Brevet FR2751328A1 — publié le 19980123

La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés organoséléniés comme agents pro-oxydants ainsi que leurs procédés de prépara- tion et des compositions pharmaceutiques en comportant application. ETAT DE L'ART ANTERIEUR: Les entités réactives oxygénées (EROs), telles que par exemple l'anion superoxyde (02'-) et le peroxyde d'hydrogène (H202), provenant du métabolisme de l'oxygène, générées au sein de la cellule sont sous le contrôle du système de protection antioxydant. Celui-ci est composé, en particulier, de macromolécules à activité enzymatique telles que les superoxyde dismutases (SOD), la catalase et les glutathion peroxydases ainsi que de petites molécules à haut potentiel réducteur telles que par exemple le glutathion, la vitamine E, la vitamine C et l'acide lipoïque. Ce système antioxydant joue un rôle central dans la prévention du "stress oxydant" et de ses conséquences délétères (1). En situation physiologique normale, un équilibre entre production et décomposition de ces entités réactives oxygénées (EROs) pré-existe dans la cellule. Si cet équilibre fragile vient à être perturbé durablement sous l'influence d'un stimulus physique (UV, radiation ionisante,...) ou chimique interne (cytokines) ou externe (xenobiotiques, cigarette,...), la production de ces EROs surpassant le système de protection antioxydant, les structures cellulaires (membranes, mitochondries, ADN,...) sont détruites. Ce phénomème pouvant conduire irréversiblement à la mort cellulaire si ce déséquilibre atteint un seuil critique. Ce mécanisme physiopathologique général a été proposé dans un grand nombre de maladies telles que les maladies inflammatoires (voir Ann.Rev.Physiol.; (1986); 48, 681-692 et Ann.Rev.Resp.Dis.; (1989); 139, 1553- 1564), cardiovasculaires (voir Free Radic.Biol.Med.; (1994); 16; 35-41), la génèse de certains cancers (voir Science; (1983); 221; 1256- 1264 et Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.; (1985); 25; 509-528 ainsi que Free Radic.Biol.Med.; (1994); 16; 99-109) ainsi que pour le phénomène du veillissement. 2 2751328 La génération controlée de ces EROs s'est avérée une armnne redoutable pour détruire certaines cellules cibles telles que les cellules tumorales. Le concept pharmacologique consistant à utiliser des drogues cytotoxiques génératrices d'entités réactives oxygénées était implicitement lié au mode d'action d'anticancéreux tels que par exemple la bléomycine (voir "Bleomycin: chemical, biochemical and biological aspects"; Hecht, SM ed.; (1979); Springer Verlag, N.Y.; 24) dont la cible est le DNA, les anthracyclines (daunorubicine, daunomycine, .) (voir P.N.A.S.; (1986); 83; 4514 et Biochem.; (1987); 26; 3776), la mitomycine C et ses analogues (Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.; (1979); 5; 851),..DTD: les nitroimidazoles (misonidazole, pimonidazole,...) (voir Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.; (1992); 22; 643 et 649) entre autres. Par ailleurs, il a été montré que la toxicité des composés organoséléniés de type sélénols et/ou disélénures est en grande partie due à la réduction catalytique de l'oxygène en superoxyde et peroxyde d'hydrogène (voir Arch.Biochem.Biophys.; (1992); 296; pages 328-336). D'autre part, divers composés benzisoséléna-zoline et -zine étaient décrits dans la demande de brevet antérieure du déposant 2 718 441 qui présentent une activité thérapeutique comme agent anti-oxydant et antiinflammatoire. Les substituants sur le cycle benzénique peuvent occuper l'une quelconque des positions et aucun composé décrit du cycle benzénique ne présente de position ortho par rapport au sélénium, à l'exception d'un seul composé qui présente une substitution nitro en ortho combinée à une substitution diméthyle en position benzénique. L'un des buts de la présente invention est de concevoir des composés organoséléniés possédant une activité catalytique pro-oxydante c'est-à- dire une activité génératrice d'entités réactives oxygénées susceptibles de détruire une cellule cible, en particulier une cellule pathogène, telle qu'une cellule tumorale. Ces composés doivent pouvoir pénétrer à l'intérieur des tissus ou cellules cibles, être solubles dans l'eau aux concentrations actives et réduire efficacement l'oxygène en sous-produits toxiques. Ces buts sont atteints grâce à l'invention qui consiste en la conception de nouveaux dérivés organoséléniés dont les activités pro-oxydantes et cytotoxiques ainsi que leurs procédés de préparation sont décrits. 3 2751328 Il est tout à fait surprenant, dans le cadre de la présente invention, que les dérivés organoséléniés présentent une activité pro-oxydante étant donné que les organoséléniés décrits dans la demande antérieure du déposant FR-A- 94/04107 avaient été découverts comme présentant une activité antioxydante et testés en tant que tel. De ce fait, bien qu'il avait été décrit que les radicaux R1 et R2 pouvaient présenter une signification NO2-, en général leur position sur le cycle benzénique n'était pas spécifiée et un seul exemple décrivait la synthèse d'un dérivé nitro sur le cycle benzénique en position ortho par rapport au sélénium, en tant que produit nouveau mais non actif pour une activité anti-oxydante. DESCRIPTION DE L'INVENTION: La présente invention a pour but: 1) de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouveaux dérivés organoséléniés ayant une excellente activité pro- oxydante et cytotoxique, permettant ainsi de constituer un principe actif précieux dans le cadre de compositions pharmaceutiques; 2) de résoudre le nouveau problème technique, énoncé ci-dessus, selon une solution fournissant également un procédé de préparation de ces composés relativement aisé à mettre en oeuvre; Le problème technique, énoncé cidessus, est résolu pour la première fois, d'une manière simultanée par la présente invention selon une solution simple, avec un procédé de préparation relativement aisé à mettre en oeuvre et fournissant de bons rendements. Selon un premier aspect, la présente invention fournit de nouveaux composés organoséléniés répondant à la formule générale (1) suivante: R3 R2 R1 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; -COR8; -COOR8;-CONH2; - CONR8R9; -(CH2)pR10; et-(CH2)pVect; R2 est choisi parmi le groupe consistant d'hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; - COR8; - COOR8; -CONH2; CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; 2751328 R3 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle;-COR8; -COOR8;-CONH2; - CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R4 est choisi parmi le groupe consistant de: -NO2; -NO; -CN; - COOR9; SO3R9; -CONR9R1l et SO2NR9R11; R5 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; -(CH2)pVect; N+R113Y-; SO3-Z+ et CO2-Z+; X est choisi parmi le groupe consistant de: (CR6R7)n; et CO; R6 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R7 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; - CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R8 est choisi parmi le groupe consistant de: C1-C6 alkyle; ar(C1-C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- 6 2751328 alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; hétéroaryle; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et-(CH2)pVect; R9 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et -(CH2)pVect; R10est choisi parmi un groupe consistant de hydrogène; N+R1l3 Y-; SO3- Z+ et CO2-Z+; R11 est choisi parmi le groupe consistant de hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; Vect = CH3 H3C H3C HO HO 0 5 OI CH33 O " d O CH N,C3 -() N,3 H 3C't' l H3 N H3C N - H H3C N - OH --(W) - CH3 --(W) CH3 H'3C Nv -" ' I C CH3 CH3 OH W représente soit une liaison simple avec -(CH2)p-, soit un hétéroatome tel que O, S ou N, lié à -(CH2)p-; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n=O, 1; m =O, 1; io p =2à10; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à la formule générale I. 8 2751328 sachant que: Lorsque R4 est -NO2, alors au moins l'un de R2 et R3 est autre que méthyle. Dans le cadre de la description et des revendications: -par groupement alkyle inférieur ou C1-C6 alkyle, on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant 1 à 6 atomes de carbone; - le terme substitué, affectant les groupements aryle ou aralkyle signifie que ceux-ci sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6 alkoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino; di(C1-C6-alkyl)amino; sulfonyle; sulfonamide; sulfo(C1-C6-alkyle); -CO2H; - CO2-alkyle en C1-C6 ou par un ou plusieurs atomes d'hydrogène; - lorsque R4 représente -COOH, -SO3H, l'invention couvre égale- ment les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartrique, méthane-sulfonique, trifluorométhane-sulfonique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les hydroxydes de sodium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des bases organiques comme la triéthylamine ou l'arginine, etc... Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation de composés organoséléniés répondant à la formule générale (IA) suivante: R3 R2 R5 X Se 1 Formule Générale A Formule Générale]A dans laquelle: Rl est choisi pannrmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; -COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et-(CH2)pVect; R2 est choisi parmi le groupe consistant d'hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; - COR8; - COOR8; -CONH2; CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R3 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle;-COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; 2751328 R4 est choisi parmi le groupe consistant de: -NO2; -NO; -CN; - COOR9; SO3R9; -CONR9R"l et SO2NR9Rll; R5 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; (CH2)pVect; N+R1"3Y-; SO3-Z+ et CO2-Z+; X est choisi parmi le groupe consistant de: (CR6R7)n; et CO; R6 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R7 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R8 est choisi parmi le groupe consistant de: C1-C6 alkyle; ar(C1-C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; hétéroaryle; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide,sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et (CH2)pVect; R9 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; il 2751328 aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; et -(CH2)pVect; R10est choisi parmi un groupe consistant de: hydrogène; N+R1l3 Y-; S03- Z+ et CO2-Z+; R11 est choisi parmi le groupe consistant de hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(Cl-C6)alkyle; Vect = 12 2751328 CH3 ' OH O OOH CH3 W représente soit une liaison simple avec -(CH2)p-, soit un h6t6roatome tel que O, S ou N, lié à -(CH2)p-; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n=O, 1; HHO re= O, 1; p =2h 10; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à, la formule générale IA; co H3e agent pro-oxydant. N OO _(W) CH 3 MC N) O-' C H3C H3H3CN OH H3CS ouN i CH3 NH2CH3 Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m =0, 1; p =2àl0; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à la formule générale LA; comme agent pro-oxydant. 13 2751328 L'invention couvre également les procédés de traitement thérapeutique correspondant à cette utilisation, comme cela est bien compréhensible pour un homme de l'art. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés précités de formule générale IA pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité pro- oxydante, en particulier pour le traitement des cancers dans lesquels une surproduction intracellulaire d'entités réactives oxygénées cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules tumorales correspondantes. Dans ces pathologies cancéreuses, le principe actif peut être administré par voie orale, rectale ou topique, ou bien en injection intra- musculaire ou intraveineuse. Selon un autre mode de réalisation avantageux, le dérivé organosélénié répondant à la formule générale (LA) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1% en poids. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation de la composition sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 mg de dérivé organosélénié répondant à la formule générale (LA) précitée, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un troisième aspect, la présente invention fournit également une composition pharmaceutique, en particulier à activité pro-oxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié de formule générale (IA) suivante: R3 R2 R5 r (Il)m Formule Générale IA 14 2751328 dans laquelle: R1 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; -COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R2 est choisi parmi le groupe consistant d'hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; - COR8; - COOR8; -CONH2; CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R3 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2HI, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle;-COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; 2751328 R4 est choisi parmi le groupe consistant de: -NO2; -NO; -CN; - COOR9; SO3R9; -CONR9R1l et SO2NR9R1l; R5 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; (CH2)pVect; N+R1"3Y-; SO3-Z+ et CO2-Z+; X est choisi parmi le groupe consistant de: (CR6R7)n; et CO; R6 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R7 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R8 est choisi parmi le groupe consistant de: C1-C6 alkyle; ar(C1-C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; hétéroaryle; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide,sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et (CH2)pVect; R9 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; et -(CH2)pVect; R10est choisi parmi un groupe consistant de hydrogène; N+R1l3 Y-; S03- Z+ et CO2-Z+; R11 est choisi parmi le groupe consistant de hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; Vect = C3 H3C H3C OH O OH CH 3 HO""'"""/ HO - j0 CH3 -3 OH /CH --(W) H3C,,H H C OH W représente soit une liaison simple avec -(CH2)p-, soit un hétéroatome tel que O, Sou N, lié à -(CH2)p-; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n =0, 1; mi= 0, 1; p = 2àl 1; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à la formule générale IA. 18 2751328 Selon un quatrième aspect, l'invention couvre un procédé de préparation d'un composé organosélénié de formule IA précitée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes (voir Schéma 1): a/ Préparer ou utiliser un dérivé 3-nitro-2-halogènophényl- acétonitrile correctement substitué, puis selon la série considérée: * soit bl/ hydrolyser le dérivé nitrile en dérivé amide, cl/ transformer celui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl/ ce composé aminé est N-acylé selon les procédures habituelles; el/ ce dernier est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazoline correspondant, fl/ le derivé hétérocyclique ainsi obtenu est éventuellement hydrolysé en amine correspondante pour éventuellement être N-alkylé selon les procédures habituelles; gl/ enfin, le dérivé ainsi obtenu est éventuellement oxydé selon les procédures usuelles; * soit b2/ réduire le dérivé nitrile en dérivé aminé à l'aide d'un réducteur tel que par exemple le borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofuranne, c2/ ce composé aminé est N-acylé selon les procédures habituelles; d2/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazine correspondant, e2/ le derivé hétérocyclique ainsi obtenu est éventuellement hydrolysé en amine correspondante pour éventuellement être N-alkylé selon les procédures habituelles; f2/ enfin, le dérivé ainsi obtenu est éventuellement oxydé selon les procédures usuelles; * soit b3/ mono- ou di-alkyler le dérivé nitrile en dérivé amine, 19 2751328 c3/ ce composé aminé est N-acylé selon les procédures habituelles; d3/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazine correspondant, e3/ le derivé hétérocyclique ainsi obtenu est éventuellement hydrolysé en amine correspondante pour éventuellement être N-alkylé selon les procédures habituelles; f3/ enfin, le dérivé ainsi obtenu est éventuellement oxydé selon les procédures usuelles. Il est à noter que dans le cadre du procédé de l'invention, on réalise tout d'abord la N-acylation du composé aminé avant de procéder à la mise en réaction avec le dérivé sélénié de type nucléophile car ceci améliore le rendement de la synthèse de manière inattendue. Selon un autre mode de réalisation de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le composé sélénié de type nucléophile est de préférence un sel de sélénocyanate comme par exemple le sélénocyanate de potassium qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal (Se) et d'un sel de cyanure comme par exemple le cyanure de potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le sel de cuivre peut être un sel cuivreux (CuI), tel que par exemple l'iodure cuivreux. Selon un autre mode de réalisation de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le solvant organique polaire est de préférence le diméthylformamide. Selon un autre mode de réalisation de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que l'oxydant éventuellement utilisé peut être un peracide, tel que l'acide métachloroperbenzoïque, ou le peroxyde d'hydrogène. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence à divers exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne 2751328 sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire. Par ailleurs, dans tous les exemples, la température est exprimée en degré Celsius et la réaction a lieu à la pression atmosphérique et à température ambiante, sauf indication contraire. PRESENTATION DES FIGURES La figure 1 représente une courbe obtenue dans le cadre d'un essai de démonstration d'activité pro-oxydante du composé de l'exemple 1, à savoir le 3,3- diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline, caractérisée par la consommation du co- facteur NADPH en fonction du temps en abscisse, en minute, par mesure de la densité optique exprimée en ordonnées et en unité arbitraire, mesuré à 340 nm en unité arbitraire, en démarrant à 1,5 au temps O, valeur donnée par le contrôle en l'absence du composé de l'exemple 1. La figure 2 représente la courbe de réduction du cytochrome C ferrique dont la concentration est exprimée en ordonnées en micromoles (10-6 M), en fonction du temps exprimé en minute en abscisse, pour le composé de l'invention de l'exemple 1, aussi objet de l'essai de la figure 1, en présence de divers effecteurs, comme suit: a) la courbe avec les cercles vides a été obtenue avec le composé de l'invention de l'exemple 1 utilisé seul; b) la courbe avec les carrés pleins est obtenue avec l'effecteur seul glutathione réduite ou GSH, servant de référence; c) la courbe avec les cercles pleins est obtenue avec l'effecteur NADPH-GR, soit l'enzyme glutathione réductase en présence de son co-facteur NADPH seul; d) la courbe avec les carrés vides est obtenue avec une combinaison de l'effecteur GSH et les produits de l'invention de l'exemple 1; e) la courbe avec les triangles pleins est obtenue avec les co-facteurs NADHP-GR combinés avec le composé de l'invention de l'exemple 1; et f) la courbe avec les triangles vides a été obtenue avec une combinaison complète des effecteurs GSH, NADPH-GR et le composé de l'invention de l'exemple 1. 