Brevet FR2757158A1 — publié le 19980619

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide 4-(1-pipérazinyl)benzoïque qui sont utiles dans le traitement du diabète. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle: Arest choisi parmi - un groupe aryle mono, bi ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle, indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrannyle, dibenzofuryle, carbazolyle et benzothiazinyle, le groupe Ar pouvant porter I à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyl.(C3-C8)alcoyle(C1-C6) alcoxy en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1 - C6)alcoyle(C,-C6), cycloalcoyl(C3-C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1-C6), alcoxy (C,-C6)alcoyle (C1-C6), aryle en C6-C14; hétéroaryle en C6-C14; hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(Cs-C1 s)alcoyle(Çl-Cs) aryl(C6- C14)alcoyl(C1-C6)aryle(CrC14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1 Ce), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy, aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(Ci- C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl C8)carbonylamino, ou deux de ces substituants formant un groupe méthylénedioxy. R1, R2 et R3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8;, alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6), un groupe cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6) ou cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1 - C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe aryle en C6-C,4, hétéroaryle en C6-C,4, hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6 C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)oxy-alcoyle(C1-C6), ou encore R1 forme avec l'atome d'azote sur lequel R1 est fixé et le groupe Ar un noyau choisi parmi indolinyle, quinolyle, indolyle et tétrahydroquinolyle RA, Rs, R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-Ce; cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1- C6), alcoxy en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3Cs)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1 - Ce)alcoyle(c1-ce)l alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C8), aryle en C6-C14, aryl(C6C14)alcoyle(C1 -C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C,4)oxy, aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1-C6), aryl(C1-C14)alcoxy(C1-C6) aryl(C6 C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1-C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, amino, alcoxy(C1 -C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1 -C6)thio, alcoyl(C1 - C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)- sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C8)carbonylamino; deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylènedioxy, les différents groupes aryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, alcoxy en C1-C8, un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, nitro et amino, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle. Les groupes alcoyle en C1-C8 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en Ci-Ce peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épi mètres des composés de formule générale (I). Les composés de formule générale (I) possèdent une fonction acide carboxylique et peuvent être salifiés, se présentant alors sous la forme de sels avec des bases. Des exemples de sels avec des bases des composés de formule générale (I) incluent les sels pharmacologiquement acceptables tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de calcium et autres sels du même type. Les composés de formule générale (I) peuvent également être salifiés avec des amines afin de former des sels pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple, les composés de formule générale (I) pourront être salifiés avec la glucamine, la N-méthylglucamine, la N,Ndiméthylglucamine, I'éthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine ou la lysine. Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote basiques et peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides minéraux ou organiques. Des exemples de sels avec des acides, des composés de formule générale (I) incluent les sels pharmaceutiquement acceptables tels que, et ceci de façon non exhaustive, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le succinate, maléate, fumarate, malate, tartrate et les sulfonates comme le méthane sulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate. Parmi les composés de formule générale (I) selon l'invention, on citera plus particulièrement, à titre de composé préféré, I'acide 44-(2(N-isoprnpyl-N-phényl-amino)-2-oxoéthyl]-I -pipérnzinyl}- benzoïque, I'acide 44-!2-(N-[2,6-diméthylphényl]amino)-2-oxoéthyli-I - pipérazinyl)benzoïque et l'acide 4-(4-[2-( N-[2,6-diisopropylphényl]amino)- 2-oxoéthyl]-1 -pi pérazi nylbenzoïque. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale (I). Un procédé de préparation selon l'invention comprend la réaction d'une amine aromatique de formule générale (Il): dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis précédemment, avec un halogénure d'halogénoacyle de formule générale (III): dans laquelle Ha représente un atome de chlore ou de brome, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, pour former un composé de formule générale (IV); dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et Hal sont tels que définis précédemment,et la réaction du composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V): dans laquelle RA, Rs et R6 sont tels que définis précédemment et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C6, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine pour former le composé de formule générale (Vl): dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment. Dans le cas où R7 est un groupe alcoyle, le composé de formule générale (Vl) peut être hydrolysé par les moyens conventionnels, acide ou basique, pour donner le composé de formule générale (1): dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule (V) sont des composés connus. Ils peuvent être synthétisés selon la procédure décrite par V. PRELOG and Z. BLAZEK dans Collection Czechloslov. Chem. Communications 6, 21124 (1934) pour le 4-(1 -pipérazinyl)benzoate d'éthyle. A titre d'exemple le composé (VI), dans lequel R7 est un groupe alcoyle, peut être hydrolyse en présence d'un agent basique tel que la soude diluée. La séparation des énantiomères des composés de formule (I) peut être effectuée par recristallisation successive du sel de l'acide (I) avec une base optiquement active dans des solvants tels que l'acétone, I'acétate d'éthyle, I'isopropanol, puis déplacement du sel en acide optiquement actif par un acide minéral ou organique, selon une méthode classique. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement du diabète, notamment du diabète non insulinodépendant en raison de leur effet hypoglycémiant et de leur absence de toxicité aux doses actives. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, I'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. EXEMPLE 1 Préparation de l'acide 4 A - Préparation du 2-chloro-N-(4-chlorophényl) acétamide A 50 g de 4-chloroaniline et 108 g de carbonate de potassium dans 400 ml de chloroforme on ajoute, goutte à goutte, 34,5 ml de chlorure de chloroacétyle. On filtre ensuite le milieu réactionnel et on reprend le solide obtenu dans 1500 ml d'eau. Après 1h d'agitation, on filtre le solide en suspension et on lave abondamment à l'eau. On obtient ainsi 70,5 g de 2-chloro-N-(4-chlorophényl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est 1691700 C. IR (Kbr):1669 cm1 (C = O amide) RMN 'H: (DMSO/d6 200 MHz) #ppm 4,25 (2H, s, CH2), 7,30 (2H, d, protons phényle), 7,60 (2H, d, protons phényle), 10,40 (1H, s, NH). B - Préparation de l'ester éthylique de l'acide 444-f2-(4- chlorophénylamino)-2oxoéthyl]-1 -DiDérazinylbenzoTQue On fait réagir pendant une nuit à température ambiante sous agitation 25 g de 2-chloro-N-(4-chlorophényl)acétamide, 35,2 g de 4-(1pipérazinyl)benzoate d'éthyle et 80 g de carbonate de potassium dans 300 ml de DMF. On filtre le milieu réactionnel afin de séparer les insolubles et on coule le filtrat ainsi obtenu sur 1000 ml d'eau. Un solide cristallise. Ce solide est filtré et lavé à l'eau pour donner 39 g de l'ester éthylique de l'acide 4-(4-[2-chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-1-pipérazinyl)benzoïque sous forme d'un solide dont le point de fusion est 172-174 C. IR: (KBr)1686 cm1 (C = O ester) RMN 'H : (DMSO/de 200 MHz) #ppm 1,20 (3H, t, CH3), 2,50 (4H, s, 2CH2), 3,05 (2H, s, CH2), 3,20 6 54H, s, 2CH2), 4,05 (2H, q, CH2), 6,80 (2H, d, protons phényle), 7,20 (2H, d, protons phényle), 7,60 (4H, m, protons phényle), 9,80 (1H, s, NH). C - Préparation de l'acide 4-{4-12-(4-chlarophénvlamino)- 2-oxoéthvll-1 -pipérazinyl}benzoïque On porte au reflux, sous agitation pendant 1 h, 20 g de l'ester éthylique de l'acide 4{4-[2-(4-chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-1 - pipérazinyl}benzoïque, 165 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 150 ml d'éthanol. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 5. Un solide cristallise. Ce solide est filtré et lavé à l'méthanol pour donner 16,4 g du produit désiré brut. Une recristallisation, dans un mélange DMF/acétonitrile (111) donne 13,6 g d'acide 444-[2-(4- chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-l -pipérazinyl)benzoïque sous forme d'un solide blanc qui fond à 263-265 C. IR (Kbr):1676 cm-1 (C = O acide) RMN 'H: (DMSOId6 200 MHz) #ppm 2,7 (4H, s, 2CH2), 3,20 (2H, s, CH2), 3,40 (4H, s, 2CH2), 7,0 (2H, d, protons phényle), 7,40 (2H, d, protons phényle), 7,75 (4H, m, protons phényle), 9,90 (1H, s, NH), 12,40 (1H, s large, OH acide). On a rassemblé dans le tableau I ci-après les formules et caractéristiques des composés selon l'invention. TABLEAU I RMN 1H Compost Structure Pf en OC RMN & ppm N (K er) (200 MHz) ô ppm DMSO-d6 2.1 6(s.CH COOH 2.181r.8H) 1' - =:=Ol::W1 3.46(e,4H? 130N 199-201 7,O+7.lW+e,6Hi I7.93(d,2Si v HJC 9 321 1H DMSOd6 DMSO-dss -e 3.05 II 3.P61.4H1 2 4.871r.W) 2 I 188-190 7.261m{,d102H} 7 .771d,2H) 12.32(r.lH) I II DMSO-d6 1.0(d.8H) -eCOOH 2.40k.4H) I 2.75(..ZHl 3.25(.,4H1 4.82(m. I H) 7.2B(d,2H) 1 ?.601s,3HI ,L CH 1.80(d.2H) 12.36(r,H) DM80a6 FH /-COOH 2.7(.4H) 3.06(m.2H) I II o 3.40(r.4H) o 239-241 B.gg(d.W) 4 ANH4NJ 239-241 ss7.92611m 3H} 7.2(m.3H 7.81d 8.3(r.lHI 9.3(a.1 Hi 12.4(s,lHi TABLEAU I (suite) Composé Structure Pt N0 Structure (Kaflen (200 MH) & ppm DMS0d6 I I DMSO-d6 2701s,4HI g+COOH J 20{ 2HI l 7 .OOld,2Hl 5 CI N 263-265 7.75(m.4H > 99O 1H > -eN1N J 9.901g, 1 H > H CF3COOD CF8COOD 4.20(e,DH? 3.S6lr,3HI Ci l COOH OJ0w.lH > -e > 265 7(d.lH > 6 î-e Nv'N B.BO(d.lH) ;1.601d.3H) I 8.36(d.2H) OCH, H 3201s,3H} O.9O(e.2H > II 8.901r.2H) 8.101c1.2HI 7 S N) 206-207 8.101d.2HI CH, cFscooo; 4.1 61s,8H} CF3 0 COOH i 7.601m.3HI I-e 7.32(a.3H1 8 o N 4.46(..ZH > I-e 7.50(m.3H > ii N 259-261 8.1O(d.2HI H TABLEAU I (suite) composé Structure Pf en C RAISIN 1H N Structure (Köflar} (20Q MHz) 6 ppm CF3COOD 9.26(e.BH1 COOH COOH 4.661s,2H} 1~ 7,0018.2H} F -e 7.25(e.2H > 9 7.70(d.2H) 9 v N)4N J 2B3-26S 8.30(d.2H) H cF3COOD 1.12 > COOH 3.761q.2HI l 4.381m.10H} ON -e 7.1 7.3(d.2HI I Ir 7 7.461r.3H) 10 13s 201-203 7.67(d.2H) N S.28(d.2H > HÉ CF3COOD COOH 1 .941s.2HI 2.84(r.2H) o 4.g(m.lW) 4.19(m.1ZH > 7.1 2(rn.4H > Il 1-e)LvN 226-228 7.70(d.2H) 8.28b.2H) CF3COOD COOH 1.11(s,6H1 4.03+4.20(0+ s,8H1 CI 4A9(s.2H1 4.BBlr.lH1 12 > N)NJ 262-264 1.481r.2H) H3C 8 341 CH3 8.341r.2H) TABLEAU I (suite) Composé Structure oc en OC RMN 1H NO ruc (Kofl6r) (200 MHZ > 6 ppm CF3COOD COOH 1.0U ôH} F O I & Nw 4.7613.1HI 13 NN3' 233-236 7 061 4H) 4.75(e,1 H > 7.o6(..4H > 7.OO(s.2H > a.25(s.2H > H3C CH3 CF3COOD 4.26ze.8HI COOH 4.6(s.2H > íl T 7.26(s + m.6H1 14 0 7.8B(d.2HI c.clk, 267-259 8.20(d.W) H CF3COOD 2.28b.4HA 2.2S(s.4H 2.72(s.2H > COOH 2.97(r.4H) GE o N 9 6.941s.1HI 15NJ I-e 163-165 183-165 8.70(d.WI .70(d.2H1 O.95(d.2H > 7.1 3 tO 7.661d.2HI 12.101s.1H} 12.1O(i.lH > CF3COOD 2.29(,3H} A COOH 4.34(s,8H > 3 i 4.ssOIs,2H) H,C O 7.181. +m,4H1 6 '-eNNÔ' 259-261 H TABLEAU 1 (suite) Composé St ture Pf en C RMN 1H Composé Structure on0C RMN ppm N0 Structure (Kofler) (200 MHZ > 8 ppm CF3COOD - - 3.88(c.3H) COOH 4.29(s.8111 I 4.57(s,2H > 17 > N je N s) 6.98(d.2H > 17 '---NN 246-247 H 8.33td2H1 1 COOH 1.1 6(m,611? II l 1.7Blt,4HI -e 3.971e,4H > 4.1 4.'111d.4H) 18 -eNN 208-210 4.4B/d.3H) 7.471d,3H) 7.701d.2H) 8.30(d.2HI CF3COOD 3.48l.3H} l 4.27fm F s.t0H} 7.261d.H) 19 g N1-e 7.26(d.2H > 19 8.431d.2HI CH3 On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques. Etude de l'activité antidiabétipue chez le rat NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule I par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotozine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 h à 19 h) et d'obscurité (de 19 h à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ad libitum , à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant le jour avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal), un prélèvement sanguin de 300 ,ul est effectué à l'extrémité de la queue. Le tableau Il rassemble les principaux résultats obtenus. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule I pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J4 (4 jours de traitement) par rapport à JO (avant traitement). TABLEAU 2 Composé 20 mg/kglj 200 mg/k/i Glycémie à J4 Glycémie à J4 1 -6 -16 2 -2 -10 3 -13 -22 4 -8 -16 5 -9 -12 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I): dans laquelle: Ar est choisi parmi - un groupe aryle mono, bi ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle, indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrannyle, dibenzofuryle, carbazolyle et benzothiazinyle, le groupe Ar pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6) alcoxy en C1 -C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C,- C6)alcoyle(C1 -C6), cycloalcoyl(C3-C8)oxy, cycloalcoyi(C3-C8)alcoxy(C,-C6), alcoxy (C1-C6)alcoyle (C 1-C6), aryle en C6-C14; hétéroaryle en C6-C14; hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(Cj-C6) aryl(C6 C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C1 4)oxyalcoyle(C1 - C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy, aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1- Ce), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy(C1 -C8)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C8)thio, alcoyl(C1-C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)sulfonyiamino, sulfamoyle, alcoyl(C1 - C8)carbonylamino, ou deux de ces substituants formant un groupe méthylènedioxy, R1, R2 et R3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8;, alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6), ou un groupe cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6) ou cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe aryle en C6-C14, hétéroaryle en C6-C14, hétéroaryl(C6-C,4)alcoyle(C,-C6), aryl(C6-C 14)alcoyle(C1 -C6), aryl(C6 C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)oxy-alcoyle(C1-C6), ou encore R1, forme avec l'atome d'azote sur lequel R1, est fixé et le groupe Ar un noyau choisi parmi indolinyle, quinolyle, indolyle et tétrahydroquinolyle R4, R5, R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1- C6), alcoxy en C1 -Ce; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C6)alcoxy(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C,- C6)alcoyle(C1-C6), alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryle en C6-C,4, aryl(C6 C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(Cs-C14)oxyalcoyle(Ci-Cs), aryl(C1-C14)alcoxy(C1-C6), aryl(C6 C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1-C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, amino, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)thio, alcoyl(C1 C8)sulfinyle, alcoyl(C1 -C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1 -Ca)- sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C8)carbonylamino; deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylénedioxy, les différents groupes aryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Ci-Ce, alcoxy en C1-C8; un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, nitro et amino, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-(4- [2(N-isopropyl-N-phényl amino)-2-oxoéthyl]-1 -pipérnzinyl}benzoïque, I'acide 4-{4-[2-(N-[2,6-diméthylphényl]amino)-2-oxoéthyl]-1-pipérnzinyl}- benzoïque et l'acide 4{4-[2-(N-[2,6-diisopropylphényl]amino)-2-oxoéthyl]- -pipérazinyl)benzoïque. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, comprenant la réaction d'une amine aromatique de formule générale (Il): dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis précédemment, avec un halogénure d'halogénoacyle de formule générale (III): dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, pour former un composé de formule générale (IV): dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et Hal sont tels que définis précédemment,et la réaction du composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V): dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C6, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine pour former le composé de formule générale (Vl): dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et dans le cas où R7 est un groupe alcoyle, I'hydrolyse de ce composé pour former un composé de formule générale (I). 4. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.