Brevet FR2747124A1 — publié le 19971010

La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés diarylméthylidène furaniques de formule générale (I). Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes COX-1 et COX-2. La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la plupart des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX- 1 ou de COX-2 va provoquer des conséqences qui ne sont pas identiques. L'inhibition de COX-I provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires . L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré. Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. ns seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur. On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, I'arthrite de la goutte, l'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. ns seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dennatologiques telles que le psoriasis, I'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulcératives. Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, aniculaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés diarylméthylidène furaniques sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Formule (I) dans laquelle: les cycles A et B représentent indépendamment: - un noyau phényl - un noyau pyridyl au moins l'un des substituants Xl, X2, Y, ou Y2 représente obligatoirement: - un groupement -S(O)n-R dans lequel n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2 et R est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno aikyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -SO2NH2; et se trouve en position para, les autres représentent indépendamment - I'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical trifluorométhyle, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore X, et X2 ou Yl et Y2 représentent un groupement méthylène dioxy, et R2, R3 et R4 représentent indépendamment - I'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un noyau aromatique, ou encore R,R2 ou R3R4 représentent un atome d'oxygène ou bien R1, R2 ou R3, R4, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical 2,2,2-trifluoroéthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical 2,2-difluoro-3,3,3-trifluoro propyle, un radical heptafluoropropyle, un radical chlorométhyle ou bromométhyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Par cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone, on entend désigner cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane ou cyclohexane. Un noyau aromatique est par exemple un phényle, un naphthyle, un thiophène, un furane ou une pyridine. Les dérivés de formule (I) précités, peuvent présenter des centres d'asymétrie et/ou se trouver sous la forme de dérivés cis ou trans. L'invention couvre les racémiques, les mélanges de composés cis et trans mais également les produits optiquement actifs, les dérivés cis et les dérivés trans pris indépendamment. L'obtention de ces produits purs sera réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, en particulier par chromatographie notamment sur des colonnes chirales lorsqu'il s'agira d'isomères optiques. Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle: les cycles A et B représentent indépendamment: - un noyau phényl - un noyau pyridyl au moins l'un des substituants X1, X2, Y, ou Y2 représente obligatoirement un groupement SCH3, SO2CH3 ou SO2NH2, les autres représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone R,R2 représentent un atome d'oxygène R3,R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - le cycle B représente un noyau phényl - X, représente le groupement 4-SO2CH3 - X2 représente l'atome d'hydrogène - le cycle A représente un noyau phényl ou un noyau pyndyl - Y1 représente l'atome de fluor ou l'atome de chlore - Y2 représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore - RIR2 représente un atome d'oxygène - R, représente l'atome d'hydrogène - R4 représente l'atome d'hydrogène Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les dérivés de formule: (E)-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]-dihydrofuran-2-one (Z)-3-[ 1 -(4-chlorophényl)- i - (4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydrofuran-2-one (Z)-3-[ 1 -(3,4-dichlorophényl)- 1 - (4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydro furan-2-one (Z)-3-[1-(6-chloropyridin-3-yl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidèneldihydro furan-2-one Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés de la façon suivante: Par une réaction de Friedel et Craft du chlorure d'acide de formule (II) Formule (II) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus sur le thioanisole, on obtiendra la benzophénone de formule (III) Formule (III) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. Par traitement de cette benzophénone par un agent oxydant comme par exemple l'acide métachloro perbenzoïque ou le perborate de sodium, on obtiendra le dérivé de formule (IV) Formule (IV) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. Par traitement du dérivé de formule (IV) par une réaction de Reformasky modifiée avec une bromobutyrolactone de formule (V) Formule (V) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, en présence de magnésium et d'une faible quantité d'iodure de méthyle pour amorcer la réaction, on obtiendra les dérivés de formule (VI) Formule (VI) dans laquelle A, Y1, Y2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus. Enfin, par déshydratation des dérivés de formule (VI) par chauffage dans le toluène par exemple en présence d'acide paratoluéne sulfonique ou par traitement par l'anhydride trifluoroacétique dans l'acide trifluoroacétique on obtiendra les composés de formule (I): Formule (I) dans laquelle B représente un noyau phényl, X1 représente un groupement 4-SO2CH3, X2 représente l'atome d'hydrogène, RIR2 l'atome d'oxygène et A, Y1, Y2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus. Une