Brevet FR2739557A1 — publié le 19970411

La présente invention concerne l'utilisation de rétinoïdes particuliers dans la préparation d'une composition pharmaceutique en vue d'augmenter le taux d'apoptose. Ces rétinoides peuvent également être utilisés dans des compositions cosmétiques en vue notamment de prévenir et/ou de lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique de la peau. Il existe deux types de mécanisme impliqués dans la mort des cellules. Le premier de type classique est appelé la nécrose. Morphologiquement, la nécrose est caractérisée par un gonflement des mitochondries et du cytoplasme et par une altération nucléaire, suivi de la destruction de la cellule et son autolyse, ceci étant accompagné par un phénomène d'inflammation. La nécrose survient de manière passive et incidente. La nécrose tissulaire est généralement due à un trauma physique des cellules ou un poison chimique, par exemple. L'autre forme de mort cellulaire est appelée l'apoptose [Kerr, J.F.R. and Wyllie, A.H., Br. J. Cancer, 265, 239 (1972)1, mais contrairement à la nécrose lapoptose n'entraîne pas un phénomène d'inflammation. II est décrit que l'apoptose peut se réaliser sous différentes conditions physiologiques. C'est une forme hautement sélective du suicide cellulaire qui se caractérise par des phénomènes morphologiques et biochimiques aisément observables. Ainsi, on observe notamment une condensation de la chromatine associée ou non à une activité endonuciéasique, la formation de corps apoptiques et une fragmentation de l'acide désoxyribonucléique (A.D.N.) par l'activation d'endonucléases en des fragments d'A.D.N. de 180-200 paires de bases (ces fragments peuvent être observés par électrophorèse sur gel d'agarose). L'apoptose peut être considérée comme une mort programmée des cellules impliquée dans le développement, la différenciation et le renouvellement tissulaire. II est également considéré que la différenciation, la croissance et la maturation des cellules sont étroitement liées à l'apoptose et que les substances capables de jouer un rôle sur la différenciation, la croissance et la maturation des cellules sont aussi liées au phénomène de l'apoptose. Dans le domaine médical, un certain nombre de situations pathologiques présente un mécanisme d'apoptose modifié, voire déréglé. Ainsi, il est décrit qu'une modulation volontaire de l'apoptose en l'induisant ou en la réprimant peut permettre de traiter de nombreuses maladies, plus particulièrement les maladies liées à une hyperprolifération cellulaire, telles que dans le cas du cancer, des maladies auto-immunes ou des allergies, ou au contraire les maladies liées à une disparition cellulaire, telle que dans les cas du syndrome d'immunodéficience du virus d'immunodéficience humain (H.l.V.), des maladies neuro-dégénératives (maladie d'Alzheimer) ou des dommages excessifs induits lors de l'infarctus du myocarde. De manière concrète, il a été constaté en oncologie que de nombreuses drogues anticancéreuses, telles que la dexamethasone, la cyclophosphamide et le cisplatin, sont capables d'induire i'apoptose. Dans le domaine cosmétique, les signes du vieillissement cutané résultent essentiellement d'un dysfonctionnement des principaux mécanismes biologiques de la peau faisant notamment intervenir le mécanisme de l'apoptose. On peut donc penser que tout produit venant induire le mécanisme de l'apoptose est un produit apte à prévenir et/ou lutter contre l'apparition du vieillissement et les signes de vieillissement existants, comme les rides et les ridules. Dans le domaine des rétinoides, on sait que l'acide rétinoïque tout-trans est un puissant modulateur (i.e. un inhibiteur ou, au contraire, un stimulateur, selon la nature des cellules traitées) de la différenciation et de la prolifération de nombreux types cellulaires normaux ou transformés. Par exemple, il inhibe la différenciation des cellules épithéliales, tels que les kératinocytes de l'épiderme. II inhibe aussi la prolifération de nombreuses cellules transformées telles que les cellules de mélanomes.Ces effets sur la prolifération et la différenciation peuvent affecter simultanément un même type cellulaire, comme cela est par exemple le cas pour les cellules promyélocytaires humaines, référencées HL-60 ; ainsi, il est connu que la prolifération de ces cellules est inhibée par l'acide rétinoïque tout-trans et, dans le même