Brevet FR2750989A1 — publié le 19980116

PROCEDE DE MONOACYLATION D'HYDROXY TAXANES La présente invention concerne un procédé de monoacylation d'hydroxy taxanes. Elle concerne plus particulièrement un procédé de monoacylation sélective de la désacétyl-l0 baccatine m ou de ses dérivés. La désacétyl-10 baccatine III (10-DAB), représentée par la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et la baccatine III représentée par la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical acétyle, peuvent être extraites des feuilles d'ifs et constituent des matières premières intéressantes dans l'hémisynthèse du paclitaxel (Taxol ), du docetaxel (Taxotère)) et de leur dérivés. Cependant, la 10-DAB est plus facilement accessible, et est extraite des feuilles en plus grande quantité que la baccatine III. 1l est connu, d'après les travaux de F. Guéritte-Voegelein et al., Tetrahedron, 42 4451-4460 (1986), que l'acétylation de la 10-DAB avec l'anhydride acétique est peu sélective. Lorsque la réaction a lieu dans des conditions opératoires douces (24 heures à 20"C) il se forme un mélange équimolaire de dérivés 7-monoacétylé et de 7,10-diacétylé. Des conditions plus vigoureuses (48 heures à 60"C) conduisent à la formation de 7,10-diacétylé et de 7,10,13-triacétylé en quantités égales. A une température plus élevée (24 heures à 80"C), il se forme exclusivement le dérivé 7,10,13-triacétylé. Il est encore connu selon J-N. Denis et A. E. Greene, J. Am. Chem. Soc. 110, 5917- 5919 (1988) que la 10-DAB peut être acétylée en position 10 par le chlorure d'acétyle à condition de protéger au préalable et de façon sélective, l'hydroxyle en 7 avec un groupe triéthylsilyle. Dans la demande internationale PCT WO 95/26961 est décrite la préparation de la baccatine III à partir de la 10-DAB en trois étapes : protection de l'hydroxyle en 7 par action d'un halogénure de triaikylsilyle, acétylation de l'hydroxyle en 10 par l'anhydride acétique, et enfin déprotection du groupe trialkylsilyle en 7 au moyen d'acide trifluoroacétique. En tenant compte de ces résultats, il s'ensuit que toute réaction permettant la différenciation entre les hydroxyles libres en positions 7 et 10 de la 10-DAB ou de ses dérivés, notamment l'acylation sélective, est de grande importance dans la synthèse de taxoides. La présente invention décrit, pour la première fois, une réaction de monoacylation sélective de l'hydroxyle en position C-10 de la désacétyl-l0 baccatine III ou de ses dérivés en C-2 et/ou en C-4. Il est connu d'après W. Kantlehner, Adv. Org. Chem., vol. 9, part 2, 65-141 et 181-277 (1976), que les halogénométhylène iminiums peuvent réagir avec les alcools pour donner les halogénures d'alkoxyméthylène iminium intermédiaires, qui conduisent après hydrolyse aux esters correspondants avec élimination d'une aikylamine. I1 a maintenant été trouvé, que la désacétyl- 10 baccatine III ou ses dérivés en C-2 et/ou en C-4, peuvent être monoacylés sélectivement en position 10 en utilisant un sel de méthylène iminium répondant à la formule générale (Il) dans laquelle R2 représente: - un atome d'hydrogène, - un radical aryle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 12 atomes de carbone, - un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 12 atomes de carbone, - un radical alkynyle droit ou ramifié contenant 3 à 12 atomes de carbone, - un radical aryle, - un groupe alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkyloxy carbonyle, alkylaminocarbonyle ou alkylthiocarbonyle dont la partie alkyle contient 1 à 12 atomes de carbone, ou - un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, contenant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: - les atomes d'halogène, - les radicaux allyles ou halogénoalkyles, - les radicaux aryles, - les groupes alkylamino, pipéridyle, pipérazinyle, nitro ou cyano, - les groupes alkoxy ou aikoxycarbonyles, les parties allyles des différents radicaux contenant 1 à 12 atomes de carbone, et - les radicaux hétérocycliques, saturés ou insaturés, contenant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, ou bien R2 et R3 ou R2 et R4 peuvent former avec l'atome d'azote et le carbone méthylénique, un cycle comportant 4 à 9 chaînons, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 12 atomes de carbone, - un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 12 atomes de carbone, - un radical alkynyle droit ou ramifié contenant 3 à 12 atomes de carbone, ou - un radical aryle, ou bien R3 et R4 peuvent former avec l'atome d'azote un hétérocycle contenant 4 à 6 chaînons, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, X représente un atome