Brevet FR2737495A1 — publié le 19970207

NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale qui antagonisent les effets de la substance P et de la neurokinine A et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques où interviennent les récepteurs NK1 et NK2. Dans la demande de brevet international WO 94/22822 ont été décrits des dérivés du perhydroisoindole de formule générale dans laquelle les symboles R sont des radicaux phényle éventuellement substitués, les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions et le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la neurokinine A mais ne sont pas des antagonistes de la substance P. La neurokinine A est impliquée dans de nombreuses pathologies telles que la transmission de la douleur, l'arthrite, l'asthme, les phénomènes inflammatoires, les psychoses, les désordres tensionnels, les désordres vésicaux, les cystites.... Les effets de la neurokinine A sont médiés principalement par les récepteurs NK2. Dans la demande de brevet international WO 93/21155 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure dans laquelle les symboles R sont des radicaux phényle éventuellement substitués et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions, le symbole R3 représente phényle éventuellement substitué en position -2, le symbole R4 est un atome de fluor ou un radical hydroxy et le symbole R5 est hydrogène ou hydroxy ou forme avec R4 une liaison. Cependant ces dérivés sont spécifiquement actifs comme antagonistes de la substance P et ne sont pas doués d'activité antagoniste des récepteurs NK2. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que certains dérivés de perhydroisoindole antagonisent simultanément les effets de la substance P et de la neurokinine A. Ces dérivés sont définis par la formule générale (I) ci-dessus. Dans la formule générale (I) - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R1 représente un radical ammonio de structure dans laquelle Ra, Rb et Rc sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcoyle pouvant éventuellement former entre eux avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 4 à 6 chaînons saturé ou insaturé et pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement N-alcoylé ou N-benzylé lorsque le second hétéroatome est un atome d'azote, ou Ra, Rb et/ou Rc représentent un radical benzyle, et k est un anion, - le symbole R2 représente un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - n représente un nombre entier de 2 à 4. Il est entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore ou le fluor. Lorsque R2 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Lorsque Ra, Rb et/ou Rc forment ensemble un radical hétérocyclyle saturé ou insaturé avec l'atome d'azote auquel il sont attachés, à titre d'exemple il peut être choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholino, thiomorpholino ou imidazolyle, le cas échéant substitués. Dans la formule générale (II), l'anion représenté par P peut être avantageusement un anion halogènure (choisi parmi chlorure, bromure, fluorure ou iodure), alcoylsulfonate ou benzènesulfonate éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle ou nitro. Selon l'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale R'1 - (CH2)n - COOH (III) ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel n est défini comme précédemment et R'1 est un radical amino disubstitué de structure NRaRb, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale: dans laquelle les symboles R et R2 sont définis comme précédemment, puis quaternise le produit ainsi obtenu. Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (III), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment diisopropyl éthyl amine, triéthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple).Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-l éthyl-3 carbodiimide], le N,N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium. La quaternisation s'effectue par action d'un produit de formule générale Rc-X (V) dans laquelle X est un atome d'halogène (choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode), ou un radical alcoylsulfonyloxy ou phénylsulfonyloxy éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle ou nitro et Rc représente un radical alcoyle ou benzyle. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther oxyde (tétrahydrofurane, éther éthylique, dioxane par exemple), un nitrile (acétonitrile), un solvant aromatique (toluène par exemple), une cétone (acétone par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple) ou un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (III) sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale R2-M (VI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, ou un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, R3 est un radical hydroxy éventuellement protégé et R4 est un radical protecteur, puis libération du radical protecteur de R3 et élimination du radical protecteur R4. Le radical protecteur R3 peut être tout groupement protecteur d'hydroxy dont la mise en place et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COOR' dans lequel R' est un radical alcoyle ou benzyle. Le radical protecteur R4 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofurane ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 300C. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R3, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction. L'élimination subséquente du radical protecteur R4 s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment la mise en place et l'élimination des radicaux protecteurs s effectuent selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour lequel R3 est un radical hydroxy préalablement protégé peut être préparé comme décrit dans la demande internationale WO 94/22822 par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366, ou comme décrit ci-après dans les exemples. Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (IV) et (VII) peuvent présenter plusieurs formes stéréoisomères. Pour obtenir un produit de formule générale (I) de forme (3aR,7aR), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (IV) ou au niveau d'un autre intermédiaire portant un radical oxo en position -4. La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, de l'acide ditoluoyltartrique ou de l'acide dibenzoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique. Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de l'isoindole de formule générale (IV) pour lesquels R2 est un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, à l'exception de représenter un radical monosubstitué en position -2 par alcoyle ou alcoyloxy, ainsi que leurs sels sont des produits nouveaux. Les dérivés de formule générale (IV) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluène sulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987); Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980) ; Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985) Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988) ; Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 92, 1 à 11 (1987) ; Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987). La neurokinine A est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques telles que l'asthme, la transmission de la douleur, les douleurs céphaliques, la migraine, les phénomènes inflammatoires, l'arthrite, les désordres mentaux neurodégénératifs, les désordres neurologiques, les désordres tensionnels, les désordres vésicaux, les cystites, les manifestations spasmodiques douloureuses et hypersécrétoires des voies digestives. [C.A. Maggi et coll., Drugs of the Future; 18(2), 155-158 (1993) ; C.A. Maggi et coll., J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)]. Les dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent simultanément les effets de la substance P et de la neurokinine A peuvent trouver plus spécialement une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, sur le système immunitaire, ou comme antispasmodiques, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymales. Les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des concentrations comprises entre 0,5 et 1000 nM selon la technique adaptée de D.G. Payan et coll., J. of immunology, Â3(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et en utilisant le programme de calcul de Mc Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments. Les produits selon l'invention manifestent également une affinité pour les récepteurs à neurokinine A à des concentrations comprises entre 2 et 1000 nM (CI50) mises en évidence dans la technique de l'évaluation de l'affinité pour le récepteur NK2 humain l'affinité des produits pour le récepteur NK2 humain a été évaluée sur un homogénat lavé de cellules d'insecte (Spodoptera Frugiperda, SF21) exprimant le récepteur NK2 cloné à partir du jéjunum humain. L'expression de ce récepteur dans la lignée SF21 est obtenue par infection des cellules à l'aide d'un baculovirus recombinant (BVEhNK2) possédant le gène du récepteur NK2 étudié. L'affinité des produits a été mesurée en étudiant l'inhibition éventuelle de la fixation spécifique de la neurokinine A marquée à l'iode 125 (125Iiodo-histidyl NKA) sur ces homogenats de cellule par différentes concentrations de produit. La fixation de la NKA iodée, en l'absence ou en présence de produit à évaluer, est mesurée par comptage de la radioactivité sur un compteur gamma après une incubation de 60 minutes à 250C en présence de 0,1 nM de ligand radioactif et une filtration rapide sous pression réduite du milieu d'incubation. La fixation non spécifique est définie en présence de 5 VM de NKA non radioactive. La concentration de produit qui inhibe de 50 % la fixation spécifique du ligand (CI50) est déterminée par régression non linéaire en utilisant le programme de calcul de G.A. McPherson, Analysis of radioligand binding experiments, A collection of computer programs for the IBM PC. J. Pharmacol., Neth., 14, 213-228 (1985). L'injection de neurokinine A provoque chez l'animal un bronchospasme. La bronchoconstriction induite in vivo chez le cobaye par l'injection de neurokinine A ou d'un agoniste sélectif de la neurokinine A [Lys5MeLeu9Nle10]NKA(4-10), est étudiée selon la technique de H. Konzett et R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 7 1 71-74 (1940). Cette bronchoconstriction est inhibée par l'injection d'un produit selon l'invention, ce qui témoigne d'une activité antiasthmatique. On détermine le pourcentage d'inhibition du bronchospasme induit par 0,075 pg/kg i.v. de [Lys5MeLeu9Nle13]NKA(4- 10). Dans cette technique le pourcentage du produit de l'exemple 1 est de 60% à la dose de 0,1 mg/kg i.v.. Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, les produits des exemples 5 et 6 se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie souscutanée. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Exemple A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R, 5R,7aR) dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous agitation, à une température de 50C, 1 g de chlorhydrate d'acide diméthylamino-4 butyrique, 1,24 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide, 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 3 cm3 d'éthyldiisopropylamine. On agite 15 minutes à cette température puis 16 heures à 230C. La solution obtenue est lavée par 200 cm3 d'eau et deux fois 200 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue jaune obtenue est chromatographiée sur colonne d'alumine (diamètre 2,4 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/0 puis 95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 7 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue jaune obtenue est cristallisée dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle.On obtient après filtration et deux lavages par 5 cm3 d'acétate d'éthyle, 0,54 g de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de cristaux blancs fondant à 1500C. A une solution de 1 g de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) dans 25 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute sous agitation, à une température de 200C, 1,1 cm3 de bromure de benzyle. On agite 45 minutes puis filtre sous pression réduite et lave le précipité obtenu par quatre fois 10 cm3 de tétrahydrofurane. Après séchage en étuve à 400C on obtient 1 g de bromure de (benzyldiméthylammonio-4 butyryl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de cristaux blancs. Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 2,05 (2H, m, CH2), 2,10 et 2,25 (1H chacun, m et t, J=6Hz, COCH2), 2,45 et 2,90 (1H chacun, t et t J=12Hz, CH2), entre 2,7 et 3,7 (17H, m, 3 NCH2, 2 CH, 2 NCH3, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,55 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (16H, m, H aromatiques). Le chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5-(3aR,4R,5R,7aR) peut être obtenu de la manière suivante A 500 cm3 d'une solution de dioxane chlorhydrique 5,3N, on ajoute sous agitation, à une température de 200C, une solution de 78 g de diphényl-7,7 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) dans 150 cm3 de dioxane. On agite 5 heures à la température de 20"C puis concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) le mélange. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éthanol absolu et refroidie à OOC. Le précipité est filtré sous vide et séché en étuve à 400C.On obtient 25,2 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de cristaux blancs, à l'état de chlorhydrate. Le diphényl-7,7 (diméthoxy-2,5 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) peut être obtenu de la manière suivante A un mélange de 49 g de bromure de diméthoxy-2,5 phénylmagnésium dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute sous agitation, à une température de 250C, une solution de 61 g de diphényl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR,4R,5R, 7aR) dans 150 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 15 heures à la température de 20"C puis repris par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le précipité formé est filtré et le filtrat est repris par 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium.La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est dissoute dans 1000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On ajoute 500 cm3 de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm), filtre la solution sur verre fritté, lave la silice par 3 fois 1000 cm3 du mélange de solvants et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) le filtrat. On obtient 78 g de diphényl-7,7 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une huile jaune utilisée à l'état brut pour les synthèses ultérieures. La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR,5R,7aR) peut être préparée de la manière suivante A une solution agitée de 163,2 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl2 triéthylsilyloxy-4 hexahydro-2,3,3a,6,7,7a-(1H)-isoindole (3aR,7aR) dans 2000 cm3 de dichlorométhane, refroidie à une température de -100C, on additionne, par portions, 75,5 g d'acide chloro-3perbenzoïque à 80 %. Après une heure d'agitation, on ajoute à une température de 180C, 13 g d'acide chloro-3 perbenzoïque à 80 %. L'agitation est maintenue 1 heure et 30 minutes ; le milieu réactionnel est repris par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de potassium et 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium; la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile jaune obtenue est chromatograhiée sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 5 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 130 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR,5R,7aR) sous forme d'une huile qui cristallise utilisée à l'état brut pour les synthèses ultérieures. Le diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-4 hexahydro 2,3,3a,6,7,7a-(1H)-isoindole (3aR,7aR) peut être obtenu de la manière suivante A une solution agitée de 106 cm3 de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 1000 cm3 de tétrahydrofurane, refroidie à -50C et sous atmosphère d'azote, on additionne goutte à goutte une solution de 394 cm3 de n-butyl lithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange est refroidie à une température de -75 C puis on coule une solution de 118 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aR,7aR) dans 500 cm3 de tétrahydrofurane. L'agitation est maintenue 45 minutes à cette température puis on coule une solution de 106 cm3 de triéthylchlorosilane dans 100 cm3 de tétrahydrofurane.L'agitation est maintenue 2 heures à cette température puis on laisse revenir la température du milieu réactionnel à 0 C, reprend par 500 cm3 d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est dissoute dans 250 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On ajoute 200 cm3 de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm), agite 