Brevet FR2757543A1 — publié le 19980626

La présente invention concerne un procédé pour la cristallisation d'un dérivé de tétrahydropyridine, les nouvelles formes cristallines ainsi obtenues et une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, ledit dérivé de tétrahydropyridine sous une forme cristalline déterminée. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé pour la cristallisation du chlorhydrate de la 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine, à trois formes cristallines de ce produit, à un mélange defini de deux de ces trois formes ainsi qu'à une composition pharmaceutique contenant une desdites formes ou un mélange de deux d'entre elles. La 1 -[2-(2-naphtyl)éthylj-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine, ci-après désignée par son numéro de code SR 57746, et ses sels pharmaceutiquement accceptables ont été décrits pour la première fois dans EP 0 101 381 comme étant des agent anorexigènes et, par la suite, comme anti-anxiodépresseurs (US 5 026 716), anticonstipants (US 5 109 005), neurotrophiques (US 5 270 320), anti-radicaux libres (US 5 292 745) et cardioprotecteurs (US 5 378 709). Dans EP 0 101 381, le SR 57746 est décrit sous forme de chlorhydrate, ci-après désigné SR 57746 A, et ce sel a été utilisé dans des essais précliniques et cliniques sur des volontaires sains. Le SR 57746 A, selon ce document, est isolé par cristallisation dans l'éthanol, notamment dans l'méthanol absolu. Dans les essais précliniques, notamment dans les tests de pharmacologie animale et de toxicologie, le SR 57746 A a montré une activité et un comportement constants. De même, les études de pharmacocinétique chez les animaux ont donné des résultats constants et reproductibles. Par contrc, lors des études cliniques effectuées sur des volontaires sains (Phase I), il a été constaté que Ic SR 57746 A montre une grandc variabilité dans les concentrations plasmatiques ct dans les cffets pharmacodynamiques du principe actif. Dans les premiers essais cliniques chez des malades atteints de maladies très gravcs, notamment dc sclérose latérale amyotrophique, la dose de SR 57746 A a été maintenue très basse, à savoir 2 mg/jour ct à cette dose le produit s'est montré prometteur (W. G. Bradley, présentation intitulée "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", American Acadcmy of Ncurology mecting, March 23-30, 1996; pages 240-23/240-28). Il a été par aillcurs constaté que dans la préparation de plus grandes quantités de SR 57746 A selon Ic procédé d'isolement décrit dans EP 0 101 381 on ne réussit pas à obtenir un produit avec des caractéristiques constantes permettant de pallier les inconvenicnts notés lors des études cliniques dc Phasc I. Plus particulièrement, il a été constaté que selon le procédé d'isolement décrit dans EP 0 101 381 on obtient le SR 57746 A constitué par des cristaux dont la taille n'est pas constante et, notamment, est supérieure à 150 micromètres, plus particulièrement est de 150-600 micromètres pour au moins environ 75% des cristaux. En outre, il a été constaté qu'cn opérant selon la méthode décrite dans EP 0 101 381, on obtient un SR 57746 A constitué par au moins 3 différentes formes, comme il a été démontré par analyse calorimétrique différentielle. Il a été enfin constaté que dans les différents lots de fabrication de SR 57746 A les rapports respectifs des différentes formes ne sont pas constants, ce qui rend difficile la maîtrise des caractéristiques de la matière première pour la fabrication de compositions pharmaceutiques. Il a été maintenant trouvé qu'en effectuant la cristallisation du SR 57764 A dans des conditions convenables et constantes en termes de solvant, de vitesse d'agitation et de vitesse de refroidissement, il est possiblc d'isoler le composé sous trois formes cristallines différentes ou sous forme d'un mélange de deux de ces trois formes dans des rapports fixes et reproductibles. Plus particulièrement, il a été trouvé que - en refroidissant sans agitation une solution de SR 57746 A dans un mélange éthanol/acide chlorhydrique concentré, on obtient la Forme I du SR 57746 A; - en refroidissant une solution dc SR 57746 A dans l'méthanol absolu ou dans un mélange acétate d'éthylc/eau dans des conditions controlées de vitesse de refroidissement et de vitesse d'agitation, on obtient la Forme II du SR 57746 A; - en refroidissant une solution dc SR 57746 A dans du diméthylsulfoxyde, on obtient la Forme III du SR 57746 A; - en refroidissant une solution dc SR 57746 A dans un mélange éthanol/eau, on obtient un mélange dc Forme I ct de Forme III dans des proportions fixes et reproductibles. Il a été également trouvé que ces nouvelles formes cristallines, seules ou en mélanges fixes de deux d'cntre elles, sont absorbées de façon uniforme et reproductible et permettent l'établissement aisé du dosage optimal du principe actif. Au délà des améliorations au nivcau pharmacocinétîque ct pharmacodynamique, le fait de pouvoir maîtriser la reproductibilité dc