Brevet FR2755967A1 — publié le 19980522

La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central qui exerce ses fonctions physiologiques multiples par l'interaction avec des récepteurs 5-HT spécifiques. Ces récepteurs 5-HT ont été regroupés en plusieurs classes principales. Parmi ces classes principales, la classe 5-HT1 comprend des récepteurs caractérisés par une affinité élevée pour la sérotonine. La classe 5-HT1 est ellemême divisée en sous-classe de récepteurs dont les caractéristiques pharmacologiques et les distributions régionales dans le système nerveux central sont distinctes. Des études cliniques de composés ayant une activité agoniste pour le sous-type 5-HTIA ont démontré que les agonistes 5-HT1A étaient efficaces dans le traitement de l'anxiété (J. Clin. Psychiatry 1987, 48 (12 suppl.), 3-6; Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 173-6), de la dépression (J. Clin. Psychopharmacol. 1990, 10 (3 Suppl.), 67-76; J. Clin. Psychiatry 1991, 52, 217-20), des troubles obsessionnnels-compulsifs (Am. J. Psychiatry 1991, 148, 127-9), des crises de panique (J. Clin. Psychopharmacol. 1993, 13, 145-9), des troubles du sommeil (Psychopharmacol. 1995, 117, 186-92) et de l'abus d'alcool (J. Clin. Psychopharmacol. 1989, 9, 379-80). Des études chez l'animal ont démontré que les agonistes 5-HT1A possèdent des propriétés analgésiques (Eur. J. Pharmacol. 1996, 295, 181-8), anti-agressive (Neurosci. Biobehav. Rev. 1994, 18, 325-38) et antiémétiques (Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 33, 627-31; Pharmacol. Biochem. Behav. 1995, 52, 571-5). Les composés ayant une activité agoniste 5 HT1A ont également été rapportés comme pouvant être utiles dans le traitement des troubles du comportement sexuel (Behavioural. pharmacol. 1995, 6, 276-82), pour la régularisation de la prise alimentaire (Int. Clin. Psychopharmacol. 1994, 9, 7-17) et pour la régulation de la sécrétion gastrique (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 272, 832-7). L'action antihypertensive des agonistes 5-HT1A, via un mécanisme central, est reconnue (Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95-6; Fundam. Clin. Pharmacol. 1993, 7, 499-511) de plus, les agonistes 5-HTIA Ont montrés des propriétés neuroprotectrices dans des modèles d'ischémie locale et globale chez les rongeurs (Brain Research 1993, 630, 10-20; Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995, 329, 347-59). Des études in vitro récentes tendent à impliquer les récepteurs 5-HT1A dans la stimulation de la prolifération des lymphocytes (INPHARMAO, 26 Aug. 1995, 10; Life Sciences, 57, 2197-203). Compte tenu du potentiel thérapeutique important des composés dotés d'une activité agoniste pour les récepteurs du sous-type 5-HT1A, la découverte de structures nouvelles possédant des propriétés agonistes 5-HT1A est fortement souhaitables. La demanderesse a découvert que plusieurs composés dérivés de pyridin-2-yl-méthylamine ont une activité agoniste vis à vis du récepteur central 5-HT1A. La présente invention concerne donc des composés nouveaux répondant à la formule générale (I). dans laquelle: u représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; v représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore; w représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; x représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; y représente un atome de chlore ou un radical méthyl; z représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un atome de chlore ou un radical méthyl; A représente: - Un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un atome de chlore; - Un radical aikyl en Cl-Cs, i.e. un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée, contenant I à 5 atomes de carbone tel que méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, 1-méthyl-éthyl, I-méthyl- propyl, 1 -méthyl-butyl, 2-méthyl-propyl, 2-méthyl-butyl ou 3-méthyl butyl, l-éthyl-propyl, 2-éthyl-propyl; - Un radical fluoroalkyl tel que monofluorométhyl (-CH2F) ou difluorométhyl (-CHF2) ou trifluorométhyl (-CF3) ou 1-fluoro-1-éthyl ( CHFCH3) ou 1,1-difluro-1-éthyl (-CF2CH3); - Un radical cyclopropyl ou cyclobutyl ou cyclopentyl; - Un groupe hétérocyclique aromatique à 5 chaînons, substitué ou non, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, I'oxygène et le soufre sans toutefois que plus d'un atome d'oxygène et/ou de soufre ne soit présent dans l'hétérocycle A. Les hétérocycles aromatiques étant de préférence: furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-) ou furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-) ou 1H-pyrrol-2-yl, (NH.CH:CH.CH:C-) ou l 1H-pyrrol-3-yl, (CH:CH.NH.CH:C-) ou I-méthyl-pyrrol-2-yl, (N(CH3).CH:CH.CH:C-) ou l-méthyl-pyrrol-3-yl, (CH:CH.N(CH3).CH:C-) ou l thiophen-2-yl, (S.CH:CH.CH:C-) ou 1 thiophen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-) ou 1 7 pyrazol-1-yl, (N:CH.CH:CH.N-) ou I I 1H-pyrazol-3-yl, (CH:CH.NH.N:C-) ou 1 H-pyrazol-4-yl, (CH:N.NH.CH:C-) ou 1-méthyl-pyrazol-3-yl, (Ck:CH.N(CH3).N:C-) ou (CH:CH.N(CH3).N:C-) ou imidazol-1-yl (CH:N.CH:CH.N-) ou i 1H-imidazol-2-yl, (NH.CH:CH.N:C-) ou i 1H-imidazol-4-yl, (N:CH.NH.CH:C-) ou i oxazol-2-yl, (O.CH:CH.N:C-) ou oxazol-4-yl, (N:CH.O.CH:C-) ou oxazol-5-yl, (O.CH:N.CH:C-) ou isoxazol-5-yl (O.N:CH.CH:C-) ou isoxazol-4-yl, (CH:N.O.CH:C-) ou isoxazol-3-yl, (CH:CH.O.N:C-) ou thiazol-2-yl, (S.CH:CH.N:C-) ou l thiazol-4-yl, (N:CH.S.CH:C-) ou 1 thiazol-5-yl, (S.CH:N.CH:C-) ou I' isothiazol-5-yl, (S.N:CH.CH:C-) ou 'J isothiazol-4-yl, (CH:N.S.CH:C-) ou l isothiazol-3-yl, (CH:CH.S.N:C-) ou 1 1 [1,2,4]triazol- l-yl, (CH:N.CH:N.N-) ou I 1 H-[ 1 ,2,4]triazol-3-yl, (N:CH.NH.N:C-) ou [1,2,4]oxadiazol-3-yl, (N:CH.O.N:C-) ou [1,2,4]oxadiazol-5-yl, (O.N:CH.N:C-) ou 5-méthyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, s(N:C(CH3).0.N:C-) ou 1H-tétrazol-5-yl, (NH.N:N.N:C-); - un groupe alkoxy (R1O-) ou alkylthio (RIS-) dans lequel le radical R1 représente: un radical alkyl en C1-C5 tel que défini précédemment, . un radical monofluorométhyl ou trifluorométhyl, . un radical cyclopropyl ou cyclobutyl ou cyclopentyl; - un groupe amino de type Il dans lequel R2 et R3, identiques ou différents représentent l'hydrngène, ou un radical alkyl en C1-Cg tel que défini précédemment ou un radical cyclopropyl ou cyclobutyl ou un radical trifluorométhyl; -un groupe amino cyclique saturé de type 111 dans lequel n peut prendre les valeurs entières 1 ou 2 - un groupe alkoxycarbonyl de préférence un groupe méthoxycarbonyl (CH30CO-) ou un groupe éthoxycarbonyl (CH3CH2OCO-). ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec des acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables. Tous les composés de cette invention ont été comparés à la Buspirone, 4-butyl-4-méthyl-1-[ 4-(4-pyrimid-2-yl-pipérazin-1-yl)-butyl]-pipéridine-2,6-dione et à la 8-OH-DPAT, 7dipropylam ino-5 ,6,7,8-tétrahydro-naphtalen- 1 -ol qui sont des ligands 5-HT1 A standards. Comme la Buspirone et la 8-OH-DPAT, les composés de la présente invention possèdent une forte affinité pour les récepteurs 5-HTIA. Cependant, les composés de l'invention montrent, en général, une sélectivité in vitro supérieure à celle de la Buspirone et de la 8 OH-DPAT vis à vis des récepteurs dopaminergiques du sous-type D2. La sélectivité 5 HTIA I D2 est définie dans la présente demande comme étant le rapport des constantes d'affinité (Ki) D2 / (Ki) 5-HT1A. Les composés de l'invention pourraient donc présenter moins d'effets secondaires indésirables que la Buspirone et la 8-OH-DPAT, en particulier les dyskinésies et / ou les désordres endocrines occasionnés par l'interaction des ligands dopaminergiques avec les récepteurs D2 (CNS Drugs 1996, 5 (suppl. 1), 21-35). De plus, l'activité agoniste 5-HT1A de plusieurs composés de l'invention a pu être mise en évidence après administration orale chez le rat. L'activité centrale des composés de l'invention et des standards chez le rat a été évaluée par leur capacité à provoquer la rétraction de la lèvre inférieure de l'animal, un marqueur sensible et spécifique d'une activité agoniste 5-HTIA centrale (Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 33, 821-27). Plusieurs composés de l'invention possèdent donc une forte affinité pour les récepteurs 5HT1A in vitro et montrent une activité agoniste au niveau de ces récepteurs in vivo. De ce fait, les composés de l'invention sont considérés comme pouvant être utiles dans le traitement des multiples pathologies impliquant des dysfonctionnements sérotoninergiques telles que l'anxiété, la dépression, les troubles obsessionnels compulsifs, les crises de panique, l'agressivité, I'abus d'alcool, les troubles sexuels, les troubles du sommeil, la perception de la douleur, le vomissement, la régulation de la sécrétion gastrique, la régularisation de la prise alimentaire, les maladies immunes, les désordres vasculaires et cérébrovasculaires tel que l'hypertension artérielle ou la migraine. L'invention concerne également les sels d'addition et éventuellement les hydrates des sels d'addition des composés de formule générale (I) avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des dérivés de formule générale (I) ou un de ses sels ou hydrates de ses sels en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables tels que par exemple les complexes d'inclusion, en particulier les complexes d'inclusion des composés de l'invention dans la Scyclodextrine. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être, à titre d'exemple, des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale. Il est particulièrement avantageux de formuler les compositions pharmaceutiques citées cidessus sous forme de dose unitaire. Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule approprié, calculée pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. A titre d'exemple de forme de dose unitaire on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les poudres et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, ainsi que les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intranasale et les formes d'administration rectale. La posologie variant d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade, les doses efficaces devront donc être déterminées par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 0.001 mg/Kg et 10 mg/Kg de poids corporel. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous plusieurs formes tautomères. De telles formes tautomères quoique non explicitement rapportées dans la présente demande pour simplifier la représentation graphique des structures de formule (I) sont inclues dans le champ d'application de l'invention. L'invention s'étend enfin au procédé de préparation des dérivés de pyridin-2-yl-méthylamine de formule générale (I). Le procédé chimique utilisé pour la préparation des composés de formule générale (I) dépend de la nature des substituants A et x. Les composés de formule (la) dans lesquels: - x est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; - A, u, v, w, y et z ont la même signification que précédemment; peuvent être obtenus par l'un des deux procédés (a) ou (b) décrits dans le schéma A. Schéma A Selon le procédé (a), le composé de formule (la) est préparé par une réaction classique d'amination réductrice entre l'aldéhyde de formule (IV) et l'amine primaire de formule (V). L'expression "une réaction classique d'amination réductrice" signifie que l'aldéhyde (IV) et l'amine (V) sont mis en réaction dans le solvant approprié et que le mélange des réactifs (IV) et (V) est ensuite soumis à l'agent réducteur selon une méthode bien connue de l'homme de l'art. L'agent réducteur en question peut être un hydrure de bore simple ou complexe tel que par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, le cyanoborohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium. Selon le procédé (b), la condensation entre le dérivé azido de formule (VI) et l'aldéhyde de formule (IV) en présence de triphénylphosphine ou de tri-n-butylphosphine dans le méthanol conduit à l'imine intermédiaire de formule (VII). L'imine de formule (VII) n'est pas isolée pure mais réduite in situ en l'amine de formule (la) au moyen d'un hydrure de bore simple ou complexe tel que par exemple le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium. Le terme "in situ" signifie que l'imine de formule (VII) ne subit aucune procédure de purification mais que le mélange des réactifs (IV), (VI) et (Ph)3 P ou (nBu)3P, dans le solvant approprié, est utilisé directement dans l'étape de réduction. Les composés de formule (Ib), cas particuliers des composés de formule (la) dans lesquels: - x est un atome d'hydrogène; - A, u, v, w, y, et z sont tels que définis précédemment; peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma B. Schéma B La condensation entre la pipéridin-4-yl-méthylamine, disponible commercialement, et l'aldéhyde de formule (IV) dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le cyclohexane ou le dichlorométhane à température ambiante ou au reflux du solvant avec élimination de l'eau formée à l'aide d'un agent desséchant ou par entraînement azéotropique conduit à l'imine de formule (VIII). L'imine de formule (VIII), non isolée pure, est ensuite acylée au moyen du chlorure d'acide approprié, disponible commercialement ou préparé selon une méthode classique à partir de l'acide carboxylique correspondant pour donner l'imine acylée de formule (IX). La réaction d'acylation en question est effectuée en présence d'une base, généralement une amine tertiaire, pour piéger l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction. L'imine acylée de formule (IX), non isolée pure, est ensuite convertie en l'amine de formule (lb) par réduction: - soit dans un solvant protique ou un mélange de solvant dont l'un au moins des constituants est un solvant protique au moyen de borohydrure de sodium, de borohydrure de potassium ou de cyanoborohydrure de sodium; - soit dans un solvant aprotique au moyen de triacétoxyborohydrure de sodium. La séquence réactionnelle telle que décrite dans le schéma B peut être effectuée, si on le désire, selon une technique "one-pot". Le terme "one-pot" signifie que les étapes successives peuvent être réalisées dans un récipient unique sans manipulation autre que l'addition séquentielle des réactifs, l'échange de solvant ou l'ajout d'un cosolvant. Les composés de formule (Ic), cas particuliers des composés de formule (la) dans lesquels: - u, v et w représentent un atome d'hydrogène; - x est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; - y et z ont la même signification que précédemment; - A est choisi parmi un radical pyrrol-1-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl ou [1,2,4] triazol-l-yl; un groupe amino de type (II) ou un groupe amino cyclique de type (III); peuvent être préparés selon le procédé résumé dans le schéma C. Schéma C Les composés de formule (Ic) peuvent être obtenus directement à partir des composés de formule (Ia) dans lesquels le groupe A est un atome de fluor par réaction avec un réactif approprié de type (HA) ou (Na+A-). Ce procédé, quand il est applicable, présente l'avantage d'éviter une étape de protection et de déprotection lors de la préparation de l'aldéhyde de formule (IV). Le réactif symbolisé par (HA) représente une amine primaire ou secondaire, disponible commercialement, tel que la méthylamine, l'éthylamine, la n-propylamine, I'isopropylamine, I'isobutylamine, la diméthylamine, la N-éthylméthylamine, la N méthylpropylamine, la diéthylamine, la cyclobutylamine, la cyclopropylamine, I'azétidine ou la pyrrolidine. La réaction entre le composé de formule (la: A = F) et le réactif (HA) qui donne le composé de formule (Ic) dans lequel A est un groupe amino de type (II) ou un groupe amino cyclique de type (111) est généralement accomplie en présence d'un excès du réactif (HA) à une température comprise entre 250C et 150OC. Le réactif ionisé (Na+A-) symbolise le sel de sodium d'un réactif (HA) obtenu après abstraction d'un proton au moyen d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium. Les réactif utilisés avantageusement sous la forme ionisés (Na+A-) pour la substitution de l'atome de fluor présent dans le composé (la: A = F) sont les sels de sodium du pyrrole, du pyrazole, de l'imidazole ou du [1,2,4]triazole. La réaction entre les composés de formule (la: A = F) et le réactif(Na+A-) qui conduit au composé de formule (Ic) dans lequel A est un radical pyrrolI -yl, pyrazol-1-yl, imidazol- I -yl, [1 ,2,4]triazol- 1 -yl est généralement effectué à une température comprise entre 250C et 1000C dans un solvant aprotique polaire. Les composés de formule (la), (Ib) et (Ic) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I) sont purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, les techniques de chromatographie en phase liquide, I'extraction, la filtration. Ils peuvent être ensuite, si on le désire: salifiés au moyen d'un acide pharmaceutiquement acceptable; engagés dans la formation d'un complexe d'inclusion. La préparation des intermédiaires nouveaux nécessaires à l'obtention des composés de formule générale (I) est décrite ci-après. La préparation des amines primaires de formule (V) ainsi que des dérivés du type azido de formules (VI) est détaillée dans le schéma D. Schéma D L'époxyde de formule (XI) est obtenu à partir de la pipéridone acylée de formule (X) selon une méthode analogue à la méthode décrite par Popp (J. Heterocyclic Chem., 1978, 15, 675 76). L'époxyde de formule (XI) traité par un excès du complexe fluorure d'hydrogène- pyridine conduit régiosélectivement à la fluorhydrine de formule (XII) (Synthesis 1994, 225-38). La fonction alcool primaire de la fluorydrine de formule (XII) est ensuite activée sous forme d'un ester d'acide sulfonique pour donner le composé de formule (XIII) dans lequel "LG" symbolise un groupe méthyl-4-phénylsulfonyloxy, méthanesulfonyloxy ou trifluorométhanesu Ifonyloxy. Selon la voie (c), la réaction du dérivé de formule (XIII) avec du phtalimide de potassium donne le composé de formule (XIV) qui, par traitement au moyen d'un excès d'hydrate d'hydrazine, d'éthylènediamine ou d'éthanolamine conduit à l'amine primaire de formule (V). Selon la voie (d), la réaction du dérivé de formule (XIII) avec un azoture alcalin tel que par exemple l'azoture de sodium ou de lithium conduit au composé de formule (VI), qui peut à son tour: - soit être engagé dans une condensation du type Staudinger-aza-Wittig tel que décrit précédemment, schéma A procédé (b); - soit être converti en l'amine primaire de formule (V) par réduction de la fonction azido au moyen d'un sel métallique tel que par exemple du chlorure stanneux dans un solvant protique ou un mélange de solvants protiques, voie (e). Le procédé de préparation des aldéhydes de formule (IV) dépend de la nature du groupe A et de la nature des substituants u, v et w. L'aldéhyde de formule (IVa) dans lequel: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A est un atome de fluor; peut être obtenu par le procédé décrit dans le schéma E. Schéma E L'aldéhyde de formule (IVa) est préparé par une coupure oxydante de l'énamine de formule (XV) au moyen de periodate de sodium selon un protocole expérimental analogue à celui décrit par Coe (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 219-22). L'énamine de formule (XV), en général non isolée pure, peut être elle-même préparée à partir de la 2-fluoro-6-méthyl-pyridine, disponible commercialement, selon une méthode analogue à celle décrite par Bredereck (Chem. Ber. 1968, 101, 4048-56). La méthode de préparation de l'aldéhyde de formule (IVb) dans lequel les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A est un atome de chlore; est décrite dans Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446-58. Les aldéhydes de formule (IVc) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente: - un groupe alkoxy (R10-) ou un groupe alkylthio (R1 S-) dans lequel R1 est tel que défini précédemment, - un groupe amino de type (II) (R2R3N-) dans lequel R2 et R3; identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyl en Cl-Cs tel que défini précédemment, ou un groupe amino cyclique de type (III); peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma F. Schéma F La fonction aldéhyde du composé de formule (IVa) est d'abord protégé sous la forme d'un groupe [1,3]dioxolan-2-yl dans des conditions opératoires similaires à celles utilisées pour la formation du 2-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine à partir du pyridine-2-carbaldéhyde (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 623-28). La substitution de l'atome de fluor présent dans le composé de formule (XVI) au moyen du réactif approprié (HA) ou (Na+A~) permet ensuite d'introduire le groupe A désiré. Le réactif symbolisé par (HA) représente une amine primaire ou secondaire du type mono ou di(C1-Cgalkyl)amine ou une amine cyclique telles que l'azétidine ou la pyrrolidine. La réaction entre l'acétal de formule (XVI) et le réactif (HA) qui conduit au composé de formule (XVII) dans lequel A est un groupe amino du type mono ou di(C1-C5alkyl)amino ou un radical azétidin-l-yl ou un radical pyrrolidin-l-yl est accomplie en présence d'un excès du réactif (HA) à une température de 100OC dans un solvant polaire. Le réactif ionisé (Na+A-) symbolise un alcoolate ou un thiolate de sodium obtenu par déprotonation de l'alcool ou du thiol correspondant au moyen d'une base forte. La réaction entre l'acétal de formule (XVII) et le réactif (Na+A-) qui conduit au composé de formule (XVII) dans lequel A représente un groupe du type (C1-Cg)alkoxy ou (C1-C5)alkylthio est effectuée à une température comprise entre 250C et 1000C dans un solvant polaire. La fonction aldéhyde présente dans le composé de formule (IVc) est ensuite régénérée par hydrolyse acide de la fonction acétal du composé de formule (XVII) au moyen d'une solution aqueuse d'acide formique à une température comprise entre 20"C et 600C. Les aldéhydes de formule (IVd) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A est soit un radical furan-2-yl soit un radical furan-3-yl; peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans le schéma G. Schéma G Le brevet JP 05255251 décrit la préparation du trifluorométhanesulfonic acid 6-méthylpyridin-2-yl ester de formule (XXIV) à partir du 6-méthyl-pyridin-2-ylamine. Dans la présente application, le composé (XXIV) à été obtenu par réaction d'un dérivé approprié de l'acide trifluorométhane sulfonique sur le 6-méthyl-pyridin-2-ol, disponible commercialement. Le dérivé de formule (XXIV) peut être ensuite couplé avec les organozinciques dérivant du 2-lithiofuralle ou du 3-iithiofurane, en présence d'un catalyseur au palladium approprié, pour donner respectivement le 2-furan-2-yl-6-méthyl-pyridine ou le 2-ftiran-3-yl-6-méthyl-pyridîne de formule (XXV). Le 2-lithiofurane et le 3-lithiofurane ont été obtenus selon les méthodes décritent dans J. Heterocyclic Chem. 1975, 195-96. L'intermédiaire N-oxyde de formule (XXVI) est ensuite préparé par traitement du composé de formule (XXV) au moyen d'un peroxyde organique tel que par exemple l'acide 3chloroperoxybenzoïque dans un solvant halogéné tel que par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme. La réaction entre le dérivé N-oxyde de formule (XXVI) et l'anhydride trifluoroacétique, selon la méthode décrite par Matsumoto (Heterocycles, 1986, 24, 216972), conduit intermédiairement au trifluoro-acétic-acid 6-furan-2-yl-pyridin-2-ylméthyl ester ou au trifluoro-acétic-acid 6-furan-3-yl-pyridin-2-ylméthyl ester qui n'est pas isolé pur mais saponifié in situ au moyen d'une solution aqueuse d'une base inorganique pour donner le composé de formule (XXVI I). Le solvant de réaction du protocole expérimental original de Matsumoto (N,N-diméthylformamide) peut être avantageusement remplacé par un solvant éthéré anhydre tel que par exemple le 1,4-dioxane ou le tétrahydrofurane. L'oxydation de l'alcool de formule (XXVII) en l'aldéhyde de formule (IVd) peut être effectuée au moyen de dioxyde de manganèse ou d'un dérivé activé du diméthylsulfoxyde tel que par exemple le diméthylsulfoxyde activé par le complexe trioxyde de soufre-pyridine ou par le chlorure d'oxalyle, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Le dérivé de formule (IVd) dans lequel le groupe A est soit un radical furan-2-yl soit un radical furan-3-yl peut être également obtenu selon le procédé chimique utilisé pour la préparation des aldéhydes de formule (IVe) dans lequel: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A est choisi parmi un radical thiophen-2-yl ou pyrrol-2-yl ou I -méthyl-pyrrol-2-yl . Le procédé utilisé pour la préparation des aldéhydes de formule (IVe) est résumé dans le schéma H. Schéma H Le composé de départ (6-chloro-pyridin-2-yl)-méthanol est un composé dont la méthode de préparation est décrite dans la littérature chimique (Tetrahedron 1982, 38, 3277-80). La fonction alcool primaire du (6-chloro-pyridin-2-yl)-méthanol est d'abord protégé sous forme de groupe triméthylsilanyl-éthoxyméthyl, abrégé SEM, selon un protocole expérimental bien connu de l'homme de l'art. La fonction hydroxyle présente dans le dérivé de formule (XXX) est ensuite introduite à partir du dérivé de formule (XXVIII) en appliquant une méthode analogue à celle décrite par Sieburth (J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8163-64): - substitution de l'atome de chlore du composé de formule (XXVIII) par un groupe benzyloxy; - hydrogénolyse du groupe benzyl qui conduit au composé de formule (XXX). Le dérivé de formule (XXXI) est préparé à partir du composé de formule (XXX) selon une méthode analogue à la méthode décrite précédemment pour la préparation du composé de formule (XXIV) à partir du 6-méthyl-pyridin-2-ol. Le couplage du dérivé de formule (XXXI) avec les esters ou les acides boroniques ou les stannanes dérivés des hetérocycles aromatiques désirés, symbolisés par (AM), en présence d'un catalyseur au palladium approprié, selon les méthodes classiques de Suzuki ou de Stille, conduit au composé de formule (XXXII). Dans les cas où les acides boroniques ou les stannanes des hetérocycles aromatiques désirés (AM) ne sont pas disponibles commercialement, ils ont été préparés par transmétallation à partir des hétérocycles lithiés correspondants, eux mêmes obtenus selon des protocoles expérimentaux bien connus de l'h Les aldéhydes de formule (IVf), (IVg) et (IVh) décris ci-après, dérivent tous d'un précurseur commun le 2-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbonitrile de formule (XXXVI) dont la méthode préparation est résumée dans le schéma I. Schéma I Le 2-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine (XXXIV) est un composé dont la préparation est décrite dans l'art antérieur (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 623-28). L'intermédiaire N-oxyde de formule (XXXV) est obtenu par traitement du dérivé de formule (XXXIV) au moyen d'un peroxyde organique tel que par exemple l'acide 3-chloroperoxybenzolque dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme. Le composé de formule (XXXVI) est ensuite préparé à partir du dérivé de formule (XXXV) selon une méthode analogue à la méthode décrite par Fife (J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-77). Les aldéhydes de formules (IVf) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un radical 1 H-imidazol-2-yl ou thiazol-2-yl ou oxazol-2-yl; sont préparés selon le procédé résumé dans le schéma J, voie (f). Schéma J. voie f Le dérivé de formule (XXXVII) est obtenu par addition de méthanol sur le composé de formule (XXXVI). La condensation d'un dérivé bifonctionnel tel que l'éthylènediamine, le 2-aminoéthanethiol ou le 2-aminoéthanol ou de leur chlorhydrates sur le dérivé de formule (XXXVII) conduit aux composés de formule (XXXVIII) dans