Brevet FR2747692A1 — publié le 19971024

Titre PROCEDE ET SYSTEME PERMETTANT DE SYNTHETISER DES OLIGONUCLEOTIDES EN UTILISANT DES BARRES DE DISTRIBUTION SPECIFIQUES AUX NUCLEOTIDES. Domaine de l'invention La présente invention concerne des procédés et des systèmes permettant de synthétiser un groupement d'éprouvettes d'oligonucléotides sur un substrat. Arrière-plan technologique de l'invention On a récemment fait de grands efforts pour mettre au point des puces de détection moléculaire. En général, une puce de détection moléculaire comporte un substrat sur lequel est agencé un groupement de sites de liaison. Chaque site de liaison (ou site d'hybridation) possède un récepteur moléculaire respectif qui se lie à ou s'hybride avec une molécule qui possède une structure prédéterminée. Une solution échantillon est appliquée à la puce de détection moléculaire et les molécules de l'échantillon se lient ou s'hybrident en un ou plusieurs sites de liaison. Les sites de liaison particuliers sur lesquels se produit l'hybridation sont détectés, et une ou plusieurs structure(s) moléculaire(s) est(sont) déduite(s) à l'intérieur de l'échantillon. Les puces de détection moléculaire présentent un grand intérêt pour la mise en séquence des gènes. Ces puces, qu ' on appelle souvent puces d'ADN, utilisent un groupement de sites de liaison sélectifs, chacun d'eux possédant des éprouvettes respectives d'ADN à un seul brin. Un échantillon de fragments d'ADN à un seul brin, que l'on appelle ADN cible, est appliqué à la puce d'ADN. Les fragments d'ADN se fixent à une ou plusieurs éprouvettes d'ADN grâce à un processus d'hybridation. En détectant quelles éprouvettes d'ADN possèdent un fragment d'ADN hybridé sur celles-ci, on peut déterminer une séquence de bases de nucléotides à l'intérieur du fragment d'ADN. On a imaginé un certain nombre d'approches dans le but de placer un groupement de récepteurs moléculaires sur un substrat. Affymax a proposé une technique par lithographie consistant à synthétiser les peptides ou les acides nucléiques sur une surface en verre. Pour synthétiser un groupement d'éprouvettes d'oligonucléotides à n-mères, 4n d'étapes d'écriture lithographique à sont nécessaires. Ceci vient des quatre différentes bases de nucléotides constituantes (adénine, cytosine, guanine et thymine) qui peuvent être situées en chacun des n emplacements de nucléotides dans une éprouvette à n-mères. Un défaut de cette technique par lithographie réside dans le fait qu'un nouveau jeu de masques lithographiques doit être produit si on désire une nouvelle configuration d'éprouvettes dans le groupement. Brève description des dessins L'invention est décrite en détail dans les revendications jointes. Toutefois, d'autres caractéristiques de l'invention deviendront plus évidentes et l'invention sera mieux comprise en faisant référence à la description détaillée qui suit ainsi qu'aux dessins joints, parmi lesquels la figure 1 est une illustration d'un mode de réalisation du système permettant de synthétiser une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat la figure 2 est une illustration d'un autre mode de réalisation d'un système permettant de synthétiser une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat la figure 3 est un organigramme d'un procédé de synthèse d'une pluralité d'oligonucléotides sur un substrat ; et la figure 4 illustre un procédé préféré permettant de commander la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement afin de former la pluralité d'oligonucléotides. Description détaillée d'un mode de réalisation préféré Les modes de réalisation de la présente invention fournissent, de manière avantageuse, une approche évolutive et programmable permettant de synthétiser des éprouvettes d'oligonucléotides directement sur une puce de diagnostic. Une pluralité de barres de distribution, chacune pour un nucléotide respectif, est utilisée pour déposer, de manière séquentielle, des nucléotides sur un substrat afin de former des oligonucléotides. Il en résulte qu'un nombre réduit d'étapes d'écriture est nécessaire pour synthétiser des oligonucléotides par rapport aux techniques par lithographie. En outre, une approche peu coûteuse est fournie pour fabriquer des puces jetables ayant un grand nombre de sites d'éprouvettes. La figure 1 est une illustration d'un mode de réalisation d'un système permettant de synthétiser une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat 10. Le substrat 10 peut être composé de matériaux qui comportent, mais ne se limitent pas à/le silicium, le papier, le verre, et le plastique. Le substrat 10 peut être souple ou rigide, et peut prendre une