Brevet FR2751653A1 — publié le 19980130

La présente invention a pour objet des dérivés de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle * Z représente un groupe -CH=CH- ou -CH2-CH2-, et * R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, alkyle, fluoroalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyfluoroalkyle. Dans le cadre de la présente invention: * un groupe alkyle est un groupe aliphatique, saturé, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, * un groupe hydroxyalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe hydroxy, * un groupe fluoroalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un au moins des atomes de carbone est substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, * un groupe hydroxyfluoroalkyle est un groupe fluoroalkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe hydroxy. Selon un aspect particulièrement avantageux de l'invention, R1Z est choisi parmi le groupe éthényle, 2-phényléthényle, 2-phényléthyle, 5,5, 5-trifluoropentyle, 5,5, 5-trifluoropentényle, 5, 5,5-trifluoro-4-hydroxypentyle et 5,5,5trifluoro-4-hydroxypentényle Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule (I) dans laquelle R1Z représente un groupe R1-CH=CH-, à l'exception des composés dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, existent sous forme d'isomères cis ou trans. Ces formes, ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe. Selon ce procédé, on fait réagir de la (6-formylbenzofuran-~ 3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one de formule (III) avec un sel de triphénylphosphonium de formule (II), en particulier un halogénure de triphénylphosphonium, tel un bromure de triphénylphosphonium, en présence d'une base telle le carbonate de potassium. On peut ainsi préparer un composé selon l'invention de formule (Ia), dans lequel Z représente un groupe -CH=CH-. On peut ensuite réduire le composé de formule (Ia) pour préparer un composé selon l'invention de formule (lob) . Cette réduction peut être réalisée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel le palladium de charbon. Dans les composés de formule (II), (Ia) et (Ib), R1 a l'une des significations données dans la formule (I). Les composés de formule (III) peuvent être préparés par traitement de la [6-(hydroxyméthyl)benzofuran-3-yl]-5 (méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one de formule (IV) avec le chlorure d'oxalyle et le diméthylsulfoxyde (DMSO). Ce traitement peut être réalisé à une température de l'ordre de -709C. Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par traitement de la [5-(méthoxyméthyl)-2-oxooxazolidin-3yl]benzofurane-6-carboxylate de méthyle de formule (V), au moyen d'un complexe borane-diméthylsulfure (BH3.S(CH3)2). Le composé de formule (V) peut être préparé par traitement de trifluorométhanesulfonate de [5- (méthoxyméthyl) -2-oxo oxazolidin-3-yl]benzofuran-6-yle de formule (VI) par l'acétate de palladium en présence de monoxyde de carbone. Le composé de formule (VI) peut être préparé par réaction de la 3- (6-hydroxybenzofuran-3-yl) -5- (méthoxyméthyl) oxazolidin- 2-one de formule (VII) avec de l'anhydride trifluorométhane sulfonique (Tf20) Le composé de formule (VII) peut lui-même être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet français N095.11902, déposée le 11 octobre 1995 au nom de la demanderesse, dont référence est totalement intégrée dans la présente description. Selon un aspect avantageux de 11 invention, on peut préparer les composés de formule (Ia) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, en faisant réagir le composé de formule (VI) mentionné plus haut avec du tributylvinylétain, en présence de chlorure de lithium et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Selon que l'on souhaite préparer un composé de formule (I) sous forme d'énantiomères (R), (S) ou d'un mélange de ces énantiomères, on met en un oeuvre un composé de formule (VII) qui se présente lui-même sous forme, respectivement, d'énantiomères (S), (R) ou d'un mélange de ces énantiomères, la chiralité s'entendant ici en référence à l'atome de carbone en position 5 du cycle oxazolidinone. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la préparation de quelques composés de 1 invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1: 5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthényl) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one 1.1. trifluorométhanesulfonate de(R)-3-[5-(méthoxyméthyl)-2oxooxazolidin-3-yl]benzofuran-6-yle A une solution maintenue à -200C de 7,6 g (0,029 mole) de(R)-3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl)~ oxazolidin-2-one dans 60 ml de pyridine, on ajoute lentement 5,8 ml (0,035 mole) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Après retour à la température ambiante, on verse dans la glace et on amène le mélange à un pH de 6 au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane 10/90. On récupère 10,2 g de produit. Point de fusion: 98 "C 1.2. (R) -3-[5- (méthoxyméthyl) -2-oxooxazolidin-3-yl]benzo furane-6-carboxylate de méthyle A une solution de 15,4 g (0,033 mole) de trifluorométhane sulfonate de [(R) -5- (méthoxyméthyl) -2-oxooxazolidin-3-yl] - benzofuran-6-yle dans 234 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,26 g (0,001 mole) d'acétate de palladium, 12 ml (0,086 mole) de triéthylamine, 86 ml de méthanol et 0,48 g (0,001 mole) de bis(diphénylphosphinopropane). On place le mélange sous atmosphère de monoxyde de carbone et on chauffe pendant trois heures. On filtre ensuite sur célite, on reprend le filtrat avec de l'éther éthylique, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore la phase aqueuse sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99/1. On récupère 5,3 g de produit. Point de fusion: 1160C 1.3. (R)-3-[6-(hydroxyméthyl)benzofuran-3-yl]-5-(méthoxy- méthyl)oxazolidin-2-one A une solution de 3,3 g (0,011 mole) de (R)-3-[5-(méthoxy méthyl) -2-oxooxazolidin-3-yî]benzofurane-6-carboxylate de méthyle dans 40 ml de tétrahydrofurane, on ajoute en deux fois 22 ml (0,044 mole) d'un complexe borane-diméthylsulfure et on chauffe cinq heures à 55"C. On hydrolyse le milieu avec de l'acide chlorhydrique 1N. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99/1. Après cristallisation dans l'éther éthylique, on récupère 2,0 g de produit. Point de fusion: 112 OC. 1.4. (R)-3-(6-formylbenzofuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl) oxazolidin-2-one A une solution, refroidie à -700C, de 0,75 ml (8,6 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 ml (14,4 mmoles) de diméthylsulfoxyde dans 20 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 15 min. et on additionne lentement une solution de 2,0 g (7,2 mmoles) de ((R)-3-[6-(hydroxyméthyl)benzofuran-3-yl]-5-(méthOxy~ méthyl)oxazolidin-2-one dans 35 ml de dichlorométhane. On agite pendant trois heures à -70 C et on ajoute 5,0 ml (36 mmoles) de triéthylamine. Après retour à la température ambiante, on verse le mélange dans 50 ml d'eau, on extrait le produit avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice et on récupère une huile que l'on cristallise dans l'éther éthylique. On obtient 1,1 g de produit. Point de fusion: 94-95"C. 1.5. (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (2-phényléthényl)benzo furan-3-yl]oxazolidin-2-one On chauffe pendant quatre heures à 800C un mélange comprenant 0,30 g (1,1 mmoles) de (R)-3-(6-formylbenzofuran3-yl)-5-(méthoxyméthyl) oxazolidin-2-one, 0,56 g (1,3 mmoles) de bromure de (phénylméthyl)triphénylphosphonium, 0,21 g (1,5 mmoles) de carbonate de potassium dans 3,5 ml de dioxane et 0,22 ml de formamide. On verse ensuite le mélange dans l'eau, on extrait le produit à l'acétate méthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane. On récupère 0,28 g de produit qui se présente sous la forme, d'une part de 0,21 g d'un mélange cis/trans et, d'autre part, de 0,07 g d'isomère trans pur. Point de fusion: 179179, 60C. [a]20 = -34,4 (c=1; diméthylsulfoxyde). Exemple 2: (R) -5- (méthoxyméthyl) -3-[6- (2-phényléthyl)benzo furan-3-yl]oxazolidin-2-one A une solution dans 8 ml d'éthanol et 4 ml de tétrahydrofurane de 0,13 g (0,37 mmole) du mélange cis/trans de(R)-5-(méthOxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthényl)benzOfuran-3- yl]oxazolidin-2-one obtenu à l'exemple 1, on ajoute 0,03 g de palladium sur charbon. On place le mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant huit heures, on élimine le palladium sur charbon par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. Puis, on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 98/2. On récupère 0,02 g de produit. Point de fusion: 97,0-97,30C. [a]20 = -35,40(c=0,5; dichlorométhane). Exemple 3: (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6- ( 5,5,5-trifluoro pent-1-ényl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one On chauffe pendant quatre heures, à reflux, un mélange comprenant 0,30 g (1,1 mmoles) de R)-3-(6-formylbenzofuran-~ 3-yl)-5-(méthoxyméthyl) oxazolidin-2-one, 0,59 g (1,3 mmoles) de bromure de (4,4,4-trifluorobutyl)triphényl~ phosphonium, 0,21 g (1,5 mmoles) de carbonate de potassium dans 3,5 ml de dioxane et 0,22 ml de formamide. On verse ensuite le mélange dans l'eau, on extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 99,5/0,5. On cristallise le produit dans l'éther de pétrole et on en récupère 0,35 g sous forme d'un mélange cis/trans de 67/33. Point de fusion: 57-63 OC. [a] 20 = -36,3 (c=1; dichlorométhane). Exemple 4: (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6- ( 5,5,5-trifluoro pentyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one A une solution dans 5 ml d'éthanol de 0,13 g (0,35 mmole) du mélange cis/trans de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5- trifluoropent-1-ényl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one obtenu à l'exemple 3, on ajoute 0,03 g de palladium sur charbon. On place le mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant huit heures, on élimine le palladium sur charbon par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie ensuite le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99,5/0,5. On récupère 0,1 g de produit. Point de fusion: 65,7-65,9 OC. [a] 20 = 31,60(c=1; dichlorométhane). Exemple 5: (R) -3-(6-éthénylbenzofuran-3-yl)-5-(méthoxy méthyl)oxazolidin-2-one On chauffe à 1010C un mélange de 3,6 g (9,1 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de(R)-3-[5-(méthoxyméthyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzofuran-6-yle, 1,1 g (27,3 mmoles) de chlorure de lithium, 2,9 g (9,1 mmoles) de tributylvinylétain et 0,18 g (0,15 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, dans 40 ml de dioxane. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70/30. On récupère 1,9 g de produit. Point de fusion: 89,0-89,1"C. [a]2D0 -49,40(c=1; dichlorométhane). Le Tableau suivant rassemble des composés selon l'invention, ainsi que leurs caractéristiques physiques. Ces composés ont été préparés selon les procédés décrits dans les exemples ci-dessus. Tableau N" R1Z Config. P.F. ("C) []2Do 1 H2C=CH (R) 89,0-89,1 9H CF3~CH 3 (R) 5 (R) 3(R),5(R) 2 CF3CH trans 116,5-116,8 -15,10 (a) OH 3 F3c2 3(R) ,5(R) 85,8-86,2 18,0 (a) (R), 4 CF,IEECH cis/ 57-63 - 36,3 (a) trans 5 CF32^scH2 (R) 65,7-65,9 -31, 60(a) 6 2-phényléthényle trans 179,0-179,6 -34,4 (b) trans 7 2-hénvléthyle (Rl 97 0-97 3 35 40 (a) : (c=1; CH2C12) (b) : (c=1; diméthylsulfoxyde) (c) : (c=0,5; CH2Cl2) Dans le Tableau, la notation 3 (R) est relative à la configuration du carbone chiral du groupe R1. Les composés de 1 invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B. Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983). Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 ul d'homogénat (5 mg de tissu) à 37"C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14Cjsérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 AM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C] phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 AM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 ul. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 ul d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radio-activité. Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B). Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 1 nN et des valeurs voisines de 100 nM, alors que les Ki (MAO-B) varient entre 2 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM. Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être supérieur à 103. D'autres sont des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être compris entre 0,1 et 10. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de toute nature, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales,dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, les attaques de panique, le traitement de la dépendance et du sevrage liés à la consommation d'alcool, de tabac et/ou de stupéfiants, et la perte d'appétit. Les composés de 1 invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. La dose de principe actif administrée est généralement comprise entre 0,01 et 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises. Annexe Revendications 1.Dérivés de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle * Z représente un groupe -CH=CH- ou -CH2-CH2-, et * R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, alkyle, fluoroalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxy fluoroalkyle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères purs ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1Z est choisi parmi le groupe éthényle, 2-phényléthényle, 2-phényléthyle, 5,5, 5-trifluoropentyle, 5,5, 5-trifluoro- pentényle, 5, 5, 5-trifluoro-4-hydroxy-n-pentyle et 5,5,5trifluoro-4-hydroxypentényle. 3. La (R) -5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthényl)~ benzofuran-3-yl j oxazolidin-2-one. 4. La ( R) - 5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthyl)benzofuran- 3-yl]oxazolidin-2-one. 5. La (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6- (5,5, 5-trifluoropent-1- ényl) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one. 6. La (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoropentyl)- benzofuran-3-yl j oxazolidin-2-one. 7. La (R, R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4- hydroxypent-l-ényl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéréoisomères. 8. La (R, R) -5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4- hydroxypentyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéréoisomères. 9. La (R) -3- (6-éthénylbenzofuran-3-yl)-5- (méthoxyméthyl) oxazolidin-2-one. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la (6formylbenzOfuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one de formule (III) avec un dérivé du bromure de triphénylphosphonium de formule (II) R1CH2P+Ph3, Br, (II) dans laquelle R1 a l'une des significations indiquées dans la revendication 1, pour préparer un composé de formule (Ia) dans laquelle R1 a l'une des significations indiquées dans la revendication 1, puis, le cas échéant, on réduit le composé (Ia), par exemple par hydrogénation catalytique, pour préparer un composé de formule (Ib) dans laquelle R1 a l'une des significations indiquées dans la revendication 1. 11. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 9. 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 9, en association avec tout excipient approprié.