lequel Q représente soit un groupe NH soit un atome de soufre soit un atome d'oxygène. La réaction de condensation en question est effectuée par chauffage du composé de formule (XXXVII) et du réactif bifonctionnel désiré en l'absence de solvant ou au reflux d'un solvant alcoolique. L'oxydation des dérivés de formule (XXXVIII) au moyen de dioxide de manganèse, de peroxyde de nickel ou de permanganate de baryum conduit aux composés de formule (XXXIX). La réaction d'oxydation en question est effectuée, en général, au reflux d'un solvant apolaire inerte, en éliminant éventuellement l'eau formée au cours de la réaction par une des techniques classiques bien connues de l'homme de l'art. L'hydrolyse acide de l'acétal de formule (XXXIX) dans des conditions analogues à celles utilisées pour l'hydrolyse de l'acétal de formule (XVII) conduit à l'aldéhyde (IVf). Les aldéhydes de formule (IVg) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un radical oxadiazol-3-yl ou méthyl-5-oxadiazol- 3-yl; sont obtenus selon le procédé résumé dans le schéma J, voie (g). Schéma J voie g L'addition du chlorhydrate de l'hydroxylamine sur le composé de formule (XXXVI) donne le composé de formule (XXXX). La condensation d'un dérivé approprié de l'acide acétique tel que le chlorure d'acétyle, sur l'intermédiaire de formule (XXXX) conduit au dérivé de formule (XXXXI) dans lequel R4 est un radical méthyl. D'une manière analogue la condensation d'un dérivé approprié de l'acide formique tel que qu'un orthoformate d'alkyle, sur le composé de formule (XXXX) conduit au dérivé de formule (XXXXI) dans lequel R4 est un atome d'hydrogène. L'aldéhyde de formule (IVg) est ensuite obtenu par hydrolyse de la fonction [1,3]dioxolan-2-yl du composé de formule (XXXXI) dans des conditions similaires à celles utilisées pour l'hydrolyse de l'acétal (XVII) en Paldéhyde (IVc). Les aldéhydes de formule (IVh) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un radical pyrrazol-3-yl ou méthyl-1-pyrrazol-3 yl ou isoxazolyl; peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans le schéma J, voie (h). Schéma J voie h Le dérivé de formule (XXXXII) résulte de l'addition du bromure ou du chlorure de méthylmagnesium sur le composé de formule (XXXVI). Le composé de formule (XXXXIII) est ensuite préparé par condensation du diméthylacétal du N,Ndiméthylformamide ou d'un réactif équivalent tel que par exemple le tert-butoxy bis(diméthylamino)méthane ou le tris(diméthylamino)méthane sur la cétone de formule (XXXXII). La réaction de condensation en question est effectuée dans un solvant anhydre tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide. La réaction de l'hydrate d'hydrazine sur l'intermédiaire de formule (XXXXIII) selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, conduit ensuite au composé de formule (XXXXIV). Selon la voie (i), l'hydrolyse acide de l'acétal de formule (XXXXIV) dans des conditions similaires à celles utilisées précédemment conduit à l'aldéhyde de formule (IVh-l). Selon la voie cri), le composé de formule (XXXXIV) est d'abord méthylé régiosélectivement au moyen d'iodure de méthyle en milieu basique puis la fonction acétal hydrolysée en l'aldéhyde (IVh-2) dans des conditions similaires à celles utilisées pour l'hydrolyse de l'acétal de formule (XVII) en l'aldéhyde (IVc). L'aldéhyde de formule (IVi) dans lequel les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un radical isopropyl; est décrit dans le brevet WO 93/21158 où il a été préparé par méthylation du 6-éthylpyridine-2-carbaldéhyde. Dans la présente application, l'aldéhyde de formule (IVi) a été obtenu avantageusement selon le procédé résumée dans le schéma K. Schéma K Le dérivé insaturé de formule (XXXXV) peut être préparé par une réaction de Wittig classique entre la 1-(6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-éthanone de formule (XXXXII) et l'an ion dérivé du bromure de (méthyl)triphénylphosphonium, lui même obtenu par traitement du bromure de (méthyl)triphénylphosphonium au moyen de tertiobutylate de potassium. La réduction de la double liaison du 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-isopropényl-pyridine de formule (XXXXV) sous faible pression d'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié tel que par exemple du palladium sur charbon, conduit au 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6isopropyl-pyridine de formule (XXXXVI). L'hydrolyse de l'acétal de formule (XXXXVI) dans des conditions analogues aux conditions utilisées précédemment pour l'hydrolyse de l'acétal de formule (XVII) en l'aldéhyde (IVc) donne l'aldéhyde (ive). L'aldéhydes de formule (IVj) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un groupe 1-fluoro-l-éthyl; peut être préparé le procédé décrit dans le schéma L. Schéma L La réduction de la fonction cétone du composé de formule (XXXXII), effectuée au moyen de borohydrure de sodium dans le méthanol à température ambiante, conduit à l'alcool secondaire de formule (XXXXVII). L'acétal fluoré de formule (XXXXVIII) est ensuite préparé par traitement de l'alcool de formule (XXXXVII) au moyen de trifluorosulfure de diéthylamine, abrégé DAST, selon une méthode classique connue de l'homme de l'art. L'aldéhyde (IVj) est obtenu par l'hydrolyse acide de la fonction acétal du composé de formule (XXXXVIII) dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour l'hydrolyse de l'acétal (XVII) en l'aldéhyde (IVc). L'aldéhyde de formule (IVk) dans lequel les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un radical oxazol-5-yl; peut être obtenu selon la méthode décrite dans le schéma M. Schéma M La méthode de préparation du 6-[1 ,3]-dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyd de formule (XXXXIX) est décrite dans la littérature chimique (Monatsh. Chem. 1993, 124, 881-91). La condensation du tosylméthylisocyanate, abrégé TOSMIC, sur le dérivé de formule (XXXXIX), selon un protocole expérimental analogue à celui rapporté dans Tetrahedron Lett. 1972, 2369-72, conduit à l'acétal de formule (L). L'aldéhyde (IVk) est ensuite obtenu par hydrolyse de la fonction acétal du composé de formule (L) dans des conditions opératoires similaires à celles décrites précédemment pour I'hydrolyse de l'acétal (XVII) en l'aldéhyde (IVc). L'aldéhyde de formule (IVI) dans lequel: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un radical cyclopropyl; peut être préparé par le procédé décrit dans le schéma N. Schéma N L'intermédiaire de formule (LI) est obtenu par une réaction de wittig entre l'aldéhyde de formule (XXXXIX) et le bromure de (méthyl)triphénylphosphonium en présence d'une base telle que par exemple du carbonate de potassium. Le dérivé cyclopropanique de formule (LII) est ensuite préparé par addition de l'anion dérivé de l'iodure de triméthylsulfonium sur le 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-éthényl-pyridine (LI) selon une méthode analogue à la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1973, 38, 3942-44. La déprotonnation de l'iodure de triméthylsulfonium est effectuée au moyen de n-butyllithium dans le tétrahydrofurane. L'aldéhyde de formule (IVI) est ensuite obtenu aprés déprotection du dérivé de formule (LII) dans des conditions opératoires analogues aux conditions utilisées précédemment pour l'hydrolyse de l'acétal de formule (XVII) en l'aldéhyde (IVc). Les aldéhydes de formule (IVm) dans lesquels: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente soit un groupe monofluorométhyl soit un groupe difluorométhyl; sont obtenus par le procédé décrit dans le schéma O. Schéma O Selon la voie (k), le (6-[1,3]-dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-méthanol (LIII), précurseur de l'aldéhyde de formule (XXXXIX), traité par du trifluorosulfure de diéthylamine DAST dans un solvant halogéné donne l'acétal fluoré de formule (LIV). Le dérivé de formule (LIV) est ensuite converti en l'aldéhyde de formule (IVm-l) dans des conditions similaires à celles utilisées précédemment pour l'hydrolyse de l'acétal (XVI I) en l'aldéhyde (IVc). Selon la voie (1), l'aldéhyde de formule (XXXXIX) traité par du trifluorosulfure de diéthylamine DAST conduit à l'acétal difluoré de formule (LV). L'acétal difluoré de formule (LV) est ensuite converti en l'aldéhyde de formule (IVm-2) dans des conditions expérimentales analogues à celles décrites précédemment, voie (k). L'aldéhyde de formule (IVo) dans lequel: les substituants u, v et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe A représente un groupe méthoxycarbonyl; est obtenu par la méthode décrite dans le schéma P. Schéma P Le 6-hydroxyméthyl-pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester de formule (LVI) est préparé à partir du pyridine-2,6-carboxylic acid méthyl ester selon le protocole décrit dans Z. Naturforsh. 1994, 49b, 1127-36. L'oxydation de l'alcool de formule (LVI) dans des conditions expérimentales similaires à celles décrites pour l'oxydation de l'alcool de formule (XXVII) en l'aldéhyde (IVd), conduit ensuite à l'aldéhyde de formule (IVo). L'aldéhyde de formule (IVp) dans lequel les substituants A, u et w représentent un atome d'hydrogène; le groupe v est un atome de chlore; est préparé selon la méthode décrite dans Arch. Pharm. (weinheim, Ger.) 1977, 310, 128-36. L'aldéhyde de formule (IVq) dans lequel les substituants A, u et v représentent un atome d'hydrogène; le groupe w est un atome de fluor; est un composé connu dont la préparation est décrite dans Tetrahedron 1983, 39, 2009-21. Les composés de formule (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (IVh), (IVi), (IVj), (IVk), (IVI), (IVm), (IVn), (IVo), (IVp) et (IVq) constituent l'ensemble des composés de formule (IV). Schéma A o v o w H2NxI z z x X X V 1V VI PX a pi b V O A x Z VII rédtcn v O x la Schéma B H-a\ Hz1" H-N + o NH NA ANNN H H VIII acylaton v o U\1G" K Di lion v O A/ NC H z Ib Schéma C Schéma D o o été; X Y O O XN) ,4N)t 0 HO z F F XIII XII F z F xII z vole c O O vC XZ o xrv F vI o 2 \/ Z0 vole e F v s'eudlflger-azawittig Schéma E ~~~~~~ FN fonction 1 vN(CH3) F/ N H Schéma F protection IVa o XVI O "AH ou A Na+" , A o XVII déprotection , A H0 IVc IVC Schéma G n - cu; v ozt'oe ÉÉ cxvohticn tioe 1NF X o o 3(VI transFcûition M'îo }tiai oÉ oq4-S3 H O Schéma H HOU ÉÉ'eNc1 SEM A I I OC OC I, :ooVII EX Q SEN'e activation SEM I I 'el "APf' + 0C O OSOOF NcH XE E fl oxplage SM 4 N'A xom à-protedllcn , H0\/9N A XXXIII i oxydaticn A H Schéma I (oJ N-codaticn ~ (o~0 C Cv ≈ N CN o Niaticn > O O O xxv :o:xvI Schéma J oNI hne f Mieh ne g NI NI O N O O 1 GY Cy".N'CH3' ' Q O N~ O O ONZ 1 ÉÉÉ'À 0ÀÉ'NÀR4 ÉÉÉô OCDÇ Q H N~o NN H N o~p o &commat; M H H o1 H b2 \ Schéma K 'e + H C=PPh 'e + H c=Ph I ) HIC=PFh, 2 3 ONN o O O rèiirticn réchctian eb'Y | cEprotectia H :Vi Schéma L ss riirtion n ,sr n C C CY\NA/ o o -o aoocrI ooocvm ooocvn: H F Schéma M 'eIoOIc'e nMrcp 'e ouCs /Y0 0\ O N N O H o 0 H XES L "'1 Schéma N CY H XXXXM Wittig LI cyclopropanation LII dépzotection 0 lvi Schéma O voie k 0\gs /X/a O LIII LfII O H XXXD( voie voie 1 s I 'e, 'e en O N'F Mv O1F O%ÉF F o H H F H M1 no2 Schéma P c 10 CCH3 C3 réduction OqtN OH I CCH3 oxydation 1 MNIHO I\iro Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Dans les exemples ci-après (i) I'avancement des réactions est suivi par chromatographie couche mince (CCM) et par conséquent les temps de réaction ne sont mentionnés qu'à titre indicatif. (ii) des formes cristallines différentes peuvent donner des points de fusions différents, les points de fusion rapportés dans la présente demande sont ceux des produits préparés selon la méthode décrite et ne sont pas corrigés. (iii) la structure des produits obtenus selon l'invention est confirmée par les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN), infrarouge (IR) et l'analyse centésimale, la pureté des produits finaux est vérifiée par CCM. (iv) les spectres RMN sont enregistrés dans le solvant indiqué. Les déplacements chimiques (6) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tetraméthylsilane. La multiplicité des signaux est indiquée par: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quadruplet; m, multiplet; I, large. (v) les différents symboles des unités ont leur signification habituelle: mg (milligramme); g (gramme); Kg (kilogramme); ml (millilitre); OC (degré Celsius); mmole (millimole); nmole (nanomole); cm (centimètre); lim (micromètre). Les abréviations ont la signification suivante: F ( point de fusion); Eb (point d'ébullition). (vi) par "température ambiante" on entend une température comprise entre 200C et 25"C. Dans la présente application les pressions sont données en millibars. EXEMPLE 1 : Préparation du 6-Fluoro-pYridine-2-carbaldéhyde (IVa) On mélange 30 g de 2-fluoro-6-méthyl-pyridine (270 mmoles) et 70 g de tert-butoxybis(d iméthylam i no)méthane (405 mmoles) sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange à 140 C pendant 24 heures. On dilue le mélange avec 50 ml de tétrahydrofurane et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte dans une solution aqueuse de 115 g de periodate de sodium (538 mmoles). On agite une nuit à température ambiante, on élimine le précipité formé par filtration puis on évapore le tétrahydrofurane. On extrait le résidu par du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis le solvant est évaporé sous vide. Le produit du titre est isolé par distillation au four à boules, Eb77: 70-80 C. On récupère 34 g d'une huile jaune contenant environ 20 % de N,Ndiméthylformamide. 1H RMN (CDCl3) o: 7.16 (dd, 1H); 7.82 (dd, 1H); 7.96 (m, 1H); 9.90 (s, 1H). IR (film) v: 1713 cm-1 (C=O). EXEMPLE 2 : Préparation du 6-diméthvlamino-pvridine-2-carbaldéhvde (IVc-1) Etape 1: (6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-diméthylamine On mélange 0.60 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-fluoro-pyridine (3.55 mmoles) et 2.50 ml de diméthylamine à 33 % dans l'éthanol (17.7 mmoles) puis on porte la température à 1000C pendant 12 heures. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu par du chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le chloroforme sous vide. On obtient le produit du titre sous la forme d'une huile jaune qui est utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. 1H RMN (CDC13) o: 3.07 (s, 6H); 4.10 (m, 4H); 5.72 (s, 1H); 6.46 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H). Etape 2: 6-diméthylamino-pyridine-2-carbaldéhyde On mélange 0.60 g de (6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-diméthylamine (3.09 mmoles) dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 80 % puis on porte la solution à 600C pendant 20 heures. On élimine les solvants par entraînement azéotropique avec du toluène, on reprend le résidu dans l'eau, on refroidi le mélange à 00C puis on basifie le milieu par addition de carbonate de potassium. On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre on évapore le solvant sous vide. On obtient le produit du titre sous la forme d'une huile jaune (0.43 g) qui est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. 1H RMN (CDCl3) 6: 3.12 (s, 6H); 6.68 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.55 (dt, 1H); 9.87 (s, 1H). IR (film) u: 1697 cm-l ì (C=O). EXEMPLE 3 : Préparation du 6-faran-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (IV-d) Etape 1: 2-furan-2-yl-6-méthyl-pyridine Dans une solution de 4.36 ml de furan (60 mmoles) et 40 ml de tétrahydrofurane refroidie à 0 C, on introduit goutte à goutte 40 ml d'une solution de n-butyllithium 1.6M dans l'hexane. On agite la solution pendant 3 heures à 0 C puis on la refroidie à -400C avant d'introduire 120 ml d'une solution de dichlorure de zinc 0.5M dans le tétrahydrofurane. On agite pendant 2 heures à température ambiante puis le mélange réactionnel est ajouté à une solution de 9.17 g de trifluorométhanesulfonic acid 6-méthyl-pyridin-2-yl ester (40 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofurane contenant 2,30 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (2 mmoles). Le mélange réactionnel est maintenu 2 heures aux reflux sous azote puis refroidi et extrait par HCI 1N. La phase aqueuse acide est neutralisée par NaOH 10N puis extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le produit est isolé par rectification sous pression réduite. Eb5.6.10-2 = 100-105"C. On récupère 5.20g d'une huile incolore. Rendement: 81.5 % 1H RMN (CDC13) o: 2.56 (s, 3H); 6.48 (dd, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.50 (m, 3H). Etape 2: 2-furan-2-yl-6-méthyl-pyrid ine- 1-oxyde Dans une solution de 2.20 g de 2-furan-2-yl-6-méthyl-pyridine (13.8 mmoles) dans 50 ml de chloroforme refroidi à 0 C, on additionne par fractions 4.90 g d'acide métachloroperbenzoïque. On agite 12 heures à température ambiante puis on élimine le précipité par filtration et on lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme I méthanol; 99 1). On récupère 1.25 g d'une poudre blanche. Rendement: 52 % F:79 C 1H RMN (CDC13) 6: 2.58 (s, 3H); 6.60 (q, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H). Etape 3: (6.furan-2-yl-pyrid in-2-yl)-méthanol On dissout 2.75 g de 2-furan-2-yl-6-méthyl-pyridine-1-oxyde (15.7 mmoles) dans 27 ml de tétrahydrofurane. Dans la solution refroidie à 00C sous atmosphère d'azote, on ajoute 6.65 ml d'anhydride trifluoroacétique (47.1 mmoles). On agite 12 heures à température ambiante puis on additionne 25 ml d'une solution aqueuse de soude 4N. Le tétrahydrofurane est évaporé, on reprend le résidu par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme / acétate d'éthyle; 90:10). On récupère 2.03 g d'une huile jaune. Rendement: 73.8 % 1H RMN (CDCL3) 6: 3.99 (sl, 1H(échangeable)); 4.74 (s, 2H); 6.53 (q, 1H); 7.09 (m, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.71 (t, 1H). Etape 4: 6-furan-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde Dans une solution de 2 g de (6-furan-2-yl-pyridin-2-yl)-méthanol (11.4 mmoles) et 50 ml de chloroforme, on ajoute 8 g de dioxyde de manganèse. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure 30 minutes avec élimination de l'eau formée en continu. Le solide en suspension est éliminé par filtration sur célite puis le solvant évaporé. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme). On récupère 1.45 g d'un solide jaune. Rendement: 73.4 % F: 46-48"C 1H RMN (CDC13) 6: 6.55 (q, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.82 (m, 3H); 10.07 (s, 1H). IR(KBr)#: 1717 cm-1 (C=O). EXEMPLE 4 : 6-furan-3-vl-pyridine-2-carbaldéhyde (IV-2) En procédant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant dans l'étape I le 2-lithiofuran par du 3-lithiofuran obtenu par échange halogène I métal à partir du 3bromofuran, on prépare le composé du titre. F: 59-610C 1H RMN (CDC13) 6: 6.94 (q, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.12 (s, 1H); 10.05 (s, 1H). IR(KBr)#: 1713 cm-1 (C=O). EXEMPLE 5 : 6-(1H-pyrrol-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (IVe-1) Etape 1: 2-ch loro-6-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthoxyméthyl)-pyrid ine Dans une solution contenant 2.50 g de (6-chloro-pyridin-2-yl)-méthanol (17.4 mmoles), 3.3 ml de diisopropyléthylamine (19.1 mmoles) et 20 ml de dichlorométhane refroidie à 00C maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 3.20 ml de chlorométhyl-2 (triméthylsilyl)éthyl éther (18.2 mmoles). On agite 3 heures à température ambiante puis on évapore le dichlorométhane, on reprend le résidu dans l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane). On récupère 3.65 g d'huile incolore. Rendement: 76.6 % 1H RMN (CDC13) b: 0 (s, 9H); 0.95 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.24 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.64 (t, 1H). Etape 2: 2-benzyloxy-6-(2-triméthylsi lanyl-éthoxyméthoxyméthyl)-pyrid ine Dans une suspension de 0.91 g d'hydrure de sodium (22.6 mmoles) dans 20 ml de N,Ndiméthylformamide refroidie à 00C et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 2.10 ml d'alcool benzylique (19.9 mmoles) dilués dans 3 ml de N,Ndiméthylformamide. On agite pendant 1 heure 30 minutes à 0 C puis on additionne goutte à goutte une solution de 3.65 g de 2-chloro-6-(2-triméthyl silanyl-éthoxyméthoxyméthyl)- pyridine (13.3 mmoles) dans 3 ml de N,N-diméthylformamide. On porte la réaction à 40 C pendant 12 heures, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacé, extrait à l'éther diéthylique puis les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / hexane; 60 : 40). On récupère 3 g d'une huile incolore. Rendement: 65.3 % 1H RMN (CDC13) 6: 0 (s, 9H); 0.94 (t, 2H); 3.67 (t, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.80 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.66 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.34 (m, 3H); 7.42 (m, 2H); 7.54 (t, I H). Etape 3: 6-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthoxyméthyl)-pyridin-2-ol Dans une solution de 7 g de 2-benzyloxy-6-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthoxymétilyl)- pyridine dans 75 ml d'éthanol saturée en hydrogène, on ajoute 7g de Nickel de Raney. On agite la suspension vigoureusement sous faible pression d'hydrogène à température ambiante pendant I heure 30 minutes. On élimine le solide en suspension par filtration sur célite puis on évapore l'éthanol. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol; 98 : 2). On récupère 4 g d'une huile incolore. Rendement: 76.8 % 1H RMN (CDCl3) 6: 0 (s, 9H); 0.93 (t, 2H); 3.61 (t, 2H); 4.50 (s, 1H); 4.75 (s, 2H); 6.21 (d, 111); 6.47 (d, 1H); 7.36 (d, 111); 7.41 (d, 111); 12.28 (s, IH (échangeable)). EtaDe 4: trifluorométhanesulfonic acid 6-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthoxyméthyl)- pyridine-2-yl ester Dans une solution de 3.80 g de 6(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthoxyméthyl)-pyridine-2-ol (14.8 mmoles) et 35 ml de pyridine contenant 0.10 g de 4-N,N-diméthylaminopyridine maintenue à 00C sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 2.63 ml d'anhydride trifluoroméflanesulf6nique (14.9 mmoles). On agite la solution pendant 2 heures à 00C puis le mélange est versé dans de l'eau glacée et extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). On récupère 4.30 g d'une huile incolore. Rendement: 75 % 1H RMN (CDC13) 6: 0 (s, 9H); 0.93 (t, 2H); 3.66 (t, 2H); 4.68 (s, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.87 (t, 1H). Etape 5: 2-[6-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthoxyméthyl)-pyrid in-2-yl]pyrrole- 1 -carboxyl ic acid tert-butyl ester La préparation du l-tert-butoxyzarbonylpyrrol-2-yl boronic acid est effectuée selon la méthode décrite dans Synthesis, 1991, 613-15. Dans une solution de 4 g de trifluorométhanesulfonic acid 6-(2-triméthylsilanyléthoxyméthoxyméthyl)-pyridin-2-yl ester (10.3 mmoles) et 40 ml de benzène dégazé par barbotage d'azote, on ajoute 9.68 g de carbonate de thallium (20.6 mmoles), 1 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0.86 mmole) et 2.45 g de l-tertbutoxycarbonylpyrrol-2-yl boronic acid (11.6 mmoles). On agite pendant 23 heures sous atmosphère d'argon. Les insolubles sont éliminés par filtration sur célite puis la solution concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane / acétate éthyle; 99 1). On récupère 3.90 g d'une huile jaune. Rendement: 93.6 % 1H RMH (CDC13) 6: 0 (s, 9H); 0.94 (t, 2H); 1.32 (s, 9H); 3.67 (t, 2H); 4.73 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 6.21 (t, 1H); 6.37 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.68 (t, 111). Etape 6: [6-( 1 H-pyrrol-2-yl)-pyridin-2-yl]-méthanol Dans une solution de 3 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1.1M dans le tétrahydrofurane, 45 ml de tétrahydrofurane et 5 ml d'hexaméthylphophoramide, contenant 10 g de tamis moléculaire (4 angstroem), on ajoute 3 g de 2-[6-(2-triméthylsilanyléthoxyméthoxyméthyl)-pyridin-2-yl]pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7.41 mmoles). On agite à 45 C sous argon pendant 8 heures. Après filtration des insolubles sur célite le tétrahydrofurane est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane / acétate éthyle; 99 : 1). On récupère 0.50 g d'un solide blanc. Rendement: 38.7 % F: 73-750C 1H RMN (CDCl3) 8: 3.61 (sl, 1H); 4.74 (s, 2H); 6.30 (dd, 1H); 6.73 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.62 (t, 111); 9.56 (sl, 1H). Etape 7: 6-(1 H-pyrrol-2-yl)-pyrid ine-2-carbaldéhyde Dans une solution de 0.30 g de [6-(1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-2-yl]-méthanol (1.72 mmoles) dans 6 ml de dichlorométhane, on ajoute 0.75 g de dioxyde de manganèse (8.61 mmoles). On agite vigoureusement la suspension pendant 3 heures à température ambiante puis on élimine les insolubles par filtration sur célite. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane). On récupère 0.20 g d'une poudre blanche. Rendement: 69 % F: 112-1130C 1H RMN (CDCl3) o: 6.31 (dd, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.63-7.81 (m, 3H); 9.67 (sl, 111); 10.03 (s, 1H). IR(KBr)t): 1701 cm-1 (C=O). EXEMPLE 6 : Préparation du 6-thiophen-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (IVe-2) En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant dans l'étape 5 le 1-tertbutoxycarbonylpyrrol-2-yl boronic acid par le thiophen-2-yl boronic acid disponible commercialement, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide jaune. F:48-50 C 1H RMN (CDCl3) 6: 7.15 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.78-7.88 (m, 3H); 10.16 (s, 1H). IR(KBr) #: 1714 cm-1 (C=O). EXEMPLE 7 : Préparation du 6-thiazol-2-vl-pvndine-2-carbaldéhyde (IVf- 1) Etape 1: 6-[ 1 ,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbonitrile On dissout 3.34 g de 2-[2,3]dioxolan-2-yl-pyridine l-oxyde (19.98 mmoles) dans 40 ml de dichlorométhane puis on ajoute successivement 2.93 ml de cyanotriméthylsilane (21.97 mmoles) et 2.53 ml de chlorure de diéthylcarbamoyle (19.96 mmoles). On agite la solution pendant 240 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote. On verse lentement le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée de carbonate de potassium à 10 %, on extrait par du chloroforme puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le chloroforme sous vide. Le composé du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme). On récupère 2.75 g d'un solide blanc. Rendement: 78.1 % F: 64"C 1H RMN (CDCl3) 6: 4.14 (m, 4H); 5.86 (s, 1H); 7.71 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.91 (t, 1H). Etape 2: 6-[1 ,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carboximidic acid méthyl ester A une solution de 2 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbonitrile (11.35 mmoles) dans 10 ml de méthanol on ajoute 0.20 g de méthylate de sodium (3.7 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures sous atmosphère d'azote. On évapore le méthanol puis on reprend le résidu par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et l'on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant évaporé. On obtient 2.30 g d'un solide blanc qui est utilisé directement dans l'étape suivante sans autre purification. Etape 3: 2-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine On mélange 1 g de 6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carboximidic acid méthyl ester (4.80 mmoles) et 0.47 g de 2-aminoéthanethiol (2.16 mmoles). On porte le mélange à 1300C pendant 1 heure 30 minutes. Le mélange réactionnel est repris dans du chloroforme, lavé à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme / méthanol; 98 2). On récupère 1.10 g de solide. Rendement: 97 % F: 50-520C IH RMN (CDCl3) o: 3.36 (t, 2H); 4.15 (m, 4H); 4.55 (t, 2H); 5.91 (s, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H); 8.03 (dd, 1H). Etape 4: 2-thiazol-2-yl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine A une solution de 1.33 g de 2-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine (5.62 mmoles) dans 50 ml de benzène maintenue au reflux avec élimination de l'eau formée en continue, on additionne 10 g d'hydrate de peroxyde de nickel par fraction de 1 g pendant 20 heures. Les insolubles sont éliminés par filtration sur célite puis on évapore le solvant. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme I acétate éthyle; 85 15). On récupère 0.42 g d'un solide blanc. Rendement: 31.5 % F:71 C 1H RMN (CDCl3) o: 4.16 (m, 4H); 5.91 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.89 (t, 111); 8.17 (dd, 111). Etape 5: 6-thiazol-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde Une solution de 0.93 g de 2 thiazol-2-yl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine (3.97 mmoles) dans 8 ml d'acide formique et 2 ml d'eau est chauffé à 60 C pendant 1 heure 30 minutes. Les solvants sont éliminés par entraînement azéotropique avec du toluène. On reprend le résidu dans l'eau glacée, on neutralise par une solution aqueuse de soude 4N puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le produit du titre est cristallisé par addition d'éther isopropylique. On récupère 0.59 g d'un solide blanc. Rendement: 78 % F: 910C 1H RMN (CDCl3) 6: 7.48 (d, 1H); 7.96 (m, 3H); 8.38 (m, 1H); 10.09 (s, 1 IR (KBr) #: 1705 cm-1 (C=O). EXEMPLE 8 : Préparation du 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(1H-imidazol-2-yl)- pvridine-2-carbaldéhvde (IVf-2) En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant dans l'étape 3 le 2aminoéthanethiol par de l'éthylènediamine et dans l'étape 4 l'hydrate de peroxyde de nickel par du permanganate de baryum, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide jaune. F: 1480C 1H RMN (CDCl3) o: 4.77 (s, 1H (échangeable)); 7.22 (d, 2H); 7.89 (m, 2H); 8.35 (d, 1H); 10.03 (s, 1H). IR (KBr) w: 1704 cm-l (C=O). EXEMPLE 9 : Préparation du 6-(methvl-5-oxadiazol-3-vl)-pvridine-2- carbaldéhyde (IVg-1) Etape 1: 6-[1,3]dioxolan-2-yl-N-hydroxy-pyridine-2-carboxamidine On mélange 0.88 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbonitrile (4.99 mmoles), 1.74 g de chlorhydrate d'hydroxyiamine (25 mmoles) et 3.45 g de carbonate de potassium (25 mmoles) dans 15 ml d'éthanol puis on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. Après évaporation de l'éthanol, le produit du titre est cristallisé par addition d'eau dans le résidu. On récupère 0.80 g d'une poudre incolore. Rendement: 76.6 % F:148 C 1H RMN (DMSOd6) 6: 4.06 (m, 4H); 5.77 (s, 1H); 5.82 (s, 2H(échangeables)); 7.52 (m, 111); 7.85 (m, 2H); 9.98 (s, lH(échangeable)). Etape 2: 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(méthyl-5-oxadiazol-3-yl)-pyridine On dissous 0.30 g de 6-[1,3]dioxolan-2-yl-N-hydroxy-pyridine-2-carboxamidine (1.43 mmole) dans 0.60 ml de pyridine puis on additionne 0.15 ml de chlorure d'acétyle (2.11 mmoles). Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 2 heures 15 minutes. On verse le mélange dans une solution aqueuse glacée de sulfate acide de potassium puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore l'acétate d'éthyle. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme / acétate d'éthyle; 80 : 20). On récupère 0.15 g de poudre blanche Rendement: 45 % F: 90-910C 1H RMN (CDC13) o: 2.67 (s, 3H); 4.13 (m, 4H); 5.95 (s, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.87 (t, 1H); 8.07 (t, 1H). Etape 3: 6-(méthyl-5-oxadiazol-3 -yl)-pyridine-2-carbaldéhyde L'hydrolyse acide de 0.74 g de 6-[1,3]dioxolan-2-yl-N-hydroxy-pyridine-2-carboxamidine (3.17 mmoles) est effectuée selon un protocole analogue à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7. On obtient 0.42 g du composé du titre sous forme d'une poudre blanche. Rendement: 70 % F:123 C 1H RMN (CDC13) 8: 2.74 (s, 3H); 8.04 (t, 1H); 8.10 (dd, 1H); 8.34 (dd, 1H); 10.23 (s, 1H). IR (KBr) w: 1703 cm-l (C=O). EXEMPLE 10 : Préparation du 6-(1H-pyrazol-3-yl)-pyridine-2-carbaldéhyde (IVh-1) Etape 1: 1-(6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-éthanone On dissous 0.88 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2.carbonitrile (4.99 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofurane. Dans la solution refroidie à -100C on introduit goutte à goutte 3.50 ml d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther diéthylique. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote. On verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on extrait à l'acétate déthyle, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme). On récupère 0.80 g d'une huile jaune. Rendement: 83 % IH RMN (CDCl3) 6: 2.72 (s, 3H); 4.15 (m, 4H); 5.89 (s, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.01 (dd, 1H). IR (film) #: 1700 cm-1 (C=O). Etape 2: 3-diméthylamino- 1 -(6-[ i ,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-propénone On mélange 0.80 g de 1-(6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-éthanone (4.14 mmoles) et 1 ml de N,N-diméthylformamide diméthylacétal (7.53 mmoles). On porte le mélange au reflux pendant 12 heures et on évapore l'excès de N,N-diméthylformamide diméthylacétal sous vide. On obtient le produit du titre sous forme d'une huile orange qui est utilisée directement dans l'étape suivante sans autre purification. Etape 3: 2-[1 ,3]dioxolan-2-yl-6-( 1 H-pyrazol-3-yl)-pyridine Le produit brut obtenu dans l'étape 2 est repris dans 5 ml d'éthanol puis on ajoute 0.80 ml d'hydrate hydrazine (25.68 mmoles). On porte la solution au reflux pendant 5 minutes. L'éthanol est évaporé, on reprend le résidu dans l'eau et l'on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée au sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme / méthanol; 98 : 2). On obtient 0.65 g d'une gomme jaune pâle. Rendement pour l'étape 2 et l'étape 3 combinées: 72.3 % 1H NMR (CDCl3) 6: 4.15 (m, 4H); 5.90 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.76 (m, 2H); 11.23 (sl, 1H). Etape 4: 6-(1H-pyrazol-3-yl)-pyridine-2-carbaldéhyde La déprotection de la fonction acétal du 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(lH-pyrazol-3-yl)-pyridine est effectuée sur 0.65 g de produit (2.99 mmoles) selon un protocole analogue à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7. Le composé du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme / méthanol; 98 : 2). On obtient 0.31 g d'une mousse blanche. Rendement: 59.9 % 1H RMN (DMSOd6) 6: 6.91 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.03 (t, 1H); 8.20 (d, 1H); 9.99 (s, 1H); 13.17 (sl, 1H(échangeable)). IR (film) #: 1710 cm-1 (C=O). EXEMPLE 11 : Préparation du 6-(1-méthyl-pyrazol-3-yl)-pyridine-2- carbaldéhvde (IVh-2) Retape 1:2-[1 ,3]dioxolan-2-yl-6-( I-méthyl-pyrazol3 -yl)-pyridine Dans une suspension de 0.48 g d'hydrure de sodium (20 mmoles) dans 4 ml de N,Ndiméthylformamide, on additionne goutte à goutte 2.50 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(lH- pyrazoi-3-yl)-pyridine (11.5 mmoles) dissout dans 4 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure sous atmosphère d'azote puis on ajoute goutte à goutte dans le mélange réactionnel 0.93 ml d'iodure de méthyle (15 mmoles) dilué dans I ml de N,N-diméthylformamide. On agite la solution pendant 12 heures à température ambiante puis on verse le mélange dans l'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme / méthanol; 99 : 1). On obtient 0.83 g d'un solide blanc. Rendement: 31% F: 880C 1H RMN (CDCl3) 6: 3.99 (s, 3H); 4.11 (m, 4H); 5.90 (s, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.42 (dd, 1 H); 7.72 (t, 1H); 7.90 (dd, 1H). Etape 2: 6-(1-méthyl-pyrazol-3-yl)-pyridine-2-carbaldéhyde La déprotection de 0.77 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(1-méthyl-pyrazol-3-yl)-pyridine (3.31 mmoles) selon un protocole analogue à celui utilise dans l'étape 5 de l'exemple 7, donne 0.48 g du produit du titre (2.51 mmoles) après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle). Rendement: 75.8 % F: 98-100 OC IH RMN (CDC13) 6: 3.98 (s, 3H); 6.93 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.84 (m, 2H); 8.09 (dd, 1H); 10.12 (s, IH). IR (KBr) #: 1710 cm-1 (C=O). EXEMPLE 12 : Préparation du 6isonropyl-pyndine-2-carbaldéhyde (IVi) Etape 1: 2-[1 ,3]dioxolan-2-yl-6-isopropènyl-pyridine Dans une suspension de 5.25 g bromure de (méthyl)triphénylphosphonium (14.7 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofurane maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute par fractions 1.62 g de tertiobutylate de potassium (14.4 mmoles). On agite le mélange pendant 45 minutes puis on introduit goutte à goutte une solution de 0.95 g 1-(6-[1,3]dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)-éthanone (4.92 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 12 heures à température ambiante puis on le verse dans une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique et on élimine le précipité formé par filtration. Après évaporation du solvant, le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / acétate d'éthyle; 85 : 15). On obtient 0.67 g d'une huile jaune pâle. Rendement: 71.6 % 1H RMN (CDC13) 6: 2.22 (s, 3H); 4.16 (m, 4H); 5.31 (m, 1H); 5.87 (s, 1H); 5.91 (m, 1H); 7.44 (m, 2H); 7.70 (t, 111). Etape 2: 2-[1 ,3]dioxolan-2-yl-6-isopropyl-pyridine Une suspension de 0.60 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-isopropényl-pyridine (3.15 mmoles) et 0.10 g de palladium sur charbon à 10 %, dans 7 ml de méthanol est agitée vigoureusement sous faible pression d'hydrogène pendant 4 heures à température ambiante. Le solide est éliminé par filtration sur célite puis on évapore le méthanol. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme / acétate d'éthyle; 97 : 3). On obtient 0.40 g d'une huile jaune pâle. Rendement: 66 % 1H RMN (CDC3) 6: 1.30 (d, 6H); 3.07 (m, 1H); 4.13 (m, 4H); 5.83 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.66 (t, 111). Etape 3: 6-isopropyl-pyridine-2-carbaldéhyde La déprotection de 0.36 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-isopropyl-pyridine (1.87 mmole) selon un protocole similaire à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7 donne 0.31 g du produit du titre (1.81 mmole) après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme). Rendement: 96.8 % 1HRMN (CDCl3) #: 1.34 (d, 6H); 3.10 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.73 (d, 2H); 10,03 (s, 1H). IR (film) t): 1712 cm-1 (C=O). EXEMPLE 13 : Préparation du 6-oxazol-5-yl-pvridine-2-carbaldéhyde (IVk) Etape 1: 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-oxazol-5-yl-pyridine On mélange 1 g de 6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (5.58 mmoles), 1.10 g de tosylméthylisocyanate (5.63 mmoles) et de 0.80 g de carbonate de potassium (5.79 mmoles) dans 15 ml de méthanol. La suspension est portée au reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on reprend le résidu par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / acétate éthyle; 50 : 50). On obtient 1.14 g d'une huile jaune. Rendement: 93.6 % 1H RMN (CDCl3) o: 4.13 (m, 4H); 5.86 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.77 (m, 2H); 7.95 (s, 1H). Etape 2: 6-oxazol-5-yl-pyridine-2-carbaldéhyde La déprotection de 0.95 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-oxazol-5yl-pyridine (4.35 mmoles) selon un protocole analogue à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7 donne 0.32 g du produit du titre après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme / acétate d'éthyle; 80 :20). Rendement: 42.3 % F: 151 C 1H RMN (CDCl3) 6: 7.81-8.01 (m, 5H); 10.08 (s, 1H). IR(KBr) #: 1703 cm-1 (C=O). EXEMPLE 14 : Préparation du 6-cyclopropyl-pyridine-2-carbaldéhyde (ive) Etape 1:2-[1,3]dioxolan-2-yl-vinyl-pyridine Un mélange de 3.10 g de 6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (17.3 mmoles), 9.26 g de bromure de (méthyl)triphénylphosphonium (25.9 mmoles) et de 4.80 g de carbonate de potassium (34.8 mmoles) dans 60 ml de 1,4-dioxane, est maintenu au reflux pendant 5 heures. Le solide est éliminé par filtration puis on évapore le solvant. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, la solution est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée. Après évaporation du solvant, on isole le composé du titre par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / acétate d'éthyle; 80 : 20). On obtient 1.63 g d'une huile jaune. Rendement: 53.2 % 1H RMN (CDCl3) 6: 5.47 (dd, 1H); 5.83 (s, 1H); 6.18 (dd, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.67 (t, 1H). Etape 2: 2-cyclopropyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine Dans une suspension de 2.71 g d'iodure de trimétylsulfonium (13.3 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofurane refroidie à -150C, on introduit goutte à goutte 5.60 ml d'une solution de nbutyllithium 1.6 M dans Hexane. On agite la solution à -15 C pendant 20 minutes sous azote, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1.57 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-vinylpyridine (8.90 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofurane. Après I heure d'agitation à -1 50C, la suspension est agitée 3 heures à température ambiante. Le tétrahydrofurane est évaporé, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane / acétate éthyle; 50: 50). On obtient 1.24 g d'une huile incolore. Rendement: 73 % IH RMN (CDCl3) 6: 0.98 (m, 4H); 2.06 (m, 1H); 4.09 (m, 4H); 5.76 (s, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.55 (t, 1H). Etape 3: 6-cyclopropyl-pyridine-2-carbaldéhyde La déprotection de 1.14 g de 2-cyclopropyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine (5.96 mmoles) selon un protocole similaire à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7, donne 0.75 g du produit du titre après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / acétate d'éthyle; 90:10). Rendement: 85 % 1H RMN (CDCl3) 3:1.09 (m, 4H); 2.10 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.68 (m, 2H); 9.96 (s, 1H). * IR (film) #: 1713 cm-l (C=O). EXEMPLE 15 : Préparation du 6-(1-fluoro-éthyl)-pyridine-2-carbaldéhyde (ive) Etane 1: 1-(6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridin-2-yl)-éthanol Dans une solution de 0.90 g de 1-(6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-yl)-éthanone (4.66 mmoles) dans 15 ml de méthanol, on ajoute par fractions, 0.50 g de borohydrure de potassium (9.27 mmoles). On agite 12 heures à température ambiante puis on évapore le méthanol et on reprend le résidu dans du chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide. On obtient 0.70 g d'une huile jane pâle, utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. 