Brevet FR2743073A1 — publié le 19970704

NOUVEAUX COMPOSES DE 1-BENZENESULFONYIWYRROLIDINE, PROCEDE DE PREPARATION ET UtrILISATION EN THERAPEUTIQUE Domaine de Invention La présente invention a trait à de nouveaux composés appartenant à la famille des benzènesulfonamides et plus particulièrement à des composés de 1benzènesulfonylpyrrolidine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Ces nouveaux composés présentent notamment une action antagoniste vis-à-vis de la bradykinine et sont utiles en thérapeutique, particulièrement pour le traitement de la douleur, de l'inflammation, de l'asthme et des rhinites allergiques. Art antérieur On sait que l'une des possibilités de traitement de certaines pathologies à caractère douloureux et/ou inflammatoire (telles que l'asthme, la rhinite, le choc septique, la douleur dentaire, etc...) est d'inhiber l'action de certaines hormones telles que la bradykinine ou la kallidine. En effet ces hormones peptidiques sont impliquées dans un grand nombre de processus physiologiques dont certaines sont liés de façon étroite à ces pathologies. Bien qu'actuellement aucun produit possédant ce mode d'action ne soit encore commercialisé, de nombreuses études ont été entreprises pour créer des composés susceptibles d'être antagonistes de récepteurs de la bradykinine. La bradykinine est une hormone peptidique constituée de 9 aminoacides (Arg Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) et la kallidine est une hormone pepti di que (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) qui comporte un aminoacide supplémentaire (Lys) par rapport à la bradykinine. On sait que des études antérieures ont permis d'obtenir des peptides qui interagissent avec les récepteurs de la bradykinine : certaines comme le Bradycor (CP.0127 de la société Cortech), l'Icatibant (HOE 140 de la société Hoechst) ["Bradycor" et "Icatibant" sont des dénominations communes internationales (DCI)] ou encore le NPC 17761 (de la société Scios-Nova) présentent une action inhibitrice de la fixation de la bradykinine sur le récepteur B2 de la bradykinine.Plus récemment, des composés non peptidiques ont été proposés comme antagonistes vis-à-vis de la fixation de la bradykinine sur son récepteur B2, notamment dans les demandes de brevet publiées EP-A-0596406 et EP-A 0622361. On sait en outre que certains composés de structure apparentée à celle des composés visés dans les deux demandes de brevet précitées ont déjà été décrits, notamment dans DE-A-3617183 et dans EP-AX261539, eu égard à leurs éventuelles propriétés antithrombotiques. But de l'invention Il existe un besoin d'atténuer ou de supprimer chez le mammifere et surtout chez l'homme les douleurs et les inflammations. Pour satisfaire ce besoin, on a recherché une nouvelle solution technique qui soit efficace dans le traitement des algies quelle que soit leur origine, notamment celles liées à des phénomènes inflammatoires, d'une part, et dans le traitement des inflammations, d'autre part. Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique, qui met en oeuvre une fixation compétitive au niveau du récepteur B2 de la bradykinine entre (i) la bradykinine et les hormones apparentées ou analogues telles que la kallidine, et (ii) une substance antagoniste, et qui fait appel à des composés de benzènesulfonamide structurellement différents des produits connus précités et qui limitent ou inhibent substantiellement la fixation de la bradykinine et desdites hormones analogues sur ledit récepteur B2 de la bradykinine. Conformément à cette nouvelle solution technique on se propose de fournir, selon un premier aspect de l'invention, des composés de benzènesulfonamide en tant que produits industriels nouveaux ; selon un second aspect de l'invention, un procédé de préparation de ces composés; et selon un troisième aspect de l'invention, l'utilisation de ces composés notamment en thérapeutique en tant qu'ingrédients actifs antalgiques et/ou anti-inflammatoires. Objet de l'invention Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on préconise en tant que produit industriel nouveau, un composé de benzènesulfonylpyrrolidine qui est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle X représente un atome d 'halogène, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C3 linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, R3 représente un groupe m est un nombre ayant pour valeur 0 ou 1, n est un nombre ayant pour valeur 2 ou 3, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R5 et R'5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C3 linéaire ou ramifié ; et (ii) leurs sels d'addition. Selon l'invention, on préconise aussi un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des pathologies impliquant la bradykinine ou ses analogues, en particulier vis-à-vis des algies, et notamment dans le traitement ou la prévention de pathologies liées à des états inflammatoires ou douloureux. Description détaillée de l'invention Dans la formule générale I des composés de l'invention, on entend par atome d'halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, l'halogène préféré étant l'atome de chlore. Par groupe alkyle en Cl-C3 linéaire ou ramifié, on entend ici les groupes méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle. Par groupes alkyle en Cl-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, on entend notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, l-méthyléthyle, l-méthylpropyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Dans le composé de formule I, l'hétérocycle azoté de type pyrrolidine porteur des groupes COR3 et R2 peut comprendre 1 ou 2 atomes de carbone asymétriques. Selon l'invention, ces atomes de carbone peuvent être de configuration (R,S), R ou S ; de préférence, le carbone porteur du groupe COR3 sera de configuration S. Par sels d'addition", on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. Les acides minéraux préférés pour salifier un composé basique de formule I sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Les acides organiques préférés pour salifier un composé basique de formule I sont les acides méthanesulfonique, maléique, fumarique, oxalique, citrique et trifluoroacétique. Par température ambiante (RT) on entend ici une température comprise entre 15 et 25"C, et par température proche de RT une température comprise entre 