Brevet FR2743363A1 — publié le 19970711

5H.1 OH-IMIDAZOT1 .2-allNDENO[1 .2-elPYRAZINE-4-ON ES SUBSTITUEES EN POSITION 2. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des composés de formule: leurs racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-N H-N H2, -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CO-NH-SO2R1, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk représente un radical alkyle et R1 représente un radical alkyle ou phényle. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention. Les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH ou -CO-NH-SO2R1 font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CO-CH2-PO3H2 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(1 -3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle suivie d'une hydrolyse. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de n-butyllithium, à une température comprise entre -76 C et 25"C. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'acide bromhydrique, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 60"C. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-N HOH, -CO-N H-N H2 ou -CO-NH-S02R1 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical carboxy ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole-5-yle, hydroxy, amino ou -SO2R, et Rt a les mêmes significations que dans la formule (I). On opère généralement en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le 1- (3-diméthylam inopropyl)-3-éthylcarbo- diimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, chloroforme par exemple), éventuellement en présence de 1-hydroxybenzotriazole ou de 4-diméthylaminopyridine, à une température comprise entre O"C et la température de reflux du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un radical alcoxy Ces cyclisations s'effectuent généralement au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les 1-(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-alcoxy(l -3C)carbonyle-2-carboxylate d'alkyle et 1-(1-oXoindane-2-yl)imidazole-4-tert-butoxycarbonyle-2-carboxy- late d'alkyle peuvent être obtenus par action de l'imidazole-2,4-dicarboxylate de dialkyle correspondant et de 2-bromoindanone. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone, méthyléthylcétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel. Les imidazole-2,4-dicarboxylate de dialkyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992). Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -CH2-P03H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy peuvent être préparés par cyclisation soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac, d'un dérivé de formule: dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle, suivie d'une hydrolyse. Cette cyclisation s'effectue de préférence au sein d'un acide organique tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel éventuellement en présence d'ammoniac en solution dans un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol. L'hydrolyse des fonctions -COOalk', alcoxycarbonyle et -PO(Oalk)2 s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant ou d'un dialkylphosphonate à l'acide phosphonique correspondant sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on opère au moyen d'un acide minéral tel que l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique, à une température de 100"C. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par condensation de 2-bromoindanone sur un dérivé de formule: dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium avec éventuellement un éther couronne tel que le 18C6, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), dans le brevet US 3600399 et dans les exemples. Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent notamment être obtenus par action de H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) dans lequel Rd représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle sur alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H dans lequel alk et alk' représentent un radical alkyle, au sein de l'acide acétique, en présence d'acétate de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -alk-COOalk' peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D.E. ORR et coll., Chem. Ind. (London), 392 (1983). Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -CH2-PO(Oalk)2 peuvent être obtenus par action de H3C-PO(Oalk)2, alk représentant un radical alkyle sur H2N-alk-COOH dont la fonction amino est protégé par un radical tert-butoxycarbonyle et la fonction acide activée par le 1,1'-carbonyidiimidazole, en présence de butyllithium, au sein du tétrahydrofuranne à une température de -75 C puis libération de la fonction amine au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein du dioxanne, à une température voisine de 20"C. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd pour lesquels Rd représente un phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet EP52442 ou par MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 305 (1952). Les dérivés alkOOC-C(=NH)-Salk', BF4H peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31(1), 4549(1983). Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Rc représente un radical -CH=CH-COOalk' ou -alk-COOalk' dans lequel alk représente un radical éthyle peuvent notamment être obtenus selon le shéma réactionnel suivant: NH 1,CH2 H3C 2-NH2 NH2 3 H3C CH2-NH-C-CCl3 O CH3 -78cà 2o O CH3 -78'Cà -1 5 c CF3COOHI à 204c alkOH reflux F CH=CH-COOalk' H2So4et H202 r ou N où Na2S2Og et H2S04 HN N HN z N X alKOH 10 c T COOalk COOalk H2/Pd(C), acétate d'éthyle \1-10 bar/204C '-ùCH2-CH2-COOalk' A I~I N COOalk dans ces formules alk et alk' représentent des radicaux alkyle. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les isomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux tels que le stroke thromboembolique et hémorragique, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque, vasculaire ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une haute pression ou à des lésions céré bro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUN TINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113,10-17(1991), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE etcoll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, i'homocys- téinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mu, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 pM. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 m M. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 ,M. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A une suspension agitée magnétiquement de 3 g d'acide d'acide 4-oxo5H,lOH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique dans 190 ml de diméthylformamide on ajoute 1,96 g de 1-hydroxybenzotriazole et on chauffe à une température voisine de 60"C pendant 45 minutes. On ajoute alors 2,78 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on poursuit l'agitation durant 45 minutes en restant au voisinage de 60"C. On refroidit ensuite le mélange réactionnnel à une température voisine de 20"C avant d'ajouter 4,67 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 11,3 ml de triéthylamine et on chauffe le milieu à une température voisine de 90"C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide blanc est lavé avec du diméthylformamide, puis deux fois à l'eau distillée et cristallisé dans 57 ml de diméthylformamide bouillant. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau distillée et séchés à 60"C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,7 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-i 0H-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carbohydroxamique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C (Analyse C14H10N403 % calculé C ' 59,57, H : 3,57, N:19,85, 0:17,00, % trouvé C :59,6, H :3,4, N:19,8). L'acide 4-oxo-5H , 1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 7 heures une solution de 2,7 g de 2-carbamoyl-1-(1-oxoindane-2yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 35 ml d'acide acétique. Après refroidissement à une température voisine de 20 C le précipité formé est filtré, rincé à l'eau distillée, puis avec de l'oxyde d'isopropyle et séché à 50 C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 1,75 g d'acide 4-oxo-5H,10Himidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique à l'état d'hydrate sous forme de de solide blanc fondant au-dessus de 260 C (Analyse % calculé C: 58,95, H : 3,89, N:i4,73, % trouvé C : 58,8, H : 4,0, N 14,5). Le 2-carbamoyl-l-(l -oxoindane-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : dans une solution de 3,7 g de 2-éthoxycarbonyl- i - (i -oxoindan-2-yl) imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 45 ml de méthanol refroidie à une température voisine de -30 C on fait passer un courant d'ammoniac pendant 30 minutes, on laisse remonter la température du milieu réactionnel vers 20 C et on agite ce milieu pendant 20 heures. Après filtration, rinçage avec du méthanol et séchage sous vide (15 mmHg; 2 kPa), on obtient 2,7 g de 2-carbamoyl-1-(1-oxoindane-2yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc fondant à 240"C. Le 2-éthoxycarbonyl-l -(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de îg d'hydrure de sodium à 60% dans 140 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agitation à une température voisine de 15"C une solution de 5,5 g de 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de diméthylformamide et on maintient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15 C une solution de 4,8 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de diméthylformamide et on con tinue d'agiter en laissant remonter la température du milieu réactionnel vers 20"C; I'agitation est maintenue dans cet état pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (9 g) est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes). On obtient 4,1 g de 2-éthoxycarbonyl- 1 -(1 -oxoindane-2-yl) imidazole-4-car- boxylate de tert-butyle sous forme de meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé selon la méthode suivante ' à une suspension de 15 g da-amino- oximinoacétate d'éthyle dans 500 ml de xylène maintenue à une température voisine de 0 C on ajoute goutte à goutte sous agitation 19,1 g de triéthylamine, puis 14,3 ml de propiolate de tert-butyle. On laisse la température du milieu réactionnel revenir vers 20"C et on continue l'agitation pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 220 ml d'eau et la phase organique est lavée avec 50 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtration et le filtrat est séché par azéotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (19 g) est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) pour fournir 5 g de 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. L'a-amino-oximinoacétate d'éthyle peut être préparé comme décrit par P. S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992). EXEMPLE 2 Sous couverture d'azote, à une solution de 21,5 ml de méthylphosphonate de diéthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de -76 C on ajoute en 45 minutes 91,9 ml de n-butyllithium (1,6 M) dans l'hexane, puis par portions une suspension de 21,7 g de 4,5-dihydro-4-oxo1OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle dans 600 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation en laissant le milieu réactionnel revenir à une température voisine de 20"C et on maintient ces conditions durant la nuit. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 10 C, hydrolysé avec 800 ml d'acide chlorhydrique 1N et extrait avec 3x400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée, lavée à l'eau distillée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié une première fois sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95-4,75-0,25 en volumes) pour donner 7 g de produit brut. La purification finale est effectuée sur 6 g par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) pour éliminer le produit de départ, puis avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) pour donner 2,4 g de 2-oxo-2 (4,5-dihydro-4-oxo- 1 OH-imidazo[l ,2-alindéno[l ,2-e]pyrazine-2-yl)éthylphos- phonate de diéthyle sous forme de solide marron clair fondant à 290"C [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K ( en ppm, 300mhz): 1,25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,90 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 3,85 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,37 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,45 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,92 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,65 (iH,s, CH imidazole), 12,5 (1H, s, NH)i. On chauffe à une température voisine de 60"C pendant 12 heures un mélange de 1,4 g de 2-oxo-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-alindéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)éthylphosphonate de diéthyle et 110 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. Après agitation du mélange réactionnel durant la nuit à une température voisine de 20"C, la suspension jaune obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 2x10 ml d'eau distillée, puis 2x10 ml d'acétone et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 50"C. On obtient 0,4 g d'acide 2-oxo-2-(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo[l,2- a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-yl)éthylphosphonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 290"C [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K (6 en ppm, 300mhz): 3,70 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 4,05 (2H, s, CH2), 7,35 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,43 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,90 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,60 (1H,s, CH imidazole), 12,6 (1H, s, NH)]. Le 4-oxo-5H 'i OH-imidazo[i ,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g de 1-(1oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 80 ml d'acide acétique on ajoute peu à peu 51,2 g d'acétate d'ammonium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C le précipité formé est filtré et rincé à l'eau distillée, puis avec de la méthyléthylcétone (2x10 ml) pour donner 0,65 g de 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260"C (Analyse % calculé C : 65,08, H : 4,44, N 14,23, % trouvé C: 65,2, H : 4,3, N: 13,8). Le 1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être préparé de la façon suivante : à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium à 60% dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agitation à une température voisine de 15"C une solution de 17,2 g d'imidazole2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 200 ml de diméthylformamide et on maintient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15"C une solution de 17,1 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de diméthylformamide et on continue d'agiter en laissant remonter la température du milieu réactionnel vers 20"C; I'agitation est maintenue dans cet état pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. On obtient une huile brune (29 g) qui est chromatographiée sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 11,6 g de 1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole- 2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide meringué utilisé tel quel dans les synthèse distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtration et le filtrat est séché par azéotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est trituré dans du dichlorométhane et le solide cristallisé qui se forme est filtré pour donner 7 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide beige fondant à 170"C. Par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volmes), on récupère, à partir du filtrat de cristallisation, d'abord 7,2 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle, puis en éluant avec de l'acétate d'éthyle seul 3 g d'imidazole-2,4dicarboxylate de diéthyle. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g d'acide 4,5-dihydro-4oxo-10H-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 260 ml de diméthylformamide, 2,61 g de 1-hydroxybentriazole, 3,84 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 9,68 g de dichlorhydrate d'hydrazine et 28,3 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 100 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré et le solide est lavé au diméthylformamide, puis trois fois à l'eau distillée et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient 2,55 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbohydrazonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C [Analyse C14HllN502 % calculé C: 59,78, H : 3,94, N : 24,90, 0:11,38, % trouvé C : 59,8, H : 3,8, N : 24,3]. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,7 g d'acide d'acide 4-oxo5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 108 ml de diméthylformamide, 1,11 g de 1-hydroxybentriazole, 1,58 g de chlorhydrate de 1(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiim ide, 0,54 g de 5-amino-tétrazole anhydre et 0,9 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 64"C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est porté à ébullition avec 130 ml d'eau distillée. Après refroidissement le solide formé est filtré, lavé avec 3x10 ml d'eau distillée et cristallisé dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. Les cristaux sont filtré, lavés trois fois à l'eau distillée et séchés sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient 0,92 g de 2-[N-(1 H-tétrazole-5-yl)carbamoyl]-5H , 1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one sous forme de solide fondant au-dessus de 260"C [Analyse C15H1oN802 % calculé C : 53,89, H : 3,02, N : 33,52, O : 9,57, % trouvé C : 54,0, H : 2,7, N : 32,9]. Le 5-aminotétrazole anhydre est obtenu en séchant le monohydrate commercial pendant une nuit à 80"C sous pression réduite. EXEMPLE 5 Une solution de 1,68 g d'acide 4-oxo-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,84 g de 4-diméthylaminopyridine, 1,26 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 2,04 g de benzènesulfonamide et 30 ml de diméthylformamide est portée à 40"C pendant 27 heures. A cette même température, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté et rincé à l'eau distillée. La poudre ainsi obtenue est reprise par 8 ml d'acide chlorhydrique 1N, filtrée sur verre fritté, lavée à l'eau puis au méthanol et séchée à 60"C sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de N-(4-oxo5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)-benzène-sulfonamide sous forme de solide légèrement jaune fondant au-dessus de 260"C [Analyse C20H14N404S, 1,21 H2O, % calculé C : 59,11, H: 3,47,N: 13,79, O:15,75,S:7,89% trouvé C :59,1, H : 3,2,N 13,9]. EXEMPLE 6 Une solution de 0,84 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,55 g de i-hydroxybenzotriazole, 0,78 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 1,78 g de méthanesulfonamide, 3,5 ml de triéthylamine et 30 ml de diméthylformamide est portée à 70"C pendant 136 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute un volume de méthanol et le précipité beige ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, rincé au méthanol et à l'eau distillée puis séché à 60"C sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est recristallisée dans 1,8 ml de diméthylsulfoxyde, filtrée sur verre fritté, lavée au méthanol et séchée à 60"C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,16 g de N-(4-oxo-5H, i OH-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)- méthylsulfonamide sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C (Analyse C,5Hl2N404S, 1,09 H2O, % calculé C : 52,32, H : 3,51, N 16,27, 0:18,59, S 9,31; % trouvé C: 52,3, H :3,3, N :15,9). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspension s, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischèmie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les traumatismes cérébraux ou spinaux, les traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, du tinnitus, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LE BER, ltencéphalo- pathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ..... 50 mg - Cellulose ...... - Lactose . ............. 55 mg - Silice colloïdale . . ...... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique .................. 10 mg - Talc . - Stéarate de magnésium... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) .......... 50 mg - Lactose . ................ 104 mg -Cellulose... . ............ 40 mg -Folyvidone... . ............. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique ............... 22 mg - Talc.. . . . ................. mg - Stéarate de magnésium ................. 2 mg - Silice colloïdale... . ........ 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ... 10 mg - Acide benzoïque. . . ........ 80 mg - Alcool benzylique... ............... 0,06 ml - Benzoate de sodium ............. 80 mg - Ethanol à 95 %... . ............... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium ........................ 24 mg - Propylène glycol .. .......... 1,6 ml - Eau..... .....q.s.p. 4 ml REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2, -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CO-NH-SO2R1, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk représente un radical alkyle et R1 représente un radical alkyle ou phényle, étant entendu que les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -CO-CH2-PO3H2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(l -3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle puis hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2 ou -CO-NH-SO2R1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: dans laquelle Rc représente un radical carboxy ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole5-yle, hydroxy, amino, -SO2R1 et R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy caractérisé en ce que l'on cyclise, soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonim et d'ammoniac, un dérivé de formule: dans laquelle Rb représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle, puis hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 5 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.