Brevet FR2742050A1 — publié le 19970613

NOUVELLE COMPOSITION CONTENANT UN BENZIMIDAZOLE ACIDO-LABILE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION~ La présente invention a pour objet une nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procédé de préparation. L'invention concerne plus particulièrement une composition contenant de l'oméprazole, du pantoprazole, du lansoprazole, du leminoprazole, ou du pariprazole. La nouvelle composition est parfaitement adaptée à une administration par voie orale. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation de ladite composition. De nombreuses substances présentant un intérêt pharmaceutique, labiles en milieu acide, sont décrites dans la littérature. On peut citer à titre d'exemple les substances citées dans les brevets EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-O 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP- 0127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 et US-4 182 766. D'autre part, 1 'oméprazole, de la famille des benzimidazoles, correspondant à une substance anti-ulcéreuse, classiquement utilisée pour diminuer la sécrétion acide gastrointestinale, est bien connu et a été notamment décrit dans la demande de brevet suédois nO 78 04231 déposé le 14 avril 1978, ainsi que dans de nombreux autres brevets. Le pantoprazole et le lansoprazole, correspondant tous les deux à des substances anti-ulcéreuses de la famille de l'oméprazole, ont notamment été décrits dans US-P-4 758 579 et dans USP-4 628 098, respectivement. Les substances chimiques facilement détruites en milieu acide (auxquelles il est fait référence ici sous le terme de substances chimiques labiles en milieu acide ou "acido labiles"), telles que les benzimidazoles et en particulier l'oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole, posent un problème pour le formulateur quand il s'agit de mettre au point une forme pharmaceutique destinée à une administration par voie orale. En effet, le produit entre en contact avec le contenu de l'estomac, qui est un milieu fortement acide, ce qui entraîne la dégradation de ces substances chimiques. Dans le but d'éviter le contact de ces substances avec le suc gastrique acide après administration de la substance par voie orale, on utilise classiquement une formulation pharmaceutique, telle que gélule ou comprimé, comprenant un noyau (comprimé, microgranule, pellet, etc ...) contenant la substance active acido-labile et une couche externe enrobant ce noyau constituée d'une composition gastrorésistante et entérosoluble. De manière générale, l'agent d'enrobage est un composé qui est pratiquement insoluble en milieu acide, mais qui est soluble en milieu neutre ou alcalin. Pour les substances qui sont très labiles en milieu acide mais qui sont plus stables en milieu neutre ou alcalin, telles que l'oméprazole, le pantoprazole et le lansoprazole, il est nécessaire d'ajouter à la composition une substance inerte conduisant à une réaction alcaline, dans le but d'améliorer la stabilité de la substance active durant le procédé de fabrication et durant le stockage de la forme pharmaceutique. Plusieurs documents de l'art antérieur décrivent de telles compositions adaptées pour l'administration par voie orale de substances acido-labiles. EP-0 244 380 décrit des formulations pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie orale de substances acido-labiles. Il est mentionné que les substances acidolabiles destinées à une administration par voie orale doivent être protégées par un revêtement entérique, mais les revêtements entériques classiques de nature acide ne sont pas adaptés à cette fin. En effet si l'on recouvre les substances acido-labiles par de tels enrobages, la substance se décompose rapidement par contact direct ou indirect avec le revêtement, ce qui se manifeste par un changement de couleur et une diminution de la teneur en substance active au cours du temps. La solution proposée par ce document correspond à des formulations constituées (a) d'un noyau sous la forme de petites perles, i.e. de pellets ou de comprimés, contenant la substance active ainsi qu'un composé à réaction alcaline, (b) d'une ou de plusieurs couches intermédiaires inertes comprenant des excipients~ pour comprimés qui sont solubles ou qui se désintègrent rapidement dans l'eau, ou des composés filmogènes polymères hydrosolubles, contenant éventuellement des composés alcalins servant de tampon de pH entre le noyau à réaction alcaline et la couche externe et (c) d'une couche externe constituée d'une composition entérique. Il y est aussi décrit que pour améliorer la stabilité au