Brevet FR2756739A1 — publié le 19980612

Domaine de l'invention La présente invention se rapporte à une nouvelle dose unitaire de budésonide, à une formulation de celui-ci, et à son utilisation dans le traitement des affections nasales. Arrière-plan de l'invention Les glucocorticostéroïdes sont largement utilisés aussi bien pour le traitement de rhinites saisonnières allergiques que de rhinites apériodiques. Les glucocorticostéroïdes à administration intranasale réduisent l'inflammation de la muqueuse nasale notamment l'oedème. En outre, ils sont connus pour supprimer le recrutement de cellules polymorphonucléaires et mononucléaires, la production de cytokines, et en cours de traitement d'entretien, à la fois les réactions nasales en phase précoce et tardive. L'un des glucocorticostéroïdes dont l'utilisation par voie intranasale est connue est le budésonide, la 16a, 17a-butylidènedioxy-1 B, 21dihydroxyprégna- 1,4-diène-3,20-dione. Au départ, le budésonide solide était utilisé dans des préparations pour inhalateur doseur pressurisé (pMDI) en vue d'administration par voie intranasale, convenablement délivrées à partir d'un inhalateur nasal conçu à cet effet. La dose prédéterminée quotidienne maximale préconisée de budésonide était jusque là de 400 ,ug. Plus tard, une préparation aérosol nasale pour délivrance à partir d'un générateur d'aérosol a été mise au point, contenant du budésonide en forme de suspension aqueuse. La même dose prédéterminée quotidienne maximale que pour la préparation pMDI était recommandée. Une troisième formulation est une formulation pulvérulente sèche. Aussi bien l'inhalateur pMDI que le générateur d'aérosol nasal aqueux sont conçus pour délivrer une dose unitaire définie à chaque geste de pression. Par exemple, le régime d'administration conseillé pour une dose unitaire prédéterminée de 50 g est d'une dose par narine, à raison de quatre fois par jour, ce qui donne au total huit doses prédéterminées de 50 llg par jour. En variante, une dose unitaire prédéterminée de 100 g donnerait la même dose prédéterminée quotidienne totale (400 Hg) en cas d'administration à chaque narine deux fois par jour, à raison au total de quatre doses prédéterminées de 100 g parjour. On a trouvé à présent de manière surprenante qu'il est possible d'administrer par voie intranasale une dose unitaire prédéterminée de budésonide plus faible que celle utilisée précédemment et ceci de manière sûre et efficace. Description de l'invention Conformément à la présente invention, il est fourni une dose unitaire prédéterminée d'une composition thérapeutique comprenant du budésonide en quantité thérapeutiquement efficace qui est inférieure à environ 40 pg, ladite composition étant appropriée à l'administration par voie intranasale à un mammifère en une seule dose. De préférence, la dose unitaire prédéterminée comprend d'environ 16 à environ 40 ,rg de budésonide. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de cette invention, la dose unitaire prédéterminée comprend environ 32 g de budésonide. Grâce à cette nouvelle dose unitaire prédéterminée réduite, il est possible pour le patient de recevoir une dose quotidienne prédéterminée moindre, tout en conservant le même degré d'efficacité. La nouvelle dose unitaire réduite est également commode pour le patient. De manière surprenante, les doses quotidiennes prédéterminées de 256 g et de 400 ,ug, délivrées par aérosol intranasal, se sont avérées tout aussi efficaces. Une dose quotidienne prédéterminée de 256 ug peut s'obtenir avec une dose unitaire prédéterminée de 32 g de budésonide, délivrée à raison de 8 fois par jour (deux doses dans chaque narine, à raison de deux fois par jour). Une fois que le patient éprouve un soulagement en utilisant une dose quotidienne de 256 g (ceci peut être obtenu dans un délai de 12 heures à 7 jours dès l'institution du traitement selon le patient traité et la sévérité de l'affection), a dose quotidienne peut être réduite à 128 pg, en l'administrant de préférence à raison de deux doses dans chaque narine une fois par jour et de préférence le matin. Dans certains cas, la dose quotidienne peut être encore réduite, par exemple jusqu'à 64 g en administrant une dose à chaque narine une fois par jour, à nouveau de préférence le matin. Une formulation pharmaceutique convenable de budésonide est une suspension de budésonide micronisé dans un véhicule aqueux. Ainsi, la présente invention comprend également une dose unitaire, et de préférence une dose unitaire prédéterminée, d'une composition thérapeutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de budésonide qui est inférieure à environ 40 ,ug, dans laquelle le budésonide est sous forme de fines particules et se trouve en suspension dans un milieu aqueux, ladite composition étant appropriée à l'administration à un mammifère en une seule dose. De préférence, la formulation de dose unitaire comprend d'environ 16 à environ 40 Fg de budésonide. Dans un mode de mise en oeuvre tout spécialement