d'halogène ou un groupe phosphinyloxy, phosphoranyloxy, halogénosulfinyloxy, halogénosulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylaminosulfonyloxy, alkylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, Y- représente un ion séléctionné parmi les halogénures, les alkylsulfonates, les arylsulfonates, les alkylaminosulfonates, les alkylcarboxylates, les arylcarboxylates et les phosphorodihalogénidates, ou [M(Z),,1- dans lequel 4 d'halogène et M est un élément du tableau périodique pouvant avoir un degré d'oxydation égal ou supérieur à 3. Plus particulièrement, X représente - un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - un groupe (Hal)4P-O-, (Hal)2PO-O-, (Hal)SO-O-, (Hal)SO2-O-, RaSO2-O- ou RACK2 dans lesquels Ra représente un radical allyle, linéaire, ramifié ou cyclique, un radical halogénoalkyle, un radical aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle ou nitro, et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, Y ~ représente: - un ion halogénure tel qu'un ion fluorure, chlorure, bromure ou iodure, - un contre-ion tel que R8COÇ, RASH3 ou (Hal)2P02, dans lequel Hal et Ra sont définis comme ci-dessus, ou - une entité telle que [M(Z)"1- dans laquelle 4 qu'un atome de fluor ou de chlore, et M est un élément du tableau périodique pouvant avoir un degré d'oxydation égal ou supérieur à 3, sélectionné parmi l'aluminium, le bore, l'antimoine, l'étain et le titane. Plus particulièrement, dans la formule générale (II), R2 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle ou cyclopentyle, ou un radical phényle. A titre d'exemple les sels suivants peuvent être utilisés: le trifluorométhanesulfonate de N,N-diméthyl trifluorométhanesulfonyloxy- 1 méthylidène-ammonium: (R2=H, R3=R4=CH3, X=CF3SO3, Y =CF3SO3 le trifluorométhanesulfonate de N-méthyl trifluorométhanesulfonyloxy-1 éthylidèneammonium: (R2=R3=CH3, R4=H, X=CF3SO3, Y =CF3SO3-) le chlorure de N-méthyl p-toluènesulfonyloxy-1 éthylidène-ammonium: (R2=R3=CH3, R4=H, X=p-CH3-C6H4-S03, Y-=Cl-) ou le p-toluènesulfonate de N-méthyl chloro-1 éthylidène-ammonium : (R2=R3=CH3, R4=H, X=Cl, Y-= p-CH3-C6H4-SOÇ) le chlorure de N-méthyl chloro-1 éthylidène-ammonium: (R2=R3=CH3, R4=H, X=Cl, Y =Cl ) le chlorure de N-éthyl méthanesulfonyloxy-1 éthylidène-ammonium : (R2=CH3, R3=C2Hf, R4=H, X=CH3SO3, Y-=Cl-) ou le méthanesulfonate de N-éthyl chloro-1 éthylidène-ammonium: (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=Cl, Y-= CH3SO3- le chlorure de N-éthyl dichlorophosphinyloxy-1 éthylidène-ammonium : (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=O-PO-Cl2, Y-=Cl-) ou le dichlorophosphoridate de N-éthyl chloro-1 éthylidène-ammonium : (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=Cl, Y-=Cl2PO2- ) le p-toluènesulfonate de N,N-diéthyl p-toluènesulfonyloxy-1 éthylidène-ammonium (R2=CH3, R3=R4=C2H5, X= p-CH3-C6H4-SO3, Y-= p-CH3-C6H4-SO3-) Ces sels peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la littérature ou en s'inspirant de celles-ci Koir par exemple W. Kantlehner, Adv. Org. Chem., vol. 9, part 2, 5-64 et 65-141 (1976), R. L. N. Harris, Synthesis, 841-842 (1980), H. S. Mosher et al., Synthetic Commun., 11, 733-736 (1981), A. G. Martinez et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1571-1572 (1990), H. Heaney et al., Tetrahedron, 49 4015-4034 (1993), et P. L. Fuchs et al. J. Org. Chem., 59, 348-354 (1994)]. Les sels de méthylène iminiums (II) sont préparés par mise en contact d'une amide de formule avec un réactif électrophile de formule XY. Ils peuvent être isolés ou formés in situ . L'amide peut être utilisée à la fois comme réactif et comme solvant réactionnel. Selon l'invention, les sels de méthylène iminiums peuvent réagir avec la 10 DAB et/ou ses dérivés en C-2 et C-4 de formule générale (III): dans laquelle m peut être égal à O ou 1, R et R5, identiques ou différents représentent: -un radical alkyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 8 atomes de carbone, -un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 8 atomes de carbone, -un radical alkynyle droit, ramifié ou cyclique contenant 3 à 8 atomes de carbone, - un radical aryle, ou - un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, contenant 4 à 6 chaînons avec un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou du soufre, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: - les atomes d'halogène tel que les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - les radicaux allyles, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogénoalkyles, halogénoalkoxy, halogénoalkylthio dont la chaîne alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou - les radicaux hétérocycliques ayant de 4 à 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou du soufre, éventuellement substitués, - les radicaux aryles éventuellement substitués, - les groupes cyano, nitro ou azido, ou - les groupes carboxy ou alkoxycarbonyles dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pour fournir un produit de formule générale (V): dans laquelle R, R2 et Rg sont définis comme précédemment, en passant intermédiairement par un produit de formule générale (IV): dans laquelle m, R, R2, R3, R4, R5, X et Y sont définis comme précédemment qui est hydrolysé en produit de formule générale (V). Les composés de formule générale (III) sont définis selon l'enseignement des demandes internationales PCT WO 94/20484 et WO 95/33736. Selon une meilleure manière de mise en oeuvre de l'invention on utilise un excès de réactif électrophile et/ou d'amide par rapport au substrat de formule (III). Selon un mode préférentiel, l'excès de réactif électrophile est inférieur ou égal à 10 équivalents et encore plus préférentiellement voisin de 5 équivalents par rapport au réactif de formule générale (III). Généralement, la réaction est mise en oeuvre dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés, de préférence les hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2-éthane, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, les éthers aliphatiques tels que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, les nitriles aliphatiques tels que l'acétonitrile ou les amides aliphatiques tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le N-éthylacétamide et le N,N-diéthylacétamide. 11 est particulièrement avantageux d'effectuer la réaction dans l'amide aliphatique qui est utilisé pour la préparation des sels de méthylène iminiums (II). Généralement, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel et de préférence entre -20 C et 250C. Il peut être avantageux de mettre en oeuvre le procédé en présence d'une base minérale ou organique choisie parmi la pyridine, les trialkylamines, les Nalkylmorpholines, les carbonates ou les hydrogénocarbonates de métaux alcalins. L'hydrolyse des sels d'iminium de formule générale (IV) en produit de formule générale (V) peut être effectuée à l'eau ou au moyen d'une solution aqueuse d'une base minérale ou organique telle que la soude, la pyridine, la triéthylamine, l'acétate de sodium, le carbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de sodium. Les composés de formule générale (V) sont particulièrement utiles pour la préparation des composés de formule générale (VI) dans laquelle, m, R, R2 et R5 sont définis comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène, ou forme une liaison avec R7 conduisant ainsi à une double liaison entre C-6 et C-7, R7 représente: - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, ou - un groupe hydroxy, ORx, ou O-CORX dans lesquels Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 8 atomes de carbone, un radical alkynyle droit ou ramifié contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle, étant entendu que ces radicaux peuvent être éventuellement substitués, ou - un groupe augmentant l'hydrosolubilité de formule générale -O-CO-A-CORyJ dans laquelle A est un radical alkényle, cycloalkényle ou aryle comportant au moins une double liaison, Ry représente: - un groupe hydroxyle, - un groupe alkylamino, alkylaminoalkyloxy, alkylaminoalkylthio, N,N dialkylaminocarbonylalkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, et R8 représente un radical méthyle ou forme un cyclopropyle avec R7. La baccatine III de formule générale (V) obtenue selon la présente invention est utilisée, en particulier, pour la préparation de produits de formule générale (VI) dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R6 représente un atome hydrogène, R8 et R7 forme un cyclopropyle, m est égal à 1, R représente un radical phényle et R5 représente un radical méthyle, soit par action de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, puis d'un halogénure de métal alcalin (chlorure de sodium, iodure de sodium, fluorure de potassium), ou avec l'azoture de métal alcalin (azoture de sodium), ou avec le sel d'ammonium quaternaire ou avec un phosphate de métal alcalin, soit par action du DAST ("diethylaminosulfur trifluoride") Il est particulièrement avantageux d'utiliser la baccatine III ou ses dérivés de formule générale (VI) obtenus selon le procédé de la présente invention, pour la préparation des taxoides thérapeutiquement actifs, dont la fonction hydroxyle en 7 est éventuellement modifiée, de formule générale (VII): dans laquelle m est égal à 