Brevet FR2741537A1 — publié le 19970530

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à usage oral comprenant une cyclosporine, en particulier la cyclosporine A, ou un macrolide, par exemple une rapamycine ou une ascomycine, à titre d'agent pharmaceutiquement actif. Les cyclosporines sont des oligopeptides cycliques d'origine biologique, qui sont utilisées en particulier comme immunodépresseurs. La cyclosporine A de polypeptide cyclique comprend 11 acides aminés. En tant qu'immunodépresseur très efficace, quand elle est testée sur des animaux, elle prolonge la durée de vie des allogreffes, par exemple, de la peau, du coeur ou des reins. La recherche a montré que la cyclosporine inhibe les réactions liées aux cellules, l'hypersensibilité retardée de la peau, les affections greffon-hôte et la production d'anticorps de cellules T. C'est la raison pour laquelle les cyclosporines sont utilisées dans les greffes d'organes pour prévenir les réactions de rejet. Etant donné que, contrairement aux autres immunodépresseurs, ces composés n'ont qu'une toxicité très basse vis-à- vis de la moelle osseuse, ils sont également utilisés dans le cas des transplantations de moelle osseuse. De plus, on sait que les cyclosporines possèdent une activité anti- inflammatoire et antiparasitaire. L'utilisation des cyclosporines n'est donc pas limitée aux immunodépresseurs, mais peut être étendue au traitement de diverses maladies auto-immunes et états inflammatoires, en particulier également au traitement des états inflammatoires dans lesquels les processus autoimmuns jouent un rôle. Ceux-ci incluent les arthrites, par exemple la polyarthrite rhumatoïde ou autres affections rhumatismales. Comme agents antiparasitaires, les cyclosporines peuvent être utilisées pour traiter les protozooses telles que le paludisme. Toutefois, avec les préparations de cyclosporine qui sont utilisées dans la pratique depuis longtemps, des effets secondaires potentiellement 3 0 graves ont dû être pris en compte, en particulier en ce qui concerne les reins. De plus, on sait, par exemple, par E. Mustchler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart (1991), page 660, colonne en bas à droite, que quand on administre une cyclosporine ou la cyclosporine A par voie orale, sa biodisponibilité n'est que d'environ 35%. Les. cyclosporines sont des substances à caractère fortement hydrophobe. 2 2741537 Du fait de leur faible solubilité dans l'eau, il est extrêmement difficile de transformer ces composés avec les excipients pharmaceutiques usuels en préparations ayant une biodisponibilité suffisante. Généralement, les médicaments contenant de la cyclosporine proposés jusqu'ici se basent sur l'utilisation d'un alcool et/ou d'huiles ou autres substances porteuses similaires conjointement avec une ou plusieurs substances tensioactives. C'est ainsi que des préparations à usage oral ou également des préparations injectables sont obtenues. Par exemple, dans la "Liste rouge allemande" 1995 (Rote Liste 1995, Aulendorf), une solution buvable est décrite, contenant de la cyclosporine et de l'éthanol, dans laquelle du Labrafil M1944CS ou M2125 à base de polyoxyéthylène-7-glycérol-trioléate est présent à titre de tensioactif. Cette solution contient en plus de l'huile de maïs ou de l'huile d'olive. La solution est également utilisée pour remplir des capsules en gélatine destinées à un usage oral. Un des inconvénients des préparations de cyclosporine injectables connues, vendues dans le commerce est qu'elles sont difficilement tolérées par certains patients du fait de l'apparition fréquente de réactions anaphylactiques (Kaban et al, Lancet, 1984 1:52; Leunissen, K. M. et al, Lancet, 1985, 1:636). Le document WO-92/09299 concerne des médicaments liquides administrables par voie orale qui contiennent une cyclosporine avec un mélange d'un solvant hydrophile et d'une substance tensioactive sous la forme de polymères séquencés de polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamères, ayant un poids moléculaire de 1000 à 15500). L'inconvénient de ces formulations est la précipitation de l'ingrédient actif au contact de solutions aqueuses. Une préparation de capsules de cyclosporine est également connue qui contient à titre de véhicules et d'excipients, à part de l'éthanol et du propylène glycol, divers glycérides d'huile de maïs, de la glycérine, et du macrogol-glycérol-hydroxy-stéarate, ainsi que de l'at-tocophérol. Par le document DE-OS 39 24 207, cité dans la présente à titre de référence, des préparations contenant une cyclosporine sont connues pour une administration par voie intraveineuse, avec un ou plusieurs dérivés de polyéthylène glycol dont la fraction d'hydroxyacide gras est liée dans la 3 2741537 molécule, et un ou plusieurs alcools comme co-solvant. Le tensioactif préféré