Brevet FR2756047A1 — publié le 19980522

DISPOSITIF OPTIQUE D'ANALYSE DE TISSU BIOLOGIQUE ET APPLICATION A UN CAPTEUR DE GLYCEMIE Le domaine de l'invention est celui des dispositifs d'analyse des tissus biologiques et plus précisément celui des dispositifs permettant de mesurer la concentration d'une substance donnée dans un milieu biologique. II peut notamment s'agir de déterminer le taux de glucose dans le plasma sanguin, problème particulièrement important pour les personnes diabétiques. II est connu que les effets du diabète peuvent être significativement réduits par un contrôle fréquent du niveau de glucose dans le sang. II paraît donc souhaitable que les diabétiques puissent mesurer leur taux de glucose fréquemment de façon non-invasive à l'aide d'un appareil portable de faible coût. De nos jours, afin de connaître leur taux de glucose, les diabétiques analysent directement une goutte de sang prélevée au bout de l'index par une méthode conventionnelle. Depuis plusieurs années, les méthodes non-invasives ou peu invasives font l'objet d'une abondante recherche avec des applications dans des domaines aussi variés que l'analyse du taux de glucose, L'analyse de la surface de la peau ou bien encore l'analyse de la circulation sanguine. Les mesures sont effectuées grâce à des implants électrochimiques, par spectroscopie en fluorescence (J. Walker S.A., Barbieri B. and Gratton F., Optical Engineering, Jan. 95, Vol. 34, n" 1, pages 3242), par spectrophotométrie ("Possible correlation between blood glucose concentration and the reduced scattering coefficient of tissues in the near infraredl', Maier J.S., Walker S.A., Fantini S. Franceschini M.A. and Gratton F., Optics Letters, Dec. 94, Vol. 19, n" 24, pages 2062-2064). Toutefois, il semble que ces méthodes ne puissent fournir une précision suffisante à un coût raisonnable. La méthode la plus répandue est basée sur des mesures de spectroscopie en temps résolu. Ces mesures peuvent être faites soit dans le domaine temporel, soit dans le domaine fréquentiel ("Frequency domain multichannel optical detector for non-invasive tissue spectroscopy and oxymetry", Fantini S., Franceschini-Frantini M.A., Maier M., Walker S.A., Barbieri B. and Gratton F., Optical Engineering, Jan. 95, Vol. 34, n 1, pages 32-42), ("Possible correlation between blood glucose concentration and the reduced scattering coefficient of tissues in the near infrared", Maier J.S., Walker S.A., Fantini S., Franceschini M.A. and Gratton F., Optics letters, Dec. 94, Vol. 19, n" 24, pages 2062-2064). Dans le domaine temporel, il suffit de mesurer la distribution du temps de vol d'une impulsion lumineuses; dans le domaine fréquentiel il suffit de mesurer le retard de phase entre une source lumineuse modulée sinusoïdalement et un détecteur, et l'atténuation de l'intensité moyenne et de l'amplitude des oscillations d'intensité. L'intérêt de ces méthodes en temps résolu provient du fait qu'il existe un modèle mathématique pour la description de la propagation de lumière dans un milieu trouble permettant de lier les paramètres mesurables de ces méthodes aux coefficients de diffusion et d'absorption du milieu ("Light transport in tissue", Profio A.E., Applied Optics, June 89, Vol. 38, n" 12, pages 2216-2221). Cependant, en pratique, la méthode de spectroscopie des tissus est une méthode complexe, qui dans le cas non-invasif n'est utilisable que pour des régions particulièrement fines du corps. De plus, la quantité de lumière transmise dépend non seulement de l'absorption du milieu mais aussi de ses propriétés de diffusion. Bien que cet effet soit pris en compte, la fiabilité de ces méthodes reste à démontrer car, en pratique, il subsiste des résultats imprévus. C'est pourquoi, I'invention propose d'exploiter les propriétés de diffusion d'un milieu pour analyser le taux de glucose et plus généralement la concentration d'une substance présente dans le milieu concerné. Plus précisément, I'invention a pour objet un dispositif d'analyse de tissus biologiques comprenant la mesure de la concentration d'une substance S dans un milieu M compris dans les tissus biologiques analysés, caractérisé en ce qu'il comprend: - des moyens d'émission d'un rayonnement lumineux en direction des tissus biologiques; - des moyens de photodétection de la tâche de diffusion du faisceau lumineux rétrodiffusé par les tissus biologiques analysés, ladite tâche dépendant de paramètres de diffusion, et - - ------- -4esdts oyens -de photodétectton ---Ùétîvrant un- signal électrique; - une unité de traitement du signal électrique délivré, comprenant des moyens d'analyse dudit signal en fonction des paramètres de diffusion, de manière à délivrer la mesure de la concentration de la substance dans