Brevet FR2747679A1 — publié le 19971024

UTILISATION DE COMPOSES ORGANOMETALLIQUES POUR LA PREPARA1 ION DE PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES L'invention a pour objet l'utilisation de composés organométalliques pour la préparation de produits radiopharmaceutiques et, plus particulièrement, I'utilisation d'organométalliques dans lesquels le métal est le rhénium ou le technétium, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques. Par "produits radiopharmaceutiques" on désigne des produits pharmaceutiques comportant un isotope radioactif d'un métal. L'imagerie médicale est largement dominée par l'utilisation du 99mTc grâce à ses propriétés physiques proches de l'idéal. Actuellement, le rhénium, élément de la même colonne que le technétium, devient aussi un pôle d'attraction des chercheurs en raison de son application potentielle comme radiopharmaceutique. En effet le Re possède deux isotopes radioactifs, le 186Re et le 188Re dont les caractéristiques physiques figurent ci-après 186Re : t1/2 : 3,7 j; Pmax 1,07 MeV, Pav. : 0,36 MeV; y 137 keV(9%) 188Re : t1/2 : 16,8h; Par : 2,12 MeV, ssav.: 0,77 MeV; y 155 keV(10%) Ces caractéristiques sont très intéressantes pour une application en tant que radiopharmaceutiques à des fins à la fois le diagnostic et de thérapie. Ces isotopes ont déjà commencé à être utilisés en radio-immunologie par emploi d'anticorps radiomarqués contre plusieurs types de tumeurs humaines expérimentales ( a- E. John, M.L. Thakur, J. DeFulvio, M.R. McDevitt, 1. Damjanov J. Nucl. Med. 1993, i, 260-267; b- M. Gerretsen, G.W.M. Visser, M. van Walsun, C.J.L.M. Meijer, G.B. Snow, G.A.M.S. van Dongen,Cancer Res., 1993, 53, 354-3529; c P. L. Beaumier, P. Venkatersan, J.L. Vanderheyden, W. D. Burgua, L. L. Kung, A.R. Fritzberg, P. G. Abrams, A. C. Morgan Jr., Cancer Res. , 1991, 51, 676-681; d- G.L. Gnffiths, D.M. Goldenberg, A. L. Jones, H.J. Hansen Bioconjugate Chem., 1992, 2, 91-99 ). Il apparaît que le 186Re présente des caractéristiques tout à fait bien adaptées à cet usage avec une émission de particules p- appropriée, un rayon efficace de r90 = 1,80 mm, un temps de demi-vie suffisamment long, une émission y idéale et de bonnes cinétiques de distribution postmétaboliques ( P. L. Beaumier, P. Venkatersan, J.L. Vanderheyden, W. D. Burgua, L. L. Kung, A.R. Fritzberg, P. G. Abrams, A. C. Morgan Jr., Cancer Res. , 1991, EL 676-681 ). Il est aussi intéressant de posséder des kits de diagnostic (99mTc) et de thérapie (186Re) basés sur la même approche synthétique. Jusqu'à présent les radiopharmaceutiques du rhénium étudiés font appel en général à un métal de degré d'oxydation +5. Ils sont préparés sous forme de chélates par réaction du perrhénate ReO4- avec des ligands chélatants en présence d'un réducteur convenable. C'est une réaction rapide et parfaitement compatible avec la forme disponible du rhénium radioactif. Le perrhénate 186ReO4- peut être obtenu commercialement à partir du "Missouri University Research Reactor" sous forme de perrhénate ou chez Mallinckrodt (Petten, The Netherlands) avec une activité spécifique de 80 mCi/mmol. Sa synthèse est réalisée par activation neutronique directe de 186Re métallique, alors que le 188Re peut être obtenu à partir d'un générateur (188W/188Re) avec 188W absorbé sur une colonne d'alumine sous forme de tungstate. La synthèse des radiopharmaceutiques du rhénium est souvent calquée sur celle du technétium car la chimie des deux éléments est similaire. Le type de chélate choisi est surtout influencé par la faible durée de vie du 99mTc qui est de 6,02 h seulement. Or les 186Re et 188Re ont des durées de vie plus longues, respectivement 3,7 jours et 16,8 h. Dans le cas du marquage des hormones stéroïdes par le Tc et le Re, des chélates ont été préparés par Katzenellenbogen et al., comme par exemple le composé 1( a- J. P. O'Neil, K.E. Carlson, C.J. Anderson, M.J. Welch, J.A. Katzenellenbogen, Bioconjugate Chem., 1994, 5, 182-193; b- D. Y Chi, J. P. O'Neil, C. J. Anderson, M.J. Welch, J.A. Katzenellenbogen, J. Med. Chem. 1994, 3Z 928-937): On a constaté que ces composés ne présentent pas une bonne stabilité et se décomposent à raison de 6% par heure. Il devient donc important de trouver une autre forme de complexes beaucoup plus stable. Récemment, le complexe 2 qui remplit cette condition a été préparé ( S. Top, H. El Hafa, A. Vessières, J. Quivy, J. Vaissermann, D. W. Hughes, M. J. McGlinchey, J-P. Mornon, E. Thoreau, and G. Jaouen, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117. 8372 ). Ceci tient au fait que le greffon C5H5Re(CO)3 résiste très bien à l'oxydation par l'air et la lumière. I1 s'agit là d'une particularité reconnue des complexes organométalliques du Re qui sont étonnamment robustes en dépit du fait que le Re est ici dans un degré d'oxydation +1. Mais les liaisons avec le métal sont ici établies avec des carbones et non plus avec des hétéroatomes comme dans l'approche chélate. On a démontré que ce type de molécule présente un intérêt potentiel considérable dans le traitement du cancer du sein car ce produit possède une affinité extraordinaire (RBA = 172% RBA = Relative Binding Affinity = affinité de liaison relative) pour le récepteur de ltoestradiol à 25"C. Il faut donc trouver une méthode rapide de synthèse de ce composé sous forme radioactive. Selon le procédé de synthèse du composé froid, on utilise, comme intermédiaire, le Re2(CO)10 ou CpRe(CO)3 pour obtenir le complexe. il faut donc en premier lieu résoudre le problème de l'accès rapide au Re2(CO)10, avantageusement sous forme radioactive. Malheureusement toutes les synthèses connues à ce jour pour accéder à Re2(CO)10 (a-W. Hieber, H. Fuchs, Z. Anorg. Allgem. Chem., 1941, 248, 256; b A. V. Medvedeva, D. M. Ryabenko, Russ. J. Inorg. Chem. Soc., 1971, 16, 136; c A. Davison, J. A. McCleverty, G. Wilkinson, J. Chem. Soc., 1963, 1133 ; d- F. Calderazzo, R. Poli, Gazz. Chim. vital., 1985, ll5. 