Brevet FR2745290A1 — publié le 19970829

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical CH2 ou S02 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)m(CH=CH)n(CH2)o, avec m + n + o Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction carbamate dans lequel R" représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle, éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les acides stéariques, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Le radical aryle peut être un radical phényle ou naphtyle. Le radical aryle peut être également un radical hétérocyclique substitué ou non comme le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle. Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C=-N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, 0-alkyle, 0-alkényle ou 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical Ra et Rb identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu' 12 atomes de carbone, le radical représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, 0-aryle ou S-aryle carboxyliques ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionés ci-dessous. Comme hétérocycle préféré, on peut citer entre autres et les radicaux hétérocycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411, 596802, 676409 et 680987. Ces radicaux hétérocycliques préférés pouvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels X représente un radical CH2, ceux dans lesquels Y représente un radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2)5. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I), dans lesquels Ar représente un radical aryle hétérocyclique, comme par exemple ceux dans lesquels Ar représente un radical 4-quinoléinyle éventuellement mono ou polysubstitué sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quinoléine, et tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical 4-quinoléinyle non substitué, ou encore par exemple les composés de formule (I), dans lesquels Ar représente un radical éventuellement substitué. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer naturellement les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram $ telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits des exemples 1 ou 2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 500 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1 ou de l'exemple 2. L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans lequel X, Y et Ar sont définis comme ci-dessus, à l'action d'un agent de clivage du cladinose pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant dans lequel X, Y et Ar conservent leur signification précédente que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'estérification ou à l'action d'un agent susceptible d'introduire le radical carbamate. Dans un mode de réalisation préféré le clivage du cladinose en 3 est réalisé au moyen d'un acide. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ, sont des produits qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 95402744 déposée le 6 décembre 1995 par la Société ROUSSEL UCLAF. Les produits de formule (II) peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III) dans laquelle Bn représente un radical benzyloxycarbonyle et Ac un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, à l'action d'un composé de formule (IV) R3NH2 (IV) dans laquelle R3 représente le radical X, Y, Ar, X, Y et Ar étant définis comme précédemment pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction ester en 2' pour obtenir le composé 2'-OH correspondant, puis soumet si désiré le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction pour effectuer le clivage du groupement benzyloxy carbonyle en 4" et obtenir le produit de formule (II). Les composés de formule (III) utilisés comme produits de départ sont des produits connus décrits dans le brevet 0 248 279. Les amines de formule (IV) sont connus d'une façon générale et peuvent être préparés selon les procédés décrits dans J. Med. Chem. (1982) vol. 25, p. 947 et suivantes ou encore Tetrahedron Letters vol. 32 nO 14, p. 1699, 1702 (1991). Le clivage de l'acétate en 2' est réalisé à l'aide du méthanol. Le clivage du groupe benzyloxycarbonyle en 4" est réalisé par réduction, par exemple au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. La salification est réalisée au moyen d'acide selon les procédés classiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-Alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-methyl- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoleinyl)propyl)hydrazono))- erythromycine On ajoute 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans méthanol (22,6 g/l) dans une solution renfermant 250 mg de 11,12-didéoxy-6-O-méthyl-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, reprend la phase aqueuse, amène en milieu basique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre, évapore à sec.On obtient ainsi 271 mg d'un produit que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle, on ajoute ensuite de l'éther sulfurique jusqu'à ce que le produit cristallise. On lave à l'éther sulfurique, obtient 169 mg que l'on recristallise. On obtient après séchage à 80"C, 120 mg de produit fondant à 1660C. Le produit 11,12-didéoxy-6-O-méthyl-12,11-(oxyzarbo- nyl(2-(3-(4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine a été préparé comme suit STADE A : Préparation de 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11-(oxycarbonyl (2-hydrazono)) érythromycine (produit P) a) Condensation On plonge dans un bain à 800C durant 10 mn, un mélange de 3 g de 2'-acétate 12-(lH-imidazole-l-carboxylate 4"-(phénylméthylcarbonate) de 10,11-didéhydro ll-déoxy 6-O-méthyl érythromycine, 3 ml d'hydrate d'hydrazine, 30 ml d'acétonitrile et 492 mg de carbonate de césium. On concentre à sec, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec. b) Désacétylation On dissout le produit obtenu (3 g) dans 30 ml de méthanol et agite à la température ambiante pendant 15 heures et concentre à sec. On obtient 2,7 g de produit désacétylé. c) Hydropénolyse On dissout le produit obtenu au stade b) dans 100 ml de méthanol. On hydrogénolyse en présence de 600 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On filtre, rince au méthanol et au chlorure de méthylène puis concentre à sec le filtrat. On obtient 2,52 g d'un produit que l'on purifie en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (80-1010). On obtient 941,8 mg d'un produit que l'on chromatographie à nouveau en éluant avec le mélange éther isopropyliqueméthanol-triéthylamine (80-10-10). On obtient ainsi 761-mg de 6-O-méthyl-12,11-(oxycarbonyl) (2-hydrazono)) érythromycine. Microanalyse Calculé Trouvé 59,45 58,8 8,83 8,5 5,33 5,2 Spectre de masse 788+ = MH+ 810+ = MNa+ STADE B : 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-(2-(3 (4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine On agite 15 heures à la température ambiante un mélange de 230 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, 5 ml de méthanol, 0,3 g de quinoléine 4-propanal, 0,055 ml d'acide acétique. On ajoute 0,065 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore le méthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution de soude puis à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec.On obtient 220 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5). On obtient 80 mg du produit recherché. Microanalyse Calculé Trouvé 63,99 64,1 H % 8,42 8,3 N % 5,85 5,7 Spectre de masse 158+ = OH en 2' 957+ = 979+ = (M+Na)+ EXEMPLE 2 : 11,12-didéoxy-3-de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-methyl- 12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-i-yl)- butyl) imino) ) -érythromycine En opérant comme à l'exemple 1 à partir du 11,12 didéoxy-6-O-méthyl-12,11-(oxyzarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH- imidazol-1-yl)butyl)imino))-érythromycine, on a obtenu le produit recherché. F = 2100C. Le produit de départ à savoir la 11,12-didéoxy-6-O méthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1- yl)butyl)imino))-érythromycine a été préparé selon le procédé indiqué ci-dessus pour la préparation de produit de départ de l'exemple 1. EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIOUE On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 ...................... 150 mg Excipient q.s.p. ............................ 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium ETUDE PHARMACOLOGIOUB DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide On a préparé une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus Souches bactériennes à GRAM Produits Ex. 1 Ex. 2 Staphylococcus aureus OllUC4 0,3 Staphylococcus aureus 011G02SI Staphylococcus epidermidis 012GOllI Streptococcus pyogenes groupe A 0,04 0,15 02AlUCl Streptococcus agalactiae groupe B 0,02 0,04 O2BlHTl Streptococcus faecalis groupe D 0,04 0,3 02D2UC1 Streptococcus faecium groupe D 0,04 0,3 02D3HT1 Streptococcus sp groupe G 0,04 0,15 02GOGR5 Streptococcus mitis 02mitCBl 0,3 0,04 Streptococcus mitis 02mitGR16I 0,15 0,6 Streptococcus agalactiae groupe B 0,6 1,2 O2BlSJl Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,6 1 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical CH2 ou SO2 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)ot avec m + n + o Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction carbamate dans lequel R" représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle, éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels W représente un atome d'hydro- gène. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquels X représente un radical CH2. 5) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels Y représente un radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2 > 5. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels Ar représente un radical aryle hétérocyclique. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels Ar représente un radical 4-quinoléinyle éventuellement mono ou polysubstitué sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quino léine. 8) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7, dans lesquels Ar représente un radical 4-quinoléinyle non substitué. 9) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6, dans lesquels Ar représente un radical éventuellement substitué. 10) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dont les noms suivent - 11,12-didéoxy-3-de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthylalpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-méthyl-12,11 (oxyzarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1-yl)butyl)- imino))-érythromycine, - 11,12-didéoxy-3-de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl- alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-méthyl-12,11 (oxyCarbonyl(2-(3-(4-quinoléinyl)propyl)hydrazono))- érythromycine. 11) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 12) A titre de médicaments les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 11 ou 12. 14) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans lequel X, Y et Ar sont définis comme dans la revendication 1, à l'action d'un agent de clivage du cladinose pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant dans lequel X, Y et Ar conservent leur signification précédente que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'estérification ou à l'action d'un agent susceptible d'introduire le radical carbamate.