Brevet FR2741264A1 — publié le 19970523

COMPOSITION CONTENANT DE L'ACIDE MEFENAMIOUE EN ASSOCIATION AVEC DE LA CODEINE La présente invention a pour objet une composition contenant de l'acide méfénamique en association avec de la codéine, ladite composition ayant une activité analgésique. De nombreux médicaments analgésiques - ou antalgiques - ont déjà été développés. Ils sont généralement classés en fonction de la douleur à traiter. Ce classement, de l'organisation Mondiale de la Santé, est le suivant: - le niveau 1 est celui des antalgiques à action périphérique, tels que paracétamol et anti inflammatoires non-stéroïdiens, efficaces sur les douleurs légères à modérées; - le niveau 2 est celui des associations d'antalgiques à action périphérique du niveau 1 du type paracétamol à des morphiniques faibles, tels que dextropropoxyphène ou codéine, destinés au traitement des douleurs modérées à sévères; - le niveau 3 est celui des analgésiques à action centrale, morphiniques forts destinés au traitement de douleurs sévères à très sévères. On connaît déjà des associations pour l'obtention de médicaments du niveau 2; à titre d'exemple, on peut citer 1 'association paracétamol/codéine. Par ailleurs, on connaît déjà l'acide méfénamique, qui est un analgésique à activité essentiellement périphérique, mais aussi centrale. L'acide méfénamique est utilisé pour le traitement des douleurs légères à modérées, à raison de 1 à 3 prises journalières, de 250 à 500 mg chacune. La codéine est aussi connue; c'est un médicament morphinique faible à activité analgésique centrale, à raison de 20 à 60 mg par prise. La codéine est déjà utilisée en association, avec du paracétamol, comme il a été indiqué plus haut. Cependant, rien ne laissait présumer les résultats surprenants auxquels conduit l'invention, qui est la première association anti-inflammatoire non stéroï- dien/morphinique faible. Ainsi, la présente invention a pour objet une composition contenant: (a) acide méfénamique; (b) codéine; selon un rapport pondéral acide méfénamique/codéine compris entre 3/1 et 30/1. Selon un mode de réalisation, le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est compris entre 5/1 et 20/1, de préférence, ce rapport est compris entre 8/1 et 12,5/1. Avantageusement, le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est d'environ 10/1. Selon un autre mode de réalisation, l'acide méfénamique est présent en une quantité de 50 à 1000 mg. Selon encore un autre mode de réalisation, la codéine est présente en une quantité de 10 à 100 mg. Selon une variante, la composition contient en outre des adjuvants pharmaceutiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet la présente composition pour son utilisation en tant que médicament, et notamment en tant que médicament ayant une activité analgésique centrale. L'invention a encore pour objet l'utilisation de la présente composition pour la fabrication d'un médicament ayant une activité analgésique centrale. L'invention est maintenant décrite plus en détail en référence à la description qui suit. Le terme "acide méfénamique" tel qu'utilisé dans la présente demande signifie tant la forme acide que les sels pharmaceutiquement acceptables, tels que chlorhydrate, etc... Toutes les données en poids sont exprimées par rapport à la forme acide. Le terme "codéine" tel qu'utilisé dans la présente demande signifie tant la forme libre que les sels pharmaceutiquement acceptables, tels que phosphate, camsilate, chlorhydrate, bromhydrate, etc. . . Toutes les données en poids sont exprimées par rapport à la forme libre. La présente composition, qui est l'association d'un antalgique à action périphérique et d'un antalgique à action centrale, présente une synergie antalgique, à savoir une amélioration surprenante de l'activité centrale. Ceci résulte des tests analgésiques pharmacologiques menés sur la présente composition. Les compositions selon l'invention sont présentées sous la forme de composition pharmaceutique, destinée à une administration par diverses voies, notamment par voie orale. La composition pharmaceutique contient les adjuvants classiques, et est préparée de façon connue par l'homme de l'art. Une formulation pharmaceutique appropriée est la gélule ou le comprimé. Le dosage est variable en fonction de l'individu, de ses poids et âge, de la sévérité des symptômes, etc... En générale, la prise de la composition s'effectue en une ou plusieurs fois, et les quantités respectives d'acide méfénamique et de codéine absorbées sont de 50 à 1000 mg et 10 à 100 mg respectivement. Dans ce qui suit, on donne les caractéristiques principales des compositions selon l'invention. Activité analgésique L'acide méfénamique est disponible dans le commerce; la forme utilisée