Brevet FR2747676A1 — publié le 19971024

La présente invention a pour objet des dérivés de [1-oxo2-(sulfonylamino)éthyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe -(CH2)3-Het, soit un groupe -CH2C-C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopyrimidyle, 2-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol4-yle substitué en position 2 et 5 par des groupes (C1-C4)alkyle, Ar représente un hétérocycle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou un groupe 3-méthyl-1,2,3,4tétrahydroquinoléin-8-yle. Les composés de l'invention possèdent 3 centres asymétriques. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4Ri. La configuration de la partie acide aminé centrale est préférentiellement [S]. Les composés peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Ar est tel que défini précédemment avec le chlorhydrate de l'acide 2-aminopent-4-ynoïque de formule (III) dans un mélange d'eau et d'acétone en présence d'une base comme la soude à une température comprise entre 4 OC et 15 OC et on obtient un composé de formule (IV) que l'on fait réagir dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'un agent peptidique comme le benzotriazol-l-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et d'une base comme la diisopropylamine avec un composé de formule (V) dans laquelle R et R1 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié pour préparer un composé de formule (VI) que l'on fait réagir en présence d'une base comme la pipéridine et d'un catalyseur comme le complexe tétrakistriphénylphosphine/ iodure cuivreux à une température comprise entre 50 OC et 100 "C avec un composé de formule Het-hal dans laquelle Het est tel que défini précédemment et hal représente un atome d'halogène et on obtient un composé de formule (Ia) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -CH2C--C-Het. Ensuite on peut transformer le composé de formule (Ia) en composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -(CH2)3-Het par hydrogénation, par exemple avec du formiate d'ammonium dans l'éthanol en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon à la température de reflux, ou avec de l'acide formique dans l'éthanol à température ambiante en présence d'hydroxyde de palladium comme catalyseur. Lorsqu'on veut préparer des composés de formule (Ia) ou (Ib) Schéma 1 Ar Il Cl (Il) II 0 O OH (III) MC Ar O O ss (IV) HC O OR HN (V) + R1 Ar O OR O O NMN (VI) od Ri Het-hal v Schéma 1 (suite) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, alors on réalise une hydrogénolyse du composé de formule (Ia) ou (Ib) correspondant dans laquelle R est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié avec une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium. Les composés de formule (VI) dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis précédemment et R est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié sont nouveaux et font également partie de l'invention. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. La préparation de la 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléïne est décrite dans le brevet japonais JP 59184161. La 8-(chlorosulfonyl)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïne peut être préparée à partir de la 8-(chlorosulfonyl)-3méthylquinoléïne selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0565396. Les composés de formule (V) sont décrits dans la demande de brevet européen EP 0565396 et dans le brevet européen EP 0008746. L'introduction des groupes hétérocycliques sur les composés de formule (VI) a été réalisée par une réaction de couplage de type Heck dans les conditions analogues à celles décrites par Crips et coll. dans Tétrahédron, (1990), 48, NO 15, 3239-3250. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les spectres IR et RMN et les spectres de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé no 1) [2R-[1(S), 2a, 4]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthylquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 1.1. acide 2-[[(3-méthylquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoïque A 4,6 g (30,7 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 2-aminopent4-ynoique en solution dans 150 ml d'un mélange eau-acétone (70/30), à un pH de 10-11, on ajoute en refroidissant 9,28 g (38,4 mmoles) de chlorure de 3-méthylquinoléïne-8-sulfonyle. On agite le mélange à 10 OC, on ajuste le pH à 3 et on évapore le solvant. On extrait la gomme obtenue par de l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/acide acétique (95/5/0,5). On obtient 7,6 g de produit. Rendement = 77 % Point de fusion = 154 OC 1.2. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-méthyl-1-[2-[[(3-méthylquinoléïn- 8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle Dans 100 ml de dichlorométhane refroidi à 0 C, on ajoute 5 g (15,7 mmoles) d'acide 2-[[(3-méthylquinoléïn-8-yl)sulfonyl] amino]pent-4-ynoïque, 5,47 ml (31,4 mmoles) de diisopropyléthylamine, 2,8 g (16,4 mmoles) de (2R, trans) -4-méthylpi- péridine-2-carboxylate d'éthyle puis 8,5 g (16,3 mmoles) de benzotriazol-l-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. On laisse revenir la température du mélange à l'ambiante et on le laisse sous agitation à cette température pendant 4 heures. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5) On obtient 5,9 g de produit. Rendement = 80 % IR: -C-C- (2361 cm-1), -COO- (1735 cm-1), -CON- (1647 cm-l) 1.3. [2R-[1(S), 2a, 4]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthylquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl] 4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle Dans 100 ml de pipéridine préalablement dégazée et sous atmosphère d'argon, on introduit 1,5 g (3,18 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4]]-4-méthyl-1-[2-[[ (3-méthylquinoléin-8- yl)sulfonyl]amino]-l-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle, 83,4 mg (0,32 mmole) de triphénylphosphine, 609 mg (3,5 mmoles) de 5-bromopyrimidin-2-amine, 83,4 mg (0,32 mmole) de tétrakistriphénylphosphinepalladium et 60,6 mg (0,32 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle/triéthylamine (25/75/0,12). On obtient 1,5 g de produit. Rendement = 83,5 % Masse : M+H (FAB) = 565 Exemple 2 (composé 3) [2R-[1(S), 2a, 4]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopent-4-ynyl] -4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 2.1. acide 2-[ [ (3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]pent-4-ynoïque A 1,5 g (13 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 2-aminopent-4ynoïque en solution dans 50 ml d'un mélange eau-acétone (70/30), à un pH de 10-11, on ajoute en refroidissant 3,42 g (14 mmoles) de chlorure de 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïne-8-sulfonyle. On agite le mélange à 10 "C, on ajuste le pH à 3 et on évapore le solvant. On extrait la gomme obtenue par de l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/ acide acétique (95/5/0,5). On obtient 2,8 g de produit. Rendement = 67 % RMN (CDC13, 200 Mhz) : -C-CH (s, 2,35), -CM- (m, 4,05), aromatiques (t: 6,6, d: 7,1, d: 7,5) 2.2. [2R-[1(S), 2cr, 4ss]]-4-méthyl-l-[2-[[3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]pipéridine-2-carboxylate d' éthyle Dans 100 ml de dichlorométhane refroidi à 0 OC, on ajoute 2,7 g (8,38 mmoles) d'acide 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoïque, 4,38 ml (25 mmoles) de diisopropyléthylamine, 1,8 g (8,71 mmoles) de (2R, trans)-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle puis 4,55 g (8,7 mmoles) de benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. On laisse revenir la température du mélange à l'ambiante et on le laisse sous agitation à cette température pendant 4 heures. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5) On obtient 1,9 g de produit. Rendement = 38 % Masse : M+H (FAB) = 556 2.3. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle Dans 34 ml de pipéridine prélablement dégazée et sous atmosphère d'argon, on introduit 0,5 g (1,05 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4]]-4-méthyl-1-[2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl] pipéridine-2-carboxylate d'éthyle, 25,6 mg (0,11 mmole) de triphénylphosphine, 201 mg (1,16 mmoles) de 5-bromopyrimidin2-amine, 61 mg (0,05 mmole) de tétrakistriphénylphosphinepalladium et 20 mg (0,11 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle/triéthylamine (25/75/0,12). On obtient 0,4 g de produit. Rendement = 67 % Exemple 3 (composé 4) [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthylquinoléln-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4- méthylpipéridine-2-carboxylate d' éthyle On met en solution 800 mg (1,42 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3-méthylquinoléïn-8- yl)sulfonyl]amino]-l-oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2carboxylate d'éthyle dans 55 ml d'éthanol auxquels on ajoute 424 mg (6,73 mmoles) de formiate d'ammonium et 670 mg de palladium sur charbon à 10 i. On porte le mélange à la température de reflux et on le laisse pendant une heure à cette température sous atmosphère d'argon. On élimine le catalyseur, on évapore le solvant et on traite le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane. On purifie alors la phase organique par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5) On obtient 400 mg de produit. IR : -COO- (1734 cl1), -CON- (1639 cm-l) Exemple 4 (composé 5) [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl] -4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle On met en solution 400 mg (0,71 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3-méthyl-1,2,3,4tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol auxquels on ajoute 212 mg (3,36 mmoles) de formiate d'ammonium et 335 mg de palladium sur charbon à 10 %. On porte le mélange à la température de reflux et on le laisse pendant une heure à cette température sous atmosphère d'argon. On élimine le catalyseur, on évapore le solvant et on traite le résidu par un mélange de dichlorométhane et de carbonate de sodium aqueux. On purifie alors la phase organique par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5). On obtient 110 mg de produit. Masse : M+H (FAB) = 573 Exemple 5 (composé 6) [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-(2-amino-1,4,5,6-tétrahydropyri- midin-5-yl)-2-[[3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8- yl)sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle On met en solution 400 mg (0,1 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]- 1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3-méthylquinoléïn-8- yl)sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle dans 40 ml d'éthanol contenant 2,2 % d'acide formique. On ajoute 410 mg d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20 % et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine ensuite le catalyseur, on évapore le solvant et on reprend le résidu par un mélange acétate d'éthyle/eau-carbonate de sodium. On purifie la phase organique par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol/acide acétique (90/10/2). On obtient 170 mg de composé. Masse : M+H (FAB) = 577 Exemple 7 (composé 10) chlorhydrate de l'acide [2R-[1(S), 2a, 4]]-4-éthyl-1-oxo- 2(S)-[[3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl] amino] -1- [5- (2-amino-1, 4,5, 6-tétrahydropyrimidin-5-yl)pentyl] pipéridine-2-carboxylique On dissout 120 mg (0,19 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4]]-1-[5- (2-amino-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-5-yl)-2(S)-[[3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 4,5 ml d'éthanol et on ajoute 7,65 ml (0,76 mmole) d'une solution aqueuse de soude 0,1 N. On laisse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et on ajoute 7,65 ml (0,76 mmole) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On extrait par de l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétonitrile:acide chlorhydrique 0,0001 M (35:65). On dissout le produit dans l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique 0,1 N et on lyophilyse. On obtient 70 mg de produit sous forme de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. [a]20 = + 100,6 (c = 1 ; méthanol) Légende du tableau dans la colonne "Sel" : chlor. représente un chlorhydrate ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base. dans la colonne "M+H (FAB)" la valeur numérique représente la masse ~a IR : -COO- (1734 cm-1), -CON- (1639 cm-l) dans la colonne "[a] 20 " l'absence de toute mention signifie que le composés est un racémate. Tableau 0 Oo cuL M+H 20 [0t]D ~ r a, I o Z -CH2CH3 -CH3 ÀÇÇNH Z 565 rJ , 2 2 À) -H -CH3 chîor. m X Ig U :C U X tt Z H N sr: i , tX ~ a 1 n 20 M+H [o']D N0 Ar R R1 R2 Sel (c-i; méthanol) 3 ÉjÉ -CH2CH3 -CH3 - N.D. H3C N NH2 4 ÀiÉs r TX d=4 5 H3C | -CH3 s chîor. a N v7 sr O M+H [0(]D20 cl AS ' ; X H3 NNH 2 + c oD u U U -CH3 NNH2 chlor. N.D. U H3C 8 Dz -CH2CH3 -CH2CH3 X chlor. 586 H3C NH2 x zn =n tX 2 .0 20 O M+H []D N Ar R R1 R2 Sel (FAB) méthanol) 9 NH1 -CH2CH3 -CH2CH3 chior. 591 + + !I i NM2 r O HN N H3C "".J "",J ",. r' H C J 3 .. 3: a:n U h l > :ZA Sr nr oZ o 20 O M+H N Ar R R1 R2 Sel (FAB) méthanol > [Ss l X II 0 a z s: H3C N NH2 H 3cÀÉ -CH2CH3 -CH3 N NH2 chlor. 572 J on X X X z cs m v TX L x E e z 20 N0 Ar R R1 R2 Sel M+H [0(]D (FAB) (c-i; méthanol > 15 É)É -CH2CH3 -CH3 chlor. 573 H3C NN NH2 16 co -CH2CH3 -CH3 o o o u u u 17 NH1 -CH2CH3 -CH3 N chîor. 588 Ii' a: : : NH tt U N N X X n LZ ( WU WUs Z H H Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques afin d'évaluer leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ils ont été testés en particulier sur la précipitation du fibrinogène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 ul), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 ul, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 ul de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA1OO). Les résultats sont exprimés en CAloos moyenne + s.e.m. d'au moins trois expériences. Dans ce test les composés de l'invention présentent des CAloo supérieures à 250 AM. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans ceons cliniq où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe -(CH2)3-Het, soit un groupe -CH2C-C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopyrimidyle, 2-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol4-yle substitué en position 2 et 5 par des groupes (C1-C4)alkyle, Ar représente un hétérocycle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou un groupe 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yle, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que La configuration de la partie acide aminé centrale est [S] 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R et R1 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Ar est tel que défini dans la revendication 1 avec le chlorhydrate de l'acide 2-aminopent-4-ynoïque de formule (III) dans un solvant organique en présence d'une base et on obtient un composé de formule (IV) que l'on fait réagir dans un solvant aprotique en présence d'un agent peptidique et d'une base avec un composé de formule (V) dans laquelle R et R1 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié pour préparer un composé de formule (VI) que l'on fait réagir en présence d'une base et d'un catalyseur avec un composé de formule Het-hal dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 1 et hal représente un atome d'halogène et on obtient un composé de formule (Ia) que l'on peut transformer en composé de formule (Ib) par hydrogénation. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) ou (Ib) selon la revendication 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réalise une hydrogénolyse du composé de formule (Ia) ou (Ib) correspondant dans laquelle R est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié avec une base minérale. 6. Composés de formule (VI) dans laquelle R représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et Ar représente un hétérocycle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou un groupe 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yle, utiles comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I). 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.