Brevet FR2739032A1 — publié le 19970328

SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE D'ADMINISTRATION D'UN OESTROGENE ET/OU D'UN PROGESTATIF A BASE D'EVA, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE Domaine de l'invention La présente invention a pour objet un nouveau système matriciel pour l'administration par voie percutanée d'un composant oestrogène etlou un composant progestatif, ledit système étant formé d'un support et d'une matrice adhésive qui est composée d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) et de l'association spécifique de trois composés : le phtalate de diéthyle, le myristate de 2-octyldodécyle et une Nalkyl-2-pyrrolidone, et dans laquelle sont dissous ledit composant oestrogène etlou ledit composant progestatif. L'invention concerne également un procédé de préparation dudit système matriciel et son utilisation en thérapeutique. Art Antérieur De nombreux systèmes d'administration par voie percutanée d'une hormone, en particulier d'un composant oestrogène seul, pour le traitement des symptômes de la ménopause et de l'ostéoporose dans le cadre de traitements qualifiés "de thérapie de remplacement des hormones déficitaires" sont aujourd'hui disponibles. Parmi ceux-ci on trouve aujourd'hui des systèmes dits "réservoirs" dans lesquels le principe actif est dissous dans un solvant servant de vecteur de transport à travers une membrane microporeuse vers la peau. Tel est le cas du dispositif à base de 17-p-oestrndiol commercialisé par la société CIBA-GEIGY sous la dénomination ESTRADERMs TTS. Parallèlement il existe des systèmes dits matriciels dans lesquels les principes actifs sont dissous ou dispersés au sein d'une matrice adhésive à base de polymères tels des copolymères EVA, acryliques, poly(styrène-isopréne-styrène), etc. Tel est le cas du dispositif à base de 17-ss-oestradiol commercialisé sous la dénomination OESCLIMs par la société LABORATOIRES FOURNIER S.C.A. En revanche, la réalisation de systèmes d'administration par voie percutanée d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif dans ces systèmes matriciels pose encore de nombreux problèmes. En effet, il est connu que les oestrogènes et les progestatifs sont des produits qui sont peu solubles dans les polymères utilisés dans la formulation du système matriciel. De plus, chacun de ces principes actifs peut-être partiellement ou totalement incompatible avec certains constituants de la formulation (résines, solvants, plastifiants, polymères, promoteurs d'absorption cutanée...). Ils peuvent présenter des solubilités et des températures de stabilité différentes et un des deux peut recristalliser au cours du temps, se dégrader lors de la mise en oeuvre ou n'être utilisable dans la composition qu'à des concentrations trop faibles pour obtenir l'effet thérapeutique recherché. De même, il n'existe pas de promoteur d'absorption cutanée universel pour tous les principes actifs afin d'augmenter leurs flux percutanés.Donc, pour administrer des principes actifs différents, il faut souvent utiliser plusieurs promoteurs et/ ou solvants. Or, I'introduction de toute nouvelle substance pourra provoquer ou soulever de nouveaux problèmes d'irritation et de cohésion ou d'adhésion du système. De la même manière, I'ensemble de ces contraintes (compatibilité, solubilité...) joue aussi entre les différents constituants de la formulation autres que les principes actifs et augmente donc les difficultés à résoudre. De plus à ces exigences de tolérance cutanée, d'adhésion et de cohésion du système s'ajoutent des contraintes de dosage. En général, les principes actifs présentent des perméabilités cutanées différentes qui imposent donc des flux d'absorption différents pour chaque principe actif. II devient alors très complexe de mettre au point une formulation qui permette d'administrer la dose thérapeutique souhaitée pour chaque principe actif. En pratique, très souvent cette mise au point n'est pas réalisable et conduit à une impasse ou à des systèmes peu satisfaisants et donc économiquement non rentables. Ceci explique qu'aucun système de ce type ne soit encore commercialisé. De fait, le seul système transdermique d'administration de deux hormones aujourd'hui disponible est un système "réservoir" à base de 17 ss-oestradiol et d'acétate de norethistérone, qui est commercialisé par la société CIBA-GEIGY sous la dénomination ESTRAGEST TTS. II est aussi connu de l'homme de l'art que les oestrogènes et/ou les progestatifs sont des molécules qui traversent difficilement la barrière cutanée. Ainsi, les quantités libérées de ces principes actifs pour obtenir l'effet thérapeutique recherché sont en général