Brevet FR2757168A1 — publié le 19980619

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans lesquels R représente ou bien un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle, linéaires, ramifiés ou cycliques, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux N02, les radicaux C-N, les radicaux dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux dans lesquels Rc, Rd et Rf identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien un radical (CH2)nAr dans lequel n représente un nombre entier allant de 0 à 6 et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants indiqués ci-dessus, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un radical acyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Le radical aryle peut être un radical phényle ou naphtyle. Le radical aryle peut être également un radical hétérocyclique substitué ou non comme le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle. Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C-N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, 0-alkyle, 0-alkényle ou 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical Ra et Rb identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, 0-aryle ou S-aryle carboxyliques ou aryle, O-aryle ou S-aryle hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessous. Comme hétérocycle préféré, on peut citer entre autres et les radicaux hétérocycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411, 596802, 676409 et 680987. Ces radicaux hétérocycliques préférés pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels. Hal représente de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, malique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les acides stéariques, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, les composés de formule (I) dans lesquels R représente un radical (CH2)nAr dans lesquels n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, et notamment ceux dans lesquels Ar est un radical phényle éventuellement substitué, ainsi que ceux dans lesquels R représente un radical éventuellement substitué. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et notamment les produits des exemples 2 et 3. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections A germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, broncho-pneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits des exemples 1 ou 2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 2. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans lequel Z' représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, à l'action d'un agent de blocage de la fonction cétone en 3 sous forme d'éther d'énol pour obtenir le composé de formule (III) dans lequel Eth représente le reste d'un éther d'énol et Z' conserve sa signification précédente, à l'action d'un composé de formule (IV) Hal-CH20R (IV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (V) correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de libéra tion de la fonction cétone en 3 et/ou à l'action d'un agent de libération de l'hydroxyle en 2', pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel R conserve sa signification précédente. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus, qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans EP 487411 ou dans WO 9321199. Comme agent de blocage de la fonction cétone en 3, sous forme d'éther d'énol, on peut utiliser un hologénométhyléther et notamment un chlorométhéthyléther, comme par exemple le chlorure de MEM, ou chlorure de 2-méthoxy éthoxy méthyle ou encore le chlorure de SEM ou chlorure de 2-(triméthylsilyl) éthoxyméthyle, - Hal représente de préférence un atome de chlore, - Z' représente de préférence un radical acétyle, - l'agent de libération de la fonction cétone en 3, - la libération de l'hydroxyle en 2' est effectuée par méthanolyse. Les composés de formules (III) et (V) mis en oeuvre au cours du procédé de préparation sont nouveaux et sont en euxmêmes un objet de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 11,12-didéoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy J - 6 -O-méthyl-3 -010 12,11-[oxycarbonyl[[(2-méthoxyéthoxy)méthyl]imino]]- érythromycine Stade A : 2'-acétate de 