Brevet FR2745289A1 — publié le 19970829

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 1(2H) quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de produits doués de propriétés antibiotiques. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels alc1, alc2 et alc3 identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, n représente un nombre entier pouvant varier de 0 à 8, R1 et R2 représentent un radical O-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un acétal cyclique. Le radical alkyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle. Lorsque R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un acétal cyclique, il s'agit de préférence d'un groupement dans lequel p représente le nombre 1, 2, 3 ou 4. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels n représente le nombre 2, ainsi que ceux dans lesquels alcl, alc2 et alc3 représentent un radical éthyle. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical 1,3-dioxolanne L'invention a tout particulièrement pour objet le composé de formule (I) dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle alcl, alc2 et alc3 conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 et R2 conservent leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention peuvent être préparés selon les procédés décrits dans Tetrah. Lett. 23(16), 1709-12 (1982) ou dans la demande de brevet japonais 1221-102. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, Hal est un atome de brome ou de chlore. La base utilisée est le butyllithium, ou un alcaloate alcalin ou alcalinoterreux, par exemple le terbutylate de lithium ou de sodium, ou encore LioH. L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base forte et notamment en présence de butyllithium. L'invention a en outre pour objet l'application caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule (IV) correspondant dans laquelle n, R1 et R2 conservent leur signification précédente. L'invention a plus spécialement pour objet l'application caractérisée en ce que la base forte est la soude. On peut également opérer en présence d'un iodure alcalin comme l'iodure de sodium au sein d'un solvant polaire aprotique, à haute température. L'invention a plus spécialement pour objet l'application du composé de l'exemple 1, à la préparation du produit de formule (IV) décrite dans la partie expérimentale. Les composés de formule (IV) sont des produits connus d'une façon générale ; ils peuvent être également préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 676409. Les produits de formule (IV) peuvent être transformés en aldéhydes correspondants : et être ensuite transformés en produits présentant des propriétés antibiotiques selon le procédé décrit dans la demande de brevet précitée. C'est ainsi qu'à partir du produit de l'application décrite dans la partie expérimentale, on peut préparer la 11,12-didéoxy-3-de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha L-ribohexopyranosyl) oxy) -6-O-méthyl-3-oxo-12, 11- (oxy- carbonyl(2-(3-(4-quinoléinyl) propyl) hydrazono))érythromycine, qui est un produit présentant d'intéressantes propriétés antibiotiques comme il est indiqué dans la demande de brevet européen précitée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 2-(diethoxyphosphinyl)-4-(2-(1,3-dioxolan-2-yl) ethyl)-1(2H)-guinoleine carboxylate d'éthyle On ajoute à -780C, 75 ml d'une solution 1,6 M de nbutyllithium dans l'hexane à une solution renfermant 33,933 g de 2- (diéthoxyphosphinyl-1 (2H) -quinoléine carboxylate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 18 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1,3-dioxolanne. On laisse revenir à la température ambiante, maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 heures. On ajoute 300 ml d'eau, agite et laisse décanter. On lave la phase organique à l'eau et la sèche. On filtre et élimine le solvant. On obtient 63,45 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant à l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le produit recherché. Rf = 0,16. Rdt 62,7 %. RMN CDCl3 ppm 0,97 (t), CH3 de N-COOEt ; 1,18 (t) - 1,33 (t), les CH3 des P-OEt ; 1,91 (m) (2H), CH-CH2-CH2 ; 2,60 (m) (2H), =C-CH2- CH2 ; - 3,70 à 4,40 (- 11H), les CH2 de P-OEt et de COOEt, les O-CH2 du cétal ; 4,96 (t) (1H), O-CH-CH2 ; 5,52 (dl) (1H), P-CH-N ; 5,90 (tl), H3 ; 7,11 (m) (1H), 7,20 à 7,35 (m) (2H). APPLICATION : 4-(2-(1,3-dioxolan-2-yl) ethyl-quinoleine On chauffe au reflux pendant une heure sous azote un mélange renfermant 63,45 g de produit préparé à l'exemple 1, 430 ml d'une solution de soude 2N et 430 ml d'éthanol absolu. On élimine l'éthanol, extrait à l'éther isopropylique. On lave à l'eau les phases organiques, les sèche et filtre (Rdt = 43 %). On distille le solvant et obtient 11,263 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30. On obtient le produit recherché. rf = 0,4. RMN CDCl3 ppm 2,13 (m), -CH2- central ; 3,22 (m), =C-CH2-CH2- ; 3,86 à 4,11 (m), -O-CH2-CH2-O- ; 5,00 (t), O-CH (cétal) ; 7,27 (d,j = 4,5) H3 ; 8,81 (d,j = 4,5) H2 ; 7,57 (dt) et 7,71 (dt), H6 et H7 ; 8,10 (m, 2H), H5 et H8. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans lesquels alc1, alc2 et alc3 identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, n représente un nombre entier pouvant varier de 0 à 8, R1 et R2 représentent un radical O-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un acétal cyclique. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels n représente le nombre 2. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels alc1, alc2 et alc3 représentent un radical éthyle. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendication 1 à 3, dans lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical 1,3-dioxolanne 5) Le composé de formule (I) défini à la revendication 1, dont le nom suit - 2-(diéthoxyphosphinyl) -4-(2-(1,3-dioxolan-2-yl) éthyl)- 1(2H)-quinoléinecarboxylate d'éthyle. 6) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (11) dans laquelle alcl, alc2 et alc3 conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 et R2 conservent leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base forte. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la base utilisée est le butyllithium. 9) Application des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule (IV) correspondant dans laquelle n, R1 et R2 conservent leur signification précédente. 10) Application selon la revendication 9, caractérisée en ce que la base forte est la soude. 11) Application selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que le produit de formule (I) utilisé est le produit de la revendication 5 et le produit de formule (IV) préparé est la 4-(2-(1,3-dioxolan-2-yl) éthyl)-quinoléine.