la composition sous forme cristalline du SR 57746 A est très avantageux cn vue dc la commercialisation du médicament. Il a été enfin trouvé que lorsquc les nouvelles formes cristallincs ou les mélanges de deux d'cntre elles sont formés dc cristaux dc taille très petite, notamment si ils sont micronisés, l'activité du principe actif augmente sensiblcmcnt et son absorption est uniforme et constante, ce qui permet ainsi à la fois l'administration de faibles dosages avec une très bonne réponse thérapeutique et la maîtrise totale des effets secondaires potentiels. Les figures en annexe montrent les thermogrammes obtenus en soumettant la Forme I, la Forme II, la Forme III ct un mélange Forme VForme III dans un rapport 65,7/34,3 à une analyse calorimétrique différentielle. La Figure 1 montre le thermogramme de la Forme I du SR 57746 A, préparée selon l'Exemple 1, obtenu par analyse calorimétrique différentielle de 50iC à 180C. Ce thermogramme montre une température de transition solide-solide de 148-149-C. La Figure 2 montre le thermogramme de la Forme II du SR 57746 A, préparée selon l'Exemple 2, obtenu par analyse calorimétrique différentielle de 50iC à 1800C. Ce thermogramme montre une température de transition solide-solide de 153-155iC. La Figure 3 montre le thermogramme de la Forme III du SR 57746 A, préparée selon l'Exemple 3, obtenu par analyse calorimétrique différentielle de 50iC à 1800C. Ce thermogramme montre une température de transition solide-solide de 141-142'C. La Figure 4 montre le thermogramme du mélange Forme 1/Forme III, préparé selon l'Exemple 4, obtenu par analyse calorimétrique différentielle de 500C à 1800C. Ce thermogramme montre les températures de transition solide-solide des deux formes. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la cristallisation du chlorhydrate de 1 - [2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tctrahydropyridine caractérisé en ce que (a) on dissout ledit composé par chauffage dans un solvant choisi parmi les alcanols de 1 à 3 atomes de carbone, les cétones de 3 à 6 atomes de carbone, le diméthyl sulfoxydc ou l'acétate d'éthyle, ledit solvant contenant éventuellement de 5 à 30% en volume d'eau ou d'acide chlorhydrique aqueux; (b) on refroidit la solution ainsi obtenue jusqu'à -10/+10iC à une vitesse de 3 à 100iC/heure, sous une agitation dc 0 à 600 tr/minute; et (c) on isole le produit ainsi obtenu ct, éventuellement, on le micronise. Le procédé dc la présente invention est conduit selon le mode opératoire classique des tcchniques de cristallisation, mais le type de solvant, la vitesse de refroidissement, l'absence ou la présencc d'eau ainsi que la vitesse d'agitation constituent des paramètres essentiels pour l'obtention, dc façon reproductible, d'une forme cristalline plutôt que d'une autre ou, toujours dc façon reproductible, d'un mélange de deux formes dans des rapports fixes. Dans l'étape (a), un chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1 ,2,3 , 6-tétrahydropyridine, par exemple le produit brut obtenu selon la méthode décrite dans EP 0 101 381, est chauffé, de préférence au reflux, dans le solvant choisi, éventuellemern en présence d'eau. La présence de l'eau peut se révéler utile pour solubiliser complètement le SR 57746 A. Ainsi, par exemple, dans le méthanol et dans l'éthanol le produit se solubilise complètement, à une concentration raisonnable (par exemple 15-150 g/l), alors que, aux mêmes concentrations, il ne passe pas complètement en solution dans l'acétone, la méthyléthylcétone, l'isopropanol et l'acétate d'éthyle. Dans ces solvants, il est alors suffisant d'ajouter 5 à 30% d'eau pour que la solubilisation complète ait lieu à la température de reflux. Le pourcentage d'eau ne doit cependant pas être trop élevé pour éviter un excès de solubilisation et une perte de produit final. Selon un mode opératoire avantageux, le solvant utilisé est choisi parmi les mélanges (v/v) méthanol/eau de 100/0 à 70/30, éthanol/eau de 100/0 à 70/30, acétone/eau de 95/5 à 70/30, méthyléthylcétone/eau de 95/5 à 80/20, acétate d'éthyle/eau dc 95/5 à 70/30 ou le diméthylsulfoxyde. La concentration du SR 57746 A dans le solvant choisi depend, comme il a été mentionné ci-dessus, de la solubilité. Elle peut aller d'environ 15 - 100 g/l pour les mélanges acétate d'éthyle/eau à 150 - 300 g/l pour l'éthanol et pour les mélanges éthanol/eau. Avantageusement, le SR 57746 A est dissous à une concentration de 5-150 g/l, de préférence de 100-150 g/l dans dc l'éthanol ou dans un mélange éthanol/eau environ 90/10 ou dans le méthanol, ou bien à une concentration d'environ 60 g/l dans un mélange acétone/eau environ 90/10, de 100-125 g/l dans un mélange méthylethylcétone/eau environ 95/15 ou d'environ 15 g/l dans un mélange acétate d'éthyle/eau environ 90/10. Dans ces conditions, la solubilisation dans le solvant au reflux est totale. Dans l'étape (b), la solution ainsi obtenue est refroidie, éventuellement sous agitation, avec un contrôlc de la vitesse dc refroidissement