Brevet FR2757173A1 — publié le 19980619

COMPOSITIONS POLYMERES D'ORIGINE NON-ANIMALE POUR LA FORMATION DE FILMS l,a présente invention se rapportc à des compositions polymères d'origine non animale convenant à la formation de film en particulier de gélules ou capsules dures ou molles, comprenant des étiers de celluloses hydrosolubles. des hydrocolloïdes et des agents séquestrants. I,es gélules sont largement répandues dans l'industrie pharmaceutique ainsi que dans le marché des suppléments alimentaires diététiques. Leur usage principal est une fonde galénique pour préparations solides semi-solide, liquide. granulaire ou végétales. I,'objectif principal avec ces formes galéniques est d'obtenir une bonne désintégration après administration satin dc permettre une dissolution efficace des substances actives dans l'org,anc digcstif approprié. Par conséquent ces caractéristiques de désintégration doivent restées stables dans le temps lorsque l'on doit stocker des produits chimiques avant l'emploi. Le matériau classiquement utilisé pour la formation de l'enveloppe des gélules est la gélatine car clle présente les propriétés correctes et quasiment idéales. Néanmoins, la gélatine présente certains inconvénients qui rendent nécessaire de pouvoir disposer d'autres matériaux pour l'enveloppe des gélules. Un des inconvénients principaux est d'origine animale de la gélatine. Un autre inconvénient réside dans la teneur en eau relativement élevée (10 - 17 %) et la perte d'élasticité lorsqu'on abaissc la teneur en eau. En outre, les gélules des gélatines sont sensibles à la chaleur et à l'humidité qui nuisent à l'utilisation du produit. En particulier les gélules ou capsules dc gélatine molles sont connues pour sc coller ensemble en milieu chaude ct humide. A sec. les films de gélatine peuvent provoquer la formation de charges statiques pouvant gêner leur traitement ultérieur. En tant que substitut de la gélatine on peut trouver de nombreuses description de l'utilisation de dérivés dc la cellulose pour la formation de film hydrosoluble. La littérature relative à des gélules obtenues à partir de dérivés de cellulose signalent une mauvaise désintégration in vivo, en particulier si on compare à la gélatine. Pour surmonter cet inconvénient, on indique, dans EP 0 714 656 l'utilisation d'hydroxypropylméthylcellulosc (HPMC) d'une viscosité de 2,4 à 5,5 centistokes en solution aqueuse de 2% à 20 C avec de la caragénine comme agent gélifiant et des ions calcium ou potassium en tant qu'agents co-gélifiants. Cependant, la très faible viscosité du HPMC due aux chaînes de faibles poids moléculaires provoque une plus grande fragilité du film. Fn outre, l'utilisation de cette composition conduit à une perte indésirable de transparence du film. Des tentatives en vue d'améliorer la transparence figurent dans EP 0 592 130 et ils ont consisté à exposer le HPMC a un rayonnement UV avant le traitement des gélules. Ainsi, la présente invention fournit une composition de polymères d'origine non animale pour la formation de films comprenant un éther de cellulose ou des mélanges d'éthers de cellulose, un hydrocolloïde ou des mélanges d'hydl-ocolloides et un agent séquestrant ou des mélanges d'agents séquestrants. Avec surprise. on a constaté qu'une composition de film polymère pour gélule dans lequel les proportions des éthers de cellulose, d'hydrocolloïdes et d'agents séquestrants sont dc ')() à ()9,9X % en poids d'un éther dc cellulose ou mélange d'éthers de cellulose ayant une teneur en eau de 2 à 10 %, 0,01 à 5 % en poids d'hydrocolloïde ou de mélange d'hydrocolloïdes et 0,01 à 8 % en poids d'un agent séquestrant ou d'agents séquestrants ne présentent pas les inconvénients signalés. Les éthers dc cellulose convenables sont les éthers dc cellulose alkylés et/ou hydroxyalkylés comportant Iin à quatle atomes de carbone dans la chaîne alkyle, de préférence mèthyl ccllulose. hydroxyéthyl