Brevet FR2755438A1 — publié le 19980507

La présente invention concerne un acide carboxylique et ses dérivés qui ont une fonction inhibitrice des métallo- protéinases de la matrice extracellulaire (désignées ci-après par l'abréviation MMP) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, et son procédé de production, elle concerne en outre une composition médicamenteuse contenant ledit acide carboxylique ou ses dérivés ou ses sels. Les MMP sont des enzymes dépendantes du zinc, nécessitant du calcium, qui sont impliquées dans la dégra- dation de la matrice extracellulaire. Dans les conditions physiologiques normales, l'expression des MMP constitutives est faible et régulée par des inhibiteurs naturels appelés TIMP (inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinases). Cependant, dans des conditions pathologiques comme l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, l'expression de MMP dans le cartilage est déréglée et donne lieu à une surexpression des MMP qui ne sont pas régulées par les TIMP constitutifs. Le taux des MMP est élevé et associé à une grande activité enzymatique et dépasse le taux des TIMP. Cet état conduit à une perte de protéoglycane et de colla- gène [J. Trzaskos et coll., Acta. Onthopaedica Scandinavia, 66, 150 (1995)]. De plus, les inhibiteurs de MMP sont efficaces dans le traitement de progression tumorale et d'ulcération cornéenne [R.P. Beckett et coll., D.D.T., 1, 16 (1996)] et les MMP jouent un râle important dans la pathogenèse de l'artériosclérose et de la resténose après angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) [C.M. Dollery et coll., Circ. Res., 77, 863 (1995)]. Il est utile en thérapie de pouvoir maîtriser l'accroissement des taux de MMP par des inhibiteurs de MMP dans ces conditions patho- logiques. Un inventaire des inhibiteurs de MMP a récemment été publié [R.P. Beckett et coll., D.D.T., 1, 16 (1996)]. Bien que beaucoup d'inhibiteurs de MMP décrits possèdent une excellente activité in vitro, ces composés ont de piètres biodisponibilités par la voie orale. Par exemple, les composés ont été proposés pour l'administration intra- pleurale [Drug News & Perspectives, 8 (4), 247 (1995)] ou en collyres [Drug of the Future, 18, 1101 (1993)]. Le but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utiles comme inhibiteurs de MMP qui soient adaptées à l'administration orale, et un procédé pour leur préparation. La présente invention fournit un nouvel acide carboxylique et ses dérivés de formule générale (I): o R2 R ' ' A. COR3 () o 1 0 (o R1 est -OH, -NHOH ou- OCH2 O CH3- R2 est -(CH2)n-O--O-- alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 -(CH2)n (n = 1 à 4) ou CHOCH 0 CH3 %\Y A est NH. (o B est l'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle infé- B rieur) N- OU NH\/ s H3C C"H CH3 CH33 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN SO2NH2) et ses sels utilisables pour un traitement médical. Le groupe alkyle inférieur mentionné dans la formule générale (I) est un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié. Le composé de formule générale (I) peut être obtenu comme suit. (1) Dans le cas o R1 est OH et R3 est -NHCH3 ou -NH-t-butyle dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: 3. HA- CCR a RWSCDI o TFAICH2C2 o R2 HOA', COR, (V) (o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, R4 est un groupe alkyle). (2) Dans le cas o R1 est -OH et R3 est -NH(CH2)2SO2NH2 dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: HA- COR, R2 oR OH A. o40 DEPC J oR TFA/CH2C12 o R2 Hjk_,TYA- COR, HO (o R2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus). L'ester d'acide carboxylique (II) est amené à réagir avec l'amine (III) en utilisant des réactifs de couplage pour former l'ester-amide (IV). Cette réaction est appelée le "couplage de Yamada" qui utilise le diphénylphophorylazide (DPPA) ou le cyanure de diéthylphosphoryle (DEPC) comme réactifs de couplage en présence de triéthylamine dans DMF [S. Yamada et coll., J. Am. Chem. Soc, 94, 6203 (1972)]. De plus, on peut utiliser comme réactifs de couplage le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le carbonyldiimidazole (CDI) ou le sel de HCl de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (WSCDI), etc. L'amide-acide carboxylique (V) est obtenu par hydrolyse de l'ester-amide (IV) en utilisant l'acide trifluoracétique (TFA), un acide minéral (HCl, H2SO4) ou un hydroxyde de métal alcalin (NaOH, KOH ou LiOH). (3) Dans le cas oû R1 est -NHOH dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: R2 NH20H o R2 O.A. COR3 HONH" A' COR3 WSCDI, HOBT, NMM/CH2CI2-DMF (V) (VI) (o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus). L'amide-acide carboxylique (V) est amené à réagir avec l'hydroxylamine en présence de réactifs de couplage (DPPA, DEPC, DCC ou WSCDI) pour donner l'amide-acide hydroxamique (VI). L'amide-acide hydroxamique (VI) est également obtenu par production de l'amide-acide hydroxamique O-benzylé (VIII) en utilisant la Obenzylhydroxylamine (NH2OBn) à la place de l'hydroxylamine, et débenzylation subséquente: o R2 NH2OBn O R2 HO[j,, A' COR3 B BnONH "KA. COR3 o o 0 DEPC,Et3N/DMF-THF (v) YJll) o R2 H2/Pd-C HONHJk ' COR3 HONHO (VI) Le composé (VI) est également obtenu par réaction d'hydroxylamine avec l'ester activé (IX) ayant été dérivé du composé (V) en utilisant le N-hydroxysuccinimide [S.B. Singh, Tetra. Lett., 36, 2009 (1995)]: O N- OH O R2 0 O R2NH0 HO) N'COR3 C-CA. NH2H o o COR3 (VI) (NO (v)(X o (o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus). (4) Dans le cas o R1 est le groupe (5-méthyl-2-oxo- 1,3-dioxole-4-yl)méthoxy dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: o R2 K2CO3/DMF O1 (o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus). Selon le procédé de H.M. Fischler et coll. [Tetra. Lett., 1701 (1972)), le composé utilisé dans la réaction ci-dessus est obtenu par halogénation de carbonate de diméthylvinylène (XV) ayant été préparé par l'acyloïne et10 le phosgène [F. Sakamoto et coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 224 (1984)]: 0 O NCS 0 0 CXV) Le composé de formule générale (II) servant de matière de départ est obtenu par l'alkylation asymétrique de Evans [D.A. Evans, J.A.C.S., 104, 1737 (1982)]: n - BuLi t -BuCOC1_ ______ R2CH2COOH D R2CH2COOCOt -Bu HN O Pt PhJ Ph o NO BrCH2COOt -Bu N H22 R2CH2CO ' N O 2 2 RHO Ph LDAHF CH2 LiOHTHF-H20 Ph (YXMJ) COOt-Bu Ph (xv) O R2 o OH + oHN O t(XII Ph Le composé (X) est amené à réagir avec la (S)-(-)- 4-benzyl-2-oxazolidine (XII) en passant par la formation d'anhydride mixte (XI) pour donner le composé (XIII). Ensuite, une alkylation est effectuée pour former le composé (XIV) et le fragment auxiliaire est éliminé pour donner le composé (II). La préparation du composé (X) utilisé ci-dessus comme matière de départ est effectuée comme suit. (1) Dans le cas o R2 est un groupe alkylazuléne: COOMe CHO-CH2- (CH2) n-CH2COOR (XVII) COOMe UsO-- o,,,_ HNO /EtOH (CH2)n-CH2COOR (XV]) (XVW) H3PO4 q NaOH à 10% (CH2)n-CH2COOR HC1 (CH2)n-CH2COOH (XE) ' (X) (x) L'oxazolanone (XVI) est amenée à réagir avec l'aldéhyde (XVII) pour donner l'azulène-diester (XVIII) par la méthode de l'énamine [T. Yanagisawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 36 (1988)]. Le composé (XVIII) est converti en azulène-monoester (XIX) par déméthoxycarbonylation et il est ensuite hydrolysé pour donner l'acide azulène- carboxylique (X). L'aldéhyde (XVII) est obtenu par les réactions suivantes. La lactone (XX) est convertie en le composé (XXI) par une réaction de décyclisation à médiation acide dans un alcool (ROH). Ensuite, l'aldéhyde (XVII) est obtenu par oxydation avec PCC (chlorochromate de pyridinium). 9 IC PCC (CH2)n R HOCH2-CH2-(CH2)n-CH2COOR O- b ROFI (X) (XXI) CH2C12 CHO-CH2-(CH2)n-CH2COOR (2) Dans le cas o R2 est le groupe éther p-alcoxy- phénolique: Br-CH2-(CH2)n-CH2COOR2 Ofxxmr RIO K2CO3 / DMF / CH2COOR2 (XX) (XXV) NalOH à 10% > RIO R0 O - CH2 -(CH2)n -CH2COOH HC1 Le p-alcoxyphénol (XXII) est converti en le phénoxy- ester (XXIV), qui est ensuite hydrolysé pour donner l'acide phénoxy-carboxylique substitué en para (X). (3) Dans le cas o R2 est -CH2-C(CH3)2(CH2OCH3): CH2=CHCN NaBH4 (CHI3)2CHICHO ol[IC-C(CH3)2-CH2CIH2CN MeOH (XXV)om (XXVI) HocH2-c(cH3)2-cH2cH2cN H3 CH30CH2-C(CH3)2-CH2CH2CN NaH / THF (XXVII) (XXVII) KOH & 50%, CH3OCH2-C(CH3)2-CH2C t2COOH HCI (x) L'isobutyraldéhyde (XXV) est amené à réagir avec l'acrylonitrile pour donner l'aldéhyde (XXVI), qui est converti en l'alcool (XXVII) par NaBH4. Ensuite, cet alcool est amené à réagir avec CH3I pour donner le dérivé méthyle (XXVIII), et l'acide carboxylique (X) est obtenu par hydrolyse. Des exemples des composés relevant de la formule générale (I) sont donnés ci-dessous. 1. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 3-(azulène-1-yl)propionyl]-L-phénylalanine (Composé 1) 2. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-phénylalanine (Composé 2) 3. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-(azulène-1-yl)- butyryl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 3) 4. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-tert-leucine (Composé 4) 5. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -(azulène-1-yl)pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 5) 6. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-(azulène-1-yl)- butyryl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 6) 7. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 6-(azulène-1-yl)hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 7) 8. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4- méthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 8) 9. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4- éthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 9) 10. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 10) 11. N-tert-butylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 11) 12. 2-[[N-(2R)-2-(1l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 12) 13. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[(4-éthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 13) 14. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 14) 15. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 6-[(4-éthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 15) 16. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- 6-[(4-allyloxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 16) 17. (2S)-2-[(2R)-2-(1 '-carboxyméthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)- oxy]butyryl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthyl- amide (Composé 17) 18. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]-amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl- méthylamide (Composé 18) 19. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]-amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-tert- butylamide (Composé 19) 20. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]-amino-3-(4-méthoxy)phényl- propionyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 20) 21. (2S)-2-[(2R)-2-(1 '-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)- oxy]hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthyl- amide (Composé 21) 22. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthyl- amide (Composé 22) 23. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)- oxy]hexanoyl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthyl- amide (Composé 23) 24. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 24) 25. N-tert-butylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 25) 26. 2-[[N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]-L-tert-leucyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 26) 27. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]- pentanoyl]-L-tétrahydroisoquinoléine-N-méthylcarboxamide (Composé 27) 28. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-di- méthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 29) 29. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl- -méthoxypentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl- méthylamide (Composé 29) 30. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-di- méthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 30) 31. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-3-(azulène-1-yl)propionyl]-L-phénylalanine (Composé 31) 32. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-phénylalanine (Composé 32) 33. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-4-(azulène- i-yl)butyryl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthyl- amide (Composé 33) 34. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-tert-leucine (Composé 34) 35. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-5-(azulène-1-yl)pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 35) 36. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-4-(azulène- 1-yl)butyryl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthyl- amide (Composé 36) 37. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-6-(azulène-1-yl)hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 37) 38. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 38) 39. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-4-[(4-éthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 39) 40. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phényl- alanine (Composé 40) 41. N-tert-butylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino- 2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]- L-phénylalanine (Composé 41) 42. 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]amino- éthanesulfonamide (Composé 42) 43. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-5-[(4-éthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 43) 44. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 44) 45. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-6-[(4-éthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 45) 46. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-6-[(4-allyloxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phényl- alanine (Composé 46) 47. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- 4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionyl-méthylamide (Composé 47) 48. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide (Composé 48) 49. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- 5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionyl-tert-butylamide (Composé 49) 50. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 50) 51. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide (Composé 51) 52. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-éthoxy)- phénylpropionylméthylamide (Composé 52) 53. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-éthoxy)- phénylpropionyl-méthylamide (Composé 53) 54. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 54) 55. N-Lert-butylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino- 2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert- leucine (Composé 55) 56. 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- 5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucyl] amino- éthanesulfonamide (Composé 56) 57. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]-L-tétrahydroisoquinoléine- N-méthylcarboxamide (Composé 57) 58. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- éthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 58) 59. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-4,4-di- méthyl-5-méthoxypentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propionyl-méthylamide (Composé 59) 60. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo- * éthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 60) 61. N-méthylamide de N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3- dioxole-4-yl)méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-5-[(4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 61) 62. N-méthylamide de N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3- dioxole-4-yl)méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-5-[(4-éthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 62) 63. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)- méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]- pentanoyl]amino-3(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 63) 64. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)- méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-6-[(4-méthoxyphényl)oxy]- hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 64). Les dérivés d'acide carboxylique de la présente invention sont utiles sous forme de compositions pharmaceu- tiques utilisées dans le traitement et/ou la prévention de maladies associées à une destruction d'une matrice extracellulaire provoquée par les MMP. Ils peuvent être administrés par voie orale sous la forme de comprimés, capsules, granules et sirops et peuvent également être administrés par voie intraveineuse. Une dose efficace des composés est de 10 à 1000 mg en une ou plusieurs fois par jour pour des adultes, bien qu'elle puisse être ajustée selon l'âge et les symptômes. EXPERIMENTATION PHARMACOLOGIQUE Le composé de formule générale (I) de l'invention est un puissant inhibiteur des MMP. Une expérience pharmaco- logique est décrite ci-après. Expérience 1: Activités inhibitrices de MMP-1 (collagénase type I) Les activités inhibitrices de MMP-1 (collagénase type I) sont évaluées par dosage d'enzyme en utilisant la MMP-1 dérivée de fibroblastes humains (Yagai Co. Ltd.) et un nécessaire de dosage d'activité collagénasique du type I [Yagai Co. Ltd., E.D. Harris, Jr. et coll., MethocEnzymol., 82, 423 (1982)]. On fait incuber de la MMP-1 (0,01 U/ml), le composé à l'essai (concentrations 10 10 à 10 5M) et du collagène type I marqué par l'isothiocyanate de fluorescéine (FITC) (50 tg) dans 500 Fl de tampon Tris-HCl 0,05M (pH 7,5) contenant NaCl 200mM et CaCl2 5mM à 37 C pendant 4 h. La réaction est arrêtée avec du tampon Tris-HCl 0,05M (pH 9, 5) contenant NaCl 200mM, de la o-phénanthroline 50mM et de l'éthanol, et le mélange est centrifugé à 15 000 g pendant 10 min et l'on mesure l'intensité de fluorescence (EX 495 nm, EM 520 nm) du surnageant résultant. Le pourcen- tage de dégradation du substrat est calculé par comparaison avec l'intensité de fluorescence d'un substrat dénaturé par la chaleur comme référence de 100 %. L'inhibition de l'activité de MMP-1 est exprimée par la CI50 qui est la concentration de composé à l'essai nécessaire pour produire % d'inhibition de la dégradation du collagène type I provoquée par MMP-1. Expérience 2: Activités inhibitrices de MMP-2 (gélatinase A) et MMP-9 (gélatinase B) Du précurseur de MMP-2 est obtenu à partir d'un milieu de culture séparé de cellules COS-1 transfectées avec l'ADNc de précurseur de MMP-2 humain. Il est activé par l'acide acétique/(p-aminophényl)mercure lmM. La MMP-9 dérivée de fibrosarcome humain est fournie par Yagai Co. Ltd. L'inhibition des deux activés enzymatiques est évaluée par dosage d'enzyme en utilisant un nécessaire d'analyse d'activité collagénasique du type IV [Yagai Co. Ltd., C. Biswaz et coll., J. Cell. Biochem., 28, 39 (1984)]. On fait incuber MMP-2 ou MMP-9 (0,01 U/ml), le composé à l'essai (diverses concentrations) et du collagène type IV marqué par FITC (dérivé de placenta bovin, 25 g) dans l de tampon Tris-HCl 0,05M (pH 7, 5) contenant NaCl mM et CaCl2 5mM, à 42 C pendant 4 h. L'activité inhibi- trice du composé est évaluée comme pour le dosage de MMP-1. Le collagène type IV inaltéré est précipité par centrifu- gation et le pourcentage de dégradation du substrat est calculé par comparaison avec l'intensité de fluorescence d'un substrat dénaturé par la chaleur comme référence de35 100 %. L'inhibition de l'activité enzymatique est exprimée par la CI50 qui est la concentration de composé à l'essai nécessaire pour produire 50 % d'inhibition de la dégradation du collagène type IV par l'enzyme. Les résultats sont présentés au Tableau 1. TABLEAU 1 Activit6 Inhibitrice (CI50, nM) Comp. MM P - 2 MM P - 9 Comp. MM P - 2 MM P - 9 2 390 1300 36 180 24 3 240 280 37 2700 2900 4 1000 300 38 13 2,3 > 10000(45,3%) 2800 39 8;8 1,4 6 1000 360 40 110 0,18 7 >10000 3000 41 3;1 0,13 8 160 35 42 0,36 0t051 9 49 39 43 0,97 0,14 50 5,1 44 lt3 0,41 t 11 100. 14 45 4;0. 0,72 12 21 3 46 250 160 13 18 13 47 11 1,2 14 160 120 48 9,0 0,15 61 420 49 26 0,42 16 180 1000 50 0,45 0)052 17 46 13 51 2,5 0,28 18 250 5,4 52 1,0 0,12 19. 76 13 53 3,2 0,32 16 2.9 54 5,6 0,11I 21 160 52 55 21 0,23 22 140 9,5 56 2,3 0,26 23 200 51 57 37 23 24 140 7,2 58 >10000(39,8%) 2200 200 28 59 6800 1500 26 48 6,5 60 >10000(26,6%) 6800 27 >10000(28,7%) 1500 61 1000 110 32 3200 400 62 500 120 33 160 18 63 1600 140 34 760 52 64 2300 980 1300 2500 Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de MMP nouveaux, puissants et actifs par voie orale. EXEMPLES DE RÉFÉRENCE Exemple de Référence 1: Synthèse de l'acide azulène- 1-propionique (a) Synthèse du 3-méthoxycarbonylpropylaldéhyde Une solution de 14,9 g de 6valérolactone dans H2SO4 (5 ml) et MeOH (200 ml) est chauffée au reflux pendant 17 h. Après refroidissement à -10 C, on ajoute 1,5 g de NaHCO3 au mélange réactionnel et celui-ci est agité pendant 10 min. La portion insoluble est enlevée par filtration. Après avoir éliminé le solvant du filtrat sous vide, on dissout le résidu dans CH2Cl2 (300 ml). Au mélange à 0 C, on ajoute 49 g de tamis moléculaires et 49 g de chlorochromate de pyridinium (PCC) et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. La portion insoluble est enlevée par filtration sur Célite et le filtrat est évaporé pour donner l'aldéhyde (15 g). (M+ = 114). (b) Synthèse du 1-méthoxycarbonyl-3-(3-méthoxycarbonyl- propionyl)azulène. On dissout 7,0 g de 3-méthoxycarbonylpropylaldéhyde, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 1(a), dans ml de EtOH, puis on ajoute 5,4 ml de morpholine et 8,3 g d'oxaazulanone, et le mélange est chauffé au reflux pendant 16 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Après addition d'acétate d'éthyle, la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 250 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:2). On obtient 9,9 g du composé recherché sous forme d'une huile violette. SM (m/e): 292 (M+), 199 (BP). IR (cm 1) 2938, 1731, 1686, 1443, 1308. RMN de H (CDCl3): 2,78 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,42 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,43 (1H, d), 9,58 (1H, d). (c) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide azuléne- 1-propionique On ajoute 9,9 g de 1-méthoxycarbonyl-3-(3-méthoxy- carbonylpropionyl)azulène, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 1(b), et 50 ml d'acide phosphorique à 100 %, et le mélange est agité pendant 20 min à 110 C. Après refroi- dissement à la température ambiante, le mélange est versé dans de l'eau glacée. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), puis la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 250 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:10). On obtient 6,5 g du composé recherché sous forme d'une huile bleue. SM (m/e): 214 (M+), 141 (BP). IR (cm-): 1731, 1575, 1434, 1395. RMN de H (CDCl3): 2,77 (2H, t), 3,42 (2H, t), 3,67 (3H, s), 7,08 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,78 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,29 (1H, d). (d) Synthèse de l'acide azulène-1-propionique On dissout 6,5 g de l'ester méthylique de l'acide azulène-1-propionique, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 1(c), dans 70 ml de MeOH et l'on y ajoute 30 ml de NaOH à 10 %, et le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Après concentration du mélange sous vide, le pH du résidu résultant est ajustée à 3,0 avec HC1 à 10 %. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (SiO2, 200 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:4). On obtient 4,2 g du composé recherché sous forme de cristaux bleus. P.F. ( C):113-115. SM (m/e): 200 (M+), 141 (BP). IR (cm 1): 3022, 2914, 1689, 1434, 1413. RMN de H (CDCl3): 2,82 (2H, t), 3,43 (2H, t), 7,10 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,80 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,31 (1H, d). Exemple de Référence 2: Synthèse de l'acide 6-[(4-méthoxy- phényl)oxy]hexanoïque (a) Synthèse du 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoate d'éthyle Un mélange de 5 g de p-méthoxyphénol, 8,35 g de K2CO3 et 10,7 ml de 6-bromohexanoate d'éthyle dans DMF (80 ml) est chauffé pendant une nuit à 60 C. On y ajoute H2O et le mélange est extrait à l'éther. La phase d'éther est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtréeet concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 10,7 g du composé recherché. SM (m/e): 266 (M+), 143, 124 (BP), 109, 95, 69, 55. -1 IR (cm): 2932, 1731, 1509, 1230, 1182, 1035, 822, 750. RMN de H (CDCl3): 6 1,25 (3H, t, Et), 1,49 (2H, q, -CH2-), 1,70 (2H, quintuplet, -CH2-), 1,78 (2H, q, -CH2-), 2,33 (2H, t, -CH2-), 3,76 (3H, s, -OCH3), 3,90 (2H, t, -OCH2-), 4,13 (2H, q, Et), 6,82 (4H, s, aromatiques). (b) Synthèse de l'acide 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]- hexanoique On dissout 10,7 g du 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]- hexanoate d'éthyle, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 2(a), dans 40 ml de EtOH, puis on y ajoute 30 ml de KOH à 10 % et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. Après concentration du mélange sous vide, le résidu résultant est traité au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. On obtient 8,51 g du composé recherché. SM (m/e): 238 (M+), 124 (BP), 109, 95, 69, 55. IR (cm-1): 2932, 2638, 1716, 1509, 1473, 1428, 1305, 1245, 1221, 1203, 1176, 1035, 1005, 825, 747. RMN de H (CDCl3): 6 1,53 (2H, m, -CH2-), 1,71 (2H, quintu- plet, -CH2-), 1,78 (2H, quintuplet, -CH2-), 2,40 (2H, t, -CH2-), 3,77 (3H, s, -OCH3-), 3,91 (2H, t, -OCH2-), 6,83 (4H, s, aromatiques), 11,20 (1H, large, -CO2H). Exemple de Référence 3: Synthèse de l'acide 4-diméthyl- -méthoxypentanoique (a) Synthèse du 4-diméthyl-4- formylbutyronitrile On ajoute 10 ml de NaOH à 50 % à une solution de g d'isobutyraldéhyde et 73,5 g d'acrylonitrile à 0 C, et le mélange est agité pendant 3 h entre 25 et 35 C. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit résultant est distillé pour donner le composé recherché (29 g). Éb.: 90-100 C/267 Pa. SM (m/e): 125 (M+), 96, 55 (BP). IR (cm-): 2962, 2872, 1722, 1470, 880. i RMN de H (CDCl3): 6 1,13 (6H, s, (CH3)2), 1,89 (2H, t, CH2), 2,32 (2H, t, CH2), 9,44 (1H, s, CHO). (b) Synthèse du 4-hydroxyméthyl-4-diméthylbutyronitrile On dissout 27 g de 4-diméthyl-4-formylbutyronitrile, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 3(a), dans ml de MeOH, puis on y ajoute, à 0 C, 16,3 g de NaBH4, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'une solution saturée de NH40H et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. On obtient 27,5 g du composé recherché. SM (m/e): 128 (M++1), 110, 96, 69, 55 (BP). IR (cm-): 3448, 2950, 2866, 2242, 1473. RMN de H (CDCl3): 0,90 (6H, s, (CH3)2), 1,69 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t, CH2), 2,35 (1H, large s, OH), 3,31 (2H, s, -CH2). (c) Synthèse du 4-diméthyl-5-méthoxyvaléronitrile On dissout 27,5 g de 4-hydroxyméthyl-4-diméthyl- butyronitrile, ayant été préparé selon l'Exemple de Réfé- rence 3(b), dans 100 ml de THF, puis on y ajoute, à 0 C, 12,5 g de NaOH à 55 % et 36,7 g de CH3I, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est versé dans 300 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (5:1). On obtient 22 g du composé recherché. IR (cm -1): 2950, 2866, 2242, 1737. RMN de H (CDCl3): 0,91 (6H, s, (CH3)2), 1,67 (2H, t, CH2), 2,32 (2H, t, CH2), 3,05 (2H, s, CH2), 3,31 (3H, s, OCH3). (d) Synthèse de l'acide 4-diméthyl-5-méthoxypentanoïque On dissout 22 g de 4-diméthyl-5-méthoxy-valéro- nitrile, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 3(c), dans 30 ml de EtOH, puis on y ajoute 30 ml de KOH à 50 % et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 h. Le mélange est concentré sous vide, le résidu résultant est ajouté à 20 ml de H20 et traité avec HCl à 10 % pour ajuster le pH à 4,0. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. On obtient 22 g du composé recherché. SM (m/e): 142 (M±18), 115 (BP), 96, 69. IR (cm 1): 2950, 1707, 1452, 1413, 1293. RMN de 1H (CDCl3): 0,89 (6H, s, (CH3)2), 1,63 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t, CH2), 3,06 (2H, s, CH2), 3,31 (3H, s, OCH3), 11,30 (1H, large s, COOH). EXEMPLES Exemple 1: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'- carboxyméthyl)-3-(azulène-1-yl)propionyl]- L-phénylalanine (Composé 1) (a) Synthèse de la 3-(3'-azulène-1yl)propionyl- (4S)-4-benzyl-2-oxazolidinone On dissout 2,1 g d'acide azulène-1-propionique dans ml de THF et on ajoute à la solution 1,65 ml de NEt3, puis lentement, goutte à goutte, 1,45 ml de chlorure de pivaloyle, à 0 C, et le mélange est laissé sous agitation à la température ambiante pendant 2 h. Dans un ballon séparé, on dissout 2,66 g de (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidine dans ml de THF à -78 C, on ajoute à la solution 7,5 ml d'une solution de n-butyl-lithium dans le n-hexane et le mélange est laissé sous agitation pendant 30 min. On ajoute ensuite cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C en min. Le mélange est ensuite laissé sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 80 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle, la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 150 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (3:1). On obtient 3,37 g du composé recherché sous forme de cristaux bleus. P.F. ( C) 95-96. SM (m/e): 359 (M+), 141 (BP). IR (KBr, cm-1): 1776, 1689, 1383, 1350, 1290. i RMN de H (CDCl3, ppm): 6 2,95 (2H, d, -CH2-), 3,30-3,60 (4H, m, (CH2)2-), 4,11 (2H, s, -CH2-), 4,60 (1H, large s, -CH), 7,00-8,50 (12H, m, aromatiques). (b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2'R)-2-[(tert-butoxy- carbonyl)méthyl]-3'-[(azulène-1-yl)propionyl]- 2-oxazolidinone On ajoute 7,0 ml d'une solution 1,69M de n-butyl- lithium dans le n-hexane à une solution de 1,5 ml de diisopropylamine dans 20 ml de THF à -78 C. Après agitation pendant 30 min, on ajoute 3, 37 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(a), puis on ajoute 5, 21 ml de bromoacétate de tert-butyle, et le mélange réactionnel est réchauffé à -20 C. Après agitation pendant 20 min, le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshy- dratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 150 g) en utilisant un mélange EtOAc: n-hexane (1:5). On obtient 2,8 g du composé recherché sous forme de cristaux bleus. P.F. ( C): 146-148. SM (m/e): 474 (M++1), 141 (BP). -1 IR (KBr, cm): 1770, 1710, 1360, 1160. RMN de H (CDCl3): 1,38 (9H, s, t-Bu), 2,80 (2H, d, -CH2-), 2,95 (2H, d, CH2-), 2,90-3,50 (2H, m, -CH2-), 3,85 (2H, d, -CH2-), 4,38 (1H, large s, -CH), 4,65 (1H, large s, -CH), 7,00-8,50 (12H, m, aromatiques). (c) Synthèse de l'acide 3-(azulène-1-yl)-(2R)-2-[(tert- butoxycarbonyl)méthyl]propionique On dissout 2,8 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(b) dans 20 ml de THF et 10 ml de H20 et la solution est refroidie à 0 C. On y ajoute lentement 2,7 g de H202 à 30 % et le mélange est agité. Après 10 min, on y ajoute 0,5 g de LiOH.H20 et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante, puis on ajoute au mélange réactionnel 20 ml de Na2SO3 à 10 %. Après 20 min d'agita- tion, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu résultant est traité avec une solution saturée de NaHCO3 pour ajuster le pH à 8. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concen- trée sous vide. La benzyloxazolidinone libre pourrait être recristallisée et recyclée pour une nouvelle utilisation. La phase aqueuse est ensuite refroidie et acidifiée jusqu'à pH 2 avec HCl à 10 %. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 150 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient 1,5 g du composé recherché sous forme de cristaux bleus. P.F. ( C): 86-88. SM (m/e): 314 (M+), 141 (BP). RMN de H (CDC13: 1,40 (9H, s, t-Bu), 2,28-2,70 (2H, m, -CH2-), 3,15-3,31 (2H, d, -CH2-), 3,58 (1H, m, CH), 7,00- 8,40 (7H, m, aromatiques). (d) Synthèse du N-méthylamide de N-4-(azulène-1-yl)- (2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)méthyl]butyryl- L-phénylalanine On dissout 500 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(c) dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 0,24 g de HOBt'H20 et 0,18 g de N-éthylmorpholine. Le mélange réac- tionnel est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute au mélange 0,28 g de L-phénylalanine-N-méthylamide et 0,3 g de WSCDI. Le mélange est agité pendant 4 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient 650 mg du composé recherché sous forme de cristaux bleus. P.F. ( C): 143-145. SM (m/e): 475 (M++1), 141 (BP). IR (cm-1): 3304, 1722, 1638, 1536, 1152. RMN de H (CDCl3): 1,40 (9H, s, t-Bu), 2,38 (3H, d, CH3), 2,41-2,68 (2H, m, CH2), 2,88-2,98 (2H, m, CH2), 3,15 (2H, d, CH2), 3,38 (1H, dd, CH), 4,45 (1H, t, CH), 5,11 (1H, large s, NH), 5,75 (1H, d, NH), 7,05-8,30 (12H, m, aromatiques). (e) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(1'-carboxy- méthyl)-3-(azulène-1-yl)propionyl]-L-phénylalanine On dissout le composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(d) (650 mg) dans 5 ml de CH2Cl2, puis on ajoute, à 0 C, 2 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Le mélange réac- tionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et il est extrait avec CHCl3 (3 x 20 ml). La phase de CHCl3 est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (7:1). On obtient 400 mg du composé recherché sous forme de cristaux bleus. P.F. ( C): 168-170. SM (m/e): 418 (M+), 141 (BP). -1 IR (KBr, cm): 3304, 1722, 1633, 1593, 1545. RMN de H (CDCl3, ppm): 2,40 (3H, d, CH3), 2,71 (2H, d, CH2), 2,90-3,00 (2H, m, -CH2), 3,25 (2H, d, CH2), 3,80-3,82 (1H, m, CH), 4,40-4,42 (1H, m, CH), 7,00-8,40 (12H, m, aromatiques). Exemple 2: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'- hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-3-(azulène-1-yl)- propionyl]-L-phénylalanine (Composé 31) On dissout 200 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1 dans 10 ml de DMF et l'on ajoute 73,0 mg de HOBt.H2O et 54,9 mg de N-éthylmorpholine. Le mélange est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute 33,2 mg de chlorure d'hydroxylammonium, 48,3 mg de NEt3 et 191,2 g de WSCDI. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (5:1). On obtient 83 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 162-164. SM (m/e): 401 (M±32), 141 (BP). -1 IR (KBr, cm): 3310, 1722, 1650, 1593, 1545. RMN de H (CDCl3): 2,25 (2H, d, CH2), 2,52 (3H, d, CH3), 2,90 (2H, d, CH2), 3,01-3,18 (2H, m, CH2), 3,25-3,35 (1H, m, CH), 4,45 (1H, t, CH), 7,10-8,50 (12H, m, aromatiques). Exemple 3: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'- carboxyméthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]- butyryl]-L-phénylalanine (Composé 8) (a) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[[4'-(4-méthoxyphényl)- oxy3butyryl]-2-oxazolidinone On dissout 3,0 g d'acide 4-(4-méthoxyphényl)oxy- butyrique dans 50 ml de THF et l'on ajoute à la solution 2,4 ml de NEt3, puis on ajoute lentement goutte à goutte, à 0 C, 2,1 ml de chlorure de pivaloyle, et le mélange est laissé sous agitation à la température ambiante pendant 2 h. Dans un ballon séparé, on dissout 3,7 g de (S)-(-)-4-benzyl- 2-oxazolidine dans 25 ml de THF à -78 C, on ajoute à la solution à 10 ml d'une solution de n-butyl-lithium dans le n-hexane et le mélange est laissé sous agitation pendant min. On ajoute ensuite cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C en 5 min. Le mélange est ensuite laissé sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 80 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle, la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient 4,0 g du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 128-130. SM (m/e): 370 (M++1), 247, 193, 117, 91 (BP). IR (cm-): 3040, 2940, 1780, 1690, 1220. RMN de H (CDCl3): 6 2,01-2,30 (2H, m, -CH2-), 2,50-3,30 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 3,70 (3H, s, -OCH3-), 3,95 (2H, d, -CH2-), 4,01-4,20 (2H, d, CH2-), 4,40-4,80 (1H, m, CH), 6,78 (4H, s, aromatiques), 7,00-7,30 (5H, m, aromatiques). * (b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2'R)-2'-(tert-butoxy- carbonyl)-4'-[(4-méthoxyphényl)butyryl]-2-oxazolidinone On ajoute 8,1 ml d'une solution 1,69M de n-butyl- lithium dans le n-hexane à une solution de 1,8 ml de diisopropylamine dans 40 ml de THF à -78 C. Après agitation pendant 30 min, on ajoute 4,0 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(a), puis on ajoute 5,2 ml de bromoacétate de tert-butyle, et le mélange réactionnel est agité pendant min à -78 C et réchauffé à -20 C en 1 h, puis agité à 0 C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle, et la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:5). On obtient 2,53 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore. SM (m/e): 484 (M+1), 304, 178, 124 (BP), 91, 57. IR (cm-1): 2968, 1776, 1695, 1470, 1350. RMN de H (CDCl3): 6 1,44 (9H, s, tert-Bu), 2,10 (2H, d, -CH2-), 2,81 (2H, d, -CH2-), 2,94 (2H, d, -CH2-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 3,88-3,95 (2H, m, CH2-), 4,01-4,10 (2H, m, -CH2-), 4,44 (1H, large s, -CH-), 4,64 (1H, large s, -CH-), 6,80 (4H, s, aromatiques), 7,21-7,38 (5H, m, aromatiques). (c) Synthèse de l'acide (2R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)- 4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyrique On dissout le composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(b) (2,53 g) dans 25 ml de THF/H20 (4:1) et le mélange est refroidi à 0 C. On ajoute lentement 2,2 ml de H202 à 30 % goutte à goutte et sous agitation. Après 10 min, on ajoute 0,43 g de LiOH.H20 et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 30 ml de Na2SO3 à 10 %. Après agitation pendant 15 min, le solvant est concentré sous vide. Le résidu résultant est traité avec une solution saturée de NaHCO3 pour ajuster le pH à 10. Le mélange réactionnel est extrait avec CHCl3 (3 x 20 ml). La phase de CHCl3 est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. La benzyloxazolidinone libre pourrait être recris- tallisée et recyclée pour une nouvelle utilisation. La phase basique est ensuite refroidie et acidifiée jusqu'à pH 2 avec HC1 à 10 %. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc: n-hexane (1:3). On obtient 1,13 g du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 92-94. SM (m/e): 324 (M+), 233, 124 (BP), 84, 55. IR (cm 1): 2968, 1731, 1509, 1470, 1443, 1371. RMN de H (CDC13): 6 1,45 (9H, s, t-Bu), 2,10 (2H, d, -CH2-), 2,60 (2H, d, -CH2-), 3,08 (1H, large s, -CH-), 3,78 (3H, s, -OCH3-), 4,00 (2H, t, -CH2-), 6,70 (4H, s, aromatiques). (d) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(tert-butoxy- carbonylméthyl]-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]- L-phénylalanine On dissout 500 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(c) dans 8 ml d'un mélange THF/DMF (3:1) et l'on ajoute, à 0 C, 329 mg de L-phénylalanine-N-méthylamide, 293 mg de DEPC et 182 mg de Et3N. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:nhexane (1:3). On obtient 0,64 g du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 105-107. SM (m/e): 485 (M +1+), 412, 361, 305, 120 (BP), 91, 58. IR (cm-1): 3292, 1728, 1641, 1548, 1509, 1233. RMN de 1H (CDC13): 6 1,42 (9H, s, t-Bu), 1,70-2,00 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,52 (2H, dd, -CH2-), 2,52 (3H, d, -CH3), 3,05 (1H, m, -CH-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 3,85 (2H, d, -CH2-), 4,50 (1H, m, -CH-), 5,90 (1H, large, s), 6,40 (1H, large, s), 6,70-7,30 (9H, m, aromatiques). (e) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(1'-carboxy- méthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine On dissout 600 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(d) dans 10 ml de CH2Cl2, et l'on ajoute, à 0 C, 3 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et extrait avec CHC13 (3 x 20 ml). La phase de CHC13 est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient 470 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 171-173. SM (m/e): 428 (M+), 411, 288, 109 (BP), 55. IR (cm): 3310, 2932, 1719, 1644, 1605, 1230. RMN de H (CDCl3): 6 1,80-2,00 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,45 (2H, dd, -CH2), 2,58 (3H, s, -CH3), 3,05 (2H, d, -CH2), 3,75 (3H, s, -OCH3), 4, 50 (1H, t, -CH-), 6,70-7,30 (9H, m, aromatiques). Exemple 4: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[2'- (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)méthylène-oxy- 2'-oxoéthyl]-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]- L-phénylalanine-N-méthylamide (Composé 61) On dissout 51 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3 dans 2 ml de DMF et l'on ajoute, à 0 C, 18 mg de K2CO3 et 31 mg de 4-bromométhyl-5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole. Le mélange est agité à 0 C pendant 1 h. Le mélange réac- tionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:1). On obtient 45 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 98-100. SM (m/e): 555 (M+), 424, 301, 242, 162, 124, 69 (BP). IR (cm 1): 3418, 1821, 1740, 1638, 1545, 1509, 1392, 1233, 1155, 699. RMN de H (CDCl3): 6 1,57-1,82 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,15 (3H, s, - CH3), 2,47 (1H, d, -CH-), 2,67 (3H, d, -CH3), 2,70-2,88 (2H, m, -CH2-), 2,99 (1H, dd, -CH-), 3,16 (1H, dd, -CH-), 3,76 (3H, s, -OCH3-), 3,86 (1H, m, -CH-), 3,92 (1H, m, -CH-), 4,57 (1H, q, -CH-), 4,74 (1H, ABq, -CH-), 4,84 (1H, ABq, -CH-), 5,66 (1H, d, -NH-), 6,45 (1H, d, -NH-), 6,74 (2H, d, aromatiques), 6,81 (2H, d, aromatiques), 7,23- 7,32 (5H, m, aromatiques). Exemple5: Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino- 3-(4méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 18) (a) Synthèse du N-[(2R)-2-(tert-butoxycarboxylméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide On dissout 250 mg de l'acide (2R)-2-(tert-butoxy- carboxylméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoïque ayant été préparé selon l'Exemple 3 dans 6 ml d'un mélange THF/DMF (3:1), et l'on ajoute, à 0 C, 250 mg de 2(S)-2-amino- 3-(4-méthyl)phénylpropionyl-méthylamide, 140 mg de DEPC et 90 mg de Et3N. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange EtOAc:n- hexane (2:1>. On obtient 250 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore. SM (m/e): 530 (M++2), 455, 332, 264, 124 (BP). IR (cm-1): 3286, 2920, 1722, 1644, 1557. RMN de H (CDC13): 6 1,40 (9H, s, t-Bu), 1,50-1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2, 50 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,10 (2H, d, CH2), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,65-3,78 (1H, m, CH), 3,80-3,90 (2H, m, CH2), 4,50 (1H, t, CH), 6,60-7,20 (8H, m, aromatiques). (b) Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide On dissout 250 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 5(a) dans 4 ml de CH2Cl2 et l'on ajoute, à 0 C, 1,5 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Le mélange réac- tionnel est versé dans 30 ml d'eau glacée et extrait avec CHCl3 (3 x 20 ml). La phase de CHCl3 est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par recristallisation dans EtOH à 50 %. On obtient 175 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 189-191. SM (m/e): 454 (M±18), 331, 263, 121 (BP), 69. IR (cm 1): 3304, 3100, 1722, 1641, 1545. RMN de H (CDCl3): 6 1,55-1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,50 (2H, d, -CH2-), 2, 68 (3H, d, -CH3), 3,00 (2H, d, CH2), 3,70-3,75 (1H, d, -CH), 3,76 (3H, s, -OCH3), 3,77 (3H, s, -OCH3), 3,75-3,90 (2H, m, -CH2), 4,45 (1H, t, CH), 6,75-7,20 (8H, m, aromatiques). Exemple 6: Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino- 2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]- pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl- méthylamide (Composé 48) On dissout 125 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 5(b) dans 5 ml d'un mélange THF/DMF (3:1) et l'on ajoute, à 0 C, 25 mg de chlorure d'hydroxylammonium, 61 mg de DEPC et 72 mg de Et3N. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 10 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (5:1). On obtient 62 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 135-137. SM (m/e): 455 (M±32), 332, 263, 191, 121 (BP). RMN de H (CDC13): 6 1,55-1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,20 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,00 (2H, d, CH2), 3,60-3,70 (2H, m, CH2), 3,75 (6H, s, -OCH3, -OCH3), 3,85 (1H, t, CH), 4,45 (1H, t, CH), 6,70-7,20 (8H, m, aromatiques). Exemple 7: Synthèse du 2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phényl- alanyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 12) (a) Synthèse du 2-[[N-(2R)-2-(1 '-tert-butoxycarboxyméthyl)- -[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]- aminoéthanesulfonamide On dissout 500 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(c) dans 5 ml d'un mélange CH2C12/DMF (4:1) et l'on ajoute, à 0 C, 271 mg de HOBt, 339 mg de WSCDI et 0,19 mg de N- méthylmorpholine. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 h, et l'on ajoute au mélange 481 mg de 2-aminoéthanesulfonamide et 0,19 ml de N-méthyl- morpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (5:1). On obtient le composé recherché. SM (m/e): 517 (M±75), 468, 412, 242, 163, 120, 59 (BP). IR (KBr, cm 1): 3292, 2920, 1728, 1632, 1509, 1368, 1341, 1233, 1146, 822, 747, 699. RMN de H (CDC13): 6 1,43 (9H, s), 1,54-1,71 (4H, m), 2,42 (1H, dd, J= 16,1, 3,9 Hz), 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,16 (2H, d, J= 7,3 Hz), 3,25 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,61 (2H, q, J= 5,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,54 (1H, q, J= 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 6,48 (1H, d, J= 7, 3 Hz), 6,73-6,83 (4H, m), 7,14 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,22-7,32 (5H, m). (b) Synthèse du 2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)- -[ (4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]- aminoéthanesulfonamide On dissout 886 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 7(a) dans 6 ml de CH2Cl2 et l'on ajoute, à 0 C, 1 ml d'acide trifluoracétique. Lemélange est agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. On obtient le composé recherché sous forme de cristaux (54 %). SM (m/e): 394 (M±142), 264, 163, 120 (BP), 69. IR (KBr, cm 1): 3322, 2938, 1701, 1632, 1512, 1338, 1236, 1143, 1038, 741. RMN de H (DMSO): 6 1,61-1,69 (4H, m), 2,32 (1H, dd, J=16,2, 6,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J= 16,2, 7,6 Hz), 2,77 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J= 13, 7, 8,8 Hz), 3,06-3,20 (3H, m), 3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,92 (2H, t, J= 5,9 Hz), 4,52 (1H, dd, J=14,2, 8,3 Hz), 6,92-7,39 (11H, m), 8, 15 (1H, t, J=5,7 Hz), 8,29 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,24 (1H, large, s). Exemple 8: Synthèse du 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino- 2'-oxo-éthyl)-5-[ (4-méthoxyphényl)oxyl- pentanoyl] -L-phénylalanyl] aminoéthanesulfonamide (Composé 42) On dissout 363 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 7 dans 4 ml d'un mélange CH2C12/DMF (1:1) et l'on ajoute, à 0 C, 125 mg de HOBt, 156 mg de WSCDI et 89 Fg de N-méthylmorpholine. Après agitation pendant 1 heure, on ajoute, à 0 C, 0,11 ml de N-méthylmorpholine et 70 ml de chlorure d'hydroxylammonium et le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante. On verse une solution saturée de NaHCO3 et de l'éther dans le mélange réactionnel. Le précipité résultant est recueilli par filtration. On obtient le composé recherché (43 %). SM (m/e): 394 (M±157), 263, 156, 124, 69 (BP). -1 IR (KBr, cm): 3322, 2932, 1644, 1530, 1512, 1320, 1233, 1140, 1036, 814, 700. RMN de H (DMSO): 6 1,55-1,60 (4H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 14,2, 6,4 Hz), 2,73 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,12-3,15 (3H, m), 3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,50 (1H, s), 6,95-7, 37 (9H, m), 8,26 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,90 (1H, large, s), 10,55 (1H, large, s). Exemple 9: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)- 2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy- pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 28) (a) Synthèse de la 3-(4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl)- (4S)-4-benzyl-2-oxazolidine On dissout 16,0 g de l'acide 4-diméthyl-5-méthoxy- pentanoique ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 3(d) dans 150 ml de THF et l'on ajoute 12 ml de NEt3 à la solution, puis on ajoute lentement goutte à goutte, à 0 C, 14,5 ml de chlorure de pivaloyle et le mélange est laissé sous agitation à la température ambiante pendant 2 h. Dans un ballon séparé, on dissout 26,6 g de (S)-(-)-4-benzyl- 2-oxazolidine dans 150 ml de THF à -78 C, on ajoute à la solution 75 ml de n-butyl-lithium dans le n-hexane et le mélange est laissé sous agitation pendant 30 min. Cette solution est ensuite ajoutée à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C en 5 min. Le mélange est ensuite laissé sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml x 3), la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (5:1). On obtient 18,9 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore. SM (m/e): 319 (M+), 174, 178, 55 (BP). IR (cm-1): 2950, 2866, 1782, 1734, 1695. RMN de 1H (CDCl3): 6 0,93 (6H, s, -(CH3)2), 1,65-1,70 (2H, m, -CH2), 2, 70-2,80 (2H, m, -CH2), 2,90-3,00 (2H, m, -CH2-), 3,10 (2H, s, -CH2-), 3, 33 (3H, s, -OCH3), 4,10-4,25 (2H, m, -CH2), 4,60-4,70 (1H, m, -CH), 7,10-7,40 (5H, m, aroma- tiques). (b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2R)-2-(tert-butoxy- carboxylméthyl)-4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl)- 2-oxazolidinone On dissout 11,5 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(a) dans 100 ml de THF et l'on ajoute, à -78 C, 19,5 ml de diisopropylamidure de lithium (DAL) 2,0M dans l'hexane. Après agitation pendant 1 heure à -78 C, on ajoute goutte à goutte 26 ml de bromoacétate de tert-butyle. On laisse le mélange, que l'on a agité pendant 1 heure se réchauffer et l'on verse sur 150 ml de solution de NH4ClI Le mélange est extrait avec 150 ml d'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:5). On obtient 10,8 g du composé recherché sous forme de cristaux jaunes. P.F. ( C): 53. SM (m/e): 433 (M+), 320, 178, 143 (BP). IR (KBr, cm -1): 3300, 1800, 1750, 1400. RMN de H (CDCl3): 6 0,89 (6H, d, -(CH3)2), 1,24-1,27 (2H, m, -CH2), 1,44 (9H, s, tBu), 2,25 (2H, d, -CH2), 2,60-2,78 (2H, m, -CH2), 3,00-3,10 (2H, m -CH2), 3,21 (3H, s, -OCH3), 4,10-4,20 (2H, m, -CH2), 4,30 (1H, large s, -CH), 4,65 (1H, large s, -CH), 7,20-7,40 (5H, m, aromatiques). (c) Synthèse de l'acide (2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)- méthyl]-4-diméthyl-5-méthoxypentanoïque On dissout 10,0 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(b) dans 30 ml de THF et 10 ml de H20 et la solution est refroidie à 0 C. A la solution sous agitation, on ajoute lentement, goutte à goutte, 20 ml de H202 a 30 %. Après 10 min, on ajoute 1,9 g de LiOH*H2O et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 40 ml de Na2SO3 à 10 %. Après agitation pendant 20 min, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu résultant est traité avec une solution saturée de Na2CO3 pour ajuster le pH à 10. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. La benzyloxazolidinone libre peut être recristallisée et recyclée pour une nouvelle utilisation. La phase basique est ensuite refroidie et acidifiée jusqu'à pH 2 avec HCl à 10 %. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient 4,0 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore. -1 IR (KBr, cm): 2968, 1728, 1710, 1368, 1152. RMN de H (CDCl3): 6 0,91 (6H, d, -(CH3)2), 1,43 (9H, s, tBu), 1,80 (2H, d, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2), 2,86 (1H, large s, -CH), 3,06 (2H, s, -CH2), 3,28 (3H, s, -OCH3). (d) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(tert-butoxy- carbonylméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy]pentanoyl]- L-phénylalanine On dissout 1,0 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(c) dans 15 ml de DMF et l'on ajoute 0,94 g de N-méthylamide de phénylalanine et 5,0 g de NaHCO3. Le mélange est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute, à 0 C, 1,5 g de DPPA. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à 0 C et réchauffé à la température ambiante en 8 h. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait a l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml), et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (3:1). On obtient 0,9 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore. SM (m/e): 434 (M), 361, 161, 92 (BP). -1 IR (KBr, cm): 3292, 2968, 1710, 1536. RMN de H (CDC13): 6 0,81 (6H, d, -(CH3)2), 1,20-1,30 (2H, m, -CH2- ), 1,43 (9H, s, tBu), 2,10 (2H, d, -CH2), 2,50 (2H, d, -CH2-), 2,68 (3H, d, -CH3), 2,96 (2H, s, -CH2-), 3,00-3,15 (1H, m, -CH), 3,20 (3H, s, - OCH3), 4,55 (1H, q, -CH), 6,20 (1H, large s, -NH), 6,60 (1H, d, -NH), 7,10-7,40 (5H, m, aromatiques). (e) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(1'-carboxy- méthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-phénylalanine On dissout 600 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(d) dans 5 ml de CH2Cl2 et l'on ajoute, à 0 C, 2 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 10 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant EtOAc. On obtient 400 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore. SM (m/e): 360 (M±18), 302, 273, 163 (BP). IR (KBr, cm): 3292, 3070, 2926, 1707. RMN de 1H (CDC13): 6 0,84 (6H, d, -(CH3)2), 1,24-1,27 (2H, m, -CH2), 2, 20 (2H, d, -CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 2,70 (2H, d, -CH2), 2,85 (1H, large s, -CH), 3,08 (2H, s, -CH2), 3,25 (3H, s, -OCH3), 4,65 (1H, q, - CH), 6,20 (1H, large s, -NH), 7,10-7,30 (5H, m, aromatiques). [a]2 = -5,80 (c = 1, MeOH). [a]D =5,80 (c = 1, MeOH). Exemple 10: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)- 2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)- 4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]- L-phény1alanine (Composé 58) (a) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2(2'-hydroxyl- amino-2'-oxoéthyl)-4-[(4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl1]- L-phénylalanine On dissout 300 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9 dans 20 ml de DMF et l'on ajoute 144 mg de HOBt et 215 mg de N-éthylmorpholine. Le mélange est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute 152 mg de o-benzylhydroxyl- amine et 179 g de WSCDI. Le mélange est agité à la tempéra- ture ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution à 10 % de Na2CO3 et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant EtOAc. On obtient 380 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore. IR (KBr, cm -): 3292, 3058, 3022, 2944, 1734. RMN de 1H (CDCl3): 6 0,82 (6H, d, -(CH3)2), 1,20-1,30 (2H, m, -CH2-), 1, 70-1,80 (2H, m, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2-), 2,65 (3H, d, -CH3), 2,80 (1H, large s, -CH), 3,05 (2H, s, -CH2), 3,20 (3H, s, -OCH3), 4,45 (1H, q, CH), 4,88 (2H, s, CH2), 6,21 (1H, large s, -NH), 6,88 (1H, d, -CN), 7,107,40 (10H, m, aromatiques). (b) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxyl- amino-2'-oxoéthyl)-4-[(4-diméthyl-5-méthoxy)pentanoyl]- L-phénylalanine Un mélange de 350 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 10(a) et 5 mg de catalyseur à 5 % de Pd sur charbon dans 10 ml de MeOH est agité pendant 2 h dans une atmosphère d'hydrogène, filtré et concentré. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (7:1). On obtient 273 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs. P.F. ( C): 134-135. SM (m/e): 360 (M±33), 302, 162, 84 (BP). -1 IR (KBr, cm) : 3310, 3028, 2920, 1656, 1536. RMN de H (CDCl3): 6 0,61 (2H, d, CH2), 0,80 (6H, s, -(CH3)2), 1,10-1,30 (2H, m, - CH2), 2,01-2,10 (2H, m, -CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,05 (2H, s, CH2), 3, 05-3,15 (1H, m, -CH), 3,24 (3H, s, -OCH3), 4,50 (1H, q, -CH), 7, 02 (1H, large s, NH), 7,15-7,40 (5H, m, aromatiques), 7,70 (1H, d, NH). -I = 10,80 (c = 1, MeOH). TABLEAU 2 Composé No. P.F. ( C) composéNo. P.F. ( C) ComposéNo. P.F. ( C) 2 173-175 23 158-160 44 193-194 3 159-163 24 68-70 45 190-193 4 101-103 25 80-82 46 109-110 159-161 26 75-77 47 182-184 6 186-188 27 56-58 49 85-88 7 88-89 29 62-66 50 168-170 9 172-173 30 173-175 51 172-174 128-129 32 98-99 52 179-181 11 60-62 33 202-205 53 180-182 13 170-171 34 78-80 54 86-90 14 125 127 35 170-172 55 123-125 146-148 36 185--189 56 142-- 16 115-116 37 111-112 57 59-61 17 144-146 38 162-164 59 174-176 19 88-90 39 187-189 1 60 170-178 89-91 40 146-148 62 103-105 21 129-131 41 168-170 63 135-137 22 158-161 43 195-197 64 104-106 REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I): o R2 R1) A. COR3 () O o R1 est -OH, -NHOH ou -O'CH2 0> O CH3 0 R2 est -(CH2)n-O O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 -(CH2)n (n = 1 à 4) ou J- CH2OCH3 CH3 A est _NH (o B est l'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle infé- I_'rieur) B N OU-NH/ 8 H3C-_ CH3 CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN sO2NH2 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V): o R2 HO)% COR3 - (Y) o o R2 est -(CH2)n-O-4 JO-alkyle inférieur (n = 2 à 4), -(CH2)n (n à 4) ou CH20CH3 jCH2OH CH3 A est -NH À- (o B est l'hydrogène, un groupe \fl aryle ou un groupe o-alkyle infé- B rieur) _ ou -NH" H3C C3CH3 CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN $SO2NH2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (II) o R2 R4Ok01_J OH m o R4 est un groupe alkyle et R2 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale (III) HA-COR3 (III) o A et R3 sont tels que définis ci-dessus, pour produire le composé de formule générale (IV) O R2 X1R40'ACOR3 (V) o R2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus, puis l'hydrolyse du produit de formule générale (IV) pour produire le composé de formule générale (V). 3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI): o R2 HONHJ. COR3 (VI) HONH o R2 est -(CH2)n-O O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 - (CH2 (n = 1 à 4) ou NCH2OCH3 CH3 A est.NH A et(o B est l'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle infé- s rieur) \N -NH, ou H3C CH3 CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN"-5S02NH2,e caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (V) o R2 HO'"XA COR3 () o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, avec une hydroxylamine en présence de réactifs de couplage pour produire le composé de formule générale (VI). 4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VII): o R2 W JA. COR3 yj o \M o R2 est -(CH2)n-O-:--O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 (CH2)n 1CH20H (n = I à 4) ou," CH20CH3 CH3 (o B est l'hydrogène, un groupe A est -.NH aryle ou un groupe o-alkyle infé- rieur) --NH ou O U H3C CH3 -CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou.HNI'%NSO2NH2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (V) o R2 2 OCOA so R3 -(n) O o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule suivante en présence d'un agent de désoxydation pour produire le composé de formule générale (VII). 5. Composition pharmaceutique à utiliser dans le traitement et/ou la prévention d'affections associées à la destruction de la matrice extracellulaire provoquée par une métalloprotéinase de la matrice extracellulaire, caracté- risée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule générale (I): o R2 R,)VY A. COR3 a O o R1 est -OH, -NHOH ou -O'CH2)o0 CH3 R2 est -(CH2)n-O --O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 -(CH2)n (n = 1 à 4) ou --CH2OCH3 CH3 A est NHV (O B est l'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle infé- rieur) - y OU -NHV ou HCH3C CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN NtSO2NH2' ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec un support pharmaceutiquement acceptable.