stockage, les noyaux renfermant la substance active doivent contenir également des constituants à réaction alcaline, et que l'eau qui diffuse ou le suc gastrique va dissoudre une partie du noyau à proximité du revêtement entérique et former à ce niveau une solution alcaline à l'intérieur de la forme de dosage enrobée. Ce brevet revendique les formulations pharmaceutiques contenant les substances actives acidolabiles de formule I, à l'exception notamment de 1 'oméprazole. EP-A-0 247 983 qui concerne des formulations pharmaceutiques adaptées pour l'administration par voie orale de substances acido-labiles, reprend les idées générales développées dans EP-A-0 244 380 et les applique plus particulièrement au cas de l'oméprazole. La revendication principale de cette demande couvre donc l'association d'oméprazole avec un auxiliaire à réaction alcaline. US-P-4 786 505 décrit de nouvelles préparations stables contenant de l'oméprazole destinées à une administration par voie orale, leur procédé de préparation et une méthode de traitement des maladies gastrointestinales utilisant ces nouvelles préparations. Ces préparations pharmaceutiques orales comprennent: (a) un noyau comprenant de l'oméprazole et un composé à réaction alcaline, un sel alcalin d'oméprazole et un composé à réaction alcaline, ou un sel alcalin d'oméprazole seul; (b) au moins une couche intermédiaire inerte hydrosoluble ou se désintégrant rapidement dans l'eau; et (c) une couche externe comprenant un revêtement entérique. EP-A-0 519 365 décrit des formulations pharmaceutiques appropriées pour une administration par voie orale du pantoprazole, qui correspond à une substance acido-labile. Pour améliorer la stabilité des formulations de pantoprazole, ce document propose l'utilisation de la substance active sous une forme saline. Les formulations pharmaceutiques décrites comprennent: (a) un noyau renfermant le principe actif sous une forme saline, (b) au moins une couche intermédiaire hydrosoluble et (c) une couche externe correspondant à un revêtement entérique. Il est indiquée que l'utilisation d'une forme saline dans le noyau permet de créer un environnement alcalin protégeant la substance active. Si l'effet de la forme saline sur le pH n'est pas suffisant, un constituant à réaction alcaline doit alors être ajouté dans le noyau. EP-A-0 519 144 décrit un nouveau procédé de production d'une préparation stable contenant de l'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Ce document divulgue notamment un procédé de préparation de pellets contenant de l'oméprazole dans lequel un noyau constitué de substances inertes est recouvert de la substance active finement divisée dispersée dans une dispersion aqueuse tamponnée à un pH de 7,0, puis un revêtement entérique est appliqué et le produit fini est placé dans une gélule. US-P-5 232 706 décrit de nouvelles préparations pharmaceutiques stables contenant de l'oméprazole destinées à une administration par voie orale. Les compositions pharmaceutiques décrites comprennent: (a) un noyau contenant de l'oméprazole ou un sel alcalin d'oméprazole mélangé avec un premier composé à réaction alcaline; (b) au moins une couche intermédiaire formée par un excipient et un second composé à réaction alcaline; et (c) une couche externe formée par un revêtement entérique. Il est exposé que le problème de la faible stabilité de l'oméprazole est résolu d'une part par augmentation de la réponse basique du noyau soit par introduction de l'oméprazole sous une forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, soit par mélange de l'oméprazole avec un composé basique, ou par combinaison de ces deux possibilités; et d'autre part "par interposition d'une couche intermédiaire entre le noyau et le revêtement entérique pour éviter que le noyau alcalin ne provoque une dégradation du revêtement entérique." FR-A-2 692 146 décrit des compositions stables de microgranules d'oméprazole gastroprotégés et leur procédé de préparation. Ce document décrit plus particulièrement une formulation stable de microgranules d'oméprazole comportant un noyau neutre constitué de sucre et d'amidon recouvert d'une couche active constituée d'une dilution d'oméprazole dans du mannitol en des quantités sensiblement égales et une couche intermédiaire comprenant du mannitol; une couche externe formée d'un revêtement entérique étant éventuellement présente. Il est indiqué, dans ce brevet, que l'oméprazole est utilisé sous forme de poudre diluée en une quantité sensiblement égale à celle du mannitol de façon à protéger l'oméprazole du contact des solvants et des traces d'eau présentes dans les solutions liantes