573; e- F. Calderazzo, U. Mazzi, G. Pampaloni, R. Poli, F. Tisato, P. F. Zanazzi, Gazz. Chim. Ital., 1989, 119. 241) à partir de perrhénate d'ammonium font intervenir des températures élevées, des temps longs (jusqu'à deux jours) et des pressions élevées (100-300 atmosphères) potentiellement dangereuses. Ces méthodes ne sont donc pas utilisables pour atteindre des radiopharmaceutiques organométalliques. I1 faut en conséquence mettre au point une réaction nouvelle plus rapide et plus facile à réaliser. C'est précisément l'un des aspects de l'invention. Le dirhénium décacarbonyle constitue un précurseur pour un grand nombre de composés organométalliques. Les principales méthodes de préparation de Re2(CO)10 actuellement connues sont les suivantes a) Carbonylation réductrice de Re207 à haute température et sous pression T = 250"C, Pco = 200 atm, t = 16 h, rdt : > 95% (W. Hieber, H. Fuchs, Z. Anorg. Allgem. Chem., 1941, 248, 256). b) Carbonylation réductrice de Re207 dans un solvant inerte : T = 200220"C, Pco = 120-140 atm, t = 12-15 h, rdt : 75-92% (A.V. Medvedeva, D. M. Ryabenko, Russ. J. Inorg. Chem. Soc., 1971, 16, 136). c) Carbonylation réductrice de ReCl3 ou ReC1S anhydres avec Na dans le THF : T = 1300C, Pco = 250-280 atm, t = 8 h, rdt : 70% (A. Davison, J.A. McCleverty, G. Wilkinson, J. Chem. Soc., 1963, 1133). d) Réduction du perrhénate d'ammonium ou d'alcalins par CO en présence facultative de Cu : T = 230-290"C, Pco = 80-230 atm, t = 48 h, rdt : 70-90% (a- F. Calderazzo, R. Poli, Gazz. Chim. Ital., 1985, IL, 573; b- F. Calderazzo, U. Mazzi, G. Pampaloni, R. Poli, F. Tisato, P. F.Zanazzi, Gazz. Chim. Ital., 1989, 112, 241). La synthèse du Re2(CO)10 se compose de deux réactions essentielles : la réduction du Re et l'insertion de monoxyde de carbone. Toutes les méthodes décrites cidessus présentent une caractéristique commune : pour obtenir un bon rendement, il est nécessaire d'utiliser une température élevée et une pression en CO importante, ainsi que la présence dans certains cas d'un réducteur métallique. La nécessité d'utiliser une haute pression de CO et un temps relativement long ne convient pas à la synthèse de Re2(CO)10 sous sa forme radioactive. Dans le but de rendre possible la synthèse d'organométalliques avec le rhénium radioactif, Herrmann et al. ont développé une autre méthode douce de synthèse (gaz monoxyde de carbone à 1 atm et à température de réaction de 115"C). Cette synthèse consiste à préparer le composé [NEt4]2[MX3(CO)3], M = Tc ou Re, en faisant réagir MOC4- ou MO4- avec le monoxyde de carbone en présence de BH3-THF (R. Alberto, R. Schibli, AA. Egli, P.A. Schubiger, W.A. Herrmann, G. Artus, A. Abram, T.A. Kaden, J. Organometal. Chem., 1995, 493, 119-127). La méthode classique pour la synthèse de CpRe(CO)3 consiste à faire réagir le CpNa avec BrRe(CO)5 (M.L.H. Green, G. Wilkinson, J. Chem. Soc. 1958, 4314). Plus tard une autre méthode plus pratique a été développée par Gladyzs et al., elle fait appel à la réaction directe entre Re2(CO)10 avec le dicyclopentadiène (W. Tam, G. Y. Lin, W.K. Wong, W.A. Kiel, V.K. Wong, J.A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104. 141). Cette dernière méthode est simple et fournit de très bons rendements, environ 90%. Le Re2(CO)10 pur a été utilisé pour la synthèse. Il faut également signaler que des dérivés monosubstitués (rl5-CsH4R)Tc(CO)3 peuvent être préparés selon une réaction d'échange de métal entre le dérivé ferrocénique (R-n5-CsH4)FeCp et le pertechnate en présence de BrMn(CO)5 et catalyseur (M. Wenzel, C. Klinge, J. Labeled Compd. Radiopharm., 1994, X=IV, 981-987). Récemment, ce type de réaction a été également appliqué sur le perrhénate (T. Spradau, K.A. Katzenellenbogen, îîth International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Van couver, B.C., Canada, August 13-17, pp. 453455). Bien que cette réaction soit rapide et compatible avec les isotopes radioactifs, elle présente deux handicaps sérieux. D'abord le dérivé de Re formé est accompagné de son analogue Mn difficile à séparer. Le deuxième problème est la limitation de cette réaction, elle marche seulement avec des composés ferrocéniques particuliers et, jusqu'à présent, seul l'acétyl ferrocène se transforme en [MeCO-(5- CsH4)]Re(CO)3 La deuxième méthode de synthèse de CpRe(CO)3 est une réaction entre le Re2(CO)10 et le monomère cyclopentadiène activé par l'irradiation à l'aide d'une lampe à mercure. La photochimie est habituellement utilisée sur des métaux carbonylés mais elle est surtout destinée à substituer les carbonyles liés au métal par d'autres ligands. BrRe(CO)5 est normalement préparé par action de Br2 sur le Re2(CO)10 (H. D. Kaesz, R. Bau, D. Hendrickson, J.M. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1967, 32. 2844). La réaction se fait avec le Re2(CO)10 pur. L'invention a pour objet l'utilisation d'organométalliques susceptibles d'être préparés dans des conditions appropriées pour l'obtention de radiopharmaceutiques. L'invention a pour objet de proposer un procédé de préparation rapide, dans des conditions douces avec de bons rendements, d'organométalliques, avantageusement radioactifs, dans lesquels le métal est le rhénium ou le technétium. L'invention a pour objet un procédé de préparation d'organométalliques compatible avec leur obtention sous forme radioactive, eux-mêmes intermédiaires de synthèse clé dans la préparation de produits radiopharmaceutiques. L'invention a pour objet l'utilisation d'organométalliques susceptibles d'entrer dans la préparation de radiopharmaceutiques sous une forme plus élaborée et exempts des inconvénients de l'approche chélate. Ces différents aspects sont obtenus par l'invention qui concerne notamment l'utilisation du composé de formule M2(CO)10, dans lequel M représente Re ou Tc, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé M2(CO)10 est obtenu par réduction de MO4- par un agent réducteur, non susceptible de décomposer M2(CO)10 et réactif vis-à-vis de MO4-, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30"C à environ 150"C, et notamment d'environ 60"C à environ 1200C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20"C à environ 100"C, avantageusement d'environ 70"C à environ 80"C. Par "agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)10", on désigne un agent réducteur tel qu'en présence de M2(CO)10 dans les condition suivantes le composé M2(CO)10 est dissous dans le solvant utilisé pour la réaction de réduction du MO4-, notamment le toluène. On enregistre d'abord un spectre IR de la solution ainsi obtenue. On ajoute une quantité stoechiométrique du réducteur à tester. Trente minutes après l'addition, on fait à nouveau le spectre IR du mélange. On considère que le réducteur ne décompose pas M2(CO)10 quand les bandes caractéristiques du M2(CO)10 ne présentent pas une diminution notable d'intensité, c'est-à-dire ne dépassant pas environ 20% par rapport à la solution initiale de M2(CO)10 ne contenant pas de réducteur. Par "solvant réactif vis-à-vis de MO4-", on désigne un solvant autorisant la réduction du perrhénate ou du pertechnate jusqu'au degré d'oxydation 0 (zéro). Comme solvants non réactifs vis-à-vis de MO4-, notamment vis-à-vis de ReO4-,on peut citer : l'éther éthylique, l'hexane ou le THF (tétrahydrofurane). Le nouveau procédé de synthèse présente deux avantages essentiels sur les méthodes ultérieures. D'abord, il met la synthèse de M2(CO)10 à la portée de tous les laboratoires classiques en synthèse, sans avoir recours aux équipements spéciaux comme autoclave et local spécialisé, pour la réaction sous haute pression. Le deuxième avantage est la rapidité de la réaction, par exemple la synthèse de Re2(CO)10 nécessite seulement deux heures de réaction pour une quantité 0,5 mmol. Cette durée peut être encore raccourcie pour une très faible quantité (par exemple de l'ordre d'environ 30 minutes) de composé utilisé comme dans le cas des composés radioactifs. Ce procédé de synthèse est tout à fait approprié pour les isotopes radioactifs. A titre illustratif, le procédé de l'invention permet de préparer d'environ 1 mg à environ 10 mg de M2(CO)10. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation du composé de formule Re2(CO)10, Re étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé Re2(CO)10 est obtenu par réduction de NH4ReO4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le DIBAL-H en solution dans du toluène en présence d'un solvant ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 70 à environ 80"C, pendant environ 2 h. Re peut être à l'état de métal radioactif (186Re ou 188Re) ou à l'état non radioactif. Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation du composé de formule Tc2(CO)10, pour la préparation de produits susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques, lequel composé Tc2(CO)10 est obtenu par réduction de NH4Tc04 par un agent réducteur ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le DIBAL-H en solution dans du toluène, en présence d'un solvant ayant les propriétés définies cidessus, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère à une température d'environ 70-80"C, pendant environ 2 h. Tc est nécessairement à l'état radioactif, soit sous forme 99Tc, soit sous forme 99mTc, cette dernière forme étant avantageusement préférée. L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule M2(CO)10, dans lequel M représente Re ou Tc, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, comprenant une étape de réduction de MO4- par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)10 et réactif vis-à-vis de MO4-, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30"C à environ 1500C, et notamment d'environ 60"C à environ 1200C, à une pression d'environ 1 atmosphère à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 atmosphère à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20"C à environ 100"C, avantageusement d'environ 70"C à environ 80"C, et si besoin est, une étape d'activation neutronique de M2(CO)10, pour le rendre radioactif. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé de formule M2(CO)10, M ayant les significations indiquées précédemment, comprend la réduction de MO4- à l'aide d'un agent réducteur choisi parmi les trialkylaluminium, tel que le tributylaluminium, ou les hydrures de dialkylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H). S'agissant des hydrures de dialkylaluminium, ils sont généralement en solution dans un solvant, et de façon avantageuse le DIBAL-H est en solution dans le toluène. S'agisant des triaLtylaluminium, ils sont surtout sous forme de triisobutyl et de triméthyl aluminium à l'état pur. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé de formule M2(CO)10, M ayant les significations indiquées précédemment, comprend la réduction de MO4- en présence d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane ou les solvants aromatiques, tels que le toluène. L'invention concerne également le procédé décrit cidessus de préparation d'un composé de formule Re2(CO)10, Re étant à l'état radioactif ou non, comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un perrhenate, notamment NH4ReO4, Re étant à l'état radioactif ou non, à l'aide d'un agent réducteur constitué par du DIBAL-H en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène, à une température d'environ 70-80"C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h, et soit comprenant une étape d'activation neutronique, lorsque le produit désiré Re2(CO) 10 doit être radioactif et lorsque le perrhenate de départ, notamment NH4ReO4 n'est pas à l'état radioactif, ou soit ne comprenant pas d'étape d'activation neutronique; lorsque le produit désiré Re2(CO)10 ne doit pas être radioactif, ou lorsque le produit désiré Re2(CO)10 doit être radioactif, mais lorsque le perrhenate de départ, notamment NH4ReO4 est luimême radioactif. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le perrhénate est sous forme non radioactive et le composé Re2(CO)10 obtenu à l'issue de l'étape de réduction est non radioactif. Pour obtenir le produit final, en l'occurrence le radiopharmaceutique, on dispose alors - soit de la possibilité de rendre Re2(CO) 10 radioactif, notamment dans les conditions suivantes: le Re2(CO)10 non radioactif est soumis à un flux de neutrons produits dans un réacteur nucléaire disposant d'un bain froid capable de maintenir la température du Re2(CO)10 en dessous de 100"C pour éviter la décomposition du composé, - soit de la possibilité de préparer le produit final et de le rendre radioactif à l'issue de sa préparation. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, le perrhénate est à l'état radioactif. Le perrhénate dans lequel Re est 186Re provient de l'activation neutronique du 185ReO4- ou du Re métallique. Le perrhénate dans lequel Re est 188Re provient de l'activation neutronique du 187ReO4~ ou du Re métallique ou du générateur 188W/188Re. Selon un autre mode de réalisation avantageux, dans le perrhénate de départ, Re est présent à la fois sous forme de 186Re et de 188Re. L'invention est également relative au procédé décrit ci-dessus de préparation d'un composé de formule Tc2(CO)10 comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un pertechnatee, notamment NH4Tc04, à l'aide d'un réducteur constitué par du DIBAL-H en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène à une température d'environ 70-80"C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, Tc est sous forme 99mTc. Le pertechnate de départ dans lequel Tc est 99mTc provient du générateur 99Mo/99mTc. Le procédé de l'invention permet également d'obtenir des produits intermédiaires entrant dans la préparation de radiopharmaceutiques, lesquels intermédiaires sont eux-mêmes préparés à partir de MO4- dans des conditions telles qu'il y a formation de M2(CO)10, à partir duquel les produits intermédiaires sont préparés, sans qu'il y ait nécessairement besoin d'isoler M2(CO)10. C'est le cas par exemple de la préparation de XM(CO)s ou de CpM(CO)3 comme indiqué ci-après ou des composés qui font l'objet de l'exemple 5 ci-après. L'invention concerne également un procédé de préparation de XM(CO)s, dans lequel X représente un halogène, et M représente Re ou Tc, comprenant la préparation de M2(CO)10, selon l'un des procédés définis ci-dessus, éventuellement la purification de M2(CO)10, suivie de l'addition de (X)2 pour obtenir XM(CO)s. L'étape de purification de M2(CO)10 n'est pas nécessaire. Cependant, si elle a lieu, elle est de préférence effectuée dans les conditions suivantes : à la fin de la réaction, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès. On évapore complètement le solvant, on reprend par de l'éther éthylique, on filtre la solution obtenue à travers une couche de gel de silice. On élimine l'éther éthylique par évaporation, et on extrait le M2(CO)10 au pentane à chaud (40"C). L'invention concerne également un procédé de préparation de CpM(CO)3 dans lequel M représente Tc ou Re, Cp représente le radical cyclopentadiényl comprenant la préparation de M2(CO)10 selon l'invention, éventuellement la purification de M2(CO)10, * suivie d'une étape photochimique à l'aide de cyclopentadiène, notamment selon une méthode similaire à celle décrite par