Brevet FR2757858A1 — publié le 19980703

La présente invention concerne de nouveaux composés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation thérapeutique intéressante grâce à leur activité antitumorale. Des dérivés de l'ellipticine sont déjà connus pour leurs propriétés anticancéreuses. On peut citer à titre d'exemple le brevet EP 0 591 058 A1. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux anti- cancéreux dans le but d'obtenir des molécules à la fois plus actives et mieux tolérées. La présente invention concerne des dérivés de l'ellipticine présentant notamment, par rapport aux composés de l'art antérieur, une plus grande cytotoxicité in vitro, ce qui laisse augurer d'une meilleure utilisation thérapeutique. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de formule générale I R,5 R6 R, R4 C-N-A-N R7 4() R2 R dans laquelle Rl représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, R2, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical (CI- C6)alkyle en chaine droite ou ramifiée R3 représente: un atome d'hydrogène, 20. un radical (Ci-C6)alkyle en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué, sur le carbone relié au tétracycle, par un groupe di(CI-C6)alkylamino, ou un radical (C2-C6)alkényle; 2 2757858 R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle, chacun en chaine droite ou ramifiée, et R6 et R7 peuvent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés former un radical hétérocyclique renfermant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, oxygène et soufre, tel que par exemple les radicaux pyrrolyle, pyrolinyle, pyrolidinyle, imidazolyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, oxazolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, pyrazolyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle et pyrazinyle et de plus R6 peut être lié à R5 afin de former ensemble un pont -(CH2)m- dans lequel m prend les valeurs 2 ou 3; et A représente une chaine hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, à condition toutefois que A ne représente jamais une chaine hydrocarbonée saturée linéaire de I à 6 atomes de carbone lorsque simultanément R3 prend la valeur hydrogène; ainsi que leurs éventuels isomères optiques, N-oxydes et sels d'addition, à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II: R3 R4 COOR8 H3CO " (IN (i N N(1 R, Ri dans laquelle - Rl, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment définies et, - R8 représente un radical (C1-C6) alkyle en chaine linéaire ou ramifiée, avec un hydracide, tel que par exemple l'acide chlorhydrique, ou avec un agent alcalin, tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, 3 2757858 pour obtenir un composé de formule III: Ri R4 COOH H3CO>t =/ '"' N(III) R2 Ri dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment définies, que l'on fait réagir avec un composé de formule IV: R R R6 H-N-A-N (IV) R7 dans laquelle R5, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies, pour obtenir un composé de formule V: O R5 ÀR3 R4 C-N-A-N \ H3CO N R7 1 (V) R2 Rl dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et A ont les significations précédemment définies, lequel est déméthylé au moyen d'un acide de Lewis, tel que par exemple le tribromure de bore, pour donner le composé correspondant de formule I. La saponification des composés II avec un agent alcalin tel que l'hydroxyde de sodium est réalisée avantageusement en opérant dans un solvant tel que l'éthanol aqueux. La réaction du composé de formule mI avec une amine de formule IV peut être effectuée avantageusement en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le dicyclohexyl carbodiimide dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, ou en présence de l'anhydride cyclique de l'acide 1-propanephosphonique (qui est un réactif commercial) dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, selon la technique décrite par H. WISSMANN et H.J. KLEINER, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 133-134, (1980), ou en présence de benzotriazol-1- yloxytripyrrolidino phosphonium qui est un produit commercial, selon la technique décrite par J. COSTE, D. LE