Brevet FR2753099A1 — publié le 19980313

SOLUTIONS POUR INFUSION et DIALYSE ET LES RECEPTACLES EN MATIERE PLASTIQUE LES CONTENANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus précisément à celui des solutions pour perfusion. Elle a plus particulièrement pour objet des solutions pour perfusion ou pour dialyse, à pH stabilisé, contenant des agents alcalinisants. Elle a spécifiquement pour objet des solutions destinées à combattre l'insuffisance rénale chronique par perfusion ou par dialyse intrapéritonéale caractérisées en ce qu'elles sont constituées par une solution de bicarbonate de sodium et d'un sel soluble de calcium à un pH stable physiologique et choisi de telle sorte qu'elles ne présentent pas le risque d'une précipitation de carbonate de calcium. On sait que les patients atteints d'une insuffisance rénale chronique présentent en général une acidose métabolique. C'est la diminution de la capacité d'élimination des ions hydrogène (H+) par suite d'une fonction rénale amoindrie qui en est la cause. Cette acidose est tout d'abord caractérisée par la réduction des valeurs du pH sanguin et de la teneur en bicarbonate. La correction de l'acidose se réalise par le transfert d'ions H+ du sang vers le dialysat chez des patients dialysés, ou par la diffusion de substances tampon dans le sang. Après avoir utilisé comme tampon du bicarbonate de sodium dans les solutions de dialyse et de rinçage, on a introduit vers les années 1960, de l'acétate puis du lactate, car ces substances en présence d'ions calcium, au contraire du bicarbonate, étaient stable en solution lorsque la valeur du pH n'était pas réduite. L'acétate et le lactate jouent le rôle de tampon en se métabolisant en bicarbonate, principalement au niveau du foie. Cependant, la dégradation souhaitée de ces tampons n'est pas garantie chez tous les patients, d'où une concentration en ions bicarbonate parfois insuffisante pour compenser l'acidose. De plus, ces tampons peuvent par eux-mêmes induire des effets indésirables (problème de circulation sanguine et d'agression du péritoine pour l'acétate, incompatibilité à moyen terme avec le péritoine des patients sous dialyse péritonéale dans le cas du lactate). Ces causes expliquent pourquoi depuis le début des années 1990, et ce malgré les problèmes de stabilité des solutions contenant du bicarbonate, le développement de solutions au bicarbonate sont à nouveau à l'ordre du jour. Selon les exigences médicales imposées aux solutions de perfusion et de dialyse pour le traitement de l'acidose chronique, elles doivent contenir habituellement des concentrations en ions calcium d'environ 1,75 mM et en ions bicarbonate d'au moins 30 mM, ainsi qu'éventuellement d'autres électrolytes. Ces concentrations en ions calcium et en ions bicarbonates entraînent dans certaines conditions une précipitation de carbonate de calcium, incompatible avec la notion de médicaments injectables. La précipitation du carbonate de calcium dans les solutions aqueuses contenant des ions calcium et des ions bicarbonate est expliquée chimiquement ci-dessous. Les ions calcium, mais également d'autres ions bivalents (magnésium) forment avec d'autres anions bivalents, par exemple, des carbonates, des sels insolubles. C'est ainsi qu'indépendamment de la concentration ionique respective, les ions calcium réagissent avec les ions carbonate pour former du carbonate de calcium insoluble, selon l'équation réactionnelle: Ce stade réactionnel dépend du produit de solubilité, de la valeur de pH de la solution, de la température et de la pression. L'influence du pH sur l'équation 1 peut être observée dans l'équation d'Henderson-Hasselbalch: pH = pK + log [base coniuguée] /[adde] (2) Dans le cas d'un système tampon bicarbonate, un équilibre s'établit selon l'équation: Dans le premier stade de dissociation, en vertu de l'équation