Brevet FR2735369A1 — publié le 19961220

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant du sel de sodium de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl) amino)benzêneacétique (sel de sodium du diclofénac) et du (S)-N-[5,6,7,9-tétrahydro-l,3-diméthoxy- 2-glucosidoxy-l0-méthylthio-9-oxobenzo [a) heptalèn-7- yl]acétamide (thiocolchicoside), en association avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, et leur application en thérapeutique. Ces compositions sont présentées sous des formes permettant un traitement concomitant avec les deux principes actifs, tout en évitant toute incompatibilité entre eux, en apportant les posologies les mieux adaptées aux deux effets thérapeutiques et en réduisant les possibilités d'effets secondaires dus à chacun des composés ou à leur association. Les compositions selon l'invention sont destinées à une administration orale, parentérale, topique ou rectale. Pour l'administration orale, ces compositions sont présentées sous forme de comprimés, pelliculés ou non, de gélules contenant de petits comprimés ou des micrograins, pelliculés ou non, ou d'une association de comprimés, de micrograins et de poudre. Les comprimés non pelliculés sont préparés par mélange des principes actifs sous forme de poudre avec des excipients choisis parmi les adjuvants de formulation tels que sucres, sucre-alcools, amidon, celluloses, silice, phosphate de calcium, les lubrifiants tels que l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, les huiles hydrogénées, les acides gras, les cires, les glycérides naturels ou synthétiques, les éléments matriciels tels que huiles hydrogénées, glycérides, dérivés cellulosiques (méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, éthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose), dérivés vinyliques (polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique), dérivés acryliques (carbomère, acrylates, méthacrylates), gommes naturelles ou synthétiques (xanthane, scléroglucane, guar), les agents délitants tels que carboxyméthylamidon sodique, crospovidone, carboxyméthylcelluloses réticulées et les agents d'écoulement tels que silice, talc, polytétrafluoréthylène, et compression du mélange obtenu, avec ou sans granulation préalable. Les micrograins non pelliculés sont préparés par mélange des principes actifs sous forme de poudre avec des excipients choisis parmi la cellulose, la carboxyméthylcellulose, le mannitol et la polyvinylpyrrolidone et granulation du mélange obtenu. Les micrograins peuvent aussi être préparés par enrobages successifs en turbine, d'un cristal de saccharose ou de non pareilles, au moyen de sucres, amidon, celluloses, polyvinylpyrrolidone, etc. Les comprimés et micrograins peuvent ensuite être entourés d'un film par pulvérisation d'une solution de pelliculage dans un appareil à lit d'air fluidisé ou en turbine. La pellicule d'enrobage permet, par sa nature et son épaisseur, soit de contrôler la libération du principe actif, soit de protéger la muqueuse gastro-intestinale des risques dus à une libération trop importante ou trop localisée du principe actif soit d'assurer ces deux fonctions. Cet enrobage peut être composé de polymères à dissolution pHdépendante, par exemple copolymères d'acide méthacrylique ou leur mélange, ou esters de cellulose (tels que acétophtalate, acétobutyrate), qui permettent de limiter la libération des principes actifs dans l'estomac et/ou d'assurer leur libération progressive tout au long du tractus gastrointestinal. Il peut également être composé d'un polymère imperméable tel que l'éthylcellulose ou d'un polymère semi-perméable tel que l'acétate de cellulose ou de leur association, ou de leur combinaison avec des polymères à dissolution pH-dépendante. Les formes à libération prolongée du principe actif peuvent comporter une forme à libération prolongée du sel de sodium du diclofénac, comprimé ou micrograins composés de diclofénac sodique et d'excipients tels que définis précédemment et recouverts d'une pellicule assurant la libération pHdépendante et/ou progressive du principe actif, et une forme à libération rapide du thiocolchicoside, comprimé ou micrograins composés de thiocolchicoside et d'excipients, non pelliculés ou recouverts d'une pellicule assurant la protection de la muqueuse gastro-intestinale vis-à-vis du principe actif. Les micrograins pelliculés ou non, peuvent être introduits dans des gélules ou transformés en comprimés par compression avec un agent liant. Pour l'administration parentérale, et plus particulièrement l'administration intraveineuse, les compositions selon l'invention sont présentées sous forme de solutions constituées des principes actifs et d'un véhicule, mélange d'eau et de solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'éthanol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol et le glycofurol, d'adjuvants de solubilisation tels que caféine, alcool benzylique, hydroxypropyl-B-cyclodextrine, sels biliaires et lécithines, d'agents tampons tels que phosphates, citrates, acétates et borates, d'agents osmotiques tels que chlorure de sodium, glucose, mannitol et glycocolle et d'antioxydants tels l'acide ascorbique, le sulfite de sodium ou des acides aminés tels que la cystéine et ses dérivés. Ces formes à usage parentéral assurent la mise en solution concomitante et la conservation stable des deux principes actifs dans un véhicule bien toléré lors de l'injection. Pour l'administration topique, les compositions selon l'invention sont présentées sous forme de gels, crèmes, pommades, solutions, émulsions ou mousses. Ces formes à usage topique peuvent être destinées à un effet local ou systémique ou à la combinaison de ces deux effets. Elles sont constituées d'un véhicule hydrophile ou lipophile contenant des polyéthylèneglycols et/ou leurs dérivés, des acides gras estérifiés ou non, en particulier des dérivés de l'acide stéarique, des alcools gras, de la vaseline, de l'huile de vaseline, de la paraffine, des cires, de la lanoline, du blanc de baleine, des alcools tels que l'éthanol, l'isopropanol et le glycérol, de l'eau purifiée, des surfactifs tels que polysorbate et laurylsulfate de sodium, des dérivés acryliques tel que carbomère et des dérivés cellulosiques tels que hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose et carboxyméthylcellulose, de conservateurs tels que parahydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, sorbate de sodium ou de potassium, chlorocrésol, alcool benzylique, BHA ou BHT, d'agents complexants tel que 1'EDTA et de substances aromatisantes (huiles essentielles, extraits végétaux ou animaux, parfums de synthèse). Des substances colorantes ou photoprotectrices peuvent également être ajoutées. Pour l'administration rectale, les compositions selon l'invention sont présentées sous forme de suppositoires, capsules ou gels. Les gels sont présentés en dispositifs applicateurs. Les suppositoires sont constitués de glycérides semisynthétiques ou de PEG de masse moléculaire élevée. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : comprimés à libération rapide % en poids Diclofénac, sel de sodium 15 à 25 Thiocolchicoside 2 à 5 Lactose 20 à 48,5 Cellulose microcristalline 30 à 58,5 Polyvinylpyrrolidone 2 à 10 Carboxyméthylamidon sodique 2 à 10 Stéarate de magnésium 0,5 à 2 Exemple 2 : micrograins pour gélules à libération rapide % en poids Diclofénac, sel de sodium 15 à 25 Thiocolchicoside 2 à 5 Mannitol 10 à 39 Cellulose microcristalline 10 à 69 Polyvinylpyrrolidone 2 à 10 Carboxyméthylamidon sodique 2 à 10 Exemple 3 : comprimés pelliculés. avec protection gastrique Comprimés selon l'exemple 1 Pelliculage Copolymères d'acide méthacrylique 70 à 85 Monoglycérides diacétylés 5 à 10 Talc 10 à 20 La quantité de pelliculage déposé sur les comprimés correspond à 1 à 8 % en poids sec. Exemple 4 : comprimés à libération prolongée, avec protection gastrique Comprimés selon l'exemple 1 Pelliculage Copolymères d'acide méthacrylique 50 à 85 Ethylcellulose 20 à 40 Monoglycérides diacétylés 5 à 10 La quantité de pelliculage déposé sur les comprimés correspond à 1 à 8 % en poids sec. Exemple 5 : gélules à libération prolongée du diclofénac et à libération rapide du thiocolchicoside Micrograins pelliculés % en poids Micrograins Diclofénac, sel de sodium 20 Lactose 22 Cellulose microcristalline 53 Polyvinylpyrrol idone 5 Pelliculage Copolymères d'acide méthacrylique 62 Ethylcellulose 30 Monoglycérides diacétylés 8 Le mélange des constituants des micrograins est extrudé après humidification, puis sphéronisé. Les micrograins obtenus sont séchés puis pelliculés par la composition de pelliculage définie ci-dessus, à raison de 2 à 10 % de leur masse. Micrograins Thiocolchicoside 5 Lactose 38 Cellulose microcristalline 46 Polyvinylpyrrolidone 5 Carboxyméthylamidon sodique 6 Les micrograins pelliculés contenant le diclofénac sont mélangés avec les micrograins de thiocolchicoside de façon à obtenir les doses unitaires souhaitées de chacun des principes actifs, puis le mélange est réparti en gélules. Exemple 6 : micrograins à libération prolongée, avec protection gastrique Micrograins selon l'exemple 2 5 à 20 Micrograins selon l'exemple 2 et Pellicules selon l'exemple 4 75 à 94,5 Talc 0,5 à 5 Exemple 7 : comprimés à libération prolongée % en poids Diclofénac, sel de sodium 20 Thiocolchicoside 1,6 Lactose 30 Cellulose microcristalline 26,9 Huile de ricin hydrogénée 15 Hydroxypropylméthylcellulose 5 Silice colloïdale 0,5 Stéarate de magnésium 1 Exemple 8 : solution injectable Diclofénac, sel de sodium 25 mg Thiocolchicoside 2 mg Propylèneglycol 200 mg Alcool benzylique 35 mg Acétylcystéine 1 mg Hydroxyde de sodium qsp pH 7,8 à 8 Mannitol qsp 300 mOsm Eau qsp 1 ml Exemple 9 : gel topique Diclofénac, sel de sodium 1000 mg Thiocolchicoside 50 mg Propylèneglycol 25 g Carbomère 940 5 g Hydroxyde de sodium qsp pH 7,8 à 8 Eau purifiée qsp 100 g Exemple 10 : suppositoire Diclofénac, sel de sodium 100 mg Thiocolchicoside 5 mg Triglycérides semi-synthétiques d'acides gras insaturés 1800 mg Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées sous des formes contenant 25 à 150 mg de sel de sodium du diclofénac et 2 à 16 mg de thiocolchicoside par dose unitaire (1 comprimé, 1 gélule, 1 suppositoire, 1 capsule, 3 ml de solution, 10 g de gel) et administrées à raison de 1 à 3 prises, injections ou applications par jour. Elles sont utilisées dans le traitement des pathologies mécaniques ou dégénératives du rachis associant une composante inflammatoire et une contracture musculaire. Elles peuvent en particulier être utilisées dans le traitement des lombalgies, de l'arthrose dorsale et cervicale, des radiculalgies et des névralgies cervico-brachiales. Revendications 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient du sel de sodium du diclofénac et du thiocolchicoside, en association avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimé, gélule, solution, gel, crème ou suppositoire. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle présentée sous forme d'un mélange de micrograins à libération prolongée du sel de sodium du diclofénac et de micrograins à libération rapide du thiocolchicoside. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme contenant 25 à 150 mg de sel de sodium du diclofénac et 2 à 16 mg de thiocolchicoside par dose unitaire.