Brevet FR2748934A1 — publié le 19971128

Système pour la libération contrôlée d'une substance soluble dans un liquide environnant, membrane en non-tissé pour la réallsatlon d'un tel système et procédé d'obtention de cette membrane La présente invention a pour objet une membrane en non-tissé comprenant des filaments et/ou des fibres en polymère thermoplastique, ayant des propriétés de diffusion contrôlée, c'est-à-dire à travers laquelle peut diffuser de manière contrôlée une substance soluble dans un liquide tel que l'eau ou un milieu aqueux, lorsqu'unie solution de cette substance dans ce liquide est en contact avec l'une des faces de ladite membrane, I'autre face étant en contact avec ledit liquide ; elle a également pour objet un procédé d'obtention d'une telle membrane, ainsi qu'un système pour la libération contrôlée d'une substance soluble dans un liquide environnant, réalisé à partir de cette membrane. Dans de nombreux domaines, on souhaite disposer de matériaux à travers lesquels un liquide peut diffuser suivant un profil de diffusion déterminé. Dans cette optique, deux approches sont possibles, I'une consistant à concevoir des matériaux entièrement nouveaux, I'autre à modifier des matériaux existants, bon marché et facilement disponibles, pour leur conférer le profil de diffusion souhaité. Dans le cadre de cette dernière approche, il a déjà été proposé dans la demande de brevet européen No. 0 536 087, un système-réservoir clos contenant un principe actif hydrosoluble qui, lorsqu'il est en contact avec un milieu aqueux extérieur, permet une libération lente et constante dudit principe actif vers ledit milieu aqueux extérieur. Ce système de réservoir est constitué par une enveloppe fermée sur elle-même pour définir un espace intérieur recevant ledit principe actif, cette enveloppe étant réalisée à partir d'un non-tissé de base traité de manière appropriée. Il est indiqué dans cette demande de brevet européen que lorsque le non-tissé de base est de nature hydrophobe, il n'est pas mouillable par l'eau ou un liquide aqueux et fait donc totalement écran à l'eau, ce qui empêche toute diffusion d'eau et donc de principe actif à travers ce non-tissé. Dans ce cas, le traitement approprié susmentionné consiste à imprégner le non-tissé de base soit par des polysiloxanes ou des polymères à base de polysiloxane, ceux-ci étant hydrophobes par nature, soit par des sels d'ammonium quaternaire de type amphotère, ceux-ci étant hydrophiles par nature. La principalc caractéristique des substances utilisées dans la demande de brevet No. () 53( 087 réside dans leur caractère amphotère; ce sont essentiellement des agents surfactants utilisés pour modifier l'hydrophobie des membranes de non-tissé. Il a ccpcndant été observé par les auteurs de la présente invention que même un système-réservoir réalisé en un non-tissé de nature hydrophobe finit au bout d'un certain laps dc temps par être imprégné totalement par le liquide, moment à partir duquel il se produit généralement une libération rapide et non contrôlée du principe actif présent au sein dudit système-réservoir. Par ailleurs, lorsque le non-tissé de base est de nature hydrophile, il est mouillable par l'eau ou un solvant aqueux, dc sorte que l'eau ou le milieu aqueux peut diffuser librement à travcrs cc non-tissé avec une libération très rapide du principe actif. Dans cc cas, le traitement approprié susmentionné consiste à imprégner le non-tissé hydrophile dc base par un agcnt hydrofugeant pour en diminuer l'hydrophilie. La demande de brevet européen susmentionnée précise en outre que c'est la nature chimique et non pas la quantité utilisée des substances d'imprégnation qui est déterminante pour obtenir la libération lente et constante recherchée. La mise en oeuvre dc ccs substances ne permet donc pas, en faisant varier leur quantité, de modifier à souhait le profil dc libération du principc actif. Le système-réservoir connu présente de cc fait l'inconvénient dc manquer dc souplesse et donc d'être limité dans ses applications. Lc but dc la présente invention est de remédier aux inconvénients susmentionnés et pour CC f;lilC elle propose une membrane telle que définie au premier paragraphe de Cette description ct qui sc caractérise en ce qu'elle comprend un film de polymère sur au moins l'une de ses surfaces ou au voisinage d'au moins l'une de celles-ci, ce film de polymère enrobant partiellement ou totalement une partie au moins desdits filaments et/ou fibres de surface du non-tissé ct conférant à la membrane les propriétés de diffusion souhaitées. La membrane ainsi définic s'écloigne fondamentalement des enseignements de la demande de brevet curopéen susmentionné puisqu'elle se caractérise par la présence d'un film qui est inexistant dans le non-tissé traité comme décrit dans ladite demande. II convient égalen0ent dc souligner que selon la présente invention, il y a mise en place d'un film supcrficicl, cc qui n'est pas le cas dans la demande dc brevet européen citée ci-dessus. Par ailleurs, selon la présente invention, le film est en quelque sorte incrusté dans le non-tissé, c'est-à-dire qu'il n'est pas simplement collé sur la ou les surfaces de la membrane, mais conçu de manière à envelopper au moins partiellement une partie ou la totalité des filaments et/ou fibres de surface du non-tissé, de sorte qu'il n'existe aucune discontinuité entre le film et le non-tissé de la membrane. C'est ce film de polymère qui va conférer les propriétés de diffusion souhaitées à la membrane. Ces propriétés de diffusion peuvent être ajustées à souhait en jouant sur les propriétés de diffusion propres du film, c'est-à-dire en fait en jouant sur la nature chimique du polymère constituant ledit film et/ou la nature physique de ce dernier. Plus précisément, le polymère constituant le film peut être de nature hydrophobe ou hydrophile ; il peut être soluble ou insoluble dans le liquide destiné à traverser la membrane ; et il peut être perméable ou imperméable audit liquide. Quant au film, il peut être continu ou discontinu et plus ou moins épais. En combinant les caractéristiques susmentionnées, il est aisé de réaliser des films ayant des propriétés de diffusion les plus diverses. Ainsi, un film à travers lequel un liquide aqueux peut facilement diffuser sera par exemple discontinu et mince et constitué d'un polymère hydrophile, alors qu'à l'opposé un film à travers lequel ce liquide ne peut que difficilement diffuser sera de préférence continu et constitué d'un polymère hydrophobe, perméable et épais. Il apparaît donc que grâce à la présente invention, c'est-à-dire grâce à la mise en oeuvre d'un film ayant des caractéristiques de diffusion déterminées, à la surface ou au voisinage de la surface d'une membrane en non-tissé, il est possible de contrôler de manière simple la diffusion d'un liquide à travers cette membrane. L'invention est de plus d'une grande souplesse puisqu'en faisant varier certains paramètres du film, il est possible de mettre à disposition des membranes en non-tissé ayant des profils de diffusion les plus divers. Le polymère constituant les filaments et/ou fibres du non-tissé peut notamment être choisi dans le groupe constitué par les polyoléfines, les polyesters et les polyamides, et à titre d'exemples, on mentionnera, en tant que polymères hydrophobes, le polyéthylène, le polypropylène et le polybutylène théréphtalate, et en tant que polymères hydrophiles, le polyhexaméthylène-adipamide, le PLA et le PGA. Quant au polymère constituant le film, il peut notamment être choisi dans le groupe constitué par la cellulose, un dérivé cellulosique, un dérivé vinylique, un polyamide, le polyéthylène, le poly(acétate de vinyle), un copolymère d'éthylène-acétate dc vinyle, un polyoxyéthylène glycol (PEG) de haut poids moléculaire de l'ordre de 1 000 à 8 000, un polymère (méth)acrylique et les mélanges d'au moins deux d'entre eux. A titre de dérivé cellulosique, on citera en particulier l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'acétate phtalate de cellulose ; à titre de dérivé vinylique, On citcra en particulier la polyvinylpyrrolidonc ; et à titre de polymère (méth)acrylique, on citera en particulier un polyméthacrylate. Un polyméthacrylate particulièrement préféré est celui commercialisé par la société RÖHM PHARMA sous la marque de fabrique EUDRAGIT NE30D qui est une dispersion aqueuse à 30 % d'EUDRAGIT NE qui est lui-même un copolymère d'acrylate d'éthyle ct dc méthacrylate de méthyle. On pourra utilement se reporter à Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ème édition, The Pharmaccutical Press pour avoir toutes informations utiles sur les polymères susmentionnés pouvant être utilisés pour réaliser le film. La membrane cn non-tissé susmentionnée peut être obtenue par un procédé qui comprend Ic traitement d'une membrane en non-tissé comprenant des filaments et/ou dcs fibres cn polymèrc thermoplastique, par une solution ou dispersion dans un solvant adéquat d'un polymère filmogène, puis l'élimination dudit solvant, le polymère filmogène ct sa concentration dans ladite solution ou dispersion étant choisis pour former un film dc polymère aptc à réguler les propriétés dc diffusion de ladite membrane. On précisera que ledit traitement est dc préférence réalisé par pulvérisation de ladite solution ou dispersion dc polymère filmogène sur la ou les surfaces de la membrane cn non-tissé ou par trempage de cette dernière dans ladite solution ou dispersion et en ce que l'élimination dudit solvant est réalisée par séchage, par exemple dans l'air ou dans une étuve dont la température est fonction notamment de la nature dudit solvant. solvant mis en oeuvre dans ce procédé dépendra de la nature du polymère filmogène utilisé et sera choisi pour solubiliser ou disperser ledit polymère filmogène. Il sera de préférence choisi parmi l'eau, un alcanol en Cl-C4 ou un mélange de ceux-ci, étant précisé que l'alcanol en Cl-C4 est avantageusement l'éthanol ou l'isopropanol quant au polymère filmogène, il est comme défini ci-dessus. La présente invention a également pour objet un système pour la libération contrôlée d'une substance soluble dans un liquide environnant, comprenant une enveloppe définissant un espace intérieur destiné à contenir ladite substance, ce système étant caractérisé ce que qu'une partie au moins de ladite enveloppe est constitué par une membrane telle que définie ci-dessus, la partie restante de l'enveloppe étant constituée par un matériau imperméable audit liquide et non soluble dans ce dernier. Ce système trouve son application dans les domaines les plus divers où on souhaite libérer de manière contrôlée une substance soluble dans un liquide environnant tel qu'un milieu aqueux. Ainsi, il pourra être utilisé pour le contrôle de la diffusion de substances actives hydrosolubles, par exemple un insecticide, un engrais ou un médicament. Ce dernier pourra notamment être à usage vétérinaire (antibiotique, antifongique, antiinflammatoire, antiparasitaire, antiseptique ou vitamine par exemple), auquel cas ledit système pourra être absorbé oralement par l'animal ou mis en place en un point approprié de l'organisme de l'animal à traiter, par exemple la panse d'une vache. La réalisation de la membrane et du système de libération selon l'invention dépendra essentiellement de la nature du non-tissé, de la nature de la substance à libérer et du profil de libération souhaité pour cette substance. Par conséquent, après avoir choisi le non-tissé, la substance soluble et le profil de libération souhaité, il convient de déterminer quelle est la solution ou dispersion de traitement de ce non-tissé qui permet d'obtenir le film de polymère conférant ledit profil de libération à la membrane de non-tissé. Cette détermination peut se faire - en réalisant une première série de solutions ou dispersions de traitement comprenant chacune un premier polymère filmogène (PF), mais à différentes concentrations (Cl,, Cl2, Cl3, etc...), puis une deuxième série de solutions ou de dispersions de traitement comprenant chacune un deuxième