Brevet FR2749583A1 — publié le 19971212

NOUVEAUX DERIVES DE THIAZOLIDINE-2,4-DIONE SUBSTITUES, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. La présente invention a plus précisement pour objet de nouveaux dérivés de thiazolidine-2,4-dione, à savoir les 5-phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinediones, leurs procédés d'obtention, leur utilisation en tant qu'agents antidiabétiques et dans le traitement du syndrome métabolique de l'insulinorésistance, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione ont déjà décrits en tant qu'agents antidiabétiques (Takeda, EP 193 256, Sankyo EP 207 581). Les composés décrits précédemment étaient principalement des thiazolidines diones substituées en position 5 par un radical benzyle, c'est-à-dire des composés ayant une chaine alcoylène ne comportant qu'un seul atome de carbone entre le noyau thiazolidine et un groupement aryle. La structure de ces composés comportait en général des variations sur le substituant porté par le cycle aryle du radical benzyle. Des composés possédant les structures antérieurement décrites, présentant des activités hypoglycémiantes et hypotriglycéridemiantes notables, avaient pour enchaînement en position 5 le groupement R-O-Ar-CH2-. Ces variations portaient exclusivement sur le substituant R porté par l'oxygène en position para du phényle. Certains de ces composés à côté de leurs propriétés pharmacologiques entraînent des phénomènes d'hépatotoxicité. (Takashi Sohda Chem. Pharm. Bull 30 (1982) 3580) > Dans le diabète non-insulinodépendant, une diminution de l'efficacité de l'insuline conduit à l'hyperglycémie. La diminution de l'activité de l'insuline est liée, d'une part, à un défaut pancréatique de réponse insulinique au glucose et, d'autre part, à une insulinorésistance hépatique et périphérique (muscles - tissus adipeux). Certaines thérapeutiques antidiabétiques actuelles stimulent principalement la sécrétion d'insuline, sans améliorer l'insulinorésistance, et ont pour défaut majeur, à long terme, d'aggraver le diabète par épuisement des cellules ss pancréatiques. D'autres antihyperglycémiants améliorent la sensibilité à l'insuline tels la Metformine et les composés appartenant à la structure thiazolidine-2,4-dione. Ces thiazolidinediones abaissent la glycémie sans stimuler la sécrétion d'insuline et s'avérent plus actives dans l'insulinorésistance avec hyperinsulinisme. Les composés de la présente invention sont nouveaux et, se différencient des autres dérivés de la thiazolidine-2,4-dione par des propriétés que les composés de la littérature antérieure ne possédaient pas : absence d'effet sur la sécrétion d'insuline, action sur l'insulinorésistance, absence d'effet hépatonocif, activité chez les diabétiques dans le cas sans hyperinsulinisme. La présente invention a spécifiquement pour objet des 5-phénoxyalcoyl-2,4thiazolidinedione répondant à la formule générale l: dans laquelle A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 16 atomes de carbone D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes X représente un substituant de la structure aromatique choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyle dans lequel les groupements alcoxy et alcoyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un CL- ou un p- naphtyle, un groupe aralcoyle dans lequel le groupement alcoyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe aralcoylaryle dont les fractions alcoyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsulfonyîamino, un acylamino, un trifluorométhoxy n est un entier allant de 1 à 3 avec la restriction que si A représente le radical butyl,(X)+ D D ne repésente pas le groupe 4-chlorophényle. Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, -naphtyle ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, quinoléinyle ou carbazolyle. Pour autant que l'invention est concernée, un groupe alcoyle est défini comme ayant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, pentyl , un groupe alcoxy est défini comme ayant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy..., un groupe halogène est défini comme étant le fluor, le chlore, le brome, I'iode. La chaîne alcoylène A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou éthylénique, éventuellement substituée par un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Un exemple d'une telle chaîne sera un radical éthylène ou propylène. La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale I, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'aux solvates. On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols. Les dérivés de thiazolidinedione de formule générale I qui possèdent un proton acide sur l'azote du cycle thiazolidinedione peuvent dans ce cas être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques. Des exemples de sels basiques des composés de formule générale I incluent les sels pharmacologiquement-acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc..). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement-acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublemnt. Parmi les composés de formule générale I selon l'invention, on citera plus particulièrement, à titre de composés actuellement préférés: - la 5-E3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-( [1 -hydroxy-2-(44luorophénoxy)J éthyl > thiazolidine-2,4-dione la 5-4 [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl S thiazolidine-2,4-dione la 5[ I -méthyî-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-12-(4-cyanophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(24îuorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtoxy)ethyl] thiazolidine-2,4 L'invention concerne également les procédés pour obtenir les 5-phénoxyalcoyl-2,4thiazolidinedione de formule générale I. Un procédé de synthèse selon l'invention, (voie A), est une synthèse malonique, qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule ll: dans laquelle X, D et n sont définis comme précédemment à l'action d'un dihalogénoalcoyle de formule lil: dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome A est un radical alcoylène tel que défini précédemment en présence d'un agent basique pour former un composé de formule générale IV dans laquelle X, D, n et A sont définis tels que précédemment que l'on soumet à l'action d'un malonate de dialcoyle, de formule V dans laquelle R1 et R'1 sont des radicaux alcoyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin pour former un composé de formule générale VI dans laquelle X, D, n, A, R1 et R'1 sont définis comme précédemment qui est soumis à une halogénation par action d'un agent halogénant pour former le composé de formule générale VII dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome X D, n, A, R1 et R'1 sont définis comme précédemment. Le composé malonique VI peut être halogéné par un halogénoamide ou un halogénoimide après formation de l'anion, comme par exemple par action d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne. Le diester dialcoylique de formule générale Vll est décarboxylé et saponifié par chauffage dans un mélange acide formé notamment d'acide chlorhydrique et d'acide acétique pour obtenir l'a-halogénoacide de formule générale VIII qui est mis en réaction avec la thiourée pour former une 2-imino4-thiazolidinone de formule générale IX H O N S0CNtl (IX) .s/ clx, (X)n MM D, (lX) A dans laquelle les groupements X, D, n et A sont définis comme précédemment qui, sans être nécessairement isolée, est hydrolysée en thiazolidine-2,4-dione de formule générale I, en ajoutant un mélange acide comme de l'acide chlorhydique. Cette hydrolyse s'effectue de préférence en chauffant à reflux Dans ce procédé, I'agent basique utilisé pour former le composé de formule générale IV est de préférence un hydroxyde de métal alcalin et notamment la soude. De même, I'halogénoamide pourra être la chloroacétamide, le N-bromoacétamide ou la N-bromobenzamide et l'halogénoimide pourra être la N-chlorosuccinimide ou la Nchlorophtalimide. Un autre procédé de synthèse par la voie malonique (voie B), consiste à soumettre un composé de formule X dans laquelle R représente un groupe alcoyle X, D, n et A sont tels que définis précédemment à une halogénation pour former l'ester a-halogéné de formule générale XI dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome X, D, n et A sont tels que définis précédemment puis à mettre en réaction ce dernier avec la thiourée en présence d'un agent tampon comme I'acétate de sodium pour former la 2-imino-4-thiazolidinone de formule IX dans laquelle X, D, n et A sont tels que définis précédemment qui est hydrolysée par chauffage à reflux dans de l'acide chlorhydrique, pour former la thiazolidinedione de formule générale I dans laquelle D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes et est défini comme précédemment X représente un substituant de la structure aromatique et est défini comme précédemment A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 16 atomes de carbone. Un autre procédé de synthèse selon l'invention (voie C), consiste en ce que l'on soumet un composé halogéné de formule IV dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome X, D, n et A sont définis come précédemment à l'action du dianion de la thiazolidine-2,4-dione obtenu par action d'un dérivé alcalin comme le butyllithium sur la thiazolidine-2,4-dione pour former un composé de formule générale I. Das un autre procédé selon l'invention (voie D), la synthèse part d'un aldéhyde aryloxyalcoylique et consiste en ce que l'on soumet le composé aldéhydique de formule XII dans laquelle B représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 15 atomes de carbone X D et n sont tels que définis précédemment à l'action du dianon de la thiazolidine-2,4-dione obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thiazolidine-2,4-dione pour former un composé de formule générale XIII Ce composé est ensuite transformé en composé de formule I, par déshydratation puis hydrogénation sélective, ou bien encore par réduction de la fonction alcool en dérivé saturé. L'invention concerne également un autre procédé de préparation des composés de formule générale I (voie E), dans lequel on soumet un oxirane de formule XIV dans laquelle B' représente un groupe alcoylène, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 14 atomes de carbone X, D et n sont définis comme précédemment formé par réaction d'une épihalohydrine sur un dérivé aromatique avec le dianon de la thiazolidine-2,4-dione, obtenu par action d'une base forte tel que le butyllithium pour former le composé de formule générale XV dans lequel X, D, n et B' sont définis comme précédemment. Le composé de formule XV est ensuite converti en composé de formule générale I par déshydratation et hydrogénation. Un autre procédé d'obtention des composés de formule générale I (voie F), consiste, au départ d'une cétone, à soumettre ladite cétone de formule générale XVI dans laquelle R' représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, ou un noyau phényle substitué ou non, ou un groupe aryle ou aralcoyle substitués ou non X, D, n et B sont définis comme précédemment à l'action de la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base organique pour former, après déshydratation du carbinol intermédiaire en milieu acide, le composé de formule générale XVII dans laquelle X, D, n, B et R' sont définis comme précédemment puis à réduire la double liaison par hydrogénation en présence d'un catalyseur, pour former le composé de formule générale I, dans laquelle la chaîne alcoylène est ramifiée: X, D, n, B et R' sont définis comme précédemment. L'hydrogénation catalytique du composé XVII s'effectue de préférence en présence d'un métal de la famille du platine sur un support inerte comme par exemple le charbon palladié, le charbon platiné ou le palladium sur carbonate de calcium. A titre de récapitulation, dans les procédés de synthèse C, D, E et F, les composés de formule générale I sont obtenus par action de différents électrophiles tels que décrits ci-après, de manière non limitative sur le dianon de la thiazolidine-2,4-dione, de préférence à basse température. Ce dianion peut être obtenu par action d'une base forte telle que le diéthylamidure de lithium, amidure de lithium, diisopropylamidure de lithium, n-BuLi sur la thiazolidine-2,4-dione. Voie de synthèse ElesbroPhiles Voie C Voie D Voie E Voie F R représente D est défini comme précédemment X représente le substituant de la structure aromatique et est défini comme précédemment B représente un groupe alcoylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone B' représente un groupe alcoylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 14 atomes de carbone Y représente un atome de brome ou de chlore ou un radical méthylsulfonyloxy ou p.toluène sulfonyloxy R' représente un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié ou bien R' représente un noyau phényle, substitué ou non, ou un groupement aryle ou aralcoyle, substitué ou non X1 représente un hydrogène ou un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié ou bien X1 représente un noyau phényle, substitué ou non, ou un groupement aryle ou aralcoyle, substitués ou non X2 représente un hydrogène ou un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié ou bien X2 représente un noyau phényle substitué ou non, ou un groupement aryle ou aralcoyle, substitués ou non L'invention comprend également à titre de produits nouveaux ceux des composés intermédiaires non décrits dans la littérature, formés au cours des différents procédés de synthèse et notamment les composés de formule générale: VI, Vll, VIII, IX, Xl, XIII, XIV, XV, XVII Les composés selon l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et trouvent, de ce fait, un emploi en thérapeutique. Les composés selon l'invention se différencient des autres dérivés de la thiazolidine2,4Xione par l'intensité de leur activité antidiabétique dans des modèles de diabète sans hyperinsulinisme où les composés de l'art antérieur, comme par exemple la Troglitazone, s'avèrent peu actifs. Ainsi les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement des états diabétiques non insulinopéniques, permettant d'obtenir un meilleur contrôle de la glycémie en ayant un taux d'insuline circulant, diminué. La prévention de cet hyperinsulinisme relatif, associée à une amélioration des dyslipidémies et à une activité antioxydante, peut concourir à une réduction des risques micro et macrnangiopathiques. Ces mêmes composés trouvent, de plus, une utilisation dans le traitement de l'hypertension des sujets insulinorésistants, associés ou non à d'autres anomalies métaboliques. Les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement du syndrome métabolique de l'insulinorésistance, impliquant un effet thérapeutique bénéfique sur le diabète non-insulinodépendant, I'hyperinsulinisme, I'hypertension et les dyslipidémies -mais également dans les diabètes non-insulinodépendants avec hypoinsulinisme. L'activité diurétique et la diminution de la capture du Ca2- observée sur l'aorte de rat peuvent engendrer une activité antihypertensive pour certains de ces composés. Certains de ces composés possèdent, en outre, des activités antiradicalaires vis-àvis de l'an ion hydroxyle et superoxide, mises en évidence à l'aide d'un modèle d'investigation dit acellulaire. A ces fins, les composés selon l'invention sont employés sous forme de compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou percutanée. Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales; de solutions ou de suspensions ,pour l'usage percutané dans un solvant polaire, ou, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose micro-cristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés ou le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéréates de polyéthylène glycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, I'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans des limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. En règle générale, la posologie unitaire pourra s'échelonner de 1 à 200 mg par prise et la posologie journalière pourra s'échelonner de 2 à 500 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I : 5-[3-(4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2,4 dione (I) (selon la voie A) STADE A: Préparation du 1-(3-bromo propoxv)-4-fluoro benzène On chauffe à 60"C un mélange de 58,9 g de 4-fluorophénol, 137 g de 1,3dibromopropane et 65 ml d'eau. On ajoute alors 58 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10N, puis on porte 72 h. au reflux sous agitation. On ajoute le milieu réactionnel à 500 ml d'eau et 500 ml de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée 3 fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide poussé, pour donner 120 g d'huile qu'on purifie sur une colonne de silice en éluant avec de l'éther de pétrole. On obtient 67,5 g de 1-(3-bromopropoxy)-441uoro benzène sous forme d'huile. R.M.N.: (CDCI3) bppm 2,25 (2H, m, CH2); 3,55 (2H, t, CH2Br) ; 4,05 (2 H, t, CH2O), 6,74,9 (4H, m, protons phényle) STADE B: Préparation du diester éthylique de l'acide r3-(4-fluorophénoxv) prOpyll propanedioïque (Vl) On chauffe à 50 C une solution d'éthylate de sodium (2,68 N dans l'éthanol) et on ajoute, goutte à goutte, 35 ml de malonate de diethyle. On agite pendant 20 mn, puis on ajoute 53,6 g de 1-(3-bromo propoxy)-4-fluoro benzène. On chauffe ensuite 2 h. au reflux On concentre le milieu réactionnel sous vide et le résidu est repris dans 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide poussée. On obtient 67,5 g de diester éthylique de l'acide [344-fluorophénoxe) propyl] propanedioïque sous forme d'une huile, utilisée sans purification supplémentaire lors de l'étape suivante: l.R.:1731 cm-' (C=O ester) R.M.N.: (CDCI3) bppm 1,2 (6H, t, 2 CH3); 1,4-2,2 (4H, m, 2 CH2); 3,3 (1H, m, CH) ; 3,7-4,3 (6H, m, 2 CH20 + CHrO-Ar) STADE C: Préparation du diester éthylique de l'acide chloro [3-(4-fluorophénoxy) propyl propanediolque (VII) Sous atmosphère inerte on ajoute, par petites fractions, 7,4 g d'hydrure de sodium (80 % en suspension dans l'huile) à 70,3 g du diester éthylique de l'acide [3-(4fluorophénoxy) propyl] propanediolque dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La réaction est exothermique. On agite 1 h. après retour du milieu réactionnel à température ambiante et on ajoute, par fractions, 33 g de N-chlorosuccinimide. La réaction est faiblement exothermique. On agite ensuite 20 h. à 20 C. On ajoute 500 ml d'eau et 600 ml d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On décante la phase organique qu'on lave avec 3 fois 400 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide pour donner 71 g (Rdt : 91 %) du diester éthylique de l'acide chloro [3-(4fluorophénoxy) propyl] propanediolque sous forme d'une huile utilisée sans purification supplémentaire lors de l'étape suivante. I.R.: 1747 cml (C=O ester) R.M.N. (DMSO) bppm 1,2 (6H, t, 2 CH3-CH2), 1,75 (2H, m, CH2), 2,3 (2H, m, CH2), 4 (6H, m, CH2 esters + CH2) STADE: Préparation de l'acide 2-chloroJ-C4-fluorophénoxvl pentanolque (VIII) On chauffe au reflux pendant 20 h. 70 g du diester éthylique de l'acide chloro [3-(4fluorophénoxy) propyl] propanedioïque dans un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 6N et 200 ml d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 600 ml d'eau et 400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 5 fois avec 500 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée pour donner 56 g d'acide 2-chloro-5-[44luorophénoxyj pentanoique sous forme d'huile utilisée sans purification supplémentaire. R.M.N.: (DMSO) #ppm 1,4-2,3 (4H, m, 2 CH2); 3,9 (2H, t, CH2-O); 4,6 (1H, t, CH) ; 6,8-7,3 (4H, m, protons phényle) STADE E: Préparation de la 5-344fluornphénoxv) propyl] thiazolidine-2,4-dione (1) On chauffe à 110 C pendant 3 h. 56 g d'acide 2-chloro-5-[4-fluorophénoxy)] pentanoique et 23 g de thiourée dans 410 ml de 2-méthoxy éthanol. On a joute ensuite 410 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au reflux pendant 20 h. Après retour à température ambiante, on ajoute 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique qu'on lave avec 3 fois 400 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. On obtient 48 g d'huile purifiée sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhanelacétone (97/3 en volume). On obtient 21 g de solide que l'on recristallise dans un mélange dichlorométhanelheptane. On obtient ainsi 13 g de 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thi olidine-2,4-dione sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 119-121 C. EXEMPLE II : 5421phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione (1) (selon la voie B) STADE A: Préparation du 2-imino-5-(2-phénoxv éthvfl-4-thiazolidinone (IX) On chauffe au reflux pendant 3 h. 18,5 g de l'ester éthylique de l'acide 2-bromo-4phénoxybutanoîque, 6 g de thiourée et 5 g d'acétate de sodium dans 100 ml de 2méthoxyéthanol. On refroidit et concentre le milieu réactionnel sous vide et le résidu obtenu est repris dans 75 ml d'eau déminéralisée et 75 ml de dichlométhane. La phase organique est décantée, lavée et séchée sur sulfate de sodium pour donner une huile. Par cristallisation dans l'acétonitrile cette huile donne 6 g de 2imino-5-(2-phénoxyéthyl)4-thiazolidinone sous forme d'un solide qui se décompose au-dessus de 250 C. STADE B: Préparation du 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione (I) On chauffe au reflux pendant 8 h. 6 g de 2-imino-5-(2-phénoxy éthyl) 4thiazolidinone dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. Un solide cristallise. Ce solide est filtré et lavé à l'eau, puis purifié par recristallisation dans un mélange cyclohexanelacétate d'éthyle pour donner 3 g de 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine2,4-dione hémihydrate, fondant à 105-107"C. La 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione a également été obtenu par le procédé de synthèse selon la voie C. Ce composé est obtenu anhydre et fond alors à 8183"C. EXEMPLE lil: 5-[2-(4-fluorophénoxy)éthylj thiazolidine-2,4-dione (I) (selon la voie C) Sous atmosphère inerte on dissout 33,4 g de 2,4-thiazolidinedione dans 1700 ml de tétrahydrofuranne et en maintenant la température du milieu réactionnel à -78 C on ajoute, goutte à goutte, 228 ml de butyllithium (2,5 M hexane). On laisse remonter à 20 C et agite 2 h. à cette température. On refroidit à -78 C et on ajoute, goutte à goutte, 31,2 g de 1-(2-bromo éthoxy)-4 fluoro benzène en solution dans 600 ml de tétrahydrofuranne. On laisse ensuite remonter à température ambiante et agite 20 h. à cette température. On coule le milieu réactionnel sur 2300 ml d'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est décantée et concentrée. Le résidu est repris dans 800 ml d'acétate d'éthyle et 1000 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée 4 fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner une huile qu'on purifie sur silice en éluant avec un mélange Préparation du 4-fluorophénoxvacétaIdéhyde (Xll) A 50 g de 4-fluorophénol en solution dans 180 ml de tertiobutanol, on ajoute 42,9 g de tertiobutylate de sodium, puis 53 ml de diméthyl acétal bromo acétaldéhyde et porte le milieu réactionnel à reflux pendant 96 h. sous atmosphère inerte. On concentre sous vide et reprend le résidu dans de l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution aqueuse de soude 2N jusqu'à disparition totale du phénol de départ. La phase organique est à nouveau lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et est ensuite concentrée sous vide. Le résidu est solubilisé dans un mélange de 1000 ml de tétrahydrofuranne et 700 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 %, puis porté au reflux pendant 3 h. Après avoir refroidi, on ajoute 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner une huile purifiée sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 36 g de 4-fluorophénoxyacétaldéhyde sous forme d'huile qu'on utilise sans purification supplémentaire. I.R.:1739 cm' (C=O) R.M.N. (CCI4) Sppm 4,35 (2H, d, CH2), 6,4-7,1 (4H, m, protons phényle), 9,8 (1H, t, CHO) Ces données sont identiques avec celles décrites dans la littérature (J.Med. Chem. 1977, 20, n04,p.5406). STADE B: Obtention du 5-{[1-hydroxy-2-(4-(fluorophénoxy)] éthyle thiazolidine-2.4-dione (XIII) Sous atmosphère inerte on prépare une solution de 13,7 g de 2,4-thiazolidinedione dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Goutte à goutte, on ajoute à -78 C, 94 ml de butyllithium (2,5 M dans hexane). On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 3 h. à 20 C, puis refroidit à nouveau à -78"C et ajoute, doucement, 36 g de 4-fluorophénoxyacétaldéhyde en solution dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 30 mn à -78 C, puis 20 h. à température ambiante. Le milieu réactionnel est repris dans 250 ml d'un mélange glacelacide chlorhydrique 1 N. La phase organique est décantée, concentrée sous vide et reprise dans 400 ml d'acétate d'éthyle et 400 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous vide pour donner une huile purifiée sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhanelacétone (90/10 en volume). On obtient 12,2 g d'une huile qui cristallise. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange dichlorométhane/heptane pour donner 7,6 g de 5-{ [1 -hydroxy-2- EXEMPLE V : 5-( [2-hydroxy3-(4-(fluorophénoxy)l propyl) thiazolidine-2,$ dione (XV) (selon la voie E) STADE A: Préparation du (4-fluoronhénoxv) méthyl oxirane (XIV) On porte au reflux pendant 20 h. 45 g de 4-fluorophénol, 94 ml d'épichlorhydrine et 56 g de carbonate de potassium dans 800 ml d'acétonitrile anhydre, sous atmosphère inerte. On ajoute 400 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. La phase organique est décantée, lavée 2 fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifiée sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhanelheptane (50/50 en volume) pour donner 40 g de (44luorophénoxy) méthyl oxirane sous forme d'huile utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. RM.N. (DMSO) bppm 2,8 (2H, m, CH2), 3,3 (1H, m, CH) 3,8 (1H, dd, CH2), 4,3 (1H, dd, CH2), 6,7-7,3 (4H, m, protons phényle) Ces données sont identiques avec celles décrites dans la littérature (J.Med Chem. 1978, 21, n 10, p.10734). STADE B; Obtention de la 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl} thiazolidine-2.44ione Sous atmosphère inerte on prépare une solution de 28 g de 2,4-thiazolidinedione dans 450 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Goutte à goutte, on ajoute à -78 C, 191 ml de butyllithium (2,5 M dans hexane). On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 3 h. à 20 C, puis refroidit à nouveau à -78 C et ajoute, doucement, 40 g de (4-fluorophénoxy) méthyl oxirane en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 30 mn à -78 C, puis 20 h. à température ambiante. Le milieu réactionnel est repris dans 600 ml d'un mélange glace/acide chlorhydrique 1N. La phase organique est décantée