Brevet FR2756737A1 — publié le 19980612

APPLICATION DE LA THALIDOMIDE AU TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON ET DES SYNDROMES PARKINSONIENS La présente invention concerne l'application de la thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes au traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens. II est connu que la thalidomide est utile comme sédatif et hypnotique (KUNTZ et coll., Arzneimittel-Forsch., 6, 426-430 (1956); SALTER et coll., J. Clin. Exper. Psychopath., 20, 243-246 (1959)), pour le traitement des lésions et ulcérations de la peau (WO9524891), pour le traitement de la maladie d'Alzheimer (WO9517154), pour le traitement des diabètes insulinorésistants (WO9517186), pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde (W09504533) et pour le traitement du SIDA (W09504525). II a maintenant été trouvé de manière surprenante que la thalidomide, ses énantioméres et ses formes polymorphes sont utiles dans le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens. II est connu que la neurotoxine MPTP (1 -méthyl-4-phényl-l ,2,3,6- tétrahydropyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451-1453 (1984). L'activité des produits a donc été mise en évidence chez la souris en mesurant les diminutions des taux de dopamine striatale, d'acide dihydroxy-3,4 phénylacétique et d'acide homovanillique induites par la MPTP comparées à celles des animaux témoins. On injecte, 3 fois à 2,5 heures d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (C57BL/6) pesant 20-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minutes et 7 heures après la première injection de MPTP on administre 25 ou 50 mg/kg du produit à étudier. Les souris sont sacrifiées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est disséqué et conservé à -700C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, d'acide dihydroxy3,4 phénylacétique et d'acide homovanillique sont mesurés par chromatographie liquide haute pression avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant ANOVA suivi par le test de TUKEY KRAMER. Les résultats obtenus avec des doses de 25 et 50 mg/kg de thalidomide sont mentionnés dans le tableau suivant: Taux de Taux d'acide Taux d'acide dopamine dihydroxy-3,4- homovanillique pmol/mg dans le phénylacétique pmol/mg dans le striatum (% par pmol/mg dans le striatum (% par rapport aux striatum (% par rapport aux témoins rapport aux témoins témoins Témoins 1144 # 26 73 + 2 93 # 3 Animaux ne 372 s 31 33 + 3 54 i 3 recevant que de la MPTP - 67 - 55 - 42 Animaux traités 591 s 42*** 45 + 1 100 i 7*** avec la MPTP + 25 mg/kg de Thalidomide -48 -38 +8 Animaux traités 830 # 34*** 49 + 6 111 # 6*** avec la MPTP + 50 mg/kg de Thalidomide -27 -33 +20 ***: p Ces résultats montrent que la thalidomide s'oppose aux diminutions des taux de dopamine et d'acide homovanillique induites par la MPTP dans le striatum. La thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le brevet GB768821 et par J.C. REEPMEYER, Chirality, 1996, vol 8, 11-17; G. BLASCHKE et coll., Arzneim. Forsch., 29, 1640 (1979); J.C. REEPMEYER et coll., J. Chem. Soc., Perkin trans 2, 2063 (1994). Les médicaments selon l'invention sont constitués par la thalidomide, une forme polymorphe ou un de ses énantiomères, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle elle est associée à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les comoositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylêneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des giycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 30 et 1000 mg et, de préférence 100 et 400 mg, par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante -Thalidomide..... ...... -Mannitol... . ................. 64 mg - Cellulose microcristalline..... . ............... 50 mg - Polyvidone excipient............... ........ ............................ 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique..... . ................ 16 mg -Talc... .. .......... ............................. 4 mg - Stéarate de magnésium .............................. 2 mg - Silice colloïdale anhydre.... .. .. ...... ...... 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropy!cellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: -Thalidomide ......... 50 mg -Cellulose ........... .. î8mg -Lactose... .. 55 mg - Silice colloïdale... . . .. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc... .. mg - Stéarate de magnésium 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - Thalidomide... 10 mg - Acide benzoïque... .. 80 mg - Alcool benzylique... .... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.... . 80 mg - Ethanol à 95 %... . .. 0,4cm3 - Hydroxyde de sodium.... .. 24 mg - Propylène glycol . . 1,6 cm3 - Eau.... q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Application de la thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes pour obtenir un médicament destiné au traitement de la maladie de PARKINSON et des symptomes parkinsoniens. 2 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament comprenant 10 à 100 mg de thalidomide.