temps, que leur différenciation en granulocytes et leur apoptose sont induites. On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoïque tout-trans (all-trans retinoic acid) agit sur la différenciation et la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires appelés RARs (Retinoic Acid Receptors) contenus dans le noyau cellulaire. II existe, à ce jour, trois sous-types identifiés de récepteurs RAR appelés respectivement RAR-a, RAR- et RAR-. Ces récepteurs, aprés fixation du ligand (i.e. de l'acide rétinoique tout-trans), interagissent avec la région promotrice de gènes régulés par l'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses spécifiques (RARE). Pour se fixer sur les éléments de réponse, les RARs s'hétérodimèrisent avec un autre type de récepteurs connus sous le nom de RXRs. Le ligand naturel des RXRs est l'acide 9-cis-rétinoïque. Les RXRs sont considérés comme des "master regulatory proteins" car ils interagissent avec d'autres membres de la superfamille des récepteurs stéroidiens/thyroïdiens pour former des hétérodimères, comme avec les RARs, tels que le récepteur de la vitamine D3 (VDR), le récepteur de la triiodothyroxine (TR) et les PPARs (Peroxisome Proliferator Activated Receptors). De plus, les RXRs peuvent interagir avec des éléments de réponse spécifiques (RXRE) sous forme d'homodimères. Ces interations complexes et l'existence de multiples récepteurs RARs et RXRs exprimés de manière différente en fonction du tissus et du type cellulaire expliquent les effets pléiotropiques des rétinoïdes dans pratiquement toutes les cellules. De nombreux analogues structuraux synthétiques de l'acide rétinoïque tout-trans ou de l'acide 9-cis-rétinoïque, couramment dénommés "rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la littérature. Certaines de ces molécules sont capables de se fixer et d'activer spécifiquement les RARs ou, au contraire, les RXRs. De plus, certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR (cor, ss ou y) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité sélective particulière vis-à-vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et par exemple, L'acide 9-cis rétinoïque active à la fois les RARs et les RXRs, sans sélectivité notable pour l'un ou l'autre de ces récepteurs (ligand agoniste non spécifique), alors que l'acide rétinoïque tout-trans active, quant à lui, sélectivement les RARs (ligand agoniste spécifique RARs), tous sous-types confondus.D'une manière générale et qualitativement, une substance donnée (ou ligand) est dite spécifique d'une famille de récepteurs donnée (respectivement vis-à-vis d'un récepteur particulier de cette famille) lorsque ladite substance présente une affinité pour l'ensemble des récepteurs de cette famille (respectivement pour le récepteur particulier de cette famille) plus forte que celle qu'elle présente par ailleurs pour tous les récepteurs de toute autre famille (respectivement pour tous les autres récepteurs, de cette même famille ou pas). II est décrit que l'acide 9-cis rétinoïque et l'acide rétinoïque tout-trans sont des modulateurs de l'apoptose (activateur ou inhibiteur de l'apoptose notamment en fonction du type cellulaire) et que l'acide 9-c/s rétinoïque est le plus actif de ces deux modulateurs, ceci pouvant s'expliquer par le fait qu'il active à la fois les RARs et les RXRs contrairement à l'acide rétinoïque tout-trans qui n'active que les RARs. Compte-tenu de qui a été dit précédemment, il apparaît intéressant de trouver de nouveaux modulateurs de l'apoptose. Dans ce sens, la Demanderesse vient de découvrir que les ligands agonistes spécifiques aux récepteurs de type RAR-y sont d'excellents inducteurs de l'apoptose dans différents types cellulaires, et plus particulièrement dans les thymocytes. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter le taux d'apoptose dans au moins une population cellulaire. Elle a également pour objet l'utilisation d'au moins un ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y dans une composition cosmétique en tant qu'inducteur d'apoptose dans au moins une population celluliare. Ainsi, cette composition peut permettre de prévenir et/ou de lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique de la peau, notamment par élimination par apoptose des cellules de la peau qui présentent une déficience de leur fonction réparatrice et qui s'accumulent dans le temps. Elle a donc enfin pour objet un procédé cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique de la peau, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau une composition cosmétique induisant l'apoptose telle que décrite précédemment. Par ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y, on entend selon l'invention tout ligand agoniste présentant un rapport R de la constante de dissociation de ce ligand pour les récepteurs de type RAR-a sur la constante de dissociation de ce ligand pour les récepteurs de type RAR-y supérieur ou égal à 10. Les constantes de dissociation sont déterminées au moyen de tests classiques pour l'homme de l'art. Ces tests sont notamment décrits dans les références suivantes : (1) "Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Chapitre 19 (pp 261-267), Marcel Dekker Inc, édité par Maria A.Livrea et Lester Packer ; (2) "Synthetic Retinoids Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin, Basel, Karger, 1993, Volume. 5, pp 117-127 ; (3) "Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Vol. 5, pp 57-65 ; (4) "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-y" in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, N" 2, Juillet 1992, pp 977-983 ; (5) "Selective High Affinity RAR-cc or RAR-ss Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Vol 40, pp 556-562. D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer. Parmi les ligands agonistes spécifiques aux récepteurs de type RAR-y, on peut notamment citer l'acide 6-3-(1 -Adamantyl)-4-hydroxyphényl)-2-naphtanoïque, l'acide (E)-4-(1 -hydroxy-1 - (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2naphtyl)-2-propenyl)benzoïque et l'acide 4-[(E)-2 (3-(1 -adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-1 -propenyl]benzoïque. De préférence, on utilise dans la présente invention les ligands agonistes spécifiques aux récepteurs de type RAR-y qui présentent un rapport R supérieur ou égal à 50. A ce titre, on préfère utiliser l'acide 6-3-(1 -Adamantyl)-4-hyd roxyphényl)-2-naphtanoïque. Ainsi, la composition pharmaceutique comprenant le ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y va pouvoir être utilisée lorsqu'une augmentation du taux d'apoptose est nécessaire. Bien entendu, cet effet ne sera obtenu que dans des populations cellulaires où des récepteurs de type RAR-y sont présents, tels que plus particulièrement dans les cellules venant du thymus. Une augmentation du taux d'apoptose peut s'avérer nécessaire dans principalement deux cas. Le premier concerne les maladies ou les désordres liés à une insuffisance du taux d'apoptose. Le second concerne les traitements nécessaires lors d'une transplantation pour diminuer les effets de rejet de l'organe transplanté. En effet, on peut penser que l'immunotolérance à l'organe transplanté peut être augmentée en diminuant la réponse immunitaire des cellules T par induction de leur taux d'apoptose. Parmi les maladies ou les désordres liés à une insuffisance du taux d'apoptose, on peut citer plus particulièrement les désordres dus à des conditions précancéreuses ou les cancers qui peuvent être la conséquence d'une prolifération de certaines populations cellulaires, les maladies auto-immunes, les allergies ou les réactions inflammatoires, dans lesquelles on observe un nombre trop élevé de cellules causant des dommages, ou encore dans certaines infections virales dans lesquelles des protéines du virus ont un effet anti apoptotique. Ainsi, dans les maladies auto-immunes, on peut citer plus particulièrement le diabète insulino-dépendant, l'hépatite chronique active, l'arthrite rhumatoïde, le pemphigus, la sclérose en plaques, la myasthénie, l'érythème lupus systémique, la maladie de Crohn et le psoriasis.Dans les conditions pré-cancéreuses, on peut citer la kératose actinique. Dans le cas du cancer, on peut plus particulièrement citer les lymphomes, les carcinomes et les tumeurs hormone-dépendante, telles que le cancer du sein, le cancer de la prostate, les cancers des ovaires. Parmi les infections virales mentionnées ci-dessus, on peut notamment citer les virus de l'herpès, les adénovirus et les virus de la variole (pox vireuses). L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie systémique (pour injection ou perfusion). Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les ligands agonistes spécifiques aux récepteurs de type RAR-nz utilisés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises. Par voie topique, la composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elle peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les ligands agonistes spécifiques aux récepteurs de type RAR-y sont utilisés par voie topique ou oculaire à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La présente invention a enfin pour objet un procédé pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique de la peau, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau une composition cosmétique induisant l'apoptose telle que décrite précédemment. Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, L'acide azélaique, L'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des antibactériens, des caroténoïdes et, notamment, le ss-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa5,8,11-trynoïque, leurs esters et amides. Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'cc-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. Bien entendu, I'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés à illustrer la présente invention. EXEMPLE 1 Cette expérience montre l'efficacité in vivo de ligand agoniste spécifique de RARy en tant qu'inducteur d'apoptose. Des souris mâles NMRI de 4 semaines (vendus par la société LATI, Gôdôllo, Hongrie) ont été utilisées. Pour l'induction de l'apoptose dans le thymus, ces souris mâles ont été traitées par injection unique avec soit 0,5 mg de dexamethasone, soit avec 0,5 mg de L'acide 6-3-( 1 -Adamantyl)-4-hydroxyphényl)-2-naphtanoîque, dissout dans un mélange de 0,8 ml de sérum physiologique et 0,2 ml d'éthanol. La dexamethasone est un inducteur bien connu de l'apoptose. Ainsi, on observe une involution du thymus : diminution du poids du thymus d'environ 75%, 48 heures après le traitement indiqué ci-dessus. il en est de même avec l'acide 6-3-(1-Adamantyl)-4hydroxyphényl)-2-naphtanoïque pour lequel on observe une diminution du poids du thymus d'environ 60%, 48 heures après le traitement. De plus, de manière parallèle à ce test, des prélèvements de thymus ont été effectués à partir d'animaux non traités ou traités à différents temps après le traitement. Après lavage et homogénéïsation, L'activité transglutaminase a été déterminée en détectant l'incorporation de [ H]putrescine dans du N,N'-diméthylcaséine. L'activité de la transglutaminase est calculée en nmoles de [3H]putrescine incorporé dans la protéïne par heure. La transglutaminase tissulaire est décrite comme un des éléments effecteurs de l'apoptose [Piacentini, M. et al. (1994) Apoptosis : The Molecular Basis of Apoptosis in Disease. Curr. Comm. in Cell & Mol. Biol.. 8. (Tomei L.D. and Cope, F.O ed.) PP. 143165] Ainsi, on observe que l'involution du thymus décrite ci-dessus résultant du traitement de la souris avec un ligand agoniste spécifique de RARy est un évènement concommitant et proportionnel à l'activité de la transglutaminase tissulaire. De plus, cette involution du thymus est corrélée avec l'apparition de fragments d'ADN après analyse par électrophorèse sur gel d'agarose de 'ADN récupéré de ce thymus traité (détails du mode opératoire dans l'exemple 2). EXEMPLE 2 Cet exemple met en évidence l'efficacité in vitro en tant qu'inducteur d'apoptose de ligand agoniste spécifique de RARy comparé à d'autres types de rétinoïdes. Culture et préparation des cellules Des suspensions de thymocytes sont préparées à partir des glandes de thymus des souris mâles NMRI de 4 semaines (vendus par la société LATI, Gôdôllo, Hongrie) non traités. Le milieu utilisé est le milieu RPMI 1640 de Sigma supplémenté en sérum de veau fétal de Gibco, 2mM de glutamine, 100UI de pénicilline et 100 9 de streptomycine/ml. Les thymocytes sont ensuite lavées et diluées pour obtenir une concentration finale de 10 cellules/ml, avant incubation à 37"C dans un incubateur humidifié sous un atmosphère de 5% de CO2 et 95% d'air. La mort des cellules est mesurée par la prise de bleu de trypan. Analyse qualitative et quantitative de l'ADN Les thymocytes sont incubées dans 24 puits avec divers composés à tester. Après 6 heures d'incubation, 0,8ml de suspensions cellulaires ont été lysées par addition de 0,7 ml de tampon de lyse contenant 0,5% (v/v) de Triton X-100, 10mM Tris, 20mM EDTA, pH 8,0, avant centrifugation pendant 15 minutes à 130009. Analyse quantitative de l'ADN : La teneur en ADN dans le surnageant (les fragments) et le culot (chromatine intacte) a été précipitée avec une quantité équivalente de 10% d'acide trichloroacétique, resuspendue dans 5% d'acide trichloroacétique, puis quantifiée en utilisant le réactif diphénylamine (Burton, K. (1956) Biochem. J.. 62, 315322). Analyse qualitative de l'ADN : En parallèle, le surnageant a été précipité pendant une nuit dans de l'éthanol contenant 0,15mM de NaCI. Les culots sont redissouts dans un tampon contenant 1 OmM Tris, îmM d'EDTA, pH 8,0, traités à la RNase, séquentiellement extraits à volume égal de phénol, chloroforme/isoamylalcool (24/1) et précipités dans de l'éthanol avant électrophorèse pendant 3 heures à 60V dans 1,8% de gel d'agarose. Les fragments d'ADN ont ensuite été visualisés par UV après avoir coloré le gel avec du bromure d'éthidium. Les gels obtenus présentent l'image d'une échelle de fragments d'ADN muitiples de 180 à 200 paires de bases typiques d'une induction d'apoptose. Le degré de fragmentation est corrélé avec le nombre de cellules mortes positives selon le test au bleu de trypan tout le long des expériences. Les résultats de l'analyse quantitative sont rassemblés dans le tableau 1 suivant. % de composés Kd RARa Kd RARy R quantités fragments (nM) d'ADN ATRA 15,5 3 5,16 10-8 2 10-6 4 9-cisRA 7 17 0,41 10-8 4 106 15 CD437 6500 77 84,42 10 12 12 22 CD666 2240 68 32,94 10 10 106 20 CD2325 1144 53 21,58 10 20 106 20 CD2019 1100 160 6,87 108 0 10-6 15 Tableau 1 ATRA est l'acide rétinoïque tout-trans 9-cisRA est l'acide 9-cis rétinoïque CD437 est l'acide 6-3-(1 -Adamantyl)-4-hydroxyphényl)-2-naphtanoïque, CD666 est l'acide (E)-4-( 1 -hydroxy-1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2naphtyl)-2- propenyl)benzoïque, CD2325 est l'acide 4-[(E)-2-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-1-propenyl]benzoïque, CD2019 est l'acide 6-(3-(1 -methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl)-2-naphtanoïque Le pourcentage de fragment d'ADN dans ce tableau correspond à la différence de pourcentage de fragment d'ADN obtenu dans des thymocytes traitées et du pourcentage de fragment d'ADN obtenu dans des thymocytés non traitées (taux basal d'apoptose de ces thymocytes). Ces résultats montrent que plus R augmente, plus le pourcentage d'apparition de fragments d'ADN augmente. Ainsi, plus le ligand est spécifique de RAR&gamma;, plus l'effet d'inducteur d'apoptose est grand. REVENDICATIONS 1- Utilisation d'au moins un ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter le taux d'apoptose dans au moins une population cellulaire. 2-Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y est choisi parmi l'acide 6-3-(1-Adamantyl)-4hydroxyphényl)-2-naphtanoïque, L'acide (E)-4-(1 -hydroxy-1 -(5,6 ,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tetraméthyl-2naphtyl)-2-propenyl)benzoïque et l'acide 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantyl)4- hydroxyphenyl)- 1 -propenyl]benzoïque. 3- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y présente un rapport R supérieur ou égal à 50. 4- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y est l'acide 6-3-(1 Adamantyl)-4-hydroxyphényl)-2-naphtanoïque. 5- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée à traiter les maladies ou les désordres liés à une insuffisance du taux d'apoptose. 6- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les maladies ou les désordres liés à une insuffisance du taux d'apoptose sont choisis parmi les cancers, les conditions pré-cancéreuses, les maladies auto-immunes, les allergies, les réactions inflammatoires et certaines infections virales. 7- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les maladies auto-immunes sont le diabète insulino-dépendant, I'arthrite rhumatoïde, I'hépatite chronique active, le pemphigus, la sclérose en plaques, la myasthénie, l'érythème lupus systémique, la maladie de Crohn et le psoriasis. 8- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est destinée à diminuer les effets de rejet d'un organe transplanté. 9- Utilisation d'au moins un ligand agoniste spécifique aux récepteurs de type RAR-y dans une composition cosmétique en tant qu'inducteur d'apoptose. 10- Procédé cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique de la peau, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau une composition cosmétique induisant l'apoptose telle que décrite dans la revendication 9.