2,3-didéhydro-11,12-didéoxy-3-O- de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyra- nosyl)-6-O-méthyl-11,12-(iminocarbonyloxy)-3-O-[[(2-trimé- thylsilyl) éthoxy] méthyl méthyl]-érythromycine On agite pendant 10 minutes une solution renfermant 6 ml de DMF, 0,654 g de 2'-acétate de 11,12-didéoxy-3-de[(2,6- didéoxy-3-C-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O- méthyl-3-oxo-11,12-(iminocarbonyloxy)-érythromycine et 0,057 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On porte le mélange réactionnel à 40 C. On refroidit à -500C et introduit goutte à goutte 0,177 ssl de ClSEM. On dilue dans 5 ml de DMF et amène à pH 7. On ajoute 3 gouttes d'eau, amène à la température ambiante et évapore le DMF. On reprend dans 15 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,785 g de produit que l'on dissout dans l'éther isopropylique. On amorce la cristallisation, essore, lave et sèche à 70 C. On obtient le produit recherché fondant à 1000C. RMN CDCl3 ppm Structure possible 0,07 (s) : Si(Me)3 ; 0,87 (t) : CH3-CH2 ; - 1,03 : CH2-Si ; 1,10 (d) - 1,12 (d) - 1,14 (d) - 1,24 (d) les CH3 ; 1,24 (s) - 1,43 (s) : 6 et 12 CH3 ; 1,95 (s) : 2-Me ; 2,08 (s) : OAc ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,47 (m) : H8 ; 2,68 (m) : H'3 ; 2,82 (s) : 6-OMe ; 3,04 (q) : H10 ; 3,31 (dq) : H4 ; 3,48 (m) H'5 ; 3,73 (d,J = 2,5) : H5 ; 3,80-3,92 : OCH2 ; 3,89 (s) H11 ; 4,69 (d) : H1 ; 4,78 (dd) : H2 ; 4,99 (d) - 5,04 (d) OCH2O ; 5,29 (dd) : H13. Stade B : 11,12-didéoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-méthyl-3-oxo- 12,11-[oxycarbonyl[[(méthoxyméthyl)]imino]]érythromycine On dissout dans 1,5 ml de DMF, 0,150 g d'un mélange renfermant 0,150 g du produit du stade A. On refroidit le mélange réactionnel à +10 0C et ajoute 14 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C et introduit 26 p1 de chlorure de MEM en solution dans 0,5 ml de DMF. On agite pendant 25 minutes à OOC, verse sur la glace, concentre, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient un produit que l'on dilue dans 4 ml de méthanol. On porte la solution au reflux pendant 2 heures, ramène à la température ambiante. On ajoute 1 ml d'une solution 6,5 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On évapore le méthanol, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'ammoniaque, dilue, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,11 g de produit qui cristallise. On obtient après purification, le produit recherché brut F = 238-2400C. RMN CDCl3 ppm 0,88 (t) : CH3-CH2 ; 1,03 (d) : 10-Me ; 1,16 (d) : 8Me ; 1,25 (d) : 5'Me ; 1,32 (d) : 4Me ; 1,38 (d) : 2Me ; 1,34 et 1,51 O et 12Me ; - 1,57 et 1,38 CH2 en 14 ; - 1,60 et 1,84 : CH2 en 7 ; - 1,67 et 1,25 : CH2 en 4' ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,44 (m) : H'3 ; 2,62 (m) : H8 ; 2,67 (s) : 6-OMe ; 3,09 (ql) H10 ; 3,12 (m) : H4 ; 3,18 (dd) : H'2 ; 3,36 (s) : OMe ; - 3,47 : OH ; 3,86 (q) : H2 ; 3,87 (s) : H11 ; 4,24 (d) H'1 ; 4,93 (d) - 5,27 (d) : NCH2O ; 5,05 (dd) : H13. EXEMPLE 2 : 11,12-didéoxy-3-det(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxyJ -6-O-méthyi-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl[[[2-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl] éthoxyJ méthyl] imino]]-érythromycine Stade A : 2'-acétate de 2,3-didéhydro-11,12-didéoxy-3-O- de (2, 6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyra- nosyl)-6-O-méthyl-12,11-[oxycarbonylt[(2-bromoethoxy) méthyl] imino] ]-3-O-[ [2-(triméthylsilyl) éthoxy] méthyl]-érythromycine Dans 2 ml de THF, on agite 0,278 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On refroidit à 0 C et ajoute 510 mg de stade A de l'exemple 1, en solution dans 8 ml de THF. On ramène à la température ambiante et introduit 100 pl de ClCH2OCH2CH2Br en solution dans 4 ml de THF. On ramène à OOC, verse sur glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,709 g du produit recherché. Stade B : 2'-acétate de 2,3-didéhydro-11,12-didéoxy-3-O- de (2, 6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyra- nosyl)-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyt[t2-[4-(3-pyridinyl)-lH- imidazol-1-yl] éthoxy] méthyl] imino] ]-3-O-[ [2-(triméthyl- silyl) éthoxy] méthyl]-érythromycine On introduit une solution