Brevet FR2759289A1 — publié le 19980814

Nouvelle application d'un dépigmentant La présente invention concerne une nouvelle application à des fins thérapeutiques, pour le traitement de maladies de la peau, ou à des fins cosmétiques, pour l'élimination de taches inesthétiques, d'un dépigmentant dans le cadre de la mise en oeuvre de réactions photochimiques ainsi qu'un procédé d'élimination de taches inesthétiques. La photochimiothérapie est une technique de traitement qui s'est développée il y a quelques années, en particulier pour le traitement de cancers. Cette technique s'adresse actuellement essentiellement à des lésions de faible volume, de préférence chez des patients inopérables. Cette méthode comprend l'administration d'un agent photosensible, a priori peu toxique, qui va être retenu avec une sélectivité relative par les tissus à index mitotique élevé, en particulier le tissu néoplasique. Cet agent photosensible est alors excité par une radiation lumineuse de longueur d'onde adaptée au spectre d'absorption lumineuse du photosensibilisant. Les radiations lumineuses absorbées par la molécule photosensible entraînent des réactions de type 1 (production de radicaux hydroxyle) ou de type 2 (production d'oxygène singulet) par un mécanisme de conversion inter-système. Ces espèces radiculaires entraînent des réactions d'oxydation et de péroxydation au niveau des tissus qui ont fixé le photosensibilisant et par suite la mort cellulaire. Une telle méthode ne peut donc être efficiente que si la radiation lumineuse est parfaitement absorbée par les molécules photosensibles. I1 s'avère que, dans le cas de dermatoses pigmentées, les cellules pigmentées, notamment par la mélanine, constituent un filtre aux rayons lumineux empêchant ainsi la réaction photochimique de se produire. Par ailleurs, dans le cas où la zone traitée n'est pas pigmentée de manière homogène, il en résulte une hétérogénéité des radiations lumineuses absorbées par les molécules photosensibles et, par suite, une efficacité aléatoire du traitement. De ce fait, le risque de récidive est important. Parallèlement, on constate, en matière de traitement, à des fins esthétiques, de taches inesthétiques, telles que les taches de sénescence ou des taches apparues après utilisation de produits de cosmétologie de mauvaise qualité, tels que des parfums, puis exposition au soleil, qu'un traitement par application d'un dépigmentant est insuffisant et amène généralement rapidement à une repigmentation de la zone traitée. Le but de la présente invention est donc de proposer une nouvelle utilisation d'un dépigmentant afin de permettre le traitement par photochimiothérapie de lésions malignes pigmentées, par exemple des mélanosarcomes. Un autre but de la présente invention est de proposer une nouvelle utilisation d'un dépigmentant pour empêcher une récidive, dans le cas d'un traitement par photochimiothérapie, de lésions malignes pigmentées. Un autre but de la présente invention est de proposer une utilisation d'un dépigmentant à des fins esthétiques pour permettre l'élimination définitive de taches inesthétiques. A cet effet, l'invention a pour objet l'utilisation d'un dépigmentant pour la fabrication d'une composition administrable à un être vivant et utile comme agent facilitant un acheminement ultérieur de lumière jusqu'à une zone cible du corps humain ou animal incorporant un agent photosensible pour provoquer entre lumière et agent photosensible une réaction photochimique engendrant une cytolyse au moins partielle de la zone cible. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'invention concerne l'utilisation d'un dépigmentant pour la fabrication d'un médicament pour un traitement par photochimiothérapie de dermatoses pigmentées cancéreuses ou non. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, celle-ci a encore pour objet l'utilisation d'un dépigmentant pour la fabrication d'une composition cosmétologique pour l'élimination définitive, par réaction photochimique ultérieure entre une source lumineuse et un agent photosensible incorporé dans une zone cible du corps humain ou animal, de taches inesthétiques disposées dans ladite zone. L'invention sera bien comprise à la lecture de la description suivante d'un exemple de réalisation, en référence aux dessins annexés dans lesquels la figure 1 est un graphisme représentant l'effet sur la survie de cellules en culture (lignées de mélanomes B 16) d'un dépigmentant (méthoxyphénol Met), d'un photosensibilisant (hématoporphyrine dérivée : HPD), utilisés seuls ou en association et combinés éventuellement à de la lumière (632 nm) délivrée aux cellules à raison de 25 ou 50 J/cm2 et la figure 2 est un graphisme représentant l'effet sur la croissance tumorale appréciée à 21 jours d'un dépigmentant appliqué pendant 8 jours sur des mélanomes humains greffés sur des souris nude ayant reçu une injection de photosensibilisant (méthyl tétrahydrophényl chlorine : m-THPC) fabriqué par le (Laboratoire Scotia Pharmaceuticals LTD - Grande Bretagne) et une irradiation lumineuse à 650 nm par rapport à des souris contrôle n'ayant reçu que le photosensibilisant et la lumière (courbe du haut). Une hyperpigmentation de la peau nécessitant un traitement soit esthétique, soit thérapeutique, est un phénomène de plus en plus répandu de nos jours. Des maladies rares il y a quelques dizaines d'années sont aujourd'hui en train de se propager à une vitesse très importante avec des diagnostics qui souvent sont très pessimistes. Tel est le cas notamment des mélanomes malins. La recherche s'est donc intensifiée pour envisager le traitement de telles maladies. Or, aujourd'hui, toutes les méthodes développées, que ce soient des méthodes chirurgicales, des méthodes de chimiothérapie ou autres, n'ont pas permis de donner satisfaction. Par ailleurs, la photochimiothérapie a d'ores et déjà été envisagée par un certain nombre de chercheurs pour le traitement de telles maladies. Toutefois, ces chercheurs se sont heurtés au problème de la mélanine et au fait que ce pigment représente un filtre aux rayons lumineux empêchant alors la réaction photochimique de se produire. Pour résoudre ce problème, ces chercheurs se sont orientés vers une solution qui consisterait à identifier des photosensibilisants qui absorberaient la lumière en dehors des bandes d'absorption de la mélamine. Cette recherche lourde n'a à ce jour donné aucun résultat. Les inventeurs de la présente invention se sont orientés vers une voie de recherche totalement différente. Pour pallier aux inconvénients liés à la présence de la mélanine, les inventeurs ont tout simplement imaginé de supprimer cet agent formant filtre. Bien évidemment, une fois le problème posé en ces termes, les moyens pour mettre en oeuvre une solution deviennent relativement simples. En effet, on connaît par ailleurs des dépigmentants qui permettent de dépigmenter la peau. La destruction de ces pigments peut emprunter deux voies. La première voie consiste à inhiber la mélanogénèse. La seconde voie consiste à dégrader les produits synthétisés dans le cadre de ce processus de la mélanogénèse. L'inhibition de la mélanogénèse peut se traduire notamment par un blocage des précurseurs de la mélanine. La seconde voie peut au contraire consister à procéder à une oxydation de la mélanine pour engendrer sa destruction. L'effet des dépigmentants sur la peau n'a cependant jamais jusqu'à ce jour été envisagé sur des tumeurs malignes pigmentées. A partir des réflexions ci-dessus, plusieurs expériences ont été menées. Ces expériences ont consisté à tester plusieurs dépigmentants sans modifier le traitement ultérieur de photochimiothérapie. Les inventeurs ont constaté que, d'une part, l'utilisation d'un dépigmentant antérieurement à une irradiation lumineuse permet d'induire une réaction photochimique qui ne se serait pas produite en l'absence d'une administration de ce dépigmentant, comme le montre la figure 1, d'autre part, d'améliorer des réactions photochimiques lorsqu'elles se produisaient déjà en l'absence de dépigmentant. En effet, il a été constaté qu'en cas de zone à traiter pigmentée de façon hétérogène, la dépigmentation permet d'obtenir un résultat plus homogène lors du traitement par photochimiothérapie, comme le montre la figure 2, les zones primitivement pigmentées devenant aussi sensibles que les zones non pigmentées. Ceci réduit les résistances éventuelles au traitement et permet de garantir un traitement complet. L'invention consiste donc à utiliser un dépigmentant pour la fabrication d'une composition administrable à un être vivant, ce dépigmentant ayant pour rôle de faciliter un acheminement ultérieur de lumière jusqu'à une zone