Brevet FR2756736A1 — publié le 19980612

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs des dérivés de Nsulfonyl indoline. En particulier, I'invention concerne des compositions pharmaceutiques soit pour administration parentérale soit pour administration orale contenant, comme principes actifs, un ou plusieurs isomères du N-[5-chloro-3-(2-chlorophényl)- I -(3,4- diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2carboxamide de formule: Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline. Par convention, on appelle isomère cis, les composés de formule I dans lesquels les groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle. A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule I dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle. En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque. Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de la formule I. Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique. Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer: le (2S) 1-[(2R,3S) (5-chioro-3-(2-chlorophényl)- I -(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3- hydroxy-2, 3-dihydro- I H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide répondant à la formule développée: Ce composé sera dénommé par la suite "Composé a". Les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, sont des produits hautement hydrophobes et, pour cette raison, se montrent très peu solubles en milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et 7,5. Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux résorbées si elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques. Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse. Toutefois, lorsqu'elles sont introduites dans des enveloppes pharmaceutiques telles que des capsules molles, des compositions pharmaceutiques liquides nécessitent une absence d'eau, la tunique à base de gélatine étant incompatible avec une formulation aqueuse. Au surplus, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait être minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme de gélule ou de capsule molle soit envisageable. En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une absorption aisée par le patient. On a déjà décrit dans la littérature des systèmes permettant la solubilisation de substances pharmaceutiques particulièrement hydrophobes en vue de formuler des compositions pharmaceutiques administrables en gélules ou en capsules molles. A cet effet, on a proposé des matrices lipophiles telles que des huiles végétales ou animales qui, si nécessaire, peuvent être combinées avec des agents lubrifiants tels que des graisses, des cires ou encore des huiles minérales. On peut citer par exemple le brevet EP 107085 qui enseigne l'utilisation d'une phase huileuse constituée d'huile végétale et une phase hydrophile anhydre hydrosoluble formée par exemple de polyéthylèneglycols de masse moléculaire de 300 à 20000 ou encore de propylèneglycol, de glycerol ou de leurs mélanges. De même, on a décrit dans le brevet GB 1132518 des compositions pharmaceutiques contenant un principe actif soluble dans le benzoate de benzyle, dont la matrice est constituée d'un ensemble formé par le benzoate de benzyle et un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 et éventuellement une huile minérale ou végétale et un co-solvant tel qu'un polyéthylèneglycol. Toutefois, il est bien connu que des matrices déjà proposées pour une utilisation dans des compositions pharmaceutiques à introduire dans des capsules ne peuvent pas être généralisées quelle que soit la substance active à associer. Pour preuve, des essais d'orientation effectués dans le cadre de l'invention ont montré que les principes actifs de formule 1, notamment le Composé a, ne sont pas ou très peu solubles dans les huiles. Par conséquent, les systèmes préconisés par l'état de la technique pour la solubilisation de composés hydrophobes doivent, à priori, être écartés pour ce qui conceme les principes actifs en question. En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique anhydre et concentrée en composé hydrophobe de formule I, par exemple le Composé a, apparaît hautement souhaitable et reste d'un intérêt primordial. Or, on a maintenant trouvé qu'il est possible d'élaborer, sans phase huileuse hydrophobe, une composition pharmaceutique anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable contenant les principes actifs de formule I, cette composition permettant d'aboutir à une présentation sous forme notamment de gélule dure ou de capsule molle dans laquelle ce principe actif est présent sous forme dissoute dans un système solubilisant I stabilisant spontanément microdispersible dans l'eau. En conséquence, un premier objet de l'invention conceme un système solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés de N-sulfonyl indoline de formule I, comprenant un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles. En particulier, I'invention se rapporte à un système solubilisant I stabilisant tel que ci-dessus comprenant: soit un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles de type glycolique à savoir des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques, soit un ou plusieurs composés à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique à savoir des polyéthylèneglycols. Le système solubilisant / stabilisant de l'invention se réfère notamment à un système comportant au moins deux composés différents l'un agissant comme solvant ou solubilisant amphiphile, I'autre comme agent tensioactif hydrophile non ionique. Toutefois, ce système peut combiner plus de deux composés par exemple plusieurs composés agissant comme co-solvants amphiphiles ou encore plusieurs composés tensioactifs hydrophiles non ioniques. On peut également envisager que parmi cet ensemble d'au moins deux composés différents, l'un ou l'autre soit capable à la fois de jouer le rôle de solvant amphiphile et celui de tensioactif hydrophile non ionique. En particulier, ce système solubilisant I stabilisant peut être limité à un seul composé hydrophile non ionique agissant à la fois comme solvant ou solubilisant amphiphile et comme