5 et 35"C. Le procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition, que l'on préconise selon l'invention, comprend les étapes consistant à: 1) faire réagir un composé de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec un agent d'halogénation, notamment le N-bromosuccinimide ou le Nchlorosuccinimide, dans un solvant approprié, notamment un hydrocarbure halogéné, à une température proche de la température de reflux milieu réactionnel, en présence d'un initiateur radicalaire (ou générateur de radicaux libre), notamment le peroxyde de benzoyle, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle X et X1 représentent chacun un atome d'halogène 2) condenser le composé de formule m ainsi obtenu, avec un dérivé hétérocyclique de formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, le carbone porteur du groupe COOCH3 et le carbone porteur du groupe R2, lorsque ce dernier n'est pas l'atome d'hydrogène, étant indépendam ment de configuration (R,S), (R) ou (S), dans un solvant inerte approprié tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile, en présence d'une base notamment une amine tertiaire comme la triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 400 C, pendant 0,5 à 3 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle X, Xl et R2 conservent la même signification que ci dessus 3) faire réagir le composé de formule V, ainsi obtenu, avec un composé de formule:: dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, et Y représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, dans un solvant anhydre, comme par exemple le diméthylformamide, à température comprise entre 0 et 500 C, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle X, Rl et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, et les atomes de carbone porteurs de substituants COOCH3 et R2 conservent la même configuration que dans le composé IV cidessus 4) soumettre le composé VII, ainsi obtenu, à une hydrolyse alcaline de la liaison ester, par action d'une solution aqueuse d'hydroxyde métallique (notamment NaOH) dans un solvant inerte, notamment le diméthoxyéthane, à une température comprise entre 10 et 50 C, pendant 1 à 30 heures pour obtenir, après acidification, le composé acide de formule dans laquelle X, Rl et R2 conservent la même signification que dans le composé VII cidessus 5) faire réagir l'acide vm, ainsi obtenu, avec un alcool ou une amine de formule: dans lesquelles m représente 0 ou 1, n représente 2 ou 3, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, R, représente un groupe amino-protecteur comme par exemple un groupe Boc [(1,1-diméthyléthoxycarbonyle)], ou, dans certains cas, un atome d'hydrogène, dans un solvant, comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'activateurs, comme par exemple le 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole (HOAT) et le chlorhydrate de 1-[3-(diméthylaminopropyl)-3-éthyl]carbodiimide (EDCI), à une température proche de la température ambiante, pendant 2 à 50 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle X, Rl et R2 conservent la même signification que ci-dessus et R' représente l'un des grouses où m, n, R6 et R7 conservent la même signification que cidessus 6) si nécessaire, c 'est-àdire lorsque R7 représente un groupe amino-protecteur, effectuer la déprotection du composé de formule IX, ainsi obtenu, à l'étape précédente par réaction dudit composé de formule IX avec un acide comme par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique, éventuellement en présence d'un capteur de radicaux libres comme par exemple l'anisol, et éventuellement dans un solvant comme par exemple l'acétate d'éthyle, à température proche de l'ambiante et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule générale IX décrit ci-dessus où R7 représente un atome d'hydrogène; 7) faire réagir le composé de formule I dans laquelle R4 est l'atome d'hydrogène (correspondant au composé de formule IX où R7 est l'atome d'hydrogène), obtenu à l'une des étapes 5 ou 6 ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle R8 représente un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle, notamment un groupe alkyloxycarbonyle tel que Boc [(1,1 -diméthyléthoxy- carbonyle)], dans un solvant comme par exemple la diméthylformamide, en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine et en présence de chlorure mercurique, à une température comprise entre 0 et 30 "C, pendant 1 à 6 heures, pour obtenir le composé de formule dans laquelle Rl, R2 et X conservent la même signification que ci-dessus et R" représente un groupe dans lesquels n, m, R6 et Rs conservent la même signification que ci dessus, 8) déprotéger le composé de formule X, ainsi obtenu, selon une réaction analogue à celle de l'étape 6 ci-dessus, pour remplacer le groupe aminoprotecteur Rs par un atome d'hydrogène et obtenir ainsi un composé de formule I selon l'invention où Rs et R's représentent chacun un atome d'hydrogène. En variante, l'étape 7 peut être réalisée comme indiqué ci-après, sans que la déprotection de l'étape 8 soit effectuée: 7a) faire réagir le chlorhydrate d'un composé de formule IX dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, et qui a été obtenu selon l'étape 6 ci-dessus, avec un composé de formule: Rs- N = C = N - R's dans laquelle Rs et R's représentent chacun un groupe alkyle en Ci- C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, dans un solvant inerte comme par exemple l'acétonitrile, à une température proche de la température ambiante pendant 4 à 48 heures pour obtenir un composé de formule I, selon l'invention, dans laquelle Rs et R's représentent chacun un groupe alkyle en G-C6 linéaire, ramifié en cyclisé. Les composés de formules VII et VIII, dans lesquels X est Cl et Ri est CH3, sont des produits nouveaux utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse et constituent l'un des objets de l'invention. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques obtenus avec certains composés selon l'invention. Dans le cas de composés présentant dans leur structure un carbone asymétrique, I'absence d'indication particulière ou la mention (R,S) [ou (D,L) dans le cas d'acides aminés] signifie qu'il s'agit de composés racémiques; dans le cas de composés présentant une chiralité, celleci est indiquée à la suite immédiate de l'indexation du substituant porté par ledit carbone asymétrique; on utilise alors les signes (R) ou (S), conformément aux règles de Cahn, Ingold et Prelog, ou, dans le cas d'acides aminés les mentions (D) ou (L).La nomenclature utilisée dans les exemples est celle préconisée par les Chemical Abstracts : ainsi certains dérivés de la L-proline peuvent devenir, après réaction de la fonction acide avec une amine, des dérivés de 2-(S) pyrrolidinecarboxamide. Dans la partie expérimentale, les "préparations" sont relatives aux composés intermédiaires et les "exemples" sont relatifs aux produits selon l'invention. Les points de fusion (F) indiqués ci-après sont en général mesurés à l'aide d'un banc Koffler et ne sont pas corrigés, il s'agit alors de points de fusion instantanée. PREPARATLON I Chlorure de 3-bromométhyl-2,Sdichlorobenzènesulfonyle A une solution à température ambiante de 41,52 g (0,16 mole) de chlorure de 2,4-dichloro-3-méthylbenzènesulfonyle dans 150 ml de 1,1,2,2tétrachloroéthane on ajoute 85,44 g (0,48 mole) de N-bromosuccinimide puis 200 mg de peroxyde de benzoyle. Le mélange réactionnel est porté à 1200C pendant 2 heures. On refroidit, filtre et lave le filtrat successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin de l'eau jusqu'à neutralité. Ensuite, la phase organique que l'on recueille du filtrat est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.Par recristallisation dans l'hexane, on obtient 25,53 g du produit attendu, sous forme de cristaux blancs (Rendement = 47 %). F = 9s92 C PREPARATION II Chlorure de 3-chlorométhyl-2,4-dichlorobenzènesulfon A une solution de 6,5 g (0,025 mole) de chlorure de 2,4-dichloro-3- méthylbenzènesulfonyle dans 30 ml de 1,1,2,2-tétrachloroéthane, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, on ajoute 10 g (0,075 mole) de N chlorosuccinimide et 30 mg de peroxyde de benzoyle. Le mélange réactionnel est porté à 1200C pendant 3 heures, refroidi à température ambiante, versé sur de l'eau, puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin de l'eau jusqu'à neutralité. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.Par recristallisation dans l'hexane, on obtient 0,85 g du produit attendu, sous forme de cristaux blancs (Rendement = 11,5 %). F = 68"C PREPARATION III N-[(3-bromométhyl-2,4dichlorophényl)sulfonyl]-(D,L)-proline, méthyl ester A une solution de 13,24 g (0,08 mole) de chlorhydrate de (D,L)proline, méthyl ester dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 27,08 g (0,08 mole) de composé obtenu selon la préparation I. On refroidit à 0 C et additionne goutte à goutte une solution de 23,3 ml (0,16 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse agiter ensuite à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1N puis à l'eau jusqu'à pH neutre. Elle est enfin séchée et concentrée sous pression réduite.On obtient 34,48 g d'huile utilisée directement dans les étapes ultérieures. Le produit obtenu contient également le composé N-[(3-chlorométhyl-2,4-dichlorophényl)sulfonyl]-(D,L)-proline, méthyl ester provenant d'une réaction secondaire. Ce sous-produit possédant sensiblement la même réactivité que le dérivé bromé, on utilise directement le mélange, sans purification complémentaire. PREPARATION IV N-3-bromométhyl-2 ,dichlorophény sulfônyll-Lproline, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation m, au départ du chlorydrate de L-proline, méthyl ester, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile. (Le produit obtenu contient l'analogue chloré issu d'une réaction secondaire d'échange entre halogène). PREPARATION V N-[(3-bromométhyl-2,4dichlorophényl)sulfonyl]ffi(trans)-hydroxy-L- proline, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation m, au départ du chlorydrate de 4-(trans)-hydroxy-L-proline, méthyl ester, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile. (Le produit obtenu contient l'analogue chloré issu d'une réaction secondaire d'échange entre halogène). PREPARATION VI N-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-D,L- proline, méthyl ester A une solution de 0,270 g (1,7103 mole) de 8-hydroxy-2-méthylquinoléine dans 5 mi de N,N-diméthylformamide (DMF), on ajoute 0,051 g (1,7.10-3 mole) d'hydrure de sodium à 80 % en suspension dans de l'huile. Après agitation pendant dix minutes à température ambiante on ajoute 0,8 g du composé obtenu selon la préparation m en solution dans 2 ml de DMF. L'agitation est maintenue 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est étendu d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Le solide récupéré est recristallisé dans 15 ml d'isopropanol pour donner 0,7 g du produit attendu, sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %). F = 142 C PREPARATION VII N-[[3-[(2-mé,thylquinolin-8-yl)oxyméthyl ,4-dichlorophényi] sulfonyl] -L- proline, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 83 % après recristallisation dans 1' isopropanol. F= 136 C [a]D23 = +29,4 (c = 1,01; CHCl3) PREPARATION VIII N-[[3-[(2, 4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2 , 4-dichlorophényl]sulfonyl]-l- proline, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et de 2,4diméthyl-8-hydroxy- quinoléine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 72 % après recristallisation dans I' isopropanol. F = 138 C [aJ = -28 (c = 0,5; CHCl3) PREPARATION IX N-[[3-[(2, 4-dimé,thylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2 , 4-dichlorophényl]sulfonyl]-4- (trans)-hydroxy-L-proline, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et de 2,4-diméthyl-8-hydroxyquinoléine, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v), puis cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient le produit attendu avec un rendement de 44 %, sous forme d'un solide blanc. F = 100 C [alD' = -30 (c = 0,31 ; CHCl3) PREPARATIQN X N-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-D,L- proline A une solution de 5,14 g (10,2.