Brevet FR2757512A1 — publié le 19980626

La présente invention concerne l'utilisation de certaines benzoylalkyl-1,2,3,6tétrahydropyridines en tant que neurotrophiques et neuroprotecteurs ainsi que de nouveaux dérivés, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. EP-0 458 696 décrit l'utilisation d'unc 1-(-naphtyléthyl)-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles cérébraux et neuronaux. WO 91/08200 décrit des dérivés de la tétrahydropyridine à activité protectrice visà-vis des dommages causés par les états hypoxiques/ischémiques. WO 93/11107 décrit certaines cétones utilisées comme intermédiaires dans la préparation des alcools correspondant. Il a été maintenant trouvé que certaines benzoylalkyl-1,2,3,6-tétrahydropyridines exercent une action neurotrophique sur le système nerveux semblable à celle du facteur de croissance nerveuse (NGF dc l'anglais Ncrve Growth Factor) et peuvent rétablir le fonctionnement des cellules endommagées ou présentant des anomalies dans leurs fonctions physiologiques. La présente invention concerne donc, sclon un de ses aspects, l'utilisation des composés de formule(I) dans laquelle R1 représente un halogène, un groupe CF3, (Cl-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxyle; n est 0 ou 1; R2 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; R3 représente l'hydrogène, un (Cl-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3, un hydroxy, un (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe choisi parmi un phényle, phénoxy, phénylméthyle ou phényléthyle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4) alkyle ou (C1-C4)alcoxy; R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3 ou un hydroxy; ainsi que de leurs sels ct solvates et de leurs sels d'ammonium quaternaire, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles cérébraux et neuronaux. Dans la présente description le terme "(C1-C4)alkyle" désigne les groupes, méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Le terme "(C1-C6)alkyle" désignc un radical hydrocarbonné contenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, nbutyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pcntyle, i-pentyle, neopentyle, t-pentyle, nhexyle, i-hexyle. Lorsque R3 représente un groupe phényle, la nomenclature donnée au radical biphényle est celle conforme aux règles IUPAC, à savoir la numérotation des positions des deux cycles est la suivante: et les radicaux ayant cette structure sont nommés biphényl4-yl- biphényl-3-yl biphenyl-2-yl Parmi les composés de formule (I), un groupe préféré est constitué par les composés de formule (I) où n est zéro. Un autre groupe préféré est constitué par les composés de formule (I) où R2 est l'hydrogène. Un autre groupe préféré est constitué par les composés de formule (I) où l'un parmi R3, R4 et R5 est l'hydrogène. Des composés particulièrement avantageux selon la présente invention sont les composés de formule (I) où le groupe R1 est un groupe CF3 dans la position 3 du groupe phényle. Parmi les composés de formule (I) ceux de formule (I') dans laquelle R'1 représente un halogène, un groupe CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxyle; R'2 représente un (C1-C6)alkyle; un (Cl-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3, un hydroxy, un (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe choisi parmi, un phényle, phénoxy, phénylméthyle ou phcnylcthyle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy; R'3 représente l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (Cl-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3 ou un hydroxy; ainsi que leurs sels et solvates et leurs sels d'ammonium quaternaire, sont des composés nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Les sels d'ammonium quaternaire préférés sont ceux de formule (I") où X est un anion pharmaceutiquement acceptable, de préférence Cl ,Br, I, CH3S03 ou C6HsS03, Alk est un (C1-C4)alkyle, de préférence méthyle et R'1, R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, Parmi les composée de formule (I') des composés particulièrement avantageux sont les suivants la 1- 2-(3'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyli-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(2'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4-isobutylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(4-benzylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-2-(4-cyclohexylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4'-fluorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4-n-butylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(biphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1- [2-(4-t-butylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(3,4-diéthylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(2'-trifluorométhylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl phényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridinc; la 1- [2-(3'-trifluorométhy lbiphenyl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4'-trifluorométhylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl phényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; ainsi que leurs sels et solvates. Les composés de formule (I) sont préparés comme décrit dans WO 91/08200 et WO 93/11107. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I'), de leurs sels ou solvates et de leurs sels d'ammonium quaternaire, caractérisé en cc que (a) on fait réagir une aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (II) dans laquelle R'1 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule (III) dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment et L représente un groupe partant, tel que par exemple un atome de chlore, de brome, d'iode, le groupe méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, trifuorométhylsulfonyloxy, le brome étant préféré; et (b) on isolc le composé de formule (I') ainsi obtenu et, éventuellement on le transforme en l'un de ses sels ou solvates ou l'un de ses sels d'ammonium quaternaire. La réaction est effectuée dans un solvant organique et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Comme solvant organique préférentiel, on utilise un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthanol, éthanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, mais d'autres solvants tels que hexane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, sulfolane, acétonitrile, pyridine et similaircs peuvent être aussi utilisés. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent basique, tel qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin ou la triéthylamine, surtout dans le cas où L est un atome d'halogène. La température de réaction peut varier entre la température ambiante (environ 20-C) et celle de reflux et les tcmps de réaction varient en conséquence. En général, après 0,5 à 12 heures de chauffage au reflux, la réaction est terminée et le produit final ainsi obtenu peut être isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels ou solvates et la base libre est éventuellement transformée en l'un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un hydrocarbure comme l'hexane. Le composé de formule (I') obtenu, isolé selon ces techniques usuelles, est éventuellement transformé en l'un de ses sels d'ammonium quaternaire par réaction avec un halogénure d'alkyle de formule (IV) Alk-Hal (IV) où Alk est un (C1-C4) alkylc et Hal est le chlore, le brome, ou l'iode. Le sel d'ammonium quaternaire ainsi obtenu de formule (I"a) peut être transformé en un autre sel par exemple par une résine échangeuse d'anions chargée (X')-, où X' est un anion pharmaceutiquement acceptable autre que Hal, de préférence l'anion CH3S03, C6H5sO3 ou p-CH3-C6H5S 3 (paratoluènesulfonyloxy). Lorsque les sels des composés de formule (I) et (I') sont préparés pour être administrés en tant que médicaments, il faut que les acides employés soient pharmaceutiquement acceptables; si l'on prépare des sels des composés de formule (I) et (I') dans un autre but, par exemple pour mieux purifier le produit ou pour mieux effectuer des essais analytiques ou pour séparer les énantiomères en présence d'un atome de carbone chiral, on peut alors utiliser n'importe quel acide ou base convenable. Les sels avec des acides pharmaccutiquement acceptables sont par exemple, ceux avec les acides minéraux, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le borate, le phosphate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, l'hydrogénophosphate ou le dihydrogénophosphate et ceux avec les acides organiques, tels que le citrate, le benzoate, l'ascorbate, le méthylsulfate, le naphtalène-2-sulfonate, le picrate, le fumarate, le maléate, le malonate, l'oxalate, le succinate, l'acétate, le tartrate, le mésylate, le tosylate, l'iséthionate, l'ct-cétoglutarate, l'a-glycérophosphate ou le glucose- 1-phosphate. Les amines de départ de formule (II) sont des composés connus ou bien elles peuvent être préparées selon des procédés analogues à ceux utilisés pour préparer les composés connus. Les composés de formule (III) peuvent être préparés par réaction du benzène approprié de formule (V) dans laquelle R' et R'3 sont tels que définis précédemment, avec un halogénure d'acyle de formule L-CH2-CO-Hal dans laquelle L et Hal sont tels que définis précédemment, en présence d'un acide dc Lewis selon la réaction bien connue de Friedel-Crafts. Alternativement les produits de départ (III) où R'2 eSt un groupe phényle, éventuellement substitué, peuvent également être préparés en effectuant la réaction de Sukuzi en opérant en milieu aqueux, à savoir par condensation entre des dérivés phényl substitués par un groupe partant et des acides benzèneboroniques, en présence d'un catalyseur, de base(s) forte(s) et d'un agent de transfert de phase selon les conditions décrites par D. Badone et al., 212tu ACS National Meeting, American Chemical Society, Orlando FL, August 25-29 1996, Abstract 351). L'activité des composés de formule (I), notamment celle des composés (I'), sur le système nerveux a été demontrée dans des études in vitro et in vivo selon les méthodes décrites dans EP-O 458 696 et, pour l'évaluation de la survie neuronale, à l'aide d'un test de survie in vitro effectué en utilisant des neurones isolés à partir de dissections de la région septale d'embryons de rats. Plus particulièrement on a prélevé la région septale d'embryons de rats agés de 1718 jours sous microscope à dissection dans des conditions stériles, puis on l'a dissociée dans un milieu trypsine-EDTA. La suspension de cellules a été placée dans un flacon de culture dans un milieu DME/Ham's F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/ Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, xi3:288) contenant