ct, s'il y a agitation, de la vitesse d'agitation car l'obtention d'unc forme cristalline convenablc dépend cn grande partic dc ces deux paramètrcs. Lorsque la cristallisation est effectuée sous agitation, on utilise de préférence un mobile d'agitation à palcttc (ci-après aussi appelé "impcller") permettant un mouvement de rotation d'cnsemble du liquide, dont le diamètre de rotation est entre 4/5 et 2/5 de celui du réacteur utilisé. La vitesse de refroidissement est réglée avec une rampe de température qui peut aller de 100 à 3iC par heure. L'obtention d'une forme cristalline particulière, plutôt que d'un mélange en proportions fixes dc deux formes dépend des deux paramètres ci-dessus à la fois, dans un solvant déterminé, étant entendu que la vitesse d'agitation varie généralement en relation directc avec la vitesse de refroidissement. Dans l'étape (c), le produit ainsi cristallisé est isolé selon les techniques conventionnelles et, éventuellement, il est micronisé. En choisissant les conditions appropriées pour les étapes (a) et (b), dans l'étape (c) on peut isoler quatre espèces différentes de SR 57746 A, à savoir la Forme I, la Forme Il, la Forme III ou le mélange Forme I/III, dont les caractéristiques essentielles sont déterminables par analyse calorimétrique différentielle ("DSC", de l'anglais Differential Scanning Calorimetry) donnant, par des thermogrammes obtenus avec un calorimètre PERKIN-ELMER dans des conditions bien définies, -la température de transition solide-solide; et -l'enthalpie liée à cette transition. L'analyse calorimétrique différentielle a été réalisée en utilisant un appareil DSC7 PERKIN-ELMER dont l'étalonnage a été effectué par rapport aux endothermes de fusion de l'indium ou du plomb et du cyclohexane. Pour cette analyse, on a utilisé de 3 à 6 mg de produit dans une coupellc d'aluminium sertie et percée sur le couvercle, dans une zone de température de 50 à 1800C, à une vitesse de chauffage de 10iC/minute, en utilisant l'azote en tant que gaz de balayage. La température de transition solide-solide et l'enthalpie de transition constituent des caractéristiques essentielles en soi suffisantes à identifier chaque forme cristalline ou les mélanges de deux desdites formes. Lesdites formes peuvcnt être également caractérisées par diffractométrie des rayons X de la poudre. le profil dc diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction 2 O de Bragg) a été établi avec un diffractomètre SIEMENS 500 TF avec un générateur 40 kV, monochromateur arrière, source Cu k x 1, portoir en silicium et dans un domaine de balayage de 4 à 40 à raison de 1 par minute. Selon une méthode avantageuse, l'étape (a) est effectuée en chauffant au reflux le SR 57746 A dans un mélange cthanol/acidc chlorhydrique dans un rapport compris entre 95/5 ct 70/30 jusqu'à dissolution complète ct l'étape (b) est effectuée en refroidissant la solution ainsi obtenue avec une rampe de température de 3 à 100vu par heure jusqu'à 4*C environ, sans agitation. Selon ce mode opératoire avantageux, dans l'étape (c) on isole une forme cristalline du SR 57746 A, ci-après désignée "Forme I", caractérisée en cc qu'elle présente une température dc transition solidc-solide dc 148,4 t 1,6 OC une enthalpie dc transition dc 26,4 + 1,1 J/g. La Forme I du SR 57746 A ayant les caractéristiques ci-dessus constitue un aspect ultérieur dc la présente invention. Cette nouvelle forme cristalline a été aussi analysée par diffraction des rayons X de la poudre. L'étude qualitative des diffractogrammes a permis d'établir que la Forme I présente des raies caractéristiques (2 H) à 9,9+0,3 14,8 s 0,3 s 20,8 # 0,3 (intensité 100). La Forme I est également obtenue lorsque, dans l'étape (b), on refroidit la solution en la laissant 8-15 heures à 0-5iC, toujours sans agitation. Selon un autre mode opératoire avantageux, l'étape (a) est effectuée en chauffant au reflux dans l'éthanol absolu ou dans un mélange acétate d'éthyle/eau de 95/5 à 75/15 jusqu'à dissolution complète, le SR 57746 A étant présent dans cette solution à une concentration de 10-80 g/l, de préférence de 70 g/l dans le mélange acétate d'éthyle/eau ou de 5-150 g/l dans l'méthanol absolu. L'étape (b), selon ce mode opératoire avantageux, est effectuée en refroidissant de la température de reflux à environ 50C avec une rampe de température de 100 à 300C par heure et une vitesse d'agitation de 100 à 600 tr/minute. Dans l'étape (c), on isole ainsi une autre forme cristalline, ci-après désignée "Forme II", caractérisée en ce qu'elle présente une température de transition solide-solide de 153,9 t 1,1 0C une entalphie de transition de 24,1 t 1,0 J/g. La Forme II du SR 57746 A ayant les caractéristiques ci-dessus constitue un autre aspect de la présente invention. Cette nouvellc forme cristalline a été également analyste par diffraction des rayons X de la poudre. L'étude qualitativc des diffractogrammes a permis d'établir que la Forme il présente des raies caractéristiques ( 2 0) à 14,5 + 0,3 (intensité 100). # 19,3 # 0,3 # 20,4 + 0,3 . Selon un autre mode opératoire avantageux, l'étape (a) est effectuée en chauffant au reflux le SR 57746 A dans du diméthylsulfoxyde jusqu'à dissolution complète et l'étape (b) est effectuée en refroidissant la solution ainsi obtenue avec une rampe de température de 3 à 100 C par heure et une vitesse d'agitation de 0 à 600 tr/minute. Dans l'étape (c), on isole ainsi une autre forme cristalline, ci-après désignée "Forme III", caractérisée en ce qu'clle présente une température dc transition solidc-solidc dc 141 + 2 0C une entalphie dc transition dc 17,6 + 0,5 J/g. La Forme III du SR 57746 A ayant les caractéristiques ci-dessus constitue un autre aspect de la présente invention. Selon un mode opératoire particulièrement avantageux, l'étape (a) est effectuée en chauffant le SR 57746 A dans un mélange éthanol/eau de 95/5 à 70/30, de préférence de 90/10 à 85/15, jusqu'à dissolution complète et l'étape (b) est effectuée en refroidissant avec une rampe de température de 5 à 300C par heure, avantageusement jusqu'à 50C avec une rampe de température de 10 à 20'C par heure, de préférence de 10'C par heure et à une vitesse d'agitation de 0 à 600 tr/minute, avantageusement de 200 à 400 tr/minute, de préférence de 400 tr/minute. De façon inattendue, il a été constaté que, dans l'étape (c), on isole, de façon reproductible, un mélange Forme I/Forme III dans des rapports pondéraux de 80/20 à 60/40, avantageusement de 70/30 à 65/35, dc préférence d'environ 66/34, comme il a été démontré par analyse calorimétrique différentielle. Ce mélange est formé par des particules ayant un diamètre inférieur à 150 micromètres. Les Formes I, II et III du SR 57746 A ainsi que le mélange des Formes I et III peuvent être micronisés de façon à obtenir un principe actif pharmaceutique ayant une granulométrie inférieure à 50 micromètres, avantageusement inférieure à 30 micromètres, de préférence, pour au moins 80% des particules, inférieure à 10 micromètres. La micronisation peut être effectuée dans un appareil classique permettant d'obtenit des microcristaux ayant une taille inférieure à 50 micromètres, par exemple dans un microniseur ALPINE 200 AS, en introduisant le SR 57746 A dans la chambre de micronisation (diamètre de 200 mm) à la vitesse de 15 à 50 kg/heure et à une pression de travail de 1 à 6,5 bar et cn récupérant le produit dans une manche filtrante. Les formes cristallines I, II, III du SR 57746 A, ainsi que les mélanges des Formes I et III dans des rapports de 80/20 à 60/40, avantageusement de 70/30 à 65/35, de préférence d'environ 66/34, micronisés, constituent un aspect particulièrement avantageux dc la présente invention. Le fait de pouvoir disposcr de formes bien définies du SR 57746 A ou d'un mélange fixe Forme Forme III permet de préparer des compositions pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible. De plus, l'obtention d'un produit ayant une granulométrie fine, par exemple par micronisation, permet - à activité constante - de diminuer sensiblement les doses efficaces pour obtenir le même résultat thérapeutique. Plus particulièrement, il a été démontré que la forme microcristalline non seulement permet dc diminuer la quantité de dosage présente dans les compositions pharmaceutiques mais, surtout, permet dc rendre uniforme l'absorption par voie orale et d'avoir ainsi une réponse thérapeutique constante chez chaque patient que le produit soit administré à jeun ou avec le repas. Une étude concemant la détermination de l'absorption in vitro du SR 57746 A mélange Forme VIII micronisé a été effectuée en utilisant le modèle mono-couche CACO-2. Ce test, largement utilisé comme modèle épithélial intestinal prédictif pour l'absorption des médicaments (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991,8:305-330) a permis de mettre en évidence des différences significatives de dissolution et de perméabilité du SR 57746 A - mélange Forme VIII micronisé par rapport au SR 57746 A obtenu selon EP 0 101 381. Les résultats montrent que, dans le milieu utilisé (solution de Hank additionnée de sérum foetal de veau à 10% ct d'acide taurocholique), les vitesses de dissolution et de perméabilité sont significativcment différentes pour le SR 57746 A - mélange Forme UIII micronisé par rapport au SR 57746 A obtenu selon EP 0 101 381. Plus particulièrement, il a été démontré que la dissolution et la perméabilité sont normalisées - à savoir rendues uniformes - après micronisation. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, le chlorhydrate de 1 - [2-(2-naphtyl)éthyl ] -4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine sous une forme cristalline éventuellement micronisée choisie parmi la Forme I, la Forme II, la Forme III telles que définies ci-dessus, et les mélanges Forme Forme III dans des rapports de 80/20 à 60/40, avantageusement de 70/30 à 65/35, de préférence d'environ 66/34. L'administration des formes cristallines dc l'invention peut être convenablement effectuée par voie orale, parentérale, sublingualc ou transdcrmique. La quantité de principe actif à administrer dépend dc la nature et dc la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. Néanmoins, la quantité de principe actif présent dans l'unité dc dosage peut allcr jusqu'à 10 mg (calculées en base libre) pour le produit non micronisé ct peut être dc 0,1 à 5 mg, avantageusement dc 0,5 à 3 mg, de préférence 2 mg (calculées en base librc) pour le produit mieronisé. Lcs doses unitaires préférées comprendront généralement 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 ou 3 mg (calculées en base libre) de produit micronisé. Ces doses unitaires scront administrées normalcment une ou plusieurs fois par jour, par exemple une ou deux fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 ct 20 mg par jour, avantageusement entre 1 et 10 mg par jour (calculés en base libre) pour le produit non micronisé et de 0,2 à 10 mg par jour, avantageusement entre 1 ct 6 mg par jour (calculés en base libre), pour le produit micronisé. Dans les formes unitaires des compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est administré, de préférence en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des maladies indiquées notamment dans les brevets US 5 026 716, US 5 109 005, US 5 270 320, US 5 292 745 et US 5 378 709, en particulier pour le traitement de la neurodégénérescence, notamment la sclérose latérale amyotrophique. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent de préférence les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration transdermique pouvant également être préparées en utilisant les nouvelles formes cristallines. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexc d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Les exemplcs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Un mélange de 19,5 g de chlorhydrate dc l-I3-(3-naphtyl)thyl]-4-(3-tnfluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine brut, 95 ml d'ethanol absolu et 4,65 ml d'acide chlorhydrique à 37% est chauffé au reflux sous agitation jusqu'à dissolution complète, puis on laisse rcfroidir, toujours sous agitation. Lorsque les premiers cnstaux commencent à se formcr (vers 63in), l'agitation est arrêtée et le mélange réactionnel est maintenu à 0-5iC pendant une nuit. Après filtration, le produit est réempâté deux fois dans 30 ml d'éthanol absolu, puis seché pendant une nuit à 400C sous vide. Dans ces conditions, on a obtenu 12,8 g de Forme I du chlorhydrate de 1-[2-(2naphtyl)éthyl ]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrnhydropyridine (SR 57746 A - Forme 1). A l'analyse calorimétrique différentielle, le SR 57746 A - Forme I obtenu dans cette préparation a présenté une température de transition solide-solide de 148-149iC une enthalpie de transition de 26,4 J/g. Le thermogramme relatif est consigné dans la Figure 1. A l'analyse de diffraction des rayons X de la poudre, avec un diffractomètre SIEMENS 500 TF dans les conditions données ci-dessus, le SR 57746 A - Forme I obtenu dans cette préparation présente des raies caractéristiques (angles 2 O de Bragg) à 9,8d; 14,7* et 20,7 (intensité relative: 100). Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) du SR 57746 A - Forme I de cette préparation est donné par les raies significatives rassemblées dans le Tableau 1, avec l'intensité relative, exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense. TABLEAU 1 SR 57746 A - Forme I Bandes de diffraction Intensité relative (angles de Bragg 20) 9,798 23,44 14,758 79,68 15,174 45,73 16,584 49,31 16,922 34,30 17,458 35,91 17,814 21,48 18,403 32,33 20,741 100,00 21,367 29,91 22,310 28,98 24,482 22,75 24,768 67,67 25,644 40,18 28,803 39,03 EXEMPLE 2 Dans un réacteur calorimétrique METS LEUR RC1 muni d'un agitateur impeller de 8 cm de diamètre, un mélange de 70 g dc chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthylj-4- (3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine brut et de 1 l d'éthanol absolu est chauffé au reflux jusqu'à dissolution complète du produit. La solution ainsi obtenue est refroidie avec une vitesse de refroidissement de 80C par heure et une vitesse d'agitation de 500 tr/minute jusqu'à 10 C. Le précipité ainsi obtenu est filtré et seché une nuit à 45iC sous vide. Dans ces conditions, on a obtenu la Forme II du chlorhydrate de 1-[2-(2naphtyl)éthyl] -4-(3-trifluoromcthylphcnyl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (SR 57746 A - Forme II). A l'analyse calorimétrique différentielle, le SR 57746 A - Forme II obtenu dans cette préparation a présenté une température de transition solide-solide de 153-155iC une enthalpie de transition de 24,1 J/g. Le thermogramme relatif est consigné dans la Figure 2. A l'analyse de diffraction des rayons X de la poudre, avec un diffractomètre SIEMENS 500 TT dans les conditions données ci-dcssus, le SR 57746 A - Forme II obtenu dans cette préparation présente des raies caractéristiques (angles 2 O de Bragg) à 14,3 (intensité relative: 100), 19,2' et 20,5. Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) du SR 57746 A - Forme II de cette préparation est donné par les raies significatives rassemblées dans le Tableau 2, avec l'intensité relative, exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense. TABLEAU 2 SR 57746 A - Forme II Bandes dc diffraction Intensité relative (angles de Bragg 20) 14,348 100,00 16,300 21,68 16,748 57,51 17,209 ~ 68,98 19,173 - 34,10 20,147 37,38 20,493 28,52 20,832 33,62 24,332 37,28 24,902 24,57 25,237 41,71 25,817 24,57 EXEMPLE 3 Un mélange de 2 g de chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine brut et de 50 ml de diméthylsulfoxyde est chauffé au reflux jusqu'à dissolution complète, on laisse refroidir le mélange pendant une nuit, puis on récupère le produit cristallin et on le sèche sous vide à 45 C pendant une nuit. Dans ces conditions, on a obtenu la Forme III du chlorhydrate de 1-[2-(2naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine (SR 57746 A - Forme III). A l'analyse calorimétrique différentielle, le SR 57746 A - Forme III obtenu dans cette préparation a présenté une température de transition solide-solide de 141-142iC une enthalpie de transition de 17,6 J/g. Le thermogramme relatif est consigné dans la Figure 3. EXEMPLE 4 Un mélange de 100 g de chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine brut dans 1 l d'un mélange éthanol/eau 90/10 est chauffé au reflux sous agitation jusqu'à dissolution complète du produit. La solution ainsi obtenue est refroidie de la température de reflux à 5'C sous agitation impeller à 400 tr/minute à une vitesse dc refroidissement de 10vC/heure. Le produit cristallin ainsi obtenu est filtré et séché à 4sic sous vide pendant une nuit. Dans ces conditions, on a obtenu le chlorhydrate de l-[2-(2-naphtyl)éthy1]-4- (3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine sous forme de mélange Forme Forme III, dans un rapport 65,7/34,3 (SR 57746 A - Forme 1/111). A l'analyse calorimétrique différentielle, le SR 57746 A - Forme I/III obtenu dans cette préparation présente un thermogramme, consigné dans la Figure 4, qui montre uniquemcnt les deux pics caractéristiques correspondant aux Formes I et III. EXEMPLES 5 ct 6 En opérant comme décrit dans l'Exemple 2, dans deux préparations différentes on a varié la vitesse de refroidissement ct la vitesse d'agitation dc la façon suivante: refroidissement à 10()-C/heurc ct agitation à 600 tr/minutc (Ex. 5); refroidissement à 30iC/heure ct agitation à 300 tr/minute (Ex. 6); Dans ces conditions on a obtenu le SR 57746 A - Forme II. Il a donc été constaté qu'en opérant dans l'éthanol absolu à une concentration de 70 g/l, l'obtention de la Forme II dépend dc la vitesse de refroidissement et de la vitesse d'agitation selon une équation linéaire du type y = ax + b. Pour l'obtention de la Forme Il dans ces conditions, l'équation est la suivante RmaX = 4,23.V + 170,51 dans laquelle Rmax est la vitesse d'agitation en tr/minute et V est la vitesse de refroidissement en 0C/heure. Par conséquent, pour l'obtention de la Forme Il, pour une vitesse de refroidissement donnée, la vitesse d'agitation doit être inférieure ou égale à Rima. EXEMPLE 7 Un mélange de 15 g dc chlorhydrate de 1 -[2-(2-naphtyl)éthylj-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine brut dans 1 I d'un mélange acétate d'éthyle/eau 90/10 est chauffé au reflux jusqu'à dissolution complète du produit sous agitation avec un agitateur impeller de 8 cm de diamètre. La solution ainsi obtenue est refroidie à 600C par heure avec une vitesse d'agitation de 150 tr/minute, jusqu'à 5*C, puis on filtre le précipité ainsi obtenu et on le sèche sous vide. On obtient ainsi le SR 57746 A - Forme II identique au produit obtenu selon l'Exemple 2. EXEMPLE 8-11 Dans quatre préparation différentes, le chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4(3-trifluornméthylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine brut dans un mélange acétate d'éthyle/eau 92/8 à une concentration dc 70g/l (volume réactionnel: 1,3 l) est chauffé au reflux dans un réactcur RC 1 couplé avec un moniteur de particules PAR TEC 100 de la société LASENTEC ct muni d'un agitateur impeller de 8 cm de diamètre. Après dissolution complète, dans les quatre préparations la solution a été refroidie dans les conditions suivantes: refroidissement à 100iC/heure et agitation à 400 tr/minutc (Ex. 8); refroidissement à 80iC/hcurc et agitation à 300 tr/minute (Ex. 9); refroidissement à 50-C/heurc ct agitation à 200 tr/minute (Ex. 10); refroidissement à 30-C/heurc et agitation à 100 tr/minute (Ex. 11); Dans ces conditions on a obtenu le SR 57746 A - Forme II. Il a été constaté qu'en opérant dans un mélange acétate d'cthyle/eau 92/8 à une concentration de 70g/l, l'obtention dc la Forme II dépend de la vitesse de refroidissement ct dc la vitesse d'agitation selon l'équation linéaire suivante Rmax = 4,14.V - 18,9 dans laquelle Rmax est la vitesse d'agitation en tr/minute ct V est la vitesse