Brevet FR2758327A1 — publié le 19980717

Nouvelles arylpipérazines dérivées de pipéridine La présente invention se rapporte à de nouvelles pipéridines disubstituées dérivées d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, I'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), I'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 35, 1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992); B.E. Leonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7 13-21(1992); R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que pour les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs SHTlDa et 5HTIDb ont été clonés puis identifiés chez lthomme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 , G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs StîT1 B chez les rongeurs et 5MT1D chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387,1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992). Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs SHTI D/l B centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, I'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, I'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes SHTID/1B trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5-HT1B humains et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine. L'état antérieur dc la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276 165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT1D et les publications récentes qui décrivent le GR127,935 comme un antagoniste 5HT1D (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33, 393, 1994). Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique qui les différencie sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité antagoniste en particulier au niveau des récepteurs connus sous le nom dc 5-HTIDb ou 5-HT1B humains. La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I) dans laquelle, R1 représente R'1, OR'1, SR'I, NHR'I, COR'I, CHOHR1', CH2R'I, dans lesquels R'1 représente un reste aryle choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR4, SR4, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR4, COOR4, NHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHSO2R4, SO2R4 dans lesquels R4 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant dc I à 5 atomes de carbone; R2 représente un halogène (Cl, F, Br), OH, NH2, CN, NO2, R'2, OR'2, SR2', NHR2', COR'2, CHOHR'2, COOR'2, NHCOR'2, NIlCOOR'2, NHSO2R'2, OCONHR'2, dans lesquels R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un aryl ou un alkylaryl dans lesquels le reste aryle est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkylc linéaire ou ramifié comprenant de I à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, I, Br ou I), OH, OR'4, SR'4, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR'4, COOR'4, NHR'4, NHCOR'4, NHCOOR'4, NHSO2R'4, SO2R'4 dans lesquels R'4 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente OR'1, SR1' ou NHR'I alors R2 représente obligatoirement R'2, COOR'2, COR'2 ou CIIOlIR'2; Z représente CO-(CH2)n-O, CO-(CH2)n-NH, (CH2)m-O, (CH2)m-NH, CO(CI4s)p-CONH-, (CH2)p-CONH, CO-(CH2)p-NFICONH-, (CH2)m-NHCONH, CO(CH2)p-OCONH-, (CH2)m-OCONH, -CO(CH2)p-NHCOO-, (CH2)m-NHCOO, dans lesquels n représente zéro ou un nombre entier compris entre I et s, m représente un nombre entier compris entre 2 et 8 et p représente un nombre entier compris entre 1 et 8; Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes cie carbone, un alkoxy (OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou l); R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. I'armi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fiimarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la stnicture diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la) dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme précédemment et R'5 représente préférentiellement H, Rg, OR5 ou Cl dans lesquels R5 est défini comme précédemment. Une autre classe également particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ib) dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme précédemment. Les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention sont préparés par une méthode générale qui consiste à condenser une pipéridine de formule générale (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I), avec un électrophile de formule générale (III) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment alors que Z' représente un reste précurseur de Z tel que défini dans la formule (I). Le choix des techniques, méthodes, conditions expérimentales, réactifs à mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I) par condensation des amines de formule (II) avec des électrophiles de formule (III), ainsi que le choix de Z' vont dépendre essentiellement de la nature de Z dans la définition de la formule (1). C'est ainsi que lorsque Z représente CO(C112)nO, CO(CH2)nNI-I, CO(CH2)pCONH, CO(CH2)pNHCONH, CO(CH2)pOCONH ou CO(CH2)pNHCOO (dans lesquels n est différent de 0), les composés de formule (I) sont préparés par formation d'un amide par condensation d'une amine de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle Z' représente respectivement, LCO(CH2)nO, LCO(CH9)nNH, LCO(CH2)pCONI-I, LCO(CH2)pNHCONH, LCO(CH2)pOCONH ou LCO(CH2)pNHCOO, dans lesquels n et p sont des nombres entiers compris entre 1 et 8, et L représente OH, Cl, ou encore le groupe "LCO" représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'un amide par condensation avec une amine. Cette condensation sera réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer un amide à partir d'une amine et d'un dérivé d'acide carboxylique. Le choix des méthodes parmi les très nombreuses préalablement décrites sera orienté par la nature des réactifs (II) et (III) en présence. C'est ainsi, que, à titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée par condensation d'une amine de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L (qui entre dans la définition de Z') représente un chlore, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DIPEA, la 4-DMAP, le DBU, K2CO3, Cs2C03 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le TI-IF, la DME, le dichlorométhane à une température comprise entre - 200C et 400C. Une autre méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule (I) dans laquelle la liaison N-Z représente un amide où Z est défini tel que ci-dessus, consiste à condenser une amine de formule générale (II) avec un acide carboxylique de formule (III) dans laquelle Z' est défini comme précédemment (étant entendu que L représente OH) en mettant en oeuvre des réactifs bien connus pour ce type dc condensation tels que par exemple DCC, EDCI, PyBOP, HOBT, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le dichlorométhane, la DME, le dichloroéthane, en présence d'une base en quantités stoechiométriques telle que par exemple la triéthylamine éventuellement en présence d'une base en quantités catalytiques telle que par exemple la 4-DMAP. Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle Z représente (CH2)mO, (CH))mNH, (CH2)pCONH, (CH2)mNHCONH, (CH2)mOCONH ou (CH2)mNHCOO sont préparés par condensation d' une amine de formule générale (II) avec un électrophile dc formule générale (III) dans laquelle Z' représente X-Z dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un O-tosyle, un O-mésyle ou un O-trifluorométhanesulfonyle. Cette réaction de substitution nucléophile est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser ce type de transformation mettant en oeuvre une amine cyclique comme nucléophile. Par exemple, cette réaction peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, t-BuOK, une amine tertiaire (Et3N, DiPEA, DBU ou 4-DMAP), K2CO3, Cs2CO3, dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME, le DMF ou le DMSO, à une température comprise entre 0 C et 800C en présence ou non de catalyseur tel que Nal, KI ou Bu4NI. Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente CONH ou CO2, une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser une amine de formule générale (II) définie comme précédemment et un dérivé de pipérazine aromatique de formule générale (IV) clans laquelle R3 et Ar sont définis comme dans la formule générale (I) alors que Y représente O ou NH, avec un électrophile de formule générale (V) dans laquelle X1 et X2, identiques ou différentes, représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe O-aryle (en particulier les groupes Opyridyle ou O-phényle substitué par exemple par un reste nitro), un groupe succinimide, phtalimide ou imidazolyle. I,es méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CONI-! ou COO par condensation des pipéridines de formule générale (II) et des dérivés aromatiques de formule générale (IV) avec un électrophile de formule générale (V) telles que le choix de l'ordre de la mise en contact des réactifs, les temps de réaction, I'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température des réactions à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique corne par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine) ou de catalyseurs et le choix du réactif (V) (nature dc X1 et X2) seront déterminés essentiellement par la nature de (IV) et plus particulièrement par la définition de Y. C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z représente CONX consiste à faire réagir une pipérazine aromatique de formule (IV) dans laquelle Ar ct R3 sont définis comme précédemment et Y représente NH avec du triphosgène, en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre aprotique tel que le dichloromèthane, et ajouter ensuite un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I). Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans laquelle Z représente COO, une méthode plus particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une amine cyclique de formule (II) avec du triphosgéne en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire ainsi formé de formule générale (VI). avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, tBuOK, dans un solvant aprotique polaire tel que le TIF ou Ic DMF. Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, Ar eut$3 sont définis comme précédemment mais Z représente (CI-12)2-CONI-I, une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser dans un premier temps une amine cyclique de formule générale (II) avec un accepteur de Michaël répondant à la formule (VII) dans laquelle R représente un reste alkyle tel q'un éthyle, suivi de l'hydrolyse de la fonction ester de l'intermédiaire ainsi formé (par les méthodes bien connues de l'homme de métier pour hydrolyser un ester en acide tel que par exemple l'utilisation de NaOH ou de LiOH) pour conduire à un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (VIII). La condensation d'une amine aromatique de formule générale (IV) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment mais Y représente NH avec un dérivé activé de l'acide carboxylique (VIII), selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour réaliser la synthèse d'une amide par condensation d'un acide carboxylique avec une amine telles que celles qui ont été décrites précédemment conduit aux composés de formule (I) dans laquelle Z représente (CH2)2CONH. Les intermédiaires de synthèse de formule générale (III) sont préparés à partir des pipérazines aromatiques de formule générale (IV) par diverses méthodes et techniques dont le choix dépendra essentiellement dc la nature de Z' et qui sont résumées dans le tablcau ci-dessous. Préparation des intermédiaires de formule (III) par condensation d'une pipérazine de formule (IV) avec un électrophile C o u E O de Z' niture dc Y condensation complémentaire HOOC-(CH2), o o ROOC-(CH2),-,U (n > 0) Nali o Cs2CC3, DMF A HooC-(CH2),MNH NBOC ROOC-(CH2),, L' (n > O) Nal, DMF A,C r .-o 2 O n G NH NBOC P-(C112),,, n 3 = 1 1 B,C n u rl L rl X TEA .L (L--OH) A ~ E ~ E ~ i (D rl rl rl Nil ROOC(CH2)p OU(C(2)p% rl TEA (antoydride, ou L-Cl) O o r ~ U ~^ (.9 U U CJ C) CD U n n n C a 3: Z 3: Z Z Z Z CONH NH 0 O EDCl, C112C12, TEA ( (L--OH) B (Ci-f2)p L O X X TEA (L--Ct) HOOC (CH2)p-NHCONH NIl ROOC X (CH2)p-N112 X XîCOX2 ClIn,CI, vridine ou X' X s O NH P(CH2),NH2+ xlCOx2 CH2C12, pyridiroe ou TEA B X & O ~- OCONH NH ROOC-(CH)7OH 7 I, = I; Zou OCONI-! NH P-(Cl-l2),wOH + X1COX2 CH2CI2, pyridine ou TEA B s Ovo s cwJ O ROOC -(CH2)7 NH2 n X1COX2 CHCI pyridine ou TEA A X-(CH2),-,,NHCOO O P(Cll2\W,NH2 + X1COX2 CH2CI2, pyridine ou TEA B U ~ O Z s Z ~ Z Z T T , s O dans ce tableau, P représente une forme protégée précurseur du groupe partant X alors que p et m sont définis comme dans la formule générale (I) et n est un nombre entier compris entre I et 8, X et L' représentent un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un tosylate, un mésylate ou un triflate, L représente OH, Cl ou, le groupe "COL" représente la forme activée d'un acide carboxylique tel que décrit précédemment, X1, X2 sont définis comme dans la formule (V) et R représente un reste alkyle (par exemple méthyle, éthyle, t-butyle), aryle ou arylalkyle (par exemple benzyle). L'étape complémentaire "A" symbolise la mise en oeuvre, après le couplage de la pipérazine aromatique (IV) avec l'électrophilc, ci'une réaction d'hydrolyse de la fonction ester par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour ce type de transformation alors que l'étape complémentaire symbolisée par "B" met en oeuvre la transformation du groupe protecteur P (dans le produit de condensation entre (IV) et l'électrophile) en groupe partant X qui sera réalisée par différentes techniques et méthodes dépendant de la nature de P et de X. C'est ainsi que, lorsque P représente O-benzyl, la condensation de la pipérazine aromatique (IV) avec l'électrophile sera suivie d'une réaction de coupure du groupe benzyle (par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur charbon) et d'une réaction de transformation de l'alcool ainsi formé en groupe partant X. Si ce groupe partant est un halogène, cette transformation sera réalisée en utilisant des réactifs et méthodes bien connues pour transformer un alcool en halogène telles que par exemple l'utilisation de SOC12, POC13, PCl5, PBr3 SOBr2, Ph313r2, Ph3I2, Put3, P2I4. Si le groupe partant souhaité est un mésylate, un tosylate ou un triflate, celuici sera obtenu par réaction de l'alcool intermédiaire avec respectivement le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle ou l'anhydride triflique en présence d'unc base telle qu'une amine tertiaire, la pyridine ou la 4-DMAP. Si nécessaire, les électrophiles mis en oeuvre pour la préparation des intermédiaires dc formule (III) par réaction avec un dérivé de formule (IV) comportant un substituant P peuvent également comprendre des dérivés dans lesquels P représente toute autre forme protégée d'un alcool bien connue de l'homme de l'art et qui sera transformée en alcool libre après la condensation, suivi de la transformation de cet alcool en groupe partant par les méthodes décrites précédemment. L'étape complémentaire "C" symbolise la coupurc du reste teri-butoxycarbonyle en milieu acide (par exemple HCI ou Tl-A dans l'cher éthylique, le méthanol ou le dichlorométhane). Les intermédiaires de formule (IV) sont préparés par différentes méthodes et techniques décrites telles que par exemple dans les demandes de brevet de la Demanderesse (FR-2 722 788 et FR9512218). Les pipéridines 4,4-disubstituées de formule générale (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) sont préparées pour la plupart par différentes méthodes et techniques préalablement décrites dans des publications telles que par exemple J. Pharm. Sci. 61, 1316 (1972), J. Heterocyl. Chem. 23, 73 (1986), Tetrahedron Lett. 37 (8), 1297 (1996), Yaoxue Xuebao 26, 493 (1991) ou dans des demandes de brevets telles que par exemple les 4-benzyl-4hydroxypipéridines décrites dans le brevet WO 9117156, les 4-anilinopipéridines décrites dans le brevet US 5106983, les 4,4-diarylpipéridines décrites dans le brevet WO 9410989 et les méthodes générales décrites dans les brevets WO 9113872 et WO 9606609. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (II) dans laquelle R1 représente R'1, COR'I ou CH2R'1 et R2 représente un halogène, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à traiter un dérivé de formule (II) dans laquelle R1 représente R'1, COR'1 ou CH2R'1 et R2 représente OH avec un réactif approprié tel que par exemple le DAST (diethylaminosulfur trifluoride) si R2 représente F dans le produit souhaité (cette réaction sera réalisée dans un solvant polaire aprotique tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 200C et 60"C, en présence éventuelle d'une base telle qu'une amine tertiaire). De même, un dérivé chloré de formule (II) dans laquelle R2 représente Cl peut être préparé par réaction d'un alcool correspondant de formule (III) dans laquelle R2 représente OH avec SOC12, POC13 ou (COC12)2; un dérivé bromé analogue (de formule (II), dans laquelle R2 = Br) sera préparé par réaction du même alcool avec PBr3. Les intermédiaires de formule (II) dans laquelle R1 représente CI-lOlIR'1 sont préparés par réduction, à l'aide d'un hydrure de bore ou d'aluminium (par exemple LiAIH4 ou NaBH4) d'un dérivé de formule (II) dans laquelle R1 représente COR'I, et, de même, les dérivés de formule (II) dans laquelle R2 représente CII2R'I sont accessibles à partir de composés de formule (II) dans laquelle R2 représente COR'1 ou CHOHR'I par réduction au moyen de méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser ce type de transformation telles que par exemple la réduction de Wolf-Kishner ou la méthode de Barton faisant appel à la réduction de thioesters par Bu3SIlE-I Les intermédiaires de formule (II) dans laquelle K1 représente R'1 ou CH2R'1 et R2 représente NHR'2, sont également accessibles par formation initialc d'une imine entre la 4-pipéridinone comportant un groupe protecteur sur l'azote (tel qu'un BOC par exemple) suivie dc la réaction de cet intermédiaire avec un nucléophile organométallique Une méthode alternative de préparation des pipéridines de formule (II) particulièrement appréciée lorsque R2 représente CN, NOs, COR'2 ou CO2R's consiste à condenser un intermédiaire de formule (IX) dans laquelle R1 représente préférentiellement R'1, OR'1, SR'I COR'I et R2 représente CN, NO2, COR'2 ou CO2R'2 avec un électrophile bivalent de formule (X) dans laquelle P représente un groupe protecteur d'une amine tel que par exemple un BOC ou un TOS qui sera hydrolysé après la condensation. La condensation des intermédiaires de formule (IX) avec les électrophiles de formule (X) sera réalisée de préférence en présence d'une base, organique ou inorganique, dépendant essentiellement de la nature de R1 et R2, dans un solvant aprotique anhydre tel que l'éther, le THF, la DME, le DMF ou le DMSO, en condition de transfert de phasc à une température entre - 40 et 600C. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R1, R2, Z ou R3 sont différents, par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'cst ainsi et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente NO2 ou encore dans laquelle un noyau aromatique est substitué par un reste NO peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans laquelle respectivement R2 représente NH2 ou encore un noyau aromatique est substitué par tin reste NH2 en même position, par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Comprehensive Organic Transformation",, p. 412 ; R. C. Larock, VCII, 1989, parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, I'utilisation du SnC12, de zinc, de Ni de Raney ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. De même, les dérivés de formule (I) dans laquelle R2 représente NH2 ou encore dans laquelle un noyau aromatique est substitué par un reste NH2 peuvent être transformé en dérivés de formule (I) dans laquelle respectivement NHR'2, NHCOR'9, NHCO2R', NHSO2R'2 ou un noyau aromatique est substitué par NHR4, NHCOR4, NHCO2R'4, NHSO2R4 par les méthodes bien connues pour alkyler une amine primaire ou pour transformer une amine en amide, carbonate, ure ou sulfoninide. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessairc ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organite Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse enantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possèdant au moins un centrc asymétriquc peuvent par exemple être séparés cn leurs énantiomères par les techniqucs habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, I'acide (-)-camphorsulfoniquc, L'acide phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Le fumarate de la (4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-N-[4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-1-yl)phényl]amide (1) 1: Une solution de triphosgène (240 mg, 0.8 mmole) dans le dichlorométhane (30 ml) est canulée sur une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (brevet européen 0533266-Al, 491 mg, 2.2 mmole) et de pyridine (200 ml. 2.4 mmole) dans le dichlorométhane (20 ml) sous atmosphère d'azotc et à 0 C. Lc bain froid est retiré et le mélange réactionncl est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 4-cyano-4-phénylpipéridinc (A, 413 mg, 2.2 mmole) et de pyridine (200 ml, 2.4 mmole) dans le dichlorométhanc (10 ml) est ensuite ajoutée. La réaction est agitée 12 heures à température ambiante, puis successivement diluée dans du dichlorométhane, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le dérivé I est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (95-5-1 = NH4OH-MeOH CH2Cl2). Masse obtenue: 558 mg (61%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. IH-RMN (200 MHz. dmso-d6) 6: 8.41 (s, 1H); 7.35-7.57 (m. 5H); 7.15-6.95 (m, 2H); 6.78 (d, 114, 8.7Hz); 6.54 (s, fumarate); 4.34 (brd, 2H); 3.70 (s, 31-1); 3.15-2.8 (m, 6H); 2.61 (brs, 4H); 2.31 (s, 3H); 2.35-2.10 (m, 2H); 2.05-1.80 (brt. 21-1). Analyse élémentaire: C25H31N5O2;C4H4O4 Calculée: C = 63.37 ; H = 6.42 N = 12.74 Trouvée: C = 63.45 ; H = 6.46 ; N = 12.56 IR (KBr): 3800-2400, 1689, 1642, 1521, 1514 Masse (DCI, NH3) : 434 (MH+) Rf: 0.5 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 2 Le fumarate de la 1-[3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-3-[2-oxo-2(4 cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)éthyl]uréylène (2) 2A: le 2-tetrbutoxycarbonylamino-1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)ethan-1one La N-tert-butoxycarbonylglycine (1.8 g; 10.2 mmole) est dissoute dans du dichlorométhane (35 ml) sous atmosphère d'azote en présence du chlorhydrate dc A (2.74 g; 12.3 mmole), de triéthylamine (1.57 ml; 11.3 mmolc), de chlorhydrate cie la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (2.16 g , 11.3 mmole) et de 4-N,N- diméthylaminopyridine (30 mg). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, puis dilué dans du dichlorométhane, lavé cieux fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le dérivé 2A est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 3.24 g (92%) 111-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.7-7.3 (m, 5H); 6.78 (t, 1H, 5.5Hz); 4.55 (brd, 1H); 4.0 (brd, 1H); 3.86 (t, 2H, 5Hz); 3.28 (brt, 1H); 2.86 (brt, 111); 2.25-1.75 (m, 4H); 1.39 (s, 9H). Analyse élémentaire: C19H25N3O3 Calculée: C = 66.45; H = 7.34; N = 12.24 Trouvée: C = 66.13; H = 7.12; N = 12.05 2B: le 2-amino-1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)ethan-1-one Le dérivé 2A est dissous dans du dichlorométhane (270 ml) sous atmosphère d'azote et l'acide trifluoroacétique (46 ml) est ajouté. La solution est agitée 3 heures à température ambiante, puis le solvant et l'acide sont évaporés. Le résidu huileux est repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées. Le dérivé 2B est utilisé sans autre purification. Masse obtenue: 1.96 g (84 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6)# : 7.7-7.35 (m, 511); 4.60 (brd 111); 3.95 (brd, 1H); 3.6-3.1 (m, 3H); 2.86 (brt, I I-I); 2.3-1.75 (m, 4H); 1.65 (brs, 2H). Analvse élémentaire: C14H17N3O; 0.4 H2O Calculée: C = 67.12; H = 7.16; N = 16.77 Trouvée: C = 66.97; H = 7.27; N = 16.37 2@ La 3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (Brevet Français n 9512218; 500 mg; 2.2 mmole) dissoute dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de pyridine (178ml; 2.2 mmole) est canulée sur une solution refroidie à 0 C de triphosgène (916 mg; 0.72 mmole) dans le dichlorométhane (5 ml). Le mélange réactionnel est agité 20 minutes puis le dérivé 2B (760 mg; 3.1 mmole) dilué dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de pyridine (178ml; 2.2 mmole) est ajouté goutte à goutte. La réaction n'évolue plus après quelques heures d'agitation à 0 C. Elle est ensuite diluée dans du dichlorométhane, lavée avec une solution aqueuse saturée cn bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé et le dérivé 2 est isolé par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 547 mg (50 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 8.32 (s, 1H); 8.02 (dd, 1H, 1.3 et 8Hz); 7.64 (brs, 1H); 7.6-7.3 (m, 5H); 7.07 (t, II-I, 8Hz); 6.88 (dd, 1H, 1.3 et 8Hz); 6.56 (s, fumarate); 4.56 (brd, 1H); 4.05 (brs, 3H); 3.54 (brt, 2H); 3.32 (m, 1H); 3.0-2.55 (m, 8H); 2.38 (s, 3H); 2.3-1.75 (m, 3H). Analvse élémentaire: C26H31CIN6O2 ; 1.3 C4H4O4 ; 0.3 H2O ; 0.42 Et2O Calculée: C = 58.33 ; H = 6.01; N = 12.41 Trouvée: C = 58.44 ; H = 6.03; N = 12.75 IR (KBr): 3700-2300, 1700, 1642, 1580, 1500, 1450. Rf: 0.2 (1-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) Masse (DCI, NH3) : 495 (MH+) EXEMPLE 3 Le fumarate dc la 5-[3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylamino]-1-(4 cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)pentan-1-one (3) 3A : La 5-bromo-1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)pentan-1-one A (2. 1 g; 11.3 mmole) est dissous dans le dichlorométhane (23 ml) en présence de trièthylamine (2.35 ml; 17 mmole) sous atmosphère d'azote. La solution est refroidie à 0 C puis le chlorure de 5-bromopentanoyle (1.8 ml; 13.5 mmole) est ajouté. La réaction est immédiate. La solution est diluée dans du dichlorométhane lavée avec une solution demi-saturée en bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le dérivé 3A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 15-95 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 3.58 g (90 %) IH-RMN (200 MHz ; dmso-d6) 5 : 7.7-7.2 (m, 51-I); 4.60 (brd, 11-1); 4.07 (brd, 1H); 3.56 (t, 2H, 6.7Hz);3.29 (brt, 1H); 2.80 (brt, 1H); 2.41 (t, 2H, 6.7Hz); 2.3-1.5 (m, 8H). 3B: la N-tetbutoxycarbonyl-5-[3-chloro-2-(4-méthylpiperérazin-1yl)phénylamino]-1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)pentant-1-one La N-tertbutoxycarbonyl-3-chloro-2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (475 mg; 1.45 mmole) est dissoute dans du DMF (6 ml) à 0 C en présence d'hydrure de sodium (60% dans l'huile; 138 mg; 1.7 mmole) sous atmosphère d'azote. Une solution de 3A (615 mg; 1.75 mmole) dans le DMF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis neutralisé avec quelques gouttes d'eau. Le solvant est évaporé. Le résidu huileux est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec de l'eau. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le dérivé 3B est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange d'éluants (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) Masse obtenue : 718 mg (83 %) 1H-RMN (200 Mllz, dmso-d6) 5 : 8.41 (imp); 7.65-7.2 (m, 7H); 7.12 (t, 1H, 8Hz); 7.08(imp); 4.61 (brd, 1H); 4.06 (brs, 1H); 4.1-3.7 (m, 1H); 3.5-2.6 (m, 7H); 2.90 et 2.74 (s, dmf); 2.38 (bs, 6H); 2.25-1.7 (m, 7H); 1.65-1.2 (m, 13H). Masse (DCI, NH3) : 594 (MH+) 3: Le dérivé 3 est préparé selon la méthode utilisée pour 2B à partir des réactifs suivants: 3B (683 mg ; 1.1 mmole) ; acide trifluoroacétique (5.2 ml) dans le dichlorométhane (31 ml). Le dérivé 3 est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 1-3-97 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 363 mg (64 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide tilmarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) #: 7.65-7.3 (m, 5H); 6.97 (t, 1H, 8Hz); 6.59 (s, fumarate); 6.50(t, 2H, 7Hz); 5.62 (brs, 1H); 4.62 (brd, 1H); 4.09 (brs, 11-1); 3.55 (brt, 2H); 3.3 (brt, 1H); 3.11 (brs, 2H); 3.0-2.7 (m, 3H); 2.62 (brd, 2H); 2.6-2.3 (m, 71-I); 2.25-1.7 (m, 4H); 1.60 (brs, 4H). Analvse élémentaire: C28H36C1N5O ; C4H4O4; 0.07 1120 Calculée: C = 62.99 ; H = 6.61; N = 11.48 Trouvée: C = 63.27 ; H = 6.61 ; N = 11.36 IR (KBr): 3700-2400, 1716, 1680, 1588 Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12) Masse (DCI, NH3) : 494 (MH+) EXEMPLE 4 Le fumarate de la 1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1-yl)phénoxy]pentan-1-one (4) 4: I.e dérivé 4 est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (1.36 g ; 3.9 mmole) ; DMF (19 ml); NaH (50%, 187 mg, 3.9 mmole); 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol (Brevet Français n 9408981 , 500 mg, 2.6 mmole). Le dérivé 4 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants 1-5-95 (NH4OH-MeOH- CH2Cl2). Masse obtenue: 889 mg (74 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.6-7.25 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 4.62 (brd, 1H); 4.10 (brd, 1H); 2.97 (brt, 211); 3.31 (brt, 1H); 3.02 (brs, 4H); 2.82 (brt, 1H); 2.64 (brs, 4H); 2.50(brt, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.3-1.6 (m, 8H). Analyse élémentaire: C28H36N4O2; 0.85C4H4O4; 0.76 H2O Calculée: C = 66.35 H = 6.95 ; N = 9.60 Trouvée: C = 66.07 ; H = 7.04 ; N = 9.46 IR (KBr): 3415, 2932, 2871, 1710, 1637. Masse (DCI, NH3) : 461 (MH+) Rf: 0.25 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 5 Le fumaratc dc la 1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-5-[3-méthyl-2-(4- méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]pentan-1-one (5) 5: Le dérivé 5 est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (1.27 g; 3.6 mmole) ; DMF (15 ml); Nali (60%, 145 mg, 3.6 mmole); 3-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol (Brever Français n 9512218, 500 mg, 2.4 mmole). Le dérivé 5 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-3-97 = N114OH-MeOH- CH2Cl2). Masse obtenue: 479 mg (41 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.6-7.3 (m, 5H); 6.99 (t, 1H, 8Hz); 6.79 (brt, 2H, 9Hz); 6.58 (s, fumarate); 4.62 (brd. 1H); 4.09 (brd, 1H); 3.95 (t, 2H, 6Hz); 3.7-3.1 (m, 2H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.47 (t, 2H, 6Hz); 2.38 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.5-1.5 (m. 12H). Analyse élémentaire : C29H38N4O2 ; C4H4O4 ; 0.07 H2O Calculée: C = 67.10; H = 7.17; N = 9.48 Trouvée: C = 66.92 ; H = 7.18 ; N = 9.33 IR (KBr): 3200-2200, 1716, 1649, 1580 Masse (DCI, NH3) : 475 (MH+) Rf: 0.2 (1-4-96=NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 6 Lc fumaratc de la 1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-6-[2-(4-méthylpipérazin 1-yl)phénoxyjhexan-1-one (6) 6A: La 6-bromo-1-(4-cyano-4-phéntylpipéridin-1-yl)hexan-1-one Le dérivé 6A est préparé selon la méthode utilisée pour 3A à partir des réactifs suivants: A (667 mg ; 3.6 mmole); triéthylamine (748 ml; 5.3 mmole); chlorure dc 6bromohexanoyle (657 ml; 4.3 mmole) dans le dichlorométhane (10ml). Le dérivé 6A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 30-70 (EtOAc-EDP). Masse obtenue: 1.21 g (93 %) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) : 7.2-7.3 (m, 5H); 4.60 (brd, 1H); 4.07 (brd, @ 1-1); 3.53 (t, 2H, 6.7Hz); 3.28 (brt, 1H); 2.80 (brt, 114); 2.38 (t, 2H, 6.7Hz); 2.3-1.3 (m, 1011). 6: Le dérivé 6 est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 6A (1.16 g ; 3.2 mmole) ; DMF (15 ml); NaH (50%, 152 mg, 3.2 mmole); 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol (Brevet Français n 9408981, 407 mg, 2.1 mmole). Le dérivé 6 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographieéclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 497 mg (49 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le flimarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.6-7.2 (m, 5H); 7.0-6.7 (m. 4H); 6.56 (s ftimarate); 4.57 (brd, 1H); 4.05 (brd, 1H); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.34 (brt, 111); 3.00 (brs. 4H); 2.9-2.5 (m, 5H); 2.5-2.25 (m, 5H); 2.2-1.3 (m, 10H). Analvse élémentaire: C29H38N4O2; 1.15C4H4O4; 0.34 H2O Calculée: C = 66.36 ; H = 7.06 ; N = 9.21 Trouvée: C = 66.27 , H = 7.21; N = 9.34 IR(KBr): 3700-2300, 1709, 1620,1500, 1450. Masse (DCI, NH3): 475 (MH+) Rf: 0.3 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 7 Le fumarate de la l-[LI-hydroxy-4-(4-bromophényl)pipéridin-1-yl1-5-l2-(4- méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]pentan-1-one (7) 7: Le dérivé 2 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: I'acide 5 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n 9512218, 390 mg; 1.25 mmole); la 4-hydroxy-4-(4-bromophényl)pipéridine (408 mg, 1.6 mmolee); le chlorhydrate de la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (280 mg ; 1.46 mmolee); la triéthylamine (203 ml; 1 46 mmolee); la 4-N,N-diméthylaminopyridine (10 mg) dans le dichlorométhane (15 ml). Le dérivé 7 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 271 mg (40%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7 7.55-7.35 (m, 4I-1); 7.0-6.75 (m, 4H); 6.56 (s, flimarate); 4.32 (brd, 1H); 3.94 (brt, 2H); 3.77 (brd, 111); 3.37 (brt, 1H); 2.99 (brs, 4H); 2.88 (brt, 1H); 2.59 (brs, 4H); 2.40 (brt, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.0-1.45 (m, 811). Analvse élémentaire: C27H36N3O3; C41-1404 Calculée: C = 57.59; H = 6.24; N = 6.50 Trouvée: C = 57.44; H = 6.24; N = 6.36 lR (KBr): 3700-2300, 1700, 1610, 1500, 1450 Masse (DCI, NH3) : 530, 532 (MH+) Rf: 0.3 (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 8 Le fumarate de la 1-(4,4-diphénylpipéridin-1-yl)-5-12-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénoxy]pentan-1-one (8) 8: Le dérivé 8 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: I'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n 9512218, 400 mg; 1.28 mmole); le chlorhydrate de la 4,4-diphénylpipéridine (446 mg, 1.6 mmole); le chlorhydrate de la 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (286 mg ; 1.49 mmole); la triéthylamine (208 ml; 1.49 mmole); la 4-NiV-diméthylaminopyridine (15 mg) dans le dichlorométhane (20 ml). Le dérivé 8 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 330 mg (60%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumaiique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 : 7.5-7.1 (m, 10H); 7.0-6.8 (m, 41-I); 6.58 (s, fumarate); 3.94 (brt, 211); 3.45 (brs, 4H); 3.00 (brs, 4M); 2.60 (brs, 411); 2.5-2.2 (m, 9H); l .71 (brs, 4H). Analvse élémentaire: C33H41N3O2; C4H4O4; 0.75 1120; 0.15 CH2C12 Calculée: C = 68.19; H = 7.06; N = 6.42 Trouvée: C = 68.22; H = 7.21; N = 6.42 IR (KBr): 3600-2300, 1700, 1640, 18500, 1450 Masse (DCI, NH3) : 512 (MH+) Rf: 0.4 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 9 Lc fumarate de la 1-(4-hydroxy-4-benzylpipéridin-1-yl)-5-[2-(4- méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]pentan-1-one (9) 2: Le dérivé 2 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: l'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n 9512218, 449 mg; 1.53 mmole); la 4-hydroxy-4-benzylpipéridine (350 mg, 1.8 mmole); le chlorhydrate de la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (322 mg 1.7 mmole); la triéthylamine (234 ml; 1.7 mmole); la 4-N,N- diméthylaminopyridine (15 mg) dans le dichlorométhane (20 ml). Le dérivé 2 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatognaphie-éclair avec un mélange d'éluants (1-8-92 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 386 mg (54%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec dc l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.4-7.1 (m, 511); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.60 (s, fumarate); 4.08 (brd, 111); 3.95 (brt, 2H); 3.61 (brd, 1H); 3.4-3.15 (m, l H); 3.06 (brs, 4H); 3.1-2.6 (m, 5H); 2.68 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.36 (brt, 2H); 1.70 (brs, 4H); 1.37 (brs, 4H). Analvse élémentaire: C28H39N3O3; C4H4O4; 1.2 H2O Calculée: C = 63.71, H = 7.39; N = 6.89 Trouvée: C = 63.71; H = 7.58; N = 6.96 IR(KBr): 3600-2300, 1700, 1610,1520, 1490, 1237 Masse (DCI, NIÀ3) : 466 (MH+) Rf: 0.4 (1-8-92 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 10 Le fumarate de la 1-[4-(4-fluorobenzoyl)-4-mét}ly1pipéridin-l-yll-5-l2-(4- méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]pentan-1-one (10) 10: Le dérivé 10 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: l'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phébnoxy]pentanoïque (Brevet Français n 9512218, 400 mg; 1.28 mmole); le chlorhydrate de la 4-(4-fluorobenzoyl)-4méthylpipéridine (Brevet Français n 95 06825, 420 mg, l.6mmole); le chlorhydrate de la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (286 mg ; 1.5 mmole); la triéthylamine (208 ml; 1.5 mmole); la 4-N,N-diméthylaminopyridine (15 mg) dans le dichlorométhane (25 ml). Le dérivé 10 est purifié sous forme de base libre par chomatographie-éclair (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 468 mg (73%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. i H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 5 : 7.81 (dd, 211, 5.6 et 8.7Hz); 7.27 (t, 21-I, 8.8Hz); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.56 (s, fumarate); 3.92 (brt, 2H); 3.75-3.4 (m, 21-1); 3.3-3.0 (m, 2H); 2.98 (brs, 4H); 2.59 (brs, 4H); 2.33 (brt, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.2-1.9 (m, 2H); 1.81.3 (m, 6H); 1.37 (s, 3H). Analyse élémentaire: C29H38FN3O2; C4H4O4; H2O Calculée: C = 62.91; H = 6.95; N = 6.53 Trouvée: C = 62.94; H = 7.04; N = 6.67 IR (KBr): 3600-2300, 1650, 1600, 1500, 1450 Masse (DCI, NH3): 496 (MH+) Rf: 0.3 (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 11 Le fumarate du 1-[4-hydroxy-4-phénylpipéridin-1-yl1-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1-yl)phénoxy]pentane (11) Le dérivé 2 (607 mg; 1.1 mmole) est dissous dans du THF (6 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le LAH (IM/THF; 2.28 ml; 2.28 mmole) est ajouté, et la suspension est agitée 6 heures . Du LAH (1.15ml; 1.15 mmole) est ajouté et la réaction est agitée pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est neutralisé par ajout successif de 105 ml d'eau, 105 ml de NaOH (15% dans l'eau) et 320 ml d'eau. Le précipité blanc est filtré, puis le filtrat est concentré. Le résidu huileux est à nouveau traité avec du LAH (2.28 ml, 2.28 mmole) dans du TI-IF (6 ml) sous atmosphère d'azote et chauffé à 63 C pendant 48 heures, puis neutralisé par ajout successif de 70 ml d'eau, 70 ml de NaOH (15% dans l'eau) et 220 ml d'eau. Le précipité blanc est filtré, puis le filtrat concentré. Le dérivé 11 est purifié sous forme de base libre par chromatographie-éclair avec un mélange diluants tH-RMN (400 MHz, dmso-d6) # : 7.47 (d, 2H, 7.5Hz); 7.33 (t, 2H, 7.5Hz); 7.22 (t, I H, 7Hz); 6.90 (brs, 2H); 6.86 (brs, 2H); 6.53 (s, tilmarate); 5.03 (brs, 1H, OH); 3.96 (brs, 2H); 2.98 (brs, 6H); 2.8-2.6 (m, 4H); 2.50 (brs, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.08 (brt, 2H); 1.75 (brs, 2H); 1.69-1.62 (m, 4H); 1.49 (brs, 2H). Analyse élémentaire: C27H39N3O2; C4H4O4; 0.54 H2O Calculée: C = 66.98; H = 7.78; N = 7.51 Trouvée: C = 66.88; H = 7.96; N = 7.70 Rf: 0.3 (1-6-94 = NH40H-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 12 Le fumarate de la 1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-5-[2-(4-méthylpipér.lZill- l-yl)phénylamino]pentan-l-onc (12) 12A: le N-tertbutoxycarbonyl-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1-yl)phénylarninoj pentanoate d'éthyle La N-tertbutoxycarbonyl-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (Brevet Français n 95012218, 1.92 g, 6.2 mmole) est dissoute dans du DMF (20 ml) à 0 C sous atmosphère d'azote en présence d'hydrure de sodium (50% dans l'huile; 449 mg; 9.4 mmole). Le 5-bromo-pentanoate d'éthyle (1.28 ml, 8.1 mmole) dilué dans du DMF (10 ml) est ajouté goutte à goutte à 0 C. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 5 heures à température ambiante. La suspension est neutralisée avec quelques gouttes d'eau, concentrée puis diluée dans de l'acétate d'éthyle, lavée une fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le dérivé 12A est purifié par chromatographieéclair avec un mélange d'éluants (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0.5-2.5-97.5). Masse obtenue: 1.91 g (73 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.21 (brs, 1H); 7.15-6.95 (m, 311); 4.05 (brs, 2H); 3.85-3.6 (m, 1H); 3.30 (brs, 1H); 3.02 (brs, 2H); 2.70 (brs, 2H); 2.45 (brs 2H); 2.40 (brs, 2H); 2.25 (brs, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.70-1.1 (m, 16H). 12B: l'acide N-tertbutoxycarbonyl-5-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylamino] pentanoique. Le dérivé 12A (3.1 g, 7.4 mmole) est dissous dans du THF (8 ml). Une solution de soude (1M dans l'eau, 8.1 ml, 8.1 mmole) est ajoutée et la réaction est chauffée à 50 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis neutralisé par ajout d'acide chlorhydrique (1N dans l'eau, 8.1 ml, 8.1 mmole). Les solvants sont évaporés. Le résidu semi-solide est trituré dans un peu d'éthanol et filtré. Le filtrat est concentré pour donner une mousse. Le dérivé 12B est utilisé sans autre purification pour la suite des synthèses. Masse obtenue : 2.88 g 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 : 7.21 (brs, 1H); 7.15-6.95 (m, 3H); 3.9-3.1 (m, 3H); 3.02 (brs, 2H); 2.70 (brs, 2H); 2.45 (brs, 2H); 2.40 (brs, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.15 (brs, 2H); 1.6-1.2 (m, 13H). 12C: La N-tertbutoxycarbonyl-1-4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-5-[2-(4méthylpipérazin-1-yl)phénlamino]pentan-1-one Le dérivé 12C est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: 12B (600mg ; 1.5 mmole); le chlorhydrate de A (408 mg. 1.8 mmole); le chlorhydrate de la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (322 mg ; 1.7 mmole); la triéthylamine (234 ml; 1.7 mmole); la 4-iV, N-diméthylaminopyridine (10 mg) dans le dichlorométhane (21 ml). Le dérivé 12C est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4-96 =NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 892 mg 1H-RMN (200 MI-Iz, dmso-d6) # : 7.6-7.3 (m, 611); 7.20 (brs, 11-1); 7.15-6.9 (m, 21-1); 4.59 (brd, 1H); 4.03 (brd, 1H); 3.85-3.6 (m, 1H); 3.45-3.15 (m, 1H); 3.03 (brs, 3H); 2.85-2.7 (m, 3H); 2.5-2.2 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.25-2.05 (m, 211); 2.05-1.9 (m, 21-1); 1.9-1.75 (m. 2H); 1.6-1.2 (m, 11H). 12 . Le dérivé 12C (890 mg, 1.6 mmole) est dissous dans le dichlorométhane (44 ml) à 0 C sous atmosphère d'azote. L'acide trifluoroacétique (7.5 ml) est ajouté, le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité jusqu'à disparition du produit de départ. La solution est neutralisée avec de la soude (1 M dans l'eau) puis ramenée à pH légèrement basique (environ 8). La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhnnc. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. Le résidu huileux est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH- CH2Cl2). Masse obtenue: 623 mg (85 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.65-7.3 (m, 5H); 7.0-6.85 (m, 2H); 6.6-6.5 (m. 2H); 4.73 (brs, 1H); 4.62 (brd, 1H); 4.08 (brd, 1H); 3.4-3.2 (m, 1H); 3.15-3.0 (m, 2H); 2.85-2.7 (m, 3H); 2.6-2.3 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.14 (brd, 211); 2.01 (brt, 2H); 1.86 (brt, 2H); 1.61 (brs, 4H). Analvse élémentaire C28H37N5O; 0.3 H2O Calculée: C = 72.32; H = 8.15; N = 15.06 Trouvée: C = 72.46; H = 8.11; N = 14.74 EXEMPLE 13 Le fumarate de 4-yano-4-phénylpipéridin-1-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-1 yl)naphtalèn-2-yle (13) 13A: la 1-chloroformyl-4-cyano-4-phénylpipéridine Le triphosgène (829 mg, 2.8 mmole) est dissous à 0 C sous atmosphère d'azote dans le dichlorométhane (26 ml). L'amine A dissoute dans du sichlorométhane (26 ml) en présence de triéthylamine (1.18 ml, 8.5 mmole) est ajoutée goutte à goutte pendant 40 minutes. La réaction est agitée 2 heures puis diluée dans du dichlorométhane lavée trois fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le dérivé 13A est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (6-94 = EDP-EtOAc). Masse obtenue: 513 mg (24%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.65-7.3 (m, 5H); 4.45-4.25 (m, 1H); 3.55-3.4 (m, 1H); 3.4-3.15 (m, 1H); 3.15-3.0 (m, 1H); 2.45-2.25 (m, 1H); 2.25-2.05 (m, 3H). 13: Le 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol (Brevet Européen n 05 33266-AI, 332 mg, 1.37 mmole) est dissous dans du THF (20 ml) à 0 C sous atmosphère d'azote en présence d'hydrure de sodium (50% dans l'huile; 109 mg; 2.7 mmole). Le dérivé 13A (513 mg, 2.06 mmole) dilué dans du THF (10 ml) est ajouté goutte à goutte à 0 C. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 4 heures à température ambiante. La suspension est neutralisée avec quelques gouttes d'eau, concentrée puis diluée dans de l'acétate d'éthyle, lavée une fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le dérivé 13 est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (NH40H MeOH-CH2Cl2=1-5-95). Masse obtenue: 512 mg (82 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6: 7.93 (d, 1H, 8.8Hz); 7.79 (d, 1H. 1.7Hz); 7.63 (bn, 3H); 7.49 (t, 2H, 7.8 Hz); 7.43 (brt, 21-I); 7.37 (dd, 1H, 2.3 et 8.9 Hz); 7.18 (d, 1H, 7.4 Hz); 6.60 (s, fumarate); 4.47 (brd, 1H); 4.27 (brd, 1H); 3.39 (brs, 1H); 3 22 (brs, 1H); 3.04 (brs, 4H); 2.74 (brs, 4H); 2.38 (s, 3H); 2.25-2.0 (m, 4H). Analvse élémentaire: C28H30N4O2; C4H404 Calculée C = 67.35; H = 6.01; N 9.80 Trouvée: C = 67.45; H = 6.11; N = 9.82 lR(KBr): 3600-2300, 1703, 1550, 1540, 1490, 1470, 1400. Rf: 0.5 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 14 Le fumarate de la 1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)-2-[8-(4-méthylpipérazin- 1-yl)naphtalèn-2-yloxy]éthanone (14) 4A: la 2-chloro-1-(4-cyano-4-phénylpipéridin-1-yl)éthanone Le chlorhydrate de A (1.5 g, 6.7 mmole) est dissous dans de la méthy éthyl cétone (25 ml) sous atmosphère d'azote à 0 C en présence carbonate de calcium (2.02 g, 20.2 mmole). Le chlorure de 2-chloroéthanoyle (536 mi ; 6.7 mmole) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante, puis filtré et concentré. Le dérivé 14A est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (60-40 = EDP-EtOAc). Masse obtenue: 887 mg (50%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.55 (d, 2H, 9Hz); 7.46 (t, 2H, 7.5 Hz); 7.39 (t, lii, 7.5Hz); 4.55 (brd, 1H); 4.48 (s, 2H); 4.04 (brd, 1H); 3.35 (brt, 111); 2.91 (brt, 1H); 2.25-1.85 (m, 4H). 14. Le 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol (Brevet Européen n 05 33266-Al, 392 mg, 1.62 mmole) est dissous dans du DMF (8 ml) en présence de chlorure de 14A (426 mg ; 1.62 mmole) et de carbonate de césium (1.3 g ; 2.5 mmole) sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé trois fois avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le dérivé 14 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants 1-7-93 NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 618 mg (81 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donneur le fiimarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) #: 7.82 (d, 1H, 9.0Hz); 7.54 (d, @ 1H, 8.2Hz); 7.51 (d, 2H, 7.6Hz); 7.44 (t, 2H, 7.5Hz); 7.38 (t, 1H, 7.2Hz); 7.31 (d, 1H, 2.3Hz); 7.28 (t, 1H, 7.8Hz); 7.21 (dd, 1H, 2.5 et 8.9Hz); 7.09 (d, 1H, 7.3Hz); 6.60 (s, flimarate); 5.08 (s, 2H); 4.75 (brd, 1H); 4.58 (brd, 111); 3.42 (brt, 1H); 3.1-2.S5 (m, 51-I); 2.85-2.55 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.23 (brt, 2H); 2.12 (brt, 1H); 1.88 (brt, 1 H). Analyse élémentaire: C29H32N4O2; 1.2C4H404; 0.3 H9O Calculée: C = 66.20; H = 6.15; N = 9.14 Trouvée: C = 65.97; H = 6.29; N = 9.25 IR(KBr): 3600-2300, 1670, 1650, 1600, 1500, 1450. Rf: 0.5 (1 - 10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes des récepteurs SHTIg/lD comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clonés 5HT1B/1D Ces récepteurs humains ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci 89,36,0 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur SI-ITIA humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1B et 5HT1D et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994). Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié 3Hj-8OH-DPAT (concentration finale : I nM) pour le récepteur 5HT1A et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0. 1 nM à 1 000 nM) ou 10 pIM (concentration finale) de sérotonine (5HT1B et 5HTlD) ou 1 M (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A). L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HT1B et 5HTlD humains a été réalisée dans des cellules transfèctées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol 2,183,1995; Cell. Pharmacol. 2 49 1995; Eur. J. ofPharmacol. (Mol. Pharm.) 290,95,1995). Les nouveaux composés dérivés de pipéridines di-substituées faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1B/1D et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs SHTlBllD humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT1A, 5HT1C,5HT2,&alpha;1,&alpha;2 et D2. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamidotryptamine (5 CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HT1D/1B et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs. Ces propriétés des antagonistes 5HTlD/lB revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De cc fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels paticnts, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (1). Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gêne du récepteur 5HT1D et par le gène du récepteur 5HT1B stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples dc la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1ptM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 1000 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., Naunyn-Schmiedeberg's Arji. PharniacoL, ",4 i 6 1996). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (t) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de monoamine oxydase (par exemple isocarboxazidc, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de reuptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes a2 (par exemple mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan). Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HT1A (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le UH-301 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un dc ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silicc, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un venais. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharlllaccutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit réactif, des excipients tels que le beurre dc cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèlleglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crames, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. I,es doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprhllés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granitiation alç mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pIm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou I'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5 Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 plm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon arôme colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et Ic préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffè le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol HlS complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de I g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On préparé la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Lc composant actif est micronisé dans un broyeur à énergic de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est Introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Lc contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous dépression à valve doseuse mg/dose pour I boitc composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle, R1 représente R'1, OR'1, SR'I, NHR'1, COR'I, CHOHR1', CH2R'1, dans lesquels R'1 représente un reste aryle choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR4, SR4, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR4, COOR4, NHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHSO2R4, SO2R4 dans lesquels R4 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de I à 5 atomes de carbone; R2 représente un halogène (Cl, F, Br), OH, NH2, CN, NO2, R'2, OR'2, SR'2, NHR'2, COR'2, CHOHR'2, COOR'2, NHCOR'2, NHCOOR'2, NHS02R'2, OCONHR'2, dans lesquels R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un aryl ou un alkylaryl dans lesquels le reste aryle est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou 1), OH, OR'4, SK'4, CF3, CH2CF3, N02, CN, COR'4, COOR'4, NHR'4, NHCOR'4, NHCOOR'4, NHSO2R'4, SO2R'4 dans lesquels R'4 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de I à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente OR'1, SR'1 ou NHR'1 alors R2 représente obligatoirement R'2, COOR'2, COR'2 ou CHOHR2'; Z représente CO-(CH2)n-O, CO-(CH2)n-NH, (CH2)m-O, (CH2)m-NH, CO (CH2)p-CONH-, (CH2)p-CONH, CO-(CH2)p-NHCONH-, (CH2)m-NHCONH, -CO(CH2)p-OCONH-, (CH2)m-OCONH, -CO(CH2)p-NHCOO-, (CH2)m- NHCOO, dans lesquels n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 8, m représente un nombre entier compris entre 2 et 8 et p représente un nombre entier compris entre I et 8; Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone, un alkoxy (OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbonc), ou un halogène (Cl, Br, F ou I); R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique, Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) faisant également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en particulier sous forme racémique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (la) dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme dans la formule (I) et R'5 représente H, OC113, CH3 ou Cl. 3. Composés selon la revendication I caractérisés en cc qu'ils correspondent à la formule (Ib) dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme dans la formule générale (1). 4. Composés selon l'une des revendications I a 3, caractérisés en ce que R3 représente un méthyle. 5. Composés selon l'une des revendications I à 4, caractérisés en ce que Z représente CO(CH2)nO ou CO(CM2)nNH. 6. Composés selon l'une des revendications I à 4, caractérisés en ce que Z représente (CH2)mO ou (CH2)mNH. 7. Composés selon l'une des revendications 5 à 6, caractérisés en ce que R1 représente R'1 ou CH2R'1. 8. Composés selon l'une des revendications 6 à 7, caractérisés en ce que R2 représente CN, OH, OR'2 ou R'2. 9. Composés selon l'une des revendications I à 7, caractérisés en ce que R9 représente NH2 ou NHR'2. 10. Composés selon l'une des revendications I à 9 à l'état de sels acceptables pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesul fonates, fumarates, maléates, succinates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluenesulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates glutamates ou g utaconates. il. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CO(CH2)nO, C O(CH2)nNH, CO(CH2)pCONH, CO(CH2)pNHCONH, CO(CH2)pOCONH ou CO(CH2)pNHCOO (dans lesquels n est different de zéro) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense une pipéridine de formule générale (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (III) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme dans la formule générale (I) et Z' représente respectivement soit LCO(CH2)nO, LCO(CH2),NH. LCO(CH2)pCONH, LCO(CH2)pNHCONH, LCO(CHs)pOCONH ou LCO(CH2)pNHCOO dans lesquels n et p sont des nombres entiers compris entre I et 8, et L représente OH, Cl ou encore le groupe "LCO" représente une forme activée d'un acide carboxylique, pour préparer un amide par condensation d'une amine avec un acide carboxylique ou un de ses dérivés. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente (CH2)mO, (CH2)mNH, (CH2)pCONH, (CH2)mNHCONH, (CH2)mOCONH ou (CH2)mNHCOO caractérisé en ce que l'on condense une pipéridine de formule (II) telle que définie dans la revendication 11 avec un électrophile de formule (III) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme dans la revendication 1 et Z' représente X-Z dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un O-tosyle, un O-mésyle ou un O trifluorométhanesulfonyle, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant aprotique polaire. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente COO ou CONH caractérisé en ce que l'on condense une pipèridine de formule (II) telle que définie dans la revendication 11 et un dérivé de pipérazine aromatique de formule générale (IV) dans laquelle R3 et Ar sont définis comme dans la revendication I alors que Y représente O ou NH, avec un électrophile de formule générale (V) dans laquelle X1 et X2 représentent un groupe partant tel que par exemple Cl ou OCC13, en présence éventuelle d'une base inorganique ou organique telle qu'une amine tertiaire, dans un solvant aprotique polaire. 14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications I à 10, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer. 17. Compositions selon la revendication 14, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers. 18. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 14 à 17, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le NIILNACIPRAN et/ou un antagoniste SHTIA.