1H RMN (CDCl3) 6: 1.47 (d, 3H); 1.84 (s, lH(échangeable)); 4.11 (ru, 4H); 4.88 (m, 1H); 5.82 (s, 111); 7.25 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.75 (t, 1H). Etape 2: 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(1-fluoro-éthyl)-pyridine Dans une solution de 0.60 g de 1-(6-[1,3]di 1H RMN (CDCl3) o: 1.69 (dd, 3H); 4.11 (m, 4H); 5.77 (dq, 1H); 5.83 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.79 (t, 1H). Etape 3: 6-(1 -fluoro-éthyl)-pyrid ine-2-carbaldéhyde La déprotection de 0.40 g de 2-[1 ,3]dioxolan-2-yl-6-( 1 -fluoro-éthyl)-pyridine (2 mmoles) selon un protocole analogue à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7, donne 0.32 g du produit du titre sous la forme d'une huile jaune utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. 1H RMN (CDCl3) 6: 1.72 (dd, 3H); 5.75 (dq, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.90 (m, 2H); 10.03 (s, 111). IR (film) o: 1715cm1 (C=O). EXEMPLE 16 : Préparation du 6-(1-fluoro-méthyl)-pyridine-2-carbaldéhyde (IVm-1) En procédant comme dans l'exemple 15 mais en remplaçant le 1-(6-[1,3]dioxolan-2-ylpyridine-2-yl)-éthanol par le 1-(6-[1,3]dioxolan-2-yl)-méthanol dans l'étape 2, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide jaune. F: 600C 1H RMN (CDCl3) 6: 5.55 (d, 2H, J = 47 Hz); 7.68 (dd, 1H); 7.90 (m, 2H); 15.35 (s, 1H). IR (KBr) #: 1721 cm~ 1 (C=O). EXEMPLE 17 : Préparation du 6-(1,1-difluor-méthyl)-pyridine-2-carbaldéhyde (IVm-2) Etape 1: 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(1, 1,1 -difluoro-méthyl)-pyridine Dans une solution de 2.40 g de 6-[1,3]dioxolan-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (13.4 mmoles) dans 20 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 2.21 ml de trifluorosulfure de diéthylamine. On agite à température ambiante sous azote pendant 12 heures puis le mélange est versé dans une solution glacée de bicarbonate de sodium à 20 %. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme). On obtient 1.60 g d'une huile jaune. Rendement: 59.3 % IH RMN (CDCl3) #: 4.11 (m, 4H); 5.85 (s, 1H); 6.65 (t, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.88 (t, 1H). Etape 2: 6-(1, -difluoro-méthyl)-pyridine-2-carbaldéhyd La déprotection de 0.85 g de 2-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(1,1-difluoro-méthyl)-pyridine (4.2 mmoles) selon un protocole similaire à celui utilisé dans l'étape 5 de l'exemple 7, donne 0.70 g du produit du titre sous forme d'une huile jaune, utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. 1H RMN (CDCl3) o: 6.69 (t, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.03 (m, 2H); 10.05 (s, 1H). IR (film) 1): 1721 cm~ 1 (C=O). EXEMPLE 18 : Préparation du 6-formvl-pvridine-2-carboxvlic acid méthvl ester (IVo) Une solution de 3 g de 6-hydroxyméthyl-pyridine-2-carboxylic acid méthyl ester (16.5 mmoles) dans 70 ml de 1,2-dichloroéthane contenant 15 g de dioxyde de manganèse (165 mmoles) est chauffée au reflux pendant 4 heures avec élimination de l'eau formée en continu. Le solide est éliminé par filtration sur célite puis le dichlorométhane évaporé. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane / acétate d'éthyle; 70 : 30). On récupère 2.33 g d'une huile jaune. Rendement: 79 % 1H RMN (CDCl3) 3:1.36 (t, 3H); 4.41 (m, 2H); 8.13 (dd, 1H); 8.24 (t, 1H); 8.32 (dd, 1H); 10.02 (s, 1H). IR (film) #: 1700 cm-1 (C=O). EXEMPLE 19 : Préparation du (4-aminométhyl-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-(3- chloro-4-fluoro-phényl)-méthanone (V-I) Etape 1: (4-fluoro-4-hydroxyméthyl-ipéridin-1-yl)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-méthanone On dissout 11.9 g de (1-oxa-6-aza-spiro[2.5]oct-6-yl)-(3-chloro-4-fluoro-phényl) méthanone (44.12 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane. Dans la solution refroidie à 00C et maintenue sous azote, on introduit 13 ml de complexe HF-pyridine (441 mmoles). On agite la solution pendant 12 heures à température ambiante puis on verse le mélange dans l'eau glacée. Le milieu est basifié par addition de carbonate de potassium puis extrait au chloroforme. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit du titre est purifié par recristallisation dans un mélange éthanol / acétate d'éthyle. On obtient 6.40 g d'une poudre cristalline blanche. Rendement: 50 % F: 188-900C Analyse C13H14C1F2 NO2: Calc. % : C 53.90 H 4.87 Cl 12.24 N 4.83 Tr. : 54.08 4.86 12.28 4.70 1H RMN (CDC13) 8: 1.35-2.15 (m, 4H); 1.63 (s, 1H (échangeable)); 2.95-3.50 (m, 3H); 3.64 (d, 2H); 4.29-4.70 (m, 111); 7.12-7.32 (m, 2H); 7.47 (dd, 1H). IR(KBr) #: 1612 cm-1 (C=O); 3328 cm-1 (O-H). Etane 2: toluène-4-sulfonic acid 1-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-ylméthyl ester Dans une solution de 6.70 g de (4-fluoro-4-hydroxyméthyl-pipéridin-1-yl)-(3-chloro-4- fluoro-phényl)-méthanone (23.12 mmoles) dans 40 ml de pyridine refroidie à 0 C et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement 4.87 g de chlorure de paratoluène sulfonyle (25.5 mmoles). On agite pendant 12 heures à température ambiante puis le mélange est versé dans l'eau glacée, on extrait par du chloroforme puis on lave la phase organique par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide. Le produit du titre est purifié par recristallisation dans un mélange dichlorométhane / éther diisopropylique. On obtient 7.73 g d'une poudre cristalline blanche. Rendement: 76 % F: 920C 1H RMN (CDCl3) #: 1.35-1.95 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 2.95-3.90 (m, 2H); 3.60 (dd, 1H); 3.97 (d, 2H); 4.25-4.70 (m, 1H); 7.15 (t, 1 1H); 7.25 (m, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.76 (d, 2H). Etape 3: 2-[1-(chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-yl-méthyl]-isoindole-1,3dione. Un mélange de 5.42 g de toluène-4-sulfonic acid 1-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro- pipéridin-4-yl méthyl ester (12.2 mmoles) et de 2.96 g de phtalimide de potassium (16 mmoles) dans 70 ml de N,N-diméthylformamide est chauffé à 150 C pendant 5 heures. Le mélange est versé dans l'eau glacée puis on extrait au chloroforme. Après évaporation des solvants sous vide, le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme / acétate éthyle; 90 10). On obtient 4.02 g d'une poudre cristalline blanche. Rendement: 79 % F: 133-340C Analyse C21 H1 7F2ClN203: Calc. % : C 60.22 H 4.09 Cl 8.46 N 6.69 Tr. : 60.12 3.97 8.51 6.71 1H RMN (CDCl3) #: 1.90 (m, 4H); 3.25 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.90 (d, 2H); 4.55 (m, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.88 (m, 2H). IR (KBr) o: 1716 et 1776 cm-1 (C=O). Etape 4: (4-aminométhyl-4-fluoro-pipérid n- 1 -yl)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-méthanone On mélange 0.10 g de 2-[1 -(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluor-pipéridin-4-ylméthyl]isoindole-1,3-dione (0.238 mmole) et 0.50 ml d'éthanolamine (8.28 mmoles) puis on porte la solution obtenue à 550C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. Le mélange est versé dans l'eau glacée puis extrait au chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. On obtient 0.06 g de produit du titre sous la forme d'une huile incolore, utilisé directement dans l'étape suivante sans autre purification. 1H RMN (CDC13) 8:1.21-1.75 (m, 4H dont 2H échangeables); 1.90 (m, 2H); 2.79 (d, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.62 (m, 1H); 4.49 (m, 1H); 7.14 (t, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H). EXEMPLE 20 : Préparation du (4-aminométhyl-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-(3.4- dichloro-phényl)-méthanone (V-2) En procédant comme dans l'exemple 19 mais en remplaçant dans l'étape 1 la (1-oxa-6-aza- spiro[2.5]oct-6-yl)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-méthanone par la (1-oxa-6-aza-spiro[2.5]oct6-yl)-(3,4-dichloro-phényl)-méthanone, dans l'étape 2 la (4-fluoro-4-hydroxyméthylpipéridin- I-yl)-(3-chloro-4 fluoro-phényl)-méthanone par la (4-fluoro-4-hydroxyméthylpipéridin-1-yl)-(3,4-dichloro-phényl)-méthanone, dans l'étape 3 le toluène-4-sulfonic acid 1-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-yl méthyl ester par le toluène-4-sulfonic acid 1-(3,4-dichloro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-yl méthyl ester et dans l'étape 4 la 2-[1 (3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-ylméthyl]isoindole- 1,3-dione par la 2-[ 1 - (3,4-dichloro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-ylméthyl]-isoindole- 1,3-dione, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile jaune. 1H RMN (CDCl3) 8:1.24-1.80 (m, 4H dont 2H échangeables); 1.94 (m, 2H); 2.82 (d, 211); 3.28 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.48 (m, 2H). EXEMPLE 21 : Préparation du (4-azidométhyl-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-(3-chloro- 4-fluoro-phényl)-méthanone (VI-1) On mélange 0.70 g de toluène-4-sulfonic acid 1-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro- pipéridin-4-ylméthyl ester (1.57 mmole), 0.308 g d'azoture de sodium (4.70 mmoles) et 0.20 g d'azoture de tétrabutylammonium (0.70 mmole) dans 3.50 ml de diméthylsulfoxyde. On porte le mélange à 1100C sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne d'alumine neutre (éluant: hexane / acétate d'éthyle; 70 : 30). On obtient 0.313 g d'une huile jaune. Rendement: 63 % 1H RMN (CDCl3) 8:1.63 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.36 (d, 2H); 3.66 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 7.14-7.50 (m, 3H). + IR (film) #: 1635 cm-1 (C=O); 2102 cm-1 (-N=N=N). EXEMPLE 22 : Préparation du (4-azidométhyl-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-(3,4- dichloro-phénvl)-méthanone (VI-2) De façon analogue à l'exemple 21 mais en partant du toluène-4-sulfonic acid 1-(3,4dich loro-benzoyl)-4-fluoro-pipérid in4-ylméthyl ester à la place du toluène-4-sulfonic acid 1- (3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-ylmethyl ester, on obtient le produit du titre sous forme d'une huile jaune. 1H RMN (CDCl3) 6: 1.55 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.33 (d, 2H); 3.60 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.47 (m, 2H). + IR (film) #: 1638 cm-1 (C=O); 2102 cm-1 (-N=N=N). EXEMPLE 23 : Préparation du (3,4-dichloro-phénsl)-(4-f f(6-fluoro-psridin-2- ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (I-51) On mélange 0.29 g de 6-fluoro-pyridine-2-carbaldéhyde (2.31 mmoles) et 0.264 g de pipéridin-4-ylméthylamine (2.31 mmoles) dans 20 ml de benzène. On porte la solution au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures avec élimination de l'eau formée en continu. On évapore le solvant puis on reprend le résidu dans 2 ml de tétrahydrofurane. La solution obtenue est refroidie à 0 C, on additionne successivement 0.50 ml de triéthylamine (3.50 mmoles) puis goutte à goutte 0.469 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle (2.24 mmoles) dilué dans 1 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant 2 heures à température ambiante. On ajoute 10 ml de méthanol puis par fractions, 0.25 g de borohydrure de potassium (4.62 mmoles). Après 4 heures à température ambiante, les solvants sont évaporés, le résidu est repris dans l'eau et extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme / méthanol 95 : 5). On obtient 0.40 g d'un solide jaune. Rendement: 40 % F: 780C 1H RMN (CDCl3) #: 1.18 (m, 2H); 1.77 (m, 3H); 1.99 (s, 1H (échangeable)); 2.52 (d, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.82 (s, 2 H); 4.67 (m, 1H); 6.78 (dd, 1H); 7.22 (m, 2H);7.46 (m, 2H); 7.72 (q, 1H). EXEMPLE 24 : Préparation du (4-{[(6-azétidin-1-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]- méthyl}-pipéridin-1-yl)-(3,4-dichloro-phényl)-méthanone(I-17) Dans une solution de 0.70 g de (3,4-dichloro-phényl)-(4-{[(6-fluoro-pyridine-2-ylméthyl)- amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (1.77 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofurane on ajoute 0.121 g d'azétidine (3.15 mmoles). On porte la solution à 100 C pendant 32 heures. Les volatils sont évaporés sous vide puis le résidu est repris dans l'eau, extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme / méthanol 90:10). On obtient 0.401 g d'une huile jaune. Rendement: 52.3 % 1H RMN (CDCl3) 6: 1.22 (m, 2H); 1.78 (m, 3H); 2.13 (s, 1H (échangeable); 2.34 (m, 2H); 2.51 (d, 2H); 2.75 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.69 (s, 2H); 3.97 (t, 4H); 4.61 (m, 1H); 6.10 (d, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.42 (m, 2H). On dissous 0.34 g du produit du titre (0.784 mmole) dans 1 ml d'éthanol puis on ajoute 0.067 g d'acide oxalique (0.745 mmole). Après dissolution, le sel est précipité par addition d'acétate d'éthyle, filtré, lavé à l'acétate d'éthyle puis séché à 50 C sous vide. On obtient 0.290 g de l'oxalate du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche. F: 220-210C Analyse C24H28Cl2N4O5: Calc. % C 55.07 H 5.39 Cl 13.55 N 10.70 Tr. : 54.87 5.41 13.29 10.63 1H RMN (DMSOd6) 8:1.19 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.00 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 2.75 (m, 1 H); 2.88 (d, 2H); 3.04 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.95 (t, 4H); 4.09 (s, 2H); 4.39 (m, 1H); 6.31 (d, 111); 6.68 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.70 (d, 1H). IR (KBr) #:1632 et 1710 cm-1 (C=O). EXEMPLE 25 : Préparation du (3-chloro-4-fluoro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-furan- 2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl) méthanone (I-32) On mélange 0.687 g de (4-aminométhyl-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-(3-chloro-4-fluorophényl)-méthanone (2.38 mmoles) et 0.371 g de 6-furan-2-yl-pyridine-2-carbaldéhyde (2.38 mmoles) dans 25 ml de toluène. La solution est chauffée au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures en éliminant l'eau formée en continu. Le toluène est évaporé, le résidu est repris dans 25 ml de méthanol puis on ajoute par fractions, 0.257 g de borohydrure de potassium (4.51 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à température ambiante puis on évapore le méthanol. On reprend le résidu dans le chloroforme, la phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit du titre est isolé par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : chloroforme / méthanol; 98 : 2). On obtient 0.65 g d'une huile jaune. Rendement: 61.2 % 1H RMN (CDCl3) 6: 1.40-2.20 (m, 5H dont 1H échangeable); 2.81 (d, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.94 (s, 2H); 4.48 (m, 1H); 6.51 (q, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.19 (m, 4H); 7.55 (m, 3H). On dissous 0.620 g du produit du titre (1.39 mmole) dans 20 ml méthanol puis on ajoute 0.160 g d'acide fumarique (1.38 mmole). On concentre la solution, le sel est précipité par addition d'acétate d'éthyle, filtré, lavé à l'acétate d'éthyle puis séchée sous vide à 50 C. On obtient 0.520 g du fumarate du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche. F: 158 C Analyse C27H26ClF2N306: Calc.% . C 57.71 H 4.66 Cl 6.31 N 7.48 Tr. 57.96 4.70 6.31 7.45 1H RMN (DMSOd6) 6: 1.72 (m, 1H); 1.85 (m, 3H); 2.81 (d, 2H); 2.95-3.55 (m, 3H); 3.91 (s, 2H); 4.25 (m, 1H); 6.60 (s, 2H); 6.64 (q, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.82 (t, 2H). IR (KBr) #: 1621 et 1701 cm-1 (C=O). EXEMPLE 26 : Préparation du (3-chloro-4-fluoro-phényl)-(4-fluoro-4-{ 1(6 diméthvlamino-pvridin-2-vlméthvl)-aminol-méthvl I -pipéridin-1- yl)-méthanone (I-13) En procédant comme dans l'exemple 25 mais en remplaçant le 6-furan-2-yl-pyridine-2- carbaldéhyde par le 6-diméthylamino-pyridine-2-carbalde, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile jaune après purification sur colonne de silice, (éluant: chloroforme / méthanol ; 97 : 3). Rendement: 69.5 % 1H RMN (CDCl3) #: 1.57 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 2.00 (m, 2H); 2.15 (s, 1H (échangeable); 2.75 (d, 2H); 3.04 (s, 6H); 3.25 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.72 (s, 2H); 4.62 (m, 1H); 6.34 (d, 1H); 6.43 (d, 1H); 7.14 (t, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.35 (dd, 111); 7.46 (dd, 1H). On dissous 0.650 g du produit du titre (1.53 mmole) dans 20 ml d'éthanol puis on ajoute 0.170 g d'acide fumarique (1.46 mmole). On concentre la solution, le sel est précipité par addition d'acétate d'éthyle, filtré, lavé à l'acétate d'éthyle puis séchée sous vide à 50 C. On obtient 0.560 g du fumarate du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche. F: 159 C Analyse C25H29ClF2N405: Calc. % C55.71 H 5.42 Cl 6.58 N 10.40 Tr. 55.87 5.39 6.52 10.38 1H RMN (DMSOd6) 6: 1.65 (m, 1H); 1.85 (m, 3H); 2.82 (d, 2H); 3.00 (s, 6H); 3.10-3.60 (m, 3H); 3.75 (s, 2H); 4.25 (m, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.60 (s, 2H); 7.46 (m, 3H); 7.68 (dd, 1H). IR(KBr)u: 1637, 1686 et 1700 cm-1 (C=O). EXEMPLE 27 : Préparation du (3,4-dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6 diméthylamino-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1 yl)-méthanone (I-14) En procédant comme dans l'exemple 25 mais en remplaçant le 6-furan-2-yl-pyridine-2carbaldéhyde par le 6-diméthylamino-pyridine-2-carbaldéhyde et la (4-am inométhyl4fluoro-pipéridin-1-yl)-(3-chloro4-fluoro-phényl ruéffianone par la (4-aminométhyl4- fluoro-pipéridin-l -yl)-(3 ,4-dichloro-phényl)-méthanone, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile jaune après purification sur colonne de silice, (éluant : acétate d'éthyle). Rendement: 57.8 % 1H RMN (CDCl3) b: 1.40-1.85 (m, 2H); 2.02 (s, 1H (échangeable)); 2.04 (m, 2H); 2.76 (d, 2H); 3.05 (s, 6H); 3.10-3.65 (m, 3H); 3.73 (s, 2H); 4.48 (m, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.47 (m, 2H). On dissout 0.450 g du produit du titre (1.02 mmole) dans 10 ml méthanol puis on ajoute 0.115 g d'acide fumarique (0.99 mmole). On concentre la solution, la cristallisation est amorcée par addition d'acétate d'éthyle. Le précipité est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide à 50 C. On obtient 0.470 g de fumarate du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche. F: 1740C Analyse C25H29C12FN405: Calc. % : C 54.06 H 5.26 Cl 12.77 N 10.09 Tr. : 53.82 5.34 12.61 9.83 1H RMN (DMSOd6) 6: 1.71 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 2.79 (d, 2H); 2.99 (s, 6H); 3.05-3.50 (m, 3H); 3.72 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 6.48 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.58 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.69 (m, 2H). IR (KBr) u: 1636 et 1702 cm-l (C=O). Les composés de formule générale (I), obtenus à partir des intermédiaires ou d'intermédiaires analogues à ceux des exemples I à 22, selon des procédés similaires à ceux des exemples 23 à 27 et comportant les substituants désirés sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après. Dérivés de formule (I): Tableau 1 N A u v w x y z Sel F "C w I - i H H H H Cl Cl maleate 152-54 N I - 2 SN N H H H H Cl F fumarate 181-83 I - 3 bN/ H H H H CH3 Cl fumarate 180-82 I 4 4 H H H H Cl H oxalate 174-76 N I - 5 H H H H CH3 H fumarate 188-90 I - 6 toN H H H F Cl Cl hemifumarate 138-40 - - 7 SN H H H H Cl Cl maleate 125-30 N)\N I - 8 t=N H H H H Cl Cl fumarate 168-70 Tableau 1 (suite) N" A u v w x y z Sel F "C I - 9 tN H H H H Cl Cl hemifumarate 174-76 CH I - 10 ,N- H H H H Cl Cl maleate 117-19 CH3 I- 11 HHHF H H H F Cl Cl fumarate 167-68 H I-12 ,N- HHHH C1 C1 fumarate 175-77 CH3 Confère I - 13 H H H H P Cl F exemple 26 cz, (page 67) Confère I - 14 N- H H H F C1 C1 exemple 27 (H (page 68) I-15 /N' HHHF C1 C1 oxalate 203-05 I - 16 H H H H Cl Cl oxalate 186-88 Hi N- Confère I 17 t H H H H Cl Cl exemple 24 (page 65) I - 18 C H H H F Cl Cl oxalate 215-17 I - 19 C H H H H Cl Cl oxalate 203-05 Tableau 1 (suite) N" A u v w x y z Sel F "C 1-20 Cl- H H H H Cl Cl fùmarate 174-76 1-21 H,NfS H H H H Cl Cl oxalate 149-51 n ~ ~ ~ I - 22 HNÉÈ H H H F Cl Cl oxalate 150-52 I - 23 ,N~ //t H H H F Cl Cl oxalate 186-88 I-24 I -24 H H H H Cl Cl fumarate 206-08 H 1-25 H H H H CI Cl fumarate 187-89 1-25 1-26 g / H H H F Cl Cl hemifumarate 146 48 1-27 > H H H H Cl Cl oxalate 209-11 H 1-28 H H H H H Cl Cl oxalate 208-10 s 1-29 t H H H F Cl Cl hemifumarate 172-74 I - 30 ÈÉ H H H H Cl Cl hemifumarate 178-80 Tableau 1 (suite) N" A U V W X Y Z Sel F "C Confère 1-32 e H H H F Cl F exemple 25 (page 66) 1-33 NtS H H H H C1 Cl oxalate 189-91 I-341 HHHF C1 l - 34 tor H H H F Cl Cl oxalate 182-84 A I - 35 1 H H H F Cl Cl hemifumarate 139-141 CH, 1-36 H H H H Cl Cl fumarate 164-66 I - 37 CH3- H H H H Cl Cl fumarate 156-58 (H I - 38 a, H H H H Cl Cl fumarate 148-50 (H 1-39 H H H F Cl C1 fumarate 161-63 S I -40 FCH2- H H H F Cl Cl fumarate 159-61 I - 41 F2CH- H H H H Cl Cl fumarate 160-62 1-42 F2CH- H H H F Cl C1 fumarate 152-54 Tableau 1 (suite) N" A u v w x y z Sel F "C 1-43 H H H F Cl Cl fumarate 134-36 F -o I - 44 o, H H H H Cl Cl maleate 135-37 o 1-45 H H H H Cl Cl flimarate 142M I - 46 CH3O- H H H H Cl Cl maleate 150-52 1-47 CH3O- H H H F Cl C1 fumarate 139-41 I-48 1-48 H \ H H H F Cl Cl fumarate 14446 A s 1-49 H j H H H C1 Cl fumarate 168-70 I - 50 CH3S- H H H H Cl C1 oxalate 14244 1-51 F H H H H Cl Cl oxalate 182-84 I - 52 F H H H F Cl Cl fumarate 142-44 1-53 H H H F H C1 C1 maleate 156-58 I - 54 H H C1 H H Cl Cl maleate 150-52 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION 1- Mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 5-HT1A. PROTOCOLE L'affinité in vitro des composés de l'invention pour les récepteurs 5-HT1A a été déterminée par la mesure du déplacement de la (3H)8-oH-DPAT (TRK 850; 160-240 Cil mmole). L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 343, 106-16). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Après décongélation du cerveau dans du tampon Tris-HC1 50 immoles, pH = 7.40 à 25OC, le cortex cérébral est prélevé et homogénéisé dans 20 volumes de tampon maintenu à 40C. L'homogénat est centrifugé à 39000 g pendant 10 minutes, le culot de centrifugation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, I'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37"C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans du tampon de réaction froid Tris-HC1 50 mmoles, pH = 7.40 à 250C contenant 10 mmoles de pargyline, 4 mmoles de CaC12 et 0.10% d'acide ascorbique. La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est de 10 mg/tube. Les tubes de réaction contiennent 0.10 ml de (3H)8-oH-DPAT (0.20 nruole en final), 0.10 ml de produit à tester 6-7 concentrations et 0.80 ml de tissu. La liaison non spécifique est définie en utilisant 10 mmoles de 5-HT. Les tubes de réaction sont incubés à 23"C pendant 30 minutes puis leur contenu est rapidement filtré sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 fois 5 ml de tampon Tris-HCl 50 immoles, pH = 7.4 à 250C. La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple. 2- Mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs D2. PROTOCOLE L'affinité in vitro des composés de l'invention pour les récepteurs dopaminergiques D2, a été déterminée par la mesure du déplacement du (3H) YM-09151-2 (NET-1004 70-87 Cil mmole). L'étude de la liaison au récepteur D2 est réalisée comme décrit par Niznik (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Methods, 1985, 329, 333-38). Pour ces expérimentations, on utilise le striatum de rat. Après décongélation du cerveau dans du tampon Tris-HCl 50 immoles, pH = 7.40 à 25OC, le striatum est prélevé et homogénéisé dans 40 volumes de tampon maintenu à 40C. L'homogénat est centrifugé à 20000 g pendant 10 minutes, le culot de centrifugation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans du tampon de réaction froid Tris-HC1 50 mmoles, pH = 7.40 à 250C contenant 120 mmoles de NaCI et 5 mmoles de KCI. La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est de 2 mg / tube. Les tubes de réaction contiennent 0.20 ml de [3H]YM-09151-2 (0.05 mmole en final), 0.20 ml de produit à tester 6-7 concentrations et 1.60 ml de tissu. La liaison non spécifique est définie en utilisant 1 mmole de (+)-Butaclamol. Les tubes de réaction sont incubés à 230C pendant 60 minutes puis leur contenu est rapidement filtré sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 fois 5 ml de tampon Tris-HCl 50 mmoles, pH = 7.40 à 250C. La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple. RESULTATS Les constantes d'inhibition (Ki) des produits de l'invention sont estimées à partir des expérimentations de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire RADLIG version 4 de EBDA (Equilibrium Binbing Data Analysis) (Biosoft, Cambridge,UK, Mc Pherson, 1985). Les constantes de dissociation des ligands radioactifs utilisées dans les calculs sont de 0.31 nmole pour (3H)8-oH-DPAT et de 0.036 nmole pour (3H)YM-09151-2. Les valeurs de pKi (-logKi) sont données sous forme de moyenne ' SEM d'au moins 3 expérimentations. Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi (5-HT1A), les pKi (D2) ainsi que la sélectivité 5-HT1A I D2 pour plusieurs composés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est utilisé en clinique et à la 8-OH-DPAT qui est l'agoniste prototypique du récepteur 5-HT1 A Tableau 2 Composé nô pKi 5-HT1A pKi D2 Sélectivité 5-HT1A / D2 I-13 9.92 6.56 2291 I-18 9.70 6.55 1413 I-14 9.61 6.48 1349 I-32 9.55 5.65 7942 I-23 9.33 > 20000 I-43 931 5.99 2089 I90 9.14 > 10000 I-26 9.10 5.47 4264 142 9.09 5.34 5622 I-31 8.98 5.92 1148 8-OH-DPAT 8.85 6.26 389 Buspirone 7.65 7.49 1.5 Les composés de formule générale (I) sont donc des ligands très puissants des récepteurs 5 HT1A et se révèlent très sélectifs vis à vis des récepteurs D2. 3- Evaluation de l'activité agoniste des récepteurs 5-HT1A des composés de l'invention in vivo. PROTOCOLE On utilise des rats mâles Sprague Dawley (ICO: OFAD [IOPS], Iffa Credo, France) pesant 160-180 g à leur arrivée et 180-200 g au début des tests. Les animaux sont placés en quarantaine de 4 à 8 jours avec un accès libre à la nourriture standardisée de laboratoire avant leur utilisation dans les expérimentations. Les animaux sont hébergés individuellement dans des cages en plastique sur portoir, (28 cm x 21 cm x 18 cm) avec un sol grillagé (RC Iffa Credo),. 24 heures avant les tests. Grâce à un distributeur automatique, de l'eau filtrée à 0.22 clam, est disponible à volonté. La zone de quarantaine et le laboratoire d'expérimentation sont climatisés (température: 22 + 10C; degré hygrométrique: 55 + 5 %) et éclairés de 7 heure à 19 heure. Tous les rats sont traités suivant l'éthique des animaux de laboratoire (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. Department of Agriculture. Public Health Service. National Institutes of Health publication NO 85-23, Revised 1985), et le protocole (nO 15) est réalisé en accord avec les recommandations du comité d'éthique local des animaux de recherche. Les méthodes utilisées sont essentiellement identiques à celles décrites précédemment (Drug. Dev. Res.1992, 26, 21-48; Eur. J. Pharmacol. 1995, 281, 219-28). On observe le comportement de l'animal pendant une période de 10 minutes chacune, centrée à t60 minutes, après administration par voie orale. Quatre animaux sont observés individuellement durant la période de 10 minutes (de t55 à t65); les 4 rats sont observés à tour de rôle, toutes les 15 secondes, durée d'observation 10 secondes par animal. Durant chacune de ces périodes d'observation, on note la présence (1) ou l'absence (0) de la rétraction de la lèvre inférieure (LLR) de l'animal. On considère qu'il y a rétraction de la lèvre inférieure si l'animal présente des signes ininterrompus durant au moins 3 secondes. Ce cycle est répété 10 fois durant une période de 10 minutes, ainsi, la fréquence d'un comportement peut varier de 0 à 10 pour chaque période d'observation. Chaque jour, deux animaux de chaque groupe reçoivent la même dose du même produit. Les produits sont dissous dans de l'eau distillée ou sont mis en suspension dans une solution aqueuse de Tween 80 (2 gouttes / 10 ml d'eau distillée). Les produits sont administrés dans un volume de 10 ml I kg et les doses sont exprimées en poids de base. L'ordre d'administration des produits et des doses est randomisé. RESULTATS Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les doses actives (ED50) pour certains dérivés de l'invention par rapport à la buspirone et à la 8-OH-DPAT. Tableau 3 LLR ED50: mg / kg p.o. Composé N t60 minutes I-13 0.31 1-14 0.31 I-32 031 8-OH-DPAT 5 Buspirone 20 Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) possèdent une activité agoniste au niveau des récepteurs 5-HT1A après administration orale chez le rat. REVENDICATIONS 1- Dérivés de la pyridin-2-yl-méthylamine de formule (I): dans laquelle u représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; v représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore; w représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; x représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; y représente un atome de chlore ou un radical méthyl; z représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un atome de chlore ou un radical méthyl; A représente - Un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un atome de chlore; - Un radical alkyl en C1-Cg, i.e. un reste d'hydrocarbures aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 5 atomes de carbone tel que méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, I-méthyl-éthyl, 1 méthyl-propyl, I-méthyl-butyl, 2-méthyl-propyl, 2-méthyl-butyl ou 3 méthyl-butyl, I-éthyl-propyl, 2-éthyl-propyl; - Un radical fluoroalkyl tel que monofluorométhyl (-CH2F) ou difluorométhyl (-CHF2) ou trifluorométhyl (-CF3) ou 1-fluoro-1-éthyl ( CHFCH3) ou I,I-difluro-I-éthyl (-CF2CH3); - Un radical cyclopropyl ou cyclobutyl ou cyclopentyl; - Un groupe hétérocyclique aromatique à 5 chaînons, substitué ou non, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre sans toutefois que plus d'un atome d'oxygène et / ou de soufre ne soit présent dans l'hétérocycle A. - Les hétérocycles aromatiques étant de préférence l furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-) ou furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-) ou 1H-pyrrol-2-yl, (NH.CH:CH.CH:C-) ou i lH-pyrrol-3-yl, (CH:CH.NH.CH:C-) ou I-méthyl-pyrrol-2-yl, (N(CH3).CH:CH.CH:C-) ou l-méthyl-pyrrol-3-yl, (Cll:CH.N(CH3).CH:C-) ou i thiophen-2-yl, (S.CH:CH.CH:C-) ou l thiophen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-) ou l pyrazol-l-yl, (N:CH.CH:CH.N-) ou IH-pyrazol-3-yl, (CH:CH.NH.N:C-) ou l 1 H-pyrazol-4-yl, (CH:N.NH.CH:C-) ou , I-méthyl-pyrazol-3-yl, (CH:CH.N(CH3).N:C-) ou l imidazol-l-yl (CH:N.CH:CH.N-) ou J I 1 H-imidazol-2-yl, (NH.CH:CH.N:C-) ou i 1H-imidazol-4-yl, (N:CH.NH.CH:C-) ou oxazol-2-yl, (O.CH:CH.N:C-) ou I I oxazol-4-yl, (N:CH.O.CH:C-) ou I oxazol-5-yl, (O.CH:N.CH:C-) ou I isoxazol-5-yl (O.N:CH.CH:C-) ou isoxazol-4-yl, (CH:N.O.CH:C-) ou isoxazol-3-yl, (CH:CH.O.N:C-) ou l thiazol-2-yl, (S.CH:CH.N:C-) ou l thiazol-4-yl, (N:CH.S.CH:C-) ou thiazol-5-yl, (S.CH:N.CH:C-) ou l isothiazol-5-yl, (S.N:CH.CH:C-) ou l isothiazol-4-yl, (CH:N.S.CH:C-) ou i isothiazol-3-yl, (CH:CH.S.N:C-) ou [I ,2,4]triazol- 1 -yl, (CH:N.CR:N.N-) ou l 1H-[1,2,4]triazol-3-yl, (N:CH.NH.N:C-) ou l [1,2,4]oxadiazol-3-yl, (N:CH.O.N:C-) ou l [1,2,4]oxadiazol-5-yl, (O.N:CH.N:C-) ou I I 5-méthyl- [ I ,2,4]oxadiazol-3 -yl, (N:C(CH3).O.N:C-) ou 1H-tétrazol-5-yl, (NH.N:N.N:C-); - un groupe alkoxy (R10-) ou alkylthio (R1 S-) dans lequel le radical R1 représente: un radical alkyl en C1-C5 tel que défini précédemment, un radical monofluorométhyl ou trifluorométhyl, un radical cyclopropyl ou cyclobutyl ou cyclopentyl; -un groupe amino de type 11 dans lequel R2 et R3, identiques ou différents représentent l'hydrngène, ou un radical alkyl en C1-Cg tel que défini précédemment ou un radical cyclopropyl ou cyclobutyl ou un radical trifluorométhyl; -un groupe amino cyclique saturé de type III dans lequel n peut prendre les valeurs entières 1 ou 2; - un groupe alkoxycarbonyl de préférence un groupe méthoxycarbonyl (CH30CO-) ou un groupe éthoxycarbonyl (CH3CH2OCO-). ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec des acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables. 2- Composés de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: (3,4-Dichloro-phényl)-f4-( [(6-pyrazol - 1 -yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl} pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3-Chloro-4-fluoro-phényl)-(4-{[(6-pyrazol-1-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl} pipéridin-1 -yl)-méthanone (4-Chloro-3 -méthyl-phényl)-(4- [(6-pyrazol- 1 -yl-pyrid in-2-ylméthyl}-am i no]-méthyl } pipéridin- I -yl)-méthanone (3-Chloro-phényl)-(4- { [(6-pyrazol- 1 -yl-pyridin-2-yl méthyl)-am i no]-méthyl } -p ipérid h1- 1-yl)-méthanone (4-{[(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-m-tolyméthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-( [(6-pyrazo 1-1 -yl-pyrid in-2-ylméthyl)-am ino]- méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-imidazol-1-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- l-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-[1,2,4,]triazol-1-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl} -pipéridin- I-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-([(6-pyrrol-1 -yl-pyrid in-2-ylméthyl)-am ino]-méthyl } pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-méthylamino-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- 1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-méthylamino-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- l-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-( [(6-méthylamino-pyrid in-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-diméthylamino-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- l-yl)-méthanone (3-Chloro-4-fluoro-phényl)-(4-{[(6-diméthylamino-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phény1)-(4-( [(6-diméthylam ino-pyridin-2-ylméthyl)-am ino]- méthyl}-4-fluoro-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dich loro-phényl)-[4-({ [6-(éthyl-méthyl-amino)-pyrid in-2-ylméthyl]-am ino } méthyl)-4-fluoro-pipéridin- i -yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-[4-( { [6-(méthyl-propyl-amino)-pyrid in-2-ylméthyl]- amino}-méthyl)-pipéridin-1-yl]-méthanone (4-{[(6-Azétidin-1-yl-pyridin-2-ylmthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-(3,4dichloro-phényl)-méthanone (4- @ [(6-Azétidin- 1 -yl-pyridin-2-ylméthyl)-am ino]-méthyl }-4-fluoro-pipéridin- 1 -yl) (3,4-dichloro-phényl)-méthanone (4-{[(6-Pyrrolidin-1-yl-pyrdin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-(3,4 dichloro-phényl)-méthanone (4-{[(6-Chloro-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-(3,4-dichlorophényl)-méthanone (3 ,4-Dich loro-phényl)-[4-({ [6-( 1 H-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylméthyl]-am ino}-méthyl)- pipéridin-1 -yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylméthyl]-amino}méthyl)-pipéridin- 1 -yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-[4-fluoro-4-({[6-(1-méthyl-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylméthyl]amino}-méthyl)-pipéridin-1-yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-[4-(( [6-( 1 H-imidazol-2-yl)-pyrid in-2-ylméthyl]-amino } - méthyl)-pipéridin-1-yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phény1)-(4-( [(6-thiazol-2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-am ino]-méthyl }- pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[6-thiazol-2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-[4-({[6-(1 H-pyrrol-2-yl)-pyridin-2-ylméthyl]-amino}-méthyl)pipéridin- 1 -yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-thiophen-2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phény1)-(4-fluoro-4-( [(6-thiophen-2-yl-pyrid in-2-ylméthyl)-am ino]- méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-furan-2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- l-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-yl-pyridin-2-ylméthyl]-amino]-méthy}pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3-Chloro-4-fluoro-phényl)-(4-fluoro-4- { [(6-furan-2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-oxazol-5-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- l-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3-Chloro-4-fluoro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-2-yl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-3-yl-pyridin-2-ylméthyl]-amino]-méthyl} -pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3 ,4-Dichloro-phényl)-[4-( { [6-(5-méthyl-[1,2,4]oxad iazol-3-yl)-pyrid in-2-ylméthyl] amino)-méthyl)-pipéridin- I -yl]-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-méthyl-pyridin-2-ylméthyl]-amino]-méthyl}-pipéridin 1 -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-isopropyl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4- { [(6-cyclopropyl-pyrid in-2-ylméthyl)-am ino] méthyl } -pipérid in- I -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-( [(6-fluorométhyl-pyrid in-2-ylméthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-( [(6-difluorométhyl-pyrid in-2-ylméthyl)-amino]- méthyl)-pipéridin- l-yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-difluorométhyl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]méthyl }-4-fluoro-pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-(1-fluoro-éthyl)-pyridin-2-ylméthyl)-amino}méthyl)-pipéridin- 1 -yl]-méthanone 6-({[1-(3,4-Dichloro-benzoyl)-pipéridin-4-ylméthyl]-amino}-méthyl)-pyidine-2carboxylic acid méthyl ester 6-({[1-(3, 4-Dichloro-benzoyl)-pipéridin-4-ylméthyl]-amino}-méthyl)-pyidine-2carboxylic acid éthyl ester (3,4-Dichloro-phényl)-(4- { [(6-méthoxy-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl }- pipéridin- I -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényI)-(4-fluoro-4-( [(6-méthoxy-pyridin-2-ylméthyl)-am ino]-méthyl } - pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-( [(6- isopropyloxy-pyrid in-2-ylméthyl)-amino]- méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone (4- { [(6-Cyclopentyloxy-pyridin-2-ylméthyl)-am inol-méthyl } -pipérid in- 1 -yl)-(3,4 d ichloro-phényl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-( [(6-méthylsulfanyl-pyridin-2-ylméthyl)-amino]- méthyl }-pipéridin- 1 -yl)-méthanone (3, 4-Dichloro-phényl)-(4-{[(6-fluoro-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl}-pipéridin-1 yl)-méthanone (3,4-Dichloro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(6-fluoro-pyridin-2-ylméthyl)-amino] méthyl)-pipéridin-l -yl)-méthanone (3 ,4-Dichloro-phényl)-(4- { [(3-fluoro-pyridin-2-ylméthyl)-am ino]-méthyl )-pipéridin- 1 yl)-méthanone (4-{[(4-Chloro-pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl]-pipéridin-1-yl]-(3,4-dichloro phényl)-méthanone 3- Procédé de préparation des composés de formule générale (la) selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule générale (IV) avec une amine de formule générale (V) en milieu réducteur: où: A, u, v, w, x, y et z sont définis comme précédemment. 4- Procédé de préparation des composés de formule générale (la) selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule générale (IV) avec un dérivé de type azido de formule générale (VI) en présence d'une aryl ou alkylphosphine en milieu réducteur: où: A, u, v, w, x, y et z sont définis comme précédemment. 5- Procédé de préparation de composé (lb), cas particulier des composés de formule (Ia) où X est un atome d'hydrogène, selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule (IV) successivement avec la pipéridin-4-yl-méthylamine, un chlorure d'acide puis un agent réducteur selon une technique "one-pot": où: A, u, v, w, x, y et z sont tels que définis précédemment. 6- Procédé de préparation de composé (Ic), cas particulier des composés de formule (la), selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un réactif du type (HA) ou (A-Na+) sur un composé de formule (Ia: A = F): où: u, v, w, x, y et z sont tels que définis précédemment, A est choisi parmi un groupe amino de type Il ou un groupe amino cyclique saturé de type 111 ou un radical pyrrol-l-yl, pyrazol-1-yl, imidazol-l-yl ou [1 ,2,4]triazol- 1 -yl. 7- Nouveaux intermédiaires de synthèse de formule (V) utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I): où y et z sont tels que définis précédemment. 8- Nouveaux intermédiaires de synthèse de formule (VI) utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I): où y et z sont tels que définis précédemment. 9- A titre de médicament nouveau, utile en particulier pour le traitement de la dépression. 10- A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement de l'anxiété. 11- A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs. 12- A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement des crises de panique. 13- A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement de la perception de la douleur. 14- A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement de l'agressivité, l'abus d'alcool, les troubles du sommeil. 15- A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement des désordres vasculaires en particulier les désordres cérébrovasculaires, la migraine et le vomissement. 16- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.