Brevet FR2745810A1 — publié le 19970912

La présente invention est relative à des nouveaux dérivés d'acide phénylacétique et de phénylacétamide fluorés, ainsi qu'à leur utilisation comme agents anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux non- stéroddaux, présentant des activités analgésiques et antipyrétiques qui sont utiles pour le traitement de la douleur associée aux maladies inflammatoires et rhumatismales. Il est bien connu que de nombreux composés de formule générale (I) ayant un squelette acide phénylacétique présentent une activité biologique comme agents anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux. En plus de l'effet anti-inflammatoire, la plupart des composés de cette classe ont également des activités analgésiques et antipyrétiques. Certains exemples de telles substances sont le diclofénac, le flurbiprofen et l'ibuprofen (Roth, H.J. et Kleemann, A. "Pharmaceutical Chemistry", Vol. 1, p. 92-93, John Wiley and Sons, Chichester, 1988). ER (I) Le brevet américain 5.220.064 décrit des dérivés d'acide 4L hydroxy phénylacétique et de phénylacétamide substitués présentant des activités anti-inflammatoires et analgésiques. Parmi les composés compris dans la définition de formule (1) du brevet, il existe les suivants: x H N-R s H HCO2 o R2 pourrait être un hydrogène ou un alkyle inférieur, B o Y o pourrait être -: iN o u -o, mais X doit être de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, c'est-à-dire que X ne peut pas être un halogène. De plus, X n'est jamais un groupe gem-difluoro. De plus, I'anneau os aromatique comporte toujours un groupe hydroxyle à la position para. Le brevet français 2 499 981 décrit une synthèse d'un dérivé d'acide phénylacétique obtenue par hydrolyse basique de 7-benzoyl- méthylindol-2-one de formule générale suivante: X R ER (Y)n dans laquelle R1 est toujours un méthyle et X est de l'hydrogène, et jamais un groupe gem-difluoro. Des différences importantes dans l'activité biologique peuvent couramment être attendues sur la base de la différence d'électronégativité entre le fluor et l'hydrogène, de même que la force de la liaison C-F supérieure par rapport à la force de la liaison C-H. De plus, comme conséquence de la densité électronique, le fluor peut agir comme accepteur de la liaison hydrogène au site actif (Libman, J.F. Greenberg, A. et Dolbier Jr., W.R. "Fluorine Contain Molecules", VCH Publishers, New York, 1988). En effet, on connaît une grande variété de composés biologiquement actifs présentant la fonction dite gem- difluoro (CF2), tels que des sucres, les acides nucléiques, les prostaglandines, les stéroldes, et ils ont été décrits dans: (i) Welch, J.T, Tetrahedron, 1987, 43, 3123; (ii) Wellch, J.T. et Eswarakrishan, S., "Fluorine in Bioorganic Chemistry", J. Wiley & Sons, New York, 1991; (iii) Borthwick, A.D. et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 179; (iv) Kornov, A.M. et al, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 199. Certains dérivés d'acides a,a(-difluorophénylacétique et de (a,a- difluorophénylacétamide ont été préparés par le remplacement sélectif du groupe a(-oxo provenant des a(-oxoarylacétates en utilisant du trifluorure de soufre diéthylamino, ci-après dénommé DAST, comme agent de fluoration (Middleton, W.J. et Bingham, E.M., J. Org. Chem., 1980, 45, 2883-2887). Selon Middleton et Bingham, on pourrait s'attendre à une certaine modification de l'activité biologique lorsque deux atomes de fluor sont introduits dans