Brevet FR2735865A1 — publié le 19961227

La présente invention concerne le domaine des dispositifs d'analyse par Résonance Magnétique Nucléaire (RNIN). Les techniques d'analyse RMN ont déjà donné lieu à une littérature abondante. La puissance de la Spectroscopie par Résonance Magnétique nucléaire (S.R.M.) réside dans sa capacité à réaliser une analyse chimique qualitative et quantitative, de manière non-invasive, dans une région parfaitement définie de l'échantillon. Lorsqu'un certain nombre de conditions parfaitement connues sont remplies (voir document : Principles of Nuclear Magnetic Resonance in one and two dimensions. R.R. Ernst, G. Bodenhausen et A. Wokaun, Oxford Science Publication, 1988, 91-157), I'aire d'une raie du spectre R. M. N. est directement proportionnelle à la concentration du composé qui la produit. La R.M.N. permet ainsi de mesurer les proportions des différentes substances de l'échantillon. Cette mesure s'effectue à partir de rapports entre les surfaces des différentes raies du spectre. Les concentrations relatives ainsi obtenues sont très utilisées. L'inconvénient principal de cette méthode réside cependant dans le fait que la variation d'un rapport ne permet pas de conclure sur son origine : une évolution comparable des deux surfaces masquera toute variation. Il est donc indispensable de pouvoir isoler l'information quantitative concernant chaque raie du spectre. Compte-tenu du mode d'acquisition d'un signal R.M.N., son amplitude peut présenter des variations dans le temps pour un même échantillon. La mesure de la concentration de chacun des composés suppose donc un signal de référence calibré sur une concentration connue. Lorsque cela est possible, ce signal est formé d'une référence interne chimique correspondant au spectre R.M.N. d'une substance ajoutée à l'échantillon en concentration connue, ou encore à une partie du spectre de l'échantillon analysé, lorsqu'il existe des composés dont la concentration est connue est stable. Dans un certain nombre de cas (expérimentation in vivo par exemple) cette approche par référence interne chimique n'est pas réalisable. Le signal de référence doit alors être obtenu à partir d'une acquisition R.M.N. différente, décalée dans le temps ou dans l'espace par rapport à l'acquisition R. M. N. sur l'échantillon. Dans ce contexte, trois méthodes permettant d'obtenir une raie de référence en spectroscopie R. M.N. ont déjà été proposées et sont actuellement utilisées. Ces méthodes sont les suivantes calibration par utilisation du pic de l'eau interne au volume e,xploré, calibration par simulation avec un fantôme, calibration par fantôme symétrique. On trouvera un descriptif général de ces trois méthodes dans les documents suivants 1-R. Buchli, P. Boesiger. Comparison of methods for the determination of absolute metabolite concentrations in human muscles by 31p MRS. I\Iagn. Reson. Met ; 30:552-558 (93). 2-R. Buchli, E. Martin, P. Boesiger. Comparison of calibration strategies for the In Vivo determination of absolute metabolite concentrations in human brain by 31p MRS. NADIR Biomed.; 7:225-230 (94). a) Calibration par concentration interne en eau Parce qu'il n'est pas toujours possible de trouver dans le spectre un composé de concentration connue et constante, Thulborn et Ackerman [3] ont proposé de considérer le signal de l'eau interne au volume exploré comme un standard pour le calcul des concentrations. Cette méthode impose que des tubes tests soient placés au centre de l'antenne, pour la calibration des impulsions radiofréquence.Ainsi, en partant du signal du métabolite phosphore et de l'eau interne au volume, on exprime la concentration du métabolite phosphore avec la relation [3 1Pmétab]=(Smétab/Swater). ['Hstand].WC.CpH où [31Pmétab] est la concentration du métabolite phosphore [1Hstalld] est la concentration d'eau pure (111 mmol/dm3) WC est la proportion relative d'eau du tissus CPH est la sensibilité relative entre 1H et 31p obtenue in vitro avec l'aide d'une calibration par fantôme: signal 1H/signal 31P(mmol/dm3) Smétab est le signal du métabolite, et 5water est le signal de l'eau. Le principal avantage de cette méthode est d'être toujours applicable. Elle est par contre de mise en oeuvre longue (en particulier pour les manipulations en phosphore), et impose une sensibilité et une calibration identique pour les deux volumes scrutés. Cette méthode, bien que ne donnant que des résultats très approximatifs [4-7], reste néanmoins la plus utilisée actuellement. 