variante de préparation consiste à traiter le produit de formule (III) soit par le dérivé de formule (V) selon une méthode identique de réaction de Reformatsky modifiée en présence de magnésium et d'iodure de méthyle pour amorcer la réaction, soit par des lactones de formule (V') Formule (V') dans laquelle, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, en présence de bromure de N,N-diéthylamino magnésium, préparé par action de la N,N diéthylamine sur le bromure d'éthyl magnésium, selon la référence : K. Sisido, H. Nozaki, O. Kurihara J. Am. Chem. Soc., 74 , 6254(1952) pour conduire soit aux composés déjà déshydratés de formule (I), soit aux composés de formule (VI') Formule (VI') dans laquelle A, Y1, Y2, R3 et R4sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (VI') seront alors déshydratés par traitement par l'anhydride trifluoroacétique et l'acide trifluoroacétique pour donner les composés de formule (I) ci-dessous. Formule (I) dans laquelle B représente un noyau phényl, X1 représente un groupement 4-SCH3, X2 représente l'atome d'hydrogène, R1R2 l'atome d'oxygène et A, Y1, Y2, R3 et Wê sont définis comme ci-dessus Le traitement du composé ainsi obtenu selon cette variante, par l'acide méta chloroperbenzoïque ou par un autre oxydant comme NaB02 ou H202 conduira selon la quantité d'oxydant utilisée aux composés de formule (I) Formule (I) dans laquelle B représente un noyau phényl, X1 représente un groupement 4-SOCH3 pour un équivalent d'oxydant ou un groupement 4-SO2CH3 pour deux équivalents d'oxydant, X2 représente l'atome d'hydrogène, R1R2 l'atome d'oxygène et A, Y1, Y2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus. Une autre variante de préparation de certains composés de formule (I) consiste à traiter une benzophénone de formule (III) par le succinate d'éthyle selon la réaction de Stobbe pour conduire aux composés de formule (VII) Formule (VII) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. La réduction sélective de la fonction ester par exemple au borohydrure de calcium obtenu in situ à partir de borohydrure de potassium et du chlorure de calcium dans l'éthanol ou au diéthyl dihydroaluminate de sodium dans l'éther éthylique conduira après lactonisation des hydroxy acides obtenus aux dérivés de formule (VIII). Formule (VIII) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. Les dérivés de formule (VIII) peuvent être oxydés comme précédemment décrit, le groupement SCH3 étant alors transformé en groupement SOCH3 ou SO2CH3 selon la quantité d'agent oxydant utilisée, pour conduire aux composés de formule (I) Formule (I) dans laquelle B représente le noyau phényl, X1 représente SOCH3 ou SO2CH3, X2, R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène, RR4 l'atome d'oxygène et A, Y1, Y2, sont définis comme ci-dessus. La réduction des dérivés de formule (VII) par l'hydrure double d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane par exemple, conduira aux diols de formule (IX) Formule (IX) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. La déshydratation de ces diols par l'acide sulfurique ou par un traitement au reflux du toluène en présence d'acide paratoluène sulfonique avec un appareil de Dean Stark, permettra d'obtenir les composés de formule (I) Formule (I) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus, B représente le noyau phényl, X1 représente le groupement S-CH3, X2, Rl, R2, R3, Et4 représentent l'atome d'hydrogène. Par traitement de ces dérivés avec un agent oxydant comme décrit précédemment on obtiendra les dérivés correspondants où X1 représente le groupement SOCH3 ou SO2CH3 selon la quantité d'oxydant utilisée. D'autres variantes de préparation des composés de formule I peuvent être utilisées. La réaction des benzophénones, composés de formule (IV) avec le succinate d'éthyle selon la réaction de Stobbe conduira aux composés de formule (X): Formule (X) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. La réduction sélective cette fois, de la fonction acide, par exemple par action du borane ou du complexe borane / sulfure de méthyle dans le tétrahydrofurane ou l'éther éthylique, conduira aux alcools-esters de Formule (XI) Formule (XI) dans laquelle A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. L'hydrolyse de la fonction ester par la soude dans l'éthanol au reflux conduira aux alcools-acides correspondants qui seront cyclisés par déshydration en chauffant dans un solvant aromatique tel que le toluène par exemple, en présence d'acide para-toluène sulfonique pour conduire aux composés de formule (I): Formule (I) dans laquelle A, Y1, Y2 sont définis comme ci-dessus, B représente le noyau phényl, X1 représente le groupement 4-SO2CH3, X2, R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène et R1R2 représente l'atome d'oxygène. D'une façon analogue, on pourra préparer les composés de Formule (XII) dans laquelle A, Y1, Y2 ont la même signification que ci-dessus,selon le schéma réactionnel suivant dans lequel Ph représente un groupement phényl et Z représente un radical MgBr lorsque A est un noyau phényl et Li lorsque A est un noyau pyridyl. PhCH2St3CN + Y p 1/ Cl2 Y21"'AI0 - Y1 Y2 2&num; > NH2 PhCH2 Y1 Y1 AI Y2 succinate d'éthvle Y2 AI - rCOSI +NHS +NHS Formule (XII) Les composés de formule (XII) seront traités comme les composés de formule (X) pour conduire aux composés de formule (I) Formule (I) dans laquelle B représente le noyau phényle, X1 représente le groupe 4-SO2NHt-Bu, X2, R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène, R1R2 représente l'atome d'oxygène et A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. Par traitement de ces dérivés par un acide fort comme par exemple l'acide sulfurique concentré, on obtiendra les composés de formule (I) dans laquelle B représente le noyau phényle, X1 représente le groupe 4-SO2NH2, X2, R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène, R1R2 