cible du corps humain ou animal à traiter incorporant un agent photosensible pour provoquer entre lumière et agent photosensible une réaction photochimique engendrant une cytolyse au moins partielle de la zone cible. Pour confirmer les assertions mentionnées ci-dessus, deux expériences, dont les résultats sont respectivement représentés aux figures 1 et 2, ont été effectuées. La première expérience, représentée à la figure 1, a consisté à mesurer le taux de survie exprimé en pourcentage de cellules tumorales (B16) ayant été soumises - uniquement à l'action d'un dépigmentant, le méthoxyphénol (MET), - uniquement à l'action d'un photosensibilisant, l'hématoporphyrine dérivée (HPD), injecté à des concentrations variables (1 ug/ml ou 2 ug/ml) et à une irradiation lumineuse (k 632 nm) délivrée à raison de 25 2 3 J/cm2 ou 50 J/cm3 - à l'action combinée d'un dépigmentant (MET), d'un photosensibilisant (m THPC) et d'une irradiation lumineuse 2 à une dose de 25 ou 50 J/cm Il apparaît clairement que la combinaison d'un photosensibilisant, d'un dépigmentant et d'une dose d'irradiation lumineuse génère une réduction marquée du taux de survie des cellules tumorales. La seconde expérience, représentée à la figure 2, a pour objet de mettre en évidence l'effet sur la croissance tumorale appréciée à 21 jours d'un dépigmentant appliqué conformément à l'invention. Pour la mise en oeuvre de cette expérience, il a été choisi un premier groupe de sept souris nude destinées à être les souris testées et un second groupe de contrôle constitué de huit souris nude. Les souris nude testées ont reçu par application topique pendant 8 jours un dépigmentant, le méthoxyphénol, ce dépigmentant étant appliqué sur des mélanomes humains, greffés sur lesdites souris nude. Par la suite, ces souris ont été soumises à une injection de photosensibilisant, le méthyltétrahydroxyphényl chlorine (m-THPC), à une dose de 1,6 mg/kg puis ont été soumises à une irradiation lumineuse de longueur d'onde a de 650 nm à une dose de 20 J/cm2. Le groupe de souris de contrôle a quant à lui été soumis uniquement à une injection de photosensibilisant à des doses identiques à celles du groupe de souris testées puis à une irradiation lumineuse dans des conditions analogues à celles utilisées sur les souris testées. Il apparaît au vingt-et-unième jour de la greffe que, sur le groupe de contrôle, la tumeur a continué à croître, alors que sur les groupes de souris testées ayant été préalablement soumises à l'action d'un dépigmentant, la tumeur s'est réduite. Ces expériences tendent à démontrer l'effet de synergie d'un dépigmentant et d'un agent photosensible sur des cellules tumorales. L'administration à l'être humain d'une composition incorporant un dépigmentant, dont la préparation est à la portée de tout homme du métier, peut s'effectuer suivant un grand nombre de voies. A priori, toutes les voies d'administration connues peuvent être utilisées. En effet, cette administration peut être effectuée par voie topique, sous forme d'une application locale sur la zone pigmentée, par voie parentérale, par exemple sous forme d'une injection au voisinage ou dans la zone pigmentée, par voie orale ou autre. L'application d'un dépigmentant sur une zone pigmentée de la peau permet d'induire et/ou d'augmenter la réaction photochimique ultérieure devant se produire entre un agent photosensible incorporé à une zone cible du corps humain ou animal située au voisinage de, et/ou dans, la zone ayant été revêtue du dépigmentant et une lumière irradiant ladite zone cible. Deux applications essentielles de cette nouvelle utilisation d'un dépigmentant peuvent être envisagées : une application de cette utilisation du dépigmentant à des fins thérapeutiques et une utilisation de ce dépigmentant à des fins cosmétiques. Dans le cas d'une utilisation d'un tel dépigmentant à des fins thérapeutiques, les maladies devant être traitées sont à titre d'exemple les maladies suivantes : mélanomes malins, lentigos, chloasma, éphelides, etc. Dans ce cas, le dépigmentant est utilisé pour la fabrication d'un médicament pour le traitement par photochimiothérapie de dermatoses pigmentées, qu'elles soient cancéreuses ou non. Le dépigmentant, utilisé en quantité pharmaceutiquement active pour permettre une dépigmentation suffisante de la peau, peut être un dépigmentant