ....................................... 4,0 0 0 g Conservateurs........ DTD: ............................................................ 0,300 g Propylène glycol.......................................................... .DTD: ...... 2,000 g Triéthanolamine........................................... DTD: ....................... 0,500 g P arfum.................................. DTD: .............................................. 0,4 0 0 g Eau déminéralisée q.s.p................................................ 100,000 g Cette compositionest appliquée quotidiennement, elle permet delutter contrele..DTD: vieillissement photoinduit. (e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante: Composé de l'exemple 2................................................... . 0,500 g V itam ine D 3.............................................. ........................ 0,02 0 g Alcool cétylique.................... DTD: .............................................. 4,000 g Monostéarate de glycérol.................................................. .DTD: 2,500 g Stéarate de PEG 50.......................................DTD: ..................... 2,500 g Beurre de Karité........................... DTD: ...................................... 9,200 g Propylène glycol.......... DTD: ....................................................... 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle...................................... 0, 075 g Parahydroxybenzoate de propyle...............................DTD: ........ 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p......................... DTD: .............100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant..DTD: Jours. (f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 3............................. ..................... 0,050 g E thano l................................. DTD: ............................................ 4 3,0 0 0 g otocophérol................................................................ .DTD: .... 0,050 g Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941" par la société "Goodrich"........................... 0, 500 g Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 %en poids......3,800 g E a u....................................................................... .DTD: ............. 9,3 0 0 g Propylène glycol qsp..................DTD: .................................... 100,000 g Ce gel est appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12..DTD: semaines selon la gravité du cas traité. (g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 4.................................................... 0,05 g Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil"............. 1,00 g Propylène glycol....................................................... ...... 20,00g Ethanol.................................................... DTD: ......................... 34,92 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400)................ 40,00 g Butylhydroxyanisole............ .DTD: ............................................... 0,01 g Butylhydroxytoluène....................................................... .DTD: ... 0,02 g Eau qsp................................................DTD: .......................... 100,00 g On applique cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant..DTD: subi une chute de cheveu importante. (h) On prépare une crème anti-acnéiqueen procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 5......................... .......................... 0,050 g Acide rétinoïque..................... DTD: ............................................... 0,010 g Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64". par la société "GATTEFOSSE".................... .DTD: .............................................15,000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société "GATTEFOSSE"........................... .DTD: ....................................... 8,000 g Perhydrosqualène.......................................................... .DTD: ..... 10,000 g Conservateurs............................................ DTD: .......................... qs Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400).................... 8,000 g Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique....... 0,050 g Eau purifiée qsp................DTD: .................................................... 100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau..DTD: acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines. (i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 6......................................... ........... 0,020 g 17-valérate de bétamethasone.....................DTD: ....................... 0,050 g S-carboxyméthyl cystéine.........DTD: ............................................ 3, 000 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nomde "Myrj 52" par la société "ATLAS"...... 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société "ATLAS".................................. .DTD: ............................................ 1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE"... 4,200 g Propylène glycol......... DTD: .......................................................... 10,000 g Butylhydroxyanisole....................................................... .DTD: ...... 0,010 g Butylhydroxytoluène...................................... DTD: ....................... 0,020 g Alcool cétostéarylique......DTD: ................................................... 6,200 g..DTD: Conservateurs............................................................ ........ q.s...DTD: Perhydrosqualène......................................................... ..... 18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4, 000 g Triéthanolamine (99 %en poids)................................DTD: ..........2,500 g Eau q.s.p............................................ DTD: ................................ 