Brevet FR2739031A1 — publié le 19970328

SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE D'ADMINISTRATION D'UN OESTROGENE ET/OU D'UN PROGESTATIF A BASE DE COPOLYMERE STYRENE-ISOPRENE-STYRENE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE Domaine de l'invention La présente invention a pour objet un nouveau dispositif ou système matriciel transdermique pour la libération prolongée d'un composant oestrogène etlou d'un composant progestatif, ledit dispositif étant formé d'un support et d'une matrice adhésive, qui est composée d'un copolymère tribloc présentant des unités A-B-A du type poly(styrèneisopréne-styrène) [en abrégé : SIS], et dans laquelle sont dissous ledit composant oestrogène etlou ledit composant progestatif, le laurate de propylèneglycol associé à un dérivé de N-alkyl-2-pyrrolidone et un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone [en abrégé VA/VP].L'invention concerne également un procédé de préparation dudit système matriciel et son utilisation en thérapeutique. Art Antérieur On sait que de nombreux systèmes transdermiques libérant un composant oestrogène etlou un composant progestatif ont déjà été proposés. Parmi ceux-ci on trouve aujourd'hui des systèmes dits "réservoirs" dans lesquels le principe actif est dissous dans un solvant servant de vecteur de transport à travers une membrane microporeuse vers la peau. Tel est le cas des dispositifs à base (i) de 17-13-oestradiol et (ii) de 17-P-oestradiol associé à de l'acétate de noréthistérone, commercialisés par la société CIBA-GEIGY respectivement sous les dénominations ESTRADERMe TTS et ESTRAGESTe TTS. Parallèlement il existe des systèmes dits matriciels dans lesquels les principes actifs sont dissous ou dispersés au sein d'une matrice adhésive à base de polymères tels des copolymères EVA et acryliques. C'est le cas des dispositifs à base de 17-ss-oestradiol commercialisés respectivement sous les dénominations OESCLIMs et SYSTEN&commat;. Tous ces systèmes, si l'on désire obtenir un produit final thérapeutiquement efficace, doivent impérativement posséder un niveau d'administration de principes actifs pendant une période prolongée et à un débit suffisant pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques. Or, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits qui passent difficilement la barrière cutanée. Aussi les quantités libérées de ces principes actifs pour obtenir l'effet thérapeutique recherché sont en général faibles par rapport aux quantités initiales présentes dans les dispositifs transdermiques ce qui a pour conséquence l'obtention de rendements faibles. Ceci entraîne la mise en oeuvre d'une quantité d'hormone(s) très excédentaire par rapport à celle effectivement consommée. De même, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits qui sont peu solubles dans les polymères utilisés dans les systèmes transdermiques dits matriciels. Or ces systèmes doivent présenter des dimensions relativement réduites et des propriétés d'adhésion et de cohésion acceptables afin de permettre un usage commode sans altération des vêtements par fluage de la masse de la matrice pendant l'utilisation. Un compromis entre un taux d'administration transdermique efficace d'une hormone, d'une part, et de bonnes propriétés physiques et ergonomiques des systèmes, d'autre part, est donc difficile à atteindre et quasi impossible dans le cas de l'administration combinée de plusieurs hormones.En effet, dans ce dernier cas, les multiples interactions et incompatibilités possibles entre l'ensemble des composants formant la matrice (polymères, résines, solvants, plastifiants, principes actifs, promoteurs d'absorption cutanée...) qu'il faut concilier avec les exigences de doses thérapeutiques et de contraintes physiques citées précédemment, sont au minimum multipliées par deux. De plus, le problème se complique d'autant plus, que les hormones présentent des perméabilités cutanées différentes et qu'elles sont donc généralement utilisées à des concentrations différentes. La réalisation de tels systèmes d'administration de plusieurs hormones conduit rapidement à une impasse ou très souvent à des produits peu satisfaisants et donc difficilement exploitables commercialement. De fait, bien que pour remédier à ces problèmes de nombreuses études aient été réalisées à partir de catégories très diverses de polymères tel les EVAs, les acryliques, les polyisobuténes, les silicones et les copolymères de type tribloc tels les poly(styréne-éthyléne-butylènestyrène), les poly(styrène-butadiène-styréne) et les poly(styréne-isoprène- styrène), ceci explique sans doute pourquoi aucun produit de type matriciel, délivrant simultanément plusieurs hormones, ne soit encore aujourd'hui disponible sur le marché et que le seul produit commercialisé soit le système ESTRAGEST TTS qui est de type réservoir. Bien que de nombreuses formulations à base de copolyméres tribloc SIS soient déjà connues de EP-A-0 439 180, EP-A-0 285 181 ou EP-A-0 483 370, aucune de ces publications ne divulgue ni ne suggère les formulations spécifiques de l'invention qui permettent de résoudre les problèmes et les inconvénients cités ci-dessus. Buts de l'invention Dans le domaine de l'administration par voie transdermique d'un composant oestrogène seul, d'un composant progestatif seul et en particulier d'une combinaison de composants oestrogène et progestatif, il serait souhaitable de disposer d 'une nouvelle solution technique faisant appel à un système matriciel, et permettant de réaliser le compromis recherché sans les inconvénients précités avec en plus d'excellents rendements. Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir un tel système matriciel transdermique, dans lequel la matrice est à base d'un matériau SIS, pour l'administration d'un composant oestrogène etlou d'un composant progestatif. Selon un second aspect on se propose de fournir un procédé pour la préparation d'un tel système. Selon encore un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une utilisation d'un tel système matriciel dans le traitement de la ménopause et de l'ostéoporose. Objet de l'invention Les buts précités sont obtenus grâce à une nouvelle solution technique selon l'invention qui préconise, en tant que produit industriel nouveau, un système matriciel transdermique pour l'administration percutanée d'au moins une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend:: (a) 20 à 50 parties en poids d'un copolymére tri bloc poly(styréne isoprène-styrène), (b) 30 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 4 à 25 parties en poids de laurate de propylèneglycol, (d) 2 à 10 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2 pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en C4-C15, (e) 0,1 à 2 parties en poids d'un agent stabilisant, (f) 0,1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, (g) 1 à 12 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP). Selon un second aspect de l'invention on préconise un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes qui consistent soit, à (a) mélanger un polymère SIS, un agent stabilisant et une résine tackifiante à une température supérieure à 1100 C, puis homogénéiser le mélange résultant; (ss) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu du laurate de propylèneglycol, une N-alkyl-2-pyrrolidone et un copolymère VA/VP, à une température comprise entre 80 et 110 C, puis homogénéiser le mélange résultant; (y) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, puis homogénéiser le mélange résultant;; (a) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 1300 C, sur un support temporaire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m ; et, (E) transférer ledit revêtement sur un support définitif; soit, à (a) introduire sous agitation dans un réacteur contenant un solvant d'un polymère SIS, à une température inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, un agent stabilisant, un copolymère VA/VP, une N-aikyl-2-pyrrolidone et du laurate de propylèneglycol puis homogénéiser le mélange résultant; (ss) incorporer dans le mélange ainsi obtenu un polymère SIS et une résine tackifiante et agiter toujours à la même température jusqu'à dissolution complète des constituants et homogénéisation totale du mélange résultant; (y) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à température ambiante, sur un support temporaire antiadhérent, de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m ;; et, (6) évaporer le solvant en chauffant ledit revêtement à une température supérieure au point d'ébullition dudit solvant, puis transférer ledit revêtement sur un support définitif. On préconise également l'utilisation d'un système matriciel transdermique pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose. Dessins Dans les dessins annexés, les figures 1 à 5 représentent le rendement (R), exprimé en %, en Es (17-ss-oestradiol) ou NETA (acétate de noréthistérone) en fonction du temps (t), exprimé en heures. Plus précisément dans ces dessins, - la figure 1 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1, 4 et E, relatives au rendement de la libération de 17-ss-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 4 et un produit connu sous la dénomination ESTRAGESTs TTS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY, sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâles; - la figure 2 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1, 4 et E2 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 4 selon l'invention et ledit ESTRAGESTs TTS, toujours sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâles;; - la figure 3 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1, 3 et E3 relatives au rendement de la libération de 17-P-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 3 selon l'invention et un produit transdermique connu sous la dénomination ESTRAGESTD