faibles par rapport aux quantités initiales présentes dans les dispositifs transdermiques, quel que soit leur type, ce qui a pour conséquence l'obtention de rendements faibles. Bien que des systèmes matriciels [où la matrice est à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA)] d'administration d'un composant oestrogène et/ou un composant progestatif aient déjà été décrits dans les demandes de brevets publiées FR-A-2 612 785, EP-A-0 279 982, WO-A-92/07589 et EP-A-055 360, aucune de ces publications ne divulgue, ni ne suggère les formulations spécifiques de l'invention qui permettent de résoudre les inconvénients décrits ci-dessus. Buts de l'invention Selon l'invention on propose la réalisation de systèmes matriciels à base d'EVA pour l'administration simultanée d'un composant oestrogène et un composant progestatif pour résoudre les problèmes précités et qui présentent en plus d'excellents rendements. On propose aussi la réalisation de tels systèmes matriciels pour l'administration d'un composant oestrogène seul ou un composant progestatif seul qui présentent d'excellents rendements. Selon un second aspect de l'invention, on se propose de fournir un procédé de préparation de ces systèmes matriciels. Selon encore un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une utilisation d'un tel système matriciel dans le traitement de la ménopause et de l'ostéoporose. Objet de l'invention Les buts précités sont obtenus grâce à une nouvelle solution technique selon laquelle la matrice du système matriciel, qui contient un composant oestrogène et/ou un composant progestatif, est essentiellement constituée d'EVA et de l'association spécifique de 3 composés: le phtalate de diéthyle, le myristate de 2-octyldodécyle et une N-alkyl-2-pyrrolidone. Plus précisément, on préconise selon l'invention un système matriciel transdermique pour l'administration par voie percutanée d'une hormone, ledit système qui comprend un support et une matrice adhésive étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 39 à 61 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, (b) 12 à 17 parties en poids de myristate de 2-octyldodécyle, (c) 5 à 17 parties en poids de phtalate de diéthyle, (d) 10 à 16 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2 pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en C4-C15, (e) 1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'en semble constitué par les composants oestrogènes et les compo sants progestatifs. Selon un second aspect de l'invention on préconise aussi un système matriciel transdermique pour l'administration par voie percutanée d'une hormone, ledit système qui comprend un support et une matrice adhésive étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend (a) 39 à 61 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, (b) 12 à 17 parties en poids de myristate de 2-octyldodécyle, (c) 5 à 17 parties en poids de phtalate de diéthyle, (d) 10 à 16 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2 pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en C4-C15, (e) 1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'en semble constitué par les composants oestrogènes et les compo sants progestatifs, et (f) 1 à 10 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (en abrégé VA / VP). Selon l'invention, on préconise également un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (a) incorporer successivement dans un réacteur à une température inférieure à la température d'ébullition du solvant ou du système de solvant utilisé, le phtalate de diéthyle, la N-alkyl-2-pyrrolidone, le myristate de 2-octyldodécyle, I'hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, le copolymère VA/VP s'il est présent dans la formulation et l'EVA et agiter le mélange obtenu; (ss) incorporer alors le solvant ou le système de solvant et agiter l'ensemble toujours à la même température jusqu'à dissolution totale de l'EVA et homogénéisation complète dudit mélange;; (y) enduire le mélange homogène résultant de l'étape (ss) sur un support temporaire antiadhérent, à une température comprise entre 50 et 70 C, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 sur ledit support; (6) chauffer l'enduction obtenue pour évaporer le solvant ou le système de solvants à une température comprise entre 40 et 80 C, en fonction du point d'ébullition de ce dernier; et, (E) transférer la matrice sèche ainsi obtenue sur un support final. On préconise également l'utilisation d'un système matriciel transdermique pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose. Dessins Dans les dessins annexés, la figure 4 représente la quantité (Q), exprimée en g/cm2, de 