Brevet FR2742151A1 — publié le 19970613

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de bicycles mono ou dicétoniques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire et les nouveaux composés obtenus. Elle se rapporte plus particulièrement aux dérivés de naphtalène 1,4-diones et leurs analogues mono ou poly-hétérocycliques et comprend également des dérivés dicétoniques de type indolique et des composés de type oxo-benzopyrane. L'invention concerne l'application thérapeutique de tous ces composés. Il est décrit dans les documents J. Arn. Chem. Soc., 72, 48047, 1950, par J.C. Calandra, E.C. Adams Jr. et Yakugaku Zasshi, 83, 440-444, 1963, par M. Akatsuka, la description de la préparation de dérivés aminés à partir du 2,3-dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène en pré- sence d'une amine. Le document Acad. Rep. Populare Romine, Studii Cercetari Chim. 9, 315-330, 1961, par I. Oeriu décrit l'activité tuberculostatique de 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalènes substitués en position 2, de même, l'article Zhur. Obshchei Khim, 27, 1029-1041, 1957. I.F. par Vladimirtsev, A.G. Stromberg fait une étude polarographique de dérivés 2-aminés du 3-(C1 ou OH ou acétamido)-1,4dihydro-1,4-dioxo-naphtalène. De plus l'activité antimalariale de dérivés 3-aminés du 2-chloro-1,4-dihydro1,4-dioxo-naphtalène est rapportée dans le document J. Med. Chem., 12(1), 181-182, 1969, par B. Prescott. Il est aussi fait mention d'une activité antifongique de composés de type 1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène avec comme substituant en 3 : H, Cl, Alcoxy, PhO, MeS et en 2 : amino, anilino et acylamino dans Pestic. Sci., 16(1), 23-32, 1985 par N.G. Clark. Enfin des dérivés du 1,4-dihydro1,4-dioxo-naphtalène et de la 5,8-dihydro-5,8-dioxo quinoline sont testés comme herbicide dans les brevets japonais 76/09,807 (Cl.A014N9/20), 30 mars 1976 et demande de brevet 71/19,410, 31 Mars 1971 ; 9pp, par Y. Toshijiro, K. Hideo, O.Hide. La synthèse de dérivés de la 5,8-dihydro-5;8-dioxoquinoline est décrite dans les documents J. Chem. Soc., 570-574, (1954) par V. Petrow, B. Sturgeon, Ann. 624, 108-119 (1959) par C. W. Schellhammer, S. Petersen, le brevet GB 2,127,814 et la demande de brevet US 430 895 du 30 Septembre 1982 par J.H. Fleisch, W.S. Marshall, G.J. Cullinan. La synthèse de la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline est indiquée dans le brevet GB 2,127,813 et la demande de brevet US 429 589 du 30 Septembre 1982 par J.H. Fleisch, W.S. Marshall, G.J. Cullinan. La synthèse de la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline est indiquée dans le brevet japonais Kagaku ZASSHI, 76, 311-318, (1955) PAR J. Adachi, d'autres dérivés ayant été décrits dans le brevet GB 2,127,815 et dans la demande de brevet US 430 896 du 30 Septembre 1982 par J.H. Fleisch, W.S. Marshall, G.J. Cullinan. La synthèse de la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinazoline en deux étapes à partir de la 5,8-dihydro-5,8diméthoxyquinazoline est indiquée dans l'article J. Med. Chem. 13(1), 161-162 (1970) par G. Malesani, F. Marcolin, G. Rodighiero. Le document J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (2), 211216 (1993) par J. Parrick, R. Ragunathan décrit la synthèse de la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-phtalazine à partir de la phtalazine. L'article J. Chem. Soc. 1971-1975(1951) par J.S. Morley fait état de la synthèse de la 5- et 8-aminocinnoline en deux étapes à partir de la cinnoline monochlorhydratée. L'article Rev. Fr. Gras, 39(1-2), 9-13 (1992) par L. Latxague, C. Gardrat décrit la formation de la 5anilinoindole-4,7-dione par réaction de l'aniline avec le produit de dégradation à l'air du 4-hydroxyindole. Les dérivés bicycliques mono ou bicétoniques et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique selon la présente invention répondent à la formule générale dans laquelle X1, X2, X3, X4 sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote, et où n prend comme valeur soit 0 soit 1, A est choisi parmi un atome d'oxygène, ou un groupement carbonyle, R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, un cycle aromatique, substitué ou non, ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitué ou non, un cycle saturé ayant ou non un ou plusieurs hétéroatomes, substitués ou non par une chaîne alkyle, une chaine ayant de un à quatre atomes, composée d'azote substitué ou non, de groupement carbonyle, terminée ou non par un cycle aromatique substitué ou non, ou hétéroaromatique substiué ou non ayant un ou plusieurs hétéroatomes ou non, R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un dérivé oxygéné substitué ou non, un radical alkyle en C1 à C5, un radical azoté substitué par deux groupements qui sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C5 incorporant ou non un groupement carbonyle, ou un cycle aromatique, R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5, un dérivé oxygéné substitué ou non. La présente invention concerne également les produits nouveaux ci-après le 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-fluorophényl)amino- carbonylamino]-naphtalène le 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-fluorophényl)carbonylhydrazino]-naphtalène ; le chlorhydrate de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4pyridyl) carbonylhydrazino]-naphtalène; le sulfate de 2-amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3méthyl-naphtalène le 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(4-fluorophénylamino)-3- méthyl-naphtalène ; le sulfate de 3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[1-(4méthylpipérazino)]-naphtalène ; le 1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-hydroxy-2- (4-pyridyl- amino) -naphtalène le 3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(3-chloro-2pyridylamino)-naphtalène ; le 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(4-fluorophénylamino)-5- hydroxy-naphtalène le sulfate de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylaminoquinoline la 6-bromo-5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino- quinoline ; la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-isoquinoline ; le sulfate de 5,8-dihydro-(5,8-dioxo-7-phénylaminoisoquinoline la 7- (4-fluorophénylamino) -5, 8-dihydro-5,8-dioxo- isoquinoline la 6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-iso quinoline la 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6- (4-fluorophénylamino) - quinoxaline la 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline ; la 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino-quinazoline ; la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-phtalazine ; le 4,7-dihydro-4,7-dioxo-5-(2-fluorophénylamino)-lH- indole le 4H-4-oxo-3-phénylamino-benzopyrane le 3-(4-fluorophénylamino)-4H-4-oxo-benzopyrane ; la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-(phénylamino)-cinnoline ; la 5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-(phénylamino)-cinnoline. L'invention se rapporte aussi à l'utilisation des dérivés bicycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale (I) ci-dessus pour l'obtention d'un médicament destiné - au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique - au traitement de la migraine - au traitement des pathologies hémorroïdaires ; - au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires - au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques. De façon spécifique les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) illustrée ciaprès où : X1 = atome de C, atome d'N X2 = atome de C, atome d'N, NH X3 = atome de C, atome d'N X4 = atome de C, atome d'N A = C=O (groupement carbonyle), atome d'O n = 0 ou 1 R1 = H R3 = -H, -CH3, -OH, -Cl, -NH2, -NH-CH3, -Br, R4 = -H, -OH, -CH3. La présente invention concerne également les sels des composés salifiables de formule I. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après Les exemples indiqués par un chiffre correspondent à de nouveaux composés tandis que les exemples comprennant une lettre ou plusieurs lettres correspondent à des composés connus. Dans tous les exemples les analyses sont réalisées comme indiqué ci-après - Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil de type Banc de Kofler LEICA REICHERT modèle WME. - Chromatographies sur couche mince : Elles ont été obtenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence Ut254 de 0,25 mm d'épaisseur de type MA CHEREY-NAGEL (Référence 805 023) . Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé. - Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectromètre de type AEI MS-50. Le mode d'ionisation est indiqué pour chaque analyse. - Spectres RMN : Les spectres de RMN du 1H et du 13C ont été réalisés soit sur un spectromètre de type JEOL respectivement à 270 MHz et à 68 MHz, soit sur un spectromètre de type BRUCKER respectivement à 400 MHz et à 100 MHz. Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse. - Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectromètre de type NICOLET 205 FT6IR. Ils sont effectués à 1 (m/m) en dispersion dans le KBr. Exemple 1 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-fluorophényl)amino- carbonyl ami nol -naph tai ène A 1,73 g (10 mmoles) de 2-amino-1,4-dihydro-1,4dioxo-naphtalène en solution dans 70 ml de toluène anhydre on ajoute à température ambiante 2.0 ml de triéthylamine. Après 10 minutes sous agitation à 70 C on ajoute 1.2 ml (10 mmoles) de 4-fluorophénylisocyanate. Après 20 heures de reflux le précipité jaune formé est filtré sur verre fritté et recristallisé dans l'éthanol puis dans un mélange méthanol/diméthylformamide pour fournir 1,40 g de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-fluorophényl)aminocarbonylamino]-naphtalène sous forme de cristaux jaunes. Rdt : 45E F : > 2600C Rf : 0.66 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 310 (M+) RMN du 1H(DMSO d; : S (ppm) 9.88 (ls, 1H,NH) 9.18 (ls, 1H, NH) 8.06, 7.97 (2d, 2H, H-5, H-8, JH7-H8, JH5-H6=7.02Hz, JH7-H8, JH5-H6=7.33Hz 7.85 (m,2H, H-6, H-7) 7.49 (m, 3H, H-3, H-2', H-6') 7.17 (m, 2H, H-3 ', H-5') RMN du 13C(DMSo ds) : 8 (ppm) 185.52 (1C, C=O) 182.55 (1C, C=O) 162.16 (1C, C-4') 156.62 (1C, C-1') 153.25 (1C, NHC=O) 142.62 (1C, C-2) 135.93 (1C, C-6) 133.25 (1C, C-7) 132.40, 130.07 (2C, C-4a, C-8a) 126.26, 125.42 (2C, C-2', C-6') 120.01 (2C, C-5, C-8) 115.65, 115.31 (2C, C- 3', C-5') 112.15 (1C, C-3) IR (Kbr) : v (cm-1) 3300, 3280 (NH) ; 1722, 1688 (C=O) Exemple 2 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2 -r (4-fluorophényl)carbonyl- hydrazino]-naphtalène A 4,29 g (24.63 mmoles) de 2-amino-1,4-dihydro-l,4- dioxo-2-hydroxy-naphtalène en solution dans 100 ml d'un mélange (4/1) acide acétique/eau, on ajoute à température ambiante 3,79g (24,63 mmoles) de 4-fluorophénylhydrazide. Après 1,5 heures de reflux et complet refroidissement le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé 3 fois avec 100 ml d'eau, séché et recristallisé dans un mélange toluène/éthanol pour fournir 3,00 g de 1,4-dihydro-1,4dioxo-2-[(4-fluorophényl) carbonylhydrazino]-naphtalène sous forme de cristaux rouges. Rdt : 39% F : 2500C (dec) Rf : 0.70 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 310 (M+) RMN du 1H(DMSO d6) : 6 (ppm) 10.84 (ls, 1H,NH) 9.56 (ls, 1H, NH) 7.70 (m, 8H, H-2', H-3', H-5', H-6', H-5, H-6, H-7, H-8) 5.80 (s, 1H, H-3) RMN du 13C(DMSo d6) : 6 (ppm) 182.24 (1C, C=O) 181.02 (1C, C=O) 166.28 (1C, C-4') 164.44 (1C, NHC=O) 162.61 (1C, C-1') 148.51 (1C, C-2) 134.95, 132.67 (2C, C-6, C-7) 131.90, 128.63 (2C, C-4a, C-8a) 130.45 (2C, C-5, C-8) 125.47 (2C, C- 2', C-6') 115.84, 115.51 (2C, C-3', C-5') 101.86 (1C, C-3) IR (Kbr) : v (cm-1) 3334, 3279 (NH) ; 1691, 1674 (C=O) Exemple 3 Chlorhydrate de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-pyridyl)carbonylhydrazinol-naphtalène A 1,79 mg (0,61 mmoles) de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2 [(4-pyridyl) carbonylhydrazino]-naphtalène en solution dans 10 ml de chloroforme, on ajoute à 0 C 598 l d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, 1,02 N. Après deux heures à cette température le précipité formé est filtré sur verre fritté et rincé à l'éther. On obtient ainsi 200 mg de chlorhydrate de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4- pyridyl) carbonylhydrazino]-naphtalène sous forme de cristaux roux. Rdt : 100% F : 2600C Rf : 0.45 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10) RMN du 1H(DMSO d6) : 6 (ppm) 11.36 (ls, 1H,NH) 9.02 (ls, 1H, NH) 8.99 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'=4.88Hz) 8.13 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-H3'= JH5'-H6'=4.88Hz) 7.84 (m, 4H, H-5, H-6, H-7, H-8) 7.70 (ls, 1H, NH+) 5.85 (s, 1H, H-3) RMN du 13C(DMSO d6) : # (ppm) 182.21 (1C, C=O) 180.91 (1C, C=O) 162.99 (1C, NHC=O) 148.12 (1C, C-2) 147.43 (2C, C-2', C-6') 142.36 (1C, C-1') 135.07, 30.51 (2C, C-4a, C-8a) 132.82, 132.43 (2C, C-6, C-7 > 125.94, 125.48 (2C, C-5, C-8) 123.10 (2C, C-3', C-5') 102.17 (1C, C-3) IR (Kbr) : v (cm-l) 3184 (NH) ; 1686, 1616 (C=O) Exemple 4 Sulfate de 2-Amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-méthylnaphtalène A 500 mg (2,.67 mmoles) de 2-amino-1,4-dihydro-1,4dioxo-3-méthyl-naphtalène en solution dans 5 ml de méthanol on ajoute à froid 142 L (2,67 mmoles) d'acide sulfurique. Après 30 minutes à 60 C et évaporation partielle du solvant le précipité rouge formé est filtré sur verre fritté, lavé trois fois avec de l'éther pour fournir 760 mg de sulfate de 2-amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-méthylnaphtalène, sous forme de cristaux rouges. Rdt : 100 % F : > 2600C Rf : 0.34 (CH2Cl2/Heptane, 80/20) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 7.92 (m, 2H, H-5, H-8) 7.70 (m, 2H, H-6, H-7) 6.77 (ls, 3H, NH3+) 1.91 (s, 1H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 8 (ppm) 181.51 (2C, C=O) 147.11 (1C, C-2) 134.59, 132.23 (2C, C-6, C-7 > 133.18, 130.40 (2C, C-4a, C-8a) 125.59 (2C, C-5, C-8) 110.57 (1C, C-3) 9.81 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cml) 3480 à 2800 (NH3+) ; 1690, 1615 (C=O) Exemple 5 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-(4-fluorophénylamino)-3méthyl -naphtalène A 10 g (58 mmoles) de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2méthyl-naphtalène en solution dans 100 ml d'éthanol on ajoute à 60 C 40 ml d'acide acétique, puis 50 ml (550 mmoles) de 4-fluoroaniline. Après une nuit à température ambiante le précipité rouge obtenu est filtré sur verre fritté, rincé à l'éther et recristallisé dans un mélange dichlorométhane/éthanol pour fournir 6 g de 1,4-dihydro1,4-dioXo-2-(4-fluorophénylamino)-3-méthyl-naphtalène sous forme de cristaux rouges. Rdt : 37 % F : 1730C Rf : 0.47 (CH2Cl2/Heptane, 88/12) SM (I.E.) : m/z 281 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 8.68 (ls, 1H, NH) 7.97 (m, 2H, H-5, H-8) 7.78 (m, 2H, H-6, H-7) 7.10 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 1.61 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 183.37 (1C, C=O) 181.82 (1C, C=O) 159.80 (1C, C-4') 156.27 (1C, C-1') 143.42 (1C, C-2) 137.12, 130.42 (2C, C-4a, C-8a) 132.63, 132.50 (2C, C-6, C-7) 125.68, 125.46 (2C, C-2', C-6') 123.77, 123.65 (2C, C-5, C-8) 117.98 (1C, C-3) 115.12, 114.78 (2C, C-3', C-5') 13.42 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3256 (NH) ; 1665, 1627 (C=O) Exemple 6 Sulfate de 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[1-(4méthylpipérazino)]-naphtalène A 500 mg (1,72 mmoles) de 3-chloro-1,4-dihydro-1,4dioxo-2-[1- (4-méthylpiperazino) ]-naphtalène en solution dans 25 ml d'éther on ajoute à 0 C 17,2 ml d'une solution d'acide sulfurique (0,1 M) dans l'éther. Après 5 minutes à température ambiante, il se forme un précipité orange qui est filtré sur verre fritté et rincé à l'éther. On obtient ainsi 668 mg de sulfate de 3-chloro-1,4-dihydro1,4-dioxo-2-(1-(4-méthylpipérazino)]-naphtalène, sous forme de cristaux orange. Rdt : 80 % F : 2070C Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 94/6) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 7.99 (m, 2H, H-5, H-8) 7.83 (m, 2H, H-6, H-7) 3.72 (m, 4H, 2xH-2', 2xH-6') 3.33 (m, 4H, 2xH-3', 2xH-5') 2.88 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.02 (1C, C=O) 177.73 (1C, C=0) 150.06 (1C, C-2) 134.60, 134.06 (2C, C-6, C-7) 131.52, 130.96 (2C, C-4a, C-8a) 127.00, 126.18 (2C, C-5, C-8) 123.71 (1C, C-3) 53.48, 47.74 (4C, C-2', C-6', C-3', C-5') 42.68 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3434 (NH+) ; 2880, 2588 (CH2, CH2) ; 1610, 1660 (C=O) Exemple 7 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-3-hydroxy-2-(4-pyridylamino)- naphtalène A 4,57 g (20.12 mmoles) de 2,3-dichloro-1,4-dihydro1,4-dioxo-naphtalène en solution dans 250 ml d'éthanol on ajoute à chaud 0,94 g (11,49 mmoles) de 4-aminopyridine. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures. Le précipité orangé formé au cours de la réaction est filtré à chaud sur verre fritté et purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane éluant : dichlorométhane/heptane, 90/10 puis dichlorométhane/méthanol, 95/5) . Le produit ainsi obtenu est recristallisé après décoloration dans le méthanol pour fournir 3,40 g de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-hydroxy-2-(4- pyridylamino)-naphtalène sous forme de cristaux rouges. Rdt : 64 % F : > 2600C Rf : 0.22 (Acétate d'éthyle/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 266 (M+.) RMN du 1H DMSO d6) : 6 (ppm) 7.98 (m, 6H, H-5, H-8, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.70 (2m, 2H, H-6, H-7) 6.82 (ls, 2H, NH, OH) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 184.54, 172.67 (2C, C=O) 165.72 (1C, C-3) 158.11 (1C, C-2) 146.07 (2C, C-2', C-6') 136.40 (1C, Cquat) 134.08, 131.08 (2C, C-6, C-7) 125.63, 125.43 (2C, C-5, C-8) 125.59 (1C, Cquat) 108.23 (2C, C-3', C-5') IR (KBr) : p (cm ) 3330, 3200 (NH, OH); 1685, 1658 (C=O) Exemple 8 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(3-chloro-2pyridylamino) -naphtalène A une solution refroidie à 0 C de 234 mg (5,83 mmoles) d'hydrure de sodium dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 500 mg (3,89 mmoles) de 2-amino-3-chloro-pyridine dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 2 heures d' agitation à 100C on ajoute un mélange de 885 mg (3,89 mmoles) de 2, 3-dichloro-1,4-dihydro-l, 4-dioxo-naphtalène dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 3 heures d'agita- tion, la température est montée à 200C. Le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée puis neutralisé par de l'acide chlorhydrique. Le produit organique est extrait par le dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. On obtient 730 mg d'un solide marron qui est purifié par colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane) pour fournir 380 mg de 3-chloro-1,4dihydro-1,4-dioxo-2- (3-chloro-2-pyridylamino) -naphtalène sous forme de cristaux orange. Rdt : 30.6 % F : 170.7 C Rf : 0.26 (CH2C12) RMN du 1H (CDCl3) : d (ppm) 8.21 (m, 2H, H-5, H-8) 8.11 (dd, 1H, H-6', JH6'-H5'=7.5Hz, JH6'H-4'=1.0Hz) 7.75 (m, 3H, H-6, H-7, H-4') 7.58 (ls, 1H, NH) 7.00 (m, 1H, H-5') RMN du 13C (CDC13) : d (ppm) 179.76, 176.45 (2C, C-1, C-4) 148.38 (1C, C-2) 145.87 (1C, C-6') 141.76 (1C, C-2') 137.71 (1C, C-4') 134.66, 133.54 (2C, C-7, C-6) 131.95, 130.53 (2C, C-4a,C-8a) 127.20, 127.05 (2C, C-8, C-5) 126.63 (1C, C-3) 121.72 (C1C, -3') 119.79 (1C, C-5') IR (KBr) : (cm-1) 3339 (NH) ; 1668 (C=O) Exemple 9 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-(4-fluorophénylamino)-5hydroxy-naphtalène A 2,00 g (11,49 mmoles) de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5- hydroxy-naphtalène