Brevet FR2759293A1 — publié le 19980814

La présente invention concerne une nouvelle formulation du cisplatine pour administration orale. Le cisplatine est un agent anticancéreux connu pour son efficacité mais aussi pour ses effets secondaires notables, observés lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, notamment néphrotoxicité, toxicité gastrointestinale (nausées, vomissements) neurotoxicité et myélosuppression modérée. La néphrotoxicité induite par le cisplatine peut être atténuée par hydratation saline intraveineuse et par diurèse. Depuis ces vingt-cinq dernières années, des recherches ont été menées sur des analogues du cisplatine. Seulement douze de ces analogues ont été évalués au cours d'essais cliniques : certains se sont avérés encore plus toxiques que le cisplatine et aucun n'a montré une activité anticancéreuse supérieure au cisplatine. Les chercheurs se sont donc tournés vers l'étude de la réduction de toxicité du cisplatine plutôt que vers celle de nouveaux analogues. Un premier axe de recherche concerne l'administration orale du cisplatine chez les animaux. Les études réalisées par Siddik Z.H. et al. et présentées au 74ème congrès de l'Association Américaine de Recherche contre le Cancer en mars 1984 ont permis d'évaluer l'activité anticancéreuse du cisplatine administré par voie orale chez des souris atteintes de plasmacytome - ADJ/PLA. La concentration plasmatique en platine a atteint un pic de 4,3 yg/ml au bout de 30-60 minutes pour une dose de 50 mg/kg. La biodisponibilité chez la souris était de 31-36 k et l'incidence de la néphrotoxicité était seulement de 20 Co. Hasegawa Y. et al. confirment sur des muridés, dans Chem. Pharm. Bull. 33(12), 5511-5514, 1985, que le cisplatine passe dans le sang après administration orale et qu'il est efficace dans ces conditions contre les tumeurs solides. Binks S.P. et al. démontrent dans Biochemical Society Transactions, 616th Meeting, London, 14, 694 (1986), que l'absorption du cisplatine après administration orale est tellement rapide que la concentration plasmatique en platine atteint son maximum en moins de deux heures. Les taux les plus élevés de platine sont observés dans les reins. L'analyse au microscope électronique des tissus excisés 48 heures après l'administration orale du cisplatine ne révèle que peu de changements dans les reins, tandis que pour une administration intraveineuse, les symptômes de néphrotoxicité sont observables. Howell S.B. dans Plenum Press. New York, p. 93 (1991) et Harrap K.R. et al. dans Adv. Enzyme Regul. 31 (31), 1991, révèlent que le degré d'activité du cisplatine administré par voie orale est moindre que celui obtenu par voie parentérale et que des doses plus élevées sont nécessaires pour une administration orale en raison de la biodisponibilité relativement faible du cisplatine dans ce cas. En conséquence, aucun essai clinique n'a été conduit sur l'homme parce que la biodisponibilité du cisplatine administré par voie orale était trop faible comparé aux formulations intraveineuses classiques. Un deuxième axe de recherche concerne l'association de faibles doses de cisplatine avec d'autres modes de thérapie. T. Shirasaka a proposé dans Cancer Chemother. Pharmacol., 32, 167-172 (1993), et dans Jpn. J. Cancer Chemother. 2/(7) 1025-1028 (1994), une thérapie qui consiste à combiner l'administration de 5-fluoro-uracil et du cisplatine à faible dose. Il suggère une thérapie de quatre semaines, qui consiste à administrer une perfusion de 5-fluoro-uracil associée à une dose intraveineuse de 5-6mg/jour de cisplatine. L'efficacité anticancéreuse de cette thérapie sur les tumeurs solides des rongeurs étudiés est supérieure à celle du 5-fluoro-uracil seul ou du cisplatine seul et sa toxicité est moindre. De nombreuses études effectuées au Japon ont montré qu'avec un régime à faible dose, le cisplatine associé à du 5-fluoro-uracil est efficace dans le traitement de divers cancers, de surcroît sa toxicité est amoindrie. Il n'est alors plus nécessaire d'avoir recours à une hydratation par voie intraveineuse pour prévenir la néphrotoxicité. Il a par ailleurs été démontré dans Chemotherapy, 1996, Vol/Iss/Pg 42/6 (452-458) que le cisplatine à faible dose peut aussi être associée à du S1, médicament antitumoral de forme orale qui est un mélange tegafur/5chloro-2,4-dihydroxypyridine/acide oxonique dans une proportion molaire 1/0,4/1, découvert par T. Shirasaka. D'autres associations du cisplatine à faible dose sont aussi possibles avec d'autres anticancéreux tels que, mais non limités, à l'association de la vinblastine avec la bléomycine, l'association de l'étoposide avec la bléomycine, ou encore du paclitaxel. En outre, Ducreux M. et al. dans Annals of Oncology, 5 (Suppl. 8), 81 (1994), ont montré que l'association de la radiothérapie et d'une administration quotidienne de 4-6 mg/m2 de cisplatine par voie intraveineuse pendant 4-6 semaines améliorait l'activité anticancéreuse et réduisait les effets secondaires. Il n'existe actuellement aucune formulation orale du cisplatine et l'objet de la présente invention est de fournir une forme orale sèche sous forme de microgranules à libération contrôlée contenant du cisplatine. On entend par libération contrôlée, une libération instantanée ou prolongée dans le temps. Cette formulation fournit avantageusement une biodisponibilité supérieure à celle du cisplatine de forme injectable administré oralement et une toxicité gastrointestinale acceptable. Après une administration intraveineuse, la concentration plasmatique en platine augmente puis diminue rapidement, ce qui engendre des fluctuations de concentration importantes et crée des périodes de sous et de surconcentration thérapeutique , responsables de la néphrotoxicité et des nausées-vomissements. La formulation microgranules à libération contrôlée selon l'invention permet avantageusement de libérer le principe actif plus régulièrement et d'éviter des pics plasmatiques en maintenant un taux sanguin suffisamment élevé pour obtenir l'effet thérapeutique voulu, sans toutefois atteindre des niveaux toxiques pouvant entraîner des effets secondaires pour le patient, en raison de la large répartition des granules le long du tube digestif. La formulation selon l'invention permet également de maintenir la concentration plasmatique constante sur une période de temps plus longue, de diminuer les variations inter- et intra-individuelles grâce à une surface d'échange élevée et évite la libération d'une quantité importante de principe actif localisée en un point de la muqueuse digestive. Un avantage de la forme orale selon l'invention est d'être utilisable par le patient lui-même à son domicile ; ainsi le patient n'a plus à recourir à des administrations intraveineuses fréquentes à l'hôpital qui nécessitent une assistance professionnelle. De plus, pour les patients hospitalisés, la forme orale selon l'invention améliore la qualité de vie en réduisant le temps passé -à l'hôpital et en les affranchissant de traitements pénibles, en particulier dans le cas de perfusions à raison de 100 heures/semaine. Les microgranules selon l'invention sont caractérisés en ce que chaque microgranule comprend un microgranule immédiat sur lequel est monté un revêtement contenant un agent d'enrobage permettant la libération contrôlée du cisplatine et/ou d'autres principes actifs, ledit microgranule immédiat étant constitué soit d'un mélange d'excipients, de cisplatine et éventuellement d'autres principes actifs, soit d'un grain support neutre enrobé d'un mélange d'excipients, de cisplatine et éventuellement d'autres principes actifs. L'agent d'enrobage permettant la libération contrôlée du cisplatine ou éventuellement d'autres principes actifs est constitué d'un ou plusieurs polymères d'enrobage pharmaceutiquement acceptables, choisis en particulier parmi les polymères cellulosiques ou parmi les copolymères d'acide méthacrylique et préférentiellement les poly(éthylacrylate, méthylméthacrylate) commercialisés