agent tensioactif. Les solvants amphiphiles dont il est question ci-dessus sont généralement sélectionnés parmi des composés de type glycolique. De préférence, on les choisit parmi un ou plusieurs polyéthylèneglycols (PEG) de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 2000. En outre, un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé seul ou encore en mélange avec un ou plusieurs polyéthylènglycols de poids moléculaire variés. Les polyéthylèneglycols utilisés dans le cadre de l'invention, se présentent à la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que le système solubilisant / stabilisant désiré doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide. Parmi les polyéthylèneglycols préférés selon l'invention, on peut citer par exemple le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400" liquide à la température ordinaire, le polyéthylèneglycol 1000 ou "PEG 1000", le polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", le polyéthylèneglycol 2000 ou "PEG 2000", ainsi qu'un mélange 50/50 en poids de polyéthylèneglycol 600 ou "PEG 600" et de polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", tous ces polyéthylèneglycols étant semi-solides à la température ambiante, à l'exception du PEG-400 ainsi qu'indiqué ci-dessus. On peut également utiliser, dans le cadre de l'invention, des dérivés de polyéthylèneglycols particuliers résultant de l'estérification de restes d'acides gras par du polyéthylèneglycol et du glycérol. La structure de ce type de composé, semi-solide à la température ordinaire, lui confère d'abord un caractère amphiphile, apte à solubiliser les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, en raison des chaînes grasses et du motif polyéthylèneglycol qui le constituent, ensuite un caractère tensioactif hydrophile approprié pour stabiliser la solution formée lors de son introduction en milieu aqueux. De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. Les plus intéressants d'entre eux sont ceux qui possèdent un point de fusion proche de la température corporelle et dont l'équilibre hydrophile / lipophile, communément défini par sa valeur "HLB traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. [ J. Soc. Cosm. Chem., 1, 311 (1949)], est compris entre 12 et 18. Des composés particulièrement représentatifs de cette série sont ceux commercialisés sous les marques GELUCIREs 44-14 et GELUCIREX 50-13. Le produit GELUCIREs 44-14 se révèle être d'ailleurs un excellent solubilisant du Composé a. A 60"C, la solubilité de ce principe actif de formule I, déterminée par la méthode des ajouts, est de 226mg/g. D'autres dérivés de type glycolique peuvent être utilisés comme solvant ou cosolvant dans le cadre de l'invention, c'est-à-dire des composés amphiphiles doués d'un pouvoir solubilisant. De tels dérivés glycoliques sont choisis parmi des éthers glycoliques, en général parmi des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C1-C4) alkyléther de diéthylèneglycol. Parmi les monoéthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthylique et éthylique qui sont commercialisés, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther. Ces produits peuvent contenir quelques impuretés constituées dans la plupart des cas par de faibles quantités de diéthers et autres composés apparus lors de leur synthèse. Ils sont néanmoins utilisables sous cette forme pour préparer des compositions pharmaceutiques. Le produit de marque TRANSCUTOL , un éther monoéthylique de diéthylèneglycol extrêmement pur vendu par la société Gattefosse (FR), constitue un éther glycolique particulièrement préféré aux fins de l'invention. De tels éthers glycoliques peuvent être utilisés seuls comme solvant amphiphile dans le système solubilisant / stabilisant de l'invention ou préférentiellement associés en toutes proportions à un ou plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire, c'est-à-dire compris entre 400 et 600 tels que décrits précédemment où cet éther glycolique joue alors le rôle de co-solvant et même de co-tensioactif. Quant à l'agent tensioactif, on le choisit généralement parmi des composés hydrophiles non ioniques dont la valeur HLB est comprise entre 12 et 18. Des agents tensioactifs de ce type peuvent être par exemple un copolymère oxyde d'éthylène / oxyde de propylène tel que celui commercialisé sous la marque PLURONICs P94 (HLB : 13,5), une huile de ricin polyéthoxylée telle que celle commercialisée sous la marque CREMOPHOR Q EL (HLB 13), un polysorbate non éthoxylé, un polysorbate éthoxylé tel que le polysorbate 80 (HLB 15) commercialisé sous la marque TWEENS 80 ou MONTANOX 80 DF ou le polysorbate 20 commercialisé sous la marque TWEENs 20 (HLB 16,5), ou encore un hydroxystéarate de polyéthylène tel que l'hydroxystéarate de polyéthylène - 660 (HLB : 13) commercialisé sous la marque SOLUTOL 5 HS15. En outre, l'agent tensioactif utilisé dans le cadre de la présente invention peut être constitué de manière altemative, par un mélange, de tels composés tensioactifs hydrophiles non ioniques, mélange dont la valeur HLB serait également comprise entre 12 et 18. A titre de mélange tensioactif préféré, on peut citer un mélange de polysorbate éthoxylé et de polysorbate non éthoxylé tel que la valeur HLB finale serait comprise entre 12 et 18 par exemple un mélange de polysorbate 80 (HLB : 15) et de polysorbate non éthoxylé commercialisé sous la marque SPATS 20 (H LB: 8,6). Parmi les systèmes solubilisant I stabilisant de l'invention, on préfère généralement ceux constitués: a) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique et éventuellement un éther de diéthylèneglycol b) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 2000, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique c) soit d'un composé solubilisant / tensioactif choisi parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un agent tensioactif hydrophile non ionique. A titre de systèmes solubilisant / stabilisant préférés, selon l'invention, on peut envisager les systèmes formés: soit de PEG 400, de produit TRANSCUTOL et de polysorbate 80. soit de PEG 2000 et de polysorbate 80. soit d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 et de polysorbate 80. e soit de glycérides polyglycolysés saturés de marque GELUCIRE 44-14 ou GELUCIRE 50-13. En conséquence, I'invention se rapporte à un système solubilisant / stabilisant anhydre émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau pour la solubilisation des dérivés de N-sulfonyl indoline de formule I comprenant: soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18, et éventuellement un éther de diéthylèneglycol, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide. soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C1-C4) alkyléther de diéthylèneglycol, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide. soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme semi-solide. soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme semi-solide. Comme indiqué précédemment, les systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention peuvent servir avantageusement à solubiliser les composés de formule I de manière à former des compositions diluables ou dispersibles en milieu aqueux. Dans le cas de tels systèmes solubilisant / stabilisant impliquant un ou plusieurs solvants amphiphiles tels qu'un polyéthylèneglycol de faible poids moléculaire, un éther de diéthylèneglycol ou leurs mélanges et comportant en outre un tensioactif hydrophile non ionique, on peut déterminer les proportions convenables des divers constituants sur un diagramme de phases pseudo-temaire de manière à prévoir le comportement, en milieu aqueux, de compositions formées d'un composé de formule I et d'un système solubilisant I stabilisant selon l'invention. Les Figures I et 2 en annexe représentent de tels diagrammes sur lesquels: a) on a représenté à la Figure 1 le comportement de compositions formées de 20mg/ml de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention, par exemple des mélanges PEG 400 / produit TiRANSCUTOLs et polysorbate 80. b) on a représenté à la Figure 2 le comportement de compositions formées de 60mg/ml de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant analogues à ceux envisagés à la Figure 1. Sur ces diagrammes, les concentrations relatives d'eau, de solubilisant et d'agent stabilisant augmentent de 0 à 100% dans les directions indiquées par les flèches. A partir du diagramme de la Figure 1, on observe notamment que les proportions pondérales relatives de mélanges solubilisant / Composé a d'une part et de stabilisant d'autre part, déterminent une zone "A" homogène et une zone "B" hétérogène correspondant à de faibles concentrations de tensioactif. La tangente à cette zone hétérogène "B" matérialisée par la droite "d", portée à partir du sommet "EAU 100%", détermine sur le côté opposé un point "P" représentant les mélanges anhydres de solubilisant I Composé a et, complémentairement, de stabilisant ou tensioactif. Au dessus de ce point "P", c'est-à-dire pour des concentrations augmentées en tensioactif, ces mélanges anhydres pourront être diluables dans l'eau puisque la droite "d" correspondant à chacune de ces concentrations, en tensioactif c'est-à-dire la droite représentative de leur chemin de dilution, ne coupera pas la zone hétérogène "B". Dans ce cas, on pourra obtenir une formulation purement organique d'un principe actif hydrophobe se comportant comme une solution vraie, infiniment diluable dans l'eau. Cette zone supérieure "A", par rapport à la droite "d", définit par conséquent des systèmes solubilisant / stabilisant susceptibles de former des solutions concentrées en Composé a. Ces solutions de haute stabilité sont capables en présence d'eau de fournir des microémulsions stables dans les gammes de température généralement utilisées pour des compositions pharmaceutiques. Dans ces solutions concentrées, telles que représentées à la Figure 1, la quantité de Composé a peut atteindre 20mg/ml lorsque le solubilisant amphiphile est un mélange PEG 4001 produit TiRANSCUTOL2 et le stabilisant est le polysorbate 80. Si par contre, l'on recherche à augmenter la proportion de principe actif de formule I notamment de Composé a et à diminuer celle en stabilisant, tel que représenté à la Figure 2, on observe d'une part que la zone polyphasique s'élargit, soit " B' ", et d'autre part que la droite de dilution dans l'eau "d' coupe cette zone hétérogène. Par conséquent, l'obtention de solutions concentrées en Composé a (Composé a dans un système solubilisant / stabilisant de l'invention) diluables, nécessiterait des quantités importantes d'agents stabilisants (supérieures à 20%) peu compatibles avec une application pharmaceutique. Les solutions concentrées en Composé a dont la droite de dilution coupe la zone hétérogène " B' " se présentent non plus comme totalement diluables mais dispersibles en milieu aqueux, c'est-à-dire comme des solutions concentrées formant spontanément une émulsion plus ou moins fine lors de la dispersion dans l'eau. D'une manière surprenante, il a été observé que des solutions concentrées dispersibles (zone B ou B') qualitativement identiques mais comportant cependant des concentrations moins élevées en agent tensioactif que les solutions concentrées diluables possèdent des qualités analogues à celles mises en évidence avec ces solutions concentrées diluables en ce qu'elles conduisent toutes à une amélioration de la perméabilité membranaire se traduisant par une augmentation identique du passage transépithélial du composé de formule I notamment du Composé a. Cette alternative permet par conséquent une plus grande souplesse puisqu'il n'est pas nécessaire, de tenir compte uniquement des systèmes susceptibles de donner des solutions microémulsionnables pour obtenir des solutions concentrées particulièrement avantageuses. De cette façon, on peut augmenter fortement la concentration en principe actif de formule I. Dans le cas de solutions contenant le Composé a, dispersibles dans l'eau, la concentration en ce principe actif peut s'élever jusqu'à 60mg/ml, soit une concentration 3 fois supérieure à celle de la solution diluable dans l'eau. Par ailleurs, on notera que même dans le cas de solutions dispersibles dans l'eau, celles-ci présentent une bonne tolérance aqueuse puisqu'elles peuvent pratiquement incorporer leur poids d'eau tout en restant totalement homogènes. Cette particularité est d'une grande utilité lors de l'introduction de telles solutions dans des capsules molles pour la préparation de formes pharmaceutiques car il est connu que des échanges entre contenu et enveloppe peuvent se produire au cours de cette fabrication. En conséquence, I'eau momentanément incorporée dans la solution ne risquera pas de provoquer de déphasage de celles puisque la quantité échangée est inférieure à 10%. Après séchage, on retrouvera la solution initiale sans que ces variations n'en aient modifié les propriétés. Le système solubilisant / stabilisant de l'invention capable de solubiliser les principes actifs hydrophobes de formule I peut être utilisé valablement en vue d'introduire ces principes actifs dans des compositions pharmaceutiques. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux comprenant: un principe actif hydrophobe de formule I un système solubilisant I stabilisant tel que décrit précédemment éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié. En particulier, I'invention conceme une composition pharmaceutique injectable comprenant: un principe actif hydrophobe de formule I un système solubilisant / stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ionique de HLB compris entre 12 et 18 tel que par exemple le polysorbate 80, et éventuellement un éther de diéthylèneglycol tel que le produit TRANSCUTOL un véhicule pharmaceutique approprié. Comme véhicule pharmaceutique approprié, on entend essentiellement l'eau ou un dérivé cétonique physiologiquement acceptable, les principes actifs de formule I, notamment le Composé a s'étant montrés particulièrement solubles dans ces composés organiques. Pour cette raison, une polyvinylpyrrolidone (PVP), de préférence la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON" 12PF ou la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON0 1 7PF, constitue un dérivé cétonique de choix pour favoriser davantage la solubilité du principe actif de formule I dans des compositions injectables. De cette manière, des compositions pharmaceutiques pour administration par injection peuvent être préparées, ces compositions n'excédant par 10mg/ml soit 1% en poids de composé de formule I. Par exemple, de telles compositions peuvent contenir de 2 à 6mg/ml de Composé a. Elles comprendront, en outre, un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition finale. De telles compositions isotoniques se sont révélées physiquement stables et diluables dans le sérum physiologique ou dans le sérum glucosé. Selon un autre de ses aspects, I'invention se rapporte à une composition pharmaceutique liquide pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule I un système solubilisant I stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant en outre, un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de HLB compris entre 12 et 18 tel que par exemple le polysorbate 80 ou le produit de marque PLURONICs P 94. Généralement, on utilise dans le cadre de telles compositions orales, un ou plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire c'est-à-dire compris entre environ 400 et environ 600. Le polyéthylèneglycol mis en oeuvre préférentiellement est le PEG 400. Lorsqu'on utilise de tels polyéthylèneglycols, on associe généralement un ou plusieurs éthers de diéthylèneglycol tels que des éthers méthylique ou éthylique. On préconise toutefois l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol à titre d'éther diéthylèneglycolique préféré c'est-à-dire le produit de marque TRANSCUTOL&commat;. Ces éthers de diéthylèneglycol seront utilisés toutefois à des concentrations n'excédant pas, de préférence 50% en poids ou mieux n'excédant pas 20% en poids de la composition finale. Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence parmi des composés présentant un HLB de 15 ou proche de 15, et on l'utilise généralement à des concentrations n'excédant pas 12% en poids de la composition finale. A ce titre, le polysorbate 80 constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention. Ainsi, un système solubilisant / stabilisant particulièrement préféré selon l'invention est constitué d'un mélange PEG 4001 produit TRANSCUTOLs / polysorbate 80. Les compositions de l'invention ainsi formées se présentent sous la forme de liquides homogènes et transparents. Elles peuvent contenir des concentrations élevées en principe actif de formule I en raison de leur caractère anhydre, ces concentrations pouvant atteindre jusqu'à 150mg/ml ou 15% en poids plus particulièrement 60mg/ml ou 6% en poids de Composé a. Pour cette raison1 de faibles volumes d'administration peuvent être envisagés par exemple 0,5ml contenant jusqu'à 30mg de ce même principe actif. Ces compositions pharmaceutiques, spontanément dispersibles en milieu aqueux, tout en étant capables d'accepter de l'eau sans déphasage, deviennent compatibles Par ailleurs, ces compositions pharmaceutiques liquides pour administration orale se sont révélées aptes à augmenter la vitesse de transport transépithélial ainsi que la biodisponibilité des principes actifs de formule I. Selon un autre de ses aspects, I'invention conceme une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule I, généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition, un système solubilisant / stabilisant semi-solide comprenant: soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18, soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000. Généralement, dans le cadre de telles compositions orales, on utilise un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 2000. A ce titre, le PEG 1000, le PEG 2000, ou un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 constituent des solvants amphiphiles préférés selon l'invention. Dans le cas de mélanges de divers polyéthylèneglycols, on peut utiliser de faibles proportions de ces polymères situés en dehors de la gamme fixée précédemment en combinaison avec des polyéthylèneglycols compris dans la gamme en question. Toutefois, ces polyéthylèneglycols seront sélectionnés de telle manière que la composition orale résultante soit compatible notamment au niveau de la viscosité avec des équipements de remplissage par exemple pour la constitution de capsules molles. Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence parmi des composés présentant un HLB proche de 15. A ce titre le polysorbate 80 constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention. Cet agent tensioactif sera cependant incorporé dans les compositions semi-solides en question à une concentration n'excédant pas 12% en poids de celle-ci. Ainsi, un système solubilisant / stabilisant utilisé de manière préférentielle est constitué de PEG 1000 et de polysorbate 80 ou d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600/1500 ainsi que de polysorbate 80 ou encore de PEG 2000 et de polysorbate 80. Au surplus, les glycérides polyglycolysés, de consistance solide et cireuse à température ambiante seront sélectionnés de manière telle que leur température de liquéfaction soit proche de la température corporelle. A ce titre, les produits marqués GELUCIRE2 44-14 et GELUCIREe 50-13 constituent des mélanges de glycérides polyglycolysés de choix en raison de leur température de liquéfaction respectivement de 44"C et 50"C, de leur caractère amphiphile conféré par des chaînes d'acides gras et le motif polyéthylèneglycol et par leur caractère tensioactif hydrophile favorable(HLB:14 et 13 respectivement). Comme dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides pour administration orale ci-dessus, les compositions pharmaceutiques semi-solides pourront être administrées sous un volume réduit étant donné la solubilité importante des principes actifs de formule I dans ce type de mélange de glycérides polyglycolysés. En outre, on a remarqué lors de tests expérimentaux que le produit GELUCIREe 44-14, en particulier, améliore la perméabilité membranaire et permet une vitesse de transport transépithélial du Composé a environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec les compositions liquides de l'invention introduites en capsule molle. De même, on a observé une très nette amélioration de la bio-disponibilité, cette amélioration étant analogue à celle enregistrée avec les compositions liquides de l'invention utilisables en capsule molle. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contenant comme solubilisant / stabilisant des glycérides polyglycolysés saturés tels que décrits précédemment sont formées à chaud à l'état liquide et se solidifient ensuite par refroidissement. Par conséquent, ces compositions an hydres et liquides peuvent être introduites à chaud en gélules dures pour former en finalité une composition pharmaceutique semi-solide. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique liquide pour administration orale telle que décrite précédemment, c'est-à-dire contenant un principe actif hydrophobe de formule I et un système solubilisant / stabilisant. Un autre objet de l'invention se rapporte à une gélule pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale telle que décrite précédemment. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière classique en solubilisant le principe actif de formule I dans le ou les solvants ou solubilisants choisis auxquels on a ajouté le tensioactif hydrophile non ionique, ces divers constituants étant sous forme liquide. Si nécessaire on chauffera, par conséquent, le système solubilisant I stabilisant jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide. Cette opération de chauffage est particulièrement indiquée lorsqu'on utilise des polyéthylèneglycols de poids moléculaire > 600 ou des mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycerol et d'acide gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras notamment les produits GELUCIREs 44-14 et GELUCIREI 50-13. Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaîtront à la lumière de la description ci-après à partir de compositions données à titre d'exemples. I. Evaluation du passage trans-épithélium intestinal du comPosé a On a utilisé à cet effet, une lignée cellulaire humaine immortalisée d'origine colique "Caco-2" telle que décrite dans Crist. Rev, Ther. Drug Carrier System 8 (4), 105330, 1991. Ces cellules, qui ont la particularité de se différencier en culture pour reconstituer un modèle d'épithélium intestinal, sont utilisées comme modèle pour étudier le passage d'une molécule à travers un épithélium intestinal et, par conséquent, pour estimer son absorption intestinale. Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence ces cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine). On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 7,4, a la composition suivante: NaCI = 8,0girl; KCI = 0,4g/l; CaCI2 = 0,19g/l; MgCl2 = 0,1g/l; MgSO4= 0,1g/l; Na2HPO4 = 0,09g/l; KH2PO4 = 0,06g/l; NaHCO3 = 0,35g/l; glucose = lg/l; rouge phénol = 0,01g/l. On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/sec, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir: da P = dt.A.Co dans lequel: da --- = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire dt en fonction du temps (mole/s) A = surface de la monocouche (cm2) Co = concentration initiale du composé testé (mole/l) On peut également exprimer ces résultats en % de produit testé transporté 1 ère série d'essais On a expérimenté une composition injectable (ci-après Composition A) de formulation % en poids Composé a 0,4 PEG 400 7,49 Polyvinylpyrrolidone 1,87 Polysorbate 80 1,98 Eau Q.S. 100 Q.S. = quantité suffisante et ce, comparativement à des compositions témoins placées dans le compartiment apical constituées l'une d'une suspension à 100 molaire de Composé a dans la gomme arabique (Composition I), l'autre du même Composé a solubilisé à la même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II). On a obtenu des résultats suivants: Composition % de Composé a transport par heure 1,2+0,6 Il 6,5+04 A 10,5#0,5 Ces résultats montrent une amélioration nette du passage transépithélial du Composé a par rapport aux compositions témoins. 2ème série d'essais On a expérimenté les compositions suivantes pour administration orale dans lesquelles le composé à étudier est le Composé a. On a utilisé les compositions cidessous de telle manière que le composé a soit mis à incuber à 50p molaire dans la solution de Hank. a) Composions concentrées anhydres diluables Composition C D E Composé a 2% 2% 2% PEG 400 89% - 33,5% TRANSCUTOLs - 89% 55,5% Polysorbate 80 9% 9% 9% b) Composition concentrées anhydres dispersibles Composition F G Composé a 6% 6% PEG 400 33% 33% TRANSCUTOL# 55% 55% Polysorbate 80 - 6% PLURONICs P94 6% Les Compositions C à G ont été diluées (Compositions C à E) ou dispersées (Compositions F et G) dans le milieu de Hank. A titre de comparaison, on a également évalué le passage du Composé a dans des compositions témoins, c'est-à-dire que le composé a est solubilisé à la même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II) puis dispersé dans le milieu de Hank ou le composé a (Composition III) est mis en suspension dans le milieu de Hank ainsi que le passage du Composé a dans une composition sans tensioactif de formulation: Composition IV Composé a 6% PEG 400 35% TRANSCUTOL# 59% Le coefficient de perméabilité du Composé a dans la composition témoin en suspension (Composition III) a été ramené à 1 tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à ce témoin. On a obtenu les résultats suivants: Compositions Coefficient de Témoins Diluables Dispersibles perméabilité Il III c D E F G | IV par rapport 8,33# 1#0,16 10,8# 10,4# 10,8# 10,8# 14,2# 5,08# au témoin 0,78 1,1 1,2 1,0 1,0 1,2 1,2 Ces résultats montrent que parmi les compositions étudiées la formulation dépourvue d'agent tensioactif (Composition IV) n'améliore pas le passage par rapport à la solution dans le diméthylsulfoxyde (Composition II). On observe cependant une amélioration par rapport au témoin en suspension (Composition III). Cette amélioration est particulièrement nette lorsque l'on compare les formulations avec l'agent tensioactif à la formulation en suspension (Composition lFl) puisque le passage est au moins multiplié par 10. En outre, on remarquera que: les deux co-solvants testés à savoir PEG 400 ou PEG 400 / produit TRANSCUTOL&commat;, présents dans les formulations diluables ne se différencient pas sur le plan du passage transépithélial. le fait d'avoir des formulations pratiquement dispersibles et non totalement diluables n'apparaît pas discriminant. la présence du tensioactif influence favorablement le passage puisque le coefficient de perméabilité est au moins 2 fois plus élevé que dans le cas de la composition sans tensioactif (Composition IV). Cette influence favorable du tensioactif est liée à son effet stabilisateur et / ou promoteur. 3ème série d'essais On a testé la Composition H de l'invention utilisable en capsule molle à savoir: ComPosition H Composé a 21 mg PEG 400 294 mg TRANSCUTOLs 21 mg Polysorbate 80 14 mg 350mg et ce comparativement à des compositions de concentration analogue en Composé a mais non comprises dans l'invention: Composition V: Composé a mis en suspension dans le milieu de culture de Hank Composition Vl: Composé a mis en solution dans le diméthylsulfoxyde puis introduit dans le milieu de culture de Hank Composition VII (utilisable en gélule): Composé a 20,00 mg Amidon de maïs modifié 131,45 mg Lactose monohydraté (cristaux extra fins) 311,75 mg Talc 9,60 mg Silice colloïdale anhydre 2,40 mg Stéarate de magnésium 4,80 mg 480,00 mg On a utilisé les compositions ci-dessus de telle manière que le Composé a soit mis à incuber à 100u molaire dans la solution de Hank. On a alors déterminé les pourcentages relatifs de Composé a transporté du côté basal au temps 6 heures et on a exprimé les résultats par rapport au résultat de la Composition V (suspension) ramené à 1. On a obtenu les résultats suivants: Composition Pourcentages 1,0+0,4 VI 10,1#0,8 VII 2,80,3 H 11,2+0,7 Ces résultats montrent que les Compositions VI, Vll et H améliorent le passage du Composé a par rapport à la suspension de ce composé (Composition V). Toutefois l'amélioration apportée par la Composition Vll utilisable en gélule est bien inférieure à l'amélioration enregistrée avec la Composition VI soluble à l'aide du diméthylsulfoxyde. La Composition H, utilisable en capsule molle permet quant à elle une très forte amélioration du passage, amélioration qui se révèle même supérieure à celle observée avec la solution du Composé a dans le diméthylsulfoxyde (Composition VI). Ils confirment en outre que l'étape de solubilisation a un impact déterminant sur le passage transépithélial du Composé a et que l'agent tensioactif présente un effet promoteur d'absorption tout en maintenant l'état solubilisé. 4ème série d'essais On a utilisé sur cellules Caco-2 les compositions ci-dessous en quantités telles que le Composé a est mis à incuber à 100 molaire dans une solution de Hank additionnée d'acide taurocholique et de phospholipide à 37 C Ainsi, on a expérimenté les compositions semi-solides L, M et N de l'invention et une composition K non comprise dans l'invention comparativement à la composition liquide J de l'invention, à savoir: Composition J K L M N Composé a 6% 6% 6% 6% 12% PEG 400 83,9% - - - - PEG 600 - 47% 45% - PEG 1500 - 47% 45% - GELUCIRE&commat;44-14 . - - 94% 88% TRANSCUTOL# 6,1% - - - Polysorbate 80 4,0% - 4% - Le coefficient de perméabilité de la Composition J de référence a été ramené à 1 tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à cette composition de référence. On a obtenu les résultats suivants: Composition Coefficient de J K L M N perméabilité 1 0,67 0,98 1,9 . 2,45 Ces résultats montrent que le passage du PEG 400 au mélange 50/50 PEG 600 / PEG 1500 (Composition L) ne modifie pas le coefficient de perméabilité mesuré sur cellules Caco-2, lorsque le tensioactif en l'occurrence le polysorbate 80 reste présent dans la composition. En outre, on observe que des compositions M et N à base de produit GELUCIREs 4414 permettent une vitesse de transport transépithélial environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec la Composition J utilisable en capsule molle. II semble même qu'une marge de progression existe avec le produit GELUCIREs 4414 qui autorise une concentration en Composé a plus élevée et améliore la perméabilité membranaire sur cellules Caco-2. De l'ensemble des tests pratiqués sur ces cellules Caco-2 on a pu notamment conclure que les compositions de l'invention permettent une amélioration du passage transmambranaire par rapport aux compositions de référence sans provoquer d'effet déstructurant de cette membrane. II. Cinétiques de dissolution de capsules molles contenant le Composé a On a déterminé la cinétique de dissolution de capsules molles dosées à 21mg de Composé a, ces capsules contenant 350mg de Composition H comparativement à celles de gélules forme sèche dosées à 20mg de Composé a contenant 480mg de la Composition VII. On a pratiqué cette dissolution à 37"C dans l'acide chlorhydrique de pH = 1,2 la vitesse d'agitation étant de 100 tours / min. Les résultats montrent une nette amélioration de la cinétique de dissolution des capsules molles par rapport à celle des gélules : dès l'ouverture des capsules soit après 7 min, on observe une dissolution totale du Composé a, alors qu'on atteint seulement 65% après 15 min dans le cas des gélules comme en témoigne la Figure 3 en annexe. En outre, si on filtre le milieu de dissolution des capsules molles, on observe que la totalité du Composé a est sous forme microdispersée de taille Des essais analogues effectués avec des formulations de Composé a dans le produit GELUCIREs 44-14 ont montré une vitesse de transport environ 2 fois plus élevée que celle obtenue avec la formulation de la Composition Vll. III. Essais in vivo chez le chien Des dosages plasmatiques ont été effectués chez le chien après administration orale de 20mg de Composé a soit sous forme de Composition H introduite en capsule molle soit sous forme de Composition VII introduite en gélule dure. Par rapport à la gélule dure, I'administration de la capsule molle contenant la Composition H se traduit par: une diminution de la variabilité des taux plasmatiques une biodisponibilité reiative augmentée d'un facteur 3 à 4 une concentration maximale (C max) augmentée d'un facteur 3 IV. Essais in vivo chez l'homme La Composition H liquide microdispersible a été comparée à deux autres formulations de même concentration en Composé a introduites en gélule dure, I'une avec principe actif micronisé, I'autre avec principe actif non micronisé. A cet effet on a pratiqué des essais cliniques sur 24 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu 100mu de Composé a: 1) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du Composé a non micronisé (Traitement A) 2) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du Composé a micronisé (Traitement B) 3) sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du Composé a micronisé, ainsi qu'une nourriture (Traitement C) 4) à jeun sous forme de capsules molles contenant la Composition H (Traitement D) On a alors effectué des dosages sanguins 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 et 72 heures après administration, puis on a alors relevé les concentrations maximales en Composé a (C max) ainsi que l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composé a en fonction du temps (AUC). Les résultats ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement A ramené à 1 Traitement C max AUC Rapport Rapport (ngIml) (ng.h/ml) des C max des AUC A 5,50 39,47 1 1 B 23,26 93,45 4,2 2,4 C 38,12 142,46 6,9 3.6 D 121,31 231,16 22,1 5,9 Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité pour la composition H, à savoir: un C max multiplié par 22 une biodisponibilité relative multipliée par 6 en faveur de la composition de l'invention. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de formes pharmaceutiques selon l'invention: EXEMPLE 1 comPosition iniectable de ComPosé a On prépare une composition injectable de formulation % en poids Composé a 0,4 PEG 400 7,49 PVP KOLLIDON 12 PF 1,87 TWEEN 80 1,98 EAU pour préparation injectable quantité suffisante 100 en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le solvant de solubilisation du Composé a en mélangeant 50 parties de PVP KOLLIDONO 12 PF contenant 25% d'eau à 50 parties de PEG 400 de manière à constituer un solvant formé de 12,5% de PVP KOLLIDON 12PF, 37,5% d'eau et 50% de PEG 400. On incorpore alors 26mg de Composé a par g de solvant de solubilisation ainsi constitué et on prélève 0,2g de ce mélange auquel on ajoute, sous agitation, 0,026 g de polysorbate 80. On introduit ensuite 1,074 g d'eau pour préparation injectable et on homogénéise à température ambiante. EXEMPLE 2 Capsule molle de Composé a On obtient des capsules molles contenant une composition de formulation suivante % en poids Composé a 6 PEG 400 83,9 TRANSCUTOLS 6,1 MONTANOX# 80 DF 4 en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant / stabilisant à partir de: % en poids PEG 400 89,25 TRANSCUTOL# 6,5 MONTANOXS 80 DF 4,25 puis, sous agitation mécanique et à la température ambiante, on incorpore 60 mg de Composé a par g de composition finale. Après solubilisation, on introduit, en capsules molles, la composition formée. EXEMPLE 3 Gélule de Composé a On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante: % en poids Composé a 6 GELUCIRE# 44-14 94 en appliquant le procédé suivant: Sous agitation magnétique, on solubilise le Composé a directement dans le produit GELUCIRF 44-14 à température contrôlée (environ 55 C). Après solubilisation, on introduit en gélules la composition formée et on refroidit. EXEMPLE 4 Gélule de Composé a On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante: % en poids Composé a 6 PEG 600 45 PEG 1500 45 TWEENS 80 4 en appliquant le procédé suivant: Sous agitation et à la température de 55 C, on prépare un mélange PEG 600 / PEG 1500 50/50 en poids jusqu'à homogénéisation. On incorpore alors 429 de produit TWEEN# 80 pour 100g de mélange PEG 600 I PEG 1500 de manière à constituer une solution de produit TWEEN8 80 à 4% dans le mélange PEG 6001 PEG 1500. On agite à 55 C jusqu'à homogénéisation puis on introduit à 55 C le Composé a directement dans le système solubilisant I stabilisant ainsi constitué. En suivant les méthodes décrites aux Exemples 2 à 4 ci-dessus, on a préparé des capsules molles ou gélules contenant des compositions de formulations suivantes. Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids de la composition finale. EXEMPLE 5 Composé a 12,5% PEG 2000 79,5 % TWEENs 20 8% EXEMPLE 6 Composé a 12,5% PEG 2000 79,5% TWEENs 80 8% EXEMPLE 7 Composé a 12,5% PEG 2000 79,5% TWEEN# 80/SPAN# 20 (69/31) 8% EXEMPLE 8 Composé a 12,5% PEG 2000 75,5% TWEEN# 20 12% EXEMPLE 9 Composé a 12,5% PEG 2000 75,5% TWEEN# 80 12% EXEMPLE 10 Composé a 12,5% PEG 2000 75,5% TWEEN 80/SPAN#20 (69/31) 12% EXEMPLE 11 Composé a 12,5% PEG 2000 75,5% GELUCIREs 44-14 12% EXEMPLE 12 Composé a 12,5% PEG 2000 75,5% GELUCIRE 50-13 12% EXEMPLE 13 Composé a 12,5% GELUCIRE 44-14 87,5% EXEMPLE 14 Composé a 12,5% TWEEN 80 8% GELUCIRE 44-14 79,5% EXEMPLE 15 Composé a 12,5% TWEEN# 80 12% GELUCIRF 44-14 75,5% EXEMPLE 16 Composé a 12,5% GELUCIRE 50-13 87,5% EXEMPLE 17 Composé a 12,5% TWEEN" 80 8% GELUCIRE 50-13 79,5% EXEMPLE 18 Composé a 12,5% TWEEN# 80 12% GELUCIRE 50-13 75,5% EXEMPLE 19 Composé a 6% PEG 400 90% TWEEN# 80 4% REVENDICATIONS 1. Système solubilisant I stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés hydrophobes de N-sulfonyl indoline de formule: caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles. 2. Système solubilisant I stabilisant selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques. 3. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique. 4. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme liquide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18 et éventuellement un éther de diéthylèneglycol. 5. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme liquide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18. 6. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18. 7. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 3, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs qui sont des dérivés glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 18 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000. 8. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1,2, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé amphiphile, qui est un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, est le polyéthylèneglycol 400. 9. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1,2, 6 ou 7, caractérisé en ce que le composé amphiphile, qui est un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, est le polyéthylèneglycol 1000, le polyéthylèneglycol 2000 ou un mélange 50/50 en poids de polyéthylèneglycol 600/ polyéthylèneglycol 1500. 10.Système solubilisant I stabilisant selon une des Revendications là 7, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est le polysorbate 80. 11.Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1, 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé amphiphile qui est un éther glycolique, est un mono (C1-C4) alkyléther de diéthylèneglycol. 12.Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 11, caractérisé en ce que le mono (C1-C4) alkyléther de diéthylèneglycol est l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol de marque TRANSCUTOL&commat;. 1 3.Système solubilisant I stabilisant selon une des Revendications 1, 3 ou 7, caractérisé en ce que le composé à la fois amphiphile et tensioactif est un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol, mélange de marque GELUCIREX 44-14 ou GELUCIREe 50-13. 14.Composition pharmaceutique microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux, caractérisée en ce qu'elle comprend: un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 un système solubilisant I stabilisant selon une des Revendications 1 à 13 éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié. 15.Composition pharmaceutique selon la Revendication 14 pour administration injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend: un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 un système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 4, 8, 10,11 et 12 un véhicule pharmaceutique approprié. 16.Composition pharmaceutique selon la Revendication 15, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est l'eau etlou une polyvinylpyrrolidone. 17.Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline n'excède pas 1% en poids de la composition. 18.Composition pharmaceutique selon la Revendication 14 sous forme liquide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend: un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 un système solubilisant I stabilisant selon une des Revendications 5, 8, 10 et 12. 19.Composition pharmaceutique selon la Revendication 14 sous forme semi-solide et pour administration orale, caractérisée en ce qu elle comprend: un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 un système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 6, 7, 9, 10 et 13. 20.Composition pharmaceutique selon la Revendication 18 ou 19, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline n'excède pas 15% en poids de la composition. 21.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 15 à 17, caractérisée en ce que, dans le système solubilisant / stabilisant, I'éther de diéthylèneglycol n'excède pas 50% en poids de la composition. 22.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 15 à 17, caractérisée en ce que le système solubilisant / stabilisant contient un agent tensioactif hydrophile non ionique à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition. 23.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 15 à 21, caractérisée en ce que le système solubilisant / stabilisant contient un agent tensioactif hydrophile non ionique à une concentration n'excédant pas 12% en poids de la composition. 24.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 14 à 23, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline est le (2S)1-[(2R,3S)(5 chloro-3-(2-chlorophenyl)-l -(3,4-diméthoxyphényIsulfonyl)-3-hydroxy ,3dihydro- 1 H-indole-2-carbonyl]-pynroiidine-2-carboxamide. 25.Capsule molle pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique sous forme liquide pour administration orale selon une des Revendications 18, 20, 23 ou 24. 26.Gélule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique sous forme semi-solide pour administration orale selon une des Revendications 19, 20, 23 ou 24.