TTS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY, sur un modèle de peau d'oreille de porc; - la figure 4 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1, 3 et E4 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 3 selon l'invention et ledit ESTRAGESTs TTS, sur un modèle de peau d'oreille de porc; et, - la figure 5 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 6 et 7 et E5 relatives au rendement de la libération de 17-n-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 6 et 7 selon l'invention et un produit connu sous la dénomination OESCLIMs et commercialisé par la société Laboratoires FOURNIER S.C.A sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâles. Description détaillée de l'invention Par copolymère tribloc poly(A-B-A) du type poly(styrène-isoprènestyrène) [en abrégé: poly(SIS)] on entend ici un matériau poly(SIS) ayant une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit poly(SIS). On utilisera de préférence des mélanges de ces poly(SIS). On peut utiliser aussi des poly(SIS) contenant un mélange de copolymères tribloc poly(A-B-A) et de copolymères dibloc poly(A-B) du type poly(styrène-isoprène). De tels produits bien connus de l'homme de l'art sont par exemple commercialisés par les sociétés SHELL et EXXON CHEMICAL respectivement sous les dénominations KRATONe D et VECTORe 4113 ou VECTORe 4114. Par copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (PA/PV), on entend ici un copolymère ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. De tels produits sont bien connus pour leur utilisation comme agents filmogènes dans les aérosols et sont par exemple commercialisés sous la dénomination "PVPNA" par la société GAF CORPORATION sous forme de poudre pour la série "PVP/VA-S", ou de solution dans I'éthanol ou l'isopropanol respectivement pour les séries "PVP/VA-E" et "PVP/VA-I". On préférera dans la présente invention en particulier parmi ceux-ci le copolymère VA/VP commercialisé sous la dénomination "PVP/VA-S630" qui a une teneur de 40 % en poids d'acétate de vinyle. Parmi les résines tackifiantes (ou poisseuses) qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les résines généralement employées dans le domaine des adhésifs par l'homme de l'art, telles les résines polyterpènes ou terpènes modifiées, les résines de colophane hydrogénée, les résines de colophane polymérisée, les résines d'esters de colophane, les résines hydrocarbonées, etc. On préférera en particulier les résines hydrocarbonées telles que celles commercialisées par la société EXXON CHEMICAL sous la dénomination ESCOREZs (telle la résine ECR385). Ces résines permettent en effet, en association avec les SIS préférés selon l'invention, d'obtenir des propriétés adhésives optimales. Par "principe actif' ou "hormone", on entend ici tout composant oestrogène, tout composant progestatif ou tout mélange composant oestrogène/composant progestatif utilisable par voie transdermique. Parmi les composants oestrogènes qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier le 17-ss-oestradiol et les dérivés de l'oestradiol, notamment les mono- et diesters de l'oestradiol, comme par exemple le 17-acétate oestradiol, le 3,17-diacétate oestradiol, le 3benzoate oestradiol, le 17-undécanoate oestradiol, les dérivés alkylés en position 17 de l'oestradiol tel que l'éthinyloestradiol, le 3isopropylsulfonate éthinyloestradiol, le méthyloestradiol, le quinestrol, le mestranol et, le cas échéant, leurs mélanges. Parmi les composants progestatifs qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier la progestérone, la médrogestérone et leurs dérivés (notamment l'acétate de 1 7-hydroxyprogestérone, l'acétate de médroxyprogestérone), la noréthistérone et ses dérivés notamment l'acétate de 17-noréthistérone, le lévonorgestrel et l'acétate de nomégestrol. Selon la présente invention, on utilisera de préférence comme composant oestrogène le 17-P-oestradiol (Es) et comme composant progestatif l'acétate de noréthistérone (NETA). Le système matriciel transdermique selon l'invention peut en particulier contenir simultanément un composant oestrogène et un composant progestatif. Parmi les agents stabilisants utilisés selon l'invention, on peut citer les agents antioxydants couramment employés par l'homme de l'art comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA GEIGY sous la dénomination lRGANOX565. Par laurate de propylèneglycol on entend ici un ester de l'acide laurique et de propylèneglycol, c'est à dire un monoester, un diester ou un mélange de mono- et de diester de propyléneglycol (CH3-CHOH-CH2-OH) et d'acide laurique (C12H2402) On préférera en particulier un mélange de mono- et diester tel le produit commercialisé sous la dénomination LAUROGLYCOLs par la société GATTEFOSSE. Parmi les N-alkyl-2-pyrrolidones où le groupe alkyle est en C4-Ca5 utilisées dans la présente invention, on préférera la N-octyl-2-pyrrolidone commercialisée par la société GAF CORPORATION sous la dénomination SURFADONELP 100. Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques occlusifs ou non, d'épaisseur variable et imperméable aux constituants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, polyester, un complexe (ou composite) constitué de polyéthyléne et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ou encore des mousses. Si nécessaire une bande adhésive supplémentaire, par exemple périphérique, pourra être ajoutée au dispositif pour optimiser ses propriétés d'adhésion à la peau. De façon pratique, la surface de la matrice qui n'est pas liée au support, pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utilisation du dispositif. Ledit dispositif pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium. Grâce à la spécificité de la composition des formulations pouvant former la matrice, seul le système matriciel selon l'invention présente les nombreux avantages que l'on va maintenant exposer. II a été en effet trouvé que seule la composition définie ci-dessus contenant (1) le couple (i) laurate de propylèneglycol et (ii) un composé choisi parmi les N-alkyl-2-pyrrolidones où le groupe alkyle est en C4-Cr5, (2) un matériau SIS, et (3) un copolymère VA,'VP permet d'obtenir un système d'administration matriciel d'une et en particulier plusieurs hormones, qui présente les propriétés ergonomiques et thérapeutiques souhaitées et permet d'obtenir des rendements remarquables. Ceci s'explique sans doute par (i) un effet synergique particulier entre la nature des copolymères triblocs poly(styrène-isoprène-styrène) qui ont tendance à "repousser" la ou les hormones présentes qui sont difficilement solubles dans ces derniers, et (ii) le rôle spécifique de plastifiant du laurate de propylèneglycol qui va écarter les chaînes polymériques de SIS, leur permettant de plus grands mouvements, et ainsi diminuer la rigidité du réseau macromoléculaire ce qui facilite au total la circulation de la ou des hormones. Mais ce composé plastifiant, qui est un dérivé de corps gras peut, utilisé en trop grande quantité, altérer les propriétés adhésives et/ou cohésives de la matrice. Aussi, il est essentiel qu'il soit associé à un promoteur de la perméation cutanée de nature différente telle une N-alkyl2-pyrrolidone pour obtenir les taux d'administration recherchés et parvenir à un meilleur rendement sans perte importante d'adhésion ou de cohésion. Enfin l'utilisation du copolymère VA/VP permet d'améliorer la solubilité des hormones que l'on utilise au sein de la matrice. De plus, de façon surprenante, bien que ce copolymère VA/VP soit utilisé dans les masses adhésives car il permet d'améliorer l'adhésion de la matrice et donc le contact avec la peau, il entraîne aussi une diminution importante de l'irritation cutanée qui peut être due à un effet mécanique du système ou à l'effet combiné de l'ensemble des composés ou à l'effet d'un composé particulier tel un promoteur de la perméation cutanée. De plus, grâce à la possibilité d'utiliser moins de composant oestrogène et/ou de composant progestatif tout en obtenant des quantités administrées plus importantes, on simplifie la mise au point et la réalisation des formulations formant la matrice des dispositifs. On minimise ou supprime ainsi les problèmes de solubilité des hormones dans les copolymères SIS ainsi que les risques d'incompatibilité physique avec les autres constituants de la matrice. Grâce à l'ensemble de ces effets synergiques, la réalisation de systèmes matriciels acceptables et fiables, donc commercialisables, pour l'administration de deux hormones, devient possible. En dernier lieu, I'obtention de rendements respectivement à 24 heures et 48 heures en composant oestrogène de l'ordre de 20 à 50 % et/ou en composant progestatif de l'ordre de 10 à 14 % suivant les modèles de peau utilisés, conduit à des systèmes très compétitifs. En effet, un dernier avantage non négligeable est celui du prix de revient, très nettement abaissé par rapport aux dispositifs connus de l'art antérieur, grâce à l'utilisation d'une faible quantité d'hormone dont le prix est élevé. Les systèmes matriciels transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art : soit par enduction (en phase solvant), soit selon la technique dite "hot-melt" (c'est-à-dire en l'absence de solvant). Dans les deux cas, dans le cadre d'une production industrielle, on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs aux dimensions adaptées, en fonction de la quantité d'hormone(s) présente(s) par unité de surface, à la dose choisie de principe actif à administrer pendant un temps déterminé. Dans le cas de la technique dite en phase solvant, on préconise un procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique adhésif selon l'invention qui comprend les étapes suivantes (1) dans un réacteur thermostaté contenant un solvant du polymère SIS, on introduit en chauffant à une température inférieure au point d'ébullition du solvant (par exemple 50 à 60C C dans le cas de l'acétate d'éthyle) le ou les principes actifs, le copolymére VA/VP, le stabilisant, la N-alkyl-2-pyrrolidone et le laurate de propylèneglycol et on agite jusqu'à homogénéisation du mélange;; (2) on incorpore au mélange obtenu à l'étape (1), toujours sous agitation en chauffant à la même température la résine tackifiante et le copolymère SIS et on homogénéise jusqu'à dissolution complète des constituants (3) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu à l'étape (2), à température ambiante, sur un support temporaire non-adhérent, par exemple une pellicule de polyester siliconé, à raison de 50 à 300 g/m2; (4) I'enduction est chauffée pour évaporer le solvant à une température, fonction du point d'ébullition de ce dernier, comprise entre 40 et 110 C, et de préférence une température de 60 à 80" C ; et, (5) on transfère la matrice sèche résultante sur le support final choisi. Dans le cas de la technique "hot melt", on préconise un procédé qui comprend les étapes suivantes: (la) dans un malaxeur, on incorpore à l'ensemble polymère SlS/stabilisant, sous agitation, à une température supérieure à 110 C, de préférence une température de 1800 C, la résine tackifiante par portions successives de 10 %, 30 % et 60 %, de manière qu'à chaque portion on aboutisse à un mélange parfaitement homogène; (2a) on incorpore ensuite progressivement au mélange obtenu à l'étape (la) le laurate de propylèneglycol, la N-alkyl-2-pyrrolidone, et le copolymère VA/VP toujours sous agitation et à des températures généralement plus faibles qu'à l'étape (la) déterminées par la stabilité thermique de ces produits; on agite à nouveau jusqu'à complète homogénéisation du mélange résultant; (3a) on incorpore le ou les principes actifs dans le mélange homogène ainsi obtenu à l'étape (2a), à une température de l'ordre de 100" C, et on agite encore jusqu'à obtenir un mélange parfaitement homogène. (4a) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 1300 C, sur un support temporaire non-adhérent, notamment une pellicule de polyester siliconé, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2; et, (5a) on transfère la matrice ainsi obtenue à l'étape (4a) sur le support final choisi. Les systèmes transdermiques selon l'invention sont en particulier utiles pour le traitement des symptômes de la ménopause et des risques cardio-vasculaires qui en découlent, I'ostéoporose ainsi que pour toute thérapie utilisant la voie percutanée nécessitant l'administration d'oestrogènes et/ou progestatifs. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs vis-à-vis de produits aujourd'hui commercialisés. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Par commodité, dans ce qui suit les abréviations ont été utilisées NETA: acétate de noréthistérone SIS : copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styréne) VA/VP : copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone Es: 17-P-oestradiol Exemple 1 Dans un bécher de 250 ml, on introduit sucessivement 0,25 g de 17-P-oestradiol, 1 g de NETA, 3 g de PVPNA-S-630 (copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone ayant une teneur de 40 % en poids en motifs acétate de vinyle et commercialisé par la société GAF CORPORATION), 0,1 g d'lRGANOXs 565 (antioxydant commercialisé par la société CIBA-GEIGY), 2 g de SURFADONE LP 100 (N-octyl-2pyrrolidone commercialisée par la société GAF CORPORATION), 6 g de LAUROGLYCOLs (mélange de mono- et diester de propylèneglycol et d'acide laurique commercialisé par la société GATTEFOSSE) et 30 9 d'acétate d'éthyle. On agite ce mélange en chauffant à 50 C pendant environ 15 minutes. On incorpore alors 19 g de Es385 (résine tackifiante commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et 18,65 g de VECTOR 4411 D (copolymère SIS commercialisé par la société EXXON CHEMICAL) et on agite l'ensemble à 50 C jusqu'à dissolution complète des composés. On enduit le mélange obtenu sur une pellicule de polyester siliconé à raison de (100+10) g/m2 à température ambiante (15-25 C). L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50 C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant puis on transfère sur un support final en polyester non siliconé. On découpe alors des formes aux dimensions appropriées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple 2 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais on utilise dans ce cas 5,5 g de LAUROGLYCOLs et 1,5 g de NETA. Exemple 3 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais on utilise dans ce cas 0,25 g de 17-P-oestradiol, 1,5 g de NETA, 1,5 g de PVP/VA-S630, 0,1 g d'lRGANOXs 565, 2 g de SURFADONEs LP 100, 7 g de LAUROGLYCOL&commat;, 30 g d'acétate d'éthyle, 20,5 g de ECRs 385 et 17,15 g de VECTORe 4411 D et on enduit dans ce cas à raison de (80+10) g/m2. Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais on utilise dans ce cas 0,25 g de 17-P-oestradiol, 1 g de NETA, 1,5 g de PVPNA-S-630, 0,1 g d'lRGANOXs 565, 2 g de SURFADONEs LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL, 30 g d'acétate d'éthyle, 20,5 g de ECRs 385 et 17,15 g de VECTORs 4411 D. Exemple 5 On procède de façon analogue à l'exemple 4 mais dans ce cas on enduit à raison de (75+10) g/m2. Exemple 6 On procède selon le protocole décrit à l'exemple 1 mais sans NETA. On incorpore 0,5 g de 17-B-oestradiol, 2 g de PVPNA S-630, 0,1 g d'lRGANOXs 565, 2 g de SURFADONEs LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL, 30 g d'acétate d'éthyle, 19 g de ECR 385 et 18,9 g de VECTORs 4411 D. Exemple 7 On procède de façon analogue à l'exemple 6 mais on utilise dans ce cas 0,5 g de 17-ss-oestradiol, 1 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'lRGANOXs 565, 2 g de SURFADONE LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL, 30 g d'acétate d'éthyle, 21 g de ECRc 385 et 17,9 g de VECTORs 4411 D. Essais Certains des résultats obtenus dans le cadre des essais comparatifs ont été regroupés dans les figures 1 à 5 et les tableaux I à IV. On a ainsi réalisé à partir des dispositifs décrits dans les exemples fournis ci-dessus des mesures exvivo de quantités d'hormone(s) libérée(s) en 24 heures ou 48 heures sur divers modèles de peau et calculé les rendements correspondants. La comparaison avec d'autres systèmes déjà connus illustre de façon claire les avantages des dispositifs selon l'invention. Pour cela on a effectué des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâles selon le protocole suivant. La mesure des quantités d'hormone(s) libérée(s) par un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2 préalablement découpé à l'emporte pièce et déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" mâles est effectuée au moyen d'une cellule statique en verre, thermostatée å 37 C et ayant un compartiment récepteur d'un volume de 11,5 ml contenant comme phase réceptrice un mélange sérum physiologique/PEG 400 (75/25, v/v). On effectue des prélèvements dans les compartiments récepteurs à 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24 heures que l'on dose par chromatographie liquide. Compte-tenu de la variabilité des résultats liés à la perméabilité intrinsèque des échantillons de peau, chaque essai de perméation pour un échantillon de dispositif transdermique est réalisé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. On donne ici un résultat qui est la moyenne pour chaque dispositif, obtenu à partir de ces essais. Le rapport entre cette valeur moyenne des quantités d'hormone(s) libérées en fin de cinétique en 24 heures et la quantité initiale d'hormone(s) contenue dans le dispositif permet d'évaluer le rendement en 24 heures des systèmes transdermiques selon l'invention. On a ainsi effectué des mesures comparatives vis-vis du seul système connu actuellement commercialisé et qui contient à la fois un oestrogène et un progestatif, à savoir le produit ESTRAGESTe TTS de la société CIBA-GEIGY. Ce produit est aussi le seul aujourd'hui disponible commercialement à contenir un progestatif bien que ce dernier soit en combinaison avec le 17-ss-oestradiol. Dans le cas du produit ESTRAGESt TTS le dispositif est formé de deux réservoirs accolés contenant au total 10 mg de 17--oestradiol et 30 mg de NETA, chaque réservoir contenant un mélange de 5 mg de 17 D-oestradiol et 15 mg de NETA. On effectue alors les mesures de perméation cutanée suivant le même protocole sur un seul des deux réservoirs placé sur un échantillon de peau de 3,14 cm2 Les quantités initiales de chaque hormone contenue dans ce réservoir sont ramenées à la quantité de ladite hormone par unité de surface exprimée en pg/cm2 Dans un réservoir, on trouve en moyenne une valeur initiale d'hormone par unité de surface de 1570 pg/cm2 de Es et de 4790 pg/cm2 de NETA. De même le rapport entre respectivement (i) la valeur des quantités de Es ou de NETA libérées en 24 heures et (ii) les quantités initiales contenues dans le réservoir permet d'obtenir les rendements en 24 heures en Es et NETA. On a ainsi comparé des systèmes matriciels selon l'invention contenant Es et NETA au système transdermique connu ESTRAGESTs TTS précité. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau I ciaprès. Dans une deuxième étape, on a aussi effectué des mesures comparatives ex-vivo sur un autre modèle de peau, la peau d'oreille de porc, toujours par rapport audit ESTRAGEST TTS. Le protocole opératoire de ces mesures est identique à celui des mesures ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" On a cette fois un disque de 3,14 cm2 de peau d'oreille de porc. La phase réceptrice est dans ce cas un mélange sérum physiologique/PEG 400/éthanol (66/18/16, v/v/v). En revanche, on a effectué ici des prélèvements durant 48 heures. Le résultat obtenu est toujours la moyenne obtenue pour chaque dispositif testé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. Le rapport entre (i) cette valeur moyenne de la quantité d'hormone libérée en fin de cinétique en 48 heures, et (ii) la quantité initiale d'hormone contenue dans le dispositif, permet d'évaluer le rendement en 48 heures des systèmes transdermiques. Les résultats correspondants ont été consignés dans le tableau II. On a enfin effectué des tests de perméation sur peau humaine dermatomée à 700 Cim, conservée dans un dessiccateur 10 à 30 jours puis réhydratée juste avant utilisation dans un tampon phosphate à pH 7,4. On applique le même protocole opératoire que pour les tests sur peau de porc. La phase réceptrice est dans ce cas un mélange sérum physiologique/PEG 400/éthanol (66/18/16, v/v/v). Les prélèvements sont effectués sur une durée de 48 heures. Le tableau III présente les résultats des tests de perméation cutanée ex-vivo sur peau humaine des dispositifs des exemples 3 et 5 et du produit ESTRAGESTTTS. On a d'autre part comparé les rendements obtenus pour des dispositifs selon l'invention et un dispositif matriciel commercialisé contenant une seule hormone. Dans le cas présent, les mesures ont été effectuées avec le produit OESCLIM3 et des dispositifs selon l'invention qui contiennent tous deux le 17-ss-oestradiol seul. On a effectué pour cela, toujours suivant le même protocole, des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nudes" mâles à l'aide d'échantillons de 2,54 cm2 de OESCLlMoR. Avec ce dispositif on trouve en moyenne une valeur initiale de 17-ss-oestradiol par unité de surface de 452 pg/cm2 et une quantité de 17-ss-oestradiol libérée en 24 heures sur ce modèle de peau de 14,2 pg/cm2 Le tableau IV présente les rendements calculés pour des exemples 6 et 7 des dispositifs selon l'invention et le produit OESCLlM. L'analyse du tableau I montre que, dans tous les cas, aussi bien pour Es que pour NETA, on a des rendements nettement supérieurs à ceux du dispositif ESTRAGESTs de l'ordre de 130 fois pour Es et 65 fois pour NETA dans les meilleurs cas. On a respectivement pour Es: un rendement 84 fois supérieur pour l'exemple 1, un rendement 112 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 133 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 130 fois supérieur pour l'exemple 4. De même pour NETA on a: un rendement 37 fois supérieur pour l'exemple 1, un rendement 29 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 65 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 62 fois supérieur pour l'exemple 4. L'analyse du tableau Il cette fois-ci sur des études effectuées sur peau d'oreille de porc, confirme aussi avec ce modèle de peau ces excellents résultats. On a respectivement pour Es: un rendement 84 fois supérieur pour l'exemple 1, un rendement 64 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 78 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 66 fois supérieur pour l'exemple 4. De même pour NETA on a: un rendement 15 fois supérieur pour l'exemple 1, un rendement 11 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 16 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 11 fois supérieur pour l'exemple 4. L'analyse du tableau III, qui regroupe les résultats obtenus selon les études effectuées sur peau humaine, démontre, sur un modèle encore plus proche de la réalité, I'indiscutable avantage du produit selon l'invention vis à vis du seul système d'administration de 2 hormones aujourd'hui commercialisé. On a en effet respectivement des rendements 120 fois et 144 fois supérieurs pour les exemples 3 et 5 dans le cas de Es et 100 et 125 fois supérieurs dans le cas de NETA vis-à-vis du produit ESTRAGEST TTS. L'analyse du tableau IV montre, si l'on considère un système contenant uniquement le 17-P-oestradiol, que les systèmes selon l'invention sont aussi, du point de vue des rendements, bien supérieurs à un produit contenant un oestrogène seul, par exemple le produit OESCLIMoA. On a ainsi respectivement, par rapport à OESCLIMs un rendement 8,2 fois et 9,3 fois supérieur pour les exemples 6 et 7. Si l'on considère le cas de l'administration d'une seule hormone les dispositifs selon l'invention sont donc toujours aussi performants. En conclusion, I'ensemble des résultats donnés ci-dessus démontre les avantages indéniables du système matriciel transdermique selon l'invention, sur différents modèles de peau, par des tests ex-vivo, pour l'administration d'un oestrogène et/ou d'un progestatif par rapport à d'autres dispositifs déjà commercialisés. Ils montrent en particulier que la formulation spécifique de l'invention qui associe à un copolymère SIS le couple laurate de propylèneglycol/N-alkyl-2-pyrrolidone et un copolymère VA/VP permet de réaliser l'administration d'une combinaison composant oestrogène composant progestatif par un système matriciel et d'obtenir pour l'administration d'une ou plusieurs hormones des rendements qui apparaissent exceptionnels. TABLEAU I Tests sur peau abdominale de souris nude mâles. Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 ESTRAGEST# TTS Qo 51,2 47,2 43,3 55,1 1570 Es Q24 8,64 10,6 11,5 14,4 3,1 R 16,9 22,4 26,6 26,1 0,2 Q0 197 287,4 248 212,6 4790 NETA Q24 12,5 13,9 27,1 22,3 8,2 R 6,3 5 11 10,5 0,17 Qo: quantité initiale de Es ou NETA exprimée en pg/cm2 Q24: : quantité de Es ou NETA libérée en 24 heures exprimée en ptg/cm R: rendement exprimé en pourcentage (R = 100.Q24/Q0) TABLEAU Il Tests sur peau d'oreille de porc. Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 ESTRAGESTO TTS Qo 45,7 57,5 42,5 53,1 1570 Es Q48 23,5 22,44 20,36 21,6 9,66 R 51,5 39 47,9 40,6 0,61 Qo 184,2 345,3 252,4 212,6 4790 NETA Q48 24,4 35,9 36,6 21,4 42,6 R 13,2 10,4 14,5 10 0,9 Q0 : quantité initiale de Es ou NETA exprimée en g/cm Q48 : quantité de Es ou NETA libérée en 48 heures exprimée en mg/cm2 R: rendement exprimé en pourcentage (R = 100.Q48/Q0) TABLEAU III Tests ex-vivo sur peau humaine. Ex 3 Ex 5 ESTRAGESTi TTS Q0 42,5 37,4 1570 Es Q48 32,4 34,5 10,02 R 76,3 92,2 0,64 255,1 150 4790 NETA Q48 90,5 66,2 16,85 R 35,5 44,1 0,35 Qo: quantité initiale de Es ou NETA exprimée en pg/cm2 Q48: quantité de Es ou NETA libérée en 48 heures exprimée en pg/cm2 R: rendement exprimé en pourcentage (R = 100.Q48/Q0) TABLEAU IV Tests sur peau abdominale de souris nude mâles. Ex 6 Ex 7 OESCLIM# Qo 101,2 102,4 1570 Q24 25,6 29,3 14,2 R 25,3 28,7 3,1 Q0 : quantité initiale de Es exprimée en pg/cm2 Q24: quantité de Es libérée en 24 heures exprimée en pg/cm2 R: Exprimé en pourcentage soit (R = 100.Q24/Qo) REVENDICATIONS 1. Système matriciel transdermique pour l'administration percutanée d'au moins une hormone, ledit système matriciel , qui comporte un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que la matrice comprend: (a) 20 à 50 parties en poids d'un copolymére tribloc poly(styrène isoprène-styrène) (SIS), (b) 30 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 4 à 25 parties en poids de laurate de propyléneglycol, (d) 2 à 10 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2 pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en C4-C15, (e) 0,1 à 2 parties en poids d'un agent stabilisant, (f) 0,1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, (g) 1 à 12 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP). 2. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la N-alkyl-2-pyrrodidone est la N-octyl-2-pyrrolidone. 3. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2pyrrolidone a une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. 4. Système matriciel transdermique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le copolymère tribloc poly(styrène-isopréne-styréne) présente une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit copolymère, et de préférence une teneur comprise entre 17 et 47 % en poids. 5. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hormone est un composant oestrogène, de préférence le 17-ss-oestradiol. 6. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hormone est un composant progestatif, de préférence l'acétate de noréthistérone. 7. Système matriciel transdermique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient un mélange d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif, de préférence un mélange de 17-D-oestradiol et d'acétate de noréthistérone. 8. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) introduire sous agitation dans un réacteur contenant un solvant d'un polymère SIS, à une température inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, un agent stabilisant, un copolymère VA/VP, une N-alkyl-2-pyrrolidone et du laurate de propylèneglycol puis homogénéiser le mélange résultant; (ss) incorporer dans le mélange ainsi obtenu un polymère SIS et une résine tackifiante et agiter toujours à la même température jusqu'à dissolution complète des constituants et homogénéisation totale du mélange;; (y) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à température ambiante, sur un support temporaire antiadhérent, de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2; et, (6) évaporer le solvant en chauffant ledit revêtement à une température supérieure au point d'ébullition dudit solvant, puis transférer ledit revêtement sur un support définitif. 9. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) mélanger un polymère SIS, un agent stabilisant et une résine tackifiante à une température supérieure à 110 C, puis homogénéiser le mélange résultant; (ss) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu du laurate de propylèneglycol, une N-alkyl-2-pyrrolidone et un copolymère de VANP à une température comprise entre 80 et 1100 C, puis homogénéiser le mélange résultant; (y) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, puis homogénéiser le mélange résultant; ; (6) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 1300 C, sur un support temporaire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2; et, (g) transférer ledit revêtement sur un support définitif. 10. Utilisation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose.