Brevet FR2757521A1 — publié le 19980626

NOUVEAUX DERIVES DE CYCLOSPORINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cyclosporine de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces dérivés sont utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie des infections à rétrovirus, et plus particulièrement du SIDA (syndrome d'immuno-déficience acquise) et de syndromes associés [ARC (AIDS related complex)]. Ils présentent l'avantage d'être très faiblement immunosuppresseurs. Des dérivés de cyclosporine modifiés en position -3 ont été précédemment décrits comme agents immunosuppresseurs, dans le brevet européen EP 194972. Des dérivés de cyclosporine diversement modifiés et notamment le dérivé 4'-hydroxy-MeLeu-4 cyclosporine, ont été précédemment décrits dans le brevet européen EP 484281 et dans Eur. J. Immunol., 17, 1359 (1987). Ces dérivés sont utiles pour le traitement du SIDA et ne sont pas immunosuppresseurs. Dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 6(1), 23-26 (1996) a été décrit le dérivé de cyclosporine de formule : doué d'activité anti VITI-1. Il a été trouvé maintenant que les dérivés de la cyclosporine de formule générale (I) dans laquelle - Alk représente un radical alcoylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalcoylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R représente soit un radical hydroxy, carboxy ou alcoyloxycarbonyle, soit un radical -NR1R2 pour lequel R1 et R2 identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alcoyle, cycloalcoyle (3 à 6C), phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène, alcoyloxy, alcoyloxycarbonyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), ou représentent des radicaux benzyle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé contenant 5 ou 6 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, ou pour lequel R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par alcoyle, soit un radical de formule générale pour lequel R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et n est un nombre entier de 2 à 4, les portions ou radicaux alcoyle définis ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsqu'ils existent, sont particulièrement intéressants du fait de leur activité puissante et de leur caractère très faiblement immunosuppresseur. Dans la formule générale (I), lorsque R1 et/ou R2 représentent hétérocyclyle, celui-ci peut être avantageusement choisi parmi pyridyle, tétrahydropyridyle, pipéridyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle. Lorsque R1 et R2 forment hétérocyclyle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, à titre d'exemple, le radical hétérocyclyle peut être choisi parmi pipéridinyle, pipérazinyle, N-méthyl pipérazinyle, morpholino, tétrahydropyridine, N-méthyl tétrahydropyridinyle. Selon la présente invention les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un disulfure de formule générale R-Alk-S-S-Alk-R (III) dans laquelle R et Alk sont définis comme ci-dessus, et dont le cas échéant les fonctions pouvant interférer avec la réaction ont été préalablement protégées, sur un dérivé 4'-hydroxy-MeLeu-4 cyclosporine de formule puis élimine le cas échéant le/les radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement sous atmosphère inerte, par traitement par un dérivé organométallique (lithien notamment, comme le n-butyllithium, le diisopropyl amidure de lithium ou un mélange par exemple), suivi de l'addition du disulfure de formule générale (III) , dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure (hexane par exemple) ou un éther (diéthyléther, tétrahydrofurane ou t.butylméthyléther par exemple) à une température comprise entre -78 et OOC. De préférence on opère sous azote. Lorsque les substituants du radical R peuvent interférer avec la réaction, il est préférable de les protéger préalablement par des radicaux compatibles et pouvant être mis en place et éliminés sans toucher au reste de la molécule. De plus les radicaux hydroxy présents sur la cyclosporine peuvent être éventuellement protégés par tout groupement qui n'interfère pas avec la réaction. A titre d'exemple les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux décrits par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Le dérivé 4'-hydroxy-MeLeu-4 cyclosporine de formule (II) peut être préparé comrne décrit dans la demande de brevet européen EP 484281. Les nouveaux dérivés de la cyclosporine de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de la cyclosporine selon l'invention pour lesquels R est carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniaque ou d'une amine sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel que l'eau ou un alcool. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution ; il est séparé par filtration. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, N,N-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzylphénéthylamine, N,N' -dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les dérivés de la cyclosporine selon l'invention pour lesquels R est NR1R2 peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les nouveaux dérivés de cyclosporine selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et le traitement des affections à rétrovirus et plus particulièrement du SIDA et de syndromes associés. Par prophylaxie on sous-entend notamment le traitement des sujets qui ont été exposés aux virus VIHs, en particulier les séropositifs asymptomatiques qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois ou les années à venir après la primoinfection. Les produits selon l'invention manifestent une activité antirétrovirus à des concentrations dépourvues d'effet cytotoxique ou cytostatique. L'activité des produits de formule générale (I) a été mise en évidence dans la technique décrite par J.F. Mayaux et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 3564-68 (1994). Dans cette technique les produits selon l'invention se sont montrés actifs à des concentrations de 10 à 350 nM. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Exemple 1 La [(R) -2- (N,N-diméthylamino)éthylthio-Sarj 3- [4'-hydroxy-MeLeu] 4- cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: A une solution de 3,5 cm3 de diisopropylamine (préalablement distillée sur hydrure de calcium) dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne (préalablement distillé sur sodium) refroidie à une température voisine de -10 C et sous azote, on ajoute en 10 minutes, 15,4 cm3 d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane en maintenant la température à OOC. Le mélange est agité à OOC pendant 20 minutes, puis il est refroidi à une température voisine de -780C. La solution ainsi obtenue est transférée, sous azote, par une canne de transfert sur une solution de 2 g de [4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne préalablement refroidie à une température voisine de -760C en maintenant la température vers -700C. Le mélange résultant est agité à -750C pendant 5 minutes, puis 7,2 cm3 d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane sont ajoutés en 10 minutes. L'agitation est maintenue durant 10 minutes puis 6,85 g de disulfure de di-(2-N,N-diméthylaminoéthyle) sont ajoutés en 10 minutes en maintenant la température vers -750C. Le mélange est agité à une température voisine de -780C pendant 30 minutes puis à 0 C pendant 18 heures. On verse sur le mélange réactionnel maintenu à OOC, 40 cm3 d'eau distillée additionnée d'acide chlorhydrique aqueux à 36% de façon à obtenir un pH voisin de 7. Le mélange est décanté et la phase aqueuse lavée par 30 cm3 d'éther diéthylique. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 30 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. L'huile jaune obtenue est reprise dans 40 cm3 de toluène et 300 cm3 d'eau distillée additionnée d'acide chlorhydrique à 36% pour obtenir un pH voisin de 2. Les phases sont décantées. La phase aqueuse est relavée par 40 cm3 de toluène et les phases toluéniques rassemblées. Celles-ci sont lavées par 50 cm3 d'eau distillée acidifiée à un pH voisin de 2. Les phases aqueuses sont réunies, additionnées de 50 cm3 de toluène puis neutralisées par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, la phase aqueuse lavée deux fois par 30 cm3 de toluène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner un solide qui est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (0,04-0,063 mm) (éluant dichlorométhane-méthanol 98:2 en volumes puis dichlorométhaneméthanol 95:5) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C pour donner un solide qui est concrété dans 3 cm3 de pentane. Après filtration, on obtient 74 mg de [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio- Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A sous forme d'un solide blanc fondant vers 1400C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm) : 1,23 (d, J = 7 llz, 3H : C113 823) ; 1,33 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7P) ; 1,60 (d, J = 5 Hz, 3H : CII3 en ly) ; 1,68 et 2,36 (2 dd, J = 15 et 6,5 Hz, 111 chacun CH2 4t3) ; 2,23 (s large, 6H : N(CH3)2 du 2-diméthylaminoéthylthio en 3a) ; 2,40 (mt, 111 : Cil 5(3) ; de 2,48 à 2,86 (mt, 4H : SCH2Cll2N du 2diméthylaminoéthylthio en 3a) ; 2,68 - 3,09 - 3,16 - 3,22 - 3,42 et 3,47 (6 s, respectivement 6H - 3H - 3H - 3H - 3H et 3H : 7 NCH3) 3,63 (d, J = 6 Hz, 1lI : OH en 1ss) ; 3,72 (mt, 1H : CH 1P) ; 4,52 (mt, 1H : Cil 7a) ; 4,61 (t, J = 9 Hz, 1H : Cil Sa) ; 4,81 (mt, 1H : CH 8a) ; 4,95 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,00 à 5,10 (mt, 2H : CH 2a et CH a d'une leucine) ; 5,10 (d, J = 11 Hz, 1H : CH 11a) ; de 5,20 à 5,35 (mt, 2H : CH=CII) ; 5,40 (t, J = 6,5 Hz, 1H : CH 4a) ; 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,68 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,96 (s, 1H : CH en 3a) ; 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H : CONII en 8) ; 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H : CONII en 5) ; 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 111 : CONH en 7) ; 7,92 (d, J = 9,5 Hz, 111 : CONII en 2). La [4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A peut être préparée comme décrit dans la demande de brevet européen EP 484281. Exemple 2 En opérant de manière analogue à la méthode décrite dans l'exemple 1, on prépare les produits suivants [(R)-2-aminoéthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-2-(N-méthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-éthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-iso-prolylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-2-(N-tert-butylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-phénylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-2-(N-benzylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-méthyl-N-éthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-méthyl-N-iso-propylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-2-(N-méthyl-N-tert-butylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-2-(N-méthyl-N-allylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-méthyl-N-phénylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N-méthyl-N-benzylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-2-(N,N-diéthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-2-(N,N-di-iso-propylamino)éthylthio-Sar)3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N,N-diallylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(1-pipéridyl)éthylthio-Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R)-3-aminopropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-3-(N-méthylamino)propylthio-Sar] [4'-hydroxy-MeLeu] - cyclosporine A [(R)-3-(N-éthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-3-(N-iso-prolylamino)propylthio-Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R) -3- (N-tert-butylamino)propylthio-Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu] 4- cyclosporine A [(R) -3- (N-phénylamino) propylthio-Sar] 3 [4'-hydroxy-MeLeu] 4- cyclosporine A ; [(R) -3- (N-benzylamino)propylthio-Sar] 3 [4'-hydroxy-MeLeu] 4 cyclosporine A [(R)-3-(N-méthyl-N-éthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-3-(N-méthyl-N-iso-propyllamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-tert-butylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-3-(N-méthyl-N-allylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-3-(N-méthyl-N-phénylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-3-(N-méthyl-N-benzylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-3-(N,N-diéthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-di-iso-propylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-3-(N,N-diallyalamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-meLeu]4cyclosporine A [(R)-3-(1-pipéridyl)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R)-4-aminobutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-4-(N-méthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N-éthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N-iso-propylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-4-(N-tert-butylamino)butylthio-Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R)-4-(N-phénylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R)-4-(N-benzylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N-méthyl-N-éthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N-méthyl-N-iso-propyllamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-4-(N-méthyl-N-tert-butylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-4-(N-méthyl-N-allylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N-méthyl-N-benzylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-meLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N,N-diméthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N,N-diéthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-4-(N,N-di-iso-propylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-4-(N,N-diallyalamino)butylthio-Sar]3-[4-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A [(R)-4-(1-pipéridyl)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-amino-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(N,N-diméthylamino)-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxyMeLeu]4-cyclosporine A [(R)-2-(N,N-diéthylamino)-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxyMeLeu]4-cyclosporine A [(R)-2-(1-pipéridyl)-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)- 3-amino-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R)-3-(N,N-diméthylamino)-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-3-(N,N-diéthylamino)-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxyMeLeu]4-cyclosporine A [(R)-3-(1-pipéridyl)-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A [(R)-2-(1-morpholino)éthylthio-Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A [(R)-2-(1-azétidino)éthylthio-Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A l(R)-2-[1-(4-méthylpipérazino)]éthylthio-Sar}3-[4t-hydroxy-MeLeu] 4cyclosporine A {(R)-2-[1-(4-phénylpipérazino)]éthylthio-Sarl3-[4'-hydroxy-MeLeu] 4cyclosporine A {(R)-2-[1-(4-benzylpipérazino)]éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A {(R)-2-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]éthylthio-Sar]3-[4'hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A {(R)-2-[1-(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]éthylthio-Sar}3-[4'hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-3-(1-morpholino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu] 4- cyclosporine A [(R)-3-(1-azétidino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4- cyclosporine A {(R)-3-[1-(4-méthylpipérazino)]propylthio-Sar}3-'[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A {(R)-3-[1-(4-phénylpipérazino)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A {(R)-3-[1-(4-benzylpipérazino)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A {(R)-3-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]propylthio-Sar}3-[4'hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A {(R)-3-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]propylthio-Sar}3-[4'- hydroxy-MeLeuj 4-cyclosporine A. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit de formule générale (I) le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou avec un autre agent antirétrovirus, éventuellement destiné au traitement du SIDA, un agent antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien. La composition selon l'invention est capable de maintenir en vie les cellules infectées par un rétrovirus comme par exemple le VIH et donc de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets déjà infectés en réduisant la mortalité des cellules infectées. Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, rectale ou en aérosols. Les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées à titre curatif ou à titre préventif chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par un rétrovirus. Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immunodéprimés. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 um par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 5 et 30 mg/kg par voie orale pour un adulte. Il a de plus été montré que les dérivés de cyclosporine de formule générale (I) manifestent un effet de synergie lorsqu'ils sont associés à d'autres agents anti-viraux actifs sur les rétrovirus. La présente invention concerne également les associations synergisantes qui contiennent au moins un dérivé de la cyclosporine de formule générale (I) et/ou le cas échéant leurs sels, et un principe actif connu pour son activité sur les rétrovirus. Les agents connus pour leur activité sur les rétrovirus qui peuvent être associés, sont choisis parmi des agents compatibles et inertes vis à vis du dérivé de cyclosporine de formule générale (I), aussi bien dans la catégorie des traitements pharmacologiques que dans la catégorie des traitements alternatifs tels que la thérapie génique ou antisens. A titre non limitatif ces agents sont choisis par exemple parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase [zidovudine (AZT), didanosine (DDI), didéoxycytidine (DDC), d4T et 3TC, névirapine ...], parmi des inhibiteurs de la protéase [comme par exemple le Saquinavir, le Ritonavir, l'Indinavir et le Nelfinavir], ou des inhibiteurs de l'intégrase [comme le AR177] , ainsi que parmi les inhibiteurs de la réplication du VIII tels que les inhibiteurs de la protéine rev [comme par exemple le Rev M10], ou les inhibiteurs de la nucléocapside [cointe par exemple les DIBAs]. Les compositions pharmaceutiques comprenant de telles associations, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables, eiitrent également dans le cadre de la présente invention. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare une formulation adniinistrable par voie orale et ayant la composition suivante [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar] 3 [4 '-hydroxy-MeLeu] 4-cyclosporine ......................................... 250 mg Stéarate de magnésium ........................... 3 mg Acidsol ............................ 15 mg Silice colloïdale ............................ 2 mg Lactose ........................... 130 mg REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de la cyclosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle : - Alk représente un radical alcoylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalcoylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R représente soit un radical hydroxy, carboxy ou alcoyloxycarbonyle, soit un radical -NR1R2 pour lequel R1 et R2 identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alcoyle, cycloalcoyle (3 à 6C), phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène, alcoyloxy, alcoyloxycarbonyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), ou représentent des radicaux benzyle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé contenant 5 ou 6 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, ou pour lequel R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par alcoyle, soit un radical de formule générale pour lequel R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et n est un nombre entier de 2 à 4, les portions ou radicaux alcoyle définis ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables lorsqu'ils existent. 2- Procédé de préparation d'un dérivé de cyclosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un disulfure de formule générale R-Alk-S-S-Alk-R dans laquelle R et Alk sont définis comme ci-dessus, et dont le cas échéant les fonctions pouvant interférer avec la réaction ont été préalablement protégées, sur un dérivé 4'-hydroxy-MeLeu-4 cyclosporine de formule puis élimine le cas échéant les radicaux protecteurs et/ou transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable et/ou en association avec un autre principe actif antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien. 4 - Associations synergisantes caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé de cyclosporine selon la revendication 1 et au moins un autre agent connu pour son activité anti-rétrovirus.