Brevet FR2735469A1 — publié le 19961220

La présente invention a pour objet des N2-(arylsulfonyl)-Larginylpipéridin-2-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-Cs)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle. Les composés de l'invention possèdent 3 centres asymétriques. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R). La configuration de la partie acide aminé centrale est [S]. Les composés peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Des arginamides de structure analogue sont décrits dans le brevet européen no 0008746. Dans les schémas qui suivent Z représente un groupe phénylméthoxycarbonyle et BOC représente un groupe 1, 1-diméthyléthoxycarbonyle. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir la N2-t(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-N5- [imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]-N5-[(phényl niéthoxy)carbonyl)-L-ornithine de formule (II) avec un composé de formule (III) (dans laquelle Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié), sous forme d'un sel de trifluoroacétate, dans un solvant aprotique comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la N,N-diisopropyléthylamine et d'un agent couplant comme l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxytris (diméthylamino)phosphonium pour préparer un composé de formule (IV) que l'on traite par une solution d'acide trifluoroacétique pour obtenir un composé de formule (V), puis on fait réagir le composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) (dans laquelle R3 représente un groupe (C-C4) alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-C1)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle) dans un solvant aprotique comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine pour préparer un composé de formule (VII) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon à une pression de 0,35 MPa (50 psi) et on obtient un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié). Dans le cas où l'on souhaite obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, alors on Schéma 1 Schéma 1 (suite) réalise une saponification du composé de formule (I) correspondant (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. On peut préparer les composés de formule (Ia) (dans laquelle R4 correspond à R3 quand R3 représente un groupe (Cl-C4) alkyle) selon le schéma 2. On fait réagir le composé de formule (V) avec un composé de formule (VIII) (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-C1)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle) pour préparer un composé de formule (IX) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon à une pression de 0,35 MPa (50 psi) pour obtenir un composé que l'on traite dans un mélange acide acétique: éthanol ou acide acétique: tétrahydrofurane: eau, au Schéma 2 reflux et on obtient un composé de formule (Ia) (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié). Dans le cas où l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, alors on réalise une saponification du composé de formule (la) correspondant (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (VI) sont préparés selon le schéma 3. On fait réagir le sel de triéthylamine d'un acide sulfonique de formule (X) (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-Cs)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle) avec un composé de formule (XI) (dans laquelle R3 représente un groupe (C-C4)alkyle droit ou ramifié), dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la pyridine, pour obtenir un composé de formule (XII) sous forme de sel de triéthylamine ; ensuite on fait réagir le composé de formule (XII) avec de l'anhydride trifluoracétique et on obtient un composé de formule (XIII) à partir duquel on prépare le chlorure de formule (VI) par action du pentachlorure de phosphore dans un solvant tel que le dichlorométhane. Pour préparer les composés de formule (VIII), on fait réagir le sel de triéthylamine du composé de formule (X) correspondant avec les chlorures ou les anhydrides d'acide correspondants et on obtient un imide symétrique que l'on traite par du pentachlorure de phosphore. Schéma 3 La préparation des composés de formule (III) dans laquelle R2 représente un groupe carboxylique ou un groupe (C1-C4)alcoxy- carbonyle est décrite dans le brevet européen no 0008746. La préparation des autres pipéridines de formule (III) est décrite dans la demande de brevet européen no 0562396. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention Exemple 1 (composé no 4) chlorhydrate de l'acide [2R-[1(S), 2a, 48))-l-[5-[ (aminoimi- nométhyl)amino]-2-[[[2-(butanoylamino)[1,1'-biphényl]-3yl]sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-car boxyl ique 1.1. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[[imino[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]méthyl][(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-oxopen tyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d' éthyle A une solution de 25 g (46 mmoles) de N2-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-N5-[imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino] méthyl]-N5-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-ornithine dans 500 ml de dichlorométhane, à 0 OC, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13,77 g (46 mmoles) de trifluoroacétate de (2R-trans)-(4-éthylpipéridin-2-yl)carboxylate d'éthyle dans 100 ml de dichlorométhane, 20 ml (115 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine et 19,2 g (50,6 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxyztris (diméthylamino)phosphonium. On laisse revenir la température du milieu réactionnel à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 18 heures. On traite le mélange successivement par 2 fois 400 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (3:97). On isole 25 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. [&alpha;]D20 = + 21,2 (C = 1 ; méthanol) Rendement = 76 % 1.2. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[[imino[[(phényl- méthoxy)carbonyl]amino]méthyl][(phénylméthoxy)carbonyl] amino]-l-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle A 1,7 g (2,4 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[[imino[[(phénylméthoxy] carbonyl]amino]méthyl][(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle, on ajoute, à la température ambiante, 9,6 ml d'acide trifluoroacétique, on laisse le mélange sous agitation à cette température pendant 10 minutes puis on évapore l'acide trifluoroacétique sous pression réduite.On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 95 % 1.3. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2-[butanoyl(trifluo- roacétyl)amino][1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5 [[imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl)[(phényl méthoxy)carbonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-éthylpipéridine 2-carboxylate d'éthyle 1.3.1. chlorure de 2-[butanoyl(trifluoroacétyl)amino] [1,1'-biphényle]-3-sulfonyle On chauffe pendant 4 heures à 80 OC, 2,5 g (10 mmoles) d'acide 2-amino[1,1'-biphényle]-3-sulfonique dans 10 ml d'anhydride butyrique. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on verse 100 ml d'éther et on filtre sur fritté. On obtient 2,9 g de produit dont on prépare le sel de triéthylamine que l'on dissout dans 8 ml de dichlorométhane.On ajoute 30 il d'anhydride trifluoracétique et on chauffe le mélange pendant 6 heures à la température de reflux puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 4,1 g (19,7 mmoles) de pentachlorure de phosphore puis on chauffe pendant 4 heures. Ensuite on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on filtre sur florisil e et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise dans un mélange éther/pentane. On obtient 2,4 g de produit. Rendement = 55 % Point de fusion = 116,5 OC 1.3.2. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2-[butanoyl (trifluoroacétyl)amino][1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl] amino]-5-[[imino[[(phénylméthoxy]carbonyl]amino] méthyl][(phénylméthoxy]carbonyl]amino]-1-oxopantyl]-4 éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle A un mélange contenant 0,3 g (1 mmole) de chlorure de 2-[butanoyl(trifluoroacétyl)amino][1,1'-biphényle]-3-sulfonyle et 0,61 g (1 mmole) de [2R-[1(s), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5- [[imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl][(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2carboxylate d'éthyle dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute, à 0 OC, sous azote, 0,17 ml (1,2 mmoles) de triéthylamine.On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 3 heures puis on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu par 50 ml d'acétate d'éthyle puis on le lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol: dichlorométhane (1:99). On obtient 0,41 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 50 % 1.4. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[5-[(aminoiminométhyl) amino]-2-[[[2-(butanoylamino)[1,1'-biphényl]-3-yl] sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle A 0,4 g (0,45 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4BJJ-l-[2-[[[2- [butanoyl(trifluoroacétyl]amino][1,1'-biphényl]-3-yl] sulfonyl]amino]-5-[[imino[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]méthyl][(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-oxopentyl]-4éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle, on ajoute 0,05 g de palladium sur charbon à 10 %, 2 ml d'acide acétique et 10 ml d'éthanol puis on agite le milieu réactionnel pendant 5 heures sous pression de 0,35 MPa (50 psi). On filtre le mélange sur célite et on concentre sous pression réduite. On obtient 0,245 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 87 8 1.5. chlorhydrate de l'acide [2R-[1(S), 2a, 413]]-1-[5- [(aminoiminométhyl)amino]-2-[[[2-(butanoylamino)[1,1' biphényl]-3-yl)sulfonyl)aminoJ-l-oxopentyl)-4-éthylpi- péridine-2-carboxylique On dissout 0,245 g (0,39 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 48)]-1-[5- [(aminoiminométhyl)amino]-2-[[[2-(butanoylamino)[1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2 carboxylate d'éthyle dans un mélange contenant 1 ml