connu. Il peut être également constitué par un nouveau dépigmentant à toxicité beaucoup plus élevée que les dépigmentants connus à ce jour. Parmi les constituants susceptibles d'être utilisés comme dépigmentant, on peut citer l'hydroquinone, l'eau oxygénée, le bismuth, le p-hydroxyanisole, l'hydroxyanisole, le p-méthoxyphénol, les composés corticoïdes, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'arbutine, la méthyl arbutine, la mélanolysine, l'acide azélaique, des composés mercaptoamines, l'acétone... Ainsi, à titre d'exemple, une composition pharmaceutiquement active, conforme à l'invention, incorporant un dépigmentant peut être constituée d'hydroquinone 5 %, d'acide rétinoïque 0,1 %, de dexaméthazone 1,01 % et d'un excipient. Cette formule est appelée formule de Kligman. Une telle composition est appliquée pendant 8 jours sur une zone pigmentée de la peau d'un corps humain ou animal devant être traitée, par exemple une zone où un mélanome malin s'est développé. Cette application s'effectue localement, la préparation étant une préparation topique. Au bout de 8 jours, il est procédé à une injection intraveineuse d'un agent photosensible tel que le méthyl tétrahydroxyphényl chlorine 0,2 mg/kg. Puis il est procédé 72 heures plus tard à une irradiation de la zone dépigmentée au moyen d'un laser à 2 raison d'une dose de 20 J/cm avec une longueur d'onde choisie de 650 nm. Ce traitement induit dans un premier temps une nécrose des tissus puis une disparition totale de la zone dépigmentée et éventuellement des tissus environnants selon la dose d'irradiation utilisée et l'ampleur de la tumeur. Des résultats analogues pourraient être obtenus en remplaçant l'injection intraveineuse de méthyl tétrahydroxyphényl chlorine utilisé comme agent photosensible par une application locale d'acide delta aminolévulinique se présentant sous forme d'une préparation topique comprenant 20 % d'acide delta aminolévulinique dans de la crème Essex (Essex cream, marque déposée). D'autres dépigmentants à base notamment de monométhyl éther d'hydroquinone commercialisés par exemple sous le nom de Clairodermyl (marque déposée) ou Leucodinine (marque déposée) peuvent encore être utilisés. Il en est de même de l'acide azélaïque en solution dans du PEG (polyéthylène glycol) et du Tween 80 (mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitol), etc. Bien évidemment, la mise au point définitive de telles compositions de dépigmentation, fonction notamment du traitement ultérieur de photochimiothérapie appliqué, est à la portée de tout homme du métier. Des études in vivo permettent de déterminer les doses de dépigmentant à appliquer notamment en fonction de la valeur du blanchiment souhaité avant d'appliquer le traitement par photochimiothérapie. Une autre application de cette nouvelle utilisation d'un dépigmentant se révèle dans le cadre de l'utilisation de ce dépigmentant pour la fabrication de compositions cosmétologiques, notamment pour l'élimination définitive, par réaction photochimique ultérieure entre une source lumineuse et un agent photosensible incorporé dans une zone cible du corps humain ou animal, de taches inesthétiques disposées dans ladite zone. En effet, il existe des taches qui, bien que ne présentant aucun danger sur le plan de la santé de l'être vivant, sont toutefois très inesthétiques. Tel est le cas par exemple d'une hyperpigmentation cicatricielle ou de taches de sénescence ou encore de taches apparues à la suite d'une mauvaise utilisation de produits de beauté. Le problème de traitement de telles taches est, qu'à ce jour, il n'existe aucun traitement permettant de faire disparaître de manière définitive de telles taches sans observer, dans les mois ou les années qui suivent un tel traitement, une récidive se traduisant par une réapparition desdites taches. Les inventeurs ont donc mis au point un procédé d'élimination chez un mammifère, en particulier l'être humain, d'au moins une tache inesthétique de manière à empêcher toute réapparition de ladite tache et ce à des fins cosmétiques, ce procédé consistant à administrer audit mammifère d'une part un dépigmentant jusqu'à dépigmentation partielle ou totale de la zone cible pigmentée, d'autre part un agent photosensible venant se fixer dans, ou au voisinage de, ladite zone cible et à soumettre au moins ladite zone cible à au