forme quelconque, y compris, mais sans se limiter à, une forme plane et une forme de rouleau. La pluralité d'emplacements est agencée comme une pluralité de rangées sur le substrat 10. La pluralité d'emplacements peut correspondre à des sites de liaison sélectifs, par exemple, sur un substrat qui forme une puce de mise en séquence des gènes ou une puce de diagnostic de maladie. Dans ce cas, on peut utiliser le système pour synthétiser des fragments d'ADN à un seul brin directement sur les sites de liaison sélectifs de la puce. Le système comporte une pluralité de barres de distribution 12, chacune ayant une pluralité respective de têtes de distribution agencées le long d'un axe respectif. La pluralité de barres de distribution 12 peut être fabriquée en utilisant les technologies des plaquettes ou du micro-usinage dans des matériaux qui comportent, mais qui ne se limitent pas à, le polyimide, le silicium, le verre et la céramique. Dans un mode de réalisation préféré, la pluralité de barres de distribution 12 comporte une première barre de distribution 14 possédant une pluralité de têtes de distribution 16 agencées le long d'un axe 18, une deuxième barre de distribution 20 possédant une pluralité de têtes de distribution 22 agencées le long d'un axe 24, une troisième barre de distribution 26 possédant une pluralité de têtes de distribution 28 agencées le long d'un axe 30 et une quatrième barre de distribution 32 possédant une pluralité de têtes de distribution 34 agencées le long d'un axe 36. Il faut remarquer, cependant, que d'autres modes de réalisation peuvent utiliser n'importe quel nombre de barres de distribution. De préférence, les barres de distribution de la pluralité de barres de distribution 12 sont positionnées, de manière fixe l'une par rapport à l'autre. Comme l'illustre la figure 1, on préfère que les axes 18, 24, 30 et 36 soient parallèles entre eux. Dans ce cas, les axes 18, 24, 30 et 36 sont décalés les uns par rapport aux autres en fonction de l'espace qui sépare les rangées d'emplacements sur le substrat 10. Plus particulièrement, les axes 18, 24, 30 et 36 sont décalés de façon à être situés, simultanément, sur quatre rangées d'emplacements sur le substrat 10. Chaque tête de distribution de la pluralité de têtes de distribution est située colinéairement le long de l'axe de sa barre de distribution respective. De préférence, chaque tête de distribution de la pluralité de têtes de distribution est positionnée, de manière fixe, sur sa barre de distribution. L'espace qui sépare des têtes de distribution adjacentes correspond à l'espace qui sépare des emplacements adjacents sur le substrat 10. De manière générale, cet espace est compris entre 100 et 200 Hm. De préférence, chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution 12 couvre une rangée entière d'emplacements sur le substrat 10. Chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution 12 fonctionne de façon à déposer, selon une manière sélective, un volume de l'une des bases de nucléotides de la pluralité de bases de nucléotides dans l'un quelconque des emplacements de la pluralité d'emplacements dans une rangée respective sur le substrat 10. Dans le mode de réalisation illustré sur la figure 1, la première barre de distribution 14 sert à distribuer le premier type de nucléotide, la deuxième barre de distribution 20 sert à distribuer le deuxième type de nucléotide, la troisième barre de distribution 26 sert à distribuer le troisième type de nucléotide et la quatrième barre de distribution 32 sert à distribuer le quatrième type de nucléotide. Par exemple, le premier type de nucléotide peut être l'adénine, le deuxième type de nucléotide peut être la cytosine, le troisième type de nucléotide peut être la thymine et le quatrième type de nucléotide peut être la guanine afin de synthétiser les oligonucléotides d'ADN. Pour la synthèse des oligonucléotides d'ARN, le troisième type de nucléotide est l'uracile plutôt que la thymine. Chaque tête de distribution peut être commandée de manière individuelle afin de déposer, selon une manière sélective, un volume d'un seul type de bases de nucléotides en un emplacement sur le substrat 10 situé en dessous. Bien qu'on puisse déposer n'importe quel volume prédéterminé, le volume, dans les applications de synthèse d'oligonucléotides peut être compris entre 0,1 nL et 1,0 nL. Chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution 12 reçoit ses nucléotides respectifs d'un réservoir respectif parmi la pluralité de réservoirs 40 pour un dépôt ultérieur sur le substrat 10. Plus particulièrement, la première barre de distribution 14 reçoit des volumes du premier