Brevet FR2756286A1 — publié le 19980529

Amino alcools aromatiques, leur préparation et leur applications comme médicaments La présente invention se rapporte à de nouveaux amino-alcools aromatiques ainsi qu'à leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, I'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, iL,35,1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44,401,1992; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992); B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7,13-21(1992); R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatre 53,36-45 (1992); D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Par ailleurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (communément identifiés sous le nom de ISRS) ont démontré une efficacité clinique dans le traitement de certains désordres psychiatriques tels que en particulier la dépression mais aussi les attaques de panique ou les désordres compulsifs obsessionnels. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ayant démontré une efficacité thérapeutique dans le traitement de la dépression (tels que la fluoxétine, la fluvoxamine, le citalopram ou la sertraline) sont capables d'augmenter la disponibilité synaptique de la sérotonine en réduisant la recapture de cette dernière par blocage de son site de recapture. Par ailleurs, de récents travaux tels que ceux décrits par exemple par Artigas (TIPS, 14,262,1993) suggèrent que l'efficacité d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine comme antidépresseur peut être altérée par l'activation des récepteurs 5-HT1A, activation qui résulte en une réduction de la fréquence de décharge des neurones sérotoninergiques. Il a d'ailleurs été montré qu'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A potentialise l'augmentation de la sérotonine synaptique induite par un ISRS dans des modèles animaux et des résultats cliniques récents ont montré que l'association du pindolol (qui est caractérisé à la fois comme un ss-bloquant et un antagoniste des récepteurs 5-HT1A) avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine permettait d'observer une réduction marquée de la latence de la réponse antidépressive et une amélioration sensible de la rapidité d'action de l'antidépresseur (Artigas, Romero, de Montigny, Blier, Trends Neurosci. 19 378,1996). Dès lors, des composés capables d'associer, au sein de la même molécule les propriétés du pindolol et de bloquer le site de recapture de la sérotonine sont particulièrement intéressants comme antidépresseurs efficaces et à action rapide et de façon plus large, comme agents thérapeutiques pour traiter des pathologies liées à des désordres de la transmission sérotoninergique. Certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine comme la fluoxétine ont été récemment décrits comme cliniquement actifs dans le traitement prophylactique de la migraine (Adly, Straumanis, Chesson, Headache, 101,1992). Par ailleurs, des dérivés ss-bloquants comme le propanolol, le métoprolol, l'atenolol ou le timolol sont reconnus comme efficaces dans le traitement préventif des crises de migraine. (C. Louvet-Gienday, F. Tison, P. Henry, La Revue du Praticien (Paris) ,273,1996; M. Leone, G. Bussone, CNS Drugs 3,165,1995; P. Tfelt-Hansen, Cephalagia, Suppl.15,29,1995). Dès lors, des composés capables d'associer, au sein d'une même molécule une activité de type ISRS et une activité de type ss-bloquant trouvent leur utilité comme agents antimigraineux et, de façon plus générale, comme agents thérapeutiques pour le traitement essentiellement prophylactique des migraines, céphalées et désordres proches tels que, par exemple, les algies vasculaires de la face. Ces dérivés se distinguent de l'art antérieur dans la mesure où, à notre connaissance, ils sont les premiers à associer, au sein d'une même molécule, deux propriétés différentes identifiées comme bases de leurs mécanismes d'action comme agents thérapeutiques antimigraineux. Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine dotés de propriétés antagonistes au niveau des récepteurs 5-HT1A et ss-adrénergiques (ss-bloquants) et, de ce fait, ils trouvent leur utilité seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif des désordres tels que la dépression ou la migraine. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par des brevets et publications décrivant des amino-alcools aromatiques tels que, par exemple, le pindolol ou le propanolol, qui sont des ss-bloquants caractérisés également comme des antagonistes 5-HT1A ou encore comme le dérivé LY-206130 dont la sélectivité en faveur du récepteur 5-HT1A est plus importante (cf. brevet US 5,013,761. Engleman et al, J. Neurochem., 66,599,1996). Plus récemment, le brevet EP-0722941 décrit des dérivés hétéro-oxy alcanamines comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ayant des effets au niveau des récepteurs 5-HT1A. Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique originale due essentiellement à la définition de R2 dans le formule générale (I) qui les différentie sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique en particulier en ce qui concerne leur efficacité à inhiber le site de recapture de la sérotonine. La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I) dans laquelle, n représente un nombre entier compris entre 1 et 4 R1 représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl R2 représente un substituant choisi parmi dans lesquels, X est omis ou représente -(CH2)k-NR'2- ou ~(CH2)p~C6H4~(CH2)q~NR2~; X' représente -(CH2)k- ou -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-) dans lesquels k représente un nombre entier compris entre 2 et 10, alors que p et q, identiques ou différents, représentent un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'2 représente un hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl. Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényl ou un naphtyl, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br), CH3, OCH3, CF3, CN ou SCH3; Ar2 représente un résidu aromatique tel qu'un phényl ou un thiényl; Ar3 représente un phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi C1, Br, F, CF3, CH3, OCH3, OH ou CH2OH Y représente O, S ou CH2; m représente un nombre entier compris entre 1 et 4; Ar représente un reste aromatique tel qu'un phényl, naphtyl, indolyl, thiadiazolyl, tétrahydronaphtyl, benzofuran, benzothiényl, benzodioxane, benzopyrane, benzothiopyrane dont le cycle aromatique peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical hydrocarboné linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, CH2CONH2, un halogène (C1, Br, F ou I), un reste CF3, un reste éther (OR3) ou thioéther (SR3) CH2OR3, CH2CH2OR3 dans lesquels R3 représente un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, une amine (NHR3) ou un reste aminocyclique (morpholine, pipérazine, pipéridine) et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. En particulier, les composés de formule (I) possèdent un carbone asymétrique au niveau de l'atome de carbone substitué par la fonction hydroxyle. La présente invention comprend les composés dont ce centre asymétrique existe sous la forme (R) ou (S) ou en mélange racémique. Toutefois, les composés de la présente invention dont ce carbone asymétrique est de stéréochimie (S) sont plus particulièrement appréciés. Toutefois, lorsqu'un composé de la présente invention est décrit sans indication de la stéréochimie de son(ses) centre(s) asymétrique(s), il faut comprendre que tous les isomères sont envisagés. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluène-sulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates citrates oxalate, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. L'expression bioprécurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Un autre aspect de la présente invention est de procurer une méthode permettant de contrôler le système sérotoninergique par interaction des composés de formule (I) au niveau des sites de recapture de la sérotonine ou/et au niveau des récepteurs 5-HT1A, méthode qui comprend l'administration à un patient nécessitant un tel traitement d'une quantité efficace d'un composé de formule (I), seul ou en association avec d'autres médicaments, dans un véhicule pharmaceutique acceptable. Une autre aspect de la présente invention consiste à procurer une méthode permettant de contrôler la transmission sérotoninergique et simultanément les récepteurs ss-adrénergiques, méthode qui comprend l'administration à un patient nécessitant un tel traitement d'une quantité efficace d'un composé de formule (I), seul ou en association avec d'autres médicaments, dans un véhicule pharmaceutique acceptable. Doit également être considéré comme faisant partie de la présente invention une méthode comprenant l'administration d'un composé de formule (I) pour traiter une pathologie telle que la dépression, les désordres compulsifs obsessionnels, les attaques de panique, I'aggressivité, I'anxiété, la douleur, la migraine, la boulimie, I'alcoolisme, la dépendance au tabac, la schizophrénie, la démence de type Alzheimer, le parkinsonisme, la chorée de Huntington, le dysfonctionnement sexuel et les désordres du sommeil. Les composés de la présente invention répondant à la formule