Brevet FR2755609A1 — publié le 19980515

La présente invention concerne une composition servant à la prévention du vieillissement cutané. Elle s'applique tout aussi bien au vieillissement naturel (action anti-âge) qu'aux phénomènes de vieillissement accidentels de la peau dus aux multiples agressions que subit quotidiennement la peau, en particulier, celles dues aux rayonnements solaires (produits solaires et après soleil). D'une façon générale, on sait que le vieillissement est un phénomène inéluctable mais certains facteurs peuvent en accélérer le processus. I1 est connu que les rayonnements ultraviolets de la lumière altèrent les fonctions normales de la peau et que les expositions prolongées aux radiations solaires contribuent au vieillissement et à l'induction de cancers cutanés. Les radicaux libres sont les agents principaux incriminés dans ces altérations. Les radicaux libres sont des particules agressives qui possèdent un électron libre, d'une grande réactivité chimique, et sont donc particulièrement instables. Ils sont provoqués par les radiations ionisantes, le rayonnement ultraviolet et même la lumière visible, mais ils sont également issus des réactions métaboliques et enzymatiques qui se produisent dans l'organisme. Ces réactions ont lieu par exemple, lors de la respiration cellulaire, au niveau des mitochondries ou de la synthèse des prostaglandines, intervenant dans les processus de l'inflammation, ou encore lors de la phagocytose. Un radical libre peut se former selon deux types de processus chimiques: - rupture homolytique d'une liaison chimique simple entre deux atomes d'une molécule, chacun emportant un électron de la liaison avec lui: AB radicaux libres neutres - transfert d'un électron (réaction d'oxydoréduction) entre deux molécules (un oxydant et un réducteur) qui donne naissance à deux radicaux chargés: A+B A+ + w radical radical cation anion La réaction la plus courante à laquelle conduisent les radicaux libres en solution est l'arrachement d'un atome d'hydrogène sur un substrat présent dans le milieu, ce qui conduit à la formation d'un nouveau radical libre: R+IIL RI1+L L'attaque par voie radicalaire initie des réactions en chaîne qui ne s'arrêtent que lorsque deux radicaux libres s'inactivent mutuellement. La peroxydation lipidique (lipoperoxydation) est un cas typique de réaction en chaîne induite par voie radicalaire. L'oxydation des lipides membranaires aboutit à la formation de lipoperoxydes, qui se décomposent en différents produits de fragmentation dont certains sont très agressifs. L'un des produits de fragmentation le plus important et le plus agressif est un aldéhyde, le malone-dialdéhyde (MDA). Porteur de deux radicaux libres, il manifeste une toxicité redoutable en pontant transversalement les protéines, les lipides intracellulaires et 1'ADN. Dans la toxicité des radicaux libres envers les système s biologiques, les espèces réactives dérivées de l'oxygène occupent une place prépondérante. Les principales espèces radicalaires impliquées dans les processus biologiques sont les suivantes 102 l'oxygène singulet 02*- radical anion superoxyde qui induit la formation d'un radical beaucoup plus réactif: OH . radical hydroxyle, oxydant très puissant HOO : radical perhydroxyle (forme protonée de 02 -) LO : radical aikoxyle lipidique LOO : radical peroxyle lipidique (L = groupement phospholipidique polyinsaturé) Les radicaux libres et la cascade de réactions en chaîne qu'ils provoquent au sein de l'organisme jouent un rôle très important dans le processus du vieillissement cutané. Leur action destructrice au niveau des lipides membranaires entraîne la mort lente de la cellule. Ils s'attaquent également au patrimoine génétique de la cellule : ADN et ARN, molécules essentielles aux réactions de synthèses protéiques. Ils dégradent enfin les protéines, notamment les fibres de collagènes et d'élastine, dont les caractéristiques fonctionnelles sont gravement altérées. De tout ceci résulte une peau abîmée, prématurément vieillie. Or, le métabolisme cellulaire (notamment la respiration) est générateur de radicaux libres. C'est un phénomène tout à fait normal, que la cellule est à même de combattre car elle dispose de moyens de défense adaptés. Dans certaines circonstances, cet équilibre harmonieux peut se rompre. Le système de protection naturel de la cellule n'est alors plus suffisamment efficace. I1 existe de