Brevet FR2737891A1 — publié le 19970221

ANALOGUES CHIRAUX DE LA 15-DEOXYSPERGUALINE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE Domaine de l'invention La présente invention concerne des composés chiraux nouveaux, dont la structure chimique est apparentée à la 15-déoxyspergualine. Elle concerne également un procédé permettant d'accéder à ces composés et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour soigner les pathologies dues à des anomalies du système immunitaire. Art antérieur On sait que la 15-déoxyspergualine (DSG), également connue sous la dénomination commune internationale "Gusperimus", possède une activité intéressante dans le domaine de l'immunosuppression. De nombreuses publications font état de cette activité : on trouvera notamment une série d'articles sur ce sujet dans "Immunomodulating Drugs", Annals of the New York Academy of Sciences, Vol 685, pages 123 à 201. Cependant, la 15-déoxyspergualine ne présente pas une stabilité chimique satisfaisante et on a cherché à obtenir des composés plus stables, par exemple (i) en remplaçant le groupe a-hydroxyglycine de la 15-déoxyspergualine par divers a- ou co-aminoacides, (ii) en modifiant la structure du chaînon central, ou encore (iii) en modifiant le chaînon porteur de la fonction guanidine. Des exemples de telles modifications sont décrits dans EP-A-O 181 592, EP-A-O 105 193 et FR-A-2 698 628. Les modifications portant sur le chaînon spermidine ont été essentiellement étudiées dans J. Antibiot. 40 pages 1303-1315 et la plupart des composés préparés étaient inactifs. Aucune des structures proposées ne montrait une activité au moins équivalente à celle de la DSG et les auteurs concluaient à la présence indispensable de l'enchaînement spermidine. La présente invention concerne des composés analogues de la 15déoxyspergualine, mais dont l'enchaînement spermidine a été modifié et qui présentent une activité supérieure aux produits connus. Objet de l'invention La présente invention propose de nouveaux composés, dont la structure générale reste apparentée à la 15-déoxyspergualine, mais qui présentent une chaine ramifiée dans le fragment spermidine constituant la molécule et qui, de ce fait, comportent deux carbones asymétriques dont la chiralité peut être déterminée. Ces composés présentent une activité remarquable dans le domaine de l'immunosuppression et trouvent leur utilité en tant que principes actifs de médicaments préconisés dans le domaine de l'immunosuppression. Les composés nouveaux selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle - *C, représente un carbone chiral de configuration (S), - **C représente un carbone chiral de configuration (R) ou (R,S) ; et, (ii) leurs sels d'addition. Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition, ledit procédé comprenant le mécanisme opératoire consistant à obtenir intermédiairement le mélange de diastéréoisomères de formule où: - R représente un substituant aromatique, notamment un groupe naphtyle et de préférence le groupe 2-naphtyle, - Ra représente un groupe alkoxy en C1-C3 ou un groupe -HN-(CH2)4-N(R 1 )-(CH2)2-CH(CH3)-NH(R 1), - R1 représente un groupe amino-protecteur notamment du type benzyloxycarbonyle, - *C représente un atome de carbone de configuration indéterminée (R,S), - #C représente un atome de carbone de configuration absolue déterminée (R) ou (S), et séparer les deux isomères à l'aide de méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple la chromatographie préparative sur gel de silice pour obtenir séparément les composés de formules IIs et IIR dans lesquelles R, Ra et C conservent la même signification que ci-dessus. Ce procédé est également utilisable pour la préparation de l'isomère S de la 15-déoxyspergualine [i.e. 1 l-(S)-15-DSG] et ses sels d'addition. Les composés de formule (ils), dans laquelle R, Ra et #C sont définis comme indiqué ci-dessus, sont nouveaux et constituent l'un des objets de l'invention. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour l'obtention de médicaments destinés à une utilisation en thérapeutique pour le traitement ou la prévention des désordres immunitaires ou du paludisme. On préconise aussi l'utilisation d'une telle substance en tant que réactif pharmacologique. Description détaillée de l'invention Par "sels d'addition", on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou un acide organique. Les acides minéraux préférés pour la salification sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Les acides organiques préférés pour la salification sont les acides acétique, fumarique, maléique, méthanesulfonique, oxalique, citrique-tartrique, succinique et trifluoroacétique. De façon pratique, pour l'utilisation en thérapeutique, on préfère les composés de formule I dans laquelle le carbone asymétrique **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration déterminée (R). Le procédé de préparation d'un composé de formule I, ou de l'un de ses sels d'addition, est caractérisé en ce qu'il comprend, selon une première variante A, les étapes consistant à 1) a) faire réagir le 7-azido-heptanamide avec le 2-hydroxy-2-méthoxyacétate de méthyle de formule:: dans un solvant du type hydrocarbure halogéné, notamment le dichlorométhane, en présence d'un agent déshydratant, notamment un tamis moléculaire, à une température comprise entre 25 C et la température de reflux du solvant, pendant 10 à 50 heures, pour obtenir un composé intermédiaire de formule b) faire agir, in sini, le composé de formule III avec du chlorure de thionyle, à une température d'environ 40 C, pendant 1 à 3 heures, pour obtenir le composé halogéné de formule c) faire réagir le composé de formule IV avec un alcool chiral de configuration déterminée (R) ou (S), de type benzylique, en particulier de formule dans laquelle R représente un radical aromatique, notamment un groupe naphtyle et de préférence le groupe 2-naphtyle, dans un solvant du type hydrocarbure halogéné, notamment le dichlorométhane, en présence d'une base, notamment la triéthylamine, à une température comprise entre 10 et 40 C, pendant 5 à 50 heures, pour obtenir le composé de formule où R conserve la même signification que dans le composé de formule V ; ; 2) effectuer l'hydrolyse de la fonction ester du composé de formule VI ainsi obtenu, par action d'une base en milieu aqueux, notamment une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, dans un solvant du type éther, notamment le 1,2diméthoxyéthane, à une température voisine de la température ambiante, pour obtenir, après acidification, le composé acide de formule dans laquelle R conserve la même signification que ci-dessus 3) faire réagir le composé de formule VII ainsi obtenu, avec une amine de formule:: dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur notamment un groupe benzyloxycarbonyle (Z), et **C représente un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans un solvant, notamment un hydrocarbure halogéné, en particulier le dichlorométhane, en présence d'au moins un activateur de couplage de type connu dans la synthèse peptidique, en particulier le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et le l-hydroxybenzotriazole (HOBT), à une température proche de la température ambiante, pendant 10 à 75 heures, pour obtenir le composé de formule dans laquelle R, R1 et **C conservent la même signification que ci-dessus 4) effectuer la séparation des isomères du composé de formule IX, par exemple au moyen d'une chromatographie sur gel de silice, afin d'obtenir séparément l'un et l'autre des deux composés suivants où R, R1 et **C conservent la même signification que ci-dessus S) faire réagir le composé de formule (IXS) ainsi obtenu, avec de la triphénylphosphine, en présence d'eau, dans un solvant anhydre notamment le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 50 et 70" C, pendant 10 à 30 heures, pour obtenir l'amine intermédiaire correspondante que l'on fait réagir in situ avec le composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur comme indiqué ci-dessus, notamment de type benzyloxycarbonyle (autre nomenclature phénylméthoxycarbonyle), pour obtenir après réaction à température proche de la température ambiante, pendant 10 à 48 heures, le composé de formule dans laquelle R, R1 et **C conservent les mêmes significations que ci-dessus ; et, 6) déprotéger le composé de formule XI ainsi obtenu, par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, notamment l'hydroxyde de palladium sur charbon, dans un solvant approprié, notamment un mélange d'eau, de dioxane et d'acide acétique, à température ambiante et sous pression d'hydrogène d'environ 105 à 40.105 Pa, pour obtenir le composé de formule I (sous forme de sel si le solvant contient un acide) dans lequel le carbone *C porteur de la fonction hydroxyle