17-ss-oestradiol libérée en fonction du temps (t), exprimé en heures, et les figures 1 à 3 représentent le rendement (R), exprimé en %, en 17-ss-oestradiol ou NETA (acétate de noréthistérone) en fonction du temps (t), exprimé en heures. Plus précisément dans ces dessins, - la figure 1 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 3, 6 et E, relatives au rendement de la libération de 17-ss-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 3 et 6 selon l'invention et un produit transdermique de référence connu sous la dénomination ESTRAGEST HS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY (référencé ici E,); - la figure 2 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 3, 6 et E2 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 3 et 6 selon l'invention et ledit ESTRAGESTs TTS (référencé ici E2);; - la figure 3 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 2, 8 et E3 relatives au rendement de la libération de 17-P-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 2 et 8 selon l'invention et un produit transdermique de référence connu sous la dénomination OESCLIMs et commercialisé par la société LABORATOIRES FOURNIER S.C.A. (référencé ici E3); - la figure 4 permet de comparer (dans le système Q/t) les courbes 3, 6 et E4 relatives à la libération de 17-ss-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 3 et 6 selon l'invention et OESCLIMs (référencé ici E4). Description détaillée de l'invention De préférence, on utilisera un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 75 % en poids, en particulier de l'ordre de 45 à 60 % en poids, par rapport au poids du copolymère d'éthylène/acétate de vinyle. On pourra utiliser le cas échéant un mélange de tels EVA présentant des poids moléculaires différents ou des teneurs en acétate de vinyle différentes. Les N-alkyl-2-pyrrolidones comprennent ici les substances dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe formé de 4 à 15 atomes de carbone, comme par exemple la N-dodécyl-2-pyrrolidone et la N-octyl-2pyrrolidone. Dans la présente invention, on préférera en particulier la Ndodécyl-2-pyrrolidone. Parmi les composants oestrogènes qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier le 17ss-oestradiol, et les dérivés de l'oestradiol, notamment les mono- et di-esters de l'oestradiol, comme par exemple le 17-acétate oestradiol, le 3,17-diacétate oestradiol, le 3benzoate oestradiol, le 17-undécanoate oestradiol, les dérivés alkylés en position 17 de l'oestradiol tels que l'éthinyloestradiol, le 3isopropylsulfonate éthinyloestradiol, le méthyloestradiol, le quinestrol, le mestranol et, le cas échéant, leurs mélanges. Parmi les composants progestatifs qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier la progestérone, la médrogestérone et leurs dérivés (notamment l'acétate de 17-hydroxyprogestérone, l'acétate de médroxyprogestérone), la noréthistérone et ses dérivés (notamment l'acétate de 17-noréthistérone), le norprégnane, l'acétate de nomégestrol et le lévonorgestrel. Selon l'invention, on utilisera de préférence comme composant oestrogène le 17-B-oestradiol et comme composant progestatif l'acétate de 17-noréthistérone (NETA). Par copolymére d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone, on entend ici un copolymère ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. De tels produits sont bien connus pour leur utilsation comme agents filmogènes dans les aérosols et sont par exemple commercialisés sous la dénomination "PVP/VA" par la société GAF CORPORATION sous forme de poudre pour la série PVP/VA-S ou de solution dans l'éthanol ou l'isopropanol respectivement pour les séries PVP/VA-E et PVP/VA-I. Parmi ceux-ci, on préfèrera en particulier le copolymére VA/VP, commercialisé sous la dénomination PVP/VA-S-630, qui contient 40 % en poids d'acétate de vinyle. Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques occlusifs ou non, et imperméable aux constituants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, polyester, un complexe ou composite constitué de polyéthyléne et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène ou des mousses. Si nécessaire, une bande adhésive supplémentaire par exemple périphérique, pourra être ajoutée au système pour optimiser ses propriétés d'adhésion. De façon pratique, la surface de la matrice qui n'est pas liée au support pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utilisation du dispositif. Ledit dispositif pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium. Grâce aux excellents rendements de libération hormonale qu'il procure, le système matriciel selon l'invention présente de nombreux avantages que l'on va maintenant exposer. Un avantage est celui du prix de revient, très nettement abaissé par rapport aux dispositifs aujourd'hui commercialisés, grâce à l'utilisation d'une plus faible quantité d'hormone(s) dont le prix est élevé. On diminue aussi les risques de pollution de l'environnement par ces hormones lorsque le produit est jeté après la période de traitement. Seules les formulations selon l'invention où l'on associe un copolymère EVA aux 3 composés spécifiques alkyl-N-2-pyrrolidone, phtalate de diéthyle et myristate de 2-octyldodécyle permettent d'obtenir ces résultats. De plus, le fait d'utiliser moins d'oestrogènes et/ou de progestatifs tout en obtenant des quantités libérées plus importantes simplifie la mise au point et la réalisation des formulations formant la matrice des dispositifs. En effet, on minimise ou supprime ainsi les problèmes de solubilité des hormones dans les EVA ainsi que les risques d'incompatibilité chimique ou physique avec les autres constituants de la matrice. Il en est de même des problèmes de cristallisation des hormones et de l'instabilité des dispositifs au cours du temps, ces derniers phénomènes étant inacceptables pour la validation et la commercialisation de produits à visée thérapeutique tels des systèmes transdermiques. Grâce à tous ces avantages on arrive donc enfin à obtenir un système matriciel acceptable et commercialisable pour l'administration d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif et qui présente d'excellents rendements. Si nécessaire, la cohésion du dispositif peut être optimisée par l'utilisation d'un mélange d'EVA de poids moléculaires différents. De même l'addition du copolymére VA/VP permet d'optimiser les propriétés d'adhésion et la solubilité des hormones dans la matrice. De façon surprenante il permet aussi de minimiser les phénomènes d'irritation cutanée que peuvent présenter certains dispositifs. Les sytèmes transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art : enduction en phase solvant ou selon la technique dite "hot-melt", c'est-à-dire en l'absence de solvant. Dans les deux cas, dans le cadre d'une production industrielle, on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs aux dimensions adaptées à la dose de principe actif à administrer pendant un temps déterminé. Dans le cadre de la technique dite "en phase solvant" on préconise un procédé pour la préparation d'un système matriciel adhésif selon l'invention qui comprend les étapes suivantes: (a) on incorpore successivement dans un malaxeur, à une température inférieure à la température d'ébullition du solvant ou du système de solvant utilisé comme par exemple l'acétate d'éthyle ou un mélange acétate d'éthyle/éthanol, le phtalate de diéthyle, la N-alkyl-2 pyrrolidone, le myristate de 2-octyldodécyle, I'hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, le copolymére VA/VP s'il est présent dans la formulation et l'EVA et on agite le mélange obtenu;; (ss) on incorpore le solvant ou le système de solvant et on agite l'ensemble toujours à la même température jusqu'à dissolution totale de l'EVA et homogénéisation complète du mélange; (y) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 50 et 70" C, sur un support intermédiaire provisoire antiadhérent, notamment une pellicule de polyester siliconée à raison de 50 à 300 g/m2; (6) on évapore le solvant ou le système de solvants en chauffant à une température comprise entre 40 et 80" C, de préférence 60 à 80" C, en fonction du point d'ébullition dudit solvant ou système de solvants ; et, (E) on transfère la matrice sèche ainsi obtenue à l'étape (4) sur le support final choisi. Le nouveau dispositif matriciel adhésif selon l'invention est en particulier utile pour le traitement de l'ostéoporose, des symptômes de la ménaupose et des risques cardio-vasculaires qui en découlent, dans le cadre d'une thérapie dite "de remplacement des hormones déficitaires" ainsi que pour tout traitement reposant sur l'administration d'oestrogènes et/ou de progestatifs par voie transdermique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Par commodité, dans ce qui suit les abréviations suivantes ont été utilisées EVA : copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle Es: 17-ss-oestradiol NETA : acétate de noréthistérone VA/VP : copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone. Exemple 1 Dans un bécher de 250 ml, on introduit sucessivement 0,62 g de 17-ss-oestradiol, 1,2 g de NETA, 3 g de SURFADONE LP 300 (Ndodécyl-2-pyrrolidone commercialisée par la société GAF CORPORATION), 3,9 g de myristate de 2-octyldodécyle commercialisé par la société GATTEFOSSE (en abrégé ci-après : "M.O.D."), 