Brevet FR2746594A1 — publié le 19971003

La présente invention a trait à un perfectionnement des procédés de lutte contre les puces des mammifères et notamment des chiens et des chats. Elle a trait également à une nouvelle composition pour cet usage, sur la base d'une combinaison associant de façon synergique des parasiticides déjà connus. Elle a enfin trait à l'utilistion de tels parasiticides déjà connus pour la préparation d'une telle composition. Une nouvelle fammille d'insecticides à base de l-N-arylpyrazoles a été décrite dans les brevets EP-A295 217 et EP-A352 944. Les composés des familles définis dans ces brevets sont extrêmement actifs et l'un de ces composés 1-(2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2 pyrazole, dont la dénomination commune est fipronil, s'est avéré particulièrement efficace non seulement contre les parasites de culture mais également contre les ectoparasites des mammifères et notamment, mais non exclusivement, les puces, les tiques, les mouches et les myases. On connaît déjà, par exemple, par le brevet US-A-5 439 924, des composés à effet ovicide et/ou larvicide pour les stades immatures de divers ectoparasites. Parmi ces composé (IGR) figurent des composés régulateurs de croissance des insectes agissant soit en bloquant le développement des stades immatures (oeufs et larves) en stades adultes, soit en inhibant la synthèse de la chitine. L'invention se propose de perfectionner les procédés de lutte contre les puces chez les petits mammifères, et notamment les chiens et les chats. L'invention a notamment pour objectif d'utiliser des parasiticides déjà connus pour préparer une composition extrêmement active contre les puces de ces animaux. Enfin, l'invention a pour objectif une nouvelle composition ainsi préparée et destinée notamment à lutter contre les puces. Par puce au sens de la présente invention, on entend toutes les espèces de puces parasites habituelles ou accidentelles de l'ordre des siphonaptères, et notamment les espèces Cténocephalides, notamment felis et canis, les puces des rats (Xenopsylla cheopis) et de l'homme (Pulex irritans). La très grande efficacité du procédé et de la composition selon l'invention sous-entend non seulement une grande efficacité instantanée mais également une efficacité de très longue durée après le traitement de l'animal. L'invention a pour objet un procédé de lutte contre les puces des petits mammifères, et notamment les chiens et les chats, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par dépôt cutané, de préférence localisé sur une faible surface (en anglais spot-on), en doses et proportions efficacement parasiticides, d'une part d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I), dans laquelle R1 est CN ou méthyle R2 est S(O)nR3 R3 est alkyle ou haloalkyle R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(O).R7, C(O)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(O)r-CF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents tels que l'oxygène ou le soufre R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène Rso représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, S-alkyle, cyano, ou alkyle R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O)qCF3 ou SF5 m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique sous réserve que, lorsque R, est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est N, et d'autre part, d'au moins un composé (B), de type IGR (régulateur de croissance d'insectes). Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que R1 est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R11 et R12 sont indépendam ment l'un de l'autre un atome d'halogène, et R13 est haloalkyle. Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le 1-2,6-Cl2 4 CF3phényl]3-CN 4-CSO-CF33 5-NH2 pyrazole, dont la dénomination commune est fipronil. Parmi les composés (B) on peut citer notamment les composés mimant les hormones juvéniles, notamment azadirachtin - Agridyne diofenolan (Ciba Geigy) fenoxycarb (Ciba Geigy) hydroprene (Sandoz) kinoprene (Sandoz) methoprene (Sandoz) pyriproxyfene (Sumitomo/Mgk) tetrahydroazadirachtin (Agridyne) et le 4-chloro-2-(2-chloro-2-méthylpropyl)-5(6-iodo-3-pyridylméthoxy)pyridizine-3(2H)-one et les inhibiteurs de la synthèse de la chitine, notamment chlorfluazuron (Ishihara Sangyo) cyromazine (Ciba Geigy) diflubenzuron (Solvay Duphar) fluazuron (Ciba Geigy) flucycloxuron (Solvay Duphar) flufenoxuron (Cyanamid) hexaflumuron (Dow Elanco) lufenuron (Ciba Geigy) tebufenozide (Rohm & Haas) teflubenzuron (Cyanamid) triflumuron (Bayer) ces composés étant définis par leur dénomination commune internationale (The Pesticide Manual, îOth edition, 1994, Ed. Clive Tomlin, Grande-Bretagne). On peut citer, également comme inhibiteurs de synthèse de la chitine des composés tels que le 1-(2,6 difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(trifluorométhyl)phenyl- urée, le 1-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(l, 1,2,2- tétrafluoroéthoxy)phénylurée, le 1- (2, 6-difluorobenzoyl ) - 3- ( 2-fluoro-4-trifluorométhyl ) phénylurée. Les composés (B) préférés sont les méthoprènes, pyriproxyphènes, hydroprène, cyromazine, lufénuron, et le 1- On préfère que l'administration des deux types de composés soit concomitante et de préférence simultanée. On préfère que le traitement selon l'invention soit mis en oeuvre tous les deux ou, de préférence, trois mois chez le chien et le chat. De préférence, le traitement est conduit de façon à administrer à l'animal une dose de 0,1 à 40 et notamment de 1 à 20 mg/kg pour le dérivé (A) et une dose de 0,1 à 40, notamment 1 à 30 mg/kg pour le composé (B). Les doses préférées sont de 5 à 15 mg/kg pour le composé (A) et de 0,5 à 15 mg/kg pour les composés (B) préférés, ou 10 à 20 mg/kg pour les autres composés (B). Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'application des composés (A) et (B) peut être distincte et séparée dans le temps. On préfère alors alterner les applications avec un intervalle, par exemple, de un mois entre deux applications, la première application étant faite, de préférence, avec le composé (A). On comprend que les valeurs de dose qui sont ainsi indiquées, sont des valeurs moyennes qui peuvent varier dans une large mesure, du fait que, dans la pratique, une formulation ayant des dosages définis en composé (A) de dérivé de type 1-N-phenylpyrazole et en composé (B) sera administrée à des animaux ayant des poids relativement différents. En conséquence, les doses réellement appliquées se trouvent souvent inférieures ou supérieures d'un facteur pour atteindre 2, 3 ou 4 par rapport à la dose préférée, sans entraîner de risque toxique pour l'animal en cas de surdosage, et tout en conservant une efficacité réelle, éventuellement de moindre durée, en cas de sous-dosage. L'invention a également pour objet une composition, notamment pour la lutte contre les puces chez les petits mammifères, caractérisée en ce qu'elle comporte d'une part au moins un composé (A) de formule (I) telle que définie ci-dessus, et d'autre part, au moins un composé (B) défini ci-dessus, en doses et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce, dans un véhicule fluide acceptable pour l'animal et convenable pour une application cutanée, de préférence localisée sur une faible surface. Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que RI est CN, R3 est haloalkyle, R4 est HN2, et R13 est haloalkyle. Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le 1-[2,6-Cl2 4-CF3phényl] 3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2 pyrazole. La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne EP-A-0 295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Parmi les composés de type IGR énumérés plus haut, on préfère les méthoprènes, les pyriproxyfènes, l'hydroprène, la cyromazine, le lufénuron, et le 1-(2,6 difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phényl- urée. Les proportions, en poids, de composés de formule (I) et de composé (B) sont, de préférence comprises entre 80/20 et 20/80. Le véhicule fluide peut être simple ou complexe et il est adapté à la voie et au mode d'administration choisi. Les compositions pour application ponctuelle peuvent avantageusement comprendre b) un inhibiteur de cristallisation, notamment présent à raison de 1 à 20 % (P/V), de préférence de 5 à 15 %, cet inhibiteur répondant au test selon lequel 0,3 ml d'une solution A comprenant 10 % (P/V) du composé de formule (I) dans le solvant défini sous c) ci-après, ainsi que 10 % de cet inhibiteur, sont déposés sur une lame de verre à 200C pendant 24 heures, à la suite de quoi on observe à l'oeil nu peu ou pas de cristaux, notamment moins de 10 cristaux, de préférence 0 cristaux, sur la lame de verre, c) un solvant organique ayant une constante diélectrique comprise entre 10 et 35, de préférence entre 20 et 30, la teneur de ce solvant c) dans la composition globale représentant de préférence le complément à 100 % de la composition, d) un cosolvant organique ayant un point d'ébullition inférieur à 1000C, de préférence inférieur à 800C et ayant une constante diélectrique comprise entre 10 et 40, de préférence entre 20 et 30 ; ce cosolvant peut avantageusement être présent dans la composition selon un ratio poids/poids (P/P) de d)/c) compris entre 1/15 et 1/2. Le solvant est volatil afin de servir notamment de promoteur de séchage et est miscible à l'eau et/ou au solvant c). Quoique ceci ne soit pas préféré, la composition pour application ponctuelle peut éventuellement comprendre de l'eau, notamment à raison de 0 à 30 % (volume par volume V/V), en particulier de 0 à 5 %. La composition à application ponctuelle peut aussi comprendre un agent antioxydant destiné à inhiber l'oxydation à l'air, cet agent étant notamment présent à raison de 0,005 à 1 % (P/V), de préférence de 0,01 à 0,05 %. Les compositions selon l'invention destinées à des animaux de compagnie notamment chiens et chats, sont généralement appliquées par dépôt cutané (en anglais "spot on" ou "pour on") ; il s'agit généralement d'une application localisée sur une zone de surface inférieure à 10 cm2, notamment comprise entre 5 et 10 cm2, en particulier en deux points et de préférence localisée entre les épaules de l'animal. Après dépôt, la composition diffuse, notamment sur tout le corps de l'animal, puis sèche, sans cristalliser ni modifier l'aspect (notamment absence de tout dépôt blanchâtre ou d'aspect poussiéreux) ni le toucher du pelage. Les compositions à application ponctuelle selon l'invention sont particulièrement avantageuses par leur efficacité, leur rapidité d'action, ainsi que par l'aspect agréable du poil des animaux après application et séchage. Comme solvant organique c) utilisable dans l'invention on peut citer en particulier l'acétone, l'acétonitrile, l'alcool benzylique, le butyldiglycol, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'éther n-butylique du dipropylèneglycol, l'éthanol, lisopropanol, le méthanol, l'éthylèneglycol monothyléther, l'éthylèneglycol monométhyléther, le monométhylacétamide, le monométhyléther de dipropylène glycol, les polyoxyéthylèneglycols liquides, le propylèneglycol, la 2-pyrrolidone, notamment la N-méthyl pyrrolidone, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthyphtalate, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme inhibiteur de cristallisation b) utilisable dans l'invention, on peut citer en particulier - la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique, - les tensioactifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium ; le stéarate de triéthanolamine ; l'abiétate de sodium ; les sulfates d'alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah, - les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule N+R'R"R' "R"",Y- dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y est un anion d'un d'acide fort tel que les anions halogénure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables, - les sels d'amine de formule N+R'R"R"' dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécylamine fait partie des tensioactifs cationiques utilisables, - les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier Polysorbate 80, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin, les esters de polyglycérol, les alcools gras polyoxyéthylénés, les acides gras polyoxyéthylénés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, - les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la betaïne, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme cosolvant d), on peut citer en particulier : l'éthanol absolu, l'isopropanol, le méthanol. Comme agent antioxydant, on utilise notammant les agents classiques tels que : butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluène, acide ascorbique, métabisulfite de sodium, gallate de propyle, thiosulfate de sodium, mélange d'au plus deux d'entre eux. Les compositions pour application ponctuelle selon l'invention se préparent habituellement par simple mélange des constituants tels que précédemment définis ; de manière avantageuse, on commence par mélanger la matière active dans le solvant principal, et on ajoute ensuite les autres ingrédients ou adjuvants. Le volume appliqué peut être de l'ordre de 0,3 à 1 ml, de préférence de l'ordre de 0,5 ml pour le chat, et de l'odre de 0,3 à 3 ml pour le chien, en fonction du poids de l'animal. De façon particulièrement préférée, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme de solution, suspension ou émulsion concentrée pour une application ponctuelle sur une petite zone cutanée de l'animal, généralement entre les deux épaules (solution de type spot-on). De façon nettement moins préférée on peut prévoir des formes de solution ou suspension à pulvériser, de solution, suspension ou émulsion à déverser ou répandre sur l'animal (solution de type pouron), d'huile, de crème, de pommade ou tout autre formula tion fluide pour administration topique. De façon avantageuse la composition prête à l'emploi est dosée de 0,1 à 40 mg/kg de composé (A) de formule (I) et 0,1 à 40 mg/kg de composé (B). De préférence une formulation dosée, prête à l'emploi, notamment pour application ponctuelle (spot-on) contient 1 à 20 mg/kg, de préférence 2 à 10 mg/kg de composé (A), notamment le fipronil, et de 1 à 30 mg/kg, de préférence 2 à 10 mg/kg, de composé préféré (B) ou 10 à 20 mg/kg d'autre composé (B). De façon avantageuse, on peut prévoir des compositions prêtes à l'emploi, dosées pour des animaux de 1-10, 10-20, 20-40 kg, respectivement. Dans une autre forme de réalisation, prévue pour une application séparée dans le temps on peut réaliser une composition sous forme d'ensemble (kit) réunissant séparément dans un même emballage une composition contenant un composé de formule (I), notamment le fipronil et une composition contenant le composé (B) de préférence le pyriproxyphène, chacune des compositions comportant un véhicule permettant son application cutanée. De préférence, chacune des deux compositions est prévue pour une application locale ponctuelle (spoton), et, de préférence, un récipient contenant juste la dose nécessaire est prévu pour chaque application. Ainsi, par exemple un ensemble peut contenir, dans un emballage, trois récipients contenant chacun une dose unique de composition de composé (A) et trois récipients contenant chacun une dose unique de composition de composé (B), les récipients (A) se distinguant des récipients (B) par des marquages, des formes ou des couleurs, ainsi qu'une notice spécifiant que les récipients (A) et (B) doivent être utilisés en alternance avec intervalle, par exemple, d'un mois, et en commen çant, par exemple, par un récipient (A). Les compositions selon 1 'invention, notamment à application ponctuelle, se sont révélées extrêmement efficaces pour le traitement de très longue durée des puces des mammifères et notamment de petits mammifères tels que chiens et chats. La découverte que le composé (A), tel que le fipronil, se dissous dans le sébum pour recouvrir tout l'animal et se concentre dans les glandes sébacées, d'où il est relargué progressivement pendant une très longue durée, est une explication plausible de cette efficacité durable pour ces compositions, et pourrait peut être aussi expliquer l'action durable du composé (B) associé. Elles présentent également une efficacité certaine contre d'autres insectes parasites et notamment les tiques et l'on comprend que l'on peut étendre l'application de la composition selon l'invention au traitement d'ectoparasites, voire d'endoparasites pour lesquels la composition s'avère présenter une utilité réelle et susceptible d'être pratiquement obtenue, selon les critères de l'art vétérinaire. Ainsi, par exemple, une composition à base de fipronil et de fluazuron peut également être utilisée, notamment contre les tiques. Le cas échéant, la composition selon l'invention peut encore comprendre un autre insecticide, et notamment l'imidaclopride. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé (A) de formule (I) et d'au moins un composé (B) de type IGR, tels que définis cidessus, pour la préparation d'une composition telle que définie ci-dessus. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif. L'exemple de préparation de composition qui suit comporte, comme composé (A) de formule (I), le composé dénommé fipronil. A titre d'exemple pour préparer une composition à application cutanée locale selon l'inventiion on peut avantageusement mélanger les composants suivants al - composé (B) à raison de 1 à 20 % (pourcentage en poids par volume P/V) a2 - composé (A) de formule (I), à raison de 1 à 20 % de préférence 5 à 15 % (pourcentage en poids par volume (pu). A titre d'exemple les compositions selon l'invention comprennent les concentrations suivantes (P/V) de composés (A) et (B) dans un milieu liquide comprenant un représentant de chacun des composants b, c, d. Le volume total est de 1 ml. Exemple 1 fipronil 10 % pyriproxyphène 5 % Exemple 2 fipronil 5 % pyriproxyphène 5 % Exemple 3 fipronil 5 % pyriproxyphène 20 % Exemple 4 fipronil 10 % méthoprène 30 % Exemple 5 fipronil 10 % 1-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4- trifluorométhyl)phénuylurée 5 %. Des chats sont infestés avec 100 puces chacun, puis réinfestés tous les 10 jours. Simultanément à la première manifestation ils reçoivent une application cutanée locale, à raison de 0,1 ml/kg de la compositon selon l'exemple 1. Deux mois après le traitement et dix jours après la dernière infestation, aucune puce n'est détectée et les oeufs collectés se sont révélés non viables. Les chiens traités selon le même protocole par des compositions selon les exemples 1 et 2 montrent la même efficacité de traitement deux mois après l'application de la composition. REVENDICATIONS 1. Composition contre les puces des petits mammifères, et notamment les chiens et les chats, caractérisée en ce qu'elle comporte, d'une part, au moins un composé (A) appartenant à la formule (I), dans laquelle R1 est CN ou méthyle ; R2 est S(O)nR3 ; R3 est alkyle ou haloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(O).R7, C(O)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (Rlo) R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(O)r-CF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ; R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ; R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, S-alkyle, cyano, ou alkyle ; R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est N, et d'autre part, au moins un composé ovicide (B), de type IGR régulateur de croissance d'insectes, dans un véhicule fluide acceptable pour l'animal et convenable pour une application cutanée. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le composé de formule (I) est tel que RI est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ril et 2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et R13 est haloalkyle. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le l-[2,6-Cl2 4-CF3phényl]3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2 pyrazole. 4. Composition selon l'une des revendictaions 1 à 3, caractérisée en ce que le composé (B) est un composé mimant les hormones juvéniles, notamment azadirachtin diofenolan fenoxycarb hydroprene kinoprene methoprene pyriproxyfene tetrahydroazadirachtin et le 4-chloro-2- ( 2-chloro-2-méthylpropyl ) -5- (6-iodo-3-pyridylméthoxy)pyridizine-3(2H)-one ou un inhibiteur de la synthèse de la chitine, notamment : chlorfluazuron cyromaz ine diflubenzuron fluazuron flucycloxuron flufenoxuron hexaflumuron lufenuron tebufeno z ide teflubenzuron triflumuron le l-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4 (trifluorométhyl)phénylurée, le l-(2,6-difluorobenzoyl)- 3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tétrafluoroéthoxy)phénylurée, le 1-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-trifluorométhyl)phénylurée. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé de type IGR est choisi parmi les méthoprènes, pyriproxyfènes, lufénuron, hydroprène, cryromazine, et le 1-(2,6-difluorobenzyl)-3 (2-fluoro-4(trifluorométhyl)phénylurée. 6. Composition selon 1 'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les proportions, en poids, de composés (A) de formule (I) et de composés de type (B) sont comprises entre 80/20 et 20/80. 7. Composition selon 1 'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le véhicule fluide et la concentration des composés (A) et (B) sont adaptés à une application cutanée locale ponctuelle. 8. Composition selon 1 'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est dosée de 0,1 à 40 mg/kg de composé (A) et de 0,1 à 40 mg/kg de composé (B). 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est dosée de 1 à 20 mg/kg, notamment de 2 à 10 mg/kg de composé (A) et de 1 à 30 mg/kg, notamment 2 à 20 mg/kg de composé (B). 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme d'ensemble réunissant, séparément, dans un même emballage, au moins un récipient contenant un composé (A) et au moins un récipient de composé (B), et une notice spécifiant que les récipients sont à utiliser en alternance avec un intervalle, notamment d'un mois.