Brevet FR2747921A1 — publié le 19971031

1- 2747921 La présente invention a pour objet un comprimé matriciel permettant la libération prolongée du sel de sodium de tianeptine, assurant des taux sanguins réguliers et constants après absorption de la forme galénique par voie orale. Le sel de sodium de tianeptine, composé de formule (I): HN COONa NS2 ci H3C est un antidépresseur tricyclique. La molécule utilisée pour l'administration à l'homme est le sel de sodium. Le sel de sodium de tianeptine était jusqu'à présent administré par voie orale sous forme de comprimés à libération immédiate dosés à 12,5 mg. La prescription moyenne habituelle est de trois prises par jour. Or, une forme à libération immédiate peut conduire, chez certains sujets, à l'obtention de pics sanguins importants. Une forme à libération prolongée permet d'éviter ces pics sanguins et d'obtenir une concentration sanguine régulière chez l'homme. Ceci permet de réduire les effets indésirables pouvant éventuellement survenir par "effet de pic" accompagnés de troubles de type hydroélectrolytiques et métabolites reliés aux variations des taux plasmatiques du principe actif. Une forme à libération prolongée du sel de sodium de tianeptine permet donc d'assurer un meilleur index thérapeutique dans le traitement de l'anxiété et de la dépression. Pour ce faire, il est nécessaire d'assurer une libération prolongée dans le temps, de façon parfaitement contrôlée. La vitesse de libération doit être reproductible et corrélée avec les concentrations sanguines observées après administration. Parmi les mécanismes pouvant être invoqués pour le contrôle de la diffusion d'un principe actif soluble, on peut en retenir un principal, qui est la diffusion du principe actif au travers d'un gel formé après gonflement d'un polymère hydrophile mis au contact du liquide de dissolution (in vitro), ou du liquide gastro-intestinal (in vivo). De nombreux polymères ont été décrits comme pouvant permettre la formation de ce gel. Les principaux sont les dérivés de la cellulose, en particulier les éthers de cellulose tels l'hydroxy- propylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la méthylhydroxypropyl- cellulose, et parmi les différentes qualités commerciales de ces éthers celles présentant des viscosités assez élevées. Il faut noter que les systèmes décrits ne permettent pas théoriquement d'atteindre un ordre zéro dans l'équation de la cinétique de libération. Les procédés de fabrication couramment utilisés pour la fabrication de tels comprimés matriciels sont soit la compression directe, après mélange des différents excipients et du ou des principes actifs, soit la granulation humide. Le comprimé matriciel décrit dans la présente invention associe de façon originale un polymère dérivé de la cellulose et un sel de calcium, cette association permettant d'obtenir une libération du principe actif parfaitement contrôlée. En outre, cette association s'adapte parfaitement aux caractéristiques physico-chimiques du sel de sodium de la tianeptine. Cette libération contrôlée est quasiment linéaire pendant plus de huit heures et est telle que 50 pour cent de la quantité totale du sel de sodium de tianeptine est libérée entre 5 et 14 heures. D'autre part le comprimé matriciel selon l'invention permet d'obtenir une libération prolongée de tianeptine conduisant à des taux sanguins chez l'homme compris entre 50 et 300 ng/ml, 24 heures au plus après administration du comprimé. La posologie unitaire peut ainsi varier selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection. D'une manière générale, elle s'échelonne entre 12,5 et 50 mg pour un traitement journalier. Le polymère utilisé est une méthylhydroxypropylcellulose de haute viscosité, le sel minéral est l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté. L'association de ces deux composés permet d'obtenir un parfait contrôle de la cinétique de libération. Le pourcentage de polymère dérivé de la cellulose est compris entre 30 et 50 % de la masse totale du comprimé, le pourcentage 3- - 2747921 de sel minéral est compris entre 10 et 60 % de la masse totale du comprimé. Différents excipients peuvent également être ajoutés pour la finalisation du comprimé. La présente invention concerne également la préparation de ce comprimé matriciel. Une granulation humide est effectuée avec le principe actif, le sel minéral et du lactose, afin de créer autour du principe actif un environnement hydrophile favorable à sa bonne dissolution, et également de manière à obtenir un dosage unitaire le plus régulier possible. Cependant, l'adjonction d'un liant n'est pas nécessaire dans cette formulation pour obtenir un comprimé régulier. Après cette étape de granulation, un mélange de compression directe est réalisé, puis comprimé. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. La préparation des comprimés à libération prolongée est réalisée selon le procédé de fabrication suivant: Stade A: Mélange du sel de sodium de tianeptine, de l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté et du lactose, puis mouillage de ce mélange au moyen d'eau purifiée ou d'une solution hydro-alcoolique. La masse humide préparée est ensuite granulée, séchée puis calibrée, de manière à obtenir un granulé dont les caractéristiques physiques permettent un bon remplissage des matrices d'une machine à comprimer rapide. Stade B: Mélange du granulé obtenu au stade A avec la méthylhydroxypropylcellulose. Stade C: Lubrification du mélange obtenu au stade B avec de la silice colloïdale et du stéarate de magnésium. Stade D: Compression du mélange lubrifié obtenu au stade C sur machine à comprimer rotative, de manière à obtenir des comprimés ayant une dureté mesurée par écrasement diamétral d'environ 6 à 12 daN. -4 -2747921 EXEMPLE 1: L'exemple 1 montre l'influence des constituants sur la cinétique de libération in vitro. Un plan d'expérience est mis en oeuvre dans lequel la quantité de méthylhydroxypropylcellulose varie de 80 à 120 mg par comprimé, la quantité d'hydrogénophosphate de calcium dihydraté de 0 à5 146,4 mg par comprimé et la quantité de lactose de 146,4 à 0 mg par comprimé. La quantité totale de diluant (lactose + hydrogénophosphate de calcium dihydraté) est de 146,4 mg par comprimé. La fabrication est réalisée suivant le procédé opératoire décrit dans les stades A à D. Tableau 1: Formules utilisées pour l'optimisation de la formulation, en mg par comprimé Lots Composants LP 1 LP2 LP3 LP4 LP5 LP5 Tianeptine, sel de Na 50 50 50 50 50 50 ......................................................................... DTD: ......................................................................... DTD: ........................... -- ------................................. DTD: ......................................DTD: Lactose 0 0 0 146,4 146,4 146,4 ......................................................................... DTD: ................ ........................................................ DTD: .....................................................................DTD: Hydrogénophosphate de calcium dihydraté 146,4 146,4 146,4 0 0 0 ......................................................................... DTD: ......................................................................... DTD: ......................................................................... DTD: ............DTD: Méthylhydroxypropylcellulose 100 80 120 100 80 120 Stéarate de Mg 3 3 3 3 3 3 .................................................................. ...... DTD: .... .......................... 4........................................ DTD: ...........DTD: Silice colloïdale 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Masse finale 300 280 320 300 280 320 Lots | Composants LP7 LP8 LP9 LP10 LPl 1 Tianeptine, sel de Na 50 50 50 50 50 Lactose 73,2 73,2 73,2 50 96,4 Hydrogénophosphate de calcium dihydraté 73, 2 73,2 73,2 96,4 Méthylhydroxypropylcellulose 100 80 120 100 100 ................................... ......................................................................... DTD: ......................................................................... DTD: ............................. Stéarate de Mg 3 3 3 3 3 Silice colloidale 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Masse f......DTD: ............. ale 300 280 320 300 300 Masse finale 300 280 320 300 300..DTD: -5 -2747921 Le tableau 2 montre les pourcentages de principe actif dissous à 8 h en fonction des formulations utilisées. Tableau 2 - Caractéristiques des comprimés Lots Paramètres LP 1 LP2 LP3 LP4 LP5 LP6 Masse (mg) 299 300 302 280 320 280 Principe actif dissous à 8 h (%)49 64 37 71 60 43 Lots Paramètres LP7 LP8 LP9 LP10 LPl1 Masse (mg) 320 301 280 320 300 Dureté (daN) 9,0 8,9 9,0 9,0 9,5 Principe actif dissous à 8 h (%)40 49 51 44 44 Sur les figures 1 et 2 sont représentées les courbes de cinétique de dissolution pour les différentes formulations utilisées. Figure I - Cinétique de dissolution in vitro des lots LP 1 à LP5 X12 0 4 8 12 16 - 6 - 2747921 Figure 2 - Cinétique de dissolution in vitro des lots LP6 à LP11 - _ LP6 % X és _ _ ES: S LP7 -& LPS X - Lp1O - - Lp / * P (" Temps (h) 0 4 8 12 16 Ces courbes montrent nettement que les pourcentages de méthylhydroxypropylcellulose et d'hydrogénophosphate de calcium dihydraté jouent un rôle important dans le contrôle de la cinétique de dissolution in vitro. L'augmentation de la méthylhydroxypropylcellulose de 80 à mg diminue le pourcentage de principe actif dissous à 8 h d'environ 7. La substitution totale du lactose par de l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté diminue ce même pourcentage de près de 25. EXEMPLE 2: Un comprimé à libération prolongée (LP 12) est préparé en utilisant la formule donnée dans le tableau 3, suivant le procédé opératoire décrits dans les stades A à D. Tableau 3: Formule unitaire du comprimé LP 12 Constituants Quantités (mg) Tianeptine sel de sodium 50 Hydrogénophosphate de calcium dihydraté 50 Lactose monohydraté 96,4 Méthylhydroxypropylcellulose 100 Silice colloïdale anhydre 0,6 Stéarate de magnésium 3 Enrobage blanc 15 Le profil de dissolution in vitro de cette forme (LP 12) est présenté dans la figure ci dessous. 7 2747921 Figure 3 - Profil de dissolution in vitro de la forme LPI2 o0 O Temps (h) 0i' 0 4 8 12 16 La cinétique plasmatique de tianeptine sel de sodium est mesurée chez quatre sujets après administration unique d'un comprimé LP12. La concentration plasmatique moyenne est donnée dans la figure suivante. Figure 4 - Cinétique plasmatique en tianeptine après administration d'une forme LP12 chez quatre volontaires sains en administration unique (courbe moyenne) - 300 É aD :3O A F { cn -X 100 a) o 0, 0 12 24 36 Temps (heures) Cette courbe montre un profil de dissolution de type matriciel (libération continue du principe actif), avec une cinétique plasmatique biphasique (deux pics plasmatiques). - 8 - 2747921 EXEMPLE 3: Deux comprimés à libération prolongés LP13 et LPI4 sont préparés en utilisant les formules donnée dans le tableau 2, suivant le procédé opératoire décrit dans les stades A à D. Deux qualités de méthylhydroxypropylcellulose sont utilisées de manière à préparer un lot à dissolution lente et un lot à dissolution plus rapide. Tableau 4: Formule unitaire des comprimés LPI3 et LP14 Constituants Comprimé LP13 Comprimé LP14 (mg) (mg) Tianeptine sel de sodium 50 50 Hydrogénophosphate de calcium dihydraté 74 74 Lactose monohydraté 74 74 Méthylhydroxypropylcellulose 2208 40 Ps 100 82 Méthylhydroxypropylcellulose 2208 1 Ps 0 18 Silice colloïdale anhydre 0,5 0,5 Stéarate de magnésium 1,5 1,5 Enrobage blanc 5 5 Le profil de dissolution in vitro de cette forme est présenté dans la figure ci après. Figure 5 - Cinétique de dissolution in vitro des formes LP 13 et LP 14. ""| S L3|* L P14 |_ 0 a 0 4 8 12 16 Temps (heures) 9 2747921 La cinétique plasmatique de tianeptine sel de sodium est mesurée chez huit sujets après administration unique d'un comprimé LP13 ou LP14 en cross-over. La concentration plasmatique moyenne est donnée dans la figure suivante. Figure 6 - Concentrations plasmatiques obtenues après administration du comprimé LP13 ou du comprimé LPI4 300 T I_ -- LP 1 3 250! -LP14 N o o 0 12 24 36 lime (h) La comparaison entre les formules LP13 et LP14 ne différant que par la qualité de méthylhydroxypropylcellulose utilisée montre que l'on peut contrôler également la cinétique de dissolution in vitro de tianeptine sel de sodium par ce moyen. La relation avec la cinétique sanguine mesurée in vivo est très bonne. Les deux cinétiques sanguines sont significativement différentes. On retrouve les deux pics de libération du principe actif. -10- 2747921 REVENDICATIONS 1. Comprimé matriciel pour la libération prolongée du sel de sodium de tianeptine caractérisé en ce que cette libération prolongée est contrôlée par l'utilisation d'un polymère dérivé de la cellulose et d'un sel de calcium. 2. Comprimé matriciel de tianeptine selon la revendication I caractérisé en ce que le polymère dérivé de la cellulose est une méthylhydroxypropylcellulose. 3. Comprimé matriciel de tianeptine selon la revendication I caractérisé en ce que le sel de calcium est de l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté. 4. Comprimé matriciel de tianeptine selon la revendication I caractérisé en ce que les pourcentages de dérivé de cellulose et de sel de calcium sont respectivement compris entre 30 et 50 % et entre 10 et 60 % de la masse totale du comprimé. 5. Comprimé matriciel de tianeptine selon la revendication 1 caractérisé entre ce que les pourcentages de dérivé de cellulose et de sel de calcium permettent une libération prolongée de tianeptine conduisant à des taux sanguins chez l'homme compris entre 50 et 300 ng/ml, 24 heures au plus après administration du comprimé par voie orale. 6. Procédé de préparation d'un comprimé matriciel de tianeptine selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise à la fois une technique de granulation humide et de compression directe comprenant les étapes suivantes: - stade A: mélange du sel de sodium de tianeptine, de l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté et du lactose, puis mouillage de ce mélange au moyen d'eau purifiée ou d'une solution hydro- alcoolique, la masse humide préparée est ensuite granulée, séchée puis calibrée, de manière à obtenir un granulé dont les caractéristiques physiques permettent un bon remplissage des matrices d'une machine à comprimer rapide, - stade B: mélange du granulé obtenu au stade A avec la méthylhydroxypropylcellulose, - 1 1 - 2747921 - stade C: lubrification du mélange obtenu au stade B avec de la silice colloïdale et du stéarate de magnésium, - stade D: compression du mélange lubrifié obtenu au stade C sur machine à comprimer rotative, de manière à obtenir des comprimés ayant une dureté mesurée par écrasement diamétral d'environ 6 à 12 daN. 7. Comprimé matriciel de tianeptine selon la revendication 1 utile dans le traitement de la dépression.