Brevet FR2745811A1 — publié le 19970912

La présente invention concerne de nouveaux glutarimides 3,3-disubstitués par un groupe aryle et par un groupe carboxy (C1-C2)alkyle, un procédé pour leur préparation par de nouveaux intermédiaires et l'utilisation desdits glutarimides pour la préparation des pipéridines correspondantes, 3,3disubstituées par le même groupe aryle et par un groupe hydroxy (C2-C3)alkyle. Le document EP 512 901 décrit des antagonistes des neurokinines qui sont préparés à partir de pipéridines 3,3-disubstituées par un groupe aryle et par un groupe hydroxyalkyle. Ces pipéridines 3,3-disubstituées sont préparées à partir de nitriles par réduction en amines et cyclisation. Les publications de X. Edmonds-Alt et al., European Joum. Pharmacol., 1993, 250, 403413 et Life Sciences 1995, 56 (1), 27-32 décrivent, respectivement, un NK1 -antagoniste, le chlorure de (S)1 -(2-[3-(3,e dichlorophényl)-1 -(3-isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane, ou SR 140333 et un NK3-antagoniste, le (S)-N[1-[3-(1 -benzoyl-3-(3, 4-dichlorophényl)pi péridi n-3-yl)propyl] -4- phénylpipéridin-4yU-N-méthylaoe'tamide ou SR 142801. La préparation de ces deux produits est décrite, respectivement dans EP 591 040 et EP 673 928. Ces documents décrivent, en tant qu'intermédiaires, des pipéridines 3,3-disubstituées qui peuvent être représentées par la formule (A) suivante: dans laquelle X est méthylène ou éthylène et Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un des substituants choisis parmi un atome d'halogène, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; un groupe pyridyle ; un groupe thiényle. Selon EP 512 901, EP 591 040 et EP 673 928, la préparation des produits finals sous forme optiquement pure comporte la séparation des isomères optiques des composés de formule (A) ci-dessus. Dans EP 673 928, la préparation d'une pipéridine 3,3-disubstituée de formule (A), dans laquelle X est éthylène et Ar est 3,4-dichlorophényle est réalisée à partir du 3,4-dichlorophénylacétonitrile (i), par action de l'acrylate de méthyle, cyclisation du 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioate de méthyle (ii) en 3-(3,4-dichlorophényl)-3- (2-méthoxycbbbonyl)éLhyl-2- oxopipéridine (iii), saponification de ce produit pour obtenir l'acide libre correspondant (iv) et réduction de ce dernier, selon le SCHEMA A ci-après. SCHEMAA (A: X = CH2CH2 ; Ar = 3,4-dichlorophényle) II a été maintenant trouvé qu'en saponifiant le composé (ii) ci-dessus, on obtient l'acide dicarboxylique correspondant qui cyclise très facilement avec un rendement très élevé pour donner un glutarimide 3,3-disubstitué. II a été également trouvé que ce nouveau glutarimide peut être aisément dédoublé et transformé en composé de formule (A) optiquement pur par simple réduction. II a également été trouvé que, dans le procédé de préparation de certains desdits glutarimides, il est possible de séparer les isomères optiques en amont, lorsque les intermédiaires présentent un carbone asymétrique. De façon plus générale, il a été trouvé toute une série de glutarimides 3-carboxylalkyl-3-aryl-disubstitués qui constituent des intermédiaires utiles pour la préparation des pipéridines 3,3-disubstituées de formule (A) ci-dessus. Par rapport aux pipéridines diones décrites dans la demande WO94/21609, ces glutarimides 3,3-disubstituées présentent l'intérêt de pouvoir être dédoublés et utilisés sous forme optiquement active. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention conceme de nouveaux glutarimides de formule (I): dans laquelle Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un des substituants choisis parmi un atome d'halogène, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un groupe pyridyle ; un groupe thiényle; et X est méthylène ou éthylène, leurs sels et leurs énantiomères. Les glutarimides préférés selon la présente invention sont ceux de formule (I) ciaessus, dans laquelle X est méthylène ou éthylène et Ar est 3,4dichlorophényle ou 3,4-difluorophényle, leurs sels et leurs énantiomères. Les sels des glutarimides de formule (I) peuvent être ceux avec des bases inorganiques ou organiques, par exemple les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de barium, de zinc, d'argent, de triméthylamine, de triéthylamine, de tris-hydroxyméthylméthanamine (trométhanol), d'éthanolamine, de diéthanolamine, de 1-méthylpipéridine, de 4méthylmorpholine ou d'une base optiquement active. Particulièrement préférés sont les sels des glutarimides de formule (I), dans laquelle X est méthylène ou éthylène et Ar est 3,4-difluorophényle ou 3,4dichlorophényle, avec des amines optiquement actives. Les glutarimides de formule (I) et leurs sels sont préparés par un procédé qui constitue un autre aspect