type de nucléotide d'un premier réservoir 42, la deuxième barre de distribution 20 reçoit des volumes du aeuxième type de nucléotide d'un deuxième réservoir 44, la troisième barre de distribution 26 reçoit des volumes du troisième type de nucléotide d'un troisième réservoir 46 et la quatrième barre de distribution 32 reçoit des volumes du quatrième type de nucléotide d'un quatrième réservoir 50. Dans l'exemple mentionné ci-dessus de synthèse d'ADN, le premier réservoir 42 peut contenir une provision de nucléotides individuels d'adénine, le deuxième réservoir 44 peut contenir une provision de nucléotides individuels de cytosine, le troisième réservoir 46 peut contenir une provision de nucléotides individuels de thymine et le quatrième réservoir 50 peut contenir une provision de nucléotides individuels de guanine. Pour la synthèse d'ARN, le troisième réservoir 46 peut contenir une provision de nucléotides individuels d'uracile. Afin de synthétiser les oligonucléotides un par un, on préfère que chaque nucléotide possède un groupe de protection fixé à une extrémité en utilisant les techniques connues. Chaque nucléotide peut en outre comporter un groupe de couplage fixé sur lui. Un mécanisme de positionnement 52 positionne le substrat 10 par rapport à la pluralité de barres de distribution 12. En général, le substrat 10 peut être positionné par rapport à la pluralité de barres de distribution 12 grâce à, soit : (i) un repositionnement du substrat 10 alors que la pluralité des barres de distribution 12 est fixe ; soit (ii) un repositionnement de la pluralité de barres de distribution 12 alors que le substrat est fixe ; soit (iii) un repositionnement à la fois du substrat 10 et de la pluralité de barres de distribution 12. Dans un mode de réalisation, le mécanisme de positionnement 52 comporte une table de déplacement ou un autre appareil de convoyage qui déplace le substrat 10 le long d'un axe 54 perpendiculaire à chaque axe respectif de la pluralité des barres de distribution 12. Dans un autre mode de réalisation, le mécanisme de positionnement 52 déplace la pluralité de barres de distribution 12 le long de l'axe 54 tandis que le substrat 10 est fixe. Un dispositif de commande 56 commande la pluralité des barres de distribution 12 et le mécanisme de positionnement 52 de sorte que, à chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements, une séquence respective de bases de nucléotides est déposée pour former un oligonucléotide respectif. Le dispositif de commande 56 peut comporter un microprocesseur, un microcontrôleur, ou un autre appareil programmable similaire qui exécute une série d'étapes programmées afin de commander le processus de dépôt. De préférence, le dispositif de commande 56 peut être programmé pour permettre à une séquence quelconque de bases de nucléotides d'être déposée sur l'un quelconque des emplacements de la pluralité d'emplacements. Dans ce cas, le système peut être reconfiguré sur logiciel de sorte que la disposition des oligonucléotides sur le substrat 10 peut être facilement modifiée. On peut utiliser un certain nombre d'approches de commande pour former la pluralité d'oligonucléotides. Selon une approche, le dispositif de commande 56 commande la pluralité de barres de distribution 12 et le mécanisme de positionnement 52 afin de déposer un volume d'un seul type de nucléotide respectif en chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements au cours d'un seul passage du substrat 10 à travers la pluralité des barres de distribution 12. Il résulte du passage unique qu'une couche de bases de nucléotides est déposée sur la pluralité d'emplacements. Si les bases de nucléotides déposées possèdent un groupe de protection qui est lié à celles-ci, le groupe de protection est retiré avant le dépôt de bases de nucléotides effectué ultérieurement. Ces étapes sont répétées pour un ou plusieurs passages ultérieurs afin de construire, de manière itérative, chacun des oligonucléotides de la pluralité d'oligonucléotides. La figure 2 est une illustration d'un autre mode de réalisation d'un système permettant de synthétiser une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat 60. Le système comporte une pluralité de réservoirs 62 de nucléotides, une pluralité de barres de distribution 64, un mécanisme de positionnement 66 et un dispositif de commande 70, tels que ceux mentionnés ci-dessus. Dans ce mode de réalisation, le mécanisme de positionnement 66 peut prendre la forme d'un convoyeur linéaire tel qu'illustré sur la figure 2. Le substrat 60 est tout d'abord reçu à un poste de chargement 72. A partir du poste de chargement 72, le mécanisme de positionnement 66 transporte le substrat 60 jusqu'à un poste d'écriture 74 où la pluralité de barres de distribution 64 est située. Plus particulièrement, le mécanisme de positionnement 66 transporte le substrat 60 jusqu'à une position située en dessous de la pluralité de barres de distribution 64. De manière générale, le substrat 60 est tout d'abord positionné de telle sorte que les nucléotides peuvent être déposés à une première extrémité 76 du substrat 60. Ensuite, les têtes de distribution individuelles de chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution 64 sont orientées de façon à déposer un volume de bases de nucléotides en des emplacements choisis dans au moins une rangée du substrat 60. Chacun de ces emplacements, qui possède une séquence respective d'oligonucléotides qui doivent être synthétisés, reçoit un premier nucléotide correspondant dans la séquence respective d'oligonucléotides. Dans les modes de réalisation dans lesquels les barres de distribution de la pluralité de barres de distribution 64 sont décalées les unes par rapport aux autres de façon à être situées au-dessus des différentes rangées d'emplacements, des volumes de bases de nucléotides peuvent être déposés, simultanément, sur les différentes rangées. Par exemple, quatre rangées peuvent recevoir simultanément des bases de nucléotides dans des modes de réalisation ayant quatre barres de distribution. Le mécanisme de positionnement 66 repositionne ensuite le substrat 60 par rapport à la pluralité de barres de distribution 64, de sorte que les rangées suivantes d'emplacements peuvent recevoir leur première base de nucléotides. Ensuite, les têtes de distribution individuelles de chacune des barres de distribution de la pluralité des barres de distribution 64 sont à nouveau orientées de façon à déposer la première base de nucléotides, pour chaque séquence respective d'oligonucléotide, dans les rangées suivantes. Les têtes de distribution sont orientées de telle manière qu'aucun oligonucléotide n'est déposé sur le dessus des nucléotides déjà déposés au cours du passage unique. Les étapes de repositionnement du substrat 60 et de dépôt des nucléotides sont répétées jusqu'à ce que le substrat 60 soit entièrement recouvert d'un motif prédéterminé de nucléotides constituants. Il en résulte que chacun des emplacements possède un volume d'un seul type de base de nucléotides qui est déposé sur lui, c'est-à-dire la première base de nucléotide respective dans la séquence d'oligonucléotide qui lui correspond. Ensuite, le mécanisme de positionnement 66 transporte le substrat 60 jusqu'à un poste de couplage 80. Le poste de couplage 80 fournit au moins un état qui facilite la fixation d'une première couche de nucléotides sur une surface du substrat 60. Le au moins un état peut comporter la fourniture d'une solution appropriée qui facilite la fixation et le maintien du substrat 60 dans la solution pendant une durée prédéterminée. Dans un mode de réalisation, la durée prédéterminée est un nombre de minutes. Lorsque la première couche est fixée sur le substrat 60, le mécanisme de positionnement 66 transporte le substrat jusqu'à un dispositif d'enlèvement de protection 82. Le dispositif d'enlèvement de protection 82 retire le groupe de protection de chaque nucléotide respectif déposé sur le substrat 60. Chaque groupe de protection est retiré avant un dépôt ultérieur d'un nucléotide suivant à chaque emplacement, comme cela se produirait lors d'un passage ultérieur du substrat à travers la pluralité de barres de distribution 64. Le dispositif d'enlèvement de protection 82 peut retirer le groupe de protection par voie chimique en utilisant différents solvants ou acides, ou par voie photochimique en utilisant le rayonnement ultraviolet, par exemple. Lorsque les groupes de protection ont été retirés, le mécanisme de positionnement 66 transporte le substrat et le ramène au poste d'écriture 74. A ce poste, un passage ultérieur du substrat 60 à travers la pluralité de barres de distribution 64 est effectué afin de déposer une couche suivante de nucléotides sur la pluralité d'emplacements. La couche suivante est déposée d'une manière similaire au dépôt de la première couche. A chaque emplacement, un nucléotide suivant se lie à un nucléotide lié à la surface du substrat 60 pour former une chaine de nucléotides. Les étapes d'enlèvement de la protection et d'écriture peuvent être répétées pour synthétiser la pluralité d'oligonucléotides au niveau de la pluralité d'emplacements. En plus de retirer la protection, le dispositif d'enlèvement de protection 82 peut appliquer un réactif de coiffage qui coiffe les chaînes de