nombreuses causes déclenchant une rupture d'équilibre de la cellule vis-à-vis des radicaux libres une mauvaise hygiène alimentaire l'exposition prolongée et répétée de l'organisme aux rayonnements ionisants (rayons X, U.V., bains de soleil excessifs) e le mauvais usage de médicaments et l'abus de tabac ou d'alcool la pollution le stress, promoteur indirect de radicaux libres... I1 existe dans les cellules différents moyens de s'opposer aux radicaux libres et de les neutraliser: des agents protecteurs, des enzymes (superoxyde dismutase, glutathion peroxydase et catalase), certains oligo-éléments (zinc, sélénium) et vitamines (vitamines A-C et surtout E). Mais un certain nombre de radicaux échappe à cette défense naturelle. Ceci peut entraîner, à la longue, un phénomène cumulatif qui intervient dans les processus d'involution et d'usure sénile. Pour lutter contre ce phénomène, on a déjà proposé des composés antiradicalaires permettant d'aider les système s de défense naturels de la cellule pour permettre à l'organisme de retrouver un fonctionnement harmonieux. Ces composés, tout comme les molécules naturellement présentes au sein de la peau, vont, en raison d'affinités chimiques, physico-chimiques et électrochimiques beaucoup plus grandes pour les radicaux libres que pour les structures membranaires, former avec ceux-ci des produits stables non radicalaires. Les substances antiradicalaires, selon leur nature, bloquent la réaction en chaîne à différents stades, stoppant ainsi, plus ou moins rapidement, l'agression radicalaire. Les lipides membranaires sont, de cette façon, préserves. On rappelle en outre que chez les êtres vivants, les cellules se trouvent affectées par différents types de réactions oxydantes, dont les deux réactions suivantes - les réactions aboutissant à la production du radical hydroxyle OH-, - celles provenant des hèmes tels que l'hémoglobine libre qui produit des radicaux de type oxoferryl. Par ailleurs, on sait que le contenu en ATP (Adénosine TriPhosphate, substrat énergétique majeur de la cellule) dans les kératinocytes d'épiderme humain reflète en partie l'état énergétique des cellules : 1'ATP, molécule de transfert et de stockage d'énergie est indispensable au métabolisme cellulaire. On a constaté lors d'expérimentations que le contenu en ATP des kératinocytes chute de façon significative après exposition à des radiations telles que, par exemple, des irradiations ultraviolettes (UVB). L'invention a donc plus particulièrement pour objet une composition qui: - présente de très bonnes propriétés antiradicalaires de manière à obtenir une action anti-âge aussi bien pour des vieillissements naturels ou accidentels, - assure une protection efficace contre les réactions aboutissant à la production de radicaux OH ou de radicaux de type oxoferryl, - réduise la chute du contenu en ATP des kératinocytes après irradiation, de manière à obtenir un effet réparateur et un effet apaisant. Selon l'invention, cette composition est caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait de chrysanthellum indicum à faible concentration comportant de 0,0001% à 0,05 % soit 1 ,ug/ml à 500 Fg/ml d'équivalents d'extraits secs de chrysanthellum indicum. Inscrit sur la liste des plantes médicinales de la pharmacopée notamment pour ses actions hépatoprotectrice-hépatostimulante, antilithiasique, antioedemateuse, anti-inflammatoire, le chrysanthellum indicum également appelé chrysanthellum americanum ou pro cumb ens contient des acides phénylpropéniques, des flavonoldes et des saponosides. I1 conjugue des saponosides et des flavonoïdes d'une façon inhabituelle dans le monde végétal, avec une richesse exceptionnelle en flavonoldes puisqu'il associe une flavone, une aurone, une chalcone et deux flavanones, association également peu fréquente dans le règne végétal. De cette association tout à fait étonnante, résultent les nombreuses vertus du chrysanthellum indicum. Les effets d'un extrait sec de chrysanthellum indicum sur la production de radicaux libres oxygénés ont été révélés à partir d'un modèle chimique consistant en une micro-émulsion en solution aqueuse de linoléate de sodium, les radicaux hydroxyles étant produits par radiolyse de l'eau. Les radicaux oxoferryls ont été générés par le contact d'une solution d'hémoglobine avec la micro-émulsion préalablement ultrasoniqué pour produire en son sein des traces de lipoperoxydes qui ont réagit