3 g de phtalate de diéthyle et 40,5 g d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange obtenu à une température comprise entre 65 et 75" C tout en agitant.On introduit alors par fractions 18,3 g de LEVAPRENs 600 HV (copolymère EVA ayant une teneur de 60 % en poids en motifs acétate de vinyle et commercialisé par la société BAYER) et on agite le mélange obtenu en chauffant toujours entre 65 et 75C C pendant environ 50 minutes jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % en poids et on laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier de manière à former un dépôt de (100+10) g/m2 sur un support temporaire en polyester siliconé à température comprise entre 65 et 75" C. On chauffe l'enduction ainsi obtenue à 70C C pendant au moins 15 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple 2 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais on utilise dans ce cas 0,83 g de Es, 1,6 g de NETA, 4 g de SURFADONE LP 300, 6 g de M.O.D, 6 g de phtalate de diéthyle, 54 g d'acétate d'éthyle et 21,6 g de LEVAPRENs 600HV (copolymère EVA ayant une teneur de 60 % en poids en motifs acétate de vinyle et commercialisé par la société BAYER). Exemple3 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais dans ce cas on utilise 0,62 g de Es, 1,2 g de NETA, 4,8 g de SURFADONEX LP 300, 5,1 g de M.O.D., 3 g de phtalate de diéthyle, 40,5 g d'acétate d'éthyle et 15,3 g de LEVAPRENs 600 HV. Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais on utilise dans ce cas un mélange de copolymères EVA. On incorpore 0,62 g de Es, 1,5 g de NETA, 3 g de SURFADONEs LP 300, 4,5 g de M.O.D, 3 g de phtalate de diéthyle, 40,5 g d'acétate d'éthyle et un mélange de 14,4 g de LEVAPRENs 600 HV et 3 g de LEVAPREN 400 (copolymére EVA ayant une teneur de 40 % en poids en motifs acétate de vinyle et commercialisé par la société BAYER). Exemple5 Dans un réacteur on incorpore à température ambiante 201,6 g de phtalate de diéthyle, 101,3 g de SURFADONE LP 300, 100,8 g de M.O.D, 20,7 g de Es, 40 g de NETA et 539,9 g de LEVAPRENX 500 HV (copolymère EVA ayant une teneur de 50 % en poids en motifs acétate de vinyle, et commercialisé par la société BAYER) et on agite l'ensemble. On incorpore alors 1003,7 g d'acétate d'éthyle et on chauffe à environ 75 C sous agitation jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier de manière à former un dépôt de (100+10) g/m2, à une température de 50 C sur un support temporaire en polyester siliconé.On place alors le produit enduit dans un tunnel de séchage dont la température varie de 60 à 80" C afin d'évaporer le solvant et on transfère la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple6 Dans un réacteur, on incorpore à 75" C 130,5 g de M.O.D, 130,9 g de phtalate de diéthyle, 100,9 g de SURFADONIE LP 300, 20,7 g de Es, 40 g de NETA, 570,3 g de LEVAPRENs 600 HV, 10,1 g de PVP/VA-S630 (copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone contenant 40 % en poids d'acétate de vinyle commercialisé par la société GAF CORPORATION) et on agite le tout pendant 5 minutes. On incorpore alors 989,9 g d'acétate d'éthyle et 10,1 g d'éthanol. On agite l'ensemble toujours à 75" C jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA et on laisse dégazer le mélange obtenu, On enduit ce dernier à une température de 50 C de façon à former un dépôt de (100#10) g/m2 sur un support temporaire en polyester siliconé.On place alors le produit enduit dans un tunnel de séchage dont la température varie de 60 à 80" C afin d'évaporer les solvants et on transfère la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et on conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple 7 Dans un réacteur, on incorpore à 75" C 201,4 g de phtalate de diéthyle, 201,1 g de SURFADONEs LP 300, 340,1 g de M.O.D, 40 g de Es, 80 g de NETA, 60 g de PVP/VA-S-630 et 1080,2 g de LEVAPRENs 500HV et on agite le mélange obtenu. On incorpore alors 1999,8 g d'acétate d'éthyle et agite le mélange toujours à environ 75" C pendant au minimum 4 heures jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier à une température de 50 C de façon à former un dépôt de (100#10) g/m2 sur un support temporaire en polyester siliconé.On place alors le produit enduit dans un tunnel de séchage dont la température varie de 60 à 80" C afin d'évaporer les solvants et on transfère la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et on conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple 8 Dans un bécher de 250 ml on introduit 0,62 g de Es, 1,5 g de NETA, 3 g de SURFADONEs LP300, 4,5 g de M.O.D, 3 g de phtalate de diéthyle, 0,3 g de PVP/VA-S-630, 10 g d'éthanol et 40,5 g d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange obtenu, tout en agitant, à une température comprise entre 65 et 75" C jusqu'à dissolution complète du copolymère VA/VP. On introduit alors, par fractions, 17,1 g de LEVAPREN3 600 HV et on agite le mélange obtenu toujours en chauffant entre 65 et 75" C pendant environ 50 minutes jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % en poids et on laisse dégazer le mélange obtenu.On enduit ce dernier de manière à former un dépôt de (100+10) g/m2 sur un support temporaire en polyester siliconé à une température comprise entre 65 et 75 C On chauffe l'enduction ainsi obtenue à 70" C pendant au minimum 15 minutes afin d'évaporer les solvants et on transfère la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple 9 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais on incorpore dans ce cas une seule hormone : le NETA. On utilise donc ici 1,2 g de NETA, 3 g de SURFADONE# LP 300, 7,5 g de M.O.D, 1,5 g de phtalate de diéthyle 40,5 g d'acétate d'éthyle et 16,8 g de LEVAPRENs 500 HV. Exemple 10 On procède de façon analogue à l'exemple 9, mais on utilise dans ce cas 4,8 g de NETA, 19,2 g de SURFADONE LP 300, 20,4 g de M.O.D, 6 g de phtalate de diéthyle, 162 g d'acétate d'éthyle et 69,6 g de LEVAPRENs 600 HV. Exemple 11 Dans un bécher de 250 ml, on introduit 1,8 g de NETA, 4,8 g de SURFADONE# LP300, 5,1 g de M.O.D, 3 g de phtalate de diéthyle et 40,5 g d'acétate d'éthyle et on chauffe l'ensemble à environ 75 C en agitant. On introduit alors, par petites fractions, 12 g de LEVAPRENs 600HV et 3 g de LEVAPRENw 400 et on agite toujours å 75 C pendant environ une heure jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % en poids et on introduit 0,6 g de PVPNA-S 630 en solution éthanolique à 50 % en poids. On agite le tout et on laisse dégazer le mélange obtenu.On enduit ce dernier de manière à former un dépôt (100+10) g/m2 sur un support temporaire en polyester siliconé à une température comprise entre 65 et 75" C. On chauffe l'enduction ainsi obtenue à 70" C pendant au moins 15 minutes afin d'évaporer les solvants. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et on conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Essais Les rendements des dispositifs selon l'invention sont déterminés à partir des mesures de quantités d'hormone(s) libérée(s) en 24 heures sur un modèle de peau ex-vivo. Pour cela on a réalisé des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâle selon le protocole suivant. La mesure des quantités d'hormone(s) libérée(s) par un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2, préalablement découpé à l'emporte-pièce et déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" mâle, est effectuée dans une cellule statique en verre thermostatée à 37 C et ayant un compartiment récepteur d'un volume de 11,5 ml, ce compartiment récepteur contenant comme phase réceptrice un mélange sérum physiologique/PEG 400 (75/25 v/v). Compte-tenu de la variabilité des résultats liés à la perméabilité intrinsèque des échantillons de peau, chaque essai de perméation pour un échantillon de dispositif transdermique est réalisé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. Le résultat qui est donné est la moyenne obtenue pour chaque dispositif, à partir de ces essais. Le rapport entre cette valeur moyenne des quantités d'hormone(s) libérée(s) en fin de cinétique en 24 heures et la quantité initiale d'hormone(s) contenue dans le dispositif permet d'évaluer le rendement en 24 heures des systèmes transdermiques selon l'invention. Dans un but comparatif on a déterminé de la même façon les quantités d'hormones libérées à 24 heures du seul produit aujourd'hui disponible comprenant à la fois un oestrogène et un progestatif, à savoir le dispositif commercialisé sous la marque ESTRAGEST TTS par la société CIBA-GEIGY. C'est d'ailleurs aussi le seul système transdermique commercial qui contienne un composant progestatif. Le dispositif ESTRAGESTs TTS est formé de deux réservoirs accolés contenant au total 10 mg de 17-ss-oestradiol et 30 mg de NETA, chaque réservoir contenant un mélange de 5 mg de 17-ss-oestradiol et 15 mg de NETA. Les mesures de perméation cutanée sont effectuées suivant le même protocole sur un seul des deux réservoirs placé sur un échantillon de peau de 3,14 cm2. Les quantités initiales d'hormones contenues dans ce réservoir sont ramenées à la quantité initiale d'hormones par unité de surface exprimée en g/cm2. Le rapport de la valeur moyenne des quantités de 17-ss-oestradiol ou de NETA libérées en 24 heures à la quantité initiale contenue dans le réservoir permet d'obtenir les rendements à 24 heures en Es ou en NETA. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau I pour les dispositifs selon l'invention contenant un oestrogène et un progestatif et dans le tableau II pour les dispositifs contenant seulement un progestatif. On a aussi comparé les rendements obtenus en 24 heures par un dispositif selon l'invention pour le 17-ss-oestradiol par rapport au seul dispositif matriciel à base de copolymère EVA aujourd'hui commercialisé, à savoir le produit OESCLlM. Pour cela on a effectué, toujours selon le même protocole, des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâles à l'aide d'échantillons de 2,54 cm2 de OESCLlMoR. Sur ce dispositif, sur plusieurs séries de tests on trouve en moyenne une valeur initiale de 17-ss-oestradiol par unité de surface de 452,7 pg/cm2 et une quantité de 17-ss-oestradiol libérée au bout de 24 heures sur ce modèle de peau de 14,2 pg/cm2 Le tableau III présente les rendements calculés pour les dispositifs selon l'invention des exemples 1, 2, 3 et 6, en ne tenant compte que du 17-ss -oestradiol et du produit OESCLlM. Dans le cas d'une matrice contenant à la fois du 17-ss-oestradiol et du NETA, le tableau I illustre les avantages des systèmes selon l'invention vis à vis du produit ESTRAGESTe TTS précité. On constate dans ce cas, comme le montrent les courbes 3 et 6 des figures 1 et 2, que l'on a toujours des rendements pour les dispositifs selon l'invention pour le 17-ss- oestradiol comme pour le NETA qui sont significativement supérieurs à ceux du système ESTRAGESTe TTS, ceci avec des quantités initiales moindres, respectivement 8 et 12 fois inférieures. De plus, comme le montre le tableau I, dans le cas du 17-ss- oestradiol, on a des rendements en moyenne 25 à 80 fois supérieurs à celui d' ESTRAGESTe TTS, et dans le cas du NETA des rendements 20 à 50 fois supérieurs à celui d' ESTRAGESTe TTS. Plus précisément, on a par rapport à ESTRAGESTt TTS: - pour l'exemple 1 un rendement 47 fois supérieur pour Es et 29 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 2 un rendement 55 fois supérieur pour Es et 32 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 3 un rendement 81 fois supérieur pour Es et 52 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 4 un rendement 36 fois supérieur pour Es et 29 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 5 un rendement 26 fois supérieur pour Es et 18 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 6 un rendement 48 fois supérieur pour Es et 31 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 7 un rendement 29 fois supérieur pour Es et 18 fois supérieur pour NETA, - pour l'exemple 8 un rendement 38 fois supérieur pour Es et 23 fois supérieur pour NETA. Ces différences importantes démontrent à nouveau les avantages de l'invention, à savoir de permettre de réaliser des gains de coûts importants en utilisant moins de produit dans le but thérapeutique recherché, d'éviter les problèmes éventuels de cristallisation et d'incompatibilité dans la matrice, donc de simplifier la mise au point des systèmes et de fabriquer en particulier des systèmes matriciels d'administration d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif performants et acceptables commercialement. Le copolymère VA/VP, qui intervient dans les exemples 6-8, est utile pour améliorer l'adhérence des dispositifs, la solubilité des hormones dans la matrice et de façon surprenante les phénomènes d'irritation cutanée qui peuvent apparaître à l'usage. Selon l'invention, eu égard aux quantités utilisées, la présence du copolymére VA/VP ne gène pas l'obtention de bons rendements. De même dans le cas du mélange de deux EVA ayant des teneurs en acétate de vinyle différentes (exemple 4) on a toujours d'aussi bons résultats. De façon similaire, on a des résultats analogues dans le cas de systèmes contenant Es seul ou NETA seul comme cela est illustré par les figures 3 et 4, d'une part, et les tableaux II et III, d'autre part. Les résultats du tableau II montrent que l'on a toujours des quantités libérées de NETA supérieures à celle du dispositif ESTRAGESTe TTS et ceci malgré les concentrations 12 fois inférieures. L'analyse des rendements du tableau II montre que, par rapport au dispositif ESTRAGESTe TTS, on a respectivement des rendements pour le NETA 26 fois, 39 fois et 25 fois supérieurs pour les produits des exemples 9, 10 et 11. Les résultats du tableau III mettent également en évidence les avantages des dispositifs selon l'invention par rapport au produit OESCLIMs dans le cas du 17-ss-oestradiol. Par rapport au produit OESCLIM&commat;, qui est le seul système matriciel à base d'EVA aujourd'hui commercialisé, on constate à nouveau que les rendements des dispositifs selon l'invention sont toujours supérieurs de 3 à 5 fois dans le meilleur des cas. Ce résultat est aussi illustré par les courbes 2 et 8 (relatives aux exemples 2 et 8) de la figure 3. De même, les courbes 3 et 6 de la figure 4 montrent que l'on a toujours des quantités de 17-ss-oestradiol libérées par les dispositifs selon l'invention qui sont significativement supérieures à celle du produit OESCLIMX ceci avec des quantités 2,3 fois inférieures. TABLEAU I Ex1 Ex2 Ex2 Ex3 Ex4 Ex5 Ex6 Ex7 Ex8 ESTRAGEST# TTS Q0 212,6 200,8 192,9 192,9 200,6 192,9 212,6 204,7 1570 Es Q24 19,9 22 31,1 14,1 10,5 18,7 12,5 15,5 3,1 R 9,4 11 16,2 7,3 5,2 9,7 5,9 7,6 0,2 Q0 421,2 401,6 385,8 484,2 404,4 385,8 429,1 511,8 4790 NETA Q24 20,9 21,9 34,2 24 12,6 20,2 13,2 20 8,2 R 5 5,5 8,9 5 3,1 5,2 3,1 3,9 0,17 Q24 Quantité de Es ou NETA libérée en 24 heures exprimée en g/cm2 Q0 Quantité initiale de Es ou NETA exprimée en g/cm2 R Rendement exprimé en pourcentage (R = 100Q24/Q0). TABLEAU II Ex 9 Ex 10 Ex 11 ESTRAGEST# TTS Q0 397,6 413,3 586,7 4790 NETA Q24 17,8 27,9 24,8 8,2 R 4,5 6,7 4,2 0,17 Q24: Quantité de NETA libérée en 24 heures expriméeen g/cm2 Q0: Quantité initiale de NETA exprimée en g/cm2 R: Rendement exprimé en pourcentage (R = 100Q24/Qo). TABLEAU III Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 6 OESCLIMs Q0 212,6 200,8 192,9 192,9 452,7 Es Q24 19,9 22 31,3 18,7 14,2 R 9,4 11 16,2 9,7 3,1 Q24 : Quantité de Es libérée en 24 heures expriméeen pg/cm2 Q0 : Quantité initiale de Es exprimée en pg/cm2 R: Rendement exprimé en pourcentage (R = 100Q24/Q0). REVENDICATIONS 1. Système matriciel transdermique pour l'administration par voie percutanée d'une hormone , ledit système, qui comprend un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 39 à 61 parties en poids de copolymére d'éthylène et d'acétate de vinyle, (b) 12 à 17 parties en poids de myristate de 2-octyldodécyle, (c) 5 à 17 parties en poids de phtalate de diéthyle, (d) 10 à 16 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2 pyrrolidones, dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en C4-C15 (e) 1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'en semble constitué par les composants oestrogènes et les compo sants progestatifs. 2. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice adhésive comprend en outre 1 à 10 parties en poids d'un copolymére d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP). 3. Système matriciel transdermique selon la revendication 2, caractérisé en ce que le copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone a une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymére. 4. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la N-alkyl-2-pyrrolidone est la N-dodécyl-2-pyrrolidone. 5. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le copolymére d'éthylène et d'acétate de vinyle a une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 75 % en poids par rapport au poids dudit copolymère, de préférence 60 %. 6. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hormone est un composant oestrogène, de préférence le 17-ss oestradiol. 7. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hormone est un composant progestatif, de préférence l'acétate de noréthistérone. 8. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le système contient un mélange constitué d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif, de préférence un mélange de 17-ss-oestradiol et d'acétate de noréthistérone. 9. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (a) incorporer successivement dans un réacteur à une température inférieure à la température d'ébullition du solvant ou du système de solvants utilisé, le phtalate de diéthyle, la N-alkyl-2-pyrrolidone, le myristate de 2-octyldodécyle, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, le copolymère VA/VP s'il est présent dans la formulation et l'EVA, et agiter le mélange obtenu; (p) incorporer alors le solvant ou le système de solvants et agiter l'ensemble toujours à la même température jusqu'à dissolution totale de l'EVA et homogénéisation complète dudit mélange; ; (y) enduire le mélange homogène résultant de l'étape (P) sur un support temporaire antiadhérent, à une température comprise entre 50 et 70 C, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 sur ledit support; (â) chauffer l'enduction obtenue pour évaporer le solvant ou le système de solvants à une température comprise entre 40 et 80" C, en fonction du point d'ébullition de ce dernier; et, (E) transférer la matrice sèche ainsi obtenue sur un support final. 10. Utilisation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose.