Brevet FR2753897A1 — publié le 19980403

La présente invention se rapporte au diagnostic photodynamique de tissu tumoral et elle concerne plus particulièrement un dispositif pour le diagnostic endoscopique photodynamique de tissu tumoral dans l'organisme humain ou animal à l'aide d'une substance de marquage pouvant développer une fluorescence, dispositif comportant un endoscope ainsi qu'une source lumineuse. Des moyens sont alors prévus pour conduire de la lumière de la source lumineuse jusqu'au site du diagnostic, au travers de l'endoscope, dans chacun d'au moins deux domaines spectraux pouvant être sélectionnés, à savoir un domaine de lumière blanche et un domaine de lumière bleu-violet, et permettre respectivement de réaliser un examen visuel en lumière blanche et d'exciter une substance de marquage accumulée dans un éventuel tissu tumoral afin qu'elle devienne fluorescente. Dans le cas de ce dispositif connu, pour l'examen d'une tumeur, le patient reçoit, par voie systémique, orale, locale, de perfusion ou autre, une 1 5 dose du colorant acide 8-aminolévulinique (ALA). Après un temps d'action donné, l'organisme convertit cette substance en du colorant porphyrine IX (PP IX). Celui-ci s'accumule préférentiellement dans les zones altérées par la maladie (document de brevet DE 42 28 106 A). Lorsque la surface de l'organe est éclairée avec de la lumière ayant une composition spectrale appropriée, les zones à haute concentration en PP IX développent une fluorescence de couleur rouge, permettant ainsi de détecter facilement et de délimiter dans l'espace la région atteinte. La lumière appropriée pour exciter la PP IX contient uniquement des composantes spectrales de 380 à 445 nm environ. A l'oeil, elle apparaît sous un bleu-violet intense et, par conséquent, elle n'est appropriée que sous certaines réserves pour un diagnostic normal et pour l'orientation spatiale, par exemple dans la cavité corporelle à examiner, car il est souhaitable, avant le diagnostic assisté par fluorescence, d'effectuer un diagnostic en lumière blanche et, également, de le répéter le cas échéant. En d'autres 3 o termes, le médecin qui pratique l'examen doit pouvoir choisir entre ces deux modes de fonctionnement. Toutefois, l'éclairage intense de la surface de l'organe provoque une dégradation relativement rapide du colorant dans les régions o il est concentré, de sorte que la fluorescence diminue en intensité et finit par disparaître complètement. Ce processus est appelé "décoloration". Toutefois, cette décoloration ne se produit pas seulement lors de l'éclairage avec de la lumière bleue, c'est-à-dire dans le mode en lumière bleue, mais aussi lors de l'éclairage avec de la lumière blanche, dans le mode en lumière blanche, car la lumière blanche contient également les composantes spectrales qui engendrent la fluorescence. De ce fait, lors de l'examen en lumière blanche, le temps dont on dispose pour effectuer un diagnostic par fluorescence efficace est réduit. Comme l'examen en lumière blanche se fait généralement en premier, il peut même arriver que le colorant, c'est-à-dire la substance de marquage, soit déjà décoloré avant que la lumière d'excitation proprement dite soit allumée pour la première fois, de sorte que le diagnostic assisté par fluorescence n'est plus possible. Par ailleurs, dans de nombreux cas, la tumeur ne ressort pas de manière suffisamment nette ou de manière non équivoque par rapport au tissu sain lors de l'examen par fluorescence en mode de lumière bleue. Dans de tels cas, une accentuation du contraste serait souhaitable. On connaît, d'après le document de brevet DE 196 08 027 A1, un dispositif pour le diagnostic endoscopique photodynamique de tissu tumoral. Avec ce dispositif connu, l'examen est réalisé selon deux modes de fonctionnement, à savoir en mode de lumière blanche et en mode de lumière bleue, mais sans qu'une substance de marquage soit administrée au patient. Dans la source lumineuse, se trouve un filtre de lumière d'excitation qui ne laisse passer la lumière que dans une plage de longueurs d'onde étroite de 420 à 480 nm, afin de permettre d'observer par fluorescence un tissu cancéreux au moyen d'un endoscope. Lors de l'observation en lumière blanche, ce filtre de lumière d'excitation est retiré du trajet de la lumière. A l'endoscope peut être raccordé un ensemble de caméras de télévision comprenant une caméra normale pour prendre des vues en observation normale, c'est-à-dire dans le domaine de la lumière blanche, et une caméra à fluorescence pour prendre des vues en fluorescence. Un système optique, incorporé dans l'ensemble de caméras