21 2751328 La figure 3 représente le pourcentage de mortalité des cellules tumo- rales HL60 après 24 h d'incubation représentant sous forme d'histogramme barre, en fonction de la concentration du composé de l'invention de l'exemple 1, selon l'essai de l'exemple 14, en abscisse exprimé en micromoles (uM) et en ordonnée en pourcentage de mortalité des cellules tumorales HL60 après 24 h d'incubation comme décrit dans l'essai de l'exemple 14. La barre et les traits verticaux représentent un test de viabilité cellulaire avec le produit colorant MIT, et la barre en noir avec des points blancs représente un test de viabilité par coloration avec le produit colorant BT ou bleu de trypan. La figure 4 représente une courbe similaire à la figure 3 après 48 h d'incubation. La figure 5 représente les résultats de toxicité sous forme d'histogramme barre obtenus avec le composé de l'invention de l'exemple 1 sur des cellules tumorales de cancer du sein dénommées MCF-7, pour diverses concentrations exprimées en micromoles, en abscisse et en ordonnée en pourcentage de mortalité de ces cellules tumorales. La barre noire représente la toxicité après 24 h d'incubation et la barre blanche la toxicité après 48 h d'incubation. La figure 6 représente un autre essai de toxicité sur la même représentation que la figure 5 mais avec le composé de l'invention de l'exemple 11. La figure 7 représente encore un autre essai de toxicité avec un autre composé de l'invention de l'exemple 7, étape 1. La figure 8 représente encore un autre essai de toxicité obtenu avec le composé de l'invention de l'exemple 4. PARTIE EXPERIMENTALE: Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte d'azote, sauf exception notifiée. Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Nermag R10- 0lB. Le mode d'ionisation utilisé est soit l'impact électronique (IE) à 70 electrons- volts, soit l'ionisation chimique ([C) dans le terbutane. Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un appareil Varian Gemini-200. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane. Les multiplicités sont exprimées comme suit: "s" pour singulet, 22 2751328 * "si" pour singulet large, "d" pour doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet et "m" pour multiplet. Les points de fusion (pF) ont été enregistrés sur un appareil Gallenkamp et sont donnés non corrigés. Les purifications par chromatographie liquide sur colonne ont été effectuées avec de la silice MerckR Si60 F254. I/ EXEMPLES DE SYNTHESE DE COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE IA EXEMPLE 1. 3,3-Diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline Etape 1. Préparation du 2bromo-3-nitrobromométhvlbenzène A un mélange de 2-bromo-3-nitrotoluène (6,48 g, 30 mmol) et de N- bromosuccinimide (5,34 g, 30 mmol) dans 100 mL de CCl4 est ajouté du 2, 2'- azobis(2-méthylpropionitrile) (AIBN, 300 mg, 1,8 mmol). Le mélange obtenu est porté au reflux pendant 32 h puis refroidi à température ambiante. Le solide est filtré puis rincé avec du CCI4. Le filtrat est évaporé à sec1pour donner une huile légèrement jaune (10,1 g). L'analyse du spectre RMN H de ce produit brut indique qu'il s'agit d'un mélange du produit attendu, du produit de dibromation et du produit de départ dans une proportion de 57/10/33. Ce produit brut est utilisé directement dans l'étape suivante. Etape 2. Préparation du 2-bromo-3-nitrophénvlacétonitrile Le produit bromé brut précédemment obtenu (10,1 g) est repris avec mL de méthanol. Du cyanure de sodium (1,47 g, 30 mmol) est ajouté en une fois. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation du solvant, le résidu est repris avec 30 mL de CH2C12 et 20 mL d'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec du CH2CI2. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu solide est trituré avec du méthanol puis filtré et rincé pour donner un premier lot de produit désiré (1,93 g). Le filtrat est concentré puis trituré avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1/3). La filtration et le rinçage avec le même mélange de solvants fournissent un deuxième lot de produit attendu (0,85 g). Le filtrat est concentré à nouveau. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C12/cyclohexane, 1/1) pour donner un troisième lot de produit désiré. La totalité de produit isolé est de 3,90 g (54% en deux étapes à partir du 2-bromo-3- nitrotoluène). PF: 116 C 23 2751328 RMN 1H: 3,94 (s, 2 H); 7,53 (t, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,72 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,9 Hz); 7,77 (d, 1 H, J = 7,9 Hz). Etape 3. Préparation du 2-(2-bromo-3-nitrophénvl)-2-méthvlpropionitrile Une suspension de NaH (3,17 g, dispersion à 60% dans de l'huile minérale, 79,2 mmol) dans 70 mL de DMF anhydre est refroidie à - 5C. A cette suspension est additionnée une solution de 2-bromo-3nitrophénylacétonitrile (7,95 g, 32,9 mmol) et d'iodométhane (8,2 mL, 131,7 mmol) dans 30 mL de DMF anhydre. Le milieu réactionnel est agité à -5C pendant 0,5 h, à température ambiante pendant 0,5 h puis versé dans 200 mL d'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau salée, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu solide (10,93 g) contient essentiellement le produit attendu et est utilisé directement dans l'étape suivante. Il peut être purifié par une recristallisation dans un mélange de solvants (AcOEt/cyclohexane, 1/3). PF: 94 5 C RMN H: 1,90 (s, 6 H); 7,50 (t, 1 H, J = 8,0 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 2,5, 8,0 Hz); 7,66 (d, 1 H, J = 2,5, 8,0 Hz). Etape 4. Préparation du 2-(2-bromo-3-nitrophénvl)-2-méthvlpropionamide Le 2-(2-bromo-3-nitrophényl)-2-méthylpropionitrile précédemment obtenu (10,93 g) est dissout dans 250 mL d'éthanol absolu. A cette solution sont successivement ajoutés 120 mL d'une solution aqueuse saturée de K2CO3 et mL d'une solution aqueuse d'H202 (50%). Le mélange est agité vigoureusement à température ambiante pendant 22 h. 300 mL d'acétate d'éthyle et 300 mL d'eau sont ajoutés. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau salée pour éliminer l'H202, séchées sur MgSO4 et évaporées pour donner le produit désiré pur (8,5 g, 90% en deux étapes à partir du 2-bromo-3- nitropljénylacétonitrile) sous forme d'un solide blanc. RMN H: 1,68 (s, 6 H); 5,30 (sl, 1 H); 5,72 (sl, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7, 65 (m, 1 H). Etape 5. Préparation de la 1-(2-bromo-3-nitrophénvl)-1-méthvléthvlamine Le 2-(2-bromo-3-nitrophényl)-2-méthylpropionamide (1,75 g, 6,1 mmol) est mélangé avec 100 mL d'acétonitrile et 100 mL d'eau. A ce mélange est ajouté en une fois du [bis(trifluoroacétoxy)iodo]benzène (2, 89 g, 6,7 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h puis versé dans mL d'eau. Le mélange est ensuite extrait avec de l'éther de tertbutyle et de méthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau salée puis extraites avec une solution aqueuse d'HCI (10%). Les solutions acides rassemblées sont lavées avec de l'éther de tertbutyle et de méthyle et après refroidissement sont neutralisées avec une solution aqueuse de NaOH (35%). Le mélange est extrait avec de l'éther de tertbutyle et de méthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 et 24 2751328 évaporées pour donner l'amine attendue (1,05 g, 66%) sous forme d'une huile légèrer aent jaune. RMN H: 1,70 (s, 6 H1), 1,95 (s, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,83 (m, 1 H). Etape 6. Préparation de la 3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline A une solution de la 1-(2-bromo-3-nitrophényl)-1-méthyl- éthylamine (10,85 g, 41,9 mmol) dans 150 mL de DMF anhydre est ajouté, à température ambiante, du KSeCN (6,04 g, 41,9 mmol). Le mélange est agité 3 mn pour donner une solution homogène. Du CuI (7,98 g, 41,9 mmol) et de la triéthylamine (17,5 mL, 125,8 mmol) sont successivement ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 h, puis versé dans 200 mL d'une solution aqueuse de CuCN (6,2 g, 68,9 mmol). Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau salée, séchées sur MgSO4 et évaporées pour donner un solide rouge. Une purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/2) permet d'obtenir le produit désiré (8,45 g, 78%) sous forme d'un solide rouge. PF: 124 C RMN iH: 1,52 (s, 6 H); 3,70 (sl, 1 H); 7,26 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,4 Hz), 7,35 (t, 1 H, J = 7,4 Hz); 8,14 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,4 Hz). Exemple 2. N-Acétyl-4,4-diméthyl-8-nitrobenzisosélénazine Etape 1. Préparation du trifluroacétate de 2-(2-bromo-3-nitrophényl)-2méthvl- propylammonium Le 2-(2-bromo-3-nitrophényl)-2-méthylpropionitrile préparé selon l'étape 3 de l'exemple 1 (1,0 g, 3,7 mmol) est dissout dans 10 mL de THF anhydre. Du BH3'THF (10 mL, 1,0 M solution dans du THF, 10 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante. 12 mL d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique (50%) est additionnée goutte à goutte. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 h. Les solvants et l'acide trifluoroacétique sont évaporés. Le résidu est redissout dans mL de THF puis évaporé à sec. Un produit brut solide est obtenu qui contient essentiellement le produit désiré et est utilisé directement dans l'étape d'acétylation suivante. Etape 2. Préparation de la N-acétvl-2-(2-bromo-3-nitrophényl)-2-méthyl- propvlamine A une solution d'ammonium brut précédent dissout dans 10 mL de THF anhydre est ajouté de l'anhydride acétique (0, 52 mL, 5,6 mmol). De la triéthylamine (2,0 mL, 14,4 mmol) est additionnée goutte à goutte à 0OC. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h puis évaporé à sec. Le résidu est repris avec 20 mL d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est 2751328 purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 2/1) pour donner l'amide désiré (0,97 g, 83% en deux étapes à partir du 2-(2- bromo-3-nitrophényl)-2-méthylpropionitrile nitrile). SM (I!): 316 (3), 314 (3), 235 (29), 72 (100). RMN H: 1,55 (s, 6 H); 1,91 (s, 3 H); 3,91 (d, 2 H, J = 6,4 Hz); 5,16 (si, 1 H); 7,42 (m, 2 H); 7,58 (m, 1H). Etape 3. Préparation de la N-acétyl-4.4-diméthvl-8- nitrobenzisosélénazine La N-acétyl-2-(2-bromo-3-nitrophényl)-2- méthylpropylamine (158 mg, 0,5 mmol) est dissoute dans 3 mL de DMF anhydre. Du KSeCN (72 mg, 0,5 mmol) est ajouté. Après 3 mn d'agitation à température ambiante, du CuI (95 mg, 0,5 mmol) et de la triéthylamine (0, 21 mL, 1,5 mmol) sont ajoutés. Le mélange obtenu est chauffé à 100'C pendant 18 h puis versé dans 8 mL d'eau. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau salée, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu solide rouge est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/1) pour fournir le produit attendu (77 mg, 49%) sous forme d'un solide rouge. PF: 127'C SM (I): 314 (72), 226 (100), 196 (24), 115 (30). RMN H (ce solide existe sous forme d'un mélange de deux isomères A et B (60/40) dans CDCl3): isomère A: 1,33 (s, 6 H); 2,30 (s, 3 H); 3,95 (s, 2 H); 7,38 (t, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,82 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,1 Hz); 8,28 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,1 Hz). isomère B: 1,39 (s, 6 H); 2,22 (s, 3 H); 3,60 (s, 2 H); 7,34 (t, 1 H, J = 8,4 Hz); 7,78 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,4 Hz); 8,27 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,4 Hz). Exemple 3. 4,4-Diméthyl-8-nitrobenzisosélénazine Une solution de la N-acétyl-4,4diméthyl-8-nitrobenzisosélénazine (70 mg, 0,22 mmol) de l'exemple 2 dissoute dans 1 mL d'acide acétique et 1 mL d'acide chlorhydrique concentré est chauffée au reflux pendant 20 h. Le mélange réactionnel refroidi à 0'C est neutralisé avec une solution aqueuse de NaOH (10%) puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/3) pour fournir le produit désiré (32 mg, 53%o) sous forme d'un solide jaune. PF: 108C SM (IM): 272 (52), 226 (100), 196 (48), 115 (57). RMN H: 1,33 (s, 6 H), 3,15 (si, 1 H); 3,29 (s, 2H); 7,27 (t, 1 H, J = 8, 3 Hz); 7,75 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,3 Hz); 8,22 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,3 Hz). 26 2751328 Exemple 4. N-Acétyl-3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline La 3,3diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline décrite dans l'exemple 1 (130 mg, 0, 5 mmol) est traitée avec 1 mL d'anhydride acétique et 1 mL de pyridine à 60 C pendant 1,5 h. Le mélange est ensuite évaporé à sec. Le résidu est trituré avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1/2). Le solide rouge est filtré et rinçé pour donner l'amide attendu (140 mg, 93%). PF: 197C SM (Y): 300 (21), 285 (25), 243 (100). RMN H: 1,80 (si, 6 H); 2,32 (sl, 3 H); 7,30 (dl, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,42 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 8,20 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz). Exemple 5. N-{8-[3,17b-Dihydroxyestra-1,3,5 (10) -trién-7a-yl]octyl}-3,3-diméthyl-7- nitrobenzisosélénazoline Etape 1. Préparation de la 17b-acétoxv-7a(oct-7-énvl)estr-4-én-3-one A un mélange de 8-bromo-1-octène (6,4 g, 33, 5 mmol) et de magnésium (0,8 g, 33,3 mmol) est introduit 20 mL de THF anhydre. Un petit morceau de cristal d'I2 est ajouté. Le mélange est chauffé pour initier la réaction. Après agitation pendant 0,5 h, le mélange est porté au reflux pendant 1 h puis dilué avec 20 mL de THF anhydre. Il est ensuite refroidi à - 40'C. Du CuI (1,90 g, ,0 mmol) est ajouté en une fois. Une solution de l'acétate de 6-déhydro19- nortestostérone (7,0 g, 22,3 mmol) dans 25 mL de THF anhydre est additionnée goutte à goutte pendant 15 mn. Le mélange réactionnel est agité à -40'C pendant 2 h. De l'acide acétique (2,0 mL, 35,0 mmol) est introduit à -40C. 100 ml d'eau salée est ensuite ajouté à température ambiante. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau salée, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane,1/9) pour fournir d'abord l'isomère 7a (3,75 g, 39%o) puis l'isomère 7b (2,15 g, 23%). SM (IF) de l'isomère 7a: 426 (26), 315 (100). RMN H de l'isomère 7a: 0,82 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H); 0,90 - 2,53 (m, 31 H); 4,59 (dd, 1 H, J = 7,6, 8,8 Hz); 4,90 (m, 1 H); 4,96 (m, 1 H); 5,76 (m, 1 H); 5,80 (s, 1 a). Etape 2. Préparation du 17b-acétoxv-7a-(oct7-énvl)estra-1.3.5 (10)-trién-3-ol A une solution de la précédente estr4-én-3-one (4,47 g, 10,5 mmol) dans 150 mL d'acétonitrile sont ajoutés du cyclohexène (26,5 mL, 0,26 mol) et du CuBr2 (4,7 g, 21,0 mmol). Le mélange obtenu est agité vigoureusement à température ambiante pendant 20 h. Du CuBr2 supplémentaire (7,05 g, 31,6 mmol) est ajouté en trois fois toutes les trois heures. Une solution aqueuse saturée de 27 2751328 NaHCO3 est ajoutée. Le solvant et le cyclohexène en excès sont évaporés. Le résidu est dilué avec de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/9) pour fournir le produit désiré (3,76 g, 85%) sous forme d'une huile incolore. SM (I): 424 (100). RMN H: 0,81 (s, 3 H); 0,90 - 2,35 (m, 24 H); 2,05 (s, 3 H); 2,68 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 2,85 (dd, 1 H, J = 4,8, 16,5 Hz); 4,69 (dd, 1 H, J = 7,6, 8,8 Hz); 4,89 (m, 1 H); 4,95 (m, 1 H); 5,78 (m, 1 H); 6,53 (d, 1 H. J = 2,5 Hz); 6,61 (dd, 1 H, J = 2,5, 8,4 Hz); 7,12 (d, 1 H, J = 8,4 Hz). Etape 3. Préparation du 17b-acétoxv-7a-(8-hydroxvoctvl)estra-1.3,5 (10)trién- 3-ol A une solution du 17b-acétoxy-7a-(oct-7-ényl)estra-1,3,5 (10)- trién-3-ol (0,38 g, 0,90 mol) dans 10 mL de THF anhydre est ajouté du 9BBN (5 mL, 0,5 M solution dans du THF, 2,5 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h. 3 mL d'une solution aqueuse de KOH (3 N) et 3 mL d'une solution aqueuse d'eau oxygénée (30%) sont successivement additionnées. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h puis neutralisé à pH = 7 avec une solution aqueuse d'HCI (1 N). Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/4) pour fournir le diol attendu (0,214 g, 54%o) sous forme d'une huile incolore. SM (I\): 442 (72), 253 (46), 157 (62). RMN H: 0,82 (s, 3 H); 0,90 - 2,40 (m, 26 H); 2,05 (s, 3 H); 2,68 (d,, 1 H J = 16,5 Hz); 2,85 (dd, 1H, J = 4,8, 16,5 Hz); 3,64 (t, 2 H, J = 6,5 Hz); 4,70 (t, 1 H, J = 8,8 Hz); 6,12 (s large, 1 H); 6,55 (d, 1 H, J = 2, 2 Hz); 6,64 (dd, 1 H, J = 2,2, 8,4 Hz); 7,13 (d, 1 H, J = 8,4 Hz). Etape 4. Préparation de la 17b-acétoxv-3-benzovloxv-7a-(8- hvdroxvoctvyl)estra-1.3,5 (10)-triène Une solution aqueuse de NaOH (0,75 mL, 1 N, 0,75 mmol) est ajoutée à une solution de diol précédent (214 mg, 0,48 mmol) dans de l'acétone refroidie à -5C. Au mélange résultant est additionné goutte à goutte du chlorure de benzoyle (87mL, 0,75 mmol). Le mélange est agité pendant 10 mn à -5C. 10 mL d'eau et mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 sont ajoutés. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/2) pour fournir le produit attendu (242 mg, 92%) sous forme d'une huile incolore. SM (IE): 546 (33), 486 (30), 441 (21), 105 (100). 28 2751328 RMN 1H: 0,82 (s, 3 H); 0,90 - 2,50 (m, 26 H); 2,06 (s, 3 H); 2,75 (d, 1 H, J = 16,5 Hz); 2,92 (dd, 1 H, J = 2,3, 16,5 Hz); 3,60 (t, 2 H, J = 6,5 Hz); 4,69 (t, 1 H, J = 8,8 Hz); 6,91 (d, 1 H, J = 2,3 Hz); 6,96 (dd, 1 H, J = 2,3, 8,4 Hz); 7,34 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 7,50 (m, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 8,19 (m, 2 H). Etape 5. Préparation de la 17b-acétoxv-3-benzovloxy-7a-(8méthanesulfonvl- oxvoctvl)estra-1,3.5 (10)-triène A une solution de la 17b-acétoxy-3-benzoyloxy-7a-(8-hydroxy- octyl)estra-1,3,5 (10)-triène (242 mg, 0,44 mmol) dans 5 mL de CH2Cl2 refroidie à 0OC est ajoutée de la triéthylamine (92 mL, 0,66 mmol). Du chlorure de méthanesulfonyle (38 mL, 0,48 mmol) est additionné goutte à goutte. Le mélange est agité à 0C pendant 30 mn puis à température ambiante pendant 30 mn. Le solvant est évaporé, le résidu est mélangé avec de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées à sec pour donner une huile incolore qui contient essentiellement le produit désiré (0,53 g). Cette huile est directement utilisée dans l'étape suivante. RMN 1H: 0,82 (s, 3 H); 0,90 - 2,50 (m, 26 H); 2,05 (s, 3 H); 2,75 (d, 1 H, J = 16,5 Hz); 2,92 (dd, 1 H, J = 4,8, 16,5 Hz); 3,00 (s, 3H), 4,21 (t, 2 H, J = 6,6 Hz); 4,76 (t, 1 H, J = 8,7 Hz); 6,90 (d, 1 H, J = 2,40 Hz); 6,98 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,4 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,50 (m, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 8,20 (m, 2H). Etape 6. Préparation de la N-{8-[17b-acétoxv-3-benzovloxvestra-1.3.5 (10)- trién-7a-vl]octvl}-3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline Selon le mode opératoire d'alkylation de la 3,3-diméthyl-7- nitrobenziso-sélénazoline décrit dans l'étape 1 de l'exemple 8, le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide rouge foncé à partir du précédent mésylate avec un rendement de 61% [calculé en deux étapes à partir de la 17b-acétoxy-3- benzoyloxy-7a-(8-hydroxyoctyl)estra-1,3,5 (10)-triène]. SM (IC, tBuH): 787 (100). RMN H: 0,84 (s, 3 H); 1,53 (s, 6 H); 2,06 (s, 3 H); 0,90 - 2,50 (m, 26 H); 2,80 (m, 4 H); 4,71 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 6,92 (d, 1 H, J = 2,3 Hz); 6,97 (dd, 1 H, J = 2,3, 8,4 Hz); 7,31 (m, 3 H); 7,50 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 8,18 (m, 3 H). Etape 7. Préparation de la N-{8-[3,17b-dihvdroxyestra-1.3,5 (10) -trién7a-yl]- octyl}-3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline La N-{8-[17b-acétoxy-3-benzoyloxyestra-1,3,5 (10) -trién-7a- yl]octyl}-3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline (115 mg, 0,15 mmol) est dissoute dans 2 mL de THF et 1 mL de méthanol. Au mélange obtenu est ajoutée ensuite une solution aqueuse de NaOH (1 mL, 1 N, 1,0 mmol). Lemilieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 h, puis neutralisé avec une solution aqueuse d'HCl (1 N). Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/3) pour fournir le produit attendu (95 mg, 94%) sous forme d'un solide rouge foncé. PF: 95'C SM (1I)!: 640 (18), 625 (100), 395 (31), 278 (62). RMN H: 0,78 (s, 3 H); 1,55 (s, 6 H); 0,90 - 2,35 (m, 26 H); 2,78 (m, 4 H); 3,75 (t, 1 H, J = 8,4 Hz); 6,54 (d, 1 H, J = 2,6 Hz); 6,62 (dd, 1 H. J = 2,6, 8,4 Hz); 7,13 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 7,30 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,4 Hz); 7,36 (t, 1 H, J = 7,4 Hz); 8,17 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,4 Hz). Exemple 6. N-{8-[3,17b-dihydroxyestra-1,3,5 (10) -trién-7a-yl]octanoyl}-3,3- diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline Etape 1. Préparation de l'acide 8-(17b-acétoxv-3-benzoyloxvestra-1.3.5 (10)- trién-7a-yl)octanoique A une solution del7b-acétoxy-3-benzoyloxy-7a-(8-hydroxyoctyl)- estra-1,3,5 (10)-triène (0,74 g, 1,4 mmol), décrit dans l'étape 4 de l'exemple 5, dans 10 mL d'acétone refroidie à 0'C est ajoutée goutte à goutte une solution de réactif de Jones (solution aqueuse d'acide chromique, 8N, 0,85 mL, 6,8 mmol). Après 15 mn d'agitation, 0,3 mL d'isopropanol est ajouté et le mélange est évaporé à sec. De l'eau salée est ajoutée au résidu. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/1) pour donner l'acide attendu (0,53 g, 70%) sous forme d'un solide blanc. SM (I, tBuH): 560 (66), 455 (100). RMN H: 0,84 (s, 3 H); 2,07 (s, 3 H); 0,90 - 2,50 (m, 26 H); 2,76 (d, 1 H, J = 17,1 Hz); 2,93 (dd, 1 H, J = 4,3, 17,1 Hz); 4,72 (t, 1 H, J = 8,1 Hz); 6,92 (d, 1 H, J = 2,3 Hz); 6,97 (dd, 1H, J = 2,3, 8,5 Hz); 7,33 (d, 1 H, J = 8,5 Hz); 7,50 (m, 2 H); 7,62 (m, 1H); 8,19 (m, 2 H). Etape 2. Préparation de la N-{8-[17b-acétoxv-3-benzovloxvestra-1.3,5 (10) - trién-7a-vl]octanoyl}-3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline A une solution de l'acide précédent (220 mg, 0,39 mmol) dans 5 mL de CH2CI2 sont ajoutés du chlorure de sulfonyle (48 mL, 0,66 mmol) et 5 mL de DMF anhydre. Le mélange est agité à température ambiante pendant lh, chauffé au reflux pendant 0,5 h, puis évaporé à sec. Le résidu est repris avec 5 mL de CH2Cl2, évaporé à nouveau à sec et ensuite dissout dans 3 mL de CH2CI2. La solution obtenue est additionnée goutte à goutte, à température ambiante, à une solution de 3,3-diméthyl-7- nitrobenzisosélénazoline de l'exemple 1 (86 mg, 0,33 mmol) et de triéthylamine (70 mL, 0,5 mmol) dans 5 mL de CH2CI2. Le mélange est agité pendant 1 h puis évaporé à sec. Le résidu est purifié directement par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/cyclohexane, 1/4) pour donner le produit attendu (265 mg, 84%) sous forme d'un solide rouge. 2751328 SM (I?, tBuH): 801 (100), 153 (20), 139 (21). RMN H: 0,82 (s, 3 H); 1,82 (si, 6 H); 2,04 (s, 3 H); 0,90 - 2,50 (m, 26 H); 2,76 (d, 1 H, J = 17,1 Hz); 2,92 (dd, 1 H, J = 4,6, 17,1 Hz); 4,69 (dd, 1 H, J = 7,7, 8,4 Hz); 6,90 (d, 1 H, J = 2,4 Hz); 6,96 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,4 Hz); 7,26 - 7,42 (m, 3 H); 7,48 (m, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 8, 19 (m, 3 H). Etape 3. Préparation de la N-{8-[3,17b-dihydroxvestra-1.3,5 (10) -trién7a-vl]- octanovl}-3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline Selon le mode opératoire décrit dans l'étape 7 de l'exemple 5, l'amide précédent est saponifié pour fournir le produit final attendu sous forme d'un solide rouge avec un rendement de 79%. PF: 128C SM (IK, tBuH): 655 (100), 115 (26). RMN H: 0,77 (s, 3 H); 0,90 - 2,50 (m, 32 H); 2,53 (sl, 1 H); 2,70 (d, 1 H, J = 17,1 Hz); 2,85 (dd, 1 H, J = 4,3, 17,1 Hz); 3,76 (t, 1 H, J = 7,9 Hz); 6,02 (sl, 1 H); 6,58 (d, 1 H, J = 2,6 Hz); 6,65 (dd, 1 H, J = 2,6, 8,4 Hz); 7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 7,34 (dl, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,45 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 8,23 (dd, 1 H, J = 1,1, 7,7 Hz). Exemple 7. N-{2-[4-(1,2-Diphénylbut-1-én-1-yl)phénoxy]éthyl}3,3-diméthyl-7-nitro- benzisosélénazoline. Etape 1: Préparation de la N-(2-Hvdroxvéthyl)-3.3-diméthvl-7nitrobenziso- sélénazoline. A une solution de 3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline (1,03 g, 4 mmol) dans le 2-bromoéthanol (20 mL, 280 mmol, 70 éq.) est ajouté en une seule fois le 1,8-diaza-bicyclo[5.4.0] undec-7-ène, DBU (2,99 mL, 20 mmol, 5 éq.). Le milieu réactionnel est ensuite porté à 70 C et l'agitation maintenue 6 h à cette température. Initialement orangée, la solution brunit progressivement. Après avoir éliminé l'excès de bromoéthanol par distillation (0.1 mbar, 60C), le résidu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et extrait par 10 mL d'eau (2 fois). Après évaporation de l'acétate d'éthyle, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane, 1/2 puis 1/1). Le composé désiré est obtenu avec un rendement de 84 % sous la forme je cristaux bruns. RMN H: 1,52 (s, 6 H); 2,5 (m,1 H-OH); 3,04 (t, 2 H, J = 5,0 Hz); 3,72 (m, 2 H); 7,32 (m132 H); 8,16 (dd, 1 H, J = 1,9, 7,3 Hz). RMN C: 25,50; 54,48; 62,12; 72,51; 123,90; 127,77; 128,77; 138,34; 144,16; 151,39. 31 2751328 Etape 2: Préparation de la N-(2-méthanesulfonvloxvéthvl)-3.3-diméthyl-7- nitrobenzisosélénazoline. A une solution d'alcool, préparé dans l'étape 1, ci-dessus, (0,297 g, 1 mmol) dans 10 mL de THF contenant la triéthylamine (0,15 mL, 1,1 mmol) refroidie à 0 - 5C par un bain de glace, est additionné goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0, 085 mL, 1,1 mmol); le bain froid est enlevé et l'agitation maintenue une heure à température ambiante. Après ajout de 10 mL d'eau, le milieu réactionnel est extrait par 20 mL d'acétate d'éthyle (2 fois). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 10 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCI, puis séchées sur MgSO4 avant d'être évaporées. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/ cyclohexane, 1/2), le mésylate (0,36 g, 96 %) est obtenu sous forme de cristaux bruns. RMN 1H: 1,54 (s, 6 H); 3,07 (s, 3 H); 3,20 (t, 2 H, J = 5,5 Hz); 4,36 (t, 2 H, J = 5,5 Hz). RMN 13C: 25,71; 38,09; 52,91; 70,09; 73,14; 124,04; 128,10; 128,97; 138, 05; 144,49; 150,91. Etape 3: Préparation de la N-{2-[4-(1.2-diphénvlbut-1-én-1-yl)phénoxv]- éthvl}-3.3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline. A une suspension d'hydrure de sodium (8 mg, dispersion à 60 % dans de l'huile minérale, 0,2 mmol) dans 2 mL de THF, sous azote, à température ambiante, est ajoutée goutte à goutte une solution de (Z)-1,2-diphényl-1(4- hydroxyphenyl)but-1-ène (50 mg, 0,167 mmol) dans 2 mL de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, la solution jaune obtenue est traitée par le mésylate dérivé de la sélénazoline (76 mg, 0,2 mmol) préparé ci-dessus. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h puis, après refroidis-sement et neutralisation par une solution saturée de NH4CI, il est extrait par 10 mL d'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de NaCl; la phase organique est séchée puis évaporée avant d'être chromatographiée sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane, 1/9). Le composé désiré (70 mg, 72 %) est obtenu sous forme de cristaux bruns. SM (I1): 583 (15), 568 (100), 270 (22). RMN H: 0,94 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); 1,57 (s, 6 H); 2,48 (q, 2 H, J = 7,4 Hz); 3,27 (t, 2 H, J = 5,8 Hz); 4,24 (t, 2 H, J = 5,8 Hz); 6,62 (d, 2 H, J = 8,9 Hz); 6,84 (d, 2 H, J = 8,9 Hz); 7,23 (m, 12 H); 8,80 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,3 Hz). Exemple 8. N-{8- [4-(1,2-Diphénvl but-l-én-1-vl)phénoxvloctvl}-3.3-diméthvl-7- nitrobenzisosélénazoline. 32 2751328 Etape 1: Préparation de la N-(8-hydroxvoctyl)-3.3-diméthyl-7nitrobenziso- sélénazoline Un mélange de 3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline (2,57 g, mmol), de 8-bromo-octanol (3,4 mL, 20 mmol), d'iodure de tétra-n-butyl- ammonium (3,69 g, 10 mmol) et de bis(N-diméthylamino)naphtalène (3,20 g, mmol) est agité, à 110C pendant 12 h. Après refroidissement et rajout de mL d'eau, la solution résultante est extraite par 40 mL d'acétate d'éthyle (2 fois). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 mL d'une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 puis évaporées. La chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/ cyclohexane, 1/3) permet d'obtenir une huile brune très visqueuse (2,11 g, 55 %). RMN H: 1,20 - 1,70 (m, 19 H); 2,80 (m, 2 H); 3,61 (s, 2 H, J = 6,5 Hz); 7,31 (m, 2 H); 8,15 (dd, 1 H, J = 1,6, 7,4 Hz). Etape 2: Préparation de la N-{8-[4-(1.2-Diphénvl but-1-én-1-vl)phénoxvy]- octvl}-3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline. A une solution de phénate du (Z)-1,2-diphényl-1-(4-hydroxy- phényl)but-1-ène (64 mg, 0,21 mmol) est ajoutée, à température ambiante, goutte à goutte, une solution du mésylate de la N-(8-hydroxyoctyl)-3,3-diméthyl7- nitrobenzisosélénazoline (130 mg, 0,28 mmol), préparé selon l'étape 2 de l'exemple 7. Le mélange réactionnel est porté au reflux du THF pendant 36 h puis traité selon le protocole de l'étape 3 de l'exemple 7. Après chromatographie (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane, 1/9 puis 1/5), leproduit attendu (112 mg, 80 %) se présente sous forme de cristaux bruns. RMN H du mésylate: 1,25 - 1,80 (m, 12 H); 1,53 (s, 6 H); 2,82 (m, 2 H); 2,99 (s, 3 H); 4,24 (t, 2 H, J = 6,3 Hz); 7,33 (m, 2 H); 8,19 (dd, 1 H, J =1,5, 7, 0 Hz). SM (I1) de la sélénazoline: 668 (32), 493 (85), 305 (100). RMN H de la sélénazoline: 0,94 (t, 3 H, J = 7,5 Hz); 1,25 - 1,80 (m, 12 H); 1,43 (s, 6 H); 2,49 (q, 2 H, J = 7,5 Hz); 2,83 (m, 2 H); 4,08 (t, 2 H, J = 6,1 Hz); 6,64 (d, 2 H, J = 8,5 Hz); 6,87 (d, 2 H, J = 8, 5 Hz); 7,10 7,05 (m, 12 H); 8,20 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,2 Hz). Exemple 9. N-{2-[4-(1,2-Diphénylbut-l-én-l-yl)phénoxy]acétyl}-3,3-diméthyl-7- nitrobenzisosélénazoline. Etape 1: Préparation de la N-(chloroacétvl)-3,3-diméthvl-7-nitrobenziso- sélénazoline. A une solution de 3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline (1,28 g, mmol) dans 20 mL de THF