de la présente invention, ledit procédé étant, selon une première altemative, caractérisé en ce que: on cyclise un composé de formule (III): dans laquelle Ar et X sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) et Y est un groupe cyano ou carboxy; et on isole le composé ainsi obtenu de formule (I) sous forme d'un de ses sels ou sous sa forme acide que l'on transforme éventuellement en un de ses sels. Lorsqu'on souhaite préparer un glutarimide de formule (I) dans laquelle X est méthylène, le composé de départ de formule (III) possède un atome de carbone chiral. II est donc possible d'utiliser un composé optiquement actif en tant que produit de départ. Dans ce cas, ledit produit de départ peut avoir la formule (III), dans laquelle X est méthylène et Y est cyano et peut être optiquement actif. Un tel composé de départ est particulièrement avantageux pour la préparation des glutarimides de formule (I), dans laquelle X est méthylène, et de leurs sels. Les composés intermédiaires de formule (III), dans laquelle X est méthylène, Y est cyano et Ar est 3,4-difluorophényle ou 3,4-dichlorophényle sont préférés. Dans un aspect avantageux du procédé selon l'invention, le composé de formule (III) est obtenu par saponification du ou des groupe(s) ester(s) d'un arylacétonitrile a, a-disubstitué de formule (ll): dans laquelle Ar et X sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), YO est un groupe cyano ou COOAlk et Z est l'hydrogène ou Alk, Alk étant un groupe (C1-)alkyle. L'invention conceme donc selon une seconde alternative, un procédé de préparation des glutarimides de formule (I), caractérisé en ce que: (a) on saponifie le ou les groupe(s) ester(s) d'un arylacétonitrile a,a-disubstitué de formule (Il) dans laquelle Ar et X sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), YO est un groupe cyano ou COOAlk, Z est l'hydrogène ou Alk, Alk étant un groupe (C1-C3)alkyle, et au moins un des groupes COOZ et YO étant COOAlk, (b) on cyclise le composé de formule (III): dans laquelle Ar et X sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe cyano ou carboxy; et on isole le composé ainsi obtenu de formule (I) sous forme d'un de ses sels ou sous sa forme acide que l'on transforme éventuellement en un de ses sels. Lorsqu'on souhaite préparer selon cette deuxième altemative un glutarimide de formule (I) dans laquelle X est éthylène, le composé de départ le plus accessible, et donc particulièrement avantageux, possède la formule (II) dans laquelle X est éthylène, YO est COOAlk et Z est Alk. Dans ce cas, le composé de départ ne possède pas d'atome de carbone chiral. Les composés de départ de formule (II), dans laquelle X est éthylène, YO est COOAlk et Z est Alk sont particulièrement avantageux, ceux de formule (II) dans laquelle X est éthylène, YO est COOCH3, Z est CH3 et Ar est 3,4difiuomphényle ou 3,4-dichlorophényle sont préférés. Le procédé selon la présente invention (1ère et 2ème alternatives) est illustré dans le SCHEMA 1 ci-après. SCHEMA 1 L'étape (a) du procédé de la présente invention (2ème altemative) consiste en une saponification du groupe ester présent dans le composé de formule (II), notamment, selon le SCHEMA 1, la saponification d'un composé choisi parmi ceux représentés par les formules (lIa), (lob) et (llc). La saponification est conduite de préférence en utilisant un hydroxyde ou un carbonate alcalin. La réaction a lieu en milieu hydroalcoolique ou dans un mélange tétrahydrofurane/eau. Le composé de formule (III) est isolé par acidification avec un acide minéral ou organique comme l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, I'acide méthanesulfonique ou, de préférence, l'acide chlorhydrique jusqu'à une valeur de pH acide, qui peut varier entre 0 et 3, pH auquel le produit précipite. Dans l'étape (b) qui caractérise la 1 ère altemative du procédé de la présente invention, la cyclisation du composé (III) est effectuée par hydratation en présence d'un acide choisi parmi l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique ou préférentiellement avec de l'acide sulfurique concentré. On peut également utiliser un solvant non protique tel que par exemple le toluène dans ce cas en présence d'acide sulfonique tel que par exemple l'acide paratoluènesulfonique monohydraté ou méthanesulfonique en présence d'eau. La réaction est conduite dans un solvant protique tel que par exemple dans l'acide acétique chauffé à reflux. Après 1 à 2 heures de chauffage, la réaction est complète et le glutarimide de formule (I) ainsi obtenu est isolé selon les méthodes conventionnelles. En général, il suffit de laisser refroidir le mélange réactionnel pour séparer le glutarimide après précipitation ou de verser ledit mélange réactionnel dans l'eau pour