Brevet FR2741879A1 — publié le 19970606

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de m-fluorophényltriazines et de m-fluorophénylpyrimidines tétra- ou pentahalogénées dans le cycle benzénique, et leurs sels physiologiquement acceptables, les procédés pour leur préparation, et leur emploi comme médicaments, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés qui forment l'objet de la présente invention peuvent être utilisés également dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et dans la préparation de médicaments. Ces composés présentent certaines activités pharmacologiques intéressantes, et en particulier ils se sont révélés être des inhibiteurs de la libération du glutamate dans le système nerveux central (SNC). La mort des cellules nerveuses qui se produit au cours de l'infarctus cérébral, de l'infarctus du myocarde ou dans les traumatismes craniens est due, on le croit, à l'action de quantités excessives de glutamate libéré dans les terminaisons nerveuses. Le glutamate est un amino-acide excitateur (EAA) qui fonctionne comme neuro-transmetteur. Cependant, lorsque sa concentration extracellulaire est suffisamment grande, le glutamate joue le rôle d'une neurotoxine puissante, capable de tuer les neurones du système nerveux central, (Rothmann et Olney, Prog. Brain. Res., 1986, 63, 69) et on l'a proposé aussi comme cause de diverses pathologies neurologiques aiguës, ainsi que de diverses maladies chroniques neurodégénératives (Choi, D. W., Neuron., 1988, 1, 623 ; Choi, D. W. Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 105 ; Albers, G. W., et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 398). De cette façon, on pense que la neurotoxicité du glutamate est responsable des lésions du système nerveux que l'on observe dans l'hypoxie, dans l'hypoglycémie, dans le trauma, dans les accidents cérébrovasculaires (attaque), dans la maladie de Huntington, dans l'atrophie cérébrale associée à la déficience de glutamate déshydrogénase, dans la maladie de Parkinson et dans la maladie d'Alzheimer (Courtier et al., Lancet, 1993, 341, 265 Appel, S.H., Trends Neurosci., 1993, 16, 3). Dans le cerveau des mammifères le glutamate interagit avec trois types principaux de récepteurs postsynaptiques, qui sont les N-méthyl-D-aspartate récepteurs (NMDA récepteurs), ceux qui sont classifiés comme récepteurs non-NMDA et les récepteurs métabotropiques (Watkins, J. D., et al., Trends Neurosci., 1987, 10, 265 ; Seeburg, TIPS, 1993, 141, 297). Bien que ces trois types de récepteurs provoquent différentes réponses postsynaptiques, ils peuvent tous agir pour augmenter, de façon directe ou indirecte, la concentration intracellulaire des ions Ca2+ dans les neurones. On pense que l'élévation prolongée des niveaux de CaZ+ cytosolique est un événement clé pour le début de la destruction des neurones.Entre les conséquences adverses de la concentration élevée de Ca2+, se trouve le changement de sens de la respiration mitocondriale, I'activation des protéases, des lipases et des endonucléases qui dépendent de Ca2+, la formation de radicaux libres et la péroxydation des membranes cellulaires. Le sous-type NMDA de récepteurs d'amino-acides excitateurs est fortement impliqué dans la mort des cellules nerveuses qui se produit par les processus d'ischémie cérébrale ou de moelle épinière (Rothmann, S.M. et Olney, J. W. Trends Neurosci., 1987, 10, 299). En outre, on a montré que la suractivation des récepteurs NMDA est impliquée dans la pathophysiologie de l'épilepsie (Porter, R. J., Epilepsia, 1989, 30 (Suppl. 1), S29; ; Rogawski, M.A. et al., Pharmacol. Rev., 1990, 42, 224). De leur côté, les récepteurs non-NMDA forment une gamme importante de récepteurs postsynaptiques, qui, comme les NMDA, sont directement liés aux canaux ioniques. Les récepteurs non-NMDA ont été classifiés, grosso modo, en deux types principaux, en se basant sur les composés qui présentent une affinité sélective pour chacun d'eux. Ces deux sous-types sont les récepteurs de l'acide kaïnique (kainate) et les récepteurs de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique (AMPA) (Watkins et al., Trends Neurosci., 1987, 10, 265). Il est possible que l'action du glutamate sur les récepteurs NMDA joue un rôle plus significatif dans l'ischémie focale, alors que la neurotoxicité dérivée de l'action sur les récepteurs non-NSvIDA influent plus sur l'ischémie globale (Meldrum, B., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 25 ; Choi, D. W., et al., J. Neurosci., 1988, 8, 185 ; Meldrum, B., et al., Brain Res., 1992, 593, 1; Sharp F. R, et al., Ann. Neurol., 1991, 30, 801). Le fait de bloquer ou de s'opposer à l'un quelconque de ces récepteurs, s'est révélé être une thérapie efficace pour réduire les lésions cérébrales provoquées dans divers modèles animaux d'ischémie cérébrale (Meldrum, B., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 25). Cependant, l'utilité d'un antagoniste d'un récepteur d'amino-acides excitateurs a été récemment critiquée, car on s'est aperçu qu'il y a des comportements non désirés en particulier des effets secondaires morphologiques du système nerveux central induit par l'antagoniste NMDA MK-801 (Sharp, F. R., et al., Ann. Neurol., 1991,30, 801; OlneyJ. W., et al., Science, 1991, 254, 1515). Le blocage présynaptique de la libération du glutamate constitue une alternative approximative dans la thérapie des accidents cerébrovasculaires (attaque), potentiellement plus efficace du fait qu'il est capable d'éviter l'activation des récepteurs NMDA et non-NNlDA en même temps. Dans la réalité, les bloquants ou inhibiteurs de la libération du glutamate suscitent un intérêt élevé comme agents neuroprotecteurs potentiels (Meldrum, B., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 27 Dolphin, A. C., Nature, 1985, 316, 148 ; Evans, M. C., Neurosci. Lett., 1987, 83, 287. Kaneko, T., et al., Arzneim-Forsch./Drug Res., 1989, 39, 445 ; Jimonet P., et al., BioMed. Chem. Lett., 1993, 983 Nlalgouris, C. et al., J. Neurosci., 1989, 9, 3720 ; Whal, F., et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 230, 209; Koek, J. W. and Colpaert F. C., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 349). Quelques composés décrits comme inhibiteurs de la libération du glutamate ont aussi montré une activité anti-épileptique (Miller, et al., new Anticonvulsivant Drugs, Meldrum, B. S. and Porter, R. J. (eds), London : John Libbey, 165, 1986). Deux exemples de ce type de composés anti-épileptiques et neuroprotecteurs sont constitués par la lamotrigine [3,5-diamino-6-( 2,3-dichlorophényl)- 1,2,4-triazine] (Leach, NI. J., et al., Epilepsia, 1986, 27, 490; Smith, S. E and Meldrum, B. S., Stroke, 1995, 26, 117; Wiard, R. P., et al., Stroke, 1995, 26, 466) et le riluzole [2-amino-6-(trifluorométhoxy)benzotriazole] (Mizoule, J., et al., Neuropharmacology, 1985, 24, 767; Pratt, J., et al., Neuroscience Letters, 1992, 140, 225). Le mécanisme de l'action inhibitrice de la libération du glutamate de ces composés est dû, pense-t-on, fondamentalement, à sa capacité de bloquer le canal de Na qui dépend de la tension (Taylor, C. P. and Meldrum, B. S., TIPS, 1995, 16, 309 ; Lustig, H. S., et al., Neurosci. Lett., 1992, 143, 229; Benoit, E and Escande, D., Pflugers Arch., 1991, 419, 603). Plus récemment, on a décrit deux produits, le BW-1003C87 (Meldrum, B. S., et al., Brain Res., 1992, 593, 1 ; Simon, R.P., et al., dans : Simon R. P., ed. Excitatory Amino Acids, 1992, 9, 241. Fidia Research Foundation Symposium Series) et le BW-619C89 (Leach, tvl. J., Stroke, 1993, 24, 1063 ; Muir, K. W., et al., Stroke, 1995, 26, Abst 6), en relation structurellement avec la lamotrigine, qui représentent l'activité neuroprotectrice tant face à l'ischémie globale que face à l'ischémie focale dans le rat. Le mécanisme de l'action de ces composés qui bloquent le canal de Na dépendant de la tension peut être relié à sa capacité d'inhibition de la synthèse de l'enzyme NO (Lizasoain, l., et al., J. Neurochem., 1995, 64, 636). Jusqu'à présent, on a décrit des dérivés substitués par un phényle de la pyrimidine ou de la triazine qui présentent deux ou trois substituants de type halogène dans le cycle du benzène (Rusell, P.B. and Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3763 ; Rusell, P.B. and Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 1310; EP-A-021121) mais on ne connait pas les dérivés tétra- et pentahalogénés. Les dérivés de m-fluorophényltriazines et et de m-fluorophénylpyrimidines tétra- ou pentahalogénés dans le noyau benzénique , objet de la présente invention, sont des inhibiteurs de la libération de glutamate et ils manifestent des propriétés pour leur utilisation thérapeutique comme neuroprotecteurs, anxiolytiques, tranquillisants, antipsychotiques, anticonvulsifiants, antimigraineux, analgésiques, anti-ischémiques, inhibiteurs du syndrome d'abstinence, antidépressifs, antiparkinsoniens, et en général pour toute anomalie du système nerveux central, comme les accidents cérébrovasculaires, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington et autres. Les composés, objet de l'invention, correspondent à la formule générale (1): ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, formule dans laquelle R1 représente un groupe amino, un groupe l-pipérazinyle ou un groupe 4-alkylpipérazine-1-yle, le groupe alkyle étant une chaîne de C1-C4, de préférence le méthyle ; R2, R3 et I, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférerrce un atome de fluor ou un atome de chlore ; Y représente un atome d'azote ou un groupe CH. L'invention concerne aussi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, oxalacétique, maléique, tartrique, citrique, ascorbique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou arylsulfoniques. Les composés préférés et leurs sels correspondants conformes à l'invention sont 1) la 3,5-diamino-6-(2,3,4,5 6-pentafluorophényl)- i ,2,4-triazine 2) la 3,5-diamino-6-(2,3,4',5-tétrafluorophényl)- i 2,4-triazine 3) la 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)- 1 ,2,4-triazine 4) la 3,5-diamino-6-( 3-chloro-2,4,5-trifluorophènyl)- i 2,4-triazine 5) la 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-1,2,4-triazine 6) la 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)-1,2,4triazine 7) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-(2,3,4,5,6-pentafluoro- phényl)pyrimidine 8) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-( 2,3,4-trichloro-5- fluorophényl)pyrimidine 9) la 4-amino-5-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-2-(4-méthylpipé- razine-1-yl) pyrimidine 10) la 2,4diamino-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl) pyrimidine. Les composés de la présente invention peuvent être préparés au moyen de procédés semblables à ceux utilisés pour l'obtention de composés analogues (Rusell, P.B. and Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc., 195 i, 73, 3763; Rusell, P.B. and Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1310). La présente invention apporte un procédé pour préparer les composés de formule (I), ou leurs sels physiologiquement acceptables, par réaction d'un composé de formule (Il): où R2, R3, R4 et R5 ont la mème signification que celle décrite précédemment pour les composés de formule (I) et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe CH-L, où L est un groupe de départ, de préférence un groupe alcoxyle, comme par exemple un groupe C 1-4 alcoxyle, avec un composé de formule (III): où R6 représente un groupe -NHNH2 ou a la méme signification décrite antérieurement pour R1. De préférence, la réaction entre les composés de formule (Il), lorsque Z est un groupe CH-L, et les composés de formule (III), lorsque R6 a la même signification que celle décrite antérieurement pour R1, est réalisée dans un solvant non aqueux, de préférence un alcool, comme par