sous la marque Eudragit NE 30du. Le revêtement contenant l'agent d'enrobage décrit précédemment est constitué d'un seul polymère, ou éventuellement d'un mélange de polymères et/ou d'une succession de couches de polymères. Eventuellement, il peut être associé au polymère de la couche d'enrobage assurant la libération contrôlée, différents additifs usuels en particulier un agent lubrifiant et / ou un agent plastifiant et/ou un agent tensioactif. L'agent lubrifiant est constitué d'un lubrifiant usuel pharmaceutiquement acceptable, en particulier le talc. L'agent plastifiant est constitué d'un agent plastifiant pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les esters aliphatiques tels que les esters d'acides citrique, phtalique, oxalique, et préférentiellement le triéthylcitrate. Le tensioactif peut être de type anionique, cationique, amphotère ou préférentiellement de type non ionique, en particulier le polysorbate 80 commercialisé sous la marque Montanox 809. Avantageusement il peut être appliqué sur le microgranule immédiat une couche dite d'enrobage protecteur ou de prémontage ; cette couche intercalaire ayant pour rôle d'isoler le principe actif du polymère utilisé dans la couche d'enrobage décrite ci-dessus. L'addition du chlorure de sodium permet de renforcer la stabilité du principe actif cisplatine. Le mélange d'excipients comprend donc avantageusement du chlorure de sodium. Les microgranules selon l'invention sont caractérisés par une teneur en cisplatine comprise entre 25 et 350 mg/g, et préférentiellement entre 50 et 60 mg/g. La présente invention concerne également le procédé de préparation des microgranules à libération contrôlée contenant du cisplatine selon l'invention. Le procédé consiste en un montage du cisplatine sur les grains supports neutres par pulvérisation d'une suspension de cisplatine en milieu hydro-alcoolique, alcoolique, et préférentiellement en milieu aqueux. La suspension aqueuse de montage contient un agent stabilisant comme le chlorure de sodium, un ou plusieurs agents liants comme lthydroxypropylméthylcellulose et le polyéthylèneglycol. Eventuellement, il peut être ajouté à la suspension de montage, un agent tensioactif tel que décrit précédemment. Les microgranules immédiats une fois enrobés par l'agent d'enrobage permettant la libération contrôlée du cisplatine peuvent être lubrifiés avec du talc. Les solvants utilisés dans les étapes de préparation des microgranules de la présente invention peuvent être de nature aqueuse, alcoolique et/ou hydroalcoolique. Préférentiellement, l'eau sera utilisée comme unique solvant lors du procédé de fabrication. Les microgranules selon l'invention peuvent être obtenus par extrusion-sphéronisation en mélangeant en une seule étape le cisplatine, des agents liants et des agents stabilisants en milieu aqueux. Les microgranules décrits dans la présente invention sont obtenus par utilisation de tout équipement adéquat pour la préparation et l'enrobage de microgranules, bien connu de l'homme du métier et en particulier les équipements de type turbine conventionnelle, turbine perforée, lit d'air fluidisé, extruseur et sphéronisateur. La présente invention a également pour objet une préparation pharmaceutique contenant les microgranules de cisplatine à libération contrôlée selon l'invention, éventuellement obtenus selon le procédé décrit cidessus, en une quantité permettant d'obtenir une dose unitaire comprise entre 10 et 50 mg de cisplatine. La présente invention concerne une préparation pharmaceutique contenant un mélange de microgranules de cisplatine à libération contrôlée et d'un agent anticancéreux, par exemple le fluoro-uracil, le S1, l'association de la vinblastine avec la bléomycine, l'association de l'étoposide avec la bléomycine, ou le paclitaxel, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse. La présente invention concerne enfin l'utilisation des microgranules selon l'invention pour fabriquer un médicament à administrer par voie orale destiné à être utilisé en polychimiothérapie ou en association avec une radiothérapie pour obtenir une concentration sanguine moyenne en cisplatine comprise entre 0,5 et 1,0 Hg/ml. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les pourcentages sont exprimés en masse sauf indication contraire. Exemple 1 : Protocole de préparation de microgranules immédiats par montage du cisplatine sur grains neutres. Préparation de la suspension de montage. - Pour une quantité de cisplatine de 100 g peser les excipients de montage dans les proportions adéquates, - Placer le solvant ou le mélange de solvant dans un récipient sous agitation, - Ajouter lentement le liant ou le mélange de liants, agiter jusqu'à obtenir une solution homogène, - Ajouter le principe actif au moment du montage, agiter jusqu'à obtenir une suspension homogène. Montage du principe actif sur les grains supports neutres - Placer la quantité nécessaire de Neutres 20 (commercialisées par la société Np-pharm) dans l'appareil retenu pour le montage du principe actif. - Effectuer le montage du principe actif, sur les Neutres 20 , par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus, - Tamiser la masse de microgranules obtenue, - Sécher les microgranules en turbine à température ambiante. Exemple 2 : Préparation des microgranules immédiats A Pour une quantité de cisplatine de 100g peser les excipients de montage suivants dans les proportions indiquées PEG 4000 18g 75% de l'extrait sec PHARMACOAT 6039 9g 25% de l'extrait sec EAU PURIFIEE 10g 5% du solvant ALCOOL ETHYLIQUE 95% 190g 95% du solvant Formule finale CISPLATINE 22,3% NEUTRES 20 72,4% PEG 4000 4,0% PHARMACOAT 603 8 1,3% TENEUR THÉORIQUE 223 mg/g Exemple 3 : Préparation des microgranules immédiats B Pour une quantité de cisplatine de 100 g peser les excipients de montage suivants dans les proportions indiquées PEG 4000 18,2 g 30,5 % de l'extrait sec PHARMACOAT 6039 6,0 g 10,1 % de l'extrait sec CHLORURE DE SODIUM 30,2 g 50,7 % de l'extrait sec MONTANOX 809 5,2 g 8,7 % de l'extrait sec EAU PURIFIÉE 303,0 g 100% du solvant Formule finale CISPLATINE 5,5% NEUTRES 20 91,3% PEG 4000 1,0% PHARMACOAT 6039 0,3% MONTANOX 809 0,3% CHLORURE DE SODIUM 1,6% TENEUR THÉORIQUE 55 mg/g Exemple 4 : Préparation des microgranules immédiats C Pour une quantité de cisplatine de 100 g peser les excipients de montage suivants dans les proportions indiquées PEG 4000 18,0 g 28,0% de l'extrait sec PHARMACOAT 603 6,0 g 9,4 > . de l'extrait sec CHLORURE DE SODIUM 30,0 g 46,7% de l'extrait sec MONTANOX 80# 10,2 g 15,9% de l'extrait sec EAU PURIFIÉE 302,2 g 100% du solvant Formule finale CISPLATINE 5,4% NEUTRES 20 91,0% PEG 4000 1,0% PHARMACOAT 603 0,3% MONTANOX 80# 0,7% CHLORURE DE SODIUM ~ 1,6% TENEUR THÉORIQUE 54 mg/g Exemple 5 : Préparation des microgranules immédiats D Pour une quantité de cisplatine de 100 g peser les excipients de montage suivants dans les proportions indiquées PEG 4000 18,0 g 28,0% de l'extrait sec PHARMACOAT 603 6,0 g 9,4s de l'extrait sec CHLORURE DE SODIUM 30,0 g 46,7% de l'extrait sec MONTANOX 80# 10,2 g 15,9% de l'extrait sec EAU PURIFIÉE 299,6 g 100% du solvant Formule finale CISPLATINE 5,4% NEUTRES 20 91,0% PEG 4000 1,0% PHARMACOAT 6039 0,3% MONTANOX 80 0,6% CHLORURE DE SODIUM 1,7% TENEUR THÉORIQUE 54 mg/g Exemple 6 : Préparation des microgranules immédiats E Pour une quantité de cisplatine de 100 g peser les excipients de montage suivants dans les proportions indiquées PEG 4000 18 g 72% de l'extrait sec PHARMACOAT 6039 6 g 24% de l'extrait sec CHLORURE DE SODIUM 1 g 4% de l'extrait sec EAU PURIFIÉE 1 240 g 100% du solvant Formule finale CISPLATINE 5,5 NEUTRES 20 93,1% PEG 4000 1,0% PHARMACOAT 6039 0,3% CHLORURE DE SODIUM 0,1% TENEUR THÉORIQUE 55 mg/g Exemple 7 : Protocole de préparation de microgranules à libération prolongée Préparation de la suspension d'enrobage - Peser les excipients d'enrobage dans les proportions adéquates, - Placer le solvant ou le mélange de solvants dans un récipient sous agitation, - Ajouter lentement l'agent d'enrobage ou le mélange d'agent d'enrobage, agiter jusqu'à obtenir une solution homogène. - Ajouter lentement les différents additifs, agiter jusqu'à obtenir une suspension homogène, - Maintenir l'agitation durant toute la phase d'enrobage. Enrobage des microgranules - Placer une fraction des microgranules immédiats obtenus selon le protocole de l'exemple 1 dans le matériel retenu pour l'enrobage, - Effectuer l'enrobage des microgranules par pulvérisation continue de la suspension décrite ci dessus, - Tamiser la masse de microgranules obtenue, - Sécher les microgranules à température ambiante, - Répéter cette suite d'opérations le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique désirée. Exemple 8 : Préparation des microgranules à libération prolongée Al Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT L 30 DE 10,0g Extrait sec d'eudragitE = 30% de la masse d'EudragitE pesée TRIETHYL CITRATE 0,3g Extrait sec de TRIETHYL CITRATE = 10% d'extrait sec d'EudragitE EAU PURIFIEE 5,0g Solvant de dilution = 50% de la masse d'EudragitE pesée Enrober les microgranules immédiats A de l'exemple 2 Formule finale CISPLATINE 18,2% NEUTRES 20 59,1% PEG 4000 3,3k PHARMACOAT 6039 1,1% EUDRAGIT L 100-559 0,8k EUDRAGIT L 30 DE 10,2% EUDRAGIT NE 30 DE 1,0% TRIETHYL CITRATE 1,0% TALC 5,3h TENEUR THÉORIQUE 182 mg/g Exemple 9 : Préparation des microgranules à libération prolongée A2 Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT S 100# 12,0 g Solution 6,1 g Extrait sec d'ammoniaque d'ammoniac = 0.85% concentrée à 17 g/l de l'extrait sec d'EudragitE TRIETHYL CITRATE 6,0 g Extrait sec de TRIETHYL CITRATE =50% de l'extrait sec d'EudragitE TALC 4,0 g Extrait sec de TALC = 1/3 de l'extrait sec d'EudragitE EAU PURIFIÉE 35,9 g Solvant de dilution =50% de la masse d'EudragitE pesée Enrober les microgranules immédiats A de l'exemple 2 Formule finale CISPLATINE 20,7% NEUTRES 20 67,2% PEG 4000 3,8k PHARMACOAT 6039 1,2% EUDRAGIT S 1009 3,77% AMMONIAC 0,03% TRIETHYL CITRATE 1,4% TALC 1,9% TENEUR THÉORIQUE 207 mg/g Exemple 10 : Préparation des microgranules à libération prolongée El Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT L 30 DE 10,0 g Extrait sec d'Eudragit# = 30% de la masse d'EudragitE pesée TRIETHYL CITRATE 0,3 g Extrait sec de TRIETHYL CITRATE = 10% de l'extrait sec d'Eudragit# EAU PURIFIÉE 5,0 g Solvant de dilution = 50% de la masse d'EudragitE pesée Enrober les microgranules immédiats E de l'exemple 6 Formule finale CISPLATINE 4,5% NEUTRES 20 75,35% PEG 4000 0,8h PHARMACOAT 603 0,3k CHLORURE DE SODIUM 0,05% EUDRAGIT L 30 8 9,0% TRIETHYL CITRATE 0,9% TALC 9,1% TENEUR THÉORIQUE 45 mg/g Exemple 11: Préparation des microgranules à libération prolongée E2 Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT NE 30 DE 10,0 g Extrait sec d'EudragitE 30% de la masse d'Eudragit8 pesée EAU PURIFIÉE 5,0 g Solvant de dilution = 50% de la masse d'EudragitE pesée Enrober les microgranules immédiats E de l'exemple 6 Formule finale CISPLATINE 5,4% NEUTRES 20 91,3% PEG 4000 0,95% PHARMACOAT 6039 0,3% CHLORURE DE SODIUM 0,05% EUDRAGIT NE 30 DE 1,0% TALC 1,0% TENEUR THÉORIQUE 54 mg/g Exemple 12 : Préparation des microgranules à libération prolongée E3 Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT NE 30 DE 10,0 g Extrait sec d'EudragitE 30 de la masse d'EudragitE pesée EAU PURIFIÉE 5,0 g Solvant de dilution = 50% de la masse d'EudragitE pesee Enrober les microgranules immédiats E de l'exemple 6 Formule finale CISPLATINE 5,3% NEUTRES 20 89,6% PEG 4000 0,95% PHARMACOAT 8 0,3s CHLORURE DE SODIUM 0,05% EUDRAGIT NE 30 DE 1,9% TALC 1,9% TENEUR THÉORIQUE 53 mg/g Exemple 13 Préparation des microgranules à libération prolongée E4 Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT NE 30 DE 10,0 g Extrait sec d'Eudragit8= 30% de la masse dEudragitE pesée TALC 3,0 g Extrait sec de TALC = 100% de l'extrait sec d'EudragitE EAU PURIFIEE 5,0 g Solvant de dilution = 50% de la masse d'EudragitE pesée Peser