15 minutes.La solution est filtrée sur verre fritté, la silice lavée par 2 fois 900 cm3 du mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) - Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 163,2 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-4 hexahydro-2,3,3a,6,7,7a-(1H)-isoindole (3aR,7aR) sous forme d'une huile jaune utilisée à l'état brut pour les synthèses ultérieures. La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) peut être obtenue de la manière suivante A une suspension de 150 g de mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) dans 1000 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute sous agitation, 93,7 cm3 d'éthyldiisopropylamine puis une solution de 100 g de di-tert-butyl dicarbonate dans 250 cm3 de dichlorométhane. L'agitation est maintenue 10 minutes à cette température puis 90 minutes à une température de 200C. On ajoute au milieu réactionnel 2,5 g de diméthylamino-4 pyridine et maintient l'agitation 20 heures. Le mélange est repris par 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium.La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) jusqu'à un volume résiduel d'environ 500 cm3. Ce mélange est repris par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm) puis agité 20 minutes. La phase organique est filtrée sur fritté, la silice lavée par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), repris par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et 200 cm3 de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm). Le mélange est agité 15 minutes, la phase organique est filtrée sur fritté, la silice est lavée par 2 fois 250 cm3 du même mélange de solvants.La solution est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . L'huile jaune obtenue est cristallisée dans un mélange 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle et de 150 cm3 d'éther de pétrole. On obtient 118,5 g de diphényl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) sous forme de cristaux blancs utilisés pour les synthèses ultérieures (]20D -299,30, c=1, MeOH, Na 589 nm). Le mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet européen EP 429 366. Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 2 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,88 g de chlorhydrate de l'acide (pyrrolidinyl-1)-4 butyrique on obtient 1,27 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une poudre crème. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,6 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,32 cm3 d'iodométhane, on obtient 0,5 g d'iodure de [(méthyl-1 pyrrolidinio-1]-4 butyryl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide jaune clair. Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 1,98 (2H, m, CH2), 2,12 (4H, m, (CH2)2 ), 2,13 et 2,25 (1H chacun, m, COCH2), 2,43 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, CH2), entre 2,7 et 3,7 (18H, m, 5 NCH2, 2 CH, 1 NCH3, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (11H, m, H aromatiques). Le chlorhydrate de l'acide (pyrrolidinyl-1)-4 butyrique peut être préparé selon la méthode décrite par R.K. RAZDAN et coll., J. Med. Chem., vol. 19 (4), pp. 454-61, 1976. Exemple3 En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,53 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,53 cm3 de bromure de benzyle, on obtient 0,5 g de bromure de [(benzyl-1 pyrrolidinio-1)-4 butyryl] 2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc. Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 2,12 (4H, m, (CH2)2), 2,10 et 2,24 (1H chacun, m, CH2), 2,43 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, COCH2), entre 2,7 et 3,7 (18H, m, 5 NCH2, 2 CH, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,53 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (16H, m, H aromatiques). Exemple4 En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 3,4 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) et de 2,66 g de chlorhydrate de l'acide (imidazolyl1)-4 butyrique on obtient 2,63 g de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 [(imidazolyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une meringue blanche. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,7 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 [(imidazolyl-1)-4 butyryl] -2 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,7 cm3 de bromure de benzyle on obtient 0,79 g de bromure de [(benzyl-3 imidazolio-1)-4 butyryl]-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc. Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=403K, 6 en ppm (400 MHz) entre 2,00 et 2,30 (4H, m, 2 CH2), 2,45 et 2,85 (1H chacun, respectivement d et t, CH2), entre 2,70 et 3,65 (11H, m, 3 NCH2, 2 CH, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,25 (3H, m, OCH et NCH2), 4,51 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,70 (18H, m, H aromatiques), 9,2 (1H, s, H imidazole.). Le chlorhydrate de l'acide (imidazolyl-1)-4 butyrique peut être préparé selon la méthode décrite par J.P. Collman et coll., J. Am. Chem. Soc., vol. 102 (12), pp. 4182-92, 1980. Exemple 5 En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 3,4 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) et de 1,4 g de chlorhydrate de l'acide diéthylamino-3 propionique on obtient 2,9 g de (diéthylamino-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une meringue blanche. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,8 g de (diéthylamino-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,83 cm3 de bromure de benzyle, on obtient 0,66 g de bromure de (benzyldiéthylammonio-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc. Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=403K, ô en ppm (400 MHz): 1,32 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 2,48 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, CH2), 2,70 et 2,85 (1H chacun, m, COCH2), 2,43 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, COCH2), entre 3,10 et 3,70 (18H, m, 5 NCH2 2 CH, 1 OCH3), 3,74 (3H, s, OCH3), 4,25 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,51 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (16H, m, H aromatiques). Exemple6 A une solution de 1 g de chlorhydrate d'acide diméthylamino-4 butyrique et 1,05 cm3 d'éthyldiisopropylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous agitation, à une température de 3"C, 1 g de N,N'-carbonyl diimidazole. On agite 30 minutes à cette température puis 35 minutes à 23"C. On ajoute ensuite une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5-(3aR,4R,5R,7aR) et de 0,96 cm3 d'éthyldiisopropylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane. Après 24 heures d'agitation la solution obtenue est lavée par 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa).L'huile jaune obtenue est chromatographiée sur colonne d'alumine (diamètre 3 cm, hauteur 13 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/0 puis 95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm3. Les fractions 9 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 1,3 g de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R, 7aR) sous forme d'une meringue blanche. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,5 g de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,59 cm3 de bromure de benzyle on obtient 0,52 g de bromure de (benzyldiméthylammonio-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc. Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 2,05 (2H, m, CH2), 2,08 et 2,25 (1H chacun, m, COCH2), 2,47 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, COCH2), entre 2,7 et 3,7 (14H, m, 3 NCH2 2 CH, 2 NCH3, 1 OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,53 (2H, s, NCH2Ph), 6,86 (1H, dd, J=4 et 7Hz, CH aromatiques), 6,97 (1H, td, J=2 et 7Hz, CH aromatiques), entre 7,15 et 7,60 (16H, m, CH aromatiques). Le chlorhydrate de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) peut être préparé de la manière suivante En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 31 g de diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) on obtient 12,3 g de chlorhydrate de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydro isoindolediol-4,5-(3aR,4R,5R,7aR) , sous forme d'un solide blanc. Le diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR,4R,5R,7aR) peut être préparé de la manière suivante En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 1,56 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR, 5R, 7aR) et de 1,23 g de bromo-2 fluoro-4 anisole on obtient 1,6 g de diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une huile jaune. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations ou des collyres. Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaceutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 um par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traitements des migraines. Les nouveaux dérivés de l'isoindole sont également utiles dans le traitement de l'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domaine des sécretions lachrymales; ils sont également utiles dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthme, hypersécretion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les dyskinésies tardives et dans les traitements anti-émétiques.Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndromes neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants).Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, de la maladie de Huntington ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels de l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes). Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - bromure de (benzyl diéthyl ammonio-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroiso indolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) ...................... 25 mg - amidon ................... ............... 83 mg - silice ................... ............... 30 mg - stéarate de magnésium ................... ............ 3 mg REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R1 représente un radical ammonio de structure dans laquelle Ra, Rb et Rc sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcoyle pouvant éventuellement former entre eux un hétérocycle à 4 à 6 chaînons saturé ou insaturé et pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement N-alcoylé ou N-benzylé lorsque le second hétéroatome est un atome d'azote, ou Ra, Rb et/ou Rc représentent un radical benzyle, et X est un anion, - le symbole R2 représente un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - n représente un nombre entier de 2 à 4 les radicaux alcoyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale R' - - (CH2)n-COOH (III) ou un dérivé réactif de cet acide, dans lequel n est défini comme précédemment et R'1 est un radical amino disubstitué de structure NRaRb, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale: dans laquelle les symboles R et R2 sont définis comme précédemment, puis quaternise le produit ainsi obtenu. 3 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et R2 est un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, à l'exception de représenter un radical monosubstitué en position -2 par alcoyle ou alcoyloxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.