sous la forme d'un dérivé de polyéthylène glycol est le polyéthylène glycol-660-12-hydroxy-stéarate. Toutefois, une série d'autres dérivés de polyéthylène glycol est également décrite, par exemple le polyéthylène glycol-9-hydroxy-myristate ou le polyéthylène glycol-9-hydroxy-palmitate. Les préparations ayant cette composition représentent des concentrés pour injection, comme décrit en détail, en particulier dans l'exemple 1. Ces concentrés préconisés à titre de préparations médicamenteuses contiennent, par exemple 4,85% en poids de cyclosporine A, qui quand elle est utilisée pour une administration par voie intraveineuse, doit être diluée avant l'injection avec une solution isotonique de sérum physiologique, de glucose, de dextrane, de fructose ou de mannitol. Pour tout spécialiste de l'art, il est clair que ces concentrés doivent être dilués jusqu'à un point tel qu'ils correspondent aux exigences isotoniques des solutions à injecter qui sont destinées à être administrées par voie intraveineuse (correspondant à l'état isotonique d'une solution de sérum physiologique). I1 n'est pas fait mention dans la description de ce brevet d'une possibilité d'utilisation de ces concentrés à injecter sans dilution préalable, directement sous forme de médicaments ou pour un usage oral. 2 o Les préparations décrites concernent exclusivement des formulations administrables par voie intraveineuse. L'inconvénient de ces préparations est qu'elles doivent être administrées en milieu hospitalier par du personnel formé. Les présents demandeurs ont mis au point des compositions particulièrement intéressantes, utiles non seulement pour les cyclosporines mais également pour les macrolides. Les cyclosporines préférées susceptibles d'être utilisées dans les compositions de la présente invention sont la cyclosporine A et la ([3'- désoxy-3'-oxo-MeBmt]'-[Val]2-Ciclosporine), cette dernière étant décrite et 3 0 revendiquée dans le document EP 296 122. La rapamycine est un macrolide lactame immunodépresseur qui peut être produit, par exemple, à partir de la souche Streptomyces hygroscopicus. La structure de la rapamycine est donnée par Kesseler, H. et al.; 1993; dans Helv Chim. Acta: 76:117. La rapamycine est un immunodépresseur extrêmement puissant et on a constaté qu'elle avait également une activité 4 2741537 antitumorale et antifongique. Mais son utilité en tant que produit pharmaceutique est restreinte du fait de sa biodisponibilité très faible et variable. En outre, la rapamycine est fortement insoluble dans les milieux aqueux, par exemple l'eau, ce qui permet difficilement d'en formuler des compositions galéniques stables. On connaît de nombreux dérivés de la rapamycine. Certaines rapamycines 16-O-substituées sont décrites dans le document WO 94/02136, dont la citation est faite à titre de référence. Des rapamycines 40-O-substituées sont décrites, par exemple, dans les documents US 5 258 389 et WO 94/09010 (O-aryl et O- alkyl rapamycines); WO 92/05179 (esters d'acides carboxyliques), US 5 118 677 (esters amides), US 5 118 678 (carbamates), US 5 100 883 (esters fluorés), US 5 151 413 (acétals), US 5 120 842 (silyl éthers), WO 93/11130 (méthylène- rapamycine et dérivés), WO 94/02136 (dérivés méthoxylés) WO 94/02385 et WO 95/14023 (dérivés d'alcényle), tous ces documents sont cités à titre de référence. La 32-O-dihydrorapamycine ou rapamycine substituée est décrite, par exemple dans le brevet US N 5 256 790, cité à titre de référence. D'autres dérivés de la rapamycine sont décrits dans la demande PCT N EP96/02441, par exemple, la 32-déoxorapamycine est décrite dans l'exemple 1, et la 16-pent-2-ynyloxy-32(S)- dihydrorapamycine est décrite dans les exemples 2 et 3. La demande PCT EP96/02441 est citée à titre de référence. La rapamycine utilisée dans les compositions de la présente invention peut être n'importe quelle rapamycine, ou un de ses dérivés, par exemple, comme décrit ci-dessus ou dans les demandes de brevets mentionnées ci-dessus. La rapamycine utilisée dans les compositions de la présente invention peut donc être la rapamycine ou un de ses dérivés O-substitués, dans lequel le groupe hydroxyle sur le noyau cyclohexyle de la rapamycine 3 0 est remplacé par -OR1, R1 étant un groupe hydroxyalkyle, hydroxyalcoxy- alkyle, acylaminoalkyle et aminoalkyle, par exemple, comme décrit dans le document WO 94/09010, par exemple la 40-O-(2-hydroxy)éthyl- rapamycine, la 40-O-(3-hydroxy)propyl-rapamycine, la 40-0-[2-(2- hydroxy)éthoxy]éthyl-rapamycine et la 40-0-(2- > 2741537 acétaminoéthyl)rapamycine. Le dérivé de rapamycine peut être un dérivé substitué en position 26 ou 28. Les rapamycines préférées susceptibles d'être utilisées dans les compositions de la présente invention comprennent la rapacymine, la 40-O- (2-hydroxy)éthyl-rapamycine, la 32-déoxorapamycine et la 