de télévision, contient un filtre pour l'observation en fluorescence, qui est disposé en amont de la lentille formant l'image et qui arrête la lumière aux longueurs d'onde que le filtre de lumière d'excitation laisse passer, ne laissant passer que la lumière de longueurs d'onde supérieures à 480 nm et inférieures à 520 nm. Par conséquent, seule cette lumière peut parvenir à l'amplificateur d'image de la caméra à fluorescence. Dans ce dispositif connu, lorsqu'un tissu biologique est éclairé avec de la lumière dans la plage de 470 à 480 nm, on travaille avec un pic d'intensité de 480 à 520 nm afin de produire une lumière de fluorescence dans une plage de l'ordre de 480 à 600 nm, mais les tissus cancéreux ou les autres tissus atteints ne développent pas de fluorescence. Lorsque le filtre de lumière d'excitation se trouve dans le trajet du faisceau, seule la lumière de fluorescence produite par un tissu normal de l'objet atteindra donc l'amplificateur d'image de la caméra à fluorescence dans l'ensemble de caméras et sera amplifiée en conséquence. Comme par ailleurs, le dispositif connu par le document DE 196 08 027 A1 n'utilise aucune substance de marquage pour marquer le tissu tumoral, le problème de la décoloration de la substance de marquage ne peut pas se poser. Le document de brevet DE 195 12 518 A1 décrit un appareil pour le traitement de tumeurs, contenant une source lumineuse qui émet un faisceau de rayonnement ultraviolet, visible et infrarouge. Un filtre à infrarouges ainsi qu'un filtre pour le rayonnement visible sont disposés en amont d'un guide de lumière, qui dirige le faisceau de rayonnement filtré sur une partie de tissu atteinte. Pour le traitement, on administre au patient du TiO2 (dioxyde de titane) qui se concentre plus fortement dans les cellules tumorales que dans les cellules normales. De la sorte, lorsque les cellules tumorales sont exposées à des ondes électromagnétiques d'une longueur d'onde allant du domaine des rayons X aux ultraviolets, le TiO2 est excité, de sorte que les cellules tumorales sont détruites par l'oxygène actif qui est libéré par ce processus. Outre le fait que l'appareil connu par le document DE 195 12 518 Al est utilisé pour le traitement et non pour le diagnostic de tumeurs, il n'est pas prévu de filtre de protection dans aucun de ses modes de fonctionnement. La plage de longueurs d'onde qui excite le TiO2 dans les cellules tumorales (280 à 400 nm environ) n'est pas toujours 3 0 complètement transmise. La présente invention a pour but de réaliser un dispositif conforme à la définition générale donnée en préambule, pour le diagnostic endoscopique photodynamique de tissu tumoral à l'aide d'une substance de marquage pouvant développer une fluorescence, suivant une conception 3 5 telle qu'avant un diagnostic photodynamique et dans les intervalles de celui- ci, un diagnostic visuel habituel puisse être effectué sans diminuer la concentration de la substance de marquage pouvant développer une fluorescence, nécessaire pour le diagnostic par fluorescence. Ce but est atteint grâce au fait qu'un filtre anti-décoloration peut être inséré par pivotement dans le trajet du faisceau de lumière blanche lors du diagnostic visuel en lumière blanche, ledit filtre éliminant la lumière située dans un domaine spectral déclenchant la fluorescence. De préférence, le filtre anti-décoloration ne laisse passer la lumière qu'au-dessus d'une longueur d'onde d'absorption maximale de la substance de marquage déposée. De manière appropriée, la limite de bande du filtre anti-décoloration se situe entre 420 et 460 nm environ, par exemple à 430 nm environ. Afin de protéger l'oeil du médecin, pratiquant l'examen, de la lumière bleue intense en mode de lumière bleue et pour lui permettre d'observer les zones tissulaires intéressantes, présentant le cas échéant une fluorescence rouge, en mode de lumière bleue, l'endoscope comporte un filtre coloré qui laisse passer les composantes du spectre se trouvant au-dessus d'une valeur située dans la plage de 430 à 460 nm et qui élimine les longueurs d'onde plus courtes. Ce filtre coloré est, de préférence, inséré dans l'endoscope, celui-ci pouvant alors être un vidéo-endoscope ou un endoscope optique. Dans le principe, on peut utiliser un endoscope à c6ne d'enfichage classique et le filtre coloré peut être logé dans la partie d'oculaire à enficher. Toutefois, des endoscopes ou des vidéo-endoscopes avec un cône d'oculaire fixe sont également utilisables. Le filtre coloré peut alors être disposé soit en position distale, soit dans le cône d'oculaire fixe. Afin de minimiser les pertes par transmission