Brevet FR2737662A1 — publié le 19970214

Application des dérivés de l'acide thiophène acétique à titre de médicaments analgésiques. Les médicaments analgésiques comme les pyrazolidines décrits dans le brevet US 2,562,830 ou les dérivés de l'acide salicylique utilisés depuis longtemps ont une importance majeure sur le marché des médicaments. Aujourd'hui on a un grand besoin de nouveaux médicaments analgésiques possédant une forte activité et moins d'effets indésirables. L'acide tiaprofénique et d'autres dérivés de l'acide thiophène acétique sont décrits dans le brevet US 4,159,986 et dans la demande de brevet WO-94/12463. Des complexes de ces acides sont décrits dans EP-B 449722. Des esters nitriques ayant une activité analgésique sont décrits dans WO-95/09830. La présente invention concerne l'application à titre de médicaments ayant une activité analgésique, de dérivés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cycloalkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement (CH2)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 -B- représente un groupement de type et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, dans les composés de formule (I) R1 représente méthyle ; R2 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ; R3 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ; A représente un groupement -(CH2)n- ou un groupement -(CH2)n- cycloalkylène ; de préférence un groupement -CH2 -CH2 -CH2 CH2 ou -CH2-CH2-CH2- i et B représente un groupement Le groupement B représente plus particulièrement le groupement Le produit de formule (A) soit comme racémique, soit comme énantiomère, possède une activité analgésique particulière : Pour la préparation des produits de formule (I) cidessus, on fait réagir un produit de formule (II) :: dans laquelle B, R1 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un composé de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de ce composé HO-A-X (III) dans lequel A a la signification déjà indiquée et le groupe X est un groupement qui peut facilement être remplacé par le groupement -O-N02, pour obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle -B-, R1, R3, A et X ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir le produit de formule (IV), avec un dérivé de l'acide nitrique comme par exemple le nitrate d'argent, si nécessaire en présence d'un catalyseur, pour obtenir le produit de formule (I) correspondant. Le procédé de préparation des composés de formule (II) est décrit dans les brevets US 4,159,986 et US 3,641,127. Les composés de formule (III) sont connus et peuvent être facilement préparés par des procédés connus de l'homme du métier. Les produits de formule (IV) peuvent être isolés mais ils peuvent aussi être transformés directement en produits finals. Le groupement X est par exemple un atome d'halogène ou un radical nitrile. On a découvert que les produits, utilisés selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une remarquable activité analgésique, pour les produits racémiques ainsi que pour leurs énantiomères. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux produits répondant à la formule (I), à titre de médicaments analgésiques. Les principes actifs ont une activité analgésique de type périphérique et centrale non-narcotique. La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause et peut etre par exemple pour un adulte, de 0,1 mg à 500 mg et de préférence de 0,5 mg à 200 mg par jour, par voie orale. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un dérivé de formule (I) à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Préparation des principes actifs Le produit racémique de formule (A) est préparé selon le schéma suivant à partir de l'acide racémique (B) qui est un produit connu. On peut aussi utiliser un dérivé actif de cet acide, par exemple le chlorure d'acide Après une chromatographie sur silice en utilisant le mélange CH2Cl2/AcOEt comme éluant, on obtient le produit racémique de formule (A), dont les bandes d'absorptions spectre IR sont les suivantes 1736 cm 1 (C=O), 1634 cm 1 (cétone conjuguée + ONO2), 1600 cl~1, 1578 cm-1, 1528 cm'l (aromatiques + hétérocycles). Analyse pour C18HlgNO6S : 377,42 C H N S Calculés % 57,29 5,08 3,72 8,50 Trouvés % 57,2 4,8 3,6 8,50 La microanalyse confirme la structure. A partir du produit (B) ayant la configuration R ou S, en préparant le chlorure d'acide, on peut préparer le produit (A) comme énantiomère. Le produit racémique (A) contient l'énantiomère (Al) qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière â droite (+) et l'énantiomère (A2) qui tourne la lumière polarisée à gauche (-). Le produit de formule (C) est préparé à partir du produit connu (D) selon le même schéma que le produit (A) Après une chromatographie, on obtient le produit de formule (C) sous forme racémique. Spectre RMN (CDCl3) 300 MHZ : 1,54 (3H,d) CH3-CH ; 1,72 (4H,m) CH2 centraux ; 3,81 (1H,q) CH-CH3 ; 7,41-7,68 et 7,78 (H-aromatiques). EXEMPLE 2 : Test de l'activité pharmacologique Matériels et méthodes a) Animaux Les expériences ont été réalisées chez des rats males Sprague Dawley (Charles River) d'un poids corporel de 100 à 120 g. Le nombre d'animaux, sauf mention particulière, est de 10 par groupe. b) Produits Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat. c) Méthodes Test des étirements provoqués par l'acide acétique Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster, M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les souris ou les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes. Les produits ont été administrés oralement 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'animaux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgésique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin. d) Expression des résultats et calculs statistiques Les données expérimentales sont exprimés sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm). L'analyse statistique a été effectuée selon le test de C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et définie de la façon suivante : *p Les résultats sont exprimés par la dose minimale active (DMA) ou la dose active 50 % (DASO) calculée par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur. e) Résultats Test des étirements à l'acide acétique chez le rat (tableaux 1 & 4). TABLEAU 1 : Activité du produit A sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h). Doses Nombre des Inhibition mg/kg po étirements t (m + esm) Témoins 0 30 + 5 Produit A 0,05 16 + 5 * 47 1 11 + 2 ** 64 5 11 + 2 ** 64 Témoins O 24 + 5 Produit A 0,01 19 i 4 19 0,05 9 + 2 ** 61 1 7 + 2 ** 73 n = 8 à 10 rats/groupe * p TABLEAU 2 : Activité du produit B sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h). Doses Nombre des Inhibition mg/kg po étirements t (m + esm) Témoins 0 39 i 5 Produit B 0,01 36 + 6 8 Témoins O 58 + 8 Produit B 0,05 41 + 3 29 Témoins 0 48 f 10 Produit B 0,2 32 + 2 33 Témoins 0 37 + 4 Produit B 1 18 + 3 ** 51 Témoins 0 32 + 3 Produit B 2 16 + 4 ** 50 Témoins 0 40 + 4 Produit B 5 10 + 2 ** 76 n = 8 à 10 rats/groupe * p TABLEAU 3 : Activité des produits C et D sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique - 30 minutes). Doses Nombre Inhibition mg/kg po d'étirements t (m + esm) Témoins 0 28 + 3 Produit D 5 17 f 2 * 38 Produit C 5 9 + 1 ** 67 Témoins 0 37 + 4 Produit D 10 10 + 2 ** 74 Produit C 2 17 + 2 ** 55 Témoins 0 31 + 4 Produit D 7,5 12 + 2 ** 59 Produit C 1 17 f 2 * 44 n = 8 à 10 rats/groupe * p TABLEAU 4 : Activité analgésique des énantiomées Al et A2 (administration orale unique, 3 heures). Doses Nombre Inhibition mg/kg po d'étirements t (m + esm) Témoins 0 32 + 3 Produit Al 0,005 20 + 2 ** 39 Témoins 0 40 + 5 Produit Al 0,075 21 + 2 ** 48 Produit A2 0,01 22 + 3 ** 46 Témoins 0 41 + 2 Produit Al 0,1 13 + 2 ** 70 Produit A2 0,025 21 + 1 ** 48 Témoins 0 30 + 5 Produit Al 0,05 19 + 3 * 38 Produit A2 0,05 12 + 2 ** 60 n = 9 à 10 rats/groupe * p Dans le tableau 4 l'activité analgésique des énantiomères du produit A, (Al) et (A2) est montrée. On voit que l'énantiomère (A2) est beaucoup plus actif que l'autre énantiomère. Les DA50 des deux énantiomères sont respectivement égales à 0,02 et 0,07 mg/kg (P.O.). Résultats (tableaux 1, 2, 3 et 4) Etudié aux doses orales de 0,01 - 0,05 - 1 et 5 mg/kg, p.o., le produit de la formule (A) réduit le nombre des étirements de façon dose-dépendante lorsqu'il est administré 3 heures avant l'injection intrapéritonéale de l'irritant. La dose active 50 % (DA50) est estimée à 0,05 mg/kg, p.o.. Dans les mêmes conditions expérimentales, le produit connu de formule (B) manifeste une activité analgésique dose-dépendante mais avec une dose active 50 % (DA50) nettement inférieure à celle du produit (A) et estimée à 1 mg/kg, p.o.. Enfin, le produit de formule (C) apparait aussi beaucoup plus analgésique que le produit connu de la formule (D), décrit dans US 3,461,127 (voir tableau 3). Conclusion Les dérivés nitrosyl alkyl ester apparaissent beaucoup plus analgésiques que les produits classiques. Cette différence d'activité pourrait être attribuée à la présence du groupement nitrosyl par ailleurs donneur d'oxyde nitrique (NO). L'activité du produit (A) est particulièrement forte même dans un dosage faible, plus particulièrement dans la forme de l'énantiomère (-). REVENDICATIONS 1) Application d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle ; et -A- représente un groupement -(CH2)n-, un groupement cycloalkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement -(CH2)n- cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 ; -B- représente un groupement de type et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme analgésique. 2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -A- représente un groupement (CH2)n , un groupement cyclo alkylène renfermant 3 a 7 atomes de carbone, ou un groupement (CHZ)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 et -B- représente un groupement de type 3) Application selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un groupement méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, et -A- représente un groupement -(CH2)n~, ou un groupement -(CH2)n~ cycloalkylène ; n représente 1, 2, 3 ou 4, et -B- représente un groupement 4) Application selon une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (A) 5) Application selon une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (A) sous forme d'énantiomère.