de refroidissement en 0C/heure. Pour l'obtention de la Forme Il, il faut donc que, pour une vitesse de refroidissement donnée, la vitesse d'agitation soit inférieure ou égale à Rmax. EXEMPLE 12 On chauffe au reflux sous agitation jusqu'à dissolution complète le chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)cthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine brut dans un mélange acétone/eau 90/10 à une concentration de 60,6 g/l. En opérant ensuite comme décrit dans l'Exemple 4, on obtient le SR 57746 A - Forme VIII dans un rapport 80/20. EXEMPLE 13 On chauffe au reflux sous agitation jusqu'à dissolution complète le chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)cthyl ]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6 -tétrahydropyridine brut dans du méthanol à une concentration de 100 g/l. En opérant ensuite comme décrit dans l'Exemple 4, on obtient le SR 57746 A - Forme VIII dans un rapport 80/20 identique au produit de l'Exemple 12. EXEMPLE 14 On chauffe au reflux sous agitation jusqu'à dissolution complète le chlorhydrate de 1 - [2-(2-naphtyl)éthylj-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine brut dans un mélange éthanol/eau 70/30 à une concentration de 100 g/l. En opérant ensuite comme décrit dans l'Exemple 4, on obtient le SR 57746 A - Forme I/III dans un rapport 65,7/34,3 identique au produit dc l'Exemple 4. EXEMPLE 15 On introduit dans la chambre dc micronisation (diamètre 200 mm) d'un microniseur ALPINE 200 AS 24 kg dc SR 57746 A - Forme I/III, décrit dans l'Exemple 4, à une vitesse de 25 kg/heurc et à une pression de travail de 6,5 bar et on recupbrc le produit ainsi micrnnisé dans une manchc filtrantc. On obtient ainsi le SR 57746 A - Forme 1/111 ayant une distribution particulaire selon laquelle la totalité des particules a une taille inférieure à 20 micromètres ct 85% des particules ont une taille inférieure à 10 micromètres. L'analyse calorimétrique différentielle du produit micronisé ainsi obtenu montre que les tempcratures dc transition nc sont pas affectées par la micronisation. Lesdites transitions sont du type solidc-solidc. Le SR 57746 A se dégrade avant la fusion, qui commence à 250'C. EXEMPLE 16 Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, le SR 57746 A - Forme l/III (micronisé) selon l'Exemple 15 ci-dcssus: Principe actif 2,192mg Amidon dc maïs 141,218 mg Silice colloïdale anhydre 0,200 mg Stéarate de magnésium 0,400 mg Le principe actif est tamisé à 0,2 mm, puis prémélangé avec les excipients. Ce mélange est tamisé à 0,315 mm, remélangé, puis à nouveau tamisé à 0,315 mm. Après un demier mélange, on introduit la composition dans des gélules de gélatine n 3, à raison de 170 mg de composition contenant une quantité de SR 57746 A Forme I/III correspondant à 2 mg dc 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1 ,2,3 ,6-tétrahydropyridine base. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la cristallisation du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3 trifluorométhylphényl)-1 ,2,3 ,6-tétrahydropyridine (SR 57746 A) caractérisé en ce que (a) on dissout ledit composé par chauffage dans un solvant choisi parmi les alcanols de 1 à 3 atomes de carbone, les cétones de 3 à 6 atomes de carbone, le diméthylsulfoxyde ou l'acétate d'éthyle, ledit solvant contenant éventuellement de 5 à 30 % d'eau ou d'acide chlorhydrique aqueux; (b) on refroidit la solution ainsi obtenue jusqu'à -10/+10iC à une vitesse de 3 à 100'C/heure, sous une agitation de O à 600 tr/minute ; et (c) on isole le produit ainsi obtenu ct, éventuellement, on le micronise. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) est effectuée chauffant au reflux le SR 57746 A dans un mélange éthanol/acide chlorhydrique dans un rapport compris entre 95/5 ct 70/30 jusqu'à dissolution complète, l'étape (b) est effectuée en refroidissant la solution ainsi obtenue avec une rampe de température de 3 à 100C par heure jusqu'à 40C environ, sans agitation et, dans l'étape (c), on isole la Forme I du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1 ,2,3 ,6-tétrahydropyridine. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) est effectuée chauffant au reflux le SR 57746 A dans l'méthanol absolu ou dans un mélange acétate d'éthyle/eau de 95/5 à 75/15 jusqu'à dissolution complète, ledit composé étant présent dans cette solution à une concentration dc 10-80 g/l dans le mélange acétate d'éthylc/cau ou dc 5-150 g/l dans l'méthanol absolu ; l'étape (b) est effectuée en refroidissant de la température dc reflux à environ 50C avec une rampe de température dc 100 à 30'C par heure ct une vitesse d'agitation dc 100 à 600 tr/minute ct, dans l'étape (c), on isole la Forme II du chlorhydrate de 1-[2-(2 naphtyl)cthyl ]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydrnpyridine. 4. Procédé selon la revendication l, caractérisé cn ce que l'étape (a) est effectuée en chauffant au reflux le SR 57746 A dans du diméthylsulfoxyde jusqu'à dissolution complète, l'étape (b) est effectuée en refroidissant la solution ainsi obtenue avec une rampe dc température dc 3 à 1()()C par heure et une vitesse d'agitation de 0 à 600 tr/minutc ct, dans l'étape (c), on isole la Forme III du chlorhydrate de 1-[2 (2-naphtyl)éthyl j -4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3 6-tétrahydropyridine. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) est effectuée en chauffant au reflux le SR 57746 A dans un mélange éthanol/eau dc 95/5 à 70/30 jusqu'à dissolution complète, l'ctapc (b) est effectuée en refroidissant la solution ainsi obtenue avec une rampe de température de 5 à 30iC par heure et une vitesse d'agitation de 0 à 600 tr/minute et, dans l'étape (c), on isole le mélange Forme l/IIt du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine dans un rapport de 80/20 à 60/40. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans l'étape (a) on utilise un mélange éthanol/eau 90/10, l'étape (b) est effectuée en refroidissant la solution ainsi obtenue jusqu'à 50C avec une rampe de température de 10 à 20'C par heure et une vitesse d'agitation de 200 à 400 tr/minute et dans l'étape (c), on isole le mélange Forme VIII du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3 trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine dans un rapport de 70/30 à 65/35. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que dans l'étape (b) la rampe de température est de 10 0C par heure et la vitesse d'agitation de 400 tr/minute et, dans l'étape (c), on isole le mélange Forme VIII du chlorhydrate de 1-[2-(2 naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine dans un rapport d'environ 66/34. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise un agitateur mobile à palette. 9. Forme i du chlorhydrate de 1-[22-naphtyl)èthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine susceptible d'être obtenue selon le procédé de la revendication 2. 10. Forme II du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine susceptiblc d'être obtenue selon le procédé de la revendication 3. 11. Forme III du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorméthylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine susccptiblc d'être obtenue selon le procédé de la revendication 4. 12. Mélange dc Forme I et de Forme III du chlorhydrate de l-[2-(2-naphtyl)éthyl]- 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine susceptible d'être obtenu selon le procédé de l'une des revendications 5 à 7. 13. Forme I du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine caractérisée cn ce qu'elle présente * une température de transition solide-solide de 14tA,4 i 1,6*C * une enthalpie dc transition dc 26,4 = 1,1 J/g. 14. Forme I selon la revendication 13, caractérisée en ce que son diffractogramme des rayons X de la poudre présente des raies caractéristiques (angles 20 de Bragg) à * 9,9 + (),3 * 14,8 + 0,3 * 20,8 + 0,3* (intensité 100). 15. Forme II du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)cthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 > 2,3,6-tétrahydropyridine caractériscc cn ce qu'elle présente * une température de transition solide-solide de 153,9 + 1,1 C * une enthalpie dc transition de 24,1 t 1,0 J/g. 16. Forme II selon la revendication 15, caractérisé en ce que son diffractogramme des rayons X de la poudre présente dcs raies caractéristiques (angles 20 de Bragg) à * 14,5 t 0,3* (intensité 100) * 19,3 + 0,3- * 20,4 t 0,3-. 17. Forme III du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3 trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine caractérisée en ce qu'elle présente * une température de transition solide-solide de 141 + 2 C * une enthalpie de transition de 17,6 + 0,5 J/g. 18. Forme cristalline selon l'une quelconque des revendications 9 à 17 caractérisée en ce qu'elle est micronisée. 19. Mélange dc la Forme I selon la revendication 13 ou 14 et de la Forme III selon la revendication 17 dans un rapport Forme Forme III de 80/20 à 60/40. 20. Mélange selon la revendication 19, dans un rapport Forme Forme III de 70/30 à 65/35. 21. Mélange selon la revendication 20, dans un rapport Forme I/Forme III d'environ 66/34. 22. Mélange selon l'une des revendications 19 à 21 caractérisé cn ce qu'il est micronisé. 23. Composition pharmaccutique contenant, cn tant que principe actif, le chlorhydrate de 1 - [2-(2-naphtyl)éthyl ]-4-(3-trifluoromethylphenyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine sous forme cristalline, éventuellement microniséc, choisie parmi la Forme I, la Forme II, la Forme III ct les mélanges Forme I/Formc III selon l'une des revendications 9 à 21. 24. Composition selon la revendication 23, dans laquelle le principe actif est un mélange selon la revendication 22, sous forme d'unité de dosage. 25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce que chaque unité de dosage contient une quantité dc principe actif micronisé correspondant à une dose choisie parmi 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 ou 3 mg dc base libre.