exemple l'éthanol, à des températures entre 40 et 110oC. Le composé de formule III est utilisé, généralement, sous forme de sel, comme par exemple l'iodhydrate, et dans ce cas, la réaction est réalisée en présence d'une base, comme par exemple un alcoxyde, de préférence un éthoxyde sodique, à la température de reflux, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) de type pyrimidine. Lorsque la réaction est réalisée entre les composés (II), lorsque Z représente un atome d'oxygène, et les composés de formule (III), où R6 représente NH-NH2, le procédé est mis en oeuvre de préférence dans un milieu aqueux acide à la température ambiante, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) de type triazine. Les composés de formule (II) peuvent être préparés au moyen de diverses étapes de synthèse, par des procédés connus dans l'état de la technique, à partir de composés de formule (1V) où R2, R3, R4 et R s ont la même signification que celle décrite antérieurement. Ces composés (IV) sont commerciaux et se préparent par des procédés standards (Nlarch J. dans Advanced Organic Chemistry, J. Whiley & Sons : Ne Mort, 1992). En particulier, lorsqu'il est nécessaire d'introduire des atomes d'halogènes dans le cycle benzénique, le procédé peut s'effectuer de diverses façons connues, de préférence par substitution de sels de diazonium. Les composés de formule (III) où R6 représente un groupe amino, un groupe 1 -pipérazinyle ou un groupe 4-alkylpipérazine-1-yle, sont commerciaux ou peuvent aussi être préparés par des procédés standards, comme par exemple par réaction d'un composé de formule (III), où R6 est un groupe alkylthio, avec une amine appropriée , par exemple la l-méthylpipérazine. La réaction s'effectue de préférence à la température ambiante dans un solvant approprié comme l'eau. L'invention est illustrée par la description détaillée des exemples décrits ci-après, qui ne doivent en aucune façon limiter le cadre de l'invention. Exemple 1. 3,5-diamino-6-( 2,3,4,5,6-pentafluorophényl)- 1 ,2,4-triazine 1) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoylcyanure Un mélange de cyanure cuivreux (9,71 g, 108,45 mmoles) et d'iodure de potassium (14,40 g, 86,76 mmoles) dans du xylène (85 ml) est mis à reflux pendant 24 heures, sous atmosphère d'azote, dans un matras muni d'un Dean-Stark. Sur la suspension résultante on ajoute une solution de chlorure de l'acide 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoïque (10,0 g, 43,38 mmoles) (Aldrich) dans du xylène sec (25 ml) et on maintient le mélange à la température de reflux pendant 3 jours. On laisse refroidir, on filtre et on lave le solide avec du xylène (75 ml). On additionne le filtrat et les produits de lavage, on les sèche et on les évapore pour obtenir une huile (9,40 g, 98%). 2) 5-diamino-6-(2,3,4,5 ,6-pentafluorophényl)- i 2,4-triazine On ajoute goutte à goutte une solution de 2,3,4,5,6pentafluorobenzoylcyanure (9,40 g, 42,52 mmoles) dans de l'acétonitrile (40 ml) à une suspension de bicarbonate d'aminoguanidine (11,57 g, 85,0 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (60 ml de H2SO4 concentré/ 60 ml de H2O) en maintenant à une température en dessous de 30oC. Ensuite, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. On filtre le solide résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide. Ensuite on met le solide en suspension dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et on maintient sous agitation pendant 2 heures, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sous vide, pour obtenir le dérivé nitrile intermédiaire (4,96 g). IR (KBr) : 3504, 3448, 3386, 2206, 1618, 1409, 1209 cm-1. Une fois sec, on chauffe à reflux avec de l'isopropanol chaud pendant 4 heures, on filtre et on sèche sous vide à 60au, pour obtenir le produit désiré (3,97 g, 33 %). Pf: 205-209 C; IR (KBr): 3409, 3353, 3325, 1626, 1456, 992 cm-l; RMN (DMSO-d6) 6: 6,73 (br s, 2H, NH2), 6,94 (br s, 2H, NH2). Exemple 2. 3,5-diamino-6-(2,3,4,5-tétrafluorophényl ) - 1,2,1 -triazi ne 1) 2,3,4,5-tétrafluorobenzoylcyanure En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1, à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (8,43 g, 94,10 mmoles) et d'iodure de potassium (12,50 g, 75,28 mmoles) dans du xylène (75 ml) et du chlorure de l'acide 2,3,4,5-tétrafluorobenzoïque (8,0 g, 37,64 mmoles) (Aldrich) dans du xylène (20 ml), on obtient une huile (7,26 g, 95 %). 2) 3,5-diamino-6-( 2,3,4,5-tétrafluorophényl)- 1 ,2,4-triazine En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3,4,5-tétrafluorobenzoylcyanure (7,26 g, 35,74 mmoles) dans l'acétonitrile (35 ml) et du bicarbonate d'aminoguanidine (9,72 g, 71,4 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (50 ml de H2SO4 concentré/50 ml de H2O), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour donner 4,17 g. Après chauffage avec de l'isopropanol, le produit désiré cristallise (3,43 g, 37 %). Pf: 210-211 C; IR (KBr) : 3352, 3199, 3148, 1626, 1483, 852 cm-1; RMN (DMSO-d6) ô: 6,59 (brs, 2H, NH2), 6,88 (brs, 2H, NH2), 7,51 (m, 1H). Exemple 3. 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)-1,2,4-triazine 1) Chlorure de l'acide 2,3,5,6-tétrafluorobenzoïque Un mélange de l'acide 2,3,5,6-tétrafluorobenzoïque (5,0 g, 25,76 mmoles) dans CHCl3 sec (50 ml) et de chlorure de thionyle (9,27 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore sous vide en entraînant l'excès de chlorure de thionyle avec du toluène sec, pour obtenir une huile (5,36 g, 98 %). 2) 2,3,5,6-tétrafluorobenzoylcyanure En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1, à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (5,65 g, 63,10 mmoles), d'iodure de potassium (8,38 g, 50,48 mmoles) dans du xylène (50 ml) et du chlorure de l'acide 2,3,5,6-tétrafluorobenzoïque (5,36 g, 25,24 mmoles) dans du xylène (15 ml), on obtient une huile (4,92 g, 96 %). 