est la forme acide libre. La codéine est disponible dans le commerce; la forme utilisée est la forme phosphate. Deux séries d'études expérimentales ont été conduites pour confirmer l'activité analgésique chez l'animal (DE = dose efficace): - l'activité analgésique périphérique est déterminée par le test des contractions du train postérieur induites chez la souris par un agent algogène, la phénylbenzoquinone. L'acide méfénamique est capable de diminuer le nombre des contorsions douloureuses enregistrées chez le témoin; sa DE50 est de 16 mg/kg. - l'activité analgésique centrale est déterminée par le test de la plaque chauffante, dans lequel la codéine est particulièrement active. L'acide méfénamique reste peu efficace; sa DE50 est de 108 mg/kg. Après avoir déterminé la DE50 de l'acide méfénamique, on teste différentes compositions selon l'invention. La quantité d'acide méfénamique est fixée, égale à 500 mg, tandis que la quantité de codéine est variable. Puis on répète les tests de l'activité analgésique. Les résultats sont consignés dans le tableau I ci-après, qui indique les doses DE50 en mg/kg. TABLEAU I Composition Activité Activité analgésique analgésique périphérique centrale (mg/kg) (mg/kg) Acide méfénamique 16 108 seul Codéine seule 10 63 Acide méfénamique 22 53 + codéine, rapport 10/1,2 Acide méfénamique 20 58 + codéine, rapport 10/1 D'après les résultats indiqués dans le tableau, la DE50 de la composition selon l'invention, rapport 10/1, est de 20 mg/kg, pour l'analgésie périphérique, ce qui témoigne de l'absence de synergie par rapport à l'acide méfénamique. Par contre, pour l'analgésie centrale, les résultats sont tout à fait surprenants. Si on considère, par exemple, la composition selon l'invention, rapport 10/1, la DESO pour l'analgésie centrale est de 58 mg/kg, à comparer à la valeur de 108 mg/kg obtenue avec l'acide méfénamique seul. La synergie obtenue est de l'ordre de 50W; l'adjonction de codéine permet donc d'observer une activité analgésique centrale pour des doses auxquelles ni l'acide méfénamique seul, ni la codéine seule ne présentent de propriétés analgésiques. A titre de comparaison, on a testé une composition de paracétamol et de codéine, rapport pondéral 10/0,6. La DE50 de cette composition selon l'art antérieur pour l'analgésie centrale est de 367 mg/kg, soit plus de 10 fois supérieur à la DE50 obtenue avec la composition selon l'invention, rapport 10/1. Toxicolosie des compositions selon l'invention On détermine les toxicités aigle et subchronique pour la composition selon l'invention, avec un rapport acide méfénamique/codéine de 10/1. On administre la composition par voie orale chez 2 espèces de rongeurs, à savoir rat et souris, et on détermine la toxicité aiguë (DL = dose létale): DL50 chez le rat: de 896 à 1339 mg/kg; DL50 chez la souris: de 600 à 814 mg/kg. Par ailleurs, on détermine la toxicité subchronique en administrant la composition selon l'invention à des rats pendant une durée de 4 semaines. La composition présente un rapport acide/codéine de 10/1. On administre 3 types de doses à trois groupes de rats. la dose faible est égale à 3 DTH (Dose Thérapeutique Humaine), la dose moyenne est égale à 9 DTH, tandis que la dose forte est égale à 18 DTH. La DTH est la dose thérapeutique proposée pour l'homme, à savoir 20-25 mg/kg/jour d'acide méfénamique et 2-2,5 mg/kg/jour de codéine. Aucun signe d'intolérance majeur n'apparaît chez les animaux traités aux deux premières doses et l'évolution pondérale est comparable à celle des témoins. Pour la plus forte dose, il apparaît une toxicité importante avec mortalité à partir du 6ème jour. A la fin de l'étude, et compte tenu de l'histologie, la dose faible (70 mg/kg d'acide méfénamique et 7 mg/kg de codéine) constitue la dose sans aucun effet toxique. Au-delà, avec la dose moyenne, on peut observer des pathologies consécutives aux pertes des fonctions rénales avec baisse de la diurèse. L'ensemble de ces symptômes s'aggrave fortement avec la dose la plus forte et constitue le reflet de l'agressivité bien connue dosedépendante des anti-inflammatoires non-stéroîdiens sur l'appareil digestif et rénal. Compte tenu des résultats qui précèdent, il se dégage un gradient ou marge de sécurité nettement suffisant pour l'utilisation thérapeutique des compositions selon 1' invention. Biodisponibilité La biodisponibilité de l'acide méfénamique et de la codéine à partir d'une forme gélule de 250 mg d'acide méfénamique et 25 mg de codéine a été comparée à celles de l'acide méfénamique seul et de la codéine seule. Les comparaisons statistiques effectuées n'ont montré aucune différence significative pour aucun des paramètres de biodisponibilité étudiés: aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), concentration plasmatique maximale (Cmax), temps nécessaire pour atteindre ces concentrations (Tmax), temps moyen de résidence (MRT) et demi-vie d'élimination (T%). La biodisponibilité relative de l'acide méfénamique, évaluée par les ASC, est de 1,00+0,027 (voir le tableau II). TABLEAU II Acide T max Cmax ASC MRT mé fénamique h mcg/ml mcg/ml x h h Seul 1,35 4,38 18,57 5,3 +Codéïne 1,71 4,96 19,19 4,17 La biodisponibilité relative de la codéine, évaluée par les ASC, est de 1,18 + 0,36 (voir le tableau III). TABLEAU III Codéïne Tmax Cmax Asc MRT h mcg/ml mcg/ml x h h Seule 1,15 155,08 543,32 4,16 +Ac.méféna- 0,98 141,08 481,06 4,00 mique Ainsi, dans les présentes compositions, acide méfénamique et codéine, la biodisponibilité est équivalente aux biodisponibilités respectives de chacun des deux produits administrés seuls. Tests cliniques: 1- Etude randomisée, en double aveugle et cross-over de l'effet analgésique central de l'acide méfénamique et du phosphate de codéine, seuls ou en association, comparé à celui d'un placebo sur le réflexe nociceptif de flexion chez le sujet volontaire sain. Le test est mis en oeuvre sur 10 volontaires sains n'ayant recu aucun médicament dans les 15 jours précédant l'essai. Le médicament étudié (acide méfénamique 500mg, phosphate de codéine 50mg); acide méfénamique 500mg; phosphate de codéine 50mg; ou le placebo (correspondant à une gélule de poids idendique mais constituée uniquement d'excipients pharmaceutiquement acceptables) est administré par voie orale en une prise unique. L'activité analgésique est évaluée par le contrôle de l'évolution du seuil du reflexe RIII et de la valeur du reflexe RIII (t de variation) mis en oeuvre par une analyse statistique de la variance pour des mesures répétées à un facteur (traitement) et pour des mesures répétées à deux facteurs (traitement et temps). L'analyse de la variance montre un effet temps dans le sens d'une augmentation du seuil du reflexe RIII. L'élévation de ce seuil est plus importante pour le présent médicament que pour les autres traitements. Le reflexe nociceptif évoqué par une stimulation supraliminaire constante subit une dépression progressive en fonction du temps, et ceci quel que soit le traitement administré. Comme pour les valeurs du seuil, la dépression la plus importante est observée avec le présent médicament, en 80-90 minutes on observe une inhibition de 40% environ du reflexe nociceptif alors que les autres produits induisent des dépressions de 6k (acide méfénamique) , 23% (codéine) , 19% (placebo) . Cet effet dépressif du présent médicament est comparable à celui provoqué par l'administration de 0,lmg/kg de chlorhydrate de morphine. L'analyse de régression ne met en évidence aucune différence significative entre les 4 traitements. L'unique résultat suggérant une différence entre les traitements porte sur la pente de la droite de régression qui est significativement différente de 0 pour le présent médicament alors qu'elle ne l'est pas pour les 3 autres traitements testés. 2- Etude en double aveugle, randomisée, sur 3 groupes parallèles de patients ambulatoires présentant une douleur après extraction d'une 3ème molaire inférieure incluse, de l'efficacité antalgique et de la tolérance de doses uniques orales du présent médicament, d'acide méfénamique et de placebo. On compare par ailleurs la fréquence, la nature et l'intensité des éventuels effets indésirables. Le test est mis en oeuvre par une methode en double aveugle, randomisée, monocentrique, sur 3 groupes parallèles de patients, un groupe (présent médicament) de 55 patients, un groupe (acide méfénamique) de 55 patients, et un groupe (placebo) de 53 patients. Les patients étudiés ont subi une anesthésie locale depuis moins de 24h pour l'extraction d'une troisième molaire inférieure incluse ayant nécessité une incision gingivale et une résection osseuse. Le médicament étudié à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; acide méfénamique 500mg; ou un placebo, est administré par voie orale en une prise unique. L'intensité de la douleur, le degré de soulagement, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, l'appréciation par le patient du soulagement de la douleur et le jugement de la tolérance sont utilisés comme critères d'évaluation. L'efficacité du médicament est évaluée par une analyse descriptive, une analyse de la variance des différences aux différents temps, par comparaisons multiples des moyennes, par un test du Chi2 effectué sur les appréciations des patients et de l'investigateur. La tolérance est évaluée par détermination de la fréquence des effets indésirables entre les groupes comparée par un test du Chi2. En considérant l'ensemble des patients, l'activité du présent médicament sur l'intensité douloureuse ou sur le soulagement douloureux n'est pas significativement différente de celle de l'acide méfénamique aux différents temps, ces deux produits sont significativement différents du placebo sauf pour la valeur de l'intensité douloureuse à 30 minutes où seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo. La proportion des patients ayant utilisé un antalgique de complément n'est pas significativement différente dans les groupes du présent médicament et acide méfénamique seul, mais diffère significativement de celle du groupe placebo. La tolérance est satisfaisante et aucune différence d'incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence. 3- Etude en double aveugle, randomisée, sur 3 groupes parallèles de patientes hospitalisées présentant une douleur consécutive à une épisiotomie, de l'efficacité antalgique et de la tolérance de doses uniques orales du présent médicament, d'acide méfénamique et de placebo. On compare par ailleurs la fréquence, la nature et l'intensité des éventuels effets indésirables. Les effets des médicaments sont étudiés sur trois groupes de patientes (55 patientes (présent médicament), 48 patientes (acide méfénamique), et 53 patientes (placebo)) venant d'accoucher par voie basse, ayant subi une épisiotomie médio-latérale depuis moins de 24h et hospitalisées pour des douleurs modérées à sévères. La posologie, les critères d'évaluation et les méthodes d'analyse statistique des résultats sont tels que décrits au point 2 ci-dessus. Sur les 156 patients étudiés 6 ont été exclus de l'analyse d'efficacité pour prise d'antalgique avant la 2ème heure. En considérant l'ensemble des patients, l'activité du présent médicament sur l'intensité douloureuse ou sur le soulagement douloureux n'est pas significativement différente de celle de l'acide méfénamique seul aux différents temps, ces 2 produits sont significativement différents du placebo sauf pour la valeur de l'intensité douloureuse à 30 mn et 1 h où seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo. La proportion de patients ayant utilisé un antalgique de complément n'est pas significativement différente dans les groupes du présent médicament et acide méfénamique seul, mais diffère significativement du groupe placebo. En ne prenant en compte que les patientes présentant une douleur intense, le délai d'obtention d'un soulagement important ou complet et le délai d'obtention d'un soulagement complet sont significativement différents entre les groupes, avec un avantage pour le présent médicament. La tolérance est globalement satisfaisante et aucune différence d'incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence. 4- Etude en double aveugle, randomisée, sur 3 groupes parallèles de patients hospitalisés présentant une douleur post-opératoire après césarienne ou hémorroïdectomie, de l'efficacité antalgique et de la tolérance de doses uniques orales du présent médicament, d'acide méfénamique et de placebo. On compare par ailleurs la fréquence, la nature et l'intensité des éventuels effets indésirables. Les effets des médicaments sont étudiés sur trois groupes de patientes (46 patients (présent médicament), 49 patients (acide méfénamique), et 51 patients (placebo)) ayant subi une intervention pour hémorroïdectomie ou une césarienne depuis moins de 24h et hospitalisées pour des douleurs modérées à sévères. La posologie, les critères d'évaluation et les méthodes d'analyse statistique des résultats sont tels que décrits au point 2 ci-dessus. Sur les 146 patients étudiés 11 ont été exclus de l'analyse d'efficacité 10 pour prise d'antalgique avant la 2ème heure et un pour vomissement après la prise du traitement. En considérant l'ensemble des patients, l'activité des trois produits sur l'intensité douloureuse ne diffère pas significativement sauf pour la somme des différences de la valeur de l'intensité douloureuse, quelle que soit la période, où seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo. Pour le soulagement douloureux seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo pour la période HO à H2. Pour la période HO à H6 l'activité du présent médicament et de l'acide méfénamique diffère significativement de celle du placebo. La proportion de patients ayant utilisé un antalgique de complément n'est pas significativement différente entre les groupes. Le délai d'obtention d'un soulagement important ou complet est significativement différent entre les groupes. La tolérance est globalement satisfaisante et aucune différence d'incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence. 5- Etude en double aveugle, randomisée sur 2 groupes de patients hospitalisés présentant une douleur sévère après chirurgie stomatologique ou maxillo-faciale, de