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation VI, dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 20 ml (20.10-3 mole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant 1,5 heure, puis à température ambiante pendant 20 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau et acidifié jusqu'à pH5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N.Après extraction à l'aide de dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans 30 ml d'isopropanol pour donner 4,4 g du produit attendu, sous forme de cristaux blancs (rendement = 87 %). F = 1200C PREPARATION XI N-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2 , dichlorophényl]sulfony-L proline En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 93 %. F= 135 C [&alpha;]D23= -99,3 (c = 0,31 ; CHCl3) PREPARATION XII N-[[3-[(2,4diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,sdichlorophényl]sulfonyl]-L- proline En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ du composé obtenu selon la préparation vm, on obtient le produit attendu avec un rendement de 95 %. F = 219-220 C [(1ir?2 = -79,2 (c = 0,31 ; cHCb) PREPARA1ION sm N-[[3-[(2,4-diméthylsuinolin-8-yl) oxyméthyl]-2,4-dichIorophényl]sulfonyl]- 4-(trans)-hydroxy-Lproline On prépare une suspension de 0,53g (0,983.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation IX dans 35 ml de méthanol, on ajoute 5 ml d'une solution de soude 0,3 N et on agite à reflux pendant 18 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite puis on reprend le résidu avec de l'eau et on acidifie jusqu'à pH5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Après extraction avec du dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 490 mg du produit attendu, sous forme d'un solide blanc. F > 260 C [a|D21 = -55 (c = 0,36 ; CHC PREPARATION XIV 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloro-phényl]sulfonyl] -N-12 (1,1-diméthyléthoxycarbonylamino)éthyl]-N-méthyl-2-(S)-pyrrolidinecarbo- xamide On prépare une solution de 0,742 g (1,5.10-3 mole) de l'acide obtenu selon la préparation XI , dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,21 g (1,1.10-3 mole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 0,15 g (1,1.10-3 mole) de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT), puis 0,261g (1,5.10-3 mole) de N-méthyl-N'-(1,1-diméthyléthoxy carbonyl)-1 ,2-éthanediamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient 0,61g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc avec un Rendement = 61 %. F = 88 C ta]D22 = 4,5 (c=0,2;CH3OH) PREPARA1ION XV 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-N-[3- (1,1-diméthyléthoxycarbonylamino)propyl]-2-(S) -pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N [1,1-diméthyléthoxycarbonyl]-1,3-propanediamine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 57 %. F = 78-80 C [a]D22 = -38 (c = 0,3 ; CH3OH) PREPARATION XVI 1-[[3-[(2-méthylquinolln-8-yJ) oxyméthyl] -2, 4-dichlorophényî]suffonyl] -N-[[1- (1,1-diméthyléthoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl]-2-(S)-pyrrolidinecar- boxamide En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1 (1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-(arninométhyl)pipéridine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 20%. F = 68 C [a]D22 = +38 (c = 0,32 ; CH3OH) PREPARATION XVII 1-[[3- [(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-N-[1- (1,1-diméthyléthoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]-2-(S) -pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-aminopipéridin on obtient le produit attendu avec un rendement de 42,3 %. F = 70-74 C [a]D22 = -27 (c = 0,37;CH3OH) PREPARATION XVIII Acide 1-[[3-[(2-méthyîquinolin8-yI)oxyméthyU -2 ,4chloro-phényl]- sulfonyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, 1-(1,1-diméthyléthoxycarbo- nyJ)pipéridin-'1-yl ester En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1 (1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-hydroxypipéridine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile avec un rendement de 23,6%. [a]D22 = +22 (c = 0,17; CH3OH) PREPARAIION XIX Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]- sulfonylj-2-(S)-pyrrolidînecarboxylique, [1-(1, diméthyléthoxycarbonyl)- pipéridme-4-yl-méthy1] ester En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1 (1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-hydroxyméthylpipéridine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 37,6 %. F = 66 68 C [a]D22 = -19 (c = 0,28 ; Cl3OH) PREPARATION xx 1-[[3-[(2, 4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, 4-dichlorophényl]sulfonyl]-N- [3-(1, 1-dhnéthyléthoxycarbonylamino)propyll-2-(S)-pyrrolînecarboxainîde En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ du composé de la préparation XII et de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-1,3- propanediamine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 74 %. F = 80-84 C 22 [&alpha;]D = -38 (c = 0,32;CH3OH) PREPARATION XXI 1-[[3-[(2 ,4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2 ,4-dichloro-phényl]sulfonyl]-2- (S)-[[4-(1,1-diinéthyléthoxycarbonyl)pipérazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ de 1 (1,1-diméthyléthoxycarbonyl)pipérazine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 66 %. F = 100 C [&alpha;]D24= -33,3 (c = 0,30; CH3OH) PREPARATION XXII 1-[[3-[(2, 4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, 4-dichloro-phényl]suIfonyl] -2- (S)-[[4(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)pipérazin-1-yl]carbonyl]4(R)-hydroxy- pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du composé de la préparation xm, on obtient le produit attendu avec un rendement de72 %. F = 223 C [a]D21= -33 (c = 0,34; CHCl3) Exemple 1 1-E[3- [(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, 4-dichlorophényl]sulfonyl] -2-(S)- [(3,5-diméthylpipérazin-1-yl)carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ d'un excès de 2,6diméthylpipérazine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 13 %. F= 102-106 C [ci]DU= -2 (c = 0,3 ; CllCl3) Exemple 2 i-[[3-L(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-2-(S) [(pipérazin-l-yl)carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ d'un excès de pipérazine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 20 %. F = 164166 C [&alpha;]D -1 (c = 0,28 CHCl3) Exemple3 1 -E[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, Qdichlorophényl] suifonyl] -N-(2- :'minoéthyl)-2-(S) -pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ d'un excès de 1,2-éthanediamine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 40,9%. F = 78-80 C [a]D2l= -58,6 (c = 0,35; CHCl3) Elle 4 1- [[3-[(2,4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl] -N- (2-aminoéthyl)-2- (S)-pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ d'un excès de 1,2éthanediamine, on obtient le produit attendu avec un rendement de 42,7 %. F = 104106 C []D21 = -55,2 (c = 0,28;CHCl3) Exemple 5 1-[[3-[(2,4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyll-2,4dichlorophényllsuifonyll-2- (S)-[(pipérazin-1-yl)carbonyl]pyrrolidine, bistrifluoroacétate On prépare un mélange de 0,6 g (0,885.