et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhanelacétone (90/10 en volume) pour donner 15,2 g d'une huile qui cristallise. Ce solide est recristallisé dans un mélange dichlorométhanelheptane pour donner 10,5 g de 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl} thi olidine-2,4-dione sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est 96-98 C. EXEMPLE VI : 5-Il -rnéthyî-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione (I) (selon la voie F) STADE A: Préparation du 5-11 -méthvl-2-phénoxvéthvîidènel thiazolidine-2,44ione (XVII) 29,3 g de thiazolidine-2,4-dione et 34,2 ml de phénozy-2-propanone sont portés au reflux dans 500 ml de toluène pendant 20 h. en présence de 2,5 mi de pipéridine et 1,3 1 d'acide acétique. On ajoute 4,75 g d'acide paratoluène sulfonique monohydrate et on porte à nouveau au reflux pendant 20 h. en éliminant l'eau formée à l'aide d'un appareil de Dean Stark. On ajoute ensuite 1000 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, et évaporée. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (90/10 en volume). Le solide est repris dans de l'oxyde de diisopropyle et donne, après filtration, 17 g de 5-[1 -méthyl-2-phénoxyéthylidène] thiazolidine-2,4-dione sous forme d'un solide jaune dont le point de fusion est 153-155"C. STADE B: Obtention du 5-1 -méthyl-2-phénoxvéthvli thiazolidine-2.4-dione (I) 9 g de 5-[1 -méthyl-2-phénoxyéthylidène] thiazolidine-2,4-dione sont hydrogénés à 100" C sous 40-50 bar de pression, pendant 100 h. dans le dioxanne, en présence de 9 g de charbon palladié à 10 %. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite et évaporé sous vide pour donner 5,5 de 5-[1 -méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione dont le point de fusion est 1061 08 C. EXEMPLE VIII : ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION 1 - BUT DE L'EXPERIMENTATION Déterminer une activité antidiabétique par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par de la Streptozotocine. 2- PROTOCOLE Méthode d'obtention du modèle rat nOSTZ Le modèle de diabète non insulinodépendant est obtenu chez le rat part une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotozine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22"C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7H à 19H) et d'obscurité de (19H à 7H). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien ; eau et nourriture ont été fournies ad libitum , à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests où la nourriture est retirée. METHODE Le jour de l'expérimentation, les rats sont traités par voie orale avec le produit à tester, puis 90' après, sont anesthésiés au Nembutal. 2 heures après l'administration du produit, un prélèvement sanguin de 500 cl est effectué au niveau de la queue du rat. RECUEIL DES ECHANTILLONS Le sang est recueilli sur héparine. Tous les tubes sont placés dans la glace au moment du recueil des prélèvements. Ces derniers sont ensuite centrifugés 10 minutes à 3000 tours/minute pour séparer les éléments figurés le plus rapidement possible. Le plasma obtenu est réparti en 2 aliquots: rI'un pour le dosage de la glycémie et de la lactatémie ; ces dosages sont réalisés immédiatement rI'autre pour le dosage de l'insulinémie - est stocké au congélateur à -20 C jusqu'au jour du dosage PROCEDURE ANALYTIQUE - Glucose et lactate Ils sont déterminés par la technique de la glucose oxydase et de la lactate oxydase (Eppendorf Ebio 6666) - L'insuline L'insuline plasmatique est dosée par une méthode radioimmunologique 3 - RESULTATS Le tableau I rassemble les principaux résultats obtenus. TABLEAU I COMPOSE 20 mglkg/4 j 200 mglkgl4 j % % % % Glycémie Insulinémie Glycémie Insulinémie 1 -15 -26 2 -2 -1 -19 -27 3 -17 +1 -17 -37 4 -3 -35 -17 33 5 -10 -9 -23 -62 6 -20 o -26 -49 7 +1 +6 -10 -47 8 -3 -30 -9 -26 9 10 -15 -16 -30 10 -1 -12 -9 18 11 -12 -31 -21 -23 12 -6 -35 -6 -56 13 -14 -2 14 -4 -23 -7 -51 15 -14 -9 -22 -12 16 -6 -12 -22 0 17 -20 +4 -7 -5 18 -8 -4 -9 -17 19 -6 +2 -20 -10 20 -10 -14 21 -1 -9 Ces résultats montrent l'efficacité des composés selon l'invention pour faire diminuer la glycémie spontanée et le taux d'insuline circulant chez les animaux rendus diabétiques. EXEMPLE IX Les composés suivants répondant à la formule générale I, ont été préparés par l'une des méthodes de synthèse A, B, C, D, E ou F. Leurs constantes sont énumérées dans le tableau Il ci-après. TABLEAU II calculé trouvé pfenCC STRUCTURA pf en "C C C Voiede Composé STRUCTURE (Kôfler) H H synthèse N N o o 8143 1 | NH 105-107 4.67 4.68 5 B, C S hemi 5.90 5.85 o hydrate o OH 51.76 51.70 2 fw NH 94-96 3.95 F/I o F10 53.52 53A2 3 W o ONH nu 121-123 53.12 A NH 21-123 C49 rl.gO A o o 48.62 K 48.62 48.51 wOv 3.71 48.51 4 N1 8H 5.15 .71 3.85 S- 5.15 5.14 a o o o 6 0$ÉH 149L151 .84 3.92 C 10.68 o 54.33 54.32 7 4.33 145 418 54.32 A 5.28 5.21 vO SA S28 5 21 calcule trouvé Compose STRUCTURE pf ex "C1C C Voie de Composé STRUCTURE (Kôfler) H H synthèse 1.11 N o .0. 57 35 57.16 8 H Il z NH 119121 5.21 5.33 C Hr/ S / 5.57 5.49 o 9 70 54.96 54.82 A 5.53 6 & 70 5.53 5.55 CII 4.27 4.20 F o 56.55 56.55 1 0 N0 NH 900 5.42 5.58 A 4.71 4.67 o s' o o 62.70 62.58 Il 1 v H NH 185-187 4 5867 44s171 C i > O > , O 61.62 61.71 12 ÉÉ 9 NH 121 42263 12 o 121 4.26 4.44 C N H 4.23 4.22 F o o 51.76 51.60 NH 87 3.95 3.97 C 5.49 5.51 NFISNH 87 5.49 5.51 C .0. 51 76 51.65 14 | NH 138 3.95 4.06 C N A > \ F X 5.49 5.51 o calculé trouvé pten'CC STRUCTURA pf en "C C C Voiede Composé STRUCTURE (KOfler) H H synthèse N N O 62.70 62.81 15 I I II I NH 133 4.56 4.68 C NN S 4.87 4.91 O OH O ,= 48.70 48.81 16 X NH H 131-133 3.71 3.79 D FN 5H 5.16 5.12 o F51 50.52 50.35 17 o NH 98 40242 4.35 E OH S 4.91 4.79 O O L05 ~~ H3C ,,O > > , 56.92 56.89 18 NISNH 13s136 5.87 5.88 A CH O -e0 CH3 57.35 57.18 9 i NH 106-108 5 257 5.24 F N s 5.57 5.56 o 0. o 56.93 56.85 20 l l l NH 101-103 5.80 5.82 A H3CO S 4.74 4.73 0 0 HO'OC 234-236 3.94 4.02 ' HOoCo -' S 4 9B 4 87 O EXEMPLE X Comprimés de 5-[3-(4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione à 100 mg principe actif.... ... 100 g # Amidon de blé . 45 g Amidon de maïs . 55 g # Cellulose microcristalline . 12 g # Ethyl cellulose . 8 9 Stéarate de magnésium 5 g pour 1.000 comprimés terminés au poids moyen de 0,225 g EXEMPLE Xl Gélules de 542-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione à 50 mg # Principe actif.... ... 509 # Lactose ... ... 759 # Stéarate de magnésium ... . 5 g pour 1.000 gélules terminées au poids moyen de 0,130 g EXEMPLE XII Comprimés enrobés de 5-[2-(2-naphtoxy) éthyl] thiazolidine-2,4-dione à 75 mg principe actif .. 75 g Silice . . 39 g Lactose ... 112 9 # Carboxyméthyl amidon en tant que sel de sodium ... 9 g # Talc.. 89 # Stéarate de magnésium .. 7 g pour 1.000 noyaux pesant en moyenne 250 g Enrobage: Gomme laque Gélatine Gomme arabique Saccharose Dioxyde de titane Cire d'abeille Cire de Carnauba Ethyl vanilline pour 1.000 comprimés enrobés terminés au poids moyen de 0,400 g. REVENDICATIONS Les nouveaux 5-phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinedione de formule générale l: dans laquelle A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 16 atomes de carbone D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes X représente un substituant de la structure aromatique choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyle dans lequel les groupements alcoxy et alcoyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle, un groupe alcoyle dans lequel le groupement alcoyle est défini comme précédemment et le groupe aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe aralcoylaryle dans lequel les groupements aralcoyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsufonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy n est un entier allant de 1 à 3 avec la restriction que si A représente le radical butyl, ne représente pas le groupe 4-chîorophényle, sous forme libre ou salifiée 2 Les formes tautomères des composés de formules générale I 3 Les énantiomères des composés de formule générale I. 4 Les diastéréoisomères des composés de formule générale I. 5 Les épimères des composés de formule générale I. 6 Les solvates des composés de formule générale I avec de l'eau ou un solvant organique. 7 Les sels basiques pharmacologiquement acceptables des composés de formule générale I. 8. Un composé selon l'une des revendications 1 à 7, choisi dans le groupe constitué par: - la 5-[3-(4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy) éthyl] thiazolidine-2,44ione - la 5-{[1-hydroxy-2 (4-fluorophénoxy)] éthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-([2-hydroxy-3 (4-fluorophénoxy)] propyl} thiazolidine-2,4-dione = la 5-[1-méthyl-2 phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione = la 5-[2-(4-cyanophénoxy) éthyl] thiazolidine-2,44ione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy) éthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtoxy) éthyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 9. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (1) selon la revendication 1: dans laquelle D représente une structure aromatique et est défini comme précédemment X représente un substituant de la structure aromatique et est défini comme précédemment A représente un radical alcoylène linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 16 atomes de carbone n représente un entier allant de 1 à 3 qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule ll: dans laquelle X, D et n sont définis comme précédemment à l'action d'un dihalogénoalcoyle de formule lil: dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome A représente un radical alcoylène tel que défini précédemment en présence d' un agent basique pour former le composé de formule générale IV: dans laquelle X, D, n et A sont définis comme précédemment que l'on soumet à l'action d'un malonate de dialcoyle de formule V: dans laquelle R1 et R', sont des radicaux alcoyles en présence d'un alcoolate de métal alcalin pour former le composé de formule générale Vl: dans laquelle X, D, n, A, R1 et R'1 sont définis comme précédemment qui est soumis à une halogénation par un agent d'halogénation pour former le composé de formule générale VII dans laquelle Hal, X, D, n, A, R1 et R'1 sont définis comme précédemment qui est chauffé à reflux dans un mélange acide pour obtenir l'a-halogénoacide de formule générale VOIE: dans laquelle Hal, X, D, n et A sont définis comme précédemment qui est mis en réaction avec la thiourée pour obtenir la 2-imino-Q-thiazolidinone de formule générale IX: qui est hydrolysée en thiazolidine-2,4-dione de formule générale (I) en milieu acide. 1Q. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans lequel on soumet un composé de formule X dans laquelle R représente un groupe alcoyle X, D, n et A sont tels que définis précédemment à une halogénation pour former l'ester a-halogéné de formule générale Xl: dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome X, D, n et A sont définis comme précédemment qui est mis en réaction avec la thiourée en présence d'un agent tampon pour former la 2-imino-4-thiazolidinone de formule IX: dans laquelle X, D, n et A sont définis comme précédemment que l'on hydrolyse dans un milieu acide pour former le composé de formule générale I. il Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans lequel on soumet le composé de formule IV tel que défini précédemment, à l'action du dianion de la thiazolidine-2,4-dione obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thiazolidine-2,4-dione pour former le composé de formule générale I. 12 Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans lequel on soumet le composé aldéhydique de formule générale Xll: dans laquelle B représente un groupe alcoylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone X représente le substituant de la structure aromatique et est défini comme précédemment à l'action du dianion de la thizolidine-2,4-dione obtenu par action d'un dérivé alcalin pour former le composé de formule générale XIII dans laquelle X, D, n et B sont définis comme précédemment que l'on convertit en dérivé déshydroxylé selon les méthodes connues. 13 Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans lequel on soumet un composé oxiranique de formule générale XIV dans laquelle B' représente un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 14 atomes de carbone X, D et n sont définis comme précédemment formé par réaction d'une épihalohydrine sur un dérivé aromatique avec le dianion de la thiazolidine-2,4-dione, obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thiazolidine-2,4-dione, pour former le composé de formule générale XV que l'on convertit en dérivé de formule générale (I) selon les méthodes connues. 14. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans lequel on soumet une cétone de formule générale XVI: dans laquelle R' représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, ou un noyau phényle substitué ou non, ou un groupe aryle ou aralcoyle substitués ou non, X, D, n et B sont définis comme précédemment à l'action de la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base organique puis d'un milieu acide pour former le composé de formule générale XVII dans laquelle la double liaison est ensuite hydrogénée par l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour former le composé de formule générale I dans laquelle la chaine alcoylène est ramifiée. 15. A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale Vl: dans laquelle X, D, n, A, R1 et R'1 ont les significations fournies précédemment. 16 A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale Vil: dans laquelle X, D, n, A, Hal, R1 et R'1 ont les significations fournies précédemment. 17 A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale VOIE: dans laquelle X, D, n, A et Hal ont les significations fournies précédemment. 18. A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale IX: dans laquelle X, D, n et A ont les significations fournies précédemment. 19. A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse de formule générale Xl: dans laquelle R représente un groupe alcoyle Hal représente un atome de chlore ou de brome X, D, n et A sont tels que définis précédemment 20. A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale Xlil: dans laquelle B représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone X, n et D sont tels que définis précédemment 21. A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale XIV: dans laquelle B' représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 14 atomes de carbone X, n, et D ont les significations fournies précédemment. 22 A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale XV: dans laquelle X, n, D et B' ont les significations fournies précédemment. 23. A titre de produits nouveaux, ceux des composés intermédiaires, pour autant qu'ils n'ont pas été décrits dans la littérature, formés au cours de la synthèse, de formule générale XVII: dans laquelle X, n, B, D et R' ont les significations fournies précédemment. 24. Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1: dans laquelle A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes X représente le substituant de la structure aromatique choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyle dans lequel les groupements alcoxy et alcoyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle, un groupe alcoyle dans lequel le groupement alcoyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe aralcoylaryle dans lequel les groupements alcoyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoysulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy n est un entier allant de 1 à 3 avec la restriction que si A représente le radical butyl, représente pas le groupe 4-chlorophényle, sous forme libre ou salifiée en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte, nontoxique, pharmaceutiquement acceptable. 25. Une composition pharmaceutique selon la revendication 24 dans laquelle le véhicule ou l'excipient sont un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou percutanée. 26. Une composition pharmaceutique selon la revendication 24 ou la revendication 25 dans laquelle la teneur en principe actif varie de 1 à 200 mg par prise unitaire.