utilisées pour appliquer le mélange d'oméprazole et de mannitol sur des grains neutres constitués de sucre et d'amidon. De plus, selon ce brevet on réalise une protection complémentaire de loméprazole appliqué sur les grains neutres par une seconde couche protectrice constituée de mannitol et de solution liante afin d'isoler définitivement le noyau sur lequel est appliqué l'oméprazole et le mannitol. Cette protection complémentaire isole l'oméprazole de la couche externe d'enrobage destinée à assurer la gastroprotection des noyaux actifs. Le demandeur a étudié de nouvelles compositions pharmaceutiques possibles destinées à l'administration par voie orale de substances acido-labiles, et notamment d'oméprazole, de pantoprazole, de lansoprazole, de leminoprazole et de pariprazole, présentant une excellente stabilité au stockage et durant leur procédé de préparation et a trouvé de façon surprenante de nouvelles compositions particulièrement stables ne comportant ni les composés à réaction alcaline, ni le mannitol en quantité sensiblement stoechiométrique, décrits comme essentiels dans l'état antérieur de la technique. Ainsi, la présente invention fournit une composition exempte de composé à réaction alcaline comprenant: (a)- un noyau renfermant un principe actif benzimidazole acido-labile, ledit noyau étant constitué de nuclei sur lesquels est présent le principe actif benzimidazole acidolabile, lesdits nuclei étant comprimés ensemble, et ledit principe actif n'étant pas sous forme d'un sel alcalin; (b)- une couche intermédiaire; et (c)- une couche entérique. Selon un mode de réalisation, dans la composition selon l'invention, lesdits nuclei présentent une dimension particulaire, en l'absence de principe actif, compris entre 80 et 500 clam, de préférence compris entre 150 et 300 pm. Selon un autre mode, dans la composition selon l'invention, sont en outre présents sur lesdits nuclei des excipients pharmaceutiques, de préférence au moins un lubrifiant. Selon encore un mode, dans la composition selon l'invention, le principe actif benzimidazole acido-labile est choisi dans le groupe consistant en oméprazole, lansoprazole, pantoprazole, leminoprazole et pariprazole. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant les étapes de: (i) revêtement des nuclei avec le principe actif; (ii) compression des nuclei en un noyau renfermant le principe actif; (iii) revêtement dudit noyau avec la couche intermédiaire; et (iv) revêtement du produit de l'étape (iii) avec une couche entérique. Selon un mode de réalisation, le revêtement de l'étape (i) est effectué par pulvérisation d'un milieu contenant le principe actif sur les nuclei dans un granulateur à lit fluidisé et séchage subséquent du produit ainsi obtenu. Selon un mode de réalisation, le milieu contenant le principe actif est un milieu aqueux. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend en outre une étape supplémentaire de revêtement des nuclei obtenus à l'étape (i) avec des excipients pharmaceutiques, de préférence avec au moins un lubrifiant. La présente invention est maintenant décrite plus en détails dans la description qui suit, en référence aux dessins annexés, dans lesquels - la figure 1 représente la stabilité de la composition selon l'exemple 1; - la figure 2 représente la stabilité d'une composition selon l'art antérieur, le PrilosecB. On entend par "substance acido-labile" dans le cadre de la présente invention les substances dont la demi-vie de dégradation est inférieure à 10 minutes et/ou comprise sensiblement entre 10 minutes et 65 heures dans des solutions aqueuses présentant respectivement un pH inférieur à 4 et/ou un pH de 7. On peut citer par exemple les principes actifs divulgués dans EP 244 380, et notamment 1 'oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, le leminoprazole et le pariprazole. On entend par "principe actif benzimidazole" dans le cadre de la présente invention les dérivés de benzimidazole présentant un intérêt thérapeutique. Les principes actifs benzimidazole selon la présente invention comprennent notamment l'oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole le leminoprazole et pariprazole ainsi que les dérivés de benzimidazole décrits dans EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP- 0127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 et US-4 182 766. On utilisera de préférence dans le cadre de la présente invention les composés cités à titre préférentiel dans ces documents et en particulier 1 'oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, le leminoprazole et le pariprazole; la forme saline alcaline des principes