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XXI et de 96 mg (0,885.10-3 mole) d'anisol, puis on ajoute à 0 C 3ml d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée pendant 3 heures à 0 C puis pendant une nuit à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est précipité dans de l'éther diéthylique anhydre. Le précipité est séparé, rincé à l'éther et séché sous vide. On obtient ainsi 0,64 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. (Rendement = 90 %). F = 1500C [JD = +12,6 (c = 0,31 ; Cll30H) Exemple6 1-[[3-[(2-méthylquinolln-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyll -N- méthyl-N-[2-aminoéthyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, bistrifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 5 au départ du composé obtenu selon la préparation XIV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 95 %. F = 1300C [a]D22= +3,2 (c = 0,5; CH3OH) Exemple 7 1-[[3-[(2,4diméthylquinolîn-8-yl)oxyméthyll-2,4-dicblorophényl]sulfonyl] (R)-hydroxy3-(S)- [(pipérazin-l -yl)carbonyll pyrroiidine, bistrifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 92 %. F = 165 C 23 +190 (c = [ Exemple 8 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N- [pipéridin-4-yl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxafliide, dichlorhydrate On prépare 50 ml d'une solution 1,25N de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle, dans laquelle on mélange ensuite 8,25g (12,17.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XVII. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther puis séché et repris en solution dans de l'eau distillée. Après lyophilisation de la solution ainsi obtenue, on obtient 7,1 ig du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 95 %). F = 1770C [&alpha;]D22= -21 (c = 0,33 ; CH3OH) Exemple9 1 - [[3- [(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, 4dichlorophényl]sulfonyll-N-(3- aminopropyl)-2-(S)-pyrrolidineaarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 68 %. F= 158-162 C [&alpha;]D22=-36 (c = 0,29; CH3OH) Exemple 10 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-N- [(pipéridin-4-yl)méthyl] -2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon la préparation XVI, on obtient le produit attendu avec un rendement de 59 %. F = 1700C [a]D22= -27 (c = 0,26; CH3OH) Exemple 11 Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]- sulfonyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, pipéridin-4-yl ester, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 92 %. F = 150-154 C [a]D22= +110 (C=0,3 CH3OH) Exemple 12 Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]- 2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, [(pipéridin-4yl) méthyl] ester, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à la préparation XXX, au départ du composé obtenu selon la préparation XIX, on obtient le produit attendu avec un rendement de 95 %. F = 154158 C [D = +7 (c = 0,31 ; CH3O11) Exemple 13 1-[[3-[(2,4diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N- (3-aminopropyl)-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon la préparation XX, on obtient le produit attendu avec un rendement de68 %. F = 158-162 C [&alpha;]D22= -36 (c = 0,29;CH30H) PREPARATION XXIII 1-[[3-[(2,4-diméthylqninolin-8-yl)oxyméthyll-2 ,4-dicblorophényl]sulfonyl]- 2(S)-[[4[[(1, 1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]-[(1 , 1-diméthyléthoxycar- bonyl)imino]méthyl]pipérazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine a) On traite par une solution de soude 1N une solution de 0,475mg du composé obtenu selon l'exemple 5 pour amener le pH à une valeur légèrement basique et on extrait deux fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le composé correspondant à l'exemple 5 sous forme de base. b) On prépare un mélange de 0,34g (0,589.10~3mole) du composé obtenu cidessus, de 0,131g (1,3.10-3 mole) de triéthylamine et de 0,17g (0,589.10-3 mole) de N, N' -bis( 1,1 -diméthyléthoxycarbonyl)thiourée dans 10 ml de DMF. On refroidit à 0 C, on ajoute 0,18g (0,65.10-3 mole) de chlorure mercurique, puis on laisse sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 60 ml d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v).On obtient ainsi 0,38g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 79 %). F = 100 C [a]D24= -25 (c = 0,29; CH3OII) PREPARATION XXIV 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-2-(S)- [[4[[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]-[(1,1- diméthyléthoxycarbonyl)imino]méthyl]pipérazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 2, on obtient le produit attendu avec un rendement de 70 %. F = 164168 C [a]D23= = +2 (c = 0,26; CH3OH) PREPARATION XXV 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-2-(S)- [[4[[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]-[(1,1- diméthyléthoxycarbonyl)imino]méthyl]-3,5-diméthylpipérazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 1, on obtient le produit attendu avec un rendement de 53 %. PREPARATION XXVI 1-E[3-[(2 ,4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, 4-dichlorophényl]sulfonyl] -2- (S)-[[4[[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]-[(1,1- diméthyléthoxycarbo nyl)imino]méthyl]-pipérazin-1-yl]carbonyl]-4(R)-hydroxypyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on obtient le produit attendu avec un rendement de 77% après cristallisation dans l'éther isopropylique. F = 200 C [&alpha;]D21= -138 (c = 0,33 ; CHCl3) PREPARATION XXVII 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N-[2- [[(1,1 -diméthyléthoxycarbonyl) amino]-[(l,l- diméthyléthoxycarbo nyl) imino]méthylamino]éthyl] -2-(S) -pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu avec un rendement de 50 %. PREPARATION XXVIII 1-[[3-[(2,4-diméthslauinolin-8-yl) -oxyméthyl]-2 ,4-dichlorophényl]suIfonyl]- N-[2-[[(1,1-diméthyléthoxyearbonyl)amino]-{(l,l-diméthyléthoxycarbonyl)- imino]méthylamino]éthyl]-2-(S) -pyrrolidinecaraboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 4, on obtient le