faire précipiter le produit final. Le glutarimide de formule (I) ainsi obtenu peut être isolé soit sous forme d'acide libre directement du mélange réactionnel, ou bien il peut être isolé sous forme d'un de ses sels par traitement du mélange réactionnel avec la base choisie. On peut également transformer l'acide libre en un de ses sels, notamment avec une base organique optique ment active, de façon à isoler un sel diastéréoisomérique du composé de formule (I) qui, par neutralisation, donne un des deux énantiomères. Le procédé de la présente invention, selon l'une ou l'autre de ses alternatives, permet également de séparer les isomères optiques de certains intermédiaires (II) et (III), notamment des composés ayant les formules (llb), (Illa) et (Illb), de façon à effectuer cette séparation bien en amont du produit final que l'on entend obtenir. Les réactions qui conduisent au composé (I) ne provoquent par ailleurs pas de racémisation. Cette possibilité confère au procédé de la présente invention un grand avantage par rapport aux procédés connus pour la préparation de la pipéridine 3,3-disubstituée de formule (A). Les composés de départ de formule (II) sont soit connus, soit peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir d'un arylacétonitrile de formule ArCH2CN. Pour préparer les composés de formule (II) dans laquelle X est méthylène, la méthode générale prévoit la réaction d'un arylacétonitrile de formule ArCH2CN, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, avec un acide haloacétique ou un de ses esters de formule (IV): HaCH2COoe (IV) dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus et Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou encore par estérification d'un cyanoacide de formule (V): ((V)avecZ = H) dans laquelle Z représente l'hydrogène, dans les conditions décrites, pour Ar égal à 3,4-dichlorophényle, dans EP 612 716. Le produit ainsi obtenu, de formule (V): dans laquelle Z et Ar sont tels que définis ci-dessus, est traité avec un dérivé acrylique de formule (Vl): CH2 = CH-Y (\/I) dans laquelle YO est tel que défini ci-dessus, dans les conditions bien connues de la condensation acrylique, pour obtenir ainsi le produit souhaité. Une telle préparation avec des variantes éventuelles est illustré dans le SCHEMA 2 ci-après. SCHEMA 2 Pour préparer les composés de formule (II) dans laquelle X est éthylène, on peut suivre la méthode illustrée dans le SCHEMA 2 en utilisant un ss- halopropionate d'alkyle au lieu de l'haloacétate correspondant. II est cependant préférable d'appliquer la méthode de la condensation acrylique directement sur l'arylacétonitrile de formule ArCH2CN, en utilisant un acrylate en (C1-C3)alkyle dans les conditions décrites, pour Ar égal à 3,4dichlomphényle, dans EP 673 928, selon le SCHEMA 3 ci-après. Le composé (lob) ci-dessus peut également être obtenu sous forme de diacide par saponification de l'ester correspondant. Toutefois la préparation de l'ester (llb) ne conduit pas à un intermédiaire primordial car la cyclisation en glutarimide s'effectue soit à partir d'une fonction nitrile par réaction sur un acide soit entre deux fonctions nitrile. Le composé (lob) devrait donc dans tous les cas être saponifié. Le composé (lid), dans les conditions opératoires utilisées selon la présente invention conduit préférentiellement à la cyclisation entre les deux fonctions nitriles donc à la formation des glutarimides préférentiellement à celle de la succinimide qui serait le résultat de la cyclisation entre les fonctions acide et nitrile. SCHEMA 3 Par conséquent, selon la 2è alternative du procédé de la présente invention, les produits de départ préférentiels sont ceux de formule (lit) lorsque X est méthylène et ceux de formule (lla) lorsque X est éthylène. Les composés de formule (III), qui cyclisent avec des rendements excellents pour donner les glutarimides de la présente invention, sont des intermédiaires clé dans le procédé. En tant que produits nouveaux, ces produits et leurs sels constituent un autre aspect de la présente invention. Parmi ces composés, ceux de formule (III), dans laquelle Ar est 3, difluorophényle ou 3,4-dichlorophényle, ainsi que leurs sels, sont particulièrement avantageux. Les sels de ces produits avec des amines optiquement actives sont préférés. L'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-3,5dicyanopentanoïque et ses sels avec des amines optiquement actives, notamment avec la l-cinchonidine, sont également très avantageux. L'acide (-)-3-(3,4-dichlorophényl) -3,5-dicyanopentanoïque est l'intermédiaire clé pour la préparation du (-) -3-cartoxyméthyl-3- (3,4-dichlorophényl)-2,6 dioxFpipéridine et constitue donc un intermédiaire particulièrement avantageux. Un autre intermédiaire