16-pent-2ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycine. Une rapamycine que l'on préfère de loin est la 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine. La numérotation des dérivés de rapamycine tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention se réfère à la structure décrite par la formule A en page 4 de la demande PCT publiée 0o WO 96/13273, dont la citation est faite à titre de référence. Les ascomycines, parmi lesquelles le FK-506 et l'ascomycine sont les plus connus, constituent une autre classe de macrolides lactames, dont beaucoup ont une puissante activité immunodépressive et anti- inflammatoire. Le FK506 est un immunodépresseur à base de macrolide lactame qui est produit par la souche Streptomyces tsukubaensis N 9993. La structure de FK506 est donnée dans l'annexe de l'Index Merok, 1 lme éd. (1989) à la rubrique A5. L'ascomycine est décrite, par exemple, dans le brevet américain N 3 244 592. De nombreux dérivés de l'ascomycine et le FK-506 ont été synthétisés, y compris des dérivés halogénés tels que la 33- épichloro-33-désoxy-ascomycine décrite dans le document EP 427 680. L'ascomycine, le FK-506 et leurs analogues et dérivés structurellement similaires sont dénommés collectivement "ascomycines". Comme exemples de composés de la classe de l'ascomycine ou FK- 506, on peut citer ceux mentionnés ci-dessus. Ils comprennent, par exemple, le FK 506, l'ascomycine et autres composés naturels. Ils comprennent également les analogues synthétiques. Un composé préféré de la classe FK 506 susceptible d'être utilisé à titre d'ingrédient actif dans la présente invention est décrit dans le document EP 427 680, par exemple à l'exemple 66a, également connu sous le nom de 3 o 33-épi-chloro-33-désoxy-ascomycine. D'autres composés préférés sont décrits dans le document EP 465 426, et dans le document EP 569 337, par exemple le composé décrit à l'exemple 6d et l'exemple 71 dans le document EP 569 337. D'autres composés préférés comprennent les dérivés de tétrahydropyranne, comme décrit dans le document EP 626 385, par 3 5 exemple, le composé décrit à l'exemple 8 dans le document EP 626 385. 6 2741537 Le problème selon l'invention comprend la formulation de compositions pharmaceutiques, par exemple des préparations de cyclosporine ou de macrolide, qui peuvent être administrées oralement, ont une biodisponibilité satisfaisante, une faible variabilité inter-sujets et/ou intra-sujet et qui sont stables, par exemple, dans des gels mous, et qui, en particulier, peuvent être prises oralement par le patient lui-même. De manière étonnante, une solution à ce problème consiste à mettre en oeuvre une cyclosporine ou un macrolide dans des préparations médicamenteuses qui seront administrées oralement avec un ou plusieurs 0 o dérivés de polyéthylène glycol dont la fraction hydroxyacide gras est liée dans la molécule et un ou plusieurs alcools à titre de solvant, en utilisant éventuellement en plus des mono-, di- ou triesters d'acides gras et/ou le glycéride de l'acide ricinoléique avec des glycérides d'acide linoléique, palmitique et stéarique, ainsi que de l'éthanol et/ou des propylène glycols (1,2-propylène glycol à titre de co- solvants ou de tensioactifs ou de véhicules). Selon un aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique à usage oral comprenant (a) une cyclosporine ou un macrolide à titre d'ingrédient actif, et (b) un hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé. Selon un autre aspect, la présente invention fournit une composition contenant en plus (c) un alcool en C2-C3 ayant un ou deux groupes hydroxy. Selon un autre aspect, la présente invention fournit une composition 2 5 contenant en plus (d) des mono-, di- et/ou triesters d'acides gras. Selon un autre aspect, la présente invention fournit une composition contenant en plus (e) un ou des glycéride(s) de l'acide ricinoléique avec des proportions plus petites de polyglycérides d'acides gras insaturés ou d'huile de ricin. Le composé b) peut être le seul tensioactif présent. La composition peut comprendre uniquement l'ingrédient actif (a); et les composés (b), (d) et (e). 