Brevet FR2742336A1 — publié le 19970620

La présente invention concerne un collyre destiné notamment au traitement de l'oeil sec. Dans WO 84/04 680 et WO 84/04 681, on a déjà décrit des compositions destinées au traitement de l'oeil sec. Ces compositions sont constituées par des gels ou des solutions très visqueuses contenant des polymères polyanioniques tels que des produits vendus sous la marque Carbopol qui sont des polymères de l'acide acrylique réticulés par de l'allyl saccharose ou de l'allylpentaérythritol. C'est ainsi que WO 84/04 681 décrit par exem- ple un gel pouvant s'écouler qui comprend 0,2 % en poids de Carbopol 940. Ce gel a une viscosité de 12 400-12 600 mPa.s. De tels gels sont toutefois d'un usage diffi- cile et peuvent entraîner des sensations de collage des paupières. On sait par ailleurs (document BF Goodrich Carbopol - Résines solubles en milieu aqueux 1981) que l'addition de sels solubles tels que du chlorure de sodium ou du chlorure de calcium à des milieux contenant des Carbopol diminuent la viscosité de ces milieux. On a d'ailleurs proposé dans WO 84/05 804 des compositions ophtalmiques contenant 0,1 à 10 % en poids de polymères polyanioniques, tels que les polymères de l'acide acrylique et notamment des Carbopol, et de 0,01 à 1,0 % en poids d'électrolytes fournissant des cations tels que Na', Zn2+ ou A13'. Ces compositions ont des viscosités plus fai- bles permettant une instillation. La Demanderesse a toutefois constaté que de telles compositions sont opalescentes et peuvent donner des troubles visuels lors de l'instillation. La présente invention vise à fournir des com- positions ophtalmiques destinées notamment au traitement de l'oeil sec qui présentent de faibles viscosités et qui soient limpides. La présente invention a pour objet un collyre prêt à l'emploi destiné notamment au traitement de l'oeil sec comprenant en solution aqueuse - un polymère gélifiant polyanionique, - des ions en une quantité suffisante pour réduire la viscosité du collyre à une valeur de 10 à mPa.s, et - un complexant en une quantité suffisante pour que le collyre soit limpide. Le polymère gélifiant polyanionique peut être notamment un polymère de l'acide acrylique réticulé et notamment un homopolymère de l'acide acrylique réticulé. Ces polymères sont notamment ceux vendus sous la marque Carbopol et qui sont réticulés par de l'allyl saccharose ou de l'allylpentaerythritol tels que Carbopol 934, Carbopol 940 ou Carbopol 980. Le pH du collyre est avantageusement de 6,0 à 8,0 et notamment voisin de 7,0. Il peut être ajusté avec de l'hydroxyde de sodium. Les ions permettant de réduire la viscosité de collyre peuvent être apportés notamment par le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, et des tampons tels le tampon phosphate potassique (pH 7,0), le tampon borate (pH 7,0), le tampon citrate (pH 7,0) et le tampon phosphate sodique (pH 7,0). Les quantités d'ions à ajouter augmentent avec la concentration en polymères polyanioniques. Les quantités d'ions à ajouter peuvent être aisément déterminées par des mesures de viscosité. La viscosité indiquée est celle mesurée en utilisant un viscosimètre à mobile tournant HAAKE VT500 avec des cylindres coaxiaux NV comprenant un cylindre interne de rayons 17,85-20,1 mm et de hauteur 60 mm et un cylindre externe de rayons 17,5-20,5 mm et de largeur 0,35 mm. La viscosité indiquée est celle mesurée à 1200 s-1 à une température de 22 C 1 C. Les complexants peuvent être notamment choisis parmi les polyvinylpyrrolidones telles que la polyvidone PVP K30, les polyéthylènes glycols tels que le polyéthylène glycol 400, des hydroxypropyl-p-cyclodex- trines, notamment une hydroxypropyl-p-cyclodextrine ayant un taux de substitution par les groupes hydroxypropyle de 0,4, du polysorbate 80, des dextrans tel que le dextran 70 000. Les quantités de complexants à ajouter peuvent être aisément déterminés par des estimations de la limpidité. D'une manière générale, les quantités de complexants à ajouter augmentent avec les quantités de polymère polyanionique. Pour des pourcentages de polymère polyanionique de l'ordre de 0,2 % en poids des pourcenta- ges de 1 % en poids de polyvinylpyrrolidone, de polysor- bate 80 ou de dextran 70 000 conviennent. Le collyre selon l'invention peut en outre contenir des adjuvants classiques des collyres tels que édétate de sodium qui joue le rôle de conservateur (et qui contribue partiellement à diminuer la viscosité), des conservateurs antimicrobiens tels que chlorure de benzalkonium, mercurothiolate sodique, ainsi que des isotonisants tels que sorbitol, mannitol. On donnera ci-après des exemples de collyres selon l'invention qui à la fois ont une faible viscosité et sont limpides. EXEMPLE 1 Carbopol 934: 0,200 g Edétate de sodium:0,050 g Hydroxyde de sodium:0, 078 g Sorbitol à 70 % cristallisable:6,630 g Polyvidone PVP K30:1,000 g Dihydrogénophosphate de potassium:0,074 g Hydrogénophosphate de potassium:0,200 g Eau purifiée qsp:100,000 g Viscosité (à 1200 s- 1):11,4 mPa.s EXEMPLE 2 Carbopol 940: 0,200 g Edétate de sodium: 0,050 g Hydroxyde de sodium: 0, 078 g Polyéthylène glycol 400: 25,000 g Dihydrogénophosphate de sodium, dihydraté: 0,052 g Hydrogénophosphate de sodium, dodécahydraté: 0, 217 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s-1): 22,4 mPa.s EXEMPLE 3 Carbopol 980: 0,200 g Edétate de sodium: 0,050 g Hydroxyde de sodium: 0, 078 g Sorbitol à 70 % cristallisable: 6,630 g Polysorbate 80: 1,00 g Acide citrique: 0,005 g Citrate de sodium: 0,153 g Eau purifiée qsp: 100, 000 g Viscosité (à 1200 s-1): 17,2 mPa.s EXEMPLE 4 Carbopol 980: 0,200 g Edétate de sodium: 0,050 g Hydroxyde de sodium: 0, 078 g Sorbitol à 70 % cristallisable: 6,630 g Hydroxypropyl-gcyclodextrine: 10,00 g Acide borique: 0,080 g Borate de sodium: 0,013 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s-1): 23,7 mPa.s EXEMPLE 5 Carbopol 980: 0,200 g Edétate de sodium: 0,050 g Hydroxyde de sodium: 0,078 g Sorbitol à 70 % cristallisable: 6,630 g Dextran 70 000: 1,000 g Chlorure de sodium: 0,100 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s-1): 18,1 mPa.s EXEMPLE 6 Carbopol 980: 0,200 g Edétate de sodium: 0,050 g Hydroxyde de sodium: 0, 078 g Sorbitol à 70 % cristallisable: 6,630 g Polyvidone PVP K30: 1,000 g Chlorure de potassium: 0,140 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s-1): 19,2 mPa.s EXEMPLE 7 Carbopol 980: 0,200 g Hydroxyde de sodium:0,078 g Mannitol:4,300 g Polyvidone PVP K30:1,000 g Chlorure de calcium:0,060 g Eau purifiée qsp:100,000 g Viscosité (à 1200 s'-):25,8 mPa.s EXEMPLE 8 Carbopol 980: 0,500 g Hydroxyde de sodium: 0,195 g Polyvidone PVP K30: 2, 000 g Dihydrogénophosphate de sodium, dihydraté: 0,540 g Hydrogénophosphate de sodium, dodécahydraté: 2,260 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s'-1): 30,0 mPa.s EXEMPLE 9 Carbopol 980: 0,750 g Hydroxyde de sodium: 0,292 g Polyvidone PVP K30: 2, 550 g Dihydrogénophosphate de sodium, dihydraté: 1,250 g Hydrogénophosphate de sodium, dodécahydraté: 5,200 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s-1): 27,7 mPa.s EXEMPLE 10 Carbopol 980: 0,200 g Chlorure de benzalkonium Solution à usage ophtalmique: 0,010 g Edétate de sodium: 0,050 g Polyvidone PVP K30: 1,000 g Hydroxyde de sodium: 0,078 g Dihydrogénophosphate de sodium, dihydraté: 0,052 g Hydrogénophosphate de sodium, dodécahydraté: 0,217 g sorbitol à 70 % cristallisable: 6,360 g Eau purifiée qsp: 100,000 g Viscosité (à 1200 s-'): 15,0 mPa.s On donnera ci-après les résultats d'une étude sur le lapin sur la remanence oculaire de collyres selon l'invention comparée à celle d'un gel contenant la même concentration de Carbopol (0,2 % en poids). La rémanence à la surface oculaire des compo- sitions a été déterminée en étudiant la cinétique de l'augmentation du volume lacrymal artificiellement induite, comparativement à l'effet d'une solution ophtal- mique ne contenant pas de polymères. Les expériences ont été réalisées sur des lapins mâles albinos néozélandais pesant de 2,3 kg à 3,6 kg, provenant de l'élevage Charles River France (St Aubin les Elbeuf 76410 CLEON) acclimatés pendant 5 jours minimum dans l'animalerie (température 19 20C; humidité relative: 55 10 %; éclairage: 12 heures d'éclairage artificiel - 12 heures de nuit). Les collyres testés avaient la composition suivante: A B C Carbopol 980 0,20 g 0,20 g - Edétate de sodium 0,05 g 0,05 g 0,05 g Sorbitol (70 %) cristallisa- 6,82 g 6,36 g 6,36 g ble Chlorure de benzalkonium 0,01 g 0,01 g 0,01 g Dihydrogénophosphate de 0,018 g 0,052 g 0, 052 g sodium dihydraté Hydrogénophosphate de 0,077 g 0,217 g 0, 217 g sodium dodécahydraté Polyvidone PVP K30 1,00 g 1,00 g 1,00 g Hydroxyde de sodium 0,078 g 0,078 g qs pH7 Eau purifiée qsp 100,0 g 100,0 g 100,0 g pH 7 - Le volume lacrymal a été mesuré selon une technique de dilution d'une solution de fluorescéine, proche des méthodes utilisées par Mishima et al. (Invest. Ophthalmol.,5(3), 264-276, 1966) et Gôbbels et al. (Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 229, 147-149, 1991) chez l'homme. Le principe général de cette méthode est le suivant: une solution de fluorescéine de con- centration connue est instillée sous un volume le plus faible possible afin d'éviter le larmoiement réflexe puis immédiatement répartie de façon homogène dans le film lacrymal par clignements successifs. Un prélèvement de larmes est effectué tout de suite après; la fluorescence de cet échantillon est déterminée par fluorimétrie. Le volume lacrymal est calculé selon l'équation: Vs.Qi V -------- Vi Qs V: volume lacrymal Vs: volume du prélèvement de larmes Qi: quantité de fluorescéine instillée Qs: quantité de fluorescéine dans le prélèvement de larmes Vi: volume de la solution de fluorescéine instillée Les animaux ont été anesthésiés par adminis- tration intramusculaire d'un mélange kétamine (35 mg/kg) - xylazine (5 mg/kg) afin de faciliter le prélèvement de larmes et de rendre la mesure du volume lacrymal plus fiable; en effet, chez l'animal vigile, des clignements importants sont observés à l'approche du microcapillaire. Dix minutes après injection de l'anesthési- que, 1 pl d'une solution aqueuse de fluorescéine à 1 % a été instillé dans le cul-de-sac conjonctival inférieur à l'aide d'un microcapillaire. Les paupières ont été fermées manuellement deux fois en évitant toute pression sur le globe oculaire. Cinq secondes après l'instillation de fluorescéine, 1 pl de larmes a été prélevé par capillarité au niveau du ménisque inférieur en évitant tout contact du microcapillaire avec la paupière infé- rieure et la surface oculaire. Le prélèvement de larmes a été dilué dans 4 ml de tampon phosphate isotonique pH7,4 (NaH2PO4: 32 mM Na2HPO4: 104 mM). La fluorescence de ces échantillons a été mesurée à température ambiante au spectrofluorimé- tre (longueur d'onde d'excitation: 496 nm; longueur d'onde d'émission: 506 nm) par rapport à celle d'une solution de référence contenant 1,6 pg de fluorescéine dans 4 ml de tampon phosphate (100 % de fluorescence). Le 0 a été réglé avec le tampon phosphate seul. La quantité de fluorescéine contenue dans le prélèvement de larmes (Qs) a été calculée à partir du pourcentage de fluorescence relatif de l'échantillon (x) selon la formule: x(%) x 1,6 pg Qs (pg) =-- Le volume lacrymal exprimé en p1 a été calculé selon l'équation donnée précédemment dans laquelle: Vi = 1 pl Qi = 10 pg Vs = 1 pl Des contrôles préalables ont permis de vérifier que la méthode de dosage était linéaire dans la gamme de concentrations des échantillons testés dans cette étude et que l'addition de larmes ou des formules testées ne modifiait pas l'intensité de fluorescence de solutions de fluorescéine de référence. Les animaux ont été traités dans un seul oeil par une instillation de 25 pl de la préparation testée dans le cul-de-sac conjonctival inférieur, à différents temps avant la mesure du volume lacrymal. Les paupières ont ensuite été fermées manuellement une fois. Pour chaque formule testée et chaque temps, un lot d'animaux recevant dans les mêmes conditions 25 pl d'une solution isotonique de sorbitol a été inclus comme contrôle (sorbitol 70 % à 7,5 % p/p). Lorsque des traitements différents (formula- tions ou temps de prétraitement différents) ont été testés chez les mêmes animaux, un intervalle de 3 jours minimum a été respecté entre les expériences. Le volume lacrymal est exprimé sous forme de moyenne écart-type. Dans de très rares cas, une anesthésie insuffisante ou une mauvaise homogénéisation de la solution de fluorescéine après fermeture manuelle des paupières ont été observées. Les mesures correspondantes n'ont pas été prises en compte dans le calcul des moyennes. Les valeurs moyennes obtenues dans chaque lot (contrôle et traité) ont été comparées à l'aide du test U de Mann et Whitney. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel Statworks. La différence est considérée comme significative lorsque p est inférieure ou égale à 0,05. Les collyres A et B sont des collyres selon l'invention tandis que le collyre C ne contient pas de Carbopol. La composition du gel de comparaison était la suivante: Carbopol 940: 0,2000 g Chlorure de benzalkonium: 0,0100 g Hydroxyde de sodium: 0,0660 g Sorbitol à 70 % cristallisable: 5,7143 g Eau purifiée qsp: 100,0000 g Les viscosités des compositions ont été mesurées avec un appareil CARRI-MELD CSL 100 Mobile: plan/cône inox pour le gel de diamètre 4 cm, angle: 2 , entrefer = 56 plan/cône pour les autres compositions de diamètre 6 cm, angle: 2 et entrefer 67. Le gradient de vitesse est de 0 à 1 200 s-1 en 3 minutes à une température de 34,0 0,1 C. Composition Viscosité apparente* (mPa.s) A 30,4 + 0,3** B 15,0 + 0,1 Gel 256,5 + 3,4 * Vitesse de cisaillement: 1 200 s- ** Moyenne + écart-type (3 mesures) Les résultats obtenus avec le gel sont les suivants: Temps Volume lacrymal (>l) (mn) Contrôle Gel 4,82 _ 0,23 (4) 13,45 + 5,28** (11) 4,59 0,96 (4) 9,69 2,62** (12) 3,77 0,26 (4) 7,47 2,28** (11) 60 4,09 0,78 (4) 5,92 1,43* (12) 4,46 + 0,37 (4) 5,03 - 1,06 (12) p 4,16 - 0,52 (5) 13,59 6,22** (11) 4,07 _ 0,68 (5) 10,04 2,06** (11) 4,64 0,56 (5) 7,52 - 1,90'* (11) 4,25 _ 0,38 (5) 4,92 _ 0,82 (8) 120 5,16 0,78 (5) 5,18 - 0,60 (10) * * p 10 4,56 - 0,84 (5) 12,42 3,40** (11) 4,72 - 0,64 (4) 10,51 + 2,46** (11) 4,84 - 0,75 (5) 7,80 1,91** (11) 4,33 1,06 (5) 5,54 1,63 (11) 4,98 - 1,12 (5) 5,28 - 1,03 (7) * * p 8,08 - 1,75 (6) 12,51 3,16** (10) 5,85 - 1,36 (6) 7,12 2,53 (9) 5,30 + 1,22 (6) 6,02 1,47 (10) * p revanche, le collyre C qui contient de la polyvinylpyrro- lidone mais qui ne contient pas de Carbopol n'a qu'un effet de durée très limitée. REVENDICATIONS 1. Collyre prêt à l'emploi destiné notamment au traitement de l'oeil sec comprenant en solution aqueuse - un polymère gélifiant polyanionique - des ions en une quantité suffisante pour réduire la viscosité du collyre à une valeur de 10 à mPa.s et - un complexant en une quantité suffisante pour que le collyre soit limpide. 2. Collyre selon la revendication 1, dans le- quel le polymère gélifiant est un polymère de l'acide acrylique réticulé. 3. Collyre selon la revendication 2, dans le- quel le polymère de l'acide acrylique réticulé est un Carbopol. 4. Collyre selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le polymère de l'acide acrylique réticulé est présent à une concentration de 0,1 à 1 % en poids. 5. Collyre selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, dans lequel les ions réduisant la viscosité du collyre sont apportés par le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium ou des tampons choisis parmi le tampon phosphate potassi- que, le tampon borate, le tampon citrate et le tampon phosphate sodique. 6. Collyre selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le complexant est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones, les polyéthylene glycols, les hydroxypropyl-p-cyclodextrines, le polysor- bate 80 et les dextrans. 7. Collyre selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant 0,2 % en poids de polymère anionique et 1 % en poids d'un complexant choisi parmi les polyvinylpyrrolidones, le polysorbate 80 et le dextran 70 000.