produit attendu avec un rendement de 51 %. F = 114-118 C [a]D23= -24 (c = 0,4; CH3OH) PREPARATION = 1-[[3-[(2 ,4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2 ,4-dichlorophényl]suIfonyl] -N- [3-[[(1,1 l-diméthyléthoxycarbonyl) amino] [(1, diméthyléthoxycarbonyl)- imino]méthylamino]propyl] -2-(S) -pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 13, on obtient le produit attendu avec un rendement de 70 %. F = 106-110 C [a]DU= -20 (c = 0,33 ; COR PREPARATION xxx 1-[ [3-[(2-méthyluinolin-8-yl) oxyméthyrJ-2 ,4-dichlorophényl]suIfonyl]-N- [3- [[(1,1-(diméthyléthoxycarbonyî) amino] - [(1, l-diméthylé,thoxycarbonyl) immo]- méthylamino]propyl]-2-(s)-pyrrolidinecbboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu avec un rendement de 30 %. F = 111200C [&alpha;]D23= -17 (c = 0,31 ; CH3OH) PREPARATION MI 1-[ [3-[(2-méthylquinolin-yl)oxyméthyl]-2 dichlorophényl]sulfonyl]-N-[2- [[(1,1-aiméthyléthoxscarbonyl)amino]-[1,1 diméthyléthoxycarbonyl)imino]- méthylamino] éthyl] -N-méthyl-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 6, on obtient le produit attendu avec un rendement de 68 %. F = 95 C [a]D22= -10,4 (c = 0,45; CHCl3) PREPARATION XXXII 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N-[[l- [[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]-[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl) imino]- méthyl]pipéridin-4yl]méthyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 10, on obtient le produit attendu avec un rendement de 58 %. F = 104108 C [a]D22= -32 (c = 0,30;CH3OH) PREPARATION XXXIII 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N-[l- [[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]-[( 1,1-diméthyléthoxycarbonyl) imino]- méthyi] pipéridin-4-yl]-2- (S)-pyrrolidinecarboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 8, on obtient le produit attendu avec un rendement de 47,3 %. PREPARATION XXXIV Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]- 2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, [1-[[(1, 1-diméthyléthoxycarbonyl)amino] [(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)imino]méthyl]pipéridinffiyl]ester En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu avec un rendement de 80 %. F = 75 C [a]D22= +23 (c = 0,25; CH3OH) PREPARATION XEV Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dicOlorophényl]sulfonyl]- 2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, [[1-[[(1 , 1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]- [(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)imino]méthyl]pipéridinffiyl]méthyl]ester En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 12, on obtient le produit attendu avec un rendement de 57 %. F = 74 C [a]D22= -19 (c = 0,29;CH3OH) Exemple 14 1-[[3-[(2 ,4-diméthylqumolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyll-2 (S)-[[4-(amino-imino-méthyl) pipérazin-l -yl]carbonyl] pyrrolidine, bis-trifluoroacétate En opérant de façon analogue au procédé d'obtention du composé selon l'exemple 5, au départ du composé de la préparation XXIII, on obtient le produit attendu. Celui-ci est ensuite repris en solution dans de l'eau pure, filtré et le filtrat est lyophilisé. On obtient ainsi le produit attendu pur sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 79 %). F = 145 C [a]D +14 (c = 0,34; CH3OH) Exemple 15 1-[[3-[(2, 4-diméthylquinolin-8-yi)oxyméthyl]-2 ,4-dichlorophényl] sulfonyl]-2- (S)-[[4-(amino-imino-méthyl)pipérazin-1-yl]carbonyl]-4(R)-hydroxy- pyrrolidine, bistrifluoroacétate En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on obtient le produit attendu avec un rendement de 87 %. F = 1650C [&alpha;]D21= +39 (c = 0,31 ; CH3OH) Exemple 16 1-[[3- [(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, Qdichlorophényl] sulfonyl]-N-E2- [(amino-imino-méthyl)amino]éthyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, bis-tri fluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé de la préparation XXVII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 52 %. F = 138-142 C [&alpha;]D23= -16 (c = 0,30; CH3OH) Exemple 17 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxymétyl]-2,4-dicblorophényllsulfonyl] -N-[2- t(amino-imino-méthyl)amino]éthyl] -N-(méthyl)-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, bistrifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé de la préparation XXXI, on obtient le produit attendu avec un rendement de 88 %. F = 137 C [a]D22= +10,6 (c = 0,48; CH3OH) Exemple 18 Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]- 2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, [[1-(amino-imino-méthyl)-pipéridin-4 yl]méthyl] ester, bistrifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 70 %. F = 126-1300C [a]D = -1 (c = 0,38;CH3OH) Exemple 19 1-[[3-[(2,4diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-N- [2-[(amino-imino-méthyl)amino]éthyl] -2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue au procédé d'obtention du composé selon l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 60 %. F = 170-174 C [&alpha;]D24= -39 (c = 0,30;CH3OH) Exemple 20 1-[[3-[(2,4diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N- [3-[(amino-imino-méthyl)amino] propyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX, on obtient le produit attendu avec un rendement de 80 %. F = 170-174 C [&alpha;]D24= -34 (c = 0,29; CH3OH) Exemple 21 1-[[3- [(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl] -2, Qdichlorophényl] sulfonyl]-N-[3- [(amino-imino-méthyl)amino]propyl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtenu selon la préparation XXX, on obtient le produit attendu avec un rendement de 52 %. F = 158-160 C [&alpha;]D22= -30 (c = 0,31;CH3OH) Exemple 22 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N- [[1- (amino-imino-méthyl)pipéridin-4-yl]méthy]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtcnu selon la préparation XXXII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 95 %. F = 190-192 C [&alpha;]D22 = -27" (c = 0,35; CH3OH) Exemple 23 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-N-{l- (amino-imino-méthyl)pipéridin-4yl]-2-(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 47 %. F = 152-156 C [&alpha;]D22 = -17 (c = 0,30; CH3OH) Exemple 24 1-([3- [(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2 , 4-dichlorophényl]sulfonyl] -2-(S)- [[4(amino-imino-méthyl)pipérazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 