nucléotides qui ne réagissent pas avec un nucléotide déposé. Ceci aide à garantir la précision des éprouvettes synthétisées sur le substrat 60. La figure 3 est un organigramme d'un procédé de synthèse d'une pluralité d'oligonucléotides sur un substrat. Comme l'indique la case 90, le procédé comporte une étape consistant à fournir une pluralité de barres de distribution, chacune ayant une pluralité respective de têtes de distribution agencées le long d'un axe respectif. Chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution est prévue pour déposer, selon une manière sélective, un volume d'une base de nucléotides respective des emplacements de la pluralité de bases de nucléotides en l'un quelconque des emplacements de la pluralité d'emplacements le long d'une rangée respective du substrat. La pluralité de barres de distribution peut être fournie selon celles qui sont décrites dans le présent document. Comme l'indique la case 92, le procédé comporte une étape consistant à fournir un mécanisme de positionnement permettant de positionner le substrat par rapport à la pluralité de barres de distribution. Le mécanisme de positionnement peut être fourni par l'un quelconque des différents mécanismes de positionnement décrits dans le présent document. Comme l'indique la case 94, le procédé comporte une étape consistant à commander la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement de sorte que, en chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements, une séquence respective de bases de nucléotides est déposée de façon à former un oligonucléotide respectif. La figure 4 illustre un procédé préféré permettant de commander la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement afin de former la pluralité d'oligonucléotides. Comme l'indique la case 100, une étape consistant à commander la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement est effectuée afin de déposer un volume d'un seul nucléotide respectif en chacun des emplacements au cours d'un premier passage du substrat à travers la pluralité de barres de distribution. Cette étape forme une première couche de nucléotides sur le substrat. Le procédé comporte en outre des étapes, indiquées par les cases 102, 104 et 106, permettant de fournir au moins un état permettant de fixer la première couche de nucléotides sur une surface du substrat. Plus particulièrement, la case 102 indique une étape consistant à commander le mécanisme de positionnement afin de transporter le substrat jusqu'à un poste de couplage, la case 104 indique une étape consistant à fournir une solution qui facilite la fixation de la première couche de nucléotides sur la surface et la case 106 indique une étape consistant à maintenir le substrat dans la solution pendant une durée prédéterminée. Lorsque la première couche est fixée, une étape consistant à commander le mécanisme de positionnement afin de transporter le substrat jusqu'à un dispositif d'enlèvement de protection est effectuée comme l'indique la case 108. Comme l'indique la case 110, une étape consistant à retirer le groupe de protection sur chaque nucléotide respectif déposé sur le substrat est effectuée avant un dépôt ultérieur d'un nucléotide suivant. A ce poste, le groupe de protection est retiré en chacun des emplacements avant un passage ultérieur du substrat à travers la pluralité des barres de distribution. Comme l'indique la case 112, une étape consistant à commander le mécanisme de positionnement est effectuée afin de transporter le substrat jusqu'à la pluralité de barres de distribution. Comme l'indique la case 114, une étape consistant à commander la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement est effectuée afin de déposer un volume d'un seul nucléotide respectif en chacun des emplacements au cours d'un passage ultérieur du substrat à travers la pluralité de barres de distribution. Cette étape, similaire à l'étape indiquée par la case 100, forme une couche suivante de nucléotides sur le substrat. Ensuite, une étape consistant à commander le mécanisme de positionnement est effectuée afin de transporter le substrat jusqu'à un dispositif d'enlèvement de protection, tel qu'indiqué par la case 116. Si on le souhaite, et avant d'atteindre le dispositif d'enlèvement de protection, on peut conserver le substrat au poste de couplage afin de fournir des états qui aident au couplage de nucléotides sur les chaînes de nucléotides. Ces états peuvent comporter la fourniture d'une solution appropriée pour le couplage, l'attente pendant le temps nécessaire au couplage et le lavage après le couplage. Comme l'indique la case 118, une étape consistant à retirer le