Brevet FR2753095A1 — publié le 19980313

La présente invention concerne l'utilisation de la mélatonine comme agent anti-inflammatoire dans une composition cosmétique ou pharmaceutique. L'inflammation (ou processus inflammatoire) est un ensemble de réactions biologiques qu'on retrouve dans toute l'échelle animale. Chez l'homme, deux malades sur trois présentent un syndrome inflammatoire. L'inflammation peut être localisée. Elle peut se définir comme la première réponse à toute agression locale par une série de réactions non spécifiques déclenchées quelie que soit la cause initiale et se déroulant en trois étapes : vasculaire, cellulovasculaire et fibrose tissulaire. Gonflement, douleur, rougeur, chaleur sont les termes que l'on peut utiliser pour décrire l'inflammation localisée. Ceux-ci sont généralement dus à l'infiltration des tissus blessés par un oedème et/ou à la vasodilatation des capillaires. Les signes de l'inflammation peuvent aller jusqu'à la fièvre, un état de malaise général et/ou une augmentation de la concentration de certaines protéines de plasma sanguin. Elle se manifeste aussi par une modification du flux sanguin avec, au niveau du site agressé, une augmentation de la perméabilité vasculaire entraînant une fuite de protéines plasmatiques et de cellules vers le fluide extracellulaire, ainsi qu'une extravasation de leucocytes, principalement des leucocytes neutrophiles et de macrophages vers le site inflammatoire. Les phénomènes inflammatoires sont associés à de nombreuses pathologies. On peut citer à titre d'exemple les affections rhumatismales telles que le rhumatisme articulaire aigu, la polyarthrite rhumatoïde, les affections pulmonaires telles que l'emphysème, les affections articulaires telles que l'arthrose, les tendinites, la périarthrite, les spondylarthropathies ou les atteintes articulaires des entérophaties chroniques, les allergies, les phases inflammatoires de l'alopécie, les affections cutanées telles que les peaux sensibles, les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, I'érythème noueux, I'urticaire, la mastocytose systémique, le psoriasis, les piqûres d'insectes, d'autres affections dermatologiques comme la polychondrite atrophiante, l'érythèmalgie, la nécrobiose lipoïdique ou encore le lupus érithèmateux disséminé. L'inflammation peut également être liée à une allergie lorsque la résultante finale d'une réaction allergique se traduit par une réaction inflammatoire aiguë, associée généralement à un oedème. Quel que soit le phénomène envisagé, il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une réaction inflammatoire dont la facette terminale se mesure par la libération par les cellules mastocytaires de la peau d'au moins un médiateur de l'inflammation comme les cytokines et autres médiateurs tels que la substance P et le CGRP, les prostaglandines, les leucotriènes, la bradykinine, l'histamine ou encore la sérotonine. L'un des précurseurs de nombreux médiateurs de l'inflammation est l'acide arachidonique, lequel est transformé par différentes voies enzymatiques dont les deux principales sont la voie des cyclo-oxygénases et la voie des lipoxygénases. La voie des cyclooxygénases conduit à la formation de prostaglandines ou de thromboxanes. Pour sa part, la voie des lipoxygénases conduit à la formation de leucotriènes (5-lipoxygénase), d'hépoxilines et de trioxilines (12-lipoxygénase) et de lipoxines (15-lipoxygénase). La physiopathologie de l'inflammation est notamment décrite par DAYER & SHORDERET dans "Pharmacologie, Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre 36, pages 529-540, 2ième édition, Frison-Roche/Slatkine éditeurs. On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie pharmaceutique, des substances permettant de traiter l'inflammation ou l'allergie. A cet égard, nombreuses sont celles qui ont déjà été décrites, connue dans la littérature sous les appellations d'anti-inflammatoires stéroidiens ou nonstéroïdiens (AIS ou AINS) et dont on trouvera une description dans, par exemple, I'ouvrage de Schorderet et Dayer "Pharmacologie, Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre 37, pages 541-561, 2ième édition, Frison-Roche/Slatkine éditeurs. On cherche également à traiter l'inflammation par des inhibiteurs spécifiques des enzymes responsables de la formation des médiateurs de l'inflammation. De nombreux composés inhibiteurs de la voie des lipoxygénases sont actuellement en cours de développement (The Year's Drug News - 1995 Prous Sciences Edition). Plusieurs demandes de brevet décrivent de nouvelles molécules susceptibles d'inhiber la voie des lipoxygénases, et plus particulièrement la 5-lipoxygénase (EP 581 464, EP 586 229, EP 610 032, WO 94/22814, EP 623 614, EP 94/27999, WO 94/29297, WO 95/02402, WO 95/02575 et WO 95/05360). On a maintenant pu mettre en évidence que la mélatonine permettait d'inhiber d'une manière spécifique l'activité de deux enzymes clefs de l'inflammation, les 5 et 15-lipoxygénases. La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine, surtout connue pour son activité sur le rythme circadien régulant la production d'hormones, est également décrite pour son activité antioxydante (Reiter R J, Verhandung der Deutschen Zoologischen Gesellschaft, 87 (2), 1994, 195-204; Reiter R J & al., Neuroendocrinoll Leffer, 15 (1-3), 1993,103-113; Reiter R J & al., J. Pineal Res., 18 (1), 1995, 1-11), en particulier son activité antiradicalaire (Reiter RJ & al., Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 26 (22), 1993,1141-1155). La plupart des études des propriétés antioxydantes de la mélatonine portent sur les phénomènes d'oxydation liés au vieillissement du cerveau (Poeggeler B & al., J. Pineal Res., 14 (4), 1993, 151-168; Cagnoii C M & al., J. Pineal Res., 18 (4), 1995, 222-226; Melchiorri D & al., FASEB J., 9 (12), 1995, 1205-1210; Sewerynek E & al., Neuroscience Leffers, 195 (3), 1995, 203-205. La mélatonine a également été décrite pour son utilisation en dermocosmétique pour améliorer l'apparence de la peau (JP 61 221 104; WO 86/05093), ou pour protéger la peau contre l'effet d'une irradiation aux rayonnements U.V. (EP 0 438 856; E. Bangha & al., Dermatology 191, [2], 176, 1995). Toutefois, aucun lien n'a été fait à ce jour entre la mélatonine et une queiconque activité anti-inflammatoire. La présente invention concerne donc l'utilisation de la mélatonine ou ses analogues comme agent anti-inflammatoire dans une composition cosmétique, ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'inflammation. Parmi les analogues de la mélatonine, on peut notamment citer ses dérivés, tels que la 5-méthoxytryptamine, 5-méthoxytryptophane, 5 méthoxytryptophol, I'acide 5-méthoxyindole-3-acétique et la 6-hyd roxymélatonine. On peut également citer des agonistes mélatoninergiques, tels que ceux décrits dans les demandes de brevets WO 95/17405, EP 0 447 285, EP 0 527 687, EP O 530 087 et EP 0 591 057. Ces composés sont d'origine naturelle ou synthétique. On préfère utiliser la mélatonine elle-même. La mélatonine ou ses analogues sont employés comme inhibiteurs de la voie des lipoxygénases, plus particulièrement comme inhibiteurs des 5 et 15lipoxygénases. La mélatonine ou ses analogues sont utilisés en une quantité appropriée. Par quantité appropriée on entend de préférence une quantité suffisante pour inhiber la voie des lipoxygénases. Cette quantité appropriée est généralement comprise entre 0,0001 % à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, en particulier en une quantité comprise entre 0,0005 % à 5 % en poids, plus particulièrement en une quantité inférieure à 0,1 %, de l'ordre de 0,01 %. La mélatonine ou ses analogues peuvent être utilisés dans une composition qui doit être ingérée, injectée ou de préférence appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, anale, conjonctive). Selon le mode d'administration, cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées. La présente invention concerne également une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant à titre d'agent anti-inflammatoire au moins une quantité appropriée de mélatonine ou ses analogues et un véhicule approprié cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou suspension huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Elles peuvent être également utilisées pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse, de suspension huileuse ou sous forme de sérum. Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes ou de gels et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés de sirops ou de comprimés. Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes antisolaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des gels ou lotions aprèsrasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosasée, le psoriasis, les lichens, les prurits sévères. Selon l'invention, les compositions peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou-des pains de nettoyage. La mélatonine ou ses analogues utilisés selon l'invention peuvent aussi être incorporés dans diverses compositions pour soins capillaires, et notamment des shampooings, des lotions de mise en plis, des lotions traitantes, des crèmes ou des gels coiffants, des compositions de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, des compositions de permanente (notamment des compositions pour le premier temps d'une permanente), des lotions ou des gels antichute, des shampooings antiparasitaires, etc. Les compositions peuvent aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, les compositions peuvent contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition. De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les. filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-61PEG32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefoses 63 par la société Gattefosse. Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment 'méthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, I'urée, I'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés. Selon l'invention on peut, entre autres, associer la mélatonine ou ses analogues à d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée ; les antibactériens ; les antiparasitaires; les antifongiques les agents antiinflammatoires stéroidiens ou non-stéroïdiens ;les agents antiprurigineux ; les agents anti-radicaux libres ; les antiséborrhéiques tels que la progestérone et les antipelliculaires. Ainsi, selon un mode particulier, I'invention concerne l'utilisation de la mélatonine ou de ses analogues dans une composition comprenant au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques, antiviraux anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques, kératolytiques, antiradicaux libres, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, antiacnéiques et/ou les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée. On peut également associer la mélatonine ou ses analogues à au moins un antagoniste de substance P et/ou un antagoniste de CGRP et/ou un antagoniste de la bradykinine. Ces composés sont décrits comme étant actifs également dans le traitement des peaux sensibles. On peut également employer selon l'invention la mélatonine ou ses analogues en combinaison avec un second produit susceptible de déclencher un processus inflammatoire, plus particulièrement par la voie des lipoxygénases. II s'agit en général de produits présentant une activité thérapeutique spécifique, mais dont les effets secondaires se traduisent par le déclanchement d'un processus inflammatoire. Dans ce cas, la mélatonine ou ses analogues et le second produit susceptible de déclencher un processus inflammatoire peuvent être employés ensembles dans une même composition, ou dans deux compsitions distinctes. Dans ce second cas, il s'agit d'un produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour inhiber le processus inflammatoire susceptible d'être déclenché par le second produit. L'activité de la mélatonine sur l'inhibition des lipoxygénases a été étudiée selon les méthodes décrites par NAR UMiYA & al (J. Biol. Chem, 256, 1981, 9588 - dosage de la 15-lipoxygénase) et COFFEY & al (J. Biol. Chem., 267, 1992, 570 - dosage de la 5-lipoxygénase). Les résultats sont reportés sur le Tableau ci-dessous, les résultats étantexprimés en % d'inhibition de l'activité enzymatique Concentration 1 104M -10-3M M 104 M 10-3 M 10M 5-lipoxygénase 12 27 61 100 15-lipoxygénase 25 20 37 74 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sont des pourcentages en poids. Les compositions exemplifiées sont obtenues par simple mélange des constituants indiqués. Exemple 1: Fluide de soin des peaux sensibles (émulsion huile dans eau) Mélatonine 1,00 Sulfate de calcium 3,00 Stéarate de glycérol 2,00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1,00 Acide stéarique 1,40 Acide glycyrrhétinique 2,00 Triéthanolamine 0,70 Carbomer 0,40 Fraction liquide du beurre de karité 12,00 Huile de tournesol 10,00 Antioxydant 0,05 Conservateur 0,30 Eau qsp 100 % Exemple 2: Shampooing Mélatonine 1,00 Lauryl éther sulfate de sodium (2,2 O.E.) 12,00 Hydroxypropylcellulose (Klucel H vendu par la société Hercules) 1,00 Parfum 0,50 Conservateur 0,30 Eau qsp 100% Exemple 3: Gel anti-douleur Mélatonine 0,5 Spantide Il 0,02 Hydroxypropylcellulose (Klucel H vendu par la société Hercules) 1,00 Antioxydant 0,05 Chlorhydrate de lidocaine 2,00 Isopropanol 40,00 Conservateur 0,30 Eau qsp 100 % REVENDICATIONS 1. Utilisation de la mélatonine ou ses analogues comme agent antiinflammatoire dans une composition cosmétique. 2. Utilisation de la mélatonine ou ses analogues pour ia préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'inflammation. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la mélatonine ou ses analogues sont employés comme inhibiteurs de la voie des lipoxygénases. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la quantité de mélatonine ou ses analogues est comprise entre 0,0001 % à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité est comprise entre 0,0005 % à 5 % en poids. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la mélatonine ou ses analogues sont utilisés dans une composition qui doit être ingérée, injectée ou de préférence appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, anale, conjonctive). 7. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant à titre d'agent anti-inflammatoire au moins une quantité appropriée de mélatonine ou ses analogues et un véhicule approprié cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un produit susceptible de déclencher un processus inflammatoire. 9. Produit contenant de la mélatonine ou ses analogues et un second produit susceptible de déclencher un processus inflammatoire comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour inhiber le processus inflammatoire susceptible d'être déclenché par le second produit.