Brevet FR2744447A1 — publié le 19970808

L'invention se rapporte à des composés de la formule générale R3 R2 R' R N / RD R7 dans laquelle A est un radical aryle, R1 est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, R-CO- ou R- COO-, R étant un radical alkyle inférieur; R2 représente15 de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou cycloalkyle; R3 à R7 représentent de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou bien R3 et R4, pris ensemble, représentent -(CH2)n- ou R6 et R7, pris ensemble, représentent -OCH2O- et n est 320 ou 4, ou bien leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La plupart des dérivés de l'isoquinoléine décrits ci-dessus, ainsi que leurs sels sont des composés connus. Dans les brevets U.S. 3 238 212, 3 067 203 et 3 217 007, ces composés sont considérés comme possédant des25 activités analgésiques, spasmolytiques et antitussives. Dans Mol. Pharmacol. (1976), 12(5), 854-61 sont décrits des essais sur des tétrahydroisoquinoléines, concernant leur activité agoniste et antagoniste avec la dopamine et un système béta-adénylate-cyclase.30 Or on a découvert, de façon surprenante, que les composés de la présente invention sont des agents de blocage sélectifs du sous-type NMDA-R. Les récepteurs de NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique) ont une fonction clé dans la modulation de l'activité neuronale et la plasticité ce qui en fait des chevilles ouvrières dans la régulation des techniques sous-jacentes au développement de CNS ainsi que pour l'enseignement et la formation de la mémoire. Sous des états pathologiques de forme aiguë et chronique de suractivation neurodégénérescente des récepteurs de NMDA, c'est un événement clé pour le déclenchement de la mort des cellules neuronales. Les récepteurs de NMDA sont composés d'éléments provenant de deux familles de sous-unités, à savoir NR-1 (8 variantes d'excision) et NR-2 (A à D) provenant de différents gènes. Les éléments des deux familles de sous- unités présentent une distribution distincte dans différentes zones du cerveau. Les combinaisons hétéromères des éléments NR-1 avec différentes sous-15 unités NR-2 se traduisent par des récepteurs de NMDA présentant différentes propriétés pharmacologiques. Des indications thérapeutiques éventuelles pour des agents bloquants spécifiques du sous-type de récepteur de NMDA comprennent les formes aiguës de neurodégénérescence20 provoquée, par exemple, par une congestion cérébrale et un traumatisme au cerveau, et des formes chroniques de neurodégénérescence telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la SAL (sclérose amyotropique latérale) et la neurodégénérescence associée aux infections bactériennes ou virales, et, en outre, des indications thérapeutiques telles que la schizophrénie, l'anxiété et la dépression. Les composés de la présente invention sont donc utilisables dans le traitement de formes aiguës de neurodégénérescence provoquée, par exemple, par une congestion cérébrale ou un traumatisme au cerveau, et des formes chroniques de dégénérescence telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la SAL (sclérose amyotrophique latérale) et35 la neurodégénérescence associée aux infections bactériennes ou virales, et, en outre, pour des indications thérapeutiques telles que la schizophrénie, l'anxiété et la dépression. La présente invention a également pour objet l'utilisation de composés de formule I dans le traitement ou la prophylaxie de maladies provoquées par une suractivation des sous-types respectifs de récepteur de NMDA, tels que les formes aiguës de neurodégénérescence provoquées, par exemple, par des congestions cérébrales10 et un traumatisme du cerveau ainsi que des formes chroniques de neurodégénérescence telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la SAL (sclérose amyotrophique latérale) et la neurodégénérescence associée aux infections15 bactériennes ou virales, et, en outre, des indications thérapeutiques telles que la schizophrénie, l'anxiété et la dépression, l'utilisation de ces composés pour la fabrication de médicaments correspondants, ainsi que les médicaments qui renferment ces composés. La présente20 invention a également pour objet les nouveaux composés de formule: N la RX A R R7 dans laquelle A, R1, R2 et R5 à R7 sont spécifiés comme ci-dessus, m représente 1 ou 2. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à un procédé pour réduire les formes aiguës ou chroniques de neurodégénérescence, procédé selon lequel on administre à un hôte qui a besoin d'un tel traitement35 une quantité efficace d'un composé de formule I. Les définitions suivantes des termes généraux utilisés dans la présente description s'appliquent quels que soit les termes en question, qu'ils apparaissent seuls ou en combinaison.5 Telle qu'utilisée ici, l'expression "alkyle inférieur" signifie un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, qui renferme de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et analogues. Le terme "aryle" signifie un résidu10 de type hydrocarbure aromatique, de préférence du phényle, qui peut être non-substitué ou substitué par un ou plus d'un substituant (jusqu'à trois), choisis parmi les radicaux hydroxy, alkyle inférieur, halogène, alcoxy inférieur ou nitro.15 Le terme "halogène" signifie du chlore, de l'iode, du fluor ou du brome. L'expression "alcoxy inférieur" signifie un groupe alkyle, tel que défini auparavant, qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Le terme "cycloalkyle" signifie des résidus de type20 hydrocarbure cyclique, qui renferme de 3 à 6 atomes de carbone. Les composés de tétrahydroisoquinoléine de la formule I renferment deux atomes de carbone asymétriques. En conséquence, la formation de racémates stéréoisomères25 est possible. La présente invention englobe tous les racémates possibles et leurs antipodes optiques. Les composés qui sont ici préférés sont: le 2-(6,7-diméthoxy-2-méthyl1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1-yl)-1l-p-tolyl-éthanol;30 le 1-[2-(4-chlorophényl)-éthyl]-6-méthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-7-ol; le 1-(4-chloro-phényl)-2-(6,7diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1-yl)-éthanol; le 1-[2-(4-chloro-phényl-éthyl]2-méthyl-1,2,3,4-35 tétrahydro-isoquinoléine-6,7-diol; la 6,7-diméthoxy-2-méthyl-1-(2-p-tolyl-éthyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine; la 6-[2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-8,9diméhtoxy-5-méthyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phénanthridine; le 2(6,7-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1-yl)-1-(4nitrophényl)-éthanol; et la 6-[2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-8,9-diméthoxy- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophénanthridine. Les présents composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par des techniques décrites dans les références mentionnées ci-dessus, par exemple dans les brevets US 3 238 212 ou 3 217 007 o est décrit un procédé qui consiste à faire réagir un composé de dihydroisoquinoléinium de la formule générale: R7 E zR2 N R6 R5 dans laquelle R2 et R5 à R7 sont tels que décrits ci- dessus, avec une cétone présentant la formule CH3COA,25 dans laquelle A est tel que décrit ci-dessus, en présence d'un agent de condensation basique. La réduction du groupe oxo en un groupe hydroxy est, dans la mise en oeuvre de la présente invention, réalisée par des techniques qui sont connues en soi. Il est30 toutefois approprié de réaliser la réduction du produit de départ en utilisant un hydrure mixte de type métal alcalinmétal, tel qu'un hydrure de lithium-aluminium ou, spécialement, du borohydrure de sodium, du borohydrure de potassium etc. Une technique préférée consiste à mettre35 en oeuvre la réduction en utilisant du borohydrure de sodium dans un solvant qui est stable en présence d'un agent réducteur. Des solvants appropriés comprennent, par exemple, le méthanol, l'éthanol ou du diméthylformamide. Après que la réduction ait été réalisée, un groupe aralkyloxy quelconque, spécialement le groupe benzyloxy, peut être clivé facilement par hydrogénolyse afin d'obtenir des groupes hydroxy libres. Une telle débenzylation est mise en oeuvre, de façon avantageuse, par voie catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur à base de métal noble, tel que le palladium. Dans une étape de mise en oeuvre supplémentaire, le composé peut être estérifié. Les esters peuvent être préparés par réaction avec un agent acylant classique. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être également préparés par un procédé qui consiste à cycliser l'amide d'acide de la formule: R > HN t) A0 R O R1 R7 HN A R6 Em R5 dans laquelle A, R1 et R5 à R7 sont tels que spécifiés ci-dessus, en présence d'un acide, de préférence POCl3, en dérivé de 1-phényl-éthyl-3,4-dihydroisoquinoléine correspondant et ce dernier composé est réduit par la30 suite au moyen d'un agent de réduction approprié, tel qu'un hydrure de métal alcalin- métal, par exemple du borohydrure de sodium. Le nouveau composé de formule IA, peut être préparé par un procédé qui consiste à cycliser l'amide d'acide de la formule O Ri R7 HN[ A R6 IV R3 en présence d'un acide, de préférence POCl3, comme décrit ci- dessus pour la cyclisation de l'amide d'acide de formule III. Comme décrit ci-dessus, les tétrahydroisoquinoléines de formule I renferment deux atomes de carbone asymétriques et la formation de deux racémates stéréoisomères est possible. Si ces racémates se forment, de façon concomitante, ils peuvent être séparés par des techniques connues en soi, par exemple, par20 chromatographie ou bien par cristallisation fractionnée. Les racémates eux-mêmes peuvent, si on le désire, être séparés en leurs antipodes optiques par des techniques connues en soi, par exemple, par cristallisation fractionnée des sels avec des acides optiquement actifs,25 tels que l'acide-a-tartrique, l'acide dibenzoyl-atartrique et l'acide a-camphre-sulfonique. Les composés de formule I peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides, pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être fabriqués selon des30 techniques qui sont bien connues en soi et qui sont familières à l'homme de l'art. L'activité des composés de formule I peut être démontrée de la manière suivante: Liaison de 3H-MK801(Dizocilpine) in vitro Le cerveau complet provenant de rats mâles de 150 à g, sans cervelet ni bulbe rachidien, est disséqué sur de la glace. Le tissu est ensuite homogénéisé à la vitesse maximale d'un dispositif Ultra-Turrax pendant 305 secondes à 4 C dans 50 volumes d'un tampon Tris-HCl 50 mM, EDTA dissodique 10 mM, pH = 7,4 (poids humide/v). Le produit homogénéisé est centrifugé à 48 000 x g (20 000 tpm, SS34, Sorvall RC5C) pendant 10 minutes. La pastille est rehomogénéisée avec le même volume de tampon et le10 produit homogénéisé est incubé à 37 C pendant 10 minutes. Après centrifugation comme ci-dessus, la pastille est homogénéisée à nouveau avec le même volume de tampon puis réfrigérée à -80 C dans des fractions de 35 ml pendant au moins 16 heures et pas plus de 2 semaines.15 Pour l'expérimentation de liaison, le produit homogénéisé est centrifugé comme ci-dessus et la pastille est lavée trois fois par homogénéisation dans 25 volumes de tampon froid Tris HCl 5 mM, pH = 7, 4 (Ultra-Turrax, vitesse maximum, 30 secondes), et centrifugation comme20 ci-dessus. La pastille finale est homogénéisée à nouveau dans 25 volumes de tampon (poids original humide) puis utilisée telle quelle dans l'essai. La concentration finale de membrane dans l'essai est de 20 mg/ml (poids humide).25 L'incubation est réalisée en présence de glutamate lnM, de glycine et de spermidine. Du MK-801,(+)-[3-3H(N)] NEN (NET-972) 20 Ci/mmole, est utilisé à une concentration finale de 5 nM. Une liaison spécifique est déterminée en présence de TCP à 100 mM. Après 2 heures30 d'incubation à la température ambiante, la suspension est filtrée (Whatmann GF/B, trempée dans de la polyéthylène- imine à 0,1% pendant 2 heures) puis lavée cinq fois avec 3 ml de tampon froid Tris HCl 5 mM, pH = 7,4. Les filtres séchés à l'air sont soumis à un comptage avec 10 ml de Ultimagold (Packard) dans un compteur de scintillation tri-Carb 2500 TR après agitation. Les DPM sont