D. Sellmann, E. Kleinschmidt, Z. Naturforsch, 1977, 32b, 795, * ou suivie d'une étape thermique d'addition de dicyclopentadiène, notamment selon la méthode décrite dans W. Tam, G.Y. Lin, W.K. Wong, W.A. Kiel, V.K. Wong, J.A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 141, * ou suivie de l'addition de X2 dans lequel Hal représente un halogène pour donner le composé de formule XM(CO)s, suivie de l'addition de CpNa selon la méthode décrite dans E. O. Fischer, H. Strametz, Z. Naturforsch, 1968, Teil B. 23, 278 et C.P. Casey, M.A. Andrews, D.R. McAlister, J.E. Rinz, J. Arn. Chem. Soc., 1980, 102, 1927. S'agissant de la synthèse de CpRe(CO)3 à l'aide de dicyclopentadiène, on peut éviter l'étape de purification, en opérant de la façon suivante : une fois la réaction de synthèse de M2(CO)10 terminée, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès et on évapore complètement le solvant à l'aide d'une pompe. La poudre obtenue est reprise par du dichlorométhane que l'on introduit dans un petit tube de Schlenk. Le dichiorométhane est éliminé par évaporation, le brut ainsi obtenu est mis à réagir avec du dicyclopentadiène. S'agissant de l'utilisation de cyclopentadiène pour la synthèse par voie photochimique de CpRe(CO)3, on a de préférence recours à une étape de purification, dont le mode opératoire est le suivant : à la fin de la réaction, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès. On évapore complètement le solvant, on reprend par de l'éther éthylique et on filtre la solution obtenue à travers une couche de gel de silice. On élimine l'éther éthylique par évaporation et on extrait le M2(CO)10 au pentane à chaud (40"C). Description de la figure: La Figure 1 représente le montage utilisé pour la synthèse. Le perrhénate d'ammonium NH4ReO4, finement broyé est placé dans un tube de Schlenk (1) équipé d'une ampoule à brome (2), d'un tube de dispersion de gaz (3) relié à une pompe (4) et d'un flexible (5) fixé à un tricol (6) servant de réservoir de gaz, connecté à la pompe (4)et à une éprouvette à gaz (7). On donne ci-après une description détaillée de la synthèse de Re2(CO)10. La réaction consiste à réduire le perrhénate d'ammonium par le DIBAL-H en présence du gaz monoxyde de carbone selon la réaction cidessous CO (1 atm) NH4ReO4 ------------------------------- > 1/2 Re2(CO) 10 DIBAL-H/toluène toluène, 70-80"C Le toluène est choisi comme solvant de réaction. Après avoir chauffé le mélange entre 70 et 80"C et la mise en marche de la pompe pour assurer le recyclage et la dispersion du gaz CO dans le mélange, on fait tomber goutte-à-goutte la solution molaire du DIBAL-H à raison d'une goutte toutes les 30 à 50 secondes. Après introduction complète, la solution devenue brun noir est abandonnée 1 à 2 h entre 70 et 80"C. On laisse ensuite la solution se refroidir en évacuant le CO par un courant d'argon, du méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès de réducteur. Après filtration et évaporation du solvant, le Re2(CO)10 formé est extrait du solide brut par du pentane à chaud. la solution jaune très clair de pentane obtenue est évaporée lentement à l'air et des cristaux blancs de Re2(CO)10 apparaissent. Le solide blanc est isolé par filtration et lavé au pentane à froid. La solution de pentane est chromatographiée sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane, pour récupérer le Re2(CO)10 restant. En totalité, on obtient 62% de Re2(CO)10 pur. La pureté du produit est vérifiée par IR, point de fusion et CCM. La réussite de la synthèse nécessite quelques conditions très précises à respecter. D'abord le solvant utilisé : parmi les solvants usuels comme le THF, le dichlorométhane, l'hexane ou le toluène, ce dernier a été trouvé comme étant le meilleur. La supériorité du toluène est due surtout à la bonne solubil précurseur organométallique d'intérêt général de Re(0) (resp. Tc(0)) à partir de Re VII (resp. Tc VII) facilement obtenu lui-même sous forme radioactive. Synthèse de CpRe(CO)3 Synthèse à partir NH4ReO4 La méthode développée consiste à préparer CpRe(CO)3 à partir de perrhénate d'ammonium en faisant réagir l'intermédiaire Re2(CO)10 avec le dicyclopentadiène selon les réactions ci-dessous: CO (CpH)2 NH4ReO4 ------- > 1/2 Re2(CO)10 ------- > CpRe(CO)3 DIBAL-H reflux, 16 h On effectue d'abord la synthèse de Re2(CO)10 comme précédemment mais sans l'étape de purification. Après avoir éliminé le toluène, le brut est repris par du dichlorométhane que l'on place ensuite dans un petit tube de Schlenk. On élimine le dichlorométhane, on ajoute le dicyclopentadiène et on chauffe à ébullition pendant 16h 30. Le CpRe(CO)3 formé est extrait à l'éther puis purifié par chromatographie. On obtient finalement 55 % de CpRe(CO)3 sous forme pure. Comme le rendement du Re2(CO)10 est de 62%, le maximum de rendement du CpRe(CO)3 est aussi de 62%. Le rendement de 55% obtenu signifie que l'étape de transformation de Re2(CO)10 en CpRe(CO)3 s'effectue à 89%. Le paramètre principal de la deuxième réaction est la durée du reflux. Le tableau suivant résume les principaux résultats obtenus pour la transformation du réactif NH4ReO4 en produit CpRe(CO)3 via l'intermédiaire Re2(CO)10. Durée de reflux rdt par rapport à Re2(CO)10 rdt par rapport à NH4ReO4 5 h 30 min 50% 31% 14h 75% 46% 16h 89% 55% Ces valeurs sont à comparer aux résultats obtenus pour la transformation directe du réactif Re2(CO)10 en produit CpRe(CO)3 et figurant dans le tableau suivant. Durée de reflux rdt par rapport à Re2(CO)10 3h50min 78% 5 h 45 min 94% Ces deux tableaux montrent que le rendement est directement proportionnel au temps de reflux et que la réaction entre Re2(CO)10 et (CpH)2 est plus lente lorsqu'elle est réalisée à partir du produit brut. I1 en résulte que cette étape requiert une durée de réaction importante : le temps de reflux retenu pour avoir un rendement supérieur à 50% est de 16 h 30. Il est à constater que le monomère cyclopentadiène ne réagit pas avec Re2(CO)10 à la température de son ébullition. Pour que la réaction ait lieu, il est nécessaire de chauffer le dicyclopentadiène à reflux, c'est à dire entre 164 et 168"C. Cette opération permet de casser le dimère (CpH)2 en deux monomères CpH et constitue donc un craquage du dicyclopentadiène en cyclopentadiène. Synthèse de CpRe(CO!3 par voie photochimique La réaction précédente nécessite une chauffage élevé et utilise du dicyclopentadiène qui est un produit difficile à éliminer. La réaction passe par la cassure de la liaison Re-Re . Cette coupure homolytique peut être réalisée sous l'action photochimique à 313 nm pour fournir le radical Re(CO)5 (a-M. Wrighton, D. Bredesen, J. Or gan omet. Chem, 1975, Q, C35; b- N. Flitcroft, D. K. Huggins, H. D. Kaesz Inorg. Chem, 1964, 5 il23 ). Il apparaît donc intéressant d'examiner la synthèse de CpRe(CO)3 par voie photochimique qui est nouvelle car la réaction est a priori plus simple et propre. Le Re2(CO)10 est dissous dans un mélange toluène/cyclopentadiène 2:1 pour fournir une solution à 10-2 mol/l. Le tube de Schlenk en pyrex contenant la solution est irradié par une lampe U.V. pendant 6h. On élimine ensuite le solvant sous vide et le CpRe(CO)3 formé est isolé par chromatographie. Un rendement de 80% est obtenu en produit pur. Cette nouvelle voie de synthèse nécessite des conditions de réaction très précises qui sont décrites ci-après. Synthèse de BrRe(CO)5 BrRe(CO)5 est préparé selon les réactions ci-dessous On prépare d'abord le Re2(CO)10 selon le procédé de l'invention. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante, un excès de brome est directement ajouté dans le milieu. Le toluène est éliminé sous vide et le brut obtenu est repris par du THF. Le BrRe(CO)5 formé est isolé à l'état pur par chromatographie. On obtient finalement un rendement de 30%. Ce rendement moyen ne correspond probablement pas à la quantité totale de BrRe(CO)5 formé, il dépend surtout de la méthode de purification utilisée. En effet, on remarque qu'une partie de BrRe(CO)5 est retenue sur le gel de silice. La présente invention permet d'accéder à Re2(CO)10 ou à Tc2(CO)10 dans des conditions beaucoup plus douces, alors que, jusqu'à présent, la synthèse des métaux carbonyle du type Re et Tc se fait classiquement dans un autoclave sous haute pression de monoxyde de carbone et à haute température. La présente invention montre que Re2(CO)10 peut être préparé en 2 heures à partir de perrhénate d'ammonium à la pression atmosphérique de monoxyde de carbone et à la température de 70-80"C avec un rendement acceptable de 62%. Cette nouvelle méthode de synthèse est très intéressante sur plusieurs points. D'abord elle permet de réaliser la synthèse dans des laboratoires classiques sans avoir recours aux dispositifs qui nécessitent des conditions spéciales de travail. Deuxièmement, la durée de synthèse est plus courte, environ deux heures de réaction. Ce délai très court de réaction est favorable pour l'utilisation des isotopes de rhénium. On montre également que le CpRe(CO)5 et BrRe(CO)5 sont rapidement accessibles à partir de perrhénate. Cette nouvelle synthèse peut être le point de départ des synthèses des radiopharmaceutiques fonctionnalisés de rhénium sous des formes autre que chélates. Ces produits peuvent être greffés sur des bioligands tels que des hormones, peptides, anticorps, ceci n' étant pas limitatif. EXEMPLE 1: a) Partie expérimentale L'hydrure de diisobutylaluminium ([(CH3)2CHCH2]2AlH ou H-Al(i-Bu)2 ou DIBAL-H) en solution molaire dans du toluène est acheté auprès de la société Aldrich. Le monoxyde de carbone employé ne contient pratiquement pas de dihydrogène ( Infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre IRFT BOMEM Michelson 100. b) Synthèse de Re2(CO)10 0,134 g (0,5 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4ReO4, finement broyé, est placé dans un tube de Schlenk équipé d'une ampoule à brome, d'un tube de dispersion de gaz relié à une pompe et d'un flexible fixé à un tricol servant de réservoir de gaz, connecté à la pompe et à tube à gaz (schéma 1). 