de 3 ml de DMF et 0,377 g de 4-(3-pyridinyl)-lH-imidazole dans une solution renfermant 2 ml de DMF et 0,162 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite pendant un quart d'heure et introduit 0,709 g du produit du stade A de l'exemple 2 en solution dans 8 ml de DMF. On agite 3 heures à la température ambiante et 15 minutes à 600C. On verse sur la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée puis à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,644 g de produit. Stade C : 11,12-didéoxy-3-det(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- méthyl-alpha-l-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-méthyl-3-oxo- 12,11-[oxycarbonyl[ [ [2-[4-(3-pyridinyl)-îH-imidazol-l-yl) éthoxy] méthyl] imino] ]-érythromycine On agite pendant 48 heures à la température ambiante une solution renfermant 0,644 g du produit du stade B et 8 ml de méthanol, puis on dilue 0,565 g de produit obtenu dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit à 0 C et introduit 2,5 ml d'une solution 2,1N d'acide chlorhydrique dans le méthanol et ramène à la température ambiante. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore les solvants, dilue à l'eau, verse sur une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, filtre et concentre. On obtient 0,508 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice CH2Cl2/MeOH (93-7) puis CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93-7-0,5). On concentre les fractions homogènes en CCM, reprend à l'avec tate d'éthyle, lave à l'ammoniaque, dilue, extrait à l'acé- tate d'éthyle, à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 66 mg de produit recherché. RMN CDCl3 ppm 0,85 (t) : CH3-CH2 ; 1,00 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) 1,31 (d) - 1,40 (d) : les CH3-CH ; 1,34 et 1,51 : 6 et 12 Me ; 2,26 (s) : N(Me)2 ; 2,44 (m) : H'4 ; 2,60 (m) : H8 ; 2,68 (s) : 6-OMe ; 3,03 (m) : H4 et H10 ; 3,18 (dd) : H'2 ; 3,55 (m) : H'5 ; 3,76 (s) - 3,92 (m) - 4,38 (m) : OCH2CH2N ; 3,87 (s) : H11 ; 3,83 (q) : H2 ; 4,24 (d) : H5 ; 4,31 (d) : H'1 4,96 (dd) : H13 ; 4,99 (d) - 5,37 (d) : NCH2O . 7,36 (d) 7,54 (d) : H imidazole ; 7,30 (ddd) : H5 ; 8,08 (dt) : H4 8,45 (dd) : H6 - 8,95 (ddd) : pyridine. EXEMPLE 3 : 11,12-didéoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O- methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy) -6-O-méthyi-3 -ozo- 12,11-[oxycarbonyl[[(2-phényléthoxy)methyl] imino]]-erythro- mycine Stade A : 2'-acétate de 2,3-didéhydro-11,12-didéoxy-3-O de (2, 6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyra- nosyl)-6-O-méthyl-12,11-[oxycarbony[[(2-phényléthOxy) méthyl] imino] ]-3-O-[ [2-(triméthylsilyl) éthoxy] méthyl]-érythromycine On ajoute à 10 C, 18 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, dans une solution renfermant 2 ml de DMF et 203 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 1. On agite pendant 15 minutes. On refroidit à -50C et ajoute 46 l de chlorométhylphényl éther en solution dans 0,5 ml de DMF. On évapore le DMF, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,277 g de produit recherché. Stade B : 11, l2-didéoxy-3-de[ (2, 6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-méthyl-3-oxo- 12, ll-[oxycarbonyl[ [ (2-phényléthoxy)méthyl] imino] ]-érythro- mycine On refroidit à +50C et introduit en une fois 0,227 g de produit obtenu au stade A dans 0,33 ml une solution 0,19N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On amène à la température ambiante et agite pendant 2 heures. On refroidit à OOC, ajoute de l'eau, amène le pH à 9-10 avec une solution concentrée d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,201 g de produit que l'on dilue dans 2,5 ml de méthanol. On porte au reflux pendant 2 h 30. On évapore le méthanol et obtient 0,188 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-ésopropanolammoniaque (95-5-0,5). On concentre, reprend au chlorure de méthylène, ajoute une goutte d'ammoniaque concentré, agite, sèche, filtre et concentre. On obtient 55 mg de produit que l'on essore et sèche à 800C. On obtient 36 mg de produit F = 2100 - 2120C. RMN CDCl3 ppm 0,88 (t) : CH3-CH2 ; 1,02 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,39 (d) : les CH3-CH ; 1,33 - 1,51 : 6 et 12 Me ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,45 (m) : H'3 ; 2,62 (m) : H8 ; 2,70 (s) 6-OMe ; 2,91 (m) : CH2 ; 3,08 (ql) : H10 ; - 3,15 (m) : H4 ; 3,18 (dd) : H'2 ; - 3,58 (m) : H'5 ; - 3,58 et 3,77 : OCH2 3,87 (q) : H2 ; 3,91 (s) : H11 ; 4,25 (d) : H5 ; 4,32 (d) H'1 ; 5,00 (d) - 5,33 (d) : NCH2O ; 5,05 (dd) : H13 ; 7,13 à 7,30 : phényle, éther (- 0,3 mole). EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIOUE On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 2 ...................... 150 mg Excipient q.s.p. ............................ 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide On a préparé une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus Souches bactériennes à GRAM+ Produits Ex. 2 Ex. 3 Staphylococcus aureus 0llUC4 0,08 0,04 Staphylococcus aureus 01lG0251 0,08 0,15 Staphylococcus epidermidis 012GOllI 0,08 0,08 Streptococcus pyogenes groupe A 0,02 S 0,02 02AlUCl Streptococcus agalactiae groupe B # 0,02 s 0,02 O2BlHTl Streptococcus faecalis groupe D # 0,02 S 0,04 02D2UC1 Streptococcus faecium groupe D S 0,02 S 0,02 02D3HT1 Streptococcus sp groupe G S 0,02 S 0,02 02GOGR5 Streptococcus mitis 02mitCB1 S 0,02 S 0,02 Streptococcus mitis 02mitGR16I S 0,02 S 0,02 Streptococcus agalactiae groupe B 0,08 0,04 02BlSJ1 Streptococcus pneumoniae 032UCl 0,02 S 0,02 De plus, le produit de l'exemple 1 a montré une activité intéressante sur les souches bactériennes à grame suivantes Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 et 351GR6. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans lesquels R représente ou bien un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle, linéaires, ramifiés ou cycliques, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux NO2, les radicaux C-N, les radicaux dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux dans lesquels Rc, Rd et Rf identiques ou différents, repr6- sentent un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien un radical (CH2)nAr dans lequel n représente un nombre entier allant de 0 à 6 et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants indiqués ci-dessus, Z représente un atomes d'hydrogène ou le reste d'un radical acyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels R représente un radical (CH2 > nAr dans lesquels n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuel le- ment substitué. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 3 dans lesquels Ar est un radical phényle éventuellement substitué. 5) Les composés de formule (I) définis à la revendication 3 dans lesquels R représente un radical éventuellement substitué. 6) Les composés de formule (I) dont les noms suivent - 11,12-didéoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthylalpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-méthyl-3-oxo-l2, 11- toxycarbonyl[[(2-méthoxyéthoxy) méthyl] imino] ] -érythromycine - 11,12-didéoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthylalpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-méthyl-3-oxo-l2 ,11- [oxycarbonyl[[[2-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl] éthoxy] méthyl] imino] ]-érythromycine - 11,12-didéoxy-3-det(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl- alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-méthyl-3-oxo-l2 , 11- [oxycarbonyl [[(2 -phényléthoxy) méthyl] imino]]-érythromycine. 7) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 7. 9) Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans lequel Z' représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, à l'action d'un agent de blocage de la fonction cétone en 3 sous forme d'éther d'énol pour obtenir le composé de formule (III) dans lequel Eth représente le reste d'un éther d'énol et Z' conserve sa signification précédente, à l'action d'un composé de formule (IV) Hal-CH2OR (IV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (V) correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de libéra tion de la fonction cétone en 3 et/ou à l'action d'un agent de libération de l'hydroxyle en 2', pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel R conserve sa signification précédente. 10) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (III) et (V) définis à la revendication 9.