Brevet FR2744020A1 — publié le 19970801

L'invention concerne un procédé de préparation d'un substitut osseux à base d'un produit apte à former une matrice céramique. Elle concerne également un substitut osseux obtenu par la mise en oeuvre du procédé. On connaît du brevet américain nO 4 654 314 un matériau en céramique poreux composé d'un corps poreux fritté, à base de phosphate de calcium. Ce corps poreux fritté comporte une pluralité de canaux capillaires creux ayant un diamètre de 1 à 30 micromètres et une pluralité de pores de diamètre compris entre 1 et 600 micromètres. Une partie au moins des pores est reliée vers l'extérieur du corps poreux fritté par l'intermédiaire des canaux capillaires. Ce matériau céramique poreux est utilisable notamment pour les substituts osseux. I1 est réalisé en mélangeant une quantité prédéterminée de particules de résine synthétique organique, ayant des tailles de particules de l'ordre de 1 à 600 micromètres, avec une quantité prédéterminée de fibres organiques, de longueur de 5 micromètres à 5 millimètres et un diamètre de 1 à 30 micromètres, et avec une certaine quantité de poudre d'un composé à base de phosphate de calcium. Ce procédé présente cependant un certain nombre d'inconvénients. En effet, la répartition des pores dans le mélange est difficilement contrôlable. De ce fait, le matériau en céramique dispose d'une porosité irrégulière et donc d'une résistance non uniforme sur tout le matériau. Du fait de cet inconvénient majeur, l'utilisateur, c'est-à-dire le chirurgien, n'a pas la possibilité d'exiger un substitut osseux ayant des caractéristiques prédéterminées de porosité et de résistance. L'invention a donc pour but de pallier les inconvénients de l'art antérieur en vue de proposer un produit dont les caractéristiques ont été déterminées au préalable par l'utilisateur. A cet effet, l'invention propose un procédé de préparation d'un substitut osseux à porosité contrôlée et reproductible, à base d'un produit apte à former une matrice céramique, dans lequel on mélange une poudre dudit produit avec une poudre d'un élément porogène. Selon ce procédé - on détermine la résistance à la rupture en compression ainsi que la dimension des pores et le volume poreux du substitut osseux que l'on veut obtenir - on sélectionne, pour l'élément porogène, une plage granulométrique déterminée et calibrée en fonction de la dimension des pores souhaitée dans le substitut osseux et du coefficient de compressibilité de l'élément porogène dans cette plage granulométrique - on détermine le pourcentage en poids de l'élément porogène à mélanger au produit apte à former une matrice céramique, en fonction du pourcentage de volume poreux souhaité - on mélange intimement l'élément porogène avec ledit produit - on soumet le mélange à une compression isostatique à froid sous très haute pression - on chauffe le mélange comprimé à une température suffisante, notamment entre 11000C et 17000C, pour éliminer l'élément porogène et faire fritter ledit produit. Ainsi, en sélectionnant une plage granulométrique étroite, on contrôle beaucoup mieux la répartition granulométrique que dans l'art antérieur. En outre, comme les grains de l'élément porogène sont tous de dimensions proches, on obtient une régularité de la porosité, et donc une résistance uniforme du substitut osseux ainsi obtenu. Ce procédé permet en outre de maîtriser la taille des pores dans le produit fini et de faire varier la quantité de matériaux porogènes dans le mélange initial. Le produit apte à former une matrice céramique est choisi dans le groupe constitué par l'hydroxyapatite, le phosphate tricalcique, l'alumine ou équivalent. Selon l'invention, on calibre l'élément porogène en le réduisant par broyage et en séparant les différentes populations granulométriques au moyen d'une colonne de tamisage. Le tamisage est effectué de manière à obtenir une plage granulométrique étroite de l'élément porogène, cette plage étant centrée sur la dimension souhaitée des pores dans le substitut osseux en tenant compte du coefficient de compressibilité de l'élément porogène. Suivant un mode de réalisation particulier, la largeur de la plage granulométrique est comprise entre 50 et 250 micromètres. On entend par largeur de la plage granulométrique, l'écart entre les deux tamis servant à sélectionner la population granulométrique de l'élément porogène désirée. Cette largeur ne doit pas être considérée