Brevet FR2756557A1 — publié le 19980605

PROCÉDÉ DE DÉDOUBLEMENT DE COMPOSÉS 1-AMINO- ALCAN-2-OL. La présente invention concerne un procédé de dédoublement de composés 1-amino-alcan-2-ol de formule générale: OH R,,/NH2 (I) dans laquelle le radical R peut représenter une grande variété de groupements alkyles linéaires, l0 ramifiés ou cycliques, comprenant jusqu'à de l'ordre de à 25 atomes de carbone et de préférence de 1 à 15 atomes de carbone. Ces groupements peuvent comporter éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, un ou plusieurs hétéroatomes comme l'oxygène ou le soufre, dès lors que ceux-ci se trouvent séparés du carbone asymétrique par au moins un chaînon carboné et n'enlève pas au radical R son caractère aliphatique. Ces groupements peuvent être aussi subsitués par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le chlore ou des radicaux alkoxy inférieurs commes les radicaux méthoxy ou éthoxy. D'un point de vue industriel, la résolution de composés chiraux ( ) est dans la plupart des cas une alternative avantageuse à la synthèse asymétrique de l'un des énantiomères. Dans le cas des composés de formule (I), la résolution par le biais de la cristallisation peut être réalisée par plusieurs méthodes lorsque R est un groupe aryle (1, 2). Des synthèses de composés de formules (I), dans lesquels R est un groupe alkyle, à partir de réactifs chiraux ont également été décrites (3 à 11). Ces synthèses ne représentent pas une méthode générale mais sont définies au cas par cas, et à ce jour, les résolutions fondées sur une cristallisation diastéréoisomérique ou une cristallisation préférentielle n'ont pas reçu de solution satisfaisante (12 à 18). La présente invention vise précisément à offrir un procédé de résolution de sels par cristallisation sélective, facile à mettre en oeuvre, reproductible et permettant d'accéder aux deux énantiomères avec une grande pureté énantiomérique éventuellement supérieure à 99 %. Ce but est atteint grâce à la formation de sels d'l-amino-alcan-2-ols répondant à la formule générale suivante: {X -, RCHOH-CH2-NH3 +t avec X réalisant des couples de diastéréoisomères de solubilité différentes, ou avec X réalisant un conglomérat. Plus particulièrement, l'invention est fondée sur l'utilisation d'un agent chiral simple et très sélectif, qui présente aussi l'avantage d'être facile à préparer et aisément récupéré à l'issue du procédé. Cet agent chiral est l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine. Ainsi, lorsque X, dans la formule ci-dessus, est l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine, on réalise des couples de diastéréoisomères de solubilités différentes. Selon un autre aspect de l'invention, lorsque X, dans la formule cidessus, est l'acide transcinnamique, on réalise, dans certains cas, un conglomérat. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) à dissoudre un composé de formule (I) sous forme racémique et l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine, ci-après désigné TOSLEU, dans de l'alcool pur, dans des proportions adéquates, puis b) à isoler par tout moyen approprié le sel diastéroisomère du composé de formule (I) sous forme cristallisée. Un moyen approprié pour isoler le sel diastéroisomère du composé de formule (I) obtenu à l'étape (b) consiste en une filtration et/ou une centrifugation. Il convient de remarquer que le sel diastéroisomère du composé de formule (I) et de l'agent de dédoublement qui est obtenu à l'étape (b) est le moins soluble. Avantageusement, à l'étape (a) du procédé précédent on dissout environ 1 équivalent molaire d'agent de résolution pour une mole de composé de formule (I) à dédoubler. Selon l'énantiomère du composé 1-amino- alcan-2-ol de formule (I) désiré, l'énantiomère R ou S de la N-tosylleucine est mis en oeuvre. Dans les exemples de l'invention donnés ciaprès, on a choisi arbitrairement l'énantiomère S de la N-tosyl-leucine. Un des avantages essentiels de l'invention est la possibilité de permettre la récupération très aisée de l'agent de résolution en milieu acide fort. Le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler est obtenu aisément après l'étape (b) par l'étape (c) définie ci-dessous: c) traitement du sel diastéroisomère isolé à l'étape (b) pour obtenir le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler. Le traitement de l'étape (c) consiste, par exemple, à soumettre le sel diastéréoisomère obtenu à l'étape (b) à une agitation en milieu basique, puis à extraire le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler avec CH2C12. D'autres traitements peuvent être envisagés, comme notamment l'utilisation d'autres solvants organiques d'extraction en corrélation avec le caractère hydrophile plus ou moins marqué de chaque amino-alcool. Comme par exemple, le 1,2 dichloroéthane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou le diéthyléther pour le 1-amino-3-3diméthylbutane-2-ol et le 1-amino-2- cyclohexyléthan-2-ol, qui sont les deux amino-alcools testés ci-après les moins hydrophyles. Dans le cas o l'on souhaite obtenir le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler, le procédé de l'invention comprend l'étape (c') définie ci-dessous: c') traitement des solutions mères résultant de l'isolement du sel diastéréoisomère de l'étape (b) pour obtenir le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler. Il convient de remarquer que l'énantiomère récupéré à l'issue de l'étape (c') correspond au sel diastéroisomère du composé de formule (I) et de l'agent de dédoublement obtenu à l'étape (b) qui est le plus soluble. Le traitement de l'étape (c') consiste, par exemple, à soumettre les solutions mères à une évaporation, puis à traiter le résidu résultant de l'évaporation avec une solution basique et à extraire, par exemple par CH2C12, le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler. D'autres traitements peuvent être envisagés. Parmi ceux-ci, une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention adaptée à certains des composés de formule (I) consiste à réaliser le cinnamate dudit second énantiomère obtenu à l'étape (c'), par addition d'environ 1 équivalent d'acide transcinnamique, puis avantageusement, à effectuer une recristallisation avec de l'éthanol. La conversion en cinnamate est particulièrement utile pour récupérer et purifier le second énantiomère à l'issue de l'étape (c'), mais aussi pour purifier, si nécessaire, le premier énantiomère après l'étape (c). En conséquence, le procédé de l'invention peut comprendre après l'étape (c'), une étape (d) de purification sans perte de l'excès énantiomérique par l'intermédiaire du cinnamate du second énantiomère du composé de formule à dédoubler. Les Inventeurs ont en outre observé que l'addition d'acide transcinnamique après l'étape (c') conduit, pour certains composés 1- amino-alcan-2-ol, à la formation d'un conglomérat. Or, La formation d'un tel conglomérat permet: - la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation décrite dans l'art antérieur, et également d'augmenter significativement les rendements de cette récupération et d'atteindre des niveaux de pureté énantiomérique de l'ordre de 99 %; - l'application des techniques de cristallisation préférentielle. Parmi les méthodes alternées de cristallisation préférentielle connue dans l'art antérieur, on peut distinguer: - Une méthode classique désignée SIPC pour "Seeded Isothermal Preferential Cristallization" ou S3PC qui est décrite dans le brevet du Royaume- Uni publié sous le No. GB-A-1197809. Cette méthode continue est basée sur l'ensemencement ou la nucléation préférentielle (Eliel, Ernest L., Samuel H. Wilen; Lewis N. Mander. A Wiley-Interscience Publication. John Wiley & Sons, Inc.). - Une méthode originale désignée AS3PC qui est décrite dans la demande de brevet PCT publiée sous le No. WO 95/08522. Cette méthode est fondée sur la croissance maîtrisée de l'un des énantiomères optiques du composé à dédoubler et ne fait appel ni à un ensemencement ni à une nucléation préférentielle. En conséquence, dans le cas ou l'étape (d) conduit à la formation d'un conglomérat, le procédé de l'invention comprend une étape (e) de cristallisation préférentielle, avantageusement du type AS3PC. Comme cela apparaît dans les exemples donnés ci-après, l'addition d'acide transcinnamique ne conduit pas pour tous les composés de formule (I) à la formation d'un conglomérat exploitable en cristallisation préférentielle normale et du type AS3PC. Pour certain de ces composés, comme, l'l-amino-butan-2-ol, on observe la formation d'un racémate métastable, dont la stabilité est comparable à celle du conglomérat, mais qui ne permet pas la mise en oeuvre d'une cristallisation préférentielle. On a représenté à la figure 1 en annexe un schéma récapitulatif du procédé de l'invention, dans lequel est indiqué les produits mis en oeuvre dans chacune des étapes a, b, c, c', d et e. L'invention concerne en outre l'utilisation de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine comme agent de dédoublement d'l-amino-alcan-2- ol de formule générale: OH R,/NH2 (I) dans laquelle R à la même signification que précédement. L'invention concerne également l'utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un composé 1-amino- alcan-2-ol chiral pour: - la purification, sans perte de l'excès énantiomérique, dudit énantiomère dans un procédé de dédoublement de composés l-amino-alcan-2-ols chiraux, - la formation d'un conglomérat permettant la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation et plus particulièrement selon les méthodes alternées de cristallisation préférentielle, avantageusement AS3PC. L'invention concerne plus particulièrement l'application du procédé décrit précédemment et de ses variantes au dédoublement des composés du tableau I ci- apres. Tableau I Composés Formules Code 1-amino-propan-2- ol OH APR /H./NH2 1-amino-butan-2-ol OHABU NH2 l-amino-pentan-2-ol OH APE J,, NH2 l-amino-3-méthylbutan-2-ol OH AMB NH2 l-amino-hexan- 2-ol OH AHX __ _ __ NH2 1-amino-4-méthylpentan-2-ol OH AMP /JV_.../__NH2 l-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol OH ADB w approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère de l'APR est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'APR. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la cristallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'APR est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 24,5% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'APR. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de 1'APR. Dans le cas du l-amino-butan-2-ol (ABU), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'ABU et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 7% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère de l'ABU est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'ABU. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'ABU est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di- isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. Dans le cas du 1-amino-pentan-2-ol (APE), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'APE et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 15% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'APE est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'APE. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'APE est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'APE. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'APE. Dans le cas du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol (AMB), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'AMB et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AMB est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AMB. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'AMB est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di- isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'AMB. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'AMB. Dans le cas du l-amino-hexan-2-ol (AHX), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'AHX et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 12% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AHX est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AHX. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'AHX est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de 1'AHX. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'AHX. Dans le cas du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol (AMP), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'AMP et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 11% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AMP est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AMP. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'AMP est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di- isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'AMP. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'AMP. Dans le cas du 1-amino-3,3-diméthylbutan-2- ol (ADB), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'ADB et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de 1'ADB est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'ADB. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'ADB est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec l'autre énantiomère TOSLEU. Dans le cas du 1-amino-heptan-2-ol (AHP), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'AHP et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AHP est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AHP. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de 1'AHP est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec l'autre énantiomère TOSLEU. Dans le cas du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol (AEP), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'AEP et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 2% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de 1'AEP est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AEP. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de 1'AEP est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec l'autre énantiomère TOSLEU. Dans le cas du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2- ol (ACE), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes: (a) on dissout 1 équivalent d'ACE et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 4% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (Dl) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'ACE est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'ACE. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'ACE est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stochiométrique dans le di- isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 8,2% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'ACE. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'ACE. La cristallisation préférentielle (AS3PC) des étapes (e) ci-dessus pourrait être remplacée par une cristallisation classique (SIPC) moins avantageuse. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent donnés à titre non limitatif et concernant la préparation d'l-amino-alcan-2-ols ( ) à dédoubler et de la N-tosyl-leucine, ainsi que la mise en oeuvre du procédé de l'invention avec une étape de cristallisation préférentielle AS3PC. I - Préparation des l-amino-alcan-2-ols ( ). Les aminoalcools du tableau I ont été préparés. Les préparations ont été réalisées grâce à la réaction d'Henry (19) dans laquelle le rendement est compris entre 65 et 85 %, suivie d'unehydrogénation catalytique, avec les conditions suivantes: - Pd/C dans de l'alcool sec, - P(H2) _ 2 atm. Les rendements sont compris entre 80% et %. Tous les aminoalcools (+) et ( ) ont un point de fusion compris entre 5 C et 30 C à l'exception de: ADB (Racémate: Tf = 63,8 C; AH = J/g. Enantiomère: Tf = 43,3 C; AH = 101 J/g). - ACE (Racémate: Tf = 85,7 C; AH = 178 J/g. Enantiomère: Tf = 85,0 C; AH = 174 J/g). La résolution par le biais de sels diastéréoisomères des composés du Tableau I a été réalisée conformément à l'invention avec, comme même agent de résolution, la (S)N-tosyl-leucine, désigné ci- après (S)TOSLEU. II - Synthèses de la (S)TOSLEU. On mélange dans un ballon au reflux, 13,25 g de (S)leucine (0,1 mol; Aldrich 99 %), 29,1 g de K2CO3 et 300 cc d'H20, que l'on chauffe à 65 C. Après dissolution sous agitation constante, on ajoute 21 g de chlorure de tosyle (0,11 mol recristallisé selon la méthode de Pelletier (20)). Après 2 heures, on verse 300 cc d'eau froide. Lorsque la température de 20 C est atteinte, on extrait le chlorure de tosyle n'ayant pas réagi avec 2 x 50 cc de CH2Cl2. La solution aqueuse est ensuite refroidie jusqu'à 0 C, puis acidifiée par une solution concentrée d'HCl en excès sous agitation vigoureuse. La majeure partie de (S)TOSLEU est récupérée par filtration et la partie restante en solution aqueuse est extraite avec 2 x 50 cc de CH2Cl2. Les phases organiques et le solide sont rassemblés et séchés avec Na2SO4. Le solvant est retiré par évaporation et le produit cristallise spontanément à 0 C. La particularité de la méthode de purification consiste à agiter vigoureusement les cristaux dans 100 cc d'H20 pendant 24 heures (21, 22). La solution est ensuite refroidie à 6 C et le solide purifié est filtré et donne 20,8 g de (S)TOSLEU, soit un rendement de 73 %. III - Procédure générale de résolution d'1- amino-alcan-2-ols ( ) en utilisant la (S) TOSLEU comme aaent de résolution. 1) Préparation de l'énantiomère n l à partir du sel diastéréoisomère le moins soluble avec la (S)TOSLEU. Une quantité de X2 mole (colonne 2 du tableau II ci-après) d'aminoalcool et un équivalent de (S)TOSLEU sont dissous par chauffage dans X3 cc d'éthanol (sec) (colonne 3 du tableau II ci-après). Le mélange est laissé 4 heures à 25 C sous une agitation constante. La phase cristallisée est filtrée et séchée pour fournir X4 grammes du sel diastéréoisomère brut (colonne 4 du tableau II ci-après) avec une pureté optique de X5 % (colonne 5 du tableau II ci-après). La recristallisation avec l'éthanol donne un sel pur dont les caractéristiques sont dans le tableau II ci-après, o les rendements X6 sont indiqués dans la colonne 6. Le rendement théorique indiqué dans cette colonne 6 est le rendement optique. Le sel pur est agité pendant 15 minutes dans une solution aqueuse de NaOH en excès et extrait avec du CH2Cl2. Les fractions organiques collectées sont séchées en utilisant du Na2SO4 et le solvant est retiré par évaporation sous vide pour donner l'énantiomère dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau II ci- après, o les rendements X7 sont indiqués dans la colonne 7. Tableau II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Code Masse ETOH Masse pureté Rendt. Rendt. O.P. Rendt. Rendt. (g) (cc) (g) opti- (%) en (%) en (%) de (%) de (%) en d'amino sel 1 que sel base cinna- cinna- base alcool (%) pur 1 pure i mate mate pure 2 (nb d'éq (X)436 Enant. Enant. x103) théo. /MeOH 2 2 (exp.) c=1 C APR 0.390 8.3 0.87 64 59.6 26 57 31 20 (5.2) (42) (+44.1) ABU 0.305 16.6 0.61 76 72.2 51 67 43 31 (3.4) (63) (+13.3) APE 1.040 23.2 1.22 >99 62.5 49 46 38 27 (10.0) l (62) (+11.4) AMB 1.124 46.7 1.87 67 59.2 42 53 31 21 (10.9) l(52) (+36.6) AHX 1.494 40.4 1.84 86 61.6 48 47 44 37 (12.7) (55) (-6.1) AMP 1.024 24.4 1.22 95 65.8 55 51 55 53 (8.7) (55) (-26.0) ADB 1.000 34.2 1.14 96 63.4 57 49. __ (8.5) _ (60) (+64.4) AHP 1.000 26.3 1.21 89 67.8 54 57. __ (7.6) l(60) (-8.8) AEP 1.484 193. 1.71 >99 72.6 70 57. __ (11.3) 6 (72) (+15.1) ACE 0.547 45.3 0.57 90 62.5 57 48 54 54 (3.8) l (57) (+20.8) Dans le tableau II ci-dessus: - les colonnes 2 et 3 indiquent la procédure de résolution de l'l-amino- alcan-2-ol ( ) en utilisant la (S)TOSLEU; - les colonnes 4 à 7 indiquent les résultats pour l'énantiomère 1. - les colonnes 8 à 10 indiquent les résultats pour l'énantiomère 2. Le tableau III ci-dessous donne les caractéristiques du sel le moins soluble de (S)TOSLEU avec l'énantiomère (n l) de l'l-amino-alcan-2-ol. A part l'AMB, 1'ADB et l'AEP, tous les autres sels présentent un phénomène de polymorphisme bien caractérisé. De plus, par sa température (colonne 3) et son enthalpie (colonne 4) un autre phénomène de polymorphisme, juste avant la fusion est détecté pour l'APR et l'ACE. Tableau III 2 2 3 4 5 6 7 Code F.W. T AH T AH (C) 20OC/=436nmn (amine) (trans) (trans) fusion (fusion) MeOH/c=lg/100 ml/ C J/_ C J/g APR 75.11 138,8 12 166,6 61 +77.0 ABU 89.14 136,8 8 187,8 87 +66.2 APE 103.16 45,8 8 180,0 92 +57.9 AMB 103.16 - - 205,4 90 +69.8 AHX 117.19 41,0 8 181,4 94 +62.0 AMP 117.19 60,1 11 192,1 79 +51.6 ADB 117.19 - - 198,4 83 +76.8 AHP 131.22 142,5 3 172,5 87 +56.1 AEP 131.22 - - 202,5 91 +64.7 ACE 143.23 60,3 17 211,5 96 +64.3 2) Récupération de l'énantiomère n 2 correspondant au sel diastéréoisomère le plus soluble avec la (S)TOSLEU. La liqueur mère résultant du produit de filtration X4 est évaporée et le résidu est traité avec un excès de solution aqueuse de NaOH. L'aminoalcool est extrait avec CH2C12 puis séché. Un équivalent d'acide transcinnamique est ajouté à la solution sèche. Le solvant est évaporé et les cristaux restant sont lavés dans 5 cc de diisopropyléther. Le cinnamate avec une pureté optique XS (colonne 8 du tableau II ci-avant) est filtré et recristallisé avec de l'éthanol. Les rendements finaux de cinnamate pur X9 % et de l'aminoalcool X1o % sont donnés respectivement aux colonnes 9 et 10 du tableau II ci-avant. *3) Adaptation du procédé. Le procédé décrit ci-dessus a été adapté pour les composés APR et ABU de la façon suivante: Le sel est dissout et agité dans une solution aqueuse de NaOH en excès, puis la solution est saturée avec NaOH. Une grande quantité de CH2Cl2 est ajoutée, sous une vigoureuse agitation, à la suspension visqueuse. Le mélange biphasique est agité pendant 24 heures et filtré sous vide. La phase organique est alors séchée avec Na2SO4. IV - Résolution par cristallisation préférentielle. Sept des dix transcinnamates préparés dans les exemples précédents cristallisent sous la forme de conglomérat. Les caractéristiques physiques de l'énantiomère et du mélange racémique sont résumées dans le tableau IV ci-après. Dans le tableau IV: " *" signifie qu'un polymorphisme est observé juste avant la fusion, et "**" signifie qu'un racémate métastable est observé. Tableau IV Code Tf( C) AHf Tf AHf (5)20 (o) Type de mélange Enant. (J/g) ( C) (J/g) k=436; racémique Enant. P.O.=0 P.O.=0 c=l MeOH APR 129,9* 150 105,3* 115 34.8 conglomérat ABU 147,5* 160 124, 5* 160 20.1 conglomérat APE 158,6* 175 137,5* 160 13.8 conglomérat AMB 155,0* 121 135,2* 119 29.8 conglomérat AHX 154,0* 162 132,7* 143 12.4 conglomérat AMP 160,8 158 139,8* 149 16.0 conglomérat (c=4) ADB. __ racémate AHP -- -- -- -- racémate AEP __ _ _ racémate ACE 181,1* 132 163,8* 99 23.4 conglomérat racémique Comme aucune solution solide n'a été détectée entre les énantiomères, la purification des couples suivants d'énantiomères a pu être réalisée avec une haute pureté énantiomérique (P.O. > 99 %): APR, ABU, APE, AMB, AHX, AMP, ACE. Les cinnamates sont préparés dans du diisopropyléther et les recristallisations sont effectuées dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle (50/50, %vol). Les cristallisations préférentielles ont été effectuées en utilisant le procédé AS3PC décrit dans la demande de brevet PCT publiée sous le No. WO 95/08522 dont l'enseignement est incorporé ici par référence. Ce procédé est particulièrement avantageux car il ne nécessite pas d'ensemencement, il présente une bonne reproductibilité des résultats, et donne une haute pureté optique. Les exemples ci-après décrivent la mise en oeuvre et les résultats de la méthode AS3PC avec les composés cités précédemment. 