Brevet FR2752840A1 — publié le 19980306

La présente invention a pour objet des dérivés de benzothiophène, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale (I) suivante: dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, ou un hydroxyle, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C16 aikyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 aikényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, ou un groupe C1-2 perfluoroalkyle, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C36 cycloalkyle, 4-6 cycloalkényle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment un groupe C36 cycloalkyle, un cycle c3-6 cycloalkényle, ou un aryle en C5-6, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C4-6 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C36 cycloalkyle, saturé ou insaturé, tel que par exemple un azétidinyle, pipéridyle ou pyrrolidyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1' invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables qui font également partie de 1' invention. Les composés dérivés de benzothiophène de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après. Les composés de formule I, pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon le procédé suivant: Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyle stannate de formule III. Les significations de R1, R21 R3, R4, Rs et B des composés de formule II et III, sont celles indiquées pour la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, en présence de n-butyl lithium. Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par Katrizky, A.R. ; Chang, H-X. ; Wu, J.Synthesis, 1994, 907. Les composés de formule II peuvent être préparés par formylation d'un dérivé bromé de formule IV, au moyen de nbutyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants. Les significations de R1, R et R5 pour les composés de formules II et IV, sont celles indiquées pour la formule I. Les composés de formule IV peuvent être eux-mêmes préparés à partir de ss-thio-phénoxycétones de formule V que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique (PPA). Les significations de R1, R2 et R5 pour les composés de formules IV et V, sont celles indiquées pour la formule I. Les composés de formule V peuvent être obtenus directement à partir des thiophénols correspondants de formule VI que l'on fait réagir avec une a-halocétone de formule VII. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le N,N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. Ladite a-halocétone est habituellement une a-chlorocétone. Les significations de R1, R2 et R5 pour les composés de formules VI et VII, sont celles indiquées pour la formule I. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel suivant Selon ce procédé, on fait réagir un éthényl benzothiophène de formule VIII avec un oxydant tel que le periodate de potassium, le tétroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque, suivi d'un traitement en milieu acide ou basique, de sorte à former un diol de formule IX. Le groupe hydroxyle géminé au groupe B est sélectivement protégé par un groupe protecteur P, de manière connue par l'homme du métier, par exemple par formation d'un éther sillylé. Le groupe hydroxyle en alpha du benzofurane du composé ainsi obtenu peut ensuite être éventuellement activé, de manière connue par l'homme du métier, de façon à obtenir le composé de formule X dans laquelle W est un groupe nucléophuge tel qu'un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule I selon l'invention à partir du composé de formule X, en le faisant réagir avec une amine NHR3R4. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B dans chacun des composés de formules VIII, IX, X et de l'amine NHR3R4, sont celles indiquées pour la formule I. Le dérivé éthényl benzothiophène de formule VIII peut luimême être préparé à partir d'un benzothiophène de formule IV tel que défini ci-dessus, par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par Mc Kean, D.R. ; Parinello, G. ; Renaldo, A.F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492. Alternativement, le dérivé éthényl benzothiophène de formule VIII peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel suivant Selon ce procédé, on prépare le composé de formule I en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XI avec une amine NHR3R4. Les significations de Rl, R2, R3, R4, R5 et B du dérivé oxirane de formule XI et de ladite amine, sont celles indiquées pour la formule I. Le dérivé oxirane de formule XI peut être préparé soit par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus, soit par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoique sur le dérivé éthenyl-benzothiophène de formule VIII dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Il est également possible d'obtenir l'oxirane à partir d'une cétone de formule XII Dans ce cas, la cétone est halogénée en position a, réduite en halohydrine, traitée par une base et convertie en oxirane Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A et R5 représente chacun un atome d'hydrogène, peuvent être avantageusement préparés selon le schéma réactionnel suivant: Selon ce procédé, on réalise une métallation d'un dérivé bromé de formule IV tel que défini plus haut, par exemple au moyen de butyl lithium, puis on fait réagir ce produit avec un oxirane de formule XIII, où B a l'une des significations indiquées pour la formule I. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane. Le composé de formule XIV obtenu peut ensuite être activé, de manière connu par l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, par exemple au moyen de chlorure de mésyle (MsCl), et on le fait alors réagir avec une amine NHR3Rg, telle que définie plus haut. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule I correspondant, où A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluoroacétique. Les produits de départ pour la synthèse des composés selon l'invention sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de lthomme du métier. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN confirment les structures des composés. Exemple 1 : 2,3-Diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzothiophène, chlorhydrate (1) 3-(2-Bromo-thiophenoxy)butan-2-one Dans un tricol de 500 ml, on introduit 20 g (105,7 mmoles) de 2-bromo-thiophénol, 19 g (137,5 mmoles) de carbonate de potassium, 27,8 g (165,5 mmoles) d'iodure de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 16,9 g (158,6 mmoles) de 3-chloro2-butanone. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis est versé dans 800 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution molaire de soude (2 x 400 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 19,2 g (rendement : 70 %) de 3-(2-bromo-thiophenoxy)-2-butanone (huile jaune). (2) 2, 3-Diméthyl--bromo-benzothiophène Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, d'une agitation mécanique et d'une ampoule d'addition de 25 ml, on introduit 85 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15oC et OOC par un bain de carboglace dans l'acétone. On ajoute par l'ampoule d'addition, goutte à goutte, 19 g (73,3 mmoles) de 3-(2-bromo-thiophénol)butan-2-one. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 3 heures puis versé sur de la glace pilée. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 200 mi) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (2 x 200 ml) puis une solution molaire de soude (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice. (solvant d'élution : cyclohexane). On obtient 4,2 g (rendement 24 %) de 2,3-diméthyl-7-bromo-benzothiophène. F 62-640C. (3) 2,3-Diméthyl-7-formyl-benzothiophène Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère inerte, on introduit 4,2 g (17,4 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-bromobenzothiophène et 58 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est refroidi à -780C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 8,7 ml de n-buthyl lithium (2,4 molaire dans l'hexane) et on laisse agiter pendant 15 minutes. On additionne ensuite, goutte à goutte, 4 ml (52,2 mmoles) de diméthylformamide et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 50 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium (30 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 2,55 g (rendement 7 %) de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzothiophène. F 84 C. (4) 2,3-Diméthy1-- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzothiophène. Dans un tricol de 100 ml, on introduit 3,3 g (8,8 mmoles) de 1- (N,N-diéthylamino) -méthyl tributylstannate (préparé selon la procédure de A.R. Katritzky et al, Synthesis 1994, 90) et 18 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à - 780C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 4,1 ml de n-butyl lithium (2,4 molaires dans l'hexane) et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à 780C. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2,1 g (11 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzothiophène dans 18 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à -78 C pendant une heure avant de laisser le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 60 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (2 x 50 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 1.0 g de 2,3 diméthyl-(2-diéthylamino-1-hydroxy éthyl)-benzothiophène. F 97-99 C. (5) 2,3-Diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzothiophène, chlorhydrate. On ajoute au 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzothiophène obtenu à l'étape (4) un excès d'une solution d'acide chlorhydrique (3.0 molaire) dans