comme limitative car elle dépend de la finesse souhaitée et de la précision désirée dans la répartition des pores. Selon l'invention, l'élément porogène est un composé organique apte à être broyé, coupé et tamisé, tel que par exemple du naphtalène CloH8. Pour augmenter le volume poreux du substitut osseux, on fait varier le pourcentage en poids de l'élément porogène dans le mélange pour une plage granulométrique déterminée. Suivant un mode de réalisation particulier, le pourcentage en poids de l'élément porogène varie entre 20% et 50%. Le procédé qui vient d'être décrit permet d'obtenir un substitut osseux à base d'un produit apte à former une matrice céramique, ayant des pores de diamètres contrôlés. Chacun de ces pores débouche sur un micropore constituant un canal et permettant d'obtenir une interconnectabilité des pores dans toutes les directions. Cette structure permet d'augmenter les propriétés mécaniques par rapport au comblement classique en hydroxyapatite, en phosphate tricalcique ou alumine, tout en conservant une porosité interconnectée et ouverte pouvant permettre une ostéointégration. Le substitut osseux obtenu est ainsi prêt à être emballé et stérilisé pour une utilisation selon la demande du chirurgien. On décrit maintenant deux exemples de préparation d'un substitut osseux à base d'hydroxyapatite obtenu selon l'invention. Ceux-ci sont donnés à titre indicatif et nullement limitatif. Exemple 1 L'utilisateur désire obtenir un substitut de résistance mécanique élevée en hydroxyapatite avec une porosité ouverte et interconnectée, les pores devant avoir un diamètre de 100 micromètres. Pour qu'il y ait une interconnexion complète entre les pores et un taux faible de porosité fermée, le volume poreux du produit à obtenir doit être de 40%. Le coefficient de compressibilité dans le pressage isostatique étant de 2, on sélectionne, pour l'élément porogène, une plage granulométrique comprise entre 200 et 300 micromètres, voire même entre 200 et 250 micromètres si l'on souhaite affiner encore plus la répartition finale des pores dans le substitut osseux. On calibre ensuite l'élément porogène, à savoir du naphtalène C10H8, par broyage et tamisage. Puis on mélange 75% en poids d'hydroxyapatite Ca10 (P04)6(OH)2 avec 25% en poids de naphtalène calibré à 200 micromètres. Ce mélange subit alors une compression isostatique de façon à assurer une certaine cohésion au produit. C'est lors de cette étape que le porogène se comprime et diminue de taille. Une fois pressé à 3700 bars durant cinq minutes, on découpe le substitut cru à la dimension voulue en tenant compte du retrait dimensionnel des cotes lors du frittage. Le substitut cru est ensuite cuit à haute température entre 1100 C et 13000C, la température vraie étant de 1275"C. Après une cuisson adaptée avec différents paliers pour éliminer les organiques (dans ce cas, la vitesse de montée est lente : 10C par minute) mais aussi pour consolider la céramique (dans ce cas, la vitesse est rapide : 250C par minute, pour prévenir les grossissements des grains de céramique), le produit fini est contrôlé, emballé et stérilisé. Cet exemple illustre bien qu'en contrôlant au départ le produit au niveau de sa répartition granulométrique et connaissant son coefficient de compressibilité, il devient aisé de générer des porosités au sein d'une matrice céramique de façon contrôlée et reproductible. Comme indiqué précédemment, si l'on souhaite augmenter le volume poreux, il faut augmenter le pourcentage massique du porogène par rapport à la matrice céramique. Le tableau ci-dessous résume les différents pourcentages de volumes poreux obtenus pour différentes valeurs de pourcentage massique de naphtalène. Il est à noter qu'au-delà d'une certaine valeur de porogènes introduits, le produit cuit n'a plus de cohésion et risque de se désagréger. %C10H8 25 35 40 45 50 % Porosité ouverte 42 52 55 58 60 Aspect et tenue visuel Dur Dur Friable Friable Très friale du produit (type granulés) Exemple 2 On souhaite obtenir un substitut osseux à forte porosité manipulable dont il n'est pas attendu de forte résistance mécanique. Cette demande correspond à un substitut dont les pores présentent un diamètre de l'ordre de 450 à 500 micromètres avec un volume poreux de l'ordre de 50%. Le coefficient de compressibilité au sein de la céramique étant de 1,5 pour ces granulométries, la calibration du naphtalène est effectuée entre 500 et 710 