représente l'atome d'oxygène et A, Y1 et Y2 sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus. Ainsi, I'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les colyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ciaessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammiferes, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous fome quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 mget 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: 4-fluoro4 '-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Yl = 4-F, Y2 = H A une solution de 70 g (0.564 mole) de thioanisole et de 90.2 g (0.654 mole) de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 500 ml de dichlorométhane sont ajoutés par portion 86.4 g de trichlorure d'aluminium à une température comprise entre 00C et 5"C. Après la fin de l'addition le mélange est ramené à température ambiante puis chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange glace / acide chlorhydrique dilué et la phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique et donne 118 g de 4-fluoro-4'-méthylthiobenzophénone de point de fusion 88"C. Exemple 2: 4-Fluoro4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Y, = 4-F, Y2 = H A une solution de 25 g (0.1015 mole) de 4-fluoro-4'-méthylthio benzophénone, préparé à l'exemple 1, dans 350 ml de dichlorométhane sont ajoutés par portions 87 g d'acide 3-chloro perbenzoïque à 70 %, à une température comprise entre 00C et 5 C. Le mélange est ensuite agité à 00C pendant 30 minutes puis ramené à température ambiante et agité pendant 2 heures 30 minutes. Le précipité obtenu est essoré et lavé avec une solution de soude diluée puis dissout dans du dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique et donne 24.6 g de 4-fluoro4'méthylsulfonylbenzophénone de point de fusion 1 36 C. Exemple 3: 3-[1-(4-fluorophényl)-1-hydroxy-1-(4-méthylsulfonyl phényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one Formule (VI): A = phényl, Y, = 4-F, Y2 = H, R3 = R4 = H Du magnésium en copeaux (3.5 g) est recouvert par du tétrahydrofurane anhydre et quelques gouttes de iodométhane sont ajoutés. Dès que la réaction a démarré, un mélange de 24.6 g de 4-fluoro-4'-méthylsulfonylbenzophénone et 8.1 ml d' -bromo-y-butyrolactone dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre est coulé goutte à goutte de manière à entretenir un léger reflux. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est refroidi puis coulé sur un mélange de glace et d'acide sulfurique dilué à 10 %. La phase organique est extraite avec du tétrahydrofurane et lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane 9 I acétone 1 pour donner 7 g de 3-[ 1 -(4-fluorophényl)- 1 -hydroxy- 1 -(4-méthylsulfonyl phényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one sous forme d'une poudre beige amorphe utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 4: (E)-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (E) : Formule (I): A = B = phényl, Y, = 4-F, X2 = Y2 = H, X = 4-SO2CH3, RR2=OwR3=R4=H A une solution de 7 g de 3-[1-(4-fluorophényl)-l-hydroxy-1-(4- méthylsulfonylphényl)méthyl] -dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 3, dans 100 ml de toluène, sont ajoutés quelques mg d'acide 4-toluène sulfonique et le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures avec un Dean-Stark. Le solvant est ensuite évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié dans un mélange dichlorométhane 9/ acétone 1 comme éluant pour donner une huile qui est chromatographiée dans le t-butyl méthyl éther comme éluant pour donner 2.9 g de (E)-3-[ i -(4fluorophényl)- i -(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]- dihydro furan-2-one (deuxième produit élué) sous forme de cristaux de point de fusion 187-9 C. On récupère 1.5 g de (Z)-3-[1-(4fluorophényl)-l-(4- méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2sne (premier produit élué) sous forme de cristaux de point de fusion 157-1580C. Exemple 5: 4-chloro4'-méthylthiobenzophénone Formule (m) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 134"C. Exemple 6: 3-[1-(4-chlorophényl)-1-hydroxy-1-(4-méthylthiophényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one Formule (VI'): A = phényl, Y1 = 4-Cl, Y2 = H, R3 = R4 = H A 5,9 g de magnésium en copeaux recouverts de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés quelques gouttes de iodométhane. Dès que la réaction démarre, un mélange de 17 g de 4-chloro-4'-méthylthiobenzophénone et 12.6 ml d' -bromo-Y-butyrolactone dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajouté goutte à goutte de façon à maintenir un léger reflux. Après la fin de l'addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes puis refroidi par un bain de glace. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée et le mélange est agité, puis décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux qui après chromatographie sur gel de silice dans le dichlorométhane donne 8.5 g de 3-[1-(4-chlorophényl)-1-hydroxy-1-(4-méthylthiophényl) méthylJdiliydrfaan-2-one sous forme d'huile utilisée brute pour la suite. Exemple 7: 3-[1-(4-chlorophényl)-1-(4-méthylthiophényl)méthylidène] dihydn > furan-2-one Formule (I): A = B = phényl, X1 = 4-C1, X2 = Y, = H, Y2=4-SCH3,R1R2=O,R3=R4=H A une solution de 8.6 g de 3-[1-(4-chlorophényl)-1-hydroxy-1-(4- méthylthiophényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 6, dans 100 ml de dichlorométhane sont ajoutés 5.2 g d'anhydride trifluoroacétique et 3.8 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué à l'eau et décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 7.5 g de 3-[1-(4-chlorophényl)-1- (4-méthylthiophényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 8: (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]- dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I): A = B = phényl, Y, = 4-Cl, Y2=X1=H,X2=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H A une solution de 9.5 g de 3-[1-(4-chlorophényl)-1-(4-méthylthiophényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 7, dans 120 ml d'acide acétique, sont ajoutés 11 g de perborate de sodium trihydraté. Le mélange est chauffé à 40-50 C pendant 5 heures puis refroidi. Les cristaux formés sont es dichlorométhane / acétone (99/1) pour donner 4.1 g de (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)- 1 -(4méthyîsulfonylphényl) méthylidène]- dihydro-furan-2-one (ler produit élué) sous forme de cristaux de point de fusion 197- 1990C. L'isolation du deuxième produit élué permet d'obtenir 2.5 g de (E)-3-[1(4chlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 211-2120C. Exemple 9: 3-fluoro-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Y, = 3-F, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 76 C. Exemple 10: 3-fluoro-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Yl = 3-F, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 106 C. Exemple il: Acide 3-éthoxyearbonyl-4-(3-fluorophényl)-4-(4-méthylsulfonyl phényl)-3-buténoïque Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-F, Y2 = H A une solution de 15.7 g (0.140 mole) de t-butylate de potassium dans 100 ml de t-butanol sont ajoutés par portion 35.5 g (0.1275 mole) de 3-fluoro-4'méthylsulfonylbenzophénone préparée à l'exemple 10. Le mélange est agité et 32 ml (0.191 mole) de succinate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte à un débit rapide. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 30 minutes, refroidi et additionné d'eau et d'acide chlorhydrique 1N afin d'obtenir un pH égal à 1 puis extrait avec du t-butyl-méthyl éther. La phase organique est traitée par une solution de soude à 2 % et le mélange est décanté. La phase aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique 1N puis extraite avec du t-butyl-méthyl éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 39.2 g d'acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-fluorophényl)4- (4-méthylsulfonylphényl)- 3-buténoique sous forme d'une huile épaisse utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 12: 3-(3-fluorophényl)-3-(4-méthylsulfonylphényl)-2-(2-hydroxy éthyl)-2.propénoate d'éthyle Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-F, Y2 = H A une solution de 31.5 g (0.0775 mole) d'acide 3-éthoxycarbonyl4-(3- fluorophényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)- 3-buténoique, préparé à l'exemple 11, dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte 15.5 ml (0.155 mole) de complexe borane I sulfure de méthyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures et 23.5 ml de méthanol sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, puis traité par une solution aqueuse de 7.6 g de carbonate de potassium. La phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide pour donner 29.3 g de 3-(3-fluorophényl)-3-(4-méthyl sulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyi)-2-propénoate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 13:(Z)-3-[1-(3-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-F, X2 = Y2 = H, X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H A une solution de 29.3 g de 3-(3-fluorophényl)-3-(4-méthylsulfonyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle préparé à l'exemple 12, dans 50 ml d'éthanol, sont ajoutés 3.3 g de soude en solution dans 10 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après évaporation à sec, le résidu est repris à l'eau et acidifié par l'acide chlorhydrique 1N puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux. L'huile est solubilisée dans 150 ml de toluène et 10 mg d'acide paratoluène sulfonique sont ajoutés. Le mélange est chauffé au reflux et l'eau formée est éliminée par un Dean Stark. Après refroidissement le mélange est lavé à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur silice dans le t-butyl-méthyl éther pour donner 4 g de (Z) -3-[1-(3-fluorophényl)1 -(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène] -dihydro-furan-2-one (2ème produit élué) sous forme de cristaux de point de fusion 153-154 C. Exemple 14:3,4-dichloro-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Y, = 3-C1, Y2= 4-Cl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 100 C. Exemple 15:3,4-dichloro-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Y, = 3-Cl, Y2 = 4-C1 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 158 C. Exemple 16: Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthyl sulfonylphényl)-3-buténoique Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y2 = 4-C1 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 17 : 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(4-méthylsulfonylphényl)-2 (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle. Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-Cl, Y2 = 4-C1 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 18: (Z)-3-[1-(3,4-dichlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonyl phényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I): A = B = phényl, Y,= 3-Cl, Y2 = 4-Cl, X2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Chromatographié dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1), premier produit élué. Cristaux de point de fusion 195-197 C. Lors de la chromatographie, l'isolation du deuxième produit élué permet d'obtenir l'isomère (E)-3-[ -(3 ,4dichlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonyl phényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 163-164 C. Exemple 19: 3-chloro-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Y, = 3-Cl, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 70 C. Exemple 20 : 3-chloro-4 '-méthylsulfonyl benzophénone Formule (IV): A = phényl, Y, = 3-Cl, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 140 C. Exemple 21: Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-chlorophényl)4- (4-méthyl