17 ml de toluène anhydre est introduit dans le tube de Schlenk. Le mélange est chauffé entre 70 et 80"C pendant 1 h sous agitation magnétique. La pompe est mise en marche 30 min après le début du chauffage pour faire circuler le monoxyde de carbone et saturer la solution. On fait tomber ensuite goutte-à-goutte 5ml (5 mmol) d'une solution molaire du DIBAL-H à raison d'une goutte toutes les 30 à 50 secondes. Après introduction complète, la solution devenue brun noir est abandonnée 1 à 2 h entre 70 et 80"C. On laisse ensuite la solution se refroidir en évacuant le CO par un courant d'argon, 5 ml de méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès de réducteur. Le toluène est éliminé par évaporation sous vide. Le solide brute obtenu est repris par de l'éther, on filtre la solution sur une couche de gel de silice et on évapore à sec. Le spectre IR dans du CH2Cl2, révèle une importante présence du Re2(CO)10 (trois intenses bandes à 2069, 2011 et 1969 cm-l). Le Re2(CO)10 est extrait du solide brut par du pentane à chaud. la solution jaune très clair obtenue est évaporée lentement à l'air et des cristaux blancs de Re2(CO)10 apparaissent. Le solide blanc est isolé par filtration et lavé au pentane à froid. La solution de pentane restante est chromatographiée sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane, pour récupérer le Re2(CO)10 restant. En totalité, on obtient 101 mg de Re2(CO)10 pur, rendement 62% (F 177"C). La pureté du produit est vérifié par comparaison des caractéristiques IR, point de fusion et CCM avec ceux du produit authentique. EXEMPLE 2 : Synthèse de CpRe(CO)3 à partir NH4ReO4: On prépare d'abord le Re2(CO)10 à partir de 0,536 g (2 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4ReO4, 17 ml (17 mmol) de DIBAL-H dans 22 ml de toluène selon le procédé décrit ci-dessus. A la fin de réaction, 5 ml de méthanol est ajouté pour neutralisé l'excès du réducteur. Après avoir éliminé le solvant sous vide, le brut réactionnel est repris au dichlorométhane que l'on place ensuite dans un petit tube de Schlenk. On élimine le dichlorométhane, on ajoute 1,5 ml (11 mmol) de dicyclopentadiène et on chauffe à ébullition pendant 16h30. Après refroidissement à température ambiante, de l'éther (5 ml) est ajouté ce qui provoque la formation d'une solution claire et d'un solide blanc de type polymère. La solution est filtrée sur une couche de gel de silice. Le CpRe(CO)3 formé est purifié par chromatographie sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentacle. On obtient finalement 0,397 mg de CpRe(CO)3 sous forme pur (55%). La cristallisation dans du pentane fournit des cristaux blanc, F 110"C. IR (CH2C12) vCO : 2023 , 1925 cm-1. La pureté du produit est vérifié par comparaison des caractéristiques 'R, point de fusion et CCM avec ceux du produit authentique. EXEMPLE 3 : Synthèse de CpRe (C 0)3 par la voie photochimique Dans un tube de Schlenk en pyrex, on dissout 0,066 g (0,1 mmol) de Re2(CO)10 dans 6 ml de toluène anhydre. On ajoute 3 ml de cyclopentadiène fraîchement distillé. Le tube est placé à côté d'une lampe U.V. à mercure. L'évolution de la réaction est suivie par IR. Après 8 h d'irradiation, on élimine ensuite le solvant sous vide et le CpRe(CO)3 formé est purifié par chromatographie sur plaque de gel de silice avec pentane comme éluant. On obtient 0,052 g de produit pur, rdt 80%. EXEMPLE 4: Synthèse de BrRe(CO)5 On prépare d'abord le Re2(CO)10 à partir de 0,269 g (1 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4ReO4, 10 ml (10 mmol) de DIBAL-H dans 16 ml de toluène selon le procédé décrit ciVessus. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante, 2,5 ml de méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès du réducteur. On ajoute ensuite goutteà-goutte 1,25 ml (24 mmol) de Br2 pendant 40 min. On laisse la réaction se continuer encore pendant 1h 30 min, on élimine le solvant et l'excès de brome sous vide. Le brut obtenu est repris par du THF et chromatographié sur plaques de gel de silice avec comme éluant CH2Cl2:pentane 70:30. On obtient finalement 0,116 g de BrRe(CO)5 sous forme pure, rendement de 30% par rapport au NH4ReO4. La cristallisation dans du pentane fournit des cristaux blancs, F 195"C. IR (CH2C12) vCO : 2154 , 2045, 1987 cm-l. Ces caractéristiques sont identiques à ceux du produit authentique. EXEMPLE 5 : Synthèse des cyclopentadiényl rhénium tricarbonyles substitués Les cyclopentadiényl rhénium tricarbonyles substitués de type (CsH4R)Re(CO)3, R pouvant être (CH2)nC-CH, (CH2)nC-SiMe3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR', (CH2)nSiMe3 n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyl de 1 à 10 atomes de carbone, peuvent être synthétisés selon les méthodes suivantes. Selon la première méthode, on fait réagir dans du THF ou de l'éther éthylique à une température d'environ -70 C le BuLi sur le dicyclopentadiène substitué CsHsR pour générer l'organolithien (C5H4R)Li. On ajoute ensuite BrRe(CO)s dans le milieu réactionnel. Le mélange est agité à température ambiante ou porté à la température d'ébullition du solvant pour achever la réaction. Selon la deuxième méthode, par échange de métal dans un complexe organométallique préformé mais de stabilité inférieure à (CsH4R)Re(CO)3, on chauffe entre 100"C et 1700C Re2(CO)10 ou XRe(CO)s avec (CsH4R)M(L)m, R pouvant être (CH2)nC-CH, (CH2)nC=CSiMe3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR', (CH2)nSiMe3 n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyl de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, dans un solvant aromatique comme le toluène ou le mésitylène. Cette méthode est également valable dans le cas où R est nul, c'est-àdire la synthèse de CpRe(CO)3. Dans le cas des composés (CsH4X)Re(CO)3 pour lesquels X est un halogène (C1, Br, I), la synthèse est avantageusement réalisée selon la méthode développée