3-K.R. Thulborn, J.J.H. Ackerman, Asbolute molar concentrations by NMR in inhomogeneous B1. A scheme for analysis of in vivo metabolites. J. Nlagn. Reson.; 55:357-371 (83). 4P. Christiansen, O. Henriksen, M. Stubgaard, P. Gideon and H.B.W. Larsson. In vivo quantification of brain metabolites by 1H M.R.S. using water as an internal standard. Magn. Reson. Imaging, 11:107-118 (93). 5-P.B. Barker, B.J. Soher, S.J. Blackband, J.C. Chatham, V.P. Mathesvs and R.N. Bryan. Quantification of proton N.M.R. spectra of the human brain using tissue water as an internal concentration reference. NhIR Biomed; 6:89-94 (93). 6-P.B. Toft, P. Christiansen, O. Pryds, H.C. Lou ans O. Henriksen, T1, T2 > and concentrations of brain metabolites in neonates and adolescents estimated with 1H M.R. spectroscopy, J. Mage. Reson. Imaging; 4:1-5 1994. 7-P.B. Barber, S.J. Blackband, J.C. Chatham, B.J. Soher, M.A. Samphilipo, C.A. Magee, J.D. Hilton, J.D. Strandberg and J.H. Anderson. Quantitative proton sprectroscopy and histology of a canine brain tumor model. Magn. Reson. Med.; 30:458-464 (93). b) Calibration par simulation par un fantôme Pour cette méthode, on utilise un fantôme comme une référence externe homonucléaire. La calibration in vitro doit simuler au mieux l'expérience in vivo. Les deux acquisitions doivent être faites dans les mêmes conditions opératoires, et présenter pour l'antenne des charges similaires. Pour cela, la charge du fantôme est ajustée par déplacement pas à pas d'une bouteille de solution saline près de l'antenne, jusqu'à obtention d'un accord similaire. Dans le cadre par exemple d'acquisitions phosphore, l'expression de la concentration du métabolite [3lPmétab] est donnée par la relation [31 Pmétab] = ( Smétab/Sstand ) . [31 Pstand] où [Smétab] = signal du métabolite [ancd = signal de l'eau interne au volume exploré [3lPstand] = concentration de la solution de calibration du fantôme. Le plus gros problème de cette méthode est le risque de réaliser les deux acquisitions nécessaires avec des charges différentes. Une très bonne approche de la charge in vivo est en effet indispensable, sous peine de recueillir des quantités de signal très différentes. Néanmoins, cette méthode reste assez utilisée, et donne de bons résultats [8-12]. 8-P.R. Luyten, J.P. Groen, J.W.A.H. Vermeulen and J.A. den Hollander. Experimental approaches to image localized human 31p N.M.R. spectroscopy. Magn. Reson. Med. : 11:1-21(89). 9-P.A. Bottomley, C.J. Hardy and P.B. Roemer. Phosphate metabolite imaging and concentration measurements in human heart by nuclear magnetic resonance. Magn. Reson. Med ; 14:425-434 (90). lO-D.J. Meyerhoff, G.S. Karczmar, G.B. Matson, M.D. Bobska and M.W. Weiner. Non-invasive quantitation of human liver metabolites using mage-guided 31P magnetic resonance spectroscopy. NMR Biomed.; 3:17-27 (90). ll-E. de Bisschop, R. Luypaert, G. Annaert, J. Coremans and M. Osteaux. Absolute quantification of 31p liver metabolites in rat using an external reference and a surface spoiling magnetic field gradient. NMR Biomed; ; 5:341-346 (92). 12-J. Hennig, H. Pfister, T. Ernst and D. Ott. Direct absolute quantification of metabolites in the human brain with in vivo localized proton spectroscopy. NMR Biomed; 5:193-199 (92). c) Calibration par fantôme symétrique : Dans cette méthode, l'échantillon et le fantôme sont placés dans deux zones de l'antenne identiques du point de vue sensibilité (en symétrique par rapport au centre de l'antenne). Les signaux du tissus et du fantôme sont recueillis simultanément. Ceci suppose bien évidemment une sensibilité identique des deux côtés. Les concentrations des métabolites sont également calculées avec l'équation précédente. C'est la méthode la plus simple à mettre en oeuvre et la plus rapide (une seule acquisition). De plus, elle ne nécessite pas d'optimisation précise des impulsions radiofréquence. Son principal inconvénient, qui en fait une méthode peu utilisée, est l'encombrement qu'elle impose. En particulier, cette méthode est inapplicable dans le cadre de nombreuses manipulations, telles que par exemple, l'étude des lésions anoxoischémiques chez le nouveau-né prématuré ou à terme. De toutes les méthodes disponibles actuellement, aucune ne fait donc vraiment l'unanimité. Le choix de la méthode est dicté par des paramètres tels que : diamètre utile de l'aimant, durée d'examen, contraintes techniques et opératoires. La présente invention a maintenant pour but de perfectionner les moyens d'analyse RNM connus. Ce but est atteint selon la présente invention grâce à un dispositif d'analyse par résonance magnétique