cellulose. hydroxypropyl cellulose, hydroxyéthylméthyl cellulose, hydroxyéthyléthyl cellulose, hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) ct similaires. On préfère tout particulièrement le HPMC. La quantité d'éther de cellulose ou mélanges d'éther de cellulose est de préférence de 95 à 99,98% en poids. La viscosité de l'éther de cellulose ou de ses mélanges est de 3 à 15 10-3 Pas (3 à 15 cps) en solution aqueuse à 2 % à 20 C. de préférence 5 à 10 10-3 Pas (5 à 10 cps) et tout particulièrement 6 10 Pa.s (6 cps). I,es hydrocolloïdes convenables ou leurs mélanges donnant des propriétés synergiques peuvent être choisis parmi les plantes marines naturclles. les gommes de graines naturel les. des exsudais naturels de plantes. des extraits naturcls de fruits, les gommes bio-synthétiques. des amidons ou matériels cellulosiques traités biosynthétiquement et de préférence les polysaccharides. Les polysaccharides préférés sont des alginates, gomme d'agar, gomme de guar, gomme dc caroubier, caragénine. gomme de tara. gomme arabique, gomme de ghatti, gomme de Khaya grandifolia, gomme de tragacanthe, gomme de karaya, pectine, gomme arabique (araban), xanthane, gellan, amidon, mannane konjac. galactomannane. funoran et autres polysaccharides exocellulaires. ()n utilise de préférence des polysaccharides exocellulaires. Les polysaccharides exocellulaires préférés sont le xanthane, I'acétan, le géllane, le welane, le rhamsane, le furcellerane, le succinoglycane, le scléroglycane, le schizophyllane. la gomme de tamarin, la curdlane, le pullulane et la dextrane. De préférence on utilise la gomme de gellane. La quantité de préférence est de 0,01 à 2 %en poids et tout particulièrement de 0,3 à 1,0 % en poids. l)cs agents séquestrants préférés sont l'acide éthylènediamine tétraacétique, I'acidc acétique. l'acide borique, l'acide citrique, I'acide édétique, I'acide gluconique, I'acidc lactique, I'acidc phosphorique, I'acide tartrique ou leurs sels. les métaphosphates, la dihydroxyéthyl glycine. la lécithine ou la bêta cyclodextrine ainsi que leurs combinaisons. Ç)n préfère particulièrement l'acide éthylènediamine tétraacétique ou ses sels ou l'acide citrique et ses sels. La quantité est de préférence de 0,01 à 3 %. en particulier 0,1 à 2 % en poids. Le mécanisme de séquestration peut être ajusté par l'addition de cations monovalents ou bivalents tels que Ca++, Mg++, K+, Na+, Li+, NH4+ ou similaires. I,es gélules ou films obtenus à l'aide de composition de polymères de la présente invention peuvent être fabriqués au moyen de machincs classiques par des procédés courants tels que moulage par extrusion. moulage par injection, coulée ou moulage par immersion. I,cs gélules et films sont composés de polymères d'origine non animalc et un comportement amélioré à la dissolution, une meilleure élasticité et une transparencc plus élevée. L'augmentation de l'élasticité rend les gélules (ou capsules) plus utiles pour les produits à inhaler. En outre, les gélules ne sont pas sensibles au formaldéhyde. par exemple provenant d'une chargc contaminée ct ils présentent une meillcure stabilité thermique que les capsules de gélatine car leur réticulation au stockagc à température élevée ne se produit pas. I,a composition polymère de la présente invention peut renfermer des plastifiants acceptables complémentaires à raison de 0 à 40 % par rapport au poids dc l'éther de cellulose. Les plastifiants convenables sont polyéthylène glycol. glycérol, sorbitol, saccharose, sirop de maïs, fructose, dioctyl-sodium sulfosuccinate, citrate de triéthyl, citrate de tributyle, 1,2-propylenglycol, mono-di- ou triacétates de glycérol, gommes naturelles ou similaires ainsi que leurs mélanges. La composition polymère de la présente invention renferme, selon un autre aspect d'autres agents pharmaceutipquement acceptables ou alimentaires tels que colorants à raison de o à 1 0 'Yo en poids environ exprimé par rapport au poids éther de cellulose. Les agents colorants peuvent être choisis parmi les colorants azoïques, quinophthalone, triphénylméthane, xanthine ou indigoïde, les oxydes ou hydroxydes ou hydroxydes de lèr, dioxyde de titane ou colorants naturcls ainsi que leurs mélanges. En tant qu'exemples. on peut citcr bleu patenté V, vert brillant acidc BS, rouge 2G azorubine, ponceau 4R. amarante, rouge D+C 33, rouge D+C 22. rouge D+C 22. rouge D+C 26. rouge D+C 28, jaune D+C 10, jaune 2G, jaune FD+C 5, jaune FD+C 6, rouge FD+C3, rouge FD+C 40. bleu FD+C 1, bleu FD+C 2, vert FD+C 3, noir brillant BN. noir dc carbone. noir d'oxyde de fer, rouge d'oxydc de lèr, jaune d'oxyde de fer. dioxyde dc titane. riboflavine, carotènes, anthocyanines, curcumine, extrait de cochenille, chlorophylline, canthaxanthine, le caramel ou la bétanine. 1 .a composition polymère façonnée de la présente invention ou le produit final obtenu à partir dc cclle-ci peut être enrobé d'un agent d'enrobage comme acétate phthalate de cellulose. acétate phthalate de polyvinyle, polymères de l'acide méthacrylique, phthalate, d'hypromellose, hydroxypropylméthyl cellulose phthalate hudroxyalkyl mèthyl cellulose phthalates. ou leurs mélanges afin d'obtenir par exemple des propriétés entériques. La composition polymère de la présente invention peut être utilisée pour l'obtention de contenants afin d'obtenir des formes galéniques par exemple: produits chimiques pour l'agronomie. semences, produits végétaux, aliments, colorants, produits pharmaceutiques, agents aromatisants et similaires. L'amélioration dc l'élasticité des compositions polymères de l'invention les rend utilc pour l'encapsulation dc comprimés dans une gélule (capsule) en particulier sous une forme protégée des manipulations. L'encapsulation d'un comprimé dans une gélule (capsule) est dc préférence effectuée par contraction à froid. La composition polymère de la présente invention est également utile pour l'encapsulation et la soudure de deux demi-capsules (demi-gélules) par un procédé dans lequel on applique une ou plusieurs couches de la composition sur la jonction du capuchon et du corps ou par un procédé de ibsion liquide dans lequel on imbibe les gélules ou capsules remplies à l'aide d'une solution hydro-alcoolique qui pénètre dans l'espace ou le capuchon recouvre le corps puis on sèche. Les propriétés améliorées de la composition polymère sont démontrées par les composilions suivantcs ct des exemplcs comparatifs. Exemples de composition Constituants Composition 1 Composition 2 Composition3* HPMC (1) 99,26% 99,46% 98,1% Gellane 0,54% 0,54% 0 Citrate de Na 0,20% 0 0 Carragénine 0 0 1,3% KCl 0 0 0,6% * selon EP 0 714 656 ( | ) HPMC équilibré à 50 % d'humidité relative (correspondant à une teneur en eau comprise entre 5 et 7 %) Composition 4 : gélule de gélatine dure transparente classique Composition 5 : gélule de gélatine dure opaque classique lissai dc résistance aux chocs : gélulc à un choc mécanique de 80 mJ et on décomptc le nombre de gélules (capsules) brisées. Unité relative à l'équilibre Composition l Composition 4 Composition 5 50 % 0 0 0 10% O O 5 2,5% 0 10 45 Essai de perforation en inhalateur On perce les gélules (capsules) dans un dispositif d'inhalation et on évalue le pourcentage de fissures ct/ou de factures. Humidité relative à Composition l Composition 4 Composition 5 l'équilibre 50 % o 0 o 10% 0 95 80 2,5% 0 95 75 Test dc transparence des gélules. On évaluc la transmittance de corps de gélule à 650 nm. Gélule Transparence Composition 1 74% Composition 3 60% Composition 4 81 % lissai de dissolution Acétaminophène dissous à partir de gélules plongées dans de l'eau déminéralisée à 37 C (USP XXIII) indiqué en pourcentage d'acétaminophène après 45 mn. Gélule % dissous Composition 1 90% Composition 2 63% Composition 4 91 % Test de dissolution après exposition à un agent réticulent : ()n remplit les gélules dc lactose comprenant 40 ppm de HCHO et on les conserve dans les conditions ambiantes pendant un mois. et on mesure le pourcentage d'acétaminophène dissous après 45 mn. gélule % dissous Composition 1 90% Composition 4 22% Test d'échange d'humidité : On remplit les gélules d'un sel sodique carboxyméthylcellulose anhydre (CMC) et on les conserve dans un flacon bouché dans les conditions ambiantes. Teneur initiale en eau Teneur finale en eau Gélule Gélule Contenu Gélule Contenu Composition 1 6.4% 0% 1,4% 1,1% Composition 4 14% 0% 4,7% 2,0% REVENDICATIONS 1. - Composition polymère d'origine non animale pour la formation de films comprenant un éther de cellulose ou des mélanges d'éthers de cellulose, un hydrocolloïde ou des mélanges d'hydroeolloidcs et un agent séquestrant ou des mélanges d'agents séquestrants. 2.- Ilne composition polymère selon la revendication I dans laquelle les proportions d'éther de cellulose, d'hydrocolloide et d'agent séquestrant sont a) 90 90 à 99,98 % en poids d'éther dc cellulose ou de mélange d'éthers de cellulose ayant une teneur en eau de 2 à 10 % b) 0,01 à 5 % en poids d'un hydrocolloide ou d'un mélange d'hydrocolloides et, c) 0,01 à å 8 % en poids d'un agent séquestrant ou de mélange d'agents séquestrants. 3.- Unc composition polymère selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle l'éther de cellulose ou le mélange d'éthers de cellulose est choisi parmi les éthers de cellulose alkylés et/ou hydroxyalkylès dont les chaînes alkyles comportent 1 à 4 atomes de carbone. 4.- Une composition polymère selon la revendication 3 dans laquelle l'éther de cellulose ou Ic mélange d'éthers de cellulose est choisi parmi méthyl cellulose. hydroxyéthyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyéthylméthyl cellulose, hydroxyéthyl cellulose, hydroxypropylméthyl cellulose. 5.- Une composition polymère selon la revendication 4 dans laquelle l'éther de cellulose est l'hydroxypropylméthyl cellulose. 6.- lJne composition polymère selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle l'hydrocolloide ou le mélange d'hydrocolloïdes est choisi parmi les polysaccharides. 7.- Ilne composition polymère selon la revendication 6 dans laquelle l'hydrocolloïde ou le mélange d'hydrocolloïdes est choisi parmi alginates, gomme d'agar, gomme de guar, gomme de caroubier, carragénine, gomme de tara, gomme arabique. gomme de ghatti, gomme de Khaya grandifolia, gomme de tragacanthe, gomme de karaya, pectine. gomme arabique (arabane), xanthane, gellane, amidon, mannane de Konjac, galactomannane ou funoralle. 8.- Une composition polymère selon la revendication 6 dans laquelle l'hydrocolloïde ou le mélange d'hydrocolloïdes est choisi parmi les polyssacharides exocellulaires. 9@- Une composition polymère sclon la revendication 8 dans laquelle l'hydrocolloide ou le mélange d'hydrocolloides est choisi parmi xanthane, acétane. gellane, welane, rhamsane, furcellerane, succinoglycane, s@léroglycane, sehizophyllane. gomme de tamarin. curdlane. pul lulane et dextrane. 10.- Une composition polymère sclon la revendication 9 dans laquelle l'hydroeolloide est la gomme dc gellane, 11,- Une composition polymère selon l'une des revendications I à 10, dans laquelle l'agent séquestrant ou le mélange d'agents séquestrants est choisi parmi l'acide éthylènediamine tétraacétique. l'acide acétique, l'acide borique, I'acide citrique, I'acide édétique. I'acide gluconique. I'acide lactique, I'acide phosphorique, I'acide tartrique ou leurs sels, les métaphosphates, la dihydroxyéthyl glycine, la lécithine ou la beta cyclodextrine. 12.- IJue composition polymère selon la revendication 11 dans laquelle l'agent séquestrant ou le mélange d'agents séquestrants est choisi parmi l'acide éthylènediamine tétraacétique ou ses sels ou l'acide citrique et ses sels. 13.- Uic composition polymère selon une quelconque des revendications I à 12 dans laquelle a) I'éther de cellulose ou le mélange d'éthers de cellulose est présent à raison de 95 à 99,98 % en poids. b) le polysaccharide ou le mélange de polysaccharides est présent à raison de 0.01 à 2 % en poids, de préférence 0.3 à 1.0 % et c) I'agent séquestrant est présent à raison de 0,01 à 3 % % en en poids de préférence 0,1 à 2 %. 14.- i Jne composition polymère selon une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle l'éther de cellulose ou le mélange d'éther de cellulose présente une viscosité de 3 à 15 10- I'a.s (3 à 15 cps) mesurée en solution aqueuse à 2 % à 20 C. 15.- Une composition polymère selon la revendication 14 dans laquelle l'éther de cellulose ou le mélange d'éthers de cellulose présente une viscosité de 5 à 10 10-3 Pa.s, de préférence 6 10-3 l > a.s (5 à 10 cps, de préférence 6 cps) mesurée en solution aqueuse à 2 % à 20 C. 16. - Une composition polymère selon l'une des revendication 1 à 15 contentant en outre des plastitiants a raison environ O à 40 % exprimé par rapport au poids de l'éther dc cellulose. 17.- Une composition polymère selon la revendication 16 dans laquelle le plastifiant ou Ic mélange de plastifiants est choisi parmi polyéthylène glycol, glycérol, sorbitol, saccharose. sirop de maïs, fructose, sulfosuccinate de dioctyle sodique, citrate dc triéthyle@ citrate dc tributyle, 1,7 propylène glycol. mono-, di- ou triacétates de glycérol ou gommes naturelles. I 8.- Une composition polymére selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, contenant en outrc des agents colorants à raison de 0% environ à 10% O 19.- I Une composition polymère selon la revendication 18. dans laquelle l'agent colorant ou le mélange d'agents colorants est choisi parmi les colorants azoïques, quinophthaloniques, triphénylméthane-, xanthéne- ou indigoïdes, les oxydes ou hydroxydes dc lèr, le dioxydc de titane ou les colorants naturels. 20.- Une composition polymére selon la revendication 18, dans laquelle l'agent colorant ou le mélange d'agents colorants est choisi parmi bleu patenté V, vert brillant acide BS, rouge 2G, azorubine, ponceau 4R, amarante, rouge D+C 33, rouge D+C 22, rouge D+C 26. rouge D+C 28, jaune D+C 10, jaune 2G, jaune FD+C 5, jaune FD+C 6, rouge FD+C 3 rouge FD+C 4(), bleu FD+C 1, bleu FD+C 2, vert l'1)+C 3, ou noir brillant BN. 21.- Une composition polymère selon la revendication 18. dans laquelle l'agent colorant ou le mélange d'agents colorants est choisi parmi noir de carbone. noir d'oxyde de fer, rouge d'oxyde de fer, jaune d'oxyde de fer, dioxyde de titane. riboflavine, carotènes. anthocyanines, curcumin, extrait de chochenille, chlorophylline. la canthaxanthine. le caramel. ou la bétanine. 22.- Contenants pour formes unitaires administrables destinées aux produits agro-chimiques, semences, produits végétaux, nutriments, colorants, produits pharmaceutiques, agents aromatisants obtenus à partir de compositions polymères selon une quelconque des revendications 1 à 21. 23.- Contenant selon la revendication 22, qui est une gélule pharmaceutique. 24.- Contenants selon les revendications 22 ou 23, caractérisé en ce qu'il comporte un enrobage. 25.- Contenant enrobé selon la revendicatin 24, dans lequel l'enrobage est choisi parmi cellulose acétate phthalate, polyvinyl acétate phthalate, polymères de l'acide mèthacryliques, hypromellose phthalate, hydroxypropylméthyl cellulose phtbalate, hydroxyalkyl méthyl cellulose phthalates ou leurs mélanges. 26.- Comprimés encapsulées dans une composition polymère selon l'une quelconque des revendications I à 21. 27.- Gélules selon l'une quelconque des revendications 22 ou 23, caractérisées en ce que les demi-gélules sont soudées à l'aide d'une ou plusieurs couches de composition polymère selon l'une des revendications 1 à 21. 28.- Gélules selon l'une quelconque des revendications 22 ou 23, caractérisées en ce que les demi-gélules sont soudées par un procédé de fusion liquide.