générale (I) ont en commun des propriétés inhibitrices de la recapture de la sérotonine, antagonistes 5-HT1A et 13-bloquantes. Il est bien entendu que l'importance relative de ces propriétés biologiques varient d'un composé à l'autre, que ce soit au niveau de leur activité ou de leur sélectivité. La présente invention comprend donc des composés de formule générale (I) capables de moduler la recapture de sérotonine et les récepteurs 5-HT1A ou ,8- adrénergiques avec des puissances relatives diverses qui dépendront de la nature de n et des substituants Ar, R1 et R2 dans la formule générale (I). Le profil des composés de formule générale (I), c'est-à-dire leur activité relative pour le site de recapture de la sérotonine, pour le récepteur 5-HT1A et pour les récepteurs 13-adrénergiques vont, de façon importante mais non exclusive, déterminer leurs applications thérapeutiques priviligiées. C'est ainsi que les composés de la présente invention les plus puissants au niveau de la recapture de la sérotonine et qui sont de puissants antagonistes des récepteurs 5-HT1A trouveront principalement leur utilité comme moyens thérapeutiques pour traiter la dépression, les désordres compulsifs obsessionnels ou les attaques de panique alors que les composés de formule générale (I) qui associent surtout une forte activité comme inhibiteur de recapture de la sérotonine associée à une forte activité comme Floquant trouveront plus particulièrement leur utilité comme agents thérapeutiques pour le traitement prophylactique des migraines et céphalées. La présente invention comprend également les méthodes thérapeutiques mettant en oeuvre l'association d'un composé de formule (I) avec un autre agent thérapeutique. Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la) dans laquelle Ar et R2 sont définis comme dans la formule (I). Parmi les composés de formule (Ia) faisant partie de la présente invention, une sous-classe particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (Ia) dans laquelle R2 représente un substituant choisi parmi: Une autre sous-classe de composés de formule générale (Ia) plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (Ia) dans laquelle Ar représente un reste aromatique choisi parmi: Les composés de la présente invention sont préparés par une méthode générale qui consiste à condenser une amine de formule générale (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment avec un époxyde de formule générale (III) dans laquelle Ar et n sont définis comme précédemment par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer un amino alcool par ouverture d'un époxyde par une amine. C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la mise en oeuvre d'une telle réaction consiste à mettre en présence des quantités équimolaires de chacun des réactifs II et III dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, t-butanol) à une température comprise entre 60 et 800C. Les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par une réaction de substitution nucléophile mettant en oeuvre un alcool aromatique de formule (IV) ArOH (IV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et un agent alkylant de formule générale (V) dans laquelle n est défini comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br, I), un O-tosyl, un O-mésyl ou OSO2CF3. Cette réaction est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser cette condensation. Par exemple, un alcool aromatique de formule (IV) est traité, à une température comprise entre 0 et 250C, par une base forte telle que l'hydrure de sodium (1 à 1,5 équiv) dans un solvant polaire aprotique tel que le DMF. L'anion obtenu peut alors réagir sur le réactif (V) à une température comprise entre 0 et 100C. Une méthode alternative de préparation des composés de formule (III) consiste à condenser un alcool aromatique de formule (IV) avec un électrophile de formule (VI) y(CH2)nCH = CH2 (Vl) dans laquelle Y' et n sont définis comme précédemment, suivi d'une réaction d'époxydation de la double liaison terminale. La condensation d'un intermédiaire de formule (VI) avec un alcool de formule (IV) sera réalisée en présence d'une base organique (NaH, KH, Et3N, DBU, DBN, DIPEA, tBuOK) ou inorganique (K2CO3, KHCO3, NaHCO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, CaCO3...) dans un solvant anhydre tel que le THF, la DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou la DME, à une température comprise entre 20 et 1400C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgCl04, Ag2CO3, KF, NB4F, CsF. La réaction d'époxydation du produit intermédiaire ainsi formé peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour transformer une oléfine en époxyde telles que par exemple l'utilisation de péracides ou de sels de péracides (acide méta-chloro-p-benzoique). La préparation des composés de formule (I) dans lesquels la stéréochimie du carbone asymétrique portant le groupe hydroxyle est contrôlée (configuration R ou S) peut être réalisée, par exemple, par la méthode décrite précédemment (condensation d'une amine II avec un époxyde de formule III) mais dans laquelle la stéréochimie du centre asymétrique de l'époxyde de formule III sera contrôlée (configuration R ou S). A titre d'exemple représentatif, la préparation des composés de formule (I) dans laquelle n représente 1 et qui représentent une classe particulièrement appréciée dans la présente invention, dont le carbone asymétrique portant la fonction hydroxyle a une stéréochimie fixée est réalisée par condensation initiale d'un alcool aromatique avec un époxyde de configuration connue (schéma 1) suivie de l'ouverture de l'époxyde intermédiaire par une amine de formule (II). Cette méthode est particulièrement appréciée pour la préparation générale de composés de formule (I) dans laquelle n représente 1 et peut également s'appliquer à la préparation des composés de formule (I) dans laquelle n > 1, mettant en oeuvre des époxydes asymétriques de formule (IV) qui seront préparés de façon énantiosélective par les diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer des époxydes asymétriques. Les intermédiaires de formule (II) dans laquelle R1 est un hydrogène et R2 représente un résidu choisi parmi un des substituants (a) à (n) définis comme dans la formule générale (I) et dans lesquels X n'est pas omis, sont préparés par le schéma général suivant: Dans cette suite de réaction, R'2 est défini comme précédemment, R4 représente un substituant choisi parmi un des résidus (a) à (n) définis comme précédemment mais dans lesquels X est omis; Y' représente un groupe partant tel que défini précédemment et X" représente (CH2)k 1 ou (CH2)p 1-C6H4-(CH2)q-. Les méthodes de préparation des amines de formule (II) R1R2NH dans lesquelles R1 est défini comme précédemment et R2 représente un résidu choisi parmi un des substituants (a) à (n) définis comme dans la formule (I) mais dans lesquels X est omis, ont été adaptées des procédures préalablement décrites dans la littérature scientifique ou dans des brevets d'invention tels que par exemple les brevets US 3,912,743; US 4,007,196; US 4,136,193; US 4,085,225; US 4,536,518; US 4,478,836; US 4,956,388 ou encore US 4,314,081. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation des composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels au niveau de certains intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups" P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. A titre d'exemple, certains composés de formule générale (I) possèdent une fonction alcool au niveau des substituants R2. La préparation de tels composés par condensation d'une amine avec un époxyde de formule (III) sera préférentiellement réalisée en utilisant une amine de formule (II) dans laquelle la fonction alcool présente sur le substituant R2 sera préalablement protégée par un groupe protecteur choisi parmi ceux indiqués dans les références ci-dessus tel que par exemple un reste silylé (TMS, TBDMS), un trityl, un tetrahydropyrannyl, un MEM ou encore un MOM et qui sera enlevé dans une étape ultérieur. L'introduction et la coupure de tels groupements protecteurs est effectuée selon les méthodes décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-tolyol-l-tartrique, I'acide (+)-camphorsulfonique, I'acide (-)-camphorsulfonique, I'acide (+)-phénylpropionique, I'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) peuvent également être résolus par formation d'esters diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée EXEMPLE 1 Fumarate du 1 -( lH-Indol-4-yloxy)-3 - [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]-propan-2- ol Un mélange de 4-oxiranylméthoxy-tH-indole (359 mg; 1,89 mmole) et de 3-phényl-3-(4trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (Mitchell O. et al., Synth. Comm. 1995, 25 1231-1238) (560 mg; 1,89 mmole) en solution dans le méthanol (20 ml) est chauffé à reflux pendant 12 hrs; Le milieu est ensuite évaporé à sec et le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol (20/1). Le produit obtenu est repris dans le méthanol puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 1 sous la forme d'une mousse crème (430 mg; 38%). Analyse élémentaire: (C31H3lF3N207, 0,7H20, O, 1 EtOH) % calculés: C 60,66H 5,38 N 4,53 % trouvés: C 60,36H 5,26 N 4,42 