Brevet FR2736638A1 — publié le 19970117

NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale: éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'inhibition de la farnésyl transférase et, par conséquent, de la farnésylation de la protéine Ras, bloque la capacité de la protéine Ras mutée à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. La séquence C-terminale du gène Ras contient le motif "CAAX" ou "Cys Aaa1-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque. 11 est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine Ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaal-Aaa2-Xaa qui sont particulièrement représentés par les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 10-6 ou de 10-7M. n a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à des concentrations de l'ordure de 10-8 ou de 10-9M. Dans la formule générale (I), R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical allyle ou aikoxycarbonyle ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical de formule générale:: dans laquelle A1, X, X1, Y1, R'1, R2, R'2 et R sont définis comme ci-après, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement > C(X1)(Y1) par un radical amino, allylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, dialkylamino dont chaque partie allyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcanoylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaise droite ou ramifiée ou alkoxycarbonylamino dont la partie allyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical allyle, alkényle ou aikynyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou aikylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle, étant entendu que le radical est en position -3 ou 4 du noyau naphtyle. Plus particulièrement, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical aikyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle. Plus particulièrement encore, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-l mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical nbutyle ou méthylthio2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par R1C(X1)(Y1)(NR'1) et R'2CH(NR'2)CO-OH ont de préférence la configuration des aminoacides naturels. La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques des produits de formule générale (I). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des méthodes connues dérivées des méthodes utilisées plus particulièrement en chimie peptidique pour l'assemblage de chaînes. Généralement, les produits de formule générale (I), dans laquelle X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O et X représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir de l'acide 3- ou 4-nitro- naphtalène-1arboxylique sur lequel est condensé un aminoacide de formule générale: dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence un radical tert-butyle, en opérant en présence d'un agent de condensation, tel que l'hydroxyberizotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, pour donner un produit de formule générale:: dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment qui est réduit, de préférence au moyen de chlorure stanneux, en produit de formule générale: dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment, sur lequel est condensé un produit de formule générale:: dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par R1 sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, en opérant de préférence en présence d'un halogénoformiate d'alcoyle (chloroformiate d'isobutyle) et d'une base organique (N-méthylmorpholine) dans un solvant organique inerte (tétrahydrofuranne) pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle les symboles X, X1, Y1, R1, R'1, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène, au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthaneditiol, lorsque les groupements protecteurs représentent des radicaux trityle, tert-butoxycarbonyle ou tert-butyle, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > c=O. Généralement les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule générale: R1-CHO (VIII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par R1 sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, sur un produit de formule générale (VI) en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur.Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol éventuellement en association avec un autre solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne. 11 est particulièrement avantageux d'opérer en milieu anhydre. La condensation de l'aldéhyde avec l'amine étant réalisée, les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène par application des techniques habituelles. Ainsi, les groupements protecteurs Boc ou trityle ou tert-butyle peuvent être remplacés par des atomes d'hydrogène au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthanedithiol ou de triéthylsilane. Généralement, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle X représente un atome d'oxygène par thionation, généralement avec le réactif de Lawesson, puis en effectuant les étapes de réduction, de condensation ou d'amination réductrice selon le cas et de déprotection décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène. Lorsque dans la formule générale (I) le symbole R2 forme avec la fonction carboxy en a une lactone, le traitement en milieu basique du produit correspondant conduit au produit de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy. Généralement, l'ouverture de la lactone s'effectue dès que le pH devient supérieur à 7. 