Brevet FR2736549A1 — publié le 19970117

Esters d'acides gras iodés, acides gras Iodés et leurs dérivés, obtenus par lodohydrination, faisant Intervenir des dérivés aikylsilylés avec des lodures alcalins et leurs activités pharmacologiques Deecription L'invention a pour objet des esters d'acides gras iodés et des acides gras iodés et leurs dérivés, obtenus par iodohydrination faisant intervenir des dérivés aikylsilylés avec des iodures alcalins utilisés dans le traitement du goitre endémique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. II peuvent également être utilisés comme composés de contraste en radiologie et comme véhicule de chimioembolisation. Le goitre endémique est une maladie carentielle qui constitue un des plus graves problèmes de santé publique auxquels l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) soit contronté. Selon les indications officielles de l'OMS, un milliard d'individus, soit 20 % de la population mondiale est touché par le déficit iodé, principalement dans les pays en voie de développement (HETZEL B.S., POTTER B.J. and DULBERG E.M. The iodine deficiency disorders nature, pathogenesis and epidemiology. World Rev. Nutr. Diet. 62 : 59-119(1990)). La quasi totalité de ces pays est concernée avec des degrés de prévalence très variables. Dans les régions les plus sévèrement affectées, on peut dénombrer jusqu'à 80 % de sujets souffrant de dysfonctionnements thyroïdiens : ceux-ci se traduisent par l'apparition d'une hypertrophie glandulaire inesthétique pouvant évoluer vers une hypothyroïdie secondaire avec troubles neurologiques. Les adolescentes et les femmes en âge de procréer sont les plus exposées et peuvent donner naissance à une proportion élevée atteignant jusqu'à 10 % des nouveaux-nés souffrant d'une forme particulière de débilité mentale irréversible, appelée crétinisme endémique, et considérée comme la complication médicale et sociale la plus redoutable. II est universellement reconnu que le déficit alimentaire en iode est la cause première et largement prédominante de ce fléau nutritionnel. La nature géologique et l'environnement géographique apparaissent ainsi comme les déterminants principaux de cette situation, bien que certains facteurs alimentaires soient incriminés comme causes secondaires aggravantes. La thérapeutique appropriée consistera donc à supplémenter les populations déficientes par des apports iodés couvrant les besoins physiologiques. Théoriquement, cet objectif est aisé à atteindre. Cependant, I'expérience des dernières décennies a montré que les véhicules traditionnels de supplémentation iodée (eau potable, sel de cuisine, farines boulangères) rencontrent dans les régions (sub)-tropicales des difficultés majeures de diffusion, liées aux conditions de transport, de conservation, de consommation. En effet, I'iode est administré sous forme d'iodure ou d'iodate de sodium ou de potassium, libérant l'halogène sous une forme non stockable dans les tissus adipeux. Une prise quotidienne du véhicule iodé est donc nécessaire pendant des années. Les bénéfices nutritionnels sont irréguliers et lents à obtenir, et cette forme de supplémentation ne permet pas de remédier rapidement aux problèmes urgents rencontrés dans les régions de haute prévalence. II existe également une huile iodé à effet-retard, appelée LipiodolB(Société Guerbet) et qui, administrée sous une dose orale ou parentérale annuelle unique, a démontré des effets préventifs et thérapeutiques anti-goitreux. Cette huile iodée, conçue comme produit de contraste en radiologie, est fabriquée à partir d'huile d'oeillette (Somnifer papaverum) rare et relativement chère. Bien que la bonne tolérance et les vertus curatives du LipiodolS soient connues depuis longtemps, ce produit ne s'est pas imposé comme outil d'éradication massive en raison d'un coût relativement élevé en regard des immenses besoins du Tiers-Monde. Notre invention vise à supprimer cet handicap : il est proposé un nouveau médicament iodé, formé d'esters d'acides gras iodés ou acides gras iodés et leurs dérivés, de pureté pharmaceutique, stables, dépourvus d'impuretés toxiques, totalement iodés, ne présentant plus de doubles liaisons, obtenus par action d'un réactif alkylsilylé et d'un iodure alcalin sur des esters d'acides gras ou des acides gras et présentant des propriétés thérapeutiques. Par exemple à partir d'esters méthyliques d'acides gras iodés obtenus pas une synthèse originale à partir d'huile de colza (Brassica campestris) utilisés comme carburant biologique pour les moteurs de voitures d'un prix de revient très faible, il est possible de fabriquer des esters d'acides gras iodés de faible coût permettant d'envisager des campagnes de masse. Le nouveau produit assure une meilleure biodisponibilité et un effet thérapeutique prolongé car l'iode est fixé sur les trois acides gras (acide oléique n-9, acide linoléique n-6 et acide a linolénique n-3) - dont les deux derniers sont essentiels - précurseurs des trois principales voies métaboliques des lipides.En vue de prévenir les risques de contamination virale par voie sanguine (hépatites B et C, VIH) I'administration de notre produit iodé est proposée exclusivement par voie orale. Plusieurs méthodes ont déjà été décrites pour la transformation d'acides gras insaturés ou d'esters d'acides gras insaturés en dérivés saturés iodés. L'acide oléique peut subir une hydrobromation suivie d'une substitution nucléophile par l'iodure de potassium après action de l'acide bromhydrique. (J.F. LANE and H.W. HEINE ; On cyclic Intermediates in Substitution Reactions. I. The Alkaline Hydrolysis of Some Aliphatic Bromoacids. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1348 -1350). L'huile d'olive refroidie au voisinage du point de prise en masse est saturée directement d'acide iodhydrique. D'autres acides gras ont été envisagés. (A. GUERBET, A. GIBAUD, G. TILLY, R. JOUSSOT, V. LOTH et M. GUERBET ; Monoiodostéarate d'éthyle. Préparation et caractères analytiques. Ann. pharm. fr., 1965, 23, N"11, 663-671). L'iodation directe par l'acide iodhydrique est également réalisée en utilisant des substances déshydratantes tels les acides polyphosphoriques, le pentoxyde de phosphore (W. KUHN, H. HARTNER, F. SCHINDLER, I. SANDNER et K. HERING ; brevet allemand P 35 13 322.6/C 07 C 69/62, 1985). L'hydroiodation peut également être réalisée par de l'iode en présence d'alumine générant de l'acide iodhydrique (L. J. STEWART, D. GRAY, R. M. PAGNI and G. W. KABALKA ; A Convenient method for the addition of HI to unsaturated hydrocarbons using 12 on Au203, Tetrahedron Lett, 1987, Vol. 28, NO 39, 4497-4498). L'hydroiodation a également été réalisée au moyen du complexe bore-N,N-diéthylamine faisant intervenir le triiodure de bore. (CH. KISHAN REDDY and M. PERIASAMY ; A new, simple procedure for the generation and addition of HI to alkenes and alkynes using Bl3 : N,N-diethylanilline complex and acetic acid. Tetrahedron Lett., 1990, Vol. 31, N"13, 1919-1920). L'hydroiodation par l'iodure de potassium dans l'acide orthophosphorique peut également être envisagée (Organic. Synthesis, vol 9, 66). Comme le précise, entre autres, le brevet allemand N" C 07 C 69/62 I P 3513 323.8 du 13.4.1985 de W. KUHN et coll., les méthodes de préparation de composés iodés conduisent à des produits contenant des impuretés toxiques, des produits peu stables à l'air et à la lumière lors de leur préparation et de leur conservation. Notre méthode de préparation conduit en particulier à un produit aux différents constituants ne présentant plus aucune double liaison, source d'instabilité en particulier en présence de dérivés d'oxydation et de radicaux libres. Les esters d'acides iodés gras préparés par iodohydrination faisant intervenir des dérivés alkylsilylés et un iodure alcalin, objet de I'invention, se présentent sous forme d'un liquide huileux, fluide, jaune clair, stable, pharmaceutiquement pur, d'un prix de revient relativement faible. Les esters d'acides gras utilisés pour la préparation des dérivés iodés faisant intervenir un composé alkylsilylé et un iodure alcalin peuvent par exemple être des triglycérides d'acides gras provenant d'huiles végétales, du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisin, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germes de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animale. Les esters d'acides gras utilisés peuvent également être, des mélanges d'esters méthyliques ou d'esters éthyliques d'acides gras provenant d'huiles végétales, du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisin, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germe de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animale. Utiliser une matière première pour la synthèse des esters méthyliques d'acides gras provenant de l'huile de colza, utilisés comme carburant biologique pour moteur de voitures d'un prix de revient faible est particulièrement intéressante pour des productions importantes de médicaments. Les acides gras du type acide oléique, acide linoléique, acide alinolénique, acide érucique, acide arachidonique, acide ricinolique peuvent également être utilisés comme matières premières. Le procédé pour l'obtention d'esters d'acides gras iodés ou d'acides gras iodés consiste à faire réagir un iodure alcalin avec un halogénurealkylsilylé en milieu organique donnant naissance en présence d'eau à de l'acide iodhydrique in situ réagissant soit avec l'ester ou les esters d'acides gras, soit avec les acides gras. L'obtention d'esters d'acides gras iodés ou d'acides gras iodés consiste par exemple à faire réagir de l'iodure de sodium sur du chlorure de triméthylsilyle ou triméthylchlorosilane dans de l'acétonitrile suivie de l'action de l'eau et d'une addition soit d'esters d'acides gras insaturés, soit d'acides gras insaturés.. L'iodohydrination d'esters d'acides gras peut se faire selon la réaction suivante: ad3as H20 (1) NaI + SiMe3CI > NaCI + SiMe3I ~ siMe3OH + HI Ir lodohydrine (1) esters d'acides gras ou acides gras Le mode opératoire par exemple pour des esters insaturés d'acides gras est le suivant : à une solution de 107,1 g d'iodure de sodium dans 550 ml d'acétonitrile, on ajoute sous atmosphère d'azote et à 0 C, 89,25 ml de triméthylchlorosilane(ou chlorure de triméthylsilyle). Après addition totale du triméthylchlorosilane, on ajoute au goutte à goutte 6,65 ml d'eau. Ensuite est ajoutée une solution de 70 9 d'esters méthyliques ou éthyliques insaturés d'acides gras d'huile de colza. Après 24 heures de réaction sous agitation, la réaction est ensuite stoppée avec 700 ml d'eau. L'extraction est réalisée avec de l'éther. La phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution de thiosulfate de sodium à 10 pour cent puis plusieurs fois à l'eau. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et l'éther est évaporé à une température de 90"C sous 16 mm de Hg afin d'éliminer les restes d'éther de silice. Le résidu est brun. Les esters d'acides gras iodés, dissous dans l'éther, sont ensuite décolorés sur du charbon puis filtrés sur de l'alumine afin d'éliminer les peroxydes. L'éther est évaporé et les traces de solvant sont éliminées à la pompe à palette. Le mélange d'esters d'acides gras iodés obtenus est jaune doré et présente une bonne fluidité. Ce mélange peut être caractérisé par spectrométrie 1H NMR et 13C NMR. Cette méthode de synthèse d'esters d'acides gras iodés a été réalisée sur des quantités plus importantes. D'autres solvants non miscibles à l'eau peuvent être utilisés. L'insolubilité du chlorure de sodium dans l'acétonitrile permet le déplacement total de la réaction vers la formation d'iodure de triméthylsilyle. Cette réaction est exothermique et permet la génération d'acide iodhydrique et d'hydroxyle de triméthylsilyle. Le produit secondaire SiMe3OH est éliminé après la réaction d'iodohydrination par simple évaporation sous pression réduite et lavage à l'eau. La réaction d'iodohydrination est suivie visuellement par une décoloration de la solution. Le thiosulfate de sodium permet l'élimination de l'iode présent sous forme oxydée. Pour le produit final plus aucun signal en RMN du proton et en RMN carbone 13 ne correspond à un système éthylénique. D'autre part aucun produit de dégradation n'apparaît en RMN du proton. Caractôrletîques des esters des acides gras iodez de l'huile de colza Résonance Magnétique Nucléaire du proton (RMN1 H) et du carbone 13 (RMN13C). Un spectre RMN1H des esters des acides gras iodés de l'huile de colza permet, par comparaison avec le spectre des esters des acides gras non iodés de l'huile de colza, de vérifier la disparition des protons éthyléniques. De plus, cela permet de contrôler l'absence de traces de diéthyléther solvant et d'éther de silice. Par ailleurs, un spectre RMN13C permet de vérifier la disparition des carbones portant les insaturations. Les spectres RMN1H obtenus pour plusieurs productions d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile de colza sont identiques. Aucun spectre ne révèle la présence de diéthyléther ou d'éther de silice. Spectre RMN1H des esters éthyliques d'acide gras iodés [RMN1H (CECI3) sur 200 MHz) : 0,89 ppm (3H, m,CH3), 1,20-2,00 ppm (m, CH2 des chaTnes et CH3CH2O), 2,3 ppm (2H, t, CH2-COOEt), 4,2 ppm (m, CHI, CH2-OOC) Spectre RMN13C des esters éthyliques d'acides gras iodés: RMN13C (CDC13) sur 200 MHz] 14 ppm (CH3 en bout de chaîne et CH3CH20), 28-29 ppm (CHI), 22-24,30-31,34 ppm (CH2 des chaines), 39-41 ppm (CH2-CHI), 60 ppm (CH2-O), 173 ppm (COO). Le spectre d'absorption dans l'infrarouge (NaCI) présente les bandes caractéristiques suivantes : y (C=O ester) à 1740 cm-1; y (CH saturé) à 2850 cm-1, y (CH saturé) à 2950 cm-1 Spectre RMN1H des esters méthyliques d'acides gras iodés [RMN1 H (CECI3) sur 200 MHz]: 0,89 ppm (3H, m, CH3), 1,25 - 1,30 ppm (m, CH2 des chaînes), 1,60 - 1,80 ppm (m, CH2) 2,3 ppm (2H, t, CH2-COO), 3,66 ppm (3H,s, CH3-OOC), 4,12 ppm (m, CHI). spectre RMN13C des esters méthyliques d'acides gras iodés [RMN13C (CDC13) sur 200 MHz] 14 ppm (CH3 en bout de chaine), 28-29 ppm (CHI), 22 - 24, 31 - 34 ppm (CH2 des chaînes), 38-41 ppm (CH2-CHI), 51 ppm (CH3-O), 173 ppm (COO). Stabilité : Les produits iodés étant en général des substances instables, il est nécessaire de s'assurer de la stabilité des esters d'acides gras iodés ou/et des acides gras iodés. L'étude de stabilité est réalisée par RMN1H, par chromatographie sur couche mince et par un dosage de l'iode fixé sur les esters d'acides gras ou sur les acides gras. Des spectres RMN1 H ont été réalisés après 2 mois, 3 mois et 8 mois de conservation à température 20-22"C à l'abri de la lumière. Ils sont tous les trois identiques au spectre obtenu lors de la fabrication. La chromatographie sur couche mince (plaque gel de silice GF 254 phase mobile : diéthylétherlhexane 1 : 20 - examen sous lumière ultraviolette à 254 nm et après pulvérisation d'une solution d'acide phosphomolybdique R à 10 pour cent mN dans l'alcool et chauffage de la plaque à 1200C pendant 5 min) donne des taches observées identiques quant à leurs intensités et à leurs positions pour le produit fraîchement préparé et ceux conservés durant 8 mois. Stabilité des esters d'acides gras iodés de l'huile de colza après emploi en thérapeutique sur le terrain : le mélange des esters d'acides gras iodés de l'huile de colza a fait l'objet d'une étude sur l'homme en Afrique, dans une zone de goitre endémique. Lors de cette étude, les esters iodés ont été soumis à des conditions extrêmes (transport, exposition pendant plusieurs heures à la lumière et à des températures de l'ordre de 45 "C). Au bout de deux semaines d'études, les esters d'acides gras iodés ont été analysés : le spectre RMN1H s'est avéré identique à celui d'une huile fraîchement synthétisée et la chromatographie sur couche mince donne des spots identiques à ceux des esters d'acides gras iodés fraîchement synthétisés, et ne révèle aucun produit de dégradation. Essai de tolérance chez le rat : avant d'administrer le mélange d'esters d'acides gras iodés de l'huile de colza à des sujets goitreux, un essai de tolérance de mélange d'esters iodés est effectué sur des rats mâles adultes d'environ 300 g. Chaque groupe test est constitué de 5 rats qui reçoivent chacun une administration orale de 0,5 ml de mélange d'esters d'acides gras iodés d'huile de colza. Les rats sont gardés en observation. Au bout d'une semaine, le comportement et l'état général des rats de chaque groupe test sont normaux et identiques à ceux du groupe témoin. Les produits iodés préparés selon la méthode décrite précédemment sont utilisés comme médicaments par voie générale, par exemple comme anti-goitreux à l'état pur ou en combinaison avec des excipients appropriés sous forme de liquide buvable ou ingérable, de gélules ou d'ampoules par exemple. Ces produits iodés peuvent également être utilisés comme médicaments par voie générale ou topique, par exemple comme produits de contraste ou comme antiinflammatoires en thérapeutiques rhumatoïdes. Ces produits peuvent être utilisés comme médicaments par voie générale ou par voie vasculaire locale dans le traitement de certains cancers par chimioembolisation consistant à administrer un anticancéreux émulsionné dans des esters d'acides gras iodés qui jouent le rôle de vecteurs pour les cellules lipophiles tumorales. REVENDICATIONS 1. Esters d'acides gras iodés ou acides gras iodés et leurs dérivés de pureté pharmaceutique, stables, dépourvus d'impuretés toxiques, totalement iodés, ne présentant plus de doubles liaisons, obtenus par action d'un réactif alkylsilylé et d'un iodure alcalin sur des esters d'acides gras ou des acides gras et présentant des propriétés thérapeutiques. 2. Esters d'acides gras selon la revendication 1, tel par exemple des triglycérides d'acides gras provenant d'huiles végétales, du type huile de colza, huile d'oeillette,huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisin, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germes de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animale. 3. Esters d'acides gras selon la revendication 1 tel par exemple, des mélanges d'esters méthyliques d'acides gras provenant d'huiles végétales, du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisin, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germe de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animale. 4. Esters d'acides gras selon la revendication 1, tel par exemple des mélanges d'esters éthyliques d'acides gras provenant d'huiles végétales, tel du type huile de colza, huile d'oeillette, huile de soja, huile de carthame, huile d'arachides, huile de pépins de raisin, huile de tournesol, huile de lin, huile de maïs, huile d'olive, huile de sésame, huile de germe de blé, huile de noix de coco, huile de palme et huiles d'origine animale. 5. Esters d'acides gras selon la revendication 1, tel par exemple des esters méthyliques d'acides gras provenant de l'huile de colza, utilisés comme carburant biologique pour moteur de voitures d'un prix de revient faible. 6. Acides gras selon la revendication 1, tel par exemple les acides gras du type acide oléique, acide linoléique, acide a-linolénique, acide érucique, acide arachidonique, acide ricinolique. 7. Procédé pour l'obtention d'esters d'acides gras iodés selon l'une quelconque des revendications de 1 à 5 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un iodure alcalin avec un halogénurealkylsilylé en milieu organique donnant naissance en présence d'eau à de l'acide iodhydrique in situ réagissant avec l'ester ou les esters d'acides gras. 8. Procédé pour l'obtention d'acides gras iodés ou dérivés iodés, selon l'une quelconque des revendications 1 et 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un iodure alcalin avec un halogénurealkylsilylé en milieu organique donnant naissance en présence d'eau à de l'acide iodhydrique in situ réagissant avec les acides gras ou avec leurs dérivés. 9. Procédé pour l'obtention d'esters d'acides gras iodés ou d'acides gras iodés selon l'une quelconque des revendications de 7 et 8 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'iodure de sodium sur du chlorure de triméthylsilyle ou triméthylchlorosilane dans de l'acétonitrile suivie de l'action de l'eau et d'une addition soit d'esters d'acides gras insaturés, soit d'acide gras insaturés. 10. Produits iodés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utilisés comme médicaments par voie générale, par exemple comme anti-goitreux à l'état pur ou en combinaison avec des excipients appropriés sous forme de liquide buvable ou ingérable, de gélules ou d'ampoules par exemple. 11. Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utilisés comme médicaments par voie générale, par exemple comme produits de contraste. 12. Produits iodés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utilisés comme médicaments par voie générale ou topique, par exemple comme antiinflammatoires en thérapeutiques rhumatoïdes. 13. Produits iodés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utilisés comme médicaments par voie générale ou par voie vasculaire locale, par exemple dans le traitement de certains cancers par chimioembolisation consistant à administrer un anticancéreux émulsionné dans des esters d'acides gras iodés qui jouent le rôle de vecteurs pour les cellules lipophiles tumorales.