anhydre, contenant la triéthylamine (0, 83 mL, 6 mmol, refroidie à 5C par un bain de glace, est additionné goutte à goutte du chlorure de chloroacétyle (0,48 mL, 6 mmol). Le milieu réactionnel brun foncé s'éclaircit rapidement pour devenir orangé lumi-neux; dès la fin de l'addition du chlorure d'acide, un important précipité correspondant au chlorhydrate de triéthylamine apparait. La réaction de formation de l'amide est par ailleurs exothermique. Le bain de glace est oté et l'agitation maintenue une heure environ à température ambiante. Après rajout de 20 mL d'eau et de 20 mL d'acétate d'éthyle, puis décantation, la phase organique est lavée par 10 mL de solution aqueuse saturée de NaCI, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Après chromatographie sur colonne de silice, l'amide désiré (1,6 g, 97 %) est obtenu sous forme de cristaux orangés très brillants. RMN 1H: 1,89 (s, 6 H); 4,14 (s large, 2 H); 7,48 (m, 2 H); 8,26 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,3 Hz). Etape 2: Préparation de la N-{2-[4-(1.2-diphénvlbut-1-én-1-yl)phénoxv]- acétvl}-3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline. A une solution de phénate du (Z)-1,2-diphényl-1-(4-hydroxy- phényl)but-1-ène (150 mg, 0,5 mmol) sont rajoutés une solution de N- (chloroacétyl)-3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline (111 mg, 0,33 mmol) dans du THF et de l'iodure de tétra-n-butylammonium (92 mg, 0,25 rmmol). Ce mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heure puis traité selon les conditions opératoires décrites dans l'étape 3 de l'exemple 7. L'amide désiré est obtenu avec un rendement de 95 % (188 mg) sous forme de cristaux oranges, après chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle/cyclo-hexane, 1/10 puis 1/5). SM (I!): 598 (100), 313 (39), 207 (22), 129 (27). RMN H: 0,82 (t, 3 H, J = 7,5 Hz); 1,84 (s, 6 H); 2,46 (q, 2 H, J = 7,5 Hz); 4,60 (sl, 2 H); 6,62 (d, 2 H, J = 8,9 Hz); 6,73 (d, 2 H, J = 8,9 Hz); 7,0 - 7,55 (m, 12 H); 8,25 (d, 1 H, J = 8,0 Hz). *Exemple 10. N-{8-[4-(1,2-Diphénylbut-1-én-1-yl)phénoxy]octanoyl}-3,3-diméthyl-7- nitrobenzisosélénazoline Etape 1: Préparation de la N-(8-Bromooctanoyl)-3,3-diméthyl-7nitrobenziso- sélénazoline Le mode opératoire est identique à celui mis en oeuvre dans l'étape 1 de l'exemple 9. L'amide désiré est obtenu, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane, 1/9 puis 1/5) avec un rendement de 95 % sous la forme de cristaux oranges brillants. RMN H: 1,38 - 1,91 (m, 10 H); 2,3 - 2,6 (m large, 2 H); 3,39 (t, 2 H, J = 13,6 Hz); 7,38 (m, 2 H); 8,21 (dd, 1 H, J = 1,1, 9,2 Hz). Le chlorure de l'acide 8-bromooctanoique a pu être aisément préparé en portant l'acide correspondant (léq.) au reflux du benzène en présence de chlorure de sulfonyle (2 éq.) pendant 15 h. Après évaporation des solvants suivie 34 2751328 d'un deuxième séchage sous une pression réduite de 0.01 mbar, le chlorure d'acide a été utilisé sans purification supplémentaire; il se pré-sente sous la forme d'un liquide incolore. Etape 2: Préparation de la N-{8-[4-(1,2-Diphénylbut-1-én-1-vl)phénoxyv]octanovl}-3.3-diméthvl-7-nitrobenzisosélénazoline Une solution du phénate du (Z)-1,2-diphényl-1-(4-hydroxy- phényl)but-1-ène (100 mg, 0,32 mmol) dans 2 mL de THF, à température ambiante, est additionnée d'une solution de N-(8-bromooctanoyl)-3,3diméthyl- 7-nitrobenzisosélénazoline (100 mg, 0.22 mmol) dans 2 mL de THF puis d'iodure de tétra-n-butylammonium (80 mg, 0,22 mmol). La solution résultante est portée au reflux pendant 2 h. Après les opérations courantes de traitement du milieu réactionnel décrites dans l'étape 3 de l'exemple 7, le dérivé désiré est obtenu après chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane, 1/9 puis 1/5), sous forme de cristaux oranges (140 mg, 93 %). SM (!): 682 (100), 665 (22), 423 (38), 300 (45), 243 (47). RMN H: 0,92 (t, 3 H, J = 7,7 Hz); 1,4 - 1,9 (m, 12 H); 1,43 (s, 6 H); 2, 46 (q, 2 H, J = 7,7 Hz); 3,81 (t, 2 H, J = 13,1 Hz); 6,51 (d, 2 H, J = 8, 3 Hz); 6,78 (d, 2 H, J = 8,3 Hz); 7,10 - 7,50 (m, 12 H); 8,23 (d, 1 H, J = 7,3 Hz). I11/ EXEMPLES D'APPLICATIONS Les protocoles opératoires décrits ci-après sont des exemples non limitatifs d'applications du procédé selon l'invention. EXEMPLE 11. N-Ethyl-3,3-diémthyl-7-nitrobenzisosélénazoline: Selon le protocole général d'alkylation de la sélanazoline décrit dans l'étape 1 de l'exemple 7, la N-éthyl-3,3-diméthyl-7-nitrobenzisosélénazoline est obtenue, après chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane, 1/9), avec un rendement de 56 %, sous forme d'un solide brun. SM (IE): 286 (15), 271 (100), 115 (19). RMM 1H: 1,16(t,3 H, J = 7,0 Hz); 1,54 (s, 6H); 2,85 (q, 2 H, J = 7,0 Hz); 7,28 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,3 Hz); 7,34 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 8,14 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,3 Hz) 2751328 IVESSAIS D'ACTIVITE Les protocoles opératoires décrits ci-après sont des exemples non limitatifs de mise en oeuvre d'essais d'activité des composés selon l'invention. EXEMPLE 12. MESURE DE L'ACTIVITE GLUTATHON OXYDASE DE COMPOSES DE STRUCTURE GENERALE IA: Dans 1,5 ml de tampon HEPES 50 mM pH 7,3 à 37C contenant du glutathion réduit GSH à 2,47 mM, du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate NADPH à 0,32 mM et de la glutathion disulfure réductase GR à 1,23 unité/Ml, on ajoute dans l'ordre suivant: * 320,ul de tampon HEPES 50 mM, pH = 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA, pré-équilibré à 37C. * 30 ul d'une solution-mère éthanolique 5 mM du composé testé ou 30,nM d'éthanol absolu (blanc). Chaque composé est testé à une concentration finale de 81/UM. Le volume réactionnel final est de 1850 /l. L'activité glutathion oxydase est dosée à 37 C en mesurant pendant 15 minutes la diminution d'absorbance à 340 nm. Ladite activité ou vitesse enzymatique initiale est proportionnelle à la pente du décours temporel d'absorbance. L'activité catalytique de réduction de l'oxygène des composés testés correspond à la vitesse de consommation de NADPH. Lorsque cette vitesse est significativement supérieure à celle du contrôle, l'activité glutathion oxydase correspondante peut être vérifiée par mesure directe de la cinétique de consommation de l'oxygène dissout à l'aide d'une électrode de Clark. Les résultats d'activité glutathion oxydase obtenus sont présentés sur la Figure 1. A l'examen de ces résultats, on constate que les composés de structure générale IA décrits dans la présente invention, catalysent, en présence de glutathion GSH et de glutathion disulfure réductase, l'oxydation du NADPH. 36 2751328 Par ailleurs, les effets de la superoxyde dismutase SOD, de la catalase, de l'iodoacétamide (IAA) et de la glutathion peroxydase à sélénium Se- GPx ont été étudiés. Dans 1,5 ml de tampon HEPES pH 7,3 contenant du glutathione réduit à GSH à 2,51 mM du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate NADPH et de la glutathion disulfure réductase GR à 1,23 unité/ml, à 37C on ajoute dans l'ordre suivant: * la quantité nécessaire et suffisante, variable selon les cas, de tampon HEPES 50 mM, pH = 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA, pré-équilibré à 37C, le volume réactionnel final étant de 1850 /ul. Puis: - soit 100 /l d'une solution de SOD à 1850 unités/ml dans de l'eau de qualité ultrapure, - soit 100 li d'une solution de catalase à 1850 unités/ml dans de l'eau de qualité ultrapure et 100 %l d'une solution de SOD à 1850 unités/ml dans de l'eau de qualité ultrapure, - soit 150 pl d'une solution d'iodoacétamide 6,2 mM dans du tampon HEPES 50 mM, pH = 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA, - soit 100 yl d'une solution de glutathion peroxydase Se-GPx à 10 unités/ml dans du tampon HEPES 50 mM, pH = 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA, - soit 100 /ul d'une solution de SOD à 1850 unités/ml dans de l'eau de qualité ultrapure, et 100ul d'une solution de glutathion peroxydase Se-GPx à 10 unités/ml dans du tampon HEPES 50 mM, pH = 7,3, contenant 0,1 mM de DPTA. et en dernier ajout: *30,l d'une solution-mère éthanolique 5mM du composé testé. L'activité glutathion oxydase est dosée à 37'C en mesurant pendant minutes et la diminution d'absorbance à 340 nm. Ladite activité ou vitesse enzymatique initiale est proportionnelle à la pente du décours temporel d'absorbance. La consommation de NADPH a été calculée à partir des pentes des courbes obtenues (DO/min): 37 2751328 dNADPH Vt mmoles NADPHI oxydées/min =------------- x ---- dt C Vt = volume total de la réaction = 1850,ul e = coefficient d'extinction molaire du DAPH = 6,22 106 / cm2 / mole Les résultats obtenus sont représentés dans le tableau 1. Ils sont exprimés en nmoles de NADPH oxydées par minute. A l'examen des résultats, on constate que les différents effecteurs testés n'ont aucun effet sur l'activité GSH oxydase de la molécule testée, ni isolément ni en association, ce qui confirme l'instinct potentiel des composés de l'invention. Tableau 1: Effet de la SOD, Catalase, SeGPx et de l'IAA sur l'activité GSH oxydase nmole NADPH ox/min SD N Bxt51062 + GSH + 77,17 +6,5% 4 NADPH-GR + SOD 78,78 +4,9% 4 + SOD et CAT 79,29 +6,6% 3 + IAA 76,25 +4,3% 2 + Se-GPx 80,61 +1,2% 3 + Se-GPx et SOD 78,45 +1,5% 2 * SD: Déviation standard * N: Nombre d'essai On constate ainsi que les composés de l'invention ont une activité pro- oxydante significative. De ce fait, ils sont utiles comme principes actifs de composition pharmaceutique mettant en oeuvre une activité pro- oxydante et notamment pour détruire les cellules cancéreuses. 