avec l'hémoglobine en déclenchant une lipoperoxydation en chaîne. Dans les deux cas, la lipoperoxydation a été suivie par application de la propriété que présentent les hydroperoxydes d'acide linoléique de se rompre en dégageant du pentane. Les réactions se sont déroulées en système clos, et des échantillons de gaz ont été prélevés et injectés dans un chromatographe en phase gazeuse, permettant le dosage du pentane, dont la quantité est proportionnelle aux lipoperoxydes formés. S'agissant d'un extrait organique dont on ignore la composition (ce qui ne permet pas un calcul de molarité), les résultats ont été exprimés en pourcentage de pentane par rapport aux témoins sans la substance (où se déroulera une peroxydation maximale). I1 est évident que la baisse de production de pentane est proportionnelle à la chute des réactions de lipoperoxydation, donc à l'efficacité antioxydante du produit étudié. La courbe d'inhibition de la substance étudiée a été comparée à celle d'antioxydants d'efficacité reconnue, ici l'acide urique en tant que antioxydant classique hydrosoluble et le BHT, liposoluble, protecteur des acides polyinsaturés à la concentration de 10-3 M. Evaluation du produit soumis: La substance étudiée (extrait sec de chrysanthellum) a été dissoute dans un tampon phosphate à pH 7,4. Elle est donc hydrosoluble, ne laissant pas de trace de produit insoluble, et fournissant une solution transparente. Cette étude a permis d'observer un très net effet protecteur de la substance étudiée, quel que soit le système de production des radicaux libres. Cet effet apparaît de façon surprenante aux très faibles doses et est déjà perceptible à 0,0015 ug/ml. L'extrait de chrysanthellum sec étudié présente une efficacité anti-hydroxyle remarquable, puisque les extraits végétaux classiquement étudiés cessent d'être actifs au-dessous de 125 pg/ml. Son effet anti-oxoferryl est moins efficace tout en restant comparable à ceux des extraits végétaux les plus actifs connus, comme piégeurs de ce radical. L'étude in vitro de l'effet de l'extrait sec de chrysanthellum indicum sur des cultures de kératinocytes humains ayant subi un stress aux ultraviolets B a permis de déceler un effet réparateur et apaisant. Dans cette étude, les cellules ont été soumises à différentes doses d'irradiation ultraviolettes (UVB). Ces rayonnements UVB induisent la formation de radicaux libres aux effets délétères sur le métabolisme cellulaire. Après irradiation, les cellules ont été incubées pendant 24 heures avec l'extrait de chrysanthellum ou les molécules de référence (vitamine C et PABA, filtre UVB). Le contenu en ATP des kératinocytes est mesuré aux temps TO (avant irradiation), T1 (après irradiation) et T2 (24 heures après irradiation = durée d'incubation). Le contenu en ATP des kératinocytes évalué immédiatement après irradiation (temps T1) a chuté dans tous les cas de figure. Cette diminution s'est accentuée au temps T2 dans le cas du témoin non traité. L'effet du composé à l'essai et des molécules de référence sur le contenu cellulaire en ATP a été évalué au temps T2. Cette étude a permis de constater qu'à une concentration de 0,003 %, l'extrait de chrysanthellum indicum augmente d'un facteur 1,8 (par rapport aux cellules irradiées non traitées) le contenu cellulaire en ATP des cellules irradiées aux doses de 0,945 et 1,89 J/cm2. Le chrysanthellum indicum permet aux kératinocytes lésés par des radiations UVB de récupérer une partie de leur taux initial d'ATP, plus rapidement que les kératinocytes lésés non traités. I1 a donc un effet tout à fait positif sur les cultures de kératinocytes humains ayant subi un stress UVB. Cette observation, faite avec des concentrations faibles d'actif par rapport à celles utilisées généralement dans une formulation, est compatible avec les concentrations utilisées pour obtenir l"'effet réparateur" et l"'effet apaisant" précédemment évoqués. I1 apparaît donc que par son action antiradicalaire et anti-lipoperoxydante, l'extrait de chrysanthellum indicum, sous quelque forme qu'il soit (extrait sec, solutions glycoliques...) est un agent de prévention du vieillissement cutané. I1 atténue les effets du temps et des agressions multiples que subit quotidiennement la peau, en neutralisant les radicaux libres produits par l'organisme ou en limitant leur production (production excessive lorsque la peau est soumise à des situations de "stress