des composés de l'acide os oc,a- difluoroarylacétique. Toutefois, le type et/ou la densité des modifications possibles ne sont pas prévisibles, comme cela est démontré par les exemples présentés. L'analogue difluoro (acide cLa-difluoro-4- isobutyl-phénylacétique) du médicament anti inflammatoire synthétique ibufenac (acide 4-isobutyl-phénylacétique) préparé par les auteurs a été essentiellement inactif comme agent anti-inflammatoire, tandis que l'analogue difluoro (acide oc,a-difluoro- a-naphthylacétique) du régulat de croissance de plante (acide a- naphthylacétique) a présenté une activité biologique comparable. Les isatines (indol-2,3-diones) de formule générale (Il) sont des matières de départ versatiles pour une variété d'autres classes importantes de composés hétérocycliques. Elles peuvent être facilement préparées à partir d'anilines peu onéreuses et disponibles (Holt, J.S. et ai, J. Chem. Soc., 1958, 1217; Huntress, E.H. et ai, J. Am. Chem. Soc. , 1949, 71, 745; Maginnity, P.M. et ai, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3579). Les isatines comportent deux groupes carbonyle différents, le carbonyle C-3 présentant un caractère cétonique fort, et par conséquent approprié pour réagir sélectivement avec le DAST, réactif spécifique pour l'addition nucléophile à la cétone et aux aldéhyde carbonyles, pour donner des gem-difluoroindoles. o Ri é= H (Il) Pour surmonter les difficultés de la production d'agents anti- inflammatoires et anti-rhumatismaux synthétiques avec des rendements élevés et une forte activité biologique, la présente invention fournit un procécé pour synthétiser de nouveaux dérivés gem difluoro de l'acide phénylacétique et du phénylacétamide à partir de la fluoration d'isatines à l'aide de DAST, et ensuite une réaction avec des alcools, des thiols, de l'eau, des solutions d'hydroxydes et des amines, avec une ouverture concomitante de l'anneau hétérocyclique. os05 La présente invention concerne de nouveaux composés de formule: F F R2--NHY-R3 NH R1 R. (IV) dans aquee R1 peut être de l'hydrogène, un acyle ou un acyle substitué; R2 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un nitro, un halogène, un méthylènedioxy, un trifluorométhyle ou OR'; Y est de l'oxygène, du soufre ou NR"; R3 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle, un groupe aryle substitué ou un métal choisi dans le groupe constitué par le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc ou l'aluminium; Is R' et R" sont de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle ou un aryle substitué. Les termes utilisés ici ont la signification suivante: - "alkyle inférieur" signifie une chaîne hydrocarbure droite ou ramifiée d'un à quatre atomes de carbone; - "alkyle inférieur substitué" signifie la substitution d'au moins l'un des atomes d'hydrogène par un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle ou un aryle substitué; - "aryle substitué" signifie la substitution d'au moins l'un des atomes d'hydrogène par un alkyle inférieur, un halogène, un nitro, un Z5 trifluorométyle ou OR'; - "halogène" signifie fluoro, chloro ou bromo; - "acyle substitué" signifie la substitution d'au moins l'un des atomes d'hydrogène par un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle ou un aryle substitué. Conformément à la présente invention, les composés de formule (IV) sont préparés en deux phases: la première phase consiste dans la réaction d'une isatine avec du DAST, et la seconde phase consiste en (i) une