micromètres. On mélange alors 60% en poids d'hydroxyapatite à 40% en poids de naphtalène calibré. On effectue ensuite les étapes définies préalablement. Afin de montrer la qualité et la constance du procédé de fabrication, on décrit maintenant les tests d'analyse radiocristallographique, stoechiométrique et de recherche d'impuretés (tolérance en métaux lourds), réalisés sur l'hydroxyapatite et le substitut osseux obtenu. Cette description des tests est faite en référence aux dessins annexés dans lesquels - la figure 1 représente la superposition du diffractogramme de la poudre et de sa référence indexée nO 90432 dans le fichier JCPDS (Joint Committee on Powders Diffractograms of Standards) - la figure 2 représente la superposition des diffractogrammes du produit fini et de la référence JCPDS nO 90432. La poudre utilisée comme matière première pour élaborer le comblement osseux a pour formule chimique (Ca10 (PO4)6(OH)2). Il s'agit d'un phosphate de calcium synthétique appelé encore hydroxyapatite. Analvse radiocristallographique Le dosage des phases cristallines et leur identification sont réalisés sur un échantillon de poudre soumis à un faisceau incident de rayon X émis par une anticathode de cuivre. Le diffractomètre utilisé est le Philips PW1710 dont le générateur de tension est règlé sur 40KW et celui du courant sur 35 mA. L'analyse est portée en 28 entre 10 et 800. Cette plage d'analyse contient en effet les pics caractéristiques de l'hydroxyapatite référencée dans le fichier JCPDS sous le numéro d'indexation 90432. Le diffractogramme acquis pour la poudre de départ est superposé au fichier de référence JCPDS nO 90432. Cette surperposition (figure 1) montre une parfaite similitude de l'intensité et du positionnement angulaire des pics de la poudre et de l'hydroxyapatite référencée. Aucune autre phase n'est détectée. La matière première est donc de lthydroxyapatite. En ce qui concerne le produit fini, c'est-à-dire le comblement osseux, le diffractogramme acquis est également superposé à la référence JCPDS. Cette superposition (figure 2) montre une parfaite similitude de l'intensité et du positionnement angulaire des pics du produit fini et l'hydroxyapatite référencée. Il n'y a pas de seconde phase formée, par conséquent le produit final est de l'hydroxyapatite. Stoechiométrie, pureté L'outil permettant de réaliser l'analyse de la stoechiométrie et la quantification des impuretés éventuelles jusqu'au ppm voire ppb (ppm = partie par million, ppb = partie par billion) est la spectophotométrie par plasma à couplage inductif (ICP). C'est une technique basée sur l'émission atomique. L'échantillon atomisé puis excité dans un plasma libère une énergie sous la forme d'un rayonnement lumineux de longueur d'onde donnée. Par conséquent le spectre d'émission atomique d'un échantillon est composé de lignes spectrales discrètes caractéristiques des éléments contenus dans la solution (qualitatif), le nombre de photons émis par unité de temps étant proportionnel à la quantité d'atomes présents dans l'échantillon (quantitatif). L'analyse peut être réalisée sur un liquide ou sur un solide préalablement dissous. De cette manière, la poudre de départ ainsi que le produit fini subissent une analyse de quantification d'impuretés et de stoechiométrie. La poudre En ce qui concerne la poudre, les résultats de stoechiométrie sont présentés à titre d'exemple dans le tableau ci-dessous. Le calcul du rapport Ca/P indique qu'il s'agit d'hydroxyapatite légèrement sous stoechiométrique. Etemcnt Lon ucar d'onde Concurrrorion Sd * RSD** r 177,440 10,318 ppm 0.05383 0,52 r 213,318 10,347 ppm 0,05037 0,49 Ca ~ 393,366 21,843 ppm 0.00976 0.04 * Sd : Standard deviation ou écart type. ** RSD : Relative Standard Deviation ou coefficient de variation exprimé en %. 2l,843/ 21,843 rappon- - 4008 63 rapport Ca= / = /4008=l6310,347/ 1O34/3 /&commat; /0,97 Pour la recherche des impuretés, il suffit de choisir les éléments recherchés. Les résultats sont fonction de la limite de dosabilité de l'appareil. Le tableau ci-dessous représente la quantité d'impuretés détectées sur un lot de poudre. Elément recherché Limite de dosabilité Mesure expérimentale Na 25ppb 125 ppb soit 0,0310% Mg 5 ppb 13 ppb soit 0,0032 % Ni 50 ppb ppb * Fe ppb 18ppb soit 0.0045% As ppb ld * Sb ppb ld * Bi ppb ld * * ld : limite de détection de l'appareil. Le produit fini En ce qui concerne le produit fini, les résultats de l'analyse de stoechiométrie sont présentés dans le tableau ci-dessous. Le calcul du rapport Ca/P indique qu'il s'agit d'hydroxyapatite légèrement sous stoechiométrique. Aux incertitudes de mesures près l'hydroxyapatite n'apparaît donc pas modifiée au point de vue de sa stoechiométrie. Element Longueur d'onde Concentration Sd* RSD** r P 213.618 96608 003327 0.34 Ca 393.366 20.488 0.12281 0.60 * Sd : Standard deviation ou écart type. ** RSD : Relative Standard deviation ou coefficient de variation exprimé en %. 20488/ 20,488/ os ~ t Ca ' 9,661/ 966/13/0,97 1,64 P 9,66l/ 9,66l/ ~ ' /MP /30,97 Pour la recherche des impuretés, il suffit de choisir les éléments recherchés comme précédemment. Les résultats restent fonction de la limite de dosabilité de l'appareil. Ce tableau montre la quantité d'impuretés détectées sur un lot de poudre. Eltnurr nahaci it de dosabiEW Maure ide Na S ppm soit 0,073C M wb 42587 wbse 0,0043% H Fe c5ppb 263,4 ppb soil O 0026% x As SO ppb M t sb ppb Di ppb x * ld : limite de détection de l'appareil. REVENDICATIONS 1.Procédé de préparation d'un substitut osseux à porosité contrôlée et reproductible, à base d'un produit apte à former une matrice céramique, dans lequel on mélange une poudre dudit produit avec une poudre d'un élément porogène, caractérisé en ce que - on détermine la résistance à la rupture en compression ainsi que la dimension des pores et le volume poreux du substitut osseux que l'on veut obtenir - on sélectionne, pour l'élément porogène, une plage granulométrique déterminée et calibrée en fonction de la dimension des pores souhaitée dans le substitut osseux et du coefficient de compressibilité de l'élément porogène dans cette plage granulométrique - on détermine le pourcentage en poids de l'élément porogène à mélanger au produit apte à former une matrice céramique, en fonction du pourcentage de volume poreux souhaité - on mélange intimement l'élément porogène avec ledit produit - on soumet le mélange à une compression isostatique à froid sous très haute pression - on chauffe le mélange comprimé à une température suffisante, pour éliminer l'élément porogène et faire fritter ledit produit. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit apte à former une matrice céramique est choisi dans le groupe constitué par l'hydroxyapatite, le phosphate tricalcique, l'alumine. 3.Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on calibre l'élément porogène en le réduisant par broyage et en séparant les différentes populations granulométriques au moyen d'une colonne de tamisage. 4.Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue le tamisage de manière à obtenir une plage granulométrique étroite de l'élément porogène. 5.Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue le tamisage de manière que la plage granulométrique de l'élément porogène soit centrée sur la dimension des pores souhaitée dans le substitut osseux, en tenant compte du coefficient de compressibilité de l'élément porogène. 6.Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la largeur de la plage granulométrique est comprise entre 50 et 250 micromètres. 7.Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'élément porogène est un composé organique apte à être broyé, coupé et tamisé. 8.Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'élément porogène est du naphtalène. 9.Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, pour augmenter le volume poreux du substitut osseux, on fait varier le pourcentage en poids de l'élément porogène dans le mélange pour une plage granulométrique déterminée. 10.Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le pourcentage en poids de l'élément porogène varie entre 20% et 50%. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le mélange subit une compression isostatique à environ 3700 bars durant environ 5 minutes. 12.Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le mélange subit une cuisson à une température comprise entre 11000C et 1700"C. 13.Substitut osseux, caractérisé en ce qu'il est obtenu par la mise en oeuvre d'un procédé conforme à l'une des revendications 1 à 12. 14.Substitut osseux selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comporte des pores de diamètre contrôlé. 15.Substitut osseux selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comporte en outre des micropores constituant des canaux et permettant l'interconnectabilité des pores dans toutes les directions.