groupe de protection de chaque nucléotide respectif déposé sur le substrat au cours de l'étape indiquée à la case 114 est effectuée. De plus, un réactif de coiffage peut être appliqué sur le substrat afin de coiffer les chaînes de nucléotides qui n'ont pas réagi. Les étapes indiquées par les cases 112, 114, 116 et 118 sont répétées pour synthétiser la pluralité d'oligonucléotides. Il faut remarquer que l'une quelconque des étapes décrites ci-dessus qui implique le transport du substrat peut comporter la commande du mécanisme de positionnement afin de déplacer le substrat le long d'un axe perpendiculaire à chaque axe respectif de la pluralité de barres de distribution, ou bien, selon une autre solution, de déplacer la pluralité de barres de distribution le long d'un axe perpendiculaire à chaque axe respectif de la pluralité de barres de distribution. Comme on l'a décrit précédemment, les procédés et les étapes décrits dans le présent document peuvent être effectués à l'aide d'un dispositif de commande ou d'un autre appareil programmable similaire. Le dispositif de commande est dirigé soit dans le logiciel, soit dans le matériel grâce à des données lisibles par ordinateur et mémorisées sur un médium de mémorisation lisible par ordinateur. Un médium de mémorisation lisible par ordinateur possédant ces données lisibles par ordinateur forme un article manufacturé permettant de diriger la synthèse d'un pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat. Le médium de mémorisation lisible par ordinateur peut mémoriser les données lisibles par ordinateur sous l'une quelconque d'un grand nombre de formes, qui comportent, mais ne se limitent pas à, une forme optique, une forme électronique et une forme magnétique. Par conséquent, le médium de mémorisation lisible par ordinateur peut être réalisé sous forme d'un disque optique, un CD-ROM, une mémoire, une disquette, ou une bande magnétique, par exemple. Ainsi, on a décrit, dans le présent document, un concept, ainsi que plusieurs modes de réalisation comportant des modes de réalisation préférés d'un procédé et d'un système permettant de synthétiser des oligonucléotides en utilisant des barres de distribution spécifiques aux nucléotides. Du fait que les différents modes de réalisation de la présente invention utilisent une tête de distribution pour chaque base de nucléotides, ils fournissent une amélioration significative en ce qu'un groupement d'éprouvettes à n-mères peut être synthétisé en utilisant n étapes d'écriture. Ceci établit une comparaison favorable avec les 4n étapes d'écriture nécessaires pour synthétiser un groupement d'éprouvettes à n-mères en utilisant les techniques par lithographie. En outre, les problèmes et les coûts relatifs à la production et à la manipulation des masques pour lithographie sont évités dans les différents modes de réalisation de la présente invention. De plus, les différents modes de réalisation de la présente invention tels que décrits dans le présent document permettent de commander par ordinateur la disposition des oligonucléotides sur le substrat. Il en résulte que la disposition des puces peut être reconfigurée en temps réel, dans le logiciel. Il sera évident pour les spécialistes de la technique que l'invention décrite peut être modifiée de différentes façons et qu'elle peut prendre de nombreuses formes de modes de réalisation autres que la forme préférée présentée et décrite spécifiquement ci-dessus. En conséquence, les revendications jointes sont destinées à couvrir toutes les modifications de l'invention qui restent dans l'esprit et le cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Système permettant de synthétiser une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat, la pluralité d'emplacements étant agencée comme une pluralité de rangées sur le substrat, et le système comprenant une pluralité de barres de distribution, chacune ayant une pluralité respective de têtes de distribution agencée le long d'un axe respectif, chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution fonctionnant de façon à déposer, suivant une manière sélective, un volume d'une base de nucléotides respective parmi une pluralité de bases de nucléotides dans l'un quelconque des emplacements de la pluralité d'emplacements, le long d'une rangée respective un mécanisme de positionnement qui positionne le substrat par rapport à la pluralité de barres de distribution ; et un dispositif de commande qui commande la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement de façon que, en chacun des emplacements la pluralité d'emplacements, une séquence respective de bases de nucléotides est déposée afin de former un oligonucléotide respectif. 