Brevet FR2735368A1 — publié le 19961220

La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et la correction des carences en vitamines et oligo-éléments chez les patients atteints de mucoviscidose ou fibrose kystique du pancréas (FKP). Cette maladie héréditaire atteint environ 1 naissance sur 2 500. A l'époque de sa description en 1939 par ANDERSEN, la mucoviscidose avait un pronostic extrêmement sombre, la survie moyenne ne dépassant pas alors quelques mois. Depuis cette période, avec la mise sur le marché de molécules d'antibiotiques efficaces vis-à-vis des staphylocoques et des pyocyaniques et le développement de la kinésithérapie, la survie moyenne dépasse maintenant vingt ans dans les centres de traitement spécialises. Parmi les acquisitions les plus récentes intervenant dans le pronostic dc la mucoviscidose figurent, pour la plupart des équipes, le dépistage néonatal et une prise en charge nutritionnelle adaptée. Un des aspects de la prise en charge nutritionnelle est basé sur le fait que les patients atteints de mucoviscidose présentent des carences en vitamines lipo et hydrosolubles et oligo-éléments. L'ensemble des données actuellement publiées plaide très clairement pour la nécessité de supplémentations vitaminiques et minérales adaptées à chaque sujet atteint dc mucoviscidose; les connaissances concernant les liens entre oligo-éléments et immunité -tout du moins pour le fer, le zinc, le cuivre et à un moindre degré le sélénium et le manganèse, et pour les vitamines A, E, D, C, B6 et Folates, renforcent les arguments avancés quant à l'importance du maintien ou du rétablissement d'un statut nutritionnel normal.Pour pallier ces déficits, un certain nombre de rccommantlations en supplémentations vitaminiques ont été publiées par différcnts organismes mondiaux (Peter SA, 1993 - Ramsey BW, 1992 - Duhamel) mais il n'csistc à cc jour aucune composition thérapeutique adaptée, le praticien étant obligé dc réaliser lui-même des préparations et de les compléter avec des mélangcs extempora nes. Les inventeurs dc li présente invention ont antérieurement mis au point en collaboration avec C. RICOUR et J. REY en 1978 une préparation dite RDR comportant 9 oligo-éléments et destinée à la correction des déficits habituels dans la malnutrition protéino-énergétique ou dans les diarrhées chroniques par malabsorption intestinale. La composition de cette préparation fabriquée dans de nombreuses pharmacies hospitalières ne convient pas à la prévention ou à la correction des carences rencontrées chez les enfants atteints de FKP. Dans ces conditions, il est donc apparu indispensable de réfléchir à une préparation nouvelle qui, pour les vitamines, soit particulièrement enrichie en vitamines A, E et C, et pour les oligo-éléments, en fer, zinc et sélénium, et dont la présentation permette une fragmentation de l'unité de prescription.L'objet dc la présente invention permet de répondre à ce besoin. La présente invention a pour objet des compositions pharma ceutiques sous forme de dosc unitaire administrable par voie orale, contenant à titre de principe actif une association de vitamines liposolubles A, D, E et K, ou une association de ces vitamines et d'oligo-éléments, ou une association de ces vitamines, de vitamines hydn)solubles et d'oligo-éléments, en quantités utiles pour le traitement de la mucoviscidosc. Ces