particulièrement avantageux, utile pour la préparation du 3-carboxyéthyl-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioXopipéridine, est l'acide 4-cyano-4- (3,4-dichlorophényl) -3,5-dicyanopentano'ique, tel quel ou sous forme d'un de ses sels. Les glutarimides de la présente invention ainsi que leurs sels, notamment ceux avec des amines optiquement actives, sont utiles pour la préparation des pipéridines 3,3-disubstituées de formule (A). Lorsque lesdits glutarimides sont sous forme optiquement active, ils sont utiles pour la préparation des pipéridines 3,3-disubstituées de formule (A) conespondantes, optiquement actives, car la transformation n'est pas racémisante. La présente invention a donc pour objet, selon un autre de ses aspects, l'utilisation des glutarimides de formule (I) pour la préparation de pipéridines 3,3-disubstituées de formule (A) et de ses sels. Ladite préparation a lieu par réduction des glutarimides, pendant laquelle les deux groupes carbonyle du glutarimide et le groupe carbonyle de l'acide carboxylique se transforment en même temps en les groupes méthylène correspondants. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de pipéridines 3,3-disubstituées de formule (A) et de leurs sels avec des acides inorganiques ou organiques, caractérisé en ce qu'on soumet à réduction un glutarimide correspondant de formule (I) et on isole ladite pipéridine sous forme de base ou d'un de ses sels ou on transforme la base libre en un de ses sels. Les agents de réductions utilisés sont des complexes du borane tels que par exemple le borane-tétrahydrofurane ou le borane-diméthylsulfure ou encore un hydrure mixte alcalin tel que l'hydrure de lithium aluminium ou l'hydrure de sodium bis (2-méthoxyéthoxy)aluminium en solution dans le toluène (Red-A1B. Ces réductions se font sans racémisation, I'agent de réduction préféré est un complexe du borane. La réduction avec le borane est conduite dans un solvant de préférence aprotique tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant. En général, après 1 à 6 heures de chauffage, la réduction est complète et la pipéridine 3,3-disubstituée est isolée, selon les méthodes conventionnelles, en détruisant d'abord l'excès de borane avec du méthanol. La base libre peut être isolée par évaporation du solvant, reprise du résidu par de l'eau, acidification avec de l'acide chlorhydrique, traitement avec une base, de préférence l'hydroxyde de sodium, et extraction avec un solvant. La base libre de formule (A) peut être transformée en un de ses sels selon les techniques bien connues. Le borane utilisé pour la réduction peut être généré in situselon des méthodes classiques. Le glutarimide de formule (I) utilisé pour la préparation de la pipéridine 3,3disubstituée correspondante de formule (A) peut être sous forme racémique ou sous forme optiquement active. Lorsque le glutarimide a la formule (I) dans laquelle X est éthylène et qu'il est préparé, selon la voie préférentielle, par cyclisation du diacide (Illa), celui-ci ne présente pas de carbone chiral et, par conséquent, ledit glutarimide est forcément racémique. Dans ce cas, la séparation des isomères optiques peut être effectuée soit sur le glutarimide, soit sur la pipéridine 3,3-disubstituée. De toute façon, la réduction avec le borane est pratiquement quantitative et l'opérateur peut choisir une des deux altematives avec le même résultat en termes de rendements. En outre, la saponification du diester (lla) (X= = éthylène) et la cyclisation du diacide (Illa) (X = éthylène) se déroulent avec des rendements excellents, ce qui rend le procédé de la présente invention particulièrement avantageux par rapport à celui décrit dans EP 673928. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil de Tottoli. Les déplacements chimiques des spectres RMN sont exprimés en ppm. PREPARATION I - Composé (ils) 4-Cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioate de méthyle, Composé (lla. 1) A une solution de 187 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de tétrahydrofurane à reflux contenant 4 ml de Triton B on ajoute progressivement 175 g d'acrylate de méthyle et chauffe encore 30 minutes à reflux. Après reaction, le tétrahydrofurane est distillé, le concentrat est redissous dans 1 litre de toluène et la solution est lavée par 400 ml d'acide chlorhydrique dilué puis par 2 x 150 ml d'eau. Le toluène est distillé et le résidu est cristallisé dans 500 ml de cyclohexane. Le produit attendu est filtré, rincé au cyclohexane et séché à 45 C à l'étuve ventilée pour foumir 340 g du diester attendu ; rendement 95% ; F = 84-85iC. (formule (lia), X = CH2CH2, Alk = CH3, Ar = 3,4dichlorophényle). 