solvolyse du produit de la première phase, le dérivé gem- difluoroxindol (111), avec de l'eau, des hydroxydes métalliques, des alcools ou des thiols, ou (ii) une réaction avec des amines. Le cation des hydroxydes métalliques peut être utilisé dans des composés pharmaceutiques (sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc ou aluminium). Ces phases de réaction peuvent être représentées comme suit: O F DAST il III R'OH, H20, M+OH' R' SH ou R"NH2 F F R2 IV IV On décrira maintenant plus en détail l'invention. La fluoration sélective des isatines, suivie par l'ouverture de l'anneau hétérocyclique, est une approche nouvelle et intéressante pour préparer des composés pharmaceutiques importants, les dérivés de os05 I'acide a,(a-difluorophénylacétique et les dérivés de lb,a-(- difluorophényacétamide. La réaction des isatines ou des isatines substituées avec du DAST est effectuée en mettant directement en contact les agents de réaction à 60 C en l'absence de solvant, ou à la température ambiante en présence de solvants tels que CH2CI2 ou CCI4. Le produit est le composé indol correspondant. Différents groupes sont attachés à l'atome hétérocyclique et/ou à l'anneau aromatique des isatines utilisées dans la présente invention. Dans la présente invention, on a trouvé que la nucléophilie de C-2 s15 des composés indols est renforcée par la présence du groupe gem- difluoro, favorisant la réaction ultérieure du composé indol avec à la fois les agents de réaction nucléophiles faibles et forts, avec ouverture simultanée de l'anneau hétérocyclique. En effet, le 1-acétyl-2-oxo-3,3- difluoroindol est hautement réactif avec les solvants nucléophiles et, de plus, il réagit facilement avec les amines produisant les dérivés gem-difluoro de phénylacétamide. Les exemples suivants sont illustratifs de l'invention et représentent des modes de mise en oeuvre et de réalisation préférés. Diverses variantes peuvent être facilement produites par des modifications appropriées des réactions et des groupes substituants dans les composés. Exemple 1: Fluoration des isatines à l'aide du DAST: Dans un flacon de 100 ml à deux cols et à fond circulaire, contenant 6,3 mmoles d'isatine (ou d'isatines substituées) dissoutes dans 15 ml de dichlorométhane, on a ajouté 3,4 ml (25,3 mmoles) de DAST. Le mélange a été agité magnétiquement à la température ambiante pendant 6 heures. La solution a été refroidie et on a introduit goutte à goutte 5 ml d'eau froide dans le flacon. La phase organique a 3s été séparée et lavée deux fois à l'aide de 5 ml d'eau froide. La phase organique consistant dans la solution de dichlorométhane a été séchée sous sulfate de sodium et évaporée. Certains des dérivés difluoro obtenus sont représentés dans le Tableau 1 ci-dessous: Tableau 1: Exemples de 3,3-difiuoro-2-oxoindols obtenus à partir d'isatine à raide de DAST: # Composé 19F-NMR Point de Rendement CDC13 (8) fusion ( C) (%) 1 3,3-difluoro-2-oxindol -112,76 137-139 85 2 1-acétyl-3,3-ddfluro-2-oxindol -106,45 109-111 94 3 1-acétyl-3,3-difluoro-Smthyl-2-oxindol -106,20 72-74 93 4 1-benzoy-3,3-difluoro-2-oxindol -106,68 138-139 95 1 -chloroacétyl-3,3-difluoro-2-oxindol -105,83a 113-115 86 6 5chloro-3,3-difluoro-2-oxindol -112,37 183-185 90 7 3,3-dfluoroo-2-oxo-7-trifluoro- -112,50a 138-139 76 méthylindol -61,32 8 3,3-difluoro-5-nitro-2- oxindol -111,45b 179-181 67 1 1 3,3-difiuoro-7rnétyl-2-oxindol -11,02 128-140 78 Notes: a)(CD3)2CO;, b)DMSOd6 Exemple 2: Synthèse des dérivés gem-difluoro d'acide phénylacétique, de sel et d'ester. Le difluoro-2-oxoindol obtenu dans l'exemple précédent a été dissous dans une solution nucléophile appropriée, par exemple un alcool anhydre, un thiol, un mélange d'acétone et d'eau ou une solution aqueuse d'hydroxyde, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 24 heures. On a obtenu respectivement l'ester, le thioester, l'acide ou le sel métallique correspondant. Tableau 2: Acide 2-N-acétamide)-(a,c- difluorophénylacétique et ester préparés par le procédé de la présente invention # Composé 19F-NMR Point de Rendement CDCI3 fusion ( C) (%) (5) 12 acide 2-(N-acétamide)-a,X-102,54a 170-172 100 difluorophénylacétique 13 2-(N-acétamide)-a,adifluoro- -103,37 112-116 92 phénylacétate de méthyle 14 2-(Nacétamide)-C(,cX- difluoro-5- -103,22 101-103 90 méthyl- phénylacétate de méthyle 2-(N-benzamide)-aX,a- difluoro- -103,59 118-120 83 phénylacétate de méthyle 16 acide 2-(N- chloroacétamide)-Oa,a- -102,11 b 123-125 94 difluorophénylacétique 17 2-(N-chloroacétamide)-aOX- -1 03, 39b oil 76 difluorophénylacétate de méthyle Notes: a) plus DMSOd6 b) (CD3)2CO Exemple 3: Synthèse des dérivés gem-difluoro de phénylacétamide. Dans un flacon de 100 ml à deux cols et à fond circulaire, on a introduit 1 g (4,7 mmoles) d'acyldifuoxindole, 20 ml de dichlorométhane oS et 47 mmoles de l'amine substituée appropriée. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures, la phase organique a été extraite trois fois à l'aide de 10 ml de HCI 0,6N, après quoi on a lavé trois fois à l'aide de 10 ml d'eau. Le produit a été séché sous sulfate de sodium et le solvant a été évaporé, ce qui a donné le composé correspondant c,a- difluorophénylacétamide. Tableau 3: 2-(N-acétamide)-aa- difluorophénylacétamide préparé par le procédé de la présente invention # Composé 19F- NMR Point de Rendement 1S (CD3)2C0(S) fusion ( C) (%) 18 2-(N-acétamide)-. a- - 104,23a 115-118 80 dfluoréyacétamide d'isopropyl 19 2-(N- acétamide)-,a--difiuoro- -102,08 172-173 55 phénylacétamide de 4'chNorophérnyl 2-( invention sont, entre autres, les composés du Tableau 4. Iableau 4: Des exemples de composés particulièrement intéressants sont les suivants: F F YR3 útHO F? NH R2 1 R1 yR3 R1 R2 Compound Designation H (1) -Me (2) -COCH3 3-Me (3) -NO2 (4) -CI (5) 6-CF3 (6) -COCH2CI H (7) -NH--fl (X3OO H (8) Ci __Co H (9) ci ci -C0>$ H (10) ci H (11) -COCH3 H (12) $IHJ -COCH3 H (12) HN FCL._ -COCHe H (13) HNJ -COCHà H (14) F -COCH3 H (14) HN. 9 11H (15) H (16) -CI (17) -COCH? 5-NO2 (18) I 6-CF3 (19) 3-Me (20) H (21) -CI (22) -COCH2CI 5-NO2 (23) 3-Me (24) 6-CF3 (25) H (26) OH 3-Me (27) -Cf (28) H (29) -NO2 (30) 6-CF3 (31) 3-Me (32) H (33) a C5-CI -NO2 (35) 6-CF3 (36) OH ^H (37) H (38) -NO, (39) 6-CF3 (40) O' M H 5-Cl (41) -Me (42) 3- Me (43) 3,5-diBr (44) H (45) -NO2 (46) 6-CF3 (47) OR' -COCH3 5-CI (48) -Me (49) 3-Me (50) 3,5-diBr (51) Notes: M+=NA; K; Ca; Mg;Zn et AI. R'=hydrogène, C1-C4 alkyle, C1-C4 alkyle substitué, phényle ou aryle substitué. Certains exemples de composés préférés sont indiqués dans le Tableau 5 ci-dessous. Tableau 5: Certains composés préférés compris dans la formule générale IV de la présente invention: Comp. Nom du Composé n - (1) N-isopropyl-c,a(difluoro-2-(N-acétamide)-phénylacétamide (2) N-isopropyl-(,otdifluoro-2-(N-acétamide)-5-méthylphénylacétamide (3) N-isopropyl-(a,adifluoro-2-(N-acétamide)-3-méthylphénylacétamide (4) N-isopropyl-a,adifluoro-2-(N-acétamide)-5-nitro-phénylacétamide (5) N-isopropyl-a,adifluoro-2-(N-acétamide)-5-chloro-phénylacétamide (6) N-isopropyl-a,adifluoro-2-(N-acétamide)-3,5-dibromophénylacétamide (7) N-isopropyl-a,cadifluoro-2-(N-acétamide)-6- trifluorométhylphénylacétamide (8) N-isopropyl-(a,a- difluoro-2-(Nacétamide)-3-trifluorométhylphénylacétamide (9) N-isopropyl-(a,adifluoro-2-(N-acétamide)-4,5-méthylènedioxiphénylacétamide (10) Nisopropyl-(a,a- difluoro-2-(N-chloroacétamide)-phénylacétamide (1 1) Nisopropyl-a,a(- difluoro-2-(N-benzoyl)-phénylacétamide (12) N-isopropyl(a,a(- difluoro-2-(N-4'-chlorobenzoyl)-phénylacétamide (13) N-isopropyl(a,a- difluoro-2-(N-2',4'-dichlorobenzoyl)-phénylacétamide (14) Nisopropyl-(a,(x- difluoro-2-(N-2',6'-dichlorobenzoyl)-phénylacétamide (15) N-isopropyl-a(,a- difluoro-2-(N-benzoyl)-5-méthylphénylacétamide (16) N-isopropyl-a,a- difluoro-2-(N-benzoyl)-5-nitrophénylacétamide (17) N-isopropyl-act,a-difluoro-2-(N-4'-chlorobenzoyl)-5- méthylphénylacétamide (18) N-isopropyl-(a,a- difluoro-2-(N-2',4'-dichlorobenzoyl)-5- méthylphénylacétamide (19) N-isopropyl-xa,a- difluoro-2-(N-2',6'-dichlorobenzoyl)-5- méthylphénylacétamide (20) N-phé nyl-a,a- difluoro-2-(N-acétamide)phénylacétamide (21) N-phé nyl-a,a- difluoro-2-(N-acétamide)-5méthylphénylacétamide (22) N-phényl-a,a- difluoro-2-(N-acétamide)-6trifluorométhylphénylacétamide (23) N-phény-a,c- difluoro-2-(N-2', 6'dichlorobenzoyl)-phénylacétamide (24) N-phényl-a,a- difluoro-2-(N-4'chlorobennzoyl)-phénytacétamide (25) N-phényl-a,x- difluoro-2-(Nacétamide)-3,5-dibromophénylacétamide (26) N-(4'-chlorophényl)-aadifluoro-2-(N-acétamide)-phénylacétamide (27) N-(4'-chlorophényl)-a,adifluoro-2-(N-acétamide)-5-méthylphénylacétamide (28) N-(4'chlorophényl)-ca- difluoro-2-(N-acétamide)-5-nitrophénylacétamide (29) N-(4'-chlorophényl)-a,cc- difluoro-2-(N-chloroacétamide)- phénylacétamide (30) N-(2,4-difluorophényl)-a,a- difluoro-2-(N- acétamide)-phénylacétamide (31) N-(2,4'-difluorophényl)-ca,a- difluoro-2-(N-acétamide)-5- méthylphénylacétamide (32) N-(2,4-difluorophényl)-a,a- difluoro-2-(N-acétamide)-3trifluorométhyl- phénylacétamide (33) N-(2,4-difluorophényl)-(a,a- difluoro-2-(Nbenzoyl)-phénylacétamide (34) N-benzyl-(a,a- difluoro-2-(N-benzoyl)phénylacétamide (35) N-benzyl-(a,a(- difluoro-2-(N-acétamide)phénylacétamide (36) N-benzyl-a,a(- difluoro-2-(N-acétamide)-5nitrophénylacétamide (37) N-benzyl-ca,ct- difluoro-2-(N-2', 6'dichlorobenzoyl)-phénylacétamide (38) acide a,a-difiuoro-2-(Nacétamide)-phénylacétique (39) acide aa-cdfluoro-2-(N-acétamide)-3-m thyphénylacétique (40) acide aa-cdifiluoro-2-(N-acétamide)-5chophénylcétue (41) acide aa-dfluoro-2-(N-acétamide)-5nphényla ie (42) acide a-difuoro-2-(N-acétamide)-6-trifiuoromi ényLcétique (43) acide oa-cdoro-2-(N-chloroacétamide)-3-méttphéyl étique (44) acide aadifloro-2-(N-coroacétamide)-5-ophyLtique (45) acide aa-dfluoro-2-(Nchokxoacétamide)-5-nitrophény tiue (46) acide aa-difluoro-2-(Nchkmacétamiide)-3,5-dbrmopéylacétique (47) acide aa-difiuoro-2-(Nbenzoyl)-5-nitrophénylacétiqlue (48) acide a,a-dfluoro-2-(N-benzoyl)-5chlorophénylacétique (49) acide aa-dfluoro-2- accès libre à la nourriture et à l'eau. Induction de la pleurésie: On a traité oralement des souris mâles non à jeun (20-25 g) par -200 mg/kg des composés 1 heure avant le stimulus inflammatoire. La pleurésie a été induite par la technique de Spector (1956), modifiée pour les souris suivant les enseignements de Henriques et al., (1990). En bref, une aiguille adaptée (calibre 13 x 5) a été soigneusement introduite sur 2 mm à travers la