2. Système selon la revendication 1, dans lequel la pluralité de barres de distribution comporte une première barre de distribution permettant de distribuer un premier type de nucléotide, une deuxième barre de distribution permettant de distribuer un deuxième type de nucléotide, une troisième barre de distribution permettant de distribuer un troisième type de nucléotide, et une quatrième barre de distribution permettant de distribuer un quatrième type de nucléotide. 3. Système selon la revendication 1, dans lequel le mécanisme de positionnement déplace le substrat le long d'un axe perpendiculaire à chaque axe respectif de la pluralité de barres de distribution. 4. Système selon la revendication 1, dans lequel le dispositif de commande commande la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement afin de déposer un volume d'un seul nucléotide respectif en chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements au cours d'un seul passage du substrat à travers la pluralité des barres de distribution. 5. Système selon la revendication 4, dans lequel chaque nucléotide unique respectif possède un groupe de protection qui lui est lié, le système comprenant en outre un dispositif d'enlèvement de protection destiné à retirer le groupe de protection de chacun des nucléotides respectifs déposés sur le substrat avant un dépôt ultérieur d'un nucléotide suivant. 6. Procédé de synthèse d'une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat, la pluralité d'emplacements étant agencée sous la forme d'une pluralité de rangées sur le substrat, procédé comprenant les étapes suivantes (a) fourniture d'une pluralité de barres de distribution, chacune possédant une pluralité respective de têtes de distribution agencée le long d'un axe respectif, chacune des barres de distribution de la pluralité de barres de distribution permettant de déposer, selon une manière sélective, un volume d'une base de nucléotides respective de la pluralité de bases de nucléotides dans l'un quelconque des emplacements de la pluralité d'emplacements le long d'une rangée respective (b) fourniture d'un mécanisme de positionnement permettant de positionner le substrat par rapport à la pluralité de barres de distribution ; et (c) commande de la pluralité de barres de distribution et du mécanisme de positionnement de sorte que, en chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements, une séquence respective de bases de nucléotides est déposée afin de former un oligonucléotide respectif. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le premier type de nucléotide contient de l'adénine, le deuxième type de nucléotide contient de la cytosine, le troisième type de nucléotide contient de la thymine et le quatrième type de nucléotide contient de la guanine. 8. Article manufacturé permettant de diriger la synthèse d'une pluralité d'oligonucléotides en une pluralité d'emplacements sur un substrat, la pluralité d'emplacements étant agencée sous la forme d'une pluralité de rangées sur le substrat, l'article manufacturé comprenant un médium de mémorisation lisible par ordinateur et des données lisibles par ordinateur mémorisées dans un médium de mémorisation lisible par ordinateur afin de diriger un dispositif de commande pour qu'il commande une pluralité de barres de distribution, chacune possédant une pluralité respective de têtes de distribution agencées le long d'un axe respectif afin de déposer, selon une manière sélective, un volume d'une base de nucléotides respective parmi une pluralité de bases de nucléotides en l'un quelconque des emplacements de la pluralité d'emplacements le long d'une rangée respective du substrat , et un mécanisme de positionnement permettant de positionner le substrat par rapport à la pluralité de barres de distribution de sorte que, en chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements, une séquence respective de bases de nucléotides est déposée afin de former un oligonucléotide respectif. 9. Article manufacturé selon la revendication 8, dans lequel les données lisibles par ordinateur dirigent le dispositif de commande afin qu'il commande la pluralité de barres de distribution et le mécanisme de positionnement afin qu'il dépose un volume d'un seul nucléotide respectif en chacun des emplacements de la pluralité d'emplacements au cours d'un seul passage du substrat à travers la pluralité de barres de distribution. 10. Article manufacturé selon la revendication 9, dans lequel les données lisibles par ordinateur dirigent au moins un état permettant de fixer une première couche de nucléotides sur une surface du substrat.