Brevet FR2745570A1 — publié le 19970905

La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés comportant une liaison rétroamide, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, nl et n2, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical allyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, OetO indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Le radical hydroxyle peut notamment être sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère les sels de sodium ou de potassium, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle ou arylalcoxycarbonyle, tels que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-propoxy- et isopropoxy-carbonyle, n-butoxy-, isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CON (R6) (R7) dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle. Parmi les groupes -CON(R6)(R7) définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical -N(R6)(R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino. Le radical N(R6)(R7) peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino. Des exemples de groupement protecteur du radical hydroxyle protégé sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace. Il est entendu que la définition des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comprend tous les stéréoisomères possibles, toutes les modifications racémiques, tous les isomères optiques et tous les mélanges de ces produits qui possèderaient l'activité indiquée ci-après. Les produits de formule (I) comportent notamment deux centres Q e t Q, 0 étant asymétrique et O étant asymé- trique lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle le premier centre asymétrique O est de préférence sous forme R, le second centre O pouvant être sous forme racémique ou énantiomère R ou S. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1, R2, et n2 ont les significations indiquées cidessus, nl représente l'entier 1, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un radical hydroxyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy, nl représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Notamment, R1 peut représenter un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome de brome. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent - [S-(R*,S*)] N-[l-(mercaptométhyl) -2-phényléthyl]-alpha- [E (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -lH-indole-3 -propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl] amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoïque, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy- undécanamide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) : dans laquelle nl a la signification indiquée ci-dessus et R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit à un composé de formule (III) dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) dans laquelle nl, R'1, R'2 et R ont les significations indiquées ci-dessus, soit à un halogénure d'acide de formule (V) dans laquelle n2 a la signification indiquée ci-dessus, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indiquée ci-dessus et A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne repré sente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produit de formule (VI) dans laquelle nl, n2, R'1, R'2 et A' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano ou de fonction amide en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidification de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base minéral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante - la réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence avec un agent de couplage tel que par exemple l'EDC dans le chlorure de méthylène ou encore le BOP dans du cyanure de méthyle en présence de triéthylamine, ou encore le DDC, - la réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence, dans le chlorure de méthylène en présence de pyridine. Dans le composé de formule (V), l'atome d'halogène est de préférence un atome de chlore. Selon les valeurs de R'1, R'2 et A', les produits de formules (IV) et (VI) constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent donner des produits de formule (I), ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus qui peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ciaprès. Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle ou carboxy libres qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements aminés peuvent être protégés sous forme de carbamate autres, comme connu dans la chimie des peptides, - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification, de salification ou d'amidification, qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-ethyl-3-(dimé- thylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante. Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. Les éventuelles réactions de saponification de fonction ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll. Les fonctions acide peuvent être transformées en tétrazole comme indiqué dans la publication Bio. Med. Chem. Leh. 1995, 145. Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. Les éventuelles fonctions hydroxyle des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action du réactif de Jones pour accéder aux acides. L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès. Les structures et propriétés de l'endothéline et de son précurseur la Big Endothéline sont décrites dans la littérature comme par exemple dans le document WO 93/11154. Les produits de formule (I) de la présente invention ont été trouvés comme possédant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline qui permet d'obtenir à partir de la Big Endothéline, l'endothéline proprement dite, qui est donc un agent vasoconstricteur extrêmement puissant. Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent donc être utiles dans le traitement d'affections résultant de quantités anormalement élevées d'endothéline. Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition tels que définis ci-dessus présentent d' intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, doués de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'endothéline, peuvent ainsi notamment réduire les quantités et ainsi les effets de l'endothéline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particulier un effet antiischémique. Les produits de formule (I) ont ainsi également pour effet de réduire les effets stimulants de ltendotheline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, nl représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent - [S-(R*,S*)] N-[1-(mercaptométhyl) -2-phényléthyl]-alpha- [[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] -lH-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[l-(mercaptomethyl)-2-phényléthyl] amino] carbonyl] (1, l'-biphényl) -4-propanoique, - (R) N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -1l-phénoxy- undécanamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Les médicaments, objet de l'invention, trouvent ainsi leur emploi dans le traitement, par utilisation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de ltendotheline, d'affections telles que, par exemple, les spasmes vasculaires, le vasospasme consécutif à une hémorragie cérébrale, les spasmes coronariens, les spasmes vasculaires périphériques ainsi que les insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athérosclérose, de certaines formes d'hypertension comme notam ment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Certains produits de départ de formules (II), (III) et (V) sont connus, peuvent être commerciaux ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou encore par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 0465369. On peut encore notamment préparer certains produits de formule (II) à partir d'autres produits de formule (II) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus, réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus. Des préparations de composés de formule (II) sont indiquées dans les exemples décrits ci-après. On peut noter que le composé de formule (II) peut être sous forme racémique ou optiquement pure et que, en conséquence, le produit de formule (IV) obtenu peut également être sous forme racémique ou optiquement pure. Le composé de formule (II) dans lequel nl représente l'entier 1 et R'1 représente le radical phényle peut être préparé comme indiqué à la préparation 1E de EP 0465369, soit à partir de l'acide amine L-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme S, soit à partir de l'acide amine D-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme R, soit à partir d'un mélange des acides aminés L- et D-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme racémique : ces composés de formule (II) ainsi obtenus donnent respectivement, après réaction avec le composé de formule (III), un produit de formule (IV) qui sera respectivement en Q sous forme S (exemple 1), sous forme R (exemple 2) ou sous forme racémique (exemple 5). D'autres composés de formule (II), peuvent être obtenus de la même façon à partir d'autres acides aminés. On peut notamment obtenir à partir de la tyrosine les produits de formule (II) dans laquelle R'1 représente le radical biphényle. Une telle réaction est indiquée dans la préparation de l'exemple 7, décrite ci-après. D'autres composés de formule (II), dans laquelle nl représente l'entier 0 peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant pour donner par une réaction de Curtius décrite dans la littérature, l'amine recherchée. Les composés de formule (III) représentent des acides aminés qui peuvent être substitués sur l'azote : de tels composés de formule (III) peuvent être commerciaux ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les composés de formule (V) sont de préférence des chlorures d'acides préparés à partir de l'acide correspondant lui-même commercial ou préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par condensation d'un halogénure d'alkyle sur un malonate. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) et (VI) telles que définies ci-dessus. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de I'endothéline. L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conversion de l'endotheline, d'affections telles que notamment l'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vasculaires, les suites d'une hémorragie cérébral de départ la L-phénylalamine. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. On évapore, reprend avec 30 ml d'acétate d'éthyle et lave avec de l'acide chlorhydrique 0,1N 2 fois, puis à l'eau salée (2 fois). Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-hexane : 50-50, on obtient 270 mg de produit attendu. STADE 2 : [S-N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-2- (((phénylméthoxy) carbonyl) amino) -indole-3-propanamide On introduit 120 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus dans 3 ml de méthanol. Puis on ajoute 0,34 ml de soude 1N et laisse 1 h à OOC. On reprend dans 4 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH 1.2 et filtre le précipité formé. Après séchage, on obtient 120 mg de produit attendu. F = 1640C. Pouvoir rotatoire aD à la concentration de 0,5 dans le méthanol = -20,80. ANALYSES IR (CHCl3) cm 1 =C-NH 3477 - 3420 1716 1716 - 1673 SH 2570 Aromatique C=C 1620 - 1578 - 1585 - 1497 Amide II RMN (250 MHz 1H, CDCl3) 0,81 (t, 1H,SH) ; 2,09 à 2,37 (m, CHCH2-SH) - 2,64 (d, 2H, CH2) ; 3,11 (dd, lH,CH2) ; 3,32 (dd, 1H) ; 4,20 (m 1H) ; 4,45 (n, 1H) ; 5,12 (s, 2H, O-CH2- ph) ; 5,43 (d, 1H,NH) ; 5,75 (d, 1H,NH) ; 6,96 à 7,66 (n, 14H) ; 8,07 (sl, 1H,NH indole). EXEMPLE 2 : [(R*,S*)]-N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]- alpha- E E (phénylméthoxy) carbonyl) amino) -iK-indole-3-propana- mide On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 1 le chlorhydrate d'amine sous forme R préparé comme indiqué à la préparation 1E de EP 0465369 avec comme produit de départ la D-phénylalamine. On obtient ainsi 120 mg de produit attendu. Pouvoir rotatoire aD à la concentration de 0,75 dans le chloroforme = +8,50 ANALYSES RMN (1H, CDCl3, 250 MHz, s ppm) 1,04 (t, 1H,SH) ; 2,3 à 2,7 (m, 4H, 2xCH2) ; 3,11 (dd, 1H) ; 3,34 (dd, 1H) ; 4,18 (m, 1H,CH-CH2) ; 4,44 (m, 1H,CH-NHCHO) ; 5,11 (s, 2H, CH2 ph) ; 5,40 (d, 1H,NH) ; 5,75 (d, 1H,NH) ; 8,02 (s, 1H,NH indole) ; 6,95 (n, 3H,H aromatique) ; 7,10 à 7,4 (n, 11H,H aromatiques) ; 7,66 (dl, lH,aromatiques). EXEMPLE 3 : t8-(R*,R*)]-2-(((1,1-diméthylethoxy) carbonyl) amino)-N-(1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-indole-3-propana- mide STADE 1 : tS-(R*,R*)]-N-tl-t(acetylthio) méthyl]-2-phényléthyl]-alpha-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino]-1H- indole-3 -propanamide On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 en utilisant le N-BOC-tryptophane (N-terbutyloxycarbonyle-Trp) au lieu du N-CBZ-tryptophane (N-carbobenzyloxy-Trp). On obtient ainsi 270 mg de produit attendu. STADE 2 : [S-(R*,R*)]-2-(((1,1-diméthyléthoxy) carbonyl) amino)-N-(1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-indole-3-propana- mide On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 et obtient ainsi 120 mg de produit attendu. F = 770C. Pouvoir rotatoire aD à la concentration de 0,5 dans le méthanol = -22,40 ANALYSES RMN (1H, CDCl3, 250 MHz, s ppm) 0,87 (t, 1H,SH) ; 1,44 (s, 9H, tbu) ; 2,26 (m, CH2,2H) ; 2,65 (m, 2H,CH2-ph) ; 3,10 (dd, lH,CH2) ; 3,30 (dd, 1H,CH2) ; 4,22 (m, 1, 1H,CH) ; 4,39 (m, CH,1H) ; 5,13 (d, 1H,NH) ; 5,84 (d, 1H,NH) ; 6,99 (s, 1H,H2 indole) ; 7 à 7,22 (m, 7H) ; 7,36 (d, lH,Ar) ; 7,67 (s, 1H,Ar) ; 8,04 (sl, 1H,NHindole). IR (CHC13) cm 1 =C-NH 3477 - 3420 1706 1706 - 1672 SH 2570 Syst. conjugué Amide II + 1620 - 1605 - 1513 - 1496 - 1490 Aromatique Me de tBu 1368 EXEMPLE 4 : Acide 2'-cyano-alpha-t[tl-(mercaptométhyl)-2- phénylethyl] amino] carbonyl)- (1, l'-biphényl) -4-propanolque STADE 1 : chlorure de 2'-cyano-alpha-(éthoxycarbonyl)-(l,l'biphényl)-4-propanoyle On introduit 105 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavée deux fois au pentane, dans 15 ml de tétrahydrofuranne et place à OOC sous argon. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 ml de terbutyl éthyl malonate dans 1 ml de tétrahydrofuranne et laisse 30 mn à température ambiante puis replace à OOC et ajoute goutte à goutte une solution de 410 mg de 4'-(bromométhyl)-(1,1'biphényl)-2-carbonitrile préparé comme indiqué dans EP 0465368 (exemple 49). La solution est agitée 1 h à OOC et 3 h à température ambiante, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH - 2. Puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane : 25-75, on obtient 400 mg d'une huile que l'on reprend dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique et laisse 3 h à température ambiante puis évapore. Le résidu huileux est repris dans 10 ml de chlorure de thionyle et laissé sous agitation une nuit. Après évaporation du chlorure de thionyle, on obtient le chlorure d'acide attendu utilisé tel quel au stade suivant. STADE 2 : [R-(R*,R*)] et [R-(R*,S*)] alpha-[[[l-[(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl] amino] carbonyl] -2'-cyano-(1, 1'- biphényl)-4-propanoate d'éthyle On ajoute au produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de chlorure de méthylène et, après avoir porté au reflux, 377 mg de chlorhydrate d'amine obtenu à la préparation 1E de EP 0465369. On ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine pour obtenir un pH - 4-6 et agite au reflux pendant 4 h. La solution est ensuite évaporée et après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane chlorure de méthylène : 25-25-50, on obtient 400 mg de produit attendu. Analvses RMN (1H, CDCl3, 200 MHz) 1,2 (2t, 3H, CH3) ; 2,4 et 2,45 (2s, 3H, SAc) ; 2,7 - 3,5 (m, 7H) ; 4,2 (m, 2H, CO2CH2) ; 4,4 (m, 1H, OC-CH-CO) ; 6,55 et 6,65 (2d, 1H, NH) ; 7,1 à 7,6 (m, 11H) ; 7,7 (d, 1H, Ar) ; 7,9 (d, 1H, Ar). STADE 3 : Acide 2'-cyano-alpha-[ttl-(mercaptomethyl)-2- phenyléthyl]amino]carbonyl]-(1,1'-biphényl)-4-propanoïque On introduit 400 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus dans 5 ml de tétrahydrofuranne et ajoute 2,5 ml d'eau. On ajoute ensuite à température ambiante 115 mg d'hydroxyde de lithium et laisse sous agitation pendant 2 heures. La réaction est ensuite acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH - 2, puis, après ajout de 5 ml d'H2O, on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène + 10 % de méthanol. Après séchage et évaporation, on chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène - méthanol 90-10 et obtient 280 mg de produit attendu (mousse blanche) sous forme d'un mélange de 2 diastéréoisomères. Tgomme - 1300C Analvses RMN (DMSO, 300 MHz, s ppm) 1,98 (m, SH) ; 2,4 à 3,3 (m, 7H) ; 3,93 et 4,02 (m, 1H, OC-CH-CO) ; 7,08 à 7,32 (m, 7H, Ar) ; 7,41 (m, 2H, Ar) ; 7,55 (m, 2H, Ar) ; 7,77 (m, 1H) ; 7,92 (d, 1H, Ar) ; 8,32 et 8,38 (dl, 1H, CONH). EXEMPLE S : Acide (8) alpha-({(1-(mercaptomethyl)-2-phenyl- éthyl? amino) carbonyl) benzênepropanoïque STADE 1 : chlorure d'alpha- (éthoxycarbonyl) -benzènepropanoyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 4 en utilisant au lieu du 4'-(bromo-méthyl) (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de benzyle (commercial) et obtient ainsi le produit attendu. STADE 2 : [S-(R*,S*)] et [S-(R*,S*)] alpha-[[[1-[(acétylthio) méthyl] -2-phényléthyl] amino] carbonyl] -benzènepropanoate d'éthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 4 et obtient ainsi le produit attendu. STADE 3 : Acide (S) alpha-(((l-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl) amino) carbonyl) benzènepropanoïque On procède comme au stade 3 de l'exemple 4 et obtient ainsi le produit attendu. F = 65-700C; Analvses RMN (DMSO, 300 MHz, s ppm) Mélange de 2 diastéréoisomères (S,R) et (S,S) 1,75 et 2,22 (tl, SH) ; 2,3 à 4,5 (m, 8H) ; 7 à 7,30 (m, 10H) ; 8,09 et 8,56 (d, 1H, CONH) ; 12,52 (m large, COOH). EXEMPLE 6 : (R) N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11- phénolry-undécanamide STADE 1 : chlorure de ll-phénoxy-undécanoyle On mélange 250 mg d'acide 11-phénoxy unàécanoïque (commercial) avec 2 ml de chlorure de thionyle pur et laisse 1 nuit à température ambiante. On obtient ainsi 265 mg de produit attendu. STADE 2 : (R) N-[1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl]-1l- phénoxy-undécanamide On procède comme au stade 2 de l'exemple 4 à partir de 265 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 120 mg de chlorhydrate d'amine (forme R) obtenu à la préparation 1E de EP 0465369. On obtient ainsi 150 mg de produit attendu. STADE 3 : N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) 11-phénoxyundécanamide On introduit 100 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus dans 4 ml de méthanol et ajoute 120 pl de soude 2N à OOC. L'ensemble est agité 1 heure à OOC. On ajoute alors 10 ml d'eau, filtre le précipité blanc qui se forme et sèche. On obtient ainsi 70 mg de produit attendu. F = 650C. RMN (CDCl3, 300 MHz, 6 ppm) 1,20 à 1,82 (m, 17H) ; 2,14 (t, COCH2) ; 2,66 (m, sys/AB dédoublé, CH,CH2SH) ; 2,88 (m, ph-CH2,CH) ; 3,95 (t, CH2-CH2 OPh) ; 4,37 (m, CH2-CH(NH)CH2) ; 5,55 (d, NHCO) ; 6,85 à 6,97 (m, 2H) ; 7,16 à 7,35 (m, 8H). EXEMPLE 7 : Acide 2'-cyano-alpha-[tt1-(mercaptomethyl)- 2-biphényléthyl] amino] carbonyl]-(1,1'-biphényl)-4-propa- noïque On procède comme à l'exemple 4, en prenant comme produit de départ, au lieu du chlorhydrate d'amine dans lequel R1 représente phényle, le chlorhydrate d'amine dans lequel R1 représente biphényle, préparé en utilisant comme produit de départ le produit (R)-a-[t(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino][1,1'-biphényl]-4-propanoic acid, qui est ici sous forme R et qui est préparé comme son énantiomère de forme S dont la préparation est décrite dans la référence suivante Journal of Medecinal Chemistry, 1995, Vol. 38, 1689, puis en préparant le chlorhydrate correspondant comme indiqué au stade D de EP 0465369. On obtient ainsi le produit de l'exemple 7 attendu. En procédant comme aux exemples 4 et 7 décrits cidessus, en utilisant, le cas échéant, au lieu du 4'-(bromométhyl) (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de 4'-2thiényl benzyle, préparé selon le procédé décrit dans la référence suivante : Journal of Medicinal Chemistry 38, 2357, 1995, en utilisant comme arylboronique le 2-thiényl boronique, on obtient ainsi les produits des exemples 8, 9 et 10 suivants EXEMPLE 8 : Acide [[[1-(mercaptométhyl)-2-biphényléthyl] amine carbonyl]-(1,1'-thiénylphényl)-4-propanoïque Analvses SM : (M-CO2)H+ : 458 (EI) EXEMPLE 9 : Acide [tEl-(mercaptométhyl) 2-phényléthyl] amino] carbonyl] (l,1-thiénylphényl) 4-propanolque EXEMPLE 10 : Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl) 2-(paratrifluorométhylsulfonyloxy) phényléthyl] amino] carbonyl] (1,1'-biphényl) 4-propanoïque Analvses RMN (DMSO) 2,6 à 3,2 (7H) ; 3,92 et 4,04 (m, 1H) ; 7,06 à 7,95 (Ar) ; 8,25 et 8,4 (1H,NH). EXEMPLE 11 DE COMPOSITION PHARMACEUTIOUE : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 4 ........................ 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à ........... 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). RESULTATS PHARNACOLOGlOUES Détermination de l'effet inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) On utilise un test, dans lequel le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessous en a) est clivé par l'ECE en le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET1(19-21) en présence du produit P dont on veut déterminer l'activité inhibitrice de l'ECE comme indiqué ci-dessous en b) : l'activité inhibitrice de l'ECE du produit P sera donc d'autant plus grande que la quantité de produit de formule (II) formé, déterminée par comptage de la radioactivité, sera plus faible. On procède comme suit a) - Préparation du peptide tritié (2,3-3H)propionyl-b-ET-1 (19-35) Le N-succinimidyl-(2,3-3H)-propionate (Amersham code TRK.556) est en solution dans 5 ml de toluène à 1 mCi/ml, 99 mCi/mmol == > 5 mCi et 50 nmoles. On évapore le toluène jusqu'à obtenir une solution de 10 Al puis ajoute 25 pl d'une solution de DMSO contenant 0,2 mg de b-ET-1(19-35), la b-ET-1(19-35) (MW=2014,2) ayant été préalablement séchée sur potasse une nuit. On continue à évaporer durant 10 mn puis agite la solution sous courant d'azote pendant 15 mn af i d'éliminer le toluène résiduel. On agite alors doucement durant 4 jours. Pour purifier, on ajoute 225 pl de tampon phosphate pH 6,5 et 50 Al d'acétonitrile puis agite 10 mn et la solution radioactive obtenue est séparée en 2 injections de 150 Ml sur une colonne de Nucléosil C18 (150 x 4,6 mm). L'élution est effectuée avec un débit de 0,8 ml/mn par un gradient de 0 à 20 % d'acétonitrile en 20 mn puis 20 à 35 % en 50 mn. Analvses L'analyse des fractions est effectuée par comptage du tritium au compteur à scintillation liquide (1 Al dans 5 ml de scintillant HiSafe3) durant 60 secondes. Les fractions radioactives sont réunies et fractionnées en échantillons de 200 Al dans des tubes eppendorf siliconnés que l'on peut conserver A -80 C ou -200C. Caractéristiques du produit obtenu dpm = 1 067 274 560 correspondant à 0,5 mCi. Rendement radioactif : 10 %. Activité spécifique : (99 x 10)/30,5 = 32,5 Ci/mmol. b) - Détermination de l'activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) 10 pl d'ECE soit 1 à 2 ssg d'ECE purifié sont pré-incubés pendant 30 minutes à 370C, dans 400 bl d'un tampon de Tris maléate 50 mM pH = 6,5, 20 ssl de chlorure de sodium SM et 5 Al de produit P dont on veut tester l'activité inhibitrice, en