d'Henderson-Hasselbalch, HC03 est la base conjuguée et C02 est l'acide. Dans le deuxième stade de dissociation, le CO32 est la base conjuguée et HC03 est l'acide. A partir de l'équation 2, on obtient donc pour un système tampon bicarbonate au premier stade pH = pK1 + log [HCQ-i/[CQ] où pK1 = 6,4 (à 250C) (4) et au deuxième stade: pH = pK2 + log [co32-] /[HC03-] où pK2 = 10,3 (à 250C) (5) II apparaît donc dans les équations 4 et 5 que la concentration en carbonate est déterminée par la concentration en bicarbonate et la valeur du pH, et qu'inversement la valeur du pH est déterminée par la concentration en carbonate et bicarbonate. Simultanément, on constate que pour une valeur de pH suffisamment basse, donc pour un excès de H+, on évite une précipitation du carbonate. L'activité du C02 dissous est d'une importance particulière. En effet, L'acide carbonique se décompose en H20 et C02, qui dissous dans l'eau, entraîne une pression partielle d'anhydride carbonique (p C02). Le coefficient de solubilité du C02 dans l'eau est le suivant: &alpha;pCO2 = 0,0306 mmole/l/mmHg (1 Pa = 7,3 x 10~3 mmHg) (6) ou [C02] acdf = 0,0306 X p C02 L'équation 4 adopte ainsi la forme suivante pH = pK1 + log [HCO3-]actif/0,0306 X p C02 où pK1 = 6,4 (à 25 C) (7) II apparaît que la valeur du pH dans la solution augmente lorsque la valeur de la pCO2 diminue. De la sorte, l'équilibre de l'équation 3 se déplace en faveur d'une augrnentation de concentration de carbonate, si bien que le produit de solubilité du carbonate de calcium est dépassé avec pour conséquence une précipitation du carbonate de calcium. Dans les domaines médicaux, on utilise d'une manière habituelle depuis des dizaines d'années, des solutions tampons stables contenant du calcium et du bicarbonate en système ouvert. On prépare ces solutions en empêchant la précipitation du carbonate de calcium par balayage permanent de la solution par du C02, maintenant ainsi une pC02 suffisamment élevée. Par contre, dans les systèmes dits fermés, comme par exemple des réceptacles en matière plastique pour des solutions de perfusion et de dialyse, cette stabilité indispensable de la pC02 était jusqu'à ces dernières années impossible à obtenir du fait de la perméabilité aux gaz (donc du CO2) importante de ces matières plastiques. En effet, une quantité plus ou moins importante de C02 se dégage, par exemple, lors d'un stockage prolongé de la solution pouvant aller jusqu'à 2 ans. La pC02 diminue, la valeur du pH augmente, si bien que le risque de précipitation du carbonate de calcium augmente également. A ce stade, il est manifeste que les problèmes qui se posent dans la fabrication d'une solution de perfusion et de dialyse stable contenant des ions calcium et des ions bicarbonate résident dans le maintien à une valeur constante de la pCO2 à un pH donné. Cependant, la pCO2 ne doit en aucun cas dépasser une valeur de 100 mmHg à 37"C. En effet, en dialyse péritonéale si pCO2 > à 100 mmHg, la pression intrapéritonéale peut être trop importante chez le dialysé et entraîner des douleurs intra-abdominales aigus. Plusieurs solutions ont été développées dans le passé afin de pallier cette instabilité du pH des solutions au bicarbonate due en grande partie à la trop grande perméabilité aux gaz des contenants souples a) acidification des solutions par des acides minéraux (acide chlorhydrique), organiques (acide acétique ou acide lactique) brevet international WO 96/O lii 8 (Baxter International). Dans ce brevet, la solution de dialyse intrapéritonéale est maintenue à un pH de 7,0 à 7,4 par addition d'un acide faible dont le pK, est égal ou inférieur à 5,0. Cette façon de procéder nécessite un très grand excès d'ions bicarbonate pour conserver une concentration en bicarbonate suffisante dans le produit prêt à l'emploi. Ces acides faibles sont choisis dans le groupe formé du lactate, du pyruvate, du citrate, de l'isocitrate, du cis aconitate, de l'a-cétoglutarate, du succinate, du malate et de roxalacétate. Ces acides sont choisis pour être les intermédiaires biochimiques normaux du métabolisme du glucose, ils se présentent de préférence sous forme de sels de sodium. De même, le brevet US 5.22.643 (Fresenius) propose une solution technique pour abaisser le pH des solutions de bicarbonate de sodium qui évite la précipitation des sels de calcium, qui consiste à ajouter un acide fort, comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide lactique. On abaisse ainsi le pH à 7,2 à 7,4. Cependant, pour assurer la stabilité du mélange d'ions et pour assurer sa stérilisation il est nécessaire de répartir celui-ci dans deux récipients étanches dont on brise un ajutage qui met en communication les deux récipients. La stabilité du mélange ne peut être assurée que pendant quelques heures. b) ajout d'un stabilisateur du bicarbonate (glycylglycine, céto-analogue) Ces solutions engendrent plusieurs problèmes - interaction du produit ajouté avec les produits déjà existants dans la solution (formation de produit intermédiaire, produit de dégradation). C'est ainsi que dans la dialyse péritonéale, l'ajout de glycylglycine ou de céto-analogue peut induire la formation de produits issus d'une réaction de Mail lard; - métabolisme inconnu de ces produits ou dérivés à moyen et long terme - tous ces acides sont des donneurs de protons (ho). Ces derniers vont se combiner avec le bicarbonate (HC03) pour donner de l'acide carbonique, qui va lui-même donner de l'eau plus du C02. En d'autre terme, on induit un déplacement de l'équation 3 vers la gauche, avec pour conséquence une diminution de la concentration initiale en bicarbonate et une augmentation de la pC02. La présente invention a pour objet d'apporter une solution plus simple et plus efficace à ce problème technique. La présente invention a pour objet une solution de perfusion et de dialyse contenant du calcium et du bicarbonate, qui ne présente pas le risque qu'il apparaisse dans la solution prête à l'emploi un précipité de carbonate de calcium, et qui garantisse une concentration en bicarbonate et en ions calcium suffisamment élevée pour pouvoir soigner des acidoses métaboliques, tout en présentant une pC02 L'objectif est atteint selon l'invention en mettant en oeuvre un mélange tampon physiologique constitué seulement de bicarbonate et de CO2. La pC02 de cette solution est constante et inférieure à 100 mmHg. Le pH est stable et compris entre 7,2 et 7,6 (au choix) à 37"C. La teneur en bicarbonate est au moins de 30 mM et la concentration en ions calcium d'environ 1,75 mM ou en dessous. Ainsi que le montre l'équation 7 lorsque la pC02 augmente dans la solution, le pH de cette dernière baisse. L'acidification de la solution selon l'invention est donc réalisée par barbotage de C02 jusqu'à atteindre la valeur de pH souhaitée (exemple : pH physiologique entre 7,2 et 7,6). Cette acidification au C02 a pour avantage, par rapport à l'ajout d'acide organique ou minéral dans la solution, de ne pas consommer d'ions bicarbonate. La concentration initiale en ions bicarbonate est de ce fait conservée. Un autre objet de l'invention consiste en ce qu'une fois l'acidification de la solution effectuée, la stabilité de la pC02 nécessaire pour stabiliser l'équilibre chimique décrit dans l'équation 3, est réalisée en conditionnant la solution dans un réceptacle en matière plastique parfaitement étanche aux gaz. De telles matières plastiques existent actuellement, et sont disponibles dans le commerce. Ce aux gaz). C'est ainsi qu'on peut conditionner la solution selon l'invention dans une poche en PVC ou polypropylène (perméable aux gaz) emballée avec un film plastique multicouches comprenant une couche imperméable telle que de la silice ou de l'aluminium. Dans ces conditions, on se trouve dans un système parfaitement clos qui permet de maintenir la stabilité de l'équilibre chimique décrit dans l'équation 3. Le réglage préférentiel de la pCO2, grâce à l'injection contrôlée de C02, permet d'obtenir de façon reproductible la pCO2 voulue. Dans le cas de l'invention, c'est une valeur A titre d'exemple, pour une concentration en bicarbonate de 35 mM et un pH de 7,40, on obtient selon l'équation 7, à une valeur de pK, de 6, 1 à 370C, une valeur de pC02 de 57 mmHg: 7,40 = 6,1 + log [35]/0,0306x57 EXEMPLE 1 On prépare une solution de perfusion et de dialyse selon l'invention de la manière suivante Après préparation d'une solution aqueuse de bicarbonate à la concentration voulue (exemple : le pH obtenu pour une solution de bicarbonate de sodium à 35 mM est 8,25), on injecte du C02 (par barbotage) dans la préparation jusqu'à obtention du pH souhaité, puis on ajoute les sels de calcium (si nécessaire) à la préparation. Le cas échéant, des additifs électrolytiques non calciques peuvent être ajoutés. Dans ce cas, on prépare une solution aqueuse contenant tous les électrolytes désirés aux concentrations souhaitées, puis on ajoute à la solution le bicarbonate désiré. Enfin, on acidifie la solution ainsi obtenue en faisant barboter du C02 jusqu'à obtention du pH souhaité. Dans le cas où la solution de perfusion et de dialyse selon l'invention doit présenter des propriétés osmotiques, comme cela est le cas en dialyse péritonéale, elle présentera une teneur en substances osmotiquement actives ou de mélanges de telles substances osmotiquement actives, en quantités correspondantes. Les substances osmotiques sont par exemple : le glucose (actuellement le plus utilisé), le fructose, le galactose ou d'autres sucres, la glycérine, les polymères de sucres, la gélatine, les amidons éthylhydroxylés, les acides aminés et leurs analogues cétoniques et/ou les peptides. Dans ce cas, lors de la préparation, on ajoutera ces substances osmotiques avec les électrolytes, avant d'ajouter le bicarbonate et d'ajuster le pH. Cette solution ainsi préparée ne peut pas etre stérilisée par la chaleur. En effet, le chauffage du glucose (par exemple) à un pH > 6,0 entraîne inévitablement une réaction de dégradation du glucose. La stérilisation de cette solution s'effectuera dans ce cas par filtration. Si la stérilisation par la chaleur d'une telle solution est souhaitée, la préparation se fera différemment: On prépare une solution (1) contenant de l'eau plus le bicarbonate à la concentration voulue avec le pH ajusté par barbotage bulle à bulle de CO2. On prépare une solution (2) contenant les sels, les électrolytes et l'agent osmotique (par exemple le glucose). Ces deux solutions sont alors introduites séparément dans des réceptacles distincts et fermés, avantageusement dans une poche à double chambre dont les chambres peuvent etre amenées en communication mutuelle par un dispositif de liaison frangible, puis l'ensemble est stérilisé à la chaleur. Avant usage, les solutions contenues dans le {. réceptacle à deux compartiments sont mélangées en rompant le dispositif de liaison et en pressant sur un des deux compartiments pour que les solutions se transvasent l'une dans l'autre. La solution prête à l'emploi ne présente aucune précipitation du carbonate de calcium à long terme. Le schéma joint rassemble les différents modes opératoires selon que l'on a recours à une filtration stérilisante et à un remplissage aseptique d'une part (mode opératoire A) ou à une stérilisation par la chaleur d'autre part (mode opératoire B). Dans le mode onératoire A 1)est est une opération de préparation et de mise en solution du bicarbonate et si nécessaire des électrolytes y compris les sels de calcium et de l'agent osmotique comme le glucose dans le milieu aqueux. 2) est une opération d'ajustement du pH par barbotage de C02 3) est une opération de stérilisation par filtration sur filtre stérilisant puis remplissage sous flux laminaire dans un contenant perméable ou imperméable aux gaz et en particulier au gaz carbonique 4) est une opération de mise en place d'un emballage nécessairement imperméable aux gaz si le contenant normal est lui perméable aux gaz. Dans le mode opératoire B 1 )est une opération de préparation et de mise en solution du bicarbonate dans l'eau (solution 1). La solution 2 est une solution contenant tous les électrolytes y compris les sels de calcium et l'agent osmotique (glucose) 2 )est une opération d'ajustement du pH de la solution 1 par barbotage de C02 3 est une étape de remplissage de la solution 1 et de la solution 2 dans des contenants perméables ou non perméables aux gaz 4 zest la mise en place d'un suremballage nécessairement imperméable aux gaz si les contenant primaires sont perméables aux gaz 5' )est une opération de stérilisation à la chaleur des deux solutions placées dans le suremballage 6')est l'opération de mélange final des deux solutions au moment ou avant l'emploi. REVENDICATIONS Solutions destinées à combattre l'insuffisance rénale chronique par perfusion ou par dialyse caractérisées en ce qu'elles sont constituées par une solution de bicarbonate de sodium et par un sel de calcium soluble dans l'eau, à un pH stable assuré par la présence de gaz carbonique. 2. Solutions selon la revendication 1, dans lesquelles le pH stable est compris entre 7.2 et 7.6 à 37"C. 3. Solutions selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lesquelles la pression de CO2 (pu02) est constante et inférieure à 100 mmHg. 4. Solutions selon l'une des revendications 1 à 3, dans lesquelles la teneur en bicarbonate est au moins de 30 mM. 5. Solutions selon la revendication 4, dans lesquelles la teneur en bicarbonate est d'au moins 35 mM. 6. Solutions selon l'une des revendications 1 à 5, dans lesquelles la teneur en sels de caldum est au plus de 1,75 mM. 7. Solutions selon l'une des revendications 1 à 6, qui contiennent en outre une ou plusieurs substances osmotiques. 8. Procédé d'obtention des solutions destinées à combattre l'insuffisance rénale chronique par perfusion ou par dialyse selon l'une des revendications 1 à 7, qui consiste à préparer une solution aqueuse de bicarbonate à la concentration voulue, à injecter du gaz carbonique jusqu'à obtention du pH souhaité puis à ajouter un ou plusieurs sels de calcium solubles dans l'eau. 9. Procédé d'obtention des solutions destinées à combattre l'insuffisance rénale chronique par perfusion ou par dialyse selon les revendication 1 à 7 qui consiste à préparer une première solution aqueuse contenant les additifs électrolytiques non alcaliques à la concentration souhaitée, à ajouter à cette solution le bicarbonate à la concentration désirée et à acidifier la solution ainsi obtenue en faisant barboter du gaz carbonique, jusqu'à obtention du pH souhaité. 10. Emballages étanches aux gaz, distincts et fermés, destinés à contenir les solutions de bicarbonate de sodium selon les revendications 1 à 7, de préférence à double chambre, caractérisés en ce qu'ils comportent un moyen de mise en communication frangible, et qu'ils sont susceptibles d'être stérilisés à la chaleur. 1 1.Emballages étanches aux gaz selon la revendication 10, dans lesquels on dispose dans un compartiment une première solution constituée par l'eau, le bicarbonate à la concentration voulue dont le pH a été ajusté par barbotage de gaz carbonique et dans l'autre compartiment une deuxième solution contenant les sels, les électrolytiques et l'agent osmotique. 12.Emballages étanches aux gaz selon l'une des revendications 10 et 11, formés d'une poche en matière plastique emballée avec un film plastique multicouches comprenant une couche imperméable de silice ou d'aluminium.