transformés en pourcentage d'agent de liaison spécifique et ces valeurs sont traitées par un programme de calcul à régression non linéaire (BINDING, H. Affolter, Suisse) qui procure les indices IC50 pour les sites de liaison d'affinité élevée (= concentrations produisant une inhibition maximale de 50% au niveau des sites respectifs). Chaque expérimentation est répétée au10 moins trois fois et les indices IC50 finaux sont calculés en tant que écart moyen +/- normalisé des expérimentations individuelles. Référence: R.W. Ransom et N.L. Stec. Journal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988. Electrophysioloaie sur des récepteurs recombinants de NMDA Des clones ADNc pour les sous-unités NMDAR1C et NMDAR2A du récepteur NMDA (voir Hollmann et Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31 pour la nomenclature des sous-unités de récepteur NMDA) sont isolés d'une banque Igt11 ADNc d'un cerveau de rat, comme publié par ailleurs (Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:8204). Le clone pour la sous- unité NMDAR2B du récepteur de NMDA du cerveau de rat est obtenu selon S. Nakanishi (Kyoto,25 Japon). Les ADNc sont transcrites, coiffées et terminées par poly(A+) comme décrit auparavant (Malherbe et al., 1990, Mol. Brain Res. 8:199). Des oocytes de grenouilles d'Afrique du Sud (Xenopus laevis) sont utilisés pour exprimer soit une combinaison de sous-unités NMDAR1C et30 NMDAR2A ou de sous-unités NMDAR1C et NMDAR2B. Environ 3 fmoles d'un mélange 1:1 des espèces respectives ARNm sont injectés dans chaque oocyte. De quatre à cinq jours plus tard, le courant ionique à travers les canaux récepteurs de NMDA est mesuré dans des expérimentations de fixation35 de tension (voir Methfessel et al. 1986, Pflugers Arch. 407:577 pour les techniques d'expression d'oocyte et de fixation de tension). Le potentiel de membrane est fixé -80mV et les récepteurs sont activés en appliquant une solution modifiée de Ringer qui renferme les agonistes L- aspartate (Asp) et glycine (Gly). Différentes concentrations d'agonistes sont choisies pour une combinaison sous-unitaire afin de déterminer les différentes sensibilités agonistes des deux types de récepteurs (70 AM Asp plus 2,5 AM Gly pour NMDAR1C -10 NMDAR2A et 15 AM Asp plus 0,2 AM Gly pour NMDAR1C - NMDAR2B). Les agonistes sont appliqués pendant des intervalles de 15 s une fois tous les 2,5 mn par superfusion rapide de l'oocyte. Après une série de concentrations accroissant les stimuli de contrôle15 initiaux de l'antagoniste devant être testé sont ajoutés à la fois à la solution basale de Ringer et à la solution renfermant l'agoniste. Pour l'analyse des résultats, l'amplitude (y) du courant induit par l'agoniste est portée en fonction de la concentration (x) de20 l'antagoniste et la fonction logistique y = A/[1 + (x/IC50)H] est ajustée au résultat afin d'estimer la concentration d'inhibition à 50% (IC50). De trois à six oocytes sont estimés pour chaque antagoniste et si possible, au moins trois concentrations englobant les IC50 sont appliquées à chaque oocyte. Toutefois, des concentrations plus élevées que 100 AM ne sont jamais utilisées si l'IC50 n'a pas encore atteint 100 iM et pour les deux composés, la concentration maximale est même inférieure (20-30 AM) du fait de la solubilité. Dans ces30 cas, une limite inférieure (par exemple, ">100 gM") pour l'IC50 est donnée dans le tableau "résultats des essais". Dans deux autres cas, une concentration de 0,1 AM produit un bloc augmentant doucement qui dépasse 50% après 30 minutes. Du fait de l'établissement lent du bloc, il est35 déraisonnable de tester même de très faibles quantités; à la place une limite supérieure (" R7 Composés testés de formule I N A R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A OH CHI H H H OCH; OCH; CH3 B ci H CHI H H H OCHI OH C OH CHI H H H OCHI OCHq C! D Ci H CHq H H H OH OH E CH3 H CHR H H H OCHI OCHI CH3 F ci H CH ensemble ensemble H CHe OCHI - (CH?),d- -(CH-w)4 G \NO, OH CHR H H H OCHI OCHI H c H H ensemble ensemble H OCHq OCHI -(CH,),- -(CH9)4 I G OCH. OH CHI H H H OCHI OCHq Jci H CH2 H H H OCHI OCHI HO 