Brevet FR2745574A1 — publié le 19970905

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-phényl-3 (pipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -O(CH2)2- ou -O(CH2)3-r X2 représente un atome d'hydrogène, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényl(C1-C3)alkyle, soit un groupe 4-[4- (diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle, soit un groupe 5-[4- (diméthylamino)pipéridin-1-yl]-5-oxopentyle. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les composés préférés sont ceux dans la formule desquels X3 représente un atome de chlore et R2 représente un groupe 1-méthyléthyle, butyle, 2-phényléthyle, 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-l-yl]-4-oxobutyle ou 5-[4-(diméthylamino)pipéridin l-yl]-5-oxopentyle. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir un ester de formule générale (II), dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant Schéma polaire protique, par exemple 1'méthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène. On fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V), dans laquelle R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (l,l-diméthyléthoxy)carbonyle, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane, puis s'il y a lieu, on déprotège l'azote du cycle pipéridine au moyen d'acide trifluoroacétique et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R2-X, dans laquelle X représente un groupe partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, par exemple l'acétonitrile. Les esters de départ de formule générale (II), ou les acides correspondants, sont connus et décrits, notamment, dans les demandes de brevets EP-0231139, EP-0234872, WO-8403281, WO-9316072 et W0-9419344. Les pipéridin-4-ols de formule générale (V) sont connus et/ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites dans J. Mol. Pharmacol. (1992) 41(4) 718-726 et dans les demandes de brevets W0-9303725 et EP-0309043. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit pas être remplacé par un tiret normal ou par un espace. Exemple 1 (Composé N01). 5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-pipéridin-4-yl1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 1.1. Hydrazide de l'acide 5-chloro-2,3-dihydrobenzofurane-7 carboxylique. A 25,14 g (0,118 mole) de 5-chloro-2,3-dihydrobenzofurane-7carboxylate de méthyle en suspension dans 300 ml de méthanol on ajoute 57,3 ml (1,18 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On le refroidit à l'aide d'un bain de glace, on recueille le précipité par filtration, on le lave à méthanol et on le sèche sous pression réduite. On obtient 24,34 g de composé. Point de fusion : 182"C. 1.2. 5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxa~ diazol-2(3H)-one. Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agitation magnétique, on introduit 24,34 g (0,115 mole) d'hydrazide de l'acide 5-chloro-2,3-dihydrobenzofurane-7carboxylique et 500 ml de dioxanne, on ajoute, au moyen d'une ampoule à brome, 178 ml (0,343 mole) de phosgène 0,193 M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h, puis au reflux pendant 4 h pour chasser l'excès de phosgène. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on le collecte par filtration et on le sèche. On obtient 27 g de composé. Point de fusion : 270"C. 1.3. 5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl]pipéridin-4-yl] -1,3, 4-oxa~ diazol-2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 500 ml, refroidi à 0 C et placé sous agitation magnétique, on introduit 20 g (0,08 mole) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one en suspension dans 250 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 10,06 g (0,05 mole) de 1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbo nyl]pipéridin-4-ol, 18,36 g de triphénylphosphine, et 14,81 g (0,085 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. On obtient 14,7 g de solide beige. Point de fusion : 203 C. 1.4. 5-(5-Chloro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-pipéridin-4- yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon de 500 ml on dissout 14,7 g (0,035 mole) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1-diméthyl~ éthOxy)carbonyl]pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute, à 0 C, 26,8 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. On ajoute 200 ml d'eau et 47 ml de soude à 30% dans 300 ml d'eau, on extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 10,8 g de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : > 260 C. Exemple 2 (Composé N"6). Chlorhydrate de 5- (5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1- (2-phényléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 2,5 g (7,77 mmoles) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one en solution dans 50 ml de butan-2-one, on ajoute 2,87 g (15,5 mmoles) de bromure de phényléthyle puis 2,36 g (23,3 mmoles) de triéthylamine et on agite le mélange au reflux pendant 20 h. On sépare le précipité formé par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait deux fois avec du chloroforme, et on évapore la phase organique sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol, on ajoute de l'éther diéthylique, on recueille le précipité par filtration, et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,0 g de monochlorhydrate. Point de fusion : 255-257"C. Exemple 3 (Composé N"4). 5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(1-butylpipéridin4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 250 ml, refroidi à 0 C et placé sous agitation magnétique, on introduit 2,38 g (0,01 mole) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one en suspension dans 80 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,57 g (0,01 mole) de 1-butylpipéridin-4-ol, 3,41 g (0,013 mole) de triphénylphosphine puis 2,44 g (0,014 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h puis à 40"C pendant 3 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on l'extrait cinq fois avec de l'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate d'éthyle et d'heptane. On obtient 3 g de composé. Point de fusion : 133,8-1400C. Exemple 4 (Composé N"10). Chlorhydrate de 5- (6-chloro-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl) - 3-pipéridin-4-yl-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one. 4.1. Hydrazide de l'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo~ pyrane-8-carboxylique. A 34 g (0,15 mole) de 6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyrane-8carboxylate de méthyle en solution dans 250 ml d'éthanol on ajoute 72,8 ml (1,5 mole) d'hydrate d'hydrazine, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h. On le refroidit à l'aide d'un bain de glace, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite. On obtient 31 g de composé. Point de fusion : 149"C. 4.2. 5-(6-Chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-one. Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agitation magnétique, on introduit 31 g (0,137 mole) d'hydrazide de l'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyrane-8carboxylique et 500 ml de dioxane, on ajoute, au moyen d'une ampoule à brome, 212,7 ml (0,411 mole) de phosgène 0,139 M dans le toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On recueille le précipité formé par filtration, et on le sèche. On obtient 26 g de composé. Point de fusion : 246"C. 4.3. Chlorhydrate de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran 8-yl)-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxydiazol-2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 500 ml, refroidi à 0 C et placé sous agitation magnétique, on introduit 20 g (0,08 mole) de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one en suspension dans 300 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 15,94 g (0,08 mole) de l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbo~ nyl]pipéridin-4-ol, 35,36 g (0,134 mole) de triphénylphos~ phine, et 21,1 ml (0,134 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0 C, on ajoute 100 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On le concentre sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique aqueux, on filtre le précipité formé et on le sèche. On obtient 19 g de chlorhydrate. Point de fusion : 297"C. Exemple 5 (Composé N"16). Chlorhydrate de 5- (6-chloro-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl) - 3-[1-[4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyl] pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 1 g (2,68 mmoles) de chlorhydrate de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-8-yl)-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one en solution dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,24 ml (5,36 mmoles) de 1- (4-chloro-1-oxobutyl)-N,N- diméthylpipéridin-4-amine et 1,12 ml (8 mmoles) de triéthylamine, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On évapore le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on l'extrait trois fois avec du chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec des mélanges 98/2, 95/5 puis 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient un solide blanc qu'on traite dans une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans méthanol et, après recristallisation dans l'éthanol, on isole finalement 0,22 g de chlorhydrate. Point de fusion : 193 C. Exemple 6 (Composé N"13). Chlorhydrate de 5- (6-chloro-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl) - 3-[1-(1-méthyléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)one. A partir de 0,5 g (1,34 mmole) de chlorhydrate de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-pipéridin-4-yl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one et de 0,378 g (1,34 mmole) de 1-bromo-1-méthyléthane, et en opérant comme décrit dans l'exemple 5, on obtient 0,33 g de composé. Point de fusion : 241 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne R2, C6H5 désigne un groupe phényle, et NC5H9-4-N(CH3)2 désigne un groupe 4-(diméthylamino)pipéridin1-yle. Dans la colonne Sel, - désigne un composé à l'état de base, HCl désigne un monochlorhydrate, 2HCl désigne un dichlorhydrate et 2fum. désigne un difumarate. Tableau N OR1 X1 X2 X3 R2 Sel F ( C) 1 -O(CH2)2- H Cl H HCl > 260 2 -O(CH2)2- H Cl -CH3 HCl 222 3 -O(CH2)2- H Cl -CH(CH3)2 HCl 279 4 -O(CH2)2- H Cl -CH2CH2CH2CH3 - 133,8-134 5 -O(CH2)2- H Cl -CH2C6H5 HCl 253-256 6 -O(CH2)2- H Cl -CH2CH2C6H5 HCl 255-257 7 -O(CH2)2- H H -CH2CH2C6H5 HCl 222 8 -O(CH2)2- H H -CH2CH2CH2CH3 - (huile) 9 -O(CH2)3- H Cl -CH2C6H5 HCl 259 10 -O(CH2)3- H Cl H HCl 297 11 -O(CH2)3- H Cl -CH2CH2C6H5 HCl 148 12 -O(CH2)3- H Cl -CH2CH2CH2CH3 HCl 243 13 -O(CH2)3- H Cl -CH(CH3)2 HCl 241 14 -O(CH2)3- H Cl -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 2 fum. 127 15 -O(CH2)3- H H -CH2CH2C6H5 HCl 227 16 -O(CH2)3- H Cl -(CH2)3CO-NC5H9-4-N(CH3)2 HCl 193 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624. On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4"C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20"C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspens ion, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml. On fait incuber 100 ul de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 AM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50E de la liaison spécifique. Les CI50 des composés les plus actifs se situent entre 0,6 et 15 nM. Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343 439. On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de ltoesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (95% 2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 WM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 AM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en dosses cumulées croissantes de 0,1 à 1 AM. Les composés qui induisent une relaxation sont considérés comme des agonistes 5-HT4. Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est alors considéré comme un antagoniste 5-HT4. Les résultats de ces essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont de puissants ligands des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4, et qu'ils agissent sur ces récepteurs soit comme des agonistes, soit comme des antagonistes. Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système du bas appareil urinaire ou du système cardio-vasculaire. Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson. Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées. Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoide. Au niveau du système du bas appareil urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences urinaires, la dysurie, la rétention urinaire. Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, direc tement ou indirectement, aux arythmies cardiaques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg/kg. Revendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -O (CH2)2- OU -O(CH2)3-r X2 représente un atome d'hydrogène, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényl(C1-C3)alkyle, soit un groupe 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle, soit un groupe 5-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-5-oxopentyle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X3 représente un atome de chlore et R2 représente un groupe 1-méthyléthyle, butyle, 2-phényléthyle, 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle ou 5-[4-(diméthylamino)pipéridin 1-yl]-5-oxopentyle. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir ester de formule générale (II) dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) que l'on cyclise en oxadiazole de formule générale (IV) puis on fait réagir ce dernier avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V) dans laquelle R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (1,1-diméthyléthoxy)carbonyle, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, puis s'il y a lieu, on déprotège l'azote du cycle pipéridine et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R2-X, dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à une excipient.