est de configuration (S), et le carbone **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration (R) ou (R,S). Selon une seconde variante B, le procédé de préparation des composés selon l'invention comprend les étapes consistant à 1) faire appel à un composé de formule VI, obtenu ci-dessus selon le procédé de la variante A, et effectuer la séparation de ses deux diastéréoisomères, notamment à l'aide d'une chromatographie sur gel de silice pour obtenir séparément les deux isomères purs de formules dans lesquelles R représente un reste aromatique comme indiqué ci-dessus, notamment un groupe naphtyle et de préférence le groupe 2-naphtyle 2) effectuer l'hydrolyse de la fonction ester du composé (VIS) ainsi obtenu, dans des conditions identiques à celles décrites dans la variante A, pour obtenir l'acide correspondant de formule dans laquelle R conserve la même signification que ci-dessus 3) faire réagir le composé (VITS) avec une amine de formule VIII: dans laquelle R1 représente un groupe am i no-protecteur sensible à l'hydrogénation, comme par exemple un groupe benzyloxycarbonyle (Z) et **C représente un carbone de configuration (R,S) ou (R), dans des conditions identiques à celles décrites à la variante A, pour obtenir le composé de formule 4) obtenir le composé de formule Xl de façon analogue au procédé décrit à l'étape 5) de la variante A;; 5) déprotéger le composé XI ainsi obtenu, par hydrogénation catalytique comme décrit à l'étape 6) de la variante A, pour obtenir le composé de formule I dans lequel le carbone *C porteur de la fonction hydroxyle est de configuration (S) et le carbone **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration (R,S) ou (R) ; et, 6) si nécessaire obtenir un sel différent par échange ou en obtenant de façon intermédiaire le composé sous forme de base libre. Le procédé ci-dessus a été décrit en utilisant un alcool chiral de formule V dont la configuration est (S) : il est bien entendu que ce procédé s'applique de façon analogue avec un alcool chiral de configuration (R). Concernant la structure de cet alcool, on entend par "alcool de type benzylique" un alcool dont la fonction hydroxyle est portée par le premier carbone d'un substituant du noyau aromatique : ainsi, par exemple, un composé tel que le l-indanol (utilisé dans ce cas sous l'tule de ses formes (R) ou (S)) est considéré comme étant un alcool de type benzylique. Les variantes du procédé permettent toutes deux d'obtenir les composés de formule I dans laquelle le carbone *C porteur de la fonction hydroxyle est de configuration déterminée (R) ou (S), et le carbone **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration (R.S) ou (R). Les deux variantes de ce procédé trouvent également leur utilité dans la préparation de tous les dérivés des acides de formule (VIl5) ou (VIIR) et plus particulièrement, les isomères de configuration déterminée (S) et (R) de la 15déoxyspergualine [i.e. 1 l-(S)-15-DSG et I l-(R)-15-DSG] de formules [11(S) -15-DsG] et [11- (R) -15-DsG] et leur sels d'addition. En effet, en utilisant l'une ou l'autre des variantes A et B décrites cidessus et en remplacant l'amine de formule VIII par un dérivé analogue de la spermidine de formule NH2-(CH2)4-N(R1 )-(CH2)3-NH(R1), on obtient les composés intermédiaires de structure intermédiaire de configuration (S), et intermédiaire de configuration (R), (où R1 représente un groupe aminoprotecteur, notamment du type benzyloxycarbonyle) et R est défini comme indiqué ci-dessus, puis les composés 11-(R)-15- DSG et 11-(S)-15-DSG avec une excellente pureté optique. Pour information et de façon pratique, les mécanismes réactionnels de la synthèse de l'isomère ll-(S)-15-DSG selon la variante A et respectivement la variante B sont illustrés ci-après par le schéma I et respectivement le schéma 2. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques obtenus avec les composés selon l'invention, comparativement aux résultats obtenus avec des produits connus de l'art antérieur. La nomenclature utilisée dans les exemples est celle préconisée par les Chemical Abstracts. Dans la partie expérimentale, les préparations sont relatives aux intermédiaires et les exemples sont relatifs aux produits selon l'invention. Lorsque les composés comportent dans leur structure un carbone asymétrique, I'absence d'indication particulière ou l'indication (R,S) signifie qu'il s'agit d'un mélange sensiblement équimoléculaire des deux énantiomères (i.e. composé "racémique"). Lorsque ces mêmes composés sont dénommés avec un signe (R) ou (S) à la suite immédiate de l'identification de la position d'un substituant, cela signifie que le carbone porteur de ce substituant est de configuration (R) ou (S), conformément aux règles de Cahn, Ingold et Prelog. Lorsque les composés comportent dans leur structure deux centres d'asymétrie, l'absence d'indication particulière ou la présence du signe (R,S) à la suite immédiate des identifications de position des substituants signifie qu'il s'agit du mélange des quatre stéréoisomères. Lorsque ces mêmes composés sont dénommés avec un signe (R) ou (S) à la suite immédiate de l'identification de position d'un substituant, cela signifie que le carbone porteur de ce substituant est de configuration déterminée (R) ou (S). Ainsi, si l'un seulement des centres d'asymétrie est dénommé avec un signe de chiralité, le produit décrit sera un mélange sensiblement équimoléculaire de deux diastéréoisomères. En revanche, si les deux centres d'asymétrie sont dénommés avec un signe de chiralité, le produit décrit est un stéréoisomère pur. Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (1H) ou pour l'isotope 13 du carbone (13c); on a indiqué le déplacement chimique par rapport au signal du tétraméthylsilane et, entre parenthèses, dans le cas du proton, la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sl pour signal large) et le nombre de protons concernés par ledit signal. A titre indicatif, les spectres RMN 1H ont été réalisés à 300 MHz. PREPARATION I 7-bromo-heptanamide On prépare un mélange de 25 g (0, 131 mole) de 7-bromoheptanenitrile dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et on maintient le mélange sous agitation pendant 12 heures à température ambiante (15-20 C). On verse ensuite ce mélange sur 300 g de glace, puis on filtre le précipité blanc obtenu. Après lavage à l'eau et séchage, le produit bnit est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/méthylcyclohexane. On obtient ainsi 26,2 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %). F = 84" C PREPARATION II 7-azidoheptanamide On ajoute 16,4 g (0,25 mole) d'azoture de sodium à une solution de 26,2 g (0,126 mole) de 7-bromo-heptanamide dans 150 ml de diméthylsulfoxyde. Après 3,5 heures d'agitation à 80" C, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution de chlorure de sodium puis séchée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique. On obtient ainsi 14 g du produit attendu sous forme d'un solide cristallisé blanc (rendement = 65 %). F = 62" C PREPARATION III Acide 2-[(7-azido-1-oxo-heptyl)amino]-2-[1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-acétique, méthyl ester On prépare un mélange de 4,4 g (26, 1.10-3 mole) de 7-azido-heptanamide, 2,9 ml -3 (29,2.10 -3 mole) de 2-hydroxy-2-méthoxyacétate de méthyle dans 250 mi de dichlorométhane et on porte à reflux pendant 24 heures au moyen d'un dispositif tel que le condensat du reflux traverse un lit de tamis moléculaire 4 Â (environ 30 g). Après retour à température ambiante, le dispositif destiné à éliminer le méthanol est supprimé, on ajoute au milieu réactionnel 2,29 ml (31.10 -3 mole) de chlorure de thionyle, puis on porte à nouveau à reflux pendant 1,75 h.Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis repris par 50 ml de dichlorométhane. On ajoute 2,29 ml (31.10 -3 mole) de triéthylamine, et 4,5 g (26.10 3 mole) de (S)-(-)-&alpha;-méthyl-2-naphtalèneméthanol en solution dans 50 mi de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante puis lavé successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1N et une solution de chlorure de sodium. Après séchage, la phase organique est concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane/2-propanol (9/1 ; v/v).On obtient ainsi 6,67 g du produit attendu sous forme dune huile incolore (rendement = 62 %). [&alpha;]25D = - 68 (c= 1,16; CHCl3) RMN 1H (CDC13) 1,05-1,67 (m,8H) ; 1,52 (d,3Hy) ; 1,58 (d, 3Hx) ; 1,73-1,9 (2m,2Hy) ; 2,28 (dd,2Hx) ; 3,17 (t,2Hy) ; 3,27 (t,2Hx) ; 3,68 (s,3Hx) ; 3,8 (s,3Hy) ; 4,96 (m,lH) ; 5,55 (d,lHx) ; 5,86 (d,lHy) ; 6,18 (d,lHy) ; 6,55 (d,lHx) ; 7,4-7,5 (m,3H) ; 7,8-7,9 (m,4H). (Les protons indiqués Hx et Hy sont attribuables aux épi mètres respectivement x et y du composé analysé) PREPARATION IV Acide 3-(R)-méthyl-6-phénylméthyl-12-oxo- 