7 2741537 Les composés (a), (b) et (c) peuvent être présents dans un rapport en poids de 1 à 4 parties en poids de (a) pour 6 à 15 parties en poids de (b) et 3 à 12 parties en poids de (c). La biodisponibilité qui peut alors être atteinte est comparable à la fois à celle des concentrés administrables par voie intraveineuse qui, lors de P'application, sont dilués dans un rapport en poids de 1:20 à 1:100 avec de l'eau ou avec la solution correspondante permettant un état isotonique, et à celle de la préparation commerciale de l'art antérieur sous forme de solutions ou de préparations de capsules. Typiquement, l'agent actif, par exemple la cyclosporine ou le macrolide, est présent selon une quantité allant d'environ 1 à environ 20% en poids, de préférence d'environ 3 à environ 15% en poids sur la base du poids de la composition. Les hydroxyacides gras polyéthoxylés saturés peuvent être obtenus en faisant réagir un hydroxyacide gras saturé avec, par exemple l'oxyde d'éthylène ou le polyéthylène glycol. Les poids moléculaires préférés pour la fraction polyéthoxylée vont de 250 à 800 daltons, par exemple, 500 à 700. L'acide gras peut comporter, par exemple, de 16 à 18 atomes de carbone, par exemple, C18, pouvant être dérivé de l'huile de ricin. Le groupe hydroxy est commodément lié à un atome de carbone situé, par exemple, à une distance de 4 à 8 atomes de carbone par rapport à un groupe méthyle distal. L'hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé peut être obtenu d'une manière classique, par exemple, en utilisant un catalyseur de condensation approprié. L'hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé peut être obtenu en faisant réagir un hydroxyacide gras saturé avec l'oxyde d'éthylène ou le polyéthylène glycol. Le mélange réactionnel peut contenir un mélange de composés, par exemple, du polyéthylène glycol n'ayant pas réagi et les 3 0 éthers de polyéthylène glycol du groupe hydroxy. Des esters de polyéthylène glycol d'hydroxyacide gras saturés appropriés pour les compositions de la présente invention sont connus et vendus dans le commerce, par exemple par la société BASF sous le nom de Solutol. L'ester de polyéthylène glycol d'hydroxyacide gras saturé peut être 3 5 présent selon une quantité allant d'environ 15 à 95% en poids, de préférence 8 2741537 de 20 à 80%, et de manière préférée entre toutes d'environ 50 à 75% en poids sur la base du poids de la composition. Un Solutol est le Solutol HS 15 qui d'après ce que l'on en sait par, par exemple la fiche technique de BASF MEF 151e (1986) comprend environ 70% en poids de 12-hydroxystéarate polyéthoxylé et environ 30% en poids de polyéthylène glycol non estérifié. Le Solutol HS 15 a un indice d'hydrogénation de 90 à 110, un indice de saponification de 53 à 63, et un indice d'acide de 1 maximum, avec une teneur maximale d'eau de 0,5% en poids. Des Solutols, par exemple, le Solutol HS 15, ont été utilisés dans des compositions injectables. L'alcool peut être un alcool en C2-C3 ayant un groupe hydroxy, par exemple l'éthanol, ou deux groupes hydroxy, par exemple un diol. S'il est présent, l'alcool peut représenter une quantité pouvant aller jusqu'à environ % en poids, par exemple de 5 à 30% en poids, sur la base du poids de la composition. L'alcool peut être essentiellement anhydre, par exemple éthanol à 96%. Le diol peut être le propylène glycol. Un mélange d'éthanol et de propylène glycol peut être présent, par exemple dans un rapport en poids éthanol/propylène glycol de 2:1 à 1:2, par exemple 1,852 à 1. Les mono-, di- et/ou triesters d'acides gras peuvent comprendre des mélanges de mono-, di- et/ou triglycérides, par exemple d'acides linoléique, palmitique et stéarique, par exemple vendus dans le commerce sous le nom de Cutina, par exemple, Cutina MD décrit par H.P. Fiedler dans Lexikon der Hilfsstoffe, p. 334-335 (1989). S'ils sont présents, les mono-, di- et/ou triesters d'acides gras peuvent représenter une quantité pouvant aller jusqu'à environ 60% en poids, par exemple, de 20 à environ 50% en poids, sur la base du poids de la composition. L'huile de ricin peut être présente selon une quantité pouvant aller jusqu'à environ 30% en poids, par exemple, de 10 à 20% en poids, sur la base du poids de la composition. La forme de réalisation préférée est une préparation de capsules en gélatine dure remplies avec 1 partie en poids de cyclosporine A, 1 partie en poids d'huile de ricin et I partie en poids de polyéthylène glycol-66012- hydroxy-stéarate (par exemple, sous la forme de Solutol HS 15) et 2,8 parties en poids de mono-, di- et triesters d'acides gras (Cutina MD). 9 2741537 Une forme de réalisation particulièrement préférée est une préparation de capsules en gélatine molle remplies avec 5,0 parties en poids de cyclosporine A, 65,0 parties en poids de polyéthylène glycol-660-12- hydroxy-stéarate (Solutol HS 15 de BASF Company) et 28,0 parties en poids d'éthanol à 96%. Les capsules en gélatine molle contenant les compositions de la présente invention peuvent être préparées comme décrit, par exemple dans la demande de brevet européen publiée EP 649 651, dont la citation est faite à titre de référence. Une formulation pour capsules en gélatine dure qui contient 10,0 parties en poids de cyclosporine A, 10,0 parties en poids de polyéthylène glycol660-12-hydroxy-stéarate et 38,0 parties en poids de mono-, di- et triesters d'acide gras (Cutina MD), ou une formulation pour capsules en gélatine dure qui sont remplies avec un mélange de 10,0 parties