nucléaire, caractérisé par le fait qu'il comprend des moyens électroniques aptes à générer un signal radiofréquence contrôlé ayant les caractéristiques d'un signal RMN et que les moyens récepteurs et de traitement du dispositif sont adaptés pour détecter ce signal radiofréquence lors de l'acquisition du signal RMN de l'échantillon et utiliser le signal radiofréquence ainsi détecté. Ainsi dans le cadre de la présente invention, le signal de référence ne correspond pas à un signal RMN généré par un échantillon ou un fantôme, suite à une excitation, mais correspond au signal radiofréquence lui-même généré par les moyens électroniques. Comme on l'expliquera par la suite, ce signal de référence peut être utilisé dans le cadre de la présente invention pour réaliser une analyse quantitative par spectroscopie, ou dans le cadre d'une imagerie. Ce signal de référence peut également être utilisé pour supprimer sélectivement au moins un pic du signal RMN généré par un échantillon. D'autres caractéristiques, buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, et en regard des dessins annexés donnés à titre d'exemple non limitatif et sur lesquels - la figure 1 représente une vue schématique générale d'un dispositif d'analyse RNM conforme à la présente invention, - la figure 2 illustre schématiquement la génération d'un signal radiofréquence ayant les caractéristiques d'un signal RNM par multiplication analogique, - la figure 3 représente un spectre phosphore du muscle thénar humain illustrant un exemple d'application in vivo de la présente invention, - la figure 4 représente le même spectre à différents instants successifs afin d'illustrer une cinétique d'effort-récupération sur le muscle thénar, - la figure 5 représente une vue générale, sous forme de blocs fonctionnels, d'un module électronique générateur de signal radiofréquence ayant les caractéristiques d'un signal RMN, - la figure 6 représente le schéma d'un exemple de réalisation d'un tel module, et - la figure 7 représente des chronogrammes des signaux en différents points des circuits des figures 5 et 6. On a schématisé sur la figure 1, un dispositif d'analyse RMN conforme à la présente invention. On retrouve sur cette figure 1, la structure générale connue d'un dispositif d'analyse RMN comprenant une cage de Faraday 10, des moyens 20 générateurs d'un champ magnétique de polarisation, par exemple formé d'un aimant permanent, des moyens 30, formés généralement d'un ensemble de bobinage émetteur/récepteur, aptes à générer un champ radiofréquence dont le champ magnétique est apte à exciter un échantillon et à détecter le signal RMN généré en réponse par cet échantillon, ainsi que des moyens électroniques 40 adaptés pour générer le signal radiofréquence appliqué au bobinage 30, et détecter le signal RMN reçu par ces derniers et traiter ce signal obtenu. Comme on l'a indiqué précédemment, selon une caractéristique principale de la présente invention, le dispositif d'analyse comprend en outre des moyens électroniques 100 aptes à générer un signal radiofréquence contrôlé ayant les caractéristiques d'un signal RMN et les moyens récepteurs 30 et de traitement 40 du dispositif sont adaptés pour détecter ce signal radiofréquence lors de l'acquisition du signal RMN de l'échantillon et utiliser le signal radiofréquence ainsi détecté. Par "signal radiofréquence ayant les caractéristiques d'un signal RMN", on entend un signal radiofréquence dont les paramètres fréquence, puissance et évolution sont comparables à ceux d'un signal RMN généré par un échantillon. Plus précisément, dans le cadre de la présente invention, le signal radiofréquence contrôlé est un signal sinusoïdal dont l'amplitude crête à crête évolu exponentiellement. Il peut s'agir d'un signal monofréquence ou multifréquence continu ou non. En outre, l'évolution crête à crête de ce signal radiofréquence peut comprendre une période de croissance et/ou une période de décroissance exponentielle. De préférence, comme cela est schématisé sur la figure 2, le signal radiofréquence ayant les caractéristiques d'un signal RMN est généré par multiplication analogique des deux signaux : d'une part, un signal basse fréquence 102 évoluant exponentiellement, et d'autre part un signal sinusoïdal haute fréquence 104 (mono ou multifréquence). Le signal sinusoïdal haute fréquence 104 est de préférence à la fréquence de résonance du noyau considéré, et d'amplitude et de phase contrôlées. Le signal basse fréquence 102 décroissant exponentiellement peut être fabriqué par exemple à partir de la charge et