Brevet FR2743721A1 — publié le 19970725

L'invention concerne le traitement de l'anxiété mineure et des symptômes qui y sont généralement associés tels que troubles légers du sommeil, anxiété, asthénie, etc. On connaît de nombreuses spécialités à base de plantes prescrites dans cette indication, notamment Crataegus oxyacantha (aubépine) et Eschscholzia californica (pavot de Californie) dont les propriétés sédatives sont bien connues et qui sont utilisées depuis longtemps, seules ou en association, en particulier pour le traitement symptomatique des états neurotoniques des adultes et des enfants, notamment en cas de troubles mineurs du sommeil. Les extraits de plantes sont parfois utilisés en combinaison avec des principes actifs chimiques tels que le phénobarbital pour en renforcer l'action. Cependant, ces principes actifs chimiques (dérivés de synthèse actifs) présentent tous des effets secondaires plus ou moins marqués qui en limitent les possibilités de prescription : accoutumance, risques liés au surdosage, induction enzymatique modifiant le métabolisme et risquant notamment de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux, etc. L'invention a pour objet de proposer une association phytothérapique à action renforcée, indiquée dans le traitement de l'anxiété légère, mais qui ne comporte pas de principes actifs chimiques additionnels au sens indiqué plus haut et qui s'affranchisse donc des risques et inconvénients associés à ces derniers. À cet effet, l'invention propose de combiner à une association phytothérapique spécifique du traitement de l'anxiété légère, telle qu'une association Crataegus et Eschscholzia, une minéralothérapie, également spécifique, par apport de magnésium à l'organisme. On sait en effet que, dans la pathogénie du stress, le magnésium possède des propriétés "anti-stress" vérifiées sur de multiples modèles d'agressions non spécifiques (voir par exemple J. Durlach, Magnesium in Clinical Practice, John Libbey and Co., Londres, 1988). En particulier, le déficit magnésique crée un état d'hypersusceptibilité au stress et, réciproquement, le stress induit ou aggrave un déficit magnésique, de sorte qu'un cercle vicieux pathogène se trouve réalisé. Le magnésium, par son rôle neurorégulateur au sein du système nerveux central, permet de traiter cette situation (voir par exemple J. Lederer, Magnésium et réalités, Éd. Molanes). Le magnésium est en outre prescrit dans d'autres indications voisines telles que par exemple le sevrage des benzodiazépines (voir une étude pharmacoépidémiologique nationale sur 2316 sujets publiée dans le Quotidien du médecin n" 5125, février 1993) et également dans le traitement de la spasmophilie. Dans cette indication, le magnésium doit être prescrit à des doses de l'ordre de 300 mg de magnésium élément par jour, valeur considérée comme la dose opérante typique nécessaire pour que le magnésium puisse développer les effets thérapeutiques recherchés dans l'indication précitée (J. Lederer, précité). Plus précisément, l'invention propose une association minéralophytothérapique sous forme galénique unitaire de comprimés qui comprend comme principes actifs associés au moins un sel de magnésium, de l'extrait de Crataegus oxyacantha et de l'extrait d'Eschscholzia californica, dans une indication pour le traitement de l'anxiété légère. La teneur en magnésium élément est avantageusement comprise entre 150 et 450, de préférence environ 300 mg par jour, et le sel est de préférence l'oxyde de magnésium. Les proportions respectives pondérales magnésium élément: extrait de Crataegus oxyacantha : extrait d'Eschscholzia californica sont de préférence d'environ 75 : 75 : 20. Le choix particulier de l'oxyde comme sel de magnésium tient au fait que l'apport journalier nécessaire, qui est comme indiqué typiquement de 300 mg de magnésium élément par jour, est relativement important et que, d'autre part, afin d'améliorer l'observance, le comprimé final doit être le plus petit possible et le nombre de prises par jour minimal (quatre comprimés maximum en deux prises). Pour satisfaire