Brevet FR2743560A1 — publié le 19970718

DÉRIVÉS POLYCYCLIQUES AROMATIQUES DE TYPE RÉTINO#DE LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA FABRICATION DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMÉTIQUES. La présente invention concerne des dérivés polycycliques aromatiques de type rétinoïdes de formule générale dans laquelle les groupements R3 et R4 portés par la double liaison entre les carbones 11 et 12 sont en cis et Rl, R2, R3, R4, R5, R6, z R7, xl, X2 et X3 ont les significations suivantes - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un groupe de formule -CH2OH, -OH, -CHO, -COOH, -COR8, -CH2OCOR9, -SH, -S-alkyl, phydroxyphénylaminocarbonyl, tétrazol-5-ylaminocarbonyl, tétrazol-5-yl, et quand cela est possible leurs sels avec des acides tolérés physiologiquement, où R8 et Rg sont un atome d'hydrogène, un groupe -OH, un radical alkyle inférieur ou un groupe de formule -OR1o, où R1o représente un radical alkyle ramifié ou non ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle ramifié ou non ayant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, ou un groupe aminé de formule dans laquelle r et r', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou aralkyle, un reste d'a-aminoacide, un reste de sucre ou un hétérocycle dans lequel r et r pris ensemble forment un hétérocycle. - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et plus particulièrement un atome de fluor, un radical alkyle inférieur, un groupe de formule -CoeH, -ORîl, -SRll, -(CF2)nCF3 où n est un nombre entier compris entre 0 et 10, ou un groupe -OCOR1l, et quand cela est possible leurs sels avec des acides tolérés physiologiquement, ou un groupe aminé de formule dans laquelle r et r' ont la même signification que précédemment, et Rîl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, un radical aryle ou un radical aralkyle. - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical aryle, un radical aralkyle ou un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes de fluor, par un alcoxy inférieur ou par un groupe de formule -(C=O)R12, dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur ou un groupe aminé de formule dans laquelle r et r' ont la même signification que précédemment. - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle. - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, ou un groupe de formule -OR13 où R13 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralkyle ou un groupement trifluorométhyle. - X1 représente un atome de carbone ou un atome de soufre, et alors, - R6 et R7 sont des radicaux méthyles, dans le cas où X est un atome de carbone, identiques ou différents et représentent soit rien (cas d'un sulfure, -S-), soit un oxygène (cas d'un sulfoxyde -SO- ou d'une sulfone -s02-), dans le cas où X1 est un atome de soufre. - X2 et X3, identiques ou différents, représentent un atome de carbone ou un atome d'azote, ou encore X2-X3 sont un seul atome de soufre, d'oxygène, ou d'azote. Ainsi le noyau porteur de X2 et X3 peut être benzénique, pyridinique, thiophénique, furanique, pyrrolique. A titre de sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés précédents, on peut citer de manière non limitative : les sels d'acides acétique, chlorhydrique, cinnamique, citrique, formique, hydrobromique, hydroiodique, hydrofluorique, malonique, méthanesulfonique, oxalique, picrique, maléique, lactique, nicotinique, phénylacétique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartrique, les sels d'ammonium, de pipérazine, de diéthylamine, de nicotinamide, d'urée, de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de zinc, de lithium, de méthylamino, de diméthylamino, de triméthylamino, de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Le terme alkyl ou alcoxy inférieur désigne des groupes de 1 à 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, isobutyloxy, butyloxy secondaire. L'acide tout-trans rétinoïque, métabolite de la vitamine A présente un grand nombre de propriétés biologiques. Plusieurs molécules construites à partir de modifications chimiques de cet acide ont été synthétisées et se sont révélées biologiquement actives. Ces analogues synthétiques et leurs dérivés sont appelés rétinoïdes, selon la définition de Sporn, M. B. et Roberts, A. B., Ciba. Found. Symp., 113, 1-5, 1985. Parmi ces composés, on peut citer ceux décrits dans les demandes de brevet européen publiées sous les numéros 350 846, 303 186, 253 302, dans la demande de brevet internationale PCT publiée sous le numéro WO 93/11755, ou encore dans les brevets américains 5 300 522, 5 420 273, 4 578 498 et les brevets allemands 3602473 et 3715955, ainsi que dans les articles de Marcia I. Dawson et al. (J. Med. Chem., 1989, 32, 1504-1517 ; J. Med. Chemin. 1993, 36, 26052613). Les composés qui présentent une activité de type rétinoïde sont utiles pour le traitement des mammifères et plus particulièrement de l'homme par chimioprévention et par chimiothérapie, notamment dans le traitement des symptômes de nombreuses maladies telles que les dermatoses, leacné, la maladie de Darier, le psoriasis, l'icthyose, l'eczéma. Ces composés sont aussi utilisés pour le traitement et la prévention de maladies cancéreuses et de nombreuses maladies hyperproliferatives malignes telles que les cancers du sein, de la prostate, du poumon, de la tête et du cou, ainsi que de certains types de cancers d'origine épithéliale et des leucémies myélocytaires. Les composés présentant une activité de type rétinoïde sont aussi utiles pour le traitement et la prévention de l'athérosclérose, de la resténose issue d'hyperprolifération néointimale, des pathologies hyperprolifératives bénignes telles que l'hyperplasie endométriale, l'hypertrophie bégnine de la prostate, la rétinopathie proliférative, pour le traitement des maladies auto-immunes et des désordres immunologiques tels que le lupus érythémateux, pour le traitement et la prévention de maladies associées au métabolisme des lipides et pour le traitement des effets du soleil sur la peau. Toutefois, ces composés de type rétinoïde présentent des effets secondaires importants, notamment une forte irritation au niveau de la peau et des muqueuses, une toxicité lipidique, et sont même tératogènes, ce qui rend leur usage délicat en clinique (Kistler, A. et al. Arch Toxicol, 64 616-622 "Retinoids in Oncology", Edited by Waun Ki Hong & Reuben Lotan, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA, Marcel Dekker Inc., pages 127-146 ; wRetinoids in Clinical Practice", Edited by Gideon Koren The Motherisk Program, The Hospital for Sick Children and The University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada, Marcel Dekker Inc.). Les effets néfastes rapportés ci-dessus ont conduit la Demanderesse à rechercher des dérivés polycycliques aromatiques de type rétinoïde actifs dans le traitement et la prévention des maladies précédentes mais ne présentant pas d'effets secondaires. De façon surprenante, la Demanderesse a mis en évidence que les composés de formule I dans laquelle les groupements R3 et R4 de la double liaison entre les carbones 11 et 12 sont de configuration cis présentent une activité supérieure à celle des isomères trans correspondants ou du mélange d'isoméres cis/trans, et pourraient ne pas présenter les effets secondaires notamment tératogènes généralement associés à l'usage des composés de type rétinoïde. L'art antérieur et notamment les brevets et demandes de brevet sus-mentionnés indiquent logiquement l'existence d'isomères cis et trans du fait de la double liaison entre les carbones 11 et 12, mais s'intéressent spécifiquement aux composés de configuration trans car cette configuration est celle rencontrée dans l'arotinoïde de référence : l'acide (E)4- [2- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl- naphtalényl)-l-propényl] benzoïque (TTNPB). Toujours conformément à la structure du TTNPB, ces composés de l'art antérieur sont caractérisés par la présence d'un substituant, plus particulièrement d'un méthyle, sur le carbone 11 (R4 = -CH3 dans la formule I), alors que le carbone 13 n'est pas substitué (R3 = H dans la formule I), alors que les composés de l'invention possèdent, au contraire, un substituant, notamment un alkyle, au niveau du carbone 12 et pas au niveau du carbone 11. Les travaux de recherche réalisés par la Demanderesse sur les dérivés de formule générale I dont les groupements R3 et R4 sont en cis, l'ont conduit à démontrer que ces composés présentent une activité intrinsèque leur permettant de moduler la prolifération et la différenciation cellulaire, et autorisant leur application dans le traitement et la chimio-prévention de maladies telles que le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer des poumons, les cancers cutanés et les leucémies promyélocytaires dans des compositions non tératogéniques. La présente invention a donc pour objet les dérivés rétinoïdes polycycliques aromatiques de formule générale I définie précédemment, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. Parmi les dérivés de formule I, une série préférée est celle dans laquelle R3 représente un alkyle inférieur ou un radical trifluorométhyle ou un groupe -(CH2)nCF3 où n est un nombre entier compris entre 0 et 10, et R4 représente un atome d'hydrogène. Une autre série préférée de dérivés de formule I selon l'invention sont ceux dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe tétrazoyle ou un groupe COOH. Parmi ces derniers, la série de dérivés pour lesquels R1 et R2 sont différents d'un groupe -COOH présentent des propriétés plus particulièrement intéressantes; de tels dérivés sont par exemple les composés désignés CB92834, CB77402, CB61692, CB63237 et CB39122 ci-dessous. Ces dérivés se distinguent donc nettement des composés de type rétinoïde issus du TTNPB de l'art antérieur qui portent sur le carbone 16 un groupe -CoeH. L'invention envisage à titre spécifique les dérivés de formule I suivants L'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 -tétraméthyl-2-naphthalényl)-2-propényl]pyridinyl-5carboxylique, désigné CB38416 et répondant à la formule suivante L'acide (E) 4-[l-trifluorométhyl-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-éthényl] benzoïque, désigné CB36493 et répondant à la formule suivante L'acide (Z) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5, 8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]benzoïque, désigné CB32706 et répondant à la formule suivante L'acide (E) 4-[l-trifluorométhyl-2-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-1- éthényl] benzoïque, désigné CB62899 et répondant à la formule suivante L'acide (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro-4',4' diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2- propényl]benzoïque, désigné CB72484 et répondant à la formule suivante Le (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]phényl]-lH- tétrazole, désigné CB92834 et répondant à la formule suivante L'acide (E) 5-[4-[l-trifluorométhyl-2 (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtalényl) -1- éthényl]phényl]-lH-tétrazole, désigné CB77402 et répondant à la formule suivante Le (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8- pentaméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]phényl]-lH- tétrazole, désigné CB61692 et répondant à la formule suivante L'acide (E) 5-[4-[l-trifluorométhyl-2 (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)l-éthényl]phényl] -lH-tétrazole, désigné CB63237 et répondant à la formule suivante Le (Z) 5-[4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl- 1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl] phényl]-lH-tétrazole, désigné CB39122 et répondant à la formule suivante L'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl) -2-propényl] thiényl-5- carboxylique, désigné CB30382 et répondant à la formule suivante L'invention concerne aussi la préparation des dérivés de formule I, l'utilisation de ces derniers pour le traitement et la prévention des cancers du type tumeurs solides, tels que les cancers du sein, des poumons, de la prostate ou du foie, ainsi que pour le traitement et la prévention de maladies de la peau, tels que le psoriasis et l'acné. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques contenant comme principe actif au moins un dérivé de formule I. Les dérivés de formule I et leurs isomères de configuration trans peuvent être obtenus selon la méthode connue de Wittig en condensant un composé de formule avec un composé de formule dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7, X1, X2 et X3 ont la même signification que dans la formule I. Les dérivés de formule I peuvent être préparés par tout autre méthode connue de l'homme du métier, telle qu'une déshydratation d'un alcool répondant à l'une ou l'autre des formules suivantes dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7, X1, X2 et X3 ont la même signification que dans la formule I. Il peut aussi s'agir d'une méthode du type Horner-Emmons consistant à condenser un composé carbonylé (aldéhyde ou cétone) de formule avec un phosphonate de formule dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7, X1, X2 et X3 ont la même signification que dans la formule I. Les formes isomériques cis et trans des dérivés obtenus par ces différentes méthodes peuvent être séparées et purifiées soit au cours du processus de synthèse par changement de solvant ou addition de sel (March, J., Modern Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 845-854), soit au stade final, selon des techniques connues, telles que, par exemple, la recristallisation, l'HPLC préparative ou la chromatographie. En outre, il est possible à partir des dérivés de formule I et de leurs isomères trans obtenus selon les méthodes précédentes, de préparer d'autres dérivés par des réactions classiques au niveau d'un ou plusieurs des radicaux R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, X1, X2 et X3. On peut citer par exemple les réactions suivantes - Un ester d'acide carboxylique de formule I dans laquelle R1 est un groupe -COOR1o, peut être saponifié par des méthodes connues, par exemple par traitement avec des solutions alcalines, plus spécialement par traitement avec une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium ou de potassium à des températures comprises entre l'ambiante au point d'ébullition du mélange réactionnel. L'acide carboxylique ainsi obtenu peut être transformé en amide via passage par un halogénure d'acide ou transformé en amide directement en utilisant une réaction de couplage peptidique, par exemple en utilisant comme agent de couplage du carbonyldiimidazole (CDI) et comme amine le 5-aminotétrazole en solution dans du THF à température ambiante (Paul R., Anderson G. W., J. Am. Chem. Soc., 82, 4596, 1960). - Un acide carboxylique de formule I dans laquelle R1 est un groupe -COOH, peut être converti par une méthode connue, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle, dans du toluène ou de la pyridine, ou par du trichlorure ou pentachlorure de phosphore dans du toluène, en chlorure d'acide. Ce chlorure d'acide peut être converti, en ester par réaction avec un alcool, ou en amide correspondant par réaction avec une amine. - Un acide carboxylique ou un ester d'acide carboxylique de formule I dans laquelle R1 est un groupe -COOH ou un groupe -COOR1o, peut être réduit par des méthodes connues de manière à donner l'alcool correspondant où R1 est un groupe -CH2OH. - Un sulfure de formule I, ou son isomère trans, dans laquelle X1 est un atome de soufre (-S-), peut être oxydé en sulfoxyde (-SO-) ou en sulfone (-SO2-), R6 et R7 sont alors identiques ou différents et représentent soit rien (cas d'un sulfure : -S-), soit un oxygène (cas d'un sulfoxyde :-SO-) ou deux oxygènes (cas d'une sulfone : -SO2-). L'oxydation d'un groupement sulfure peut être réalisée en utilisant des agents d'oxydation tels que des périodates (par exemple le périodate de sodium) ou en utilisant des peracides organiques tel que l'acide m-chloroperbenzoïque (mCPBA). Quand l'oxydation est réalisée en utilisant un peracide organique, environ 1 équivalent permet d'obtenir un sulfoxyde alors que l'utilisation de 2 équivalents de peracide conduisent à la sulfone. - Un amide de formule I dans laquelle R1 est un groupe -CONrr', peut être réduit par des méthodes connues de manière à donner un aldéhyde (R1 = -CHO), par exemple par l'hydrure de diisobutylaluminium en solution dans le toluène, préférablement en utilisant du THF comme solvant réactionnel à des températures comprises entre 78 C et l'ambiante. - Un aldéhyde de formule I dans laquelle Rl est un groupe -CHO, peut être oxydé par des méthodes connues de manière à donner un acide carboxylique (R1 = -COOH) ou un ester d'acide carboxylique (R1 = -COOR10), par exemple par la méthode de Corey (Corey E. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 5616, 1968) mettant en jeu le dioxyde de manganèse, du cyanure de sodium, de l'acide acétique et du méthanol à température ambiante. - Un dérivé nitrile de formule I dans laquelle R1 est un groupe -CN, peut être hydrolysé en acide carboxylique (R1 = -COOH) correspondant par des méthodes connues, par exemple par traitement avec des bases alcalines, plus spécialement par traitement avec une solution hydro-alcoolique d'hydroxyde de sodium ou de potassium à des températures comprises entre l'ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. - Un dérivé nitrile de formule I dans laquelle R1 est un groupe -CN, peut être transformé en lH-tétrazole par des méthodes connues, par exemple par traitement avec de l'azoture de triméthylsilane N3SiMe3 en présence ou non de catalyseur tel que de l'oxyde de dibutylétain (Bu)2SnO dans des solvants aromatiques préférablement du toluène ou du benzène à des températures comprises entre l'ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. - Un dérivé aromatique bromé, iodé ou chloré, de formule I dans laquelle R1 est un atome de brome, d'iode ou de chlore, peut être transformé par des méthodes connues en dérivé nitrile (R1 = -CN), par exemple par la réaction de Rosenmund-von Braun utilisant du cyanure cuivreux dans un solvant, préférablement du diméthylformamide ou de la quinoléine à des températures comprises entre l'ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. - Un dérivé aromatique bromé, iodé ou chloré, de formule I dans laquelle R1 est un atome de brome, d'iode ou de chlore, peut être transformé par des méthodes connues en acide carboxylique (R1 = -COOH), par exemple par échange halogène-métal en utilisant du butyllithium (primaire, secondaire ou tertiaire) en solution dans du THF à froid (-78"C à OOC) et condensation de dioxyde de carbone puis remontée à 1' ambiante. - Un dérivé aromatique bromé, iodé ou chloré, de formule I dans laquelle R1 est un atome de brome, d'iode ou de chlore, peut être transformé par des méthodes connues en ester d'acide carboxylique (R1 = -COOR), par exemple par échange halogène-métal en utilisant du butyllithium (primaire, secondaire ou tertiaire) en solution dans du THF à froid (-780C à OOC) et condensation sur un chloroformiate d'alkyle. - Les dérivés de formule I dans laquelle R1 est un groupe -COOH ou -tétrazoyl, peuvent être transformés par des méthodes connues en sels par des bases physiologiquement acceptables, non toxiques, inorganiques ou organiques, par exemple en sels de métaux alcalins ou en sels de métaux alcalino-terreux, par exemple du sodium, du potassium, du magnésium ou des sels de calcium, aussi bien que des sels avec de l'ammoniaque ou des amines non toxiques. Les dérivés de formule I présentent des propriétés très intéressantes sur la différenciation et la prolifération cellulaire, permettant d'envisager leur utilisation aux fins thérapeutiques et cosmétiques suivantes : traitement et prévention des cancers du type tumeurs solides, tels que les cancers du sein, des poumons, de la prostate ou du foie, ainsi que pour le traitement et la prévention de maladies de la peau, tels que le psoriasis et l'acné. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide des tests décrits ci-après. Activité de dérivés de formule I sur la prolifération cellulaire. L'activité de ces dérivés sur la prolifération cellulaire a été évaluée à l'aide du test MTT mis au point par T. Mosman (J. Immunol. Method., 65, 55-63, 1983). Ce test est actuellement utilisé au NCI (National Cancer Institute) dans le cadre du programme de criblage des molécules anticancéreuses (Alley M.C. et al. Cancer Res., 48, 489-601, 1988). Par ailleurs, de nombreux laboratoires spécialisés en recherche sur la chimiothérapie et la radiothérapie font appel également à ce modèle (Arnould R. et al. Anticancer Res, 10, 145-154, 1990 ; Campling B.G. Leuk. Res., 12, 823-831, 1988 Kasugai S. et al. Japan Pharmacol., 52, 95-100, 1990 Price P. et al. Cancer Res., 50, 1392-1396, 1990). Les molécules qui se sont révélées les plus intéressantes sur le test MTT ont été évaluées sur un test d'analyse d'images dénommé SAMBA. En effet les récentes avancées dans le domaine de l'analyse d'images ont permis de nouvelles approches d'évaluation de différents paramètres de cinétique cellulaire et de mesure de la répartition de la chromatine. Les données ainsi obtenues sont traitées par différents tests statistiques. L'utilisation du Système d'Analyses Microscopiques à Balayage Automatique 2005 (SAMBA 2005, Alcatel TITN, France) permet de mesurer l'influence des composés étudiés à trois niveaux: - la prolifération cellulaire, - la cinétique cellulaire, - la répartition et la texture de la chromatine. Ces modifications sont représentatives de l'influence du composé testé sur la différenciation cellulaire. 1 - Réactifs. milieux de culture et souches cellulaires. Les molécules originales et les produits dits de référence testés ont été synthétisés suivant les procédés décrits précédemment ou selon des procédés connus de l'homme du métier. L'acide rétinoïque tout-trans désigné CB16178 et le 13-cis-acide rétinoïque désigné CB81808 ont été acquis auprès la société Sigma (Saint Quentin Fallavier, France). Plusieurs produits de référence ont été sélectionnés a) Les ligands naturels des deux classes de récepteurs nucléaires RAR et RXR connus de l'homme de l'art le tout-trans-acide rétinoïque désigné CB16178. le 9-cis-acide rétinoïque préparé selon la méthode de Corey (Corey E. J., Gilman N. W. et Ganem B. E., J. Am. Chem. Soc., 90, 5616, 1968), désigné CB13407 et un de leurs isomères, le 13-cis-acide rétinoïque désigné CB81808. b) Deux rétinoïdes de référence connus de l'homme du métier le TTNPB (Loeliger P. et al. Eur. J. Med. Chem., 15, 9-15, 1980) désigné CB01570, le LGD 1069 (Boehm M.F. et al., J. Med.Chem., 37, 2930-2941, 1994) désigné CB32934. Les cellules mises en culture proviennent de 1'ATCC (American Type Culture Collection). Parmi les lignées cellulaires tumorales testées, seuls les résultats obtenus avec quatre d'entres-elles sont présentés ci-dessous - A549 (code ATCC : CCL 185) et A-427 (code ATCC : HTB 53) sont des cellules cancéreuses pulmonaires humaines. - ZR-75-1 (code ATCC : CRL 1500) et T47D (code ATCC : HTB 133) sont des cellules cancéreuses mammaires humaines. Les lignées cellulaires sont maintenues en culture en monocouche à 37 C dans des boîtes de culture fermées (Nunc, Gibco BRL, Life Technologies, Belgique) contenant du milieu minimum essentiel (MEM, Gibco) supplémenté avec 5 % de sérum de veau foetal (FCS, Gibco), 0,6 mg/ml de glutamine (Gibco) et un mélange de 200 UI/ml de pénicilline (Gibco), 200Rg/ml de streptomycine (Gibco) et 0,1 mg/ml de gentamycine (Gibco). Le sérum de veau foetal est décomplémenté pendant 1 heure à 560C. 2 - Protocoles exoérimentaux. a) Test MTT. Le test MTT est réalisé selon la méthode de Carmichael J. et al., Cancer Res., 47, 936-942, 1987 comportant certaines modifications (Etievant C., Anticancer Res., 11, 305-312, 1991). Ce test est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)2,5-diphényl tétrazolium) de couleur jaunâtre en un produit de couleur bleu, le formazan. La quantité de formazan obtenue est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Après incubation des cellules pendant 24 heures dans des microplaques de 96 puits à fond plat, le milieu de culture est remplacé par 100 Rl de milieu de culture frais contenant la drogue à tester. Après 72 heures d'incubation en présence ou non de la molécule à étudier, le milieu de culture est alors remplacé par 100 Fl de MTT (Sigma, Belgique) dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640 (Roswell Park Memorial Institute, Gibco). Les microplaques sont alors incubées pendant 3 h à 37"C et centrifugées pendant 10 min à 400 g (GPR centrifuge, Beckman). La solution de MTT est remplacée par 100 Rl de diméthylsulfoxide (Merck). Les microplaques sont agitées (Vari-Shaker, Dynatech) pendant 10 minutes. La mesure de la densité optique est alors réalisée (Lecteur DIAS, Dynatech) à la longueur d'ondes de 570 nm et à la longueur d'ondes de référence (absorbance maximale du bruit de fond) de 630 nm (Alley M.C. et al., Cancer Res., 48, 489-601, 1988). Dans ces microplaques, les cellules contrôles comme les cellules traitées ont été incubées dans un milieu sans les composés à tester pendant 24 heures. Les cellules contrôles sont incubées dans un milieu sans drogue pendant toute l'expérimentation, tandis que les cellules traitées sont incubées dans différents milieux. Ces milieux contiennent la molécule à tester aux différentes concentrations: 10 8 M, 10 6 M et 10 4 M. Tous les essais sont effectués en 6 duplicats. Analvses statistiaues: Les résultats sont présentés sous forme de moyenne + l'erreur standard sur la moyenne (ESM). Les comparaisons statistiques sont effectuées d'après le test de Fisher: NS * = P b) Test SAMBA. Les cellules en croissance exponentielle sont mises en culture sur des lamelles de verre (Kiss R. et al. Eur. J. Cancer. 27, 1268-1274, 1991) à raison de 20 x 10 M à 60 x 10 M cellules/ml (selon la lignée cellulaire considérée) dans 3 ml de milieu minimum essentiel (MEM, Gibco). Les lamelles de 18 x 18 mm sont placées dans des boîtes de Pétri de dimension 35 x 10 mm (Becton-Dickison) . Les cellules sont ainsi cultivées pendant 96 h. Le traitement des cellules, s'il a lieu, est réalisé 24 h après le repiquage. Le milieu de culture est alors remplacé par des milieux comprenant différentes concentrations de substances à étudier. Les cellules contrôles sont cultivées en l'absence de drogues. Pour chaque condition expérimentale, 3 lamelles sont fixées après 96 h de culture dans l'EFA (75 volumes d'éthanol 960, 20 volumes de formol neutre 40% et 5 volumes d'acide acétique pur) pendant 20 min. Les cellules contrôles sont fixées en même temps. Après fixation, les lamelles de verre sont montées sur des lames histologiques à l'aide de baume du Canada (DPX, BDH Chemicals) et conservées à 40C dans l'obscurité. Les lames supportant les lamelles sont ensuite colorées par la réaction de Feulgen R. (Z. Physiol. Chem., 135, 203-248, 1924) selon le protocole décrit par Kiss R. et al. (Modem. Pathol. 5, 655-660, 1992). Toutes les lames d'une condition expérimentale donnée sont colorées en même temps pendant 1 h dans le réactif de Feulgen (pararosalinine Chloride-C.I., Aldrich, France ; Noritt PN5, BDH) après hydrolyse dans du HCl pendant 1 h à 22-240C. Les cellules sont maintenues à température ambiante avant analyse. L'intérêt de la coloration de Feulgen réside dans la possibilité de colorer 1'ADN de façon spécifique et stoechiométrique (Giroud F., Cell, 44, 177-188, 1982 Kiss R. et al., J. Histochem. Cytochem., 41, 6, 935-945, 1993). Pour chaque condition expérimentale, 900 noyaux sont analysés par l'analyseur d'images. Chaque noyau est caractérisé par 15 paramètres morphonucléaires dont 1 est de type morphométrique, 5 de type densitométrique et 9 de type textural (Brugal G. et al., J. Histochem. Cytochem., 27, 144-52, 1979 ; Pauwels O. et Kiss R., Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 15, 113-124, 1993). Ces 15 paramètres sont calculés par des logiciels spécifiques, à partir - Des histogrammes des valeurs de densité optique. - Des matrices des longueurs de section (Galloway M.M., Comput. Graph. Image Proc., 4, 172-179, 1975). - Des matrices de co-occurence (Haralick R.M et al., IEE Trans. Syst. Man Cybern. SMC -3, 610-620, 1973). Statistiques et analvse mathématiaue Les mesures de la croissance cellulaire et les caractéristiques morphonucléaires sont présentées sous forme de moyenne (+ erreur standard sur la moyenne ESM). La comparaison des moyennes est réalisée à l'aide du test F de Fisher pour les probabilités de p Une analyse en composante principale suivie d'une transformation canonique est utilisée pour distinguer les noyaux n typiques " des noyaux traités par les drogues à tester. Ces analyses font appel à l'analyse multivariée décrite par Bartels P.H. (Anal. Quant. Cytol., 11, 433-439, 1980). 3 - Résultats. a) Test MTT. Les résultats sont consignés dans les tableaux 1 à 6 présentés ci-dessous. La densité optique moyenne mesurée pour chaque condition expérimentale est exprimée en pourcentage par rapport à la condition contrôle posée égale à 100%. Le tableau 1 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés répondant à la formule générale suivante, sur les lignées ZR-75-1 et T47D Tableau 1 ZR-75-1 T47D X1R7R6 R5 R4 R3 R1 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M TTNPB C(Me)2 H Me H COOH 15,7 69,8 60,6 3,5 61,7 58,5 CB01570 (4,4) (14,9) (18,2) (0,4) (1,3) (0,9) CB77787 502 OMe Me H COOH 93,5 112,8 113,5 86,3 120,2 129,1 (5,6) (7) (7,7) (9,1) (4,1) CB65757 502 OHeptyl Me H COOH 1 117,6 116,3 0 126,1 124,1 (1,6) (7,3) (6,7) (0) (3,6) (1,4) CB71802 c(Me)2 Me H Me COOH 7,8 96 101,3 14,3 113,2 | 131,7 (0,3) (3,3) (1,8) (1,7) (6,3) | (5,5) CB12994 S H H Me cooH 31,8 125,9 121,4 1,8 51,8 | 67,6 (2,8) (1,5) (1,6) (0,4) (1) | (2,4) CB39356 S02 H H Me COOH 59,6 148,4 133 36,4 107,6 | 86 (2,6) (0,9) (2,6) (0,5) (1,8) (4,3) CB73364 C(Me)2 H H Me CONH- 0 101,1 119,2 0 53 62 tetra (0) (1,7) (0,9) (0) (1,2) (2,2) zoyl CB62458 C(Me)2 H H Me tetra 3,2 102,4 115,7 2,8 109,5 116,6 zoyl (1,6) (5,5) (6) (1,5) (4,8) (3,4) CB40747 c(Me)2 Me H Me tetra 0 107,4 111,1 0 85,2 106 zosl (0) (2) (1,7) (0) (2,8) (3,4) CB15068 SO2 H H Me tetra 59,3 99,9 99,2 32,2 87,8 100,6 zoyl (1,3) (1) (1,1) (1,7) (9,3) (0,8) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% + au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Le tableau 2 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés répondant à la formule générale suivante, sur les lignées ZR-75-1 et T47D Tableau 2 ZR-75-1 T47D X1R7R6 X2 R5 R4 R3 R1 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M CB28628 C(Me)2 CH H H Me COOH 19,4 83,5 80,8 4 59,3 93,2 (2,9) (19,8) (19,6) (0,6) (1,5) (2,4) CB38416 C(Me)2 N H H Me COOH 55,8 98,3 121,8 42,5 82,6 118,8 (0,8) (1,9) (4,2) (1,6) (2,5) (4,7) CB36493 C(Me)2 CH H H CF3 COOH 8,6 108,9 108 21,4 116,5 133,8 (1,3) (4,3) (4,4) (1,7) (7) (6,6) CB32706 C(Me)2 CH Me H Me COOH 0,7 93,1 95 0 88,6 94 (0,2) (5,5) (2,3) (0) (3) (3,6) CB62899 C(Me)2 CH Me H CF3 COOH 0,4 111,9 112,1 1,7 73,7 128,1 (1,9) (6) (8,5) (1,5) (7,4) (3,5) CB41666 S CH H H Me COOH 48,5 114,7 112 28 69,5 88,7 (3,1) (2,1) (1,8) (1) (2) (3,5) CB72484 SO2 cH H H Me COOH 128,8 137,6 144,6 99 128,5 129 (3) (2,8) (3,4) (2,5) (2,9) (4,1 CB92834 C(Me)2 CH H H Me Tetra 18,7 39,9 27,9 3,5 83,2 86,5 zoyl (2,7) (12,6) (2,9) (0,5) (1,3) (2,7)7) CB77402 C(Me)2 CH H H CF3 Tetra 7,5 96,6 99,9 15,4 118 127,5 zoyl (0,3) (3,9) (3,5) (1,6) (4,3) (5,9) CB61692 C(Me)2 CH Me H Me Tetra 0 89,5 93,2 0 93,8 106,4 zoyl (0) (2,9) (1,5) (0) (2) (1,6) CB63237 C(Me)2 CH Me H CF3 Tetra 0 106,3 86,5 4,1 125,3 120,4 zoyl (0) (4,6) (2,8) (1,3) (5,6) (4,4) 4) CB39122 S02 cH H H Me Tetra 74,2 97,3 101,6 57,1 100 102,5 zoyl (1,3) (3,1) (0,6) (2,5) (3,1) (0,9) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% + au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Le tableau 3 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés répondant à la formule générale suivante, sur les lignées ZR-75-1 et T47D Tableau 3 ZR-75-1 T47D X Y 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M CB14499 O COOH 42,4 104,5 106,7 1,3 82,7 88,2 (0,6) (1,4) (1,2) (0,6) (3,8) (32,2) LGD1069 CH2 COOH O 152,6 139,4 3,3 99,3 108 CB32934 (0) (1) (2,5) (0,7) (2,8) (2,6) CB81616 O CONH(40H-Ph) 0 133,5 135,7 1,4 96,7 103,1 (0) (5,2) (4) (0,5) (2,5) (3,1) CB65801 CH2 CONH(40H-Ph) 0,2 93,4 138,3 1,6 62,7 92,8 (0,2) (3,3) (3,1) (0,7) (3,1) (2,8) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% f au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Le tableau 4 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés répondant à la formule générale suivante, sur les lignées ZR-75-1 et T47D Tableau 4 ZR-75-1 T47D Liaison Liaison Y Nom 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M 9 13 CB16178 trans trans OH tout- 7,3 57,2 46,9 1,8 52,6 77,2 trans- (0,8) (11) (1l,7) (0,6) (1,4) (1,4) CB81808 trans cis OH 13- 2,3 55 41,6 9,94 51,8 70,3 cis-RA (1,4) (18,9) (9,5) (0,4) (1,9) (1,8) CB13407 cis trans OH 9- 39,2 130,1 137 16,3 91,7 122 cis-RA (1,8) (1,4) (2) (1,4) (1,9) (2,7) CB05764 trans trans 4-amino 4-HPR 0,6 81,9 97,3 0 66,4 82,5 phénol (0,1) (2,3) (2,5) (0) (1,4) (5,1) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% + au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Le tableau 5 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés répondant à la formule générale suivante, sur les lignées A549 et A-427 Tableau 5 A549 A-427 X1R7R6 R5 R4 R3 R1 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M CB01570 C(Me)2 H Me H COOH 13,5 92,5 94,7 3,6 78,5 78,9 TTNPB (1) (3) (1,3) (0,6) (4,6) (3,4) CB77787 502 OMe Me H COOH 102,9 125,1 117,9 163,3 110,2 119,8 (2,8) (2,6) (2,7) (11) (5,3) (801) CB65757 502 OHeptyl Me H COOH 0 110,9 107,6 0 145,6 105,5 (0) (8) (705) (0) (6,8) (5,6) CB71802 C(Me)2 Me H Me COOH 12,5 | 86,3 80,9 1 1 | 65,6 | 69,7 (0,9) (4) (4,4) (0,5) (1,3) (2,4) CB12994 S H H Me COOH 53,2 89 92,1 4,4 | 93,6 107,3 (1,2) (2,2) (2) (1,1) (2,5) (2,4) CB39356 S02 H H Me COOH 72 104,8 104,8 70,7 128,9 124,2 (2,8) (2) (4,2) (1) (3,4) (3,1) CB73364 C(Me)2 H H Me CONH- 0 151,4 155,6 0,1 87,2 92,7 tetra (O) (8,1) (6,4) (0,1) (2,4) (1,4) zo 1 CB62458 C(Me)2 H H Me Tetra 0 104,7 107,3 0 119 109,6 zoyl (0) (4,3) (3,7) (0) (7,8) (6,4) CB40747 C(Me)2 Me H Me Tetra 0 191,9 175,6 1,7 83,7 100,4 zoyl (0) (4,8) (4,8) (0,8) (3) (3,7) CB15068 SO2 H H Me Tetra 81,8 97,3 92,7 24.3 98 88,5 zoly (1,2) (1,1) (3,3) (3) (5,2) (6,2) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% + au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Le tableau 6 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés répondant à la formule générale suivante, sur les lignées A549 et A-427 Tableau 6 A549 A-427 X1R7R6 R2 R5 R4 R3 R1 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M CB28628 C(Me)2 CH H H Me COOH 12,4 93,4 108,8 2,5 86,8 86,7 (1) (4,6) (3,7) (0,7) (3) (2,8) CB38416 C(Me)2 N H H Me COOH 109,3 104,7 126 24,1 105 105,8 (4,1) (6,4) (3,4) (1,8) (1,5) (2,7) CB36493 C(Me)2 CH H H CF3 COOH 10,4 93,7 98,5 1,6 87,2 89,9 (1,4) (2,1) (2,9) (0,6) (4,2) (4,2) CB32706 C(Me)2 CH Me H Me COOH 6 103,2 101,4 0,8 99,6 102,9 (0,3) (2,3) (3,4) (0,6) (8) (3) CB62899 C(Me)2 CH Me H CF3 COOH 0,45 118,8 131,2 0 123,8 115,4 (1,2) (2,5) (4,2) (0) (7,7) (12) CB41666 S CH H H Me COOH 63,2 89,9 94,5 7,6 91,2 83 (1,9) (2,3) (1,5) (1,2) (6,6) (2,5) CB72484 SO2 CH H H Me COOH 129,4 111,1 113,7 181,5 129,6 131,2 (2,6) (1,2) (4,1) (5) (2,8) (1,5) CB92834 C(Me)2 CH H H Me Tetra 14,4 108,8 104,7 3,1 78,3 80,5 zoyl (1,5) (4,5) (2,4) (0,5) (3,3) (2,1) CB77402 C(Me)2 CH H H CF3 Tetra 10,7 86 93,1 0,2 77,6 82,3 zoyl (0,7) (7,4) (1,6) (0,1) (4,2) (5,4) CB61692 C(Me)2 CH Me H Me Tetra 0 98,2 105,6 0,6 107 104,7 zoyl (0) (2,9) (2,8) (0,6) (1,7) (2,8) CB63237 C(Me)2 CH Me H CF3 Tetra 2,1 140,2 124 4,1 147,9 88,1 zoyl (0,9) (4,5) (5) (6) (12,4) (11,1) CB39122 SO2 CH H H Me Tetra 84,8 98 96,2 27,1 96,5 93,9 zoyl (2,2) (1,2) (3) (2,7) (5) (3,1) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% + au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Le tableau 7 ci-dessous rapporte les résultats de l'étude structure/activité de composés de référence CB16178, CB81808, CB13407, CB01570 et CB32934 sur les lignées A549 et A-427 : Tableau 7 A549 A-427 Nom 10-4M 10-6M 10-8M 10-4M 10-6M 10-8M CB16178 AR-tout- 22,3 | 89,2 | 78,8 1,5 68,2 104,3 trans (0,9) (1,7) (2,1) (0,8) (10,8) (2,8) CB81808 AR-13-cis 23,6 85,9 77,6 | 6,5 99,6 100,3 (1) (2,5) (2,5) (1,5) (4,3) (3,6) CB13407 AR-9-cis 38 102,3 103,5 5,9 106,3 110,8 (1,3) (1,7) (1,5) (0,4) (4,2) (3,6) CB01570 TTNPB 13,5 92,5 | 94,7 3,6 78,5 78,9 (1) (3) (1,3) (0,6) (4,6) (3,4) CB32934 LGD1069 O 118,3 134,2 0,4 102,3 108,9 (0) (3,9) (3,8) (0,3) (3,2) (6,2) Le niveau de prolifération obtenu pour chaque lignée et pour chaque produit est exprimé en pourcentage par rapport à la condition contrôle (100% + au maximum, 6% d'erreur standard sur la moyenne). Résultats concernant les lignées pulmonaires A549 et A-427. Les produits de référence sont globalement inactifs sur ces lignées aux concentrations de 10 6M et 10 M. Seuls le tout-trans-acide rétinoïque (CB16178) et le 13-cis-acide rétinoïque (CB81808) inhibent la prolifération de la lignée A549 à 10-6 M et 10 8 M. Le TTNPB (CB01570) inhibe la lignée A-427 à 10-6 M et à 10 8 M. Le LGD1069 (CB32934) induit une stimulation de la prolifération des cellules A549 à 10-6 M et 10-8 8 M. Parmi les dérivés dont les groupements R3 et R4 portés par la double liaison entre les carbones 11 et 12 sont de configuration trans, le composé CB71802 inhibe le plus fortement la croissance de ces deux lignées pulmonaires. Par contre, une stimulation de la croissance cellulaire est observée avec CB39356 (A-427), CB73364 (A549) et CB40747 (A-427). Les autres molécules ne présentent pas ou peu d'activité sur ces lignées. Parmi les dérivés de formule I de conformes à la présente invention, les composé CB92834 et CB77402 présentent une activité sur la croissance de ces deux lignées. Les autres molécules ne présentent pas d'activité significative sur ces deux lignées. Résultats concernant les lignées mammaires ZR-75-1 et T47D. Parmi les produits de référence, l'acide rétinoïque tout-trans (CB16178) et le 13-cis-acide rétinoïque (CB81808) comme le TTNPB (CB01570) inhibent la croissance cellulaire des deux lignées mammaires aux concentrations testées. Le 9-cis-acide rétinoïque (CB13407) stimule la croissance cellulaire à 10 6 M et 10 M. Les différents dérivés dont les groupements R3 et R4 portés par la double liaison entre les carbones 11 et 12 sont de configuration trans, comme le composé CB62458 et les bioisostères CB39356 et CB15068 n'influencent pas la croissance cellulaire des lignées considérées. Seul le composé CB73364 inhibe la croissance des cellules T47D. Parmi les dérivés de formule I conformes à la présente invention, le composé CB92834 montre une forte activité inhibitrice de la croissance cellulaire des deux lignées. Les autres molécules s'avèrent moins puissantes voire inactives. Conclusions. a) Test MTT : Parmi les rétinoïdes de référence testés l'acide rétinoïque tout-trans (CB16178), le 13-cis-acide rétinoïque (CB81808), le 9-cis-acide rétinoïque (CB13407), le TTNPB (CB01570) et le LGD1069 (CB32934), le TTNPB induit la plus forte inhibition des lignées cellulaires. Le produit CB92834 apparaît aussi actif sur le test MTT que les produits de référence testés. Le composé CB92834 est plus actif sur les lignées oestrogéno-sensibles telles les lignées mammaires ZR-75-1 et T47D que sur les lignées pulmonaires. L'activité antiproliférative du CB92834 sur les lignées tumorales mammaires, déterminée in vitro à l'aide du test MTT, est retrouvée et corrélée aux résultats obtenus sur le système d'analyse d'images SAMBA. Ces deux techniques différentes mettent ainsi en évidence l'activité antinéoplasique de ce rétinoïde. L'analyse quantitative de l'image des noyaux colorés de façon spécifique et stochiométrique repose sur le calcul de 15 paramètres morphonucléaires déterminés soit à partir - de l'histogramme des valeurs de densité optique, - des matrices de longueurde section, - des matrices de co-occurence. Le traitement statistique des données obtenues permet alors de déterminer et de caractériser l'activité antitumorale des rétinoïdes au niveau - de l'indice de prolifération, - de la cinétique cellulaire, - de l'organisation de la répartition et de la texture de la chromatine. a) Test SAMBA L'analyse d'images des noyaux colorés permet d'obtenir un histogramme de l'ADN et de calculer un index de prolifération. En plus de l'étude de la cinétique du cycle cellulaire, l'analyse d'images de ces noyaux au travers de la mesure de 15 paramètres et de la quantification de la chromatine permet de déterminer l'influence de la drogue sur un état cytologique de la différenciation. Le TTNPB (CB01570) et le composé CB92834 influencent différemment la différenciation morphologique de la lignée T-47D alors que leurs capacités d'inhibition de la prolifération cellulaire globale (test MTT) des cellules néoplasiques s'avèrent comparables. L'effet dose-dépendant du TTNPB sur la valeur des différents paramètres morphonucléaires traités en analyse multivariée suggère fortement une corrélation directe entre l'effet cytotoxique de la molécule et son activité antitumorale. A l'inverse l'effet antitumoral du CB92834 n'est pas relié à un effet cytotoxique mais à une modulation du rapport gain cellulaire sur perte cellulaire et à une induction de la différenciation cellulaire. Le TTNPB (CB01570) exerce son activité antitumorale par un effet cytotoxique (cytocidal) direct tandis que le pouvoir antitumoral du composé CB92834 serait médié par une activation de la mort cellulaire et/ou à une inhibition de la prolifération due à l'induction d'une différenciation cellulaire. Les dérivés de formule I, et plus particulièrement les composés CB92834 et CB77402, se signalent donc par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique humaine ou animale comme médicament ainsi qu'en cosmétologie. L'invention concerne aussi l'utilisation des dérivés de formule I pour la fabrication de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement ou la prévention des cancers. Ils peuvent aussi être utilisés pour la fabrication de compositions cosmétiques utiles dans le traitement ou la prévention de maladies de la peau. En tant que médicament, les dérivés de l'invention sont administrés sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant au moins desdits dérivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant traditionnel. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables par voie intraveineuse ou musculaire, ou encore pour l'administration sous forme de pulvérisation nasale. En tant que cosmétique, les dérivés de l'invention sont administrés sous forme d'une composition cosmétique comprenant au moins desdits dérivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant traditionnel. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables par voie intraveineuse ou musculaire, ou encore pour l'administration sous forme de pulvérisation nasale, ou avantageusement pour une application topique, sous forme de crèmes, pommades, de laits, de poudres ou de gels. Les véhicules et diluants susceptibles d'être utilisés en associ suivent concernant la préparation et l'analyse de composés de référence et de dérivés de l'invention, étant entendu que ces exemples ne sauraient être interprétés comme tendant à réduire la portée des revendications. ExemPle 1 : PréDaration de l'acide (E) 4-(l-(5.6.7.8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2propényllbenzoïque (CB71802) de formule a) PréDaration du 2.5-dichloro-2.5diméthylhexane : A une solution de 2,5-diméthyl-2,5-hexanediol (20,0 g, 136,8 mmol) dans 250 ml de dichlorométhane est additionné à l'ambiante du chlorure de thionyle (25 ml, 341,8 mmol). Le milieu réactionnel jaunit et on poursuit l'agitation pendant 4 h. L'avancement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couche mince (CCM) (éluant éther :éther de pétrole = 50:50). En fin de réaction, on additionne 250 ml d'eau distillée, décante et la phase organique est neutralisée par 2 x 250 ml d'une solution de NaHCO3 10%. On sèche alors par MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 18,37 g (Rdt brut = 73%) d'un solide le 2,5-dichloro-2,5-diméthylhexane. RMN1H 200 MHz (CDCl3) : 1,57 (s, 12H, Me); 1,92 (s, 4H, -CH2-). b) PréDaration du 1.1.4.4.6.7-hexaméthyl- 1.2.3. 4-tétrahvdronahtalène Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on pèse du trichlorure d'aluminiun (3,0 g, 22,5 mmol). On additionne 70 ml de o-xylène (Aldrich) puis avec une ampoule à brome on additionne une solution de 2,5-dichloro-2,5-diméthylhexane préparé à l'étape précédente (15,00 g, 81,9 mmol) dans 30 ml de o-xylène. On chauffe à 1000C le milieu réactionnel pendant 3 h, il y a un important dégagement de HCl et le milieu réactionnel devient rouge sombre. Après refroidissement du milieu réactionnel, celui-ci est versé sur un mélange eau-glace (200 ml), on extrait par de l'éther (3 x 80 ml), lave par une solution saturée de NaHCO3 (2 x 150 ml), sèche la phase éthérée par MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par distillation sous vide, on obtient 15,20 g d'un solide le 1,1,4,4,6,7-hexaméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (Rdt = 86%). RMN1H 200MHz (CDC13) 1,31 (s, 12H, 1-Me et 4-Me); 1,71 (s , 4H, -CH2-); 2,26 (s, 6H, 6 et 7 Me); 7,11 (s, 2H, ArH). c) PréDaration du 6-bromométhvl-l.l.4.4.7- sentaméthyl-1.2.3.4-tétrahydronaphtalène de formule Une solution de 1,1,4,4,6,7-hexaméthyl1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (6,91 g, 31,9 mmol), de NBS (5,97 g, 33,5 mmol), de peroxyde de benzoyle (0,22 g, 0,9 mmol) dans 100 ml de CCl4 est portée à reflux pendant 5 h. La solution est alors refroidie, concentrée à l'évaporateur rotatif, reprise à l'éther (100 ml), filtrée pour éliminer le succinimide formé (le succinimide étant lavé à l'éther) et concentrée. On obtient 8,80 g d'un produit brut composé (RMN1H 200MHz) d'environ 30 % de 1,1,4,4,6,7-hexaméthyl-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène, d'environ 65 % de 6-bromométhyl1,1,4,4,7-pentaméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène désiré et d'environ 5 % de composé dibromé correspondant. Ce produit brut sera utilisé tel quel pour la formation du sel de phosphonium correspondant. RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,27 (s, 12H, 5,8 CH3); 1,67 (s , 4H, 6,7-CH2-); 2,36 (s, 3H, ArMe); 4,50 (s, 2H, BnzH); 7,05 (s, 1H, ArH ortho Me); 7,22 (s, 1H, ArH méta Me). d) PréDaration du bromure de (5.6.7.8tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-méthyl triphénylDhosphonium de formule Le 6-bromométhyl-1,1,4,4,7-pentaméthyl- 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène brut (8,80 g, environ 32 mmol) préparé précédemment est mélangé avec de la triphénylphosphine (10,1 g, 38,4 mmol) en solution dans 50 ml de dichlorométhane pendant 24 h, puis dilué à l'éther éthylique (200 ml). Le bromure de [(5,6,7,8tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)méthyl] triphénylphosphonium précipite, est filtré et lavé abondamment à l'éther. On obtient 10,72 g de cristaux blancs, le bromure de (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8- pentaméthyl-2-naphtalényl) -méthyl-triphénylphosphonium (Rdt = 60%) après séchager. RMN1H 200MHz (CDC13) : 0,74 (s, 6H, 5-CH3); 1,15 (s, 6H, 8-CH3); 1,52 (s large, 2H, 6-CH2); 1,56 (s large, 2H, 7-CH2); 1,56 (s, 3H, ArMe); 4,98 (d, 2H, -CH2 P J 16,8Hz); 6,77 (s, 1H, ArH J 2,8Hz); 6,84 (s, 1H, ArH); 7,78-7,46 (m, 15H, ArH). e) PréDaration des (E) et (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2prosénYllbenzonitriles de formules Une solution de bromure de (5,6,7,8tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-méthyl triphénylphosphonium (3,65 g, 6,5 mmol) préparé précédemment de NaH (Aldrich, 6,0 mmol) provenant de 0,24 g d'une dispersion de 60% de NaH dans l'huile dans 5 ml de DMSO anhydre est agitée sous argon pendant 30 min, puis est ajoutée une solution de 4-cyanoacétophénone (1,45 g, 10,0 mmol) dans 5,5 ml de DMSO. La solution est agitée pendant 6 h à l'ambiante puis versée sur de la glace (100 g). On extrait alors à l'éther (5 x 100 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole brut) puis de nouveau purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther : éther de pétrole = 1 : 99) afin de séparer les isomères. On obtient 0,25 g d'un solide blanc (Z) 4-[-1 (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)2-propényl]benzonitrile (Rdt = 14%) puis 0,20 g d'un autre solide blanc le (E) 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro- 3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2- propényllbenzonitrile (Rdt = 11%) et 0,18 g d'un mélange des deux isomères (Rdt = 10%). Isomère (E) : RMN1H 200MHz (CDCl3) . 1,28 (s, 12H, 5,8 CH3); 1,68 (s, 4H, 6,7-CH2-); 2,16 (d, 3H, Me vinylique J 0,8Hz); 2,24 (s, 3H, ArMe); 6,91 (s large, 1H, H vinylique); 7,13 (s, 1H, ArH ); 7,16 (s, 1H, ArH); 7,62 (s, 2H, ArH méta au CN); 7,63 (s, 2H, ArH ortho au CN). Isomère (Z) : RMN1H 200MHz (CDCl3) : 0,78 (s, 6H, 5-Me); 1,20 (s, 6H, 5,8-Me); 1,40-1,60 (m, 4H, 6,7-CH2); 2,21 (d, 3H, Me vinylique J 1,5Hz); 2,25 (s, 3H, ArMe); 6,51 (s, 1H, ArH ); 6,59 (s large, 1H, H vinylique); 7,00 (s, 1H, ArH); 7,19 (d, 2H, ArH méta au CN J 8,4Hz); 7,46 (d, 2H, ArH ortho au CN J 8,4Hz ). f) Préparation de l'acide (E) 4-Fî-(5.6.7.8- tétrahvdro-3,5.5.8.8-sentaméthvl-2-nashtalénYl)-2- propénvlibenzoïoue (composé CB71802) de formule Une suspension du dérivé (E) 4-[1-(5,6,7,8tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]benzonitrile (0,22 g, 0,64 mmol) préparé précédemment en solution dans de la potasse (0,94 g, 16,8 mmol) hydroéthanolique (H2O 0,55 ml et EtOH 3,3 ml) est chauffée à 700C sous agitation magnétique pendant 6 h. L'avancement de la réaction est suivi par HPLC. Après refroidissement du milieu réactionnel, on reprend à l'eau (50 ml), acidifie par HCl 1N, extrait à l'éther (4 x 20 ml), sèche la phase étherée par MgSO4, filtre et évapore pour obtenir un produit brut que l'on purifie par lavage à l'hexane. Après séchage à 500C (3 h) au dessiccateur à vide, on obtient 0,18 g (Rdt = 75 %) d'un solide blanchâtre, l'acide (E) 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro- 3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]benzoïque pur. F( C) = 209-210 (déc.). RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,29 (s, 12H, 5,8 CH3); 1,69 (s, 4H, 6,7-CH2); 2,19 (d, 3H, Me vinylique J 1,1Hz); 2,26 (s, 3H, ArMe); 6,95 (s large, 1H, H vinylique); 7,13 (s, 1H, ArH ); 7,19 (s, 1H, ArH); 7,63 (d, 2H, ArH méta au CH J 8,4Hz); 8,11 (d, 2H, ArH ortho au CH J 8,4Hz). MS EI 70 eV (m/z, % intensité) : 362 (M+, 79%); 347 (M±CH3, 100). HRMS EI 70 eV : Mtr = 362,2220 pour C25H30O2 Mth = 362,2246 HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu W, 260 nm, débit 1 ml/min, éluant MeOH : H2O = 90 : 10 + 0,1% TFA, acide (composé CB71802) tr = 11,4 min 99,0% ; impuretés tr = 8,0 min 0,5% et tr = 9,0 min 0,3%. IR (pur, cm 1) : 3400-2500; 2958; 1688, 1604, 1420, 1288, 1186, 1124, 1066, 1016, 908, 850. Exemple 2 PréDaration de l'acide (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]benzoïque (composé CB32706) de formule Une suspension du dérivé (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2 propényl]benzonitrile (30 mg, 0,08 mmol) préparé précédemment, dans de la potasse (0,21 g, 3,84 mmol) hydroéthanolique (H2O 0,11 ml et EtOH 0,7 ml) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 6 h. On évapore l'éthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (20 ml), acidifie par HCl 1N, extrait (5 x 40 ml) à l'éther, sèche la phase éthérée sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit est recristallisé dans l'hexane, filtré et séché. On obtient 110 mg d'un solide blanc, l'acide (Z) 4-ll-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8- pentaméthyl-2-naphtalényl) -2-propényl] benzoïque (composé CB32706) (Rdt = 95%). F ("C) = 185. RMN1H 200MHz (CDC13) : 0,76 (s, 6H, 2 Me); 1,20 (s, 6H, 2 Me); 1,40-1,60 (m, 4H, 2 -CH2-); 2,23 (d, 3H, Me vinylique J 1,3 Hz); 2,25 (s, 3H, Me); 6,57 (s, 2H, ArH); 6,99 (s, 1H, H vinylique); 7,20-7,30 (m, 2H, ArH); 7,90 (d, 2H, ArH, J 8Hz). MS EI 70ev (m/z, % intensité) : 362 (M+, 69,5 %); 347 (100); 149 (13). HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu W, 260 nm, débit 1 ml/min, éluant MeOH:H2O = 90:10 + 0,1% TFA, débit 1 ml/min, acide (CB32706) tr = 12,1 min 99,2%. IR (cm ) : 2926; 1688; 1606; 1418; 1280. Exemple 3 PréDaration du (E) 5-[4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2sronénvllshénYll-lH-tétrazole (comDosé CB40747) de formule A une solution des (E) et (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2- propényl]benzonitriles préparés précédemment (0,32 g, 0,93 mmol) dans du toluène anhydre (5 ml), on additionne successivement de l'oxyde de dibutylétain (23 mg, 10% mol) et de l'azoture de triméthylsilyle (0,247 ml, 1,86 mmol, 2 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé 16 h à reflux (110 C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On précipite avec du chloroforme rectifié pour obtenir après filtration 31 mg d'un solide blanc le (E) 5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2naphtalényl)-2-propényl]phényl]-1H-tétrazole (composé CB40747) pur après séchage au dessiccateur sous vide (avec P205) F ( C) = 256-258 (déc.). RMN1H 200 MHz (DMSO-D6) - 1,24 (s, 12H, 5 et 8-Me); 1,64 (s, 4H, -CH2-); 2,15 (d, 3H, Me J 0,7 Hz); 2,21 (s, 3H, Me); 7,02 (s, 1H, H vinylique); 7,16 (s, 2H, ArH); 7,81 (d, 2H, ArH méta au tétrazyl J 8,4Hz); 8,05 (d, 2H, ArH ortho au tétrazoyl J 8,4Hz). Pic H2O à 3,30; pic DMSO 2,48. MS EI 70 eV (m/z, % intensité) - 386 (M+, 100%); 371 (29), 359 (21), 358 (71), 343 (25), 328 (11), 327 (19), 312 (17). HMRS EI 70 eV: Mtr = 386,2450 pour C25H30N4 Mth = 386,2470. . HPLC Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu Uv, 260 nm, éluant MeOH : H20 = 90:10 + 0,1% TFA, débit 1 ml/min, tétrazole (CB40747) tr = 9,10 min 97,9%, impureté tr = 6,75 min 1,53%. Exemple 4 PréDaration du (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2 ronénvll hénvll-lH-tétrazole (composé CB61692) de formule A une solution du (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]benzonitrile précédent (0,24 g, 0,70 mmol) dans du toluène anhydre (1,4 ml), on additionne successivement de l'oxyde de dibutylétain (22,3 mg, 0,09 mmol, 10% mol) et de l'azoture de triméthylsilyle ( 0,19 ml, 1,40 mol). Le milieu réactionnel est chauffé 23 h à reflux (1100C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. Après refroidissement du milieu réactionnel, on évapore le toluène et purifie le produit brut par chromatographie éclair sur silice (éluant dichlorométhane : méthanol = 90 : 10). On obtient 0,30 g d'un produit que l'on dissout dans un minimum de chloroforme et précipite par de l'hexane. Après filtration et lavage à l'hexane puis séchage au dessicateur, on obtient 0,18 g d'un solide blanc, le (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8- pentaméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]phényl]-1Htétrazole (CB61692) (Rdt = 66%). F ( C) = 210. RMN1H 200 MHz (DMSO-D6): 0,68 (s, 6H, Me); 1,15 (s, 6H, Me); 1,30 (s, 4H, -CH2-); 2,23 (d, 6H, Me); 6,54 (s, 1H, ArH); 6,59 (s large, 1H, H vinylique); 7,31 (s, 1H, ArH); 7,35 (d, 2H, ArH méta au tétrazole J 8,2Hz); 7,90 (d, 2H, ArH ortho au tétrazole J 8,2Hz). MS EI 70 eV (m/z, % intensité) 386 (M+, 100%); 371 (31), 359 (21), 358 (73), 343 (29), 328 (16), 327 (21), 312 (21). HMRS EI 70 eV: Mtr = 386,2466 pour C25H30N4 Mth = 386,2470. HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu W, 260 nm, débit 1 ml/min éluant MeOH : H2O = 90:10 + 0,1% TFA, tétrazole (CB61692) tr = 8,8 min 98,1%, impuretés tr = 8,0 min 0,3% et tr = 12,0 min 1,6%. Izenles 5 et 6 : PréDaration des acides (E) et (Z) 4-[1-(3',4'- dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran6'-yl)-2-propényl]benzoïque (composés CB39356 et CB72484) de formules a) PréDaration du 3-méthvlbut-2-énvl-4' - bromophénvlsulfure de formlule A une solution d'hydrure de sodium à 60% en dispersion dans l'huile minérale (3,2 g, 80 mmol) dans 31 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 4-bromothiophénol (12,7 g, 61 mmol) dans 18,5 ml de THF anhydre. On laisse agiter à température ambiante 30 min, puis on ajoute une solution de l-bromo-3-méthyl-but-2-ène (7,7 ml, 67 mmol) dans 15,5 ml de THF anhydre et de l'iodure de sodium (1,83 g, 12 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. On hydrolyse à OOC avec 30 ml d'eau. Après retour à température ambiante, on extrait à l'éther (5 x 50 ml), sèche sur MgSO4 et évapore les solvants. On obtient 18,23 g d'une huile jaunâtre, le 3-méthylbut-2-ényl-4' -bromophénylsulfure (Rdt brut = 100%). RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,60 (s, 3H, Me); 1,70 (s, 3H, Me); 3.50 (d, 2H, -CH2- J 7,7Hz); 5,20-5,30 (m, 1H, H vinylique); 7,13-7,24 (m, 2H, ArH); 7,33-7,39 (m, 2H, ArH). b) PréDaration du 6-bromo-4.4-diméthvl-3.4- dihvdro-2H-1-benzothiot > vrane de formule : A une solution du 3-méthylbut-2-ényl-4'- bromophénylsulfure brut préparé à l'étape précédente (18,23 g, 61 mmol) dans 600 ml du dichlorométhane, on ajoute à -100C du trichlorure d'aluminium (8,9 g, 67 mmol). Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 3 h, puis versé sur 500 ml d'un mélange eau-glace volume à volume. On extrait au dichlorométhane et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCO3, puis séchée sur MgSO4, filtrée et evaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole éther éthylique = 100 . 5. On obtient 12,62 g d'une huile, le 6-bromo-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1 benzothiopyrane (Rdt = 80%). RMN1H 200MHz (CDC13) : 1,30 (s, 6H, 2 Me); 1,80-2,00 (m, 2H, -CH2-); 2,80-3,05 (m, 2H, -CH2-S); 6,85-7,60 (m, 3H, ArH). c) PréDaration du 6-formvl-4.4-diméthv1-3.4- dihvdro-2H-l-benzothiovrane de formule : A du magnésium (0,30 g, 12 mmol) dans 1 ml de THF anhydre, on ajoute à 660C du 6-bromo-4,4-diméthyl3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyrane préparé à l'étape précédente (b) (2,62 g, 10 mmol) en solution dans 5 ml de THF anhydre. On agite au reflux du THF jusqu'à consommation quasi-complète du magnésium (30 min). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -100C et on ajoute à cette température de la N-formylmorpholine (1,2 ml, 12 mmol) dans 2 ml de THF. A la fin de l'addition le milieu réactionnel est porté à température ambiante pendant 1 h. Après hydrolyse par 10 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4C1 à 0 C et extraction à l'éther éthylique (5 x 30 ml), la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther éthylique : 100 . 5). On obtient 2,00 g du 6-formyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1- benzothiopyrane (Rdt = 61%). RMN1H 200MHz d) Préparation du 6-(hvdroxvméthvl)-4.4- diméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyrane de formule A une solution du 6-formyl-4,4-diméthyl-3,4dihydro-2H-l-benzothiopyrane précédent (2,00 g, 9,7 mmol) dans 20 ml méthanol, on ajoute à 0 C du borohydrure de sodium (NaBH4) (0,36 g, 9,7 mmol). L'agitation est poursuivie à cette température 30 min. Après évaporation de méthanol, on reprend par 100 ml d'éther éthylique et on acidifie par une solution aqueuse de HC1 3N jusqu'à pH = 1. On extrait à l'éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore les solvants. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther éthylique 100 : 10). On obtient 1,85 g du 6-(hydroxyméthyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1- benzothiopyrane (Rdt = 92%). RMN1H 200MHz (CDC13) 1,30 (s, 6H, 2 Me); 1,90 - 1,96 (m, 2H, -CH2-); 2,97-3,03 (m, 2H, -CH2-S); 4,56 (s, 2H, BnzH); z 6, 6,96-7,07 (m, 2H, ArH); 7,23-7,33 (m, 1H, ArH). e) PréDaration du 6-(bromométhyl)-4,4- diméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyrane de formule A une solution 6-(hydroxyméthyl)-4,4diméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyrane précédent (1,85 g, 8,9 mmol) dans 6,2 ml de toluène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, à la seringue entre 20 et 25 C du tribromure de phosphore, (1 ml, 10,7 mmol). On laisse agiter à température ambiante 1 h. On hydrolyse à 0 C par de la glace puis par de l'eau, on extrait à l'éther éthylique, sèche sur MgSO4 filtre et évapore les solvants. On obtient 2,14 g du 6-(bromométhyl)-4,4diméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyrane (Rdt brut = 88%). RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,30 (s, 6H, 2 Me); 1,89-1,95 (m, 2H, -CH2-); 2,97-3,03 (m, 2H, -CH2-S); 4,44 (s, 2H,-BnzH); 7,03 (s, 2H, ArH); 7,33 (s, 1H, ArH). f) PréDaration du bromure de (4,4-diméthyl-3,@ dihydro-2H-1-benzothiopyranyl)-6-méthyltriphénylphosphonium de formule : Le 6-(bromométhyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro2H-l-benzothiopyrane de l'étape précédente (2,14 g, 7,8 mmol) est mélangé à température ambiante avec de la triphénylphosphine (2,52g, 9,6 mmol) en solution dans 7 ml de dichlorométhane pendant 18 h, puis dilué à l'éther éthylique (50 ml). Le bromure de (4,4-diméthyl-3,4dihydro-2H-1-benzothiopyranyl-6-méthyltriphényl phosphonium précipite, est filtré et lavé abondamment à l'éther. On obtient 4,36 g de cristaux blancs qui sont séchés au dessiccateur et utilisés tels quels (Rdt brut = 100%). RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,00 (s, 6H, 2 Me); 1,76-1,82 (m, 2H, -CH2-); 2,89-2,95 (m, 2H, -CH2-S); 5,23 (d, 2H, BnzH, J 14Hz); 6,60-6,70 (m, 1H, ArH); 6,80-6,85 (m, 1H, ArH); 7,15 (m, 1H, ArH); 7,55-7,85 (m, 15H, -PPh3). a) Préparation des (E) et (Z) 4-rl-(3'.4'- dihvdro-4'.4'-diméthyl-2'H-1-benzothioDyran-6-yl)-2- propényl]benzonitriles de formules respectives: Une solution de bromure de (4,4-diméthyl-3,4dihydro-2H-1-benzothiopyranyl)-6-méthyltriphényl phosphonium de l'étape précédente (2,41 g, 4,5 mmol), de NaH (Aldrich, 4,1 mmol) provenant de 0,16 g d'une dispersion de 60% de NaH dans l'huile dans 2,5 ml de DMSO anhydre est agitée sous argon pendant 20 minutes, puis est ajoutée une solution de 4-cyanoacétophénone (0,54 g, 3,75 mmol) dans 5 ml de DMSO. La solution est agitée pendant 24 h à l'ambiante puis versée sur de la glace (70 g). On extrait alors à l'éther (5 x 50 ml,). Le produit brut est alors purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther éther éthylique = 100 : 10). On obtient 0,24 g d'un solide pur, le (E) 4 [1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-2'H-1'-benzothiopyran- 6'-yl)-2-propényl]benzonitrile (Rdt = 20%) et 0,13 g d'un solide, le (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-2'H-1'- benzothiopyran-6'-yl)-2-propén-yl] benzonitrile (Rdt = 11%). Isomère (E) : RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,33 (s, 6H, 2 Me); 1,93-1,99 (m, 2H, -CH2-); 2,26 (s, 3H, Me vinylique); 3,03-3,06 (m, 2H, -CH2-S); 6,83 (s, 1H, H vinylique); 7,G7 (m, 2H, ArH); 6,78-6,87 (m, 2H, ArH); 7,33 (s, 1H, ArH); 7,50-7,70 (m, 2H, ArH). Isomère (Z) RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,10 (s, 6H, 2 Me); 1,56-1,86 (m, 2H, -CH2-); 2,15 (s, 3H, Me vinylique); 2,90-2,96 (m, 2H, -CH2-S); 6,46 (s, 1H, H vinylique); 6,60 (dd, 1H, ArH J 1,9Hz J 8,1Hz); 6,78-6,87 (m, 2H, ArH); 7,28 (dd, 2H, ArH J 1,8Hz, J 6,8Hz); 7,54 (dd, 2H, ArH J 1,8Hz J 6,8Hz). h) PréDaration du (E) 4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2propényl]benzonitrile de formule : A une solution du (E) 4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-2'H-l'-benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl] benzonitrile précédent (0,24 g, 0,75 mmol) dans 7 ml de chloroforme, on ajoute de l'acide métachloroperbenzoïque à 70-75% (0,37 g, 1,5 mmol) à OOC. L'agitation est poursuivie à cette température 2 h 30. Le milieu réactionnel est dilué par 15 ml de chloroforme puis lavé avec une solution aqueuse de Na2CO3 à 5% (3 x 5ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. On obtient 0,25 g d'un solide, le (E) 4-[1- (3',4'-dihydro-1',1'-dioxyde-4',4'-diméthyl-2'H-1'- benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]benzonitrile (Rdt brut = 96%). RMN1H 200MHz (CDCl3) :1,41 (s,6H, 2 Me); 2,23 (s, 3H, Me vinylique); 2,37-2,45 (m, 2H, -CH2-); 3,363,42 (m, 2H, CH2-S); 6,85 (s, 1H, H vinylique); 7,24-7,38 (m, 2H, ArH); 7,56-7,67 (m,4H, ArH); 7,90 (d, 1H, ArH J 8,1Hz). i) PréDaration du (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-1' 1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'- yl)-2-propényl] benzonitrile de formule A une solution du (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2propényl]benzonitrile (0,21 g, 0,65 mmol) dans 6,1 ml de chloroforme, on ajoute de l'acide métachloroperbenzoïque à 70-758 (0,32 g, 1,3 mmol) à OOC. L'agitation est poursuivie à cette température pendant 3 h. Le milieu réactionnel est dilué par 15 ml de chloroforme puis lavé avec une solution aqueuse de Na2CO3 à 5% (3 x 5ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. On obtient 0,21 g d'un solide, le (Z) 4-[1- (3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'- benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]benzonitrile (Rdt brut = 95%). RMN1H 200MHz (CDC13) :0,95 (s,6H, 2 Me); 2,15 (s, 3H, Me vinylique); 2,20-2,30 (m, 2H, -CH2-); 3,253,35 (m, 2H, CH2-S); 6,50 (s, 1H, H vinylique); 6,75 (s, 1H, ArH); 7,00 (dd, 1H, ArH J 1,3Hz, J 1,3Hz); 7,20 (m, 2H, ArH); 7,55 (d, 2H, J 7,5Hz, ArH); 7,5 (d, 1H, J 7,5 Hz, ArH). j) PréDaration de l'acide (E) 4- r 1-(3'.4'- dihydro-4',4'-diméthyl-1',1-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran6'-yl)-2-propényl]benzoïque (composé CB39356) et de l'acide (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]benzoïque (composé CB72484) de formules resDectives suivantes Une suspension du mélange des (E) et (Z) 4 [1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]benzonitriles (0,39 g, 0,75 mmol) en solution dans de la potasse (0,5 g, 9,0 mmol) hydroéthanolique (H2O 0,25 ml et EtOH 1,6 ml) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 5 h. On évapore l'éthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (50 ml), acidifie par CHl 3N, extrait (3 x 25ml) à l'éther, sèche la phase éthérée sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par HPLC préparative sur une colonne Waters HR C18 (25 x 100 mm) avec comme éluant CH3CN : H2O = 100 : 100 + 0,1% de TFA. On obtient 15,8 mg d'un solide blanc, l'acide (E) 4-[1-(3',4'- dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzo- thiopyran-6'-yl)-2-propényl]benzoïque (Rdt = 6%) (composé CB39356) et 17,2 mg d'un solide blanc, l'acide (Z) 4-[1- (3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]benzoïque (composé CB72484) (Rdt = 6 %) Acide (E) 4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl] benzoïque (composé CB39356) F( C) = 270-274. RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,35 (s, 6H, 2 Me); 2,19 (d, 3H, Me vinylique J 1,0Hz); 2,31-2,37 (m, 2H, -CH2-); 3,30-3,36 (m, 2H, CH2-S); 6,80 (s, 1H, H vinylique); 7,30 (m, 2H, ArH); 7,49 (d, 2H, ArH J 8,3Hz); 7,82 (d, 1H, ArH J 8,1Hz); 7,97 (d, 2H, ArH J 8,3Hz). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) . 370 (M 100%); 338 (30); 337 (43); 44 (74); 40 (45). MSHR EI 70 ev : Mtr = 370,1257 pour C21H22o4S Mth = 370,1239. HPLC : Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 300 nm, débit 2,5 ml/min, éluant CH3CN H20 = 50 : 50 + 0,1% de TFA, acide (composé CB39356) tr = 4,52 min 98,8%. Acide (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl- 1,1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl] benzoïque (composé CB72484) F( C) = 210. RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,02 (s, 6H, 2 Me); 2,20 (d, 3H, Me vinylique J 1,4Hz); 2,23-2,27 (m, 2H, -CH2-); 3,25-3,31 (m, 2H, CH2-S); 6,52 (s, 1H, H vinylique); 6,82 (d, 1H, ArH J 1,3Hz); 7,03 (dd, 1H, ArH J 8,3Hz J 1,4Hz); 7,24 (d, 2H, ArH J 7,9Hz); 7,67 (d, 1H, ArH J 1,3Hz); 8,03 (d, 2H, ArH J 8,3Hz). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) : 370 (M+, 100%); 338 (10); 337 (44). MSHR EI 70 ev : Mtr = 370,1265 pour C21H22o4S Mth = 370,1239. HPLC : Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 2,5 ml/min, éluant CH3CN : H2O = 50 50 + 0,1% de TFA, acide (composé CB72484) tr = 5,51 min 97,8%. Exemple 7 PréDaration du (Z) 5-[4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-1'.1'-dioxvde-2'H-1'-benzothioDvran-6'- yl)-2-propényl]phényl]-1H-tétrazole (composé CB39122) de formule suivante A une solution de (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-l'-benzothiopyran-6'- yl)-2-propényl]benzonitrile (0,31 g, 0,90 mmol ) dans du toluène anhydre on additionne successivement de l'oxyde de dibutylétain (30 mg, 0,11 mmol) et de l'azoture de triméthylsilyle (0,24 ml, 1,80 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 15 h à reflux (110 C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant CH2Cl2 : MeOH = 95 @ 5) pour obtenir 0,16 g d'un solide, le (Z) 5 [4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]phényl]-lH-tétrazole (composé CB39122) (Rdt = 46%). F( C) = 94. * RMN1H 200MHz (CDC13) : 1,05 (s, 6H, 2 Me); 2,24 (s, 5H, Me vinylique et -CH2-); 3,25 (m, 2H); 6,50 (s, 1H, H vinylique); 6,91-6,98 (m, 2H, ArH); 7,23-7,27 (m, 2H, ArH); 7,62 (d, 1H, ArH J 8Hz); 7,98 (d, 2H, ArH J 8Hz). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) # 394 (M+, 42,9%); 354 (59); 321 (61); 293 (69); 44 (100). MSHR EI 70 ev Mth = 394,1464 pour C21H22N402S; Mtr = 394,1489. HPLC : Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 2,5 ml/min, éluant MeOH : H2O = 75 - 25 + 0,1% de TFA, sulfone (CB39122) tr = 4,6 min 97,5% ; impuretés tr = 4,3 1,9%; tr = 5,7 0,5%. Exemple 8 PréDaration du (E) 5-14-11-(3'.4' -dihvdro- 4'.4'-diméthvl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'- vl)-2-DroDénvllDhénvll-1H-tétrazole (composé CB15068) de formule suivante A une solution du (E) 4-[1-(3',4'-dihydro- 4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6' yl)-2-propényl]benzonitrile (0,31 g, 0,75 mmol ) dans du toluène anhydre, on additonne successivement de l'oxyde de dibutylétain (22,4 mg, 0,09 mmol) et de l'azoture de triméthylsilyle (0,20 ml, 1,5 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 15 h à reflux (110 C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On purifie par HPLC préparative sur une colonne Waters HR C18 (25 x 100 mm) avec comme éluant MeOH : H2O = 75 : 25 + 0,1% de TFA pour obtenir après évaporation et séchage au dessiccateur 50 mg d'un -solide blanc, le (E) 5-[4-[1 (3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'- benzothiopyran-6'-yl)-2-propényl]phényl]-lH-tétrazole (composé CB15068) (Rdt = 17%). F(OC) = 224. RMN1H 200MHz (DMSO-d6) : 1,38 (s, 6H, 2 Me); 2,47 (s, 5H, -CH2- et Me vinylique); 3,30-3,45 (m, 1H, -CH2-S); 3,50-3,60 (m, 1H, -CH2-S); 7,12 (s, 1H, H vinylique); 7,53 (d, 2H, ArH J 8,5HZ); 7,65 (s, 1H, ArH); 7,76-7,87 (m, 3H, ArH); 8,07 (d, 1H, ArH J 8,5Hz). MS EI 70 ev (m/z, %intensité) . 394 (M+, 100%); 351 (47); 321 (38), 293 (39). MSHR EI 70 ev : Mtr = 394,1492 pour C21H22N402S Mth = 394,1464. HPLC : Colonne Waters HR C18 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 2,5 ml/min, éluant MeOH : H2O = 75 : 25 + 0,1% de TFA (CB15068) tr = 2,2 min 1008. Exemple 9 PréDaration du (E) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naDhtalénvl)-2-sronénYll-N- (tétrazoi-5-vl) -benzamide (comDosé CB73364) de formule suivante : a) PréDaration du 1.l.4.4.6-entaméthvl-l.2.3.4- tétrahydronaphtalène. i) Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on pèse du trichlorure d'aluminiun (3,0 g, 22,5 mmol). On additionne 70 ml de toluène anhydre (distillé et séché au tamis moléculaire 4#) puis, par une ampoule à brome, on additionne une solution de 2,5dichloro-2,5-diméthylhexane (15,00 g, 81,9 mmol) dans 30 ml de benzène anhydre. On chauffe à 1000C le milieu réactionnel pendant 2 h. I1 y a un important dégagement de HCl et le milieu réactionnel devient rouge sombre. Après refroidissement du milieu réactionnel, celui-ci est versé sur un mélange eau-glace (200 ml), on extrait par de l'éther (3 x 80 ml), lave par une solution saturée de NaHCO3 (2 x 150 ml), sèche la phase éthérée par MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par distillation sous vide, on obtient 12,76 g (Rdt = 77%) de 1,1,4,4, 6-pentaméthyi-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène [Eb ( C) = 66-67 sous 1,5 mmHg]. RMN1H 80 MHz (CDC13): 1,20 (s, 12H, 1,4-Me); 1,60 (s, 4H, -CH2-); 2,25 (s, 3H, 6-Me); 6,80-7,30 (m, 3H, ArH). ii) A une solution de toluène distillé (20,0 g, 217,0 mmol) et de 2,2,5,5-tétraméthyltétrahydrofurane (Aldrich, 12,5 g, 97,5 mmol) est additionné à 0 C par petite fraction du AlCl3 anhydre (Aldrich, 13,3g, 100 mmol). Le bain froid est alors écarté et le milieu réactionnel agité pendant 72 h. On additionne alors 100 ml d'une solution d'HC1 3N, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à l'éther (3 x 75 ml). On rassemble les phases organiques, lave avec une solution saturée de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut obtenu est distillé sous vide, on obtient 12,2 g (Rdt = 62 %) d'une huile le 1,1,4,4,6-pentaméthyl- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène cristallisant à froid. RMN1H 80 MHz (CDC13): 1,20 (s, 12H, 1,4-Me); 1,60 (s, 4H, -CH2-); 2,25 (s, 3H, 6-Me); 6,80-7,30 (m, 3H, ArH). b) PréDaration du 6-bromométhyl1,1,4,4,tétraméthyl-1,2,3,4,-tétrahydronaphtalène de formule Une solution de 1,1,4,4,6-pentaméthyl- 1,1,4,4-tétrahydronaphtalène (2,14 g, 60,0 mmol), de NBS (11,21g, 63,0 mmol), de peroxyde de benzoyle (0,436 g, 1,80 mmol) dans 120 ml de CC14 est portée à reflux pendant 1 h. La solution est alors refroidie, diluée avec de l'éther de pétrole (120 ml), filtrée et concentrée donnant une huile jaunâtre. On distille (128-134 C, 1,2 mmHg) pour obtenir 9,24 g d'une huile incolore, le 6bromométhyl-1,1,4,4,tétraméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (Rdt = 55%). RMN1H 80 MHz (CDC13): 1,25 (s, 12H, Me); 1,65 (s, 4H, -CH2-); 4,40 (s, 2H, BnzH); 7,2-7,0 (m, 3H, ArH). c) PréDaration du bromure de (5.6.7.8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyltriphénylphosphonium de formule : Le 6-bromométhyl-1,1,4,4,tétraméthyl-1,2,3,4tétrahydronaphtalène (9,0 g, 32,0 mmol) préparé à l'étape précédente est mélangé avec de la triphénylphosphine (10,1 g, 38,4 mmol) en solution dans 50 ml de dichlorométhane pendant 24 h, puis dilué avec de l'éther éthylique (200 ml). Le bromure de (5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyltriphényl- phosphonium précipite, est filtré et lavé à l'éther. Les cristaux blancs obtenus 15,0 g (Rdt = 86%) sont séchés au dessiccateur. F ( C) = 270-271. RMN1H 200 MHz (CDC13) 0,54 et 0,88 (2s, 12H, 5,8-Me); 1,53 (s, 4H, 6,7-CH2-); 5,13 (d, 1H, -CH2P J 14 Hz); 6,88-6,75 (m, 2H, 1- et 3-ArH); 7,02 (d, 1H, 4 ArH J 8 Hz); 7,8-7,5 (m, 15H, -PPh3). d) PréDaration des (E) et (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] benzonitriles de formules ressectives : Une solution de bromure de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyltriphénylphosphonium (6,25 g, 11,5 mmol), de NaH (10,5 irirnol), provenant de 0,42 g d'une dispersion de 60% de NaH dans l'huile, dans 35 ml de DMSO anhydre est agitée sous argon pendant 20 min, durée à laquelle est ajoutée une solution de 4cyanoacétophénone (1,45 g, 10,0 mmol) dans 15 ml de DMSO. La solution est agitée pendant 6 h à l'ambiante puis versée sur de la glace (150 g). On extrait alors à l'éther (125 ml, 3 x 50 ml). Le produit brut est alors purifié par trois chromatographies éclair sur silice successives (1 éluant hexane : acétone = 5 . 95, 20 éluant hexane : acétone = 4 . 96, 30 éluant hexane:acétone = 2,5 : 97,5) afin de séparer les (E) et (Z) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtalényl)-2-propényl]benzonitriles. Pour obtenir l'isomère (Z) pur (moins polaire que l'isomère (E)), on vérifie les différentes fractions en HPLC. L'isomère (Z) peut être recristallisé dans l'hexane. L'isomère (E) cristallise dans les fractions issues de la chromatographie éclair, il est Filtre, lavé à 1'hexane et séché à la pompe à palette, sa pureté est déterminée par analyse HPLC. On obtient 0,57 g de (E) 4-[1-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propénylj benzonitrile sous forme d'un solide blanc (Rdt pur = 17,5%) et 0,96 g de (Z) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]benzonitrile sous forme d'un solide blanc (Rdt = 30%). On obtient également 0, 70 g d'un mélange des deux isomères (Rdt mélange = 188). Isomère (E) F ( C) = 173. RMNH 200MHz (CDCl3): 1,29 (2s, 12H, 5,8 CH3); 1,69 (s, 4H, 6,7-CH2-); 2,29 (d, 3H, Me vinylique J 1,3Hz); 6,87 (s large, 1H, H vinylique); 7,13 (dd, 1H, 3 ArH J 8Hz, J 1,9Hz); 7,28 (m, 1H, 1-ArH) 7,31 (d, 1H, 4-ArH J 8,4Hz); 7,60 (m, 4H, ArH ortho et méta au CN). HPLC : Colonne Lichrosorb L5-25F, 5 A, 250 x 4,6 mm; éluant EtOAc : hexane = 5 : 95. débit : 1 ml/min, détection UV à 260 nm isomère (E) tr = 6,25 min 98,8% Isomère (Z) F ( C) = 126. RMNH 200MHz (CDCl3) : 0,95 et 1,19 (2s, 12H, 5,8-CH3) ; 1,57 (s, 4H. 6,7-CH2-) 2,16 (d. 3H, Me vinylique J 1,2Hz); 6,49 (d, 1H, H vinylique J 1,2Hz); 6,72 (m, 1H, 3-ArH); 6,73 (s, 1H, 1-ArH); 7,07 (d, 1H, 4 ArH J 8,6Hz); 7,30 (d, 2H, ArH méta au CN J 8Hz); 7,56 (d, 2H, ArH ortho au CN J 8Hz). HPLC colonne Lichrosorb L5-25F, 5pL 250 x 4,6 mm; éluant AcOEt : hexane = 5 : 95 débit 1 ml/min, détection UV à 260 nm, Isomère (Z) tr = 6,8 min 98,3%, impureté isomère (E) tr = 6,29 min 1,1%. f) PréDaration de l'acide (E) 4-t1-(5.6.7.8- tétrahvdro-5.5,8,8-tétraméthvl-2-nashtalénvl)-2-propényll benzoïque de formule Une suspension du (E) 4-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] benzonitrile (0,44 g, 1,20 mmol) en solution dans de la potasse (0,94 g, 16,8 mmol) hydroéthanolique (H2O 0,55 ml et EtOH 3,3 ml) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 4 h. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (éluant acétone - hexane = 10 - 90). On évapore l'éthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (50 ml), acidifie par HCl 1N, extrait 3 fois à l'éther, sèche la phase éthérée par MgSO4, filtre et évapore pour obtenir après un lavage au pentane et séchage 0,40 g d'une poudre blanche, l'acide (E) 4-[1 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]benzoïque (Rdt = 96%). F ( C) # 230-2. RMNH 200MHz (CDCl3) : 1,29 et 1,30 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,69 (s, 4H, 6,7-CH3); 2,32 (s, 3H, Me vinylique); 6,91 (s, 1H, H vinylique); 7,16 (d, 1H. 3-ArH J 8Hz), 7,29 (s, 1H, 1-ArH); 7,31 (d, 1H, 4-ArH J 7,9Hz); 7,60 (d, 2H, ArH méta au COOH J 8,4Hz); 7,60 (d, 2H, ArH orto au COOH J 8,4Hz). HPLC : Colonne Ultrasphère ODS, 5 , 250 x 4,6 mm, détection UV à 260 nm, éluant MeOH : H2O = 90:10 + 0,1% TFA, pression environ 2500 psi, acide tr = 12,7 min 99,9%, impureté tr = 9,1 min 0,1%. IR (pur, cm-1) : 3400-2200, 2928, 1672, 1602, 1424, 1280 Microanalyse C24H28O2 Tr.%C 82,06 %H 7,95 Calc.%C 82,72 %H 8,10 MS EI 70 ev (m/z): 348 (M+, 75%); 333 (M+ CH3, 100). g) PréDaration du (E) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] -N-(tétrazol-5-vl)-benzamide (composé CB73364) de formule suivante A une solution d'acide (E) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] benzoïque (0,10 g, 0,29 mmol) dans 5 ml de THF anhydre est additionné à température ambiante 1 équivalent de N,N'-carbonyldiimidazole (Aldrich, 0,46 g. 0,29 mmol). Une demi-heure plus tard on additionne 1 équivalent de 5aminotétrazole monohydraté (Aldrich, 0,30 g, 0,29 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie pendant 15 h 30, un précipité blanc dans le milieu réactionnel s'est formé. On évapore à sec et additionne 10 ml de HCl 1N, filtre la solution, lave à l'eau et au méthanol le filtrat, on obtient après séchage une nuit au dessiccateur (avec P2O5) 15 mg d'un solide blanc, le (E) 4-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2- propényl]-N-(tétrazol-5-yl)-benzamide (CB73364) (Rdt = 12 8). F ( C) = 318-321. RMN1H 200MHz (DMSO D6) 1,24 (s, 12H, 5,8 CH3); 1,64 (s, 4H, 6,7-CH2-); 2,27 (d, 3H, Me vinylique); 7,03 (s large, 1H, H vinylique); 7,15-7,45 (m, 3H, ArH ); 7,75 (d, 2H, ArH méta au COOH J 8,4Hz); 8,11 (d, 2H, ArH ortho au COOH J 8,4Hz). signal H2O à 3,58, signal DMSO 2,49. MS DIC (isobutane) 200 eV (m/z, % intensité): 416 (M++1, 100%); 172 (22), 154 (48). Exemple 10 : PréDaration du (E) 5-[4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] phényl]-1H-tétrazole composé CB62458) de formule A une solution du (E) 4-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] benzonitrile (0,24 g, 0,73 mmol) dans du toluène anhydre (1,25 ml), on additionne successivement de l'oxyde de dibutylétain (15,1 mg, 10% mol) et 2 équivalents d'azoture de triméthylsilyle (0,19 ml, 1,46 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16 h à reflux (110 C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant CH2Cl2 puis MeOH : CH2Cl2 = 5 : 95) pour obtenir après évaporation, 0,13 g d'une poudre blanche, le (E) 5-[4-[1-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] phényl]-1H-tétrazole (CB62458) (Rdt = 48%). F ( C) = 224-225. RMN1H 200MHz (CDCl3+DMSO D6) : 1,02 et 1,03 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,43 (s, 4H, 6,7-CH3); 2,08 (d, 3H, Me J 1Hz); 6,63 (s large, 1H, H vinylique); 6,85-7,10 (m, 3H, ArH), 7,40 (d, 2H, ArH méta du tétrazoyl J 8,4Hz); 7,81 (d, 2H, ArH ortho du tétrazoyl J 8,4Hz). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) : 372 (M+, 100%); 357 (28); 344 (74); 329 (31); 313 (23) 298 (13). MSHR EI 70 ev : Mtr = 372,2312 pour C24H28N4 Mth = 372,2314 HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu W, 260 nm, éluant MeOH : H20 = 90:10 + 0,1% TFA, tétrazole (CB62458) tr = 11,5 min 99;4%, impureté tétrazole (CB92834) tr = 8,5 min 0,5%. Exemple 11 PréDaration du (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] phényl]-1H-tétrazole (composé CB92834) de formule A une solution du (Z) 4-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] benzonitrile (1,20 g, 3,64 mmol) dans du toluène anhydre (6,25 ml), on additionne successivement de l'oxyde de dibutylétain (75 mg, 10% mol) et de l'azoture de triméthylsilyle (0,97 ml, 7,28 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16 h à reflux (1100C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant CH2Cl2 puis MeOH : CH2C12 = 5 95) pour obtenir après évaporation, lavage à 1'hexane et séchage à la pompe à palette, 0,99 g d'une poudre blanche, le (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalényl)-2-propényl]phényl]-lH-tétrazole (CB92834) (Rdt = 738). F(OC) = 191-3. RMN1H 200MHz (CDC13): 0,91 et 1,14 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,50 (s, 4H, 6,7-CH3); 2,15 (d, 3H, Me vinylique J 1,2Hz); 6,46 (s large, 1H, H vinylique); 6,72 (dd, 1H, 3-ArH J 8,1Hz J 1,5Hz), 6,82 (d, 1H, 1-ArH J 1,6Hz); 7,01 (d, 1H, 4-ArH J 8,2Hz); 7,32 (d, 2H, ArH méta du tétrazoyl J 8,1Hz); 8,03 (d, 2H, ArH ortho du tétrazoyl J 8,1Hz). RMN13C 50MHz (CDCl3): 26,7; 31,3; 31,6; 33,8; 33,9; 34,8; 122,3; 126,0; 127,4; 127,6; 127,9; 129,3; 133,7; 136,0; 143,2; 144,1; 148,2. MS EI 70 ev (m/z, % intensité): 372 (M+, 100%); 357 (M±CH3, 20); 344 (70); 329 (23); 313 (17). MSHR EI 70 ev : Mtr = 372,2332 pour C24H28N4 Mth = 372,2314. HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu W, 260 nm, éluant MeOH : H2O = 90:10 + 0,1% TFA, tétrazole (CB92834) tr = 8,25 min 98,5%, impureté tétrazole (CB62458) tr = 11,2 min 1,5%. Exemple 12 PréDaration de l'acide (E) 4-fi- trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2-nashtalénsl)-1-éthénvll benzoïaue (comDosé CB36493) de formule a) PréDaration du l-(4-benzonitrile) -2.2.2- trifluoroéthanol. Une solution de 4-cyanobenzaldéhyde (Aldrich, 1,48 g, 11,28 mmol) et de (trifluorométhyl) triméthylsilane (Fluka, 2 ml, 13,53 mmol) dans 12 ml de THF est refroidie à 0 C puis on additionne une quantité catalytique de fluorure de tétrabutylammonium TBAF 1M dans le THF (0,1 mi, 0,1 mmol). Instantanément la solution devient jaune pâle et la solution est portée à température ambiante pendant 4 h. On suit la réaction par chromatographie sur couche mince. On hydrolyse en fin de réaction par HCl 1N, additionne de l'eau puis extrait à l'éther (150 ml), sèche sur MgSO4, filtre et évapore pour obtenir 2,15 g d'un solide, le 1-(4-benzonitriîe)-2,2,2- trifluoroéthanol (Rdt brut = 95 %). RMN1H 200 MHz (CDCl3) : 3,56 (s large, 1H mobile, -OH); 5,08 (q, 1H, BnzH J 6,4Hz); 7,55-7,70 (m, 4H, ArH). RMN19F 100MHz (CDCl3) : - 78,64 (d, 3F, J 2,9Hz). IR (pur, cm-1) : 3384, 2242, 1616, 1506, 1410, 1348, 1260, 1130 b) 1-(4-benzonitrile)-2,2,2-trifluoroéthane1.1-diol de formule On porte à reflux pendant 24 h, sous agitation magnétique vigoureuse et atmosphère d'argon, une solution de 1-(4-benzonitrile)-2,2,2-trifluoroéthanol (2,15 g, 10,7 mmol) et de PCC (3,45 g, 16,0 mmol) dans 150 ml de dichlorométhane. En fin de réaction, on refroidit le milieu réactionnel, filtre sur florisil (Et20) où l'on obtient un produit brut contenant le diol attendu en mélange avec environ 15% d'alcool de départ (détection par chromatographie en phase gazeuse). On purifie ce mélange par chromatographie éclair sur silice (éluant Et2O : éther de pétrole = 20 : 80) pour obtenir une première fraction contenant 0,70 g d'un mélange d'alcool et de diol puis une seconde fraction contenant 1,40 g d'un solide blanc le de 1-(4-benzonitrile)-2,2,2- trifluoroéthane-1,1-diol (Rdt = 60%). IR (pur, cm ) 3240 (large), 2246, 1504, 1406, 1248, 1154, 1056, 1018, 922. c) PréDaration du 4-(cvano) -a, Q, @ a- trifluoroacétoDhénone. Dans un ballon de 100 ml muni d'un Dean Stark, d'une agitation magnétique, on porte à reflux une solution de 1-(4-benzonitrile)-2,2,2-trifluoroéthane-1,1- diol (1,36 g, 6,26 mmol) dans du toluène (50 ml) pendant 3 h. On évapore à sec après refroidissement du milieu réactionnel, on obtient 1,25 g de 4-(cyano)-&alpha;,&alpha;,&alpha;- trifluoroacétophénone (Rdt brut = 100%). F ( C) = 105 IR (pur, cm-l) : 2232, 1724, 1606, 1410, 1148, 938, 856. d) PréDaration du (E) 4-f l-trifluorométhvl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1éthénvllbenzonitrile de formule Une solution de bromure de (5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyl triphénylphosphonium (4,28 g, 7,87 mmol), de NaH (Aldrich, 7,18 mmol) provenant de 0,29 g d'une dispersion de 60% de NaH dans l'huile dans 25 ml de DMSO anhydre est agitée sous argon pendant 20 minutes, durée à laquelle est ajoutée une solution de 4-(cyano)-a,a,a-trifluoroacétophénone (1,25 g, 6,26 mmol) dans 10 ml de DMSO. La solution est agitée pendant 5 h à l'ambiante puis versée sur de la glace (100 g). On extrait alors à l'éther (3 x 50 ml). Le produit brut est alors purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant Et2O : éther de pétrole = 1:99). Chaque fraction est analysée par HPLC pour vérifier qu'il n'y a qu'un isomère et que la pureté est suffisante. On obtient 1,35 g d'un solide le (E) 4-[1-trifluorométhyl-2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-éthényl] benzonitrile (Rdt = 56%) que l'on recristallise dans i'hexane pour obtenir 1,10 g de solide pur (Rdt recrist. = 46%). On obtient 0,08 g de (Z) 4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényi)-1- éthényl] benzonitrile (Rdt = 4%) que l'on recristallise dans l'hexane pour obtenir 0,04 g (Rdt recrist. = 2%). Isomère (E) F ( C) = 131-132 RMN1H 200MHz RMN19F 100MHz (CDC13) : -65,6 (s, 3F, -CF3). HPLC: Colonne Lichrosorb L5-25F, 5 , 250 x 4,6 mm; éluant AcOEt : hexane = 3 . 97, débit . 1 ml/min, détection W à 260 nm; isomère (E) tr = 6,6 min 99,8 %. Isomère (Z): RMN1H 200MHz CH3); 1,69 (s, 4H, 6,7-CH2); 7,05 (s large, 1H, H vinylique); 7,19 (dd, 1H, 3-ArH J 8Hz, J 1,9Hz); 7,32 (d, 1H, 4-ArH J 8Hz); 7,38 (d, 1H, 1-ArH J 1,9Hz); 7,56 (d, 2H, ArH méta du CN J 8,2Hz); 7,68 (d, 2H, ArH ortho du CN J 8,2Hz). RMN19F 100MHz (CDCl3) : -56,6 (s, 3F, -CF3). HPLC : Colonne Lichrosorb L5-25F, 5 , 250 x 4,6 mm; éluant AcOEt : hexane = 3 : 97, débit - 1 ml/min, détection UV à 260 nm; isomère (Z) tr = 12,6 min 95,2%, isomère (E) tr = 6,6 min 3,5%). e) Préparation de l'acide (E) 4-fi- trifluorométhvl-2-(5.6.7.8-tétrahvdro-5, 5. 8.8-tétraméthyl -2-nax,htalénvl)-l-éthénvllbenzoïaue (composé CB36493) de formule Une suspension du dérivé (E) 4-[1- trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtalényl)-1-éthényl]benzonitrile (0,50 g, 1,30 mmol) en solution dans de la potasse (0,94 g, 16,8 mmol) hydroéthanolique (H20 0,55 ml et EtOH 3,3 ml) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 5 h. L'avancement de la réaction est suivi par CCM. On évapore l'méthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (50 ml), acidifie par HCl 1N, extrait (3 x 60 ml) à l'éther, sèche la phase étherée par MgSO4, filtre et évapore pour obtenir un produit brut que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant Et2O : éther de pétrole 50 : 50, hauteur de silice = 5 cm) . Après évaporation des fractions, on obtient un solide orangé clair que l'on lave au pentane (x 2). Après filtration et séchage à 500C (24 h) au dessiccateur sous vide, on obtient 0,19 g d'un solide blanchâtre, l'acide (E) 4-[1trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtalényl)-1-éthényl]benzoïque (composé CB36493) pur (Rdt = 36%). F ( C) : 161-2 (pentane) RMN1H 200MHz (CDC13) 0,96 et 1,19 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,57 (s, 4H, 6,7-CH2-); 6,77 (dd, 1H, 3-ArH J 1,8Hz J 8,2Hz); 6,88 (d, 1H, 1-ArH J 1,8Hz); 7,11 (d, 1H, 4-ArH J 8,2Hz); 7,21 (d, 1H, H vinylique J 1,6Hz); 7,46 (d, 2H, ArH méta du CH J 8,2Hz); 8,16 (d, 2H, ArH ortho du CH J 8,2Hz). RMN19F 100MHz (CDC13) : -65,7 (s, 3F, -CF3). MS EI 70 eV (m/z, % intensité): 402 (M+, 51%); 387 (M±CH3, 100); 345 (16). HRMS EI 70 eV: Mtr 402,1815 pour C24H25F3 2 Mtr 402,1807. HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu UV, 260 nm, débit 1 ml/min, éluant MeOH : H20 = 90 : 10 + 0,18 TFA acide (CB36493) tr = 7,63 min 99,5%; impuretés tr = 6,41 min 0,15%; tr = 4,4 min 0,08%. IR (pur, cm-1 : 2958, 1692, 1608, 1416, 1284, 1160, 1105, 922, 858. Exemple 13 PréDaration du (E) 5-[4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1éthénvllphénvll-lH-tétrazole (composé CB77402) de formule A une solution du (E) 4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1éthényl]benzonitrile (0,24 g, 0,61 mmol) dans du toluène anhydre (1,25 ml), on additionne sucessivement de l'oxyde de dibutylétain (15,1 mg, 10% mol) et de l'azoture de triméthylsilyle (0,16 ml, 1,22 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16 h à reflux (110 C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant CH2C12 puis MeOH CH2Cl2 = 5 : 95) pour obtenir après évaporation puis lavage au pentane 0,15 g d'une poudre verdâtre, le (E) 5-[4-[1-trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-éthényl]phényl]-1Htétrazole (CB77402) (Rdt = 58%), que l'on sèche à 500C (24h) au dessiccateur. On peut recristalliser ce solide avec du chloroforme. F Exemple 14 : PréDaration de l'acide (E) 4-[1- trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl -2-naphtalényl)-1-éthényl] benzoïque (CB62899) de formule a) Préparation du (E) 4[1-(5,6,7,8- Tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalènyl)-2 (trifluorométhyl)-éthén-2-yl)]benzonitrile de formule Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique et sous atmosphère d'argon on a introduit du bromure de (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2- naphtalényl)méthyltriphénylphosphonium (1,75 g, 3,14 mmol) en solution dans 10 ml de THF anhydre. On additione à -780C, goutte à goutte, une solution de tBuOK 1M dans le THF (3,26 ml, 3,26 mmol) et poursuit l'agitation à -70 C pendant 2 h. On additionne à la seringue une solution de 4-(cyano)-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoroacétophénone (0,50 g, 2,51 mmol) dans 2,5 ml de THF. On poursuit l'agitation et laisse remonter à température ambiante pendant 4 h 30. On hydrolyse à 0 C par une solution de HCl 6N (7 ml) puis additionne 15 ml d'eau distillée avant d'extraire au dichlorométhane (3 x 50 ml). On sèche sur MgSO4, filtre et évapore les solvants. Le produit brut est alors purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther éthylique : éther de pétrole = 1,5 98,5). On obtient 0,65 g d'un solide blanc, le (E) 4-[1- trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-1-éthényl]benzonitrile de formule (Rdt = 65%) puis 0,01 g de (Z) 4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)1-éthényl]benzonitrile (Rdt = 1%). Isomère (E) F (OC) = 89-90. RMN1H 200MHz (CDC13) 0,76 et 1,21 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,40-1,65 (m, 4H, 6,7-CH2); 2,32 (s, 3H, Me); 6,54 (s, 1H, ArH); 7,06 (s, 1H, H vinylique); 7,36 (d, 2H, ArH); 7,45 (m, 1H, ArH); 7,60 (d, 2H, ArH). RMN19F 100MHz (CDCl3) : -65,0 (s, 3F, -CF3). Isomère (Z): RMN1H 200MHz (CDCl3) - 1,26 (d, 12H, Me J 1,6Hz); 1,67 (s, 4H, 6,7-CH2); 2,27 (s, 3H, Me); 7,11 (s, 1H, ArH); 7,13 (s, 1H, ArH); 7,25 (s, 1H, H vinylique); 7,58 (d, 2H, ArH méta au CN J 8,4Hz); 7,70 (d, 2H, ArH ortho au CN J 8,4Hz). RMN19F 100MHz (CDCl3) : -56,8 (s, 3F, -CF3). b) PréDaration de l'acide (E) 4-fi- trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl -2-naphtalényl)-1-éthényl]benzoïque (composé CB62899) de formule Une suspension du dérivé L'avancement de la réaction est suivi par CCM. On évapore l'méthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (50 ml), acidifie par HCl 1N, extrait (3 x 80 ml) à l'éther, sèche la phase étherée sur MgSO4, filtre et évapore pour obtenir un produit brut que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant éther : éther de pétrole = 70 : 30). Après évaporation des fractions, on obtient 0,44 g d'un solide blanc, l'acide (E) 4-[1- trifluorométhyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-1-éthényl]benzoïque (CB62899) pur (Rdt = 75%). F ( C) = 151 (banc Köfler). RMN1H 200MHz (CDC13) O,73 et 1.19 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,40-1,60 (m, 4H, 6,7-CH2-); 2,32 (s, 3H, Me); 6,60 (s, 1H, ArH); 7,04 (s, 1H, ArH); 7,37 (d, 2H, ArH J 8,2Hz); 7,42 (s, 1H, H vinylique); 8,06 (d, 2H, ArH J 8,2Hz). RMN19F 100MHz (CDC13) : -65,1 (s, 3F, -CF3). MS EI 70 eV (m/z, % intensité) : 416 HRMS EI 70 eV: Mtr 416,1962 pour C25H27F302 Mtr 416,1963. HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu W, 260 nm, débit 1 ml/min, éluant MeOH : H2O = 90 10 + 0,1% TFA acide (CB62899) tr = 9,5 min 97%; impureté tr = 11,2 min 2,65%. ExemPle 15 PréDaration du (E) 5-[4-[1-trifluorométhyl- 2-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2naphtalényl)-1-éthényl]phényl]-1H-tétrazole (composé CB63237) de formule A une solution du (E) 4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)l-éthényl]benzonitrile (0,24 g, 0,60 mmol) dans du toluène anhydre (1,25 ml), on additionne sucessivement de l'oxyde de dibutylétain (15,1 mg, 10% mol) et de l'azoture de triméthylsilyle (0,16 ml, 1,22 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16-h à reflux (1100C) sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant CH2Cl2 puis MeOH : CH2Cl2 = 5 95) pour obtenir après évaporation puis lavage au pentane et séchage 0,13 g d'un solide blanc, le (E) 5-[4-[1-trifluorométhyl-2-(5,6,7,8 tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-1éthényl]phényl]-1H-tétrazole (CB63237) (Rdt = 49%). F ( C) = 203-205. RMN1H 200MHz (DMSO) 0,73 et 1,19 (2s, 12H, 5,8-CH3); 1,40-1,65 (s, 4H, 6,7-CH2-); 2,34 (s, 3H, Me); 6,69 (s, 1H, ArH); 7,12 (s, 1H, ArH); 7,46 (d, 2H, ArH J 8,4Hz); 7,54 (s, 1H, H vinylique); 8,02 (d, 2H, ArH J 8,4Hz). RMN19F 100MHz (CDC13) : - 67,9 (s, 3F, -CF3). MS EI 70 eV (m/z, % intensité) 440 (M+, 90%); 425 (M±CH3, 100); 412 (31); 397 (29); 366 (10); 198 (12). HRMS EI 70 eV: Mtr = 440,2178 pour C25H27F3N4 Mth = 440,2169. HPLC : Colonne ODS, Ultrasphère, 5 , 250 x 4,6 mm, détecteur Shimadzu UV, 260 nm, débit 1 ml/min, éluant MeOH : H2O = 90 10 + 0,1% TFA, tétrazole (CB63237) tr = 7,60 min 97,7% impuretés tr = 8,9 min 1,9%. ExemPle 16 Préparation du (E) [1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2éthénvllbenzène (composé CB04854) de formule suivante a) Préparation du 1,1,4,4-tétraméthyl- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on pèse du trichlorure d'aluminiun (0,60 g, 4,49 mmol). On additionne 20 ml de benzène anhydre puis, par une ampoule à brome, additionne une solution de 2,5dichloro-2,5-diméthylhexane (3,00 g, 16,38 mmol) dans 10 ml de benzène anhydre. On chauffe à reflux le milieu réactionnel pendant 4 h. I1 y a un important dégagement de HCl et le milieu réactionnel devient rouge sombre. Après refroidissement du milieu réactionnel, il est versé sur un mélange eau-glace (100 ml). On extrait par de l'éther (3 x 50 ml), lave par une solution saturée de NaHCO3 (2 x 100 ml), sèche la phase éthérée par MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole). On obtient 1,95 g (Rdt = 63%) d'un liquide incolore, le l,1,4,4-tétraméthyl-1,2,3,4-tétrahydro naphtalène. Eb ( C) = 74 sous 0,5 mmHg. RMN1H 200 MHz (CDCl3) : 1,28 (s, 12H, 1,4-Me); 1,68 (s, 4H, -CH2-); 7,05-7,40 (m, 4H, ArH). b) Préparation du chlorure du 4bromophénylacéthyle. A une solution de l'acide 4bromophénylacétique (Aldrich, 5 g, 23,2 mmol) dans 10 ml de toluène on ajoute à température ambiante le chlorure de thionyle (2,5 ml, 34,8 mmol). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 h. Après retour à température ambiante, on évapore le toluène et on obtient 5,55 g du chlorure du 4-bromophénylacétyle brut (Rdt brut = 100 %). c) Préparation du 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5.5,8,8-tétraméthYl-2-naDhtalénYl)-1-oxo-2-éthYllbromo benzène de formule A une solution de 1,1,4,4-tétraméthyl1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (4,36 g, 23,2 mmol) dans 300 ml du dichlorométhane sont ajoutés successivement à - 30 C du trichlorure d'aluminium (4,33 g, 32,5 mmol) et le chlorure de 4-bromophénylacétyle (5,55 g, 23,2 mmol). On laisse remonter à O C en 30 min, verse le milieu réactionnel sur 400 ml d'un mélange eau-glace volume à volume et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et evaporée. Le produit brut est purifié par cristallisation dans l'hexane pour obtenir 5,69 g d'un solide blanc, le 4-[-1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-oXo-2- éthyl]bromobenzène (Rdt = 63 %). F ( C) = 197. RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,31 (s, 6H, 2 Me); 1,32 (s, 6H, 2 Me); 1,72 (s, 4H, 2 -CH2-); 4,22 (s, 2H, BnzH); 7,16 (d, 2H, ArH J 8,5Hz); 7,44 (d, 2H, ArH J 8,5Hz); 7,41 (d, 1H, ArH, J 8,5Hz); 7,77 (dd, 1H, ArH J 1,8Hz J 8,5Hz); 8,02 (d, 1H, ArH J 1,8Hz). RMN13C 50MHz (CDCl3) : 31,6; 31,8; 34,4; 34,7; 34,8; 44,7; 120,8; 125,7; 127,0; 127,1; 131,3 (2C); 131,6 (2C); 133,8; 133,9; 145,4; 151,0; 196,6. MS IC butane (m/z, % intensité) : 387, 385 (MH , 100%, 97%). d) Préparation du 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-1-(hydroxy)2-éthyl]bromobenzène de formule : A une solution de 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-oxo-2-éthyl] bromobenzène (3,85 g, 10,0 mmol) dans 30 ml de THF, on ajoute à - 700C une solution de phényllithium 1,4 M dans un mélange toluène : éther = 3 : 1 (8,6 ml, 12,0 mmol). On poursuit l'agitation à - 70 C pendant 45 min puis hydrolyse par 25 ml d'une solution saturée de NH4Ci. On remonte à température ambiante et on extrait à l'éther (5 x 50 ml), sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther = 100 5). On obtient 2,48 g d'un solide blanc, le 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-1- (hydroxy)-2-éthyl]bromo-benzène (Rdt = 53%). F ( C) = 130-132. RMN1H 200MHz (CDC13) 1,20 (s, 12H, 4 Me); 1,60 (s, 4H, 2 -CH2-); 3,52 (s, 2H, BnzH); 6,22 (d, 2H, ArH J 8Hz); 7,05 (dd, 1H, J 2Hz J 8Hz); 7,15-7,45 (m, 10H, ArH). e) PréDaration des (E) et (Z) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahvdro-5,5,8.8-tétraméthvl-2-naDhtalénvl)-1-(shényl)-2- éthénvllbromobenzènes de formules ressectives suivantes A une solution de 4-[-1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-1-(hydroxy)-2éthyl]bromobenzène (2,48 g, 5,34 mmol) dans 26 ml d'éthanol, on additionne à température ambiante une solution de HCl 3N (8,5 ml, 25,5 mmol). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 h. Après retour à l'ambiante, on ajoute 25 ml d'eau et on extrait à l'éther (5 x 50 ml), sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol et on obtient après filtration et séchage 0,60 g d'un solide blanc le (E) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2-éthényl] bromobenzène (Rdt = 25%). Le filtrat est évaporé à sec, puis le produit brut obtenu purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole). On obtient 1,13 g d'une huile, le (Z) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2-éthényl]bromobenzène (Rdt = 47%) (contenant environ 10% d'isomère (E) déterminé par RMN H). Isomère (E) : F ( C) = 147. RMN1H 200MHz Isomère (Z) F ( C) = 114. RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,05 (s, 6H, 2 Me); 1,27 (s, 6H, 2 Me); 1,65 (s, 4H, 2 -CH2-); 6,80-6,90 (m, 3H, H vinylique et ArH); 7,07-7,12 (m, 1H, ArH); 7,157,40 (m, 9H, ArH). f) PréDaration du (E) [1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2-éthényl] benzène (composé CB04854) de formule A une solution du (E) 4-[1-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)- 2-éthényl]bromobenzène (80 mg, 0,18 mmol) dans 2,2 ml de THF, on ajoute à - 700C une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane (0,12 ml, 0,19 mmoli. On agite à 70 C pendant 30 min puis laisse le milieu réactionnel remonter à - 100C et on hydrolyse par 3 ml d'une solution de HCl 3N. On extrait à l'éther éthylique (5 x 20 ml), sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est recristallisé dans le méthanol et on obtient après filtration et séchage 50 mg d'un solide blanc, le (E) [1 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1 (phényl)-2-éthényl]benzène (CB04854) (Rdt = 75%). F ( C) = 157. RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,25 (s, 6H, 2 Me); 1,30 (s, 6H, 2 Me); 1,65 (s, 4H, 2 -CH2-); 6,80-7,10 (m, 6H, H vinylique et ArH); 7,15-7,35 (m, 8H, ArH). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) . 366 (M+, 100%); 351 (52); 179 (25). MSHR EI 70 ev : Mtr = 366,2339 pour C28H30 Mth = 366,2347 Exemple 17 PréDaration de l'acide (E) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2éthényl]benzoïque (composé CB01585) de formule : a) PréDaration du (E) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2éthénvllbenzonitrile de formule A une solution du (E) 4-[1-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)- 2-éthényl]bromobenzène (0,24 g, 0,53 mmol) dans 1 ml de DMF anhydre, on ajoute à température ambiante le cyanure de cuivre (55 mg, 0,61 mmol). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 h. Après retour à température ambiante le milieu réactionnel est dilué avec de l'éther (100 ml) et filtré sur célite. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (3 x 25 ml) puis sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther = 100 . 2). On obtient 30 mg d'un solide, le (E) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)-2-éthényl] benzonitrile (Rdt = 14 %). F ( C) = 191-193. RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,10 (s, 6H, 2 Me); 1,15 (s, 6H, 2 Me); 6,90 (s, 1H, H vinylique); 6,78-7,10 (m, 3H, ArH); 7,15-7,50 (m, 9H, ArH). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) : 391 (M+, 100 %); 376 (90); 204 (40). b) Préparation de l'acide (E) 4-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5.8,8-tétraméthyl-2-naphtalénYl)-1-(Dhénvl)-2- éthényl]benzoïque (composé CB01585) Une suspension de (E) 4-[1-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)- 2-éthényl]benzonitrile (30 mg, 0,076 mmol) en solution dans de la potasse (42 mg, 0,75 mmol) hydroéthanolique (H2O 0,1 ml et EtOH 1 ml) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 12 h. On évapore l'méthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (10 ml), acidifie par HCl 3N, extrait à l'éther éthylique (3 x 15ml), sèche la phase éthérée sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit est lavé par du pentane, filtré et séché. On obtient 20 mg d'un solide blanc, l'acide (E) 4-[1-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-(phényl)- 2-éthényl]benzoïque (CB01585) (Rdt = 648). F ( C) = 240-241. RMN1H 200MHz (CDCl3) :1,20 (s, 6H, 2 Me); 1,25 (s,6H, 2 Me); 1,65 (s, 4H, 2 -CH2-); 4,40-5,15 (m, 1H, H mobile); 6,80-7,40 (m, 11H); 7,60 (d, 2H, J 8,1Hz). MS EI 70ev (m/z, % intensité) : 410 (M+, 100 %); 395 (60,9); 223 (17,5);178 (10,2). MSHR EI 70 ev : Mtr = 410,2238 pour C29H3002 Mth = 410,2246. HPLC Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 3 ml/min, éluant MeOH : H2O = 90 : 10 + 0,1% de TFA, acide (CB01585) tr = 5,0 min 97,0%. ExemDle 18 PréDaration de l'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5.8.8-tétraméthvl-2-naDhtalénvl)-2- propényl]pyridinyl-5-carboxylique (composé CB38416) de formule a) Préparation des (E) et (Z) 2-fl-(5.6.7.8- tétrahvdro-5.5.8,8-tétraméthvl-2-naDhtalénvl)-2- prosénvllDvridinvl-5-carboxvlates de méthyle de formules respectives suivantes Une solution de bromure de (5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-méthyltriphénylphosphonium (1,80 g, 3,3 mmol), de NaH (Aldrich, 3,3 mmol) provenant de 0,12 g d'une dispersion de 60% de NaH dans l'huile dans 10 ml de DMSO anhydre est agitée sous argon pendant 30 min, puis est ajoutée une solution de 2-acétylpyridine-5-carboxylate de méthyle (0,50 g, 2,79..mmol) de formule dans 1 ml de DMSO. La solution est agitée pendant 70 h à l'ambiante puis versée sur de la glace (50 g). On extrait alors à l'éther (5 x 50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther éther éthylique = 100 10). On obtient 0,64 g d'un mélange des (E) et (Z) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2- propényl]pyridinyl-5-carboxylates de méthyle (Rdt = 63%) sous forme solide (rapport (E) . (Z) environ 47 : 53 déterminé par RMN1H 200MHz). RMN1H 200MHz (CDCl3) : 0,95 (s, 6 x 0,53 H, 2 Me, isomère Z); 1,18 (s, 6 x 0,53H, 2 Me, isomère Z); 1,28 tus, 12 x 0,47H, 4 Me, isomère E); 1,55 (s, 4 x 0,47H, 2 -CH2-, isomère E); 1,68 (s, 4 x 0,53H, 2 -CH2-, isomère Z); 2,25 (s, 3 x 0,47H, Me vinylique, isomère E); 2,37 (s, 3 x 047H, Me vinylique, isomère Z); 3,91 (s, 3 x 0,53H, -OMe, isomère Z); 3,93 (s, 3 x 0,47H, -OMe, isomère E); 6,60-6,85 (m, 2H); 7,00-7,40 (m, 2H, ArH); 7,60 (m, 1H, ArH); 8,05-8,45 (m, 1H, ArH); 9,15-9,25 (m, 1H). b) Acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]pyridinyl5-carboxylique (composé CB38416) Une suspension des (E) et (Z) 2-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]pyridinyl-5-carboxylates de méthyle et (0,64 g, 1,76 mmol) en solution dans de la potasse (0,5 g, 9 mmol) hydrométhanolique (H2O 2,2 ml et MeOH 19 ml) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 12 h. On évapore le méthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (50 ml), acidifie par HCl 3N, extrait (3 x 50ml) à l'éther, sèche la phase éthérée sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par HPLC préparative sur une colonne Waters HR C18 (25 x 100 mm) avec comme éluant MeOH : H2O = 85 : 15 + 0,1% de TFA. On obtient 108 mg d'un solide blanc, l'acide (Z) 2-[(1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtalényl)-2-propényl]pyridinyl-5-carboxylique (CB38416) (Rdt = 17 %). F ( C) = 234-236. RMN1H 200MHz (DMSO-d6) : 0,91 (s, 6H, 2 Me); 1,13 (s, 6H, 2 Me); 1,52 (s, 4H, 2 -CH2-); 2,12 (s, 3H, Me vinylique); 3,40 (m, 1H); 6,67 (m, 1H, H vinylique); 6, 70 (m, 1H, ArH); 7,10 (d, 1H, ArH J 8Hz); 7,24 (d, 2H, ArH J 8Hz); 8,10 (dd, 1H, ArH J 2Hz J 8Hz); 9,15 (m, 1H, ArH). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) : 349 (56 %); 348 (100); 334 (39); 278 (11); 262 (19). MSHR EI 70 ev : Mtr = 349,1968 pour C23H27NO2 Mth = 349,2042. HPLC Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 3 ml/min, éluant MeOH : H2O = 85 : 15 + 0,1% de TFA, acide (CB38416) tr = 2,8 min 98,5%. Exemple 19 PréDaration de l'acide (E) 5-[1-(5,6,7,8- tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2- DroDénvll Dvridinvl-2-carboxvliaue (composé CB12273) de formule a) PréDaration des (E) et (Z) 5-fl-(5.6.7.8- Tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthvl-2-naphtalénvl)-2-Dronénvll pyridinyl-2-(N,N-diisopropyl)carboxamides de formules resDectives suivantes A une solution de bromure de (5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyl triphénylphosphonium (9,34 g, 17,2 mmol) dans 25 ml de THF, on ajoute à - 70 OC une solution de tBuOK (2,13 g, 18,1 mmol) dans 18,1 ml de THF. On poursuit l'agitation à - 70 OC pendant 1 h avant d'ajouter à cette température le N,N-diisopropyl-5-acétyl-pyridine-2-carboxamide de formule Le milieu réactionnel est porté à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 90 h. On hydrolyse ensuite à O C par une solution de HC1 3N (30 ml). Après retour à température ambiante, on extrait à l'éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore les solvants. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole éther = 100 : 25). On obtient 0,60 g dun solide, le (E) 5-[1- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]pyridinyl-2-(N,N-diisopropyl)carboxamide puis 0,50 g d'un solide blanc le (Z) 5-[1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]pyridinyl2-(N,N-diisopropyl)carboxamide et 0,78 g du mélange des deux isomères (Rdt global = 60%). Isomère (E) RMN1H 200MHz (CDC13) :1,05-1,25 (m, 6H, 2 Me); 1,30 (s, 12H, 4 Me); 1,40-1,60 (m, 6H, 2 Me); 1,70 (s, 4H, 2 -CH2-); 2,30 (s, 3H, Me); 3,50 (m, 1H, -CH-N-); 3,90 (m, 1H, -CH-N-); 6,80 (m, 1H, H vinylique); 7,107,18 (m, 1H, ArH); 7,25-7,35 (m, 2H, ArH); 7,45 (d, 1H, ArH J 8Hz); 7,62 (dd, 1H, ArH J 2Hz et J 8Hz); 8,70 (m, 1H, ArH). Isomère (Z): RMN1H 200MHz Me); 2,22 (s, 3H, Me); 3,47 (m, 1H, -CH-N-); 4,92 (m, 1H,-CH-N); 6,52 (s, 1H, H vinylique); 6,72 (dd, 1H, ArH J 2Hz J 8Hz); 6,85 (m, 1H, ArH); 7,05 (d, 1H, ArH J 8Hz); 7,30-7,40 (m, 1H, ArH); 7,57 (dd, 1H, ArH J 2Hz J 8Hz); 8,37 (m, 1H, ArH). b) PréDaration de la (E) 5-[1-(5,6,7,8- tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthvl-2-naDhtalénvl)-2- oropénvll-2-formvlDYridine de formule A une solution du (E) 5-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] pyridinyl-2-(N,N-diisopropyl)carboxamide (0,51 g, 1,40 mmol) dans 7 ml de THF, on ajoute à -7C C une solution d'hydrure de diisobutylaluminium 1,5M dans le toluène (1 ml, 1,47 mmol). On agite à cette température 30 min et on hydrolyse par une solution aqueuse de HCl 3N (5 ml), on remonte à température ambiante et on extrait au dichlorométhane (5 x 20 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther = 100 : 20). On obtient 0,14 g d'un solide blanc, la (E) 5-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]-2- formylpyridine (Rdt = 29 %). RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,27 (s, 12H, 4 Me); 1,67 (s, 4H, 2 -CH2-); 2,30 (s, 3H, Me); 6,93 (s, 1H, H vinylique); 7,10-7,20 (m, 1H, ArH); 7,28-7,37 (m, 2H, ArH); 7,93 (m, 2H, ArH); 8,90 (m, 1H; ArH); 10,07 (s, 1H, -CHO). c) PréDaration de la (Z) 5-[1-(5,6,7,8- tétrahYdro-5,5.8.8-tétraméthvl-2-naphtalénvl)-2- propényl]-2-formylpyridine de formule A une solution de la (Z) 5-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] pyridinyl-2-(N,N-diisopropyl)carboxamide (0,26 g, 0,71 mmol) dans 3,5 ml de THF, on ajoute à -70 C une solution d'hydrure de diisobutylaluminium 1,5M dans le toluène (0,5 ml, 0,75 mmol). On agite à cette température 30 min et on hydrolyse par une solution aqueuse de HCl 3N (5 ml), on remonte à température ambiante et on extrait au dichlorométhane (5 x 20 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther = 100 20). On obtient 0,15 g d'un solide, la (Z) 5-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]-2-formylpyridine (Rdt = 63 $). RMN1H 200MHz Me); 6,62 (s, 1H, H vinylique); 6,67-6,78 (m, 2H, ArH); 7,05 (d, 1H, ArH J 8Hz); 7,65-7,72 (m, 1H, ArH); 7,87 (d, 1H, ArH J 8Hz); 8,55 (m, 1H, ArH); 9,98 (s, 1H, -CHO). d) Préparation des (E) et (Z) 5-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] vridinvl-2-carboxvlates de méthyle de formules resDectives suivantes A une solution du mélange des (E) et (Z) 5-[1- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]-2-formylpyridines (0,72 g, 2,17 mmol) dans 60 ml de méthanol, on ajoute successivement 0,185 ml d'acide acétique, de l'oxyde de manganèse (3,98 g, 43,3 mmol) et du cyanure de sodium (0,53 g, 10,85 mmol) à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 15 h. On filtre sur papier, évapore et reprend par 20 ml d'eau, extrait à l'éther (5 x 50 ml), sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole : éther = 100 : 20 puis 100 - 25). On obtient après évaporation des fractions 0,13 g d'un solide, le (Z) 5-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtalényl)-2-propényl]pyridinyl-2-carboxylate de méthyle (Rdt = 16 %) puis 0,11 g d'un solide, le (E) 5-[1 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl]pyridinyl-2-carboxylate de méthyle (Rdt = 14 %). Isomère (E) RMN1H 200MHz J 8Hz); 7,25-7,35 (m, 2H, ArH); 7,87 (dd, 1H, ArH J 2Hz J 8Hz); 8,10 (d, 1H, ArH J 8Hz); 8,85 (m, 1H, ArH). Isomère (Z) RMN1H 200MHz (CDC13) : 0,90 (s, 6H, 2Me); 1,17 (s, 6H, 2 Me); 1,52 (s, 4H, 2 -CH2-); 2,40 (s, 3H, Me); 4,00 (s, 3H, -OMe); 6,50-6,85 (m, 3H, H vinylique et ArH); 6,95-7,15 (m, 1H, ArH); 7,20-7,75 (m, 2H, ArH); 8,02 (d, 1H, ArH J 8Hz); 8,47 (m, 1H, ArH). e) Préparation de l'acide (E) 5-f1-(5,6.7.8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] pyridinyl-2-carboxylique (CB12273) Une suspension de (E) 5-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl] pyridinyl-2-carboxylate de méthyle, (80 mg, 0,22 mmol) en solution dans de la potasse (120 mg, 2,18 mmol) hydrométhanolique (H2O 0,3 ml et MeOH 2,4 mi) est chauffée à reflux sous agitation magnétique pendant 3 h 30. On évapore le méthanol à l'évaporateur rotatif, reprend à l'eau (10 MS EI 70 ev (m/z, % intensité) : 349 (M+, 100%); 334 (96); 316 (20); 190 (20). MSHR EI 70 ev : Mtr = 349,2045 pour C23H27NO2 Mth = 349,2042. IR (cm-1) : 3738; 2994; 1706; 1578; 1464. Exemple 20 Préparation de l'acide (E) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5.5.8,8-tétraméthyl-2-nashtalényl)-2- orooénvl)l thiénvl-4-carboxvliaue composé (CB80660) de formule a) PréDaration du 4-bromo-2-(1'hydroxyéthyl)-thiophène de formule Dans un ballon muni d'un thermomètre, sous atmosphère d'argon et agitation magnétique, on porte à -70 C une solution de 4-bromo-2-thiophènecarboxaldéhyde (Aldrich, 1,20 g, 6,28 mmol) dans 15 ml d'éther éthylique anhydre. On additionne alors, goutte à goutte, une solution de MeLi 1,6 M dans l'éther (4,12 ml, 6,59 mmol) entre - 700C et - 600C. On poursuit l'agitation pendant 40 min à -600C. La réaction est suivie par CCM (éluant éther : éther de pétrole = 20 : 80). On hydrolyse à froid par 5 ml d'une solution saturée de NH4Cl, additionne 20 ml d'eau distillée et extrait à l'éther (3 x 40 ml). On sèche sur MgSO4 la phase éthérée, filtre et évapore pour obtenir 1,28 g d'une huile légèrement jaunâtre, le 4bromo-2-(1'-hydroxyéthyl)thiophène (Rdt brut = 98,5%). RMN1H 200MHz (CDC13) : 1,53 (d, 3H, Me J 6Hz); 2,35 (s large, 1H mobile, -OH); 5,02 (q, 1H, -CHOH J 6,OHz); 6,84 (d, 1H, ArH J 1,5Hz); 7,09 (d, 1H, ArH J 1,5Hz). b) 4-bromo-2-acétyl-thiophène de formule Dans un ballon muni d'une agitation magnétique et sous atmosphère d'argon, on a introduit une solution de 4-bromo-2-(1'-hydroxyéthyl)thiophène brut (1,28 g, 6,18 mmol) et de PCC (2,66 g, 13,26 mmol) dans 20 ml de dichlorométhane. On agite vigoureusement pendant 2 h à température ambiante, le milieu réactionnel devient progressivement noir. On filtre alors sur colonne de florisil (éluant éther), évapore le solvant et purifie le produit brut obtenu par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole pur). On obtient 1,10 g d'un solide blanc, le 4bromo-2-acétyl-thiophène (Rdt = 87%). RMN1H 200MHz (CDC13) : 2,50 (s, 3H, Me); 7,50 (s, 1H, ArH); 7,54 (s, 1H, ArH). c) PréDaration des (E) et (Z) 2-f1-(5,6.7.8- tétrahvdro-5.5,8,8-tétraméthvl-2-nashtalénvl)-2- propényl)]-4-bromothiophènes de formules respectives suivantes Dans un bicol de 100 ml, muni d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et sous atmosphère d'argon, on a pesé du bromure de (5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyltriphénylphosphonium (7,00 g, 12,56 mmol) mis en solution dans 20 ml de THF anhydre. On additionne à -70 C du tBuOK 1M dans le THF et poursuit l'agitation à -700C pendant 1 h. On additionne alors le 4-bromo-2-acétyl-thiophène (1,29 g, 6,28 mmol) en solution dans 15 ml de 'I'HF anhydre puis laisse remonter doucement le milieu réactionnel à température ambiante et poursuit l'agitation pendant 72 h. On verse alors le milieu réactionnel dans une solution eau-glace et extrait à l'éther (5 x 50 ml). La phase organique est séchée par du MgSO4, filtrée et évaporée pour conduire à un produit brut que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole pur). On obtient 1,97 g d'une huile incolore composeé du mélange d'isomères des (E) et (Z) 2-[1- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl)]-4-bromothiophènes (Rdt global = 80%) (rapport (E) : (Z) = 60 : 40 déterminé par RMN H). RMN1H 200 MHz (CDCl3) : 1,15 (s, 6 x 0,40 H, 2 Me, isomère Z); 1,25 (s, 6 x 0,40 H, 2 Me, isomère Z); 1,30 (s, 12 x 0,60 H, 4 Me, isomère E); 1,62 (s, 4 x 0,40 H, 2 -CH2-, isomère Z); 1,70 (s, 4 x 0,60 H, 2 -CH2, isomère E); 2,20 (d, 3 x 0,40 H, Me J 2,9Hz, isomère Z); 2,27 (d, 3 x 0,60 H, Me J 2,9Hz, isomère E); 6,51 (s large, 1 x 0,40 H, H vinylique, isomère Z); 6,75-7,35 (m, 5H, ArH isomères E et Z et 1 x 0,60 H, H vinylique isomère E). d) Préparation du (E) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2sropénvl)lthiényl-4-carboxylate de méthyle de formule suivante Dans un ballon de 25 ml muni dune agitation magnétique, dun thermomètre et sous atmosphère dargon on a introduit une solution de (E) et (Z) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl)]-4-bromothiophènes Z et E (1,22 g, 3,13 mmol) en solution dans 12,5 ml de THF anhydre. On porte le milieu réactionnel à -70 C et additionne goutte à goutte une solution de t-butyllithium 1,7 M dans le pentane (3,78 ml, 6,42 mmol). Le milieu réactionnel sassombrit et lon agite pendant 20 min à -70C puis additionne du chloroformiate de méthyle (1,5 éq., 4,70 mmol) et porte le milieu réactionnel à température ambiante pendant 30 min. On additionne à 0 C 25 ml d'eau distillée et extrait à l'éther (3 x 50 ml), sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole puis éther : éther de pétrole = 2 : 98). On obtient 0,10 g d'un solide blanc le (E) 2-[1- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyi-2-naphtalényl) -2- propényl)lthiényl-4-carboxylate de méthyle après recristallisation dans l'hexane (Rdt = 8%). RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,28 (s, 12H, Me); 1,68 (s, 4H, 6,7-CH2-); 2,29 (d, 3H, Me J 2,9Hz); 3,87 (s, 3H, -OMe); 7,02-7,33 (m, 5H, ArH et H vinylique); 7,68 (d, 1H, ArH J 10Hz). e) PréDaration de l'acide (E) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5.8.8-tétraméthvl-2-naphtalénvl)-2- propényl)]thiényl-4-carboxylique (composé CB80660). Dans un ballon de 10 ml muni d'un réfrigérant et sous agitation magnétique, on a préalablement introduit une suspension de (E) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl)]thiényl-4carboxylate de méthyle (88 mg, 0,24 mmol) dans 3 ml de méthanol et une solution de KOH 5N. On porte à reflux pendant 6 h, refroidit le milieu réactionnel, acidifie par HCl 3N jusqu'à pH = 1 et extrait à l'éther (3 x 30 ml). On sèche la phase éthérée sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est lavé dans un minimum d'hexane et l'on obtient 40 mg d'un solide blanc l'acide (E) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtalényl)-2-propényl)]thiényl-4-carboxylique (CB80660) (Rdt = 47%). F ( C) = 232-235. RMN1H 200MHz (CDC13) 1,28 (s, 12H, 4 Me); 1,69 (s, 4H, -CH2-); 2,30 (s, 3H, Me); 7,00-7,35 (m, 5H, ArH et H vinylique), 7,77 (d, 1H, ArH J 10Hz). MS EI 70 eV (m/z, % intensité): 354 (M+, 100%); 339 (M±CH3, 76); 297 (5); 155 (5). MSHR EI 70 eV: Mtr 354,1661 pour C22H2602S Mth 364,1654 IR (pastilles NaCl, cm ) 1668 (CO). HPLC Colonne Ultrasphère ODS, 5 , 250 x 4,6 mm, détection UV, 260 nm, débit 1 ml/min éluant MeOH H20 = 100:0 + 0,1% TFA, acide (CB80660) tr = 4,6 min 98,9 %, impureté tr= 4,1 min 1,1 %. Exemples 21 et 22 Préparation de l'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahvdro-5,5.8.8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2- propényl)]thiényl-5-carboxylique (composé CB30382) de formule PréDaration de l'acide (E) 2-[1-(5,6,7,8- tétrahvdro-5,5.8,8-tétraméthvl-2-nashtalénvl)-2- propényl)]thiényl-5-carboxylique (composé CB38973) de formule a) (E) et (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthvl-2-nashtalénvl)-2-sroDénvl)l-5- bromothiophènes de formules resDectives suivantes A une solution de bromure de (5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)méthyl- triphénylphosphonium (3,34 g, 6,15 mmol) dans 9 ml de THF, on ajoute à - 70 C une solution de tertiobutylate de potassium 1M dans le THF (6,50 ml, 6,50 mmol). On poursuit l'agitation à - 70 C pendant 1 h avant d'ajouter le 2-acétyl-5-bromothiophène (0,63 g, 3,10 mmol). Le milieu réactionnel est porté à température ambiante et on agite pendant 20 h. On hydrolyse ensuite à 0 C par une solution de HCl 3N. Après retour à température ambiante, on extrait à l'éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore les solvants. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther de pétrole). On obtient 0,46 g des (E) et (Z) 2-[1- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2 propényl)j-5-bromothiophènes (Rdt = 38 %) (rapport (Z) (E) = 70 : 30 déterminé par RMN1H). RMN1H 200MHz (CDC13) : 1,25-1,40 (m, 12H, 4 Me); 1,65 (s, 0,3 x 4H, 2 -CH2- isomère E); 1,70 (s, 0,7 x 4H, 2 -CH2- isomère Z); 2,18 (s, 0,3 x 3H, Me vinylique isomère E); 2,25 (s, 0,7 x 3H, Me vinylique isomère Z); 6,45 (s, 0,30 x 1H, H vinylique isomère E); 6,67 (d, 0,7 x 1H, H vinylique isomère Z J 5Hz); 6,80-6,87 (m, 2H, ArH); 6,92-7,00 (m, 1H, ArH); 7,05-7,30 (m, 2H, ArH). b) PréDaration des acides (E) et (Z) 2-fl- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2propényl)]thiényl-5-carboxyliques respectivement désignés composés CB38973 et CB30382 et répondant aux formules A une solution des (E) et (Z) 2-[1-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl)]-5bromothiophènes (0,46 g, 1,18 mmol) dans 14 ml de THF, on ajoute à - 70 OC une solution du n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane (0,8 ml, 1,18 mmol) et on agite 30 min. On fait barbotter un courant de dioxyde de carbone à travers le milieu réactionnel et on agite 30 min à - 70 C. On laisse remonter à -10 C et hydrolyse par une solution de HCl 3N (15 mi). On extrait à l'ether, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par HPLC préparative sur une colonne Waters HR C18 (25 x 100 mm) avec comme éluant MeOH : H2O = 90 : 10 + 0,1% de TFA. On obtient 101,2 mg d'un solide jaunâtre, l'acide (E) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl)]thiényl-5carboxylique (CB38973) (Rdt = 25 %) et 62,9 mg d'un solide jaunâtre, l'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl)]thiényl-5-carboxylique (CB30382) (Rdt = 16 %). Acide 2-[(Z)-1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl)]thiényl-5carboxylique (CB30382) F ( C) = 165-167. RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,09 (s, 6H, 2 Me); 1,23 (s, 6H, 2 Me); 1,62 (s, 4H, 2 -CH2-); 2,22 (s, 3H, Me!; 6,57 (s, 1H, H vinylique); 6,87 (m, 2H, ArH); 7,06 (m, 1H, ArH); 7,18 (m, 1H, ArH); 7,64 (d, 1H, ArH J 1,9Hz). MS EI 70ev (m/z, % intensité) : 354 (100 %); 339 (92). MSHR EI 70 ev : Mtr = 354,1669 pour C22H2602S Mth = 354,1654. HPLC Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 2 ml/min, éluant MeOH : H20 = 90 : 10 + 0,1% de TFA, acide (CB30382) tr = 4,4 min 97,5% ; impureté tr = 6,0 min 1,8%. Acide (E) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl)]thiényl-5carboxylique (CB38973) : F ( C) = 239. RMN1H 200MHz (CDCl3) 1,28 (s, 12H, 4 Me); 1,66 (s, 4H, 2 -CH2-); 2,30 (s, 3H, Me); 7,15 (m, 3H, H vinylique et 2 ArH); 7,28 (m, 2H, ArH); 7,77 (d, 1H, ArH J 2Hz). MS EI 70 ev (m/z, % intensité) : 354 (100 %); 339 (95). MSHR EI 70 ev : Mtr = 354,1667 pour C22H2602S Mth = 354,1654. HPLC : Colonne Waters HR C18, 8 x 100 mm, 6 , détecteur W Waters 486 à 260 nm, débit 3 ml/min, éluant MeOH : H20 = 90 10 + 0,1% de TFA, acide (CB38973) tr = 4,1 min 98,18 ; impureté tr = 3,1 min 1,5%. REVENDICATIONS 1) Dérivés polycycliques aromatiques de type rétinoïde de formule générale dans laquelle les groupements R3 et R4 portés par la double liaison entre les carbones 11 et 12 sont en cis et Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 et X3 ont les significations suivantes - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un groupe de formule -CH2OH, -OH, -CHO, -COOH, -COR8, -CH2OCOR9, -SH, -S-alkyl, phydroxyphénylaminocarbonyl, tétrazol-5-ylaminocarbonyl, tétrazol-5-yl, et quand cela est possible leurs sels avec des acides tolérés physiologiquement, où R8 et Rg sont un atome d'hydrogène, un groupe -OH, un radical alkyle inférieur ou un groupe de formule -OR10, où R1o représente un radical alkyle ramifié ou non ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle ramifié ou non ayant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, ou un groupe aminé de formule dans laquelle r et r', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou aralkyle, un reste d'a-aminoacide, un reste de sucre ou un hétérocycle dans lequel r et r' pris ensemble forment un hétérocycle. - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et plus particulièrement un atome de fluor, un radical alkyle inférieur, un groupe de formule -CoeH, -ORli, -SR11, -(CF2)nCF3 où n est un nombre entier compris entre 0 et 10, ou un groupe -OCORil, et quand cela est possible leurs sels avec des acides tolérés physiologiquement, ou un groupe aminé de formule , dans laquelle r et r' ont la même signification que précédemment, et Rîl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, un radical aryle ou un radical aralkyle. - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical aryle, un radical aralkyle ou un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes de fluor, par un alcoxy inférieur ou par un groupe de formule -(C=O)R12, dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur ou un groupe aminé de formule dans laquelle r et r' ont la même signification que précédemment. - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle. - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, ou un groupe de formule -OR13 où R13 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralkyle ou un groupement trifluorométhyle. - X1 représente un atome de carbone ou un atome de soufre, et alors, - R6 et R7 sont des radicaux méthyles, dans le cas où X1 est un atome de carbone, identiques ou différents et représentent soit rien (cas d'un sulfure, -S-), soit un oxygène (cas d'un sulfoxyde -SO- ou d'une sulfone -S02-), dans le cas où X1 est un atome de soufre. - X2 et X3, identiques ou différents, représentent un atome de carbone ou un atome d'azote, ou encore X2-X3 sont un seul atome de soufre, d'oxygène, ou d'azote. Ainsi le noyau porteur de X2 et X3 peut être benzénique, pyridinique, thiophénique, furanique, pyrrolique. 2) Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule I, R3 représente un alkyle inférieur ou un radical trifluorométhyle ou un groupe -(CH2)nCF3 où n est un nombre entier compris entre 0 et 10, et R4 représente un atome d'hydrogène. 3) Dérivés selon les revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que dans la formule I, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe tétrazoyle ou un groupe -CoeH. 4) Les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 suivants - L'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]pyridinyl5-carboxylique. - L'acide (E) 4-[1-trifluorométhyl-2 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1éthényl]benzoïque. - L'acide (Z) 4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5, 8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]benzoïque. - L'acide (E) 4-[l-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)1-éthényl]benzoïque. - L'acide (Z) 4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'- diméthyl-l',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2- propényl]benzoïque. - Le (Z)-5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]phényl]-1Htétrazole. - L'acide (E) 5-[4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1éthényl]phényl]-lH-tétrazole. - Le (Z) 5-[4-[1-(5,6,7,8-tétrahydro- 3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]phényl]lH-tétrazole. - L'acide (E) 5-[4-[1-trifluorométhyl-2- (5,6,7,8-tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)1-éthényl]phényl]-lH-tétrazole. - Le (Z) 5 [4-[1-(3',4'-dihydro-4',4'- diméthyl-1',1'-dioxyde-2'H-1'-benzothiopyran-6'-yl)-2- propényl]phényl]-lH-tétrazole. - L'acide (Z) 2-[1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-2-propényl]thiényl-5carboxylique. 5) Composition thérapeutique ou cosmétique renfermant au moins un dérivé de formule I défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant traditionnel. 6) Utilisation d'un dérivé de formule I défini dans lune quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'une composition thérapeutique utile dans le traitement ou la prévention des cancers. 7) Utilisation d'un dérivé de formule I défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'une composition cosmétique utile dans le traitement ou la prévention des maladies de la peau.