du sérum de veau à 5% ct du sérum dc cheval à 5% et maintenue à 37'C pendant 90 minutes. Ce traitement permet l'élimination des cellules non-neuronales. Les neuroblastes sont ensuite ensemencés dans les puits d'une plaque de titration à raison de 17x10 cellules/cm2, dans un milieu de culture non sérique constitué par du DME/Ham's F12 contenant du sélénium (30 nM) et de la transferrine (1,25 FM). Chaque puits a été préalablement traité à la poly-L-lysine. Les plaques ensemencées sont placées dans un incubateur à l'étuve (37-C; 5% C02). Les composés à tester sont dissouts dans du DMSO et dilués comme requis par le milieu de culture. Les neuroblastes sont maintenus dans des plaques contenant le composé à tester ou le solvant correspondant pendant 4 jours sans changer le milieu. Après 4 jours le milieu est remplacé par un sel de tétrazolium dissout dans le milieu de culture (0,15 mg/ml). Les cellules sont ensuite placées à l'étuve à 370C pendant 4 heures. Les succinodéshydrogénascs mitochondriales des cellules vivantes réduisent le sel de tétrazolium en bleu formazan dont, après dissolution dans le DMSO, on mesure la densité optique à 540 nm, dcnsité qui est linéairement corrélée au nombre de cellules vivantes (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191198). La différence entre les groupes contenant les composés à tester et les témoins a été évaluée par analyse statistique en utilisant le test t bilatéral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test"). Dans ce dernier test les composés de formule (I), notamment ceux de formule (I'), se sont montrés aussi actifs ou plus actifs que les composés décrits dans EP0 458 696, l'efficacité de certains composés de formule (I') vis-à-vis de la survie neuronale étant double par rapport au composé A décrit dans EP-O 458 696. Grâce à cette puissante activité neuroprotectrice, et à leur faible toxicité compatible pour une utilisation en tant que médicaments, les composés de formule (I), notamment ceux de formule (I'), ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates et leurs sels d'ammonium quaternaire, notamment ceux de formule (I"), sont utilisables pour la préparation de compositions pharmaceutiques indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale, utilisation qui constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), notamment (I') et (I"), seuls ou en co-administration ou association avec d'autres principes actifs agissant sur le SNC, par exemple les cholinomimétiques M1 sélectifs, les antagonistes NMDA, les nootropiques tels que le piracétam, dans les indications suivantes: troubles de la mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles post-apoplectiques, syndromes post-traumatiques dûs à un traumatisme crânien, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, ncuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocércbelleuses, les dégénérescences des motoneurones, comme par exemple la sclérose latérale amyotrophique. L'administration des composés selon l'invention peut être convenablement effectuée par voie orale, parentérale, sublinguale ou transdermique. La quantité de principe actif à administrer dans le traitement des troubles cérébraux et neuronaux selon la méthode de la présente invention dépend de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. En général, la dose globale chez l'homme est variable entre 1 et 1400 mg par jour, avantageusement entre 2 et 900 mg par jour, par exemple de 3 à 500 mg, plus convenablement de 10 à 300 mg par jour dans des compositions pharmaceutiques. Les compositions de la présente invention sont administrées de préférence sous forme d'unités de dosage. Ces doses unitaires comprendront généralement de 0,5 à 700 mg, avantageusement de 2 à 300 mg, de préférence de 5 à 150 mg, par exemple entre 5 et 50 mg, à savoir 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ou 50 mg, de produit. Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusicurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4, ou 5 fois par jour, de préférence une à trois fois par jour. Ainsi, la présente invention concerne, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I') ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses sels d'ammonium quaternaire, notamment de formule (I"). Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, soit tel quel par exemple sous forme lyophilisée, soit en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles ct injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 1-[2-(3'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1a/ 1-bromo-2-(3'-chlorobiphényl-4-yl)éthanone. On refroidit à 0-5iC un mélange de 5 g (0,026 mole) de 3-chlorobiphényle, 50 ml de chlorure de méthylène, 6,95 g (0,034 mole) de bromure de bromoacétyle et on y ajoute 4 g (0,030 mole) de trichlorure d'aluminium. On agite pendant 1 heure à 5C puis 4 heures à la température ambiante. On verse dans un mélange eau/glace, on extrait au chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution 1N de HCI, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On obtient 4,5 g du produit du titre. P.f. 63-65 C. l Chlorhydrate de 1-[2-(3 '-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3- tnfluornm éthylphényl) -1,2,3, 6-tétrahydropyridine On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 0,4 g (0,013 mole) du produit de l'étape précédente, 2,95 g (0,013 mole) de 4-(3-trifluoro méthylphényl)-1,',3,6-tétrahydropyridine, 80 ml d'éthanol et 2,32 g (0,0167 mole) de carbonate de potassium anhydre rapé. On élimine les sels par filtration, et on acidifie la solution par addition d'une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique. On concentrc sous pression réduite jusqu'à environ 40 ml et on laisse une nuit à 5vC. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et ensuite avec de l'isopropanol. On obtient 4,9 g du composé du titre. P.f. 217-220C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 1-[2-(2' -chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl] -4-(3-trifluoro- méthylphényl)- l ,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 2-chlorobiphényle au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 200-202sC (cristallisé dans l'isopropanol). EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 1-[2-(4'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 4-chlorobiphényle au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 210-215 C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 1-[2-(4-isobutylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl- phényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 4-isobutylbenzène au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 224-228*C (cristallisé dans l'isopropanol). EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 1-[2-(4-phénoxyphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le diphényléther au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 205-210*C EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 1- [2-(4-cyclohexylphényl)-2-oxoéthyl] -4-(3-tritluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le cyclohexylbenzène au lieu du 3-chlorobiphényle, on obticnt le composé du titre. P.f. 209-213sC (cristallisé dans l'isopropanol). EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 1- [2-(4' -fluorobiphényl-4-yl)-2-oxoethylj-4-(3-tnfluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 4-fluorobiphényle au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 123-125*C (cristallisé dans l'isopropanol). EXEMPLE 8 Chlorhydrate de 1-[2-(biphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le biphényle au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 145-147-C (base); P.f. 240-143C (chlorhydrate). EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 1- [2- (4-n-butylphényl)-2-oxoéthyl] -4-(3-trinuorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 4-n-butylbenzène au lieu du 3-chlorobiphényle, on obticnt le composé du titre. P.f. 218-221'C. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 1-[2-(4-t-butylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 4-t-butylbenzène au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 97-9*C (base). EXEMPLE 11 Chlorhydrate de 1- [2-(3,4-diéthylphényl)-2-oxoéthyl] -4-(3-trifluorométhylpliényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le 3,4 dicthylbenzène au lieu du 3-chlorobiphényle, on obtient le composé du titre. P.f. 232-234iC . EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 1-[2-(2'-trifluorométhylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3trinuorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. 12a/ 2 - (4-bromophényl) -2,2 -diméthoxyéthane On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 2 g (0,01 mole) de 4 bromoacétophénone, 5,6 ml d'orthoformiate de triméthyle, 5,6 ml de méthanol et 0,67 g d'Amberlite z IR 120. Après refroidissement, on filtre sur Célite et on évapore la solution filtrée. On obtient 2,4 g du produit du titre sous forme huileuse. 12b/ 2,2-diméthoxy-2-(2 '-trifluorométhylbiyhényl-4-yl)éthane On agite à 70-C pendant 1 heure, un mélange de 4,9 g (14 mmole) du produit de l'étape précédente, 2,45 g (16 mmole) d'acide 2-trifluorométhylbenzène boronique, 63 mg (0,28 mmole) d'acétate de palladium, 4,84 g (35 mmole) de carbonate de potassium et 4,5 g (14 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 19 ml d'eau. On laisse refroidir et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous forme huileuse. 12c/ 4-(2-trifluorophényl)acétophénone A une solution de 4,6 g (0,0105 mole) du produit de l'étape précédente dans 4 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0iC une solution de 4 ml d'acide trifluoroacétique et 4 ml d'eau. On agite à la température ambiante pendant 2 heures, on verse dans de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 9/1. On obtient 1,97 g du produit du titre. 12d/ a-bromo-4-(2-triJluorométZzylphényl)acétophénone A une solution de 1,97 g (7,5 mmole) du produit de l'étape précédente dans 5,4 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte à la température de 0iC, 0,38 ml (7,5 mmole) de brome. On agite à la température ambiante pendant 3 heures, on évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le produit du titre. 12e/ Chlorhydrate de 1-[2-(2 '-trifluorométhylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4- (3-trf luorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 0,74 g (0,0028 mole) de 4 (3-trifluorométhylphényl) En opérant comme décrit dans l'exemple 12 mais en utilisant l'acide 4-trifluorométhylbenzèneboronique au lieu de l'acide 2-trifluorométhylbenzèneboronique dans l'étape 12b/, on obtient le composé du titre. P.f. 245-247iC. REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un halogène, un groupe CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4) alcoxyle; n est 0 ou 1; R2 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; R3 représente l'hydrogène, un (Cl-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3, un hydroxy, un (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe choisi parmi un phényle, phénoxy, phénylméthyle ou phényléthyle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy; R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (Cl-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3 ou un hydroxy; ainsi que dc leurs sels et solvates et de leurs sels d'ammonium quaternaire, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles cérébraux et neuronaux. 2. Utilisation selon la revendication 1 des composés de formule (I) où n est zéro. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 des composés de formule (I) où R2 est l'hydrogène. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 des composés de formule (I) où l'un parmi R3, R4 et R5 est l'hydrogène. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 des composés de formule (I) où le groupe R1 est un groupe CF3 dans la position 3 du groupe phényle. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie des maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale. 7. Utilisation selon la revendication 6 pour la préparation de médicaments indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie des troubles de la mémoire, de la démence vasculaire, des troubles post-encéphalitiques, des troubles post apoplectiques, des syndromes post-traumatiques dûs à un traumatisme crânien, de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile, de la démence subcorticale telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, de la démence provoquée par le SIDA, des neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, des maladies cérébrales telles que l'oedème cérébral, des dégénérescences spinocérébelleuses ou des dégénérescences des motoncurones, comme la sclérose latérale amyotrophique. 8. Utilisation selon la revendication 7 où le composé de formule (I) est administré ou associé avec d'autrcs principes actifs agissant sur le SNC, choisis parmi les cholinomimétiques M1 sélectifs, les antagonistes NMDA et les nootropiques. 9. Composé de formule (I') dans laquelle R'1 représente un halogène, un groupe CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxyle; R'2 représente un (C1-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3, un hydroxy, un (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe choisi parmi un phényle, phénoxy, phénylméthyle, phényléthyle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy; R'3 représente l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C1-C6)alcoxyle, un halogène, un groupe CF3 ou un hydroxy; ainsi que ses sels et solvates et ses sels d'ammonium quaternaire. 10. Composé selon la revendication 9 de formule (I") où X- est un anion pharmaceutiquement acceptable, Alk est un (C1-C4)alkyle et R'1, R'2 et R'3 sont tels que définis pour les composés (I') dans la revendication 9. 11. Composé selon la revendication 9 choisi parmi la 1 - [2-(3'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1 - [2-(2'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthylj-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4'-chlorobiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1 - [2-(4-isobutylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine; la 1 - [2-(4-benzylphényl)-2-oxocthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6- tétrahydropyridine; la 1-[2-(4-cyclohexylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3 ,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(4'-fluorobiphényl-4-yl)-2-oxocthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(biphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(4-n-butylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(4-r-butylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine; la 1-[2-(3,4-diéthylphényl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) 1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(2'-trifluorométhylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1-[2-(3'-trifluorométhylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; la 1 - [2-(4'-trifluoromcthylbiphényl-4-yl)-2-oxoéthyl]-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridinc; et leurs sels et solvates. 12. Procédé pour la préparation des composés de formule (I') selon la revendication 9, de leurs sels ou solvates et de leurs sels d'ammonium quaternaire, caractérisé en ce que (a) on fait réagir une aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine dc formule (Il) dans laquelle R'1 est tel que défini pour les composés (I') dans la revendication 9, avec un composé de formule (III) dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis pour les composés (I') dans la revendication 9 et L représente un groupe partant; et (b) on isole le composé de formule (I') ainsi obtenu et, éventuellement on le transforme en l'un de ses sels ou solvates ou l'un de ses sels d'ammonium quaternaire 13. Composition pharmaceutique contenant cn tant que principe actif un composé selon l'une des revendications 9 à 11.