compositions peuvent être avantageusement préparées par mélange des principes actifs avec des excipients classiquement utilisés puis granulation. Leur présentation pcrmettra leur utilisation depuis la premièrc année de la vie jusqu'à l'âge adulte. Selon un mode dc réalisation, les compositions selon l'invention comprennent à titre de principe actif les vitamines liposolubles A, D, E et K. Sclon un modc dc réalisation préféré, les compositions selon l'invention comprennent des vitamines A, D, E et K associées à des oligoéléments. Préférentiellement cncc > re, les compositions selon la présente invention comprennent les vitamines liposolubles A, D, E et K et des vitamines hydrosolubles associées à des oligo-éléments. Vinvention a égalcment pour objet l'utilisation d'associations dc vitamines A, D, E et K, ou d'associations de ces vitamines et d'oligo-éléments, ou d'associations de ces vitamines, de vitamines hydrosolubles et d'oligo-éléments, pour la fabrication de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou à la correction des déficits vitaminiques et en oligo-élément chez des sujets atteints de mucoviscidose. Les quantités de vitamines et/ou d'oligo-éléments contenues dans les compositions de la présente invention avantageusement sont les suivantes - vitamines liposolubles Vitamine A de 5 000 UI à 30 000 UI préférentiellement 10 000 UI Vitamine D de 750 UI à 4 500 UI préférentiellement 1 500 UI Vitamine E de 100 mg à 600 mg préférentiellement 200 mg Vitamine K1 de 0,075 mg à 0,450 mg préférentiellement 0,150 mg - vitamines hydrosolubles:: Vitamine B1 de 1,5 mg à 9 mg préférentiellement 3 mg Vitamine B2 de 1,365 mg à 8,19 mg préférentiellement 2,73 mg Vitamine BS de 6 mg à 36 mg préférentiellement 12 mg Vitamine B6 de 1,5 mg à 9 mg préférentiellement 3 mg Vitamine B9 de 0,038 mg à 0,225 mg préférentiellement 0,075 mg Vitamine B12 de 0.005 mg à 0,03 mg préférentiellement 0,01 mg Acide folique de 0,075 mg à 0.45 mg préférentiellement 0,15 mg Vitamine C de 100 mg à 600 mg préférentiellement 200 mg Vitamine PP de 7,5 mg à 45 mg préférentiellement 15 mg - oligoéléments :: Fer de 10 mg à 60 mg préférentiellement 20 mg Zinc de 7.5 mg à 45 mg préférentiellement 15 mg Cuivre de 0.75 mg à 4.5 mg preferentlellement 1.5 rng Manganèse de 0.15 mg à 0.9 mg préférentiellement 0.3 mg Molybdène de 0 @ mg à 0.6 mg préférentiellement 0.2 mg Selen@um de 0 06 mg à 0.36 mg préférentiellement 0.12 mg Chro@ de 0 0@@@ @ 0.09 mg préférentiellement 0 03 mg Les exemples suivants dc compositions illustrent la présente invention. EXEMPLE l Composition à basc de vitamines liposolubles Composition unitaire (2g) A UI 10 000,000 D UI 1 500,000 E mg 200,000 K1 mg 0,150 EXEMPLE 2 Composition à basc de vitamines liposolubles et d'oligoéléments. Composition unitaire (2g) A UI 10 000,000 D UI 1 500,000 E mg 200,000 K1 mg 0,150 Fer mg 20,000 Zinc mg 15,000 Cuivre mg 1,500 Manganèse mg 0,300 Molybdène mg 0,200 Sélénium mg 0,120 Chrome mg 0,030 EXEMPLE 3 Composition à base de vitamines lipo et hydrosolubles et d'oligo-éléments. Composition unitaire (2g) A UI 10 000,000 D UI 1 500,000 E mg 200,000 C mg 200,000 B6 mg 3,000 B1 mg 3,000 PP mg 15,000 B12 mg 0,010 B2 mg 2,730 B5 mg 12,000 K1 mg 0,150 Biotine (B9) mg 0,075 Ac. Folique mg 0,150 Fer mg 20,000 Zinc mg 15,000 Cuivre mg 1,500 Manganèse mg 0,300 Molybdène mg 0,200 Sélénium