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2,05-2,33 m, 2H; 2,90-3,18 m, 4H; 3,95-4,20 m, 3H; 5,61 dd, 1H; 6,436,48 m, 4H; 6,93-7,05 m, 4H; 7,17 t, 1H; 7,24-7,35 m, 5H; 7,53 d, 2H; 11,06 s, 1H. EXEMPLE 2 Fumarate du (+)-(2R, 3'S)- 1 -(1 H-indol-4-yloxy)-3 - [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)- propylamino] -propan-2-ol Le composé 2 est préparé à partir du (R)-(-)-4-oxiranylméthoxy- lH-indole (250 mg; 1,32 mmole) et de la (S)-(+)-3-phényl-3-(4-trifluorométhyl)-phénoxy)-propylamine (Mitchell D. et al., Synth. Comm. 1995, 25 1231-1238) (390 mg; 1,32 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le produit est isolé sous forme de base (193 mg; 30%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 2. Analyse élémentaire: (C31H31F3N2O7, 1,1H2 ) % calculés: C 60,02H 5,39 N 4,52 %trouvés: C 59,85H 5,20 N 4,44 Point de fusion : 60-65"C oLD24 = + 12,4" (c 3,38, MeOH) EXEMPLE 3 Fumarate du (-)-(2S, 3'S)- 1 - [ lH-indol-4-yloxy)-3-[3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)- propylamino]-propan-2-ol Le composé 3 est préparé à partir du (S)-(+)-4-oxiranylméthoxy-lH-indole (250 mg; 1,32 mmole) et de la (S)-(+)-3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl)-phénoxy)-propylamine (390 mg; 1,32 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le produit est isolé sous forme de base (198 mg; 31%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 3. Analyse élémentaire: (C3 1H3 1F3N2O7, 0,4H20) % calculés : C 61,26H 5,27 N 4,61 % trouvés: C 61,35H 5,25 N 4,52 Point de fusion :80-85"C aD24 = - 5,2 (c 6,13; MeOH). EXEMPLE 4 Fumarate du 1-[3-(benzo[1,3]dioXol-5-yloxyméthyl)-4-[4-fluoro-phényl)-pipéridin- 1 -yl]-3 - [ îH-indol-4- yloxy)-propan-2-ol Le composé 4 est préparé à partir du (S)-(+)-4-oxiranylméthoxy- 1 H-indole (459 mg; 2,43 mmoles) et de la (-)-(3 S,4R)-3-[( 1 ,3-benzodioxol-5-yloxy)méthyl] -4-(4-fluorophényl)-pipéridine (800 mg; 2,43 mmoles) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol (20/1). Le produit est isolé sous forme de base (607 mg; 48%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 4. Analyse élémentaire: (C34H35F1N2O9, 0,5H20) % calculés: C 63,45H 5,64 N 4,35 % trouvés: C 63,30H 5,68 N 4,12 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) 1,68-1,87 m, 2H; 2,15-2,30 m, 3H; 2,42-2,62 m, 2H; 2,66-2,75 m, 1H; 3,55-3,70 m, 4H; 3,98-4,15 m, 3H; 5,91 s, 2H; 6,14 dd, 1H; 6,41-6,52 m, 3H; 6,60 s, 2H; 6,70 d, 1H; 6,98-7,00 m, 2H; 7,10 t, 2H; 7,18-7,20 m, 1H; 7,27 dd, 2H; 11,06 s, 1H. Point de fusion : 94"C. EXEMPLE 5 Fumarate du (-)-(2S, 3'S, 4'R)- 1-[3-(benzo[1,3]dioXol-(-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-pipéridin- lyl]-3-(1H-indol-4-yloxy)-propan-2-ol Le composé 5 est préparé à partir du (S)-(+)-4-oxiranylméthoxy- lH-indole (250 mg; 1,32 mmole) et de la (-)-(3S,4R)-3- [(1,3-benzodioxol-5-yloxy)méthyl]-4-(4-fluorophényl)-pipéridine (435 mg; 1,32 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le produit est isolé sous forme de base (375 mg; 55%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 5. Analyse élémentaire: (C34H35F1N209, 0,3H20) %calculés: C63,80H5,61 N 4,38 %trouvés: C 63,77H 5,51 N 4,29 Point de fusion: 100"C aD = - 51,7 (c 3,6; MeOH). EXEMPLE 6 Fumarate du (+)-(2R, 3'S, 4'R)- 1- [3-(benzo[ 1,3 ]dioXol-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-pipéridin- lyl]-3-(1H-indol-4-yloxy)-propan-2-ol Le composé 6 est préparé à partir du (R)-(-)-4-oxiranylméthoxy- lH-indole (250 mg; 1,32 mmole) et de la (-)-(3 S,4R)-3 - [(1,3 -benzodioxol-5-yloxy)méthyl] -4-(4-fluorophényl)-pipéridine (435 mg; 1,32 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le produit est isolé sous forme de base (451 mg; 66%) pour salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé EXEMPLE 7 Fumarate du 2- { [2-hydroxy-3 -(1 H-indol-4-yloxy)-propylamino] -méthyl } -1 -phényl-N,N-diéthyl- cyclopropanecarboxamide Le composé 2 est préparé à partir du 4-oxiranylméthoxy- îH-indole (800 mg; 4,22 ml) et de la 2aminométhyl- 1 -phényl-N,N-diéthylcyclopropanecarboxamide (1,04 g; 4,22 mmoles) (Bonnaud B. et al., J. Med. Chem. 1987 30, 318-325), selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9,5/0,5). Le produit est isolé sous forme de base (789 mg; 43%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 2. Analyse élémentaire: (C30H37N307, lH2O) % calculés: C 63,25H 6,90 N 7,38 % trouvés: C 63,04H 6,80 N 7,25 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 0,66-0,75 m, 3H; 1,03 t, 3H; 1,40-1,50 m, 1H; 1,50-1,64 m, 1H; 1,65-1,82 m, 1H; 2,90-3,30 m, 6H; 3,35-3,50 m, 2H; 3,95-4,10 m, 2H; 4,15-4,30 m, 1H; 6,40-6,50 m, 4H; 6,937,03 m, 2H; 7,22-7,38 