1, R représente un radical phényle, R2, R5 représentent un radical méthyle, Rg représente un atome d'hydrogène, R7 représente des substituants tels que définis précédemment, Rs peut représenter un radical méthyle ou former avec R7 un cyclopropyle, et de préférence Ar représente un radical phényle et Rg représente un radical t-butoxy ou phényle. Plus particulièrement, la baccatine III ou ses dérivés en C-7, préparés selon le procédé de la présente invention, peuvent être utilisés pour la synthèse du paclitaxel (Taxo ou du dérivé de formule générale (VII) dans laquelle m est égal à 1, R représente un radical phényle, R2 et R5 représentent chacun un radical méthyle, R6 représente un atome d'hydrogène, R8 et R7 forment un cyclopropyle, Ar représente un radical phényle et R9 représente un radical t-butoxy comme décrit dans la demande internationale WO 94/13654. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation du 4-acétoxy-2&alpha;-benzoyloxy-5ss,20-époxy-10ss-formyloxy-1,7ss,13&alpha;- trihydroxy-9 oxo-tax-11-ène Dans un monocol de 50 ml, muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on charge sous atmosphère d'azote 12 ml de N,N-diméthylformamide (155 mmol), 0,495 ml de pyridine (6,1 mmol) et 3 g de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-5 ,20-époxy-l ,7CJ,10(3,13a-tétrahydroxy-9-oxo-tax-l l-ène (1 0-DAB) à 97,7% (5,4 mmol). Après refroidissement à -20 C, on ajoute en 10 minutes par l'intermédiaire d'une seringue 1,08 ml d'anhydride triflique (6,4 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu pendant 10 minutes à -20 C puis on hydrolyse avec 60 ml d'eau. Après 3 heures à 0 C, la suspension est filtrée et le produit obtenu est séché sous pression réduite à température ambiante pendant une nuit. On obtient ainsi, avec un rendement d'environ 90%, 2,87 g (4,9 mmoles) de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-5 ,20-époxy-10ss-formyloxy-1,7ss,13&alpha;-trihydroxy-9-oxo-tax-11-ène dont la pureté déterminée par CLHP est de 97%, et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN H (400 MHz, CDCl3, ô en ppm) 1,11 (s, 3H, CH3); 1,13 (s, 3H, CH3); 1,69 (s, 1H, OH-1); 1,71 (s, 3H, CH3); 1,87 et 2,58 (2 m, 1H chacun, CH2-6) ; 2,08 (s, 3H, CH3); 2,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H, OH-13) ; 2,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H, OH-7) ; 2,29 (s, 3H, COOCH3); 2,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H, CH2-14); 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-3) ; 4,16 et 4,33 (2d, J = 8,5 Hz, 1H chacun, CH2-20) ; 4,47 (m, 1H, H-7) ; 4,91 (m, 1H, H-13) ; 5.00 (d large, J = 10,0 Hz, 1H, H-5) ; 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-2) 6,46 (s, 1H, H-10); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H-méta dans C6H5COO) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-para dans C6H5CO) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H-ortho dans C6H5CO) 8;23 (s, 1H, HCO). - spectre IR (KBr, v en cml) : 3622 et 3517 (OH de H2O) ; 3400 (OH alcools + H2O) ; 3061 et 3019 (CH aromatiques) ; 2990 à 2850 (CH2, CH3); 1739 (C=O acétate) ; 1715 (C=O fonniate + cétone) ; 1704 (C=O benzoate) ; 1271 (O-C=O benzoate) 1250 (O-C=O acétate) ; 1156 (O-C=O formiate) ; 1100 à 1000 (C-O alcools) ; 977 (C-O oxétane) ; 719 (CH aromatiques). - spectre de masse (NH3) M/Z: 590 (M+NH4+); 573 (M+H+); 544 (M-CHO+NH4+); 527 (544-OH). EXEMPLE 2 Préparation du 4,10ss-diacétoxy-2&alpha;-benzoyloxy-5ss,20-époxy-1,7ss,13&alpha;-trihydroxy-9- oxo-tax-11-ène (baccatine III) Dans un réacteur double-enveloppe de 250 ml, muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on charge sous azote 60 ml de N-éthylacétamide (627 mmol). Après refroidissement à -20 C, on ajoute en 15 minutes par l'intermédiaire d'une seringue 7,2 ml de chlorure de mésyle (92 mmol). La solution est maintenue pendant 30 minutes à -20 C puis pendant environ 17 heures à OOC. On ajoute à la solution, à 0 C, 10 g (10,7 mmoles) de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-5,20- époxy- 1,7(3,10CJ,13a-tétrahydroxy-9-oxo-tax-ll (10-DAB) à 97,5 Go puis la suspension est maintenue sous agitation pendant 30 heures à 0 C. Après transfert dans un réacteur de 1 litre, on ajoute dans le mélange réactionnel, une solution de 15 g d'acétate de sodium dans 300 ml d'eau puis la suspension obtenue est maintenue pendant 25 heures à température ambiante. L'analyse par CLHP d'un aliquot du mélange réactionnel permet de détecter moins de 1% des dérivés monoacétylé en 7 et diacétylé en 7,10. Après filtration, le produit est lavé successivement trois fois avec 50 ml d'eau et séché une nuit à 500C sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 79 %, 9 g (14,1 mmoles) de 4,10ss-diacétoxy-2&alpha;-benzoyloxy-5ss,20- époxy-1,7,13&alpha;-trihydroxy-9-oxo-tax-11-ène dont la pureté est de 92%, et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN H (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm) 1,12 (s, 6H, CH3); 1,68 (s, 4H, CH3 et OH-1); 1,88 et 2,58 (2 m, 1H chacun, CH2-6) ; 2,08 (s, 311, CH3); 2,27 et 2,31 (2 s, 311 chacun, CH3CO et CH3COO) ; 2,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H, CH2- 14) ; 3,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-3); 4,17 et 4,33 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H chacun, CH2-20); 4,48 (dd, J = 11,0 Hz et 7,0 Hz, 1H, H-7); 4,91 (t large, J = 9,0 Hz , 1H, H-13); 5,00 (d large, J= 10,0 Hz, 1H, H-5); 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-2); 6,34 (s, 1H, H-10); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H-méta dans C6H5COO) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-para dans C6H5COO) 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H-ortho dans C6H5COO). - spectre IR (KBr, v en cm1): 3400 (OH alcools + H2O); 3071 (CH aromatiques) 2990 à 2850 (CH2 et CH3); 1730 (C=O acétate) ; 1712 (C=O formiate + cétone + benzoate) ; 1271 (O-C=O benzoate) ; 1243 (O-C=O acétate) ; 1100 à 1000 (C-O alcools); 982 (C-O oxétane) ; 710 (CH aromatiques). - spectre de masse (NH3) M/Z: 604 (M+NH4+); 587 (M+H+); 544 (MCH3COOH+NH4+); 527 (M+CH3COOH+H+); 509 (M-CH3COOH-H2O+H+). EXEMPLE 3 Dans un erlenmeyer de 25 ml, muni d'une agitation magnétique, on charge sous azote 3,9 g de N-méthylacétamide (53 mmol) et 5 ml de 1,2-dichloroéthane. Après refroidissement à -10 C, on ajoute 0,42 ml d'anhydride triflique (2,5 mmol) puis la solution est maintenue pendant 30 minutes à -10 C puis pendant 1 heure à 0 C. On ajoute à la solution, à 0 C, 0,5 g (environ 0,9 mmol) de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-5(3, 20-époxy-1,7ss,10ss,13&alpha;-tétrahydroxy-9-oxo-tax-11-ène (1 0-DAB). Le mélange réactionnel résultant est maintenu sous agitation pendant une nuit à OOC. On ajoute alors 15 ml d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 5% et puis maintient une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par addition de 1,2dichloroéthane jusqu'à dissolution complète. La phase organique est séparée par décantation puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Dans l'extrait obtenu, on dose par CLHP environ 33mg de 4,10ss-diacétoxy-2a-benzoyloxy-5ss,20-époxy-1,7ss ,13a-trihydroxy-9-oxo-tax-11-ène (baccatine III). Le rendement est voisin de 6 to. EXEMPLE 4 Dans un erlenmeyer de 25 ml, muni d'une agitation magnétique, on charge sous azote à température ambiante 5 ml d'acétonitrile, 3,9 g de N-méthylacétamide (53 mmol) et 0,9g de chlorure de tosyle (4,7 mmol) puis la solution est maintenue pendant 20 minutes à température ambiante. On ajoute à la solution obtenue 0,5 g (environ 0,9 mmol) de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-5 (3,20-époxy- 1,7(3,1013, 13atétrahydroxy-9-oxo-tax-11-ène (10-DAB), puis le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant environ 17 heures à température ambiante. On ajoute alors 15 ml d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 5% puis on maintient sous agitation pendant une nuit à température ambiante. L'analyse CLHP d'un aliquot ne permet pas de détecter de dérivés monoacétylé en 7 ou de diacétylé en 7,10 par. Le mélange réactionnel est extrait avec du 1 ,2-dichloroéthane, la phase organique est séparée après décantation et le solvant est évaporé sous pression réduite. Dans l'extrait obtenu, on dose par CL11P environ 86 mg de 4,10P-diacétoxy-2a- benzoyloxy-5rj,20-époxy- 1,7(3,1 3a-trihydroxy-9-oxo-tax- 1 l-ène (baccatine III), soit un rendement d'environ 16%. EXEMPLE 5 Dans un erlenmeyer de 25 ml, muni d'une agitation magnétique, on charge sous azote à température ambiante 5 ml de 1,2-dichloroéthane, 3,9g de Nméthylacétamide (53 mmol). Après refroidissement à 0 C, on coule 0,4 ml de chlorure d'oxalyle (4,6 mmol) puis la solution est maintenue pendant 25 minutes à OOC (formation de gaz). On ajoute à la solution obtenue 0,5 g (environ 0,9 mmol) de 4 acétoxy-2&alpha;-benzoyloxy-5ss,20-époxy-1,7ss,10ss,13&alpha;-tétrahydroxy-9-oxo-tax-11-ène (10-DAB), puis le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant environ 19 heures à 0 C. On ajoute alors 15 ml d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 5% et on maintient pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec du 1,2-dichloroéthane. La phase organique est séparée par décantation et le solvant est évaporé