60 %. F = 176-180 C [a]D25= = +190 (c = 0,28; CH3OH) Exemple 25 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-2-(S)- [L4-(aminoiminométhyl)-3 ' 5-diméthylpipérazin- 1 -yl]carbonyl] pyrrolidine, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtenu selon la préparation XXV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 70 %. F = 186-190 C [a]D22= +210 (c = 0,35 ; CH3OH) Exemple 26 Acide 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]- 2-(S)-pyrrolidinecarboxylique, [1-(amino-imino-méthyl)pipéridin-4-yl] ester, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 96 %. F = 180-184 C [&alpha;]D22= -11 (c = 0,30; CH3OH) Exemple 27 1-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-2-(S)- [[4- [(1-méthyléthylamino)(1-méthyléthylimino)méthyl] pipérazin- i -yl]carbo nyl]pyrrolidine, dichlorhydrate a) On prépare une solution de 0,24g (0426.10-3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 5 ml de méthanol et on ajoute doucement 0,18 ml d'une solution environ SM de chlorure d'hydrogène dans le méthanol. On laisse agiter pendant 1 heure à température ambiante puis on chasse le solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré en présence d'éther éthylique et les cristaux obtenus sont filtrés et séchés.On obtient ainsi 0,24g du chlorhydrate du produit de départ, sous forme de cristaux jaunes. b) On prépare une suspension de 0,24 g (0,38.10-3 mole) du composé obtenu cidessus dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,24 g (1,9.10-3 mole) de diisopropylcarbodiimide et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle chaud. Après séchage des cristaux sous vide, on obtient 90 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs. (Rendement = 31 %). F = 148-150 C [a]D22= -1 (c = 0,30; CH3OH) Pive 28 l-t[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4dichlorophényl]sulfonyl]-2-(S)- [[4-[(cyclohexylamino) (cyclohexylimino)méthyl] pipérazin-l -yl]carbonyl]- pyrrolidine, dichlorhydrate En opérant de façon analogue au procédé de exemple 26, au départ de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient le produit attendu avec un rendement de 26 %. F = 174178 C [a]D22= +9 (c = 0,28; CH3OH) L'activité de certains des produits selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à se lier aux récepteurs de la bradykinine. En effet, les kinines, dont le principal représentant est la bradykinine, forment un groupe de petits peptides qui contribuent de façon importante à la réponse inflammatoire et apparaissent de ce fait impliqués dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires. De plus, la bradykinine est un des agents algésiants parmi les plus puissants connus. Les kinines activent deux types de récepteurs appelés respectivement Bt et B2. Le récepteur B2 appartient à la grande famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux G-protéines.On décrit dans la présente invention des composés se liant au récepteur B2 et bloquant de ce fait la fixation de la bradykinine. Le test pharmacologique utilisé est le suivant : des segments d'iléon de cobayes mâles de souche Dunkin-Hartley (Iffa Credo, 1'Arbresle, France) sont isolés et broyés dans le tampon TES suivant TES 25mM, 1,10phénanthroline lmM (pH 6.8), bacitracine 140 yg/ml, BSA lg/l.Les membranes sont ensuite isolées par centrifugation (18000 tours par minute ; 20 min 4 "C). Les études de liaison sont effectuées dans le tampon TES en utilisant la [3H]-bradykinine (120 pM), 50 ,ug de protéine membranaire par essai (volume final 500 zl) avec un temps d'équilibre de 90 min à 20"C. On détermine ensuite le taux (en pourcentage) d'inhibition de la fixation de [3H]-bradykinine en présence de l'un des composés selon l'invention à tester à une concentration de 104 M. Les résultats obtenus (notés "activité") lors de ces essais sont consignés dans le tableau I ci-après en regard des exemples figurant dans la description. Les composés de la présente invention qui inhibent la liaison de la [3H] bradykinine au récepteur B2 de cobaye (voir tableau I) se lient également au récepteur B2 humain cloné et transfecté de façon stable dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary Cells). Ainsi dans ce test, certains composés inhibent à la concentration de 10 yM d'au moins 95 % la fixation de la [3H]-bradykinine au récepteur B2. Les composés de la présente invention peuvent être utiles dans le traitement des algies, et en particulier dans le traitement de nombreuses pathologies impliquant la bradykinine ou ses homologues. Parmi ces pathologies, on inclut les chocs septiques et hémorragiques, les réactions anaphylactiques, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, les rhinites, l'asthme, les maladies inflammatoires du tractus gastrointestinal (par ex. colites, rectites, maladie de Crohn), la pancréatite, certains carcinomes, l'angiooedème héréditaire, la migraine, les accidents vasculaires cérébraux, certains désordres neurologiques, les états inflammatoires vasculaires (par exemple : athérosclérose et artérite des membres inférieurs), les états douloureux (par exemple douleur dentaire, douleurs menstruelles), les contractions utérines prématurées, la cystite et les brûlures.Les composés selon l'invention peuvent également être utiles pour la potentialisation d'agents antiviraux. Les composés de la présente invention, qui peuvent être utilisés sous forme de base libre ou de leurs sels d'addition non-toxiques, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, seront en général prescrits en thérapie à des doses d'environ 1 à 1000 mg/jour, sous une forme administrable par voie orale, par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, par voie transdermique, par le moyen d'aérosols ou par le moyen de suppositoires. Les composés pourront également être administrés par voie topique, par exemple sous forme de gels ou de pommades. Les composés de la présente invention trouvent également leur utilité, en tant que réactifs pharmacologiques, notamment pour l'étude des interactions hormone-récepteur. L'utilisation en tant que réactif pharmacologique peut faire appel à un dérivé radiomarqué de l'un des composés selon l'invention (par exemple avec du tritium [3H] ou du soufre [335]), dans le but d'obtenir un radio-ligand destiné à des études conformationnelles du récepteur B2 de la