Brevet FR2743559A1 — publié le 19970718

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de lactones bicycliques de formule générale I dans laquelle Ar représente un radical aryle, de préférence un phényle. Ces lactones bicycliques sont utiles comme intermédiaires pour être transformés en composés utiles comme médicament, en particulier la 1 phényl-2-oxo-oxa-bicyclo-(3:i:0)-hexane pour pour la préparation du milnacipran de formule générale dans laquelle Ar représente un phényle et Et représente un éthyle, décrit dans le brevet FR 2 302 994. Les procédés usuels de l'état de la technique permettent d'obtenir la lactone bicyclique ci-dessus en trois étapes à partir d'un aryl-acétonitrile selon le schéma réactionnel suivant L'inconvénient majeur de ce procédé réside dans l'emploi dans la première étape de NaNH2 dans le toluène-dioxane comme solvant. En effet, NaNH2 pose au niveau industriel, non seulement des problèmes de stockage et de mise en oeuvre, mais également des problèmes de coûts dans la mesure où le mélange solvant n'est pas recyclable et le réactif est onéreux. Un deuxième inconvénient réside dans la deuxième étape dans l'emploi de la soude concentrée aqueuse à des températures voisines de 100"C. La présente invention concerne donc un procédé amélioré de préparation d'une lactone bicyclique de formule générale 1, de manière à diminuer le nombre d'étapes et à minimiser les coûts liés à un tel procédé et les risques de sécurité et de pollution, dans des conditions douces. Le procédé selon l'invention est résumé par le schéma réactionnel ci-dessous La première étape consiste donc à faire réagir un aryl-acétate d'alkyle de formule générale 111, dans laquelle Ar représente un radical aryle et R représente un radical alkyle, avec un halométhyl époxy de formule générale IV dans laquelle X représente un halogène, dans un solvant approprié en présence d'un alcoolate de métal alcalin, Par alcoolate de métal alcalin, on entend le produit de la réaction d'un alcool aliphatique avec un métal alcalin. L'alcool aliphatique est choisi parmi le méthanol, I'éthanol, le propanol, le butanol et leurs différents isomères, de préférence le t-butanol. Le métal alcalin est avantageusement le sodium ou le potassium, de préférence le potassium. Les deux dérivés de formules générales III et IV sont avantageusement mis à réagir dans un rapport molaire voisin de 1, de préférence égal à 1, et on emploie avantageusement jusqu'à 2 équivalents molaires d'alcoolate de métal alcalin, de préférence entre 1,5 et 2 équivalents, plus préférentiellement de 1,9 équivalents. D'une manière avantageuse, le solvant approprié est le diméthylformamide (DMF). L'aryl-acétate d'alkyle de formule générale III est avantageusement mis à réagir dans le DMF à une concentration inférieure à 2 moles/litre, de préférence comprise entre 1 et 1,5 moles/litre. La réaction s'effectue avantageusement à température ambiante, ne nécessitant ni chauffage ni refroidissement du milieu réactionnel, pour une durée voisine de 30 minutes Bien entendu, I'avancement de la réaction peut être contrôlé selon les techniques usuelles, et sa durée pourra être inférieure ou supérieure à 30 minutes en fonction de cet avancement. On obtient alors un alcoolate de formule générale V, dans laquelle M représente un métal alcalin, Ar et R étant définis ci-dessus, lequel est ensuite hydrolysé directement par HCI, sans nécessiter une purification préalable, pour une durée d'environ 5 minutes. Bien entendu, la durée de l'hydrolyse dépendra également de l'avancement de la réaction et pourra selon les circonstances être supérieure à 5 minutes. L'homme du métier saura déterminer sans difficulté la durée de cette hydrolyse acide. D'une manière avantageuse, on emploie HCI 2N. La lactone bicyclique de formule générale I est ensuite isolée et le cas échéant purifiée selon les techniques usuelles de l'état de la technique. Par aryle, on entend selon la présente invention les radicaux aryles ou hétéroaryles usuels comprenant un ou plusieurs hétéroatomes (N, O ou S), en particulier les radicaux phényle, naphtyle, pyridyle, pyrimidinyle, et les azoles. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants usuels, en particulier par un ou deux substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alkoxy ou les halogènes. Par alkyle, on entend selon la présente invention un alkyle inférieur, de préférence en C1-C4, avantageusement choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle, et leurs isomères, en particulier isopropyle et tertio-butyle. Cette définition s'applique également aux restes alkyles des alkoxy. Par halogène, on entend selon la présente invention le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Pour la mise en oeuvre de la première étape, le radical X du dérivé de formule IV est de préférence choisi parmi le chlore ou le brome. D'autres caractéristiques du procédé selon l'invention apparaitront à la lumière de l'exemple de synthèse ci-après pour Ar représentant un phényle. Exemple 1 Dans un ballon monocol, on introduit successivement 80 ml de DMF puis 15,02 g (0,1 mole) de phénylacétate de méthyle et 27,4 g (0,1 mole) d'épibromhydrine. On met sous agitation magnétique et on introduit doucement 42,64 g (0,19 mole) de tert-butylate de potassium en poudre, en maintenant la température inférieure à 40"C dans un bain d'eau glacée. On laisse ensuite sous agitation magnétique pendant la durée de la réaction (30 minutes) à température ambiante. L'hydrolyse de l'alcoolate formé et la lactonisation sont effectuées avec HCl 2N. Dans une ampoule à brome, on introduit 300 ml d'une solution de HC1 2N. Celui-ci est ajouté lentement de façon à maintenir la température inférieure à 30"C. Le mélange réactionnel, initialement brun et opaque, devient orange translucide. On laisse alors S minutes à température ambiante sous agitation magnétique après la fin de l'introduction de HCl. Le milieu réactionnel est versé dans une ampoule à décanter. On extrait les produits organiques (lactone et alcool trans) par 3 fois 300 ml d'éther éthylique. On élimine l'alcool trans par lavages avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 fois 200 ml). La phase éthérée est ensuite ramenée à pH neutre par lavages à l'eau (2 fois 200 ml) puis séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation à sec donne un résidu huileux marron. On dissout ce résidu dans un minimum d'acétone, puis on coule dans un mélange eau + glace (sous agitation magnétique). Les cristaux obtenus sont filtrés, essorés sur verre fritté, et séchés à température ambiante sous pression réduite de la trompe à eau. Le rendement obtenu en lactone cristallisée est de 50 % (17,4 g). Par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention on évite l'utilisation de NaNH2 dans la première étape, et on supprime la deuxième étape d'hydrolyse de la fonction nitrile par NaOH 10N, nécessaire pour le procédé antérieur avant d'effectuer l'hydrolyse acide par HCI 2N. REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation de lactones bicycliques de formule générale I dans laquelle Ar représente un radical aryle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aryl-acétate d'alkyle de formule générale III, Ar-CH 2-CO-OR III dans laquelle Ar représente un radical aryle et R représente un radical alkyle, avec un halométhyl époxy de formule générale IV, dans laquelle X représente un halogène, dans un solvant approprié en présence d'un alcoolate de métal alcalin, pour obtenir un alcoolate de formule générale V, dans laquelle M représente un métal alcalin, Ar et R étant définis ci-dessus, lequel est ensuite hydrolysé directement par HCl pour obtenir la lactone bicyclique de formule générale I, qui est ensuite isolée et le cas échéant purifiée. 2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcoolate de métal alcalin est le produit de la réaction d'un alcool aliphatique avec un métal alcalin, I'alcool aliphatique étant choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et leurs différents isomères, de préférence le t-butanol et le métal alcalin étant le sodium ou le potassium, de préférence le potassium. 3/ Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant approprié est le diméthylformamide (DNlF). 4/ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'arylacétate d'alkyle de formule générale III est mis à réagir dans le DMF à une concentration inférieure à 2 moles/litre, de préférence comprise entre 1 et 1,5 moles/litre. 5/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction s'effectue à température ambiante, pour une durée voisine de 30 minutes. 6/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse acide sans purification préalable de l'alcoolate de formule générale V. 7/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse acide avec HCI 2N. 8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la lactone bicyclique de formule générale I est ensuite transformée en composés utiles comme médicament. 9/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que Ar représente un phényle. 10/ Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que le médicament est le milnacipran.