Brevet FR2756259A1 — publié le 19980529

La présente invention concerne un procédé de fabrication d'un emballage stérile et le produit ainsi obtenu. L'utilisation de bouillons de culture sanguins pour constater la présence et déterminer l'identité de microorganismes dans la recherche médicale et en laboratoire est bien connue. Pendant son utilisation, le bouillon de culture est inoculé avec, par exemple, des fragments provenant de l'environnement ou du patient, est incubé, puis étudié quant à la présence de motifs caractéristiques de la croissance microbienne. Généralement, un tel protocole est exécuté dans une "salle propre stérile. Pour que le test soit précis, il est absolument essentiel que le bouillon de culture soit totalement stérile avant le test. Cela est généralement obtenu en stérilisant le bouillon juste avant l'inoculation dans une chambre d'isolation en mettant l'emballage du bouillon en contact avec un agent stérilisant à la température ambiante. Les agents de stérilisation classiques, utilisés sous la forme d'un brouillard vaporisé, sont des solutions aqueuses de peroxyde d'hydrogène, de formaldéhyde, d'acide peracétique, et de leurs mélanges. Un problème important associé à l'utilisation de ces agents stérilisants est qu'ils sont suffisamment corrosifs pour attaquer et décomposer l'emballage du bouillon de culture et donc le pénétrer, ce qui permet une exposition prématurée du bouillon à l'environnement, en même temps que sa contamination par l'agent stérilisant. On a fait des tentatives pour régler ce problème en enfermant le bouillon de culture dans un matériau d'emballage épais afin de constituer une barrière contre les vapeurs. Cependant, cette méthode conduit souvent à la formation d'un bouillon de culture "humide" à cause de l'évaporation de l'eau contenue dans le bouillon, ce qui est suivi par une condensation à l'intérieur du matériau d'emballage. La formation d'humidité sur les bouillons de culture, même en petite quantité, pose problème en ce sens que les motifs caractéristiques de la croissance des microorganismes ont tendance à devenir flous et peu distincts, ce qui empêche une identification convenable du microorganisme en question. Pour permettre l'échappement de l'humidité, on a utilisé un matériau d'emballage semi-perméable tel qu'une oléfine liée (vendue par la société dite DuPont sous la marque enregistrée Tyvek), mais ce matériau ne résiste pas suffisamment à l'attaque des agents stérilisants classiques qu'on a mentionnés ci-dessus. On utilise aussi des salles propres pour d'autres recherches médicales et en laboratoire, et pour la fabrication et la manipulation d'articles sensibles à la contamination microbienne. Pour maintenir ces salles propres et ltéquipement qu'elles contiennent dans un état relativement stérile, on utilise couramment des torchons absorbants stériles et des solutions stérilisantes. Cependant l'emballage pour de tels torchons et solutions est lui-meme exposé à une contamination microbienne lors de son stockage avant emploi. Il existe par conséquent un besoin pour un emballage capable de maintenir un article stérile dans un état stérile et sec, tout en étant à même de supporter une attaque chimique par les agents stérilisants d'utilisation courante. Ce besoin ainsi que d'autres besoins sont satisfaits par la présente invention, qu'on résume et décrit en détail ci-après. Pour résumer, la présente invention concerne un procédé de fabrication d'un emballage stérile sec pour des articles stériles, dont les étapes essentielles consistent à enfermer l'article stérile dans un ou plusieurs sacs intérieurs de faible épaisseur, les sacs intérieurs étant emboîtés les uns dans les autres, puis scellés dans un matériau stratifié capable de supporter le contact avec des agents stérilisants vaporisés, étape suivie par des étapes d'irradiation aux rayons gamma et de stérilisation de la surface extérieure du stratifié avec un agent stérilisant vaporisé. Selon la présente invention, on fournit un procédé pour fabriquer un emballage stérile sec pour article stérile, comprenant les étapes consistant à placer l'article stérile dans au moins un conteneur intérieur et fermer ce dernier placer le ou les conteneurs intérieurs fermés dans un conteneur pouvant être scellé, constitué d'un stratifié de polyéthylène basse densité et de polyester métallisé et le fermer de manière étanche afin d'obtenir un conteneur scellé formant barrière ; irradier le conteneur scellé formant barrière et son contenu avec des rayons gamma ; et mettre en contact le conteneur scellé formant barrière avec un agent stérilisant vaporisé tel que peroxyde d'hydrogène, formaldéhyde, acide peracétique et des mélanges de ceux-ci. Dans un mode de réalisation ayant la préférence, un premier conteneur fermé peut être placé dans un second conteneur, ce second conteneur fermé est alors mis à l'intérieur du conteneur en stratifié pouvant être scellé. En variante, de multiples sacs intérieurs peuvent être "emboîtés" dans le sac intérieur suivant de la même manière que le premier dans le second, de façon à former un nombre quelconque de sacs intérieurs, le dernier sac intérieur (celui qui contient les sacs intérieurs précédents et finalement le premier sac intérieur) étant placé à l'intérieur du conteneur en stratifié pouvant être scellé. L'article stérile peut être virtuellement toute chose devant être maintenue dans un état très stérile, et des exemples spécifiques comprennent les bouillons de culture, les torchons absorbants et les conteneurs de solutions de stérilisation; parmi la classe d'articles qu'on mentionne en dernier, on peut indiquer spécifiquement les conteneurs d'isopropanol et de solutions d'hypochlorite. Le bouillon de culture peut être virtuellement n importe quel bouillon de culture connu. Des bouillons typiques sont à base d'agar-agar de soja trypsique et contenant des fragments pancréatiques de caséine, des sels, des lécithines et un sorbant polymère, ayant généralement un pH neutre, et se présentant sous la forme d'un gel. Etant donné que l'utilisateur final souhaite que le bouillon de culture soit supporté, celui-ci est de préférence versé, après stérilisation à la vapeur, sur une boîte de Pétri ou sur une plaque, puis est laissé former un gel. Dans un mode de réalisation préféré, l'article stérile est placé dans un sac en matériau dit nylon d'une épaisseur de 0,025 mm, et le sac est obturé par un moyen de fermeture tel qu'un cordon, une suture, un thermoscellement, ou au moyen d'un lien tors, ce dernier ayant la préférence. Dans le cas d'un bouillon de culture tel que l'article stérile, un déshydratant tel qu'un gel de silice dans un petit paquet est de préférence inclus dans le sac intérieur afin d'absorber l'humidité. Ce sac intérieur contenant l'article stérile est alors soit placé dans un second sac intérieur, soit mis directement dans le conteneur en stratifié. Le second sac intérieur est également de préférence un sac en matériau dit nylon ayant 0,025 mm d'épaisseur, et est fermé d'une manière identique à celle du premier sac intérieur. Le premier sac intérieur ou le second sac intérieur contenant le premier sac intérieur est alors placé dans un conteneur en stratifié, également de préférence sous forme de sac, le troisième conteneur comprenant un stratifié de polyéthylène basse densité et de polyester métallisé, d'où la formation d'une barrière étanche à la poussière et imperméable aux gaz et aux vapeurs autour de son contenu. Ce "sac formant barrière" en stratifié est aussi scellé, de préférence par thermoscellement, par exemple au moyen d'un dispositif de thermosoudage à impulsions. Le stratifié comprend de préférence une couche très fine, de l'ordre de 0,05 x 10-4 mm à 0,125 x 10-4 mm, une feuille métallique de préférence en aluminium "en sandwich" entre quatre couches de polymère ; les deux couches supérieures comprennent de préférence du polyester de l'ordre de 0,08 mm et du polyéthylène basse densité de 0,0125 - 0,05 mm d'épaisseur respectivement alors que les deux couches inférieures comportent de préférence du polyéthylène basse densité de 0,0125 - 0,025 mm d'épaisseur et du polyéthylène basse densité linéaire de 0,025 - 0,05 mm d'épaisseur, respectivement. On trouve dans le commerce ce matériau du stratifié sous le nom "VF-52" fabriqué par la société dite LPS Industries de Newark, New Jersey. L'orientation préférée du stratifié est telle que le polyéthylène basse densité linéaire est sur l'intérieur du sac et le polyester sur l'extérieur. Bien que la plage des dimensions du matériau du stratifié puisse varier très largement, l'épaisseur totale préférée est celle permettant de supporter l'attaque chimique tout en ayant une résistance à la traction suffisante d'environ 0,09 mm. Après le scellement du "sac formant barrière", celuici et son contenu sont soumis à une irradiation aux rayons gamma. Le dosage de l'irradiation aux rayons gamma est d'environ 5 à environ 25 kGy, mieux d'environ 10 à environ 20 kGy. Enfin, juste avant la mise en utilisation du "sac formant barrière", son extérieur est mis en contact avec l'agent stérilisant vaporisé, tel qu'une solution auqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. Le traitement avec l'agent stérilisant est exécuté à une température de 15. à 35"C pendant 60 à 90 minutes, et de préférence à 99% d'humidité relative. Deux systèmes du commerce permettant d'effectuer cette dernière étape de stérilisation sont le système de la marque déposée Oasys fabriqué par la société dite Amsco Scientific de Apex, Caroline du Nord, et le système de la marque la Calhene fabriqué par la société dite la Calhene, Inc. de Glen Cove, New-York. EXEMPLE 1 On prépare un bouillon de culture répondant à la formule suivante ; on le stérilise à la vapeur et le verse sur des plaques en matière plastique et le laisse former un gel: . fragment de caséine pancréatique 15,0 g fragment de soja enzymatique 5,0 g chlorure de sodium 5,0 g lécithine 0,7 g polysorbate 80 5,0 g agar-agar 15,0 g reste (eau) On place un empilage de 10 plaques chargées d'un tel bouillon dans un sac en nylon de 0,025 mm d'épaisseur (de la marque déposée Capran fabriqué par la société dite M & Q Packaging de Philadelphie, Pennsylvanie), en même temps que 5,0 g de gel de silice placés dans un petit paquet sélectif en perméabilité (de la marque déposée MiniPax en provenance de la société dite Multisorb Technologies, Inc, de Buffalo, New-York). On ferme le premier sac au moyen d'un lien tors, et le place alors à l'intérieur d'un grand sac constitué d'un stratifié de 0,09 mm d'épaisseur comprenant une feuille fine entre quatre couches de polymère comme on l'a décrit ci-dessus, où la couche en feuille a une épaisseur de 0,08 x 10-4 mm, la couche de polyester de 0,08 mm, la première couche de polyéthylène basse densité de 0,025 mm, la seconde couche de polyéthylène basse densité de 0,02 mm, et la couche de polyéthylène basse densité linéaire de 0,04 mm (produit VF-52, de la société dite LPS Industries) et on soumet ce sac en stratifié à un thermoscellement par un dispositif de thermosoudage à impulsions. On prépare cent plaques chargées d'un bouillon en sac double de ce type et les emballe par lots de 10 et les soumet ensuite à diverses doses d'irradiation aux rayons gamma pendant 24 heures. Les doses varient de 5,0 t 1,0 kGy à 20 t 1,0 kGy; on détermine que la plage de dosage optimum est de 8 à 16 kGy. On soumet alors l'extérieur des sacs du stratifié à un traitement avec un agent de stérilisation constitué d'un brouillard vaporisé d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène à une humidité relative de 99% et à une température de 25 C pendant une durée moyenne de 75 minutes. On enlève ensuite des deux sacs les plaques chargées du bouillon ainsi emballées et traitées et les utilise dans un test de stérilité de l'environnement. Cependant, avant un tel emploi, on procède à l'évaluation d'un certain nombre d'échantillons quant à l'intégrité de l'emballage en effectuant un test de migration d'un colorant, dont l'objet est de déceler une éventuelle défaillance de l'étanchéité par suite de l'exposition à des niveaux relativement élevés du rayonnement. Tous les échantillons soumis au test de migration du colorant n'ont révélé aucune défaillance de l'étanchéité. On a enlevé des sacs trente des plaques chargées du bouillon de culture, en sac double, et les a utilisées dans un essai de stérilité de l'environnement on a constaté que la totalité des échantillons était stérile et l'objet d'une culture réussie avec des bactéries aérobies ainsi qu'avec des microorganismes fongiques se développant dans des motifs nettement séparés pour chaque motif de la caractéristique de croissance des microorganismes. EXEMPLE 2 On répète l'exemple 1 sauf que l'on place le premier sac fermé avec un second sac en nylon de 0,025 mm d'épaisseur de dimensions légèrement plus grandes, et on ferme le second sac avec un lien tors. On place ces sacs intérieurs en nylon dans le sac en stratifié, et on soumet à une irradiation le même nombre de lots de ces emballages et les met en contact avec le même agent stérilisant vaporisé. On obtient pratiquement les mêmes résultats dans le test de stérilité. Les termes et expressions qui ont été employés dans la description précédente sont utilisés à titre de description et non de limitation, et l'on n' a aucune intention d'exclure les équivalents des caractéristiques indiquées ou décrites ou des parties de celles-ci, étant entendu que le domaine de l'invention est défini et limité seulement par les revendications suivantes. REVENDICATIONS 1. Procédé pour fabriquer un emballage stérile sec d'un article stérile, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) fournir au moins un article stérile b) placer cet article stérile dans au moins un conteneur intérieur c) fermer ce conteneur intérieur afin d'obtenir au moins un conteneur intérieur fermé d) placer ce conteneur intérieur fermé de l'étape (c) dans un conteneur formant barrière pouvant être scellé, constitué d'un stratifié de polyéthylène basse densité, d'une feuille métallique et de polyester, et sceller celuici afin d'obtenir un conteneur scellé formant barrière e) soumettre le conteneur scellé formant barrière et son contenu à une irradiation avec des rayons gamma, et f) mettre le conteneur scellé formant barrière en contact avec un agent stérilisant vaporisé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le conteneur formant barrière pouvant être scellé contient deux conteneurs intérieurs. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (e) comprend une irradiation avec des rayons gamma suivant une dose de 5 à 25 kGy. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent stérilisant vaporisé est choisi dans le groupe constitué des peroxyde d'hydrogène, formaldéhyde, acide peracétique, et mélanges de ceux-ci. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le scellement de l'étape (d) est effectué thermiquement. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le premier conteneur et le second conteneur sont des sacs en matériau dit nylon d'une épaisseur d'environ 0,025 mm. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'article stérile est un bouillon de culture. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'un déshydratant est placé dans le premier conteneur et le second conteneur. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'article stérile est un torchon absorbant. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'objet stérile est un conteneur d'une solution de stérilisation. 11. Produit obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.