0 HO O H H H tD-H--- I LHDO LHDO H H H LHD H ZON ID HO HO H H H tHD H ID ' - tHD-D-O- LHDO LHDO H H H tHD H ID s LHDO LHDO H H H HD H N H HD-D0O LHDO tHDO H H H HD H I 0.L}HD-0- O-1HD-O- a.TqmasuaaIqusuaH H H HD H I d LHDO tHDO H H H tHD H:N I -HD - -HDO-HDO H H H -H D H 'HD \/0 N EHDO t-H:O '-HDO H H H HD H -HDO L-HDO H H H '-HD H ' ID ID LHDO LHDO H H H tHD HO 1-L"5 bd ú E od Cd1:uvN ú1 zvvvI - N A R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 V OH CHR H H H OCHq OCHq CI w / C\ H CHI H H OCHR OCHR H X H CHI CHR H H CHR CHR AA L ' Ci H CHr H H H OCHI OCHR Cl Résultats des essais Composé 3H-MK801 /ICqn (>M) Electrophysiologie/ICrn (pM) oocytes élevé faible RNMDA 1C & 2A RNMDA 1C & 2B A 0,04 223 >100 B 0,09 54 15 0,49 C 0,12 191 >20 0,043 D 0,29 116 19 0,28 E 0,34 129 F 0,4 315 > 30 G 0,46 87 H 0,5 589 I 0,59 146 J 0,6 107 K 0,91 613 L 1,37 198 M 1,39 95 N 1,59 370 0 1,6 101 P 1,7 95 Q 1,76 161 21 1,2 R 2,1 147 S 2,18 123 T 2,31 56 U 2,71 87 V 2,9 110 W 3,6 129 X 3,87 2233 Y 3,9 93 Z 4,1 135 AA 4,62 185 Par sélection des composés de formule I, cette classe chimique de composés pourrait être identifiée en tant qu'agents de blocage sélectifs des sous-types de récepteurs de NMDA et - pour les composés choisis - la préférence pour les sous-unités de NMDAR-2B pourrait être démontrée par caractérisation électrophysiologique en utilisant des sous-types de récepteurs de NMDA, exprimés dans les oocytes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels, comme décrit ici, peuvent être incorporés dans des formes de dosage pharmaceutique normalisées, par exemple, pour une application orale ou parentérale avec des produits adjuvants pharmaceutiques habituels, par exemple des produits supports inertes, organiques ou inorganiques,15 tels que l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalkylène-glycols et analogues. Les préparations pharmaceutiques peuvent être utilisées sous forme solide, par exemple, en comprimés, suppositoires,20 gélules ou sous forme liquide, par exemple, en solutions, suspensions ou émulsions. Des produits adjuvants pharmaceutiques peuvent être ajoutés et englobent les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents humidifiants ou émulsifiants, des sels pour modifier la25 pression osmotique ou pour agir en tant que tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également renfermer d'autres substances thérapeutiquement actives. La dose journalière de composés de formule I devant être administrée varie avec le composé particulier utilisé, la voie d'administration choisie et le receveur. Une voie d'administration de type orale et parentérale est représentative d'une méthode pour administrer les composés de formule I. Une formulation orale d'un composé de formule I est, de préférence, administrée à un adulte35 selon une dose dans la gamme de 150 mg à 1,5 mg par jour. Une formulation parentérale d'un composé de formule I est, de préférence, administrée à un adulte selon une dose dans la gamme de 5 à 500 mg par jour. L'invention est en outre illustrée dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 Formulation des comprimés (granulation humide) Ingrédients élémentaires mg/comprimé mg 25 mg 100 500 mqf mq 1; 2-(6,7-diméthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5 25 100 500 1-yl)-l-p-tolyl- éthanol 2. Lactose anhydre DTG 125 105 30 150 3. Sta- Rx 1500 6 6 6 30 4. Cellulose microcristalline 30 30 30 150 5. Stéarate de magnesium 1 1 1 1 TOTAL 167 167 167 835 Technique de fabrication 1. On mélange les ingrédients élémentaires 1, 2, 3 et 4 et on les granule avec de l'eau purifiée. 2. On sèche la granulation à 50 C. 3. On fait passer la granulation à travers un équipement de broyage approprié. 4. On ajoute l'ingrédient élémentaire 5 et on mélange pendant 3 minutes; on comprime sur une presse appropriée. E'XEMPT.F 2 Formulation de gélule Ingrédients élémentaires mq/qélule mg 25 mg 100 500 mg ma 1, 2-(6,7-diméthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5 25 100 500 1-yl)-1-p-tolyl- éthanol 2. Lactose hydraté 159 123 148 --- 3. Amidon de maïs 25 35 40 70 4. Talc 10 15 10 25 5. Stéarate de magnésium 1 2 2 5 TOTAL 200 200 300 600 Technique de fabrication: 1. On mélange les ingrédients élémentaires 2 et 3 dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes. 2. On ajoute les ingrédients 4 et 5 et on mélange pendant 3 minutes. 3. On les introduits dans une gélule appropriée. EXFMPTLF1 3 Formulation de comprimé (granulation humide) Ingrédients élémentaires ma/c mprimé mg 25 mg 100 500 mg mag 1, 2-(6,7-diméthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydoisoquinoléine-1- 5 25 100 500 yl)-1-p-tolyl- éthanol 2. Lactose anhydre 125 105 30 150 3. Sta- Rx 1500 6 6 6 30 4. Cellulose microcristalline 30 30 30 150 5. Stearate de magnesium 1 2 2 5 TOTAL 167 167 167 835 Technique de fabrication: 1. On mélange les ingrédients élémentaires 1, 2, 3 et 4 et on les granule avec de l'eau purifiée. 2. On sèche la granulation à 50 C. 3. On fait passer la granulation à travers un équipement de broyage approprié. 4. On ajoute l'ingrédient élémentaire 5 et on mélange pendant 3 minutes; on comprime sur une presse appropriée. REVENDICATIONS 1. L'utilisation de dérivés de tétrahydroisoquinoléine de la formule générale R3 R X N, R4 R- N / A RR Rs dans laquelle R7 A est un radical aryle, R1 est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, R-CO- ou R-15 COO-, R étant un radical alkyle inférieur; R2 représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou cycloalkyle; R3 à R7 représentent de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou bien R3 et R4, pris ensemble, représentent -(CH2)n- ou20 R6 et R7, pris ensemble, représentent -OCH2O- et n est 3 ou 4, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables destinés à la fabrication de médicaments pour le contrôle ou le traitement de maladies qui représentent des indications thérapeutiques pour des agents de blocage25 spécifiques des sous-types de récepteurs de NMDA. 2.- L'utilisation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle les indications thérapeutiques englobent des formes aiguës de neurodégénérescence provoquée, par exemple, par une30 congestion cérébrale ou un traumatisme cranien, et des formes chroniques de dégénérescence telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la SAL (sclérose amyotropique latérale) et la neurodégénérescence associée aux infections bactériennes ou virales, et, en outre, des indications thérapeutiques telles que la schizophrénie, l'anxiété et la dépression. 3.- L'utilisation: du 2-(6,7-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1-yl)-1l-p-tolyl-éthanol; du 1-[2-(4-chlorophényl)-éthyl]-6-méthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-7-ol; du 1-(4-chloro-phényl)-2-(6,7diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1-yl)-éthanol;10 du 1-[2-(4-chloro-phényl-éthyl]2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine-6,7-diol; de la 6,7-diméthoxy-2-méthyl-1-(2-p-tolyl-éthyl)-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine; de la 6-[2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-8,9diméhtoxy-5-15 méthyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phénanthridine; du 2-(6,7-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1-yl)-1-(4-nitrophényl)-éthanol; et de la 6[2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-8,9-diméthoxy-20 1,2,3,4,4a,5,6,10boctahydrophénanthridine, selon la revendication 1 ou la revendication 2. 4.- Composés de formule r(CH,Xr R A R5 Rs R7 dans laquelle A, R1, R2 et R5 à R7 sont tels que spécifiés dans la revendication 1 et m représente 1 ou 2. 5.- Un médicament renfermant un ou plus d'un composé de formule I selon la revendication 1, pour le traitement des maladies provoquées par des formes aiguës de neurodégénérescence provoquée, par exemple, par une congestion cérébrale ou un traumatisme cranien, et des formes chroniques de neurorégénérescence, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la SAL (sclérose amyotropique latérale) et la neurodégénérescence associée aux infections bactériennes ou virales, et, en outre, des indications thérapeutiques telles que la schizophrénie, l'anxiété et la dépression.