le milieu. Selon une variante de l'invention, le milieu M est le fluide extracellulaire, la substance recherchée étant le glucose. Avantageusement, le rayonnement lumineux peut être émis par une source cohérente de type laser émettant à une longueur d'onde capable de pénétrer sous la peau, jusqu'au fluide extra-cellulaire. II peut s'agir d'une longueur d'onde comprise entre 700 nm et 900 nm. Selon une variante de l'invention, L'unité de traitement comprend des moyens d'analyse statistique de la distribution lumineuse de la tâche de diffusion (speckle). Ces moyens peuvent notamment comprendre des moyens de comptage de passages par zéro du signal électrique délivré. Le dispositif peut également avantageusement comprendre des moyens de mesure de distance entre la tâche de diffusion et les moyens de photodétection, de manière à corriger le nombre de motifs lumineux de la tâche de diffusion, également dépendant de la distance à laquelle est réalisée la mesure. Selon une autre variante de l'invention, le dispositif d'analyse des tissus biologiques comprend l'analyse de l'étendue et de la forme de la tâche de diffusion corrélées à ladite concentration. L'invention sera mieux comprise et d'autres avantages apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre donnée à titre non limitatif et grâce aux figures annexées parmi lesquelles: - la figure 1 illustre un schéma du dispositif optique d'analyse selon l'invention; - la figure 2 illustre un schéma des moyens d'analyse compris dans une première variante de dispositif optique selon l'invention; - la figure 3 illustre un premier exemple d'unité de traitement utilisée dans un dispositif selon l'invention; - - -- - 4a4IgureA4tiustnsecond -exernpe d'un ite de traitement utilisée dans un dispositif selon l'invention; - la figure 5 illustre une seconde variante de dispositif optique selon l'invention, réalisé à la surface de la peau; - la figure 6 illustre un exemple de dispositif selon la seconde variante. Le dispositif optique d'analyse de tissu biologique selon l'invention est basé sur la modification des propriétés diffusantes des tissus en fonction de la présence plus ou moins importante d'une substance S que l'on cherche à doser. L'invention va être décrite dans le cadre de la détection de glucose en solution dans le plasma ou plus généralement dans le Fluide Extra-Cellulaire (FEC), mais peut néanmoins être appliquée beaucoup plus largement à la détection d'autres substances dont la présence plus ou moins importante modifie les propriétés de diffusion du milieu dans lequel elles sont diluées. Dans le cadre de la détection de glucose, on sait que l'indice du FEC croit avec sa concentration en glucose, ce qui entraîne une modification de la propagation de la lumière dans les tissus et plus particulièrement une modification des paramètres de diffusion des tissus. En effet, la diffusion dans les tissus est due principalement à la différence entre l'indice du FEC et les indices des membranes inter-cellulaires et des agrégats de protéines. Lors d'un apport de glucose dans l'organisme, seul l'indice du FEC est sensiblement modifié, alors que l'indice des membranes reste relativement constant. Ce phénomène est particulièrement sensible pour des longueurs d'onde telles que le proche infrarouge, capables de pénétrer en profondeur dans les tissus (typiquement pour des longueurs d'onde comprises entre 700 et 900 nm, la pénétration peut être de plusieurs centimètres). Selon l'invention, le dispositif optique d'analyse non-invasive des tissus biologiques comprend un faisceau lumineux 3, issu d'une source lumineuse cohérente ou non 1 (de type diode laser ou diode électroluminescente). Ce faisceau est dirigé vers une partie du tissu à analyser 4, et est ainsi diffusé, engendrant une tâche de diffusion sur cette partie du tissu. Un dispositif de collimation ou de focalisation 2 peut être utilisé -ourcoîimateru-fieseeau sur -le tissu à analyserAI peut notamment s'agir d'une lentille. Un photodétecteur 6 permet de détecter l'énergie lumineuse 5 diffusée par le tissu. Le signal électrique en sortie du photodétecteur est analysé par une unité de traitement 7 de manière à déterminer la concentration recherchée. L'analyse peut être conduite de différentes manières en fonction des paramètres de la tâche de diffusion auxquels on s'intéresse. On peut notamment établir des calculs de concentration basés sur le speckle du signal rétrodiffusé, correspondant à une multitude des petites tâches lumineuses de formes diverses et réparties de façon désordonnée, ou bien encore des calculs basés sur la forme et la taille de la tâche telle qu'elle apparaît à la surface du tissu. Selon une première variante de l'invention, L'unité de traitement analyse le speckle de la tâche de diffusion. La figure 2 illustre un exemple de dispositif selon cette première variante. Le dispositif d'acquisition 6 peut typiquement être un capteur CCD. Le signal issu de ce capteur est ensuite envoyé vers une partie 17 de l'unité de traitement permettant de déduire le taux de glucose dans le sang. La fonction réalisée par l'unité de traitement consiste par exemple à compter le nombre de motifs du signal diffusé, qui est directement dépendant du taux de glucose dans le sang. En effet, le nombre de motifs est corrélé à la taille des grains constitutifs du speckle plus la taille des grains est grande, moins le milieu est diffusant; le taux de glucose augmentant avec la taille des grains. L'unité de traitement 7 filtre notamment le signal recueilli de manière à ne sélectionner que les fréquences relatives aux tailles de grains liées à la présence de glucose. Typiquement, en utilisant une barrette CCD de plusieurs centaines de pixels et sachant qu'une taille moyenne de grains de speckle lié à la présence de glucose dans le FEC est d'environ N pixels, il est possible de filtrer les parties du signal ne correspondant qu'à ce type de fréquence, de manière à éliminer des signaux parasites. II est non seulement important de sélectionner une certaine gamme de fréquence sur le signal reçu mais également, il est important de déterminer l'amplitude dudit signal pour évaluer précisément un nombre de motifs par un comptage par zéro significatif et n'intégrant pas d'éléments parasites de faible amplitude. Sachant d'autre part que la taille des motifs du speckle dépend également de la distance à laquelle est placé le capteur 6, et dans le cas où - 4a-t'stanoe-capteu4âchee-Ùiffusion -geutvaiec,--iC-est possible d' intégrer au dispositif optique d'analyse, un système de mesure de distance. Cette mesure de distance peut être effectuée par une méthode classique, par exemple la méthode de triangulation, à l'aide d'un détecteur 10 couplé à une lentille 9, le faisceau 3 servant à la fois à la génération du speckle et à la triangulation. Dans une autre configuration, pour effectuer à la fois des mesures optiques de distance et des mesures d'analyse de speckle, le dispositif de l'invention peut avantageusement comprendre un dispositif unique de commande 11 capable de générer deux modes d'émission avec les mesures désirées, soit un mode continu utilisé pour la mesure du nombre de grains de speckle et un mode modulé utilisé pour mesurer la distance séparant le corps 4 du capteur 6 par une méthode de type télémétrie en phase (la fréquence de modulation étant par exemple de l'ordre de 100 MHz si la distance considérée est de l'ordre de quelques dizaines de centimètres). Nous allons détailler un exemple de partie 17 d'unité de traitement comprise dans le dispositif de l'invention et illustrée en figure 3. Cette unité de traitement comprend, en sortie du capteur 6, un dispositif d'amplification et de filtrage 12 dont la fréquence de coupure dépend de la taille du grain du speckle, un détecteur de seuil pour fournir un signal numérique à partir d'un signal analogique, dont les passages par zéro sont comptés par le compteur 14. En parallèle, cette unité de traitement comprend également un intégrateur 15 capable de fournir une information sur l'amplitude du signal en sortie du capteur 6, information transformée en information numérique par un convertisseur analogique/numérique 16. Le composant 8 qui recueille à la fois des informations sur le nombre de grains (en sortie du dispositif 14), des informations sur l'amplitude (en sortie du convertisseur 16) et des informations concernant la distance (en sortie du dispositif 10) peut avantageusement être une mémoire de type ROM, cette mémoire disposant d'éléments de correction, permettant d'extraire l'information 80 recherchée concernant le taux de glucose. Selon une autre variante de l'invention, le dispositif de traitement 17 (illustré en figure 4) est totalement numérique. Cette unité de traitement comporte, en sortie du capteur 6 un dispositif de conversion du signal analogique en numérique 29. Un filtre numérique 30 permet de conserver 4eUfrequ'tiIes darlsX signalf ensuRe .analysées par un dispositif de mesure 31. Cette analyse peut se faire comme précédemment en comptant le nombre de passages par zéro, ou directement par la mesure de l'énergie contenue dans l'espace de Fourier. En parallèle de cette chaîne de mesure, un intégrateur 32 fournit une information sur l'amplitude du signal détecté. Cette information combinée avec l'information précédente permet d'apporter une première correction sur les mesures effectuées par l'intermédiaire du dispositif 33. L'information issue du capteur de mesure de distance 10 est également utilisée pour corriger les mesures et éventuellement pour adapter dynamiquement la fréquence de coupure du filtre en fonction de la distance à laquelle se trouve le milieu M. Selon une seconde variante de l'invention, le dispositif d'analyse des tissus biologiques et notamment d'analyse du taux de glucose dans le FEC selon l'invention, peut comprendre l'analyse de la taille et de la forme de la tâche de diffusion. Pour réaliser cette analyse, le dispositif peut comprendre une source optique 21 (de type diode électroluminescente ou diode laser) dont le faisceau est collimaté par une fibre optique 23 grâce à une lentille 22. Cette fibre est placée au centre ou sur le côté d'un capteur optique bidimensionnel 25 (type capteur CCD par exemple). Si la longueur d'onde du faisceau est choisie afin que celui soit capable de pénétrer sous la peau jusqu'aux tissus biologiques, I'étendue et la forme de la tâche qu'il va engendrer au niveau de la peau 26, seront fortement corrélées au taux de glucose dans le plasma. Une unité de traitement 27 réalise l'acquisition du signal issu du capteur 25 et par des moyens d'analyse de l'étendue et de la forme de la tâche de diffusion permet ainsi de déduire le taux de glucose dans le sang. Cette information pouvant par exemple être fournie sur un dispositif d'affichage 28. Selon cette seconde variante de l'invention, L'analyse de la tâche de diffusion peut être menée directement au contact de la peau. C'est pourquoi, le dispositif d'analyse peut dans ce cas être intégré dans une montre portée au poignet d'un utilisateur de manière à pouvoir contrôler en continu son taux de glucose dans le sang. Avantageusement, selon cette variante de l'invention le capteur de type CCD 25 peut être accolé à une lame de verre 24 comportant une lame semi-réfléchissante inclinée 29 de manière à pouvoir renvoyer un faisceau lumineux issu de la tranche, en direction du milieu M, et en retour analyser par le capteur CCD la tâche de lumière rétrodiffusée, comme illustrée en figure 6. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'analyse de tissus biologiques comprenant la mesure de la concentration d'une substance (S) dans un milieu (M) compris dans les tissus biologiques analysés, caractérisé en ce qu'il comprend: - des moyens d'émission (1,11, 21) d'un rayonnement lumineux en direction des tissus biologiques; - des moyens de photodétection (6, 25) de la tâche de diffusion du faisceau lumineux rétrodiffusé par les tissus biologiques analysés, ladite tâche dépendant de paramètres de diffusion, et lesdits moyens de photodétection délivrant un signal électrique; - une unité de traitement (7, 8, 27) du signal électrique délivré, comprenant des moyens d'analyse dudit signal en fonction des paramètres de diffusion, de manière à délivrer la mesure (80) de la concentration de la substance (S) dans le milieu (M). 2. Dispositif d'analyse des tissus biologiques selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance (S) est le glucose, le milieu (M) étant le fluide extra-cellulaire. 3. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend une source cohérente de type laser fonctionnant à une longueur d'onde comprise entre 700 et 900 nm. 4. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'unité de traitement comprend des moyens d'analyse statistique de la distribution lumineuse de la tâche de diffusion (speckle). 5. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon la revendication 4, caractérisé en ce que les moyens d'analyse statistique de la distribution lumineuse de la tâche de diffusion comprennent des moyens de comptage de passages par zéro du signal électrique délivré. 6. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de mesure de distance (9, 10, 11) capteur-tâche de diffusion et les moyens de photodétection. 7. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'unité de traitement comprend des moyens d'analyse de l'étendue et de la forme de la tâche de diffusion. 8. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'unité de traitement comprend des moyens de filtrage du signal électrique délivré. 9. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'unité de traitement comprend des moyens de mesure de l'amplitude du signal électrique délivré. 10. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'unité de traitement comprend une mémoire de type ROM pour fournir la mesure (80) de la concentration de la substance (S) dans le milieu (M). 11. Dispositif d'analyse de tissus biologiques selon la revendication 7, caractérisé en ce que les moyens d'émission comprennent une fibre optique (23), amenant le rayonnement lumineux en direction des tissus biologiques, au travers des moyens de photodétection (25).