Brevet FR2737973A1 — publié le 19970228

NOUVELLE UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES DU TYPE ETHER POLYCYCLIQUE ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES A CETTE UTILISATION La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui des antibiotiques du groupe des éthers polycycliques à caractère acide. Ceux-ci comprennent notamment la monensine, la nigéricine, le lasalocide, la salinomycine, la narasine, les actinomadurines, la carriomycine, la grisorixine et l'alborixine. Ces produits appelés couramment antibiotiques du type polyéther (cf. WESTLEY Polyether Antibiotics dans Adv. Appl. Microbiol 22 (1977) 177-223), ont trouvé un emploi comme agents anticoccidiens etlou comme additifs à la nourriture d'animaux d'élevage comme promoteur de croissance. Ils sont utilisés à ces fins dans l'élevage des bovins sous forme d'un bol, retenu dans le sac ruméno-réticulaire, ou bien répartis dans la nourriture des lapins ou de la volaille. On inclut également, dans cette famille, les dérivés chimiques de la Nigéricine résultant de l'oxydation périodique de la Nigéricine, et conduisant à l'ouverture du cycle F de cet antibiotique et de la mono- ou bis alcoylation de la fonction cétone résultante ainsi qu'il a été décrit dans le brevet européen 0.336.248, ou bien de l'acylation de la Nigéricine en présence de diméthylamino pyridine comme décrit dans le brevet européen 0.324.390. On peut encore inclure dans le groupe des polyéthers cycliques acides, les Niphithricines A et B, I'élaiophyline (Azalomycine B) et la Niphymycine produites par fermentation de cultures de Streptomyces violaceoniger. On inclut également dans ce groupe, la dianémycine, le composé X-206, le composé A. 204 A, la septamycine, la lysocelline et la lonomycine. Ces composés se caractérisent par un enchaînement de 6 cycles oxygénés au premier duquel (cycle A) éventuellement, un cycle oxygéné pyrannique est lié par une fonction glucosidique. Le cycle A porte également une fonction carboxylique libre. Tous ces dérivés polycycliques se différencient essentiellement par le nombre de méthyles porté par le cycle F et par l'emplacement du cycle pyranique porté par le cycle A. On peut considérer que le cycle F est, en fait, un hemicetal cyclique susceptible de s'ouvrir par oxydation. Certains de ces composés, comme les Maduramicines ou les théonellines, portent en outre une chaîne polyénique. Tous ces composés sont décrits comme possédant des propriétés ionophores, c'est-à-dire qu'ils sont susceptibles de chelater, spécifiquement ou non, des ions alcalins ou alcalino-terreux. La différence d'activité entre ces différents polyethers cycliques réside dans leur sélectivité selon qu'ils complexent préférentiellement le sodium (monensine), le potassium (nigéricine) ou le calcium (grisori > dne). Les antibiotiques du type ionophore sont largement utilisés comme agents anticoccidiens dans l'industrie de la volaille et en tant que promoteurs de croissance dans les aliments pour les bovins et les ovins. Ces produits sont assez toxiques par administration digestive et des cas d'empoisonnement ont été décrits chez les bovins, les ovins, les porcs, les chevaux et les oiseaux Les ionophores sont décrits comme étant myotoxiques et les lésions qu'ils entraînent sont trouvées principalement dans le coeur et dans les muscles du squelette (A. Van Halderen J. South Afr. Vet. Ass. 64 (1993)). Parmi ceux-ci, les plus étudiés ont été la Monensine, la Salinomycine et la Narasine. La myotoxicité de ces antibiotiques a incité à effectuer des recherches dans le domaine ophtalmologique. On connaît la fréquence extrême des dérèglements oculomoteurs. Qu'ils soient congénitaux ou acquis, de nature supranucléaire ou périphérique, leur diagnostic est resté jusqu'à présent uniquement clinique et les modifications structurelles ont été peu analysées. Au cours de nombreuses pathologies neuro-musculaires, la biopsie de muscle strié des membres est d'un apport considérable au diagnostic, les phénomènes pathologiques musculaires ayant été décrits avec une précision croissante au cours des 20 dernières années. Par contre, les modifications observées sur les muscles oculomoteurs (MEO) dans des conditions pathologiques, restent aujourd'hui peu analysées chez l'homme, à la fois pour des problèmes techniques de prélèvements et en raison de la controverse qui demeure quant à la nature des fibres qui composent les MEO. Au niveau d'un MEO, le volume du prélèvement biopsique est obligatoirement limité. L'analyse de prélèvements