m, 6H; 11,11 s, 1H. Point de fusion: 70"C. EXEMPLE 8 Fumarate du 1-{6-[3-(benzo[1,3]dioxo]-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-piperidin-1-yl] hexylamino} -3-( lH-indol-4-yloxy)-propan-2-ol 8A 6- [3 -(benzo [1,3 ]dioxol-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-pipéridine- 1 -yl]-hexanenitrile La (-)-(3 S,4R)-3 - [(1 ,3-benzodioxol-5-yloxy)méthyl]-4-(4-fluoro-phényl)-pipéridine (705 mg; 2,14 mmoles) en solution dans le diméthylformamide (14 ml) est traité à OOC par l'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) (112 mg, 2,78 mmoles). Le milieu est ramené de 0 C à température ambiante en 1 hr puis le 6-bromocapronitrile (0,34 ml; 2,56 mmoles) est additionné. Après 18 hrs d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au produit pur sous la forme d'un sirop jaune (746 mg, 82%). 8B 6-[3-5 (benzo [1 ,3]dioxol-(-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-pipéridine- 1 -yl]-hexylamine Le produit 8A (726 mg, 1,71 mmol), en solution dans l'éther diéthylique (10 ml), est traité à OOC par une solution (1M dans l'éther) d'hydrure de lithium et d'aluminium (3,4 ml; 3,42 mmoles). Le milieu est ramené de 0 C à température ambiante en 30 min puis l'excès de réactif est décomposé par addition de sulfate de sodium "humide". Le précipité est filtré sur coton et le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un sirop jaune pâle (732 mg; 100%) utilisé ainsi pour l'étape suivante. 8 Fumarate du 1 - { 6- [3 -(benzo[ 1,3 ]dioxol-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-piperidin- 1-yl]- hexylamino j -3 -( lH-indol-4-yloxy)-propan-2-ol Le composé 8 est préparé à partir de l'intermédiaire 8B (336 mg; 0,78 mmole) et du 4-oxiranylméthoxylH-indole (149 mg; 0,78 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9/1). Le produit est isolé sous forme de base (160 mg; 33%) puis salifié par addition de 2 équivalents d'acide fumarique pour donner le composé 6. Analyse élémentaire: (C44H52F1N3013, 0,8H2O) % calculés: C 61,14H 6,25 N 4,86 % trouvés: C 61,23H 6,22 N 4,74 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) 1,26-1,40 m, 4H; 1,45-1,55 m, 2H; 1,59-1,85 m, 4H; 2,03-2,25 m, 3H; 2,40-2,45 m, 2H; 2,90-2,95 m, 2H; 3,00-3,07 m, 2H; 3,16-3,25 m, 2H; 3,42-3,53 m, 2H; 3,99-4,11 m, 3H; 4,22-4,26 m, 1H; 5,91 s, 2H; 6,15 dd, 1H; 6,42-6,50 m, 3H; 6,53 s, 4 H; 6,71 d, 1H; 6,94-7,03 m, 2H; 7,10 t, 2H; 7,19-7,30 m, 3H, 11,10 s, 1H. Point de fusion: 60-65"C. EXEMPLE 9 Fumarate du 1 - {6-[3-(benzo [1,3] dioxol-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluoro-phényl)-pipéridin- 1 -yl] - hexylamino)-3 -(naphthalen-l -yloxy)-propan-2-ol Le composé 9 est préparé à partir du composé 8B (336 mg; 0,78 mmole) et du 2-(naphthalen-1yloxyméthyl)-oxirane (157 mg; 0,78 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9/1). Le produit est isolé sous forme de base (173 mg; 35%) puis salifié par addition de 2 équivalents d'acide fumarique pour donner le composé 9. Analyse élémentaire: (C46Hs3F1N2Ol3, 1,1H20, 0,4AcOEt) % calculés: C 62,42H 6,43 N 3,06 % trouvés: C 62,08H 6,20 N 3,07 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) 1,28-1,40 m, 4H; 1,46-1,58 m, 2H; 1,60-1,80 m, 4H; 2,05-2,22 m, 3H; 2,40-2,46 m, 2H; 2,90-3,00 m, 2H; 3,00-3,15 m, 2H; 3,15-3,30 m, 2H; 3,40-3,50 m, 2H; 4,10-4,20 m, 2H; 4,30-4,35 m, 1H; 5,91 s, 2H; 6,15 d, 1H; 6,44 s, 1H; 6,54 s, 4 H; 6,71 d, 1H; 6,96 d, 1H; 7,10 dd, 2H; 7,25-7,30 m, 2H, 7,48-7,55 m, 4H; 7,87 d, 1H; 8,26 d, 1H. Point de fusion: 70"C. EXEMPLE 10 Fumarate du 1 -(naphthalen- 1 -yloxy)-3 - [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]-propan- 2-ol Le composé 10 est préparé à partir du 2-(naphtalen- 1 -yloxyméthyl)-oxirane (300 mg, 1,01 mmole) et de la 3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (203 mg; 1,01 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple l. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol (30/1). Le produit est isolé sous forme de base (180 mg; 36%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 10. EXEMPLE il Fumarate du (+)-(3 S, 2'S)- 1(naphthalen- 1 -yloxy)-3- [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)- propylamino]-propan-2-ol Le composé 11 est préparé à partir du (+)-(S)-2-(naphtalen- 1 -yloxyméthyl)-oxirane (369 mg, 1,25 mmole) et de la (+)-(S)-3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (250 mg; 1,25 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le produit est isolé sous forme de base (233 mg; 38%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 11. Analyse élémentaire: (C33H32F3NO7, 0,45H20) % calculés: C 63,96H 5,35 N 2,26 %trouvés: C63,65H5,36 N 2,14 