bradykinine, ou des tests de fixation à ce type de récepteur, par exemple pour l'évaluation de nouveaux composés susceptibles de présenter une affinité pour le récepteur B2 de la bradykinine. TABLEAU I Ex Rt R2 R3 SEL* ACTIVITE CM3 1 H H M CH, CH3 M -N N-H 2 H H \m 100 3 H H -NH-(CH2)2-NH2 100 4 CH3 H -NH- (CH2) 2 - NH2 M -N N-H 5 CH3 H \ tac 100 6 H H -N (CH, )-(CH, ),-NH, tac -N N-H 9 H H -NH-(CH2)3-NH2 Chl 100 TABLEAU I (suite 1) 10 H H -NH-CH2 Clii 100 il H H eNH cul / N-H 12 H H -O-CH2 N-H Clii I 13 CH3 H -NH- ( CH2) 3 -NH2 Chl I M NH 14 CH3 H N N tac 98 NH2 M NH 15 CH3 OH -N N tac 100 NH, NM 16 H H -NH-(cH2)2-HNÊ tac 100 NH2 17 H H - N(CH3) (CH2)7 HN t tac / tac 18 H H o - CH tN q uc t NM 19 CH3 H NH - (CH,)2 HN - Chl. 97 NH 20 CH3 H --(CH)3-MN# Clin. NH2 TABLEAU I (Suite fin) 21 H H - NM - (CH2)3- HN #NM Clin. I NH2 22 H H NH CH2CN t Ci. 23 H H NS X N q Chl. X NH2 M NH -N N 24 H H 'w N q Clin. 98 CH 25 H H CH, ( Chl I K CM3 OMNÉ 26 H H Clii. I ~ NCH(CH3)2 -N H H N 27 H H 'w NH CH(CH3)2 Clii. 100 NH CH(CH3)2 28 H H M Clii. I -N 'w NHff Note: (*) : nature du sel tac pour le sel avec l'acide trifluoroacétique, et Chl. pour le sel avec l'acide chlorhydrique REVENDICATIONS 1. Composé de N-benzènesulfonylpyrrolidine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C3 linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, R3 représente un groupe m est un nombre ayant pour valeur 0 ou 1, n est un nombre ayant pour valeur 2 ou 3, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R5 et R'5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C3 linéaire ou ramifié ; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I, X est un atome de chlore. 3. Composé intermédiaire, utile pour la préparation des composés de formule I., caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle X, représente un atome de chlore ou un atome de brome. 4. Composé intermédiaire, utile pour la préparation des composés de formule I, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle Rl représente H ou CH3, R2 représente H ou OH, R3 représente OH ou OCH3. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à 1) faire réagir un composé de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec un agent d'halogénation dans un solvant approprié à une température proche de la température de reflux milieu réactionnel pour obtenir un composé de formule dans laquelle X et X1 représentent chacun un atome d'halogène 2) condenser le composé de formule III, ainsi obtenu, avec un dérivé hétérocyclique de formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, l'atome de carbone porteur du groupe COOCH3 et l'atome de carbone porteur du groupe R2, lorsque ce dernier n'est pas l'atome d'hydrogène, étant indépendamment de configuration (R,S), (R) ou (S), dans un solvant inerte pour obtenir un composé de formule dans laquelle X, X, et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus 3) faire réagir le composé de formule V, ainsi obtenu, avec un composé de formule:: dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C3, et Y représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, dans un solvant anhydre, à une température comprise entre 0 et 50 C, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle X, Rl et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus et les carbones porteurs de substituants COOCH3 et R2 conservent la même configuration que dans le composé IV cidessus 4) soumettre le composé VII, ainsi obtenu, à une hydrolyse alcaline de la liaison ester, dans un solvant inerte à une température comprise entre 10 et 50 C pendant 1 à 30 heures pour obtenir, après acidification, le composé acide de formule: dans laquelle X, Rl et sont définis comme indiqué cidessus 5) faire réagir l'acide VIII, ainsi obtenu, avec un alcool ou une amine de formule: dans lesquelles m représente 0 ou 1, n représente 2 ou 3, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, R7 représente un groupe amino-protecteur ou, le cas échéant, un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule dans laquelle X, R, et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus et R' représente l'un des groupes où m, n, R6 et R7 sont définis comme indiqué ci-dessus 6) si nécessaire, c'est-à-dire lorsque R7 représente un groupe amino-protecteur, effectuer la déprotection du composé de formule IX, ainsi obtenu, à l'étape précédente par réaction dudit composé de formule IX avec un acide pour obtenir le composé de formule générale IX décrit ci-dessus où Rï représente un atome d'hydrogène; 7) faire réagir le composé de formule I dans laquelle R4 est l'atome d'hydrogène (correspondant au composé de formule IX où R7 est l'atome d'hydrogène), obtenu à l'une des étapes 5 ou 6 dessus, avec un composé de formule dans laquelle R8 représente un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle, pour obtenir le composé de formule dans laquelle Rl, R2 et X sont définis comme indiqué ci-dessus et R" représente un groupe dans lesquels n, m R6 et R8 sont définis comme indiqué dessus, 8) déprotéger le composé de formule X, ainsi obtenu, selon une réaction analogue à celle de l'étape 6 dessus, pour remplacer le groupe aminoprotecteur R8 par un atome d'hydrogène et obtenir ainsi un composé de formule I selon l'invention où R5 et R'5 représentent chacun un atome d'hydrogène. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'étape 7 est remplacée par l'étape qui consiste à 7a) faire réagir le chlorhydrate d'un composé de formule IX dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, avec un composé de formule R5-N = C = N-R'5 dans laquelle R5 et R'5 représentent chacun un groupe alkyle en C1- C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, dans un solvant inerte, pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle R5 et R'5 représentent chacun un groupe alkyle en C-C6 linéaire, ramifié en cyclisé. 7. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis d'états pathologiques impliquant la bradykinine ou ses homologues. 8. Utilisation selon la revendication 7, d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique pour le traitement d'états douloureux ou inflammatoires. 9. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1. 10. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 en tant que réactif de dosage de la bradykinine ou du récepteur B2 de la bradykinine.