13,13,13-trifluoro-2,6,11-triaza- tridécanoique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 3,12 g (8,9.10- 3 mole) d'acide [1-(R)-méthyl-3- [(phénylméthyl)-(4-aminobutyl)amino]propyl]carbamique, l,l-diméthyl éthyl ester et 1,37 ml (9,8.10 -3 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane, et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,39 ml (9,84.10-3 mole) d'anhydride trifluoroacétique en solution dans 10 ml de dichlorométhane, en maintenant la température du milieu réactionnel à 0 C. Le mélange est ensuite agité 1,5 h à environ 20 C puis lavé successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 1N, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthylcyclohexane (1/1; v/v). On obtient ainsi 2,6 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc hygroscopique (rendement = 65 %). 22 [a]D 1 = O (c= 1; CH3OH) RMN H (DMSO d6) : 0,94 (d,3H) ; 1,35-1,56 (m,15H) ;2,31-2,37 (m, 4H); 3,11 (m,2H) ; 3,47 (m,3H) 7,19-7,29 (m,5H) ; 9,38 (t,lH). PREPARATION V N-[4-[(3-(R)-aminobutyl)-(phénylméthyl)amino]butyl]-2 ,2 ,2-trifluoroacétamide (dichlorhydrate) On prépare un mélange de 2,8 g (6,8.10 3 mole) du composé obtenu selon la préparation IV dans 32 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 1M dans l'acétate d'éthyle et on maintient la solution obtenue sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et on obtient ainsi 2,34 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe et hygroscopique (rendement = 89 %). 22 [a]D 1 + 1,86 (c= 1,04 ; CH3OH) RMN H (DMSO d6) : 1,14-1,18 (m,3H) ; 1,4-1,5 (m,2H) : 1,7-1,8 (m, 2H); 1,9-2 (m,1H) ; 2,1-2,2 (m,lH) ; 3,13-3,48 (m,7H) ; 4,32 (s,2H) ; 7,47-7,48 (m,3H) ; 7,6 (m,2H) 8,1 (m,3H) ; 9,5 (m,1H) ; 10,7 (m,1H). PREPARATION VI N-[4-[(3-(R)-amino-butyl)amino]butyl]-2,2,2-rifluoroacétamide (dichlorohydrate) On prépare une solution de 2,34 g (5,56.10-3 mole) du composé selon la préparation V dans 50 ml de méthanol et on ajoute 0,585 ml (6,67.10-3 mole) d'acide chlorhydrique concentré, puis 200 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à une pression de 105 Pascals et à température ambiante pendant 8 heures. Après séparation du catalyseur par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1,72 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %). F = 210-215 C 25 [a]D = + 2" (c= 1,15 ; CH30H) PREPARATION VII Acide 3-(R)-méthyl-6-[phénylméthoxycarbonyli-î 2-oxol 3,13, 13-trilluoromé- thyl-2,6,11-triaza-tridécanoïque, phénylméthyl ester On dissout 1 g (2,32.10 mole) du composé obtenu selon la préparation VI dans 15 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH égal à 9. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 1 ml de chloroformiate de benzyle (6,97.10 mole). On maintient ensuite le pH à 9 par addition de la solution de bicarbonate de sodium.Lorsque le pH est stable, on maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures, puis on neutralise jusqu'à pH7 à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. Le mélange est en partie concentré sous pression réduite de façon à éliminer le méthanol et la phase aqueuse résiduelle est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthylcyclohexane (1/1; v/v). On obtient ainsi 0,88 g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse (rendement = 72 %) ; ce produit est ensuite cristallisé dans l'éther isopropylique. F = 74" C 25 [a] 25 = - 5O (c= 0,98 ; CHC13). PREPARATION VIII Acide N-[4-amino-butyl]-N-[3-(R)-[(phény Iméthoxycarbonyl)amino]butyl]car- bamique, phénylméthyl ester On prépare une solution de 0,92 g (1,75.10 3 mole) du composé obtenu selon la préparation VII dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute 8,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. On maintient sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,75 g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse (rendement = 100%). RMN H (DMSO d6) : 1,03 (m,3H) ; 1,2-1,25 et 1,43-1,46 (m,2H) ; 1,59 (m, 2H); 3,17-3,47 (m,6H) ; 3,48 (m,lH) ; 5,0 (s,2H) ; 5,05 (s.2H) ; 7,22 (d,lH) 7,25-7,5 (m, 10H). PREPARATION IX Acide 2-[(7-azido-1-oxo-heptyl)amino]-2-[1-(S)-(napht-2-yl)éthoxyiacétique On dissout 4,75 g (11,5.10 3 mole) de l'ester obtenu selon la préparation III dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute goutte à goutte 13,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante puis acidifié jusqu'à pH2 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite, à température ambiante. On obtient ainsi 4,6 g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse (rendement = 99 %). 