polymère filmogène (PF mais à différentes concentrations (C21, C22, q, q, etc...) et ainsi de suite, - en traitant le non-tissé choisi respectivement par les différentes solutions ou dispersions ainsi obtenues, - en traitant les non-tissés résultants pour en éliminer le solvant, - en confectionnant des systèmes de libération contrôlée respectivement à partir de chacun des non-tissés ainsi obtenus et en incorporant dans chaque système la même quantité de ladite substance soluble, - en soumettant chaque système confectionné à un test de dissolution in vitro pour établir une courbe illustrant la cinétique de libération de ladite substance soluble, et - en comparant les courbes obtenues au profil de libération souhaitée pour finalement retenir le système de libération contrôlée dont la courbe de cinétique de dissolution se rapproche le plus du profil de libération souhaité. Membranes en non-tissé : nature et structure Ces membranes peuvent notamment être des systèmes simples formés d'un voile élémentaire de non-tissé ou des systèmes composites formés d'au moins deux voiles élémentaires de non-tissé assemblés par une méthode appropriée telle que le calandrage à chaud. A titre d'exemple, le voile interne (c'est-à-dire le plus proche de la substance hydrosoluble) est du type obtenu par le procédé dit melt-blown (soufflage de fibres) ce voile est destiné à contrôler la diffusion de la substance hydrosoluble et présente une résistance mécanique relativement faible. Le voile externe est du type obtenu par le procédé dit spun (filage de monofilaments) ; sa résistance mécanique est élevée et n'a aucun rôle dans le contrôle de la diffusion. Dans ce qui suit, le voile interne sera défini par les lettres MB suivies du grammage exprimé en g/m2 et le voile externe sera défini par le terme S-TEX suivi du grammage exprimé en g/m2. Il est à noter qu'une membrane peut comporter un ou plusieurs voiles internes. Une membrane constituée par exemple par un voile externe d'un grammage de 50 g/m2 et de deux voiles internes chacun d'un grammage de 40 g/m2 sera définie par S-TEX 50 g/m2 + 2MB 40 g/m2. Traltement des membranes en non-tissé par une solution ou dispersion d'un polymère filmogène Ce traitement peut par exemple être réalisé par trempage des membranes dans ladite solution ou dispersion à température ambiante et pendant une durée déterminée, ce trempage étant suivi d'un séchage desdites membranes par exemple durant 2 heures à température ambiante ou à environ 55" C dans une étuve. Plus la concentration de ladite solution ou dispersions en polymère est élevée, plus la quantité de polymère fixé sur les membranes est élevée, c'est-à-dire plus le film formé sera continu et épais. Reallsatlon d'un système a libration contrôlée Deux bandes de dimensions déterminées sont découpées dans une membrane traitée comme indiqué ci-dessus. Ces deux bandes sont superposées et réunies par exemple par soudage (en particulier par ultrasons ou thermosoudage) au niveau de trois de leurs côtés. Après introduction d'une quantité déterminée de substance hydrosoluble dans la poche ainsi formée, cette dernière est fermée par réunion par thermosoudage des derniers côtés des deux bandes pour obtenir ainsi ledit système à libération contrôlée. Substance soluble Elle est habituellement utilisée sous forme pure ou en association avec des substances pouvant modifier sa dissolution (gel, microgranule, enrobage) et en une quantité fonction de la durée d'action désirée. Test de dissolution in vitro Pour ce test, utilisation peut être faite de l'appareil de dissolution standardisé, DISSOLUTEST PROLABO, basé sur la méthode dite de la palette tournante, décrite dans la Xème Edition de la Pharmacopée Française. Le système à libération contrôlée est fixé sur les palettes de l'appareil de dissolution. - Vitesse de rotation des palettes : 15 tours par minute. - Volume et température du milieu de dissolution : 1000 ml, 37 C. - Composition du milieu de dissolution : tampon phosphate à pH = 6,4, - Intervalle de prélèvement du milieu de dissolution : 24 heures, - Dosage de la substance hydrosoluble libérée dans le milieu de dissolution : par spectrophotométrie à une longueur d'onde fonction de la substance. Afin d'éviter une possible saturation du milieu de dissolution par ladite substance ct pour respecter les conditions SINK, le milieu de dissolution est de préférence remplacé après chaque dosage. La présente invention va maintenant être illustrée par un certain nombre d'exemples donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Dcs systèmes dc libération contrôlée sont réalisés comme décrit ci-dessus, chacun au moyen de deux bandes (10 cm x 10 cm) de non-tissé en polypropylène. Chaque bande est du type S-TEX 50 g/m2 + 2 MB 30 g/m2 et a été traitée comme indiqué précédemment dans les conditions suivantes - solution dc polymère filmogène : solution éthanolique à 5, 12,5, 15, 20 ou 25 % cn volume d'EUDRAGIT NE 30D, - durée de trempage : 1() mn. On trouvera cn annexe pour illustrer l'invention - uiic figure 1 qui est une photographie de la tranche du non-tissé traité par une solutioii éthanolique à 20 C,! cn volume d'EUDRAGIT NE 30D ; cette photographie montre que le traitement pir cette solution conduit à la formation de films localisés au voisinage des surfaces du non-tissé ; - des figures 2 et 3 qui sont des photographies de la face S-TEX et de la face MB respectivement, d'un non-tissé non traité, - des figures 4 et 2 qui sont des photographies de la face S-TEX et dc la face MB respectivement, d'un non-tissé traité par une solution éthanolique d'EUDRAGIT NE 30D ; elles montrent la présence d'un film de polymère discontinu sur ces faces, film qui enrobe les fibres de surface du non-tissé, et - une figure 6 qui est une photographie de la face S-TEX d'un non-tissé traité par une solution éthanolique à 20 % en volume d'EUDRAGIT NE 30D ; elle met en évidence l'effet de concentration de la solution de traitement sur l'uniformité et l'épaisseur du film obtenu. On précisera que ces photographies ont été réalisées à l'aide d'un microscope électronique à balayage. Dans chaque système sont introduits 10 g ou 23 g de citrate de morantel en poudre (anthelminthique à usage vétérinaire). Les systèmes ainsi réalisés sont soumis au test de dissolution in vitro décrit ci-dessus, le dosage du citrate de morantel étant effectué par spectrophotométrie à une longueur d'onde de 320 nm. Les résultats obtenus sont illustrés par les graphes objet des figures 7 à 11 annexées qui représentent la cinétique de libération du citrate de morantel, la figure 7 correspondant au système contenant 10 g de citrate de morantel et les figures 8 à 11 au système contenant 23 g de citrate de morantel ; l'échelle des abscisses donne le temps exprimé en jours et l'échelle des ordonnées la quantité cumulée de citrate de morantel libéré exprimée en mg. Il est à noter qu'un traitement des non-tissés par une solution pure d'EUDRAGIT NE 30D ou par une solution aqueuse à 50 % en volume d'EUDRAGIT NE 30D n'a conduit à aucune libération de citrate de morantel ; ceci correspond au cas d'un film de polymère continu et d'une épaisseur telle qu'aucune diffusion de liquide n'a lieu à travers ce film. Exemple 2 On réalise des systèmes de libération (dimensions de 5 cm x 5 cm ; contenant 3 g de citrate de morantel) de la même manière que dans l'exemple 1, si ce n'est que les bandes de non-tissé sont traitées respectivement par les solutions de polymère filmogène suivantes (a) solution aqueuse à 8 % en poids d'acétate phtalate de cellulose (CAP), (b) solution éthanolique à 7 % en poids d'éthylcellulose, (c) solution éthanolique à 20 % en poids de polyvinylpyrrolidone (PVP), (d) solution aqueuse à 15 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Les résultats obtenus sont illustrés respectivement par les graphes objet des figures In à 15, qui donnent la quantité cumulée de citrate de morantel libéré (en mg) en fonction du temps (en jours ou en heures selon la solution de traitement utilisée). Lcs exemples qui