sous pression réduite. Dans l'extrait obtenu, on dose par CLHP environ 212 mg de 4,10ss-diacétoxy-2a-benzoyloxy-5ss,20-époxy-1,7ss,13a- trihydroxy-9-oxo-tax-11-ène (baccatine III), soit un rendement d'environ 40%. On détecte 1,2% du dérivé monoacétylé en 7. Le dérivé diacétylé en 7,10 n'est pas détecté. EXEMPLE 6 Dans un erlenmeyer de 50 ml, muni d'une agitation magnétique, on charge sous azote à température ambiante 5 ml de 1,2-dichloroéthane et 1,5 g d'anhydride ptoluènesulfonique (4,5 mmol). Après refroidissement à OOC, on ajoute 4 ml de N,Ndiéthylacétamide (32 mmol) puis la solution est maintenue pendant 35 minutes à OOC. On ajoute à la suspension obtenue, 0,5 g (environ 0,9 mmol) de 4-acétoxy-2abenzoyloxy-5ss,20-époxy-1,7ss,10ss,13a-tétrahydroxy-9-oXo-tax-11-ène (10-DAB). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant environ 1 heure et 30 minutes à 0 C puis 4 heures et 30 minutes à température ambiante. Un aliquot de la solution est prélevé et hydrolysé dans un mélange acétonitrile/eau (diluant CLHP). On dose ainsi par CLHP, dans la totalité de la solution, environ 347 mg de 4,1013-diacétoxy-2a- benzoyloxy-5F3,20-époxy- 1,7(3,1 3a-trihydroxy-9-oxo-tax- ll-ène (baccatine III), soit un rendement d'environ 66%. Aucun dérivé monoacétylé en 7 ni diacétylé en 7,10, n'est détecté. EXEMPLE 7 Dans un erlenmeyer de 25 ml, muni d'une agitation magnétique, on charge sous azote à température ambiante 4 ml de N-éthylacétamide (42 mmol) et 5 ml de 1,2-dichloroéthane. On ajoute 0,42 ml d'oxychlorure de phosphore (4,6 mmol). La solution est maintenue pendant 15 minutes à température ambiante. On ajoute à la solution 0,5 g (environ 0,9 mmol) de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-5ss,20-époxy-1,7 REVENDICATIONS 1 - Procédé de monoacylation sélective de la désacétyl-10 baccatine III ou de ses dérivés en C-2 et C-4, possédant des groupements hydroxyles libres en positions C-7 et C-10, caractérisé en ce que l'on effectue l'acylation de la 10-désacétylbaccatine III ou de ses dérivés en C-2 et C-4 au moyen d'un sel de méthylène iminium. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le sel de méthylène iminium répond à la formule générale (II) dans laquelle R2 représente: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 12 atomes de carbone, - un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 12 atomes de carbone, - un radical alkynyle droit ou ramifié contenant 3 à 12 atomes de carbone, - un radical aryle, - un groupe alkoxy, aikylamino, alkylthio, alkyloxy carbonyl, alkylamino carbonyl, alkylthio carbonyl, dont la partie alkyle comprend 1 à 12 atomes de carbone, ou - un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, comprenant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle ou halogénoalkyle, - les radicaux aryles, - les groupes alkylamino, pipéridyle, pipérazinyle, nitro ou cyano, - les groupes alkoxy ou alkoxycarbonyle, dont les parties alkyles contiennent 1 à 12 atomes de carbone, et - les radicaux hétérocycliques, saturés ou insaturés, contenant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, ou bien R2 et R3 ou R2 et R4 peuvent former avec l'atome d'azote et le carbone méthylénique, un cycle comportant 4 à 9 chaînons, R3 et R4, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 12 atomes de carbone, - un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 12 atomes de carbone, - un radical alkynyle droit ou ramifié contenant 3 à 12 atomes de carbone, ou - un radical aryle, ou bien R3 et R4 peuvent former avec l'atome d'azote un cycle contenant 4 à 6 chaînons, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, X représente un atome d'halogène, un groupe phosphinyloxy, phosphoranyloxy, halogénosulfinyloxy, halogénosulfonyloxy, alxylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylaminosulfonyloxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, Y représente un ion séléctionné parmi les halogénures, les alkylsulfonates, les arylsulfonates, les alkylaminosulfonates, les alkylcarboxylates, les arylcarboxylates, les phosphorodihalogénidates, ou [M(Z)n] dans lequel 4 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que dans la formule générale (II), X représente: - un atome d'halogène, - un groupe (Hal)4P-O-, (Hal)2PO-O-, (Hal)SO-O-, (Hal)SO2-O-, RaSO2-O- ou RaCO2 dans lesquels Ra représente un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, un radical halogénoalkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle ou nitro, et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, Y représente: - un ion halogénure, - un contre-ion tel que Rack2, RaSO3 ou (Hal)2POÇ, dans lequel Hal et Ra sont définis comme ci-dessus, ou - une entité telle que [M(Z),J- dans laquelle 4 qu'un atome de fluor ou de chlore, et M est un élément du tableau périodique pouvant avoir un degré d'oxydation égal ou supérieur à 3, sélectionné parmi l'aluminium, le bore, l'antimoine, l'étain et le titane. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel les sels d'iminium que l'on utilise sont le trifluorométhanesulfonate de N,N-diméthyl trifluorométhanesulfonyloxy-1 méthylidène ammonium (R2=H, R3=R4=CH3, X=CF3SO3, Y =CF3SO3 ), le trifluorométhanesulfonate de N-méthyl trifluorométhanesulfonyloxy- 1 éthylidène-ammonium (R2=R3=CH3, R4=H, X=CF3SO3, Y =CF3SOî), le chlorure de N-méthyl p-toluènesulfonyloxy-1 éthylidèneammonium (R2=R3=CH3, R4=H, X=p-CH3-C6H4-SO3, Y =Ci) ou le ptoluènesulfonate de N-méthyl chloro-1 éthylidène-ammonium (R2=R3=CH3, R4=H, X=Cl, Y = p-CH3-C6H4-SOï), le chlorure de N-méthyl chloro-1 éthylidène ammonium (R2=R3=CH3, R4=H, X=Cl, Y =Cl ), le chlorure de N-éthyl méthanesulfonyloxy-1 éthylidène-ammonium (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=CH3SO3, Y-= Cl-) ou le méthanesulfonate de N-éthyl chloro-1 éthylidène-ammonium (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=Cl, Y-= CH3SO3-), le chlorure de N-éthyl dichlorophosphinyloxy-1 éthylidène-ammonium (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=O-PO Cl2, Y-=Cl- ) ou le dichlorophosphoridate de N-éthyl chloro-1 éthylidène-ammonium, (R2=CH3, R3=C2H5, R4=H, X=Cl, Y-=Cl2PO2-), le p-toluènesulfonate de N,N-diéthyl p-toluènesulfonyloxy-1 éthylidène-ammonium (R2=CH3, R3=R4=C2H5, X= p-CH3 C6H4-SO3,Y-= p-CH3-C6H4-SO3). 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la désacétyl-l0 baccatine III et/ou ses dérivés en C-2 et C-4 répondent à la formule générale (III): dans laquelle m est égal à O ou 1, R et R5, identiques ou différents, représentent: -un radical alkyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 8 atomes de carbone, -un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 8 atomes de carbone, -un radical alkynyle droit, ramifié ou cyclique contenant 3 à 8 atomes de carbone, - un radical aryle, ou - un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, contenant 4 à 6 chaînons avec un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou du soufre, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyles, hydroxy, alkoxy, alkylthio, aixylamine, halogénoalkyles, halogénoalkoxy, halogénoalkylthio, dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux hétérocycliques ayant de 4 à 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou du soufre, éventuellement substitués, - les radicaux aryles éventuellement substitués, - les groupes cyano, nitro ou azido, ou - les groupes carboxy ou aikoxycarbonyles dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que, dans la formule générale (III), m est égal à 1, R représente un radical phényle et R5 représente un radical méthyle. 7 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de méthylène iminium tel que défini dans l'une des revendications 2 à 5 sur un dérivé de la 10-DAB tel que défini dans l'une des revendications 6 ou 7 pour obtenir un produit de formule générale (IV): dans laquelle R2, R3, R4, X et Y sont définis comme dans l'une des revendications 2 à 5 et m, R et R5 sont définis come dans l'une des revendications 6 ou 7, qui est hydrolysé en produit de formule générale (V): dans laquelle R2 est défini comme dans l'une des revendications 2 à 4 et m, R et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 5 ou 6. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi les solvants organiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques, les éthers aliphatiques, les nitriles aliphatiques ou les amides aliphatiques. 10 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que les solvants organiques halogénés sont choisis parmi les hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2-éthane, les hydrocarbures aromatiques sont choisis parmi le benzène, le toluène ou le xylène, les éthers aliphatiques sont choisis parmi l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, les nitriles aliphatiques tels que l'acétonitrile, ou les amides aliphatiques sont choisis parmi le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le N-éthylacétamide et le N,N-diéthylacétamide. 11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le sel de méthylène iminium de formule (II) est préparé par condensation de l'amide de formule avec un réactif électrophile de formule XY. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que le sel de méthylène iminium est préparé in situ ou isolé préalablement. 13 - Procédé selon les revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un excès de réactif électrophile inférieur ou égal à 10 équivalents par rapport au substrat de formule générale (III) 14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que le réactif électrophile est voisin de 5 équivalents par rapport au substrat de formule générale (III). 15 - Procédé selon la revendications 1 caractérisé en ce que la réaction des sels de méthylène iminiums de formule générale (II) avec les substrats de formule générale (III) est mise en oeuvre à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. 16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce la température est comprise entre -20 C et 250C. 17 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que t'hydrolyse des sels d'iminium de formule générale (IV) est effectuée à l'eau ou au moyen d'une solution aqueuse contenant une base inorganique ou organique. 18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que la base est choisie parmi la soude, la pyridine, la triéthylamine, l'acétate de sodium, le carbonate de sodium et l'hydrogénoearbonate de sodium. 19 - Nouveaux dérivés de la baccatine III de formule générale (IV) dans laquelle R2, R3, R4, X et Y sont définis comme dans l'une des revendications 2 à 5, et m, R et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 6 ou 7. 20 - Utilisation des produits obtenus selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation des analogues de la baccatine III de formule générale (VI): dans laquelle, R2 est défini comme dans l'une des revendications 2 à 4 m, R et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 5 ou 6 R6 représente un atome d'hydrogène, ou forme une liaison avec R7 conduisant ainsi à une double liaison entre C-6 et C-7. R7 représente: - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupe hydroxy, ORx, ou O-CORX dans lequel Rx est un atome d'hydrogène, un radical allyle droit, ramifié ou cyclique contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle droit, ramifié ou cyclique contenant 2 à 8 atomes de carbone, un radical alkynyle droit ou ramifié contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle, étant entendu que ces radicaux peuvent être éventuellement substitués, ou - un groupe augmentant l'hydrosolubilité de formule générale -O-CO-A-CORy, dans laquelle A est un radical alkényle, cycloalkényle ou aryle comportant au moins une double liaison, Ry représente: - un groupe hydroxyle, - un groupe alxylamino, alkylaminoalkoxy, alkylaminoalkylthio ou N,N dialkylaminocarbonoylalkoxy dans lequel le radical alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué, et R8 représente un radical méthyle ou forme un cyclopropyle avec R7. 21 - Utilisation des dérivés obtenus selon le procédé de l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que pour la préparation du dérivé de la formule générale (VI) dans lequel R2 représente une radical méthyle, R6 représente un atome hydrogène, R8 et R7 forme un cyclopropyle, m est égal à 1, R représente un radical phényle et R5 représente un radical méthyle, ou bien on fait réagir la baccatine III avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique, puis avec un halogénure de métal alcalin ou avec un azoture de métal alcalin ou avec un sel d'ammonium quaternaire ou un phosphate de métal alcalin ou bien on fait réagir la baccatine III avec le DAST (diéthylaminosulfur trifluoride). 22 - Utilisation des dérivés de formule générale (VI) obtenus selon l'une des revendications 20 ou 21 pour la préparation de taxoides thérapeutiquement actifs de formule générale (VII): dans laquelle m est égal à 1, R représente un radical phényle, R2, R5 représentent un radical méthyle, R6 représente un atome d'hydrogène, R7 représente des substituents tels que définis précédemment, Rs peut représenter un radical méthyle ou former avec R7 un cyclopropyle, Ar représente un radical phényle, R9 représente un radical t-butoxy ou phényle. 23 - Utilisation des dérivés de formule générale (VI) obtenue l'une des revendication 20 ou 21 pour la préparation de taxoides tels que définis dans la revendication 22 pour lesquels m est égal à 1, R représente un radical phényle, R2 et R5 représententchacun un radical méthyle, R6 représente un atome d'hydrogène, R7 représente un radical hydroxy, Ar représente un radical phényle et R9 représente un radical benzoyle ou bien m est égal à 1, R représente un radical phényle, R2 et R5 représentent chacun un radical méthyle, R6 représente un atome d'hydrogène, R8 et R7 forment un cyclopropyle, Ar représente un radical phényle et R9 représente un radical t-butoxy.