1H RMN 200 MHz, DMSO : 2,30 (s, 6H); 3,50 (s, 6H) ; 2,08 (m, 2H); 7,4 (Ar, 1H); 7,7 (Ar, 2H). En remplaçant l'acrylate de méthyle par les quantités équimoléculaires d'acrylate d'éthyle et d'acrylate de propyle, on peut obtenir: - le 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioate d'éthyle, Composé (lia 2) et, respectivement, - le 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioate de propyle, Composé (lia 3). PREPARATION II - Composé la) 4-Cyano-4-(3,4-difluorophényl)heptanedioate de méthyle, Composé (lla.4) En opérant comme décrit dans la PREPARATION I, et en remplaçant le 3,4dichlorophénylacétonitrile par le 3 ,4-difiuorophénylacétonitrile on obtient le 4-cyano-4-(3,4-difluorophényl)heptanedioate de méthyle (formule (lIa), X = CH2CH2, Alk = CH3, Ar = 3,4-difluorophényle) De la même façon, en remplaçant l'acrylate de méthyle par les acrylates d'éthyle et d'isopropyle, on peut obtenir, respectivement: - le 4-cyano-4-(3,4-difluorophényl)heptanedioate d'éthyle, Composé (lia 5) - le 4-cyano-4-(3,4-difluorophényl) heptanedioate d'isopropyle, Composé (lla.6) PREPARATION III - Composé (lia) En opérant comme décrit dans la PREPARATION I, en partant du 3 pyridineacétonitrile, du 2-thiénylacétonitrile ou du 3-thiénylacétonitrile, on peut obtenir: le Scyano-s(3-pyridyl)heptanedioate de méthyle, Composé (lia 7) le 4-cyano-4-(2-thiényl)heptanedioate de méthyle, Composé (lia. 8) le 4cyan4-(3-thiényl)heptanedioate de méthyle, Composé (IIa.9). PREPARATION IV - Composé ta) Acide 3-cyano-3-(3,4-dichlorophényl)propionique, Composé (lla. 10) Dans un ballon, on introduit sous azote à 20 C, 109 g de 3,4dichlorophénylacétonitrile solubilisé dans 300 ml de tétrahydrofurane. On coule ensuite à -1 OeC, 240 ml de lithium diisopropylamide 2M. L'addition terminée, on introduit 68 g de chloroacétate de sodium, à la température de 15'C. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures puis on additionne 350 ml de tert-butylméthyléther. On coule ensuite le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau et 150 g de sulfate d'ammonium ainsi que 400 ml d'eau et 175 g de bisulfate d'ammonium. On soutire la phase aqueuse et la phase organique est successivement lavée à l'eau, séchée et concentrée sous vide pour foumir le cyanoacide; Rendement 93 %. PREPARATION V - Composé (lia) 3-Cyano-3-(3,4-dichlorophényl)propionate de méthyle (a) A une solution de 260 g de l'acide 3-cyano-3-(3,4-dichlorophényl) propionique dans 2,7 litres d'acétonitrile, on ajoute 320 g de carbonate de potassium. La suspension est chauffée à reflux en additionnant progressivement 110 ml de diméthylsulfate. On laisse revenir le mélange à température ambiante après 15 minutes. Le mélange réactionnel est concentré puis repris par 2 litres de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis concentrée. Le résidu est repris par 500 ml de méthanol pour foumir l'ester attendu avec un rendement de 80 %. 3-Cyano-3-(3,4-dichlorophényl) hexanedioate de méthyle, Composé (lia 11) (b) A une solution de 20 g du cyanoester préparé précédemment selon la PREPARATION IV dans 100 ml de tétrahydrofurane on ajoute 7 ml de triton B. On additionne en 30 minutes, 20 ml d'acrylate d'éthyle sur le mélange réactionnel à 66 C. Le mélange réactionnel est concentré, repris par 60 ml de dichlorométhane et lavé par 3 fois 60 ml d'eau. Le cyanodiester est isolé par cristallisation dans 80 ml de méthanol. (Formule (lIa), X = CH2, Alk = CH3, Ar = 3,4-dichlorophényle). PREPARATION VI Composé (lia) (a) 3-Cyano-3-(3,4aifluorophényl)propionate de méthyle En opérant comme décrit dans la PREPARATION IV à partir du 3,4difiuomphénylacétonitrile, on obtient le 3-cyano-3-(3,4-difluorophényl) propionate de méthyle. (b) 3-Cyano-3-(3,4-difluorophényl)hexanedioate de méthyle, Composé (lia 11) A partir du 3-cyano-3-(3,4-difluorophényl)propionate de méthyle obtenu dans l'étape (a), par réaction avec l'acrylate de méthyle dans les mômes conditions que celles de la PREPARATION V(b), on peut obtenir le 3-cyano3-(3,Sdifluorophényl)hexanedioate de méthyle. EXEMPLE 1 (a) Acide 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioïque A partir d'un diester Dans un ballon, on introduit 358,2 g du diester obtenu dans la PREPARATION I et 1,5 litre de méthanol puis on ajoute 250 ml d'hydroxyde de sodium à 30 % et 100 ml d'eau. Le mélange devient limpide et est abandonné sous agitation pendant 1 heure et 30 minutes à température ambiante jusqu'à disparition de l'ester. On concentre alors le méthanol sous vide et on obtient un résidu huileux qui est repris dans 1,5 litre d'eau, puis successivement refroidi dans un bain de glace et acidifié avec de l'acide sulfurique jusqu'à ce que des cristaux blancs précipitent à pH A partir d'un nitrile A une solution de 187 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de tétrahydrofurane à ébullition contenant 4 ml de Triton B on ajoute progressivement 175 g d'acrylate de méthyle et chauffe encore 30 minutes à reflux. Après réaction1 le tétrahydrofurane est distillé, le résidu est solubilisé dans 1,5 litre de méthanol et additionné d'hydroxyde de sodium 30%. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante jusqu'à disparition de l'ester, puis le méthanol est distillé. Le résidu est solubilisé dans 1,5 litre d'eau, acidifié à pH 1H RMN 200 MHz, DMSO : 2,0 (m, 2H); 2,29 (s, 6H) ; 7,4 (Ar, 1H); 7,65 (Ar, 2H); 11,5 (COOH, 2H). (b) 3-(2-Carboxyéthyl)-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioXopipéridine racémique 330 g d'Acide 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl) heptanedicarboxylique obtenus précédemment sont chauffés à reflux pendant 30 minutes dans 1 litre d'acide acétique contenant 50 g d'acide sulfurique concentré. Après réaction, le mélange réactionnel est laissé cristalliser et le produit attendu est fi dans 1 litre de méthanol. Le produit qui a cristallisé est filtré et lavé par un mélange eau/méthanol 75/25 puis recristallisé d'un mélange méthanoVeau 50/50. On obtient après séchage 78,7 g de sel de quinine de la (+) 3-(2 carboxyéthyl)-3-(3,Fdichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine, pureté énantiomérique 97 % déterminée par HPLC après dérivatisation par la (S) méthylbenzylami ne. EXEMPLE3 (+)-3-(2-Carboxyéthyl)-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine 70 g de sel de quinine obtenus selon l'EXEMPLE 2 sont solubilisés dans un mélange de 1,3 litre d'acétate d'éthyle et 1,3 litre d'acide chlorhydrique 1N. La phase aqueuse est écartée, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu est cristallisé dans 200 ml d'éther de pétrole et séché à 40 C. F = 201iC. [alD = + 137,1 (c= 1,CH30H) EXEMPLE 4 (a) Acide 4-cyano-4-(3,4-difluorophényl)heptanedioïque Par saponification du diester méthylique obtenu dans la PREPARATION II et selon les conditions décrites dans l'EXEMPLE 1(a), on peut obtenir l'acide 4-cyano-4(3,4-difluorophényl)heptanedioïque (Formule (Illa), X = CH2CH2, Ar = 3,4-difluorophényle). (b) (2-Carboxyéthyl)-3- (3,4difiuorophényl) 6-dioxopi péridi ne La cyclisation du diacide obtenu dans l'étape (a), par déshydratation avec l'acide sulfurique à 80 % dans l'acide acétique dans les conditions de l'EXEMPLE 1(b), foumit le produit attendu (Formule I, X = CH2CH2, Ar = difluorophényle). EXEMPLE5 (a) Acide 3,5-dicyano-3-(3,4-dichlorophényl)pentanoïque Dans un ballon, on introduit une solution dans le dichlorométhane de 122 g du cyanoacide préparé précédemment puis on additionne goutte à goutte 500 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N en maintenant la température à 15-C. L'addition terminée, on laisse décanter puis on sépare la phase organique. La phase organique est versée dans un ballon, puis sous agitation on additionne en 30 minutes 50 ml d'acrylonitrile tout en maintenant la température inférieure à 20 C, puis on ajoute à nouveau 5 ml d'acrylonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant trente minutes puis refroidi à 10 OeC et additionné goutte à goutte de 500 ml d'acide chlorhydrique 2N. On laisse le mélange sous agitation, puis on sépare un précipité par filtration, qui après rinçage à l'eau et séchage foumit 121 g du dinitrile attendu (Formule (Illb) ou (nid), X = CH2, Ar = 3,4-dichlorophényle); F = 170*C. (b) 3-Carboxyméthyl-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioXopipéridine Dans un ballon, on introduit 20 g du dérivé préparé selon (a) dans 80 ml d'acide acétique. On additionne alors goutte à goutte 6,75 ml d'acide sulfurique à 80% puis on chauffe le mélange réactionnel à 80iC puis à reflux pendant 1 heure et 30 minutes. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante puis on additionne 240 ml d'eau glacée dans celui-ci. Après agitation à 10 C pendant 30 minutes, on sépare le précipité par filtration, on le reprend dans 130 ml d'acide acétique que l'on distille ensuite pour obtenir un résidu qui cristallise pour fournir 17 g du produit attendu (Formule (I), X = CH2, Ar = 3,4dichlorophényle) ; F = 203'C. EXEMPLE6 Sel de cinchonidine de l'acide (-)-3,5-dicyano-3-(3,4-dichlorophényl) pentanoique Dans un tricol avec agitation mécanique, on introduit 50 g du produit de l'EXEMPLE 3(a) dans 375 ml de méthanol. On ajoute ensuite 24,8 g de Icinchonidine et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une heure puis on le laisse refroidir et on sépare un précipité par filtration qui après séchage foumit 31,1 g du produit attendu (Formule (III), X = CH2, Y = COOH, Ar = dichlorophényle, isomère (-)) F = 1 99,50C. EXEMPLE7 Acide (-)-3,5-dicyano-3-(3,4-dichlorophényl) pentanoïque Dans un tricol avec agitation mécanique on met en suspension 15 g du sel de cinchonidine préparé précédemment dans 75 ml d'eau puis on additionne goutte à goutte 9,5 ml d'acide chlorhydrique 6N en maintenant la température du mélange réactionnel à 200C dans un bain de glace tout en agitant pendant 30 minutes. On sépare un précipité par filtration qui est ensuite rincé à l'eau et séché sous vide pour foumir 7,96 g du composé attendu (Formule (Illb), X = CH2, Ar = 3,4-dichlorophényl, isomère (-)); [&alpha;]D20 = -2 (c = 1, CH3OH) Enantiomère (+): [&alpha;]D20 = +2 (c = 1, CH3OH) EXEMPLE 8 (+)-3-Carboxyméthyl-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine En procédant selon l'EXEMPLE 5 a ID = +131,5 (c = 1, CH30H) Enantiomère (-): [&alpha;]D20 = -131,5 (c = 1, CH3OH) EXEMPLE 9 (a) Acide 3-cyano-3-(3,4-dichlorophényl) hexanedioïque A une suspension de 11 g du cyanodiacide préparé précédemment selon l'EXEMPLE 7, dans 34 ml de méthanol, on additionne 33 ml d'hydroxyde de sodium 4N. Après 30 minutes à 40'C, le mélange réactionnel est concentré, repris par 42 ml d'eau et acidifié par de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH L'acide attendu précipite de la phase aqueuse. Après filtration et séchage, on isole 9,9 g du composé attendu ; F = 15rC ; Rendement 98 %. (Formule (Illa), X = CH2, Ar = 3,4-dichlorophényle). (b) 3-Carboxyméthyl-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioXopipéridine A partir du diacide obtenu dans l'étape (a), par cyclisation dans les conditions décrites dans l'EXEMPLE 1 (b), on obtient le produit attendu, identique à celui de l'EXEMPLE 5(b). EXEMPLE 10 Utilisation de la 3-carboxyméthyl-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioXo- pipéridine pour la préparation de la 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxy- éthyl)pipéridine. Dans un ballon muni d'une agitation mécanique, on introduit 58,0 g du composé préparé précédemment dans 600 ml de tétrahydrofurane puis on additionne lentement et goutte à goutte 800 ml d'une solution 1,0 M de borane dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé par paliers jusqu'au reflux pendant 5 heures. On laisse revenir ensuite la température à température ambiante puis on additionne lentement 300 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide pour foumir un résidu qui est repris dans l'eau puis successivement on acidifie la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique à 35 %, on chauffe à reflux sous agitation pendant 1 heure puis on ramène à température ambiante. On alcalinise jusqu'à pH = 14 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée puis on extrait avec 400 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis successivement lavées à l'eau, séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide pour foumir un résidu qui après séchage conduit à 46,4 g du produit attendu (Formule A, X = CH2, Ar = 3,4-dichlorophényle); F = 122 C. EXEMPLE 11 Utilisation de la (+)-3-(2-carboxyéthyl)-3-(3,4-dichlorophényl)-2,6- dioxopipéridine pour la préparation de la (+)-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3- hydroxypropyl)pipéridine 33,0 g du produit préparé précédemment selon l'EXEMPLE 3 dans 120 ml de tétrahydrofurane sont additionnés entre 0 et 20-C de 110 ml d'une solution de borane dans le tétrahydrofurane 1 M. Lorsque l'exothermicité s'arrête, le mélange réactionnel est chauffé à 40'C, puis est additionné de 340 ml de borane dans le tétrahydrofurane 1 M et est chauffé pendant 2 heures à reflux. L'excès de borane est détruit par l'addition progressive de 100 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est concentré à sec, additionné de 400 ml d'acide chlorhydrique 6N et chauffé pendant 30 minutes à reflux. Après retour à température ambiante, le mélange est alcalinisé à pH 14 par une solution d'hydroxyde de sodium et extrait par 200 ml de butanol. La phase organique est lavée à l'eau, concentrée au maximum sous vide, reprise par du toluène et à nouveau concentrée à sec sous vide. Le concentrat est repris dans du dichlorométhane, additionné d'acide chlorhydrique anhydre, évaporé à sec et concrétisé dans l'acétonitrile pour foumir 26,2 g du produit attendu (Formule A, X = CH2CH2, Ar = 3,4-dichlorophényle). a 1D = +6,5 (c = 1, CH30H) On prépare également le camphosulfonate de ce dérivé par réaction avec l'acide camphosulfonique; l a ]D = +23,0 (c = 1, CH30H) REVENDICATIONS 1. Glutarimide de formule (I): dans laquelle Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un des substituants choisis parmi un atome d'halogène, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; un groupe pyridyle; un groupe thiényle et X est méthylène ou éthylène, ses sels et ses énantiomères. 2. Glutarimide selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) Ar est 3,4-difluorophényle ou 3,4-dichlorophényle. 3. Glutarimide selon la revendication 1 ou 2 sous forme d'un de ses sels avec des amines optiquement actives. 4. Procédé de préparation d'un glutarimide de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: on cyclise un composé de formule (III): dans laquelle Ar et X sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un groupe cyano ou carboxy; et on isole le composé ainsi obtenu de formule (I) sous forme d'un de ses sels ou sous sa forme acide que l'on transforme éventuellement en un de ses sels. 5. Procédé de préparation d'un glutarimide de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) on saponifie le ou les groupes ester(s) d'un arylacétonitrile a,- disubstitué de formule (Il) dans laquelle Ar et X sont tels que définis dans la revendication 1, Y0 est un groupe cyano ou COOAlk , Z est l'hydrogène ou Alk, Alk étant un groupe (Cl-C3)alkyle, et au moins un des groupes COOZ et Y0 étant COOAlk, (b) on cyclise le composé de formule (III): dans laquelle Ar et X sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe cyanooucarboxy; et on isole le composé ainsi obtenu sous forme d'un de ses sels ou sous sa forme acide que l'on transforme éventuellement en un de ses sels. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que comme produit de départ on utilise un composé de formule (III) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 4 et Ar représente 3,4 difluorophényle ou 3,4-dichlorophényle. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) dans laquelle X, YO, et Z sont tels que définis dans la revendication 5 et Ar représente 3,4 difluorophényle ou 3,4-dichlorophényle. 8. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) dans laquelle X est éthylène, Y0 est COOAlk et Z est Alk, Alk étant (C1-C3)alkyle et le composé de départ de l'étape (b) a la formule (III) dans laquelle X est éthylène et Y est carboxy. 9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise le 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioate de méthyle. 10. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que comme produit de départ on utilise un composé de formule (III) dans laquelle X est méthylène, Y est cyano et Ar est tel que défini dans la revendication 1. 11. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que comme produit de départ on utilise l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-3,5-dicyanopentanolque soit sous forme racémique soit sous sa forme (-). 12. Composé de formule (III): dans laquelle Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un des substituants choisis parmi un atome d'halogène, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un lesdits substituants étant identiques ou différents ; un groupe pyridyle ; un groupe thiényle , X est méthylène ou éthylène, et Y est un groupe cyano ou carboxy, et ses sels. 13. Composé selon la revendication 12 de formule (III) dans laquelle Ar est 3,4-dichlorophényle ou 3,4-difluorophényle. 14. Acide 3-(3,4-dichlorophényI) -3,5-dicyanopentanoïque et ses sels. 15. Sels de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-3,5-dicyanopentanoïque avec des amines optiquement actives. 16. Sel de l-cinchonidine de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-3,5-dicyano- pentanoïque. 17. Acide (-)-3-(3,4-dichlorophényl)-3,5-dicyanopentanoïque. 18. Acide 4-cyano-4 19. Utilisation d'un glutarimide de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'une pipéridine 3,3-disubstituée de formule (A): dans laquelle Ar et X sont tels que défini dans la revendication 1, et de ses sels. 20. Utilisation selon la revendication 19 pour la préparation d'un composé de formule (A) dans laquelle Ar est 3,4-difluorophényle ou 3,4 dichlorophényle. 21. Utilisation selon la revendication 20 pour la préparation de la (+)-3-(3,4 dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl)pipéridine. 22. Utilisation selon la revendication 20 pour la préparation de la (-)-3-(3,4 dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)pipéridine. 23. Procédé pour la préparation d'une pipéridine 3,3-disubstituée de formule (A) dans laquelle Ar et X sont tels que définis dans la revendication 1, et de ses sels avec des acides inorganiques ou organiques, caractérisé en ce qu'on soumet à une réaction de réduction un glutarimidede formule (I) selon la revendication 1 et on isole ladite pipéridine 3,3-disubstituée sous forme de base ou d'un de ses sels ou on transforme la base libre dans un de ses sels. 24. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la réaction de réduction est effectuée avec du borane. 25. Procédé selon la revendication 24 caractérisé que comme composé de départ on utilise un glutarimide selon la revendication 2.