11 est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base minérale (soude, potasse) en milieu hydroalcoolique tel qu'un mélange eau-méthanol. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène dans les conditions habituelles d'estérification qui ne touchent pas au reste de la molécule. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent aussi être obtenus par saponification d'un produit de formule générale (VI) suivi du remplacement des groupements protecteurs portés par R1 dans les conditions décrites précédemment. L'acide 3-nitro-naphtalène-lcarboxylique peut être préparé selon la méthode décrite par T. NAKAYAMA et Coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984). L'acide 4nitro-naphtalène-1-carboxylique peut être préparé selon le procédé décrit par GJ. LEUCK et R.P. PERKINS, J. Amer. Chem. Soc., 51, 1831 (1929). Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles telles que la chromatographie. Les exemples suivants illustrent la préparation des produits selon l'invention. EXEMPLE 1 On prépare l'acide 4nitro-naphtalène-1-carboxylique selon la méthode de GJ. LEUCK et R.P. PERKINS, J. Amer. Chem. Soc., 51, 1831 (1929). A une solution de 14,5 g d'acide 4nitro-naphtalène-1-carboxylique dans 290 cm3 de chloroforme et de 87 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 14,67 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-méthionine, 9,93 g de 1-hydroxybenzotriazole, 7,5 cm3 de triéthylamine et 15,16 g de dicyclohexylcarbodinnide. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 200C puis filtré sur verre fritté, lavé par 200 cm3 de dichlorométhane. La solution organique est lavée 2 fois par 200 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % (p/v) puis par une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % (p/v), par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 24,5 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 19 g de rester méthylique de la N-[(4nitro naphtyl)-1-carbonyl]-L-méthionine sous forme d'une huile orange. A une solution de 9,5 g de l'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-1 carbonyl]-L-méthionine dans 140 cm3 d'éthanol, on ajoute 29,5 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 70"C, puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 to (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. On ajoute 1000 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est séparée par décantation et lavée par 800 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (11 en volumes).On obtient ainsi 3,6 g d'ester méthylique de la N-[(4amino-naphtyl)-1- carbonyl]-L-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse (IE) : M/Z = 332 (M+) A une solution de 3,6 g d'ester méthylique de la N-[(4amino-naphtyl)-1- carbonyl]-lméthionine dans 240 cm3 d'acétonitrile on ajoute 9,71 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,62 cm3 d'acide acétique, du tamis moléculaires (3A) puis 2,04 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite.Le verre fritté est lavé par de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une meringue qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 1,3 g de l'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1-carbonyl]-L-méthionine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse (LSIMS) : M/Z = 764 (MH+) A une solution de 0,63 g d'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 carbonyl] -Lméthionine dans 3,3 cm3 d'eau distillée et 13 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,071 g de lithine hydratée.La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 200 C, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau distillé puis amené à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,6 g de N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 triphénylméthylthic-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -Irméthionine sous forme d'une meringue. A un mélange de 0,6 g de N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino3-triphényl- méthylthio-propylamino) -naphtyl-l -carbonyl] -Lméthionine dans 3,8 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 200C, 0,15 cm3 de triéthylsilane et 0,61 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois par 15 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performances (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 to d'acide trifluoroacétique.On obtient 0,13 g de trifluoroacétate de la N-[4 (2 (R)-amino-3 -mercapto-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz; (CD3)2SO d6 ; 8 en ppm) : 2,05 (mt, 2H : CH2); 2,08 (s, 3H : SCH3) ; 2,60 (mt, 2H : SCH ; 2,86 (mt, 2H: CH2S) ; de 3,40 à 3,70 (mt , 3H: NCH2CHN) ; 4,55 (mt, 1H: CHCOO) 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H : H en 3); 6,69 (mt, 1H : ArNH) ; de 7,40 à 7,60 (mt, 2H : H en 6 et Hen 7); 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H: H en 2); 8,10 (mf, 3H: NH3+CF3COO-) 8,20 et 8,42 (2 d, J =8 Hz, 1H chacun:H en 5 et H en 8); 8,48 (d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH) ; 12,65 (mf, 1H : COOH). - analyse élémentaire: C19H25N303S2, 1,2 CF3CO2H: Calculé (%): C = 47,2; H = 4,85; N = 7,7; S = 11,78 Trouvé(%) :C=46,6;H=4,6 ;N=7,5;S=11,4. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple 1, pour la préparation du trifluoroacétate de la N-[4-(2(R)-amino-3 -mercapto-propyl amino) -naphtyl-l -carbonyl] -L-méthionine, mais à partir de 0,65 g d'ester méthylique de la N- [4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -Lméthionine, on obtient 0,07 g de trifluoroacétate de l'ester méthylique de la N-[4 (2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-naphtyl-1-carbonyl]-L-méthionine dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz; (CD3)2SO d6 ; ô en ppm) : 2,07 (mt, 2H : CH2; 2,09 (s, 3H : SCH3) ; 2,63 (mt, 2H : SCH ; 2,90 (mt, 2H: CH2S) ; de 3,40 à 3,70 (mt , 3H : NCH2CHN) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) 4,62 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H : H en 3); 6,73 (mt, 1H : ArNH) ; de 7,40 à 7,60 (mt, 2H : H en 6 et H en 7) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H: H en 2) ; 8,13 (mf, 3H : NH3+CF3COO-) ; 8,22 et 8,37 (2 d, J = 8 Hz, 1H chacun: H en 5 et H en 8); 8,64 (d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH). - analyse élémentaire: C20H27N303S2, 1,2 CF3CO2H Calculé (%): C = 48,19; H = 5,09; N = 7,52; S = 11,48 Trouvé (to): C ;H=5,0 ;N=7,6 ;S=11,5. EXEMPLE 3 On prépare l'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-1-thiocarbonyl]-Lt méthionine, avec un rendement de 35 Go, par le réactif de LAWESSON, selon la méthode d'OCAIN et RICH., J. Med. Chem., 1988, 31 (11), 2195 (1988), à partir de l'ester méthylique de la N-[(4nitro-naphtyl)-1-carbonyl]-L-méthionine . A une solution de 1,1 g d'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-1thiocarbonyl]-L-méthionine dans 5,8 cm3 d'éthanol et 23 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3,28 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 70"C, puis refroidi à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 to (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite successivement par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,74 g d'ester méthylique de la N-[(4amino-naphtyl)-1-thiocarbonyl]-L- méthionine sous forme d'une poudre jaune. A une solution de 0,74 g d'ester méthylique de la N-[(4amino-naphtyl)-1- thiocarbonyl]-L-méthionine dans 48 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,9 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,12 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3 ) puis 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une huile orange qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (64 en volumes).On obtient 0,66 g d'ester méthylique de la N-[4(2(R)-tert butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] L-méthionine sous forme d'une huile jaune. - spectre de masse (LSIMS) : M/Z = 780 (MH+); M/Z = 243 (CPh3) A 0,61 g d'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1-thiocarbonyl]-L-méthionine dans 3,85 cm3 de dichlorométhane et 0,15 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à une température voisine de 20"C, 0,61 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré successivement par 3 fois 5 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite. Les composés sont purifiés et séparés par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique.On obtient 0,013 g de ditrifluoroacétate du diester méthylique de la di-fN-[(2(R)-amin3- mercapto-propylamino) -naphtyl-1-thiocarbonyl] -L-méthionine) sous forme d'une poudre. Le ditrifluoroacétate du diester méthylique de la di-{N-[(2(R)-amin3- mercapto-propylamino) -naphtyl-l -thiocarbonyl] -Gméthionine) présente les caractéristiques suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : 2,12 (s, 3H: SCH3) ; 2,20 (mt, 2H : CH2); 2,63 (mt, 2H : SCH ; 3,10 et 3,22 (2 mts, 1H chacun: CH2S) ; de 3,50 à 3,90 (mt, 3H: NCH2CHN) ; 3,78 (s, 3H: COOCH3) ; 5,28 (mt, 1H: CHCOO) ; 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H : H 3); 6,69 (t, J = 6 Hz, 1H: ArNH) ; 7,38 (d,J=8Hz, 1H: H 2); de 7,40 à 7,65 (mt, 2H: H 6etH7) ; de 8,10 à 8,35 (mt, 5H : NH3+CF3COO- - H 5 et H 8); 10,62 (d, J = 7.5 Hz, 1H ArCSNH). EXEMPLE 4 On prépare l'acide 6-nitro-naphtalène-1-carboxylique et l'acide 3-nitro- naphtalène-1-carboxylique dans un ratio de 80/20 selon la méthode de T.NAKAYAMA et. coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984). A une solution d'un mélange de 9,84 g d'acide 6-nitro-naphtalène-1carboxylique et d'acide 3-nitro-naphtalène-1 carboxylique dans 200 cm3 de chloroforme et de 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 9,9 g de chlorohydrate de l'ester méthylique de la (L)-méthionine, 6,8 g de 1-hydroxy-benzotriazole, 5 cm3 de triéthylamine et 10,3 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté, lavé par 50 cm3 de chloroforme. La solution organique est lavée 2 fois par 200 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % (p/v) puis par une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % (p/v), par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 13,3 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 0,64 g de l'ester méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-1-carbonyl]-L-méthionine sous forme d'un solide ainsi que 3,7 g d'un mélange de l'ester méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-1- carbonyl]-L-méthionine et de l'ester méthylique de la N-[(3-nitronaphtyl)-îcarbonyl]- L-méthionine dans un rapport 70-30. A une solution de 3 g de mélange des esters méthyliques de la N-[(6-nitro- naphtyl) - 1 -carbonyl] -L-méthionine et de la N- [ (3-nitro-naphtyl) - 1 -carbonyli-Ir méthionine dans 140 cm3 d'éthanol, on ajoute 9,35 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 70"C, puis refroidi à une température voisine de 20"C. On ajoute 140 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 78 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 3 fois par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 3 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 1,82 g de mélange des esters méthyliques de la N-[(6-amino-naphtyl)-1-carbonyl]-L-méthionine et de la N-[(3 amino-naphtyl)-1-carbonyl]-L-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'une huile. - spectre de masse (DIC; NH3) : M/Z = 333 (MH+) A une solution de 1 g de mélange des esters méthyliques de la N-[(6-amino naphtyl) - 1 -carbonyl] -L-méthionine et de la N-[(3-amino-naphtyl)-1-carbonyl]-L- méthionine dans cm3 d'acétonitrile on ajoute 4,16 g de Striphénylméthyl-N-tert butoxycarbonyl-cystéinal, préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 0618 221, 0,56cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaire (3 ) puis 0,58 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une huile orange qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 1,67 g de mélange des esters méthyliques de la N-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -Lméthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropylamino)-naphtyl-1-carbonyl]-L-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'une huile jaune. A une solution de 0,45 g de mélange des esters méthyliques de la N-[6 (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1- carbonyl]-Uméthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl - 1 -carbonyl] -L-méthionine dans 2 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,06 g de lithine hydratée. La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 200 C, puis concentrée sous pression réduite.On obtient 0,4 g de mélange de la N-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -Lméthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-naphtyl-1-carbonyl]-L-méthionine, dans un rapport 70-30, sous forme d'une meringue. A un mélange de 0,4 g de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamin > 3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1-carbonyl]-L-méthionine et de la N-[3 (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1- carbonyl]-lméthionine dans 2,2 cm3 d'eau distillée, on ajoute, à une température voisine de 0 C, 2,25 cm3 d'éthanedithiol, puis 22,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 200 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois par 15 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performances (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,04 g de trifluoroacétate de la N- [3- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -naphtyl-lcarbonyl] -Lméthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 2,07 (mt, 2H: CH2); 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,60 (mt, 2H : SCH ; 2,90 (AB limite, 2H : CH2S) ; de 3,35 à 3,60 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 4,60 (mt, 1H CHCOO) ; 6,32 (mf, 1H: ArNH) ; 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H: H ; 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H:H2);7,22(tlarge,J=8Hz,1H:H7);7,40(tlarge,J=8Hz,1H:H6);7,66 (d large, J = 8 Hz, 1H:H 5); 7,97 (d large, J = 8 Hz, 1H : H 8); 8,10 (mf, 3H: NH3+CF3COO-) ; 8,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH); 12,70 (mf étalé, 1H COOH). - analyse élémentaire: C19H25N303S2, 1,25 CF3CO2H: Calculé(%) : C=46,9 ; H=4,82 ; N=716 ; S=11,6 Trouvé(%) : C=46,8;H=4,8;N=7,7;S=11,9. EXEMPLE 5 En opérant comme dans l'exemple 4 pour la préparation du trifluoroacétate de la N- [3-(2(R)-amino-3 -mercapto-propylamino) -naphtyl-l -carbonyl] -L- méthionine, mais à partir de 0,6 g de mélange des esters méthyliques de la N-[6 (2 -tert-butoxycarbonylamino- 3 -triphénylméthylthiopropylamino) -naphtyl- 1 - carbonyl] -L-méthionine et de la N- [3-(2(R) -tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthiopropylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -Lméthionine, on obtient 0,05 g de trifluoroacétate de l'ester méthylique de la N-[3-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine dont les caractéristiques sont les suivantes:: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm) : 2,07 (s, 3H: SCH3) 2,07 (mt, 2H : CH2); 2,60 (mt, 2H : SCH2) ; 2,82 et 2,90 (2 dd, J = 15 et 6 Hz, 1H chacun: Chus) ;de 3,35 à 3,55 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 3,72 (s, 3H : COOCH3) 4,68(dd,J=10et4,5Hz,lH:CHCOO);6,95(d,J=2Hz,îH:H4) ;7,10(d,J= 2Hz, 1H: H2) ;7,20 (t,J=8Hz, 1H: H7) ;7,38 (t,J=8Hz, 1H: H6) ;7,60 (d, J=8Hz,lH:H5);7,95(d,J=8Hz,lH:H8). - analyse élémentaire: C20H27N303S2, 1,25 CF3CO2H: Calculé (%): C = 47,9; H = 5,05; N = 7,4; S = 11,4 Trouvé ( o): C = 47,9; H = 5,3; N = 7,6; S = 11,4. EXEMPLE 6 On prépare le mélange des esters méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-1 thiocarbonyl] -L-méthionine et de la N-[(3-nitro-naphtyl)-1-thiocarbonyl]-L- méthionine dans un rapport 70-30, avec un rendement de 50%, par le réactif de LAWESSON, selon la méthode dOCAIN et RICH., J. Med. Chem, 31 (11), 2195 (1988), à partir d'un mélange de l'ester méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-1 carbonyl]-Irméthionine et de l'ester méthylique de la N-[(3-nitro-naphtyl)-1- carbonyl]-L-méthionine dans un rapport 70-30. - spectre de masse (DIC ; NH3) : M/Z = 379 (MH+) A une solution de 2 g du mélange des esters méthylique de la N-[(6-nitro naphtyl)-1-thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N-[(3-nitro-naphtyl)-l-thiocarbonyl]- Irméthionine dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute 5,87 g de dihydrate de chlorure d'étain (in). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 70"C, puis refroidi à une température voisine de 200C. On ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 78 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite successivement 3 fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,8 g du mélange des esters méthylique de la N-[(6-aminonaphtyl)-1-thioearbonyfl-I- méthionine et de la N-[(3-amino-naphtyl)-1-thiocarbonyl]-L-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'une huile. A une solution de 1,8 g du mélange des esters méthylique de la N-[(o-amino- naphtyl) - 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine et de la N- [(3-amino-naphtyl) - 1 -thioearbonyl] - L-méthionine dans 70 cm3 d'acétonitrile on ajoute 6,9 g de S-triphénylméthyl-N-tert butoxycarbonyl-cystéinal préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,91 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3 ) puis 0,97 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré sous pression réduite.On obtient une meringue qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). On obtient 1,2 g de mélange des esters méthylique de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1-thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N [3 - (2(R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 - thioearbonyl]-I-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'un solide jaune. A une solution de 0,9 g de mélange des esters méthylique de la N-[6-(2(R) tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 triphénylméthylthiopropylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -Irméthionine dans 2,25 cm3 d'eau distillée et 22,5 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,17 g de lithine hydratée. La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 200C, puis concentrée sous pression réduite.On obtient 0,88 g de mélange de la N-[6-(2(R) tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 triphénylméthylthiopropylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine sous forme d'une meringue. A 0,4 g de mélange de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1-thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N [3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-1- thiocarbonyl]]-Irméthionine dans 2,5 cm3 de dichlorométhane et 0,1 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à une température voisine de 20"C, 2,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20"C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré successivement par 3 fois 5 cm3 d'hexane, 3 fois 5 cm3 de pentane, 3 fois 5 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite.Les composés sont purifiés et séparés par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,028 g de trifluoroacétate de la N-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)naphtyl-1-thiocarbonyl]-L-méthionine et 0,012 g de trifluoroacétate de la N-[3-(2(R) amino-3-mercapto-propylamino) -naphtyl- l-thiocarbonyl]-Lméthionine sous forme de poudres. Le trifluoroacétate de la N-[3-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino) naphtyl-1-thiocarbonyl]-L-méthionine présente les caractéristiques suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 333 K, 6 en ppm) : 2,15 (s, 3H : SCH3) ; 2,20 (mt, 2H : CH 2,65 (AB limite, 2H: SCH2) ; 2,90 (AB limite, 2H : CH2S) ; de 3,30 à 3,60 (mt, 3H: NCH2CHN) ; 5,30 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,15 (mf étalé, 1H : ArNH) ; 6,95 (d, J=2Hz, 1H: H4) ; 7,10 (d,J=2Hz, 1H: H2) ; 7,22 (tlarge,J = 8Hz, 1H: H7); 7,40 (t large, J = 8 Hz, 1H : H 6); 7,66 (d large, J = 8 Hz, 1H : H 5); 7,96 (d large, J = 8 Hz, 1H: H 8) ;8,00(mf,3H:NH2) ; 10,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H:ArCSNH). - analyse élémentaire: C19H25N302S3, 1,33 CF3CO2H Calculé (%) : C=45,2 ; H=4,6 ; N=7,3 ; S = 16,7 Trouvé (%) : C = 45,2; H =4,4; N =7,7; S = 16,2. L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant: L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl transférée à partir du (3H) farnésylpyrophosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21 H-Ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 Fl, de Tris-HCl 50mM, MgCl2 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-*D-glucopyranoside 0,2 to, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles. La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37 C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate, Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à 0,1 % dans le méthanol à 0 C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 Go dans le méthanol. Les plaques sont laisses pendant 1 heure dans la glace.Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de verre FiltermatS), Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester), Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à microondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de Meltilex (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un compteur FPlate43) (LKB). Chaque essai est répété 3 fois. L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-Ras en 20 minutes. Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter# ou Grafit#. L'activité sur cellules peut être déterminée de la manière suivante: La lignée cellulaire est la lignée THAC (cellules CCL 39 transfectées par Ha-Ras activé) selon K. Seuwen et coll., EMBO J., 2(1) 161-168 (1988). Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Petri de 6 cm de diamètre contenant un milieu DMEM, sérum de veau foetal 5 %, G418 1 %. Après 24 heures de culture, le milieu de culture est changé (avec ou sans sérum) et le produit à étudier est ajouté en solution dans le diméthylformamide (DMF), en présence ou en absence de DTT (concentrations finales de 0,5 % en DMF et 0,1mM en Dut). Après 24 heures de culture à 370C, les cellules sont lysées dans 1 cm3 de tampon de lyse (Tris, HCl 20mM, Triton X114 1 %, Mec12 5 mM, DTI' 7 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4). Les lysats sont clarifiés par centrifugation à 4.000 tours/minute pendant 10 minutes. L'extraction par le Triton X114 permet de séparer la protéine Ras farnésylée de la protéine Ras non farnésylée [C. BORDIER, J. Biol. Chem., a (4), 1604-1607 (1981)]. La protéine Ras farnésylée qui est plus hydrophobe se trouve dans la phase détergente tandis que la protéine Ras non farnésylée est dans la phase aqueuse. Les échantillons sont dénaturés par chauffage à 950C dans du tampon de dénaturation pour électrophorèse et déposées sur un gel de polyacrylamide à 14 %. Lorsque le colorant atteint le bas du gel, les protéines du gel sont transférées sur une membrane PVDF. La protéine Ras est révélée par la technique de Western blot : la membrane est incubée avec un anticorps monoclonal spécifique anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogène Science) puis avec de la protéine A marquée à 125I. Après autoradiographie, les bandes sont identifiées, découpées et comptées dans un compteur y.La radioactivité des bandes correspondant à Ras farnésylée et à Ras non farnésylée permet de déterminer le pourcentage d'inhibition de la farnésylation de la protéine Ras. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I PRODUIT Activité inhibitrice % d'inhibition sur IC50 1C50 nM cellules tIXIAC) Exemple 1 23 Exemple 2 100 40% à 1OCrM Exemple 4 31 Exemple 5 300 Exemple 6 55 Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoique, fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des symboles R1et R du produit de formule générale (I). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mglkg par jour par voie intra-péritonéale. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On dissout 200 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 100 cm3 de sérum physiologique. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules de 10 cm3. Les ampoules sont administrées en injection unique ou en perfusion. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits de formule générale: dans laquelle: R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alcoyle ou aikoxycarbonyle ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical de formule générale:: dans laquelle A1, X, X1, Y1, R'1, R2, R'2 et R sont définis comme ci-après, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement > C(X1)(Y1) par un radical amino, aikylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, diaikylainino dont chaque partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcanoylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou aikoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfmyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle, étant entendu que le radical est en position -3 ou 4 du noyau naphtyle. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels: R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle. 3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels: R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 4 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-l mercaptc-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.