mg 0,120 Chrome mg 0,030 EXEMPLE 4 Exemple de préparation d'une formulation sous forme de granulés. Quantité par Nom des composants doseunitaire COMPOSANTS ACTIFS: 1) VITAMINE A 10000 UI 2) CHOLBCALCIFEROL (vitamine D@) 1500 UI 3) ACETATE D'&alpha;-TOCOPHEROL (vitamine E) 200,00 mg 4) VITAMINE K@ 0,15 mg 5) NTTRATE DE THIAMINE (vitamide B1) 3,00 mg 6) RIBOFLAVINE (vitamine B2) 2,73 mg 7) CHLORHYDRATE DE PYRIDOXINE (vitamine B6) 3,00 mg 8) CYANOCOBALAMINE (vitamine B@2) 0,01 mg 9) NICOTINAMIDE 15,00 mg 10) PANTOTHENATE DE CALC@UM 12,00 mg 11) ACIDE FOUQUE 0,15 mg 12) ACIDE ASCORBIQUE 200,00 mg 13) BIOTINE 0,075 mg 14) FUMARATE DE FER (Fer) 20,00 mg 15) OXYDE DE ZINC (Zinc) 15,00 mg 16) CARBONATE BASIQUE DE CUIVRE (Cuivre) 1,50 mg 17) SULFATE DE MANGANESE (Manganèse) 0,30 mg 18) MOLYBDATE DE SODIUM (Sélénium) 0,20 mg 19) SELENITE DE SODIUM 0,12 mg 20) CHLORURE DE CHROME (Chrome) 0,03 mg AUTRES COMPOSANTS: Saccharose antimo@tant (di@uant) 1161.00 mg Silice colloidale anhydre (agen@ favorisant l'écoulement) 10.00 mg COMPOSANTS éliminés lors de la fabrication: Eau purifièe (solvant de granulation) Alcool dénature (solvant de granulation) 2000.00 mg REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire administrable par voie orale, comprenant à titre de principe actif une association de vitamines liposolubles A, D, E et K en quantités utiles pour le traitement de la mucoviscidose. 2. Composition selon la revendication 1, comprenant à titre de principe actif une association de vitamines liposolubles A, D, E et K1 à des concentrations choisies dans les gammes suivantes A de 5 000 UI à 30 000 Ul et préférentiellement 10 000,000 UI D de 750 UI à 4 500 UI et préférentiellement 1 500,000 UI E de 100 mg à 600 mg et préférentiellement 200,000 mg K1 de 0,075 mg à 0,450 mg ct préféreiitiellement 0,150 mg 3.Composition selon la revendication 1, comprenant à titre de principe actif une association dc vitamines liposolubles et d'oligo-éléments à des concentrations choisies parmi la gamme suivante A de 5 000 UI à 30 ()0() Ul et préférentiellement 10 000,000 UI D de 750 Ut à 4 5()() UI ct préférentiellement 1 500,000 UI E de 100 mg à 600 mg ct préférentiellement 200,000 mg K1 de 0,075 mg à 0,450 mg ct préférentiellement 0,150 mg Fer de 10,000 mg à 60,000 mg et préférentiellement 20,000 mg Zinc de 7,500 mg à 45,000 mg ct préférentiellement 15,000 mg Cuivre de 0,750 mg à A,5()() mg ct préférentiellement 1,500 mg Manganèse de 0,150 mg à 0,900 mg et préférentiellement 0,300 mg Molybdène de 0,100 mg à 0,600 mg et préférentiellement 0,200 mg Sélénium de 0,060 mg à 0,36() mg et préférentiellement 0,120 mg Chrome de 0,015 mg à 0,090 mg et préférentiellement 0,030 mg 4. Composition selon la revendication 1, comprenant à titre dc principe actif une association dc vitamines lipo et hydrosolubles et d'oligo éléments choisis dans les gammes suivantes A de 5 000,00 UI à 30 000,000 UI et préférentiellement 10 000,000 UI D de 750,000 UI à 4 500,000 UI et préférentiellement 1 500,000 UI E de 100,000 mg à 600,000 mg et préférentiellement 200,000 mg C de 100,000 mg à 600,000 mg et préférentiellement 200,000 mg B6 de 1,500 mg à 9,000 mg et préférentiellement 3,000 mg B1 de 1,500 mg à 9,000 mg et préférentiellement 3,000 mg PP de 7,500 mg à 45,000 mg et préférentiellement 15,000 mg B12 de 0,005 mg à 0,030 mg et préférentiellement 