en solution dans 250 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 1,16 ml (11,49 mmoles) de 4-fluoroaniline et 2,14 g (5,70 mmoles) de chlorure de cérium heptahydraté. Le mélange réactionnel qui prend rapidement une coloration noire est maintenu au reflux pendant 4 heures. Le précipité formé au cours de la réaction est filtré sur verre fritté et le filtrat qui contient le produit est évaporé à sec, dissous par 1000 ml d'acétate d'éthyle et lavé deux fois à l'eau et trois fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. La poudre rouge obtenue est purifiée sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant : dichlorométhane/heptane, 80/20). Le produit rouge ainsi obtenu est recristallisé après décoloration dans du dichlorométhane pour fournir 1,50 g de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2- (4-fluorophénylamino) 5-hydroxy-naphtalène sous forme de cristaux rouges fon cés. Rdt : 46 % F : 2440C Rf : 0.58 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 283 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 11.50 (ls, 1H, OH) 9.40 (ls, 1H, NH) 7.73 (m, 1H, H-7) 7.30 (m, 6H, H-6, H-8, H-2', H-3', H-5', H-6') 5.93 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 185.62, 182.05 (2C, C=O) 160.48 (2C, C-4', C-5) 146.86 (1C, C-2) 137.77 (1C, C-7) 134.45 (1C, C-1') 133.16 (1C, C-8a) 126.49, 126.37 (2C, C-2', C-6') 122.51 (1C, C-6) 117.82 (1C, C-8) 116.51, 116.17 (2C, C-3', C-5') 114.51 (1C, C-4a) 102.14 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3220 (NH, OH) ; 1640, 1610 (C=O) Exemple 10 Sulfate de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylaminoquinoline A 200 mg (0,8 mmoles) de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6- phénylamino-quinoline en solution dans 5 ml d'éthanol on ajoute à 0 C, 42 l d'acide sulfurique. Après une heure d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés à sec pour fournir après rinçage à l'éther 264 mg de sulfate de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino- quinoline, sous forme de cristaux marrons foncés. Rdt : 95 % F : dégradation Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.46 (s, 1H, NH) 9.02 (ls, 1H, H-2) 8.51 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.94Hz) 7.87 (m, 1H, H-3) 7.44 (m, 5H, H-2', H-3', H-5', H-6', NH+) 7.25 (m, 1H, H-4') 6.21 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.20 (2C, C=O) 153.74 (1C, C-2) 145.99 (2C, Cquat) 137.75 (1C, C quat) 134.76 (1C, C-4) 129.26 (2C, C-3', C-5') 127.05 (1C, C quat) 125.39 (2C, C-3, C-4') 123.70 (2C, C-2', C-6') 102.72 (1C, C-7) IR (KBr) : p 3360 (NH) ; 3000 (NH+) ; 1680, 1625 (C=O) Exemple 11 6-Bromo-5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylaminoguinoline A 3,680 g (12 mmoles) de 6,7-dibromo-5,8-dihydro- 5,8-dioxo-quinoline en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois 1,10 ml (12 mmoles) d'aniline. Après 30 minutes de réaction à température ambiante, l'éthanol est évaporé à sec et le résidu solide est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 100/0 à 99,6/0,4) pour four nir, sous forme de cristaux rouges, 1,875 g de 7-bromo5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-quinoline et 0,099 g de 6-Bromo-5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-quinoline. Rdt global : 50 % F : 2240C Rf : 0.61 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 328, 330 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.45 (ls, 1H, NH) 8.96 (d, 1H, H-2, JH2 H3=4.58Hz) 8.37 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.94Hz) 7.83 (m, 1H, H-3) 7.31 (m, 2H, H-2', H-6') 7.15 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 184.71, 172.30 (2C, C=O) 150.31 (1C, C-2) 143.58 (2C, Cquat) 136.50 (1C, Cquat) 131.25 (1C, C-4) 125.50 (1C, C-3) 125.03 (2C, C-3', C-5') 124.50 (1C, Cquat) 121.57 (1c, C-4') 121.28 (2C, C-2', C-6') 103.50 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-l) 3405 (NH) ; 1705 (C=O) Exemple 12 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-isoquinoline A 1,70g (10,69 mmoles) de 5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline en solution dans 200 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 976 l (10,69 mmoles) d'aniline et 1,99 g de chlorure de cérium heptahydraté. Le mélange réactionnel qui prend une coloration rouge intense est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. L'éthanol est évaporé et le résidu solide est partiellement purifié sur une colonne flash (support silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 99/1) de manière à éliminer les sels de cérium. Le mélange des deux isomères est ensuite passé sur une colonne H.P.L.C. préparative (support : silice i éluant : dichlorométhane/heptane/alcool isopropylique, 95/4,5/0, .5) de manière à réaliser une bonne séparation. On isole ainsi 900 mg du 5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-isoquinoline et 250 mg 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-isoquinoline. Rdt : 9,35 % F : 150 C Rf : 0.40 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 250 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : # (ppm) 9.53 (ls, 1H, NH) 9.20 (d, 1H, H-1, JH1-H3=5.80Hz) 9.06 (d, 1H, H-3, JH3-H4=5.19Hz) 7.81 (m, 1H, H-4) 7.45 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.26 (m, 1H, H-4') 6.15 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 182.53 (1C, C=0) 181.95 (1C, C=0) 154.30 (1C, C-3) 146.95 (1C, C-1) 145.39 (1C, Cquat) 137.50, 138.62 (2C, Cquat) 129.37 (2C, C-3', C-5') 125.51 (1C, C-4') 124.60 (1C, Cquat) 123.85 (2C, C-2', C-6') 118.86 (1C, C-4) 101.98 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm-l) 3271, 2924 (NH) ; 1686, 1620 (C=O) Exemple 13 Sulfate de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylaminoisoquinoline A 306 mg (1,22 mmoles) de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-7- phénylamino-isoquinoline en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, 68 l d'acide sulfurique. Après une heure d'agitation à température ambiante le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite pour fournir 424 mg de sulfate de S,8-dihydro-S,8-dioxo-7- phénylamino-isoquinoline, sous forme de cristaux rouges foncés. Rdt : 100 % F : 2400C Rf : 0.51 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) RMN du 1H (DMSO 123.94 (2C, C-2', C-6') 118.54 (1C, C-4) 102.27 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3277 (NH) ; 1687, 1631 (C=O) Exemple 14 7-(4-Fluorophénylamino)-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline A 65,.2 g (151,.5 mmoles) de bistrifluoroacetoxyiodobenzene en solution dans 300 ml d'un mélange (4/1) acétonitrile/eau, on ajoute goutte à goutte et à 0 C 10,.0 g (68,9 mmoles) de 4-hydroxy-isoquinoline en solution dans 1300 ml du même mélange de solvant. Après 4 heures de réaction à cette température on ajoute en une seule fois 6,53 ml (68,9 mmoles) de 4-fluoroaniline. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation à sec des solvants, le produit brut est purifié sur colonne flash (support alumine ; éluant : dichlorométhane/heptane, 90/10 à 100/0 puis à dichlorométhane/méthanol, 99,25/0,75) . La poudre rouge ainsi obtenue est alors décolorée et recristallisée dans le dichlorométhane pour fournir 3,2 g de 7-(4fluorophénylamino)-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline sous forme de cristaux rouges foncés. Rdt : 17 % F : > 2600C Rf : 0.51 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5) SM (I.E.) : m/z 268 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.52 (s, 1H, NH) 9.19 (ls, 1H, H-l) 9.06 (m, 1H, H-3) 7.80 (m, 1H, H-4) 7.29 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 6.03 (s, 1H, H-6) IR (KBr) : p (cm-l) 3188 (NH) ; 1682, 1633 (C=O) Exemple 15 6-Chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylaminoisoquinoline A 2,0 g (8,77 mmoles) de 6,7-dichloro-5,8-dihydro5,8-dioxo-isoquinoline en solution dans 175 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois 800 l (8,77 mmoles) d'aniline. Après 4,5 heures de reflux et complet refroidissement, le précipité rouge foncé obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther de pétrole et recristallisé dans 100 ml de dichlorométhane pour fournir 1,2 g de 6chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-isoquinoline sous forme de cristaux rouges. Rdt : 48 % F : > 2600C Rf : 0.37 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 284, 286 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.67 (ls, 1H, NH) 9.28 (s, 1H, H-1) 9.16 (d, 1H, H-3, JH3-H4=5.11Hz) 7.99 (d, 1H, H-4, JH3 H4=4.88Hz) 7.44 (m, 2H, H-2', H-6') 7.27 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 179.71, 175.68 (2C, C=O) 155.92 (1C, C-3) 147.53 (1C, C-1) 143.53 (1C, C-7) 138.58, 137.66 (2C, Cquat) 127.98 (2C, C-3', C-5') 124.89 (1C, C-4') 124.34 (2C, C-2', C-6') 124.00 (1C, Cquat) 118.63 (1C, C-4) 113.99 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3103 (NH) ; 1680 (C=O) Exemple 16 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-(4-fluorophénylamino)quinoxaline A 1,00 g (6,25 mmoles) de 5,8-dihydro-5,8-dioxoquinoxaline en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute à température ambiante 592 pl (6,25 mmoles) de 4fluoroaniline. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à cette température. Après évaporation du solvant, la poudre rouge obtenue est purifiée sur colonne (support silice ; éluant : dichlorométhane/isopropropanol, 100/0 à 99/1) . Le produit obtenu est décoloré et recristallisé dans du dichlorométhane pour fournir 0,30 g de 5,8dihydro-5,8-dioxo-6-(4-fluorophénylamino)-quinoxaline sous forme de cristaux violet foncés. Rdt : 18 % F : > 2600C Rf : 0.50 (CH2C12/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 269 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.53 (ls, 1H, NH) 9.02 (d, 2H, H-2, H-3, JH2-H3=9.23Hz) 7.41 (m, 2H, H-2', H-6') 7.31 (m, 2H, H-3', H-5') 6.14 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 180.55 (2C, C=O) 162.50 (1C, Cquat) 148.63, 147.23 (2C, C-2, C-3 > 146.80 (1C, Cquat) 144.51, 146.60 (2C, C-4a, C-8a) 134.42 (1C, Cquat) 126.28 (2C, C-3', C-5') 116.71 (2C, C-2', C-6' > 102.49 (1C, C-7) IR (KBr) : p 3323 (NH) ; 1687, 1639 (C=O) Exemples 17 et 18 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-quinazoline A 2,070 g (12,93 mmoles) de S,8-dihydro-5,8-dioxo- quinazoline en solution dans 180 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois et à température ambiante 1,8 ml (19,39 mmoles) d'aniline. Le milieu réactionnel qui passe au rouge foncé est maintenu sous agitation à cette température pendant 45 minutes et le résidu solide obtenu après évaporation du solvant est purifié par colonne flash (support : silice ; dépôt liquide ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 100/0 à 99/1). On obtient ainsi 0,517 g de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline (Exemple 17) et 0,010 g de S,8-dihydro-S,8-dioxo-7- phénylamino-quinazoline (Exemple 18) sous forme de cristaux violet foncés. 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline (Exemple 17) Rdt : 16 % F : 2180C Rf : 0.52 (CH2Cl2/Méthanol, 98.5/1.5) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 9.6 (s, 1H, H-2) 9.5 (s, 1H, H-4) 7.7 (s, 1H, NH) 7.5 (t, 2H, H-3', H-5') 7.3 (m, 3H, H-2', H-6', H-4') 6.6 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (CD2C12) : 8 (ppm) 180.66 (1C, C=O) 180.55 (1C, C=O) 163.74 (1C, C-2) 156.36 (1C, C-4) 154.30 (1C, Cquat) 144.58 (1C, Cquat) 136.22 (1C, Cquat) 129.96 (2C, C-3', C-5') 126.82 (1C, C-4') 123.32 (1C, Cquat) 123.10 (2C, C-2', C-6') 104.92 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm-1) 3229 (NH) ; 1728, 1687 (C=O) 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-quinazoline (Exemple 18) Rdt : 0. 3 % Rf : 0.48 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 9.6 (s, 1H, H-2) 9.5 (s, 1H, H-4) 7.6 (s, 1H, NH) 7.4 (t, 2H, H-3', H-5') 7.3 (m, 3H, H-2', H-6', H-4') 6.4 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 181.62, 180.86 (2C, C=O) 162.27 (1C, C-2) 157.35 (1C, C-4) 130.25 (2C, C-3', C-5') 126.84 (1C, C-4') 123.65 (2C, C-2', C-6') 103.17 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3320 (OH) ; 3200 (NH) ; 1698, 1685 (C=O) Exemple 19 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-phtalazine A 464 mg (2,9 mmoles) de 5,8-dihydro-5,8-dioxophtalazine en solution dans 162 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois et à température ambiante 400 pl (4,3 mmoles) d'aniline. Le milieu réactionnel qui passe du marron au rouge foncé est maintenu sous agitation à cette température pendant 30 minutes. Après évaporation à sec le produit est purifié sur colonne flash (support : silice ; dépôt liquide ; éluant : dichlorométhane/isopropanol (99/1) . On obtient après décoloration au noir animal et recristallisation dans le méthanol 78 mg de 5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-phtalazine sous forme de cristaux violet foncés. Rdt : 10.71 % F : 2100C Rf : 0.42 (CH2Cl2/Méthanol, 98.5/1.5) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.81 (s, 1H, H-4) 9.75 (s, 1H, H-1) 7.60 (s, 1H, NH) 7.40 (t, 2H, H-3', H-5', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7.90Hz) 7.31 (d, 3H, H-2', H-6', H-4') 6.45 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (CD2Ci2) : 6 (ppm) 147.49 (1C, C-4) 145.42 (1C, C-1) 137.45 (1C, Cquat) 130.31 (2C, C-3', C-5') 127.05 (1C, C-4') 123.71 (2C, C-2', C-6') 103.76 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm-1) 3256 (NH) ; 1688 (C=O) Exemple 20 4,7-Dihydro-4,7-dioxo-5-(-2-fluorophénylamino)-lH- indole A 2,00 g (15,02 mmoles) de 4-hydroxy-1H-indole en solution dans un mélange de 750 ml d'acétone et 75 ml d'acide acétique on ajoute à température ambiante et en une seule fois 2,89 ml (30 mmoles) de 2-fluoroaniline. On ajoute ensuite à ce mélange 9,00 g (33.53 mmoles) de sel de Frémy en solution dans 185 ml de tampon phosphate 0,16 M. Le milieu réactionnel passe alors du jaune au marron tout en montrant une légère exothermie (37 C). Après 16 heures à température ambiante la solution rouge foncée obtenue est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées trois fois à l'eau, séchées sur du chlorure de calcium et évaporées à sec. Le produit est purifié par colonne (support : silice ; dépot sec ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 100/0 à 99,9/0.1 à 99,8/0.2). La poudre violette foncée obtenue après évaporation est recristallisée dans le méthanol pour fournir 0,15 g de 4,7-dihydro-4,7-dioxo-S-(2- fluorophénylamino)-lH-indole sous forme de cristaux noirs. Rdt : 2 % F : 226.5 C Rf : 0.40 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 256 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 12.55 (ls, 1H, NH) 8.80 (ls, 1H, NH) 7.38 (m, 4H, H-3', H-4', H-5', H-6') 7.10 (d, 1H, H-2, JH2 H3=2 . 64Hz) 6.57 (d, 1H, H-3, JH2-H3=2.77Hz) 5.09 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 177.78 (1C, C=O) 177.29 (1C, C=O) 147.31 (1C, C-5) 133.09 (1C, C-7a) 127.85 (2C, C-1', C-2') 127.43 (1C, C-4') 124.86 (1C, C-6') 124.39 (1C, C-2) 121.15 (1C, C-3a) 118.51, 118.23 (2C, C-3', C-5') 107.18 (1C, C-3) 98.54 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3266 (NH) ; 1676, 1622 (C=O) Exemple 21 4H-4-oxo-3-phénylamino-benzopyrane A 2,0 g (8,9 mmoles) de 3-bromo-4H-4-oxo-benzopyrane en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,62 ml (17,8 mmoles) d'aniline et 3 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel qui passe du jaune à l'orange est agité pendant 48 heures à 70 C. Le précipité jaune obtenu est filtré sur verre fritté et décoloré puis recristallisé dans l'éthanol pour fournir 1,5 g de 4H-4-oxo-3-phénylamino-benzopyrane sous forme de cristaux jaunes. Rdt : 71 % F : 1670C Rf : 0.51 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 237 (MH+.) RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 10.16 (d, 1H, NH, JNH-H-2=12.86Hz) 7.77 (d, 1H, H-2, JNH-H-2=12.86Hz) 7.70 (m, 2H, H-5, H-7) 7.43 (m, 3H, H-2', H-6', H-8) 7.33 (m, 2H, H-3', H-5') 7.25 (m, 1H, H-6) 7.03 (m, 1H, H-4') RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 178.81 (1C, C=O) 161.75 (1C, Cquat) 140.59 (1C, Cquat) 134.51 (1C, C-2) 132.31 (1C, Cquat) 129.37 (2C, C-3', C-5') 123.93 (1C, Cquat) 123.07, 122.58 (3C, C-4', C-6, C-7) 120.17 (1C, C-5) 116.76, 115.95 (2C, C-2', C-6') 112.41 (1C, C-8) IR (KBr) : p (cm-1) 1515, 1623 (C=O) Exemple 22 3-(4-Fluorophénylamino)-4H-4-oxo-benzopyrane A 2,0 g (8,9 mmoles) de 3-bromo-4H-4-oxo-benzopyrane en solution dans 100 ml d'éthanol on ajoute 1,68 ml (17,8 mmoles) de 4-fluoroaniline et 2,00 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel qui passe du jaune à l'orange est chauffé à 700C pendant 72 heures et le précipité marron obtenu est filtré sur verre fritté et rincé à l'éther La poudre orangée recueillie est décolorée et recristallisée dans l'éthanol, pour fournir 1,5 g de 3-(4fluorophénylamino)-4H-4-oxo-benzopyrane sous forme de cristaux jaunes. Rdt : 66 % F : 2320C Rf : 0.58 (CH2CL2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 255 (MH+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 10.15 (d, 1H, NH, JNH-H-2=13Hz) 7.70 (m, 3H, H-2, H-5, H-7) 7.44 (m, 3H, H-2', H-6', H-8) 7.21 (m, 3H, H-3', H-5', H-6) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 179.23 (1C, C=O) 162.16 (1C, Cquat) 160.18 (1C, Cquat) 137.63 (1C, Cquat) 134.88 (1C, C-2) 132.79 (1C, Cquat) 124.39 (1C, Cquat) 123.49 (1C, C-7) 122.94 (1C, C-6) 121.09 (1C, C-5) 118.08 (2C, C-2', C-6') 117.95 (2C, C-3', C-5') 112.82 (1C, C-8) IR (KBr) : p (cm-1) 3240, 3156 (NH) ; 1740 (C=O) Exemples 23 et 24 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-(phénylamino)-cinnoline 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-7-(phénylamino)-cinnoline A 4,46 g de trifluoroacétoxyiodobenzène dissous dans 30 ml d'un mélange acétonitrile/eau (4/1), on ajoute goutte à goutte à -5 C pendant 25 minutes 0,70 g du mélange contenant les 5-amino-cinnoline et 8-aminocinnoline en solution dans 30 ml d'un mélange acétonitrile/eau (4/1). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à -5 C pendant encore 5 minutes. Les phases organiques obtenues par extraction du mélange réactionnel par du dichlorométhane sont lavées avec de l'eau distillée jusqu'à neutralisation, séchées sur du sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. La 5,8-dihdyro-5,8- dioxo-cinnoline brute obtenue est dissoute dans 45 ml d'éthanol puis on ajoute 0,9 ml d'aniline à température ambiante. Le milieu réactionnel qui passe d'une couleur marron au rouge foncé reste sous agitation pendant 3 heu res. Après évaporation du solvant, le produit est purifié sur colonne flash (support : silice ; dépôt liquide ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 99,8/0,2 à 99,5/0,5 à 99/1) pour fournir 0,11 g de S,8-dihydro-5,8-dioxo-6- (phénylamino)-cinnoline (Exemple 23) et 0,06 g de 5,8dihydro-5,8-dioxo-7-(phénylamino)-cinnoline (Exemple 24) sous forme de cristaux violet foncés. 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-(phénylamino)-cinnoline (Exemple 23) Rdt : 9 % F : 2480C Rf : 0.44 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du 1H (CD2Cl2) : 6 (ppm) 9.60 (d, 1H, H-3, JH3-H4=5.19Hz) 8.07 (d, 1H, H-4, JH3-H4=5.19Hz) 7.86 (s, 1H, NH) 7.49 (t, 2H, H-3', H-5', J=8Hz) 7.33 (d, 3H, H-2', H-6', H-4', J=7.3Hz) 6.51 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (CD2C12) : 8 (ppm) 180 (1C. C=0) 178.5 (1C, C=O) 155.6 (1C, C-3) 130.3 (2C, C-3', C-5') 127.1 (1C, C-4') 123.8 (2C, C-2', C-6') 122.2 (1C, C-4) 104.0 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm-1) 3230 (NH) ; 1698, 1643 (C=O) 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-7-(phénylamino)-cinnoline (Exemple 24) Rdt : 5 % F : 2470C Rf : 0.48 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 9.65 (d, 1H, H-3, J=5.19Hz) 8.07 (d, 1H, H-4, J=5.19Hz) 7.57 (s, 1H, NH) 7.46 (t, 2H, H-3', H-5', J=8.50Hz) 7.32 (d, 3H, H-2', H-6', H-4', J=7.30Hz) 6.61 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 183.3, 181.5 (2C, C=O) 156.4 (1C, C-3) 131.8 (2C, C-3', C-5') 128.5 (1C, C-4') 125.2 (2C, C-2', C-6') 123.3 (1C, C-4) 107.3 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3216 (NH) ; 1695, 1633 (C=O) Exemple a 2-Amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène Référence : C.A. 66 32702j Rdt : 77 % F : 254 C Rf : 0.42 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 173 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 8 (ppm) 7.95 (m, 2H, H-5, H-8) 7.78 (m, 2H, H-6, H-7) 7.22 (ls, 2H, NH2) 5.83 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.95 (1C, C=0) 181.75 (1C, C=0) 150.39 (1C, C=2) 134.63, 132.09 (2C, C-6, C-7) 133.16, 130.39 (2C, C-4a, C-8a) 125.70, 125.20 (2C, C-5, C-8) 102.24 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3382 (NH2) ; 1686, 1696 (C=O) Exemple b 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-phénylamino-naphtalène Référence : C.A. 55 13853i Rdt : 64 % F : 1630C Rf : 0.60 (CH2Cl2/Heptane, 90/10) SM (I.E.) : m/z 249 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.26 (ls, 1H, NH) 8.05 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.32Hz) 7.93 (d, 1H, H-8, JH7-H8=7.32Hz) 7.80 (m, 2H, H-6, H-7) 7.41 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.21 (m, 1H, H-4') 6.10 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 182.57 (1C, C=O) 181.59 (1C, C=0) 146.19 (1C, C=2) 138.07 (1C, C-1') 134.90, 132.65 (2C, C-6, C-7) 130.43, 129.66 (2C, C-4a, C-8a) 129.30 (2C, C-3', C-5') 126.14 (1C, C-4') 125.27 (2C, C-5, C-8) 123.72 (2C, C-2', C-6') 101.92 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3317 (NH) ; 1667, 1639 (C=O) Exemple c 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-(4-fluorophénylamino)naphtalène Référence : C.A. 62 11941f Rdt : 23 % F : > 2600C Rf : 0.45 (CH2Cl2) SM (I.E.) : m/z 267 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.25 (ls, 1H, NH) 8.04, 7.93 (2d, 2H, H-5, H-8, JH5-H6=JH7-H8=7.32Hz) 7.85 (m, 2H, H-6, H-7) 7.40 (d, 2H, H-2', H-6') 7.35 (m, 2H, H-3', H-5') 5.99 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 182.52 (1C, C=0) 181.55 (1C, C=0) 161.16 (1C, C-4') 148.62 (1C, C-1') 146.62 (1C, C-2) 134.93, 132.66 (2C, C-6, C-7) 134.40 (1C, C-8a) 130.43 (1C, C-4a) 126.10, 125.97 (2C, C-2', C-6') 125.29 (2C, C-5, C-8) 116.27, 115.93 (2C, C-3', C-5') 101.71 (1C, C-3) IR (KBr) : p 3189 (NH) ; 1680, 1619 (C=O) Exemple d 2-Acétamido-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène Référence : C.A. 109 128501a Rdt : 15 E F : 2060C Rf : 0.54 (CH2Cl2/Méthanol, 99.5/0.5) SM (I.E.) : m/z 215 (M+.) RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 8.36 (ls, 1H, NH) 8.12 (m, 2H, H-5, H-8) 7.86 (s, 1H, H-3) 7.76 (m, 2H, H-6, H-7) 2.29 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.03 (2C, C=O) 169.36 (1C, NHC=O) 139.84 (1C, C-2) 135.04, 133.28 (2C, C-6, C-7) 132.14 (1C, Cquat) 130.56 (1C, Cquat) 126.70, 126.42 (2C, C-5, C-8) 117.18 (1C, C-3) 25.03 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3295 (NH) ; 1702, 1672 (C=O) Exemple e 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-(phénylaminocarbonylamino)- naphtalène Référence : C.A. 86 106477b Rdt : 96 e F : > 2600C Rf : 0.52 (CH2C12 /Méthanol, 96/4) SM (I.E.) : m/z 292 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.88 (ls, 1H, NH) 9.20 (ls, 1H, NH) 8.07, 7.98 (2d, 2H, H-5, H-8, JH5-H6=JH7-H8=7.33Hz) 7.86 (m, 2H, H-6, H-7) 7.49 (m, 3H, H-3, H-2', H-6') 7.33 (m, 2H, H-3', H-5') 7.06 (m, 1H, H-4') RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 184.35 (1C, C=0) 180.67 (1C, C=0) 151.36 (1C, NHC=0) 142.62 (1C, C-2) 138.61 (1C, C-1') 134.93, 133.36 (2C, C-6, C-7) 131.62, 130.18 (2C, C-4a, C-8a) 129.03 (2C, C-3', C-5') 126.36, 125.50 (2C, C-5, C-8) 122.92 (1C, C-4') 118.39 (2C, C-2', C-6') 112.82 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3340 (NH) ; 1740, 1690 (C=O) Exemple f 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-(phénylcarbonylhydrazino)- naphtalène Référence : C.A. 70 96457y Rdt : 80 E F : 2100C Rf : 0.65 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 292 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 10.60 (ls, 1H, NH) 9.50 (ls, 1H, NH) 7.60 (m, 9H, H-2', H-3', H-4', H-5', H-6', H-5, H-6, H-7, H-8) 5.60 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 182.20 (1C, C=0) 181.02 (1C, C=0) 165.37 (1C, NHC=0) 148.52 (1C, C-2) 135.03 (1C, C-1') 132.75, 132.50 (2C, C-6, C-7) 132.50, 132.12 (2C, C-4a, C-8a) 130.51 (2C, C-3', C-5') 128.65, 127.53 (3C, C-2', C-4', C-6') 125.89, 125.47 (2C, C-5, C-8) 101.69 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3340, 3292 (NH) ; 1681, 1671 (C=O) Exemple g 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-pyridyl)carbonylhydrazino]-naphtalène Référence : C.A. 70 96457y Rdt : 10 % F : 2600C (dec) Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10) SM (I.E.) : m/z 293 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 11.06 (ls, 1H, NH) 9.61 (ls, 1H, NH) 8.80 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=4,28Hz) 8.04 (d, 1H, H-8 ou H-5, JH7-H8 ou JH5-H6=7,02Hz) 7.95 (d, 1H, H-5 ou H-8, JH7-H8 ou JH5-H6=7.33Hz) 7.84 (m, 4H, H-3', H-5', H-6, H-7) 5.77 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 182.21 (1C, C=0) 181.02 (1C, C=0) 163.97 (1C, NHC=0) 150.51 (2C, C-2', C-6') 148.15 (1C, C-2) 139.26 (1C, C-1') 135.05, 130.51 (2C, C-4a, C-8a) 132.78, 132.50 (2C, C-6, C-7) 125.91, 125.48 (2C, C-5, C-8) 121.41 (2C, C-3', C-5') 101.87 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3251, 3060 (NH) ; 1674, 1663 (C=O) Exemple h 2-Amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-méthyl-naphtalène Référence : C.A. 109 230113n Rdt : 80 % F : 1630C Rf : 0.33 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 187 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 8 (ppm) 7.93 (m, 2H, H-5, H-8) 7.74 (m, 2H, H-6, H-7) 6.80 (ls, 2H, NH2) 1.91 (s, 1H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.18 (2C, C=O) 146.78 (1C, C-2) 134.24, 131.88 (2C, C-6, C-7) 132.86, 130.07 (2C, C-4a, C-8a) 125.27 (2C, C-5, C-8) 110.27 (1C, C-3) 9.49 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3461, 3349 (NH2) ; 1677, 1617 (C=O) Exemple i 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-3-méthyl-2-phénylaminonaphtalène Référence : C.A. 112 76119x Rdt : 26 % F : 1580C Rf : 0.47 (CH2Cl2/Méthanol, 70/30) SM (I.E.) : m/z 263 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 8.70 (ls, 1H, NH) 8.01 (m, 2H, H-5, H-8) 7.81 (m, 2H, H-6, H-7) 7.30 (m, 2H, H-2', H-6') 7.03 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') 1.64 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 183.55 (1C, C=0) 181.99 (1C, C=0) 143.22 (1C, C-2) 140.82 (1C, C-1') 134.41, 132.81 (2C, C-6, C-7) 132.58, 130.57 (2C, C-4a, C-8a) 128.44 (2C, C-3', C-5') 125.81, 125.56 (2C, C-5, C-8) 122.74 (1C, C-4') 121.71 (2C, C-2', C-6') 118.91 (1C, C-3) 13.72 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3292 (NH) ; 1670, 1622 (C=O) Exemple j 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-phénylaminonaphtalène Référence : C.A. : 18 25222 F : 2160C Rf : 0.50 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 283 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : d (ppm) 3.35 (s, 1H, NH) 7.13 (m, 3H, H-2', H-4', H-6') 7.31 (m, 2H, H-3', H-5') 7.80, 7.84 (2ddd, 2H, H-6, H-7, JH5-H6 = JH6-H7 = JH7-H8 = 7.33Hz, JH6-H8 = JH5-H7 = 1.53Hz) 8.02, 8.03 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = JH7-H8 = 7.32Hz, JH6-H8 = JH5-H7 = 1.52Hz) RMN du 13C (DMSO d6) : d (ppm) 114.21 (1C, C-3) 123.96 (2C, C-2', C-6') 124.38 (1C, C-4') 126.09, 126.54 (2C, C-5, C-8) 127.93 (2C, C-3', C-5') 130.26, 131.96 (2C, C-4a, C-8a) 133.20, 134.81 (2C, C-6, C-7) 138.82, 143.15 (2C, C-1', C-2) 176.70 (1C, C=0) 180.14 (1C, C=0) IR (KBr) : p (cm-1) 3220 (NH) ; 1675 (C=O) Exemple k 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(4-flurophénylamino) -naphtalène Référence : C.A. 102 144696d Rdt : 99 e F : 2400C Rf : 0.54 (CH2Cl2/Heptane, 95/5) SM (I.E.) : m/z 301, 303 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.31 (ls, 1H, NH) 8.03 (m, 2H, H-5, H-8) 7.83 (m, 2H, H-6, H-7) 7.17 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 180.55 (1C, C=O) 177.99 (1C, C=0) 162.82, 158.41 (2C, C-1', C-4') 143.22 (1C, C-2) 136.41, 134.81 (2C, C-6, C-7) 131.58, 133.57 (2C, C-4a, C-8a) 126.56 (2C, C-5, C-8) 127.44 (2C, C-2', C-6') 115.71 (2C, C-3', C-5') 113.91 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3260 (NH) ; 1680, 1640 (C=O) Exemple l 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(1-pyrrolidino)naphtalène Référence : C.A. 115 102564x F : 1030C Rf : 0.35 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 261(M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : d (ppm) 1.88 (s, 4H, 2xH-3', 2xH-4') 3.89 (s, 4H, 2xH-2', 2xH-5') 7.78 (m, 4H, H-5, H-6, H-7, H-8) RMN du 13C (DMSO d6) : d (ppm) 25.17 (2C, C-3', C-4') 53.87 (2C, C-2', C-5') 109.00 (1C, C-3) 125.18, 126.22 (2C, C-5, C-8) 131.22, 131.48 (2C, C-4a, C-8a) 132.42, 134.20 (2C, C-6, C-7) 150.24 (1C, C-2) 175.58 (1C, C=0) 182.50 (1C, C=0) IR (KBr) : p (cm-1) 2874 (CH2) ; 1682 (C=O) Exemple m 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-(1-morpholino)- naphtalène Référence : C.A. 61 7640f F : 1570C Rf : 0.40 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 277 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : d (ppm) 3.35 (m, 4H, 2xH-2', 2xH-6') 3.56 (m, 4H, 2xH-3', 2xH-5') 7.79 (m, 2H, H-6, H-7) 7.88 (m, 2H, H-5, H-8) RMN du 13C (DMSO d6) : d (ppm) 51.49 (2C, C-2', C-6') 66.95 (2C, C-3', C-5') 120.75 (1C, C-3) 125.74, 126.73 (2C, C-5, C-8) 130.91, 131.37 (2C, C-4a, C-8a) 133.42, 134.20 (2C, C-6, C-7) 150.11 (1C, C-2) 180.97 (C=O) IR (KBr) : p (cm-1) 2920, 2862 (CH2) ; 1971 (C=O) Exemple n 3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[1-(4-méhylpiperazino)]-naphtalène Référence : C.A. 70 57493n Rdt : 49 % F : 1200C Rf : 0.62 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 290, 292 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 7.96 (m, 2H, H-5, H-8) 7.81 (m, 2H, H-6, H-7) 3.54 (m, 4H, 2xH-2', 2xH-6') 2.47 (m, 4H, 2xH-3', 2xH-5') 2.22 (s, 3H, CH3) RMN du 13C DMSO d6) : # (ppm) 180.97 (1C, C=0) 177.03 (1C, C=0) 150.30 (1C, C-2) 134.06, 133.25 (2C, C-6, C-7) 131.31, 130.83 (2C, C-4a, C-8a) 126.60, 125.62 (2C, C-5, C-8) 120.56 (1C, C-3) 55.22, 50.80 (4C, C-2', C-6', C-3', C-5') 45.71 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 1677, 1645 (C=O) Exemple o 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-3-hydroxy-2-(3-pyridylamino)naphtalène Référence : C.A. 104 P109277n Rdt : 32 % F : > 2600C Rf : 0.22 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10) SM (I.E.) : m/z 266 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 8.02 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=7.63Hz) 7.93 (m, 3H, H-2', H-5, H-8) 7.82, 7.62 (2m, 2H, H-6, H-7) 7.71 (m, 2H, H-4', H-5') 6.48 (ls, 1H, NH) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 184.13, 171.98 (2C, C=O) 165.08 (1C, C-3) 147.90 (1C, C-6') 134.59 (1C, C-2') 134.43, 131.51 (3C, C-6, C-7, C-3') 132.16, 131.14 (2C, C-4a, C-8a) 126.86, 126.59 (2C, C-5, C-8) 126.01, 125.73 (2C, C-4', C-5') IR (KBr) : p (cm-1) 3330, 3200 (NH, OH) ; 1690, 1640 (C=O) Exemple p 2-Acétamido-3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalène Référence : C.A. 106 27465z Rdt : 51 % F : 2300C (dec) Rf : 0.54 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 249 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 10.18 (ls, 1H, NH) 8.10 (m, 2H, H-5, H-8) 7.89 (m, 2H, H-6, H-7) 2.13 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 178.72 (1C, C=O) 177.49 (1C, C=O) 167.92 (1C, NHCO) 141.25 (1C, C-2) 134.45 (2C, C-6, C-7) 132.10 (1C, C-3) 130.89, 130.76 (2C, C-4a, C-8a) 125.56 (2C, C-5, C-8) 22.92 (1C, CH3) IR (KBr) : (cm-1) 3310 (NH) ; 1715, 1660 (C=O) Exemple q 2-AcétAmido-3-amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène Référence : C.A. 97 P55817e Rdt : 97 % F : 2380C (dec) Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 230 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.02 (ls, 1H, NH) 7.95 (m, 2H, H-5, H-8) 7.82 (m, 2H, H-6, H-7) 6.80 (ls, 2H, NH2) 2.03 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.63, 177.74 (2C, C=O) 168.22 (1C, NHCO) 143.68 (1C, C-3) 134.70, 132.34 (2C, C-6, C-7) 132.08, 129.99 (2C, C-4a, C-8a) 125.59, 125.47 (2C, C-5, C-8) 113.03 (1C, C-2) 22.89 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3291 (NH) ; 1686, 1656 (C=O) Exemple r 2-Acétamido-3-méthylamino-1,4-dihydro-1,4-dioXo- naphtalène Référence : C.A. 64 727e Rdt : 72 % F : 2480C Rf : 0.56 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 244 (M+.) R 30.38 (1C, CH3) 22.52 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3324 (NH) ; 1683, 1673 (C=O) Exemple s 3-Acétamido-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-phénylaminonaphtalène Référence : C.A. 84 121775z Rdt : 80 % F : 2020C Rf : 0.55 (CH2Cl2/Méthanol, 98.5/1.5) RMN du 1H (DMSO, d6) : 6 (ppm) 9.20 (ls, 1H, NH) 9.04 (ls, 1H, NH) 8.03 (m, 2H, H-5, H-8) 7.81 (m, 2H, H-6, H-7) 7.22 (m, 2H, H-3', H-5') 7.05 (m, 1H, H-4') 6.95 (m, 2H, H-2', H-6') 1.30 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 182.10, 179.20 (2C, C=O) 165.20 (1C, NHCO) 137.39 (1C, C-2) 137.02 (1C, C-1') 134.69, 132.91 (2C, C-6, C-7) 130.12, 130.12 (2C, C-4a, C-8a) 127.06 (3C, C-3', C-4', C-5') 125.93 (2C, C-5, C-8) 123.18 (2C, C-2', C-6') 115.33 (1C, C-3) 22.92 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3351, 3330 (NH) ; 1696, 1662 (C=O) Exemple t 1,4-Dihydro-1,4-dioxo-5-hydroxy-2-phénylaminonaphtalène Référence : C.A. 107 2747z Rdt : 50 E F : 2290C (dec) Rf : 0.59 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 99/1) SM (I.E.) : m/z 265 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 11.60 (ls, 1H, OH) 9.40 (ls, 1H, NH) 7.75 (m, 1H, H-7) 7.30 (m, 6H, H-6, H-8, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.24 (m, 1H, H-4') 6.04 (s, 1H, H-3) RMN du 13C (DMSO d6) : 8 (ppm) 185.46 (1C, C-1) 180.80 (1C, C-4) 160,48 (1C, C-5) 146.18 (1C, C-2) 137.87 (1C, C-1') 137.45 (1C, C-7) 132.86 (1C, C-8a) 129.23 (2C, C-3', C-5') 125.15 (1C, C-4') 123.80 (2C, C-2', C-6') 122.22 (1C, C-6) 117.47 (1C, C-8) 114.23 (1C, C-4a) 102.04 (1C, C-3) IR (KBr) : p (cm-1) 3277, 3124 (NH, OH) ; 1640, 1626 (C=O) Exemple u 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-quinoline Référence : C.A. 49 5473i Rdt : 58 % F : 1900C Rf : 0.55 (CH2C12/Méthanol, 95/5) SM (I.E.) : m/z 250 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.34 (ls, 1H, NH) 8.99 (d, 1H, H-2, JH2-H3=3.36HZ) 8.41 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.33HZ) 7.78 (m, 1H, H-3) 7.43 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.24 (m, 1H, H-4') 6.21 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.60 (1C, C=0) 181.20 (1C, C=0) 154.59 (1C, C-2) 148.16 (1C, C-8a) 145.81 (1C, C-6) 137.96 (1C, C-4) 134.13 (1C, C-1') 129.34 (2C, C-3', C-5') 127.65 (1C, C-4a) 126.86 (1C, C-7) 125.37 (1C, C-3) 123.74 (2C, C-2', C-6') 103.09 (1C, C-4') IR (KBr) : p (cm-1) 3364 (NH) ; 1668, 1638 (C=O) Exemple v 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-quinoline Référence : C.A. 49 5473i Rdt : 5 % F : 210-2150C Rf : 0.62 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 250 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.44 (ls, 1H, NH) 8.94 (d, 1H, H-2, JH2-H3=3.36Hz) 8.29 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.63Hz) 7.82 (m, 1H, H-3) 7.42 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.23 (m, 1H, H-4') 6.12 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.79 (1C, C=O) 179.75 (1C, C=O) 152.95 (1C, C-2) 146.96, 146.73, 138.02 (3C, Cquat) 133.37 (1C, C-4) 127.71 (1C, Cquat) 129.46 (2C, C-3', C-5') 128.53 (1C, C-3) 125.42 (1C, C-4') 123.78 (2C, C-2', C-6') 103.46 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3272 (NH) ; 1698, 1668 (C=O) Exemple w 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-(4-fluorophénylamino)guinoline Référence : C.A. 101 P110756n Rdt : 59 ! F : > 2600C Rf : 0.51 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 268 (M+.) RMN du 1H (DMSO, d6) : 6 (ppm) 9.34 (s, 1H, NH) 8.99 (ls, 1H, H-2) 8.40 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.93Hz) 7.77 (m, 1H, H-3) 7.41 (m, 2H, H-2', H-6') 7.29 (m, 2H, H-3', H-5') 6.09 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (DMSO d6) : 8 (ppm) 181.54, 181.14 (2C, C=O) 154.59 (2C, C-2, Cquat) 148.17 (1C, C-6) 146.23 (1C, Cquat) 134.12 (2C, C-4, Cquat) 126.86 (1C, Cquat) 126.09 (1C, C-3) 125.97 (2C, C-2', C-6') 116.31, 115.97 (2C, C-3', C-5') 102.87 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm~l) 3261 (NH) ; 1667, 1646 (C=O) Exemple x 7-Bromo-5,8-dihydro-5,8-dioxo-6-phénylaminoguinoline Référence : C.A. 49 5474a F : 1880C Rf : 0.43 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 328, 330 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.35 (ls, 1H, NH) 8.97 (d, 1H, H-2, JH2-H3=4.88Hz) 8.37 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.94Hz) 7.80 (m, 1H, H-3) 7.29 (m, 5H, H-2', H-3', H-4', H-5', H-6') RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 175.71 (2C, C=O) 151.50 (1C, C-2) 144.50 (1C, Cquat) 142.53 (1C, Cquat) 135.50 (1C, Cquat) 131.56 (1C, C-4) 125.98 (2C, C-3', C-5') 124.50 (1C, Cquat) 124.20 (1C, C-3) 121.80 (1C, C-4') 121.54 (2C, C-2', C-6') 107.50 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm-1) 2975 (NH) ; 1670, 1650 (C=O) Exemple y 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-7-phenylamino-isoquinoline Référence : C.A. 101 P110757p Rdt : 34 % F : 150 C avec dégradation Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 250 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.53 (ls, 1H, NH) 9.20 (d, 1H, H-1, JH1-H3=5.80Hz) 9.06 (d, 1H, H-3, JH3-H4=5.19Hz) 7.81 (m, 1H, H-4) 7.45 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.26 (m, 1H, H-4') 6.15 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 181.16 (2C, C=O) 156.09 (1C, C-3) 147.27 (1C, C-1) 146.98, 138.14, 137.83 (3C, Cquat) 129.40 (2C, C-3', C-5') 125.75 (1C, C-4') 124.52 (1C, Cquat) 124.02 (2C, C-2', C-6') 118.12 (1C, C-4) 102.13 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3258 (NH) ; 1683, 1617 (C=O) Exemple z 5,8-Dihdyro-5,8-dioxo-2-méthyl-6-phénylaminoguinoline Référence : C.A. 101 110756n Rdt : 21 % F : 189.3 C Rf : 0.54 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 264 (M+.) RMN du 1H (CD2Cl2) : 6 (ppm) 8.30 (d, 1H, H-4, JH4-H3=8.24Hz) 7.60 (s, 1H, NH) 7.47 (d, 1H, H-3, JH3-H4=8.24Hz) 7.43 (m, 2H, H-3', H-5') 7.32 (m, 2H, H-2', H-6') 7.25 (m, 1H, H-4') 6.47 (s, 1H, H-7) 2.73 (s, 3H, CH3) RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 182.72 (1C, C=O) 182.29 (1C, C=O) 166.01 (1C, C-2) 148.77 (1C, Cquat) 144.73 (1C, C-8a) 137.77 (1C, Cquat) 134.04 (1C, C-4) 130.10 (2C, C-3', C-5') 126.62 (1C, C-3) 126.12 (1C, C-4') 125.62 (1C, C-4a) 123.13 (2C, C-2', C-6') 104.31 (1C, C-7) 25.59 (1C, CH3) IR (KBr) : p (cm-1) 3325 (NH) ; 1665, 1642 (C=O) Exemple aa 5,8-Dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-quinoxaline Référence : C.A. 101 P191968h Rdt : 23 % F : 2060C Rf : 0.47 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.54 (ls, 1H, NH) 9.00 (d, 2H, H-2, H-3, JH2-H3=8.24Hz) 7.44 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.25 (m, 1H, H-4') 6.24 (s, 1H, H-7) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 180.55 (2C, C=O) 148.63, 147.23 (2C, C-2, C-3) 146.72, 131.73 (2C, 2Cquat) 141.51 (2C, C-4a, C-8a) 129.28 (2C, C-3', C-5') 125.45 (1C, C-4') 123.71 (2C, C-2', C-6') 102.49 (1C, C-7) IR (KBr) : p (cm-1) 3273 (NH) ; 1689, 1636 (C=O) Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 250 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.53 (ls, 1H, NH) 9.20 (d, 1H, H-1, JH1-H3=5.80Hz) 9.06 (d, 1H, H-3, JH3-H4=5.19Hz) 7.81 (m, 1H, H-4) 7.45 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.26 (m, 1H, H-4') 6.15 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (DMSO d6) : 8 (ppm) 181.16 (2C, C=O) 156.09 (1C, C-3) 147.27 (1C, C-1) 146.98, 138.14, 137.83 (3C, Cquat) 129.40 (2C, C-3', C-5') 125.75 (1C, C-4') 124.52 (1C, Cquat) 124.02 (2C, C-2', C-6') 118.12 (1C, C-4) 102.13 (1C, C-6) IR (KBr) : p (cm-1) 3258 (NH) ; 1683, 1617 (C=O) Exemple ab 4,7-Dihydro-4,7-dioxo-5-phénylamino-1H-indole Référence : C.A. 117 212257y Rdt : 7 % F : > 2600C Rf : 0.53 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 238 (M+.) RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.05 (ls, 1H, NH) 7.38 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6') 7.18 (m, 1H, H-4') 7.07 (d, 1H, H-2, JH2-H3=2Hz) 6.55 (d, 1H, H-3, JH2-H3=2Hz) 5.64 (s, 1H, H-6) RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 177.90 (1C, C=0) 177.24 (1C, C=0) 146.60 (1C, C-1') 138.30 (1C, C-5) 133.30 (1C, C-7a) 129.34 (2C, C-3', C-5') 124.83 (1C, C-4') 124.14 (1C, C-2) 123.10 (2C, C-2', C-6' > 121.00 (1C, C-3a) 106.90 (1C, C-3) 97.45 (1C, C-6 > IR (KBr) : p (cm-l) 3275 (NH) ; 1614, 1577 (C=O) Propriétés pharmacologiques L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils sont sélectivement veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales.Les composés ne montrent aucune affinité ou une très faible affinité pour les récepteurs pharmacologiques membranaires connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabilité vasculaire induite par certains agents inflammatoires. Ces propriétés sont mises en évidence chez les mammifères tels que les hamsters, rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vasculaires isolés) et in vivo. Pour les études in vitro, les composés sont solubilisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO (diméthylsulfoxyde). Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1E, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg. Modèles d'études pharmacologiques Effets contractiles Les effets contractiles sont mesurés in vitro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémorales, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basiaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye (Dunkin Hartley, 250 à 300 g Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany), maintenus dans des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager l'endothélium. Les vaisseaux sont baignés par une solution de Krebs modifiée (en mM: NaCl = 118 ; KCl = 4,6 ; CaCl2 = 2,5; MgSO4 = 1,2 ; KH2PO4 = 1,17; NaHCO3 = 25 ; glucose = 11), aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 % 2 et 5 % CO2, à pH = 7,4 et thermostatés à 370C. Les anneaux sont amenés à leur point optimal de la relation tension-longueur. Les tensions développées génèrent un signal électrique par l'intermédiaire d'un capteur de force (pont de Wheastone). . Ce signal est amplifié avant d'être soit visualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA). Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimulations contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassique obtenue en remplacant du Na Cl par du KCl en quantités équimolaires), rinçages et périodes d'équilibration en solution physiologique pure. La présence d'endothélium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acetylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire. Les forces de contraction développées par les anneaux vasculaires en réponse aux différents composés sont étudiées sur des vaisseaux quiescents ou stimulés élec triquement (5-8 Hz), par une solution "physiologique" dépolarisante hyperpotassique (KCl: 20, 40 mM), par la noradrénaline (concentrations croissantes), la sérotonine (concentrations croissantes)... Les contractions sont exprimées en mg force ou en pourcentage de la contraction maximale à la dépolarisation par une solution "physiologique" hyperpotassique. In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées chez l'animal anesthésié, dans des conditions basales et après arrêt circulatoire provoqué par le gonflement d'un cathéter à ballonnet introduit au niveau de l'oreillette droite. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux (pression moyenne circulatoire de remplissage à volume sanguin constant) est calculé à partir des pressions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de compliance entre ces deux réseaux (SAMAR & COLEMAN, Am. J. Physiol. 1978, 234:H94-100; YAMAMOTO et al., Am. J. Physiol. 1980, 238:H823-828). Chez l'animal éveillé, les pressions artérielles sont mesurées selon la méthode classique dérivée de Riva Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au niveau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gonflé automatiquement par un générateur de pression. Effets sur lthyperperméabilité capillaire induite La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu Evans). . L'hyperperméabilité est induite par injection intradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan. La technique est dérivée de celle décrite par BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 131: 400406. Les rats (Wistars, 200 à 230 g) sont tondus sur leur paroi abdominale une heure avant le début de l'expérimen- tation. Le produit à tester est injecté par voie i.p. ou per os 1 heure à 4 heures avant le sacrifice. Les rats sont anesthésiés par un mélange d'halothane. Ensuite, ils reçoivent une injection intradermique sur l'abdomen de 0,10 ou 0,15 ml (soit pour l'histamine 6,7 ou 10 microgrammes) d'agent inflammatoire et une injection intraveineuse d'un ml d'une solution de bleu Evans à 0,5 % dans la veine du pénis. Ces injections sont réalisées 30 minutes avant l'euthanasie. 30 minutes après ces deux injections, les rats sont euthanasiés par dislocation cervicale. A l'endroit de l'injection de l'agent inflammatoire, la peau est découpée et placée dans des tubes en verre à col rôdé contenant 3 ml d'acide chlorhydrique fumant. La digestion de la peau est réalisée par un contact d'au moins une heure au bain marie à 37"C. Trois ml de chlorure de benzalkonium à 12,8 sont ensuite ajoutés. Après avoir laissé reposer durant trente minutes, 7 ml de dichlorométhane sont additionnés. Les tubes sont agités périodiquement pendant une heure. La phase aqueuse est éliminée par aspiration et la phase organique "dichlorométhane" est filtrée. Les densités optiques sont quantifiées par spectrophotométrie d'absorption à une longueur d'onde de 620 nm, contre un blanc contenant uniquement le dichlorométhane. Les moyennes des densités optiques des différents lots d'animaux traités ou témoins sont calculées, puis un pourcentage de variation des valeurs correspondant aux animaux traités par rapport à celles des animaux témoins est calculé. Effets sur la résistance capillaire: L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot. L'étude se réalise sur des rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g (âgés d' environ six semaines). . La région du bas du dos est rasée puis épilée à l'aide d'une pâte à base d'un dérivé de l'acide thioglycolique et d'hydroxyde de calcium. Après environ trente minutes, la peau est abondamment rinçée et séchée. Le jour de l'étude, les rats sont maintenus sans contrainte. Une dépression de 80 mm de mercure est appliquée. Si les pétéchies (extravasation d'érythrocytes) ne sont pas apparues dans les 15 secondes, la dépression est augmentée par palier en maintenant la ventouse au même endroit. La dépression minimale pour laquelle apparaissent les pétéchies exprime, en mm de mercure, la valeur de résistance capillaire de base (avant tout traitement) . Deux mesures sont réalisées pour chaque essai à des emplacements différents du dos.Les rats sont traités par voie orale. Après un temps déterminé (généralement 2, 4, 6 heures) suivant le traitement, le test est renouvellé sur des plages de peau différentes, jusqu'à l'apparition des pétéchies, procurant un nouvel index de dépression. Toutes les mesures se font en aveugle. Un pourcentage de variation des résistances capillaires des animaux traités par rapport à leur résistance capillaire de base est calculé pour chaque composé étudié, à chaque temps de traitement et comparé avec le groupe témoin (excipient seul) ou le groupe de référence. Effets sur la pleuresie induite chez le rat L'activité anti-inflammatoire des composés est également étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleuresie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214: 74). Les rats sont traités per os par les composés 2 heures avant l'injection de carraghénine, ainsi que deux et quatre heures après cette injection. Après un temps déterminé (6 heures) suivant l'induction de la pleuresie, les rats sont euthanasiés et le liquide pleural récupéré par aspiration et son volume est mesuré. Les cellules leucocytaires sont comptées par la technique dite "cell counter". Les résultats sont exprimés en nombre de leucocytes dans l'exudat rapporté à 100 g de poids de l'animal et comparés à ceux du lot témoin Effets vis à vis de la lipoperoxydation L'activité antilipoperoxydante est étudiée in vitro par un modèle de peroxydation lipidique basée sur la peroxydation d'une émulsion d'acide linoléique par le fer en présence d'oxygène et de lumière, méthode modifiée par rapport à celle décrite par SUTHERLAND et al., Arch. Biochem. Biophys., 1982, 214: 1-11. Exemples d'effets pharmacologiques Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectivement dans la majorité des cas la contraction des veines animales produite par la noradrénaline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante. A titre illustratif, figure l'effet contractile de différents composés sur la veine saphène de lapin précontractée par une solution "physiologique" dépolarisante de concentration potassique égale à 40 mM; l'effet maximal produit par chaque composé est exprimé en pourcentage de la contraction maximale induite par des solutions hyperpotassiques dépolarisantes et en valeur d'ED50) : Composés Emax ( Contr.max.) ED50 (nM) Exemple a 10 + 1 121 Exemple c 19 + 3 296 Exemple d 21 + 3 333 Exemple e 17 + 1 100 Exemple i 18 + 2 230 Exemple v 20 + 6 360 Exemple w 26 + 3 1600 Exemple y 37 + 6 1600 Exemple 2 25 + 5 506 Exemple 11 36 + 10 937 Exemple 12 29 + 7 560 Exemple 14 23 + 1 90 Exemple 16 49 + 8 190 Exemple 22 14 + 2 170 A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et de leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg Composés Effet à 4 heures Effet à 6 heures (en % du témoin) (en % du témoin) Exemple e 5 mg/kg 21 27 Exemple g 5 mg/kg 16 14 Exemple i 5 mg/kg 24 27 Exemple m 5 mg/kg 36 23 Exemple p 5 mg/kg 30 11 Exemple s 5 mg/kg 41 27 Exemple v 5 mg/kg 11 11 Exemple y 5 mg/kg 18 21 Exemple 5 5 mg/kg 36 32 Exemple 13 5 mg/kg 14 14 Exemple a 0,1 mg/kg 37 31 Exemple 16 0,1 mg/kg 11 7 A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et de leurs sels éventuels réduit l'hyperperméabilité inflammatoire induite par le zymosan chez le rat à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg Composés Effet à 2 heures Effet à 4 heures (en % du témoin) (en % du témoin) Exemple b 5 mg/kg -12 -18 Exemple p 5 mg/kg -28 -27 Exemple v 5 mg/kg -20 -20 Exemple 7 5 mg/kg -22 -9 Exemple 9 5 mg/kg -19 -29 Exemple 13 5 mg/kg -10 -16 Exemple 19 5 mg/kg -23 -21 Exemple 10 0,1 mg/kg -10 -15 Les composés de l'invention et leurs sels éventuels présentent des effets antilipoperoxydants vis à vis d'une peroxydation de l'acide linoléique par le fer en présence d'oxygène et de lumière: (en pourcentage du témoin) Exemple f :-54 + 4 %; Exemple g : -46 + 10 % ; Exemple 2 : -66 + 4 %; Exemple 3 : -50+ 5 %; Exemple 22 : -67 + 2 %. Par ailleurs, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après une administration orale unique de 1 g/kg chez la souris, aucun effet toxique observable et aucune mortalité n'est observée pour la majorité des composés en particulier pour l'Exemple c (urines oranges), l'Exemple i (urines & selles rouges), l'Exemple j (50Omg/kg), l'Exemple v (urines oranges-rouges), l'Exemple w, l'Exemple 1, l'Exemple 2... Parmi les composés actifs de l'invention, on retient tout particulièrement l'Exemple v. Ce qui précède montre que les composés de l'invention et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particulier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroidaires par leurs composantes vasculaires et anti inflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle. Dans ce dernier cas, une amélioration du retour veineux est susceptible de maintenir le débit cardiaque et dès lors par voie de conséquence la pression artérielle. L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthésies à type d'impatience, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse organique caractérisée par le développement de varices, d'incontinences valvulaires, voire vers la phlébothrombose et les troubles trophiques aboutissant à des lésions ulcéreuses. Dans cette pathologie veineuse, une composante inflammatoire s installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés. Par leurs effets veinoconstricteurs, antiinflammatoires en particulier sur l'hyperperméabilité vasculaire et leurs effets contractiles sur les artères cérébrales, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont également indiqués dans la migraine. La présente invention comprend donc l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus et de leurs sels éventuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et de compositions pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou diluant physiologiquement acceptable. La forme de ces médicaments et compositions pharmaceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale, topique (cutanée) et rectale, et ils peuvent être formulés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre de supports et véhicules usuels. Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de comprimés, tablettes, gélules, solutions, sirops, émulsions, suspensions, poudre, granulés, capsule molle, lyophilisat, microcapsule, microgranule. Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xylitol, sorbitol ou cellulose), un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate), un liant (par exemple amidon,méthylcellulose ou gomme arabique), un agent de désintégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granulation, de pastillage, d'enrobage, de compression etc... Les sirops peuvent contenir, à titre de support, glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et suspensions peuvent comprendre de l'eau et d'autres solvants physiologiquement compatibles et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique. Pour l'administration par voie parentérale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de solutions, d'émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support ou solvant approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques stériles. Pour l'application cutanée, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme d'onguent, crème ou gel, sous forme d'émulsion ou de suspension, solution, mousse, poudre. Pour l'application rectale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de capsule, crème, émulsion, gel, mousse, pommade, suppositoire. REVENDICATIONS 1. Utilisation de dérivés bicycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale dans laquelle X1, X2, X3 , X4 sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote, et où n prend comme valeur soit 0 soit 1, A est choisi parmi un atome d'oxygène, ou un groupement carbonyle, R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, un cycle aromatique, substitué ou non, ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitué ou non, un cycle saturé ayant ou non un ou plusieurs hétéroatomes, substitués ou non par une chaîne alkyle, une chaîne ayant de un à quatre atomes, composée d'azote substitué ou non, de groupement carbonyle, terminée ou non par un cycle aromatique substitué ou non, ou hétéroaromatique substiué ou non ayant un ou plusieurs hétéroatomes ou non, R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un dérivé oxygéné substitué ou non, un radical alkyle en C1 à C5, un radical azoté substitué par deux groupements qui sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C5 incorporant ou non un groupement carbonyle, ou un cycle aromatique, R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à Cg, un dérivé oxygéné substitué ou non, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire. 2. A titre de produit nouveau le 1,4-dihydro-1,4 dioxo-2-[ (4-fluorophényl) aminocarbonylamino]-naphtalène. 3. A titre de produit nouveau le 1,4-dihydro-1,4dioxo-2-[(4-fluorophényl)carbonylhydrazino]-naphtalène. 4. A titre de produit nouveau le chlorhydrate de 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[(4-pyridyl)carbonylhydrazino]- naphtalène. 5. A titre de produit nouveau le sulfate de 2 amino-l, 4-dihydro-l, 4- dioxo-3-méthyl-naphtalène. 6. A titre de produit nouveau le 1,4-dihydro-1,4 dioXo-2-(4-fluorophénylamino)-3-méthyl-naphtalène. 7. A titre de produit nouveau le sulfate de 3 chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-[1-(4-méthylpipérazino)]- naphtalène. 8. A titre de produit nouveau le 1,4-dihydro-1,4 dioxo-3-hydroxy-2- (4-pyridylamino) -naphtalène. 9. A titre de produit nouveau le 3-chloro-1,4 dihydro-1,4-dioxo-2-(3-chloro-2-pyridylamino)-naphtalène. 10. A titre de produit nouveau le 1,4-dihydro-1,4 dioxo-2-(4-fluorophénylamino)-5-hydroxy-naphtalène. 11. A titre de produit nouveau le sulfate de 5,8dihydro-5,8-dioxo-6-phénylamino-quinoline. 12. A titre de produit nouveau la 6-bromo-5,8dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-quinoline. 13. A titre de produit nouveau la 5, 8 - dih ydro - 5, 8 - dioxo-6-phénylamino-isoquinoline. 14. A titre de produit nouveau le sulfate de 5,8dihydro-(5,8-dioxo-7-phénylamino-isoquinoline. 15. A titre de produit nouveau la 7-(4-fluorophényl amino) -S, 8-dihydro-5, 8-dioxo-isoquinoline. 16. A titre de produit nouveau la 6-chloro-5,8dihydro-5,8-dioxo-7-phénylamino-isoquinoline. 17. A titre de produit nouveau la 5,8-dihydro-5,8- dioxo-6- (4-fluorophénylamino) -quinoxaline. 18. A titre de produit nouveau la 5,8-dihydro-5,8- dioxo-6-phénylamino-quinazoline. 19. A titre de produit nouveau la 5,8-dihydro-5,8- dioxo-7-phénylamino-quinazoline. 20. A titre de produit nouveau la 5,8-dihydro-5,8dioxo-6-phénylamino-phtalazine. 21. A titre de produit nouveau le 4,7-dihydro-4,7 dioxo-5-(2-fluorophénylamino)-1H-indole. 22. A titre de produit nouveau le 4H-4-oxo-3-phénylamino-benzopyrane. 23. A titre de produit nouveau le 3-(4-fluorophénylamino)-4H-4-oxo-benzopyrane. 24. A titre de produit nouveau la 5,8-dihydro-S,8- dioxo-6-(phénylamino)-cinnoline. 25. A titre de produit nouveau la 5, 8-dihydro-5, 8- dioxo-7-(phénylamino)-cinnoline. 26. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique. 27. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des pathologies hémorroïdaires. 28. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la migraine. 29. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires. 30. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques.