Brevet FR2751655A1 — publié le 19980130

I La présente invention concerne de nouveaux dérivés de bis-imides, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des cancers. Des composés dérivés de bis-imides ont déjà été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les brevets EP 506 008, DE 4034687, WO 9500490 ou DE 4232739. Les composés de la présente invention présentent des structures tout à fait originales par rapport à celles précédemment décrites dans l'art antérieur. Ils sont des composés soit symétriques soit disymétriques ce qui n'avait jamais été décrit précédemment. D'autre part, la puissance de leurs activités pharmacologiques les rend particulièrement intéressants comme nouveaux médicaments utiles dans le traitement des cancers et en particulier des tumeurs solides. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): v o o X (CH2) A[]1 N-Z-N B (I) y (CH2)nX w 0 O dans laquelle: m, n, identiques ou différents, représentent 0 ou 1, X, Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CiC6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI -C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, Z représente une chaîne alkylène C4 à Cl2 linéaire ou ramifié dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont éventuellement remplacés par l'un quelconque des atomes ou groupements: -NR- (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), - O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, phényle substitué ou non, ou par un groupement hétérocyclique substitué ou non, A forme avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle: - un cycle phényle substitué ou non, - un cycle naphtyle substitué ou non, - un cycle tétrahydronaphtyle substitué ou non, ou 1,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydronapthyle substitué ou non, - ou, un hétérocycle substitué ou non, o - un cycle tétrahydronaphtyle substitué ou non, ou 1,4-dioxo-l,2,3,4- tétrahydronapthyle substitué ou non, - ou, un hétérocycle substitué ou non, X O 2 O dans lequel X2, Y2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement phényle substitué ou non, naphtyle substitué ou non, tétrahydronaphtyle substitué ou non, on entend groupement phényle, napthyle ou tétrahydronaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié). Par hétérocycle substitué ou non, on entend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 16 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénométhyle, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels: A forme avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle: - un cycle naphtyle substitué ou non, - ou, un hétérocycle substitué ou non préférentiellement choisi parmi les cycles indole éventuellement substitué ou non, benzo[b]thiophène substitué ou non, benzo[b]furane substitué ou non. Les substituants préférés sont ceux pour lesquels Z représente une chaîne alkylène C4 à Cl2 dans laquelle 1, 2 ou 3 groupements -CH2- sont remplacés par 1, 2 ou 3 groupements -NR- (dans lequel R représente un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié). L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un anhydride de formule (11): O X (CH2) (1 y (CH2)nX o dans laquelle A, X, Y, m et n sont tels que définis dans la formule (I), que l'on met en réaction avec un excès d'une diamine de formule (III): H2N- Z - NH2 (m) dans laquelle Z est tel que défini dans la formule (I), pour conduire après séparation: - soit au composé de formule (/a), cas particulier des composés de formule (I): (CH2)m S2(C-2) (Cv N-Z-N - (I/a) O O dans laquelle A, X, Y, Z, n et n' ont la même signification que dans la formule (I), - soit au composé de formule (IV): x 0 (CH, ) A (CH N-Z-NH, (IV) dans laquelle A, X, Y, Z, m et n ont la même signification que dans la formule (I), - que l'on fait réagir: *.soit avec l'anhydride de formule (II/a): O O (1l/a) yl (CH 2)nT_ 1O dans laquelle AI, X1, Y,, mi et n1 sont tels que définis dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (J): X O O (CH_2) (CH2) 1 N-Z- (1/b) 0 0 dans laquelle A, X, Y, m, n Z, AI, XI, YI, ml, n1 ont la même signification que dans la formule (I), *soit avec l'anhydride de formule (V): x2 -- 0 (V) Y2 O dans laquelle X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (J/c), cas particulier des composés de formule (T) (CH2) N-Z-N >(/c) y (CH2)n Y, O y dans laquelle A, X, Y, X2, Y2, Z, m et n ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), (I/b) ou (I/c), qui peut subir, si on le souhaite, les réactions classiques de transformation des substituants sur les noyaux aromatiques, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les anhydrides de formule (II) ou (V) sont, soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des modes opératoires connus. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 à 400 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,...). PREPARATION A: 10-Méthoxy-2-oxa-cyclopenta[c]phénanthrène-1,3-dione Stade A: 2-Hydroxyméthylène-7-méthoxy-3,4-dihydro-2H-naphtalèn-l-one Le produit attendu est préparé à partir de la 7-méthoxy-1-tétralone et du formiate d'éthyle selon le mode opératoire décrit dans Organic synthesis 1959, 39, 27. Stade B: Ester de tertiobutyle de l'acide 3-(7-méthoxy-1-oxo-3,4-dihydrolH-napthalèn-2- ylidène)-propionique On agite 2 heures à température ambiante et sous argon 90 ml d'une solution de 5 mmoles du produit préparé à l'étape précédente et de 6 mmoles d'ester de tertiobutyle de l'acide triphénylphosphanylidène-acétique dans le chlorure de méthylène. Le milieu est concentré sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éther iso. Le précipité est filtré, le filtrat est concentré pour fournir 95 % d'un produit jaune qui cristallise. Point de fusion: 76 C Stade C: 9-Méthoxy-5,6-dihydro-benzo[h]-chromèn-2one On ajoute goutte à goutte à température ambiante à 10 ml d'une solution de 4,6 mmoles du produit préparé au stade précédent dans le chlorure de méthylène, 6,5 ml d'anhydride trifluoroacétique, puis 3, 6 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu est ensuite agité 4 heures puis hydrolysé à l'aide de 30 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par 30 ml de chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous vide. Point de fusion: 108-110 C Stade D: Ester diméthylique de l'acide 6-méthoxy-9,10-dihydrophénanthrène-3,4- dicarboxylique On porte au reflux pendant 4 heures une solution de 5,3 mmoles du produit préparé au stade précédent et de 2,6 ml d'acétylène dicarboxylate de méthyle dans 20 ml de diméthylformamide. Le solvant est évaporé sous vide, le milieu est plongé dans 40 ml d'eau, extrait à l'aide de 3 fois 10 ml d'éther. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient le produit qui cristallise. Point de fusion: 158- 160 C Stade E: Ester diméthylique de l'acide 6-méthoxy-phénanthrène-3,4- dicarboxylique Le produit préparé au stade précédent est solubilisé dans 150 ml de toluène sec. On ajoute 1,2 équivalent de dichlorodicyanoquinone et on porte le milieu au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu est filtré, le filtrat évaporé. Le résidu est alors repris dans 50 ml d'eau et le produit brut est extrait par 3 fois 10 ml d'éther. Après concentration du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur silice éluant CH2-C12. Point de fusion: 112-115 C Stade F: Ester de méthyle de l'acide 4-méthoxycarbonyl-6méthoxyphénanthrène-3- carboxylique et ester de méthyle de l'acide 3-méthoxycarbonyl-6- méthoxyphénanthrène-4-carboxylique On porte à reflux pendant 3 heures une solution du produit préparé à l'étape précédente dans 15 ml de soude 1 N et 20 ml de méthanol. Après refroidissement, on évapore le méthanol et on acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N. Le milieu est extrait par 3 fois ml de chlorure de méthylène et les produits sont obtenus après évaporation du solvant. Stade G: 10-Méthoxy-2-oxa-cyclopenta[c]phénanthrène- 1,3-dione Un mélange des acides préparés dans l'étape précédente dans 120 ml d'anhydride acétique est porté au reflux 24 h. Après refroidissement, le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché. Point de fusion: 238 C PREPARATION B: 2-Oxa-cyclopenta[c]phénanthrène-1, 3-dione Stade A: Ester de diméthyle de l'acide phénanthrène-3,4dicarboxylique On porte à reflux pendant 14 heures une solution de 65 mmoles de 2-vinylnaphtalène et 68 mmoles d'acétylène dicarboxylate de méthyle dans 200 ml de nitrobenzène. Après distillation du solvant, le milieu réactionnel est chromatographié sur silice (éluant: CH2Cl2) pour obtenir le produit attendu. Point de fusion: 117 C Stade B: Acide 3-méthoxycarbonyl phénanthrène-4carboxylique et acide 4-méthoxycarbonyl phénanthrène-3- carboxylique Le mélange est préparé à partir du produit décrit au stade A selon le procédé décrit au stade F de la préparation A. Point de fusion: 257 C Stade C: 2-Oxa-cyclopent[c]phénanthrène-1,3-dione Le produit attendu est préparé à partir du mélange décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade G de la préparation A. Point de fusion: 245 C PREPARATION C: Naphto[2,3-c]furane-1,3-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade G de la préparation A à partir de l'acide naphtalène-2,3-dicarboxylique. PREPARATION D: 2-Oxa-8-thia-dicyclopenta[a,h]naphtalène-1,3-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A en utilisant au stade A le 6,7-dihydro-5H-benzo[b]thiophène-4-one. PREPARATION E: 9-Aza-9,10-diméthyl-6-méthoxy-2-oxa-9Hcyclopenta[b]fluorène- 1,3-dione Stade A: Diester de méthyle de l'acide 1,9-diméthyl-6-méthoxy-9Hcarbazole-2,3- dicarboxylique Le produit attendu est préparé à partir du 1,9-diméthyl-6-méthoxy-9Hpyrano[3,4-b]indol-3- one selon la méthode décrite dans Chem. Ber, 97, 667, 1964. Stade B: Acide 1,9-diméthyl-6-méthoxy-2-méthoxycarbonyl-9H-carbazole-3carboxylique et acide 1,9-diméthyl-6-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-9Hcarbazole-2-carboxylique Le mélange est préparé à partir du produit décrit au stade A selon le procédé décrit au stade F de la préparation A. Stade C: 9-Aza-9, 1 0-diméthyl-6-méthoxy-2-oxa-9H-cyclopenta[b]fluorène1,3-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade G de la préparation A à partir du composé décrit au stade précédent. 1 0 EXEMPLE 1: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo-10-méthoxycyclopenta[c]phénanthrène-2-yl) éthyl]éthane-1,2-diamine, bisméthanesulfonate A 80 mmoles du composé décrit dans la préparation A dans 1 1 de toluène agitées à 800 C, sont ajoutées, goutte à goutte, une solution de 40 mmoles N-1-[2-(2-aminoéthylamino) éthyl]éthane-1,2- diamine dans 20 ml de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux 17 h, filtré chaud puis concentré sous vide. Le résidu, repris par 300 ml d'éthanol, est agité au reflux pendant 3 h, puis filtré chaud. Après retour à l'ambiante, le produit brut est isolé par filtration, puis purifié par chromatographie sur silice. Le produit sous forme base ainsi recueilli est agité dans 450 ml de dichlorométhane. On ajoute à ce milieu une solution de 2 équivalents d'acide méthansulfonique dans du dichlorométhane et on maintient sous agitation pendant 5 heures. Le produit est ensuite filtré, lavé à l'éther et séché. EXEMPLE 2: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo-10-méthoxycyclopenta[c]phénanthrène-2-yl) éthyl]propane-1,3-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation A et de la N-1-[3-(2aminoéthylamrino)propyl]éthane-1,2-diamine. Il EXEMPLE 3: 1,8-bis(2-Aza-1,3-dioxo-10-méthoxy-cyclopenta[c]phénanthrène2-yl)-4- aza-octane, méthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation A et de la 4-aza-octane-l,8-diamine. Point de fusion: 294 C EXEMPLE 4: N,N-bis[3-(2-aza-1,3-dioxa-10-méthoxycyclopenta[c]phénanthrène-2-yl) propyl]méthylamine, méthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation a et de la N,N-bis(3-aminopropyl)méthylamine. EXEMPLE 5: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo-cyclopenta[c]phénanthrène-2yl)éthyl] propane-1,3-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B et de la N-1-[3-(2aminoéthylamino)propyl]éthane-1,2-diamine. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 60,58 4,96 6,89 7,89 trouvé 60,79 4,91 683 7,79 EXEMPLE 6: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo- cyclopenta[c]phénanthrène-2-yl)éthyl] éthane-1,2-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplacant le produit décrit dans la préparation A par le produit décrit dans la préparation B. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% calculé 60,14 4,79 7,01 8,03 trouvé 60,32 4,89 6,97 8,02 EXEMPLE 7: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo-naphto[2,3-c]furane-2yl]éthyl]éthane-1,2- diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplacant le produit décrit dans la préparation A par le produit décrit dans la préparation C. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 55,01 4,90 8,02 9,18 trouvé 54,40 4,97 7,77 8,32 EXEMPLE 8: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo-8-thia- dicyclopenta[a,h]naphtalène-2-yl) éthyl]éthane-1,2- diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplacant le produit décrit dans la préparation A par le produit décrit dans la préparation D. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 45,50 4,22 5,59 1918 trouvé 45,96 4,11 5,63 19,88 EXEMPLE 9: N,N-bis[3-(2-aza-1,3-dioxo-8-thia- dicyclopenta[a,h]naphtalène-2-yl) propyl]méthylamine, méthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D et de la N,N-bis(3-aminopropyl)méthylamine. EXEMPLE 10: N,N'-bis[2-(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-méthoxy-9Hcyclo- penta[b]fluorène-2-yl)éthyl]éthane-1,2-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple I en remplacant le produit décrit dans la préparation A par le produit décrit dans la préparation E et en opérant dans de l'éthanol à la place du toluène. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 56,71 5,42 9,41 7,18 trouvé 56,71 5, 61 9,51 7,11 EXEMPLE 11: N,N'-bis[2-(2,9-diaza-9,10- diméthyl-1,3-dioxo-6-méthoxy-9H-cyclopenta[b]fluorène-2- yl)éthylpropane-1,3-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation E et de la N- 1 [3-(2-aminoéthylamino)propyl]éthane-1,2-diamine et en opérant dans de l'éthanol à la place du toluène. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 56,94 5,56 9,27 7,02 trouvé 57,49 5, 61 9,35 7,13 EXEMPLE 12: N,N-bis[3-(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-méthoxy-9Hcyclo- penta[b]fluorène-2-yl)propyl]méthylamine, méthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation E et de la N,N-bis(3aminopropyl)méthylamine et en opérant dans de l'éthanol à la place du toluène. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 63,38 5,70 8,80 4,03 trouvé 64,19 5,82 9,18 4,03 EXEMPLE 13: 1,8-bis(2,9-Diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-méthoxy-9H-cyclo- penta[b]fluorène-2-yl)4-azaoctane, méthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation E et de la 4-aza-octane- 1,8-diamine et en opérant dans de l'éthanol à la place du toluène. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 63,38 5,70 8,80 4,03 trouvé 62,95 5,80 8,96 4,02 EXEMPLE 14: N,N-bis[3-(2,9-diaza-9,10-diméthyl- 1,3-dioxo-6-méthoxy-9H-cyclopenta[b]fluorène-2-yl)propyl]amine, méthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation E et de la N,N-bis(3-aminopropyl)amine et en opérant dans de l'éthanol à la place du toluène. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 62,98 5,54 8,96 4,10 trouvé 62,91 5,63 8,78 4,17 EXEMPLE 15: N,N'-bis[3-(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-méthoxy-9Hcyclo- penta[b]fluorène-2-yl)propyl]éthane-1,2-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du produit décrit dans la préparation E et de la N-[2-(3aminopropylamino)éthyl]propane-1,3-diamine en opérant dans de l'éthanol à la place du toluène. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 57,38 5,69 9,12 6,96 trouvé 57,08 5,66 8,64 6,50 EXEMPLE 16: N,N'-bis[2-(2-aza-1,3-dioxo-10-hydroxycyclopenta[c]phénanthrène-2- yl)éthyl]éthane-1,2-diamine, bromhydrate Une suspension de 1 mmole du composé de l'exemple I dans 40 ml d'acide bromhydrique à 47 % est portée au reflux 8 heures. Après retour à l'ambiante, le solide est filtré, lavé à l'eau et repris dans de l'éthanol à reflux pendant 1 h. Après filtration, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 17: N,N-bis[3-(2-aza-1,3-dioxo-10-hydroxycyclopenta[c]phénanthrène-2-yl) propyl]méthylamine, bromhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 à partir du composé de l'exemple 4. EXEMPLE 18: N,N'-bis[2-(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-hydroxy-9Hcyclo- penta[b]fluorène-2-yl)éthyl]éthane-1,2-diaminne, dibromhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 à partir du composé de l'exemple 10. EXEMPLE 19: N,N'-bis[2-(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-hydroxy-9Hcyclo- penta[b]fluorène-2-yl)éthyl]propane-1,3-diamine, dibromhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 à partir du composé de l'exemple 11. Microanalyse élémentaire: C% H% N% Br% calculé 55,20 4,75 9,90 18,83 trouvé 55,11 4,44 9,73 17,53 EXEMPLE 20: 1,8-bis(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-hydroxy-9H-cyclo- penta[b]fluorène-2-yl)4-azaoctane, bromhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 à partir du composé de l'exemple 13. Microanalyse élémentaire: C% H% N% Br% calculé 62, 24 5,09 9,30 10,62 trouvé 63,04 5,02 9,25 9,57 EXEMPLE 21: N,N' -bis[3-(2,9-diaza-9,10-diméthyl-1,3-dioxo-6-hydroxy-9Hcyclo- penta[b]fluorène-2-yl)propylléthane-1,2-diamine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 à partir du composé de l'exemple 15. Microanalyse élémentaire: C% H% N% Br% calculé 55,70 4,91 9,74 18,53 trouvé 55,88 4,68 9,13 17,87 EXEMPLE 22: 1-[2-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-5-nitro-benzo[d,e]isoquinolin-2yl)éthyl]-3- [2-(2-aza-1,3-dioxo-10-méthoxy-cyclopenta[c]phénanthrène-2-yl)-éthyl] propane-1,3-diamine, bisméthanesulfonate Stade A: 2-[2-(3aminopropylamino)éthylamino]-5-nitro-benzo[d,e]isoquinoline-l,3-dione, triméthanesulfonate A une solution agitée à 0 C de 50 mmoles de N,N'bis(2-aminoéthyl)propane-1,3-diamine dans 200 ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution à 0 C de 50 mmoles d'anhydride 3-nitro- naphtalique dans 300 ml de THF. L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante, 2 heures au reflux puis est filtré chaud. Le filtrat est agité à l'ambiante et on ajoute goutte à goutte 150 mmoles d'acide méthanesulfonique dans 100 ml de THF. Le précipité est filtré, repris dans 1 1 d'éthanol et porté au reflux 2 heures. L'insoluble est filtré et le filtrat est refroidi. Le produit désiré est obtenu après filtration avec un rendement de 32 %. Stade B: 1-[2-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-5-nitro-benzo[d,e]isoquinolin-2yl)éthyl]-3- [2-(2-aza- 1,3-dioxo- 10-méthoxy-cyclopenta[c]phénanthrène-2-yl)-éthyl] propane-1,3-diamine, bisméthanesulfonate A une solution de 5 mmoles du composé préparé au stade précédent et de 15 mmoles de diisopropyléthylamine dans 1 1 d'éthanol agitée à température ambiante, on ajoute par petites fractions 5 mmoles du composé décrit dans la préparation A. L'addition terminée, on porte au reflux 15 heures, puis on filtre à chaud. Le filtrat refroidi est filtré et le solide est purifié par chromatographie sur silice éluant CH2C1295 / MeOH5 / NH20HO, 1. Les fractions contenant le produit sont rassemblées, concentrées, le résidu est repris dans 1 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 2 équivalents d'acide méthanesulfonique. Le produit est isolé par filtration. EXEMPLE 23: 1-[2-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-5-nitro-benzo[d,e]isoquinolin-2yl)éthyl]-2- [2-(2-aza-1,3-dioxo-10-méthoxy-cyclopenta[c]phénanthrène-2-yl) éthyl]éthane-1,2-diamine, bisméthanesulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 en utilisant au stade A la N,N'-bis(2-aminoéthyl)éthane- 1,2-diamine. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S% calculé 53,00 4,52 8,31 8,37 trouvé 53,00 4, 64 8,40 8,54 ETUDE PRARMACOLOGIOUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 24: Prolifération in vitro Ce test permet de mesurer le pouvoir antiprolifératif d'un composé in vitro en déterminant la concentration de produit inhibant 50 % la croissance cellulaire comparativement aux cellules témoins non traitées (IC50). Il s'agit d'un test colorimétrique reposant sur le clivage, par réduction, par la succinate déshydrogénase mitochondriale des cellules vivantes d'un sel soluble de tétrazolium le 3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl) 2,5-diphényltétrazolium bromide, ou MTT, en cristaux de formazan, pourpres et insolubles dans le milieu de culture. Afin d'assurer leur parfaite adhérence, les cellules sont ensemencées à la densité de 625 cellules par puits dans des plaques 96 puits, 24 heures avant d'être incubées à 37 C, en continu, et en présence d'une gamme de concentrations du produit à tester. Après 4 temps de doublement de la population cellulaire (détermination après étude de la cinétique de croissance de lignée), les cellules vivantes sont colorées par le MTT (1/l10ème du volume de milieu est ajouté dans le puits, solution à 5 mg/ml dans du PBS) pendant 4 heures à 37 C. Au terme de cette incubation, on rajoute un volume égal à celui du puits d'une solution de SDS (SDS 20 %, diméthyl formamide 50 % dans l'eau, pH 4,7) qui après une exposition d'une nuit solubilise les cristaux de formazan. La densité optique du milieu est alors mesurée à 540 nm par un lecteur de plaques Titertek multiscan MCC (Labsystem). Des droites de calibration ont été réalisées pour chacune des lignées à partir de cellules ensemencées à densités croissantes et ont permis d'établir une relation linéaire entre le nombre de cellules vivantes et ladensité optique lue. Les lignées utilisées dans ce test sont: - la lignée LLC: carcinome pulmonaire de Lewis d'origine murin, - la lignée HT-29: carcinome de colon d'origine humaine. Les résultats obtenus sur ces deux lignées montrent que les composés de l'invention possèdent un très fort pouvoir antiprolifératif. A titre d'exemple, l'IC50 du composé de l'exemple 22 est égale à 53,60 nM sur la lignée LLC et à 1,40 nM sur la lignée HT-29. EXEMPLE 25: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1...................... ..........................................................10 g Hydroxypropylcellulose.................................................... .DTD: ............................... 2 g Amidon de blé........................ DTD: ......................................................................... DTD: .10 g Lactose............................................................ DTD: ................................................100 g Stéarate de magnésium................................................................. .DTD: ................... 3 g Talc... ... ... .. ... .....................DTD: ......................................................................... DTD: ....... 3 g..DTD: REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I): 0 o (CH2)m _ a l[I N-Z-N B (1) 0 0 dans laquelle: m, n, identiques ou différents, représentent 0 ou 1, X, Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI -C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, Z représente une chaîne alkylène C4 à Cl2 linéaire ou ramifié dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont éventuellement remplacés par l'un quelconque des atomes ou groupements: -NR- (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, phényle substitué ou non, ou par un groupement hétérocyclique substitué ou non, A forme avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle: - un cycle phényle substitué ou non, - un cycle naphtyle substitué ou non, - un cycle tétrahydronaphtyle substitué ou non, ou 1,4-dioxo-l1,2,3,4- tétrahydronapthyle substitué ou non, - ou, un hétérocycle substitué ou non, O O xi 0 en (CH2),1 o dans lequel: ml, ni, identiques ou différents, représentent 0 ou 1, XI, Yi, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, AI forme avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle: - un cycle phényle substitué ou non, - un cycle naphtyle substitué ou non, - un cycle tétrahydronaphtyle substitué ou non, ou 1,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydronapthyle substitué ou non, - ou, un hétérocycle substitué ou non, X2 O dans lequel X2, Y2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle, un cycle naphtyle substitué ou non. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle, un hétérocycle substitué ou non préférentiellement choisi parmi les cycles indole éventuellement substitué, benzo[b]thiophène éventuellement substitué ou benzo[b]furane éventuellement substitué. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Z représente une chaîne alkylène C4 à C12 dans laquelle 1, 2 ou 3 groupements -CH2- sont remplacés par 1, 2 ou 3 groupements -NR- (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié). 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que O O / O O dans lequel: mi, nl, identiques ou différents, représentent 0 ou 1, XI, Y1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, AI forme avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle: - un cycle phényle substitué ou non, - un cycle naphtyle substitué ou non, - un cycle tétrahydronaphtyle substitué ou non, ou 1,4-dioxo-l,2,3,4- tétrahydronapthyle substitué ou non, - ou, un hétérocycle substitué ou non, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que O B Nreprésente le groupement o o dans lequel X2, Y2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que m et n représentent simultanément 0. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N,N'-bis[2(2-aza-1,3-dioxo-10- méthoxy-cyclopenta[c]phénanthrène-2-yl)éthyl]éthane- 1,2-diarnine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N,N'-bis[2(2-aza-1,3-dioxo-10- méthoxy-cyclopenta[c]phénanthrène-2-yl)éthyl]propane-1,3-diamine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-[2-(1,3dioxo-2,3-dihydro-5- nitro-benzo[de]isoquinolin-2-yl)éthyl]-3-[2-(2-aza- 1,3-dioxo- 10méthoxy-cyclopenta[c] phénanthrène-2-yl)-éthyl]propane-l,3-diamine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11- Composé de formule (I) selon la revendication I qui est le 1-[2-(1,3dioxo-2,3-dihydro-5- nitro-benzo[de]isoquinolin-2-yl)éthyl]-2-[2-(2-aza- 1,3-dioxo- 10méthoxy-cyclopenta[c] phénanthrène-2-yl)éthyl]éthane- 1,2-diamine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 12- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un anhydride de formule (II): o (CH2)(1 (CH2)n-- o dans laquelle A, X, Y, m et n sont tels que définis dans la formule (I), que l'on met en réaction avec un excès d'une diamine de formule (III): H2N - Z - NH2 (Im) dans laquelle Z est tel que défini dans la formule (I), pour conduire après séparation: - soit au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): (CH2)m /-- (CH2) m Cy (CH 2).- O O dans laquelle A, X, Y, Z, n et n' ont la même signification que dans la formule (I), - soit au composé de formule (IV): X (CH2)m D û2)-- N-Z-NH2 (IV) y, (CH2)nC Or dans laquelle A, X, Y, Z, m et n ont la même signification que dans la formule (I), - que l'on fait réagir: * soit avec l'anhydride de formule (II/a): (CH,) 1 A O02n (II/a) (CH 2)n_1 O O dans laquelle AI, Xi, Yl, mi et ni sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): X O y ' X (CH2)m -(CH2)m v IIN-Z-N AI (I/b) y (CH2)-- (CH2)nî X o o dans laquelle A, X, Y, m, n Z, A1, Xl, Yl, ml, ni ont la même signification que dans la formule (I), *soit avec l'anhydride de formule (V): X2 0 o w o (V) Y2 dans laquelle X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): X O 0 O X2 (CH(C2)m O;:iii (/c N-Z-N N5X2 y (CH2)n o r Y2 o 2 dans laquelle A, X, Y, X2, Y2, Z, m et n ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), (I/b) ou (I/c), qui peut subir, si on le souhaite, les réactions classiques de transformation des substituants sur les noyaux aromatiques, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 13- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1l 1, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 utiles comme agents anticancéreux.