3) 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)- 1,2,4-triazine En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3,5,6-tétrafluorobenzoylcyanure (4,92 g, 24,23 mmoles) dans l'acétonitrile (25 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine (6,58 g, 48,40 mmoles) dans l'acide sulfurique dilué (35 ml de H204 concentré/35 ml de H2O), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour donner 2,75 g. IR (KBr): 3502, 3449 3363 206, 1618, 1392, 940cm-1. Après chauffage pendant 4 heures avec de l'isopropanol, le produit désiré cristallise (2,17 g, 34 %). Pf : 267-269 C; ; IR (KBr) : 3504, 3328, 3214, 1626, 1493, 934cm-1; RNiN (DOlSO-d6) b: 6,66 (br s, 2H, NH2), 6,93 (br s, 2H, NH2), 7,96 (m, 1H). Exemple 4. 3 ,5-diamino-6-( 3-chloro-2,4,5-trifluorophényl 1 - 1,2,4-triazine 1) Chlorure de l'acide 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoïque Un mélange de l'acide 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoïque (5,6 g, 25,6 mmoles) (nuorochem) dans du CHCl3 sec (50 ml) et de chlorure de thionyle (9,2 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore sous vide en entraînant avec du toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, pour obtenir une huile (5,98 g, 99 %). 2) 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoylcyanure En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1, à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (5,67 g, 63,35 mmoles) et d'iodure de potassium (8,41 g, 50,69 mmoles) dans du xylène (50 ml) et du chlorure de l'acide 2,3,4,5-tétrafluorobenzoïque (5,98 g, 25,34 mmoles) dans du xylène (15 ml), on obtient une huile (5,62 g, 98%). 3) 3,5-diamino-6-( 3-chloro-2,4,5-trifluorophényl)- 1 - 1,2,4-triazine En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoylcyanure (5,62 g, 24,81 mmoles) dans de l'acétonitrile (25 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine (6,79 g, 49,63 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (30 ml de HzSO4 concentré/30 ml de H2O) on obtient un solide que l'on traite avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour obtenir 3,52 g. Pf: 169-171 C; IR (KBr): 3500, 3442, 3388, 3193, 2209, 1665, 1417, 916 cm-1. Après chauffage avec de l'isopropanol pendant 4 heures, le produit désiré cristallise (3,02 g, 43 %). Pf: 249-251 C; IR (KBr) : 3501, 3338, 3304,3199, 1632,1430,914cm-1; RNfN (DblSO-d6) a: 6,56 (br s, 2H, NH2), 6,87 (br s, 2H, NH2), 7,66 (m, 1H). Exemple 5. 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-1,2,4-triazine 1) Acide 2-chloro-4, 5-difluoro-3-nitrobenzoïque Dans un matras à trois ouvertures, muni d'un thermomètre, on dissout l'acide 2-chloro-4,5-difluorobenzoïque (38,51 g, 0,2 M) (Aldrich) dans H2SO4 concentré (80 ml), et on chauffe le mélange à 60"C. Ensuite, on ajoute lentement pendant 8 heures HNO3 fumant (100 %, 25 ml) et on maintient le mélange à 75"C pendant toute la nuit. On verse sur de la glace, on laisse sous agitation pendant 1 heure, on filtre, on lave avec de l'eau (250 ml) et finalement avec de l'éther de pétrole. On sèche sous vide à 70 C pour obtenir le produit désiré (22,80 g, 48 %).Pf : 176-178"C ; IR (KBr) 3091,1704,1556,1316, 1217,695cm-i ;RMN(DMS1G) ô:8,27 (dd,JH-Fortho= 8,3 HZ, JH-F méta = 10,5 HZ, 1H). 2) Acide 3-amino-2-chloro-4, 5-difluorobenzoïque Dans un récipient d'hydrogénation on dissout de l'acide 2-chloro-4,5-difluoro-3-nitrobenzoïque (21,38 g, 0,09 Ní) dans du méthanol (450 ml) et on ajoute 3,6 g de Pd-C 5 %. Ensuite, on hydrogène dans un appareil Parr à 40 p.s.i. pendant 6 heures. On filtre, on lave avec du méthanol et on évapore à siccité. L'huile obtenue se solidifie par agitation avec de l'éther de pétrole, on filtre et on sèche sous vide à 60"C pour obtenir l'amine désirée (17,75, 95 %). Pf: 131-134"C ; IR (KBr) : 3498, 3400, 1716, 1443, 1232, 777 cm-1. 3) Acide 2, 3-dichloro-4, 5-difluorobenzoïque Sur une suspension de CuCl2 anhydre (11,83 g, 88,0 mmoles) et de tert-butylnitrite (9,90 g, 96,0 mmoles) dans de l'acétonitrile sec (200 ml) on ajoute par portions de l'acide 3-amino-2-chloro-4,5-difluorobenzoïque (20,60 g, 80,0 mmoles). Ensuite, on chauffe à 70"C, et on maintient 1 heure sous agitation. On refroidit et on verse sur de l'acide chlorhydrique dilué dans un mélange d'eau et de glace et on extrait avec CH2C12. On lave les extraits organiques avec de l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir un solide qui recristallise dans l'heptane (16,22 g, 72 %).Pf : 120-124"C ; IR (KBr) :3102800, 1713, 1481, 1407, 1313, 901 cm-1; RMN (CDCl3) #: 7,85 (dd, JH-F ortho = 8,1 HZ, JH-F méLa = 10,1HZ, H). 4) Chlorure de l'acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoïque Un mélange d'acide 2,3-dichloro-4,5-bifluorobenzoïque (16,0 g, 70,48 mmoles) dansCHCl3 sec (150 ml) et de chlorure de thionyle (26,81 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore sous vide en entrainant avec du toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, pour obtenir une huile (17,06 g, 99%). 5) 2,3-dichloro-4, 5-difluorobenzoylcyanure En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1, à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (15,62 g, 174,42 mmoles) et d'iodure de potassium (23,16 g, 139,55 mmoles) dans du xylène (140 ml), et du chlorure de l'acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoïque (17,06 g, 69,77 mmoles) dans le xylène (40 ml), on obtient une huile (16,07 g, 98 %). IR (film) : 2224, 1698,1478, 1320,1096, 892, 774, 752 cm-1. 6) 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)- 1 ,2,4-triazine En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoylcyanure (16,07 g, 68,37 mmoles) dans de l'acétonitrile (70 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine (18,71 g, 136,75 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (50 ml de H2SO4 concentré/50 ml de HzO), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour donner 7,24 g. IR (KBr): 3486, 3457, 3358, 2205, 1682, 1613, 1448,1190cm-1. Après avoir chauffé avec de l'isopropanol, on cristallise le produit désiré (6,19 g, 31 %). Pf: 235-243 C; IR (KBr) : 3484, 3310, 3208, 1632, 1437 cm-1; RMN (DMSOd6) ô : 6,48 (br s, 2H, NH2), 6,76 (br s, 2H, NH2), 7,66 (dd, JH-F ortho = 8,3 Hz, JH-Fmeta=10,5 Hz, 1H). ExemDle 6. 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)-1,2,4-triazine 1) Acide 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoique En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 5.1, à partir de l'acide 2,4-dichloro-5-fluorobenzoique (20,9 g, 0,1 M), de H2SO4 concentré (40 ml) et de HNO3 fumant (100 %, 25 ml), on obtient le produit désiré (20,83 g, 82 %). Pf: 187-189 C; IR (KBr): 3104,1719, 1561, 1363, 1236, 688 cm-1; RMN (DMSCd6) ô: 8,17 (d, JH-F = 8,3 Hz). 2) Acide-3-amino-2,4-dichloro-5-fluorobenzoique En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 5.2, par une hydrogénation catalytique, à partir de l'acide 2,4-dichloro- 5-fluoro-3-nitrobenzoique (20,32 g, 0,08 N1) et Pd-C (5 %, 3,2 g) dans le méthanol (400 ml) on obtient un solide (15,94 g, 96 %). Pf: 164-172"C; IR (KBr): 3506, 3403, 3200-2500, 1702,1610,1434,1257 cm-1. 3) Acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique Sur une suspension de CuCl2 anhydre (10,35 g, 77 mmoles) et de tert-butylnitrite (8,66 g, 84 mmoles) dans l'acétonitrile sec (175 ml) on additionne par portions l'acide-3-amino-2,4-dichloro-5-fluorobenzoique (15,68 g, 70 mmoles). Ensuite, on chauffe à 70"C et on maintient pendant une heure en agitation. On refroidit et on verse sur de l'acide chlorydrique dilué dans un mélange de glace et d'eau, on agite pendant une heure à la température ambiante, on filtre, on lave avec de l'eau et on sèche sous vide pour obtenir l'acide désiré (12,78 g, 75 %). Pf: 151-158 C; IR (KBr) : 3200-2500,1715,1399, 1229, 1399, 1229, 694; RMN (CDCl3) a: 7,77 (d, JH-F = 8,5 Hz). 4) Chlorure de l'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique Un mélange de l'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique (12,17 g, 50 mmoles) dans CHCl3 sec (100 ml) et de chlorure de thionyle (18 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Une fois refroidi, on évapore sous vide en entrainant avec le toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, pour obtenir une huile (12,92 g, 99 %). 5) 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoylcyanure En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1, à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (11,08 g, 123,75 mmoles) et d'iodure de potassium (16,43 g, 99,0 mmoles) dans le xylène (100 ml) et de chlorure de l'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique (12,92 g, 49,5 mmoles) dans le xylène (30 ml), on obtient une huile (11,70 g, 94 %). IR (film): 2223, 1701, 1428, 1289, 1078, 827, 752, 733 cm-1. 6) 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl 1 ,2,4-triazine En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoylcyanure (11,70 g, 46,35 mmoles) dans l'acétonitrile (50 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine (12,61 g, 92,7 mmoles) dans l'acide sulfurique dilué (35 ml de H2SO4 concentré/35 ml de H2O), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % pour donner 5,44 g. IR (KBr): :3494,3456,3359, 1681, 1612,1447, 1194 cm-1.Après avoir chauffé pendant 4 heures avec de l'isopropanol, on cristallise le produit désiré (4,43 g, 31 %). Pf: 249-256"C; IR (KBr): 3441, 3314, 3087, 1629, 1417, 1147, 724 cm-1; RMN (DMSO-d6) b: 6,47 (br s, 2H, NH2), 6,72 (br s, 2H, NH2), 7,62 (d, JH-FOrthO = 9,0 1H). Exemple 7. 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-( 2,3,4,5,6-pentafluorophényl) pirimidine diméthanesulfonate 1) Sel sodique du 2-( 2,3,4,5 ,6-pentafluorophényl) -3 -oxo-propionitrile A une solution de NaOEt (à partir de 1,9 g de sodium métal) dans de l'éthanol (110 ml), refroidi au moyen d'un bain de glace, on ajoute du 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétonitrile (15 g, 72,46 mmoles) (Aldrich) et ensuite du formiate d'éthyle (11,66 ml, 144,9 mmoles) et on maintient le mélange toute une nuit sous agitation à la température ambiante. Après agitation pendant 3 heures à 50"C on refroidit le mélange et on le filtre en le lavant abondamment avec de l'éthanol.Les filtrats et les produits de lavage sont additionnés, séchés, et évaporés pour donner un résidu que l'on triture avec de l'éther éthylique, on le filtre et on le sèche (10,62 g, 48%). IR (KBr): 2186, 1599, 1560, 1488, 1332, 981 cm-1. 2) 3-méthoxy-2-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)acrilonîtrile Dans un tube fermé on dissout le solide décrit dans le paragraphe précédent (10,5 g, 34,26 mmoles) dans du DNIF (50 ml) et on ajoute de l'iodure de méthyle (3,5 ml). On refroidit le mélange pendant 4 heures à 45"C. On évapore le solvant, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée pour donner un produit brut que l'on purifie avec une colonne de gel de silice en éluant avec CHCl3 pour donner une huile (5,87 g, 57 %). IR (KBr) : 2221, 1637, 1491, 1268, 986 cm-1. 3) 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-(2,3,4,5, 6-pentafluorophényl) pirimidine-diméthanesul fonate A une solution de NaOEt (à partir de 0,46 g de sodium métal) dans de l'éthanol (50 ml) on ajoute l'iodhydrate de N-méthylpipérazinoformamidine (5,40 g, 20,0 mmoles) et on maintient sous agitation pendant 10 minutes. Ensuite, on ajoute le composé de l'exemple 7.2 (2,49 g, 10,0 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante et on le filtre. Le filtrat est concentré et le résidu est purifié par colonne de gel de silice et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner un solide (2,12 g).Pf: 159-161 C; IR (KBr): :3415,3319,3210, 1639, 1594, 1477, 1440, 1080, 981 cm-1; RMN (CDCl3) ô: 2,33 (s, 3H, NCH3), 2,46 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,64 (br s, 2H, NH2), 7,85 (s, 1H). A une solution de la base (0,5 g, 1,39 mmoles) dans de l'éthanol (15 ml) on ajoute goutte à