par W.A. Herrmann, Chem. Ber., 1978, 111, 2458-2460, qui consiste à faire réagir XRe(CO)s sur le diazocyclopentadiène C5H4 = N2. REVENDICATIONS 1. Utilisation du composé de formule M2(CO)10, dans lequel M représente Re ou Tc, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé M2(CO)10 est obtenu par réduction de MO4- par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)10 et réactif visà-vis de MO4-, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30"C à environ 1500C, et notamment d'environ 60"C à environ 1200C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20"C à environ 100"C, avantageusement d'environ 70"C à environ 80"C. 2. Utilisation du composé de formule Re2(CO)10 selon la revendication 1, Re étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé Re2(CO)10 est obtenu par réduction de NH4ReO4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies à la revendication 1, notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans du toluène en présence d'un solvant ayant les propriétés définies à la revendication 1, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 70-80"C, pendant environ 2 h. 3. Utilisation du composé de formule Tc2(CO)10 selon la revendication 1, pour la préparation de produits susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques, lequel composé Tc2(CO)10 est obtenu par réduction de NH4Tc04 par un agent réducteur ayant les propriétés définies à la revendication 1, notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans du toluène, en présence d'un solvant ayant les propriétés définies à la revendication 1, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère à une température d'environ 70 à environ 80"C, pendant environ 2 h. 4. Procédé de préparation du composé de formule M2(CO)10, dans lequel M représente Re ou Tc, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, comprenant une étape de réduction de MO4- par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)10 et réactif vis-à-vis de MO4-, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30"C à environ 1500C, et notamment d'environ 60"C à environ 1200C, à une pression d'environ 1 atmosphère à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 atmosphère à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20"C à environ 100 C, avantageusement d'environ 70"C à environ 80"C, et si besoin est, une étape d'activation neutronique de M2(CO)10, pour le rendre radioactif. 5. Procédé selon la revendication 4, de préparation du composé de formule M2(CO)10, M ayant les significations indiquées dans la revendication 4, comprenant la réduction de MO4- à l'aide d'un agent réducteur choisi parmi les trialkylaluminium, tel que le tributylaluminium, ou les hydrures de dialkylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H). 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, de préparation d'un composé de formule M2(CO)10, M ayant les significations indiquées dans la revendication 4, dans lequel la réduction de MO4- a lieu en présence d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane ou les solvants aromatiques, tels que le toluène. 7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, de préparation d'un composé de formule Re2(CO)10, Re étant à l'état radioactif ou non, comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un perrhenate, notamment NH4ReO4, Re étant à l'état radioactif ou non, à l'aide d'un agent réducteur constitué par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène, à une température d'environ 70-80"C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h, et soit comprenant une étape d'activation neutronique, lorsque le produit désiré Re2(CO)10 doit être radioactif et lorsque le perrhenate de départ, notamment NH4ReO4 n'est pas à l'état radioactif, ou soit ne comprenant pas d'étape d'activation neutronique; lorsque le produit désiré Re2(CO)10 ne doit pas être radioactif, ou lorsque le produit désiré Re2(CO) 10 doit être radioactif, mais lorsque le perrhenate de départ, notamment NH4ReO4 est lui-même radioactif. 8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, de préparation d'un composé de formule Tc2(CO)10 comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un pertechnate, notamment NH4Tc04, à l'aide d'un réducteur constitué par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène à une température d'environ 70-80"C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h. 9. Procédé de préparation de XM(CO)s, dans lequel X représente un halogène, et M représente Re ou Tc, comprenant la préparation de M2(CO)10, selon l'un des procédés définis selon l'une au moins des revendications 4 à 8, éventuellement la purification de M2(CO)1o, suivie de l'addition de (X)2 pour obtenir XM(CO)s. 10. Procédé de préparation de CpM(CO)3 dans lequel M représente Tc ou Re, Cp représente le radical cyclopentadiényl comprenant la préparation de M2(CO)10 selon l'un des procédés définis selon l'une au moins des revendications 4 à 8, éventuellement la purification de M2(CO)10, * suivie d'une étape photochimique à l'aide de cyclopentadiène, * ou suivie d'une étape thermique d'addition de dicyclopentadiène, * ou suivie de l'addition de (Hal)2 dans lequel Hal représente un halogène pour donner le composé de formule HalM(CO)s, suivie de l'addition de CpNa.