38 2751328 EXEMPLE 13 MESURE DE L'ACTIVITE REDUCTRICE PAR TRANSFERT MONO- ELECTRONIQUE La capacité des molécules de structure générale IA décrites dans la présente invention à catalyser, en présence de glutathion GSH, la réduction par transfert monoélectronique d'entité oxydante est mise en évidence par une mesure spectrophotométrique de la réduction du cytochrome c ferrique en cytochrome c ferreux, à pH 7,3 et à 37 C, en fonction du temps. Le milieu réactionnel est constitué par: * 700 ul d'un tampon HEPES 50 mM (pH = 7,3), pré-incubé à 37'C, contenant 100,uM de cytochrome c ferrique, 0,1 mM de DTPA, 10,ug/ml de SOD et 110 U/ml de catalase. * la quantité nécessaire et suffisante, variable selon les cas, de tampon HEPES 50 mM, pH = 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA, pré-équilibré à 37C, le volume réactionnel final étant de lml. puis: * soit 100 ul d'une solution contenant du NADPH 2,6 mM et de la glutathion disulfure réductase à 10 unités/ml dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,3 contenant 0,1 mM de DTPA. * soit 100 ul d'une solution éthanolique 100,M du composé à tester, * soit 100 /l d'une solution 10 mM de glutathion GSH dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA. * soit 100,ul d'une solution éthanolique 100,uM du composé à tester et p1 d'une solution 10 mM de glutathion GSH dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA. * soit 100 Ml d'une solution éthanolique 100,M du composé à tester et Ml d'une solution contenant du NADPH 2,6 mM et de la glutathion disulfure réductase à 10 unités/ml dans du tampon HEPES 50 mM, 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA. * soit 100,ul d'une solution éthanolique 100,M du composé à tester et , ul d'une solution contenant du NADPH 2,6 mM et de la glutathion disulfure réductase à 10 unités/ml dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA et 100 /l d'une solution de 10 mM de glutathion GSH dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,3, contenant 0,1 mM de DTPA. 39 2751328 Dans tous les cas, le dernier ajout est constitué par la solution du composé à tester. Puis, on mesure pendant 15 minutes l'augmentation d'absorbance à 550 nm, à 37C. La vitesse de formation du cytochrome C réduit est proportionnelle à la pente de la courbe d'absorbance en fonction du temps. Nous avons reporté la cinétique de formation du cytochrome C réduit, sachant que le coefficient d'extinction est de 2,1 10-4 M-l.cm-1 à 550 nm, sur la figure 2. Les résultats obtenus démontrent que les composés de stucture générale IA décrits dans la présente invention catalysent en présence de glutathion GSH et de glutathion disulfure réductase, la réduction mono- électronique de molécules dont le pouvoir oxydant est thermodynamiquement supérieur ou égal à celui du cytochrome C ferrique. Etant donné que ces composés, pris isolément, ne réduisent pas le cytochrome C ferrique, cela signifie que la présence à la fois de glutathion GSH et de glutathion disulfure réductase est nécessaire à l'activité réductrice de ces composés. On constate ainsi que les composés de l'invention ont une activité pro- oxydante significative. De ce fait, ils sont utiles comme principes actifs de composition pharmaceutique mettant en oeuvre une activité pro- oxydante et notamment pour détruire les cellules cancéreuses. EXEMPLE 14 CYTOTOXICITE DE COMPOSES DE STRUCTURE GENERALE IA SUR DES CELLULES HL60: Des cellules humaines promyélocytaires HL60 sont cultivées à 37 C dans des plaques 6 puits ou des boîtes de Petri (diamètre 35 mm) sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95 % d'air et 5 % de C02. Leur milieu de culture est constitué par un milieu RPMI 1640 pH = 7,4 contenant 20 % de sérum de veau foetal (SVF), 10 mM HEPES, 1 mM pyruvate, 4 mM de L-glutamine, 100 U/ml de pénicilline et 100 /g/ml de Streptomycine. Avant utilisation les cellules sont centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min à température ambiante. Le culot cellulaire est remis en suspension dans le milieu RPMI - 20 % SVF afin d'obtenir une densité de 7.105 cellules/ml. 2751328 Les composés de structure générale LA décrits dans la présente invention sont solubilisés à 20 mM dans de l'éthanol absolu et dilués dans du milieu de culture RPMI - 20 % SVF. Le pourcentage final d'éthanol dans le milieu réactionnel est de 0,8 % (v/v). Les molécules sont étudiées aux concentrations suivantes: 80; 40; 20; 10; 5,2; 1,25; 0,62 et 0,31, uM. Les contrôles sont réalisés en présence et en absence d'éthanol, soit 100,ul de suspension cellulaire à 7 x 105 cellules/ml incubés avec 100,ul de milieu RPMI - 20 % SVF et - 0,8 % d'éthanol (v/v). 100 ul d'une solution éthanolique du composé à étudier sont additionnés à Mul de la suspension de cellules HL60 à 7 x 105 cellules/ml et le milieu réactionnel ainsi constitué est incubé durant 24 et 48 heures à 37C, dans les mêmes conditions de culture que celles décrites précédemment. A l'issue de ces incubations, la viabilité des cellules est mesurée par le test au bromure de 3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium ou MIT décrit ci-dessous. Le MITétant rendu insoluble quand il est métabolisé par des déshydrogénases mitochondriales, cette coloration ne peut donc avoir lieu qu'avec des celllules vivantes. Test au MIT: Aux 200 ul de suspensiosn cellulaire, obtenus précédemment, sont ajoutés 50 /l d'une solution de MIT à Smg/ml dans du tampon PBS. Après 4 heures d'incubation à 37C, le milieu est centrifugé 10 minutes à 3000 rpm. Le surnageant est éliminé, et on dépose 100,/l de DMSO sur le culot cellulaire. On laisse incuber 10 minutes sous agitation à 37C. La coloration développée est mesurée à 550 nm contre du DMSO. On peut ensuite tracer la courbe de densité optique DO = f(cellules vivantes). Les résultats sont montrés sur les figures 3 et 4. Ces résultats mettent donc en évidence que les composés de formule générale IA décrits dans la présente invention sont captés par les cellules tumorales HL60 qu'ils détmruisent à 100 % pour des concentrations de l'ordre du micromolaire. EXEMPLE 15 CYTOTOXICITE DE COMPOSES DE STRUCTURE GENERALE IA SUR DES CELLULES MCF-7 Les cellules MCF-7 issues d'un cancer mammaire d'origine humaine sont cultivées, sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95 % d'air et 5 % de CO2, deux jours avant le test, afin d'être en phase de 41 2751328 croissance lors de l'étude de toxicité. Les cellules sont trypsinées selon la procédure usuelle et recueillies dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % SVF, mM HEPES, 1 mM pyruvate, 4 mM L-glutamine, 100 u/ml pénicilline, um/ml streptomycine, pour être centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min. Le s culot cellulaire est remis en suspension dans le même milieu afin d'obtenir une densité cellulaire de 30 000 cellules/cm2. Les composés de structure générale IA décrits dans la présente inventionsont solubilisés à 10mM dans de l'éthanol absolu et dilués dans du mileu de culture RPMI - 10 % SVF, le volume final d'éthanol dans le milieu réactionnel est de l0 0,5 % (v/v). Les molécules sont étudiées aux concentrations suivantes: 50; 25 12,5; 6,25; 3,125; 1,562; 0,781; 0,391 et 0,195 uM. Les contrôles sont réalisés en présence et en absence d'éthanol, soit 100,ul de suspension cellulaire à 30 OOO cellules/cm2 incubés avec 100 tl de milieu RPMI - 10 % SVF et + 0,5 % d'éthanol (v/v). Avant le début de l'étude, les cellules sont rincées avec du tampon PBS ne contenant ni calcium, ni magnésium. Les cellules sont alors incubées avec 200 /1 de composé à étudier, ou de milieu contenant ou pas 0,5 % d'éthanol (contrôles) pendant 24 et 48 heures sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95 % d'air et 5 % de C02 à 37 C, puis soumises au test de viabilité au MIT selon le protocole suivant. Aux 200,ul de milieu de culture sont ajoutés 50,ul de MIT à 5 mg/ml dans du tampon PBS. après 4 heures d'incubation à 37 C, la plaque est centrifugée 10 minutes à 3000 rpm. Le surnageant est éliminé et on dépose 100 ul de DMSO sur le tapis cellulaire. On laisse incuber 10 minutes sous agitation à 37 C. La coloration développée est mesurée à 550 nm contre du DMSO. On peut ensuite tracer la courbe de densité optique DO = f (cellules vivantes). Les résultats sont montrés sur les figures 5, 6, 7 et 8 ainsi que sur le tableau 2. L'examen des résultats montre que les composés de formule générale [A décrits dans la présente invention sont captés par les cellules tumorales MCF-7 qu'ils détruisent à 100 % pour des concentrations de l'ordre du micromolaire. TABLEAU 2 % DE MORTALITE DES CELLULES MCF-7 Bxt-51062 Bxt-57001 Bxt-57002 Bxt-57004 uM 24H 48 H 24 H 48H 24H 48H 24H 48 H 100 100 99.78 100 40.78 46.33 100 100 100 100 99.07 99.82 36.62 46.77 92.8 88. 41 12.5 100 100 75.267 58.51 28.62 44.63 79. 84 75.79 6.25 100 100 54.98 41.24 19.36 33.22 73. 31 76.42 3.125 70.11 82.97 23.93 23.26 13.32 18.72 71. 17 69.08 1.562 42.71 58.51 29.45 20 12.95 25.1 59. 35 60.45 0.781 23.58 32.51 16.86 0 8.39 14.2 34. 91 38.64 0.391 0 0 0 0 1.02 8.42 3. 