n'emportant pas toute la coupe transversale est aléatoire en raison de la répartition hétérogène des fibres. De plus, pour l'analyse de prélèvements biopsiques, il est indispensable de se référer à la structure des MEO normaux qui reste discutée. A de multiples égards -types de fibre, terminaisons nerveuses, tissu conjonctif- les MEO diffèrent profondément des muscles striés squelettiques des membres. Les fibres normales des muscles striés des membres bénéficient d'une classification bien établie, incluant principalement des fibres lentes dites de type I, et des fibres rapides de type IIA et IIB, qui sont distinguées les unes des autres par les réactions ATPasiques à différents pH choisis pour être particulièrement discriminants. Ces fibres ont une répartition homogène sur toute la coupe transversale du muscle. Pour les MEO, différents essais de classification ont été proposés, étayés par des études morphologiques ou histo-enzymologiques, la plupart chez l'animal. Une terminologie ancienne, comme les "felderstruktur" et les "fibrillenstruktur", a été longtemps utilisée. Plus récemment, des classifications en 3 types de fibres, grossières, granuleuses et fines (coarse, granular et fine) ou distinguant quatre ou six types, ont été proposées. Afin d'analyser ultérieurement les modifications éventuelles des MEO dans des conditions pathologiques, une étude en histochimie et cyto-enzymologie des 4 muscles droits de l'homme, en dehors de conditions susceptibles de les modifier, a été entreprise. Ces études ont montré que les MEO sont des muscles striés très particuliers qui diffèrent de ceux des membres par leur organisation en zones concentriques, par la variété des sous-types, par la taille de leurs fibres, et par leur haut degré d'innervation. De plus, les fibres apparaissent globalement plus rondes, souvent séparées les unes des autres par un tissu conjonctif abondant. II n'existe pas de corrélation parfaite entre les caractéristiques histoenzymologiques des fibres des muscles striés des membres et des MEO. Cependant, les réactions ATPasiques permettent d'effectuer la distinction entre des types I, IIA et IIB déjà parfaitement connus dans les muscles striés des membres. Durston (Brit. J. Ophtalmol. 58 (1974) 193), par une étude semblable sur le MEO de primate (babouin), a proposé une classification en 3 groupes de fibres grossières, granuleuses et fines, distinguées essentiellement par l'aspect du réseau réticulaire, mis en évidence par le trichrome de Gomori. Cette classification a l'avantage d'être simple, mais n'apparaît pas décrire tous les sous-types retrouvés dans les MEO. Ringel et al. (Arch. Ophtalmol. 96 (1978) 1067) ont comparé les caractéristiques histo-enzymologiques des fibres des MEO selon cette classification, à celles des muscles striés des membres; les fibres fines sont semblables aux fibres I en réactions ATPasiques et en trichrome de Gomori; les fibres granuleuses ont été rapprochées des fibres Il semblables par les réactions ATPasiques à pH 9,4 (positives), à pH 4,6 (faiblement marquées), par le trichrome de Gomori et les réactions oxydatives (faiblement marquées). Les fibres grossières ont été rapprochées des fibres lentes toniques de l'amphibien essentiellement par leur innervation multiple mise en évidence par les estérases non spécifiques bien que les caractéristiques histoenzymologiques des fibres grossières et des fibres toniques diffèrent complètement. Reichmann (Histo. Chemistry 78 (1983) 111) a décrit pour les MEO du lapin, les fibres I et Il. Chez le chat, Asmussen (Acto. Anat. 79 (1971) 526) a décrit 6 types de fibres. Un essai de correspondance entre différentes classifications a été proposé (ROWLERSON AM - Transact. of 16th meeting Europ. Straismol. Assoc. Sept. 1987). Une clarification dans la classification des fibres de MEO normaux est une étape obligatoire avant d'envisager les phénomènes pathologiques. Les MEO apparaissent comme une mosaïque complexe. Cette comparaison entre la structure histochimique des muscles oculomoteurs et celle des muscles du squelette, présente une grande importance pour mieux définir la nature des dérèglements oculomoteurs comme le strabisme et les moyens chimiques éventuels pour y remédier. L'utilisation des antibiotiques du groupe des éthers polycycliques à caractère acide s'apparente à cette recherche. Certains de ces produits sont relativement toxiques par administration par voie générale et surtout par voie parentérale. Ils entraînent, en particulier, une forte cardiotoxicité due à une augmentation de la concentration intracellulaire des ions calcium. Ils entraînent aussi de la myasthénie et une nécrose musculaire. C'est pourquoi, leur utilisation s'est limitée jusqu'ici au domaine vétérinaire et surtout au domaine de l'élevage de la volaille comme agent anticoccidien. Néanmoins, les expériences sur la volaille ont montré que les nécroses musculaires dues aux antibiotiques du type polyéther sont réversibles et 14 jours après intoxication, I'aspect histoenzymologique est redevenu celui d'un muscle normal. Ces effets nécrosants s'appliquent plus particulièrement aux fibres musculaires intestinales de type E, c'est-à-dire des fibres rapides. On a donc déjà préconisé l'emploi de ces polyéthers pour étudier les modalités de la régénération musculaire "in vivo". L'objet de la présente invention est une nouvelle utilisation thérapeutique complètement distincte de l'art antérieur, de ces polyéthers dans le domaine de l'ophtalmologie. L'objet de la présente invention est effectivement l'utilisation d'au moins un polyéther carboxylique défini comme ci-dessus, pour la réalisation d'un médicament destiné à l'usage local notamment pour le traitement des déséquilibres oculomoteurs, en particulier en réalisant une "myomectomie" pharmacologique, provisoire ou définitive. On peut ainsi se dispenser d'un acte chimrgical pour réaliser une neurotomie ou une myomectomie comme celle rendue nécessaire pour la guérison des blepharospasmes ou la correction du strabisme. On utilise, à cette fin, les propriétés sélectives des polyéthers cycliques selon l'invention, capables de provoquer une nécrose spécifique d'un type histoenzymologique de fibre, prédominant, des muscles oculomoteurs (les fibres de type Il selon la classification de BROOKE & KAISER). On emploie pour cela, la capacité de régénération du muscle oculomoteur humain pour la restitution d'un bon équilibre oculomoteur qui est suffisant, en général, pour rétablir une vision normale et un regard normal. Les médicaments obtenus selon l'invention sont essentiellement des formes pharmaceutiques adaptées à la voie ophtalmique. Parmi les polyéthers cycliques, utilisés comme principe actif, on utilise de préférence la narasine (4-méthyl salinomycine), la salinomycine, la monensine et la maduramicine. L'administration par voie sous cutanée, sous-conjonctivale, intra ou périmusculaire a pour but de supprimer les inconvénients de l'administration par voie générale et, de ce fait, on risque moins d'autres effets que ceux entraînés par l'action du polyéther sur le muscle moteur oculaire exteme ou le muscle pathologique concemé. Le médicament, objet de l'invention, est de préférence une solution ou une suspension aqueuse, injectable ou instillable. Les polyéthers cycliques de l'invention sont très peu solubles dans l'eau et ne peuvent être utilisés que sous forme de suspensions ou d'émulsions. Ils peuvent cependant être salifiés et les sels de métaux correspondants, notamment de métaux alcalins, tout en n'étant que peu solubles, permettent cependant de réaliser des solutions aqueuses. Parmi les sels de ces polyéthers, on pourra également utiliser les sels de calcium, d'ammonium, de NN'-dibenzyléthylènediamine, de N-méthyl glucamine ou de diéthanolamine. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent inclure, en outre, des agents de solubilisation, des agents dispersants comme des agents tensioactifs cationiques ou non ioniques, des agents isotonisants, des agents de conservation, des agents antioxydants, des agents antibactériens ou des agents complexants. Les préparations sont rendues stériles par filtration aseptique ou par exposition à un rayonnement pénétrant. La concentration en principe actif dans le médicament peut varier dans de très larges proportions et notamment de 0,01à 2 mg par unité de prise. La concentration en principe actif variera en fonction du niveau d'activité du polyéther cyclique, certains étant plus actifs que d'autres. La posologie usuelle consiste à administrer le médicament une à plusieurs fois par jour, pendant une durée de 3 jours. L'amélioration ou la guérison est constatée par la disparition durable du spasme ou du trouble oculo-moteur. L'utilisation en clinique humaine, notamment chez les très jeunes enfants, nécessite les précautions d'usage pour déterminer le degré de sensibilité du sujet et l'action thérapeutique du médicament. En règle générale, on procédera par une ou plusieurs administrations à des doses faibles, éventuellement subthérapeutiques, et on n'augmentera progressivement la posologie, que dans la mesure où l'effet thérapeutique le permet. En effet, la survenue éventuelle d'effets secondaires oblige à attendre avant de recourir à un palier de posologie plus élevé. On peut donc considérer que c'est la tolérance et l'innocuité du médicament ainsi que le résultat d'études pharmacologiques qui conditionneront le schéma posologique. En dehors de l'utilisation en ophtalmologie, les antibiotiques du groupe des éthers polycliques pourront être administrés par voie générale et notamment, par voie digestive pour le traitement des spasmes musculaires ou viscéraux. Il peut être envisagé, également, une administration locale pour le traitement des contractures musculaires comme celles entraînées par une rachialgie. La posologie, dans ces cas, sera adaptée à la pathologie et à la tolérance. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE I Préparation d'un soluté injectable de Narasine (sel de sodium) Narasine (sel de sodium) 0,1 g Polysorbate 80 0,05 g Ascorbate de sodium 0,20 g Méthyl paraben 0,0115 g Eau distillée qsp 100 ml La narasine (sel de sodium) a été mise en suspension dans 25 ml d'eau distillée stérile contenant 0,05 g de polysorbate 80, sous agitation. Par ailleurs, on prépare une solution d'ascorbate de sodium et de méthylparaben dans 50 ml d'eau distillée stérile. Cette solution est filtrée aseptiquement et ajoutée à la suspension de narasine. On complète à 100 ml avec de l'eau distillée stérile et après homogénéisation, on répartit la suspension en ampoules de 1 ml contenant 1 mg de narasine (sel de sodium). EXEMPLE II Préparation d'un soluté injectable de salinomycine Salinomycine ..... 0,2 9 Polyéthylèneglycol 400 .. 2 9 Bicarbonate de sodium ... 0,84 g Ascorbate de sodium ... 1 g Métabisulfite de potassium .. 0,25 g Eau distillée qsp .. . . 100 ml pour 100 ampoules de 1 ml renfermant 0,002 g de salinomycine en suspension dans 1 ml de soluté aqueux. EXEMPLE III Soluté injectable de Monensine (sel de sodium) Monensine (sel de sodium) 0,340 g Polyéthylèneglycol 400 . 29 Ascorbate de sodium 0,50 g Méthyl paraben 0,0115 g Eau distillée qsp . 100 ml La suspension ainsi réalisée est répartie en ampoule de 1 ml. REVENDICATIONS 1. Utilisation des antibiotiques du type polyéther polycyclique en vue de la production d'un médicament pour le traitement des pathologies musculaires de localisation ophtalmologique. 2. Utilisation des antibiotiques du type polyéther polycyclique carboxylique selon la revendication 1 pour la production d'un médicament destiné au traitement des déséquilibres oculomoteurs, des blepharospasmes et la correction du strabisme. 3. Utilisation des antibiotiques du type polyéther polyclique carboxylique selon l'une des revendications 1 et 2 dans laquelle on emploie, comme principe actif, un antibiotique carboxylique ou son sel de sodium. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antibiotique du type éther polycyclique est la monensine ou un de ses sels. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antibiotique du type éther polycyclique est la salinomycine ou un de ses sels. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antibiotique du type éther polycyclique est la narasine ou un de ses sels. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antibiotique du type éther polycyclique est choisi dans le groupe formé par la nigericine, le lasalocide, les actinomadurines, la carriomycine, la grisorixine, I'alborixine et les sels de sodium de ces antibiotiques. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7 dans laquelle le médicament pour le traitement des pathologies musculaires se présente sous forme de solution ou de suspension aqueuse. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8 dans laquelle le médicament pour le traitement des pathologies musculaires se présente sous forme de solution ou de suspension injectable par voie intramusculaire. 10.Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9 dans laquelle la suspension aqueuse injectable d'antibiotique du type éther polycyclique est additionnée de substances isotonisantes et/ou d'agents de conservation et/ou d'agents complexants. 11.Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10 dans laquelle le médicament contient de 0,01 à 2 mg d'antibiotique du type éther polycyclique par prise unitaire. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 11 dans laquelle le médicament pour le traitement des pathologies musculaires renferme à titre de principe actif de 0,01 à 2 mg de Narasine ou son sel de sodium, par prise unitaire.