de la lumière d'excitation, on utilise des guides de lumière à faibles pertes dans le trajet de la lumière d'excitation, comme par exemple des guides de lumière en quartz ou des guides de lumière liquides. En outre, la présente invention prévoit que la source lumineuse puisse être commutée dans un troisième mode de fonctionnement, c'est-à- dire que trois filtres soient mis à disposition au choix. Ce troisième mode de fonctionnement est choisi dans les cas o le contraste de la tumeur par rapport au tissu environnant est faible ou bien lorsque les deux premiers modes de fonctionnement n'ont pas permis de mettre en évidence une tumeur alors que sa présence est suspectée. Dans ce troisième mode de fonctionnement, on insère un filtre de contraste, en le faisant pivoter, dans le trajet de la lumière d'excitation bleu- violet, ce filtre étant conçu pour offrir un contraste de couleurs le plus marqué possible de la tumeur présentant une fluorescence dans le domaine du rouge, par rapport au tissu voisin. De cette manière, il apparaît un fond sombre sur lequel les parties d'image fluorescentes ressortent de façon particulièrement nette. Pour ce faire, il faut veiller à laisser passer encore le plus possible de lumière d'excitation bleu-violet pour maintenir le phénomène de fluorescence, car la luminescence des substances utilisées persiste au maximum pendant quelques nanosecondes après la suppression de la lumière d'excitation. Le filtre de contraste permet de décaler vers la gauche, la limite de bande supérieure de la lumière d'excitation bleue dans le diagramme spectral, de préférence jusqu'en dessous de la limite de bande inférieure (435 nm) du filtre coloré de l'endoscope. Afin de maintenir aussi faibles que possible les pertes d'intensité de la lumière d'excitation, on peut en variante utiliser un filtre de contraste qui place la limite de bande supérieure de la lumière bleue à environ 440 nm. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention 2 0 ressortent de la description faite ci-après d'un exemple de réalisation illustré par les dessins annexés, dans lesquels: la figure 1 représente un spectre illustrant de manière schématique les relations spectrales dans le mode d'excitation en lumière bleue; la figure 2 représente une plage élargie du spectre entre 340 et 500 nm, dans laquelle on a tracé le spectre d'absorption de la PP IX dans le tissu, normalisé par rapport à l'absorption maximale à environ 407 nm, ainsi que l'intégrale sur le spectre d'absorption de la PP IX; la figure 3 est une représentation schématique de la structure d'un dispositif selon la présente invention; et 3 0 la figure 4 représente un dispositif de filtrage réalisé sous forme de filtres pivotants, permettant de choisir les modes de fonctionnement en amenant par pivotement plusieurs filtres de lumière différents dans le trajet de la lumière. D'après la figure 3, le dispositif pour le diagnostic endoscopique photodynamique de tissu tumoral se compose essentiellement d'une source lumineuse 1 et d'un câble guide de lumière 2 destiné à relier la source lumineuse 1 à un endoscope 3. L'endoscope 3 est muni, côté oculaire, d'un filtre coloré 4 qui ne laisse passer la lumière bleu-violet qu'en de faibles proportions. Le guide de lumière peut être un guide de lumière en quartz ou un guide de lumière liquide. Par ailleurs, le guide de lumière doit assurer un taux de transmission particulièrement élevé dans le domaine bleu-violet du spectre. Outre des circuits électriques (non représentés), la source lumineuse 1 contient une lampe 5. Un filtre à infrarouges 6 est disposé dans le trajet de rayonnement, afin d'éliminer le rayonnement thermique nocif. La lumière est introduite dans l'extrémité proximale du câble guide de lumière 2 par l'intermédiaire d'une lentille 7. Cette lentille peut être omise lorsqu'on utilise une lampe à autofocalisation (DE 196 08 027 A). En position distale par rapport au filtre à infrarouges 6, il est prévu un dispositif de filtres pivotant 8 permettant d'insérer par pivotement le filtre correspondant au mode de fonctionnement choisi dans le trajet de rayonnement. Comme on peut le voir sur la figure 4, le dispositif de filtres pivotant 8 comporte trois filtres 8a, 8b et 8c disposés sur une platine 9 qui peut être 2 0 déplacée par un dispositif de pivotement 10 en soi connu, afin que l'un des filtres 8a, 8b, 8c puisse être inséré au choix dans le trajet de rayonnement allant de la lampe 5 au câble guide de lumière 2. La platine 9 porte un filtre 8a pour la lumière d'excitation bleue (ne laissant passer que la lumière bleue), un filtre 8b qui en tant que filtre anti- décoloration empêche la décoloration de la substance fluorescente, et un filtre 8c servant de filtre de contraste pour augmenter le contraste entre les zones tissulaires présentant une fluorescence rouge et les autres zones tissulaires. La figure 1 représente les domaines spectraux normalisés - de la lumière d'excitation bleue (3) allant de 380 à 445 nm environ (zone hachurée en oblique), - le domaine (6) que le filtre coloré (4) de l'endoscope laisse passer, et - le domaine (7) de la lumière de la fluorescence rouge-violet (zone 3 5 hachurée verticalement). On voit nettement aussi que l'intensité relative de la lumière de fluorescence émise par le colorant de marquage dans le tissu tumoral est relativement faible. La figure 2 reproduit, de manière étalée, le domaine spectral de 340 à 500 nm. Sont par ailleurs tracés, sous forme d'une courbe en trait plein (1), le spectre d'absorption de la PP IX dans le tissu et, sous forme d'une courbe en tirets (2), l'intégrale sur le spectre d'absorption conforme à la courbe (1). Etant donné que le spectre d'absorption est indicatif de l'amplitude de la fluorescence générée par une longueur d'onde d'excitation donnée, la courbe (2) fournit une valeur de l'intensité de la fluorescence dans le cas d'une excitation avec un spectre large. Par conséquent, la source lumineuse 1 est conçue de manière à couvrir le mieux possible la courbe (1) dans le mode d'excitation en lumière bleue. Les composantes ultraviolettes du spectre, c'est-à-dire celles dont la longueur d'onde est inférieure à 380 nm, représentent un danger potentiel et sont par conséquent indésirables. Les composantes supérieures à 440 nm ne contribuent pratiquement plus à l'excitation provoquant la fluorescence, mais peuvent néanmoins diminuer le contraste des couleurs. C'est pourquoi le spectre de la lumière d'excitation (3) va avantageusement de 380 à 445 nm environ (zone encadrée par des lignes en traits et points sur la figure 2). En mode de lumière blanche, le spectre émis (voir la zone (4) sur la figure 2) par la source lumineuse 1 commence également à 380 nm et s'étend généralement jusqu'à environ 700 nm. Les composantes de longueur d'onde supérieure (rayonnement thermique) sont éliminées par filtrage. Il est évident que ce spectre (4) du mode en lumière blanche excite le colorant (substance de marquage) de la même manière que la lumière d'excitation bleue et décolore ainsi le colorant. C'est pourquoi, conformément à la présente invention, dans le mode en lumière blanche, on insère le filtre anti-décoloration 8b, en le faisant pivoter, dans le trajet du faisceau lumineux allant de la lampe 5 de la source lumineuse 1 jusqu'au cable guide de lumière 2. Sur la figure 2, la plage spectrale du filtre anti-décoloration 8b est tracée sous la forme de la zone (5) et elle se situe au-dessus de 435 nm environ. De cette manière, en lumière d'excitation blanche, le filtre anti- décoloration ne laisse passer la lumière qu'au-dessus d'une longueur d'onde qui se situe au-delà de l'absorption maximale de la PP IX utilisée comme substance de marquage (voir la courbe (1)). De la sorte, il ne se produit plus qu'une excitation minime de la substance de marquage et sa décoloration est considérablement retardée. Lorsque la limite de bande spectrale, c'est-à-dire la limite de bande inférieure du filtre anti-décoloration 8b, se situe en dessous ou au maximum au même niveau que celle du filtre coloré 4 de l'endoscope conformément à la plage spectrale (6) sur la figure 2, il ne se produit aucune dénaturation supplémentaire des couleurs de l'image en lumière blanche. Etant donné que la limite de bande inférieure du filtre coloré 4 de l'endoscope se situe entre 430 et 460 nm environ, la limite de bande du filtre anti-décoloration 8b peut se situer entre 420 et 460 nm, par exemple à 430 nm comme le montre la figure 2. Le filtre de contraste 8c, placé sur la même platine pivotante 9, peut, dans un troisième mode de fonctionnement, être inséré par pivotement dans le trajet de la lumière entre la lampe 5 et le câble guide de lumière 2. Le filtre de contraste 8c sert à donner à l'observateur un contraste aussi élevé que possible entre le tissu sain, qui apparaît bleuté, et le tissu malade présentant une fluorescence rouge. Ce contraste est d'autant meilleur que la lumière bleue est plus fortement atténuée, donnant ainsi un fond sombre sur lequel les parties d'image fluorescentes rouges ressortent de façon particulièrement nette. Néanmoins, il est nécessaire de laisser passer le plus possible de lumière bleue pour l'excitation, afin de maintenir le phénomène de fluorescence, car la fluorescence des substances concentrées dans le tissu tumoral et servant de marqueur ne persiste pratiquement pas une fois la lumière d'excitation supprimée. Pour ce faire, le filtre de contraste 8c décale la limite de bande supérieure de la lumière d'excitation vers la gauche, si possible jusqu'en dessous de 435 nm, c'est-à-dire sous la limite de bande inférieure du filtre coloré 4 de l'endoscope. Dans une variante du filtre de contraste, la limite de bande supérieure de celui-ci se situe à environ 440 nm, afin de maintenir aussi faibles que possible les pertes d'intensité de la lumière d'excitation bleue (voir l'allure de l'intégrale (2) sur le spectre d'absorption (1) dans la plage de 435 à 450 nm sur la figure 2). Bien que la lumière d'excitation bleue soit complètement ou en majeure partie supprimée au- dessus de la limite de bande inférieure à gauche du filtre coloré de l'endoscope, il reste possible d'émettre suffisamment de lumière d'excitation bleue sur le tissu à examiner, l'oeil de l'observateur ou l'élément enregistreur d'image de la caméra vidéo ne recevant alors aucune lumière bleue ou bien seulement de la lumière bleue d'intensité minime. Au lieu de cela, seules sont perçues les parties de tissu malades présentant une fluorescence rouge, qui se détachent sur un fond noir. Ce mode de fonctionnement est particulièrement avantageux lorsque le contraste de la tumeur par rapport au tissu environnant est très faible ou bien lorsque aucune tumeur n'a pu être mise en évidence avec les deux premiers modes de fonctionnement bien que la présence d'une tumeur ait été suspectée. REVENDICATIONS 1. Dispositif pour le diagnostic endoscopique photodynamique de tissu tumoral à l'aide d'une substance de marquage pouvant développer une fluorescence, et comportant un endoscope (3) et une source lumineuse (1), dans lequel des moyens (8) étant prévus pour conduire de la lumière de la source lumineuse (1) jusqu'au site du diagnostic, au travers de l'endoscope (3), dans chacun d'au moins deux domaines spectraux pouvant être sélectionnés, à savoir un domaine de lumière blanche et un domaine de lumière bleu-violet, et permettre ainsi respectivement de réaliser un examen visuel en lumière blanche et d'exciter une substance de marquage accumulée dans un éventuel tissu tumoral afin qu'elle devienne fluorescente, caractérisé en ce que les moyens (8), en vue de la sélection de la lumière pour l'examen visuel, comportent un filtre antidécoloration (8b), qui peut être inséré par pivotement dans le trajet du faisceau de lumière blanche et qui élimine la lumière située dans un domaine spectral déclenchant la fluorescence. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que les moyens précités (8) comportent une platine pivotante (9) équipée au moins du filtre anti-décoloration (8b). 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'un filtre (8a) pour la lumière d'excitation bleu-violet est prévu en plus sur la platine pivotante (9). 4. Dispositif selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'un filtre de contraste (8c) est prévu en plus sur la platine pivotante (9). 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est prévu, dans l'endoscope (3), un filtre coloré (4) qui laisse passer le domaine du rouge du spectre de la lumière fluorescente et élimine les composantes bleu-violet du spectre. 6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que le filtre coloré (4) ne laisse passer que les composantes du spectre qui se trouvent au-dessus d'une valeur située dans la plage de 430 à 460 nm. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la limite de bande inférieure du domaine transmis par le filtre anti-décoloration (8b) se situe entre 420 et 460 nm environ. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que le filtre de contraste (8c) supprime la lumière au- Il dessus de la limite de bande gauche (environ 430 nm) du filtre coloré (4) de l'endoscope et laisse passer la lumière bleu-violet en dessous de cette longueur d'onde. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la lumière provenant de la source lumineuse (1) est conduite à l'endoscope (3) par un guide de lumière (2). 10. Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que le guide de lumière (2) est un guide de lumière en quartz. 11. Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que le guide 1 0 de lumière (2) est un guide de lumière liquide. 12. Dispositif selon la revendication 1 ou 9, caractérisé en ce que le guide de lumière présente un taux de transmission particulièrement élevé dans le domaine bleu-violet du spectre.