Brevet FR2750428A1 — publié le 19980102

Polyamines silylées et utilisation de tels composés. L'invention concerne le domaine pharmaceutique. Les polyamines et tout particulièrement la putrescine (I), la spermidine (II) et la spermine (III) sont présentes dans toutes les cellules. NH2 - (CH2)4 - NH2 (I) NH2 - (CH2)3 - NH - (CH2)4 - NH2 (II) NH2 - (CH2)3 - NH - (CH2)4 - NH - (CH2)3 - NH2 (III) En milieu physiologique, ces composés se présentent sous forme de cations. Bien que ces molécules aient été longtemps considérées comme dénuées de tout rôle physiologique et ne représentant qu'une étape terminale du catabolisme tissulaire, de nombreux travaux scientifiques ont montré que les polyamines issues de la décarboxylation de l'ornithine étaient en fait des molécules biologiquement actives et capables d'intervenir à différents niveaux importants de la vie de la cellule. Ces molécules que l'on trouve non seulement à l'intérieur même des cellules mais également à ltétat circulant dans les liquides biologiques de ltorganisme, tels que le sang sont issues de trois sources principales: - la prolifération cellulaire physiologique (croissance et/ou renouvellement des cellules constitutives de ltorganisme) et tumorale, - l'alimentation, - les bactéries intestinales. Les polyamines intracellulaires ne prQviennent pas simplement d'échanges transmembranaires passifs avec les liquides biologiques de l'organisme mais résultent d'un métabolisme finement régulé et en relation avec le cycle cellulaire. Un accroissement de l'activité de l'enzyme responsable de la voie anabolique intracellulaire principale des polyamines, l'ornithine-décarboxylase (ODC), et donc des concentrations en putrescine, spermidine et spermine est en effet observé en fin de phase G1 et début de phase S, et en début de phase G2 du cycle de réplication cellulaire. L'implication du métabolisme des polyamines dans la réplication cellulaire et donc dans les processus prolifératifs font de ce métabolisme l'une des cibles privilégiées des drogues antiprolifératives, en même temps que la source de nouveaux signaux circulants susceptibles de révéler l'existence d'un processus néoplasique au sein d'un organisme. Il a été constaté que la croissance tumorale s'accompagne en règle générale d'un accroissement très significatif de l'anabolisme intracellulaire des polyamines qui se retrouvent alors en quantité augmentée dans les liquides biologiques. Bien que le rôle exact des polyamines circulantes en tant que paramètres impliqués dans la régulation (ou la dysrégulation) homéostatique de la prolifération cellulaire ne soit pas élucidé, il a été prouvé que les taux érythrocytaires de polyamines pouvaient être considérés et utilisés comme des marqueurs du niveau hyperplasique tumoral (voir "Biological significance of circulating polyamines in oncology" - Moulinoux, J.-Ph, Quemener, V. et Khan, N.A. Cellular and molecular biology - 37(8), 773-783, 1991). Ces travaux ont par ailleurs montré que les polyamines circulantes provenant soit des cellules elles-mêmes, soit du tractus gastro-intestinal (alimentation, bactéries intestinales) participaient au maintien de l'état prolifératif malin. On connaît dans l'état de la technique divers inhibiteurs de l'ornithinedécarboxylase et notamment des inhibiteurs sélectifs irréversibles de cette enzyme tels que ltoc-difluorométhylornithine (o-DFMO) synthétisée par la société Marion Merrell Dow sous la dénomination EflornithineTM. Toutefois, l'administration isolée d'ot-DFMO en l'absence de tout autre traitement à des patients ou à des animaux cancéreux, s'est révélée inefficace vis-à-vis de la progression tumorale maligne, ceci alors même que cet inhibiteur de la synthèse des polyamines, tout en diminuant de manière très significative les taux intracellulaires de putrescine et de spermidine, inhibait totalement la prolifération cellulaire cancéreuse in vitro. L'incapacité de I' a-DFMO à réduire in vivo la prolifération cellulaire maligne est très probablement en relation avec le fait que, dans l'organisme, les cellules cancéreuses restaurent la quantité intracellulaire de polyamines nécessaire au maintien de