Brevet FR2755135A1 — publié le 19980430

NOUVEAUX DERIVES D'(a-AMINOPHOSPHINO)PEPTIDES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La perception, la transmission et la régulation des influx nociceptifs sont sous la dépendance de plusieurs neurotransmetteurs endogènes. En 1975, Hugues et coll. (Nature, 258, 577, 1975) ont mis en évidence les enképhalines, deux pentapeptides isolés primitivement de cerveaux de mammifères qui sont impliqués dans la transmission des influx douloureux. Les enképhalines se lient à, au moins, deux classes de récepteurs: les sites opioïdes N et Ô (Pert, Science, 179, 1011, 1973) dont les rôles et les localisations sont différents. Leurs propriétés antinociceptives ont été démontrées par Belluzi et coll. (Nature, X, 625, 1976). Cependant, l'analgésie induite par administration d'enképhalines exogènes est très fugace, à cause de la métabolisation rapide de ces peptides. Des analogues d'enképhalines rendus résistants à la dégradation enzymatique par des modifications chiques, ont été synthétisés, mais leurs effets secondaires sont analogues à ceux de la morphine. Les enképhalines sont physiologiquement dégradées par deux types d'activités enzymatiques qui métabolisent in vivo les enképhalines: l'endopeptidase neutre (EC 3.4.24.11) (également désigné par EPN) qui coupe la liaison Gly3-Phe4 et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2) (également désigné par APN) qui coupe la liaison Tyrl-Gly2 (revue dans Roques et al., Pharmacol. Rev., 1993). L'existence d'une double voie de dégradation des enképhalines (voie aminopeptidasique et voie endopeptidasique) a conduit à envisager la possibilité de créer des molécules capables d'inhiber conjointement les deux peptidases et ainsi obtenir par administration de ces inhibiteurs une réponse analgésique "physiologique" par protection des enképhalines endogènes. La conception d'inhibiteurs mixtes prodrogues rapportée dans le brevet européen (EP n" 0487620) et (Fournié-Zaluski et al., J. Med. Chem. 35, 2473, 1992), a montré que cette approche était particulièrement efficace. Ces composés et plus particulièrement le RB 101 et le RB 1000 présentent des propriétés analgésiques et antidépressives importantes après administration i.v. ou par voie orale (Noble et al., J. Pharm. Exp. Ther., 261, 181, 1992 Baamonde et al., Eur. J. Pharmacol., 216, 157, 1992). Ces composés sont constitués de l'association chimique, par un pont disulfure, d'un inhibiteur d'APN et d'un inhibiteur d'EPN. Cette entité très hydrophobe franchit la Barrière Hémato-Encéphalique puis le pont disulfure est réduit par les réductases cérébrales, libérant en même temps les deux inhibiteurs dans le cerveau. Cependant, ces composés ne répondent pas parfaitement au concept d'inhibiteurs mixtes puisque la prodrogue libère deux molécules différentes chacune active sur sa cible particulière. L'un des objets de l'invention est de fournir de nouveaux composés, qui se comportent comme de véritables inhibiteurs mixtes d'APN et d'EPN capables d' inhiber conjointement les deux activités enzymatiques responsables de la dégradation des enképhalines et de manifester leurs propriétés pharmacologiques après injection intraveineuse (i.v.) sous cutanée (s.c.) ou par voie orale (per os). L'invention est basée sur le fait que les deux enzymes dégradant les enképhalines appartiennent aux groupes des métallopeptidases à zinc et qu'il existe de ce fait une certaine similarité dans leurs sites actifs. Toutefois, de manière à reconnaître ces deux structures différentes, il est nécessaire de satisfaire aux exigences spécifiques de chaque enzyme tout en évitant des empêchements stériques ou électroniques dans la reconnaissance d'une des deux peptidases. Un autre objet de l'invention est de fournir de nouveaux composés, qui présentent certaines propriétés des substances morphiniques en particulier l'analgésie, les effets bénéfiques sur le comportement (antidépresseurs, sédatifs, anxiolytiques, désinhibiteurs et promnésiques), et les effets périphériques (antidiarréique, antitussif, hypotenseur, anti-inflammatoire ...), mais aucun des effets néfastes des morphinique (tolérance, dépendance physique et psychique et dépression respiratoire, stase intestinale, etc...). La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'(a-ainophosphino)peptides de formule générale (I): dans laquelle - R1 et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène, le groupement NH2 correspondant pouvant être sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, - ou R1 et R2 pris ensemble forment un groupement insaturé de formule de R'(R")C =, dans laquelle * R' représente un groupement phényl monosubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle ou disubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle et en position 4 (ou 5) par un halogène notamment le fluor ou le chlore, un groupement NO2, un hydroxyle ou un alcoxy OR dans lequel R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, * R" représente un cycle phényl substitué ou non par un ou plusieurs halogènes notamment le fluor et le chlore ou un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes pris parmi O, S, N, - R3 représente: un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substituée ou non : i) par un groupe ORg dans laquelle Rg est un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de C1 à C4, ou un reste phényle ou benzyle, ii) par un groupe thioéther SR9, Rg ayant la même définition que ci-dessus ou un groupe thioéther oxydé S(O)R9, Rg ayant la même définition que ci-dessus, iii) par un groupe NHR9 ou N(Rg)2, iv) par un groupe guanidinium, v) par un groupe COOR9, un groupe cycloalkyle ou méthyl cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substitués : i) par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, ii) ou par un groupe OR10 ou SR10, R10 étant un groupement aikylé de 1 à 4 atomes de carbone, le thioéther SR10 étant oxydé ou non sur l'atome de soufre, iii) ou par un groupe amine éventuellement mono- ou di-substitué par un groupe allyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, iv) ou par un groupe nitro, v) ou par un groupement phényl, un groupe méthylène substitué par un hétérocycle de 5 à 8 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'oxygène, un atome d'azote, ou un atome de soufre éventuellement oxydés sous forme de Noxyde ou de S-oxyde. - R4 représente: un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl comportant 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe alkylcycloallcyl comportant 4 à 13 atomes de carbone, . un groupe benzyl ou phényl éventuellement substitué par 1 à 5 atomes d'halogène ou un groupe hydroxy ou un groupe nitro ou un groupe trifluorométyl ou un groupe alkoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkyl de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyloxycarbonyl dont la partie alcoyle contient de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcoylcarbonyl dont la partie alcoyle contient de 1 à 20 atomes de carbone, - R5 représente . un atome d'hydrogène, . une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substituée ou non par un groupe hydroxy, éther ORg dans lequel le groupe R9 a la même signification que précédemment, un groupe thiol SH, thioéther SR9 (Rg ayant la même signification que précédemment) ou un groupe thioéther oxydé en sulfoxyde, un groupe NHR9 ou N(Rg)2 ou un groupement guanidinium ou un groupe COOR9, un groupe cycloalkyle ou méthylcycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substitué par un groupement phényl, par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, par un hydroxyle ou un thiol, un éther ou un thioéther étant oxydé ou non sur l'atome de soufre, par un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe aikyle-aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'oxygène, ou un atome d'azote, ou un atome de soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, - Z peut représenter un groupement -CH(R6)CH(R7)n-COOR8, dans lequel n est égal à 0 ou 1, - Z peut représenter un système bicyclique contenant une azépinone diversement substituée et N-substituée par un groupement (CH2)mCOORg, m étant égal à 1 ou 2, - Z peut également représenter un système tricyclique contenant une azépinone diversement substituée et contenant un groupement COORg, - R6 et R7 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement allyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué ou non par des groupements hydroxy ou éther ORg, thiol SH ou thioéther, SR9 (Rg ayant la définition précisée précédemment), un groupement NHR9 ou N(Rg)2, ou un groupement guanidinium ou un groupement COOR9, un groupement phényl ou benzyl substitué ou non par 1 à 5 atomes d'halogène, un groupement phényl, un groupement OR10 ou SR10, R10 ayant la définition précisée ci-dessus, - R6 et R7 peuvent également représenter des chaînes hydrocarbonées saturées ou insaturées contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lesquels 1 à 2 atomes de carbone peuvent être substitués par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote constituant un ou plusieurs cycles saturés ou aromatiques à 5 ou 6 maillons ou d'hétérocycles saturés ou aromatiques à 5 ou 6 maillons. - R8 représente: un atome d'hydrogène, ou un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou insaturé, . un groupement phényl ou benzyle, . ou un groupement morpholinyle -N-C4HgO, . un groupement piperidinyle -N-C5H10, éventuellement substitués par un reste -OH, un reste -CO2H, un reste COOR', dans lequel R' représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste benzyle, un groupement pyralozinyle-N-C4Hg-N-R" dans lequel R" représente une chaîne alllylée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou un reste phényle. Les composés de formule (I) ont de 3 à 6 atomes de carbone asymétriques. Ils existent donc sous forme de mélange racémiques, sous formes d'énantiomètres, de diastéréoisomères ou de stéréoisomères. Des synthèses de composés optiquement purs sont revendiquées -par la synthèse enantiosélective ou la résolution, par une amine chirale, de l'acide a-aminophosphoneux IV, -par l'addition de Mickael en présence d'inducteurs chiraux conduisant aux composés II avec une stéréochimie parfaitement définie. Dans le cas de synthèse conduisant à des mélanges de stéréoisomères, une séparation par HPLC semi-préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 30%, 15 ml/min) est effectuée, permettant une étude biochimique et pharmacologique séparée de chaque stéréoisomère. On se reportera ci-après aux exemples (composé 10). L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule (I) pour lesquels R1 = R2 = H, obtenus avec des acides organiques ou minéraux pharmacologiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, le nitrate, les borates, les phosphates, le méthane sulfonate, l'acétate, le fumarate, le succinate, l'ascorbate, l'oxalate, le lactate, le pyruvate, le citrate, le tartrate, le maléate, le malonate, le benzoate, le diaminobenzène sulfonate, le chromoglycate, le benzène sulfonate, le cyclohexane sulfonate, le toluène sulfonate, le dipropyl acétate, le glucose-1 phosphate, le pamoate et le palmitate. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne de nouveaux dérivés d'(a-aminophosphino) peptides de formule suivante (I) dans laquelle R3, R5 et Z ont les significations indiquées ciZessus, R1, R2, R4 et R8 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant pouvant être sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne de nouveaux dérivés d'(a-aminophosphino) peptides de formule suivante (I): dans laquelle - R4 et R8 sont différents de l'hydrogène, et ont les significations indiquées ci-dessus, - soit R1 et R2 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant étant sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, - soit R1 et R2 représentent un groupe imine de formule R' (R")C =, dans laquelle R' représente un groupement phényl monosubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle ou disubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle et en position 4 (ou 5) par un halogène notamment le fluor ou le chlore, un groupement NO2, un hydroxyle ou un alcoxy OR dans lequel R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, R" représente un cycle phényl substitué ou non par un ou plusieurs halogènes notamment le fluor et le chlore ou un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes pris parmi O, S, N, - R3, Rg, R6, R7 et n ayant les significations indiquées cidessus. Ces composés constituent des prodrogues. Une classe avantageuse de prodrogues est constituée par les composés formule I pour lesquels les groupement R1 et R2 pris ensemble forment un groupement imine de formule R'R"C=. Ils sont obtenus par condensation d'une cétone R'(R")C=O sur les composés de formule I dans lesquels R1=R2=H. R' et R" sont définis comme précédemment. Les cétone R'(R")C=O sont obtenues par réarrangement de Fries des esters correspondant, R"CO2R'. A titre d'exemples sont rapportés dans le tableau III quelques-uns des produits prodrogues. Une classe avantageuse de produits de l'invention est constituée par ceux définis ci-dessus dans lesquels - R1 et R2 représentent : H - R3 représente: CH2Ph, CH3, CH2CH(CH3)2, (CH2)2SCH3, Ph, (CH2)2Ph - R4 représente : H - R5 représente: CH2Ph, CH2CH(CH3)2, CH2Ph-Ph - R6 représente: CH2Ph, CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH3 - R8 représente : H - n = 0, 1, et lorsque n = 1, R7 représente H. Une classe avantageuse de prodrogues de l'invention est constituée par ceux définis ci-dessus dans lesquels - R1 représente : 4-pyrrolyl, 2-furanyl, 2-thiényl, phényl, 4-Cl-phényl, - R2 représente : 2-OH-5-F-phényl, 2-OH-5-Cl-phényl, - R3, R4, R5, R6 et R8 représentent CH2-C6Hs, -n = 0. L'invention concerne un procédé de préparation des produits définis cidessus, caractérisé en ce que lton fait réagir l'acide phosphinylpropanoïque de formule générale (il) : dans laquelle, - R3, et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, - R1 représente un groupement de biphénylméthyle ou de terbutoxycarbonyle ou de benzyloxycarbonyle ou de fluorénylméthoxycarbonyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement d'alkyle tel que méthyle ou éthyle ou un groupement benzyle, sur une amine de formule générale (III): H2N - Z (III) dans laquelle Z a les significations indiquées ci-dessus. Dans le cas où Z représente un groupement -CH(R6)CH(R7)n-COORg et n vaut 0 ou 1, le composé de formule (III) NH2-Z représente alors un a ou un ss amino acide naturel ou non qui peut être synthétisé suivant les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art. Dans le cas où Z représente un système bicyclique contenant une azépinone diversement substituée et N-substituée par un groupement (CH2)mCOOR8, m étant égal à 1 ou 2, NH2-Z peut être préparé selon la méthode décrite par Warshawsky et al., Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), p. 975. Dans le cas où Z représente un système tricyclique contenant une azépinone diversement subsituée et contenant un groupement COOR8, NH2-Z peut être préparé selon la méthode décrite par Flynn et al., JACS (1987), 109:7914. Généralement le couplage de l'acide de formule (II) sur l'amine de formule générale (III) est effectué en opérant dans un solvant organique comme le diméthylformamide, en présence de BOP, à une température du mélange réactionnel voisine de 20 C. Lorsque le produit de formule générale (III) est utilisé sous forme de sel avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la diisopropyléthylamine. Pour préparer les produits de formule (II) définis ci-dessus, on peut procéder de la façon suivante - on additionne l'acide phosphinique de formule générale (1V) dans laquelle, - R3 est défini ci-dessus, - R1 représente un groupement de biphénylméthyle ou de terbutoxycarbonyle ou de benzyloxycarbonyle ou de fluorénylméhtoxycarbonyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement d'alcoyle tel que méthyle ou éthyl ou un groupement benzyle, sur les dérivés de l'ester acrylique de formule (V): dans laquelle - R5 est défini ci-dessus. Généralement, la réaction d'addition est effectuée sans solvant ou dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile, en présence de N,Obis(triméthylsilyl)acétamide à une température du mélange réactionnel comprise entre 0 C et 100 . Ensuite, la saponification des produits obtenus précédemment est effectuée par la soude dans un mélange d'eau et alcool tel que méthanol ou éthanol à une température comprise entre 0 C et 200C, pour conduire aux produits de formule générale (II). Pour préparer les composés de formule (I), dans laquelle R1, R2, R4 et R8 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant pouvant être sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, on peut faire réagir l'acide phosphinylpropanoïque de formule générale (II): dans laquelle - R3, et R5 sont définis ci-dessus, - R1 représente un groupement de biphénylméthyle ou de terbutoxycarbonyle ou de benzyloxycarbonyle ou de fluorénylméthoxycarbonyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement d'alkyle tel que méthyle ou éthyle ou un groupement benzyle, sur une amine de formule générale (III): H2N - 7, (III) dans laquelle Z est défini ci-dessus, et en ce que l'on déprotège R1, et le cas échéant R4 et R8 pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R1, R2, R4 et R8 représentent l'hydrogène, et dans le cas où NH2 est sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, on procède à l'addition d'un acide pour former le sel correspondant. Pour préparer les produits définis ci-dessus, dans lesquels - R4 et R8 sont différents de l'hydrogène, et ont les significations indiquées ci-dessus, - soit R1 et R2 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant étant sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, - soit R1 et R2 représentent un groupe imine de formule R'R"C=, dans laquelle R' représente un groupement phényl monosubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle ou disubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle et en position 4 (ou 5) par un halogène notamment le fluor ou le chlore, un groupement NO2, un hydroxyle ou un alcoxy OR dans lequel R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, R" représente un cycle phényl substitué ou non par un ou plusieurs halogènes notamment le fluor et le chlore ou un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes pris parmi O, S, N, - R3, Rg, R6, R7 et n ayant les significations indiquées ci-dessus, on peut procéder de la façon suivante dans le cas où R1 et R2 représente un groupe mime, l'on condense une cétone R'(R")C=O, R' et R" ayant les significations indiquées ci-dessus sur un composé de formule (I) ci-dessus, dans lequel R1 et R2 représentent l'hydrogène, et dans le cas où NR1R2 est NH2, on procède à l'addition d'un acide pour former le sel correspondant, le substituant R4 ayant été introduit par condensation d'un alcool R40H dans lequel R4 a les significations indiquées ci-dessus à l'exception de l'hydrogène, en présence d'un agent de couplage tel que la dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et d'une base telle que la diméthylaminopyridine (DMAP), sur un composé de formule (I) dans lequel R1 = Boc, R2 représente H et R4 représente H. Les produits de formule (IV), dans laquelle R3 est défini comme précédemment, peuvent être obtenus par les procédés de préparation suivants - soit directement par le chlorhydrate de biphénylméthylamine, l'acide hypophosphoneux et différents aldéhydes. Généralement, cette réaction est effectuée dans un mélange d'eau et éthanol à une température de reflux du mélange réactionnel. - soit d'abord par préparation de biphénylméthylamine sous forme de sel de l'acide hypophosphoneux obtenu à partir de la biphénylméthylamine et d'acide hypophosphoneux. Ensuite, ce sel réagit avec différents aldéhydes. Cette réaction est effectuée dans l'éthanol anhydre à une température de reflux du mélange réactionnel, pour accéder aux produits VI: La déprotection de l'amine est généralement effectuée en opérant dans l'eau éventuellement acidifiée par un acide minéral tel que 1' acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique à une température de reflux du mélange réactionnel, ensuite le traitement par l'oxyde de propylène conduit aux produits de formule générale VII: dans laquelle R3 est défini comme précédemment. Selon l'invention, les produits de formule générale (IV) dans laquelle le symbole R1 représente un radical terbutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, fluorénylmétho-xycarbonyle, et R4 est défini comme précédemment, peuvent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (VII) dans laquelle R3 est défini comme précédemment. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par différentes méthodes. Par exemple, un halogénure d'alkyle ou aryle de préférence un bromure peut réagir avec le triéthylphosphonoacétate en présence de 1' hydrure de sodium pour accéder aux produits de formule dans laquelle R5 est défini comme précédemment. L'action du produit de formule (VUE) sur le formaldéhyde est généralement effectuée en présence de carbonate de potassium à une température de reflux du mélange réactionnel pour conduire aux produits de formule (V) dans laquelle R5 est défini comme précédemment. Les composés de formule générale (V) peuvent également être obtenus par réaction de Mannich sur un monoacide monoester d'un acide malonique de formule dans laquelle R5 est défini comme précédemment. L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active l'un au moins des composés décrits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également l'utilisation des dérivés de formule générale I pour la préparation de composés présentant des propriétés analgésiques, des effets bénéfiques sur le comportement (sédatifs, antidépresseurs, anxiolytiques, désinhibiteurs et promnésiques, euphorisants) et des effets périphériques (antidiarrhéiques, antitussifs, hypotenseurs, antiinflammatoires). Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Dans les exemples suivants, les protons des spectres de résonance magnétique nucléaire sont numérotés selon les règles de nomenclature en vigueur et les déplacements chimiques sont mesurés en ppm en utilisant le 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane (HMDS) comme étalon interne. EXEMPLE 1 2-benzyl-3-[Hydroxy (1 ' -amino-21 -phényléthyl)phosphonylj propanoyl- L-phénylalanine A. Hypophosphite de diohénvlméthvlammonium. A une solution de 8 g (121,2 mmol) de l'acide hypophosphoneux dans 30 ml d'éthanol anhydre, refroidi à 0 C, sont ajoutés goutte à goutte 22,21 g (121,2 mmol) d'aminodiphénylméthane en veillant à ce que la température ne dépassent pas 25"C. H se forme après addition un précipité blanc auquel on ajoute 200 ml d'éther diéthylique. Le précipité est filtré, rincé à l'éther diéthylique puis séché. On obtient, avec un rendement de 98,2%, 22,66 g d'hypophosphite de diphénylméthylammonium dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 176"-177"C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 5,5 (s, 1H, CH) ; 6,0-7,78 (d, J=472 Hz, P-H) ; 7,2-7,5 (m, 10H, aromatiques) ; 9,1 (s, br, 3H, NH3). B. Acide [1(R.S)-(N-diphénylméthylamino)-2-phényléthyl]phosphoneux. Une solution de 21 g (84,3 mmol) d'hypophosphite de diphénylméthylammonium dans 60 ml d'éthanol anhydre est porté au reflux. 20, 25 g (168,5 mmol) de phénylacétaldéhyde dans 20 ml d'éthanol anhydre sont ajoutés goutte à goutte. I1 se forme un précipité blanc abondant. Après addition, on maintient le reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'acétone. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec le même solvant. On obtient, avec un rendement de 62,9%, 18,6 g de l'acide [1(R,S) (N-diphénylméthylamino)-2-phényléthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 211 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 3,0-3,3 (m, 3H, CH2B et NCHa); 5,7 (s, 1H, CH2Ph), 6,0-8,1 (d, J=560 Hz, 1H, P-H); 7,0-7,55 (m, 16H, NH et aromatiques). C. Acide [1(R.S)-amino-2-phényléthyl]phosphoneux. Un mélange de 14,6 g (41,6 mmol) de l'acide [1(R,S)-(Ndiphénylméthylamino)-2-phényléthyl]phosphoneux et de 94 ml de l'acide bromhydrique aqueux à 48% est porté à reflux pendant 2 heures. Deux phases apparaissent. Le mélange est mis à sec par évaporation sous vide à chaud puis repris dans 94 ml d'eau. On lave trois fois la phase aqueuse à l'éther éthylique. La phase aqueuse, à nouveau évaporée, conduit au bromohydrate de l'hypophosphite de diphénylméthylammonium, qui est repris dans 58 ml d'éthanol absolu. On ajoute 20,4 ml d'oxyde de propylène, goutte à goutte, sous agitation, à 0 C. On observe la formation d'un précipité blanc abondant qui est filtré et lavé à l'éther diéthylique. On obtient, avec un rendement de 87,9%, 6,77 g de l'acide [1(R,S)-amino [1 (R,S)-(N-benzyloxycarbonylamino)-2-phényléthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 135 -136 -spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 2,7-3,1 (m, 2H, CH2B) 3,88 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,95 (m, 2H, CH2(Z)) ; 5,9-7,9 (d, 11=536Hz, 1H, P-H) ; 7,05-7,35 (m, 10H, aromatiques) ; 7,7 (d, J=8 Hz, 1H, NH). E. 2-Benzylpropénoate de méthvle. A une solution de 20 g (123,5 mmol) d'acide 2-benzylpropenoïque dans 12 ml de méthanol, refroidi à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 27 ml de chlorure de thionyle. La température est portée à reflux pendant 6 heures, le solvant est alors évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 30 ml d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par NaHCO3 10% puis par de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de acétate d'éthyle et hexane (1:3 en volume). On obtient, avec un rendement de 98%, 21,3 g de 2-benzylpropénoate de méthyle sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 3,55 (s, 2H, CH2Ph) ; 3,6 (s, 3H, CH3); 5,6-6,1 (d, J=140Hz, 2H, H2C=C) ; 7,2 (m, 5H, aromatiques). F. 2-benzyl-3-{Hydroy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl]phosphonyl} propanoate de méthyle. Une solution de 1 g (3,31 mmol) de l'acide [1(R,S)-(N- benzyloxycarbonylamino)-2-phényléthyl]pho sphoneux, 0,66 g (3,75 mmol) de 2-benzylpropenoate de méthyle et 3,1 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide est porté à 60 C pendant 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 60 ml d'une mélange d'acétate d'éthyle et d'eau (1:1 en volume). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous vide. Après purification par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de hexane, on obtient, avec un rendement de 67%, 1,04 g de 2-benzyl-3tHydroxy [1 ' -(N-benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl]phosphonyl} propanoate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 161 -163 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,62-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,65-2,9 (m, 5H, CH2B et CH2Ph et CHCO2) ; 3,45 (s, 3H, CH3); 3,8 (m, 2H, NCH&alpha;) ; 4,88 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,35 (m, 10H, aromatiques) ; 7, 65 (m, 1H, NH). G. Acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '- (N-benzvlaxvcarbonvlamino)- 2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoique A une solution de 1 g (2, 02 mmol) de 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoate de méthyle dans 20 ml de méthanol, on ajoute 20 ml de 1N NaOH. Après 10 heures d'agitation, on acidifie la milieu avec HCl 2N, on évapore ensuite le méthanol et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé. On obtient, avec un rendement de 100%, 0,97 g de l'acide 2-benzyl-3{Hydroxy[l -(N-benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl]phosphonyl) propanoique dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 178 -179 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,65-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,55-3,1 (m, 5H, CH2B et CH2Ph et CHCO2) ; 3,88 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,85 (m, 2H, CH2(Z)); 7,0-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 7,6 (d, J=8 Hz, 1H, NH). H. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl]phosphonyl} propanovl-L-phénvlalaninate de benzvle. A 200 mg (41,58 mmol) de l'acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[l '-(Nbenzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque, 178 mg (41,6 mmol) de L-phénylaninate de benzyle sous forme de sel de l'acide p-toluènesulfonique et 384 mg (0,87 mmol) de BOP dans 0,8 ml de diméthylformamide, on ajoute, sous agitation à température voisine de 20 C, 0,7 ml de diisopropyléthylamine. Après 30 minutes de réaction à cette température, on évapore le diméthylformamide sous pression réduite, on ajoute 12 ml de 1N HCl au résidu huileux obtenu. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et séché. On obtient, avec un rendement de 70,3%, 210 mg de 2-benzyl3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl} propanoyl-L-phénylalaninate de benzyle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion: 173 -176 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,5-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,5-3,1 (m, 7H, CH2B et 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,9 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,45 (m, 1H, CHCO2) ; 4,75-5,0 (m, 4H, CH2(Z) et CO2CH2Ph) ; 6,9-7,3 (m, 25H, aromatiques) ; 7,4-7,6 (m 1H, ZNH) ; 8,26-8,5 (m, 1H, NH). I. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamuno) 2'-phényléthyl]phosphonyl]} propanoyl-L-phénylalanine. A une solution de 140 mg (0,19 mmol) de 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2' -phényléthyl]phosphonyl] }propanoyl-Lphénylalaninate de benzyle dans 20 ml de méthanol, on ajoute, à 0 C, 20 mg de Pd/C. Le mélange est ensuite soumis à une hydrogénolyse à une température voisine de 20 C, sous agitation, en présence d'un courant de 112. Après 2 heures, le mélange réactionnel est filtré, rincé avec du méthanol. Au filtrat, on ajoute 1 équivalent d'HCl 6N. La solution est évaporée sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 84,1% 87 mg de chlorhydrate de 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 "-(N-benzyloxycarbonylamino)-2'- phényléthyl] phosphonyl]}propanoyl-L-phényl-alanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 220 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,1 (m, 7H, CH2B et 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,4 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,4 (m, 1H, CHCO2) ; 7,0-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3) ; 8,48,6 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H20, 35%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 2 2-benzyl-3-[Hydroxy(1'-amino-2'-phényléthyl)-phosphonyl] propanoyl-L-alanine A, 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2 '-Dhénvléthvljphosphonvi} propanoyl-L-alaninate de benzvle A partir de 300 mg (0,62 mmol) de acide 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(Nbenzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque et 219 mg (0,62 mmol) d'alaninate de benzyle sous forme de sel de l'acide p-toluènesulfonique, en suivant les conditions opératoires de 11 exemple 1, on obtient, avec un rendement de 71,9%, 288 mg de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-alaninate de benryle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 171 -174 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,0-1,3 (m, 3H, CH3); 1,52,1 (m, 2H, P-CH2); 2,5-3,1 (m, 5H, CH2B et CH2Ph et CHCO) ; 3,86 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,25 (m, 1H, CHCO2) ; 4,754,95 (m, 2H, CH2(Z)) ; 5,0 (m, 2H, CO2CH2Ph) ; 7,0-7,35 (m, 20H, aromatiques) ; 7,4-7,65 (m 1H, ZNH); 8,1-8,5 (m, 1H, NH). B. 2-benzyl-3-{hydroxy[1 '- (N-benzyloxvcarbonylamino)- 2'-phényl6thyl]phosphonyl} propanoyl-L-alanine A partir de 100 mg (0,16 mmol) du composé précédent, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 97,4%, 83,7 mg de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 ' -(N-benzyloxycarbonylamino)-2' - phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-L-alanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 192 -195 C -spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,95-1,2 (m, 3H, CH3); 1,4-1,9 (m, 2H, P-CH2); 2,5-3,1 (m, 5H, CH2B et CH2Ph et CHCO) ; 3,75 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,09 (m, 1H, CHCO2) ; 4,75-4,95 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,07,3 (m, 15H, aromatiques) ; 7,45 (m 1H, ZNH); 8,0-8,3 (m, 1H, NH). C. 2-benzvl-3-[Hydrnxv (i '-amino-2 -phényléthyl)phosphonyl]propanoyl- L-alanine. A une solution de 50 mg (0,09 mmol) de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-alanine dans 2,5 ml de dichlorométhane, refroidie à -10 C, on ajoute, sous N2, 0,45 ml de tribromure de bore en solution 1 M dans le dichlorométhane (0,45 mmol). Le mélange est agité pendant une heure à -10 C puis pendant 2 heures à une température voisine de 20 C. On ajoute 3 ml d'eau et évapore le dichlorométhane. La phase aqueuse est lavée avec d'éther diéthylique et évaporée à sec. Le produit est repris dans l'eau. Après lyophilisation, on obtient, avec un rendement de 100%, 45 mg de bromhydrate de 2-benzyl-3 [hydroxy(1'-amino-2'-phényléthyl)phosphonyl]propanoyl-L-alanine dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 210 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,0-1,28 (m, 3H, CH3); 1,4-2,25 (m, 2H, P-CH2); 2,5-2,8 (m, 2H, CH2B) ; 2,95 (m, 2H, CH2Ph) 3,05 (m, 1H, CHCO) ; 3,3-3,52 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,15 (m, 1H, CHCO2) 7,1-7,3 (m, 10H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3) ; 8,15-8,48 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H20, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 3 2-benzyl-3-[Hydroxy(1'-amino-2'-phényléthyl)phosphonyl]propanoyl L-leucine A. 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2-phényléthyl]phosphonyl} prnpanoyl-L-leucinate de méthyle. A partir de 150 mg (0,31 mmol) de l'acide 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque et 57 mg (0,31 mmol) de chlorhydrate de L-leucinate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 81,7%, 153 mg de 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-2'phényléthyl]phosphonyl} propanoyl-L-leucinate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 177 -180 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 0,55-0,85 (4d, 6H, 2xCH3) ; 1,052,0 (m, 5H, P-CH2 et CH2-CH) ; 2,55-3,1 (m, 5H, CH2B et CH2Ph et CHCO) ; 3,5 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,85 (m, 1H, NCHa) ; 4,15 (m, 1H, CHCO2) ; 4,78-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 7,427,7 (m 1H, ZNH) ; 8,05-8,35 (m, 1H, NH). B. 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl]phosphonyl}-propanoylL-leucine. A partir de 140 mg (0,23 mmol) de 2-benzyl-3-{hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-leucinate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 95%, 130 mg de 2-benzyl-3-{hydroxy[l '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-leucine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 196 -199 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,5-0,85 (m, 6H, 2xCH3) 0,95-2,1 (m, 5H, P-CH2 et CH2-CH) ; 2,5-3,13 (m, 5H, CH2B et CH2Ph et CHCO) ; 3,9 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,1 (m, 1H, CHCO2) ; 4,7-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 6,95-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 7,35-7,68 (m 1H, ZNH) ; 7,858,3 (m, 1H, NH). C. Bromhydrate de 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-leucine. A partir de 110 mg (0,19 mmol) de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl]phosphonyl) propanoyl-L-leucine en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 100 mg de bromhydrate de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-leucine dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 230 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,6-0,85 (m, 6H, 2xCH3) 1,4-2,25 (m, 5H, P-CH2 et CH2CH) ; 2,5-2,8 (m, 2H, CH2B) ; 2,9-3,15 (m, 3H, CH2Ph et CHCO) ; 3,3-3,5 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,15 (m, 1H, CHCO2) 7,2 (m, 10H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3) ; 8,12-8,42 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H20, 30%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 4 Acide 3-{2'-benzyl-3'-[hydroxyl(1"-amino-2" phényléthyl) phosphonylj propanoylamino }-4-phénylbutanoïque A. 1-Diazo-3(s)-terbutoxycarbonylamino-4-phényl-2-butanone. A une solution de 10 g (37,69 mmol) de Boc(s) phénylalanine dans 56 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidie à une température de -20 C, on ajoute, sous argon, 3,7 ml de N-méthylmorpholine puis, goutte à goutte, 4,4 ml de chloroformiate d'isobutyle en 30 minutes puis le mélange est filtré. Au filtrat, on ajoute l'excès de CH2N2 en solution dans l'éther diéthylique. Le mélange est agité, sous argon, pendant 30 minutes à -20 C puis pendant 2 heures à une température voisine de 20 C. L'excès de CH2N2 est enlevé par passage d'argon. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau, de l'acide citrique à 10%, du NaHCO3 1N, de l'eau, séché sur sulfate de sodium et filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 98%, 10,7 g de 1-diazo3(s)-terbutoxycarbonylamino-4-phényl-2-butanone dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 95 -96 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 1,28 (s, 9H, BOC) ; 2,6-3,0 (m, 2H, CH2); 4,1 (m, 1H, CH) ; 6,08 (s, 1H, CHN2) ; 7,2 (m, 6H, aromatiques et NH). B. 3(s)-Terbutoxycarbonylamino-4-phénylbutyrate de methvle. A une solution de 10,7 g (36,98 mmol) du composé précédent dans 110 ml de méthanol, on ajoute, sous N2, 12 ml de la solution de benzoate d'argent (1,15 g dans 23 ml de triéthylamine). Le mélange est agité à une température voisine de 20 C pendant 30 minutes. On ajoute encore 5, 5 ml de benzoate d'argent dans la même solvant. Le mélange est agité ensuite pendant 2 heures. On ajoute 35 ml de NaCl saturé, celite et charbon activé. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau, NaHCO3 1N, HCl 1N, de l'eau, séché sur sulfate de sodium et filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par recristallisation dans hexane, on obtient, avec un rendement de 78%, 8,4 g de 3(s)-terbutoxycarbonylamino-4phénylbutyrate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 51 -52 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,28 (s, 9H, BOC) ; 2,35 (d, J=8 Hz, 2H, CH2C02) ; 2,64 (d, J=8 Hz, 2H, CH2Ph) ; 3,5 (s, 3H, CH3) ; 3,9 (m, 1H, CH) ; 6,8 (d, J=8 Hz, NH) ; 7,05-7,3 (m, 5H, aromatiques). C. 3(s)-Amino-4phénvlbutvrate de méthyle. A une solution de 3 g (10,24 mmol) de 3(s)-terbutoxycarbonylamino4- phénylbutyrate de méthyle dans 1,2 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,2 ml de l'acide trifluoacétique. Le mélange est agité à une température voisine de 20 C pendant une heure. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 ml de dichlorométhane. On ajoute NaOH 1N jusqu'à pH=8. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 95,6%, 1,89 g de 3(s)-amino4-phénylbutyrate de méthyle sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes - Rf (CH3CO2Et) : 0,26 - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 2,58 (d, J=8 Hz, 2H, CH2CO2) ; 2,75-3,05 (m, 2H, CH2Ph) ; 3,6 (s, 3H, CH3); 3,72 (m, 1H, CH) ; 7,2-7,4 (m, 5H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3). D. 3-{2-benzyl-3'-[hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino) 2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino}-4-phénylbutylrate de méthyle. A partir de 260 mg (0,54 mmol) de de l'acide 2-benzyl-3-{hydroyx[1' (N-benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque et 105 mg (0,54 mmol) de 3(s)-amino4-phénylbutyrate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 71,3% 253 mg de 3-(2'-benzyl-3 '-Chydroxy(l "-(N-benzyloxycarbonylamino)- 2"-phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino}-4-phénylbutyrate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion: 172 -175 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,5-1,95 (m, 2H, P-CH2); 2,2 (d, J=8 Hz, 2H, CH2CO2) ; 2,5-3,1 (m, 7H, CH2B et 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,4 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,9 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,15 (m, 1H, CH); 4,754,98 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,3 (m, 20H, aromatiques) ; 7,4-7,58 (m 1H, ZNH) ; 7,8-8,0 (m, 1H, NH). E. Acide de 3-{2'-benzyl-3'-[hydroxy(1 "-(N-benzvloxvcarbonvlamino)- 2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino}-4-phénylbutanoique A partir de 200 mg (0,30 mmol) de 3-{2'-benzyl-3'-[hydroxy(1"-(N- benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl) phosphonyl] propanoylamino}-4phénylbutyrate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 94%, 184 mg de l'acide de 3-{2'-benzyl- 3' -(N-benzyioxycarbonylamino)-2 "-phényléthyl)phosphonyl] propanoyl amino) 4-phénylbutanoïque, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion: 191 -194 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,5-1,9 (m, 2H, P-CH2); 2,12 (d, J=8 Hz, 2H, CH2CO2) ; 2,5-3,05 (m, 7H, CH2B et 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,8 (m, 1H, NCHa) ; 4,1 (m, 1H, CH) ; 4,754,95 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,3 (m, 20H, aromatiques) ; 7,4-7,58 (m 1H, ZNH) ; 7,82-8,02 (m, 1H, NH). F. Bromhvdrate de diacide de 3-{2'-benzyl-3'-[hydroxy(1 "-(N benzyloxycarbonylamino) - 2"-phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino} 4-phénvlbutanolque. A partir de 80 mg (0,12 mmol) de l'acide de 3-{2'-benzyl-3'- [hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino} -4-phénylbutanoïque, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 73 mg de bromhydrate de l'acide de bromhydrate de l'acide de 3-{2'-benzyl-3' [hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino)-2 phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino } 4-phénylbutanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion: 240 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,4 (m, 4H, P-CH2 et CH2CO2) ; 2,5-3,15 (m, 7H, CH2ss et 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,4 (m, 1H, NCH&alpha; ; 4,16 (m, 1H, CH) ; 6,96-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3) ; 8,05-8,2 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H20, 30%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 5 2-benzyl-3-tHydroxy(1 ' -aminoéthyl)phosphonyl]propanoyl-L phénylalanine A. Acide t1 (R. S)- (N-diphénylméthylamino)éthyl]phosphosphoneux Une solution de 10 g (45,45 mmol) de chlorhydrate d'aminodiphénylméthane et 4,8 ml (46,33 mmol de l'acide hypophosphoneux à 50% dans l'eau dans 100 ml d'un mélange eau-éthanol (90:10) est portée au reflux. On ajoute, goutte à goutte, 4 g (0,09 mmol) d'acétaldéhyde. Après addition, on maintient le reflux pendant une heure. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec 100 ml d'eau et 100 ml d'acétone. On obtient, avec un rendement de 64%, 8 g de l'acide [1(R, S)-(Ndiphénylméthylamino)éthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 236 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,25-1,4 (dd, 3H, CH3B) 3,0 (m, 1H, NCHa) ; 5,94 (s, 1H, CH2Ph) ; 5,96-8,06 (d, J=560 Hz, 1H, P H); 7,3-7,6 (m, 11H, NH et aromatiques). B. Acide fi (R. S)-aminoéthyl]phosphoneux. Un mélange de 4,5 g (16,36 mmol) d'acide [1(R, S)-(Ndiphénylméthylamino)éthyl] phosphoneux et de 30 ml d'acide chlorohydrique 6N est porté à reflux pendant 2 heures. Deux phases apparaissent. Le mélange est mis à sec par évaporation sous vide à chaud puis repris dans 30 ml d'eau. On lave trois fois la phase aqueuse à l'éther diéthylique. La phase aqueuse, à nouveau évaporée, conduit au chlorhydrate de l'acide [1(R, S)aminoéthyl]phosphoneux, qui est repris dans 15 ml d'éthanol absolu. On ajoute 8 ml d'oxyde de propylène, goutte à goutte, sous agitation, à 0 C. On observe la formation d'un précipité blanc abondant qui est filtré et lavé à l'éther diéthylique. On obtient, avec un rendement de 95,3%, 1,7 g de l'acide [1(R, S)-aminoéthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 222 -224 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,1-1,35 (dd, 3H, CH3D) 3,25 (m, 1H, NCHa) ; 5,8 (s, br, 3H, NH3) ; 5,95-7,95 (d, J=536 Hz, 1H, P-H). C. Acide [1(R. S) (N-benzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphoneux. A partir de 1,7 g (15,6 mmol) de l'acide [1(R, S)aminoéthyl]phosphoneux et 3,12 g (18,29 mmol) de chloroformiate de benzyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 73,9%, 2,8 g de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 132 -134 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) :1,1-1,25 (dd, 3H, CH3B) 3,65 (m, 1H, NCHa) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 5,8-7,78 (d, J=536 Hz, 1H, P H); 7,2-7,6 (m, 6H, NH et aromatiques). D. 2-benzyl-3-{hydroxyl[1 '- (N-benzvloxvcarbonvlamino) éthvljphosphonvl}propanoate de méthyle. Une solution de 0,6 g (2,47 mmol) de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphoneux, 2,17 g (12,3 mmol) de 2-benzylpropanoate de méthyle et 0,52 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 0,27 ml d'acétonitrile est agitée à une température voisine de 20 C pendant 24 heures. Après extraction comme décrit dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 68,9%, 0,71 g de 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl} propanoate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 154 -155 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,08-1,22 (dd, 3H, CH3B) 1,6-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,65-3,0 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 3,45 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,7 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,38 (m, 10H, aromatiques) ; 7,46 (d, J=8 Hz,.lH, NH). phosphonyl} propanoïque. A partir de 0,7 g (1,67 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl}propanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 90,2%, 0,61 g de l'acide 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamin)éthyl]phosphonyl} propanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 175 -178 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 1,05-1,2 (dd, 3H, CH3B) ; 1,55-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,7-2,95 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 3,68 (m, 1H, NCHa) ;4,48 (s, 2H, CH2(Z)) ; 7,05-7,35 (m, 10H, aromatiques); 7,45 (d, J=8 Hz, 1H, NH). F. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) éthyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle. A partir de 200 mg (49,38 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl}propanoïque et 107 mg (49,6 mmol) de chlorhydrate de phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 89,4%, 251 mg de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 160-162 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,08-1,22 (m, 3H, CH3B) 1,5-1,9 (m, 2H, P-CH2); 2,65-3,0 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,5 (d, 3H, C02CH3) ; 3,75 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,4 (m, 1H, CHCO2) ; 5,0 (d, 2H, CH2(Z)) ; 6,9-7,4 (m, 16H, ZNH et aromatiques) ; 8,2-8,38 (m, 1H, NH). G. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-benzyloxycarbonylamino)éthyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 230 mg (0,41 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 91%, 204 mg de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl} propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 175 -177 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,05-1,2 (m, 3H, CH3B) 1,5-1,92 (m, 2H, P-CH2); 2,65-3,05 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,72 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,38 (m, 1H, CHCO2) ; 4,98 (s, 2H, CH2(Z)); 6,9-7,4 (m, 16H, ZNH et aromatiques) ; 8,05-8,25 (m, 1H, NH). H. Bromhydrate de 2-benzyl-3-[hydroxy(1'-aminéthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 94 mg (0,17 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(Nbenzyloxycarbonylamino)éthyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 85 mg de bromhydrate de 2-benzyl-3-[hydroxy(1'aminoéthyl)phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 230 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,07-1,2 (dd, 3H, CH3B) 1,45-2,2 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,1 (m, 6H, 2xCH2Ph et CHCO et NCHo:) 4,5 (m, 1H, CHCO2) ; 7,1-7,3 (m, 10H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3); 8,38-8,62 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H20, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 6 2-benzyl-3-[hydroxy(1'-amino-3'-méthylbutyl)phosphonyl]propanoyl L-phénylalanine A. Acide f((R. S)- (N-diphénylméthylamino)-3-méthylbutylphosphoneux. A partir de 10 g (40,12 mmol) d'hypophosphite de diphénylméthylammonium et de 6,9 g (80,24 mmol) de 3-méthylbutanal, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 84,9%, 10,8 g de l'acide [1-(R, S)-(N-diphénylméthylamino)-3méthylbutyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 216 -218 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,7-0,9 (dd, J=8 Hz, 6H, 2xCH3) ; 1,2-1,9 (m, 3H, CH2B-CH) ; 3,1 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,95 (s, 1H CH2Ph) ; 5,7-7,7 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 7,3-7,6 (m, 11H, aromatiques et NH). B. Acide n (R. S)-amino-3-méthylbutyl]phosphoneux. A partir de 10 g (31,55 mmol) d'acide [1(R, S)-(Ndiphénylméthylamino)-3 -méthylbutyl]phosphoneux , en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 90,3% 4,3 g de l'acide [1(R, S)-amino-3-méthylbutyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 222 -223 C (déc.) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde et acide trifluoacétique) : spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,7-0,9 (dd, J=8 Hz, 6H, 2xCH3) ; 1,2-1,95 (m, 3H, CH2B-CH) 3,3 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,7-7,7 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 8,2 (s, 3H, NH3). C. Acide [1(R. S)-(N-benzyloxycarbonylamino)-3 méthylbutyl]phosphoneux. A partir de 3 g (19,87 mmol) de l'acide [1(R, S)-amino-3méthylbutyl]phosphoneux et 4 g (23,45 mmol) de chloroformiate de benzyle, en suivant les conditions opératoires dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 74,2%, 4,2 g de l'acide [1(R, S)-(N-benzyloxycarbonylamino)3-méthylbutyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 148 -150 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,7-0,9 (dd, J=8 Hz, 6H, 2xCH3) ; 1,2-1,7 (m, 3H, CH2B-CH) ; 3,62 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 5,7-7,7 (d, J=536 Hz, 1H, P-H) ; 7,28 (m, 5H, aromatiques) 7,48 (d, J=8 Hz, 1H, NH). D. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3 '-méthylbutyl]phosphonyl} propanoate de méthyle. A partir de 1 g (3,51 mmol) de de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3-méthylbutyl]phosphoneux et de 2,47 g (14 mmol) de 2-benzylpropanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 74,2%, 1,2 g de 2-benzyl-3 {Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-3'-méthylbutyl]phosphonyl} propanoate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1500-1520C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 0,7-0,9 (dd, 6H, 2xCH3) ; 1,25-1,9 (m, 5H, CH2B-CH et P-CH2); 2,7-3,0 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 3,46 (d, 3H, C02CH3) ; 3,8 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,38 (m, 10H, aromatiques) ; 7,45 (m, 1H, NH). E. Acide 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-méthylbutyl] phosphonyl}propanoïque. A partir de 0,67 g (1,45 mmol) de 2-benzyl-3-Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 ' -méthylbutyl]phosphonyl)propanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 97%, 0,63 g de l'acide 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3'-méthylbutyl]phosphonyl}propanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion: 159 -162 C -spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,7-0,9 (dd, 6H, 2xCH3) 1,25-2,0 (m, 5H, CH2ss-CH et P-CH2); 2,7-3,0 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2); 3,7 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,05-7,35 (m, 10H, aromatiques) ; 7,43 (d, J=8 Hz, 1H, NH). F. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-méthvlbutSvljphosphonvl} propanovl-L-phénvlalaninate de méthyle A partir de 200 mg (0,45 mmol) de l'acide 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 ' -méthylbutyl]phosphonyl) propanoïque et 96,5 mg (0,45 mmol) de chlorhydrate de phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 73,1%, 199 mg de 2-benzyl-3-{Hydroxy[l'-(N-benzyloxyvarbonylamino)-3'- méthylbutyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1800-1810C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,65-0,9 (m, 6H, 2xCH3) ; 1,2-2,0 (m, 5H, CH2B-CH et P-CH2); 2,6-3,0 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) 3,4-3,55 (dd, 3H, CO2CH3) ; 3,75 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,4 (m, 1H, CHCO2) 4,95 (d, 2H, CH2(Z)) ; 6,9-7,4 (m, 16H, ZNH et aromatiques) ; 8,2-8,35 (m, 1H, NH). G. 2-benzyl-3-{Hydroxyl[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-méthylbutyl]phosphonyl} propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 150 mg (0,25 mmol) de 2-benzyl-3-Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 '-méthylbutyl]phosphonyl}propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 95,6%, 140 mg de 2-benzyl-3 {Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-3'-méthylbutyl]phosphonyl} propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 192 -193 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,75-0,9 (m, 6H, 2xCH3) ; 1,3-1,95 (m, 5H, CH2B-CH et P-CH2) ; 2,65-3,1 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,76 (m, 1H, NCHa) ; 4,4 (m, 1H, CHCO2) ; 5,05 (d, 2H, CH2(Z)) ; 6,95-7,4 (m, 16H, ZNH et aromatiques) ; 8,1-8,34 (m, 1H, NH). H, Bromhydrate de 2-benzyl-3-[hydroxy(1'-amino 3'-méthylbutyl)phosphonyl] propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 120 mg (0,20 mmol) de 2-benzyl-3-{hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3 ' -méthylbutyl]phosphonyl)propanoyl-l- phénylalanine, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 109 mg de bromhydrate de 2-benzyl-3 [hydroxy(1'-amino-3'-méthylbutyl)phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 195 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,65-0,9 (m, 6H, 2xCH3) 1,3-2,2 (m, 5H, CH2B-CH et P-CH2); 2,5-3,2 (m, 6H, 2xCH2Ph et C11CO et NCHa) ; 4,4 (m, 1H, CHCO2) ; 7,05-7,3 (m, 10H, aromatiques) ; 7,98 (s, br, 3H, NH3); 8,3-8,55 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 7 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-amino3' -(méthylsulfanyl)propyl] phosphonyl} propanoyl-L-phénylalanine A. Acide fi (R. S)- (N-di7hénvlméthvlamino)-3- (méthvlsulfanvl) propyl]phosphoneux. A partir de 35 g (140 mmol) d'hypophosphite de diphénylméthylammonium et de 29 g (27,8 mmol) de 3(méthylsulfanyl)propionaldéhyde, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 45%, 21,3 g de l'acide [1(R, S)-(N-diphénylméthylamino)-3 -(méthylsulfanyl)propyl] phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes ; - point de fusion: 211 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,9 (s, 3H, SCH3) ; 2,0-2,2 (m, 2H, CH2B) ; 2,5-2,6 (m, 2H, CH2g) ; 3,2 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 6,05 (s, 1H, CHPh) ; 6,12-8,22 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 7,3-7,7 (m, 11H, aromatiques et NH). B. Acide fi (R. S)-amino-3-(méthylsulfanyl)propyl]phosphoneux. A partir de 4 g (31,55 mmol) d'acide [1(R, S)-(N-diphénylméthylamino)3-(méthylsulfanylpropyl)] phosphoneux, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 71%, 1,43 g de l'acide [1(R, S)-amino-3-(méthylsulfanyl)propyl] phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion: 240 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde et acide trifluoacétique) : spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,8-2,1 (m, 3H, CH2B) ; 2,05 (s, 3H, SCH3) ; 2,55-2,75 (m, 2H, CH2g) ; 3,4 (m, 1H, NCHa) ; 6,05-8,1 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 8,26 (s, 3H, NH3). C. Acide [1(R. S)-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-(méthylsulfanyl)propyl] phosphoneux. A partir de 0,3 g (1,77 mmol) de l'acide [1(R, S)-amino-3 (méthylsulfanyl)propyl]phosphoneux et 0,36 g (0,21 mmol) de chloroformiate de benzyle, en suivant les conditions opératoires dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 63%, 0,34 g de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3-(méthylsulfanyl)propyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 105 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,6-1,9 (m, 2H, CH2B) 1,95 (s, 3H, SCH3) ; 2,3-2,6 (m, 2H, CH2g) ; 3,75 (m, 1H, NCHa) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 5,78-7,8 (d, J=536 Hz, 1H, P-H) ; 7,25 (m, 5H, aromatiques) ; 7,55 (d, J=8 Hz, 1H, NH). D. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-(méthylsulfanyl)propyl] phosphonyl}propanoate de méthyle. A partir de 0,34 g (1,12 mmol) de de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3-(méthylsulfanyl)propyl]phosphoneux et de 0,99 g (5,62 mmol) de 2-benzylpropanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 52%, 0,28 g de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(N-benzyloxycarbonylamino)-3 (méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl}propanoate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,7-2,0 (m, 411, CH2B et PCH2); 1,9 (s, 3H, SCH3) ; 2,35-2,6 (m, 2H, CH2g) ; 2,7-3,06 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 3,48 (d, 3H, C02CH3) ; 3,85 (m, 1H, NCHa) ; 5,05 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,05-7,4 (m, 10H, aromatiques) ; 7,5 (m, 1H, NH). E. Acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-(méthylsulfanyl) propyl]phosphonyl}propanoïque. A partir de 0,28 g (0,58 mmol) de 2-benzyl-3-Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3' -(méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl} propanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 65%, 176 mg de l'acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3'-(méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl}propanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes -point de fusion: 134 C -spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,6-2,1 (m, 4H, CH2B et P CH2); 2,0 (s, 3H, SCH3) ; 2,35-2,65 (m, 2H, CH2g) ; 2,7-3,0 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 3,85 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,05 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,1-7,4 (m, 10H, aromatiques) ; 7,5 (d, J=8 Hz, 1H, NH). F. 2-benzyl-3-fHvdroxvf' '- (N-benzyloxycarbonylamino)- > 3'-(méthylsulfanyl)propyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle. A partir de 176 mg (0,38 mmol) de l'acide 2-benzyl-3-(Hydroxy[l'-(N- benzyloxycarbonylamino)-3'-(méthylsulfanyl) propyl]phosphonyl}propanoïque et 82 mg (0,38 mmol) de chlorhydrate de phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 65%, 154 mg de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3'-(méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl}propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes -point de fusion: 140 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,5-1,9 (m, 4H, CH2B et P CH2); 1,95 (s, 3H, SCH3) ; 2,25-2,5 (m, 2H, CH2g) ; 2,6-3,0 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,45 (d, 3H, CO2CH3) ; 3,85 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,38 (m, 1H, CHCO2) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)); 6,9-7,4 (m, 16H, ZNH et aromatiques) ; 8,2-8,4 (m, 1H, NH). G. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-(méthylsulfanyl)propyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 154 mg (0,25 mmol) de 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 '-(méthylsulfanyl)propyUphosphonyl} propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 73 %, 110 mg de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'- (N-benzyloxycarbonylamino)-3'-(méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl} propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1600C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,5-1,9 (m, 4H, CH2B et P-CH2); 1,96 (s, 3H, SCH3) ; 2,25-2,5 (m, 2H, CH2g) ; 2,6-3,0 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,85 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,35 (m, 1H, CHCO2) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 6,9-7,4 (m, 16H, ZNH et aromatiques); 8,1-8,3 (m, 1H, NH). H. Bromhvdrate de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 'amino 3'-(méthylsulfanyl)propyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 80 mg (0,13 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 ' -(méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl) propanoyl-Lphénylalanine, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 73 mg de bromhydrate de 2-benzyl-3 {Hydroxy[1 '-amino-3 '-(méthylsulfanyl)propyl]phosphonyl}propanoyl-Lphénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 175 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,2 (m, 4H, CH2B et P CH2); 1,96 (s, 3H, SCH3) ; 2,35-3,08 (m, 7H, CH2g, 2xCH2Ph et CHCO); 3,1-3,3 (m, 1H, NCHa) ; 4,45 (m, 1H, CHCO2) ; 6,95-7,2 (m, 10H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3); 8,35-8,6 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 8 2-benzyl-3-[hydroxy(1'-amino-1'-phénylméthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine A. Acide [1(R. S)-(N-diphénylméthylamino)-1-phénylméthyl]phosphoneux. A partir de 5 g (20 mmol) d'hypophosphite de diphénylméthylammonium et de 4,08 g (40,12 mmol) de benzaldéhyde, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 43%, 2,9 g de l'acide [1(R, S)-(N-diphénylméthylamino)- 1 -phénylméthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 212 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 4,1 (2d, 1H, NCHa) ; 5,8 (s, 1H, CHPh) ; 6,05-8,2 (d, J=576 Hz, 1H, P-H) ; 7,25-7,7 (m, 16H, aromatiques et NH). B. Acide fi (R. S)-amino-1-phénylmethyl]phosphoneux A partir de 22,1 g (65,58 mmol) d'acide [1(R, S)-(Ndiphénylméthylamino)-1-phénylméthyl]phosphoneux, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 86%, 9,6 g de l'acide [1(R, S)-amino-1-phénylméthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 243 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde et acide trifluoacétique) : spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 4,6 (d, 1H, NCH&alpha;) ; 6,0-8,1 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 7,3-7,6 (m, 5H, aromatiques) ; 8,88 (s, 3H, NH3). C. Acide [1 (R. S)-(N-benzyloxycarbonylamino) I -phénylmétAvljphosphoneux A partir de 1 g (5,85 mmol) de l'acide [1(R, S)-amino-lphénylméthyl]phosphoneux et 1,17 g (6,86 mmol) de chloroformiate de benzyle, en suivant les conditions opératoires dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 90%, 1,6 g de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-1-phénylméthyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 143 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 4,754,9 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 5,8-7,82 (d, J=544 Hz, 1H, P-H) ; 7,1-7,6 (m, 5H, aromatiques) ; 7,28 (d, J=8 Hz, 1H, NH). D. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-1'-phénylméthyl] phosphonyl}propanoate de méthyle. A partir de 0,6 g (1,97 mmol) de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-1-phénylméthyl]phosphoneux et de 0,44 g (2,5 mmol) de 2-benzylpropanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 19%, 175 mg de 2-benzyl-3 {Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-1 phénylméthyl]phosphonyl}propanoate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 1,7-2,15 (m, 2H, P-CH2); 2,7-3,0 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 3,48 (d, 3H, C02CH3) ; 4,9-5,3 (m, 3H, NCH a et C112(Z)) ; 7,0-7,5 (m, 15H, aromatiques) ; 8,35 (m, 1H, NH). E. Acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(N-benzvloxvearbonvlamino)- 1'-phénylméthyl] phosphonyl}propanoique. A partir de 175 mg (0,36 mmol) de 2-benzyl-3-(Hydroxy[l'-(N- benzyloxycarbonylamino)-1'-phénylméthyl]phosphonyl}propanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 77%, 130 mg de l'acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N- benzyloxycarbonylamino)-1'-phénylméthyl]phosphonyl}propanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,55-2,05 (m, 2H, P-CH2); 2,66-2,9 (m, 3H, CH2Ph et CHCO2) ; 4,8-5,2 (m, 3H, NCHa, et CH2(Z)) 7,0-7,4 (m, l5H, aromatiques) ; 8,2 (d, J=8 Hz, 1H, NH). F. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-1'-phénylmethyl] phosphonyl}ropanoyl-L-phénylalaninate de méthyle A partir de 173 mg (0,37 mmol) de l'acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(Nbenzyloxycarbonylamino)- 1' -phénylméthyl]phosphonyl)propanoïque et 80 mg (0,37 mmol) de chlorhydrate de phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 61%, 142 mg de 2-benzyl-3-{Hydroxy[l '-(N-benzyloxyvarbonylamino)-l phénylméthyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,55-3,0 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,5 (s, 3H, C02CH3) ; 4,38 (m, 1H, NCHa) ; 4,8-5,0 (m, 3H, CHCO2 et CH2(Z)); 6,85-7,4 (m, 21H, ZNH et aromatiques) ; 8,0-8,3 (m, 1H, NH). G. 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-1'-phénylméthyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 135 mg (0,21 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[1 '-(Nbenzyloxycarbonylamino)-1'-phénylméthyl]phosphonyl}propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 50%, 66 mg de 2-benzyl-3-(Hydroxy[1 (N-benzyloxycarbonylamino)-l ' -phénylméthyl]phosphonyl)propanoyl-l- phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 152 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,1 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 4,4 (m, 1H, CHCO2) ; 4,854,9 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,05 (s, 2H, C112(Z)) ; 6,9-7,45 (m, 21H, ZNH et aromatiques); 8,05-8,3 (m, 1H, NH). H. Bromhvdrate de 2-benzyl-3-[hydroxy(1 -amino 1'-phénylméthyl)phosphonyl] propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 60 mg (0,097 mmol) de 2-benzyl-3-{Hydroxy[l '-(N- benzyloxycarbonylamino)-1'-phénylméthyl]phosphonyl}propanoyl-Lphénylalanine, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 54,8 mg de bromhydrate de 2-benzyl-3 [hydroxy(1'-amino-1'-phénylméthyl)phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 165 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,05 (m, 2H, P-CH2); 2,55-3,05 (m, 5H, 2xCH2Ph et CHCO) ; 4,354,5 (m, 2H, NCHa et CHCO2); 6,9-7,4 (m, 15H, aromatiques) ; 8,2-8,55 (m, 1H, NH), 8,65 (s, br, 3H, NH3). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H20, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 9 2-benzyl-3-[Hydroxy(1-amino-3'-phénylpropyl)phosphonyl] propanoyl-L-phénylalanine A. Acide fi (R. S)- (N-diphénylméthylamino)-3-phénylpropyl]phosphoneux A partir de 10 g (45,45 mmol) de chlorhydrate de diphénylméthane et 9,2 g (68,56 mmol) de 3-phénylpropionaldéhyde, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 54,8%, 9,1 g de l'acide [1 (R, S)-(N-diphénylméthylamino)-3-phénylpropyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 223 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,95-2,2 (m, 2H, CH2B) 2,55-2,7 (m, 2H, CH2g) ; 2,88 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,94 (s, 1H, CH2Ph) ; 6,18,18 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 6,9-7,7 (m, 16H, NH et aromatiques). B. Acide fi (R. S)-amino-3-phénylpropyl]phosphoneux A partir de 5,5 g (15,07 mmol) de l'acide [1(R, S)-(Ndiphénylméthylamino)-3-phénylpropyl]phosphoneux, en suivant les conditions opératoire de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 75%, 2,25 g de l'acide [1(R, S)-amino-3-phénylpropyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 231 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,8-2,2 (m, 2H, CH2ss) ; 2,65-2,9 (m, 1H, CH2g) 3,25 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 6,1-8,12 (d, J=560 Hz, 1H, P-H) ; 7,15-7,35 (m, 5H, aromatiques) ; 8,32 (s, br, 3H, NH3). C. Acide fi (R. S)- RV-benzvloxvcarbonvlamino )- 3-phénylpropyl]phosphoneux A partir de 1,64 g (8,24 mmol) de l'acide [1(R, S)-amino-3phénylpropyl]phosphoneux et 1,57 g (9,20 mmol) de chloroformiate de benzyle, en suivant les conditions opératoires dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 87,5%, 2,4 g de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-3 -phénylpropyl]phosphoneux dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 140 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,7-2,0 (m, 2H, CH2B) 2,5-2,8 (m, 2H, CH2g) ; 3,55 (m, 1H, NCH) ; 5,08 (s, 2H, CH2(Z)) ; 5,87,78 (d, J=536 Hz, 1H, P-H) ; 7,1-7,4 (m, 10H, aromatiques) ; 7,7 (d, J=8 Hz, 1H, NH). D. 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-phénylpropyl]phosphonyl} propanoate de méthyle A partir de 0,8 g (2,40 mmol) de de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)propyl]phosphoneux et 0,51 g (2,9 mmol) de 2benzylpropanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 85,9%, 1,05 g de 2-benzyl-3 {hydroy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-3'phénylpropyl]phosphonyl}propanoate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 163-166 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,4-2,0 (m, 4H, CH2B et P CH2); 2,55-3,0 (m, 5H, CHg et CH2Ph et CHCO2) ; 3,4 (s, 3H, CH3); 3,75 (m, 1H, NCH&alpha;) ; ; 5,05 (m, 2H, CH2(Z)); 7,0-7,6 (m, 16H, NH et aromatiques). E. Acide 2-benzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-phénylpropyl] phosphonyl}propanoïque. A partir de 1 g (1,96 mmol) de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 ' -phénylpropyl]phosphonyl)propanoate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 99,7%, 0,97 g de l'acide 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 ' -phénylpropyl]phosphonyl)propanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 179 -180 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 1,5-2,0 (m, 4H, CH2B et P-CH2); 2,5-3,0 (m, 5H, C112g et CH2Ph et CHCO2) ; 3,75 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 5,0 (s, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,5 (m, 16H, NH et aromatiques). F. 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-phénylpropyl]phosphonyl} propanovl-L-phénvlalaninate de méthyle A partir de 200 mg (0,4 mmol) de l'acide 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 ' -phénylpropyl]phosphonyl) propanoïque et 87,2 mg (0,4 mmol) de chlorhydrate de phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 84,9%, 225 mg de 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-3'phénylpropyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 161 -164 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,6-2,1 (m, 4H, CH2B et P CH2); 2,6-3,1 (m, 7H, CH2g et 2xCH2Ph et CHCO) ; 3,52 (d, 3H, CH3); 3,7 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,45 (m, 1H, CHCO2) ; 5,05 (m, 2H, CH2(Z)) ; 6,957,4 (m, 20H, aromatiques) ; 7,55-7,6 (m, 1H, ZNH) ; 8,2-8,4 (m, 1H, NH). G. 2-benzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 3'-phénylpropyl]phosphonyl} propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 110 mg (0,17 mmol) de 2-benzyl-3-(hydroxy[1 '-(N- benzyloxycarbonylamino)-3 '-phénylpropyl] phosphonyl)propanoyl-L- phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 92,9%, 100 mg de 2-benzyl-3{hydroxy[l '-(N-benzyloxycarbonylamino)-3 ' phénylpropyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes EXEMPLE 10 2-(2 '-méthylpropyl)-3' -[Hydroxy(1 "-amino-2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine A. 2-Isobutyltriéthylphosphoacétate. A une solution de 31 ml (156 mmol) triéthylphosphoacétate dans 49 ml diméthylformamide, on ajoute, à -10 C, 5,16 g (172 mmol) d'hydrure de sodium à 80%. Après 15 minutes, an ajoute, goutte à goutte 17,6 ml (162 mmol) de le bromure d'isobutyle. Le mélange réactionnel est porté à une température voisine de 20 C et agité à cette température pendant la nuit. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium et filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Aprés purification sur colonne de silice (Acétate d'éthyle : heptane, en volume 1:1), On obtient, avec un rendement de 54,3%, 23,7 g de 2-isobutyltriéthylphosphoacétate sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes -Rf (heptane/AcOEt = 3,5/6,5): 0,39 - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 0,8 (m, 6H, 2xCH3) ; 1,1-1,3 (m, 9H, 3xCH3) ; 1,45 (m, 2H, CH2); 1,65-1,9 (m, 1H, CH) ; 2,85-3,05 (m, 1H, CHCO2) ; 3,884,15 (m, 6H, 3xCO2CH2). B. 2-(2-Méthylpropyl)propénoate d'éthyle Un mélange de 19 g (67,9 mmol) de l'isobutyltriéthylphosphonoacétate, de 27 ml (360,3 mmol) de formaldéhyde et de 28 g (202,6 mol) de carbonate de potassium est porté à reflux pendant 3 heures. On ajoute un mélange d'eau et d'éther diéthylique,. La phase aqueuse est extraite avec l'éther diéthylique. L'ensemble des phases organiques est lavé par l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 63,3%, 6,7 g de 2-(2-méthylpropyl)propénoate d'éthyle sous forme d'huile dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN 1H (DMSO d6) : 0,8 (d, 6H, 2xCH3); 1,18 (t, J=8 Hz, 3H, CH3); 1,7 (m, 1H, CH) ; 2,18 (d, J=8 Hz, 2H, CH2); 4,1 (q, J=8 Hz, 2H, CH2); 5,5-6,1 (dd, J=8 Hz, 2H, H2C=C). C. 2-(2'-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[1"-(N-benzyloxycarbonylamino) 2 "-phénvléthyll phosphonyl}propanoate d 'éthyle. A partir de 1 g (3,13 mmol) de l'acide [1(R, S)-(N benzyloxycarbonylamino)-2-phényléthyl]phosphoneux et 2,2 g (14,10 mmol) de 2-(2'-méthylpropyl)propènoate d'éthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 81,3%, 1,21 g de 2-(2'-méthylpropyl)-3-(Hydroxy[l "-(N-benzyloxycarbonylamino)-2 "- phényléthyl]phosphonyl}propanoate d éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 143 -144 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,8-1,0 (m, 6H, 2xCH3) ; 1,2 (t, J=8 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1,3-1,6 (m, 3H, CH2-CH) ; 1,64-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,6-2,85 (m, 2H, CH2B) ; 3,05 (m, 1H, CHCO2) ; 3,86 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,05 (m, 2H, CH2CH3) ; 4,8-5,05 (s, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,5 (m, 10H, aromatiques) ; 7,65 (d, J=8 Hz, 1H, NH). D. Acide 2-(2'-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[1 " (N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque. A partir de 510 mg (1,07 mmol) de 2-(2' -méthylpropyl)-3-(Hydroxy [1"- (N-benzyloxycarbonylamino)-2 "-phényléthyl] phosphonyl}propanoate d'éthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 99,8%, 479 mg de l'acide 2-(2'-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[l"- (N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque dont les caractéristiques sont les suivante s - point de fusion: 1700-1720C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,75-0,9 (m, 6H, 2xCH2) ; 1,25-1,55 (m, 3H, C112-CH) ; 1,55-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,55-2,78 (m, 2H, CH2B) ; 3,02 (m, 1H, CHCO2) ; 3,85 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,74,98 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,35 (m, 10H, aromatiques) ; 7,6 (m, 1H, NH). E. 2-(2 '-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[1 "- (N-lienr~vloxvcarbonvEammo )- 2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle. A partir de 250 mg (0,58 mmol) de 2-(2'-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[1"- (N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoïque et 124,5 mg (0,58 mmol) de chlorhydrate de phénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 65 %, 228 mg de 2-(2'-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[1"-(N- benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1500-1520C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,6-0,9 (4d, 6H, 2xCH3) 0,9-1,5 (m, 3H, CH2-CH); 1,5-1,9 (m, 2H, P-CH2); 2,55-3,1 (m, 5H, CH2Ph et CH2B et CHCO) ; 3,48-3,6 (dd, 3H, CH3) ; 3,85 (m, 1H, NCHa); 4,45 (m, 2H, CHCO2) ; 4,78-5,0 (m, 2H, C112(Z)) ; 7,0-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 7,45-7,62 (m, 1H, ZNH) ; 8,25-8,5 (m, 1H, NH). F. 2-(2'-méthylpropyl)-3-{Hydroxy[1"-(N-benzyloxycarbonylamino) 2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 180 mg (0,30 mmol) de 2-(2' -méthylpropyl)-3-(Hydroxy[l "- (N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 89,9%, 158 mg de 2-(2'-méthylpropyl)-3 {Hydroxy[1"-(N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl}-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 171 -173 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,6-0,85 (4d, 6H, 2xCH3) 1,15-1,5 (m, 3H, CH2-CH) ; 1,55-2,0 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,2 (m, 5H, CH2Ph et CH2B et CHCO) ; 3,92 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,5 (m, 2H, CHCO2); 4,8-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,3 (m, 15H, aromatiques) ; 7,5-7,65 (m, 1H, ZNH); 8,1-8,4 (m, 1H, NH). G. Bromhvdrate de 2-(2 '-méthylpropyl)-3-[hydroxy(1 "-amino 2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylanine A partir de 120 mg (0,20 mmol) de 2-(2' -méthylpropyl)-3-(Hydroxy[l "- (N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-Lphénylalanine, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 109 mg de bromhydrate de 2-(2'-méthylpropyl)3-[hydroxy(1"-amino-2"-phényléthyl)phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 230 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,6-0,85 (4d, 6H, 2xCH3) 1,15-1,5 (m, 3H, CH2-CH) ; 1,55-2,0 (m, 2H, P-CH2) ; 2,65 (m, 1H, CHCO) ; 2,7-3,1 (m, 4H, CH2Ph et CH2B) ; 3,45 (m, 1H, NCHa) ; 4,35 (m, 2H, CHCO2) ; 7,1-7,3 (m, 10H, aromatiques) ; 7,05 (s, br, 3H, NH3) ; 8,38,45 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 30%, 15 ml/min) pour donner quatre stéréoisomères (stéréoisomère A, tr=12 mn; stéréoisomère B, tr=14,1 mn; stéréoisomère C, tr=20,9 mn; stéréoisomère D, tr=22,2 mn). EXEMPLE 11 2(p)-phénylbenzyl-3-[Hydroxy(1'-amino-2'-phényléthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine A. 2(p)-Bromobenzyltriéthylphosphoacétate. A partir de 9 ml (45,36 mmol) triéthylphosphoacétate et 11,8 g (47,34 mmol) de bromure de p-bromobenzyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple de 8. On obtient, avec un rendement de 43,73%, 7,8 g de 2(p)-bromobenzyltriéthylphosphoacétate sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes -Rf (heptane/AcOEt= 1/4): 0,46 - spectre de RMN 1H (DMSO d6) 1,02 (t, J=8 Hz, 6H, 2xCH3) ; 2,9- 3,1 (m, 2H, CH2); 3,0-3,5 (m, 1H, CH) ; 3,854,1 (m, 6H, 3xCH2) ; 7,17,5 (dd, J=72 Hz, 4H, aromatiques). B. 2(p)-bromobenzylpropénoate d'éthyle A partir de 5,5 g (14 mmol) de 2(p)bromobenzyltriéthylphosphonoacétate et 5,3 ml (71 mmol) de formaldéhyde, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 8, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et heptane (1:20 en volume). On obtient, avec un rendement de 75%, 2,82 g de 2(p)-bromobenzylpropénoate d'éthyle sous forme d'huile dont les caractéristiques sont les suivantes -Rf (heptane/AcOEt=9/1) : 0,57 - spectre de RMN 1H (DMSO d6) 1,12 (t, J=8 Hz, 3H, CH3); 3,55 (s, 2H, CH2); 4,05 (q, J=8 Hz, 2H, CH2); 5,6-6,1 (d, J=128 Hz, 2H, H2C=C) ; 7,1-7,5 (dd, J=88 Hz, 4H, aromatiques). C. 2(p)-bromobenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoate d'éthyle. A partir de 2 g (6,27 mmol) de l'acide [1(R, S)-(Nbenzyloxycarbonylamino)-2-phényléthyl]phosphoneux et 2 g (7,44 mmol) de 2(p)-bromobenzylpropenoate d'éthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 84,1%, 3,1 g de 2(p)bromobenzyl-3-(Hydroxy[l ' -(N-benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl] phosphonyl}propanoate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 124 -125 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,0 (m, 3H, CH2CH3) ; 1,65-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,1 (m, 5H, CH2Ph et CH2ss et CHCO2) 3,8-3,98 (m, 3H, NCHa et ÇH2CH3) ; 4,75-5,0 (m, 2H, C112(Z)) ; 7,0-7,4 (m, 14H, aromatiques) ; 7,62 (d, J=8 Hz, 1H, NH). D. 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoate d'éthyle. On condense 200 mg (0,34 mmol) de 2(p)-bromobenzyl-3-{Hydroxy[1'- (N-benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoate d'éthyle avec 42 mg (0,34 mmol) de acide phénylboronique en opérant dans 1,8 ml d'un mélange de toluène et de méthanol (2:1 en volume) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et de 0,4 ml de carbonate de sodium 2M (0,8 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures sous N2 et à reflux. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et acidifie jusqu'à pH=3 par une solution aqueuse 2N d'acide chlorohydrique. Après filtration sur celite, rincé par de l'acétate d'éthyle, le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de hexane, on obtient, avec un rendement de 90,4%, 180 mg de 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-2'- phényléthyl]phosphonyl)propanoate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 164 -165 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,0 (m, 3H, CH2CH3) 1,7-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,15 (m, 5H, CH2Ph et CH2B et CHCO2) 3,84,0 (m, 3H, NCH et CH2CH3) ; 4,75-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,7 (m, 20H, NH et aromatiques). * E. Acide 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoïque. A partir de 180 mg (0,31 mmol) de 2(p)-phénylbenzyl-3-(Hydroxy[l '- (N-benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl]phosphonyl) propanoate d'éthyle, en suivant les conditions opératoire de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 97,4%, 167 mg de l'acide 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N- benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl]phosphonyl)propanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1800-1820C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,65-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,1 (m, 5H, CH2Ph et CH2B et CHCO2) ; 3,9 (m, 1H, NCHa) ; 4,85-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,7 (m, 20H, NH et aromatiques). F. 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2 '-phényléthyli phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle. A partir de 160 mg (0,29 mmol) de 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'- (N-benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoïque et 124,5 mg (0,58 mmol) de chlorhydrate d'alaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 65%, 120 mg de 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-benzyloxycarbonylamno)-2'- phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-phénylalaninate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 168 -171 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,0-1,25 (dd, 3H, CH3); 1,6-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,5-3,1 (m, 5H, CH2Ph et CH2B et CHCO) ; 3,5 (d, 3H, CO2CH3) ; 3,9 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,1-4,3 (m, 1H, CHCO2) ; 4,754,98 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,6 (m, 20H, ZNH et aromatiques) ; 8,1-8,4 (m, 1H, NH). G. 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylanine. A partir de 94 mg (0,30 mmol) de 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-Lphénylalaninate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 100%, 92 mg de 2(p)-phénylbenzyl-3 {Hydroxy [1 -(N-benzyloxycarbonylamino)-2 ' -phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 189 -192 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,0-1,3 (m, 3H, CH3); 1,55-2,1 (m, 2H, P-CH2); 2,5-3,1 (m, 5H, CH2Ph et CH2ss et CHCO) ; 3,9 (m, 1H, NCHa) ; 4,15 (m, 1H, CHCO2) ; 4,75-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,07,6 (m, 20H, ZNH et aromatiques) ; 8,0-8,35 (m, 1H, NH). H. Bromhvdrate de 2(p)-phénylbenzyl-3-[hydroxy(1 '-amino 2'-phényléthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 90 mg (0,14 mmol) de 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[l'-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoyl-Lphénylalanine, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 100%, 82,4 mg de bromhydrate de 2(p)-phénylbenzyl-3 [hydroxy(1'-amino-2'-phényléthyl)phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 210 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 1,04-1,3 (m, 3H, CH3); 1,5-2,25 (m, 2H, P-CH2); 2,55-3,1 (m, 5H, CH2Ph et CH2B et CHCO) 3,32-3,55 (m, 1H, NCHa) ; 4,15 (m, 1H, CHCO2) ; 7,15-7,6 (m, 14H, aromatiques) ; 8,02 (s, br, 3H, NH3) ; 8,2-8,5 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 12 Acide 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'-[Hydroxy(1"-amino-2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino}butanoïque A.2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'-[Hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino) 2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino}butyrate de méthyle A partir de 120 mg (0,22 mmol) de l'acide 2(p)-phénylbenzyl-3 {hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoïque et 35 mg (0,23 mmol) de chlorhydrate de 2aminobutyrate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 69%, 98 mg de 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'- [Hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino)-2"phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino}butyrate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1700-1730C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,5-0,88 (2t, 3H, CH3); 1,35-2,1 (m, 4H, CH2 et P-CH2); 2,6-3,15 (m, 5H, CH2Ph-Ph et CH2B et CHCO) ; 3,5 (m, 3H, CO2CH3) ; 3,8-4,0 (m, 1H, NCHa) ; 4,0-4,2 (m, 1H, CHCO2) ; 4,75-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,6 (m, 20H, ZNH et aromatiques) ; 8,1-8,3 (m, 1H, NH). B. Acide 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'-[Hydroxy(1" (N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl)phosphonyl] propanoylamino}butanoïque. A partir de 90 mg (0,14 mmol) de 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3' [Hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino)-2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino}butyrate de méthyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 100%, 88 mg de l'acide 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'-[Hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino)2"-phényléthyl) phosphonyl]propanoylamino)butanQique dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1900-1920C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,45-0,88 (2t, 3H, CH3); 1,25-2,1 (m, 4H, CH2 et P-CH2); 2,55-3,1 (m, 5H, CH2Ph-Ph et CH2B et CHCO) ; 3,7-3,95 (m, 1H, NCHa) ; 3,95-4,15 (m, 1H, CHCO2) ; 4,75-5,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,6 (m, 20H, ZNH et aromatiques) ; 8,05-8,25 (m, 1H, NH). C. Bromhvdrate de l'acide 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'-[Hydroxy(1 "-amino 2"-phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino}butanoïque. A partir de 80 mg (0,12 mmol) de l'acide 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3' [Hydroxy(1"-(N-benzyloxycarbonylamino)-2"phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino}butanoique, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 99%, 73 mg de bromhydrate de l'acide 2-{2'(p)-phénylbenzyl-3'-[Hydroxy(1"-amino-2"- phényléthyl)phosphonyl]propanoylamino}butanoïque dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 205 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,56-0,88 (2t, 3H, CH3); 1,4-2,3 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,15 (m, 5H, CH2Ph-Ph et CH2B et CHCO) 3,35-3,55 (m, 1H, NCHa); 4,15 (m, 1H, CHCO2) ; 7,15-7,6 (m, 14H, aromatiques) ; 8,02 (s, br, 3H, NH3) ;8,3-8,4 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 13 2(p)-phénylbenzyl-3-[Hydroxy(1 ' -amino-2t -phényléthyl)phosphonyl] propanoyl-bleucine A. 2(p)-phénylbenzyl-3-{hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2 '-phényléthyli phosphonyl}propanoyl-L-leucinate de t-butvle A partir de 120 mg (0,22 mmol) de l'acide 2(p)-phénylbenzyl-3thydroxy[l'-(N-benzyloxyzarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl} propanoique et 53 mg (0,24 mmol) de chlorhydrate de L-leucinate de t-butyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 60%, 94 mg de 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-leucinate de t-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 1700-1720C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,5-0,9 (4d, 6H, 2xCH3) 1,3 (s, 9H, tBu); 1,05-2,1 (m, 5H, CH2-CH et P-CH2); 2,55-3,2 (m, 5H, CH2Ph-Ph et CH2B et CHCO); 3,84,16 (m, 1H, NCHa et CHCO2) ; 4,755,0 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,6 (m, 20H, ZNH et aromatiques) ; 7,85-8,3 (m, 1H, NH). B. Bromhvdrate de 2(p)-phénylbenzyl-3-[Hydroxy(1 '-amino 2'-phényléthyl) phosphonyl]propanoyl-L-leucine A partir de 90 mg (0,12 mmol) de 2(p)-phénylbenzyl-3-(Hydroxy[l '-(N- benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl]phosphonyl}propanoyl-L-leucinate de t-butyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 99%, 76 mg de bromhydrate de 2(p)-phénylbenzyl-3 [Hydroxy(1'-amino-2'-phényléthyl)phosphonyl]propanoyl-L-leucine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 221 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,7-0,9 (m, 6H, 2xCH3) ; 1,4-2,3 (m, 5H, CH2-CH et P-CH2); 2,6-3,15 (m, 5H, CH2Ph-Ph et C112B et CHCO) ; 3,3-3,55 (m, 1H, NCHa); 4,2 (m, 1H, CHCO2) ; 7,15-7,6 (m, 14H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3) ; 8,3-8,45 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil Cg, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-H2O, 25%, 15 mUmin). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. EXEMPLE 14 2 (p)-phénylbenzyl-3-[Hydroxy(1 '-amino-2' -phényléthyl)phosphonylj propanoyl-L-phénylalanine A. 2(p)-phénylbenzyl-3-{Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino) 2 '-phénvléthvll phosphonyl}propanoyl-L-phénylalanine. de t-but" le A partir de 120 mg (0,22 mmol) de l'acide 2(p)-phénylbenzyl-3 {Hydroxy[1'-(N-benzyloxycarbonylamino)-2'-phényléthyl] phosphonyl}propanoïque et 60 mg (0,23 mmol) de chlorhydrate de Lphénylalaninate de t-butyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 77,5%, 127 mg de 2(p)-phénylbenzyl-3{Hydroxy[l '-(N-benzyloxycarbonylamino)-2' -phényléthyl] phosphonyl} propanoyl-L-phénylalaninate de t-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 171 -174 C - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) : 0,9-1,3 (m, 9H, tBu) ; 1,62,05 (m, 2H, P-CH2); 2,55-3,1 (m, 7H, CH2Ph et CH2Ph-Ph et CH2B et CHCO); 3,8-4,0 (m, 1H, NCH&alpha;) ; 4,25-4,4 (m, 1H, CHCO2); 4,754,96 (m, 2H, CH2(Z)) ; 7,0-7,6 (m, 25H, ZNH et aromatiques) ; 8,05-8,25 (m, 1H, NH). B. Bromhvdrate de 2(p)-phénylbenzyl-3-[Hydroxy(1 '-amino 2'-phényléthyl) phosphonyl]propanoyl-L-phénylalanine. A partir de 120 mg (0,16 mmol) de 2(p)-phénylbenzyl-3-(Hydroxy[l '- (N-benzyloxycarbonylamino)-2 '-phényléthyl] phosphonyl) propanoyl-Lphénylalaninate de t-butyle, en suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on obtient, avec un rendement de 99%, 102 mg de bromhydrate de 2(p)phénylbenzyl-3- [Hydroxy( 1 ' -amino-2 ' -phényléthyl)phosphonyl]propanoyl-Lphénylalanine dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion: 225 C (déc.) - spectre de RMN 1H (DMSO d6 et TFA) 1,5-2,2 (m, 2H, P-CH2); 2,6-3,15 (m, 7H, CH2Ph et CH2Ph-Ph et CH2B et CHCO) ; 3,35-3,5 (m, 1H, NCHa); 4,36-4,48 (m, 1H, CHCO2) ; 7,05-7,6 (m, 19H, aromatiques) ; 8,0 (s, br, 3H, NH3) ; 8,38-8,5 (m, 1H, NH). Le produit est purifié sur une colonne préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, CH3CN-112O, 25%, 15 ml/min). Les quatre diastéréoisomères peuvent être séparés en deux couples dans cette opération. I- Activité biologique des composés selon l'invention L'activité biologique concerne l'inhibition de l'aminopeptidase N et de l'endopeptidase neutre purifiées. 1 J Mesure du pouvoir inhibiteur sur l'endopeptidase neutre. Le pouvoir inhibiteur est déterminé sur de l'endopeptidase neutre purifiée de rein de lapin en suivant le protocole décrit dans la littérature (Llorens et al., J. Neurochem. 39 (1982) 1081). Après une précincubation de 15 minutes à 25 C, un aliquot de protéines est incubé pendant 20 minutes à 37 C en présence de 20 moles de (3H) D-Ala2-Leu5-enkephaline et du composé à tester en solution dans le tampon tris HC1 (pH 7,4). On arrête la réaction par addition d'HCl 0,2 N. Le métabolite tritié (3H)-Tyr-D-Ala-Gly est séparé de la D-Ala2-Leu5enkephaline par chromatographie sur colonne de Porapak et la quantité de métabolite formée mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. 2 ) Pouvoir inhibiteur sur l'aminopeptidase N. Le pouvoir inhibiteur est mesuré sur l'aminopeptidase purifié du rein de porc (Boehringer, France). Après une préincubation de 15 minutes à 25 C, un aliquot de protéines est incubé pendant 20 minutes à 25 C en présence de 20 nmoles de (3H)-Leuenképhaline et du composé à tester en solution dans le tampon tris HCl (pH 7,4). On arrête la réaction par addition d'HCl 0,5 N. Le métabolite formé (3H) Tyr est séparé par chromatographie sur colonne de Porapak et la quantité de métabolite formée, mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. L'activité des différents composés est exprimée en concentrations inhibitrices 50 (IC50) et les résultats sont résumés dans le tableau I. TABLEAU I N R3 R5 R6 m EPN APN IC50 (M) IC50 (M) 1 CH2Ph CH2Ph CH2Ph O 1,9.10-7 2,9.10-9 2 CH2Ph CH2Ph CH3 0 1,8.10-7 1,4.10-8 a CH2Ph CH2Ph CH2CH(CH3)2 0 2,2.10-6 5,8.10-9 4 CH2Ph CH2Ph CH2Ph 1 2,0.10-6 5,0.10-9 5 CH3 CH2Ph CH2Ph 0 1,4.10-7 2,2.10-9 6 CH2CH(CH3)2 CH2Ph CH2Ph 0 7,9.10-7 3,5.10-9 2 CH2CH2SCH3 CH2Ph CH2Ph 0 1,8.10-7 6,3.10-9 8 Ph CH2Ph CH2Ph 0 7,0.10-8 4,2.10-9 2 CH2CH2Ph CH2Ph CH2Ph 0 5,4.10-7 2,3.10-9 10 CH2Ph CH2CH(CH3)2 CH2Ph 0 4,3.10-8 2,3.10-9 11 CH2Ph CH2Ph-Ph CH3 O 2,3.10-9 1,5.10-8 12 CH2Ph CH2Ph-Ph CH2CH3 0 3,3.10-9 3,3.10-8 13 CH2Ph CH2Ph-Ph CH2CH(CH3)2 0 2,9.10-7 6,3.10-9 14 CH2Ph CH2Ph-Ph CH2Ph 0 1,5.10-7 1,7.10-8 II- Activité analgésique Test de la plaque chaude chez la souris Le test est effectué 15 minutes après administration par une voie intracérébroventriculaire de doses croissantes d'inhibiteurs mixtes chez la souris. On mesure deux paramètres : le temps de latence du saut et la latence du léchage. Les résultats sont exprimés en DE50, c.a.d. en doses donnant la moitié de la réponse maximale. Ils sont rapportés à titre d'exemple pour deux composés (Tableau II). TABLEAU Il N" ED50 ED50 (saut) (léchage) 1 25 mg/kg 50 mg/kg 10 15 mg/kg 30 mg/kg Les produits selon i t invention peuvent être administrés par voie orale ou parentéral pour le traitement de malades comme antidépresseurs, sédatifs, anxiolytiques, desinhibiteurs, promnésiques, antidiarrhéiques, antitussifs, antiinflammatoires, antihypertenseurs, etc. Le terme "malades" utilisé ici concerne aussi bien les être humains que les autres mammifères. Les produits selon l'invention, sous forme de base ou de sel, peuvent être présentés sous des formes permettant l'administration par la voie la plus appropriée et l'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit selon l'invention adaptées pour l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants comprennent, entre autres, les diluants, les milieux aqueux stériles et les divers solvants organiques non toxiques. les compositions peuvent être présentées sous forme de comprimés, de pilules, de granulés, de poudre, de solutions ou de suspensions aqeuses, de solutions injectables, k'élixirs ou de sirops et peuv chimiques du produit, du mode particulier d'administration et des dispositions de la pratique pharmaceutique. Par exemple, des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate decalcique et des agents de désintégration tels que l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes associés à des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnisium, le laurylsulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés pour préparer des comprimés. Pour préparer une capsule, il est avantageux d'utiliser le lactose et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé. Lorsque des suspensions aqueuse sont utilisées, elles peuvent contenir des agents émulsifiants ou des agents facilitant la mise en suspension. Des diluants tels que l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol et le chloroforme ou leurs mélanges peuvent aussi être utilisés. Pour l'administration parentérale, on utilise des suspensions ou des solutions des produits selon l'invention dans l'huile de sésame, lthuile d'arachide ou l'huile d'olive ou des solutions aqueuses de propylèneglycol ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels pharmaceutiquement acceptables. Les solutions des sels des produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour l'administration par injection intramusculaire ou sous-cutanée. Les solutions aqueuses, comprenant également les solutions des sels dans liteau distillée pure, sont utilisables pour l'administration intraveineuse sous réserve que leur pH soit convenablement ajusté et qu'elles soient judicieusement tamponnées et rendues isotoniques par une quantité suffisante de glucose ou de chlorure de sodium et qu'elles soient stérilisées par chauffage ou microfiltration. Les doses utilisées dans les méthodes selon l'invention sont celles qui conduisent à un maximum d'effet thérapeutique jusqu'à ce qu'une amélioration soit obtenue. En général, les doses administrées par voie orale sont comprises entre 0,1 et 100 mg/kg, de préférence entre 0,01 et 10 mg/kg, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg, étant entendu que, dans chaque cas particulier, les doses seront déterminées en fonction des facteurs propres au sujet à traiter telles que l'âge, le poids, l'état de santé générale et d'autres caractéristiques qui peuvent influer sur l'efficacité du médicament. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi fréquemment qu'il est nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à une dose plus ou moins forte et peuvent se satisfaire de doses de maintien beaucoup plus faibles. Pour d'autres malades, il peut être nécessaire d'avoir des traitements étalés à raison de 1 à 4 doses par jour en fonction des besoins physiologiques de chaque malade particulier. Généralement, le produit actif peut être administré oralement 1 à 4 fois par jours. Il va sans dire que pour d'autres malades, il sera nécessaire de prescrire pas plus d'une à deux doses par jour. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés sous forme injectable dans les cas d'urgence. Un tel traitement peut être suivi par une perfusion intraveineuse du produit actif de façon à obtenir et à maintenir l'effet thérapeutique recherché. On a rassemblé dans le tableau ci-après des prodrogues de l'invention qui peuvent être préparées selon le procédé décrit dans ce qui précède. TABLEAU III N R1 R2 R3 R4 R5 1 4-pyrrolyl 2-OH-5-F-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 2 4-pyrrolyl 2-OH-5-Cl-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 3 2-furanyl 2-OH-5-F-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 4 2-furanyl 2-OH-S-CI-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 5 2thienyl 2-OH-5-F-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 6 2-thienyl 2-OH-S-CI-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 2 phényl 2-OH-S-F-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 8 phényl 2-OH-5-Cl-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 2 4-CI-phényl 2-OH-S-F-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 10 4-Cl-phényl 2-OH-5-Cl-phényl CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d' (a-aminophosphino)peptides de formule générale (I): dans laquelle - R1 et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène, le groupement NH2 correspondant pouvant être sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, le méthane sulfonate, l'acétate, le fumarate, le succinate, l'ascorbate, l'oxalate, le lactate, le pyruvate, le citrate, le tartrate, le maléate, le malonate, le benzoate, le diaminobenzène sulfonate, le chromoglycate, le benzène sulfonate, le cyclohexane sulfonate, le toluène sulfonate, le dipropyl acétate, le glucose-l phosphate, le pamoate et le palmitate, - ou R1 et R2 pris ensemble forment un groupement insaturé de formule de R'(R")C =, dans lequel * R' représente un groupement phényl mono substitué en position 2 par un groupement hydroxyle ou disubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle et en position 4 (ou 5) par un halogéne notamment le fluor ou le chlore, un groupement NO2, un hydroxyle ou un alcoxy OR dans lequel R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, * R" représente un cycle phényl substitué ou non par un ou plusieurs halogènes notamment le fluor et le chlore ou un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes pris parmi O, S, N, - R3 représente: un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substituée ou non : i) par un groupe ORg dans laquelle Rg est un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de C1 à C4, ou un reste phényle ou benzyle, ii) par un groupe thioéther SR9, Rg ayant la même définition que ci-dessus ou un groupe thioéther oxydé S(O)R9, Rg ayant la même définition que ci-dessus, iii) par un groupe NHR9 ou N(Rg)2, iv) par un groupe guanidinium, v) par un groupe COOR9, un groupe cycloalkyle ou méthyl cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substitués : i) par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, ii) ou par un groupe OR10 ou SR10, R10 étant un groupement alkylé de 1 à 4 atomes de carbone, le thioéther SR10 étant oxydé ou non sur l'atome de soufre, iii) ou par un groupe amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupe allyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, iv) ou par un groupe nitro, v) ou par un groupement phényl, un groupe méthylène substitué par un hétérocycle de 5 à 8 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'oxygène, un atome d'azote, ou un atome de soufre éventuellent oxydés sous forme de Noxyde ou de S-oxyde. - R4 représente: un atome d'hydrogène, . une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyl comportant 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe alkylcycloalkyl comportant 4 à 13 atomes de carbone, . un groupe benzyl ou phényl éventuellement substitué par 1 à 5 atomes d'halogène ou un groupe hydroxy ou un groupe nitro ou un groupe trifluorométyl ou un groupe alkoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aikyl de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyloxycarbonyl dont la partie alcoyle contient de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcoylcarbonyl dont la partie alcoyle contient de 1 à 20 atomes de carbone, - R5 représente: . un atome d'hydrogène, . une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substituée ou non par un groupe hydroxy, éther ORg dans lequel le groupe R9 a la même signification que précédemment, un groupe thiol SH, thioéther SR9 (Rg ayant la même signification que précédemment) ou un groupe thioéther oxydé en sulfoxyde, un groupe NHR9 ou N(Rg)2 ou un groupement guanidinium ou un groupe COOR9, un groupe cycloalkyle ou méthylcycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substitué par un groupement phényl, par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, par un hydroxyle ou un thiol, un éther ou un thioéther étant oxydé ou non sur atome de soufre, par un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe aikyle-aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'oxygène, ou un atome d'azote, ou un atome de soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, - Z peut représenter un groupement -CH(R6)CH(R7)n-COOR8, dans lequel n est égal à 0 ou 1, - Z peut représenter un système bicyclique contenant une azépinone diversement substituée et N-substituée par un groupement (CH2)mCOORg, m étant égal à 1 ou 2, - Z peut également représenter un système tricyclique contenant une azépinone diversement subsituée et contenant un groupement COOR8, - R6 et R7 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement allyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué ou non par des groupements hydroxy ou éther ORg, thiol SH ou thioéther, SR9 (Rg ayant la définition précisée précédemment), un groupement NHRg ou N(Rg)2, ou un groupement guanidinium ou un groupement COOR9, un groupement phényl ou benzyl substitué ou non par 1 à 5 atomes d'halogène, un groupement phényl, un groupement OR10 ou SR10, R10 ayant la définition précisée ci-dessus, - R6 et R7 peuvent également représenter des chaînes hydrocarbonées saturées ou insaturées contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lequels 1 à 2 atomes de carbone peuvent être substitués par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote constituant un ou plusieurs cycles saturés ou aromatiques à 5 ou 6 maillons ou d'hétérocycles saturés ou aromatiques à 5 ou 6 maillons. - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou insaturé, un groupement phényl ou benzyle, ou un groupement morpholinyle -N-C4HgO, un groupement piperidinyle -N-C5H10, éventuellement substitués par un reste -OH, un reste -CO2H, un reste COOR', dans lequel R' représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste benzyle, un groupement pyralozinyle-N-C4H8-N-R" dans lequel R" représente une chaîne alkylée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou un reste phényle. 2. Nouveaux dérivés d' (a-aminophosphino) peptides selon la revendication 1 de formule suivante (I) dans laquelle R3, Rs et Z ont les significations indiquées à la revendication 1, R1, R2, R4 et R8 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant pouvant être sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. 3. Nouveaux dérivés d'(a-aminophosphino) peptides selon la revendication 1 de formule suivante (I): dans laquelle - R4 et R8 sont différents de l'hydrogène, et ont les significations indiquées dans la revendication 1, - soit R1 et R2 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant étant sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, - soit R1 et R2 représentent un groupe imine de formule R'(R")C=, dans laquelle R' représente un groupement phényl monosubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle ou disubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle et en position 4 (ou 5) par un halogéne notamment le fluor ou le chlore, un groupement NO2, un hydroxyle ou un alcoxy OR dans lequel R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, R" représente un cycle phényl substitué ou non par un ou plusieurs halogènes notamment le fluor et le chlore ou un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes pris parmi O, S, N, - R3, Rg, R6, R7 et n ayant les significations indiquées à la revendication 1. 4. Nouveaux dérivés selon la revendication 2, dans lesquels - R1 et R2 représentent : H - R3 représente: CH2Ph, CH3, CH2CH(CH3)2, (CH2)2SCH3, Ph, (CH2)2Ph - R4 représente : H - R5 représente: CH2Ph, CH2CH(CH3)2, CH2Ph-Ph - R6 représente: CH2Ph, CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH3 - R8 représente : H - n = 0, 1, et lorsque n = 1, R7 représente H. 5. Nouveaux dérivés selon la revendication 3, dans lesquels - R1 représente : 4-pyrrolyl, 2-furanyl, 2-thiényl, phényl, 4-Cl-phényl, - R2 représente : 2-OH-5-F-phényl, 2-OH-5-Cl-phényl, - R3, R4, R5, R6 et R8 représentent CH2-C6Hs, -n = 0. 6. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide phosphinylpropanoïque de formule générale (Il) dans laquelle, - R3, et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 1, - R1 représente un groupement de biphénylméthyle ou de terbutoxycarbonyle ou de benzyloxycarbonyle ou de fluorénylméthoxycarbonyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement d'allyle tel que méthyle ou éthyle ou un groupement benzyle, sur une amine de formule générale (III): H2N-Z (ni) dans laquelle Z a les significations indiquées dans la revendication 1, le couplage de l'acide de formule II sur une amine de formule III étant effectué en opérant dans un solvant organique comme le diméthylformalmide en présence de BOP à une température du mélange réactionnel voisine de 20"C. 7. Procédé de préparation d'un produit de formule (II) selon la revendication 6 caractérisé en ce que lton additionne acide phosphinique de formule générale (IV) : dans laquelle, - R3 est défini selon la revendication 1, - R1 et R4 sont définis selon la revendication 6, sur les dérivés de l'ester acrylique de formule (V): dans laquelle - R5 est défini selon la revendication 1, 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R4 et R8 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant pouvant être sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide phosphinylpropanoïque de formule générale (Il): dans laquelle - R3, et R5 sont définis selon la revendication 1, - R1 représente un groupement de biphénylméthyle ou de terbutoxycarbonyle ou de benzyloxycarbonyle ou de fluorénylméthoxycarbonyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement d'alkyle tel que méthyle ou éthyle ou un groupement benzyle, sur une amine de formule générale (III): H2N - z (III) dans laquelle Z est défini comme dans la revendication 1, le couplage de 1 t acide de formule II sur une amine de formule III étant effectué en opérant dans un solvant organique comme le diméthylformalmide en présence de BOP à une température du mélange réactionnel voisine de 20"C, et en ce que l'on déprotège R1, et le cas échéant R4 et R8 pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R1, R2, R4 et R8 représentent l'hydrogène, et dans le cas où NR1R2 est sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, on procède à l'addition d'un acide pour former le sel correspondant. 9. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, dans lequel: - R4 et R8 sont différents de I'hydrogène, et ont les significations indiquées à la revendication 1, - soit R1 et R2 représentent l'hydrogène, le groupement NH2 correspondant étant sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable, - soit R1 et R2 représentent un groupe imine de formule R'R"C=, dans laquelle R' représente un groupement phényl monosubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle ou disubstitué en position 2 par un groupement hydroxyle et en position 4 (ou 5) par un halogéne notamment le fluor ou le chlore, un groupement NO2, un hydroxyle ou un alcoxy OR dans lequel R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, R" représente un cycle phényl substitué ou non par un ou plusieurs halogènes notamment le fluor et le chlore ou un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes pris parmi O, S, N, - R3, Rg, Rg, R7 et n ayant les significations indiquées à la revendication 1, caractérisé en ce que dans le cas où R1 et R2 représente un groupe imine, l'on condense une cétone R'(R")C=O, R' et R" ayant les significations indiquées ci-dessus sur un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R1 et R2 représentent l'hydrogène, et dans le cas où NR1R2 est NH2, on procède à l'addition d'un acide pour former le sel correspondant, le substituant R4 ayant été introduit par condensation d'un alcool R40H dans lequel R4 a les significations indiquées à la revendication 1 à l'exception de l'hydrogène, en présence d'un agent de couplage tel que la dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et d'une base telle que la diméthylaminopyridine (DMAP), sur un composé de formule (I) dans lequel R1 = Boc, R2 représente H et R4 représente H. 10. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11. Utilisation des dérivés de formule générale I pour la préparation de composés présentant des propriétés analgésiques, des effets bénéfiques sur le comportement (sédatifs, antidépresseurs, anxiolytiques, desinhibiteurs et promnésiques, euphorisants) et des effets périphériques (antidiarrhéiques, antitussifs, hypotenseurs, antiinflammatoires).