NGUYEN et B. CASTRO, Tetrahedron Letter, 31, 2, 205-208, (1990). La déméthylation des composés de formule V peut s'effectuer de façon adéquate en présence d'un acide de Lewis tel que le tribromure de bore dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le toluène pour conduire aux composés de formule I. Selon les valeurs prises par les variables RI à R7, les composés de formule I peuvent également être préparés selon d'autres variantes qui font toutes partie de la présente invention. Ainsi, la présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que a) soit l'on fait réagir: 15. un composé de formule IIa: R 3 R4 COOR8 I"'N '/"l'x (Ha) R2 RI dans laquelle RI, R2, R3, R4, et R8 ont les significations précédemment définies, avec un composé de formule IVa: R6 HN-A-N R7 (IVa) dans laquelle R6, R7 et A ont les significations précédemment définies, pour obtenir un composé de formule Ia: 2757858 OH Il l X 6 R3 R4 C-N-A-N \ HO/'r' N R7 t 3 dans laquelle RI, R2, R3, R4, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies. b) soit l'on fait réagir: un composé de formule Ib: %\\ / 5 R R4 C-N-A-N5 HO R7b (lb) R2 R1 dans laquelle: - Ri, R2, R4, Rs, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies, soit avec un composé de formule VI: R9 Rl t R 91 1 /R9 R/9x N-CH N (VI) Ri0 Rio dans laquelle: - R9 et RIo, identiques ou differents, représentent chacun un radical (CI-C6) alkyle linéaire ou ramifié, et - RI représente un radical de formule: CnH2n+l dans laquelle n représente zéro ou un nombre entier de I à 5 inclus, 15. soit avec un composé de formule VII: /R9 HN (VII) RiO dans laquelle R9 et RI0 ont les significations précédemment définies, en présence d'un aldéhyde contenant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule Ic: R'3 R4 C-N-A-N \ HO / ",'N R 7 N HO1 (Ic) R2 RI dans laquelle: - R, R2, R4, R5, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies et, - R'3 représente: un radical (C1-C6) alkyle substitué, sur le carbone relié au tétracycle, par un groupe di (CI-C6) alkylamino (c'est-à-dire un radical: Ri1 R | X/ 9 I-LI /R 9 -CH-N, Rl0 dans lequel R9, RI0 et RI1 ont les significations précédemment définies); c) soit l'on fait réagir: un composé de formule Ic précédemment définie, avec de l'hydrogène, pour obtenir un composé de formule Id: ||| / 6 R"13 R4 C-N-A-N HO ' "N O R7 N HO'N (Id) R2 RI dans laquelle - RI, R2, R4, R5, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies et - R"3 un radical (Ci-C6) alkyle (soit le radical -CH2-RI i dans lequel R1 à la signification précédemment définie) d) soit l'on fait réagir un composé de formule Il'a: R4 COOR8 HO / L,0N I3 J> (Ila) R2 RI dans laquelle R1, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, avec un composé de formule VIII: H2C=CH-CH2-X (VIII) dans laquelle: - X représente un groupe nucléofuge tel que par exemple un atome d'halogène ou un groupe alkylsulfonate ou arylsulfonate; pour obtenir un composé de formule IX: R4 COOR8 H2C=CH-CH2,-O N R2 RI dans laquelle RI, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, 15. lequel par réarrangement thermique (transposition allylique) conduit au composé de formule I/b: CH: CH CH, R4 COOR8 HO /,YN (lIb) R2Rl (b) RI RI 8 2757858 dans laquelle Ri, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, que l'on fait réagir avec une amine de formule IVa telle que précédemment définie, pour obtenir un composé de formule Ie: HC-CH, R I - /R6 CH. R4 CONH-A-N \ HO R7 (le) R, RI dans laquelle Rl, R2, R4, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies e) soit l'on hydrogène un composé de formule IIb précédemment définie pour obtenir un composé de formule IIc: H2C -CH3 CH2 R4 COOR8 HO N R2 R dans laquelle RI, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, que l'on fait réagir avec une amine de formule IVa telle que précédemment définie, pour obtenir un composé de formule If: H. C-CH /R6 CH2 R4 CONH-A-N HO = R7N NR N 1'N'// (If) R2 Ri dans laquelle RI, R2, R4, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies. 9 2757858 Les composés de formule Ia, Ilb et IIc appartiennent à l'ensemble des composés de formule II, de même que l'ensemble des composés de formule IVa fait partie de l'ensemble des composés de formule IV. Les composés de formule Ia, lb, Ic, Id, Ie et If sont tous inclus dans l'ensemble des composés de formule I. Il est particulièrement avantageux de faire réagir un composé de formule IIa avec un composé de formule IVa, soit en utilisant un excès du composé de formule IVa, soit en opérant dans un solvant adéquate tel que par exemple un alcool à bas point d'ébullition ou un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane ou le dichlorométhane, à une température comprise entre 80 à 150 C. La réaction d'un composé de formule Ib avec un composé de formule VI peut être effectuée dans un solvant éthéré tel que le dioxane en présence d'un agent acide tel que l'acide acétique. La réaction d'un composé de formule Ib avec un composé de formule VII s'effectue selon la technique décrite dans Organic Syntheses, Collective Volume IV, p 626. L'hydrogénation catalytique des composés de formule Ic, pour obtenir les composés de formule Id, peut être effectuée en présence d'an catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, le palladium sur sulfate de baryum ou l'hydroxyde de palladium sur charbon, éventuellement en présence d'un acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique dans un solvant à bas point d'ébullition, ou dans l'acide acétique. La réaction des composés de formule II'a et VIII peut s'effectuer dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, l'acétone ou la pyridine, en présence ou non d'un accepteur d'hydracide tel qu'un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la diméthylaminopyridine. La réaction de réarrangement allylique du composé de formule IX peut s'effectuer de façon adéquate dans un solvant aprotique à haut point d'ébullition tel que par exemple la diéthylamine ou le 1,2-dichlorobenzène, à la température d'ébullition du solvant utilisé. L'hydrogénation catalytique du composé de formule IIb, pour obtenir un composé de formule IIc, peut être effectuée dans un alcool à bas point d'ébullition comme par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 20 et 60 , sous une pression de 1.105 à 5.105 Pa, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que par exemple le palladium sur charbon ou le nickel de Raney. Les méthodes de préparation des composés de formule Il et IIa sont décrites dans le brevet EP-0591058 AI. Les composés de formule IV sont soit des produits commerciaux soit des composés facilement accessibles par les méthodes classiques utilisées en chimie organique. Les composés de formule I ainsi préparés peuvent être purifiés soit par chromatographie sous faible pression (chromato-flash) sur silice (AMICON 35-70 g) en utilisant comme éluant par exemple l'acétate d'éthyle, un mélange de dichlorométhane et de méthanol, en présence ou non d'ammoniaque, soit par recristallisation des dits composés ou de leurs sels dans un solvant usuel tel que par exemple l'éthanol, l'eau ou le diméthylformamide. Les composés de formule I donnent des sels avec des acides ou des bases physiologiquement tolérables, sels qui sont à ce titre inclus dans la présente invention. Les composés de formule I donnent aussi des composés N-oxydes qui, à ce titre, sont également inclus dans la présente invention. Certains composés de formule I renferment un ou plusieurs carbone asymétrique et de ce fait donnent des énantiomères ou des diastéréoisomères qui font également partie de la présente invention. Les composés de la présente invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, notamment une excellente cytoxicité in vitro et une bonne activité antitumorale, ce qui, ajouté au fait que ces composés sont particulièrement bien tolérés permet leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. 1l La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de la présente invention mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques ou véhicules inertes non toxiques. Ces compositions pharmaceutiques sont généralement présentée sous forme dosée convenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale et notamment les comprimés, dragées, gélules, suppositoires et solutions injectables ou buvables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et les traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 et 400 mg par jour en une ou plusieurs administrations. Les exemples suivants illustrent la présente invention, les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler (K) ou au tube capillaire (cap). Exemple 1 Le dichlorhydrate de 1-[(3-diméthylamino-2,2diméthylpropyl)aminocarbonyl]-5,6-diméthyl- 9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazole CH3 1,CH 3 CONH-CH2-C-CH2-N HO 1 CH 3 N CH3 CH3 CH3,2HCI On agite à 130 C pendant 20 heures 8 g de 1-(méthoxycarbonyl)-5,6diméthyl-9-hydroxy-6H- pyrido[4,3-b]carbazole dans 120 ml de N,N,2,2-tétraméthyl- 1,3propanediamine. On concentre à sec sous vide de pompe à palettes et on chromatographie le résidu (empaté sur g de silice) sur 720 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10). On concentre à sec les fractions pures et le résidu est mis en suspension dans 60 ml d'éthanol. On ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique, observe une dissolution puis une cristallisation. On essore et sèche à 50 C sous 66,6 Pa. On obtient I g de produit souhaité, PF(cap): 275-280 C. Rendement: 10 %. Exemple 2 Trichlorhydrate de 1-[(2-diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6diméthyl-9-hydroxy-10- diméthylaminométhyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole. N(CH3)2 CH, C-NH(CH,),-N(CH3)2 HON 1, 3HCI CH3 CH3 On porte au reflux pendant 30 minutes 0,9 g de 1-[(2-diméthylamino éthylaminocarbonyl)- 5,6-diméthyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazole, 3,25 g de NNN'N'tétraméthyldiamino méthane, 0,3 ml d'acide acétique et 72 ml de dioxane. On concentre à sec. On reprend dans l'eau, neutralise par de l'ammoniaque concentrée et extrait au dichlorométhane en ajoutant de l'éthanol jusqu'à dissolution complète. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. On agite le résidu dans l'éther éthylique, essore et reprend dans l'éthanol. On ajoute de l'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH souhaité, PF(K): > 250 C. Rendement: 80 %. Exemple 3 1 -[(2-diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6, 10-triméthyl-9-hydroxy-6Hpyrido[4,3-b] carbazole CH3 O"C-NH(CH2)2-N(CH3)2 HO- N CH3 CH3 on hydrogène 2,6 g de 1-[(2-diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6diméthyl-9-hydroxy-10- diméthylaminométhyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole dans 1,2 I d'éthanol en présence de 2,2 g de Palladium sur charbon à 10 % à 30 C pendant 4 heures (temps à partir duquel le produit de départ est devenu nettement minoritaire) sous une pression de 1.105 Pa d'hydrogène. On filtre et lave le précipité avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. Les filtrats joints sont concentrés à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol puis avec un mélange dichlorométhane, éthanol et triéthylamine. On obtient 0,23 g de produit souhaité, PF(K): 170 C. Rendement: 10 %. Exemple 4 I -[(2-diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6-diméthyl-9-hydroxy- 10allyl-6H-pyrido[4,3-b] carbazole CH=CH, CH, C-NH(CH,),-N(CH3), HO/,N CH3 CH3 On dissous 2 g de 1-éthoxycarbonyl-5,6-diméthyl-9-allyloxy-6H-pyrido[4,3b]carbazole dans ml de 1,2-dichlorobenzène et on porte au reflux pendant 10 heures. On refroidit et on observe une précipitation. On essore et chromatographie le précipité sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. On obtient 1,27 g de 1-éthoxycarbonyl-5,6-diméthyl-9-hydroxy-10-allyl6H-pyrido[4,3- b]carbazole. La transformation de ce composé en 1-[(2diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6-diméthyl- 9-hydroxy-10-allyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole a été réalisée en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 1 avec un rendement de 75 %, PF(K): 222 C. Exemple 5 1 -[(2-diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6-diméthyl-9-hydroxy- 10propyl-6H-pyrido[4,3- b]carbazole. CH3 CH, I - O.. CH., C-NH(CH2)2-N(CH3)2 HON - N N CH3 CH3 On hydrogène 0,7 g de 1-éthoxycarbonyl-5,6-diméthyl-9-hydroxy-10-allyl6H-pyrido[4,3-b] carbazole dans 200 ml d'éthanol en présence de 0,3 g de Palladium sur charbon à 10 % à 40 C sous une pression d'hydrogène de 1.105 Pa pendant 30 minutes. On filtre, lave à l'éthanol le catalyseur et concentre à sec les filtrats joints. On chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98-2). On obtient 0,362 g de 1-éthoxycarbonyl-5,6-diméthyl-9hydroxy-10-propyl- 6H-pyrido[4,3-b]carbazole. Rendement: 51 %. La transformation de ce composé en l-[(2diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl]-5,6-diméthyl- 9-hydroxy-10-propyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole a été réalisée en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 1 avec un rendement de 69 %, PF(K): 211 C. Exemple 6: ETUDE PHARMACOLOGIQUE Etude de cytotoxicité Quatre lignées cellulaires ont été utilisées - 1 leucémie murine L 1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, A 549, - I carcinome épidermoïde humain, KB- 3-I, - la lignée résistante correspondante, KB-A1, dont la résistance multidrogue a été induite par l'adriamycine (ADR). Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamnine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 gg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L 1210) et 4 jours (A 549, KB-3-1, KB-A1). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, 1987). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Les résultats obtenus sur les lignées utilisées sont rassemblés dans le tableau ci-après. A titre d'exemple sont répertoriés ci-après les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 3 particulièrement représentatif de l'invention et l'Adriamycine (ADR) pris comme produit de 1S 2757858 référence. Composés IC50,(nM) testés L 1210 A 549 KB-3-1 KB-A1 Exemple 3 3,5 6,5 6,3 329,1 ADR 24,3 39,8 18,1 6746 La cytotoxicité du composé de l'exemple 3 est supérieure à celle de l'adriamycine sur les 4 lignées testées. Ce composé et tous les autres composés de la présente invention peuvent donc être utilisés avec succès contre des tumeurs résistantes à l'adriamycine et présentant le phénotype de résistance multidrogue. AC REVENDICATIONS 1. Les composés de formule I: o RR ll II5,R6 R3 R4 C-N-A-N. R7 7 W 15 4 (4 R2 R dans laquelle: R1 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, R2, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical (Ci- C6)alkyle en chaine droite ou ramifiée R3 représente: un atome d'hydrogène, 10. un radical (Ci-C6)alkyle en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué, sur le carbone relié au tétracycle, par un groupe di(CI-C6)alkylamino, ou un radical (C2-C6)alkényle; R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle, chacun en chaine droite ou ramifiée, et R6 et R7 peuvent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés former un radical hétérocyclique renfermant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, oxygène et soufre, et de plus R6 peut être lié à R5 afin de former ensemble un pont -(CH2)m- dans lequel m prend les valeurs 2 ou 3; et A représente une chaine hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, à condition toutefois que A ne représente jamais une chaine hydrocarbonée saturée linéaire de 1 à 6 atomes de carbone lorsque simultanément R3 prend la valeur hydrogène ainsi que leurs isomères optiques, N-oxydes et sels d'addition, à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 2. Un composé de la revendication I qui est le l-[(2diméthylaminoéthyl)aminocarbonyl}-5, 6, 10-triméthyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazole. 3. Le procédé de préparation des composés de la revendication I caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II: R3 R4 COOR8 H3CO( / 'N R, Ri dans laquelle: 1.0 - RI, R2, R3 et R4 ont les significations définies dans la revendication 1 et, - R8 représente un radical (Ci-C6) alkyle en chaine linéaire ou ramifiée, avec un hydracide, ou avec un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule III: R3 R4 COOH H3CO (III) N ' R, Ri dans laquelle RI, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment définies, que l'on fait réagir avec un composé de formule IV: R 1 5 R6 H-N-A-N (IV) R7 dans laquelle Rs, R6, R7 et A ont les significations définies dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule V: O R \\- //R6 R3 R4 C-N-A-N\ H3CO N R7 (V) R2 R. dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et A ont les significations précédemment définies, lequel est déméthylé au moyen d'un acide de Lewis, pour donner le composé correspondant de formule I. 4. Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que: a) soit l'on fait réagir: 10. un composé de formule IIa: R3 R4 COOR8 (la) R2 RI dans laquelle RI, R2, R3, R4, et R8 ont les significations définies dans la revendication 3, avec un composé de formule IVa: R6 H2N-A-N R7 (IVa) dans laquelle R6, R7 et A ont les significations définies dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule Ia: OH I l l / 6 R3 R4 C-N-A-N 1-R7 HO 7 / R H O1,J (la) R2 Ri dans laquelle RI, R2, R3, R4, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies, b) soit l'on fait réagir: un composé de formule lb: 0 R \\ / 5 R6 R4 C-N-A-N \ HO iN XR, HO> (Ib) R2 Ri dans laquelle: - Ri, R2, R4, Rs, R6, R7 et A ont les significations définies dans la revendication 1, soit avec un composé de formule VI: R Rîî R [',9\ I /9 N-CH N (VI) Ri0 Ri0 dans laquelle: - R9 et RI(, identiques ou differents, représentent chacun un radical (CI-C6) alkyle linéaire ou ramifié, et - Rl représente un radical de formule: CnH2.+1 dans laquelle n représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5 inclus, 15. soit avec un composé de formule VII: R9 HN (VII) R10 2757858 dans laquelle R9 et RI( ont les significations précédemment définies, en présence d'un aldéhyde contenant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule Ic: 0 RS R IIi R6 8l | / 6 R'3 R4 C-N-A-N HO R7 MAN HO (Ic) R2 Ri dans laquelle: - Ri, R2, R4, Rs, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies et, - R'3 représente: un radical (C1-C6) alkyle substitué, sur le carbone relié au tétracycle, par un groupe di (CI-C6) alkylamino (c'est-à-dire un radical R11 R I / 9 --CH-N.X Rio dans lequel R9, Rio et Rl, ont les significations précédemment définies); c) soit l'on fait réagir un composé de formule Ic précédemment définie, avec de l'hydrogène, pour obtenir un composé de formule Id: 0R5 R 8l | / 6 R" R4 C-N-A-N HO./ "HO-N R7 N N 1.N'/,.Jx,,, (Id) R2 Ri dans laquelle - Ri, R2, R4, R5, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies et 21 2757858 - R"3 un radical (CI-C6) alkyle (soit le radical -CH2-RI 1 dans lequel Rl 1 à la signification précédemment définie); d) soit l'on fait réagir Liun composé de formule II'a: R4 COOR8 HO - N HL O ^^N'/J" [ (I'a) R, RI dans laquelle RI, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, avec un composé de formule VIII: H2C=CH-CH2-X (VIII) dans laquelle: - X représente un groupe nucléofuge, pour obtenir un composé de formule IX: R4 COOR8 H2C=CH-CH2-O / r N (LX) R2 Rl dans laquelle RI, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, lequel par réarrangement thermique (transposition allylique) conduit au composé de fonrmule fIb: CH: CH Il CH2 R4 COOR8 HO/,NN (IIb) R2 RI 22 2757858 dans laquelle RI, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, que l'on fait réagir avec une amine de formule IVa telle que précédemment définie, pour obtenir un composé de formule Le: HC=CH, R I - /R6 CH, R4 CONH-A-N HO R7 (Ie) R2 Rl dans laquelle Rl, R2, R4,R6,R7 et A ont les significations précédemment définies e) soit l'on hydrogène un composé de formule IIb précédemment définie pour obtenir un composé de formule IIc: H2,C-CH3 CH2 R4 COOR8 HO > N c) v-,N- R, Ri dans laquelle RI, R2, R4 et R8 ont les significations précédemment définies, 10. que l'on fait réagir avec une amine de formule IVa telle que précédemment définie, pour obtenir un composé de formule If: H2C -CH3 R /R6 CH2 R4 CONH-A-N HO N R7 [N'// J (If) R2 R. dans laquelle Ri, R2, R4, R6, R7 et A ont les significations précédemment définies. 23 2757858 5. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques ou véhicules inertes non toxiques. 6. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, utiles dans le traitement des cancers.