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2,10-2,20 m, 1H; 2,20-2,32 m, 1H; 2,94-3,04 m, 2H; 3,16 dd, 1H; 4,11 d, 2H; 4,23 m, 1H; 5,63 dd, 1H; 6,50 s, 2H; 6,94 d, 1H; 7,05 d, 2H; 7,27-7,56 m, 10H; 7,86 d, 1H; 8,25 d, 1H. Point de fusion: 79"C aD24 = + 10,20 (c 0,98, MeOH). EXEMPLE 12 Fumarate du (-)-(3 S, 2'R)- 1 (naphthalen- 1 -yloxy)-3- [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)- propylamino]-propan-2-ol Le composé 12 est préparé à partir du (-)-(R)-2-(naphtalen- 1 -yloxyméthyl)-oxirane (369 mg, 1,25 mmole) et de la (+)-(S)-3-phényl-3-(4-trifluorométhyl)-propylamine (250 mg; 1,25 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le produit est isolé sous forme de base (233 mg; 38%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour donner le composé 12. Analyse élémentaire: (C33 H3 2F3NO7, 0,35H20) % calculés: C 64,14H 5,33 N 2,27 % trouvés: C 64,34H 5,33 N 2,23 Point de fusion : 77 C &alpha;D24 = - 7,4 (c 4,18, MeOH). EXEMPLE 13 Fumarate du 1 -(naphthalen- 1 -yloxy)-3 - { 5-[3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino] - pentylamino} -propan-2-ol 13A [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propyl]-carbamic acide 2-trimethylsilanyl-éthyl ester Un mélange de 3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (500 mg; 1,69 mmole et de 2 (triméthylsilyl)-éthyl-4-nitrophényl carbonate (480 mg; 1,69 mmole) en solution dans l'éthanol (10 ml) en présence de carbonate de sodium 2N (8,5 ml) est chauffé à reflux pendant 2 h 30. Le mélange est évaporé à sec, repris dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec pour donner le composé 13A (716 mg, 96%) utilisé ainsi pour l'étape suivante. 13B 5- (5-[2-hydroxy-3-(naphthalen- 1 -yloxy)-propylamino] -pentyl } - [3 -phényl-3 -(4-trifluomméthyl- phénoxy)-propyl]-carbamic acid 2-trimethylsilanyl ester Le composé 13B est préparé à partir du composé 13A (590 mg; 1,34 mmole) et de 5-bromovaleronitrile (0,17 ml; 1,47 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 8. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (96,5/3/0,5) pour conduire au composé 13B (189 mg; 20%) 13 Fumarate du 1-(naphthalen-1-yloxy)-3-{5-[3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]- pentylamino} -propan-2-ol Le composé 13B (163 mg; 0,22 mmole) en solution dans l'acétonitrile (4 ml) est déprotégé par traitement avec le fluorure de tétrabutylammonium (1,1 M dans le TMF) (0,10 ml; 0,135 mmole) à reflux pendant 12 hrs. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu (121 mg; 93%) est salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour conduire au composé 13. RMN 1H, DMSO-d6 (ppm):1,30-1,40 m, 2H; 1,55-1,61 m, 4H; 2,10-2,30 m, 2H; 2,82 t, 2H; 2,88 t, 2H; 2,95 t, 2H; 3,03 dd, 1H; 3,17 dd, 1H; 4,09-4,16 m, 2H; 4,28-4,38 m; 1H.; 5,61 dd, 1H; 6,48 s, 4H; 6,95 d, 1H; 7,05 d, 2H; 7,30 t, 1H; 7,34-7,43 m, 5H; 7,47-7,57 m, 5H; 7,86 d, 1H; 8,25 d, 1H. Point de fusion : 70-75 C. EXEMPLE 14 Fumarate du 1 -(2-cyclopentyl-phénoxy)-3 - [3 -phényl-3 -(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]- propan-2-ol Le composé 14 est préparé à partir du 2-(2-cyclopentyl-phénoxyméthyl)-oxirane (760 mg; 3,48 mmoles) et de la 3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (697 mg; 3,48 mmoles) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (97,75/2/0,25). Le produit est isolé sous forme de base (268 mg; 15%) puis salifié par addition d'un équivalent d'acide fumarique pour conduire au composé 14. Analyse élémentaire: (C34H38F3N1O7, 0,3H20) % calculés: C 64,30H 6,13 N 2,21 %trouvés: C 64,53H 6,11 N 2,13 RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) 1,47-1,58 m, 4H; 1,68-1,76 m, 2H; 1,85-1,95 m, 2H; 2,05-2,15 m, 1H; 2,19-2,30 m, 1H; 2,85-2,96 m, 3H; 3,02 dd, 1H; 3,22-3,30 m, 2H; 3,91-3,96 m, 2H; 4,05-4,10 m, 1H; 5,61 dd, 1H; 6,50 s, 2H; 6,85-6,91 m, 2H; 7,05 d, 2H; 7,14 t, 1H; 7,17 d, 1H; 7,25-7,40 m, 5H; 7,55 d, 2H.. Point de fusion: 54"C Les propriétés antagonistes au niveau des récepteurs 5-HT1A des dérivés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention ont été déterminées dans la lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5-HT1A humain (Tulco, Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll. (J. Biol. Chem 264, 14848, 1983). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention et l'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5-HT1A ont été réalisées selon une technique décrite préalablement (Pauwels, P.J., Van Gompel, P., Leysen, J.E. Biochem. Pharmacol. 4S, 375, 1993). L'efficacité des dérivés de la présente invention comme inhibiteurs du site de recapture de la sérotonine a été déterminée par une étude de liaison à ce site, étude réalisée selon la technique décrite par Wong et al, Neuropsychopharmacology, 8, 23, 1993, en utilisant de la [3H]-paroxétine dans des préparations synaptosomales de cortex cérébral de rat. L'étude des composés de la présente invention dans les modèles pharmacologiques cités précédemment permet de mettre en évidence qu'ils sont des antagonistes au niveau du récepteur 5-HT1A et également des inhibiteurs du site de recapture de la sérotonine. L'activité des composés de la présente invention au niveau des récepteurs ss-adrénergique a été mesurée selon la méthode et le matériel décrit par Abrahamsson et Nerme, Biochem. Pharmacol. 37,203-208 (1988). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 05 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium o s Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex o s Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 um et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n02 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par iniection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n03 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle, n représente un nombre entier compris entre 1 et 4 R1 représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl R2 représente un substituant choisi parmi dans lesquels, X est omis ou représente -(CH2)k-NR'2- ou -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NRt2-; X' représente -(CH2)k- ou -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-, dans lesquels k représente un nombre entier compris entre 2 et 10, alors que p et q, identiques ou différents, représentent un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'2 représente un hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl. Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényl ou un naphtyl, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br), CH3, OCH3, CF3, CN ou SCH3; Ar2 représente un résidu aromatique tel qu'un phényl ou un thiényl; Ar3 représente un phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Cl, Br, F, CF3, CH3, OCH3, OH ou CH2OH Y représente O, S ou CH2; m représente un nombre entier compris entre 1 et 4; Ar représente un reste aromatique tel qu'un phényl, naphtyl, indolyl, thiadiazolyl, tétrahydronaphtyl, benzofuran, benzothiényl, benzodioxane, benzopyrane, benzothiopyrane dont le cycle aromatique peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical hydrocarboné linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, CH2CONH2, un halogène (Cl, Br, F ou I), un reste CF3, un reste éther (OR3) ou thioéther (SR3) CH20R3, CH2CH2OR3 dans lesquels R3 représente un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, une amine (NHR3) ou un reste aminocyclique (morpholine, pipérazine, pipéridine) et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. Lesdits composés de formule générale (I) pouvant se présenter sous la forme de leurs isomères géométriques et/ou optiques ainsi que de mélanges racémiques. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar représente un reste indol-4-yl, naphtyl, thiadiazolyl, benzothiopyrane ou phényl éventuellement substitué par un reste alkyle, cycloalkyle, allyl, CH2CH2OCH3 ou CH2CONH2. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que n représente 1 et R1 représente un hydrogène. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un substituant choisi parmi dans lesquels X et X' sont définis comme dans la formule I. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que X ou X', est omis. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que X représente -(CH2)k-NH ou représente -(CH2)k-. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluènesulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates. 9. Procédé général de préparation des composés de formule (I) dans lequel une amine de formule générale (II) est condensée avec un époxyde de formule générale (III) dans lesquelles Ar,R1, R2 et n ont les significations données à la revendication 1. 10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable comme médicaments. 11. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine. 12. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression, des troubles compulsifs obsessionnels et de la tendance au suicide. 13. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des attaques de panique, de l'anxiété, des troubles liés à l'alcoolisme, de la dépendance au tabac, du dysfonctionnement sexuel et des désordres du sommeil. 14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif de la migraine. 15. A titre de médicaments, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 8.