l'efficacité antalgique et de la tolérance du présent médicament versus paracétamol/codéïne, à doses réitérées. On compare l'activité antalgique et la tolérance du présent médicament avec celles d' une association paracétamol/codéine. Le test est mis en oeuvre par une methode d'analyse en double aveugle, randomisée, monocentrique sur deux groupes parallèles de patients: 43 patients (présent médicament) et 44 patients (paracétamol/codéine). Les patients hospitalisés étudiés ont subi depuis moins de 24h, sous anesthésie générale, une intervention pour inclusion dentaire ou une intervention cancérologique ou post-traumatique et présentent au lendemain de l'intervention une douleur aiguë sévère. Le médicament étudié (à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; ou paracétamol 1000mg + phosphate de codéine 60 mg) est administré 3 fois par jour pendant 3 jours par voie orale. L'activité analgésique et la tolérance sont évaluées d'après l'intensité de la douleur, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, la survenue d'effets cliniques indésirables, l'appréciation par le patient du soulagement douloureux et le jugement global sur la tolérance. Une analyse descriptive a été effectuée pour les données démographiques et opératoires et pour les traitements utilisés ainsi qu'une comparaison de ces données avant traitement pour vérifier l'homogénéité des 2 groupes de patients. Le critère principal a été exprimé en tableau de fréquence par groupe de randomisation.Un test du Chi2 a été appliqué (ou test exact de Fischer si les conditions le justifiaient). Une analyse complémentaire après regroupement en succès-échec a été faite. Les critères secondaires ont été évalués par le test de Chi2. Dans cette étude, l'association acide méfénamique, phosphate de codéine (présent médicament) a montré une efficacité antalgique supérieure à celle de l'association paracétamol phosphate de codéine par le pourcentage de patients ayant une moyenne des intensités douloureuses inférieures à 50% de la valeur de base et par le pourcentage de succès complet ou partiel. Pour l'ensemble des autres paramètres étudiés, les 2 produits étaient comparables. La tolérance biologique et clinique du présent médicament est globalement satisfaisante. Cette tolérance a été jugée satisfaisante par 95,3% des patients traités par le présent médicament et 93,2% des patients traités par paracétamol-codéïne. 11,6% des patients recevant le présent médicament et 18,2% de ceux recevant l'association paracétamol-codéïne ont rapporté des effets indésirables cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée. 6- Etude en double aveugle, randomisée sur 2 groupes de patients hospitalisés présentant une douleur sévère après chirurgie gynécologique, de l'efficacité antalgique et de la tolérance du présent médicament versus paracétamol/dextropropoxyphène, à doses réitérées. On compare l'activité antalgique et la tolérance du présent médicament avec celles d' une association paracétamol/dextropropoxyphène. Le test est mis en oeuvre par une methode d'analyse en double aveugle, randomisée, bicentrique sur deux groupes parallèles de patients, 52 patients (présent médicament) et 52 patients (paracétamol/ dextropropoxyphène). Les patients hospitalisés étudiés ont subi depuis moins de 24h, sous anesthésie générale, une intervention pour inclusion dentaire ou une intervention gynécologique ou cancérologique pelvienne ou mammaire et présentent au lendemain de l'intervention une douleur aiguë sévère. Le médicament étudié (à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; ou paracétamol 800mg + dextropropoxyphène 60mg) est administré 3 fois par jour pendant 3 jours par voie orale. L'activité analgésique et la tolérance sont évaluées d'après l'intensité de la douleur, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, la survenue d'effets cliniques indésirables, l'appréciation par le patient du soulagement douloureux et le jugement global sur la tolérance. Une analyse descriptive a été effectuée pour les données démographiques et opératoires et pour les traitements utilisés ainsi qu'une comparaison de ces données avant traitement pour vérifier l'homogénéité des 2 groupes de patients. Le critère principal a été exprimé en tableau de fréquence par groupe de randomisation. Un test du Chi2 a été appliqué (ou test exact de Fischer si les conditions le justifiaient).Une analyse complémentaire après regroupement en succès-échec a été faite. Les critères secondaires ont été évalués par le test de Chi2. Dans cette étude, l'association acide méfénamique, phosphate de codéine (présent médicament) a montré une efficacité antalgique supérieure à celle de l'association paracétamol/dextropropoxyphène pour la moyenne des intensités douloureuses. Pour l'ensemble des autres paramètres étudiés, les 2 produits n'étaient pas statistiquement différents, mais les résultats étaient dans l'ensemble favorables au présent médicament. La tolérance biologique et clinique du présent médicament est globalement satisfaisante. Cette tolérance a été jugée satisfaisante par 86,5% des patients traités par le présent médicament et 82,7% des patients traités par paracétamol-dextropropoxyphène. 26,9% des patients recevant le présent médicament et 23,1k de ceux recevant l'association paracétamol-dextropropoxyphène ont rapporté des effets indésirables cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée. 7- Etude en double aveugle, randomisée sur 2 groupes de patients hospitalisés présentant une douleur sévère après chirurgie orthopédique ou traumatologique, de l'efficacité antalgique et de la tolérance du présent médicament versus paracétamol/codéïne, à doses réitérées. On compare l'activité antalgique et la tolérance du présent médicament avec celles d' une association paracétamol/codéïne. Le test est mis en oeuvre par une methode d'analyse en double aveugle, randomisée, monocentrique sur deux groupes parallèles de patients hospitalisés (44 patients (présent médicament) et 46 patients (paracétamol/codéine) ayant subi depuis moins de 24h, sous anesthésie générale, une intervention de chirurgie orthopédique ou traumatologique et présentant au lendemain de l'intervention une douleur aiguë sévere. Le médicament étudié (à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; ou paracétamol 1000mg + codéine 60mg) est administré 3 fois par jour pendant 3 jours par voie orale. L'activité analgésique et la tolérance sont évaluées d'après l'intensité de la douleur, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, la survenue d'effets cliniques indésirables, l'appréciation par le patient du soulagement douloureux et le jugement global sur la tolérance. Une analyse descriptive a été effectuée pour les données démographiques et opératoires et pour les traitements utilisés ainsi qu'une comparaison de ces données avant traitement pour vérifier l'homogénéité des 2 groupes de patients. Le critère principal a été exprimé en tableau de fréquence par groupe de randomisation. Un test du Chi2 a été appliqué (ou test exact de Fischer si les conditions le justifiaient) .Une analyse complémentaire après regroupement en succès-échec a été faite. Les critères secondaires ont été évalués par le test de Chi2. Dans cette étude, l'association acide méfénamique, phosphate de codéine (présent médicament) a montré une efficacité antalgique supérieure à celle de l'association paracétamol-phosphate de codéine pour la moyenne des intensités douloureuses, pour l'évaluation de l'intensité douloureuse sur l'échelle visuelle analogique, pour le nombre de patients ayant eu une disparition complète ou une disparition importante ou complète de la douleur et pour le délai de survenue d'un soulagement douloureux important ou complet chez ces patients et pour l'évaluation du soulagement douloureux par les patients en fin d'étude. La tolérance tant biologique que clinique du présent médicament est globalement satisfaisante. Cette tolérance a été jugée satisfaisante par 97,7% des patients traités par le présent médicament et 100,0% des patients traités par paracétamol-phosphate de codéine. 18,2% des patients recevant le présent médicament et 10,9% de ceux recevant l'association paracétamol-phosphate de codéine ont rapporté des effets indésirables cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée. REVENDICATIONS 1.- Composition contenant: (a) acide méfénamique; (b) codéine; selon un rapport pondéral acide méfénamique/codéine compris entre 3/1 et 30/1. 2.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est compris entre 5/1 et 20/1. 3.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est compris entre 8/1 et 12,5/1. 4.- Composition selon la revendication 3, dans laquelle le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est d'environ 10/1. 5.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'acide méfénamique est présent en une quantité de 50 à 1000 mg. 6.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la codéine est présente en une quantité de 10 à 100 mg. 7.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, contenant en outre des adjuvants pharmaceutiquement acceptables. 8.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour son utilisation en tant que médicament. 9.- Composition selon la revendication 8, pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité analgésique centrale. 10.- Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la fabrication d'un médicament ayant une activité analgésique centrale.