19 12.77 0.195 0 2.22 0 0 0 1.07 0 17.42 1,n CA R5 WCN R4 1) R2X 2) R3X R5 R3 R2 XCN R5 R5 R3 R2 R5 R3 R2 CONH2 Br Br H2 R5 R3 R2 R4 R4 R2 R4 1) RSOOYYBr R5 R3 R2 R5 R3 R2 KeoKNS I) R8CKSeCN ou KCN, SeO oNKSeCN ou KCN, SeO NCuR 2> Cul, SMF TEA,Cul, DMF R4 R5 R3 R2 R5 R3 R2 KSeCN ou KCN, Se0 " NCOR8 iX TEA, Cul, DMF -Se seN. R R oxydant R5 R3 R2 J XSchmaR1 R4 O Schéma 1 Ex. Structures Ex. Structures Ph A O--(CH 2]}e A N N 'Se 1N 7 NO2 NO 2 BXT57007 BXT 51062 Ph A 8-{fCH A. o Se 2 NO BXT57008 BXT57004 N PhA ON A 3 9 2 Se - H NOz BXT57009 BXT57005 2 sé 10 NO, 0 -Y0'S' N0z0 I NO2 BXT57006 bJBXT57010 7é OH e a,CHzOH - 5_ C N0 T57002 HO >. ( 2)T BLXTS7001B1 N 11BT71 NO z OH NOSe p e NO20 HO (CH2>s> SeN BXT57003 BXT57012 N O 2 _-O 2751328 REVENDICATIONS 1. Composé organosélénié répondant à la formule générale (I) suivante: R3 R2 R5 X " ',Se N'R1 R R ()m Formule Générale I dans laquelle: Rl est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; -COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R2 est choisi parmi le groupe consistant d'hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- 46 2751328 C6-alkyle), -C02H, et -C02-(C1-C6)alkyle; - COR8; - COOR8; -CONH2; CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R3 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle;-COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R4 est choisi parmi le groupe consistant de: -NO2; -NO; -CN; - COOR9; S03R9; -CONR9R11 et SO2NR9R11; R5 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; -(CH2)pVect; N+R1"3Y-; SO3-Z+et CO2-Z+; X est choisi parmi le groupe consistant de: (CR6R7)n; et CO; R6 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R7 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pRO10; et -(CH2)pVect; R8 est choisi parmi le groupe consistant de: C1-C6 alkyle; ar(C1-C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; aryle; 47 2751328 aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; hétéroaryle; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide,sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et (CH2)pVect; R9 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et -(CH2)pVect; R10est choisi parmi un groupe consistant de: hydrogène; N+R1l3 Y-; SO3- Z+ et CO2-Z+; R11 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; 48 2751328 Vect = CH3 H3C H3C OH 3o OH I OH HO H'iO"'l o 1 ---{W) -).,,O N/CH3 --(W) H CH3O N O3H3CCH3 1, OH ON/CH N -(C N -' /H H3C 1H3N X OH W représente soit une liaison simple avec -(CH2)p-, soit un hétéroatome tel que O, S ou N, lié à -(CH2)p-; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n= O, 1; m= 0,1; p =2à10; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à la formule générale I. sachant que: Lorsque R4 est - NO2, alors au moins l'un de R2 et R3 est autre que méthyle. 2. Utilisation d'un composé organosélénié répondant à la formule générale (IA) suivante: R3 R2 Fê N e R1 Formule Générale IA dans laquelle: R1 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; -COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R2 est choisi parmi le groupe consistant d'hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis 2751328 parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; - COR8; - COOR8; -CONH2; CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R3 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle;-COR8; -COOR8;-CONH2; - CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R4 est choisi parmi le groupe consistant de: -NO2; -NO; -CN; - COOR9; SO3R9; -CONR9R"l et SO2NR9R11; R5 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; -(CH2)pVect; N+R1"3Y-; SO3-Z+ et CO2-Z+; X est choisi parmi le groupe consistant de: (CR6R7)n; et CO; R6 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R7 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; - CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R8 est choisi parmi le groupe consistant de: C1-C6 alkyle; ar(C1-C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, 51 2751328 hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi Cl-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; hétéroaryle; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide,sulfo(C1-C6alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et-(CH2)pVect; R9 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis panrmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; et -(CH2)pVect; R10est choisi parmi un groupe consistant de: hydrogène; N+R113 Y-; SO3- Z+ et CO2-Z+; R11 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; 52 2751328 Vect = ICH3H H3C H3C OH 0 OH CH3 HO "/ HO /" O 0/G >. J X{' X"I Ha Ct H3C H3H3N Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n =0, 1; m =0,1; p =2àlO; J 53 2751328 et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à la formule générale LA; comme agent pro-oxydant. 3. Utilisation d'un composé précité de formule générale IA défini à la revendication 2, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité pro-oxydante, en particulier pour le traitement des cancers dans lesquels une surproduction intracellulaire d'entités réactives oxygénées cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules tumorales correspondantes. 4. Utilisation selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que le dérivé organosélénié répondant à la formule générale (LA) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1% en poids. 5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que la composition sous forme de dose unitaire peut comprendre de 1 à 500 mg de dérivé organosélénié répondant à la formule générale (IA) précitée, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique, en particulier à activité pro-oxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié de formule générale (IA) suivante: R3 R2 R5 Se R1 R (OI)m Formule Générale IA dans laquelle: 54 2751328 R1 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; -COR8; -COOR8;-CONH2; - CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R2 est choisi parmi le groupe consistant d'hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; - COR8; - COOR8; -CONH2; CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R3 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle;-COR8; -COOR8;-CONH2; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; 2751328 R4 est choisi parmi le groupe consistant de: -NO2; -NO; -CN; - COOR9; SO3R9; -CONR9R"l et SO2NR9R11; R5 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; (CH2)pVect; N+R113Y-; SO3-Z+ et CO2-Z+; X est choisi parmi le groupe consistant de: (CR6R7)n; et CO; R6 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R7 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; - COR8; - COOR8; -CONR8R9; -(CH2)pR10; et -(CH2)pVect; R8 est choisi parmi le groupe consistant de: C1-C6 alkyle; ar(C1-C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6- alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; hétéroaryle; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide,sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(Cl-C6)alkyle; et (CH2)pVect; R9 est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et CO2-(C1-C6)alkyle; 56 2751328 aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -C02-(C1-C6)alkyle; et -(CH2)pVect; R10est choisi parmi un groupe consistant de: hydrogène; N+R013 Y-; S03- Z+ et CO2-Z+; R1" est choisi parmi le groupe consistant de: hydrogène; C1-C6 alkyle; ar(C1- C6)alkyle; ar(C1-C6)alkyle substitué sur aryle par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6- alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C6-alkyle), -CO2H, et C02-(C1-C6)alkyle; aryle; aryle substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi C1-C6 alkyle, trifluorométhyle, C1-C6-alcoxyle, hydroxyle, nitro, amino, C1-C6 alkylamino, di(C1-C6-alkyle)amino, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1- C6-alkyle), -CO2H, et -CO2-(C1-C6)alkyle; Vect= CH3 H30 H3C OH O OH HO CH3 - 3 O 0 0I ú^ X X- HCC C H H3C N C OH CH -(W) N N H3C N H3C N CH OH W représente soit une liaison simple avec -(CH2)p-, soit un hétéroatome tel que O, S ou N, lié à -(CH2)p-; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; Z+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; n=O, 1; m=O 0, 1; p =2à10; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant Vect au sein de chaque molécule répondant à la formule générale IA. 58 2751328 7. Procédé de préparation d'un composé organosélénié de formule IA précitée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes (voir Schéma 1): a/ Préparer ou utiliser un dérivé 3-nitro-2-halogènophényl- acétonitrile correctement substitué, puis selon la série considérée: * soit bl/ hydrolyser le dérivé nitrile en dérivé amide, cl/ transformer celui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl/ ce composé aminé est N-acylé selon les procédures habituelles; eh/ ce dernier est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazoline correspondant, fl/ le derivé hétérocyclique ainsi obtenu est éventuellement hydrolysé en amine correspondante pour éventuellement être N-alkylé selon les procédures habituelles; gl/ enfin, le dérivé ainsi obtenu est éventuellement oxydé selon les procédures usuelles; * soit b2/ réduire le dérivé nitrile en dérivé aminé à l'aide d'un réducteur tel que par exemple le borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofuranne, c2/ ce composé aminé est N-acylé selon les procédures habituelles; d2/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazine correspondant, e2/ le derivé hétérocyclique ainsi obtenu est éventuellement hydrolysé en amine correspondante pour éventuellement être N-alkylé selon les procédures habituelles; f2/ enfin, le dérivé ainsi obtenu est éventuellement oxydé selon les procédures usuelles; * soit b3/ mono- ou di-alkyler le dérivé nitrile en dérivé amine, 59 2751328 c3/ ce composé aminé est N-acylé selon les procédures habituelles; d3/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazine correspondant, e3/ le derivé hétérocyclique ainsi obtenu est éventuellement hydrolysé en amine correspondante pour éventuellement être N-alkylé selon les procédures habituelles; f3/ enfin, le dérivé ainsi obtenu est éventuellement oxydé selon les procédures usuelles. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé sélénié de type nucléophile est de préférence un sel de sélénocyanate comme par exemple le sélénocyanate de potassium qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal (Se) et d'un sel de cyanure comme par exemple le cyanure de potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le sel de cuivre peut être un sel cuivreux (Cul), tel que par exemple l'iodure cuivreux. 10. Procédé selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique polaire est de préférence le diméthylformamide. 11. Procédé selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que l'oxydant éventuellement utilisé peut être un peracide, tel que l'acide métachloro- perbenzoïique, ou le peroxyde d'hydrogène.