Brevet FR2741621A1 — publié le 19970530

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole et leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. De nombreux dérivés du pyrazole ont été décrits dans la littérature ; plus particulièrement EP-A-268554 et DE-A-3910248 revendiquent des pyrazoles possédant des propriétés herbicides, EP-A-430186 et JP-A-3031840 revendiquent des composés utiles pour la photographie et EP-A-418845 revendique des pyrazoles pourvus d'activité antiinflammatoire, analgésique et antithrombotique. Les demandes de brevet EP-A-576 357 et EP-A-658 546 décrivent des dérivés du pyrazole présentant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoides. Plus particulièrement, la demande de brevet EP-A-656 354 revendique le N-pipéridino5-(4-chlorophényl)- 1 -(s,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide ou SR 141 716 et ses sels phamlaccutiqucment acceptables qui présentent une très bonne affinité pour les récepteurs centraux aux cannabinoïdes. On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés du pyrazole-3-carboxamide qui possèdent une très bonne affinité pour les récepteurs centraux des cannabinoides et sont utiles dans les domaines thérapeutiques où le cannabis est connu pour intervenir. Ces composés peuvent également être utilisés comme outil pharmacologique, chez l'animal ou chez l'homme, pour la détection et le marquage des récepteurs centraux aux cannabinoïdes. Le A9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa (Tuner, 1985 ; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). Les effets des cannabinoides sont dûs à une intéraction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) et périphérique (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742 ; Munro et al., Nature, 1993, 365. 6165). La caractérisation des récepteurs au niveau central a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques des récepteurs aux cannabinoïdes tels que les agonistes WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) ou le CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247 1046-1051). Selon un de ses aspects, la présente invention concerne les composés de formule: dans laquelle: - R1 représente un fluor, un hydroxy, un (C1-C5)alcoxy, un (C1-C5)alkylthio, un hydroxy(C1-Cs)alcoxy, un groupe -NR1OR11, un cyano, un (C1 C5)alkylksulfonyle, un (C1-C5)alkylsulfinyle (C1-Cs)alkylsulfinyle; - R2 et R3 représentent un (C1-C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle ou par un (C1-C3)alcoxy;; - R4, Rg, R6, R7, Rg, Rg représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, et lorsque R1 représente un fluor, R4, Rg, R6, R7, R8 et/ou Rg peuvent également représenter un fluorométhyle ; et à la condition que l'un au moins des substituants R4 ou R7 soit différent de l'hydrogène; - R10 et R11 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-Cs)alkyle ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, morpholin 4-yle, pipérazin-1-yle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels et leurs solvates. Par (C1-C3)alkyle, (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, on entend des radicaux alkyles ou respectivement des radicaux alcoxy ou alkylthio en C1-C3 ou C1-Cs droits ou ramifiés. Par halogène, on entend chlore, fluor, brome ou iode, préférentiellement le chlore. Par radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 ou 10 chaînons, on entend un radical hétérocyclique non aromatique mono, di ou tricyclique, condensé ou ponté. Ces radicaux comprennent en particulier les radicaux suivants : pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, hexahydroazépin-1 -yle, 2-azabicyclo [2.2.2]oct-5-èn-2-yle, 2azaadamant-2-yle, 1 ,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2- yle, 2-azabicyclo[2.2.2] octan-2-yle. Les sels du composé de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosu Ifate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, l'oxalate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate. Avantageusement, la présente invention a pour objet les composés de formule: dans laquelle Rîp représente un fluor, un méthoxy ou un méthylthio, ainsi que leurs sels et leurs solvates. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) ci-dessus, de leurs sels et de leurs solvates ce procédé appelé Procédé 1 est caractérisé en ce que a) on traite un ester bromé de formule dans laquelle R4, Rg, R6, R7, Rg, Rg sont tels que définis ci-dessus et R représente un (C1-C4)alkyle, par un composé de formule : R'1 A (III) dans laquelle R'1 représente R1 tel que défini pour (I) ou un précurseur de R1 et A représente un hydrogène ou un cation; b) on saponifie l'ester ainsi obtenu de formule c) on traite l'acide ainsi obtenu de formule: ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une hydrazine de formule :H2N-NR2R3 (VI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour ; d) et, éventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu de formule: en l'un de ses sels ou de leurs solvates. Par précurseur de R1, on entend un groupe qui peut être transformé en R1 dans une étape ultérieure. Cette transformation peut être réalisée sur l'ester de formule OV) obtenu à l'étape a) ou sur le composé de formule (I') obtenu à l'étape c). Ainsi selon une variante du procédé, appelée procédé 2, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 = Rîa et représente un groupe choisi parmi un fluor, un (C1-C5)alcoxy, un (C1-C5)alkylthio, un hydroxy(C1-C5)alcoxy, un cyano, un groupe NR10R11-dans lequel R10 et R11 sont tels que définis ci-dessus, à partir d'un composé de formule (I') dans laquelle R'1 = OH. Les esters bromés de formule (II) sont décrits dans la demande de brevet européenne EP-A-658 546. Ils sont préparés par action de la N-bromosuccinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone, en présence de péroxyde de benzoyle sur un composé de formule: La préparation des composés de formule (VII) est également décrite dans la demande de brevet EP-A-658 546. Les hydrazines H2N-NR2R3 sont connues ou préparées par des méthodes connues. Par exemple, on peut les obtenir selon le procédé décrit dans Chem. Ber., 1986, 119. 1413-1423, qui consiste en la réduction d'un dérivé nitroso de formule : ON-NR2R3 (VIII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour (I), par un hydrure tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium. Le dérivé nitroso (VIII) s'obtient par réaction d'un composé de formule : HNR2R3 (IX) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour (I), avec le nitrite de sodium en solution aqueuse en présence d'un acide tel que l'acide acétique. Les composés de formule (IX) sont connus ou préparés par des méthodes connues. La 1-aminopipéridine est commerciale. Le 2-amino-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ène se prépare selon Chem. Ber., 1986, 119 1413-1423. Le 2-amino-2-azaadamantane se prépare à partir du 2-azaadamantane, via le dérivé nitroso. Le 2-azaadamantane se prépare selon J. Org. Chem., 1981, 46. 4953. Dans la définition de A, par cation, on entend un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un groupe ammonium quaternaire tel que le tétraéthylammonium. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (V) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N-oxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP) ou le tétrachlorure de silicium (Synth. Commun., 1986, 16. 1261). Ainsi dans le procédé selon l'invention, à l'étape c) on peut faire réagir le chlorure de l'acide pyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (V), avec une hydrazine H2N-NR2R3 (VI), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0' C et la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Une variante au mode opératoire de l'étape c) consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (V) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (V), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec l'hydrazine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Pour préparer un composé de formule (I) dans lequel R1 = OH, on utilise comme réactif R1A (III) un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que la soude ou la potasse, on obtient alors directement l'acide de formule (V). Ainsi le procédé 2 selon l'invention est caractérisé en ce que e) on traite un ester bromé de formule: dans laquelle R4, Rg, R6, R7, Rg, Rg et R sont tels que définis ci-dessus par un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux; f) on traite l'acide ainsi obtenu de formule ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une hydrazine de formule H2N-NR2R3 (VI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour (I); g) on traite le composé ainsi obtenu de formule:: par un composé de formule Hal B dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore et B représente un radical mésyle, tosyle ou trifluorométhanesulfonyle; h) on traite le composé ainsi obtenu de formule par un composé de formule Rîa A (XI) dans laquelle Rîa est tel que défini ci-dessus et A représente un hydrogène ou un cation; i) et, éventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu de formule en l'un de ses sels ou de leurs solvates. Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un (C1-C5)alcoxy, on utilise comme réactif de formule (III) ou (XI), un alcool en (C1-C) en présence d'une base non nucléophile telle qu'un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium ou de potassium. Selon les valcurs dc R1 ct R on obtient à l'étape a) du procédé 1 un mélange d'esters qui est saponifié à l'étape b) pour donner l'acide de formule (V). Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 est en (C1 Cs)alkylthio, on utilise comme réactif dc formule (III) ou (XI) un thioalcool en (C1 C5) en présence d'une base non nucléophile telle qu'un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium ou de potassium. Le cas échéant, on peut transformer l'ester de formule (IV) obtenu à l'étape a) ou respectivement le composé de formule (XII) obtenu à l'étape i) dans lequel R'1 ou respectivement Ra est un (C1-C5)alkylthio par action d'un agent oxydant tel que l'eau oxygénée ou l'acide metachloropcrbenzoïquc pour obtenir un composé de formule (IV) ou respectivement de formule (I) dans lequel R1 représente un (C1-C5)alkylsulfonyle ou un (C1-C5)alkylsulfinyle. Pour préparer un composé de formule (I) dans lequel R1 est un cyano, on peut utiliser comme réactif de formule (III) ou (XI), un cyanure métallique tel que le cyanure de sodium ou un cyanure d'ammonium quaternaire, par exemple le cyanure de tétraéthylammonium ; dans ce dernier cas la réaction de substitution nucléophile de l'étape a) ou de l'étape i) est réalisée cn présence d'un catalyseur de transfert de phase. Pour préparer un composé dc formule (I) dans laquelle R1 est le fluor, on peut utiliser comme réactif de formule (III) ou (XI) un agent de fluorination ; comme agent de fluorination, on peut citer un fluorure d'ammonium quaternaire tel que le fluorure de tétrabutylammonium ; un fluorure métallique, par exemple le fluorure de potassium utilisé en présence d'une base faible comme le carbonate de potassium et d'un agent complexant comme le Kryptofix(f3); ; un complexe d'acidc fluorhydrique, par exemple un complexe (HF)n-amine tertiaire avec n = 1, 2, 3, tel que (HF)3-N(C2H5)3. Préférentiellement, on prépare un composé de formule (I) dans laquelle R1 = F à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = OH par fluorination : on peut soit réaliser une fluorination dirccte, par exemple avec le trifluorure de diéthylaminosulfure, soit, selon le procédé 2, préparer de façon intermédiaire un composé de formule (X) puis effectuer la fluorination par un agent tel qu'un agent de fluorination décrit ci-dessus. De façon particulière, on prépare un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un fluor et R4, Rg, R6, R7, R8 et/ou R9 représente un fluorométhyle en utilisant comme produit dc départ un composé dc formule (II) dans laquelle R4, Rg, R6, R7, R8 et/ou Rg représente un bromométhyle. La fluorination effectuée selon l'un des procédés décrits ci-dessus permet de transformer Rq, Rg, R6, R7, R8 et/ou Rg en fluorométhyle.Le composé de départ (II) est préparé par action de la Nbromosuccinimide sur un composé de formule (VII) dans laquelle R4, Rg, R6, R7, R8 et/ou Rg représente un méthyle. Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe -NR1OR11 on peut faire réagir à l'étape a) une aminc dc formule : HNR1OR11 (III). Préférentiellement, on prépare un composé de formule (I) dans laquelle R1 = NR1OR11 selon le procédé 2 à partir d'un composé dc formule (l)' dans laquelle R'1 = OH par transformation intermédiaire de l'alcool en mésyloxy, en tosyloxy ou en trifluorométhanesulfonyloxy puis action d'une amine HNR1OR11, en présence d'une base non nucléophile telle qu'un hydrure métallique, comme l'hydrure de sodium. Le composé dc formule (l) obtenu par le procédé selon l'invention est isolé, sous forme d'une base libre ou dc sel ou dc solvates, selon les tcchniques conventionnelles. Le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate; ; dans ce cas, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, la triéthylamine ou un carbonate ou bicarbonate alcalin tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et transformée dans un autre sel comme le méthanesulfonate, le fumarate ou le 2-naphtalènesulfonate. Lorsque le composé (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoutc par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans l'acétone, avec une solution de l'acide dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes centraux, dans les conditions expérimentales décrites par Devane et al., Molecular Pharmacology 1988, 34, 605-613. Plus particulièrement, les composés de la présente invention, tel quel ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes centraux, ayant un Ki compris entre 1 et 100 nM. Ils sont entre 100 ct 1000 fois plus actifs sur les récepteurs centraux que sur les récepteurs périphériques, sont actifs par voie orale et passent la barrière hématoencéphalique. La bonne pénétration des composés de la présente invention dans le système nerveux central a été inise cn évidence par les expériences de liaison ex-vivo au [3H] CP55940 dans les conditions décrites par M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947. D'autre part leur naturc antagonistc a été demontrée par les résultats dans les modèles de l'inhibition de l'adenylyl cyclane et dc la contraction du vas deferens de souris comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 35Q, 240244. Grâce à leurs remarquables propriétés, notamment à leur grande affinité, à leur sélectivité pour le récepteur central ct à leur capacité à pénétrer la barrière hématoencéphalique, les composés (I), tels quels ou éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables ou de solvates, peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments destinés à combattre les maladies du système nerveux central des mammifères. La toxicité des composés (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, dc l'épilepsie, des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson. Les composés (I) selon l'invention peuvent également être utilisés en tant que médicament pour le traitement des troubles de l'appétit notamment en tant qu'anorexigène, pour le traitement de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques en général, ainsi que des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques. De plus, les composés (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament pour la chimiothérapie anticancéreuse. De plus, les composés (I) selon l'invention, tels quels ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour le détection et le marquage des récepteurs centraux aux cannabinoïdes. En particulier les composés dc formule (I) dans laquelle R1 est un atome de fluor radioactif tel que 18F peuvent être utilisés dans des études de tomographie par émission de positon afin de visualiser in vivo la localisation et la densité des récepteurs aux cannabinoïdes centraux et d'étudier la pharmacocinétique et la biodistribution d'agonistes ou d'antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes centraux. D'autre part les composes de formule (I) contenant un groupe OH tel que ceux comprenant un groupe R1 = OH ou R1 = hydroxy(C1-Cs)alcoxy peuvent servir d'intermédiaires pour la préparation de ligands irréversibles comprenant des groupes photoactivables ou des groupes électrophiles tels que par exemple un azido, un isothiocyanato, un haloacétamido, un accepteur de Michaël ou un ester d'aldol. Ces ligands irréversibles peuvent être utilisés pour isolcr, purifier et caractériser les récepteurs aux cannabinoïdes, et identifier leur site actif. Les composés de formule (I) contenant un groupe OH tel que ceux comprenant un groupe R1 = OH ou R1 = hydroxy(C1 -Cg)alcoxr peuvent également servir d'intermédiaires pour la préparation de ligands des récepteurs aux cannabinoldes centraux contenant un groupcment détectable par des méthodes immunochimiques, tel que par exemple le groupe biotinyl. Ces ligands peuvent être utilisés pour la détection, la caractérisation et la purification des récepteurs aux cannabinoïdes centraux. Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont dc préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaccutiqucmcnt acceptables ou un de leurs solvates. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement dc 2,5 à 1()00 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaccutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,5 à 1000 mg, avantageusement de 1 à 500 mg, de préférence de 2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéaratc de magnésium, le talc ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, dc divers polymères ou d'autrcs matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules cn mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester dc glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulcs dispcrsibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tweens 80. Pour préparer une solution huilcuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminé ou réservoirs dans lequel le principe actif est en solution alcoolique. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple &alpha;-, ss- ou y- cyclodcxtrine, 2-hydrnxypropyl-ss- cyclodextrine ou méthyl--cyclodextrine. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme dc suspension dc microsphères dans un milieu isotonique. Les exemples suivants illustrent l'invcntion sans toutefois la limiter. Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, sont mesurés en tube capillaire avec un appareil de Tottoli. Les spectres de RMN sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO. Dans la préparation et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées: THF: tétrahydrofuranc CCl4 : tétrachlorure dc carbone Ether: éther diéthylique (iPr)2O : Ether iso : éther diisopropylique EtOH : éthanol AcOEt : acétate d'éthylc MeOH : méthanol DCM: dichlorométhane NaOH : soude NaHCO3 : carbonate acide dc sodium NH4Cl : chlorure d'ammonium NaH: hydrure de sodium MgSO4 : sulfate de magnésium KOH : potasse Kryptofixt): 4,7, 13, 16, 21,24-hcxaoxa-1, 10-diazobicyclo[8.8.8]-hexacosane AcOH : acide acétique HCl : acide chlorhydrique NaCI : chlorure de sodium BOP: hexafluorophosphate dc bcnzotriazol N-oxotris(diméthylamino) phosphonium TA : température ambiante F : point de fusion Pour l'interprétation des spectres RMN on utilise les abréviations suivantes: s : singulet s.e.: singulet élargi d : doublet d. de d. : doublet dc doublet t : triplet q: quadruplet m : multiplet ou massif. PREPARATION 1: Ester méthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)- l -(2,4-dichlorophényl)-4bromométhylpyrazole-3-carboxyliquc. A) Ester méthyliquc dc l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazolc-3-carboxyliquc 19,54 g d'acide 5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole- 3-carboxylique sont dissous dans 350 ml de MeOH, on ajoute 0,97 g d'acide paratoluènesulfonique puis on chauffe à reflux pendant 18 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans AcOEt, lavé par une solution saturée de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI. On sèche sur MgSO4, filtre l'insoluble puis concentre à sec pour obtenir 18,53 g du composé attendu, F = 133il. B) Ester méthylique dc l'acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- bromométhylpyrazole-3-carboxylique. A une solution de 9 g du composé de l'étape précédente dans 110 ml de CCl4, on ajoute 4,05 g de N-bromosuccinimide et 20 mg de péroxyde de benzoyle et on chauffe à reflux pendant 19 hcures. La solution est filtrée puis le filtrat est lavé à l'eau, avec une solution saturée de NaCI, puis séché sur MgSO4. Après évaporation du solvant, la mousse obtenue est reprise à TA par (iPr)O et séchée sous vide. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans (iPr)nO pour donner 5,96 g du composé attendu, F = 145'C. PREPARATION 2 Acide 5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-hydroxyméthylpyrazole- 3-carboxylique. On place 2 g du composé de la PREPARATION 1 dans 30 ml de THF, on ajoute 30 ml de NaOH à 5 % puis on chauffe à reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 200 ml d'HCl à 5 %, à O'C, extrait au DCM, lave par une solution saturée dc NaCI puis sèche sur MgSO4 . On obtient 1,79 g du produit attendu (solidc amorphc). PREPARATION 3 Acide 5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichiorophényl)-4-(1- hydrnxyéthoxy)méthyl) pyrazolc-3-carboxylique. A) 5-(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-((2-hydroxyéthoxy)méthyl) pyrazole-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle. On place 2 g du composé dc la PREPARATION 1 dans 80 ml de THF et l'on ajoute sous azote, à 0C, 1,2 ml d'éthylèneglycol et 201 mg de NaH en 2 fois. On laisse revenir à TA puis on chauffe à reflux pendant 20 heures. Après évaporation du solvant, on reprend par une solution saturce dc NH4Cl, extrait par AcOEt, lave à l'eau et sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par MeOH/DCM (1/99 à 2/98 ; v/v). On obtient 640 mg du produit attendu. B) Acide 5-(4-chlornphényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-((2- hydroxyéthoxy)méthyl) pyrazole-3-carboxylique. On place 670 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH puis on ajoute 0,19 g de potasse dans l (S nll d'cau ct on portc à reflux pendant 5 heures. Après retour du milieu réactionnel à TA, on ajoute 1()() ml d'HCl à 5 %. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau ct séché sous vide pour donner 420 mg du composé attendu, F=182'C. PREPARATION 4 Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- (méthylthiométhyl)pyrazole-3-carboxylique. A) Ester méthylique dc l'acide 5-(4-chlorophényl) 1 -(2,4-dichiorophényl)-4- (méthylthiométhyl)-pyrazolc-3-carboxyliquc. On place 1,09 g du composé de la PREPARATION 1 dans 15 ml de THF et l'on ajoute 0,19 g de méthylthiolate de sodium. Après 6 jours sous agitation à TA, on dilue par 50 ml d'eau puis on extrait par AcOEt et lave par une solution saturée de Nazi. On obtient 0,90 g du composé attendu (solide amorphe). B) Acide 5-(4-chlorophénl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- (méthylthiométhyl)pyrazole-3-carboxylique. Le composé de l'étape précédente (0,90 g) est placé dans 15 ml de MeOH, on ajoute 0,29 g de potasse dans 10 ml d'eau et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée et acidifié à pH = 2 par addition d'HCl à 5 %. Le solide blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient 0,78 g du produit attendu (solide amorphe). PREPARATION 4 bis. Chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-(méthylthio méthyl)pyrazole-3-carboxylique. On place 0,78 g dc l'acide dc la PREPARATION 4 dans 15 ml de toluène et l'on ajoute 0,49 ml dc chlorure dc thionylc puis on chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vidc, reprend lc résidu par 30 ml de toluène et évapore à nouveau sous vide (2 fois). On obticnt l g du produit attendu. PREPARATION 5 Acide 5-(4-chlornphényl)- i -(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxyméthylpyrazole- 3-carboxylique. On prépare une solution contenant I g du composé de la PREPARATION 1 dans 30 ml de MeOH et 0,14 g dc méthylatc dc sodium et on chauffe 18 heures à reflux. On ajoute 0,24 g de potasse dans 5 ml d'cau et chauffe cncore 2 heures à reflux. On concentre sous vidc, dilue dans 20 ml d'cau ct acidifie à pH = 2 par addition d'HCl à 10 %. Le solide blanc formé est filtré ct lavé à l'eau pour donner 0,82 g du produit attendu, F = 95iC. PREPARATION 5 bis Chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- méthoxyméthyl pyrazole-3-carboxyl ique. L'acide de la PREPARATION 5 (0,82 g) est placé dans 30 ml de toluène, on ajoute 0,54 ml de chlorure dc thionyle puis on chauffe à reflux pendant 2 heures. On évapore à sec, reprend dans 20 ml de toluène ct évapore à sec à nouveau (2 fois). La mousse blanche obtenue est utilisée directement dans une étape ultérieure pour préparer un composé selon l'invention. EXEMPLE 1 N-(pipéridinu l)-5-(4-chlorophén > l)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- hydroxyméthyl pyrazole-3-carboxam ide. On place 1,75 g du composé dc la PREPARATION 2 dans 30 ml de DCM et on ajoute successivement 1,53 ml dc triéthylamine, 0,50 ml dc 1-aminopipéridine puis, à O C, 2,33 g de BOP. On laisse sous agitation à 0iC pendant 10 minutes puis à TA pendant 3 heures et demie. On verse le milieu réactionncl dans 100 ml d'eau glacée, extrait au DCM, lave à l'eau, par une solution saturée de Nazi, puis sèche sur MgSO4. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice fine en éluant par AcOEt/toluène (20/80 à 40/60 ; vN). On obtient 800 mg du composé attendu, F = 1180C. RMN 1,1 à 1,7 ppm : m : 6H 2,7ppm t: 4H 4,4 ppm : d : 2H 5,15 ppm : t: 1H 7,1 à 7,45 ppm : système AA'-BB': 4H 7,5ppm:d.ded.:1H 7,7 ppm : m : 2H 9,35 ppm : s: 1H EXEMPLE 2 N-(pipéridin- 1 -yl)-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-d i ch I orophényl)-4-((2- hydroxy éthoxy)méthyl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 420 mg du composé de la PREPARATION 3 dans 20 ml de DCM, on ajoute successivcmcnt 0,33 ml de triéthylamine, 0,11 ml de 1aminopipéridine, puis, à 0'C, 0,50 g de BOP. On laisse sous agitation 10 minutes à 0 C puis 3 heures à TA. on reprend par 120 ml d'cau glacée, extrait au DCM, lave à l'eau puis par une solution saturée dc NaCl. Après séchage sur MgSO4, le résidu est chromatographié sur silice fine cn éluant par AcOEt/toluènc (20/80 à 40/60 ; v/v).On obtient 210 mg du composé attendu, F = 194 C RMN 1,2à 1,7 ppm: : m : 6H 2,75 ppm : t : 4H 3,45 ppm : m : 4H 4,4 à 4,7 ppm: : m :3H 7,2 à 7,5 ppm : système AA'-BB': 4H 7,6 ppm: d. dc d.: 1H 7,7à7,8ppm m: : 2H 9,35 ppm : s: 1H EXEMPLE 3 N-(pipéridin- 1 -yl)-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4- fluorométhylpyrazole-3-carboxamide. Une solution de 600 mg du composé dc l'EXEMPLE 1 dans 24 ml de DCM est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,19 ml de trifluorure de diéthylaminosulfure dans 24 ml de DCM à -78'C, sous azote. On laisse revenir lentement à 0*C puis agite le mélange une heure à 0'C. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de NaHCO3, puis onextrait au DCM, lave par une solution saturée de NaCl et sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice fine cn éluant par AcOEt/toluène (5/95 à 40/60 ; v/v). On obtient 250 mg du produit attendu, F = 184 C. RMN 1,3à 1,8ppm :m : 6H 2,85 ppm : t : 4H 5,6 ppm : d : 2H 7,3 à 7,6 ppm : système AA'-BB': 4H 7,7 ppm: d. de d.: 1H 7,85 ppm d: 1H 7,95 ppm : d: 1H 9,25 ppm : s: 1H EXEMPLE 4 N-(pipéridin-1-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- (méthylthiométhyl)-pyrazole-3-carboxamide. On place 1 g du composé dc la PREPARATION 4 bis dans 15 ml de DCM et l'on ajoute goutte à goutte une solution dc (),23 ml dc 1-aminopipéridine et 0,29 ml de triéthylamine dans 15 ml dc DCM. Après 16 heures sous agitation à TA, on verse dans 100 ml d'eau glacée. On extrait au DCM, lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. Le produit obtenu cristallise dans le mélange (iPr)7O/DCM. On obtient 0,67 g du produit attendu, F = 183'C. RMN 1,1 à 1,7 ppm : m : 6H 1,8 ppm : s : 3H 2,7 ppm : t : 4H 3,8ppm :s:2H 7,1 à 7,4 ppm : système AA'-BB': 4H 7,5 ppm : d: 1H 7,65 ppm : s: 1H 7,7 ppm : d: 1H 9,15 ppm : s: 1H EXEMPLE 5 N-(pipéridin- 1 -yl)-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4- méthoxyméthyl pyrazole-3-carboxam ide, chlorhydrate. On place le produit obtenu à la PREPARATION 5 bis dans 10 ml de DCM et l'on ajoute goutte à goutte à une solution refroidie à 0'C de 0,24 ml de 1-aminopipéridine et 0,33 ml de triéthrlaminc dans 1() ml de DCM. On laisse 16 heures sous agitation à TA puis on extrait au DCM et lave à l'eau puis par une solution saturée de Nazi. Pour préparer le sel, le produit obtenu est dissous dans l'éther et additionné d'éther chlorhydrique. Le solide obtenu est filtré puis recristallisé dans le mélange MeOH/Et2O. On obticnt 0,16 g du produit attendu, F = 198'C. RMN 1,3 à 1,9 ppm : s : 6H 3,25 ppm : t : 4H 3,2 ppm : s : 3H 4,45 ppm : s : 2H 5,9 ppm : s.e.: 1H 7,2 à 7,5 ppm système AA'-BB': 4H 7,6ppm:d.ded.: 1H 7,7à7,9ppm : m : 2H 10,85 ppm : s.e.: 1H REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle: - R1 représente un fluor, un hydroxy, un (C1-Cs)alcoxy, un (C1-C5)alkylthio, un hydroxy(C1-C5)alcoxy, un groupe -NR1OR11, un cyano, un (C1 Cs)alkylksulfonyle, un (C1-C5)alkylsulfinyle (C1-C5)alkylsulfinyle; - R2 et R3 représentent un (C1-C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)aLkyle ou par un (C1-C3)alcoxy;; - R, Rg, R6, R7, Rg, Rg représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, et lorsque R1 représente un fluor, R4, Rg, R6, R7, R8 et/ou Rg peuvent également représenter un fluorométhyle ; et à la condition que l'un au moins des substituants R4 ou R7 soit différent de l'hydrogène; - R10 et R11 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1 Cs)alkyle ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1 yle, morpholin-4-yle, pipérazin-1-yle non substitué ou substitué par un (C1 C4)alkyle; ainsi que ses sels et leurs solvates. 2. Composé selon la revendication 1 de formule: dans laquelle R1p représente un fluor, un méthoxy ou un méthylthio, ainsi que ses sels et leurs solvates. 3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, de ses sels et de leurs solvates, caractérisé en ce que a) on traite un ester bromé de formule: dans laquelle R4, Rg, R6, R7, Rg, Rg sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et R représente un (C1-C4)alkyle, par un composé de formule R'1 A (III) dans laquelle R'1 représente R1 tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ou un précurseur de R1 et A représente un hydrogène ou un cation; b1) dans l'ester ainsi obtenu, on transforme éventuellement R'1 en R1; bc > ) on saponifie l'ester obtenu à l'étape a) ou à l'étape b1), de formule c) on traite l'acide ainsi obtenu de formule ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une hydrazine de formule : H2N NR2R3 (VI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour (1) dans la revendication 1; d1) dans le composé ainsi obtenu, on transforme éventuellement R'1 en R1; et d2) éventuellement, on transforme le composé obtenu à l'étape c) ou l'étape d1) de formule: en l'un de ses sels ou de leurs solvates. 4. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 = Rîa et représente un groupe choisi parmi un fluor, un (C1 Cs)alcoxy, un (C1-C5)alkylthio, un hydroxy(C1-Cs)alcoxy, un cyano ou un groupe -NR1OR11 dans lequel R10 et R11 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, caractérisé en ce que a) on traite un ester bromé de formule dans laquelle R4, Rg, R6, R7, Rg, Rg et R sont tels que définis dans la revendication 3 par un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux; b) on traite l'acide ainsi obtenu de formule ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une hydrazine de formule H2N NR2R3 (VI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1; c) on traite le composé ainsi obtenu de formule: par un composé de formule Hal B dans laquelle Hal représente un halogène et B représente un radical mésyle, tosyle ou trifluorométhanesulfonyle; d) on traite le composé ainsi obtenu de formule par un composé de formule Rîa A (XI) dans laquelle Rîa est tel que défini cidessus et A représente un hydrogène ou un cation ; et e) éventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu de formule: en l'un de ses sels ou de leurs solvates. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu elle comprend à titre de principe actif un composé selon l'une des revendications 1 ou 2. 6. Composé selon la revendication 1, tel quel ou sous forme radiomarquée, pour son utilisation comme outil pharmacologique. 7. Composé selon la revendication 6, de formule (I), dans laquelle R1 est 18F. 8. Utilisation des composés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle R1 est un hydroxy ou hydroxy(C1-Cs)alcoxy, pour la préparation de ligands permettant d'isoler, purifier et caractériser les récepteurs aux cannabinoides.