préféré de la formulation, la quantité de budésonide est d'environ 32 ug. Selon un autre aspect, l'invention comprend une suspension, de préférence une suspension aqueuse, comprenant d'environ 0,6 à environ 0,7 mg/ml (c'est-à-dire d'environ 0,06% à environ 0,07% en poids/poids) de budésonide. Selon encore un autre aspect, l'invention comprend un procédé de traitement des affections nasales chez les mammifères consistant à leur administrer une dose unitaire prédéterminée inférieure ou égale à 40 pg de budésonide. Les affections susceptibles d'être traitées selon la présente invention comprennent: - la rhinite allergique saisonnière, c'est-à-dire, la pollinose due à des pollens d'Ambrosiacées, de bouleau, de graminées, de cèdre ou d'autres végétaux. - la rhinite allergique apériodique due par exemple, aux mites de poussière (Dermatophanoides pteronvssinus et D. farinae), aux blattes et aux mammifères tels que les chats, les chiens et les chevaux. - la rhinite non allergique apériodique - les polypes nasaux, ainsi que la prévention des polypes nasaux postchirurgicaux - la sinusite chronique - la sinusite à répétition Afin d'obtenir une suspension stable dont la tendance à l'agglomération ou à la sédimentation est très réduite, un agent épaississant peut être inclus dans la formulation. Comme exemples d'agents épaississants convenables, citons la cellulose microcristalline, la carboxyméthylcellulose sodique, la gomme xanthane, le carbomer (polymère carboxyvinylique), la gomme guar, et l'hydroxypropylcellulose. L'agent épaississant peut être présent à raison d'environ 0,1 à 3,0% en poids/poids de la formulation. De préférence, la cellulose microcristalline et la carboxyméthylcellulose sodique sont présentes à raison d'environ 0,5 à 2,5%, la gomme xanthane à raison d'environ 0,3 à 3%, le carbomer à raison d'environ 0,1 à 2%, la gomme guar à raison d'environ 0,3 à 2% et l'hydroxypropylméthylcellulose à raison d'environ 0,5 à 3,0% en poids/poids de la formulation. Des agents conférant à la suspension un caractère isotonique peuvent être ajoutés. On peut citer à titre d'exemple le dextrose, la glycérine, le mannitol, le chlorure de sodium et le chlorure de potassium. Pour obtenir une dispersion efficace des particules de budésonide dans la suspension, un tensioactif peut être utilisé. Comme exemples de tensioactifs convenables, énumérons le Polysorbate 80 (Tween 80) ainsi que d'autres esters d'acides gras de polyoxyéthylène sorbitanne, les poloxamères, les polyoxyéthylène alkyléthers et les dérivés de polyoxyéthylène-huile de ricin. Le tensioactif peut être présent en concentration d'environ 0,005 à 2% poids/poids de la formulation. I1 est préférable que les esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitanne soient présents à raison d'environ 0,005 à 0,5%, les poloxamères à raison d'environ 0,01 à 2% et les polyoxyéthylène alkyléthers ou les dérivés de polyoxyéthylène-huile de ricin à raison d'environ 0,01 à 1,0% en poids/poids de la formulation. I1 est préférable également que la formulation contienne un agent chélateur convenable, par exemple l'édétate disodique (EDTA). L'agent chélateur peut être présent à raison d'environ 0,005 à 0,1% en poids/poids de la formulation. Un agent conservateur peut être ajouté en vue de protéger la formulation d'une contamination microbienne. Comme exemples de conservateurs convenables, citons le chlorure de benzalkonium, le p-hydi-oxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle, le sorbate de potassium et le benzoate de sodium. Le conservateur peut être présent à raison d'environ 0,002 à 0,5% en poids/poids de la formulation. De préférence, le chlorure de benzalkonium est présent en quantité d'environ 0,002 à 0,02%, le p hydroxybenzoate de méthyle à raison d'environ 0,05 à 0,25%, le phydroxybenzoate de propyle à raison d'environ 0,01 à 0,2%, le sorbate de potassium à raison d'environ 0,5 à 0,2% et le benzoate de sodium à raison d'environ 0,1 à 0,5% en poids/poids de la formulation. Le pH de la suspension peut être ajusté selon le besoin. Comme exemples de correcteurs de pH convenables, citons les acides minéraux forts, par exemple l'acide chlorhydrique. En variante, le pH du système peut être ajusté en dosant judicieusement les formes acides et salifiées du conservateur et de l'agent chélateur. I1 est préférable que la formulation ait un pH compris dans l'intervalle de 3,5 à 5,0, mieux encore de 4,0 à 4,8 et tout spécialement d'environ 4,2 à 4,6. Le milieu de suspension est constitué essentiellement d'eau purifiée (comme décrit dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée des Etats Unis), par exemple, de l'eau injectable. Dans la suspension, le principe actif budésonide est présent sous forme de petites particules, où 90% au moins des petites particules ont un diamètre de sphère équivalent de masse inférieur à 20 clam, de préférence dont 80% au moins mesurent moins de 10 um et tout spécialement dont 80% au moins mesurent moins de 7 ,um. La nouvelle dose unitaire peut être délivrée convenablement à partir de l'inhalateur nasal ou du générateur d'aérosol conçu à cet effet mentionné cidessus. D'autres moyens d'administration comprennent un simple instillateur ou compte-goutte rhinyle. Des pompes aérosols doseuses réglées avant compression délivrant des doses de 25 Ill à 150 CL1 de volume peuvent être utilisées, de sorte que la concentration de budésonide dans la suspension est ajustée pour obtenir la dose unitaire de budésonide recherchée. Une pompe mono- ou double gicleur peut être employée; dans le deuxième cas, la dose unitaire préconisée est délivrée successivement dans chaque narine, obtenant une dose prédéterminée totale par administration inférieure à 80 ug de budésonide. Conformément à une autre caractéristique de l'invention, il est aussi fourni un procédé thérapeutique pour le traitement ou la prévention d'affections des voies aériennes supérieures, le procédé comprenant la délivrance dans la narine d'un mammifère d'une dose unitaire prédéterminée de budésonide, dans lequel ladite dose unitaire prédéterminée comprend du budésonide en quantité thérapeutiquement efficace qui est inférieure à environ 40 pg. La quantité de budésonide prédéterminée est de préférence inférieure à 320 ug par jour, délivrée à raison de 8 doses unitaires ou plus, chaque dose comprenant du budésonide en quantité inférieure à environ 40 llg. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, il est fourni un récipient contenant du budésonide et conçu pour délivrer une dose unitaire ou une formulation selon l'invention. L'invention sera à présent décrite plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Une dose unitaire comprenant une suspension de 32 tjg de budésonide dans l'eau a été préparée en mélangeant les ingrédients suivants Ingrédient (mg) Budésonide, micronisé 0,032 Cellulose microcristalline et 0,625 carboxsrméthalcellulose sodique (AvicelS Dextrose anhydre 2,375 Polysorbate 80 0,008 Edétate disodique 0,005 Sorbate de potassium 0,060 Acide chlorhydrique jusqu'à pH 4,5 Eau purifiée q.s.p. 50 p1 (adjonction d'environ 47,9 mg) EXEMPLE 2 Une suspension mère de 200 litres, dont la quantité correspond à environ 23000 récipients contenant 120 doses (32 Rg/dose) de budésonide chacun, a été préparée en mélangeant les ingrédients suivants Ingrédient Quantité (kg) Budésonide, micronisé 0,128 Cellulose microcristalline et carboxyméthylcellulose 2,500 sodique (Avicel) Dextrose anhydre 9,500 Polysorbate 80 0,032 Edétate sodique 0,020 Sorbate de potassium 0,240 Acide chlorh dri ue jusqu'à pH 4,5 Eau purifiée s. q.s.p. 204,2 REVENDICATIONS 1. Dose unitaire prédéterminée d'une composition thérapeutique comprenant du budésonide en quantité thérapeutiquement efficace qui est inférieure à environ 40 ,ug, ladite composition étant appropriée à l'adnnnistration par voie intranasale à un mammifère en dose unique. 2. Dose unitaire selon la revendication 1, comprenant d'environ 16 à environ 40 g de budésonide. 3. Dose unitaire selon la revendication 1, comprenant 32 g de budésonide environ. 4. Dose unitaire selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le budésonide est sous forme de fines particules et se trouve en suspension en milieu aqueux. 5. Formulation comprenant une suspension d'environ 0,6 à environ 0,7 mg/ml de budésonide en fines particules dans de l'eau. 6. Dose unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou une formulation selon la revendication 5, comprenant en outre un agent épaississant pharmaceutiquement acceptable, un agent à effet isotonique, un tensioactif, un agent chélateur, ou un conservateur. 7. Dose unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, ou une formulation selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle le diamètre de sphère équivalent de masse du budésonide est de 10 pm ou moins. 8. Utilisation d'une dose unitaire ou d'une fèrmulation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans la préparation d'un produit pharmaceutique pour le traitement ou la prévention des affections des voies aériennes supérieures par administration par voie intranasale. 9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle l'affection est une rhinite allergique saisonnière, une rhinite allergique apériodique, une rhinite non allergique apériodique, une sinusite chronique, une sinusite à répétition ou des polypes nasaux. 10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle le budésonide est délivré dans le nez d'un mammifère en dose prédéterminée de 320 ,ug, ou moins, par jour, à raison de 8 doses unitaires ou plus, où chaque dose unitaire comprend du budésonide en quantité prédéterminée qui est inférieure à 40 ug. 11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle la quantité de budésonide est d'environ 256 'Lg par jour. 12. Récipient contenant du budésonide et conçu pour délivrer une dose unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou 6 à 7 ou une formulation selon l'une quelconque des revendications 5 à 7.