en poids de cyclosporine A, 20 parties en poids de polyéthylène glycol-660-12- hydroxy-stéarate et 28,0 parties en poids de mono-, di- et triesters d'acides gras (Cutina ( MD) s'est avérée particulièrement probante. La ([3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt] -[Val]2-Ciclosporine) s'est avérée efficace pour inverser le syndrome de résistance à des médicaments multiples. La ([3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt]I-[Val]2-Ciclosporine) et son utilité sont décrites en détail dans le document EP 296 122. Les compositions orales de la présente invention sont utilisables pour les indications connues de la cyclosporine, ou d'un macrolide, par exemple la rapamycine, dans les conditions suivantes: a) le traitement et la prévention du rejet d'allo- ou xénogreffes d'organes ou de tissus, par exemple, pour le traitement de receveurs, par exemple, de greffes du coeur, des poumons, de l'ensemble coeur-poumons, du foie, des reins, du pancréas, de la peau ou de la cornée. Elles sont également indiquées pour la prévention d'affections greffon-hôte, notamment après transplantation de moelle osseuse. b) le traitement et la prévention d'affections auto-immunes et d'états inflammatoires, en particulier des états inflammatoires avec une étiologie comprenant une composante auto-immune, notamment l'arthrite (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite chronique évolutive et le rhumatisme déformant), ainsi que les affections rhumatoïdes. Comme io 2741537 affections auto-immunes spécifiques pour lesquelles les compositions de la présente invention peuvent être utilisées, on peut citer les troubles hématologiques auto-immuns (par exemple, l'anémie hémolytique, l'anémie aplasique, l'anémie hypoplasique congénitale et la thromocytopénie idiopathique), le lupus érythémateux aigu disséminé, la polychondrite, la sclérodermie, la granulomatose de Wegener, la dermatomyosite, l'hépatite chronique active, la myasthénie, le psoriasis, le syndrome de Stevens- Johnson, la sprue idiopathique, les affections inflammatoires autoimmunes des intestins (notamment, par exemple, la rectocolite ulcérohémorragique et la maladie de Crohn), l'ophtalmopathie de l'endocrine, la maladie de Basedow, la sarcoidose, la sclérose en plaques, la cirrhose biliaire primaire, le diabète juvénile (diabète sucré de type I), l'uvéite (antérieure et postérieure), le syndrome de Sjôgren et la kératoconjonctivite vernale, la fibrose interstitielle pulmonaire, l'arthrite psoriasique, la glomérulonéphrite 1 5 (avec et sans syndrome néphrotique, par exemple le syndrome néphronique idiopathique ou à lésions glomérulaires minimes) et la dermatomyosite juvénile. c) le traitement et la prévention de l'asthme. d) le traitement de la résistance à des médicaments multiples (MDR). Le MDR est particulièrement problématique chez les patients atteints du cancer et les patients atteints du SIDA qui ne sont pas sensibles à la chimiothérapie classique du fait que la médication est aspirée hors des cellules par Pgp. Les compositions sont donc utiles pour améliorer l'efficacité d'autres agents chimiothérapeutiques dans le traitement et le contrôle de situations de résistance à des médicaments multiples, notamment le cancer résistant aux médicaments multiples et le SIDA résistant aux médicaments multiples. e) le traitement de troubles prolifératifs, par exemple des tumeurs, les troubles hyperprolifératifs de la peau, etc. 3 0 f) le traitement d'infections fongiques, g) le traitement et la prévention d'inflammations, en particulier en renforçant l'action des stéroides. h) le traitement et la prévention des infections, en particulier des infections par des agents pathogènes ayant des facteurs Mip ou de type Mip. il 2741537 i) le traitement d'overdoses de FK- 506 et d'autres immunodépresseurs liant la macrophiline. Les compositions orales de l'ascomycine, de FK506 ou de dérivés d'ascomycine décrites dans la présente invention sont utiles, par exemple pour le traitement des affections inflammatoires et hyperprolifératives de la peau et des manifestations cutanées d'affections dues à une médiation immunologique. Plus spécifiquement, les compositions de la présente invention sont utiles comme agents anti- inflammatoires et comme agents immunodépresseurs et antiprolifératifs susceptibles d'être utilisés dans la prévention et le traitement d'états inflammatoires et d'états nécessitant une immunodépression, notamment: a) la prévention et le traitement - du rejet de transplantations d'organes ou de tissus, par exemple, du coeur, des reins, de la moelle osseuse et de la peau, - des affections greffon-hôte, notamment après des greffes de moelle osseuse, des affections auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux aigu disséminé, la maladie de Hashimoto, la sclérose en