précèdent montrent donc qu'en faisant varier la nature chimique du film intégré dans la membrane de non-tissé, son caractère continu et son épaisseur (ccs deux dcrniers paramètres étant fonction de la concentration des solutions de traitement), il est possible d'obtenir des membranes traitées ayant des profils de libération les plus divers. REVENDICATIONS 1. Membrane en non-tissé comprenant des filaments et/ou des fibres en polymère thermoplastique, ayant des propriétés de diffusion contrôlée, c'est-à-dire à travers laquelle peut diffuser de manière contrôlée une substance soluble dans un liquide tel que l'eau ou un milieu aqueux, lorsqu'une solution de cette substance dans ce liquide est en contact avec l'une des faces de ladite membrane, I'autre face étant en contact avec ledit liquide, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un film de polymère sur au moins l'une de ses surfaces ou au voisinage d'au moins l'une de celles-ci, ce film de polymère enrobant totalement ou partiellement une partie au moins desdits filaments et/ou fibres de surface dudit non-tissé et conférant à la membrane les propriétés de diffusion souhaitées. 2. Membrane selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit film de polymère est continu ou discontinu. 3. Membrane selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le polymère constituant ledit film est de nature hydrophobe ou hydrophile. 4. Membrane selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que le polymère constituant ledit film est soluble dans ledit liquide ou insoluble dans ce liquide et perméable à ce dernier. 5. Membrane selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère constituant lesdits filaments et/ou fibres est choisi dans le groupe constitué par les polyoléfines, les polyesters et les polyamides. 6. Membrane selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère constituant ledit film est choisi dans le groupe constitué par la cellulose, un dérivé cellulosique, un dérivé vinylique, un polyamide, le polyéthylène, le poly(acétate de vinyle), un copolymère d'éthylène-acétate de vinyle, un polyoxyéthylène glycol de haut poids moléculaire de I 000 à 8 000, les polymères (méth)acryliques et les mélanges d'au moins deux d'entre eux. 7. Membrane selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit dérivé cellulosique est l'éthylcellulose, l'hydroxypropylmétylcellulose et l'acétate phtalate de cellulose et en ce que le dérivé vinylique est la polyvinylpyrrolidone. 8. Membrane selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit polymère (méth)acrylique est constitué par un polyméthacrylate. 9. Procédé d'obtention d'une membrane en non-tissé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'une membrane en non-tissé comprenant des filaments et/ou des fibres en polymère thermoplastique, par une solution ou une dispersion dans un solvant adéquat d'un polymère filmogène, puis l'élimination dudit solvant, ledit polymère filmogène et sa concentration dans ladite solution ou dispersion étant choisis pour former un film de polymère apte à réguler les propriétés de diffusion de ladite membrane. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit traitement est réalisé par pulvérisation de ladite solution ou dispersion sur la ou les surfaces de ladite membrane en non-tissé ou par trempage de cette dernière dans ladite solution ou dispersion et en ce que l'élimination dudit solvant est réalisée par séchage. 11. Système pour la libération contrôlée d'une substance soluble dans un liquide environnant, comprenant une enveloppe définissant un espace intérieur destiné à contenir ladite substance, caractérisé en ce qu'une partie au moins de ladite enveloppe est constituée par une membrane selon l'une des revendications 1 à 8, la partie restante de l'enveloppe étant constituée par un matériau imperméable audit liquide et non soluble dans ce dernier. 12. Système selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite substance est une substance active hydrosoluble.