100,000 g Cette crème est appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose..DTD: pendant 30 jours. (j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante: Acide lactique................................................................. .... 5,000 g Composé de l'exemple 1..................................... DTD: ................. 0,020 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS"..... 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société "ATLAS"................................................................... .DTD: ........... 1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE"... 4, 200 g Propylène glycol.................................................... .DTD: ............. 10,000 g Butylhydroxyanisole.............................. DTD: ................................ 0,010 g Butylhydroxytolune.....DTD: ........................................................ 0,020 g Alcool cétostéarylique.................................................... .DTD: ..... 6,200 g..DTD: Conservateurs............................................................ ........ q.s...DTD: Perhydrosqualène......................................................... ............... 18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812".par la société "DYNAMIT NOBEL".. ....................................................... DTD: .......................4,000 g Eau q.s.p............................... DTD: ......................................................... 100,000 g Cette crème est appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le vieillissement..DTD: qu'il soit photoinduit ou chronologique. REVENDICATIONS 1/ Composés biaryles hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale I suivante: R4 R1 z, R2 Ar (CH2)m R3 dans laquelle Z1 représente O, S, N-r', R1 et R2 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un un radical SO, un radical SO2, un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente (i) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical alkenyle inferieur, un radical alkynyle inferieur, un atome d'halogène, un radical cyano ou un radical -O-R7, R7 ayant la signification donnée ci-après, (ii) un radical R8 0, R8 ayant la signification donnée ci-après, (iii) un radical Nr 1, r, r et r' ayant la signification donnée ci-après, R4 représente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle inferieur, (iii)un atome d'halogène, (iv) un radical -OR7, R7 ayant la signification donnée ci-après, (v) un radical acyle inferieur, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(g) suivantes: R6 x x R5 N R5 R\ (a) (b) (c) (d) S NSN R9 R9 (e) (f) (g) (h) dans lesquelles R5 représente: (i) le radical -CH3, (ii) le radical -(CH2)p-O-R7, (iii) un radical (CH2) R8 o' O (iv) un radical o -R8 (iv) un radical R10 O R8 R1l R7, R8, R9, R1 0, R11 et p ayant les significations données ci-après, R6 représente un atome d' hydrogène, un atome d' halogène, un radical alkyle inferieur, un radical acyle inférieur ou le radical -OR7, R7 ayant la signification donnée ci-après, R7 identique ou différent, représente un atome d' hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical polyhydroxyalkyle ou un radical polyether, un radical acyle inférieur, R8 identique ou différent,représente: (a) un atome d' hydrogène, un radical alkyle inferieur, (b) un radical WNr r, r et r' ayant les significations données ci-après (c) un radical -OR12 R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur ou un radical acyle inferieur, R10 et R11 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre ou d' aminoacide, r et r' identiques ou différents représentent des groupements protecteurs de fonctions amines, un atome d' hydrogène, un radical alkyle inferieur, un reste d'amino acide ou de sucre, ou encore pris ensemble, forment un hétérocycle, m représente 0 ou 1, p identique ou différent représente 0, 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels, leurs racémiques, leurs isomères optiques purs ou leurs mélanges en toutes proportions. 2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'une au moins, et de préférence toutes, les conditions ci-dessous sont respectées: - R1 et R2 forment un cycle, - R3 est un hydrogène, - R4 est un hydrogène, - R5 est un radical (CH2)p-CO-R8, - R6 est un hydrogène, - R8 est un radical OR12, - R12 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - Z1 est un atome d'oxygène, - m=1, - p=0. 3/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le groupe suivant: - Acide 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan3- yl)-benzoïque - Acide (+) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8hexahydronaphto[2,3- b]furan-3-yl)-benzoïque - Acide (-) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3- b]furan-3-yl)-benzoïque - 4-(3,5,6,7, 8-pentaméthyl-2, 3, 5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3yl)- benzoate d'éthyle -(+) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3yl)- benzoate d'éthyle -(-) 4-(3,5,6,7,8-pentaméthyl-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-b]furan-3yl)- benzoate d'éthyle 4/ A titre de médicament, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3. / Utlisation d'un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destinné au traitement des affections respiratoires, dermatologiques, rhumatismales, respiratoires ou ophtalmologiques. 6/ Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement acceptable et au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3. 7/ Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composés de formule générale I à une concentration comprise entre 0,001 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 8/ Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un support cosmétiquement acceptable et au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3. 9/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composés de formule générale I à une concentration comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.