à ces exigences, l'oxyde de magnésium se révèle particulièrement approprié, dans la mesure où il est fortement concentré en magnésium élément (60,32 ic) et présente une biodisponibilité tout à fait satisfaisante et pratiquement dépourvu d'effets secondaires. Ce choix n'est cependant pas limitatif, et l'on peut envisager d'autres sels de magnésium, organiques ou minéraux. On notera toutefois que les sels organiques de magnésium (succinate, citrate, acétate, lactate ou gluconate) entraînent un excès d'alcalinité qui doit être éliminé par les reins ce qui constitue un inconvénient lorsque de fortes doses sont nécessaires, comme dans le cas de l'invention. Quant aux autres sels minéraux solubles (phosphate, sulfate) ou insolubles (carbonate, hydroxyde, qui sont solubles dans le liquide gastrique et se transforment en chlorure avant d'être absorbés), ils peuvent induire des effets secondaires chez certains sujets pour les doses requises, relativement élevées. À la différence des autres sels, l'oxyde de magnésium présente l'avantage, outre sa forte concentration en magnésium élément, de pouvoir être utilisé sans risque dans la supplémentation en magnésium par voie orale à des doses de l'ordre de 250 à 500 mg, et ce avec une biodisponibilité comparable à celle des autres sels (voir notamment J. Durlach, Magnesium in Health and Disease, John Libbey and Co., Londres, 1990). Par voie orale, l'oxyde de magnésium est totalement absorbé sous forme de chlorure de magnésium par transformation gastrique, de sorte que l'oxyde de magnésium peut être considéré comme un précurseur du chlorure de magnésium, réputé pour être très efficace dans le traitement des déficits en magnésium (voir notamment J. Durlach, précité). La solubilité de l'oxyde de magnésium en milieu gastrique, et donc sa transformation en chlorure de magnésium, étant pH-dépendante, il convient de recommander la prise des comprimés au moment où le pH gastrique est le plus faible, c'est-à-dire à jeun. À titre d'exemple, on peut formuler l'association selon l'invention en un comprimé dont le noyau présente la composition suivante: Extrait sec de Crataegus oxyacantha 75 mg Extrait sec d'Eschscholzia californica 20 mg Oxyde de magnésium 124,35 mg (quantité correspondant à Mg élément 75 mg) Cellulose microcristalline 122 mg Carboxyméthylamidon 15 mg Acide stéarique 3,65 mg Pour protéger les extraits de Crataegus et d'Eschscholzia qui sont fortement hygroscopiques et pour donner au comprimé un aspect plus attrayant et plus facile à administrer, on peut prévoir un enrobage dont la formule peut être par exemple Gomme laque 1,65 mg Polyvinylpyrrolidone 0,35 mg Alcool q. s. Eau déminéralisée q. s. Colorant q. s. coloration souhaitée On obtient ainsi un comprimé de masse totale 375 mg. Pour respecter l'apport quotidien prescrit de 300 mg de magnésium élément, la posologie typique sera de quatre comprimés par jour (2 + 2). En complétant ainsi la phytothérapie par une minéralothérapie (magnésium à dose opérante), on élargir ainsi le spectre d'action de l'association selon l'invention et on améliore ainsi, globalement, le traitement de l'anxiété légère et des symptômes qui lui sont associés. REVENDICATIONS 1. Une association minéralo-phytothérapique sous forme galénique unitaire de comprimés, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principes actifs associés au moins un sel de magnésium, de l'extrait de Crataegus oxyacantha et de l'extrait d'Eschscholzia californica, dans une indication pour le traitement de l'anxiété légère. 2. L'association minéralo-phythothérapique de la revendication 1, dans laquelle la teneur en magnésium élément est comprise entre 150 et 450, de préférence environ 300 mg par jour. 3. L'association minéralo-phythothérapique de la revendication 1, dans laquelle le sel de magnésium est l'oxyde de magnésium. 4. L'association minéralo-phythothérapique de la revendication 1, dans laquelle les proportions respectives pondérales magnésium élément: extrait de Crataegus oxyacantha: extrait d'Eschscholzia californica sont d'environ 75 : 75 : 20.