Brevet FR2735132A1 — publié le 19961213

L'invention concerne en général l'administration de médicaments par électrotransport, et plus particulièrement l'administration de médicaments par électrotransport transdermique. En particulier, l'invention concerne un procédé pour accroître le flux d'électrotransport de médicaments polypeptidiques en remplaçant certains acides aminés dans le polypeptide. L'administration transdermique (c'est-à-dire à travers la peau) d'agents thérapeutiques (par exemple des médicaments) est une importante voie d'administration de médicaments. L'administration transdermique de médicaments évite la dégradation gastro-intestinale et le métabolisme hépatique. La plupart des systèmes d'administration transdermique de médicaments disponibles dans le commerce (par exemple des timbres cutanés à la nitroglycérine, la scopolamine, l'oestradiol, la testostérone) délivrent le médicament par diffusion passive. Le médicament se diffuse dans la peau du patient à partir d'un réservoir ménagé dans le timbre sous l'effet du gradient de concentration existant, c'est-à-dire que le médicament se diffuse en passant de la haute concentration dans le réservoir du timbre à la basse concentration dans le corps du patient.Le flux de médicament à travers la peau du patient est déterminé par un certain nombre de facteurs comprenant le coefficient de partage du médicament et ses caractéristiques de solubilité. Ce type de système d'administration (c'est-à-dire un timbre) réalise un apport lent, mais réglé, du médicament au courant sanguin du patient. L'administration transdermique de médicaments est une voie d'administration particulièrement intéressante pour les médicaments ayant un indice thérapeutique étroit, une courte demi-vie et une activité puissante. Malheureusement, de nombreux médicaments présentent des flux de diffusion transdermique qui sont trop faibles pour offrir une efficacité thérapeutique. C'est le cas notamment des médicaments de haut poids moléculaire tels que les polypeptides et les protéines. Pour accroître le flux transdermique de médicament, il a été employé une technique consistant à appliquer de faibles intensités de courant électrique à travers un réservoir de médicament en contact avec une surface corporelle du patient (par exemple la peau). Cette technique a reçu plusieurs noms, y compris "ionophorèse" et plus récemment "électrotransport". L'électrotransport est un processus par lequel le transport transdermique d'agents ou espèces thérapeutiques est réalisé en utilisant un courant électrique comme force motrice, c'est-à-dire par l'application d'un courant électrique au patient par l'intermédiaire d'un réservoir contenant l'agent. A ce titre, l'électrotransport est une technique mieux maîtrisable que l'administration transdermique passive de médicaments, car il est facile de régler l'amplitude, le programme et la polarité du courant électrique appliqué en utilisant des composants électriques courants. En général, le flux d'électrotransport d'un médicament peut varier d'une valeur inférieure de 50 % à une valeur supérieure de plusieurs ordres de grandeur au flux transdermique passif du même médicament. Les dispositifs d'électrotransport actuellement connus comportent généralement au moins deux électrodes. Ces deux électrodes sont placées en contact électrique intime avec une certaine partie de la surface corporelle du patient (par exemple la peau). Une électrode, appelée l'électrode active ou donneuse, est l'électrode à partir de laquelle l'agent thérapeutique, le précurseur de médicament ou le médicament (par exemple ionique ou ionisable) est délivré à l'organisme par électrotransport. L'autre électrode, appelée contreélectrode ou électrode de retour, sert à fermer le circuit électrique à travers le corps. En association avec la surface du corps du patient qui est en contact avec les électrodes, le circuit est bouclé par connexion des électrodes à une source d'énergie électrique, par exemple une pile. Selon la charge électrique de l'espèce à délivrer par voie transdermique, c'est l'anode ou la cathode qui peut être l'électrode "active" ou donneuse. Par exemple, si la substance ionique à introduire dans l'organisme est chargée positivement (c'est-à-dire un cation), alors l'anode doit être l'électrode active et la cathode sert à boucler le circuit. En revanche, si la substance ionique à délivrer est chargée relativement négativement (c'est-à-dire un anion), alors la cathode doit être l'électrode active et l'anode doit être la contre-électrode. Comme autre possibilité, l'anode et la cathode peuvent être toutes deux utilisées pour introduire des médicaments de charge appropriée dans l'organisme. Dans un tel cas, les deux électrodes sont considérées comme des électrodes actives ou donneuses. En d'autres termes, l'électrode anodique peut introduire des agents chargés positivement dans l'organisme, tandis que l'électrode cathodique peut introduire des agents chargés négativement dans l'organisme. Les dispositifs d'électrotransport existants nécessitent généralement un réservoir ou source de l'agent thérapeutique qui doit être introduit dans l'organisme par électrotransport. L'agent est typiquement sous la forme d'une solution liquide d'une espèce ionisée ou ionisable, ou d'un précurseur d'une telle espèce. Des exemples de ces réservoirs ou sources comprennent une poche telle que décrite dans le brevet des E.U.A. NO 4 250 878 de Jacobsen, un corps de gel préformé tel que proposé dans le brevet des E.U.A. NO 4 382 529 de Webster et un récipient en verre ou matière plastique contenant une solution liquide du médicament, tel que montré dans les figures du brevet des E.U.A. NO 4 722 726 de Sanderson et coîl. Ces réservoirs de médicament sont connectés électriquement à l'anode ou à la cathode du dispositif d'électrotransport pour offrir une source fixe ou renouvelable d'au moins une espèce ou un agent désiré. Le terme "électrotransport", tel qu'employé ici, se réfère généralement à l'administration d'un agent thérapeutique à l'aide d'électricité, que l'agent à délivrer soit complètement chargé (c'est-à-dire ionisé à 100 %), complètement non chargé, ou partiellement chargé et partiellement non chargé. L'agent ou espèce thérapeutique peut être délivré par électromigration, électro-osmose, électroporation, ou toute combinaison de ces processus. En général, l'électro-osmose résulte de la migration d'un solvant liquide dans lequel l'espèce est contenue, provoquée par l'application de force électromotrice au réservoir contenant l'espèce thérapeutique. L'électroporation implique la formation de pores à existence transitoire qui apparaissent à l'application d'un courant électrique à la peau. On porte un intérêt particulier à l'administration transdermique par électrotransport de peptides, polypeptides et protéines en raison des problèmes rencontrés avec les voies d'administration de médicament plus courantes telles que la voie orale. Les molécules polypeptidiques et protéiques sont très sensibles à la dégradation par les enzymes protéolytiques présentes dans le tractus gastrointestinal et sont soumises à un intense métabolisme hépatique lorsqu'elles sont prises par la voie orale. Les polypeptides et les protéines nécessitent habituellement une administration parentérale pour atteindre des concentrations thérapeutiques dans le sang du patient. Les techniques d'administration parentérale les plus traditionnelles sont les injections hypodermiques et l'administration intraveineuse. Les polypeptides et les protéines ont cependant, par nature, une courte durée d'activité biologique et nécessitent des injections fréquentes, souvent plusieurs fois par jour, pour maintenir les concentrations thérapeutiques efficaces requises. Les patients trouvent souvent que ce régime de traitement est incommode et douloureux, et il s'y associe un risque, par exemple d'infection. Beaucoup d'efforts ont été consacrés à la découverte d'autres voies (autres que les injections parentérales) pour l'administration efficace de polypeptides et protéines pharmaceutiques. Les voies d'administration offrant moins d'effets secondaires, ainsi qu'une meilleure acceptation par le patient, ont suscité un intérêt particulier. Ces autres voies ont généralement inclus l'administration orale "protégée" dans laquelle le polypeptide ou la protéine est libéré par une capsule ou autre récipient après son passage à travers le milieu à pH bas de l'estomac, l'administration à travers les tissus muqueux, par exemple les muqueuses du poumon au moyen d'inhalateurs ou les muqueuses nasales au moyen de pulvérisations nasales, et les pompes implantables. Malheureusement, ces autres voies d'administration de polypeptides/protéines n'ont rencontré à ce jour qu'un succès limité. L'administration par électrotransport de polypeptides et protéines a également rencontré des difficultés techniques. Par exemple, pour former la solution du médicament à délivrer par électrotransport, l'eau est le solvant liquide préféré en raison de son excellente biocompatibilité. Malheureusement, beaucoup de polypeptides et de protéines sont instables en présence d'eau (c'est-à-dire qu'ils s'hydrolysent, s'oxydent, se dénaturent ou se dégradent d'une autre manière). La peau également contient des enzymes protéolytiques qui peuvent dégrader le polypeptide/protéine lorsqu'il est administré par voie transdermique. De plus, certains polypeptides/protéines, notamment ceux qui ne sont pas originaires de l'animal soumis au traitement, peuvent provoquer des réactions cutanées, par exemple une sensibilisation ou une irritation. Un certain nombre de chercheurs ont fait connaître l'administration par électrotransport de polypeptides et protéines. Une étude initiale de R. Burnette et coll., J. Pharm. Sci., vol. 75 (1986), 738, impliquait la perméation cutanée in vitro de l'hormone de libération de la thyréostimuline, une petite molécule tripeptidique. Le flux d'électrotransport s'est révélé être plus élevé qu'un flux de diffusion passive. Chien et coll., J. Pharm. Sci., vol. 78 (1988), 376, dans des études in vitro et in vivo, ont montré que l'administration transdermique de vasopressine et d'insuline était possible par électrotransport. Voir également : Maulding et coll., U.S. Statutory Invention Registration NO H1160, qui enseigne l'administration par électrotransport de calcitonine chez des porcs nains. Un certain nombre d'approches ou méthodes (autres que la simple augmentation des intensités appliquées de courant d'électrotransport) ont été employées pour accroître le flux d'électrotransport transdermique de médicaments polypeptidiques et protéiques. Une méthode comporte l'utilisation d'agents accroissant le flux tels que des agents tensioactifs ioniques. Voir, par exemple, le brevet des E.U.A. NO 4 722 726. Une autre méthode fait usage de co-solvants au lieu d'eau seule pour accroître le flux d'électrotransport. Voir, par exemple, la demande de brevet européen NO 0 278 473. Une autre approche encore consiste à rompre mécaniquement la couche externe de la peau (c'est-à-dire la couche cornée) avant l'administration par électrotransport à travers celle-ci. Voir, par exemple, le brevet des E.U.A. NO 5 250 023 de Lee et coll. D'autres méthodes pour accroître le flux d'électrotransport transdermique de médicaments impliquent de créer un bioprécurseur ("pro-médicament") ou un analogue du médicament voulu et d'effectuer l'électrotransport du bioprécurseur ou de l'analogue modifié. Par exemple, le document WO 92/12999 enseigne l'administration d'insuline sous forme d'un analogue d'insuline ayant une tendance réduite à l'auto-agrégation (il apparaît que les formes agrégées d'insuline présentes dans les compositions pharmaceutiques classiques réduisent l'apport d'insuline par voie transdermique) . Les analogues sont créés en substituant l'acide aspartique (Asp) ou l'acide glutamique (Glu) à d'autres résidus d'acides aminés se trouvant à des positions choisies le long de la chaîne polypeptidique d'insuline.Le document WO 93/25197 enseigne l'administration de médicaments peptidiques et non peptidiques sous forme de bioprécurseurs ou complexes agent pharmaceutique-modificateur, dans lesquels un modificateur chimique (par exemple un fragment chargé) est lié par covalence à l'agent pharmaceutique original. La liaison covalente est rompue après que l'agent a été introduit dans l'organisme, en libérant ainsi l'agent original. Bien que les problèmes associés à l'administration de protéines et polypeptides par électrotransport aient été reconnus et que des tentatives aient été faites pour améliorer le flux d'électrotransport de médicaments polypeptidiques et protéiques, on a toujours besoin d'un procédé permettant d'atteindre un plus grand flux d'électrotransport transdermique de polypeptides et protéines. Un aspect de la présente invention réside dans un procédé pour accroître le flux d'électrotransport de médicaments, et plus particulièrement de médicaments polypeptidiques et protéiques. Un autre aspect de la présente invention réside dans un procédé pour accroître le flux d'électrotransport transdermique de médicaments polypeptidiques et protéiques. A ce titre, le procédé de la présente invention permet l'administration par électrotransport d'un grand nombre de polypeptides et de protéines qui ne pouvaient jusqu'ici être délivrés par électrotransport transdermique à des vitesses efficaces à des fins thérapeutiques. Ces aspects, ainsi que d'autres, apparaîtront clairement aux spécialistes du domaine de l'administration par électrotransport à l'examen de la description détaillée suivante de la présente invention. La présente invention concerne des procédés consistant à modifier des médicaments polypeptidiques et protéiques afin d'améliorer ou accroître le flux d'électrotransport du médicament. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce que le polypeptide ou la protéine en considération est fourni sous forme d'un analogue synthétique dont les propriétés relatives au flux d'électrotransport sont améliorées, par exemple par une plus forte charge positive au pH auquel l'électrotransport a lieu, une plus grande mobilité électrophorétique et/ou une plus grande hydrophilie. L'analogue a de préférence au moins à peu près la même activité biologique que le polypeptide original ou la protéine originale, et il a de préférence encore une plus grande activité biologique que la molécule originale. L'analogue diffère de l'original par le fait qu'un ou plusieurs résidus d'acides aminés qui ont une chaîne latérale polaire mais non chargée sont remplacés par des résidus d'histidine. Les résidus d'histidine présentent une charge positive dans les intervalles de pH qui se rencontrent typiquement pendant l'administration par électrotransport anodique. Les résidus d'acides aminés remplaçables préférés comprennent la glutamine, l'asparagine et la thréonine. Parmi ceux-ci, la glutamine est remplacée très préférablement. Sous un autre aspect, l'invention réside dans un analogue synthétique ayant un flux d'électrotransport accru comparé à celui du médicament polypeptidique ou protéique original dont il dérive. Le médicament protéique ou polypeptidique original possède au moins un résidu d'acide aminé à chaîne latérale polaire mais non chargée, et au moins un de ces résidus est remplacé dans l'analogue par un résidu d'histidine. L'analogue manifeste de préférence au moins à peu près la même activité biologique que le médicament protéique ou polypeptidique original et il a de préférence la même distribution globale de charges que la molécule originale au pH physiologique. D'autres avantages et une meilleure appréciation des adaptations spécifiques, des variations de composition et des attributs physiques de la présente invention se dégageront à l'examen de la description détaillée suivante en regard du dessin sur lequel la Figure 1 est une représentation schématique d'un dispositif d'administration de médicament par électrotransport selon la présente invention. La présente invention concerne généralement un procédé pour accroître le flux d'électrotransport d'agents thérapeutiques, et en particulier le flux d'électrotransport transdermique de polypeptides et protéines. La présente invention concerne également des formulations d'agent thérapeutique et des systèmes d'administration par électrotransport pour mettre en pratique les procédés décrits ici. La présente invention est caractérisée par la faculté d'améliorer le flux d'électrotransport de médicaments polypeptidiques et protéiques pour l'administration par électrotransport en augmentant à la fois l'hydrophilie et la mobilité électrophorétique au pH d'électrotransport, tout en conservant la même distribution de charge globale au pH sensiblement physiologique et, de préférence, en conservant également au moins à peu près la même activité biologique, que celles du médicament polypeptidique ou protéique. Sous un aspect, la présente invention fournit un analogue synthétique d'un médicament polypeptidique biologiquement actif, dont les caractéristiques d'électrotransport sont améliorées par rapport à celles du médicament. Comme on l'emploie ici, le terme polypeptide" doit être compris dans un sens large incluant n'importe quels résidus d'acides aminés enchaînés par des liaisons peptidiques, c'est-à-dire des peptides, polypeptides et protéines. Comme on l'emploie ici, le terme "analogue" doit être compris dans un sens large comme incluant une protéine mutante, un dérivé structural d'un médicament polypeptidique original, ou un polypeptide modifié, dans lequel au moins un résidu d'acide aminé du médicament polypeptidique original a été remplacé par un résidu d'acide aminé différent.Le médicament original peut être dérivé de sources naturelles ou être entièrement synthétisé par des moyens chimiques ou biochimiques. Il doit être entendu que le médicament original peut être une séquence polypeptidique naturelle ou peut lui-même présenter des différences de structure avec un polypeptide naturel. Les expressions "médicament polypeptidique", "agent polypeptidique" et "polypeptide pharmaceutique" sont toutes destinées à désigner n'importe quel polypeptide, au sens où ce terme est employé ici, qui est doué d'activité physiologique, c'est-à-dire d'activité biologique. Selon cet aspect de l'invention, les médicaments polypeptidiques préférés sont ceux qui contiennent au moins un résidu d'acide aminé ayant une chaîne latérale polaire mais non chargée. L'analogue selon la présente invention est synthétisé en remplaçant au moins un de ces résidus par un résidu d'histidine (His) . Des médicaments polypeptidiques particulièrement préférés sont ceux qui contiennent au moins un résidu de glutamine (Gln), de thréonine (Thr) ou d'asparagine (Asn). Un ou plusieurs de ces résidus sont remplacés chacun par un résidu d'histidine (His) dans l'analogue de la présente invention. Il est tout spécialement préféré de remplacer un ou plusieurs résidus de glutamine du médicament polypeptidique par des résidus d'histidine. L'analogue selon la présente invention manifeste de préférence une activité biologique au moins à peu près égale à celle du médicament polypeptidique non modifié en considé ration, et de préférence encore il possède une plus grande activité biologique que le médicament, mais offre une hydrophilie et une mobilité électrophorétique accrues, comparativement au médicament original. En conséquence, l'analogue selon la présente invention manifeste un flux d'électrotransport transdermique accru par rapport à celui du médicament original, c'est-à-dire le polypeptide non modifié. La présente invention est utile pour augmenter la charge nette positive sur un polypeptide qui est délivré à partir d'un réservoir anodique d'un dispositif d'administration par électrotransport. D'une façon générale, le pH d'une formulation de réservoir donneur anodique contenant le polypeptide analogue se situe dans l'intervalle d'environ 3,5 à environ 8 et de préférence d'environ 5 à 6. Dans ces intervalles de pH, le remplacement de Gln, Asn ou Thr par His se traduit par une hydrophilie de l'analogue plus grande que celle du médicament original ou polypeptide non modifié, à cause de la charge positive présente sur le noyau d'imidazole, et par une plus grande mobilité électrophorétique due à la plus forte charge nette positive. Le résultat est que l'analogue manifeste un flux d'électrotransport transdermique plus élevé que celui du médicament original. En même temps, au pH physiologique, c'est-à-dire pH 7,4, l'analogue conserve les caractéristiques de charge, d'établissement de liaisons hydrogène et d'hydrophobie du médicament polypeptidique original. A pH neutre, la chaîne latérale imidazolique de His n'est pas chargée et, ainsi, le remplacement de Gln, Asn ou Thr par His ne diminue pas appréciablement l'activité biologique de l'analogue, c'est-àdire que le remplacement n'altère pas l'affinité de l'analogue pour le récepteur auquel il est destiné. Il est considéré en outre que le nombre de remplacements par His de Gln, Asn ou Thr n'est limité que par la charge nette désirée au pH utilisé dans le système d'électrotransport. Cependant, le nombre de remplacements ne doit pas être si grand que l'analogue soit reconnu comme une protéine étrangère par le système immunitaire du patient. Bien qu'il n'y ait pas de règles absolues pour déterminer le nombre de remplacements possibles avant qu'un polypeptide ou une protéine soit identifié comme "étranger", plus l'analogue est proche de l'original par sa structure/ séquence d'acides aminés (c'est-à-dire moins il y a de remplacements), moins le polypeptide/protéine risque d'être identifié comme étranger par le système immunitaire de 1 'organisme. Les polypeptides et protéines, y compris leurs analogues, entrant dans le cadre de la présente invention ont typiquement des poids moléculaires dans la gamme de quelques centaines de daltons (par exemple pour un tripeptide) à environ 30 000 daltons. Des exemples particuliers de médicaments polypeptidiques, protéiques et macromoléculaires entrant dans cet intervalle comprennent, sans limitation, les CSF, le GH-RH, l'insuline, la calcitonine, les endorphines, l'érythropoïétine, la parathormone et ses agonistes, le GH RF, 1' insulinotrophine, l'octréotide, les hormones hypophysaires (par exemple hGH, hMG, l'acétate de desmopressine, etc.), les hormones lutéiniques folliculaires, a-ANF, des facteurs de croissance tels que le facteur de libération du facteur de croissance (GF-RF), la somatostatine, le peptide natriurétique auriculaire, la somatotrophine, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, l'asparaginase, la chymopapaïne, la cholécystokinine, la gonadotrophine chorionique, la corticostimuline (ACTH), le facteur de croissance de l'épiderme, l'érythropoïétine, le glucagon, l'hirulogue, la hyaluronidase, les interférons, les facteurs de croissance analogues à l'insuline (par exemple IGF-1), les interleukines, les gonadotrophines de femmes ménopausées (urofollitrophine (FSH) et LH), l'ocytocine, la streptokinase, l'activateur tissulaire du plasminogène, l'urokinase, la vasopressine, la desmopressine, les analogues d'ACTH, l1ANP, les inhibiteurs de clairance d'ANP, les antagonistes d'angiotensine II, les agonistes d'hormone antidiurétique, les antagonistes d'hormone antidiurétique, les CD4, la cérédase, les fragments Fab, les suppresseurs peptidiques d'IgE, le neuropeptide Y, les facteurs neurotrophiques, les peptides opiacés, les antagonistes de parathormone, la protéine C, la protéine S, les inhibiteurs de rénine, la a-1-thymosine, les thrombolytiques, le TNF, des vaccins, les analogues d'antagonistes de la vasopressine, la a-l-antitrypsine (recombinante) et le ss-TGF. Des exemples représentatifs de médicaments polypeptidiques qui sont bien adaptés à une modification selon la présente invention sont le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), un facteur qui stimule la production des granulocytes, notamment des neutrophiles la parathormone (LA PTH), un facteur régulateur de l'équilibre homéostasique du métabolisme du calcium et des phosphates, et utilisé pour traiter l'ostéoporose ; l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH) et ses analogues ; et l'hormone de libération de l'hormone somatotrope (GH-RH) et ses analogues, avec des flux transdermiques accrus pour ceux-ci. Le remplacement de Gln, Asn ou Thr par His selon la présente invention est considéré comme une modification "conservatrice" ou dérivatisation d'un polypeptide ou d'une protéine. On entend par là que l'hydrophobie, la charge nette au pH physiologique, le volume et les capacités d'établissement de liaisons hydrogène du polypeptide original ou de la protéine originale sont conservés dans l'analogue. Le remplacement préféré de Gln par His est le plus conservateur des trois remplacements possibles, car les capacités d'établissement de liaisons hydrogène, les charges à pH 7 et les volumes de chaîne latérale de l'analogue ainsi synthétisé sont pratiquement identiques à ceux du composé original. Les structures de chalne latérale des résidus Gln et His sont représentées ci-dessous Les chaînes latérales des résidus Gln et His révèlent une similitude considérable quant aux caractéristiques géométriques déterminant la capacité d'établissement de liaisons hydrogène, c'est-à-dire que le remplacement de Gln par His n'altère pas appréciablement la capacité d'établissement de liaisons hydrogène de la chaîne latérale. Selon les angles de liaison entre le groupe amide plan, le ss-CH2 et le a-CH2, les liaisons hydrogène engageant la chaîne latérale de Gln peuvent également être établies par une chaîne latérale de His. En outre, les hydrophobies des résidus His (état non chargé) et Gln sont très similaires. Voir : Tanford et coll., J. Biol. Chez., vol. 246 (1971), 2211-2217, où les hydrophobies de chaînes latérales d'acides aminés ont été mesurées dans l'eau et dans divers alcools, et des énergies libres de transfert très similaires pour His et Gln ont été trouvées dans des concentrations modérées de dioxanne. Les analogues selon la présente invention peuvent être synthétisés par un certain nombre de méthodes connues et classiques dans la technologie, et qui ne sont donc pas décrites en détail ici. Ces méthodes comprennent la synthèse des polypeptides de novo sur phase solide, des techniques chimiques par voie humide et des méthodes biotechnologiques. La synthèse de protéines sur phase solide opère par la fixation du premier acide aminé de la séquence désirée par son groupe carboxyle à une résine insoluble. Une fois que le produit désiré est obtenu, la séquence peptidique est détachée de la résine. Voir, par exemple : R.B. Merrifield et coll., Biochemistry, vol. 21 (1981), 5020 ; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag (1984) J.M. Stewart et coll., Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman (1969). D'autres méthodes de synthèse sont également connues. Par exemple, les analogues décrits ici peuvent être préparés par la méthode de synthèse à peptides multiples simultanés voir, par exemple : Houghten, Proc. Natal. Acad. Sci. USA, vol. 82 (1985), 5131-5135 ; Houghten et code., Peptide Chemistry (1987), 295-298 ; le brevet des E.U.A. NO 4 631 211. Les analogues peuvent également être synthétisés en programmant un synthétiseur de peptides du commerce, de telle manière qu'une partie ou la totalité des résidus de glutamine de la séquence d'acides aminés d'un médicament polypeptidique ou protéique en considération soient remplacés par des résidus d'histidine. Les analogues de la présente invention peuvent également être synthétisés par des techniques connues du génie génétique, par exemple avec des systèmes d'expression recombinants. La mutagénèse in vitro peut être utilisée pour modifier le gène du polypeptide original en remplaçant les bases appropriées du gène par d'autres aux sites appropriés afin de coder pour le résidu d'acide aminé substitutif désiré. Par exemple, le remplacement d'une partie ou de la totalité des codons qui codent pour Gln par le codon qui code pour His ne nécessite que le remplacement par U ou C d'une seule base A ou G à la dernière position du codon qui code pour Gln.Le gène codant pour l'analogue désiré est ensuite inséré dans un vecteur d'expression approprié qui engendre l'analogue désiré lorsqu'il est transféré dans un organisme hôte approprié, par exemple E. coli, Bacillus ou une levure. L'analogue exprimé est ensuite isolé des cellules ou du bouillon de culture, selon que l'analogue exprimé est ou non sécrété par les cellules. Dans l'analogue exprimé, une partie à la totalité des résidus de glutamine n'apparaissent pas dans la séquence polypeptidique, mais sont remplacés par des résidus d'histidine aux mêmes positions. Des méthodes pour identifier et isoler les gènes codant pour des peptides et protéines analogues désirés, ou pour construire ces gènes et les exprimer dans des systèmes hôtes, sont bien connues et développées. Ces méthodes sont décrites dans les brevets et d'autres littératures.Voir, par exemple, les brevets des E.U.A. NO 4 431 739 et 5 013 653 ; et Sambrook et coll., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ème édition, Cold Spring Harbor (1989) ; ACS Symposium Series, 477: Expression Systems and Processes of rDNA Products, R.T. Hatch et coll., American Chemical Society (1991) ; R. Seetharam et coll., '1Purification and Analysis of Recombinant Proteins" dans Bioprocess Technology, vol. 12, Marcel Dekker (1991). La structure de gène modifié peut également être construite par des techniques de synthèse automatique, par exemple la méthode de synthèse d'oligonucléotides sur phase solide à l'aide de phosphoramide. Voir, par exemple S.L. Beaucage et coll., Tetrahedron Lett., vol. 22 (1981), 1859-1862 ; M.D. Matteneci et code., J. Am. Chers. Soc., vol. 103 (1981), 3185-3191. Bien que des exemples illustratifs des analogues envisagés par la présente invention soient donnés ci-après pour le G-CSF, la parathormone et l'hormone de libération de l'hormone somatotrope humaine, les enseignements suivants s'appliquent à n'importe quels autres polypeptides ou protéines biologiquement actifs qui contiennent des résidus remplaçables. Il est connu que le G-CSF (un polypeptide à 174 résidus d'acides aminés) possède 12 résidus Gln qui sont aux positions 11, 20, 25 et 32 de l'hélice A, 107, 119 et 120 de l'hélice C, 145, 158 et 173 de l'hélice D et 131 et 134 de la région de boucle. Le remplacement d'un ou plusieurs, jusqu'à et y compris la totalité, des résidus Gln du G-CSF par des résidus His produit un analogue qui manifeste une activité spécifique proche de celle du G-CSF original ou non modifié. Des exemples d'analogues de G-CSF selon la présente invention comprennent : His(ll)G-CSF, His(ll), His(20)G-CSF ; voir les séquences identifiées par les NO 1 et 2. La parathormone (PTH), une protéine ayant un poids moléculaire d'environ 9500 daltons, a une séquence polypeptidique d'environ 34 résidus d'acides aminés à partir de ltextrémité N-terminale qui manifeste toute l'activité biologique. La séquence de 34 acides aminés est décrite comme ayant deux résidus de glutamine aux positions 5 et 29 de la chaîne polypeptidique. Comme dans le cas du G-CSF, il est possible de mettre en oeuvre la présente invention pour créer des mutations aux codons 5 et 29 du gène de parathormone qui font que l'un ou chacun des résidus Gln est remplacé par un résidu His. Ces analogues selon la présente invention comprennent : His(5) PTH ; His(5),His L'hormone de libération de l'hormone somatotrope humaine (hGH-RH) est un polypeptide de 44 acides aminés contenant des résidus de glutamine aux positions 16, 24, 30, 31 et 36. Comme dans le cas du G-CSF, un gène de hGH-RH modifié peut être préparé par mutagénèse dirigée sur un site dans le gène de hGH-RH aux codons spécifiant les positions 16, 24, 30, 31, 36 ou toute combinaison de deux ou plusieurs positions qui conserve ou augmente l'activité biologique. De préférence, la mutagénèse dirigée sur un oligonucléotide peut être employée pour préparer un analogue de gène de hGH-RH qui code pour un analogue ayant l'activité du hGH-RH, mais dans lequel Gln 31 et 36 sont remplacés par His 31 et 36, à savoir His(31),His(36)hGH-RH ; voir la séquence identifiée par le NO 5. Les analogues de la présente invention sont particulièrement bien adaptés à l'administration par électrotransport à travers une surface ou membrane corporelle (par exemple la peau) d'un animal (par exemple un être humain ou d'autres mammifères tels que le bétail, les chevaux, les porcs, etc.). Ainsi, la présente invention fournit un procédé d'administration d'un analogue à un patient par électrotransport, comprenant les étapes qui consistent à fournir un polypeptide, sous la forme d'un analogue synthétique, dans un réservoir donneur convenant pour être placé dans une relation de transmission d'analogue avec une surface corporelle du patient, et à appliquer un champ électrique au réservoir pour transporter l'analogue à travers la surface corporelle par électrotransport.Le flux d'électrotransport (par exemple transdermique) de l'analogue est plus élevé que le flux d'électrotransport (par exemple transdermique) du médicament original dans des conditions similaires (c'est-à-dire le courant d'électrotransport appliqué, le pH, la concentration du médicament, etc.). Le procédé de la présente invention peut être exécuté en utilisant un dispositif d'administration par électrotransport transdermique alimenté en énergie électrique, comportant un réservoir donneur, qui est un réservoir contenant l'analogue et configuré et dimensionné pour être placé dans une relation de transmission d'analogue avec la peau, et une source d'énergie électrique. La source d'énergie applique au réservoir un courant électrique qui provoque l'administration par électrotransport de l'analogue à partir du réservoir d'agent et à travers la surface corporelle.L'analogue possède un ou plusieurs résidus His qui remplacent un ou plusieurs, et jusqu'à la totalité inclusivement, des résidus Gln de la structure polypeptidique ou protéique originale, et il manifeste de préférence une activité biologique au moins à peu près identique à celle du polypeptide original. Sous un autre aspect, l'invention fournit une composition thérapeutique qui comprend une formulation de réservoir donneur contenant un analogue synthétique d'un médicament polypeptidique original en une quantité suffisante pour exercer un effet thérapeutique lorsqu'il est administré par électrotransport. L'analogue possède un ou plusieurs résidus His qui remplacent un ou plusieurs résidus Gln du médicament polypeptidique original. L'analogue manifeste de préférence une activité biologique au moins à peu près identique, et de préférence supérieure, à celle du polypeptide original ou de la protéine originale. Le procédé et la composition de la présente invention ne sont pas limités à un dispositif d'électrotransport d'une quelconque structure particulière. La Figure 1 représente un exemple d'un dispositif d'électrotransport 10 utilisable dans la présente invention pour administrer un analogue à travers une surface corporelle 22 (typiquement la peau intacte ou une membrane muqueuse). Le dispositif d'administration par électrotransport 10 comprend un montage d'électrode donneuse 8 et un montage de contre-électrode 9. Les montages d'électrodes 8 et 9 sont connectés électriquement à une source d'énergie électrique 27, qui consiste typiquement en une ou plusieurs piles à basse tension, et à un circuit régulateur facultatif 19 qui est décrit plus en détail ci-après. Lorsque le dispositif 10 est placé sur la peau ou une membrane muqueuse d'un patient, par exemple, le circuit compris entre les électrodes est fermé et la source d'énergie commence à délivrer un courant à travers le dispositif et à travers la peau ou la membrane muqueuse du patient.Les montages d'électrode donneuse et de contre-électrode, 8 et 9, comprennent normalement une feuille de protection détachable (non représentée sur la Figure 1) qui est retirée avant l'application des montages d'électrodes 8 et 9 à une surface corporelle 22. Le montage d'électrode donneuse 8 comprend une électrode donneuse 11 et un réservoir d'agent 15. Le réservoir d'agent 15 contient l'analogue à délivrer du dispositif 10 par électrotransport. Le montage d'électrode donneuse 8 est convenablement fixé par adhérence à la surface corporelle 22 au moyen d'une couche d'adhésif 17 assurant la conduction ionique. Le dispositif 10 comprend un montage de contreélectrode 9 qui est placé sur la surface corporelle 22 en un emplacement distant du montage d'électrode 8. Le montage de contre-électrode 9 comprend une contre-électrode 12 et un réservoir d'électrolyte 16. Le montage de contre-électrode 9 est convenablement fixé par adhérence à la surface corporelle 22 au moyen d'une couche d'adhésif 18 assurant la conduction ionique. Les électrodes 11 et 12 sont électriquement conductrices et peuvent être constituées d'un métal, par exemple une feuille métallique ou du métal déposé ou appliqué en peinture sur un support convenable. Des exemples de métaux appropriés comprennent l'argent, le zinc, l'argent/chlorure d'argent, l'aluminium, le platine, l'acier inoxydable, l'or et le titane. En variante, les électrodes 11 et 12 peuvent être constituées d'une matrice polymère contenant une charge conductrice telle qu'une poudre métallique, une poudre de graphite, des fibres de carbone ou une ou plusieurs autres matières de charge électriquement conductrices connues. Les électrodes 11 et 12 sont connectées électriquement à une source d'énergie 27 par des moyens bien connus, par exemple des circuits imprimés souples, des feuilles métalliques, des fils métalliques ou par contact direct. Le réservoir d'électrolyte 16 contient un sel approprié pharmacologiquement acceptable. Des sels appropriés comprennent le chlorure de sodium, des sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux tels que les chlorures, sulfates, nitrates, carbonates, phosphates, et des sels organiques tels que les ascorbates, citrates, acétates, et leurs mélanges. Le réservoir 16 contient facultativement un agent tampon. Les réservoirs 15 et 16 sont de préférence constitués de toute matière convenant pour absorber et retenir une quantité suffisante de liquide (c'est-à-dire d'une solution liquide de l'analogue), pour permettre le passage de l'analogue à travers cette matière par électrotransport. De préférence, les réservoirs contiennent un ou plusieurs polymères hydrophiles tels que la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique ou les polyéthylène-glycols, et facultativement un ou plusieurs polymères hydrophobes tels que le polyisobutylène, le polyéthylène ou le polypropylène. Bien qu'ils ne soient limités à aucune forme et aucun volume particuliers, les réservoirs 15 et 16 ont généralement chacun une épaisseur de 0,6 cm ou moins et une surface de section transversale (par exemple de contact avec la peau) dans la 2 gamme d' environ 1 à 50 cm . L'analogue peut être incorporé à la matrice polymère du réservoir 15 par des techniques classiques, comme par mélange à l'état liquide, puis moulage ou extrusion de la matrice de réservoir contenant l'analogue. La densité de courant d'électrotransport appliquée par le dispositif est généralement d' environ 50 à 400 WA/cm2. Il est à prévoir que le flux d'électrotransport transdermique des analogues selon la présente invention soit supérieur d'au moins environ 20 %, et de préférence d'au moins environ 50 % à 100 %, à celui du polypeptide original. La présente invention est davantage expliquée par les exemples suivants qui ne sont aucunement destinés à limiter sa portée. EXEMPLE 1 Analogue du G-CSF Le G-CSF est une protéine pharmaceutique utilisée pour traiter des patients se rétablissant d'une chimiothérapie. Il est également utilisé en thérapie d'appoint pour traiter des infections bactériennes. On prépare, selon les méthodes connues et classiques décrites précédemment, un analogue du G-CSF dans lequel des résidus de glutamine aux positions 107, 119, 120, 131, 134, 145, 158 et 173 sont remplacés par des résidus d'histidine. Cet analogue a une charge nette proche de +4 à pH 6. On prépare un réservoir donneur anodique comprenant une solution aqueuse de l'analogue du G-CSF dans une matrice d'hydrogel d'hydroxyéthylcellulose (HEC) . La formulation contient 5 mg/ml d'analogue du G-CSF dans du tampon histidine 5mM, pH 6, dans un hydrogel à 3 % de HEC contenant 1 % de glycérol. Le réservoir donneur contenant l'analogue du G-CSF est utilisé dans un dispositif d'administration par électrotransport. Le dispositif d'administration comprend une anode en feuille d'argent placée sur une surface du réservoir donneur, et une contre-électrode au chlorure d'argent placée sur une surface d'une matrice d'hydrogel de HEC contenant une solution saline tamponnée et utilisée comme montage de contre-électrode/réservoir. Les électrodes sont connectées par des bandes d'adhésif électriquement conducteur aux sorties d'un circuit générateur et régulateur de courant d'électrotransport qui délivre un courant de 2,0 mA. Chacun du réservoir donneur et du réservoir de contre-électrode contenant HEC présente une surface de contact avec la peau de 2 20 cm .Le dispositif est placé sur la peau du patient et applique une densité de courant d'électrotransport de 2 100 pA/cm . Le dispositif est conçu pour être porté durant une période allant jusqu'à 24 heures, pendant laquelle le dispositif applique de façon continue un courant d'électrotransport de 2,0 mA et, en conséquence, il délivre l'analogue du G-CSF de façon continue sur la période de 24 heures. Après le début de la période d'électrotransport, des échantillons de sang sont prélevés périodiquement, héparinés, centrifugés et le plasma est conservé à -800C. Les concentrations plasmatiques de l'analogue sont déterminées par une méthode de dosage par immunosorbant lié à une enzyme. Les résultats font apparaître des concentrations plasmatiques accrues comparées à celles d'un témoin d d'électrotransport utilisant le G-CSF non modifié. EXEMPLE 2 Analogue de la PTH La parathormone (PTH) est un polypeptide pharmaceutique utilisé pour traiter l'ostéoporose. Un exemple d'un analogue de la PTH est celui dans lequel le résidu de glutamine à la position 29 est remplacé par un résidu d'histidine pour augmenter la charge nette d'environ +1 à pH 5. Le remplacement du résidu de glutamine à la position 29 conserve sensiblement l'activité biologique du composé original. On prépare un réservoir donneur anodique comprenant une solution aqueuse de l'analogue de la PTH dans une matrice d'hydrogel de HEC. La formulation contient 10 mg/ml d'analogue de la PTH dans du tampon acétate 5mM, pH 5, dans un hydrogel à 3 % de HEC contenant 1 % de glycérol. Le réservoir donneur contenant l'analogue de la PTH est utilisé dans un dispositif similaire à celui décrit dans l'Exemple 1 ci-dessus, excepté que le circuit générateur et régulateur de courant d'électrotransport fonctionne dans l'un de deux modes. Le premier mode est un mode d'administration continue tel que décrit à l'Exemple 1, et le second est un mode d'administration intermittente dans lequel la libération de l'analogue de la PTH a lieu périodiquement sur des intervalles prédéterminés au cours d'un jour complet. Des échantillons de sang sont prélevés et analysés comme décrit à l'Exemple 1, et les résultats montrent que les concentrations plasmatiques engendrées par électrotransport sont meilleures que celles obtenues avec la LA PTH non modifiée. EXEMPLE3 Analogue de la hGH-RH La GH-RH humaine (hGH-RH) est utilisée pour traiter des enfants présentant un retard de croissance (c'est-à-dire petits) et des adultes âgés frêles. On prépare un analogue de la hGH-RH dans lequel les résidus de glutamine aux positions 16, 24, 30 et 31 sont remplacés par des résidus d'histidine. Un tel analogue doit avoir une charge nette accrue d'environ +4 à pH 5. On prépare un réservoir donneur anodique comprenant une solution aqueuse de l'analogue de la hGH-RH dans une matrice d'hydrogel de HEC. La formulation contient 4 mg/ml d'analogue de la hGH-RH dans du tampon acétate 5mM, pH 5, dans un hydrogel à 3 % de HEC contenant 1 % de glycérol. Le réservoir donneur contenant l'analogue de la hGH-RH est utilisé dans un dispositif similaire à celui décrit dans l'Exemple 1. Le dispositif est placé sur la peau d'un patient et délivre l'analogue de la hGH-RH de façon continue durant la période de 24 heures pendant laquelle il est porté. Des échantillons de sang sont prélevés et analysés comme décrit à l'Exemple 1, et les résultats montrent que les concentrations plasmatiques engendrées par électrotransport sont meilleures que celles obtenues avec la hGH-RH non modifiée. En résumé, le remplacement de résidus de glutamine, asparagine ou thréonine par des résidus d'histidine dans des médicaments polypeptidiques procure de meilleures propriétés d'électrotransport, car les deux acides aminés ont des caractéristiques d'hydrophobie très similaires et une tendance similaire à ne pas former d'hélice a. Ils ont la même charge au pH physiologique et ont presque exactement la même géométrie et la même capacité pour l'établissement de liaisons hydrogène. Bien que la présente invention ait été décrite et illustrée avec quelque spécificité, l'homme de l'art reconnaîtra que diverses modifications, y compris des variations, additions et omissions, peuvent être apportées à ce qui vient d'être décrit sans sortir du cadre de ladite invention. LISTE DE SÉOUENCES INFORMATIONS GÉNÉRALES (i) DÉPOSANT : Holladay, Leslie A. (ii) TITRE DE L'INVENTION "Médicament polypeptidique modifié, composition et dispositif d'administration par électrotransport le contenant" (iii) NOMBRE DE SÉQUENCES : 10 (iv) ADRESSE DE CORRESPONDANCE (A) DESTINATAIRE : Stroud, Stroud, Willink, Thompson & Howard (B) RUE : 25 West Main Street (C) VILLE : Madison (D) ÉTAT : WI (E) PAYS : E.U.A. (F) CODE POSTAL : 53701-2236 (v) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR (A) TYPE DE SUPPORT : Disquette (B) ORDINATEUR : Compatible IBM PC (C) SYSTÈME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS (D) LOGICIEL : PatentIn Révision 1.0, Version 1.25 (vi) RENSEIGNEMENTS SUR LA DEMANDE EN COURS (A) NUMÉRO DE LA DEMANDE (B) DATE DE DÉPÔT (C) CLASSIFICATION (viii)INFORMATIONS CONSEIL/AGENT (A) NOM : Frenchick, Grady J. (B) NUMÉRO D'ENREGISTREMENT : 29 018 (C) RÉFÉRENCE/NUMÉRO DE DOSSIER : 8734.28 (ix) RENSEIGNEMENTS POUR TÉLÉCOMMUNICATIONS (A) TÉLÉPHONE : 608-257-2281 (B) TELEFAX : 608-257-7643 INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 1 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 174 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..174 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "facteur de stimulation des colonies de granulocytes" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 1 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln 20 25 30 Glu Lys Leu cys Ala Thr Tyr Lys Leu cys His Pro Glu Glu Leu Val 35 40 45 Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser cys 50 55 60 Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly cys Leu Ser Gln Leu His Ser 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 115 120 125 Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 130 135 140 Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Se His Leu Gln Ser Phe 145 150 155 160 Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 165 170 (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE N 2 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 174 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..174 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "facteur de stimulation des colonies de granulocytes modifié" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE N 2 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro His Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln 20 25 30 Glu Lys Leu cys Ala Thr Tyr Lys Leu cys His Pro Glu Glu Leu Val 35 40 45 Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser cys 50 55 60 Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly cys Leu Ser Gln Leu His Ser 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 115 120 125 Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 130 135 140 Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe 145 150 155 160 Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 165 170 (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 3 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 174 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..174 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "facteur de stimulation des colonies de granulocytes modifié" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 3 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro His Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 cys Leu Glu His Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln 20 25 30 Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val 35 40 45 Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys 50 55 60 Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 115 120 125 Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 130 135 140 Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe 145 150 155 160 Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 165 170 (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 4 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 174 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..174 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "facteur de stimulation des colonies de granulocytes modifié" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 4 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln 20 25 30 Glu Lys Leu cys Ala Thr Tyr Lys Leu cys His Pro Glu Glu Leu Val 35 40 45 Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser cys 50 55 60 Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly cys Leu Ser Gln Leu His Ser 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu His Leu Asp Val Ala Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Thr Ile Trp His His Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 115 120 125 Ala Leu His Pro Thr His Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 130 135 140 His Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu His Ser Phe 145 150 155 160 Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala His Pro 165 170 (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 5 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 34 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..34 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "parathormone" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 5 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 6 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 34 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..34 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "parathormone modifiée" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 6 Ser Val Ser Glu Ile His Leu Met His Asn Leu Giy Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Ap Val His 20 25 30 Asn Phe (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 7 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 34 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..34 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "parathormone modifiée" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 7 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu His Asp Val His 20 25 30 Asn Phe (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 8 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 44 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 4 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "hormone de libération de l'hormone somatotrope humaine" (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : site de liaison (B) SITUATION : 44 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "amide carboxy terminal" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 8 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gin 15 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 9 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 44 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ : (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1.. 44 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "hormone de libération de l'hormone somatotrope humaine modifiée" (ix) PARTICULARITÉ (A) NOM/DÉSIGNATION : site de liaison (B) SITUATION : 44 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "amide carboxy terminal" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 9 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met Ser Arg Gln His Gly 20 25 30 Glu Ser Asn His Glu Arg Giy Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 (2) INFORMATIONS POUR LA SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 10 (i) CARACTÉRISTIQUES DE SÉQUENCE (A) LONGUEUR : 44 acides aminés (B) TYPE : acide aminé (D) TOPOLOGIE : linéaire (ix) PARTICULARITÉ (A) NOM/DÉSIGNATION : peptide (B) SITUATION : 1..44 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "hormone de libération de l'hormone somatotrope humaine modifiée" (ix) PARTICULARITÉ (A) NOM/DÉSIGNATION : site de liaison (B) SITUATION : 44 (D) AUTRE INFORMATION : /note = "amide carboxy terminal" (xi) DESCRIPTION DE SÉQUENCE SÉQUENCE IDENTIFIÉE PAR LE NO 10 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly His l 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu His Asp Ile Met Ser Arg His His Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 REVENDICATIONS 1. Analogue synthétique d'un polypeptide original, ce polypeptide original ayant au moins un résidu d'acide aminé qui a une chaîne latérale polaire mais non chargée, caractérisé en ce que ledit résidu ou au moins l'un desdits résidus est remplacé dans ledit analogue par un résidu d'histidine. 2. Analogue selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il possède au moins à peu près la même activité biologique que le polypeptide original. 3. Analogue selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce ledit résidu d'acide aminé qui a une chaîne latérale polaire mais non chargée est choisi parmi la glutamine, l'asparagine et la thréonine. 4. Analogue selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit résidu d'acide aminé qui a une chaîne latérale polaire mais non chargée est la glutamine. 5. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace au point de vue thérapeutique de l'analogue de la revendication 1, 2, 3 ou 4 et un support ou excipient physiologiquement acceptable pour celui-ci. 6. Dispositif d'administration par électrotransport, qui comporte un réservoir donneur contenant l'analogue de la revendication 1, 2, 3 ou 4. 7. Analogue synthétique d'un agent polypeptidique pharmaceutique original, cet agent ayant au moins un résidu choisi parmi la glutamine, la thréonine et l'asparagine, l'analogue synthétique présentant un flux d'électrotransport accru à travers une surface corporelle, caractérisé en ce que ledit résidu ou au moins l'un desdits résidus est remplacé dans ledit analogue par un résidu d'histidine. 8. Analogue selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il possède au moins à peu près la même activité biologique que le polypeptide original. 9. Analogue selon la revendication 7, dans lequel chaque résidu Gln du polypeptide original est remplacé par His. 10. Analogue selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans lequel la charge globale est positive à un pH dans la gamme d'environ 5 à 6, mais sensiblement isoélectrique à pH 7,4. 11. Analogue selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce qu'il a une charge positive plus forte que celle du polypeptide original à un pH dans la gamme d'environ 5 à 6. 12. Dispositif d'administration par électrotransport, qui comporte un réservoir donneur contenant l'analogue de la revendication 7, 8, 9, 10 ou 11. 13. Composition comprenant un agent polypeptidique pharmaceutique modifié pour accroître le flux d'électrotransport de l'agent, caractérisée en ce qu'au moins un résidu de glutamine dudit agent polypeptidique est remplacé par un résidu d'histidine pour former un analogue, l'analogue ayant une charge globale plus forte que la charge portée par l'agent à un pH d'environ 5 à 6. 14. Dispositif d'administration par électrotransport, qui comporte un réservoir donneur contenant la composition de la revendication 13. 15. Procédé de modification d'un agent polypeptidique pharmaceutique original pour accroître son flux d'électrotransport à travers une surface corporelle, caractérisé en ce qu'un ou plusieurs résidus de glutamine de l'agent polypeptidique pharmaceutique original sont remplacés chacun par un résidu d'histidine pour former un analogue synthétique de l'agent original, ledit analogue ayant une charge globale plus forte que la charge portée par l'agent original à un pH d'environ 3,5 à 8. 16. Procédé de modification d'un agent polypeptidique pharmaceutique original pour accroître son flux d'électrotransport à travers une surface corporelle, caractérisé en ce qu ' au moins un résidu d'acide aminé autre que l'histidine de l'agent polypeptidique original est remplacé par un résidu d'histidine (His). 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le résidu de l'agent polypeptidique original est choisi parmi la glutamine (Gln), la thréonine (Thr) et l'asparagine (Asn). 18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le résidu de l'agent polypeptidique original est la glutamine (Gln). 19. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que l'analogue possède au moins à peu près la même activité biologique que l'agent polypeptidique original.