cellulaire"). Son utilisation est particulièrement recommandée pour la formulation de soins quotidiens à visée "anti-âge", de produits solaires et de produits après soleil. Des exemples de formulation de compositions seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs. Exemple I: Gel après soleil Al Eau déminéralisée QSP 100% A2 Glycérine de 1à5% de préférence 3,00 % B1 Gélifiant acrylique de 0,1 à 1 % de préférence 0,30 % C1 Triéthanolamine de 0,1 à 1 % de préférence 0,50 % D1 Conservateur antimicrobien de 0,5 à 1 % de préférence 0,55 % El Huile végétale ou huile minérale de 1 à 5 % de préférence 2,00 % F1 Parfum de 0,1 à 1% de préférence 0,15 % Hi Extrait de chrysanthellum en de 0,005 % à 2,5 % solution dans du butylène glycol et de préférence 0,50 % de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) Exemple II: Crème antiradicalaire Al Stéarate de sorbitol de 1 à 2 % de préférence 1,50 % A2 Stéarate de glycéryl et Polyéthylène de 2 à 5 % glycol-100 de préférence 3,25 % A3 Huiles minérales et huiles végétales de 10 à 20 % de préférence 13,50 % B1 Eau déminéralisée QSP 100 % B2 Propylène glycol de I à 5 % de préférence 2,50 % C1 Gélifiant acrylique de 0,1 à 1% de préférence 0,40% D1 Triéthanolamine de 0,1 à 1% de préférence 0,40% El Conservateur antimicrobien de 0,5 à 1% de préférence 0,80 % F1 Parfum de 0,1 à 1% de préférence 0,15 % G1 Gélifiant (par exemple du type SEPIGEL, de 0,1 à 2 % commercialisé par la Société SEPPIC) de préférence 0,70 % Hi Extrait de chrysanthellum en de 0,005 % à 2,5 % solution dans du butylène glycol et de préférence 1,00 % de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) Exemple III: Lait solaire Al Eau déminéralisée QSP 100 % A2 Dioxyde de titane due 0,1 à 2 % de préférence 0,20 % A3 Sorbitol de 0,5 à 5 % de préférence 1 % Triéthanolamine de 0,1 à 1 % de préférence 0,30 % C1 Stéarate de glycéryl et Polyéthylène de 1 à 5 % glycol-100 de préférence 2,00 % C2 Stéarate de glycéryl de 0,1 à 1 % de préférence 0,30 % C3 Acide stéarique de 0,5 à 5 % de préférence 1,00 % C4 Huiles végétales et huiles minérales de 5 à 15 % de préférence 8,00 % C5 Filtre solaire (cinnamate) de 0,5 à 10 % de préférence 5,00 % C6 Antioxydant de 0,01 à 0,1 % de préférence 0,07 % D1 Gélifiant acrylique de 0,1 à 1 % de préférence 0,10 % El Conservateur antimicrobien de 0,5 à 1 % de préférence 0,80 % F1 Parfum de 0,1 à 1% de préférence 0,40 % G1 Extrait de chrysanthellum en par exemple solution dans du propylène glycol et 5,00 % de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) Dans ces exemples, l'extrait sec de chrysanthellum indicum est obtenu de façon classique en broyant la plante fraîche ou sèche jusqu'à obtention d'une poudre. On fait macérer cette poudre dans de l'eau éventuellement mélangée à de l'éthanol ou du méthanol. A partir de cette macération, on obtient, par lixiviation, un extrait qui, une fois lavé, est concentré puis évaporé jusqu'à siccité. On obtient une poudre soluble dans l'eau qui peut être utilisée en solution dans l'eau ou même en une solution hydroglycolique (butylène glycol ou propylène glycol): En effet, dans les deux cas, on observe un effet protecteur identique vis-à-vis des processus peroxydatifs (inhibition du pentane produit par une émulsion d'acide linoléique). De même, on observe un effet protecteur identique sur la production de pentane induite par le radical hydroxyle. Eventuellement, la composition selon l'invention pourra comprendre un extrait sec de chrysanthellum indicum encapsulé, en phase continue aqueuse ou huileuse. Bien entendu, les compositions selon l'invention pourront se présenter sous la forme d'émulsions simples ou multiples (crèmes ou laits eau/huile ou huile/eau, émulsions triples, micro-émulsions, émulsions à cristaux liquides), de gels aqueux ou huileux, de lotions aqueuses ou hydroalcooliques, de sticks, ou de poudres ou de tout système vectorisé (systèmes "à libération contrôlée" ou systèmes à "libération modulée"). Elles peuvent être utilisées par voie topique ou par voie orale. De même, l'extrait de cluysanthellum indicum pourra être un extrait huileux. Revendications 1. Composition pour la prévention du vieillissement cutané, caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait de chrysanthellum indicum à faible concentration comportant de 0,0001% à 0,05 % d'équivalents d'extraits secs de chrysanthellum indicum. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le susdit extrait est un extrait sec de chrysanthellum indicum. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le susdit extrait est un extrait huileux de chrysanthellum indicum. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le susdit extrait sec est en solution hydroglycolique. 5. Composition selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait de chrysanthellum indicum encapsulé en phase continue aqueuse ou huileuse. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'émulsions simples ou multiples. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème ou d'un lait eau/huile ou huile/eau. 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une émulsion triple, d'une micro-émulsion ou d'une émulsion à cristaux liquides. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de gels aqueux ou huileux. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une lotion aqueuse ou hydroalcoolique. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un stick. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre. 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un système vectorisé à libération contrôlée ou à libération modulée. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme utilisable par voie topique ou par voie orale. 15. Composition pour soins après exposition solaire, caractérisée en ce qu'elle comprend: Al Eau déminéralisée QSP 100 % A2 Glycérine de àS % B 1 Gélifiant acrylique de 0,1 à 1 % C1 Triéthanolamine de 0,1 à % D1 Conservateur antimicrobien de 0,5 à 1 % El Huile végétale ou huile minérale de 1 à 5 % F1 Parfum de 0,1 à 1% Hi Extrait de chrysanthellum en de 0,005 % à 2,5 % solution dans du butylène glycol et de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend: Al Eau déminéralisée QSP 100% A2 Glycérine 3,00 % B 1 Gélifiant acrylique 0,30 % C1 Triéthanolamine 0,50 % D1 Conservateur antimicrobien 0,55 % El Huile végétale ou huile minérale 2,00% F1 Parfum 0,15% H1 Extrait de chrysanthellum en 0,50% solution dans du butylène glycol et de l'eau (soit de 0,0001% à 0,05% d'extrait sec de chrysanthellum) 17. Composition antiradicalaire, caractérisée en ce qu'elle comprend: A1 Stéarate de sorbitol de 1 à 2% A2 Stéarate de glycéryl et Polyéthylène de 2 à 5% glycol-100 A3 Huiles minérales et huiles végétales de 10 à 20 % B1 Eau déminéralisée QSP 100 % B2 Propylène glycol de 1 à 5% C1 Gélifiant acrylique de 0,1 à 1% D1 Triéthanolamine de 0,1 à 1% El Conservateur antimicrobien de 0,5 à 1 % F1 Parfum de 0,1 à 1 % G1 Gélifiant de 0,1 à 2 % H1 Extrait de chrysanthellum en de 0,005 % à 2,5 % solution dans du butylène glycol et de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend: Al Stéarate de sorbitol 1,50 % A2 Stéarate de glycéryl et Polyéthylène 3,25 % glycol-100 A3 Huiles minérales et huiles végétales 13,50 % B1 Eau déminéralisée QSP 100% B2 Propylène glycol 2,50 % C1 Gélifiant acrylique 0,40 % D1 Triéthanolamine 0,40 % El Conservateur antimicrobien 0,80 % F1 Parfiim 0,15% G1 Gélifiant 0,70 % H1 Extrait de chrysanthellum en 1,00 % solution dans du butylène glycol et de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) 19. Lait solaire, caractérisé en ce qu'il comprend: At Eau déminéralisée QSP 100 % A2 Dioxyde de titane de 0,1 à 2% A3 Sorbitol de 0,5 à 5 % B1 Triéthanolamine de 0,1 à 1% C1 Stéarate de glycéryl et Polyéthylène de 1 à 5 % glycol- 100 C2 Stéarate de glycéryl de 0,1 à 1 % C3 Acide stéarique de 0,5 à 5 % C4 Huiles végétales et huiles minérales de 5 à 15 % C5 Filtre solaire (cinnamate) de 0,5 à 10 % C6 Antioxydant de 0,01 à 0,1% D1 Gélifiant acrylique de 0,1 à 1 % El Conservateur antimicrobien de 0,5 à t F1 Parfum de O,l à 1% G1 Extrait de chrysanthellum en 5,00 % solution dans du propylène glycol et de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum) 20. Lait solaire selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend: Al Eau déminéralisée QSP 100% A2 Dioxyde de titane 0,20 % A3 Sorbitol 1% B1 Triéthanolamine 0,30 % C1 Stéarate de glycéryl et Polyéthylène 2,00 % glycol-100 C2 Stéarate de glycéryl 0,30 % C3 Acide stéarique 1,00 % C4 Huiles végétales et huiles minérales 8,00 % C5 Filtre solaire (cinnamate) 5,00 % C6 Antioxydant 0,07% D1 Gélifiant acrylique 0,10% El Conservateur antimicrobien 0,80 % F1 Parfum 0,40% G1 Extrait de chrysanthellum en 5,00 % solution dans du propylène glycol et de l'eau (soit de 0,0001 % à 0,05 % d'extrait sec de chrysanthellum)