0,010 mg B2 de 1,365 mg à 8,190 mg et préférentiellement 2,730 mg B5 de 6,000 mg à 36,000 mg et préférentiellement 12,000 mg K1 de 0,075 mg à 0,450 mg et préférentiellement 0,150 mg Biotine ('39) de 0,038 mg à 0,225 mg et préférentiellement 0,075 mg Ac.Folique de 0,075 mg à 0,450 mg et préférentiellement 0,150 mg Fer de 10,000 mg à 60,000 mg et préférentiellement 20,000 mg Zinc de 7,500 mg à 45,000 mg et préférentiellement 15,000 mg Cuivre de 0,750 mg à 4,500 mg et préférentiellement 1,500 mg Manganèse de 0,150 mg à 0,900 mg et préférentiellement 0,300 mg Molybdène de 0,100 mg à 0,600 mg et préférentiellement 0,200 mg Sélénium de 0,060 mg à 0,360 mg et préférentiellement 0,120 mg Chrome de 0,015 mg à 0,090 mg et préférentiellement 0,030 mg 5. Composition selon la revendication 2, comprenant à titre de principe actif le mélange de vitamines liposolubles suivantes A UI 10 000,000 D UI 1 500,000 - E mg 200,000 K1 mg 0,150 6.Composition selon la revendication 3, comprenant à titre de principe actif l'association dc vitamines liposolubles et d' oligo-éléments suivante: A UI 10 000,000 D UI 1 500,000 E mg 200,000 K1 mg 0,150 Fer mg 20,000 Zinc mg 15,000 Cuivre mg 1,500 Manganèse mg 0,300 Molybdène mg 0,200 Sélénium mg 0,120 Chrome mg 0,030 7. Composition selon la revendication 4, comprenant à titre de principe actif une association dc vitamines lipo et hydrosolubles et d'oligoéléments selon les quantités suivantes: A UI 10 000,000 D UI 1 500,000 E mg 200,000 C mg 200,000 B6 mg 3,000 B1 mg 3,000 PP mg 15,000 B12 mg 0,010 B2 mg 2,730 B5 mg 12,000 K1 mg 0,150 Biotine (B9) mg 0,075 Ac.Folique mg 0,150 Fer mg 20,000 Zinc mg 15,000 Cuivre mg 1,500 Manganèse mg 0,300 Molybdène mg 0,200 Sélénium mg 0,120 Chrome mg 0,030 8. Composition selon la revendication 1, la revendication 4 ou la revendication 7 destinée à une administration orale, contenant les composés suivants : Quantité par Nom des composants doseunitaire COMPOSANTS ACTIFS:: 1) VITAMINE A 10000 UI 2) CHOLECALCIFEROL (vitamine D@) 1500 UI 3) ACETATE D'&alpha;-TOCOPHEROL (vitamine E) 200,00 mg 4) VITAMINE K@ 0,15 mg 5) NITRATE DE THIAMINE (vitamine B1) 3,00 mg 6) RIBOFLAVINE (vitamine B2) 2,73 mg 7) CHLORHYDRATE DE PYRIDOXINE (vitamine B6) 3,00 mg 8) CYANOCOBALAMINE (vitamine B@2) 0,01 mg 9) NICOTINAMIDE 15,00 mg 10) PANTOTHENATE DE CALC@UM 12,00 mg 11) ACIDE FOUQUE 0,15 mg 12) ACIDE ASCORBIQUE 200,00 mg 13) BIOTINE 0,075 mg 14) FUMARATE DE FER (Fer) 20,00 mg 15) OXYDE DE ZINC (Zinc) 15,00 mg 16) CARBONATE BASIQUE DE CUIVRE (Cuivre) 1,50 mg 17) SULFATE DE MANGANESE (Manganèse) 0,30 mg 18) MOLYBDATE DE SODIUM (Sélénium) 0,20 mg 19) SELENITE DE SODIUM 0,12 mg 20) CHLORURE DE CHROME (Chrome) 0,03 mg AUTRES COMPOSANTS: : Saccharose antimotant (diluant) 1161.00 mg Silice colloidale anhydre (agen@ favorisant l'écoulement) 10.00 mg 30 COMPOSANTS éliminés lors de la fabrication: Eau purifiée (solvant de granulation) Alcool dénature (solvant de granulation) 2000.00 mg 9. Utilisation d'associations de vitamines liposolubles A, D, E et K, ou d'associations de ces vitamines et d'oligo-éléments, ou d'associations de ces vitamines, de vitamines hydrosolubles et d'oligo-éléments pour la fabrication de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou à la correction des déficits vitaminiques et des déficits en oligo-éléments chez des sujets atteints de mucoviscidose.