goutte un excès d'acide méthanesulfonique (0,23 ml, 3,5 mmoles) et on laisse pendant 2 heures sous agitation à la température ambiante. Ensuite, on ajoute du diéthyléther (45 ml) et on précipite le disel (0,58 g). Pf: 245-252 C; IR (KBr) :3600-2300, 1612,1491,1210,1157, 1042, 985 cm-1; RMN (DMSCd6) ö: 2,37 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 8,02 (br s, 2H, NH2), 8,10 (s, 1H), 10,05 (br s, 1H). Exemple 8: 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-( -5-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl) pirimidine-diméthanesulfonate 1) 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoate d'éthyle Un mélange d'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique, composé obtenu de la façon décrite dans l'exemple 6.3 (24,35 g, 0,1 M), et d'éthanol saturé en acide chlorhydrique (200 ml) est mis à reflux pendant une nuit. Ensuite, on évapore à siccité, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement. On sèche la phase organique (Na2SO4) et on évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCl3, pour obtenir une huile (23,9 g, 88 %). RMN (CDCl3) ô:1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,52 (d, JH-Fortho= 8,5 Hz, 1H). 2) 2,3,4-trichloro-5-fluoro- 1-(hydroxyméthyl)benzène L'ester obtenu dans le paragraphe précédent (23,0 g, 84,7 mmoles) est dissous dans de l'éther diéthylique (400 ml) sous un courant d'azote, on refroidit avec un bain de glace et on ajoute par portions LiBH4 (9,22 g, 0,42 M). Lorsque l'addition est terminée, on laisse toute la nuit sous agitation à la température ambiante, on filtre et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans du méthanol, on l'acidifie avec HCl 2N. On refroidit avec un bain de glace, on filtre et on lave avec un mélange de méthanol:eau (1:1) puis avec de l'eau. On sèche le solide obtenu sous vide pour donner l'alcool désiré (14,0 g, 72 %). Pf: 103-105 C; IR (KBr) 3523010, 1429, 1391, 1068, 870cm-1; RMN ion (CDCl3) ô: 2,15 (br s, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,34 (d,JHFoetho= 9,0 Hz 1H). 3) 1-( bromoéthyl)-2 ,3 ,4-trichloro-5-fluorobenzène Un mélange de l'alcool obtenu dans le paragraphe précédent (13,55 g, 59,0 mmoles), dissous dans du toluène (150 ml), et de tribromure de phosphore (40,7 g, 0,15 M) est agité pendant 5 heures à 60 C. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et on l'extrait avec du toluène (3x50 ml). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement, on sèche et on évapore pour obtenir une huile qui se solidifie au repos (13,47 g, 78 %).Pf 3 & 2"C; IR (KBr) : 3073, 1433, 1390,1215,1028, 900, 874, 748 ; RMN (CDCl3) : 4,54 (s, 2H), 7,25 (d, JH-Fortho = 8,8 Hz, 1H). 4) 2-( 2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)acétonitrile Le composé décrit dans le paragraphe précédent (13,35 g, 45,6 mmoles) est dissous dans du DMF (50 ml). On ajoute 1120 (30 ml) et on refroidit le mélange avec un bain de glace, on ajoute par portions KCN (4,25 g, 52,4 mmoles) et on agite pendant 3 heures à 40 C. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et on l'extrait avec de l'éther diéthylique (3x50 ml). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHC13, pour obtenir un solide (5,12 g, 47 %). Pf: 62-74 C; IR (KBr): 2256, 1565, 1436, 1403, 1380, 1187, 863, 763 cm-1. RMN (CDC13) #: 3,87 (s, 2H), 7,36 (d, JH-Fortho = 8,5 Hz, 1H). 5) sel sodique du 2-(2,3 ,4-trichloro-5-fluorophényl )-3-oxopropionitrile En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 7.1, à partir de NaOEt (0,58 g de sodium métal, 25,16 mmoles), d'éthanol (50 ml), de 2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)acétonitrile (5,0 g, 20,97 mmoles) et de formiate d'éthyle (3,37 ml, 41,94 mmoles), on obtient le produit désiré (2,60 g, 43 %). Pf: 166-170 C; IR (KBr): 3500-3000, 2182, 1595, 1546, 1394, 1331 cm-1. 6) 3-méthoxy-2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)acétonitrile En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 7.2, à partir du solide décrit dans le paragraphe antérieur (2,55 g, 8,84 mmoles) dans du DMF (15 ml) et de l'iodure de méthyle (1 ml), on obtient un solide brut (1,69 g, 68 %). Pf: 166-170 C; ; IR (KBr) : 2226, 1629, 1409, 1290, 1267, 992 cm-1. 7) 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-(2,3 ,4-trichloro-5- fluorophényl)pyrimidine-diméthanesulfonate En opérant de façon analogue à l'exemple 7.3, à partir du solide décrit dans le paragraphe antérieur (1,65 g, 5,88 mmoles), de NaOEt (à partir de 0,27 g de sodium métal, 11,76 mmoles), d'éthanol (30 ml) et d'iodhydrate de N-méthylpipérazinoformamidine (3,17 g, 11,76 mmoles) on obtient la base libre, que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CHCl3:MeOH (97:3) et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1,54 g, 67 %). Pf: 153-157 C ;IR (KBr) : 911-32 RMN (CDC13) ô: 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,47 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 4,56 (br s, 2H, NH2), 7,09 (d, JH-F ortho = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H). En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 7.3, on prépare le sel correspondant. Pf: 268-278"C ; IR (KBr) : 3600-2300, 1664, 1609, 1205, 1307 cm-1; RMN (DMSCd6) ô: 2,34 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,17 (m, 2H) 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,61 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). Exemple 9. 4-amino-5-( 2,3-dichloro-4, 5-difluorophényl)-2-(4-méthylpipérazine- 1 -yl) pirimidine 1) 2,3-dichloro-4, 5-difluorobenzoate d 'éthyle Un mélange d'acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoique, composé obtenu de la façon décrite dans l'exemple 5.3 (45,4 g, 0,2 M), et d'éthanol saturé en acide chlorhydrique (400 ml) est mis à reflux pendant la nuit. Ensuite, on évapore à siccité, on dissout le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement. On sèche la phase organique (Na2SO4) et on l'évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCl3, pour donner une huile (39,8 g, 78 %).RMN (CDC13) a: 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,62 (dd, JH-F ortho = 8,0Hz, JH-Fmêta = 9,7 Hz, 1H). 2) 2,3-dichloro-4,5-difluoro-1 -(hydroxyméthyl)benzène A une suspension de LiA1H4 (6,70 g, 0,176 M) dans du THF anhydre (300 ml) en atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de l'ester décrit dans le paragraphe antérieur (15,0 g, 0,117 M) dans du THF anhydre (600 ml) et on met le mélange résultant à reflux pendant 24 heures. On refroidit et on ajoute avec soin H2O (15 ml), NaOH à 5 % (15 ml), de l'éther diéthylique (150 ml) et NaOH à 10 % (30 ml) pour détruire l'excès d'hydrure. On filtre les sels, on sèche le filtrat avec Na2SO4, on évapore et on recristallise le résidu dans de l'hexane pour donner l'alcool souhaité (15,20 g, 61 %). Pf: 97-100 C; IR (KBr): 3500-3100,1600, 1478, 1410, 1073, 896 cm-1. 3) 1-(bromométhyl)-2,3-dichloro-4,5-difluorobenzène Un mélange de l'alcool obtenu dans le paragraphe précédent, (15,0 g, 70,42 mmoles) dissous dans du toluène (200 ml), et du tribromure de phosphore (23,82 g, 88,0 mmoles) est agité pendant 5 heures à 60"C. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et on l'extrait avec du toluène (3xml). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement, on sèche et on évapore pour obtenir une huile qui se solidifie au repos (16,90 g, 87 %). RMN (CDCl3) ô : 4,53 (s, 2H), 7,26 (t, J = 8,5 Hz, 1H). 4) 2-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)acétonitrile Un mélange du dérivé bromé obtenu dans le paragraphe antérieur (16,65 g, 60,35 mmoles), de KCN (7,86 g, 120,7 mmoles), de bromure de tétrabutylammonium (30 mg) dans CH2C12 (300 ml) et de H 20 (300 ml) est agité à reflux pendant une nuit. On refroidit, on extrait avec CH2C12, on sèche et on évapore pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCl3 pour donner un solide (9,65 g, 72 %). Pf: 56-60"C ; IR (KBr) : 2250,1599, 1485, 1413, 1175, 893 ; RNIN (CDCl3) b: 3,84 (s, 2H), 7,37 (dd, JH-F ortho = 7,3 Hz, JH-F méta = 9,8 Hz, 1H). 5) Sel de sodium du 2-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-3 oxopropionitrile En opérant de façon analogue à l'exemple 7.1, à partir de NaOEt (0,79 g, 34,28 mmoles), d'éthanol (50 ml), du 2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl) acétonitrile (7,25 g, 32,65 mmoles) et du formiate d'éthyle (4,84 g, 65,3 mmoles) on obtient le sel désiré (5,39 g, 61 eo). IR (KBr) : 2176, 1592,1550, 1483,1360,1335, 1318cm-1. 6) 2-( 5-difluorophényl)-3 -métoxyacrilonitrile En opérant de façon analogue à l'exemple 7.2, à partir du solide décrit dans le paragraphe antérieur (4,80 g, 17,65 mmoles) dans du DMF (25 ml) et de l'iodure de méthyle (1 ml), on obient un solide brut (3,54 g, 76 %). IR (KBr): 2220, 1630, 1480, 1270, 895 cm-1. 7) 4-amino-5-(2 ,3-dichloro-4, 5-difluorophényl)-2-( LC-méthylpipérazine- 1 -yl)pirimidine A une solution de NaOEt (à partir de 0,61 g de sodium métal) dans de l'éthanol (65 ml), on ajoute de l'iodhydrate de N-méthylpipérazinoformamidine (7,15 g, 26,5 mmoles) et on maintient pendant 10 minutes sous agitation. Ensuite, on ajoute le composé de l'exemple 9.6 (3,5 g, 13,25 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange toute la nuit à la température ambiante et on le filtre. Le filtrat est concentré, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCl3, et on recristallise avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner un solide (3,22 g).RMN (CDC13) 6: 2,33 (s, 311, NCH3), 2,46 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 4,57 (br s, 2H, NH2), 7,10 (dd, JH-Fortho = 8,0 Hz, JH-F méta = 9,7 Hz,1H).7,79 (s, 1H). Exemple 10. 2,4-diamino-6-( 2,3,4,5,6-pentafluorophényl)pirimidine-méthanesulfonate A une solution de NaOEt (à partir de 0,41 g de sodium métal) dans de l'éthanol (50 ml) on ajoute du chlorhydrate de guanidine (1,84 g, 19,2 mmoles) et on maintient pendant 10 minutes sous agitation. Ensuite, on ajoute le composé de l'exemple 7.2 (2,40 g, 9,6 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange toute la nuit à la température ambiante et on le filtre.On concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner la base libre (1,71 g). Pf : 186-192 C; IR (KBr) : 3489, 3312, 1639, 1598, 1269,967cm-1; RNIN RMN (CDCl3) b: 4,75 (br s, 2H, NH 2), 5,00 (br s, 2H, NH2), 7,83 (s,1H). A une solution de la base (0,5 g, 1,8 mmoles) dans de l'éthanol (20 ml), refroidie au moyen d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte de l'acide méthanesulfonique (0,11 ml, 1,8 mmoles) et on laisse pendant 2 heures en agitation à la température ambiante. Ensuite on ajoute du diéthyléther (50 ml) et on précipite le monosel (0,48 g). Pf: 236-241 C; ; IR (KBr) : 3339, 3167, 1672, 1492, 1203, 1079,987cm-1; RMN (DMSO-d6) b: 2,65 (s, 3H), 7,92 (br s, 1H, NH), 8,09 (br s, 2H, NH2), 8,14 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H, NH), 12,57 (br s, 1H). ESSAIS BIOLOGIOUES Effet neuroprotecteur De nombreuses publications constatent que différents types de médicaments augmentent la survie des souris exposées à l'hypoxie dans des situations expérimentales. Différents auteurs suggèrent que ces produits ont une activité pour protéger le cerveau d'un déficit en oxygène (King G. A., Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 286, 282). Les produits ont été administrés par voie i.p. dans les souris. Après 30 minutes, les souris ont été soumises à une atmosphère d'azote pendant une minute. On a déterminé la survie des différents groupes. Dans le tableau 1, on résume, à titre d'exemple, les résultats obtenus avec certains des composés objets du présent brevet. TABLEAU 1 Valeurs de DEso de protection face à la mortalité induite par l'exposition de souris à l'atmosphère de N2 pendant une minute. Composé X (mn/Kn. i.D.) lamotrigine exemple 4 7,3 exemple 5 0,6 exemple 6 Inhibition de la libération du glutamate I1 existe un grand interêt dans la recherche de nouveaux mécanismes pour la diminution de la neurotransmission glutamaérgique. Une des approximations consiste à réduire l'excitabilité de la membrane neuronale (Meldrum B. S., Trends Pharmacol. Sci. 1990, 11, 379). On a étudié l'activité inhibitrice de la libération de glutamate stimulée par la vératridine, des composés de formule générale (I), en sinaptosomes isolés, en suivant la méthode décrite par D. G. Nicholls, J. Neurochem., 1989, 52, 331 et J. Blasi, et al., Nature, 1993, 365, 160. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2. TABLEAU 2 inhibition de la libération de glutamate, stimulée par la vératridine, dans des sinaptosomes isolés Composés Concentration (zM) % inhibition Lamotrigine 80 50 Exemple 5 80 67 Les produits de l'invention sont administrés au moyen de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière dans la médecine humaine est comprise entre 5 mg et 500 mg du produit qui peut être administré en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées sous forme compatible avec le moyen d'administration utilisé, comme par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, des suppositoires, des solutions ou des suspensions. Ces compositions sont préparées avec des méthodes connues et comprennent de 1 à 60 % en poids du principe actif (composé de formule I) et de 40 à 99 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié, compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition utilisée. A titre d'exemple on présente la formule d'un comprimé qui contient un produit de l'invention. Exemple de formule pour comprimé: Exemple 5 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Povidone K 90 5 mg Amidon prégélatiné 3 mg Dioxyde de silice colloïdal 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids total 100 mg REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés dérivés de fluorophényl-triazines et -pyrimidines de formule générale (1): dans laquelle R1 représente un groupe amino, un groupe 1-pipérazinyle ou un groupe 4-alkylpipérazine-1-yle, le groupe alkyle étant une chaine deC1-C4, de préférence le méthyle ; R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ;Y représente un atome d'azote ou un groupe CH, ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, oxalacétique, maléique, tartrique, citrique, ascorbique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou arylsulfoniques. 2. Composés inclus dans la formule générale (I) et leurs sels , selon la revendication 1, choisis parmi ceux indiqués ci-après 1) la 3,5-diamino-6-(2,3,4,) ,6-pentafluorophenyl)- 1,2 4-triazine 2) la 3,5-diamino-6-(2,3,4,5-tétrafluorophéllyl)-1,2,4-triazille 3) la 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)- I ,2,4-triazine 4) la 3,5-diamino-6-(3-chloro-2,A,5-trifluorophéllyl)- l ,2,4-triazine 5) la 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-1,2,4-triazine 6) la 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)- 1)-1,2,4-triazine 7) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-(2,3,4,5,6- pentafluoro phényl)pyrimidine 8) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-5-( 2,3,4-trichloro-5-fluoro- phényl)pyrimidine 9) la 4-amino-5-(2,3-dichloro-4,5-di Quorophényl )-2-( I-méthylpipé- razine- 1 -yl)pyrimidine 10) la 2,4-diamino-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)pyrimidine. 3. Procédé pour préparer les composés de formule (I), ou leurs sels physiologiquement acceptables, selon les revendications 1 ou 2, qui se caractérise par le fait que l'on effectue la réaction d'un composé de formule (Il): où R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que celle décrite précédemment pour les composés de formule (l) et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe CH-L, où L est un groupe de départ, de préférence un groupe alcoxyle, comme par exemple un groupe C1-4 alcoxyle, avec un composé de formule (III):: où R6 représente un groupe -NHNH2 ou a la même signification décrite antérieurement pour R1, de préférence, la réaction entre les composés de formule (ll) dans lesquels Z est un groupe CH-L, et les composés de formule (III) dans lesquels R6 a la même signification que celle décrite antérieurement pour R1, est réalisée dans un solvant non aqueux, de préférence un alcool, comme par exemple l'éthanol, à des températures entre 40 et 110 C.Le composé de formule III est utilisé, généralement, sous forme de sel, comme par exemple l'iodhydrate, et dans ce cas, la réaction est réalisée en présence d'une base, comme par exemple un alcoxyde, de préférence un éthoxyde sodique, à la température de reflux, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) dans lesquels Y représente un groupe CH, lorsque la réaction est réalisée entre les composés de formule (II) dans lesquels Z représente un atome d'oxygène, et les composés de formule (III), où R6 représente NH-NH2, le procédé est mis en oeuvre de préférence dans un milieu aqueux acide à la température ambiante, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) dans lesquels Y représente un atome d'azote. 4. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, en particulier comme médicaments appropriés pour le traitement de maladies du système nerveux central en agissant comme neuroprotecteurs , anxiolytiques, tranquilisants, antipsychotiques, anticonvulsifiants, antimigraineux, analgésiques, anti-ischémiques, inhibiteurs du syndrome d'abstinence, antidépressifs, antiparkinsoniens, et en général comme médicaments utiles pour toute anomalie du système nerveux central, comme les accidents cérébrovasculaires, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et autres affections dégénératives. 5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elle contiennent, en plus d'un excipient pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels physiologiquement acceptables, selon une quelconque des revendications 1 ou 2.