plaques, la myasthénie, le diabète de type I et l'uvéite, - des manifestations cutanées d'affections dues à une médiation immunologique; b) le traitement d'affections inflammatoires et hyperprolifératives de la peau telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact et d'autres dermatites eczémateuses, la dermatite séborrhéique, le lichen plan, le pemphigus, le pemphigus bulleux, l'épidermolyse bulleuse, l'urticaire, l'angiodermite, la vascularite, l'érythème, l'éosinophilie cutanée, le lupus érythémateux et l'acné; et c) la pelade. Lorsque la composition pharmaceutique de la présente invention se présente sous forme de dose unitaire, par exemple sous la forme de cachets, de capsules, de granules ou de poudres, chaque dose unitaire contiendra de manière appropriée entre 1 mg et 100 mg de substance médicamenteuse, mieux encore entre 10 et 50 mg, par exemple 15, 20, 25, ou 50 mg. Ces 12 2741537 formes de dose unitaire conviennent à l'administration une à cinq fois par jour en fonction du but particulier de la thérapie, de la phase de la thérapie, etc. La quantité exacte des compositions à administrer dépend de plusieurs facteurs, par exemple, de la durée souhaitée du traitement et du taux de libération de l'ingrédient actif. L'utilité des compositions pharmaceutiques peut être observée dans des essais cliniques standard, par exemple, dans des indications connues de doses d'agent actif donnant des taux de sang équivalents d'agent actif; par exemple en utilisant des doses de 1 mg à 1000 mg, par exemple de 5 à 100 mg, d'agent actif par jour pour un adulte de 75 kg et dans des modèles animaux standard. La biodisponibilité accrue de la substance médicamenteuse conférée par les compositions peut être observée dans des essais animaux standard et des essais cliniques. Par exemple, la dose journalière indiquée pour un adulte ayant subi une transplantation de rein est de 50 à 200 mg/jour. D'autres excipients peuvent être présents, par exemple, la cellulose microcristalline, ou le SiO2, par exemple l'Aerosil (H.P. Fiedler) selon une quantité pouvant aller jusqu'à 5% en poids, par exemple de 1 à 4% en poids, 2 0 sur la base du poids total de la composition. La forme posologique utilisée, par exemple un cachet, peut être enrobée, par exemple en utilisant un enrobage entérique. Les enrobages appropriés peuvent comprendre le phtalate acétate de cellulose; le phtalate d'hydroxy-propylméthylcellulose; un copolymère d'acide polyméthacrylique, par exemple l'Eudragit L, S; ou le succinate d'hydroxypropylméthylcellulose. Les exemples ci-dessous de formulations selon la présente invention servent à illustrer la présente invention. Exemples 1. Cyclosporine A 100,00 mg Solutol HS 15 660,22 mg Ethanol à 96% 285,20 mg Aerosil 380 45,00 mg Total 1090,42 mg 13 2741537 2. Cyclosporine A 100,00 mg Solutol HS 15 500,00 mg Ethanol à 96% 50,00 mg Aerosil 380 30.,00 mg Total 680,00 mg 3. Cyclosporine A 100,00 mg Solutol HS 15 100,00 mg Cutina MD 280,00 mg Huile de ricin 100.00 mg Total 580,00 mg 4. Cyclosporine A 50,00 mg Solutol HS 15 660,22 mg Ethanol à 96% 185,20 mg Propylène glycol 100,00 mg Aerosil 380 44.58 mg Total 1040,00 mg Préparation: Les compositions des exemples 1 à 4 sont préparées selon un procédé dans lequel le composé d'éthanol (éthanol et/ou propylène glycol) est mélangé avec le Solutol HS 15 après quoi l'ingrédient actif est dissous dans ce mélange, sous agitation. Un mono-, di- et triester d'acide gras, un glycéride d'acide ricinoléique et/ou un agent épaississant est éventuellement ajouté à la solution. Les préparations obtenues sont subséquemment introduites, par exemple sous forme liquide dans des capsules en gélatine dure ou molle de la taille souhaitée, dans la concentration souhaitée. Les compositions peuvent également être transformées d'une manière connue en cachets. Pour ce faire, comme décrit dans l'exemple 3, l'ingrédient actif est dissous dans un mélange de Solutol HS 15 et d'huile de ricin. La solution ainsi obtenue est ajoutée, sous agitation, au Cutina MD à l'état fondu. Les matières 14 2741537 fondues liquides sont versées, et après solidification, broyées en fine poudre dans une machine de criblage. Les granulats obtenus sont mélangés avec des excipients classiques tels que des lubrifiants et des liniments, des désintégrateurs, des charges, des arômes, etc., et les mélanges soumis à compression pour obtenir des cachets ayant la teneur souhaitée en cyclosporine; un exemple d'excipient classique est le dioxyde de silicium que l'on trouve dans le commerce sous le nom d'Aerosil (Degussa, Allemagne). Si nécessaire, les cachets peuvent être enrobés avec les enrobages spécifiquement souhaités pour améliorer le goût, pour des raisons l0 d'esthétique ou pour contrôler la libération de l'ingrédient actif dans les intestins, par exemple pour contrôler la résistance du suc gastrique ou la solubilité dans l'intestin grêle. De manière similaire, les matières à l'état fondu peuvent être directement versées dans des blisters. Un groupe de chiens beagle a été utilisé pour les expériences et pour comparer les valeurs de biodisponibilité des préparations de capsules selon l'invention. Les préparations d'essai ont été administrées oralement aux animaux à jeun en utilisant des sondes gastriques. Des échantillons de sang ont été prélevés de la veine saphène des animaux à des intervalles de temps 2 0 prédéterminés, et recueillis dans des tubes en plastique appropriés avec une addition d'EDTA. Les échantillons de sang ont été stockés à -18 C jusqu'à ce qu'ils soient utilisés à des fins d'évaluation. L'évaluation de la cyclosporine a été effectuée dans le sang entier par immuno-fluoro- enzymologie (FPIA). Les aires sous les courbes (AUC), dans lesquelles les taux sanguins de l'ingrédient actif sont représentés en fonction du temps, ont été calculées selon la règle du trapèze. Les valeurs AUC moyennes des compositions selon l'invention sont indiquées dans le Tableau ci- dessous, comparativement aux valeurs d'une préparation commerciale de capsules de 3 0 cyclosporine (Sandimmun Optoral), qui ont été déterminées de la même manière reproductible, à la même dose et en utilisant les mêmes chiens. 2741537 Exemples AUC (0-12 h) ng/ml 1 26,555 + 7,195 2 24,832 + 10,206 3 17,828 + 8,193 4 33,109+ 11,504 Capsules de cyclosporine (comparaison) (Sandimmum ( Optoral) Préparation comparative 25,469 + 12,086 Comme les essais de biodisponibilité ci-dessus le montrent, il est possible en utilisant les compositions pharmaceutiques de la présente invention de proposer une cyclosporine à titre d'ingrédient actif pour un usage oral sous une forme telle que sa biodisponibilité correspond au moins à celle des préparations connues. Il est particulièrement surprenant pour un spécialiste de l'art de constater que selon l'invention, seuls trois à quatre excipients et véhicules, ainsi qu'agents de dissolution, au plus, suffisent pour obtenir la biodisponibilité souhaitée. Cette formulation avec très peu d'excipients, qui est simplifiée par rapport à la préparation comparative (qui contient 6 composés différents), non seulement réduit les incompatibilités, mais augmente aussi l'inocuité du médicament lors de sa fabrication, son stockage et son administration. Ce dernier avantage est particulièrement notable comparativement aux concentrés connus décrits dans le document DE-B-39 24 207, qui ne peuvent être préparés qu'en dehors de l'industrie pharmaceutique, "in situ", sous une forme d'administration injectable, la dilution finale requise avec des solutions spéciales présentant un risque de dosages imprécis, de perte de stérilité, etc. Avec la composition selon la présente invention, les demandeurs ont réussi à mettre au point une forme d'administration compacte, par exemple, des cachets, contenant de la cyclosporine, c'est- à-dire une forme médicamenteuse, qui est facile à fabriquer, à manipuler et à administrer, et qui en plus est économique à fabriquer. L'encapsulage des formulations dans des préparations de capsules en gélatine molle ou en gélatine dure est effectué d'une manière classique ou en 16 2741537 utilisant le procédé décrit dans le document EP 649651 pour les capsules en gélatine molle. Dans un essai de contrainte à des températures de 18 C à C, les préparations selon l'invention n'ont subi aucune précipitation, décomposition ou autres modifications, même après un stockage de 6 mois. Toutes les cyclosporines naturelles et synthétiques connues, y compris leurs analogues et dérivés, sont susceptibles d'être utilisées dans les préparations selon la présente invention. Des exemples de telles cyclosporines figurent, par exemple dans les documents DE-OS 40 03 844 et DE-OS 40 05 190. La cyclosporine A est préférée. Des compositions contenant une ([3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt]l-[Val]2- Ciclosporine) à la place de la cyclosporine A peuvent être préparées d'une manière analogue aux compositions décrites dans les exemples 1 à 4, ci- dessus. Des compositions contenant, à titre d'agent actif, une rapamycine, une 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine, une 32- déoxorapamycine, une 16- pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycine, une 33-épi-chloro-32-désoxy- ascomycine, du FK-506, le composé décrit à l'exemple 6d et l'exemple 71 dans le document EP 569 337, ou le composé décrit à l'exemple 8 dans le document EP 626 385, à la place de la cyclosporine A, peuvent être préparées d'une manière analogue aux compositions décrites dans les exemples 1 à 4, ci-dessus. Si souhaité, l'Aerosil peut être omis. Les compositions peuvent être encapsulées dans des gels mous et sont stables, par exemple pendant plus de 2 ans. La concentration de l'ingrédient actif sous la forme orale d'administration selon l'invention est de 20 à 200 mg, de préférence 50 à mg par dose unitaire. Toute référence au poids de la composition utilisée dans la présente ignore le poids du moyen d'encapsulage, par exemple, l'enveloppe de la capsule en gel mou. 17 2741537 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour administration orale caractérisée en ce qu'elle comprend (a) une cyclosporine ou un macrolide à titre d'ingrédient actif, et (b) un hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé. 2. Composition selon la revendication 1 contenant en plus (c) un alcool en C2-C3 ayant un ou deux groupes hydroxy. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, en plus (d) des mono-, di- et/ou triesters d'acides gras. 4. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle comprend, en plus (e) un ou des glycéride(s) de l'acide ricinoléique avec des proportions plus petites de polyglycérides d'acides gras insaturés ou d'huile de ricin. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le 2 0 composé b) est le seul tensioactif présent. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend uniquement l'ingrédient actif (a); et les composés (b), (d) et (e). 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une préparation de capsules en gélatine dure. 3 0 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une préparation de capsules en gélatine molle. 18 2741537 9. Composition pharmaceutique selon- la revendication 2, 3 ou 4, caractérisée en ce que les composés (a), (b) et (c) sont présents dans un rapport en poids de 1 à 4 parties en poids de (a) pour 6 à 15 parties en poids de (b) et 3 à 12 parties en poids de (c). 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, 3, 4 ou 9, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est présent sous forme de cyclosporine A, de ([3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt] -[Val]2-Ciclosporine), de rapamycine, de 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine, de 32- déoxorapamycine, de 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycine, de FK- 506, de 33-épi-chloro-32-désoxy-ascomycine, du composé décrit à l'exemple 6d et l'exemple 71 dans le document EP 569 337, ou du composé décrit à l'exemple 8 dans le document EP 626 385; le composé (b) est présent sous forme de polyéthylène glycol-660-12- hydroxy-stéarate, et le composé (c) sous forme d'éthanol ou de 1,2- propylène glycol. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que les composés (a): (b): (c) sont présents dans une capsule dans un rapport en poids de 5:65:28. 12. Utilisation de polyéthylène glycol-660-12-hydroxy-stéarate et d'éthanol, ou de 1,2-propylène glycol dans la fabrication de préparations médicamenteuses contenant une ou plusieurs cyclosporines ou macrolides à titre d'ingrédient actif pour une administration par voie orale. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de cachets éventuellement enrobés ou glacés à titre de forme posologique 3 0 unitaire. 14. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est fabriquée en dose unitaire sous forme de cachets, ou de capsules en gélatine molle ou dure. 19 2741537 15. Utilisation de substances véhiculés et d'excipients selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la fabrication d'une préparation médicamenteuse contenant une cyclosporine ou un macrolide, pour le traitement immunodépresseur, anti-inflammatoire ou antiparasitaire en médecine humaine et vétérinaire. 16. Utilisation selon la revendication 15 pour le traitement de rejet de transplantation d'organes ou de tissus. 1 0 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou la revendication 13, caractérisée en ce que l'hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé peut être obtenu en faisant réagir un hydroxyacide gras saturé avec l'oxyde d'éthylène. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 1l 1 ou la revendication 13, caractérisée en ce que l'hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé peut être obtenu en faisant réagir un hydroxyacide gras saturé avec le polyéthylène glycol. 2 0 19. Composition pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend (a) une cyclosporine ou un macrolide à titre d'ingrédient actif, et (b) un hydroxyacide gras polyéthoxylé saturé, et éventuellement (c) un alcool en C2-C3 ayant un ou deux groupes hydroxy, et 2 5 éventuellement (d) des mono-, di- et/ou triesters d'acides gras, et éventuellement (e) un ou des glycéride(s) de l'acide ricinoléique avec des proportions plus petites de polyglycérides d'acides gras insaturés ou d'huile de ricin. 20. Compositions essentiellement identiques à celles décrites dans la présente invention en référence aux exemples.