solution à différentes concentrations (comprises entre 1 MM à 100 mM) (soit des concentrations finales en produit P de 10 nM à 1 mM). La réaction est initiée par addition de 10 M1 de (2,33H)propionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessus en a), à la concentration finale de 1,8.1012M. Après une heure d'incubation à 370C, la réaction est arrêtée par addition de 600 M1 d'acétate d'éthyle et le (2,33H)propionyl-b-ET-1(19-21) est extrait par agitation mécanique pendant 2 minutes. On prélève 300 M1 de la phase organique et ajoute 5 ml de liquide scintillant et compte la radioactivité pendant 1 minute au compteur à scintillation liquide. Chaque mesure est réalisée en triplicate excepté pour le témoin d'ECE (témoin enzyme, sans produit dont on veut tester l'activité inhibitrice de l'ECE), pour lequel la mesure est réalisée en sextuplet. Le pourcentage d'inhibition est calculé en faisant le rapport : produit testé - blanc témoin enzyme - blanc Le blanc est effectué à partir de la solution obtenue sans enzyme. Le test a été validé par son application à des inhibi teurs connus soit P1 qui est le phosphoramidon et P2 qui est le N-(phényléthylphosphonyl)-Leu-Trp (TAKEDA). Le tableau ci-après donne les résultats obtenus en utilisant comme produits P des produits en exemples dans la présente invention, dont on veut tester les activités inhibitrices de 1'ECE. A partir des cpm obtenus et par tracé du graphique du pourcentage d'inhibition par rapport à la concentration en inhibiteur (nM), on calcule la CI50 qui correspond donc à la concentration provoquant une inhibition de 50 % de l'ECE. Les résultats chiffrés obtenus sont indiqués dans le tableau ci-dessous RESULTATS Produits des exemples CI50 (nM) 4 30 6 220 10 150 REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, nl et n2, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo- gène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, QetQ indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1, R2, et n2 ont les significations indiquées à la revendication 1, nl représente l'entier 1, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical hydroxyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy, nl représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, dont les noms suivent - tS-(R*,S*)] N-[l-(mercaptométhyl) -2-phényléthyl]-alpha- t[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] -lH-indole-3 -propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl] amino] carbonyl](l,l'-biphényl)-4-propanoïque, - (R) N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11-phénoxy- undécanamide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) dans laquelle nl a la signification indiquée à la revendication 1 et R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit à un composé de formule (III) dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) dans laquelle nl, R'1, R'2 et R ont les significations indiquées ci-dessus, soit à un halogénure d'acide de formule (V) dans laquelle n2 a la signification indiquée à la revendication 1, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indiquée ci-dessus, et A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne représente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produit de formule (VI) dans laquelle nl, n2, R'1, R'2 et A' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidification de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base minéral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 6) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 1 à 4, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I). 7) A titre de médicaments, les produits suivants - [S-R*,S*)] N-[l-(mercaptométhyl) -2-phényléthyl]-alpha- E E (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -lH-indole-3 -propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl] amino] carbonyl] (1,1' -biphényl) -4-propanoique, - (R) N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11-phénoxy- undécanamide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule(I). 8) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 6 et 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IV) et (VI) telles que définies à la revendication 5. 10) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline. 11) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conversion de l'endothéline, d'affections telles que l'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vasculaires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffisances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuf f i- sance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses postangioplastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.