actifs cités ci-dessus étant exclue. Des mélanges de principes actifs sont aussi envisagés, par exemple ceux qui comprennent un benzimidazole en association avec un autre principe actif, ou ceux contenant deux benzimidazoles. On entend par l'expression "exempte de composé à réaction alcaline" dans le cadre de la présente invention une composition ne contenant sensiblement pas de composé à réaction alcaline, cest-à-dire une composition ~ dans laquelle la quantité de composé à réaction alcaline n'est pas suffisante pour créer un micro-environnement alcalin autour du principe actif lorsqu il entre en contact avec un milieu aqueux acide ou neutre, par exemple un microenvironnement présentant un pH supérieur à 7. Selon la présente invention le noyau est constitué d'un ensemble de nuclei à base d'excipients pharmaceutiquement inertes sur lesquels est déposé le principe actif acidolabile, lesdits nuclei ayant été comprimés ensemble. On entend par "un excipient inerte pharmaceutiquement acceptable" un composé ne conduisant pas à une réaction chimique dans les conditions opératoire utilisée susceptible de conduire à la dégradation du principe actif Les nuclei peuvent être toute substance pharmaceutiquement inerte vis-à-vis du principe actif, cristalline ou amorphe. Ces nucléi peuvent être, en général, composés d'un sucre, tel que le lactose, le saccharose, l'amidon de mais, etc ou l'un quelconque de leurs mélanges. Le principe actif, éventuellement en mélange avec des excipients pharmaceutiques, est appliqué sur les nuclei par toute technique de revêtement classiquement utilisée, par exemple dans une cuve de revêtement appropriée ou dans un dispositif à lit fluidisé tel qu'un granulateur, par utilisation de solvants aqueux et/ou organiques appropriés, ou par voie sèche. Le revêtement est réalisé de préférence dans un granulateur à lit fluidisé. On ajoute par exemple du polysorbate 80 ou du sodium lauryl sulfate en mélange avec le principe actif. De préférence un lubrifiant et notamment du stéarylfumarate de sodium ou du stéarate de magnésium est ajouté après le dépôt du principe actif sur les nuclei inertes. On peut utiliser tous les excipients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique et chimiquement compatibles avec le principe actif, tels que les agents liants, les charges, les plastifiants, les agents tensioactifs, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillant, etc à l'exception des composés à réaction alcaline. On peut citer à titre d'exemple de tels excipients utilisables dans la présente invention: polysorbate 80 La couche intermédiaire selon la présente invention est constituée d'au moins une sous-couche. Elle correspond à une ou plusieurs couches inertes hydrosolubles ou se désintégrant rapidement en milieu aqueux, contenant des excipients pharmaceutiques inertes non-acides. Elle comprend au moins un polymère classiquement utilisé dans les applications de revêtement par un film tel que: sucres, polyéthylèneglycol, polyvinylpyrolidone, poly(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, etc. La couche intermédiaire peut contenir en outre l'un quelconque des excipients pharmaceutiques classiques cité dans le chapitre relatif au noyau ou un mélange de ces derniers. Cette couche intermédiaire est appliquée sur le noyau par toute technique de revêtement classiquement utilisée dans une cuve de revêtement appropriée ou dans un dispositif à lit fluidisé, par utilisation de solvants aqueux et/ou organiques appropriés ou par utilisation de suspensions de latex desdits excipients. La couche entérique selon la présente invention correspond à une couche entérosoluble et gastrorésistante. Elle est appliquée sur la couche intermédiaire par des techniques de revêtement classiques, telles que par revêtement dans une cuve ou en lit fluidisé en utilisant des solutions de polymères dans l'eau ou dans des solvants organiques appropriés ou par utilisation de suspensions de latex de ces polymères. On peut utiliser comme polymère: acétyl phtalate de cellulose, phtalate d'hydroxypropyl méthylcellulose, acétate phtalate de polyvinyle, esters méthyliques d'acide méthacrylique/acide méthacrylique copolymérisés, tels que par exemple les composés connus sous les marques EudragitL12,5 ou Eudragitt)L100 (Rohm Pharma), ou les composés similaires classiquement utilisés pour la préparation des revêtement entériques, ainsi que ~leurs mélanges. Le revêtement entérique peut également être appliqué par utilisation de dispersions aqueuses des polymères, par exemple AquatericQ (FMC corporation), Eudragit(8)L100-55 (Rohm Pharma), revêtement CE5142 (BASF). La couche entérique peut également contenir un plastifiant pharmaceutiquement acceptable tel que, par exemple, cétanol, triacétine, esters d'acide citrique tels que ceux connus sous les marques CitroflexB (Pfizer), esters d'acide phtalique, dibutylsuccinate ou tout autre plastifiant similaire. La quantité de plastifiant est en général optimisée pour chaque polymère et représente généralement de 1 à 30% du polymère, par exemple de 5 à 20%. Des agents complémentaires tels que du talc, des pigments, des colorants, des agents arômatisants, ainsi que tout autre excipient entrant classiquement dans la composition des revêtements entériques peut être utilisé. Les compositions selon la présente invention comprennent en général un noyau représentant de 40 à 90% en poids, de préférence 60-70% en poids, par rapport au poids total de la composition, une couche intermédiaire représentant de 5 à 30% en poids, de préférence 15-20% en poids, par rapport au poids total de la composition, et une couche entérique représentant de 5 à 30% en poids, de préférence 15-20% en poids, par rapport au poids total de la composition. Le noyau renferme en général le principe actif en une quantité de 2 à 50%, de préférence de 5 à 20%. Selon un mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de comprimés. Selon un autre mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de microcomprimés enfermés dans une gélule de gélatine. Toute gélule de gélatine classiquement utilisée dans le domaine de la formulation pharmaceutique peut être utilisée à cette fin, comme celle en gélatine dure de Eli Lilly, Capsugel. Les compositions selon la présente invention sont particulièrement appropriées pour l'administration par voie orale des principes actifs et sont particulièrement appropriées pour le traitement des maladies gastrointestinales. Selon un mode de réalisation particulier la composition selon la présente invention se présente sous la forme d'une gélule renfermant 16 microcomprimés, qui présente la composition suivante, exprimée en mg/gélule, du noyau vers l'extérieur: lactose 50-500, principe actif 10-40, hydroxypropylméthylcellulose 1-100, polysorbate 80 ou sodium lauryl sulfate 0,0-5,0, stéarylfumarate de sodium ou stéarate de magnésium 0,8-8,0, crospovidone 0,0-50; couche intermédiaire: talc 0-20, dioxyde de titane 0-20, hydroxypropylméthylcellulose 3-50; couche entérique: copolymère d'acide méthacrylique, type C 5-50, citrate de triéthyle 0-15, talc 0-30. L'eau nécessaire à la fabrication de chaque élément est présente en une quantité de 30-1000 pour le noyau, 10-500 pour la couche intermédiaire et 0-1000 pour la couche entérique. On peut utiliser cependant un autre milieu, tel qu'un milieu contenant de l'eau et un autre solvant. La présente invention va à présent être décrite de façon plus détaillée à l'aide des exemples suivants qui sont donnés à titre uniquement illustratif. Exemple 1: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. 1- Composition du noyau: par par gélule microcomprimé (X16 comp.) Oméprazole 1,250 20,00 Hydroxypropylméthylcel lulose 0,625 10,00 - Lactose 11,875 190,00 Stéarylfumarate de sodium 0,150 2,40 CrosPovidone 0,750 12,00 Eau 7 500 120,00 2- Composition de la couche intermédiaire par par gélule microcomprimé (X16 comp.) Talc 0,375 6,00 DioxYde de titane 0,150 2,40 Hydroxypropylyméthylcellulose 0,750 12,00 Eau 5,000 80,00 3- Composition de la couche entérique par par gélule microcomprimé (X16 comp.) Copolymère d'acide 1,375 22,00 méthacrylique, type C Citrate de triéthyle 0,206 3,30 Talc 0,275 4,40 Eau 3,750 60,00 On prépare dans un premier temps le noyau par dissolution de l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau, puis addition de l'oméprazole et homogénéisation de la suspension résultante. La suspension d'oméprazole ainsi obtenue est pulvérisée sur des nuclei de lactose présentant une dimension particulaire de 250 pm, dans un granulateur à lit fluidisé approprié, tel qu'un granulateur commercialisé par les sociétés Glatt, Aeromatic, etc. . Tout type de granulateur en lit fluidisé classiquement utilisé pour ce type d'étape peut être utilisé dans le cadre de la présente invention. Après que la totalité de la suspension ait été pulvérisée, les nuclei sont séchés de manière classique, par exemple en lit fluidisé, la température de produit restant inférieure de préférence à 450C. Le stéarylfumarate de sodium et la crospovidone sont alors ajoutés aux nuclei séchés et on mélange l'ensemble. On réalise une compression du mélange obtenu pour obtenir des microcomprimés présentant un diamètre d'environ 2,5 mm ( en général compris entre 2 et 4 mm); alternativement on réalise une compresion du mélange obtenu pour obtenir des comprimés de dimensions classiques. Les microcomprimés et les comprimés contiennent des quantités appropriées de principe actif. La couche intermédiaire, préparée par dissolution de l'hydroxypropyîméthylcellulose dans l'eau, puis addition du talc et du dioxyde de titane et homogénéisation de l'ensemble, est déposée par pulvérisation sur les microcomprimés. Cette opération peut être mise en oeuvre dans tout dispositif de revêtement approprié, permettant l'obtention d'un film régulier, par exemple Glatt avec colonne type Wurster. La couche entérique, préparée par dissolution du citrate de triéthyle dans une portion de l'eau, addition à la dispersion aqueuse du copolymère d'acide méthacrylique de type C (Eudragit L 30D-55), puis agitation du mélange obtenu pendant 30 minutes et finalement addition de la suspens ion de talc, préparée en parallèle par homogénéisation du talc dans la portion d'eau restante, est déposée par pulvérisation sur le comprimé enrobé avec la couche intermédiaire. Afin de vérifier la stabilité des microcomprimés préparés selon le procédé décrit ci-dessus, les microcomprimés préparés ont été soumis à des essais de conservation à 450C en présence de 75% d'humidité relative. Une composition selon l'art antérieur, commercialisée sous la dénomination de PrilosecX, est aussi testée. Cette composition selon l'art antérieur contient des agents à réaction alcaline. La quantité dgoméprazole présente dans les microcomprimés à l'issue de la période de stockage est déterminée par le procédé suivant La quantité d'oméprazole est dosée par HPLC sur une colonne Nucleosil C18 5 > 150x4,6mm, en utilisant comme phase mobile: tampon (8,9 g Na2HPO4, 2H20 dans 1000ml d'eau purifiée; pH ajusté à 7,6 par H3PO4) 73%/ acétonitrile 27. La détection se fait par mesure de l'absorbance à 280nm. La solution de l'échantillon devant être dosée est préparée de la façon suivante. On introduit dans un ballon jaugé de 50 ml une quantité pesée de façon précise des microcomprimés, correspondant environ à 20mg d'oméprazole en théorie. Après addition de la phase mobile, on place le ballon dans un bain à ultrasons pendant 5 minutes. Après que la solution soit revenue à la température ambiante le ballon est ajusté à un volume de 50 ml par addition de la phase mobile. La concentration Cd en oméprazole, exprimée en mg/pesée théorique de microcomprimés, est donnée par la formule suivante: Cd= (Aéch/Aét) x(Pét/Péch) x (Vd éch/Vd ét) x Pth où: Aéch = aire du pic de la solution échantillon; Aét = aire du pic de la solution étalon, cette solution a été préparée dans les mêmes conditions que la solution échantillon mais à partir d'une quantité déterminée d'oméprazole (20 mg); Pét = pesée de la substance étalon; Péch = pesée de 1' échantillon; Vd éch = facteur de dilution de l'échantillon; Vd ét= facteur de dilution de l'étalon; Pth = poids théorique de la prise d'essai des microcomprimés (correspondant théoriquement à 20 mg d'oméprazole). Les résultats obtenus respectivement au bout de 0 jour, 14 jours et de 30 jours sont donnés dans les figures 1 et 2, respectivement pour la composition selon l'invention et pour le Prilosec. Les courbes la et 2a représentent l'état initial, les pourcentages respectifs d'aire du pic d'oméprazole étant de 99,67% et de 97,51% pour la composition selon 1 invention et le PrilosecB, respectivement. Les courbes lb et 2b représentent l'état à 14 jours, les pourcentages sont alors de 99,56% et de 75,09%, respectivement. Les courbes lc et 2c représentent l'état à 30 jours, les pourcentages sont alors de 99,38% et de 15,89%, respectivement. Exemple 2: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Une composition pharmaceutique selon la présente invention , sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. 1- Composition du noyau: par par gélule microcomprimé (X16 comp.) Oméprazole 1,250 20,00 Hydroxypropvlméthylcellulose 0,625 10,00 Lactose 11,875 190,00 Stéarate de magnésium 0,150 2,40 Crospovidone 0,750 12,00 Eau 7,500 120,00 2- Composition de la couche intermédiaire par par gélule microcomprimé (X16 coma.) Talc 0,375 6,00 Dioxyde de titane 0,150 2,40 Hydroxypropylméthylcellulose 0,750 12,00 Eau 5 000 80,00 3- Composition de la couche entérique par par gélule microcomprimé (X16 com Copolymère d'acide 1,375 22,00 méthacrylique, type C Citrate de triéthvle 0,206 3,30 Talc 0,275 4,40 Eau 3,750 60,00 La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, sauf que le stéarylfumarate de sodium est remplacé par du stéarate de magnésium. La stabilité des microcomprimés d'oméprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1, la stabilité exprimée sous la forme du % d'oméprazole dans le pic à 30 jours étant supérieure à 99%. Exemple 3: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. 1- Composition du noyau: par par gélule microcomprimé (X17 coma.) Oméprazole 1,176 20,0 Hydro ro lméthylcellulose 0,588 10,0 Lactose 6,824 116,0 Stéarylfumarate de sodium 0,103 1,75 CrosPovidone 1,603 27,25 Eau 6,470 110,0 2- Composition de la couche intermédiaire par par gélule microcomprimé (X17 comp.) Talc 0,294 5,00 Dioxyde de titane 0,118 2,00 - Hydroxypropylméthylcel lulose 0,588 10,0 Eau ~ 4,000 ~ 68,0 3- Composition de la couche entérique par par gélule microcomprimé (X17 comp.) Copolymère d'acide 1,059 18,0 méthacrylique, type C Citrate de triéth le 0,159 2,70 Talc 0,212 3,60 Eau 4,411 75,0 La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1. La stabilité des microcomprimés d'oméprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. Exemple 4: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. 1- Composition du noyau: par par gélule microcomprimé (X17 comp.) Oméprazole 1,176 20,0 HydroxypropYlméthYlcellulose 0,588 10,0 Lactose 6,824 116,0 laurylsulfate de sodium 0,029 0,500 Stéarylfumarate de sodium 0,103 1,75 Crospovidone 1,603 27,25 Eau 6,470 110,0 2- Composition de la couche intermédiaire par par gélule microcomprimé (X17 comp.) Talc 0,294 5,00 Dioxyde de titane 0,118 2,00 Hydroxypropylméthylcellulose 0,588 10,0 Eau 4,000 68,0 3- Composition de la couche entérique par par gélule microcom rimé (X17 comp.) Copolymère d'acide 1,059 18,0 méthacrylique, type C Citrate de triéth le 0,159 2,70 Talc 0 212 3 60 Eau 4,411 75,0 La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, au cours de la préparation du noyau, du laurylsulfate de sodium est dissous dans l'eau en même temps que lghydroxyméthylpropylcellulose puis loméprazole est mis en suspension dans cette solution. La stabilité des microcomprimés d'oméprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. Exemple 5: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. 1- Composition du noyau: par par gélule microcomprimé (X17 comp.) Oméprazole 1,176 20,0 HYdroxypropylméthylcellulose 0,588 10,0 Lactose 6,824 116,0 Polysorbate 80 0,029 0,500 Stéarylfumarate de sodium 0,103 1,75 Crospovidone 1,603 27 25 Eau 6,470 110,0 2- Composition de la couche intermédiaire par par gélule microcomprimé (X17 com .) Talc 0,294 5,00 Dioxyde de titane O, 118 2,00 HvdroxypropYlméthylcellulose O, 588 10 0 Eau 4,000 68,0 3- Composition de la couche entérique par par gélule microcom rimé (X17 comp.) Copolymère d'acide 1,059 18,0 méthacrylique, type C Citrate de triéthyle 0,159 2,70 Talc 0,212 3,60 Eau 4,411 75,0 La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, au cours de la préparation du noyau du polysorbate 80 est dissous dans l'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis loméprazole est mis en suspension dans cette solution. La stabilité des microcomprimés d'oméprazole (mesurée selon l'exemple 1) confirment les résultats obtenus pour la composition selon l'exemple 1. Exemples 6-8: Préparation de compositions pharmaceutiques de pantoprazole destinées à une administration par voie orale. Des compositions pharmaceutiques selon l'invention sous la forme de comprimés individuels contenant 40 mg de principe actif pantoprazole, présentant la composition suivante exprimée en mg/comprimé sont préparées. 1- Composition du noyau: EX. EX. EX. 6 Nt7 No8 Pantoprazole 40,00 40,00 40,00 Hydroxypropylméthvlcel lulose 20,00 1 20,00 20,00 Lactose 120,00 120,00 120,00 Polysorbate 80 - 1,00 laurylsulfate de sodium - - 1,00 Stéarvlfumarate de sodium 1 00 1 00 1 00 Crospovidone 20,00 20,00 20,00 Eau ~ 250,0 250,0 250,0 2- Composition de la couche intermédiaire EX. EX. EX. 6 I N07 No8 Talc 2,5 2,5 2,5 Dioxvde de titane 1,0 1,0 1,0 Hydroxypropylméthylcel lulose 5,0 5,0 5,0 Eau 35,0 35,0 35,0 3- Composition de la couche entérique EX. EX. EX. N 6 N 7 N 8 Copolymère d'acide 10,00 10,00 10,00 méthacrylique, type C Citrate de triéth le 1,5 1,5 1,5 Talc 2,0 2,0 2,0 Eau 40,0 40,0 40,0 La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, d'une part, au cours de la préparation du noyau des compositions des exemples 7 et 8, du polysorbate 80 et du sodium lauryl sulfate, respectivement, sont dissous dans l'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis le pantoprazole est mis en suspension dans cette solution et d'autre part, la composition finale est obtenue sous la forme de comprimés et non de microcomprimés contenus dans une gélule. La stabilité des comprimés de pantoprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. Exemples 9-11: Préparation de compositions pharmaceutiques de lansoprazole destinées à une administration par voie orale. Des compositions pharmaceutiques selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg/gelule sont préparées. 1- Composition du noyau: EX. EX. EX. N"9 Nolo N 11 lanzoprazole 30,00 30,00 30,00 Hydroxypropylméthylcel lulose 15,00 15,00 15,00 Lactose 120,00 120,00 120,00 Polysorbate 80 - 0,75 laurylsulfate de sodium - - 0,75 Stéarylfumarate de sodium 1,25 1,25 1,25 CrosPovidone 20,00 20,00 20,00 Eau 200,0 200,0 200,0 2- Composition de la couche intermédiaire EX. EX. EX. N 9 N 10 N 11 Talc 5,0 5,0 5,0 Dioxyde de titane 2,0 2,0 2,0 Hydroxypropylméthylcellulose 10,0 10,0 10,0 Eau 68,0 68,0 68,0 3- Composition de la couche entérique EX. EX EX. N 9 Nolo Noll Copolymère d'acide 18,0 10,0 10,0 méthacrylique, type C Citrate de triéthyle 2,7 2,7 2,7 Talc 3,6 3,6 3,6 Eau 75,0 75,0 75,0 La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, au cours de la préparation du noyau des compositions des exemples 10 et 11, du polysorbate 80 et du laurylsulfate de sodium, respectivement, sont dissous dans l'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis le lansoprazole est mis en suspension dans cette solution. La stabilité des microcomprimés de lansoprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. Il est clair que les excipients pharmaceutiques particuliers décrits dans les compositions des exemples 1 à 11 peuvent être remplacés par d'autres excipients pharmaceutiques présentant la même fonction qui sont classiquement utilisés dans le domaine de la formulation pharmaceutique, à la simple condition qu'ils soient chimiquement compatibles avec le principe actif. Toutes ces variantes sont incluses dans la portée de la présente invention, dans la mesure où la stabilité de la composition pharmaceutique résultante n'est pas sensiblement affectée. Il est clair qu'il est possible d'inclure dans les compositions selon la présente invention tout principe actif acido-labile cité dans la partie introductive de la présente invention, notamment les formes de réalisation préférées et les exemples de l'art antérieur. De telles compositions font également partie de la présente invention. Les étapes de revêtement du procédé selon la présente invention peuvent être mises en oeuvre par toute technique connue classiquement utilisée à cette fin. On peut citer à titre d'exemple le revêtement par immersion, par voie sèche, par pulvérisation, etc. Enfin il convient de noter que des couches ou souscouches supplémentaires peuvent être ajoutées, conférant un arôme, et/ou une couleur, et/ou améliorant l'acceptabilité du médicament et/ou permettant un marquage. REVENDICATIONS 1.- Une composition exempte de composé à réaction alcaline comprenant: (a)- un noyau renfermant un principe actif benzimidazole acido-labile, ledit noyau étant constitué de nuclei sur lesquels est présent le principe actif benzimidazole acidolabile, lesdits nuclei étant comprimés ensembles, et ledit principe actif n'étant pas sous forme d'un sel alcalin; (b)- une couche intermédiaire; et (c)- une couche entérique. 2.- La composition selon la revendication 1, dans laquelle lesdits nuclei présentent une dimension particulaire, en l'absence de principe actif, compris entre 80 et 500 clam. 3.- La composition selon la revendication 2, dans laquelle lesdits nuclei présentent une dimension particulaire, en l'absence de principe actif, compris entre 150 et 300 zm. 4.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle sont en outre présents sur lesdits nuclei des excipients pharmaceutiques, de préférence au moins un lubrifiant. 5.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le principe actif benzimidazole acido-labile est l'oméprazole. 6.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le principe actif benzimidazole acido-labile est le lansoprazole. 7.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le principe actif benzimidazole acido-labile est le pantoprazole. 8.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le principe actif benzimidazole acido-labile est le leminoprazole. 9.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le principe actif benzimidazole acido-labile est le pariprazole. 10.- Un procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant les étapes de: (i) revêtement des nuclei avec le principe actif; (ii) compression des nuclei en un noyau renfermant le principe actif; (iii) revêtement dudit noyau avec la couche intermédiaire; et (iv) revêtement du produit de l'étape (iii) avec une couche entérique.