d'éthanol et 1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et on laisse le mélange sous agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On l'acidifie par 30 ml d'une solution d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et on concentre sous pression réduite.On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne RP 18 # en éluant par un mélange acétonitrile:eau (1:1). On obtient, après lyophilisation, 0,18 g de chlorhydrate sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 67 % Point de fusion = 158 OC [&alpha;]D20 = + 90 (C = 0,2 ; méthanol) Exemple 2 (composé no 1) [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[[2-(acétylamino)(1,1'-biphényl]-3yl]sulfonyl]amino]-5-[(aminoiminométhyl)amino]-1-oxopentyl]4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 2.1. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2-(diacétylamino)[1,1'- biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5-[[imino(phénylméthoxy carbonyl)amino]méthyl][(phénylméthoxycarbonyl)amino]-1- oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 2.1.1 chlorure de 2-(diacétylamino)[l,1'-biphényle]-3 sulfonyle On chauffe pendant 48 heures à la température de reflux 7 g (20 mmoles) d'acide 2-amino[l,l'-biphényle]-3-sulfonique dans 200 ml de chlorure d'acétyle puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 4,16 g (20 mmoles) de pentachlorure de phosphore, on chauffe le mélange pendant 3 heures à la température de reflux puis on laisse la température du mélange revenir à la température ambiante. On ajoute alors 200 ml d'éther, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne florisil e en éluant par du dichlorométhane. On recristallise dans un mélange éther/pentane. On obtient 3,5 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 50 % Point de fusion = 135 OC 2.1.2. [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[2-[[[2-(diacétylamino) [1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5-[[imino (phénylméthoxycarbonyl)amino]méthyl][(phénylméthoxy carbonyl)amino]-l-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle A un mélange contenant 1,055 g (3 mmoles) de chlorure de 2-(diacétylamino)[1,1'-biphényle]-3-sulfonyle et 1,83 g (3 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4]J-l-[2-amino-5-([imino [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl][(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 7 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC, sous azote, 0,5 ml de triéthylamine (3,6 mmoles).On laisse le mélange sous agitation à cette température pendant 5 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99). On obtient 1,33 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 48 % 2.2. chlorhydrate du [2R-[1(S), 2a, 4BJ)-1-[2-[EE2- (acétylamino)[1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5 [(aminoiminométhyl) amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridi ne-2-carboxylate d'éthyle A 1,33 g (1,43 mmoles) de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[[2- (diacétylamino)[1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5-[[imino (phénylméthoxycarbonyl)amino]méthyl][(phénylméthoxyzarbonyl) amino]-l-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle, on ajoute 0,13 g de palladium sur charbon à 10 t, 6 ml d'acide acétique et 30 ml d'éthanol puis on agite le milieu réactionnel pendant 8 heures sous pression de 0,35 MPa (50 psi). On filtre le mélange sur célite et on concentre sous pression réduite.On obtient le produit sous forme de base. On chauffe à la température de reflux pendant 16 heures, 0,71 g (1 mmole) du produit sous forme de base dans un mélange de 20 ml d'acide acétique, 10 ml d'eau et 10 il de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite 2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 e en éluant par un mélange acétonitrile:eau (1:1). On obtient après lyophilisation 0,33 g de chlorhydrate sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 50 % Point de fusion = 145 OC [a]D = + 97,6 0 (c = 0,25 ; méthanol) Exemple 3 (composé no 2) chlorhydrate de l'acide [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2- (acétylamino)[1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5 [(aminoiminométhyl)amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2carboxylique On agite pendant 24 heures à la température ambiante un mélange contenant 0,28 g (0,43 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4SJ]- 1-[2-[[[2-(acétylamino) [1,1'-biphényl]-3-ylJsulfonylJamino)- 5-[(aminoiminométhyl)amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2carboxylate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol et 1,3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. On l'acidifie par 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on concentre sous pression réduite.On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (6:4). On obtient après lyophilisation 0,2 g de chlorhydrate sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 75 % Point de fusion = 160-165 C [a] = + 124 O (c = 0,3 ; méthanol) Tableau h o No R1 R3 A Sel F (0C) (c-0,2 ; méthanol > + d i -CH2CH3 -CH2CH3 -CH3 'À chlor. 145 (c-o,25 ; méthanol > 2 -CH2CH3 -H -CH3 À chlor. 164 + 100 3 -CH2CH3 -H -CH2CH3 o chior. 177 g g T = e Ie g i i Z H fS = C ~ g O X O O 4 -CH2CH3 N -(CH2)2CH3 + chior. + + + 5 -CH2CH3 eo -(CH2)2CH3 o chlo. 150 N 118 6 -CH2CH3 -CH2CH3 -CH3 chior. 122 8 98 7 -CH2CH3 -H -CH3 chlor. 152 + 110 8 -CH2CH3 -H -CH2CH3 rl chlor. 154 + 114 9 3 H T vc = = A X1 Q y . ~ au ; méthanol) 10 -CH2CH3 -CH2CH3 -CH3 À chior. 90 + 82,5 u -CH2CH3 oW -(CH2 > 2CH3 À chior. 160 + 82,5 o h C C S s i Q Légende du tableau : dans la colonne "[&alpha;]D20 , a (c=0,2 ; méthanol) sauf indication contraire, dans la colonne "Sel", chlor. représente un chlorhydrate. Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1. Précipitation du fibrinopène humain par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 1), pendant 2 minutes, à 370C, dans une solution de fibrinogène humain (200 1, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 p1 de thrombine bovine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA1oe). 2. Précipitation du fibrinoaène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 1), pendant 2 minutes, à 370C, dans une solution de fibrinogène humain (200 p1, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 p1 de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA1). 3. Coagulation du plasma de rat par la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD mâles, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital. On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 p1) avec 200 1 de plasma, à 370C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 p1 d'une solution de thrombine bovine. La concentration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml. On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100% (CA ion). 4. Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P3P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium 50 mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de 200 ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant 10 minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspens ion dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 minutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifugation.On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 p1), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI). Parallèlement les composés de l'invention ont été testés visà-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie i.v., par voie orale ou par voie souscutanée, avant de prélever le sang. On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CA et des CIs comprises entre lO-9 et 104 M. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. et sont également actifs par voie orale et par voie sous cutanée. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-Cs)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4RJ. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que la configuration de la partie acide aminé centrale est (S]. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la N2-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N5-[imino[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]méthyl]-N5-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-ornithine de formule (II) (dans laquelle Z représente un groupe phénylméthoxycarbonyle et BOC représente un groupe l,l-diméthyléthoxycarbonyle), avec un composé de formule (III) (dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié), sous forme d'un sel de trifluoroacétate, dans un solvant aprotique en présence d'une base et d'un agent couplant pour préparer un composé de formule (IV) que l'on traite par de l'acide trifluoroacétique pour obtenir après neutralisation, un composé de formule (V), puis on fait réagir le composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) (dans laquelle R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-C1)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle), dans un solvant aprotique en présence d'une base pour préparer un composé de formule (VII) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et on obtient un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié), puis si on souhaite obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, on réalise une saponification. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) (dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et R4 correspond à R3 quand R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle), caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (V) avec un composé de formule (VIII) (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un groupe cyclo(C5-Cs)alkyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle) pour préparer un composé de formule (IX) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique pour obtenir un composé que l'on traite en milieu acide et on obtient un composé de formule (Ia) (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié), puis si on souhaite obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, on réalise une saponification. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en associa ion avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.