1) Résolution du transcinnamate APR (+). a) Caractéristiaues du composé. Énantiomère Mélange racémique Point de fusion ( C) 129,9 105,3 Enthalpie de fusion (J/g) 150 115 Propriété optique spécifique (Température: C; masse d'énantiomère: 1 g dissous dans 100 ml de méthanol): k (nm) 589 578 546 436 365 (a)20 (o) -- 18,8 21,1 34,8 52,6 b) Résolution par la méthode AS3PC. - Données thermodynamiques: Solubilité du mélange racémique dans l'éthanol par rapport à la température: T (OC) 5,6 10,6 15,6 20,5 25,5 s (Masse %) 14,9 16,6 19,2 22,6 27,6 Solubilité de l'énantiomère à: 15,6 C, s = 8,9 % (masse); Rapport a= 2,15 à 15,6 OC. Coordonnées du point L: 24,5 % à 22,7 OC. THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 2 4 6,5 THOMO ( C) 22,7 23,6 24,7 26,0 - Données cinétiques: TB = 24,4 OC TF = 15,6 OC T = f(t): température en fonction du temps. T (OC) 24,4 122,5 120,7 118,9 17,1 115,6 115,6 temps (min) 0 10 20 30 40 50 1 55 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus: 90 minutes avec une vitesse d'agitation de 300 t/mn. Durée de la cristallisation: 55 minutes. - Conditions initiales: Excès énantiomérique: 6,5 %. Masse de ( ) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g 28,37 1,97 87,44 Durée du palier à TB = 50 minutes. Vitesse d'agitation: 200 t/mn au début et 300 t/mn à la fin de la cristallisation. - Résultats: N Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 3,95 88,3 3,22 2 3,76 84,5 3,05 3 3,74 83,0 3,37 4 4,05 84,8 2,53 3,69 90,7 1,22 6 3,69 86,6 2,89 7 3,51 85,7 2,03 8 3,65 87,2 -- Masse moyenne de l'énantiomère pur: 3,75 g. e.e. moyen: 6,2 % correspondant à 1,88 g d'antipode. Pureté optique moyenne des cristaux bruts 86 % sans recristallisation ni lavage. 2) Résolution du transcinnamate APE ( ). a) Caractéristiaues du comDosé. Énantiomère Mélange racémique Point de fusion ( C) 158,6 137,5 Enthalpie de fusion (J/g) 175 160 Propriété optique spécifique (Température 20 C; masse d'énantiomère: 1 g dissous dans 100 ml de méthanol): k (nm) 589 1578 1546 1436 1365 (5)20 (o) 6,8 7,1 8,3 13,8 21,2 b) Résolution par la méthode AS3PC. - Données thermodvnamiques: Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température: T (OC) 10,7 112,8 115,3 116,1 126,4 135,2 s (Masse %) 13,7 14,0 14,8 15,1 20,0 24,9 Solubilité de l'énantiomère à: 16,1 OC, s = 9,2 % (masse); Rapport a= 1,64 à 16,1 OC. Coordonnées du point L: 15,1 % à 16,1 OC. THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 2,0 4,7 THOMO ( C) 16,1 17,3 18,8 - Données cinéticques: TB = 17,5 OC TF = 10,7 OC T = f(t): température en fonction du temps. T (OC) 17,5 12,9 11,2 11,2 10,7 temps (min) 0 13 20 50 60 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus: 80 minutes avec une vitesse d'agitation de t/mn. Durée de la cristallisation: 60 minutes. - Conditions initiales: Excès énantiomérique: 4,3 %. Masse de ( ) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 4,238 0,190 23,86 Durée du palier à TB = 50 minutes. Vitesse d'agitation: 150 t/mn au début et t/mn à la fin de la cristallisation. - Résultats: N Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0,417 90,5 1,1 2 0,447 90,9 1,3 3 0,468 93,0 0,80 4 0,483 96,7 0,71 0,471 88,3 Masse moyenne de l'énantiomère pur: 0,474 g pour les expériences 3 à 5. e.e. moyen: 5,3 % correspondant à 0,237 g d antipode. Pureté optique moyenne des cristaux bruts: 91,8 % sans recristallisation ni lavage. 3) Résolution du transcinnamate AMB (+). a) Caractéristiques du composé. Énantiomère Mélange racémique Point de fusion ( C) 155,0 135,2 Enthalpie de fusion (J/g) 121 119 Propriété optique spécifique (Température: C; masse d'énantiomère: 1 g dissous dans 100 ml de méthanol): X (nm) 589 1578 1546 1436 1365 l (5)20 (0) 15,1 16,0 18,0 29,8 44,9 b) Résolution par la méthode AS3PC. - Données thermodynamiques: Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température: T (OC) 5,3 10,3 15,3 19,3 22,8 23,2 27,6 s (Masse %) 20,3 22,1 25,8..... _ racémate s (Masse %) 7,7 8,8 10,0 11,3 12,7 13,0 15,0 conglomérat __ Solubilité de l'énantiomère à: 27,6 C, s = 7,75 % (masse); Rapport a= 1,93 à 27,6 OC. Coordonnées du point L: 15,0 % à 27,6 OC. THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) o0,0 2,0 4,0 6,0 THOMO ( C) 27,6 28,7 29,8 30,9 - Données cinétiques: TB = 28,6 OC TF = 23,2 C T = f(t): température en fonction du temps. T (OC) 28,6 127,2 127,2 125,225,2 23,2 23,2 temps (min) 0 6 16 22 41 51 69 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus: 75 minutes avec une vitesse d'agitation de t/mn. Durée de la cristallisation: 69 minutes. - Conditions initiales: Excès énantiomérique: 3,52 %. Masse de ( ) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 7,119 0,260 40,335 Durée du palier à TB = 45 minutes. Vitesse d'agitation: 100 t/mn au début et t/mn à la fin de la cristallisation. - Résultats N Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0,562 83 1,10 2 0,520 85 -- Masse moyenne de l'énantiomère pur 0,541 g. e.e. moyen: 3,65 % correspondant à 0,270 g d'antipode. Pureté optique moyenne des cristaux bruts 84 % sans recristallisation ni lavage. 4) Résolution du transcinnamate AHX (+). a) Caractéristiaues du composé. Énantiomère Mélange racémique Point de fusion ( C) 154,0 132,7 Enthalpie de fusion (J/g) 143 162 Propriété optique spécifique (Température C; masse d'énantiomère: 1 g dissous dans 100 ml de méthanol): |X(nm) 546 1436 1 365 ())20 (0) 7,2 12,4 19,1 b) Résolution par la méthode AS3PC. - Données thermodvnamiaues: Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température T ( C) 13,1 17,2 18,7 21,5 s (Masse %) 11,8 13,2 13,7 15,0 Solubilité de l'énantiomère à: 21,5 C, s = 9,5 % (masse); Rapport CX= 1,58 à 21,5 C. Coordonnées du point L: 15,0 % à 21,5 C. THOMO comme fonction de l ' excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 12,0 14,7 THOMO (OC) 21,5 22,7 24,0 - Données cinétiques TB = 22,7 C TF = 18,7 C T = f(t): température en fonction du temps. T (OC) 22,7 119,1 118,7 118,7 | temps (min) 0 7 14 20 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci- dessus: 40 minutes avec une vitesse d'agitation de 150 t/mn. Durée de la cristallisation: 20 minutes. - Conditions initiales: Excès énantiomérique: 2,6 %. Masse de ( ) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 4,238 0,110 24,0 Durée du palier à TB = 30 minutes. Vitesse d'agitation: 100 t/mn au début et t/mn à la fin de la cristallisation. - Résultats: N Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0,218 95 0,65 2 0,212 92 -- Masse moyenne de l'énantiomère pur 0,215 g. e.e. moyen: 2,5 % correspondant à 0,107 g d'antipode. Pureté optique moyenne des cristaux bruts: 93,5 % sans recristallisation ni lavage. ) Résolution du transcinnamate AMP ( ). a) Caractéristiques du composé. Énantiomère Mélange racémique Point de fusion ( C) 160,8 139,8 Enthalpie de fusion (J/q) 158 149 Propriété optique spécifique (Température: 20 OC; masse d'énantiomère: 4 g dissous dans 100 ml de méthanol): (nm) 436 1365 (a)20 (o) 16,0 26,9 b) Résolution Dar la méthode AS3PC. - Données thermodynamiques: Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température: T ( C) -15 lo,s 16,4 113, 1 120,2 s (Masse %) 10,5 11,5 12,9 15,1 18,3 Solubilité de l'énantiomère à: 13,1 C, s = 9,4 % (masse); Rapport a= 1,61 à 13,1 C. Coordonnées du point L: 15,1 % à 13,1 C. THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 12,0 14,0 l THOMO ( C) 13,1 14,4 15,4 - Données cinéticues: TB = 14,5 C TF = 6,4 OC T = f(t): température en fonction du temps. T (OC) 14,5 19,5 16,4 16,4 temps (min) 0 20 30 48 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci- dessus: 60 minutes avec une vitesse d'agitation de t/mn. Durée de la cristallisation: 48 minutes. - Conditions initiales: Excès énantiomérique: 3,9 %. Masse de (+) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 4,238 0,174 23,89 Durée du palier à TB = 30 minutes. Vitesse d'agitation: 100 t/mn au début et t/mn à la fin de la cristallisation. - Résultats: N Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0,380 95 0,43 2 0,463 96 1,20 3 0,483 95 0,65 4 0,493 94 1,00 0,473 96 0,47 6 0,504 95 0,99 7 0,517 96 0,65 8 0,520 91 0,82 9 0,520 95 0,56 Masse moyenne de l'énantiomère pur pour les expériences 6 à 9: 0,515 g. e.e. moyen: 5,7 % correspondant à 0,257 g d'antipode. Pureté optique moyenne des cristaux bruts: 94 % sans recristallisation ni lavage. 6) Résolution du transcinnamate ACE ( ). a) Caractéristiques du composé. Enantiomère Mélange racémique Point de fusion ( C) 181,1 163,8 Enthalpie de fusion (J/g) 132 99 Propriété optique spécifique (Température: C; masse d'énantiomère: 1 g dissous dans 100 ml de méthanol): (nm) 578 546 436 365 (a)20 (o) 12,7 14,4 23,4 34,8 b) Résolution par la méthode AS3PC. - Données thermodvnamiaues: Solubilité du mélange racémique dans l'éthanol par rapport à la température: IT (OC) 15,8 118,5 122,7 V28,5 I s (Masse %) 7,4 7,5 8,2 19,6 Solubilité de l'énantiomère à: 22,7 OC, s = 4,95 % (masse); Rapport a = 1,66 à 22,7 OC. Coordonnées du point L: 8,2 % à 22,7 OC. THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 13,5 14,8 THOMO ( C) 22,7 24,9 25,7 - Données cinétiques: TB = 24,8 OC TF = 15,8 OC T = f(t): température en fonction du temps. T (OC) 24,8 23,3 21,8 20,3 18,8 17,3 15,8 15,8 temps (min) 0 10 20 30 40 50 60 70 Durée de la supersaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus: 80 minutes avec une vitesse d'agitation de 300 t/mn. Durée de la cristallisation: 70 minutes. - Conditions initiales: Excès énantiomérique: 3,45 %. Masse de ( ) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 2,964 0,106 33,307 Durée du palier à TB = 60 minutes. Vitesse d'agitation: 300 t/mn au début et 300 t/mn à la fin de la cristallisation. - Résultats: N Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0,324 93 1,50 2 0,299 93 Masse moyenne de l'énantiomère pur 0,312 g. e.e. moyen: 5,0 % correspondant à 0,156 g d'antipode. Pureté optique moyenne des cristaux bruts: 93 % sans recristallisation ni lavage. V - Contrôle de la pureté énantiomériaue. La pureté énantiomérique a été déterminée par polarimétrie et par chromatographie chirale en phase gazeuse. Cette étude permet de vérifier que les sels diastéréoisomères et les cinnamates obtenus par recristallisation ont bien une grande pureté. Exemple de l'AMP: Les analyses ont été réalisées sur une colonne fabriquée au laboratoire avec de la P cyclodextrine perpentylée. Le 1-amino-4-méthylpentan-2- ol (AMP) a été mono-trifluoroacétylé selon le protocole suivant: Sous agitation à température ambiante, on ajoute un excès d'anhydride trifluoroacétique à 1 équivalent d'aminoalcool dans le dichlorométhane. Après quelques minutes, on ajoute un excès de méthanol, puis on laisse l'agitation pendant 24 heures. La solution est évaporée et laisse une huile jaunâtre. Celle-ci est diluée dans du méthanol pour être injectée dans la colonne. Les résultats des excès énantiomériques obtenus pour l'AMP sont résumés dans le tableau ci- dessous: e.e; (%) issu du sel le e.e; (%) issu du cinnamate de moins soluble avec la base la plus soluble avec (S)TOSLEU * (S)TOSLEU ** AMP 99,3 0,3 99,7 0,3 *: (-) 1-amino-4-méthylpentan-2-ol dans les conditions de mesure (c)20 C/k=436 nm (c=l/MeOH). **: (+) 1-amino-4-méthylpentan-2-ol issu du cinnamate (-) dans les conditions de mesure précédentes. RÉFÉRENCES (1) Read, J. and I. G. M. Campbell, 1930, J. Chem. Soc., 2682. (2) Green, A. L., R. Fielden, D. C. Bartlett, M. J. Cozens, R. J. Eden, D. W. Hills, 1967, J. Med. Chem., 10, 1006. (3) K.Rossen, P. M. Simpson, K. M. Wells, Synthetic Comm., 23(8), 10711074 (1993): Synthesis of (R)-1-aminopropan-2-ol by means of decarboxylation of L- * threonine. (4) S. Wallbaum, T. Mehler and J. Martens, Synthetic Comm., 24(10), 1381-1387, (1994): Synthesis of (R)-1- aminopropan-2-ol by means of decarboxylation of L-threonine. (5) B. Koppenhoeffer, U. Trettin, A. Wàchtler, Synthesis, 11, 1141-1142, (1994): Synthesis of (S) and (R)-1- amino-3-methylbutan-2-ol from D and L Valine. (6) T.Ziegler, B. Hôrsch and F. Effenberger, Synthesis, 575-578, (1990): Synthesis of 1- aminopentan-2-ol and 1-amino-3,3-dimethylbutan-2-ol from chiral cyanohydrin via enzymatic catalysis. (7) R. Chinchilla, C. Najera and P. Sanchez- Agullo, Tetrahedron Asymmetry, 5, n 7, 1393-1402, 1994: Enantioselective synthesis of 1-amino-4-methylpentan-2- ol via chiral nitroalcohol and by using chiral guanidine as catalyst. (8) H. M Wenghoefer, K T Lee, R. M. Srivastava, G Srimannarayana and L. B Clapp, J. Heterocycl. Chem., 7, 6, 1407-1411, (1970): S(+)-l- aminobutan-2-ol from S(-) 1,2-epoxy-butan. (9) D. E Wolf, W. H Jones, J. Valiant, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 72, 2820, 1950: from Lactic acid. (10) S. Yamazaki, S. Nagaya, K. Saito, and T. Tanimura, J. of Chromatography A, 662, 219- 225, (1994): from amino acid 1-aminopentan-2-ol and 1-amino- hexan-2-ol. (11) V. Gotor, R. Breva, F. Rebolledo, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 957-958 (1988): En zymatic enantioselective acylation of 1-aminopropan-2-ol. (12) R. L Clark, W. H Jones, W. J. Raich and K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 76, 3995, (1954). (13) R. H Sullivan and N. J. Woodbary US Patent n 3,116,332 (1963) and modifications of the method proposed in the experimental section of the publication of: G. Nieuwpoort and J. Reedijk, Rec. Trav. Chim. des Pays-Bas, J. Of the Royal Netherlands Chemical Society, 100, 378,-382 (1981) (resolution of 1- aminopropan-2-ol by means of fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts). (14) D. A Milkovic, N. Sharaf El-Din, K. M. Gasi, J. Chem. Soc., 50(6), 227-282, (1985): resolution of 1-aminopropan-2-ol by means of fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts. (15) N. Sharaf El-Din, Egypt. J. Chem., n 3, 363-366, (1985): resolution of 1-aminopropan-2-ol by means of fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts. (16) T. Shiraiwa, M. Nakamura, H. Nakagawa, N. Seike, S. Taniguchi, H. Kurokawa, J. Chem. Soc. of Japan, 8, 1549-1555 (1985): resolution of 1- aminopropan-2-ol by means of isothermal and seeded preferential crystallization. (17) A. Kjaer, B. W Christensen, S. E. Hansen, Acta Chem. Scandinavica, 13, 144-150, (1959): resolution of 1-aminobutan-2-ol via fractionnal crystallization of 1-amino-3-buten-2-ol. (18) L. Gajewczyk and A. Zejc, Polish J. of Chemistry, 64, 567-571, (1990): resolution 1-amino- butan-2-ol by means of derivatization and fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts. (19) C. A Sprang and E. F Degering, J. Am. Chem. Soc., 64, 1063, (1963). (20) S. W. Pelletier, Chem. Ind., 1034, (1953). (21) E. W. Mc Chesney and W. M. Swann, J. Am. Chem. Soc., 59, 1116-1118, (1937). (22) D. Theodoropoulos and L. C. Craig, J. Org. Chem., 21, 1376-1378, (1956). REVENDICATIONS 1) Procédé de dédoublement des composés 1- amino-alcan-2-ol de formule générale: OH R/,NH2 (I) R dans laquelle le radical R peut représenter une grande variété de groupements alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, comprenant jusqu'à de l'ordre de à 25 atomes de carbone et de préférence de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, un ou plusieurs hétéroatomes comme l'oxygène ou le soufre, dès lors que ceux-ci se trouvent séparés du carbone asymétrique par au moins un chaînon carboné et n'enlève pas au radical R son caractère aliphatique, lesdits groupements pouvant être aussi subsitués par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le chlore ou des radicaux alkoxy inférieurs comme les radicaux méthoxy ou éthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à dissoudre un composé de formule (I) sous forme racémique et l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl- Leucine, dans de l'alcool pur, dans des proportions adéquates, puis (b) à isoler par tout moyen approprié le sel diastéroisomère le moins soluble du composé de formule (I) sous forme cristallisée. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole le sel diastéroisomère du composé de formule (I) obtenu à l'étape (b) par filtration ou centrifugation. 3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'après l'étape (b), on réalise une étape: (c) consistant à traiter le sel diastéroisomère isolé à l'étape (b) pour obtenir le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le traitement de l'étape (c) consiste à soumettre le sel diastéréoisomère obtenu à l'étape (b) à une agitation en milieu basique, puis à extraire le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler avec un solvant organique adapté. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape (a) on dissout environ de 0,5 à 1 équivalent molaire de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl- leucine pour une mole de composé de formule (I) à dédoubler. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape: (c') consistant à traiter les solutions mères résultant de l'isolement du sel diastéréoisomère de l'étape (b) pour obtenir le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le traitement de l'étape (c') consiste à soumettre les solutions mères à une évaporation, puis à traiter le résidu résultant de l'évaporation avec une solution basique et à extraire par CH2C12 le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on effectue une étape: (d) consistant à réaliser le cinnamate du second énantiomère par addition dudit second énantiomère obtenu à l'étape (c') d'environ 1 équivalent d'acide transcinnamique, puis avantageusement, en ce que l'on effectue une recristallisation avec de l'éthanol. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que dans le cas ou l'addition d'acide transcinnamique à l'étape (d) conduit à la formation d'un conglomérat, celle-ci est suivie d'une étape: (e) de cristallisation préférentielle, avantageusement du type AS3PC. ) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-propan- 2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent de 1-amino- propan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 19% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère de l'amino-l- propanol-2 est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-propan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-propan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 24,5% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-propan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-propan-2-ol. 11) Application du procédé selon les revendications 1 à 8 au dédoublement du 1-amino-butan-2- ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent d'l-amino-butan- 2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la Ntosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 7% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère du 1-amino- butan-2-ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du l-amino-butan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du l-amino-butan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. 12) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-pentan- 2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent du 1-amino- pentan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 15% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- pentan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du l-amino-pentan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-pentan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-pentan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-pentan-2-ol. 13) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-3- méthylbutan-2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent d'l-amino-3- méthylbutan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- 3-méthylbutan-2-ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du l-amino-3-méthylbutan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du l-amino-3-méthylbutan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du l-amino-3-méthylbutan-2- ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du l-amino-3-méthylbutan-2-ol. 14) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-hexan-2- ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent d'l-amino-hexan- 2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la Ntosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 12% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- hexan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-hexan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du l-amino-hexan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme d- cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-hexan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du l-amino-hexan-2-ol. ) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement de l'1-amino-4- méthylpentan-2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent du 1-amino-4- méthylpentan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 11% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- 4-méthylpentan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-4- méthylpentan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du l-amino-4-méthylpentan-2-ol. 16) Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement de l'l-amino-3,3- diméthylbutan-2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent du 1-amino-3,3- diméthylbutan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- 3,3-diméthylbutan-2-ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du l-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du l-amino-3,3-diméthylbutan- 2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, et la purification peut être faite avec l'autre énantiomère de la N-tosyl- leucine que celui utilisé à l'étape (a). 17) Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement de l'l-amino- heptan-2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent d'l-amino- heptan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- heptan-2-ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-heptan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-heptan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, et la purification peut être faite avec l'autre énantiomère de la N-tosyl-leucine que celui utilisé à l'étape (a). 18) Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement du 1-amino-3- éthylpentan-2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent d'l-amino-3- éthylpentan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 2% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- 3-éthylpentan-2-ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, et la purrification peut être faite avec l'autre énantiomère de la N-tosyl- leucine que celui utilisé à l'étape (a). 19) Application du procédé selon la revendication 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-2- cyclohexyléthan-2-ol selon le mode opératoire suivant: (a) on dissout 1 équivalent d'l-amino-2- cyclohexyléthan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 4% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino- 2-cyclohexyléthan-2-ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d') est dissoute sélectivementdans une solution à 8,2 % massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate,préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-2- cyclohexyléthan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape (b) une étape d'acidification forte permettant de récupérer l'énantiomère R ou S de la N-tosyl-leucine. 21) Utilisation de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine comme agent de dédoublement d'l-amino-alcan-2-ol de formule générale: OH R" NH2 (I) dans laquelle le radical R à la même signification que dans la revendication 1. 22) Utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un composé 1-aminoalcan-2-ol chiral pour la purification, sans perte de l'excès énantiomérique, dudit énantiomère dans un procédé de dédoublement de composés 1-amino-alcan-2-ols chiraux. 23) Utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un composé l-aminoalcan-2-ol chiral pour la formation d'un conglomérat permettant la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation et plus particulièrement selon les méthodes alternées de cristallisation préférentielle, avantageusement de type AS3PC.