les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées EUDRAGIT L 30 DE 10,0 g Extrait sec d'Eudragite = 30% de la masse d'EudragitE pesée TALC 3,0 g Extrait sec de TALC = 100% de l'extrait sec d'EudragitE TRIETHYL CITRATE 0,3 g Extrait sec de TRIETHYL CITRATE = 10% de l'extrait sec d'Eudragite EAU PURIFIEE 5,0 g Solvant de dilution = 50% de la masse d'Eudragite pesée Enrober les microgranules immédiats E de l'exemple 6 Formule finale CISPLATINE 4,4 % NEUTRES 20 74,8 % PEG 4000 0,8% PHARMACOAT 603 0,3% CHLORURE DE SODIUM 0,04% EUDRAGIT NE 30 DX 0,8% EUDRAGIT L 30 DQ 8,56% TRIETHYL CITRATE 0,9% TALC 9, 4k TENEUR THÉORIQUE 44 mg/g Etude clinique Biodisponibilité chez l'animal La biodisponibilité du cisplatine microgranules est comparée soit à celle du cisplatine administré classiquement par voie I.V. (biodisponibilité absolue) soit à celle de la formulation injectable administrée par voie orale (biodisponibilité relative) chez le chien, le rat et le singe après administration unique ou répétée (1 administration quotidienne pendant 7 jours). Des prises de sang sont effectuées 15 min, 30 min, 1,2,4,8 et 24 heures après l'administration orale ou I.V. du cisplatine. La concentration plasmatique en platine total est déterminée par absorption atomique spectrophotométrique. Les tableaux 1 et 2 ci-dessous regroupent la moyenne des résultats obtenus en ce qui concerne la biodisponibilité absolue et la biodisponibilité relative. Tableau 1 : BIODISPONIBILITE ABSOLUE A Al CDDP IV E2 E3 administré per-os Chien-n=3 63,4% 46,0% 47,3% 66,1% 49,0% 1mg/Kg Singe-n=3 17,3% 11,4% 8,0 % 13,7% 7,7 lmg/kg Rat-n=3 47,7% 41,9% 44,2k lmg/Kg Tableau 2 : BIODISPONIBILITE RELATIVE PAR RAPPORT A LA FORMULATION INJECTABLE ADMINISTREE PER OS CHEZ LE RAT E El E2 E3 E4 Administration unique 2mg/kg 117% 118% 138% 69% 163% n=4 Administration répétée 173% 249% 206% 164% 128% 0, smg/kg/j pendant 7 jours n=5 Par ailleurs, les concentrations plasmatiques résiduelles en cisplatine sont mesurées chez le rat après administration des formulations décrites dans la présente invention comparativement à la formulation injectable administrée per os à raison de 2mg/kg/j pendant 7 jours consécutifs en une prise unique journalière. Les résultats sont illustrés par les courbes présentées en annexe figures 1 et 2. La figure 1 représente la concentration plasmatique en cisplatine en fonction du temps de cinq groupes de cinq rats auxquels on a respectivement administré 2 mg/kg/jour de microgranules E, E2, E3, E4 par voie orale et du cisplatine injectable administré per os, pendant 7 jours consécutifs à raison d'un prise unique par jour. La concentration plasmatique en cisplatine est mesurée 24 heures après chaque administration. La figure 2 représente la concentration plasmatique en cisplatine en fonction du temps de trois groupes de cinq rats auxquels on a respectivement administré des microgranules B et C par voie orale et du cisplatine injectable administré per os dans les mêmes conditions que celles de la figure 1. L'ensemble de ces résultats montre que - l'absorption digestive des formulations orales cisplatine microgranules selon l'invention est supérieure à celle de la formulation injectable administrée per os chez l'ensemble des espèces testées, que ce soit après administration unique ou répétée, - les concentrations plasmatiques en platine mesurées après administration du cisplatine microgranules selon l'invention sont plus prolongées que celles obtenues après administration orale d'une dose équivalente d'une formulation injectable. Toxicologie aiguë et histopathologie chez le chien de race Beagle traité par des microgranules E2 L'objet de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de cisplatine microgranules E2 chez le chien après l'administration d'une dose unique. Un total de 6 chiens mâles et 6 chiens femelles est utilisé. Des doses de 0,2, 0,5, 1,0 et 2,0 mg/kg de cisplatine microgranules par voie orale et une dose de 1 mg/kg de cisplatine de marque CisplatylE par voie intraveineuse sont administrées aux animaux. La concentration plasmatique en platine est mesurée 30 min, 1, 4 et 24 heures après l'administration. L'examen histopathologique est réalisé à la fin du 14ème jour. Les animaux auxquels on a administré 1 ou 2 mg/kg de cisplatine microgranules et 1 mg/kg de cisplatine I.V. ont souffert de vomissements. On a noté des cas de diarrhées chez les animaux traités avec 1 mg/kg de cisplatine I.V. et 2 mg/kg de cisplatine microgranules. La dose orale de cisplatine microgranules 2 mg/kg a également provoqué une perte de poids, une diminution de la prise de nour-iture, une diminution de poids de la rate et du thymus, un ulcère duodénal chez un chien et de légères lésions rénales. L'examen histopathologique montre que presque tous les animaux traités par 1,0 mg/kg et 2,0 mg/kg de cisplatine microgranules souffrent d'hypoplasie de la moelle osseuse modérée fonction de la dose de cisplatine-administrée. La dose orale de cisplatine microgranules 1 mg/kg induit des effets toxiques moindres que la dose de cisplatine I.V. 1 mg/kg. Par ailleurs, ces effets toxiques ne sont pas irréversibles. Les doses plus faibles de cisplatine microgranules administrées par voie orale sont particulièrement bien tolérées et on ne remarque que des changements de peu d'importance dans l'intestin. La dose maximale tolérée (DMT) de cisplatine microgranules E2 chez le chien après l'administration d'une dose unique se situe donc entre 1,0 mg/kg et 2,0 mg/kg. La biodisponibilité absolue de platine se situe entre 41 et 77% (moyenne 64W). De plus, la variabilité inter animaux est très faible en ce qui concerne les concentrations plasmatiques maximales. Toxicologie subaiguë chez le chien de race Beagle après administration de doses répétées de cisplatine microgranules E2 Des doses de zéro (gélules vides), 0,25 et 1,0 mg/kg/jour de cisplatine microgranules sont administrées à des chiens mâles (3 par groupe) sur une période de 4 semaines. Le poids des chiens est contrôlé deux fois par semaine, la prise de nourriture et d'eau est vérifiée une fois par semaine. Des examens biochimiques et hématologiques du sang ainsi que des urines sont pratiqués avant et après l'expérimentation. Les concentrations sanguines en platine sont mesurées une fois par semaine par absorption atomique spectrométrique. L'examen histopathologique et macroscopique est réalisé à la fin de l'expérimentation. Dans le groupe de 1,0 mg/kg L'autopsie montre des lésions hémorragiques du pylore, du duodénum et de la région iléo-caecale du colon. L'examen histopathologique montre que presque tous les animaux traités par 1,0 mg/kg de cisplatine microgranules souffrent d'hypoplasie de la moelle osseuse prononcée, d'érosion dans la région gastrointestinale, de dégénération granulaire des tubules rénaux et de lésions nécrotiques des testicules. Dans le groupe de 0,25 mg/kg La tolérance générale est satisfaisante pendant toute la durée du traitement, avec une légère réduction de prise de nourriture. L'examen histopathologique révèle une légère hypoplasie de la moelle osseuse. Biodisponibilité absolue chez l'homme des microgranules E2 Huit malades ayant un cancer d'une nature sensible au cisplatine reçoivent en fonction de la randomisation une dose unique de 10 mg/m2 de cisplatine soit oralement sous forme de microgranules E2 (gélules à 2,5 et 5 mg) soit en perfusion intraveineuse de 30 minutes (CISPLATYL BELLON). Les taux plasmatiques de platine total sont mesurés avant l'administration des médicaments, puis 15 min, 30 min, 45 min, lh, lh30, 2h, 4h, 8h, 12h et 24h après l'administration des médicaments. Quatre premiers malades ont reçu les microgranules E2 et quatre autres malades ont reçu le CISPLATYLs BELLON par voie intraveineuse. La biodisponibilité absolue varie entre 30% et 46% (moyenne 40.4%) et la variabilité inter-sujets après administration de microgranules E2 est modérée et similaire à celle observée après administration de CISPLATYLS IV (CV%=18% et 17% respectivement). REVENDICATIONS 1. Microgranules à libération contrôlée, caractérisés en ce qu'ils contiennent du cisplatine. 2. Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que chaque microgranule comprend un microgranule immédiat sur lequel est monté un revêtement contenant un agent d'enrobage permettant la libération contrôlée du cisplatine et/ou d'autres principes actifs, ledit microgranule immédiat étant constitué soit d'un mélange d'excipients, de cisplatine et éventuellement d'autres principes actifs, soit d'un grain support neutre enrobé d'un mélange d'excipients, de cisplatine et éventuellement d'autres principes actifs. 3. Microgranules selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage permettant la libération contrôlée du cisplatine ou éventuellement d'autres principes actifs est un polymère cellulosique ou un copolymère d'acide méthacrylique. 4. Microgranules selon la revendication 3, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage est un poly(éthacrylate, méthylméthacrylate). 5. Microgranules selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisés en ce que le revêtement contenant l'agent d'enrobage est constitué d'un seul polymère, ou d'un mélange de polymères et/ou d'une succession de couches de polymères. 6. Microgranules selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisés en ce que l'on associe à l'agent d'enrobage un agent lubrifiant, comme le talc, et/ou un agent plastifiant, comme le triéthylcitrate, et/ou un agent tensioactif, comme le polysorbate 80. 7. Microgranules selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisés en ce qu'une couche d'enrobage protecteur est montée entre le microgranule immédiat et le revêtement contenant l'agent d'enrobage. 8. Microgranules selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisés en ce que le mélange d'excipients comprend du chlorure de sodium. 9. Microgranules selon l'une des revendications 2 à 8, caractérisés en ce que leur teneur en cisplatine est comprise entre 25 et 350 mg/g. 10. Microgranules selon la revendication 9, caractérisés en ce que leur teneur en cisplatine est comprise entre 50 et 60 mg/g. 11. Procédé de préparation de microgranules selon l'une des revendications 2 à 10, caractérisé en ce qu'un montage du cisplatine sur grains supports neutres est réalisé par pulvérisation d'une suspension de montage de cisplatine en milieu hydroalcoolique, alcoolique, ou en milieu aqueux. 12. Procédé de préparation de microgranules selon la revendication 11, caractérisé en ce que la suspension de montage est de nature aqueuse et contient un agent stabilisant comme le chlorure de sodium, un ou plusieurs agents liants comme l'hydroxypropylméthylcellulose et le polyéthylèneglycol, et un agent tensioactif. 13. Procédé de préparation de microgranules selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que les microgranules immédiats enrobés par l'agent d'enrobage sont lubrifiés avec du talc. 14. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient des microgranules selon l'une des revendications 1 à 10 ou obtenus par le procédé selon les revendications 11 à 13, en une quantité permettant d'obtenir une dose unitaire comprise entre 10 et 50 mg de cisplatine. 15. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange de cisplatine et d'un agent anticancéreux comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse. 16. Préparation pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'agent anticancéreux est le fluoro-uracil, le S1, l'association de la vinblastine avec la bléomycine, l'association de l'étoposide avec la bléomycine ou le paclitaxel. 17. Utilisation des microgranules selon les revendications 1 à 10 ou obtenus par le procédé selon les revendications 11 à 13, pour fabriquer un médicament à administrer par voie orale destiné à être utilisé en polychimiothérapie ou en association avec une radiothérapie pour obtenir une concentration sanguine moyenne en cisplatine comprise entre 0,5 et 1,0 pg/ml.