moins une dose de radiation lumineuse de manière à provoquer une réaction photochimique entre l'agent photosensible et la lumière pour détruire au moins une partie des cellules de la zone cible irradiée. Dans le cas d'une utilisation à des fins esthétiques du dépigmentant associé à une réaction photochimique, la zone cible à traiter devant subir ladite réaction photochimique correspond généralement à la zone pigmentée et aux cellules avoisinant cette zone pigmentée. Par contre, dans le cas d'une utilisation d'un dépigmentant à des fins thérapeutiques, il arrivera fréquemment que la zone cible corresponde en outre à une zone située en arrière de la zone pigmentée et non accessible sans blanchiment de la zone pigmentée par le dépigmentant. Comme il a d'ores et déjà été précisé ci-dessus, cette composition incorporant un dépigmentant, que cette composition soit une composition cosmétologique ou une composition dermatologique, peut se présenter sous un grand nombre de formes de dosage. Ainsi, cette composition peut se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de capsules, de granulés, de poudres, de solution, etc. administrables oralement. Elle peut également se présenter sous forme d'une préparation injectable pour être administrée parentéralement ou encore sous forme de suppositoires. Elle peut encore être préparée sous forme d'une préparation topique pouvant se présenter sous forme d'une crème, d'une poudre, d'un liquide ou autre applicable localement sur ladite zone à traiter. Les doses de ce dépigmentant dépendent des symptômes, de l'âge et du sexe du patient et éventuellement d'autres facteurs, en particulier le type d'agent photosensible utilisé dans le cadre du traitement par photochimiothérapie et la source de lumière utilisée. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un dépigmentant pour la fabrication d'une composition administrable à un être vivant et utile comme agent facilitant un acheminement ultérieur de lumière jusqu'à une zone cible du corps humain ou animal incorporant un agent photosensible pour provoquer entre lumière et agent photosensible une réaction photochimique engendrant une cytolyse au moins partielle de la zone cible. 2. Utilisation d'un dépigmentant selon la revendication 1, pour la fabrication d'une composition administrable à un être vivant et utile comme agent induisant et/ou augmentant une réaction photochimique ultérieure entre un agent photosensible incorporé à une zone cible du corps humain ou animal et une lumière irradiant ladite zone cible. 3. Utilisation d'un dépigmentant selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement par photochimiothérapie de dermatoses pigmentées, cancéreuses ou non. 4. Utilisation d'un dépigmentant selon la revendication 1, pour la fabrication d'une composition cosmétologique pour l'élimination définitive, par réaction photochimique ultérieure entre une source lumineuse et un agent photosensible incorporé dans une zone cible du corps humain ou animal, de taches inesthétiques disposées dans ladite zone. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le dépigmentant comprend au moins un constituant choisi parmi l'un des composés du groupe hydroquinone, eau oxygénée, bismuth, p-hydroxyanisole, hydroxyanisole, p-méthoxyphénol, composés corticoïdes, acide ascorbique, acide citrique, arbutine, méthyl arbutine, mélanolysine, acide azélaique, composés mercaptoamine, acétone. 6. Procédé d'élimination chez un être vivant, en particulier chez l'être humain, d'au moins une tache inesthétique de manière à empêcher toute réapparition de ladite tache et ce à des fins cosmétiques, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer audit mammifère d'une part un dépigmentant jusqu'à dépigmentation partielle ou totale de la zone cible, d'autre part un agent photosensible venant se fixer dans ou au voisinage de ladite zone cible et à soumettre au moins ladite zone cible à au moins une dose de radiation lumineuse de manière à provoquer une réaction photochimique entre l'agent photosensible et la lumière pour détruire au moins une partie des cellules de la zone cible irradiée. 7. Composition cosmétologique pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins, comme agent induisant et/ou augmentant la réaction photochimique entre l'agent photosensible et la lumière, un dépigmentant.