leur prolifération en captant les polyamines présentes dans le milieu extracellulaire, c'està-dire dans les différents liquides biologiques dont le sang. Cette hypothèse a été confortée par les travaux de Person et al (Cancer Research, 1988, ne48, pp. 4807 à 4811) qui ont montré qu'à la différence de ce que l'on constatait avec des cellules sauvages L1210, des souris inoculées avec des cellules L1210 mutées, rendues incapables de capter les polyamines extracellulaires, répondaient favorablement à un traitement inhibiteur de la biosynthèse de polyamines intracellulaires par l'a-DFMO. Différents travaux ont par ailleurs mis en évidence que, chez l'animal, l'administration conjointe: - d'une alimentation dépourvue de polyamines, - d'a-DFMO, - d'un inhibiteur de la polyamine-oxydase (PAO) supprimant la rétroconversion oxydative de la spermidine et de la spermine en putrescine, et - de néomycine et de métronidazole, entraîne une inhibition quasi-totale de la progression tumorale du carcinome pulmonaire de Lewis 3LL (Seiler N. et al, Cancer Research, 1990, ne50, pp. 5077-5083), du glioblastome humain U251 (Moulinoux J-Ph. et al, Anticancer Research, 1991, nO 11, pp. 175-180), de l'adénocarcinome de la prostate Dunning MAT-LyLu (Moulinoux J-Ph. et al, Journal of Urology, 1991, n" 146, pp. 1408,1412) et du neuroblastome humain neuro 2a (Quemener et al, "Polyamines in the gastro-intestinal tract", Dowling R.H., Fôlsch I.R. et Loyer C Ed., KluwerAcademic Publishers Boston, 1992, pp. 375-385). Il a par ailleurs été également démontré chez l'animal que la déplétion polyamines pouvait considérablement potentialiser les effets antiprolifératifs des drogues antitumorales conventionnelles (méthotrexate, cyclophosphamide, vindesine) tout en allongeant le temps de survie des animaux et pouvait permettre de réduire les quantités de drogues administrées tout en conservant le même effet antitumoral (Quemener V. et al, Anticancer Research n"12, 1992, pp. 1447-1454). La présente invention s'inscrit dans les travaux de recherche ayant pour objet ces polyamines et pour objectif principal le traitement du cancer. Plus précisément, l'objectif de la présente invention est de proposer de nouveaux composés chimiques présentant une analogie de structure avec les polyamines décrites cidessus et susceptibles de favoriser l'auto-destruction des cellules cancéreuses les captant. Encore un objectif de l'invention est de proposer de tels composés biologiquement actifs et présentant une lipophilie accrue et donc une affinité accrue pour les cellules cancéreuses et ayant de plus un comportement métabolique comparable à celui des polyamines naturelles mais incapables de remplir de rôle physiologique de celles-ci. Le premier de ces objectifs est atteint grâce à l'invention qui concerne des polyamines aliphatiques silylées répondant à la formule (I) suivante: R' CNH- (CR2R3),1,--Si (R,RI)-- [(CHR4R5 )m NH]y - R" dans laquelle: R', R", sont identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par : H, les radicaux alkyle en C1 à C3; R, RI, sont identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, propyle, isopropyle, phényle, naphtyle; R2, R3, R4 et Rs sont identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par: H, les radicaux alkyle en C1 à C6 linéaires ou ramifiés, fonctionnalisés ou non, et les radicaux aralkyle en C1 à C6 présentant un radical phényle substitué ou non; x est compris entre 1 et 4; y est compris entre 1 et 4; n est compris entre 1 et 4 et peut varier pour chacun des x motifs [NH(CRIR2)n]; m est compris entre 1 et 4 et peut varier pour chacun des y motifs [(CR4R5)rn NH]; et sels correspondants. L'invention propose donc une série de composés présentant une analogie structurale avec les polyamines, notamment les polyamines naturelles, susceptibles de constituer des composés pouvant franchir la membrane des cellules cancéreuses, et provoquer, de par leur incapacité à remplir le rôle physiologique des polyamines naturelles, l'auto-destruction desdites cellules. Comme il sera exposé ci-après plus en détail, de tels composés peuvent être obtenu par un procédé mettant en oeuvre différents étapes connues dans le domaine de la chimie. Préférentiellement, les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle R et Ri, sont identiques. Préférentiellement, les polyamines selon l'invention, sont des tétramines qui ne présentent qu'un seul groupement silyl et dont la formule répond à la formule générale (I) citée ci-dessus x et y égaux à 2. Egalement préférentiellement, lesdites tétramines, sont symétriques, n et m étant égaux. Avantageusement, les radicaux R et RI sont des radicaux méthyle, les composés selon l'invention constituant alors des polyamines dérivées du diméthylsilane. L'invention concerne tout particulièrement le bis (7 - amino - 4 - azaheptyl ) diméthylsilane (ci-après désigné par le terme "AzhepSi") répondant à la formule suivante: H -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2-- [(CH2)3- NH]2-H ainsi que les sels correspondants. L'invention concerne également une autre tétramine, à savoir le dérivé N-bis (éthyl) de l'AzhepSi cité ci-dessus : le bis ( 7 - éthylamino - 4 - azaheptyl) diméthylsilane (ci-après désigné par le terme "EtAzhepSi") répondant à la formule suivante: CH2CH3 [NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 - CH2CH3 et sels correspondants. Comme il sera expliqué ci-après plus en détail, il a en effet été démontré expérimentalement que tant l'AzhepSi que l'EtAzhepSi présentaient, chez l'animal, une efficacité dans le traitement de différents cancers (tumeurs solides et leucémies). L'invention vise donc également à couvrir l'utilisation des composés selon l'invention pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer et plus particulièrement, un telle utilisation des composés de formule: H -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 -H ou de formule: CH2CH3 -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2- CH2CH3 A ce sujet, on notera que seul l'efficacité de ces deux composés a été prouvée à ce jour mais qu'il est très fortement probable que d'autres molécules répondant à la formule générale (I) mentionnée ci-dessus présenteront également une efficacité dans le cadre du traitement du cancer. Cette efficacité pourra être recherchée par l'homme de l'art par des démarches classiques. Notamment, l'invention concerne l'utilisation de ceux-ci pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des tumeurs solides mais aussi pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des leucémies. Enfin, l'invention couvre également toute composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une polyamine répondant à la formule: H -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 -H ou à la formule: CH2CH3 -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 - CH2CH3 et au moins un inhibiteur de la synthèse endogène des polyamines. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique comprend de plus au moins un antibiotique. Les composés selon la présente invention peuvent être fabriqués selon un procédé mettant en oeuvre différentes étapes connues de l'homme de l'art. Dans ce cadre la synthèse des composés répondant aux formules générales A et B: A: R2Si | (CH2)n-NH-(CH2)m-NHR'|2 ,4HC1 R = alkylg,aryle R' = H, alkyle, aryle, alkyle, et aryle fonctionnels n et m 2 2 R = alkyle, aryle R' = H, alkyle, aryle, alkyle et aryle fonctionnels n, n', m, m' 2 2 peut être réalisée selon le schéma suivant: A:n=m;B: nsm La séquence débute par une hydroboration des doubles liaisons de 2 par le dichloroborane HIC12 généré "in situ" selon la méthode de Matteson (voir Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 2274-2275) . Cette hydroboration génère un bisdichloroborane dont la réaction avec deux moles de l'azoture R'N3 conduit dans un premier temps à un bis-aminodichloroborane avec dégagement d'azote. La méthanolyse de ce dernier conduit au bis-chlorhydrate 3, 2HC1. Cette synthèse est basée sur une stratégie pour l'accès aux polyamines ne contenant pas de silicium telle que décrite par B. Carboni et al. (J. Org. Chem., 1993, 58, 3736-3741). Selon cette méthode on peut accéder à une grande variété de diamines de type 3 symétriques (n = m) ou dissymétriques (n w m). Les silanes symétriques 2 (n = m) sont soit commerciaux, soit facilement accessibles à partir des dichlorosilanes de type R2SiCl2 (dont un grand nombre sont connus) par action d'un organométallique, lithien ou magnésien selon le schéma cidessous: Les silanes dissymétriques 2 (m w n) sont également facilement accessibles à partir des monochlorosilanes déjà fonctionnalisés selon le schéma ci-dessous: Ces méthodes sont décrites dans la littérature (voir J.A. Soderquist et A. Hassner, Journal of Organic Chemistry, 1983 48 1801-1810 ; Ibid, J. Organomet. Chem., 1978, 156, 227 - 233 ; W.J. Richeter, Synthesis, 1982, page 1102). Les bis-chlorhydrates de diamines 3, 2HC1 sont obtenus avec d'excellents degrés de pureté et de bons rendements par cette méthode. Les tétrachlorhydrates de tétramines A (symétriques) et B (dissymétriques) sont obtenus à partir des composés 3, 2HC1. La réaction des chlorhydrates de diamines 3, 2HC1 avec l'azoture de sodium dans le DMSO à 80"C pendant 20 heures conduit aux bis-azotures de type 4 avec de bons rendements après addition de soude aqueuse au milieu réactionnel et épuisement à l'éther. La réduction des fonctions azotures en amine primaire peut être réalisée de deux façons: soit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié à 5 % en milieu acide soit par la triphénylphosphine dans le THF en présence d'eau (comme décrit par N. Kouzi et al, Bull. Soc. Chim. Fr., 1985, pages 815-819) et extraction en milieu aqueux acide. Les composés A et B sont obtenus purs avec de bons rendements. La possibilité d'une utilisation récurrente de la méthodologie est illustrée par l'accès aux hexamines C selon le schéma suivant: Le traitement des bis-azotures de type 4, 2HC1 par deux équivalents d'un o- chloroalkyldichloroboranes préparé par hydroboration de l' o > halogénooléfine correspondante suivi d'une méthanolyse conduit aux tétrachlorhydrates 4, 4HC1. La substitution du chlore par l'azoture de sodium suivie d'une réduction conduisent, comme décrit précédemment pour les polyamines A et B, aux hexachlorhydrates d'hexamines C avec de bons rendements. L'alkylation réductrice des azotures de type 4 par les trialkylboranes conduit aux dérivés N-substitués D selon le schéma ci-dessous: #\NHkùN3 i R"3B excès R NI#NHR n R2Si , 4 HOl MNH,I~N3 toluène, m H3nX11000 4 D Les polyamines N-alkylées ou N-phénylées en position terminale de type D sont obtenues avec de bons rendements. L'invention, ainsi que les différents avantages qu'elle présente seront plus facilement compris grâce à la description qui va suivre de modes de réalisation non limitatifs de celle-ci de l'invention, en référence aux dessins dans lesquels: - la figure 1 représente un graphique montrant l'effet de 1' AzhepSi, ou de 1' AzhepSi + DFMO sur des cellules L1210 (leucémie murine érythrocitaire); - la figure 2 représente un graphique montrant l'évolution de la section des tumeurs chez des souris porteuses du carcinome pulmonaire de Lewis (3LL) traitées par de l'AzhepSi par rapport à des souris également porteuses du carcinome pulmonaire de Lewis mais non traitées; - la figure 3 représente un graphique montrant l'évolution de la section des tumeurs chez des souris porteuses du carcinome pulmonaire de Lewis (3LL) traitées par de l'EtAzhepSi par rapport à des souris également porteuses du carcinome pulmonaire de Lewis mais non traitées - la figure 4 représente un graphique montrant l'effet de traitements AzhepSi et AzhepSi + DFMO + néomycine chez des souris porteuses de la leucémie murine érythrocytaire (L1210). Le bis (7 - amino - 4 -azaheptyl) diméthylsilane ci-après désigné par le terme "AzhepSi") et le bis (7 - éthylamino - 4 - azaheptyl) diméthylsilane (ci-après désigné par le terme "EtAzhepSi") ont été synthétisés selon le schéma réactionnel indiqué ci-dessus. L'efficacité de chacun de ces composés a par la suite été évaluée in vitro et in vivo et a permis de démontrer que l'AzhepSi et l'EtAzhepSi permettent d'inhiber notablement ou même de stopper la prolifération des cellules cancéreuses, ceci tant in vitro (culture cellulaire) qu'in vivo (chez l'animal). Ces résultats sont détaillés ci-après. Essais in vitro Les souches de cellules cancéreuses utilisées pour les essais in vitro, ont été les suivantes: L 1210 (leucémie murine érythrocytaire), MEL-DS 19 (leucémie murine), CHO (ovaire), Mat Ly Lu (prostate), 3LL (carcinome pulmonaire de Lewis), U251 (glioblastome humain / tumeur cérébrale). Les cultures cellulaires ont été effectuées sur un milieu de culture ne présentant aucune activité enzymatique (milieu Ultraculture (marque déposée) commercialisé par la société Bio Whittaker, Gagny, France) supplémenté avec 2 mM de L-glutamine, 100 U/ml de pénicilline et 50 ltg / ml de streptomycine. Les cellules CHO ont été culitvées sur milieu Ultra CHO (marque déposée) commercialisé par la société Bio Whittaker, Gagny, France. Les différentes cellules cancéreuses ont été exposées dans des conditions identiques à l'AzhepSi et à l'EtAzhepSI à raison de concentrations allant de 0,1 à 100 iM pendant 3 jours (ou 2 jours pour les cellules L1210). Chaque expérimentation a été effectuée 3 fois. La croissance cellulaire a été évaluée par l'augmentation de l'activité enzymatique. Cette activité enzymatique a été déterminée par la mesure de la formation de formazan à partir de bromure de 3- (4,5 - diméthyl thiazol - 2 -yl) 2,5 - diphényl - tétrazolium. Les valeurs d'IC50 ont été calculées à partir des données recueillies. Ces valeurs sont indiquées dans le tableau I ci-après. Souche AzhepSi ( M) EtAzhepSi (41) L1210 4 # 1 3 # 1 MEL-DS 19 2,0 f 0,3 1,2 f 0,2 CHO 14 # 1 42 # 2 MatLyLu 6 # 2 8+3 3 3LL 3+ 1 15 4 îs::::: 5 U251 0,38::::: 0,04 3,5 # 0,5 Tableau I Selon ce tableau, on peut constater que les cellules L1210, MEL-DSl9 et MatLyLu montrent à peu près la meme sensibilité à l'encontre de 1'AzhepSi et de l'EtAzhepSi. Les autres souches (3LL, CHO et U251) sont plus sensibles à 1'AzhepSi qu'à l'Et AzhepSi. Parmi les souches étudiées, les cellules U251 (glioblastome humain) montrent la plus grande sensiblité à l'égard de 1'AzhepSi et ces cellules montrent également la plus grande différence de sensiblité entre 1'AzhepSi et 1'EtAzhepSi. Le transport transmembranaire de l'AzhepSi et de l'EtAzhepSi a été montré en exposant dans les mêmes conditions deux souches de cellules (CHO et CHO - MG R) ne différant l'une de l'autre que par la présence d'un sytème de transport transmembranaire des polyamines dans l'une (CHO) alors que l'autre (CHO - MG R) en est dépourvue. Les teneurs en polyamines naturelles (putrescine, spermidine, spermine), en AzhepSi et en Et AzhepSi des cellules ont été évaluées après 24 heures de contact avec l'AzhepSi et l'Et AzhepSi. Le procédé d'extraction de ces polyamines a consisté à extraire les cellules avec de l'acide perchlorique 0,2 N. Les aliquots (200 l) d'acide perchlorique ont été additionnés de 4 volumes de chlorure de dansyl dans de l'acétone (5mg/ml) en présence de carbonate de sodium solide. L'excès de chlorure de dansyl a été évacué par réaction avec la proline. Les dérivés dansylés ont été extraits dans le cyclohexane, évaporés et séchés, et les résidus repris dans 200 l d'acétonitrile. Les aliquots ont ensuite été séparés sur colonne Beckman Ultrasphere ODS 5 m avec un premier éluant constitué d'eau et d'acétonitrile en volumes égaux et un éluent B constitué uniquement d'acétonitrile. La fluorescence des échantillons a ensuite été mesurée Les résultats obtenus (nmoles / 106 cellules) sont montrés dans le tableau 2. Souche et Putrescine Spermidine Spermine AzhepSi ou traitement (Spd) (Spm) Et AzhepSi CHO-MGR 0,16 #0,07 2,31 +0,07 2,5 + 0,1 1 0 0 M M 0,10 #0,05 2,3#0,2 2,8 +0,2 0,22 +0,02 AzhepSi 100 M 0,11 #0,05 2,3 +0,1 2,6 #0,2 0,19 +0,04 EtAzhepSi CHO 0,014+0,001 1,60 +0,04 2,42 +0,07 2 5 CL M 0,0023 0,90 +0,08 2,0 i 2,9 #0,3 AzhepSi +0,0006 1 2 5 R M 0,013 1,30 #0,04 2,10:::::0,03 1,08 +0,05 EtAzhepSi +0,002 Tableau 2 Ce tableau montre clairement que la pénétration intracellulaire de l'AzhepSi et de l'EtAzhepSi s'effectue en grande partie par l'intermédiaire du sytème de transport transmembranaire des polyamines. En effet, comme le montre les résultats du tableau 2, la concentration intracellulaire dans les cellules CHO (pourvues du système de transport transmembranaire des polyamines) est plus importante que la concentration intracellulaire dans les cellules CHO- MGR (dépourvues du système de transport transmembranaire des polyamines). Comme déjà mentionné dans la première partie de la présente description, on sait que l'inhibition de la synthèse endogène des polyamines dans les cellules cancéreuses, provoquée par l'administration d'un inhibiteur de cette synthèse endogène tel que la DFMO, induit un accroissement de la captation de polyamines exogènes par ces cellules. Par ailleurs, la présente invention a démontré que l'AzhepSi et l'EtAZhepSi utilisent le système de transport transmembranaire des polyamines pour pénétrer dans les cellules malignes et sont donc aptes à se substituer aux polyamines exogènes mentionnées cidessus. Une autre série d'essais in vitro a donc été effectuée dans le cadre de la présente invention et a consisté à traiter des cultures de cellules L1210 (leucémie murine érythrocytaire) à la fois avec de la DFMO (5 mM) et de l'AzhepSi à raison de 6,25 ou 25 RM. Les résultats obtenus sont synthétisés à la figure 1 et montrent que, utilisé à des concentrations insuffisantes pour inhiber la croissance des cellules L1210, l'AzhepSi permet, en association avec la DFMO de totalement inhiber la prolifération cellulaire cancéreuse. Cette figure montre en effet qu'à une concentration de 6,25 !1M, 1'AzhepSi seul ne permet pas d'inhiber la prolifération des cellules malignes(voir courbe avec points noirs) tandis qu' à la même concentration avec la DFMO, il permet une inhibition totale de cette prolifération (voir courbe avec points blancs). Par ailleurs, cette courbe permet également de constater que si 1'AzhepSi à une concentration de 25 pLM permet déjà d'obtenir une inhibition de la prolifération des cellules L1210 (voir courbe avec triangles noirs), cette inhibition est encore plus marquée avec une administration conjointe de DFMO (voir courbe avec triangles blancs) Essais in vivo Dans une première série d'essais, on a traité un groupe de souris porteuses du carcinome pulmonaire de Lewis (3LL) avec de l'AzhepSi à raison de 25 mol / kg /jour (correspondant à 10,85 mg/kg /jour) administrés par voie intrapéritonéale, en référence à un groupe de contrôle subissant une injection journalière d'eau physiologique (0,1 ml I 10 g de poids). Les surfaces des sections des tumeurs ont été mesurées du 7 ème au 17ème jour après l'injection des cellules cancéreuses. Les résultats obtenus sont montrés à la figure 2. Selon cette figure, on peut voir que l'injection d'AzhepSi a permis d'obtenir une diminution de plus de 60 % de la croissance tumorale. En effet, au bout de 17 jours de traitement, la surface moyenne des tumeurs chez les animaux faisant partie du groupe de contôle était en moyenne de 50 mm2 environ (voir courbe avec points noirs) tandis que cette surface n'était en moyenne que d'à peine 20 mm2 chez les souris traités à l'AzhepSi. On notera que ce traitement ne s'est pas accompagné d'un amaigrissement significatif des souris traitées. Dans une deuxième série d'essais on a reproduit les expériences effectuées dans la première série d'essais en remplaçant 1'AzhepSi par l'EtAzhepSi. Les résultats obtenus sont montrés à la figure 3. Selon cette figure, on peut voir que l'injection d'EtAzhepSi a également permis d'obtenir une diminution de plus de 60 % de la croissance tumorale. Dans une troisième série d'essais, on a également évalué l'efficacité d'un traitement combinant l'administration concomitante d'AzhepSi avec de la DFMO et de la néomycine, sur des souris porteuses, non pas de tumeurs solides mais de cellules responsables de la leucémie érythrocytaire (cellules L1210). Les doses d'Azhepsi, de DFMO et de néomycine aministrées ont été les suivantes. Lot n" 1 (contrôle): injection journalière d'eau physiologique (0,1 ml / 10g de poids); Lot n02: injection journalière intrapéritonéale de 25 Rmol / kg d'AzhepSi (10,85 mg/kg); Lot n 3: injection journalière d'eau physiologique (0,1 ml / 10g de poids) plus 2 % de DFMO et 0,2 % de néomycine dans l'eau de boisson; Lot nO 4: injection journalière intrapéritonéale de 25 limol / kg d'AzhepSi (10,85 mg / kg) plus 2 % de DFMO et 0,2 % de néomycine dans l'eau de boisson; Le nombre d'animaux survivants a été relevé tous les jours pendant 32 jours après l'injection des cellules cancéreuses. Les résultats obtenus sont montrés à la figure 4. Cette figure permet de constater que les taux de survie des animaux traités avec 1'Azhepsi, de la DFMO et de la néomycine(courbe avec hexagones noirs) étaient grandement améliorés par rapport à celui des animaux du lot nO 1 non traités (courbe avec points blancs) qui avaient tous disparu après 17 jours ou ceux du lot nO 2 traités seulement avec de l'AzhepSi (courbe avec points noirs) ou encore ceux du lot nO 3 traités avec de la DFMO et de la néomycine (courbe avec hexagones blancs). 30 % des animaux ayant subi un traitement avec de l'Azhepsi, de la DFMO et de la néomycine (courbe avec hexagones noirs) ont survécus. On notera que, tant dans le cas du carcinome pulmonaire de Lewis ou de la leucémie L1210, l'administration isolée d'Azhepsi ou d'EtAzhepsi ne s'est pas accompagnée d'amaigrissement des animaux. Il en a été de même pour le poids de leur foie et de leurs reins. L'administration d'AzhepSi ou d'EtAzhepSi n'a pas non plus entraîné d'effets secondaires toxiques. Les exemples de réalisation de l'invention ici décrits n'ont pas pour objet de réduire la portée de l'invention. A ce sujet, on soulignera que d'autres composés que l'AzephSi et l'EtazphSi répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus sont suscpetibles de montrer une efficacité à l'encontre de la prolifération des cellules cancéreuses. REVENDICATIONS 1. Polyamine aliphatique silylée répondant à la formule (I) suivante: R' [NH(CR2R3)n]xSi (R,RI)-- [(CHR4R5 )m NH]y - R" dans laquelle: R', R", sont identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par : H, les radicaux alkyle en C1 à C3; R, RI, sont identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicuax méthyle, propyle, isopropyle, phényle, naphtyle; R2, R3, R4 et Rs sont identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par: H, les radicaux alkyle en C1 à C6 linéaires ou ramifiés, fonctionnalisés ou non, et les radicaux aralkyle en C1 à C6 présentant un radical phényle substitué ou non; x est compris entre 1 et 4 ; y est compris entre 1 et 4; n est compris entre 1 et 4 et peut varier pour chacun des x motifs [NH-(CRlR2 )n]; m est compris entre 1 et 4 et peut varier pour chacun des y motifs [(CR4R5)rn NH]; et sels correspondants. 2. Polyamine selon la revendication 1 caractériséee en ce en ce qu'elle répond à la formule (I) dans laquelle: R et Ri, sont identiques. 3. Polyamine selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (I) dans laquelle: x et y sont égaux à 2 4. Polyamine selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (I) dans laquelle n et m sont égaux. 5. Polyamine selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisée en ce que les radicaux R et Ri sont des radicaux méthyle. 6. Polyamine selon les revendications 3, 4 et 5 caractériseé en ce qu'elle répond à la formule: H [NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 -H et sels correspondants. 7. Polyamine selon les revendications 3, 4 et 5 caractérisée en ce qu'elle répond à la formule: CH3CH2 -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 - CH2CH3 et sels correspondants. 8. Utilisation d'une polyamine selon l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. 9. Utilisation d'une polyamine selon la revendication 6 répondant à la formule: H -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3)2- [(CH2)3- NH]2 -H pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. 10. Utilisation d'une polyamine selon la revendication 7 répondant à la formule: CH2CH3 -[NH-(CH2)3]2-Si (CH3,CH3)- [(CH2)3- NH]2- CH2CH3 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est comprend au moins une polyamine répondant à la formule: H [NH-(CH2)3]2-Si (CH3,CH3)- [(CH2)3- NH]2 -H ou à la formule: CH2CH3 -[NH-(CH2)3] 2-Si (CH3,CH3)- [(CH2)3- NH]2 - CH2CH3 et au moins un inhibiteur de la synthèse endogène des polyamines. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 1 caractérisée en ce qu'elle comprend de plus au moins un antibiotique.