de la décharge d'un condensateur à travers un réseau résistif. Cependant, l'invention n'est pas limitée à cette disposition particulière. En pratique, le signal 102 évoluant exponentiellement peut être obtenu grâce à tous moyens équivalents, par exemple des moyens numériques à base de mémoires et de convertisseurs. La tension de décharge aux bornes d'un condensateur est un signal de la forme Vc(t) = V0.e-t/T où Vc(t) = tension aux bornes du condensateur V0 = charge initiale T = R.C. = constante de temps du circuit Ce signal 102 variant exponentiellement, multiplié par un signal haute fréquence 104, permet d'obtenir un signal sinusoïdal 106, décroissant exponentiellement, que l'on peut alors comparer à un véritable signal R.M.N., d'équation Myy(t) = MXy(O).et/T2.ebt où MXy(t) = valeur de l'aimantation transversale Mxy(O) = valeur de l'aimantation transversale initiale T2 = constante caractéristique du milieu w = pulsation radiofréquence Les moyens 100 conformes à la présente invention permettent ainsi de fabriquer un signal qui réunit toutes les caractéristiques d'un véritable signal RMN. Cependant, toutes les caractéristiques du signal 106 sont simplement ajustables : position en fréquence de la raie créée, amplitude, phase, constante de temps de la décroissance, ... Les inventeurs ont vérifié en utilisant la configuration montrée sur la figure 1, la facilité de modification des paramètres de la raie ainsi créée. Plusieurs acquisitions ont été réalisées en faisant varier les paramètres suivants - fréquence de la raie de référence (les inventeurs ont montré que le recouvrement d'une des raies du spectre naturel d'un échantillon peut être évité), - amplitude de la raie de référence (ce qui permet d'adapter l'amplitude de la raie de référence à l'amplitude du signal provenant de l'échantillon, pour une utilisation avec toute application), et - phase de la raie de référence (la raie de référence peut ainsi être phasée en même temps que le spectre naturel). En pratique, le signal radiofréquence contrôlé 106 peut être généré grâce à une antenne émettrice 110 située dans l'environnement du dispositif d'analyse par RMN, soit à l'intérieur de la cage de Faraday 10. L'antenne émettrice 110 est reliée au module électronique 100 par une liaison 112. De même, les moyens 30 générateurs du signal radiofréquence d'excitation sont reliés aux moyens électroniques 40 par une liaison 32. Les liaisons 32 et 112 précitées traversent de préférence la cage de Faraday 10 au niveau d'une boîte à filtres 114. Les inventeurs ont réalisé différents essais grâce au dispositif d'analyse RMN conforme à la présente invention, dont des études in vivo. On a représenté sur la figure 3, un spectre phosphore du muscle thénar de l'homme avec superposition d'un pic de référence électronique correspondant au signal radiofréquence contrôlé 106 précité. Plus précisément, sur la figure 3, on a représenté les pics suivants 1. Phosphate inorganique (Pi) ; 2. Phosphocréatine (Pcr) ; 3. y ATP, 4. a-ATP ; 5. Référence électronique correspondant au signal radiofréquence contrôlé (identifié par une flèche); 6. B-ATP. Comme indiqué précédemment, les rapports entrent les surfaces des différentes raies naturelles 1, 2, 3, 4 et 6 du spectre issu de l'échantillon et la raie 5 de référence permettent de déterminer les concentrations relatives de différentes substances réagissant de l'échantillon. Par ailleurs, on a illustré sur la figure 4, les spectres successifs obtenus sur un muscle thénar pour représenter une cinétique d'effortrécupération. Plus précisément, sur la figure 4, on a illustré successivement a) le spectre au repos, b) le spectre recueilli une minute après effort, c) le spectre recueilli deux minutes après effort, d) le spectre recueilli trois minutes après effort, et e) le spectre recueilli quatre minutes après effort. Les courbes de la figure 4 illustrent la stabilité de la référence électronique correspondant au pic 5 visé par une flêche. Dans le cadre d'une application particulière de la présente invention, le module 100 conforme à la présente invention se présente sous la forme d'un boîtier muni de sa propre alimentation et qui utilise comme signal haute fréquence 104, un signal délivré par la deuxième chaîne radiofréquence 42 du spectromètre RMN. Une telle deuxième chaîne radiofréquence de spectromètre RMN est disponible de nos jours sur de nombreuses spectromètres RMN. Cette deuxième chaîne radiofréquence génère un signal radiofréquence contrôlé utilisé par exemple pour brouiller ou annuler une raie du spectre naturel de l'échantillon par saturation. Cette seconde chaîne 42 est parfois dénommée découpleur. En outre, les moyens 100 générant le signal radiofréquence contrôlé 106 exploite de préférence un signal de synchronisation présent sur la sortie 41 des moyens électroniques 40, signal présent sur tout spectromètre pour déclencher l'ouverture du récepteur. Les moyens aptes à générer un tel signal de synchronisation ainsi que les moyens composant une seconde chaîne radiofréquence 42 ou découpleur sont bien connus de l'homme de l'art, et ne seront donc pas décrits dans le détail par la suite. L'homme de l'art pourra par exemple se référer sur ce point au document Technology of Nuclear Magnetic Resonance, P.D.Esser, R.E. Johnston (Eds), The Society of Nuclear Medicine, New York, 1984,3-14. Le signal radiofréquence contrôlé 106 généré par les moyens électroniques 100, tombe dans la plage du spectre naturel RMN généré par un échantillon, soit de préférence entre 1 MHz et 1 GHz. La puissance de ce signal radiofréquence contrôlé 106 doit être faible pour ne pas interférer avec le champ d'excitation généré par les moyens 30. L'antenne émettrice 110 est située à une courte distance des moyens de réception 30, typiquement à une distance de l'ordre de grandeur de la longueur d'onde du signal radiofréquence contrôlé 106. Cependant, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation particulier décrit précédemment au regard de la figure 1, exploitant le signal délivré par la deuxième chaîne radiofréquence du spectromètre RMN et le signal de synchronisation déclenchant l'ouverture du récepteur. En effet, d'une façon plus générale, la présente invention peut s'appliquer à des moyens électroniques 100 plus autonomes générant euxmêmes le signal haute fréquence 104. Une telle variante peut être utilisée notamment sur les systèmes imageurs corps entier des hopitaux. On a illustré sur la figure 5, l'organigramme d'un exemple de réalisation des moyens électroniques 100, sur la figure 6 un schéma électronique complet non limitatif de tels moyens et sur les figures 7A à 7F, des chronogrammes illustrant le processus d'élaboration du signal radiofréquence contrôlé grâce à ces circuits. Plus précisément, les chronogrammes illustrés sur les figures 7A à 7F correspondent respectivement aux signaux observés aux points identifiés par les indices A, B, C, D, E et F respectivement, sur les figures 5 et 6. La figure 7G représente la fenêtre d'acquisition par le récepteur. Selon l'illustration non limitative représentée sur les figures 5 et 6, la multiplication analogique est réalisée par modulation d'amplitude du signal sinusoïdal 104 grâce à une tétrode 160, par exemple de type BF991. La branche générant le signal basse fréquence d'évolution e,xponentielle, initié par le signal de synchronisation issu de la sortie 41, comprend quant à elle successivement un pont diviseur résistif 120 assurant une adaptation d'amplitude, un circuit RC130 générant une évolution exponentielle, un amplificateur opérationnel 140 monté en suiveur assurant une adaptation d'impédance et un étage sommateur inverseur à gain unitaire 150 assurant l'ajout d'une composante continue. On comprend à l'examen des figures 5 à 7, que le déclenchement de la charge et de la décharge du condensateur C est assuré par le signal de déclenchement du spectromètre issu de la sortie 41. On rappelle cependant, que la présente invention n'est pas limitée aux dispositions représentées sur les figures 5 à 7. Le signal de référence radiofréquence 106 produit par les moyens 100 permet d'obtenir une raie 5 stable sans nécessité l'acquisition autre que celle de l'échantillon. La raie ainsi obtenue peut être placée à n'importe quel endroit du spectre naturel pour éviter les recouvrements d'une de ces raies. Les paramètres (position, aire) de la raie de référence 5 sont facilement ajustables. Après calibration sur un étalon contenant une substance en concentration connue, la raie de référence reste stable dans le temps. Des rapports donnant les concentrations correspondant à chacune des raies peuvent alors être calculés en utilisant cette raie de référence parfaitement stable. Une telle référence électronique utilisable pour tout type de manipulation, présente en particulier les avantages suivants - obtention du spectre de l'échantillon avec la raie de référence en une seule acquisition, donc technique rapide, - pas de place occupée dans l'aimant 20, contrairement à la méthode de calibration par fantôme symétrique, par conséquent tout le diamètre de l'aimant reste disponible, - pas d'ajout d'une substance de référence à l'échantillon, ce qui évite tout risque d'interaction chimique, et - raie simulée indépendante des calibrations de l'antenne, contrairement aux méthodes basées sur l'utilisation d'un fantôme où la plus grosse difficulté est de réaliser les différentes acquisitions avec les mêmes réglages. Les inventeurs ont opéré des essais comparatifs avec les processus d'analyse conformes à l'état de la technique. Les deux méthodes basées sur l'utilisation d'un fantôme pour la calibration étant reconnues dans la littérature comme étant les plus performantes et de fiabilité égale, les inventeurs ont établi ces essais comparatifs, en comparant les résultats obtenus à l'aide d'un dispositif conforme à la présente invention avec ceux résultant d'une calibration par simulation avec un fantôme. Pour cela, trois étalons ont été réalisés - un étalon A contenant un composé phosphorylé en concentration connue jouant le rôle de raie de référence > et - deux étalons B1 et B2 contenant chacun un composé phosphorylé en concentration connue jouant le rôle d'échantillons à analyser. Une acquisition sur l'étalon A a été réalisée pour calibrer la référence électronique. L'opération de validation a ensuite été opérée sur la base des étapes suivantes 1) Acquisition sur l'étalon B 1 avec la raie de référence électronique et exploitation des résultats, 2) Acquisition sur l'étalon A avec les mêmes réglages que l'étape 1 et exploitation des résultats, 3) Acquisition sur l'étalon B2 avec la raie de référence électronique et exploitation des résultats, et 4) Acquisition sur l'étalon A avec les mêmes réglages que pour l'étape 3 et exploitation des résultats. Pour une concentration théorique de 4OmML pour l'étalon B1 est de 20mMl pour l'étalon B2 les résultats obtenus sont les suivants - estimation grâce à la référence électronique sur l'étalon B : 40,542, soit un écart de 1,34%, - estimation grâce à un fantôme symétrique sur l'étalon B1: 42,320, soit un écart de 5,48%, - estimation grâce à la référence électronique sur l'étalon B2 : 19,154, soit un écart de 4,23%, - estimation grâce à un fantôme symétrique sur l'étalon B2 : 21,11, soit un écart de 5,26%; Les résultats ci-dessus montrent une bonne efficacité des deux méthodes (erreur maximale de 5,48%), avec toutefois un net avantage pour la référence électronique conforme à la présente invention. Les erreurs obtenues avec la méthode de calibration par simulation par un fantôme sont conformes avec celles énoncées dans la littérature [1,2]. Le procédé utilisant la référence électronique conforme à la présente invention est également de mise en oeuvre beaucoup plus simple puisque la calibration sur un étalon peut être effectuée au début de la série de manipulations et permet une bonne approximation de la concentration des composés en une seule acquistion. La présente invention permet de plus de s'affranchir des problèmes de calibration et d'ajustement de charge qui sont à la source des erreurs de quantification des méthodes utilisant un étalon. Les applications précédemment décrites de la présente invention visent à déterminer la concentration relative de substances de l'échantillon. La présente invention n'est pas cependant limitée à ces applications. La présente invention peut en effet être utilisée pour supprimer une ou plusieurs raies du spectre naturel de l'échantillon, par exemple supprimer le pic de l'eau en RMN. Les spécialistes savent que par exemple en spectrométrie proton le pic de l'eau, d'amplitude importante masque parfois des pics utiles d'amplitude plus petite (de l'ordre de 10 000 fois plus petite). Cela s'applique également aux pics correspondant à d'autres substances telles que par exemple des graisses ou encore des solvants, par exemple le chloroforme. Jusqu'ici l'homme de l'art cherchait à supprimer ces pics gênants de forte amplitude par saturation. La présente invention permet de supprimer de tels pics de façon plus fine et plus fiable. Pour cela, dans le cadre de la présente invention, il suffit de détecter le ou les pics que l'on cherche à supprimer puis de générer un ou des signaux radiofréquence contrôlés de phases respectivement opposées aux pics à supprimer. La présente invention peut trouver une large application. La présente invention s'applique en effet à tout type de spectromètre, en particulier tant les aimants horizontaux que les aimants verticaux. De plus, le signal de référence radiofréquence peut être utilisé efficacement et simplement dans une procédure de contrôle qualité de l'appareillage. I1 est totalement indépendant de la chaîne radiofréquence à l'émission et permet donc de tester très rapidement les performances de la chaîne de réception et d'amplification du signal RMN. Intégré à une procédure d'acquisition standard, ce contrôle peut être réalisé automatiquement par l'appareillage, en permanence. La présente invention autorise un accès aux concentrations in vivo dans de nombreuses applications, telles que par exemple, et de façon non limitative - le dosage de composés visibles en RMN, - le diagnostic médical, et - le suivi pharmacologique de l'efficacité d'un médicament ou d'un traitement. La présente invention peut également trouver application dans le domaine de l'imagerie par résonance magnétique nucléaire, notamment par génération d'une bande de fréquence continue permettant de créer dans l'image une zone de référence d'intensité calibrée pour permettre par exemple le développement de produits de contraste et/ou la mesure du bruit présent dans l'image pour permettre l'exploitation quantitative des images. Bien entendu la présente invention n'est pas limitée aux exemples particuliers qui viennent d'être décrits mais s'étend à toute variante conforme à son esprit. En particulier, la présente invention s'applique également au module électronique apte à générer un signal radiofréquence contrôlé ayant les caractéristiques d'un signal RMN comme décrit précédemment dans la mesure où un tel module électronique est susceptible d'être commercialisé séparément pour équiper les dispositifs d'analyse par résonance magnétique nucléaire disponibles de nos jours. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'analyse par résonance magnétique nucléaire, caractérisé par le fait qu'il comprend des moyens électroniques (100) aptes à générer un signal radiofréquence contrôlé ayant les caractéristiques d'un signal RNIN et que les moyens récepteurs (30) et de traitement (40) du dispositif sont adaptés pour détecter ce signal radiofréquence lors de l'acquisition du signal RMN de l'échantillon et utiliser le signal radiofréquence ainsi détecté. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé (106) est un signal sinusoïdal dont l'amplitude crête à crête évolue exponentiellement. 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé comprend une période de décroissance exponentielle. 4. Dispositif selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé (106) comprend une période de croissance exponentielle. 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé (106) est décalé en fréquence par rapport au spectre RAIN naturel d'un échantillon pour une utilisation en spectrométrie et/ou imagerie. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé comprend au moins une composante dont la fréquence correspond à un pic du spectre RMN naturel d'un échantillon et de phase opposée à ce pic du spectre RMN naturel, pour supprimer le pic correspondant. 7. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé comprend plusieurs composantes décalées en fréquence pour permettre la suppression de plusieurs pics correspondant dans le spectre RMN naturel. 8. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé (106) est généré par multiplication analogique de deux signaux : d'une part un signal basse fréquence (102) évoluant exponentiellement, et d'autre part un signal sinusoïdal haute fréquence (104). 9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le signal basse fréquence (102) est obtenu par charge et décharge d'un condensateur à travers un réseau résistif. 10. Dispositif selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé par le fait que le signal basse fréquence (102) est piloté par un signal de synchronisation correspondant au signal de déclenchement de l'acquisition du dispositif. 11. Dispositif selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait que le signal sinusoïdal haute fréquence (104) correspond au signal généré par une seconde chaîne radiofréquence (42) du dispositif RMN. 12. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait que le signal radiofréquence contrôlé est généré grâce à une antenne émettrice (110) située dans l'environnement du dispositif d'analyse par (RMN). 13. Dispositif selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'antenne émettrice (110) est située à l'intérieur d'une cage de Faraday (10). 14. Module électronique apte à générer un signal radiofréquence contrôlé ayant les caractéristiques d'un signal (RMN) pour la mise en oeuvre d'un dispositif conforme à l'une des revendications 1à13.