sulfonylphényl)-3-buténoïque Formule (X) : A = phényl, Y = 3-Cl, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 22: 3-(3-chlorophényl)-3Z(4-méthylsulfonylphényl)-2-(2-hydroxy éthyl)-2-propénoate d 'éthyle Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 23: (Z)-3-[l-(3-chlorophényl)- I-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I): A = B = phényl, Y, = 3-C1, X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Chromatographié dans un mélange dichlorométhane/acétone (99/1), premier produit élué. Cristaux de point de fusion 147-149"C. L'isolation du deuxième produit élué lors de la chromatographie conduit au composé (E) -3-[ 1 -(3-chlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 170172"C. Exemple 24 : 4-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Y, = Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 84 C. Exemple 25: 4-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Y1 = Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 150 C. Exemple 26: Acide 3-éthoxycarbonyl-4-phényl-4-(4-méthylsulfonyl phényl)-3-buténoïque Formule (X) : A = phényl, Y, = Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 27: 3-phényl-3-(4-méthylsulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2- propénoate d'éthyle Formule (XI) : A = phényl, Y, = Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 28: (E)-3s[1-phényl-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]- dihydro-furan-2-one Isomère (E): : Formule (I) : A = B =phényl, Y, =Y2=H, X2=H, X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1), premier produit élué. Cristaux de point de fusion 135-137 C. L'isolation du 2ème produit élué permet d'obtenir l'isomère (Z)- 3-[1phényl-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 206-208 C. Exemple 29 : 5,5-diméthyl-3-11-(4-fluorophényl)-1-hydroxy- 1-(4-méthylthio phényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one Formule (VI') : A = phényl, Y, = 4-F, Y2 = H, R3 = R4 = CH3 A une suspension de 2.4 g de magnésium en copeaux dans l'éther éthylique anhydre sont ajoutés goutte à goutte 7.5 ml de bromoéthane. A la fin de l'additon, le mélange est refroidi à 00C et 10.5 ml de N,N-diéthylamine sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis chauffé 15 minutes au reflux et refroidi par un bain de glace et de chlorure de sodium. Une solution de 12.3 g de 4-fluoro-4'-méthylthio benzophénone, préparée à l'exemple 1, et de 5.7 g de 4,4-diméthylbutyrolactone dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température entre 00C et 5 C. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 2 heures, refroidi et traité par 100 ml d'une solution d'acide sulfurique à 10 %. Après extraction à l'éther éthylique, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 4.8 g de 5,5-diméthyl-3-[1-(4- fluorophényl)-1-hydroxy-1-(4-méthylthiophényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 185 C. Exemple 30: 5,5-diméthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylthiophényl) méthylidènel-di hydn > -furan-2-one Isomère (E): Formule (I): A = B = phényl, Y, = 4-F, Y2 = X2 = H, X1=4-SCH3,R1R2=O,R3=R4=CH3 Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, X, = 4-F, X2 = Y2 = H, Y1=4-SCH3,R1R2=O,R3=R4=CH3 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du dérivé de l'exemple 29. Les deux isomères sont séparés par cristallisation fractionnée dans un mélange éther isopropylique / pentane: (E)-5,5-diméthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylthiophényl)méthylidène]dihydro-furan-2-one, point de fusion 98 C. (Z)-5,5-diméthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylthiophényl)méthylidène]dihydro-furan-2sne, point de fusion 1600C. Exemple 31 : (E)-5,5-diméthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonyl phényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (E) : Formule I: A = B = phényl, Y1 = 4-F, X2 = Y2 = H, X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=CH3 A une solution de 2 g de (E)-5,5-diméthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4- méthylthiophényl) ménthylidène]-dihydro-furan-2-one, préparé à l'exemple 30, dans 15 ml d'acide acétique sont ajoutés 1.9 g de perborate de sodium trihydraté. Le mélange est chauffé 3 heures à 45 C et les cristaux formés sont essorés à chaud et chromatographiés sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane I acétone (9/1) comme éluant pour donner 1.2 g de (E) -5,5-diméthyl-3-[1-(4fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 175 C. Exemple 32: 5-éthyl-3-[1-(4-tluorophényl)-1-hydroxy-1-(4-méthylthio phényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one Formule (VT'):A=phényl, Y, = 4-F, Y2=H, R3=C2H5, R4 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 29 à partir de la ycaprolactone. Cristaux de point de fusion 1500C. Exemple 33: 5-éthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylthiophényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (E): Formule (I): A = B = phényl, Y1 = 4-F, X2 = Y2 = H, X1=4-SCH3,R1R2=O,R3=C2H5,R4=H Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, X = 4-F, X2 = Y2 = H, Y1 = 4-SC, R1R2 = O, R3 = C2H, R4 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du dérivé de l'exemple 32. Le mélange de deux isomères (E) et (Z) est utilisé tel quel pour la suite. Exemple 34 : (E)-5-éthyl-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (E): Formule (I): A = B = phényl, Y, = 4-F, X2 = Y2 = H, X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=C2H5,R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. L'isomère (E) -5éthyl-3-[ 1 -(4fluorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydrofuran-2-one est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane /acétone (99/1), sous forme de cristaux de point de fusion 134136 C (premier produit élué). L'isolation du deuxième produit élué lors de la chromatographie permet d'obtenir le (Z) -5-éthyl-3-[ 1 -(4-fluorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 17S 177 C. Exemple 35 : 5-méthyl-3-[1-(3-chlorophényl)-1-hydroxy-1-(4-méthylthio phényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one Formule (VI') : A = phényl, Y1 = 3-Cl, Y2 = H, R3 = R4 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6 à partir de la 3-chloro4'-méthylthiobenzophénone et de I'a-bromo-y-valérolactone. Poudre amorphe utilisée telle quelle pour la suite; Exemple 36: 5-méthyl-3-[1-(3-chlorophényl)-1-(4-méthylthiophényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Yl = 3-C1, X2=Y2=H,X1=4-SCH3,R1R2=O,R3=CH3,R4=H Isomère (E) : Formule (I) : A = B = phényl, X, = 3-C1, X2=Y2=H,Y1=4-SCH3,R1R2=O,R3=CH3,R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du dérivé de l'exemple 35. Le mélange des deux isomères est utilisé tel quel pour la suite sous forme d'huile. Exemple 37: (Z)-5-méthyl-3- [1-(3-chlorophényl)-1 -(4-méthylsulfonylphényl méthyl]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-Cl, X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=CH3,R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. L'isomère (Z) -5méthyl-3-[ t -(3-chlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphénylméthyl] -dihydro-furan2-one est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/l)comme éluant sous forme d'une poudre amorphe (premier produit élué). L'isolation du deuxième produit élué permet d'obtenir l'isomère (E) -5méthyl-3- [1 -(3-chlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphénylméthyl]-dihydro-furan- 2-one sous forme de cristaux de point de fusion 164-165"C. Exemple 38: 2-chloro-5-(4-méthylthiobenzoyl)pyridine Formule (m): A = 3-pyridyl, Y1 = 6-C1, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. cristaux de point de fusion 1450C. Exemple 39: 2-chloro-5-(4-méthylsulfonylbenzoyl)pyridine Formule (IV): A = 3-pyridyl, Y, = 6-Cl, Y2 = H Une solution de 34.6 g de 2-chloro-5-(4-méthylthiobenzoyl)pyridine préparée à l'exemple 38 et de 42 g de perborate de sodum trihydraté dans 250 ml d'acide acétique est chauffée 4 heures à 450C. Les cristaux formés sont essorés à chaud, lavés à l'eau et séchés pour donner 32.6 g de 2-chloro-5-(4-méthylsulfonyl benzoyl)pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 1700C. Exemple 40: Acide 4-(6-chloropyridin-3-yl)-3-éthoxycarbonyl-4-(4 méthylsulfonylphényl)-3-buténoïque Formule (X) : A = 3-pyridyl, Y, = 6-Cl, Y2= H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 à partir du dérivé de l'exemple 39. Solide amorphe utilisé tel quel pour la suite. Exemple 41: 3-(6-chloropyridin-3-yl )-2-(2-hydroxyéthyl )-3-(4-méthyl sulfonylphényl)-2-propénoate d'éthyle Formule (XI) : A = 3-pyridyl, Y, =6-Cl, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 40. Solide amorphe utilisé tel quel pour la suite. Exemple 42: (Z)-3-[1-(6-chloropyridin-3-yl)- 1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = 3-pyridyl, B = phényl Y1=6-Cl,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir du dérivé de l'exemple 41. L'isomère (Z) est obtenu par chromatographie dans un mélange dichlorométhane /acétone (5/1) puis cristallisation dans un mélange acétone / éther éthylique sous forme de cristaux de point de fusion 172-174"C. L'isomère (E) -3-[1-(Schloropyridin-3-yl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one est obtenu pur par cristallisation dans l'acétone, avant chromatographie du mélange brut des deux isomères, sous forme de cristaux de point de fusion 198-199"C. Exemple 43: Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-fluorophényl)-4-(4-méthylsulfonyl phényl)-3-buténoïque Formule (X) : A = phényl, Y, = 4-F, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 à partir de la 4-fluoro4'-méthylsulfonyl benzophénone préparée à l'exemple 2. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 44 : 4-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydrofuran-2one Formule (I) : A = B = phényl, X, = 4-SO2CH3, X2 = Y2 = H, Y1=4-F,R1R2=H,R3R4=O A une solution d'acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-fluorophényl)-4-(4méthylsulfonylphényl)-3-buténoique, préparé à l'exemple 43, dans 500 ml d'éthanol sont ajoutés 13.6 g de chlorure de calcium anhydre en poudre. Le mélange est agité à température ambiante et 7.5 g de borohydrure de sodium en solution dans un mélange composé de 1.5 g de potasse, 10 ml d'eau et 10 ml d'éthanol, sont ajoutés goutte à goutte en refroidissant par un bain de glace. Après 4 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est refrodi à 00C et une solution d'acide chlorhydrique 6N est ajoutée goutte à goutte. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée sous vide et le résidu cristallisé dans l'éther isopropylique. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans le méthanol pour donner 5 g de 4-[1-(4fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de mélange (50/50) des deux isomères (E) et (Z), cristaux de point de fusion 160-164"C. Exemple 45: 3-méthyl4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Y, = 3-CH3, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 46-47 C. Exemple 46 : 3-méthyl-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Y, = 3-CH3, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 1500C. Exemple 47: Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-méthylphényl)-4-(4-méthyl sulfonylphényl)-3-buténoïque Formule (X) : A = phényl, Yl = 3-CH3, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11, à partir du dérivé de l'exemple 46. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 48 : 3-(3-méthylphényl)-3-(4-méthylsulfonylphényl)-2-(2-hydroxy éthyl)-2-propénoate d'éthyle Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-CH3, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 47. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 49: (Z)-3-t1-(3-méthylphényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Yl = 3-CH,, X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir du dérivé de l'exemple 48. Purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane I acétone (99/1), premier produit élué, sous forme de cristaux de point de fusion 1660C. Exemple 50 : 3,4-difluoro-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Yl = 3-F, Y2 = 4-F Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 96 C. Exemple 51 : 3,4-difluoro-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Y, = 3-F, Y2 = 4-F Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, à partir du dérivé de l'exemple 50. Cristaux de point de fusion 120 C. Exemple 52: Acide 3-éthoxyearbonyl-4-(3,4-difluorophényl)-4-(méthyl sulfonylphényl)-3-buténolque Formule (X): A = phényl, Y, = 3-F, Y2 = 4-F Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11, à partir du dérivé de l'exemple 51. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 53: 3-(3,4-difluorophényl)-3-(4-méthylsulfonylphényl)-2 (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-F, Y2 = 4-F Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 52. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 54: (Z)-3-[1-(3,4-difluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y1 = 3-F, Y2=4-F,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir du dérivé de l'exemple 53. Punfié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1), premier produit élué, cristaux de point de fusion 148"C. Exemple 55: 4-benzylthiobenzonitrile Un mélange de 37.2 g de benzylmercaptan, 36.3 g de 4-fluoro benzonitrile et 42 g de carbonate de potassium dans 700 ml de 2-butanone est porté au reflux pendant 7 heures. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris à l'eau et à l'éther de pétrole. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et à l'éther de pétrole pour donner 46 g de 4-benzylthiobenzonitrile sous forme de cristaux de point de fusion 85"C. Exemple 5 6 : 4-benzylthio.4'-fluorobenzophénone A une suspension de 9.6 g de magnésium en copeaux dans 20 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de 44 ml de 4-bromo-1- fluorobenzène dans 300 ml d'éther éthylique anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange est agité quelques minutes à température ambiante et une solution de 46 g de 4-benzylthiobenzonitrile, préparé à l'exemple 55, dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte. L'éther éthylique est distillé et le mélange est porté au reflux pendant 3 heures puis refroidi par de la glace. Une solution d'acide chlorhydrique 6N (400 ml) est ajoutée goutte à goutte et le mélange est porté au reflux pendant 6 heures. Après addition d'eau et de dichlorométhane, la phase organique est décantée et séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 48 g de 4-benzylthio-4'-fluorobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 96"C. Exemple 57: 4-t-butylaminosulfonyl-4 '-fluorobenzophénone Dans une solution de 43 g de 4benzylthio4'-fluorobenzophénone préparé à l'exemple 56, dans 300 ml d'acide acétique refroidi à 0 C, est mis à barboter du chlore jusqu'à saturation (36 g). Le mélange est ensuite agité 2 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau glacée et extrait au dichiorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 47 g d'une huile qui est mise en solution dans 100 ml de 1 ,2-dichloroéthane. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution de 50 ml de t-butylamine dans 300 ml de 1,2dichloroéthane. Le mélange est chauffé une heure à 80"C, refroidi et lavé à l'eau puis à l'acide chlorhydrique dilué. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther éthylique pour donner 25 g de 4-t-butylaminosulfonyl-4'-fluorobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 1600C. Exemple 58: Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-4 (4-fluorophényl)-3-buténoique Formule (XII): A = phényl, Y, = 4-F, Y2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11, à partir du dérivé de l'exemple 57. Poudre amorphe utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 59 : 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4-fluorophényl)-2 (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d 'éthyle Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 58. L'huile obtenue est reprise à l'éther éthylique et les cristaux formés sont séchés pour donner l'isomère (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4- fluorophényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d 'éthyle pur sous forme de cristaux de point de fusion 152 C. Le filtrat est évaporé sous vide pour donner un résidu huileux correspondant à l'isomère (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3 (4-fluorophényl)-2-2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d 'éthyle utilisé tel quel pour la suite. Exemple 60: (E)-3-[1-(4-aminosulfonylphényl)-1-(4-fluorophényl) méthylidène]-dihydrbfuran-2-one Isomère (E) : Formule (I) : A = B= phényl, Y1 = 4-F, Y2 = X2 = H, X1=4-SO2NH2,R1R2=O,R3=R4=H Le (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4-fluorophényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle (10 g), préparé à l'exemple 59, est mis en solution dans 20 ml d'éthanol et 2 g de soude en solution dans 10 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 h. Après évaporation à sec, le résidu est repris par de l'eau et acidifié par l'acide chlorhydrique 1 N puis (E)-3-[1-(4-aminosulfonylphényl)-1-(4-fluorophényl)méthylidène]-dihydrofuran-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 202 C. Exemple 61 : (Z)-3-[1-(4-aminosulfonylphényl)-1-(4-fluorophényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one Isomère (Z) : Formule (I) : A = B= phényl, X, = 4-F, X2 = Y2 = H, Y1=4-SO2NH2,R1R2=O,R3=R4=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 60, à partir de l'isomère (Z) préparé à l'exemple 59. Cristaux de point de fusion 222 C. PHARMACOLOGIE L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la méthode de l'arthrite au kaolin. Méthodes Activité anti-inflammatoire: L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 mol/100 g (n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 ml /100 g), une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 %. Le pourcentage d'inhibition du volume de l'oedème est calculé à 3 heures par mesure du volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe à mercure. Activité analgésique: L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 mi100 g (n = 10 animaux par dose). Le pourcentage d'inhibition de la réponse douloureuse de l'animal (cotation de la démarche) est calculé 5 h 30 après administration du produit. Exemple Activité anti-inflammatoire Activité analgésique % d'inhibition % d'inhibition (30 kg) (30 og) 4(isomère E) 60 58 8(isomère E) 11 63 8(isomèreZ) 57 71 18(isomèreZ) 27 90 23(isomère Z) 45 87 31(isomère E) 39 36 34(isomère E) 34 55 42(isomère Z) 48 64 Inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2 La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25 C avec 2U de COX1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 M pour la COX1, 4 M pour la COX2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25 C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est arrêtée par un ajout de HCl 1N et la PGE2 produite est dosée par EIA. Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2, et correspondent à des moyennes + écarts-types à la moyenne de 4 déterminations. % d'inbition de % d'inhibition de l'activité COX 2 l'activité COX 1 Exemple 10-5M 10-7M 10-5M 10-7M 4(isomère E) 80#1 22#3 0#0 0#0 8(isomère Z) 96#0 23#4 0#0 8(isomèoeE) 85#2 5*5 0*0 9*9 13(isomère Z) 72#2 5#4 0#0 18(isomère Z) 96#2 47#4 10#5 8#5 23(isomère Z) 85#1 7#4 0#0 28(isomère E) 58#4 1#1 31(isomère E) 90#2 5#3 1#1 0#0 34(isomère E) 72#1 4*2 4*2 4*2 37(isomère Z) 89#1 6*2 2*2 42(isomère Z) 85#1 0#0 3#3 0#0 TOLERANCE Tolérance gastrique: L'étude de la tolérance gastrique est réalisée chez le rat Charles River de souche CD pesant de 110 à 150 g. Les animaux sont soumis à une diète hydrique 24 h avant l'administration du produit ou du véhicule seul par voie orale à raison de 1 mV100 g (n = 6 animaux par dose). Six heures après l'administration, les animaux sont sacrifiés, les estomacs sont prélevés et ouverts selon la grande courbure. Le nombre de points et sillons hémorragiques par estomac identifiés macroscopiquement permet d'établir un index d'ulcération (0 : pas de lésion, 1:1 à 2 lésions, 2 : 3 à 4 lésions, 3 : 5 à 8 lésions, 4 : 9 à 16 lésions, 5 : plus de 17 lésions) et d'estimer la dose ulcérigène 50 % (DU50 = dose exprimée en mg/kg induisant 4 à 5 lésions). Exemple DU, (limite de confiance) mg@ 4 (Isomère E) > 300 indométacine 8.3 (5.8 - 11.8) TOXICOLOGIE Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de diarylméthylidène furaniques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Formule (I) dans laquelle: les cycles A et B représentent indépendamment: - un noyau phényl - un noyau pyridine au moins l'un des substituants X1, X2, Y, ou Y2 représente obligatoirement: - un groupement -S(O)n-R dans lequel n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2 et R est un radical aikyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,un radical halogéno aikyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -S02NH2; et se trouve en position para, les autres représentent indépendamment - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical trifluorométhyle, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore X, et X2 ou Y, et Y2 représentent un groupement méthylène dioxy, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno allyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un noyau aromatique, ou encore ou ou R3R4 représentent un atome d'oxygène ou bien R1, R2 ou R3, R4, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone. 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: les cycles A et B représentent indépendamment: - un noyau phényl - un noyau pyridyl au moins l'un des substituants X1, X2, Y, ou Y2 représente obligatoirement un groupement -SCH3, -SO2CH3 ou SO2NH2, les autres représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone R1R2 représentent un atome d'oxygène R3,R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le cycle B représente un noyau phényl. 4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le cycle A représente un noyau phényl ou un noyau pyridyl. 5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que X1 représente le groupement 4-SO2CH3 et X2 représente l'atome d'hydrogène. 6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que Yl représente l'atome de fluor ou l'atome de chlore et Y2 représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore. 7. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que RIR2 représente l'atome d'oxygène et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 8. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés de formule: (E)-3-[1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]-dihydrofuran-2-one (Z)-3-[ 1 -(4-chlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydrofuran-2-one (z)-3-( i -(3,4-dichlorophényl)- 1 -(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène] -dihydrofuran-2-one (Z)-3-[1-(6-chloropyridin-3-yl)-1-(4-méthylsulfonylphényl)méthylidène]dihydro-furan-2-one 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une benzophénone de formule dans laquelle A, B, X1,X2, Y, et Y2 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1 en présence de magnésium et d'une faible quantité d'iodure de méthyle pour démarrer la réaction, suivie si nécessaire d'une déshydratation par exemple par traitement à l'anhydride trifluoroacétique dans l'acide trifluoroacétique puis encore si nécessaire d'une réaction d'oxydation à l'aide de l'acide méta chloroperbenzoïque ou le perborate de sodium ou encore l'eau oxygénée. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg