Brevet FR2757398A1 — publié le 19980626

La présente invention se rapporte à une nouvelle formulation pharmaceutique ainsi qu'à son obtention et son utilisation. Elle concerne également une nouvelle utilisation en pédiatrie de bambutérol. Le bambutérol, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont connus pour être un bronchodilatateur depuis la publication d'EP 43807. Le bambutérol est commercialisé sous la marque de fabrique Bambec8 en forme de comprimés à base de son sel chlorhydrate. Le bambutérol est un précurseur de médicament correspondant à l'agoniste sélectif du récepteur P2adrénergique, la terbutaline, et est lentement métabolisé dans le corps en terbutaline active. On observe actuellement comme dans le passé une augmentation de fréquence d'asthme chez les enfants. L'administration de médicaments à des enfants, par exemple par voie d'inhalation ou au moyen de comprimés et de gélules à avaler, peut s'avérer difficile étant donné que les enfants, et en particulier ceux en bas âge, ne coopèrent pas toujours ou aisément au traitement. De plus, certains des autres patients trouvent qu'un comprimé est difficile à avaler, et qu'en cas de mastication du comprimé, le médicament qu'il contient peut donner un goût amer. En cas de prescription d'un comprimé, la coopération du patient n'est pas toujours bonne. Il a été trouvé à présent que le bambutérol peut être formulé et administré sous forme plus commode qu'un comprimé. Ainsi, selon l'invention, il est fourni une formulation aqueuse de bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ladite formulation ayant un pH compris dans l'intervalle de 3,7 à 4,2. Il est préférable que la formulation puisse être administrée convenablement par déglutition. Il est préférable que le bambutérol se présente sous forme de son sel chlorhydrate. La formulation est de préférence une solution et contient de préférence d'environ 0,5 à 5, par exemple, environ 1,0 mg de bambutérol, mesuré sous forme de chlorhydrate, par ml. La densité de la formulation est comprise de préférence entre environ 1,03 et 1,09 g/ml. Il est préférable également que le pH de la formulation soit d'environ 3,9. Le pH de la formulation peut être ajusté à une valeur fixe ou dans un intervalle prédéfini au moyen d'un agent tampon convenable, par exemple de L'acide citrique et s'il y a lieu de l'hydroxyde de sodium. L'homme du métier est en mesure de déterminer aisément la quantité appropriée d'agent tampon nécessaire à l'obtention du pH désiré, mais en général, cette quantité s'échelonne de 3,0 à 5,0, par exemple est de l'ordre de 4,0 mg/ml d'acide citrique, et s'échelonne de 0,4 à 0,8, par exemple, est de l'ordre de 0,6 mg/ml d'hydroxyde de sodium. La formulation peut contenir également un agent édulcorant, par exemple du sorbitol et/ou du glycérol, ou un polymère de glucose, par exemple celui connu sous la marque LycasinB. La proportion d'agent aromatisant dans la formulation dépendra des types d'agents édulcorants utilisés mais doit être suffisante, en conjonction avec tout agent aromatisant utilisé, pour masquer le goût amer du bambutérol. I1 est préférable que l'agent édulcorant ne soit pas de nature à favoriser les caries dentaires. Il est préférable que la formulation contienne de 100 à 200 mg, mieux encore environ 150 mg par ml de sorbitol. Il est préférable également que la formulation contienne de 75 à 125 mg, et mieux encore environ 100 mg, de glycérol par ml. La formulation peut également contenir, par exemple lorsqu'elle est présentée sous une forme multi-dose, un conservateur, par exemple le benzoate de sodium. Le conservateur doit être présent en quantité suffisante pour exercer un effet conservateur satisfaisant durant la période d'utilisation envisagée. Ainsi, il est préféré que la formulation contienne de 0,75 à 1,25 mg, et mieux encore environ 1,0 mg, de benzoate de sodium par ml. Il a été trouvé de manière surprenante que l'intervalle de pH étroit des formulations selon l'invention permet de conjuguer de manière optimale stabilité du principe actif et action de conservation. Il a été trouvé que certains agents aromatisants sont incompatibles avec la formulation désirée et/ou avec les récipients devant être utilisés pour conditionner la formulation. De manière surprenante, il a été trouvé, cependant, qu'une telle incompatibilité n'existe pas lorsqu'il y a utilisation d'essence de cassis. L'essence de cassis contient des arômes naturels et synthétiques (qui sont identiques aux arômes naturels) dans du propylèneglycol comme solvant. L'unité et la posologie quotidienne de bambutérol à prescrire dépendront du patient traité et du type et de la sévérité de l'affection qu'il faut traiter. On peut s'attendre à ce que la posologie requise pour un enfant soit considérablement moindre que celle pour adulte, c'est-à-dire, une posologie plus faible proportionnellement au poids corporel de l'enfant, en référence à celui de l'adulte. De manière surprenante, il a été trouvé qu'il n'en est rien et que la posologie pour enfant âgé de 6 ans ou plus, par exemple, âgé de 6 à 12 ans, est essentiellement la même que celle pour adulte. La posologie pour enfant âgé de moins de 6 ans, par exemple de 2 à 5 ans, est d'environ la moitié de la posologie pour adulte. Dans les deux cas, le calcul retenu se base davantage sur le rapport mg/kg que sur la dose pour adulte correspondante. Il semble que la plus forte dose requise pour les enfants soit justifiée par un taux métabolique plus élevé inattendu du principe actif chez l'enfant en comparaison à ce que l'on observe chez l'adulte. Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé de traitement d'un enfant nécessitant un traitement par bronchodilatateur, qui comprend l'administration à l'enfant d'une plus forte dose, telle que mesurée en terses de mg/kg, de bambutérol que la dose pour adulte correspondante. Il est préféré d'administrer une dose quotidienne allant d'environ 0,5 mg/kg à environ 1,0 mg/kg de bambutérol, telle que mesurée sous forme de chlorhydrate, à des enfants âgés de 2 à 5 ans, et une dose allant d'environ 0,14 mg/kg à environ 1,0 mg/kg telle que mesurée selon les mêmes critères à des enfants âgés de 6 à 12 ans. Une dose unitaire de bambutérol pour adulte comprend de 10 à 20 mg telle que mesurée sous forme de chlorhydrate, c'est-à-dire 0,14 à 0,25 mg/kg pour un adulte de 70 kg. La posologie est administrée généralement en une seule fois par jour aussi bien dans le cas des enfants que des adultes. Selon l'invention, il est décrit également l'emploi de bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la préparation d'un médicament pédiatrique. Le médicament pédiatrique est de préférence une formulation aqueuse selon l'invention et peut se présenter sous forme de doses unitaires contenant les quantités données ci-dessus ou sous forme de multiples doses, par exemple des unités de 100 ou 300 ml. Les doses multiples peuvent être conditionnées dans tout récipient convenable compatible avec la formulation, par exemple un flacon en polyéthylène haute densité. Le récipient est de préférence muni d'un bouchon inviolable par les enfants, qui peut également, ou en variante, être muni d'un sceau de garantie. Les formulations selon l'invention peuvent être élaborées selon des moyens pharmaceutiques conventionnels, par exemple par simple mélange des ingrédients suivant les proportions désirées. L'invention est illustrée par les Exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Formulation exprimée en parties en poids Chlorhydrate de bambutérol 1,0 Sorbitol à 70% (non cristallin) 150,0 Glycérol 100,0 Benzoate de sodium 1,0 Acide citrique 4,0 Hydroxyde de sodium 0,6 Essence de cassis 0,5 Eau purifiée q.s.p. 1.000 La formulation peut être confectionnée en mettant en solution le sorbitol et le glycérol dans une fraction d'eau. L'acide citrique, I'hydroxyde de sodium, le benzoate de sodium et le chlorhydrate de bambutérol sont mis en solution dans une autre fraction d'eau et les deux solutions sont ensuite mélangées. L'essence de cassis est ensuite ajoutée à la solution et le tout mélangé, filtré et introduit dans des récipients. Le pH de la solution est d'environ 3,9. EXEMPLE 2 En utilisant la formulation de l'Exemple 1, plusieurs enfants asthmatiques âgés de 2 à 5 ans ont été traités une fois par jour, en leur administrant chaque soir, une dose de 10 mg telle que mesurée sous forme de chlorhydrate de bambutérol. Le traitement a été poursuivi pendant 3 mois. L'efficacité a été évaluée en notant chaque jour sur un carnet (matin et soir) les détails concernant les symptômes d'asthme, I'utilisation de médication de secours (inhalation de -agonistes), le nombre de réveils dus à des crises d'asthme et le PEF (débit expiratoire de pointe). Le traitement a été efficace. REVENDICATIONS 1. Formulation aqueuse de bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ladite formulation possédant un pH compris dans l'intervalle de 3,7 à 4,2. 2. Formulation selon la revendication 1, dans laquelle le bambutérol est sous forme d'un sel chlorhydrate. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, ladite formulation étant une solution contenant de 0,5 à 5 mg de bambutérol, mesuré sous forme de chlorhydrate, par ml. 4. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un agent tampon. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un agent édulcorant. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un conservateur. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant de l'arôme de cassis. 8. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes ayant une densité allant de 1,03 à 1,09 g/ml. 9. Utilisation du bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la préparation d'un médicament pédiatrique. 10. Utilisation selon la revendication 9 du bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour préparer un médicament pour le traitement d'un enfant nécessitant un traitement par bronchodilatateur, de telle maniére que la dose à administrer à l'enfant, mesurée en mg/kg, est plus élevée que la dose correspondante pour un adulte. 11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que la dose de bambutérol , mesurée sous forme de sel de chlorhydrate, est comprise entre 10 et 20 mg, et est administrée à un enfant âgé de 2 à 5 ans. 12. Utilisation selon la revendication 1 1 caractérisée en ce que la dose de bambutérol, mesurée sous forme de sel de chlorhydrate, administrée une fois par jour à un enfant est comprise entre 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg. 13. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 12 caractérisée en ce que le médicament est sous la forme d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 8.