plèvre pariétale dans le côté droit de la cavité thoracique, sous légère anesthésie à l'éther, pour permettre une injection de 50 il de carrageenan (300 mg cavité-1) ou d'une solution saline stérile dans des groupes de contrôle. Les animaux ont été tués 4 h après injection de carrageenan. Leurs cavités thoraciques ont été lavées à l'aide de 1 ml de PBS (solution saline tamponnée de phosphate) contenant de l'héparine (20 iu ml-1), et le fluide de lavage a été recueilli pour l'évaluation de l'accumulation des leucocytes et l'extravasation au bleu d'Evans. Comptes des leucocytes: Le fluide de lavage pleural a été dilué 40 fois dans une solution de Turk et les comptes totaux de leucocytes ont été réalisés dans des chambres de Neubauer sous microscopie à la lumière. Des comptes différentiels de leucocytes ont été déterminés dans des frottis cytocentrifugés colorés à la teinture de May-GrUnwald-Giemsa en utilisant un objectif à immersion dans l'huile (1 00x). Extravasation des protéines: Pour ces expériences, on a administré à des souris une injection intraveineuse de bleu d'Evans (25 mg kg-1) 24 h avant le stimulus inflammatoire. Le fluide de lavage pleural a été recueilli aux mêmes instants que décrits ci-dessus, centrifugés (2 500 tr/mn pendant 10 mn), et on a lu l'absorbance du produit surnageant libre de cellules dans un spectrophotomètre (Schimadzu, Japon) à 600 nm. Analyse statistique: Les résultats ont été présentés en moyenne et ils ont été évalués statistiquement par analyse de variance, suivie par le test de Newman- Keuls. Le niveau de signification a été établi à P Résultats: Les leucocytes totaux ont été inhibés de 3,44 + 0,14 x 106 (groupe ayant reçu une injection de carrageenan) à 1,68 i 0,17 x 106 (composé: N-isopropyl a,a-difluoro-2-(N-acétamide)-phénylacétamide (MG06)), 2,3 + 0,56 (composé: N-phényl a,x-difluoro-2-(N-acétamide)- phénylacétamide (MG07)), 2,43 + 0,35 (composé: N-4'-phényl a,a- difluoro-2-(N-acétamide)-phénylacétamide (MG08)). Les neutrophiles ont été inhibés de 1,93 + 0,46 x 106 (groupe carrageenan) à 0,28 + 0,03 x 106 (MG06), 0,57 + 0,12 x 106 (MG07), 0,49 + 0,18 x 106 (MG08). Le pré-traitement par MG06, MG07 ou MG08 a inhibé respectivement à 63 %, 43% ou 45 % I'extravasation des protéines induite par l'injection intra-thoracique de carrageenan. REVENDICATIONS 1. - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: F F úN. Y-R3 NH R2 R R1 dans laquelle R1 peut être de l'hydrogène, un acyle ou un acyle substitué; R2 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur os substitué, un nitro, un halogène, un méthylènedioxy, un trifluorométhyle ou OR'; Y est de l'oxygène, du soufre ou NR"; R3 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle, un groupe aryle substitué ou un métal choisi dans le groupe constitué par le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc et l'aluminium; R' et R" sont de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle ou un aryle substitué, et (a) dans le groupe Cl -C2 alkyle substitué, au moins l'un des atomes d'hydrogène est remplacé par un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle ou un aryle substitué; (b) dans le groupe aryle substitué, au moins l'un des atomes d'hydrogène est remplacé par un alkyle inférieur, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle ou OR'; (c) dans le groupe acyle substitué, au moins l'un des atomes d'hydrogène est remplacé par un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un phényle ou un aryle substitué. 2. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est NR", R 1 est un acyle, un acyle substitué, et R2 est de l'hydrogène, un méthyle, un nitro, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, un fluoro, un chloro, un bromo ou OR'. 3. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est de l'oxygène et R3 est de l'hydrogène, avec la condition que R1 doit être un acyle ou un acyle substitué et que R2 ne puisse pas être un 5-méthyle. 4. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est de l'oxygène, avec la condition que R1 est un acyle substitué et que R2 est de l'hydrogène, un méthyle, un nitro, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, un fluoro, un chloro, ou un bromo et que R3 n'est ni un métal ni de l'hydrogène. 5. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est de l'oxygène et R3 est un métal sélectionné dans le groupe du sodium, du potassium, du calcium, du magnésium, du zinc et de l'aluminium, avec la condition que R1 doit être de l'hydrogène et que R2 est de l'hydrogène, un méthyle, un nitro, un méthylènedioxy, un trifluorométhyle, un fluoro, un chloro ou un bromo. 6. - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un acétyle, R2 est de l'hydrogène, R" est de l'hydrogène et R"' est un isopropyle. 7.- Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un acétyle et R2 est de l'hydrogène. 8. - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un acétyle, R2 est un 5-méthyle et R' est un méthyle. 9. - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 est un 3-méthyle et M est du sodium. 10. - Procédé pour produire un composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte les phases consistant a: a) faire réagir un indol-2,3 dione ou un indol-2,3 dione comportant R1 et R2 comme substituants avec du trifluorure de soufre diéthylamino pour obtenir le gem-difluoroindol correspondant; et b) faire réagir le produit de la phase (a) avec un agent nucléophile approprié pour ouvrir l'anneau hétérocyclique de manière à obtenir le dérivé gem-difluoro correspondant de l'acide phénylacétique, ses esters, sels et phénylacétamide. 11. - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la phase (a) est effectuée à 60 C en l'absence de solvant ou à la température ambiante en présence d'un solvant approprié, par exemple du dichlorométhane ou du tétrachlorométhane. 12. - Procédé selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisé en ce que l'agent de réaction nucléophile est un alcool anhydre, un thiol, un mélange d'acétone et d'eau ou une solution aqueuse d'hydroxyde pour produire un composé tel que défini dans l'une des revendications 3 à 5, ou une amine, éventuellement substituée, pour produire un composé tel que défini dans la revendication 2. 13. - Nouveau médicament, utile notamment comme anti-inflammatoire et anti-rhumatismal, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une des revendications 1 à 9. 1 4. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un médicament selon la revendication 1 3, en mélange ou associé d'une autre manière avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 1 5. - Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'ingrédient actif appartient au groupe constitué par le c,a(-difluoro-2-(N-acétamide)-phénylacétate de N-isopropyle, l'acide (a,a-difluoro-2-(N-acétamide)-phénylacétique, le a,oedifluoro- 2-(N-acétamide)-5-méthyl-phénylacétate de méthyle ou le (a,a- difluoro-2-amino-3-méthyl-phénylacétate de sodium.