l'isopropanol. Le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir de 150 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'éthanol, puis séché au dessicateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 0,65 g de 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzothiophène, chlorhydrate. F : 1670C. Exemple 2 En reproduisant les procédés de l'exemple 1, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 3 à 6 dans le tableau ci-après. Exemple 3 : 2-Ethyl-3-méthyl-7-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzothiophène, chlorhydrate (1) (2-Bromo-thiophénoxy)-acétone Ce composé (huile jaune, rendement : 93 %) est obtenu selon le procédé décrit à l'étape (1) de l'exemple 1 pour la préparation du 3-(2-bromo-thiophenoxy)-2-butanone, à partir de la chloroacetone et du 2-bromo-thiophénol. (2) 3-Méthyl-7-bromo-benzothiophène Dans un tricol de 500 ml, on place 140 g d'acide polyphosphorique et 14,4 g (58,7 mmoles) de (2-bromothiophenoxy)-acetone. Le mélange est chauffé à 1000C pendant 40 minutes puis refroidi dans un bain de glace. On y ajoute alors de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (200 ml) puis par une solution molaire de soude (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane). On obtient 11,86 g (rendement : 89 %) de 3méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'une huile. (3) 2-Acétyl-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, on place 7,6 g (39,46 mmoles) de 3-méthyl-7-bromo-benzothiophène (préalablement séché sous vide sur anhydride phosphorique) et 70 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à OOC par un bain de glace, on ajoute 2,89 g (36,8 mmoles) de chlorure d'acétyle puis on agite pendant 5 minutes à OOC. On ajoute ensuite 5g de chlorure d'aluminium par petites fractions en controlant que la température ne dépasse pas 7"C et on poursuit l'agitation à OOC pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturées de bicarbonate de sodium (200 ml) et de l'eau (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 5% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 8,55 g (rendement : 95 %) de 2-acétyl-3-méthyl-7bromo-benzothiophène sous forme d'un solide blanc. F : 105 107"C. (4) 2Ethyl-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène Dans un tricol de 500 ml, muni d'un système de distillation, on place 8,6 g (32 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-7-bromobenzothiophène et 175 ml de diéthylène glycol. Le mélange est agité à 300C pendant 5 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 4,2 ml (56 mmoles) d'hydrazine monohydrate. Le mélange est chauffé à 400C pendant 5 minutes et on ajoute 4,3 g (76,6 mmoles) de potasse en poudre. La température est amenée à 110 0C pendant 40 minutes puis à 1600C pendant 100 minutes pour permettre à l'eau présente dans le mélange réactionnel de distiller. Le mélange, une fois refroidi, est ensuite versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane). On obtient 7.62 g (Rendement : 84%) de 2-éthyl3-méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'une huile jaune. (5) 2-Ethyl-3-méthyl-7-formyl-benzothiophène Ce composé (F : 47.49CC, rendement : 87 %) est obtenu selon le procédé décrit à l'étape (3) de l'exemple 1 pour la préparation du 2,3-diméthyl-7-formyl-benzothiophène, à partir de 2-Ethyl-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène. (6) 2-Ethyl-3-méthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) benzothiophène. Ce composé (F : 740C, rendement : 53 %) est obtenu selon le procédé décrit à l'étape (4) de l'exemple (1) pour la préparation du 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzothiophène, à partir de 2-Ethyl-3-méthyl-7formyl-benzo-thiophène et de 1-(N,N-diéthylamino)-méthyltributylstannate. (7) 2-Ethyl-3-méthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) - benzothiophène, chlorhydrate. Ce composé (F : 156-1570C, rendement : 69 %) est obtenu selon le procédé décrit à l'étape (5) de l'exemple (1) pour la préparation du 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzothiophène, chlorhydrate, à partir de 2Ethyl-3-méthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzothiophène. Exemple 4: 2- (1-Méthyl-éthényl) -3-méthyl-7-bromo- benzothiophène. Dans un tricol de 100 ml, on place 4,78 g (13,4 mmoles) de bromure de méthyl triphénylphosphonium et 26 ml de THF anhydre. On ajoute au mélange, goutte à goutte, 5,6 ml (13,4 mmoles) d'une solution 2,4 N de n-butyllithium dans l'hexane et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 4 g (14,9 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-7-bromobenzothiophène dans 20 ml de THF et on agite à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi par un bain de glace, on ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane). On obtient 3,2 g, de 2-(1-méthyl-éthenyl)-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 89%). Exemple 5 : 2- (1, 1-difluoroéthyl) -3-méthyl-7-bromo- benzothiophène. Dans un tricol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on place 2,87 g (10,71 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène, 15 ml d'éthylène glycol diméthyléther et 2,1 ml (16 mmoles) de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST). Le mélange est chauffé à reflux pendant 24 heures, On ajoute 2,1 ml de DAST et on poursuit le reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane). On obtient 0,8 g (rendement 26 %) de 2-(1,1difluoroéthyl)-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'un solide blanc. F : 550C. Exemple 6 En reproduisant le procédé de l'exemple (3), avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I) conformes à l'invention . Ces composés sont ceux ayant les numéros 9 à 18 dans le tableau ci-après. TABLEAU n0 R1 R2 R3 R4 R5 A B SEL FOC 1 CH3 CH3 C2H5 C2H5 H OH H - 97-99 2 CH3 CH3 C2H5 C2H5 H OH H HCl 167 3 -(CH2)4- C2H5 C2H5 H OH H - 108-109 4 -(CH2)4- C2H5 C2H5 H OH H HCl 137 5 -(CH2)4- C2H5 iC3H7 H OH H - Cire 6 -(CH2)4- C2H5 iC3H H OH H HCl 145-147 7 C2H5 CH3 C2H5 C2H5 H OH H - 74 8 C2H5 CH3 C2H5 C2H5 H OH H HCl 157 9 H CH3 C2H5 C2H5 H OH H - 83 10 H CH3 C2H5 C2H5 H OH H HCl 137-138 11 C2H5 CH3 C2H5 iC3H7 H OH H - 51 12 C2H5 CH3 C2H5 iC3H7 H OH H HCl 140-142 13 -C(CH3)=CH2 CH3 C2H5 C2H5 H OH H - 65 14 -C(CH3)=CH2 CH3 C2H5 C2H5 H OH H HCl 140-141 15 -CF2-CH3 CH3 C2H5 C2H5 H OH H - 86-87 16 -CF2-CH3 CH3 C2H5 CH25 H OH H HCl 153 17 iC4H9 CH3 C2H5 C2H H OH H - Cire 18 iC4H9 CH3 C2H5 C2H5 H OH H HCl 96-98 Dans ce tableau, iC3H représente un isopropyle et -iC4Hg représente un iso-butyle. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g, puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% EmaX)- Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 7, * un pD2 artère inférieur à 3, * un %EmaX urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %EmaX artère égal à zéro. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants -: * Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse. Les résultats sont exprimés en doses (ug/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PAlo) ou de 50 mm de Hg (PA50) . Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention - d'une PU10 avec des doses inférieures à 600 ug/kg, habituellement comprises entre 100 et 500 ug/kg, - d'une PA1o avec des doses supérieures à 600 ug/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 ug/kg, - la PA50 n'a pu être atteinte. * Lapins conscients vigiles Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (100 ug/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs a-adrénergiques. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant notamment le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels. Les composés de l'invention ont été soumis également à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucutan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% O et 5% CO2 maintenue à 370C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3uM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis ltobtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 AM et 100 AM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et d'ulcère veineux. Les composés selon l'invention peuvent etre présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 pg/kg à 50 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, ou un hydroxyle, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, ou un groupe C1-2 perfluoroalkyle, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C36 cycloalkyle, C46 cycloalkényle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment un groupe C36 cycloalkyle, un cycle C36 cycloalkényle, ou un aryle en C5-6, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, C36 cycloalkyle, C46 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C3-6 cycloalkyle, saturé ou insaturé, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour lesquels A représente le groupe hydroxyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III dans lesquelles les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B sont celles définies pour le composé de formule I selon la revendication 1 ou bien, on fait réagir un dérivé oxirane de formule XI ou un dérivé de formule X dans laquelle W représente un groupe nucléophuge, avec une amine NHR3R4, les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B étant celles définies pour le composé de formule I selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour lesquels A et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XIV avec une amine NHR3R4, les significations de R1, R2, R3, R4 et B du composé de formule XIV et de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule I selon la revendication 1. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.