Brevet FR2737921A1 — publié le 19970221

REACTIF POUR LA DETERMINATION D'EAU ET D'ENE DIOLS OU DE THIOLS L'invention concerne des procédés de détermination quantitative de la teneur en eau dans des produits chimiques, médicaments, aliments, produits cosmétiques et autres objets. Plus particulièrement, l'invention propose la détermination de la teneur en eau maniable dans un échantillon qui ne se prête pas à un titrage Karl Fischer en raison de son interaction avec une matrice échantillon contenant des ène-diols ou des thiols. Des ène-diols (tels que la vitamine C et ses préparations) et des dérivés de thiol sont utilisés dans les industries pharmaceutique, pétrochimique, de la parfumerie et alimentaire comme antidotes, pesticides et stabilisants de la polymérisation et autres. Par auto-oxydation ou oxydation par de l'oxygène ou de l'iode en présence d'une base, les ène-diols et les thiols forment des dicétones et des dérivés de sulfure (Advanced Organic Chemistry, 3ème édition, J. March, Wiley, New York (1985), p. 1092). L'acide ascorbique dans les médicaments peut être déterminé par la méthode iodométrique (USP 1995, pp. 130, 1414, 2215). Il n'existe pas de méthode iodométrique générale pour l'ensemble des thiols puisque la réaction stoechiométrique entre le groupe SH et l'iode dépend de leur structure (N.D. Cheronis et T.S. Ma, Organic Functional Group Analysis by Micro and Semimicro Methods, Wiley, New York (1964) p. 323). Les techniques standard de détermination d'eau, à savoir la "perte à la dessiccation" à température élevée, la distillation azéotropique de toluène, et le titrage direct ou résiduel par réactif de Karl Fischer (KFR) (USP 1995, pp. 1801, 1840, 1842) ne sont pas adaptées à l'évaluation de l'humidité de l'acide ascorbique et des thiols. La technique dite "perte à la dessiccation" jusqu'à 60 C avec ou sans P20s, qui est recommandée pour l'analyse de l'acide ascorbique (USP 1995, pp. 1414, 1164) et les composés à groupe SH (USP 1995, pp. 960, 1162, 1164), entraîne beaucoup de travail et nécessite beaucoup de temps et ne garantit pas une déshydratation totale des médicaments contenant des composants de collage, des charges et des stabilisants tels que des polymères, des polysaccharides, des sels organiques et inorganiques ayant des chaleurs d'absorption relativement élevées (F.B. Sherman, Talanta, 301 (1983), p. 705; J.T. Carstensen et al., Drug Dev. and Ind. Pharm., 19 (1993), p. 195). La réaction de Karl Fischer s'effectue rapidement et quantitativement sous excès de méthanol dans une plage de valeurs allant de 5,5 à 8,0 (J.C. Verhoev, E. Barendrecht, J. Electroanal. Chem., 75 (1977), p. 705). Pour maintenir la stoechiométrie de la réaction de Karl Fischer, c'est-à- dire le ratio H20: J.2 = 1: 1 indépendamment de la teneur en réactif, la teneur en méthanol du réactif doit être de à 60 % (F.B. Sherman, Talanta, 27 (1980), p. 1067). Le titrage direct d'acide ascorbique et de thiol par KFR produit des résultats surestimés puisque la réaction de Karl Fischer est un titrage iodométrique en milieu non- aqueux, participant simultanément à la fois à la réaction avec S02 et l'eau et à la réaction d'ène-diol ou de groupe SH. Dans l'analyse de l'acide ascorbique, des thiols d'aklyle ou d'aryle, des thiophénols et de certains autres thiols, la quantité de KFR correspond à la teneur en eau totale de l'échantillon analysé (J. Mitchell Jr. et D.M. Smith, Aquametry, 2ème édition, 3ème partie, Wiley, New York (1980), pp. 45, 310, 361). Les techniques de détermination de l'humidité dans l'acide ascorbique et les thiols par le KFR sont basées sur leur oxydation préliminaire dans une solution d'iode non-aqueuse. L'oxydation par l'iode de l'acide ascorbique et de thiols est réalisée dans des conditions de catalyse basique, habituellement en présence de pyridine. Une autre façon de neutraliser l'influence de l'échantillon sur le titrage par KFR consiste à masquer les thiols avec une double liaison d'oléfines, acrylonitrile ou N-éthylmaléimide. Lorsque les thiols sont neutralisés par des oléfines, on utilise comme catalyseurs du fluorure-éther de bore ou du BF3 dans de l'acide acétique (J. Mitchell Jr. et D.M. Smith, Ibid., p. 361; H.J. Francis et D.D. Perrsing, Talanta 25, (1978), p. 282). Ces techniques à base de composés hautement toxiques tels que le BF3, l'acrylonitrile ou le N- éthylmaléimide peuvent être mises en oeuvre pour la détermination de la faible quantité d'eau, par exemple, dans les thiols linéaires normaux de C2 à Ci2 dans des mercapto acides à faible poids moléculaire et leurs esters. Les précurseurs de l'invention sont les réactifs et les techniques faisant appel au KFR pour un titrage volumétrique consistant en deux composants: (1) Solvant - S02 et un mélange de base organique généralement dans du méthanol ou de l'éthyl-glycol, et (2) Titrant - iode dans les mêmes mélanges. Lorsque le Titrant est ajouté au Solvant, le KFR est formé puisque ces solutions contiennent tous les composants nécessaires à la réaction de Karl Fischer (A. Johansson, Anal. Chem., 28 (1956), p. 1166; E. Scholz, F.Z. Anal. Chem., 305 (1981), p. 416; B. Just et W. Pawlowski, Chemia, Analyt., Poland, 30 (1985), p. 803). Conformément à ces travaux de recherche, l'échantillon d'acide ascorbique ou de thiol est dissous dans le mélange de méthanol- pyridine (Johansson, Just et Pawlowski) ou du formamide (Scholz) et est neutralisé avec le Titrant. Ensuite on ajoute le Solvant et on détermine la teneur en eau totale dans l'échantillon, les solvants, dans le Solvant et dans le Titrant. Un deuxième échantillon, dans le même mélange de solvent considéré comme blanc, est neutralisé avec le Titrant. L'humidité de l'échantillon est calculée d'après la différence entre les deux titrages: volume du Titrant pendant le titrage à blanc et neutralisation de l'échantillon. Pour l'analyse de fruits secs, l'acide ascorbique et l'eau sont d'abord extraits à l'aide de méthanol (B. Just et W. Pawlowski). Dans une aliquote de l'extrait, l'acide ascorbique et l'eau sont titrés par le KFR, tandis que l'acide ascorbique seul est titré avec de l'iode dans le mélange méthanol-pyridine. La teneur en eau des fruits secs est calculée d'après la différence entre ces titrages. Inconvénients des réactifs et de la technique de l'art antérieur (voir Johansson, 1956; Scholz, 1981; Just et Pawlowski, 1985). A. Les réactifs sont toxiques. B. On utilise deux échantillons pour déterminer l'eau et l'échantillon en fonction de la différence des titrages par KFR et le Titrant. C. La teneur en eau du Titrant, qui est utilisé pour neutraliser l'échantillon, n'est pas évaluée. D. Les thiols sont oxydés par le Titrant sans le catalyseur de base, ce qui limite les possibilités de ces techniques. E. L'introduction du Solvant après la neutralisation de l'échantillon par le Titrant constitue une rupture de l'étanchéité à l'air du système. LES REACTIFS ET LA TECHNIQUE SELON L'INVENTION 1. Description générale: L'invention concerne un nouvel ensemble de réactifs pour la détermination iodométrique simultanée de l'eau et des ène-diols ou des thiols dans des milieux non-aqueux. Ces réactifs contiennent de l'iode, de l'iodure, une base organique ou inorganique non-toxique et un système de solvants non-aqueux polaires. Il est possible, à l'aide de ces réactifs, de réaliser la détermination quantitative consécutive des ène-diols ou des thiols sans dissolution préliminaire (ler titrage), et de la teneur en eau par KFR (2ème titrage) dans un échantillon unique à l'aide d'une burette double pour les titrages et la localisation électrométrique du point final dans les deux titrages (Figure 1) (ou d'un titroprocesseur multi-étapes). La solution formée à l'issue du premier titrage est un milieu pour la détermination de la teneur en eau par le KFR. Nous avons démontré sur de nombreux exemples, tels que le 2mercaptopyrimidine, le mercapto-1-méthylimidazole, le 2mercaptobenzoxazole et le 2-mercaptobenzimidazole, que l'oxydation de ces derniers par Hydranal-Titrant (Reidel- de-Haen) n'est pas quantitative dans le formamide, le N,N- diméthylformamide (DMF) et le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou les mélanges de ceux-ci avec du méthanol, en l'absence d'une base. Les titrages de l'acide ascorbique ou de 2- mercaptopyrimidine par la solution d'iode en présence de 0,1 à 0,2 mole/1 de diéthanolamine (DEA), triéthanoleamine (TEA) ou imidazole sont également incorrects et font observer un titrage "instable" au point final. Pour obtenir des solutions d'iode stables de 0,08 à 0,15 N en présence de 0,1 à 0,2 mole/l de DEA ou TEA, il faut utiliser une teneur en iode de 2 à 2,25 fois plus élevée. Un tel réactif oxyde rapidement et quantitativement les groupes ène-diol (acide ascorbique) et thiol (2-mercaptopyrimidine) seulement en présence d'urée (réactif n 2, p.7). Le réactif basé uniquement sur l'urée (sans DEA ou TEA, réactif n 1, p.7) oxyde aussi quantitativement l'acide ascorbique et le 2-mercaptopyrimidine, mais dans ce cas la réaction pour la détermination de l'eau au début du titrage est lente et s'accélère avec l'adjonction de KFR. Ce fait peut être expliqué par la valeur faible du pH du milieu à la suite du titrage d'un tel réactif. Dans l'analyse quantitative des ène-diols et des thiols contenus dans les échantillons complexes, le choix du système solvant non- aqueux qui assure l'extraction quantitative et la dissolution de l'échantillon et des produits de la réaction (dicétones, bisulfures ou sulfonyliodures) est un facteur très important. Par exemple, les mercaptopurines et les mercaptopyrimidines se dissolvent mal dans le méthanol, et on a donc utilisé des mélanges de méthanol avec du DMF, et DMSO, DMF ou formamide pour la préparation des réactifs. L'utilisation d'échantillons de semi-micro poids (20 à 60 mg) dans l'analyse augmente la possibilité d'extraction quantitative d'ène-diols ou de thiols pendant le titrage à cause de "l'effet de dilution". Les réactifs ont un rôle double au cours de cette analyse, à savoir celui de titrant pour un échantillon et celui de milieu pour la détermination de la teneur en eau par le KFR. 2. Les réactifs: Pour exclure un blanc, l'invention présuppose l'introduction d'un échantillon dans une fiole (Figure 1) et la matrice est titrée par le réactif sans aucun solvant (un échantillon peut contenir un volume minimal de réactif lorsque la quantité appropriée d'ène-diols ou de thiols est connue). Les réactifs sont préparés à partir de composants secs, mais mêmes secs ces derniers possèdent une humidité résiduelle d'environ 0,02 à 0,05 %. Il est impossible de mesurer directement la teneur en eau par le KFR dans les réactifs contenant de l'iode, d'o le besoin de standardiser ces réactifs en termes d'iode et d'eau. Quant à l'analyse d'échantillons à faibles concentrations d'ène- diols et de thiols, il faut utiliser des échantillons de poids plus élevés ou alors diluer les réactifs. L'invention est illustrée en référence à la Figure 1 qui est un dessin schématique, non à l'échelle, d'une burette double pour la détermination simultanée d'eau et d'ène-diols ou de thiols, dans lequel 1 désigne un support; 2 désigne des réservoirs; 3 désigne une burette de 5 ml graduée par divisions de 0,01 ml; 4 désigne un tube de protection contre l'humidité atmosphérique avec du gel de silice, du bleu et du perchlorate de magnésium anhydre; 5 désigne une fiole de titrage avec des électrodes de platine pour la localisation électrométrique du point final; 6 désigne un agitateur magnétique; et 7 désigne un tuyau latéral pour un échantillon liquide, gazeux ou solide. L'invention est illustrée par les exemples suivants: Les recettes citées sont calculées pour la préparation d'un litre de solution. Bien qu'il suffise de préparer et de conserver des réactifs concentrés ayant un titrage de 0,4 à 0,6 mole/l, il est préférable de travailler avec des réactifs dilués en fonction du but de l'analyse. Réactif n i: 0,1 mole d'iode, 0,075 à 0,13 mole d'iodure de tétraméthylammonium et i à 2 moles d'urée dissoutes dans un mélange de méthanol - DMF - DMSO (4: 1: 0,5 en volume). Réactif n 2: 0,15 mole d'iode, 0,17 mole d'iodure de tétraméthylammonium, 0,1 mole de DEA et 1 mole d'urée dissoutes dans un mélange de DMF méthanol (1: 3 en volume). Réactif n 3: 0,18 mole d'iode, 0,24 mole d'iodure de potassium, 0,1 mole de DEA et i mole d'urée dissoutes dans un mélange de DMF - méthanol (1: 3 en volume). Réactif n0 4: 0,15 mole d'iode, 0,25 mole d'iodure de potassium, 0,1 mole de TEA et 1 mole d'urée dissoutes dans un mélange de DMF - méthanol (1: 3 en volume). Réactif n' 5: 0,18 mole d'iode, 0,24 mole d'iodure de potassium, 0,1 mole de DEA et 1 mole d'urée dissoutes dans un mélange de formamide - méthanol (1: 3 en volume). Réactif n' 6: 0,15 mole d'iode, 0,25 mole d'iodure de potassium, 0,1 mole de TEA et i mole d'urée dissoutes dans un mélange de formamide - méthanol (1: 3 en volume). Réactif n' 7: 0,05 à 0,1 mole d'iode, 0,075 à 0,13 mole d'iodure de potassium et 0,2 à 0,3 mole d'acétate de sodium dissoutes dans le mélange de formamide - méthanol ou de DMF - méthanol (1: 3 en volume). Selon les recettes des réactifs 1 à 7, l'iodure de tétraméthylammonium, l'iodure de potassium et l'acétate de sodium sont séchés jusqu'à 120 C; l'urée est conservée pendant trois jours dans un dessiccateur avec du perchlorate de magnésium anhydre. Les solvants (DMF, formamide et DMSO) et les bases (DEA et TEA) sont distillées à pression réduite en présence d'argon sec; le DMF est distillé sur du P205. Les solvants distillés sont conservés sur des cribles moléculaires 3A déshydratés et régénérés sous vide à 3600C. Du méthanol sec (0,005 % d'eau, Merck) et de l'iode (dosage à 99,8 %, Merck) sont utilisés. Du chlorure d'étain (II) anhydre (Merck) est séché à 150 C puis utilisé pour la détermination de la teneur d'eau des réactifs. Les réactifs 1 à 7 sont conservés pendant deux jours. Les titres des réactifs 1 à 7 préparés étaient de 0,08 à 0,15 N d'iode. Les réactifs sont stockés dans des conteneurs hermétiques à l'air en verre d'ambre. Le KFR est préparé à partir de Hydranal-Composite 5 (Riadel-de- Haen) dilué de 4 à 7 fois avec le mélange de méthanol sec et Hydranal- Solvant (dans la proportion de 3: 1). Ces solutions possèdent un titre de 0,5 à 1,3 mg de H20 par ml. Technique pour la détermination simultanée de l'eau et des ene-diols ou des thiols à l'aide des nouveaux réactifs et du titrage de Karl Fischer La fiole séchée avec les électrodes de platine est reliée à une burette double, puis l'air est chassé de la fiole à l'aide d'un gaz inerte sec, et on introduit ensuite, par l'intermédiaire du tuyau latéral, un échantillon de 20 à 60 mg contenu dans un flacon en Téflon de 0,5 à i ml (Figure 1). L'ène-diol ou le thiol est titré par le réactif. Le point d'équivalence est localisé par un procédé de point final par arrêt à l'aide d'un pH-mètre et d'un radiomètre sous une tension de polarisation de 280 eV (ler titrage). Le volume de réactif utilisé pour l'échantillon sert à calculer la teneur en eau de l'échantillon (voir l'équation 1). L'eau dans la solution formée à l'issue du premier titrage par le réactif est ensuite titrée par le KFR (2ème titrage). Le point d'équivalence lors du titrage au KFR est également localisé par le procédé de point final d'arrêt. Dans le but d'augmenter la sensibilité de la localisation du point d'équivalence pendant les titrages, une résistance additionnelle de 20 kQ est ajoutée au schéma électrométrique. (Le changement d'intensité du courant au point d'équivalence n'est que de 30 gA). On utilise une balance pour analyses ayant un degré d'incertitude de 0,01 mg (Mettler AE163, Suisse). Comme il est impossible de rendre la fiole de titrage parfaitement hermétique à l'humidité atmosphérique, le point d'équivalence est déterminé pendant le titrage au KFR en fonction de la position o l'indicateur du pH-mètre atteint la valeur minimale de potentiel. Cette valeur doit être stable après environ une minute de fonctionnement de l'agitateur, ce qui correspond à l'excès minimal d'iode au point d'équivalence. Les titres des réactifs en iode et en eau sont établis en fonction d'une solution standard d'hyposulfite et de chlorure de stannate (II) anhydre (30 à mg) de cette façon. Le titre du KFR est établi en fonction de quantités connues d'eau (3 à 5 mg) ou de dihydrate de tartrate de sodium (20 à 40 mg). Les titres des réactifs et du KFR sont vérifiés deux fois par semaine. Calcul de la teneur en ène-diols ou en thiols et en eau d'un échantillon La teneur en ène-diols ou en thiols est calculée comme d'habitude en titrimétrie, et la teneur en eau est calculée à partir des équations (1) et (2): Cw = (V.,m - fVm)Ti.m 100/m (1) o C. représente la concentration d'eau (%); V=,^ est le volume de KFR utilisé pour le titrage de la solution formée à l'issue du premier titrage (ml); f est un facteur correspondant au volume de KFR utilisé pour le titrage en eau dans 1 ml d'un réactif selon l'invention (ml); V. représente le volume de réactif utilisé pour le titrage de l'échantillon (ml); T=.. représente le titre du KFR (mg H20 ml-'); m représente la masse de l'échantillon (mg). La valeur du facteur f est calculée à partir de deux titrages consécutifs du même échantillon de SnC12 sec par le réactif et puis par KFR: f = V C.m/V . (2) o V . représente le volume (ml) de réactif utilisé pour le titrage de l'échantillon de SnC12 sec (ler titrage); V =.. représente le volume de KFR utilisé pour le titrage de la solution formée à l'issue du premier titrage (ml KFR). Précision et exactitude des résultats - Objets à étudier Nous avons préparé des mélanges artificiels de L(+)acide ascorbique (Merck) ou de 2-mercaptopyrimidine (Aldrich) avec du dihydrate de tartrate de sodium (GR, Merck) (tableau 1). TAa.EAU 1 IMEL PERGEMS POR LA PEAPIICN 1E ME A N G E S DE S Y N T H E S E Matière Em diols au i iol (%) Eau -------.................................................................. ..........................................DTD: Acid ascvtoe 99.3 0.8 0.34 0.06 2- mmpto i-dm 97.5 0.3 0.33 0.02 dtt d - 15.66 0.08 tate d sodei L'acide ascorbique et le 2- mercaptopyrimidine sont déterminés par iodométrie. Le titrage du 2- mercaptopyrimidine est effectué dans de l'alcool isopropylique puisque le thiol et le bisulfure peuvent y être dissous. La teneur en eau du dihydrate de tartrate de sodium est déterminée pour un titrage direct KFR, tandis que la teneur en eau de l'acide ascorbique et du 2- mercaptopyrimidine est calculée en fonction de la différence entre le KFR utilisé pour le titrage en eau de l'échantillon et pour le titrage iodométrique de l'échantillon uniquement. Cette technique de détermination de la teneur en eau de la matière première a été utilisée dans la mesure o les techniques standard ne sont pas appropriées (voir p. 2). Le tableau 1 présente les résultats des déterminations (moyenne de 5 sous- échantillons + la déviation standard). Les données correspondent au certificat de garantie de Merck (acide ascorbique, GR) et d'Aldrich (2-mercaptopyrimidine). Des poids précis des composants sont introduits dans des flacons en verre, puis mélanges, et de petites quantités des mélanges obtenus sont ensuite triturées dans un mortier de Chine puis bien mélangées à nouveau. Ce procédé de préparation des mélanges comporte des pertes partielles de composants inévitables. Les véritables valeurs de l'échantillon et de l'eau dans ces mélanges de synthèse ont donc été définies à l'aide d'une technique reconnue de double titrage par KFR et par iodométrie. Les résultats de ces déterminations (sur la base de 5 sous- échantillons), considérées comme de des résultats "vrais' (Xtr), sont indiqués dans les tableaux 2 et 3. La précision (en termes de répétabilité et de reproductibilité) et l'exactitude des résultats de la détermination de la teneur en eau et de l'échantillon ont été évaluées en fonction des données présentées dans les tableaux 2 et 3. Ces données ont été obtenues de façons différentes à l'aide de la technique selon l'invention pour l'analyse des mélanges servant de modèles. Dans les exemples 1 à 3, le réactif n 2 a été utilisé; dans les exemples 5 à 7, c'est le réactif n 3 qui a été utilisé; alors que le réactif n' 4 a servi pour les exemples 4 et 8. La répétabilité a été évaluée en fonction de la moyenne de l'écart type relatif S. (% relatif) des sous- échantillons d'un mélange donné, et la reproductibilité a été évaluée en fonction de l'écart type relatif Sa (% relatif) par rapport à la moyenne des résultats de détermination pour un mélange donné le même jour. Le tableau 2 montre que, pour la détermination de la teneur en eau, Si technique de titrage. L'exactitude a été évaluée comme étant l'erreur cumulée B de la moyenne générale des résultats (X.,) en fonction de Xr calculé comme un pourcentage relatif. Les valeurs de X.^ étaient systématiquement inférieures à X,. (B mercaptopyrimidine, probablement en raison des différences de conditions de détermination du titre des réactifs et de l'analyse des échantillons. Les titres des réactifs ont été établis par rapport à 0,1 N d'hyposulfite, c'est-à-dire dans une solution aqueuse, tandis que l'analyse a été effectuée dans un milieu non-aqueux ayant une teneur en eau inférieure de plus d'un ordre de grandeur aux valeurs déterminées de la teneur en acide ascorbique ou en 2- mercaptopyrimidine. Cependant, l'exactitude de la détermination est suffisante pour l'ensemble des substances analysées à un niveau de confiance de 99 % puisque toutes le valeurs de l'erreur cumulée sont inférieures aux valeurs critiques to.99 S2 o t représente le coefficient de la loi de Student pour 5-2=3 degrés de liberté. Les tableaux 2 et 3 montrent également que les réactifs neutralisent complètement l'acide ascorbique ou le 2-mercaptopyrimidine puisqu'ils n'ont aucune influence sur le titrage de l'eau par KFR; les valeurs d'erreur cumulée dans le tableau 2 peuvent être positives ou négatives. Avantages des réactifs selon l'invention et de l'utilisation de ces derniers avec la burette double pour la détermination d'eau et d'ènediols ou de thiols A. Les réactifs sont non-toxiques. B. Il suffit d'un seul échantillon pour la détermination de la teneur en eau ou en ène-diols ou en thiols à l'aide des réactifs selon l'invention et du KFR. C. La détermination de la teneur en eau et en ène- diols ou en thiols s'effectue sans blanc. D. La détermination de la teneur en ène-diols ou en thiols par les réactifs selon l'invention est réalisée sans faire appel à un solvant supplémentaire. E. La teneur en méthanol de 50 à 60 % dans les réactifs permet d'utiliser toute modification du KFR pour la détermination d'humidité des ène-diols ou thiols. REVENDICATIONS 1. Kit de réactifs comprenant de l'iode, de l'iodure organique ou inorganique et une base ou de l'acétate de sodium pour l'ajustement du pH, dans un système solvant non-aqueux, pour la détermination quantitative de l'eau et des ène-diols ou des thiols dans un échantillon unique. 2. Réactif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif comporte de l'iode, de l'iodure de tétraméthylammonium et de l'urée dans un mélange de méthanol, DMF et DMSO dans une proportion de 4: i: 0,5 en volume. 3. Réactif selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comporte en outre du DEA dans un mélange de méthanol et de DMF dans une proportion de 3: i en volume. 4. Réactif selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comporte de l'iodure de potassium à la place de l'iodure de tétraméthylammonium. 5. Réactif selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comporte du TEA à la place du DEA. 6. Réactif selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comporte du formamide à la place du DMF. 7. Réactif selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comporte de l'acétate de sodium à la place des bases organiques (DEA et TEA) et de l'urée. 8. Réactif selon la revendication 1 pour la détermination de l'eau et des ène-diols ou des thiols par une technique rapide sur un seul échantillon, les deux titrages comportant une localisation électrométrique du point d'équivalence. 9. Réactif selon la revendication 8 pour la détermination de l'eau et des ène-diols ou des thiols à l'aide d'une semi-micro burette double modifiée (ou d'un titroprocesseur multi-étapes) permettant d'effectuer les deux titrages (à savoir par le réactif et par le KFR) dans un système hermétique à l'air et sans blanc. 10. Technique rapide selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'échantillon est introduit dans une fiole de titrage vide et séchée ou est dissous/dispersé dans un volume minimal du réactif permettant de diminuer de nombre d'opérations d'analyse et de réduire la durée des deux titrages à 8-15 minutes. 69'BZ'O6k'[.' 1 Ef'i _. n 't,.0, _i......gL._...n t' G úgn} (' 6 r 9L ' G ' gL' 6: - d t*l-; I [O. ---- fil' -l e]'--n--il 77. 1-----ZZ] {J}llé}j' t-1801 aoI 9, vEi Gb (1, pl( 4 /^*z _ i eV'. 'r l ("' 'Z'l 1.'1, lG L'P 86' 1ZL'ú- 9L,O 9 ', 1-Z ' 19'1.6l. '11'9'1'1.1. 1;' 1 BL ' 1. [Z g'1 J, [ IM I] V' J- [1 F'Il J ' 9"' il anD:qm):) " f ri, 'l 1'1,- I' ' 9JI 9. I' L('6, G 6Z'0 16 g'6 ' Z gnbgq3ps o [.6'8[1 '9ú'0 't,'Z' 01,' I, rG gv'6 k'01. O'6'6,qg'ol I,6'6 r 'T ZL' ú{. ' OffJ)('ca L(]'gi 6l'g ' aG3, + I.SiGO.i;t7,g'1'l Lr3zI 60'. g 9,t., E6,,' 1 Va!) 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