25 [a]D 1 76 (c= 0,96; CHCl3). RMN H (DMSO d6) : 1,09-1,54 (m,8H) ; 1,43 et 1,47 (2d,3H) ; 2,18 (m, 2Ha) ; 2,50 (m,2Hb) ; 3,24 (t,2Ha) ; 3,31 (t,2Hb) ; 4,8 (q,lH) ; 5,25 (d,lHa) 5,49 (d,lHb) ; 7,45-7,55 (m,3H) ; 7,79 (s,lH) ; 7,85-7,93 (m,3H) ; 8,72 (d,1Hb) ; 8,80 (d,lHb) ; Hb); 13(m, 1H). PREPARATION X Acide 21-azido-13-(S)-[1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-6-[phénylméthoxycarbonyl]- 3(R)-méthyl-12,15-dioxo-2,6,11,14-tétraaza-henéicosanolque, phénylméthyl ester -3 On prépare une solution de 4,58 g (11,5.10 mole) de l'acide obtenu selon la préparation IX dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,55 g (11,5.103 mole) de 1-hydroxybenzotriazole et 2,6 g (12,6.10-3 mole) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide. Après 30 min d'agitation à température ambiante, on ajoute 4,93 g (11,5.10 - mole) du produit obtenu selon la préparation VIII et on maintient sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Les insolubles sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite.Le produit brut ainsi obtenu contenant les deux isomères, est purifié par chromatographie sur gel de silice ("Kieselgel 60 Merck" ; de granulométrie 15 à 40 m) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique (7/3 ; v/v). Cette purification permet la séparation des deux isomères (le produit attendu, dont le carbone en position 13 est de configuration (S) est élué avant son isomère dans lequel ledit carbone 13 est de configuration (R). On obtient ainsi 3,7 g du produit attendu sous forme d'un solide non cristallisé (rendement = 40 %, soit 80 % si l'on considère un isomère). On obtient simultanément 3,2 g du second isomère. 25 [a]D = - 41 (c= 0,99 ; CHC13). RMN 1H (DMSO d6) 1,04 (m,3H) ; 1,42 (d,3H) ; 1,28-1,6 (m, 14H) ; 2,1-2,2 (m,2H) ; 3,0-3,17 (m,6H) ; 3,31 (t,2H) ; 3,49 (m,1H); 4,8 (q,lH) ; 4,99 (s,2H) ; 5,04 (s,2H) ; 5,17 (d,lH) ; 7,2 (d,lH) ; 7,22-7,32 (m, 10H) ; 7,48-7,57 (m,3H) ; 7,8-7,9 (m,4H) ; 8,0 (m,lH) ; 8,64 8,64 (d,lH). PREPARATION X bis Acide 21-azido-13-(S)-[1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-6-[phénylméthoxycarbonyl]- 3(R,S)-méthyl-12, 1 5-dioxo-2 .6, il, i 4-tétraaza-henéicosanolque, phénylméthyl ester En opérant selon le procédé de la préparation X, en remplaçant le produit de la préparation VIII par son racémique, à savoir l'acide N-[4-amino-butyl]-N-[3-(R,S)- [(phénylméthoxycarbonyl)amino]butyl]carbamique, phénylméthyl ester, on obtient le produit attendu. PREPARATION Xl Acide 3-[(phénylméthoxycarbonyl)amino]-20-[phénylméthoxycarbonyl]-13-(S)- [1-(S)-(napht-2-yl)éthoxyl-23- (R)-méthyl- 11,14-dioxo-2,4,12, 15,20,24-hexaaza- pentacos-2-ènedioïque, bis(phénylméthyl ester) On prépare une solution de 3,55 g (4,47.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation X dans 50 ml de tétrahydrofllrane et on ajoute 1,41 g (5,36.10 mole) de triphénylphosphine et 100 ptl (5,36. 10 mole) d'eau. Le mélange est porté à reflux du solvant pendant 15 heures, puis refroidi à température ambiante. On ajoute alors 1,92 g (5,36.10- mole) d'acide [[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino] (méthylthio)méthylène]carbamique, phényl méthyl ester (autre dénomination N,N'-bis[benzyloxycarbonyl]-S- méthy I-i sothiourée) et on maintient sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Le produit purifié obtenu est cristallisé dans l'éther éthylique, puis recristallisé dans un mélange butanone/éther isopropylique. On obtient ainsi 2,5 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 52 %). F = 58 C 25 [a]D = - 34 (c= 1; CHC13). PREPARATION XI bis Acide 3-[(phénylméthoxycarbonyl)amino]-20-[phénylméthoxycarbonyl]-13-(S)- [1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-23-(R,S)-méthyl 11,1 4-dioxo-2,4, 12,15,20,24- hexaaza-pentacos-2-ènedioïque, bis(phénylméthyl ester) En opérant selon le procédé de la préparation XI, en remplaçant le produit de la préparation X par celui de la préparation X bis, on obtient le produit attendu. Exemple 1 7-[(aminoiminométhyl)amino]-N-[2-[[4-[(3-(R)-aminobutyl)amino]butyl]- amino]-1-(S)-hydroxy-2-oxoéthyl]-heptanamide (triacétate) On prépare une solution de 130 mg (0,118.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation Xl, dans 3 ml de dioxane que l'on mélange ensuite à 50 ml d'une solution 1N d'acide acétique dans l'eau. On ajoute ensuite 100 ml de catalyseur de Pearlman (hydroxyde de palladium sur charbon contenant environ 20 % de palladium), puis on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène, sous une pression de 20.105 Pas, à température ambiante, pendant environ 30 heures. Cette opération est répétée une fois après avoir remplacé le catalyseur usagé par du catalyseur neuf. Après séparation du catalyseur par filtration, le filtrat est lavé par 50 ml d'éther éthylique, puis lyophilisé. On obtient ainsi 40 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc très hygroscopique (rendement = 70 %). La pureté est supérieure à 99 % (HPLC). o [a]D 1= -11 [c= 1,99 ; CH3COOH(lN)H2O)] RMN H (D20) :1,26-1,28 (m,7H) ; 1,4-1,7 (m,8H) ; 1,8-2,0 (m, 1H); 3,0-3,12 (m,6H) ; 3,22 (m,2H) ; 3,41 (m,lH) ; 5,37 (s,lH). RMN 13H (D20) : 18,05 ; 23,73 ; 25,66 ; 26,28 ; 28,48 ; 28,5 ; 31,2 ; 36,3 39,3 ; 41,9 ; 44,6 ; 46,0 ; 48,15 72,7 172,16 ; 178,3 ; 181,14. Exemple 2 7-[(aminoiminométhyl)aminol-N-[2-[[4-[(3-(R,S)-aminobutyl)amino] - butyl]amino]-l-(S)-hydroxy-2-oxoéthyl]-heptanamide (triacétate) En opérant selon le procédé de i 'exemple 1, en remplaçant le produit de la préparation XI par celui de la préparation XI bis, on obtient le produit attendu. PREPARATION XII Acide 2-(S)-[(7-azido-1-oxo-heptyl)amino]-2-[1-(S)-(napht-2-yl)-éthoxy] acétique, méthyl ester Le mélange d'isomères obtenu selon la préparation III est séparé par chromatographie sur gel de silice (phase Matrex AMICON, silice sphérique Si 100-15s taille des pores : 100 ; taille des particules : 15 m). L'éluant utilisé est un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Au départ de 4,5 g de mélange on obtient 2,05 g du composé attendu, (sous forme cristallisée) ainsi que 1,41 g de l'isomère (R) et 1,04 g de mélange des deux composés. F = 32C C 30 [a]D 1 500 (c= 0,94 ; CHCl3) RMN H (CDCl3) : 1,37-1,39 (m,4H) ; 1,53 (d,3H) ; 1,55-1,7 (m, 4H); 2,27 (d,2H) ; 3,26 (t,2H) ; 3,68 (s,3H) ; 4,97 (q,1H); 5,55 (d,lH) ; 6,52 (d,lH) 7,44-7,54 (m,3H) ; 7,81-7,87 (m,4H). La configuration absolue du carbone en position 2 de ce composé a été vérifiée par spectrographie aux rayons X. PREPARATION XIII Acide 2-(S)-[(7-azido- 1-oxo-heptyl)aininol-2- [1-(S)-(napht-2-yl)-éthoxy]acétique En opérant de façon analogue au procédé de la préparation IX, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient l'acide attendu sous forme huileuse avec un rendement de 100 %. 25 [a]D = - 400 (c= 1,1; CHCl3) RMN H (DMSO d6) : 1,35-1,39 (m,4H) ; 1,56 (d,3H) ; 1,56-1,71 (m, 4H); 2,28 (t,2H) ; 3,26 (t,2H) ; 4,99 (q,lH) ; 5,52 (d,1H) ; 6,48 (d,lH) ; 7,44-7,55 (m,3H) ; 7,8-7,9 (m,4H). PREPARATION XIV Acide 21-azido-13-(S)-[1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-6-[phénylméthoxycarbonyl]-3- (R)-méthyl-12,15-dioxo-2,6,11,14tétraaza-henéicosanoïque, phénylméthyl ester Ce produit est obtenu selon le même mode de synthèse que celui décrit dans la préparation X ; dans le cas présent la purification par chromatographie n'est bien sûr pas nécessaire. A partir du produit de la préparation Xl, le composé de l'exemple 1 est obtenu en suivant les modalités opératoires décrites ci-dessus. PREPARATION XV Acide 2 21-azido-13-(S)-[1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-6-[phénylméthoxycarbonyl]- 12, 15-dioxo-2,6, 1 1 , 14-tet raaza-henéicosanoïq ue, phénylméthyl ester En opérant de façon analogue au procédé de la préparation X, au départ du composé obtenu selon la préparation IX et de l'acide [4-aminobutyl]-[3-[(phénylméthoxycarbonyl)aminojprnpyl]carbamique, phénylméthyl ester, après purification par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique (6/4 ; v/v), on obtient le produit attendu avec un rendement de 30 % [soit 60 % si on considère l'isomère (S)]. 20 [a]D 1= - 40,7" (c= 5,4 ; CHC13). RMN H (DMSO d6) 1,44 (d,3H) ; 1,2-1,6 (m,14H) ;2,17 (m, 2H); 2,9-3,05 (m,6H) ; 3,31 (t,2H) ; 4,8 (q,lH) ; 4,99 (s,2H) ; 5,04 (s,2H) ; 5,17 (d,lH) 7,27-7,32 (m,llH) ; 7,81 (s,lH) ; 7,86-7,9 (m,3H) ; 8,0 (m,lH); 8,64 (d,lH). PREPARATION XVI Acide 3-[(phénylméthoxycarbonyl)amino]-20-[phénylméthoxycarbonyl]-i3-(S) [1-(S)-(napht-2-yl)éthoxy]-11,14-dioxo-2,4,12,15,20,24-hexaaza-pentacoF2- ènedioique, bis(phénylméthyl ester) En opérant de façon analogue au procédé de la préparation XI, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu avec un rendement de 77 %. F = 98" C 25 [a] = - 33 (c= I; CHCl3). Exemple 3 Isomère S de la 15-déoxyspergualine [autre nomenclature : 11-(S)-15-DSG] En effectuant une hydrogénation de façon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ du composé de la préparation XVI, on obtient l'isomère S de la 15déoxyspergualine sous forme de tris-acétate qui est ensuite converti en trischlorhydrate à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique et lyophilisé. Les caractéristiques physiques de ce produit sont identiques à celles publiées dans la littérature (J; Antibiot. 1987, 1316-1324). L'activité immunosuppressive des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test dit de réaction du greffon contre l'hôte. Des souris mâles B6D2F1 (hybrides de première génération C57B1/6 x DBA/2) sont immunodéprimées par une injection intrapéritonéale (i.p.) de cyclophosphamide. Trois jours plus tard (jour 0 de l'expérience : JO), elles reçoivent par voie intraveineuse 4 x 10 splénocytes de souris C57B1/6. Les animaux sont ensuite répartis par lot de 8 au minimum et reçoivent un traitement journalier de J1 à J5 et de J7 à J10 par voie i.p. Le groupe contrôle reçoit le véhicule seul. La mortalité est suivie jusqu'à J60. Les résultats, exprimés par la valeur moyenne de la survie en jours à la dose indiquée, sont regroupés dans le tableau I où les valeurs données sont significatives selon le test de Logrank (probabilité inférieure ou égale à 5%). Pour comparaison, on a également indiqué dans le tableau I les valeurs obtenues avec des produits de structure apparentée, à savoir (A) la 15-déoxyspergualine (composé racémique sous forme de tris chlorhydrate) (B) le composé tris-chlorhydrate correspondant à l'exemple 13 de la demande de brevet EP déposée sous le n" 94 403019.6, ledit tris-chlorhydrate 22 présentant les caractéristiques physiques suivantes :F = 125 C et [a]D = +1,4 (c= 2,5 ; CH3OH), sa structure étant (C) le composé de formule I ci-dessus, dans laquelle le carbone *C porteur de la fonction hydroxyle est de configuration indéterminée (R,S) et le carbone **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration déterminée (R), et qui a pour structure Les résultats du tableau I montrent que les produits de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon l'invention présentent une meilleure activité que les produits de l'art antérieur, ou nécessitent une plus faible posologie pour obtenir une activité équivalente. Les produits de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon l'invention sont utiles en thérapeutique, eu égard à la réaction du greffon contre l'hôte suite à une greffe vascularisée ou non, en tant qu'agents immunosup presseurs curatifs ou préventifs, notamment dans la prévention du rejet d'organes allogéniques ou xénogéniques vasculaires ou non, dans le traitement des maladies auto-immunes génétiquement définies ou acquises (comme par exemple le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde), dans le traitement des maladies intiammatoires chroniques, telles que par exemple les rhumatismes articulaires ainsi que dans toutes les pathologies où un désordre immunitaire apparaît être la cause ou le facteur responsable du maintien d'un état clinique dégradé. Les produits de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon l'invention peuvent également être administrés en complément de drogues anticancéreuses cytotoxiques afin d'en limiter les effets secondaires et en complément de l'administration de produits issus des biotechnologies, notamment les cytokines recombinantes, les anticorps mono- et polyclonaux atin de diminuer l'apparition des anticorps protecteurs produits par le patient. Les produits de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement curatif de parasitoses, en particulier dans le cas du paludisme. Les produits de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie injectable (notamment par voie intramusculaire ou intraveineuse), par voie topique (notamment sous forme de crème pour application locale, de gouttes occulaires), par voie transdermique, par voie rectale sous forme de suppositoire, ou par inhalation. Les composés de formule I, I'isomère I l-(S)-I5-DSG et leurs sels d'addition sont également utiles en tant que réactifs pour dosage notamment en pharmacologie, en particulier dans le cas de l'étude des maladies auto-immunes. TABLEAU I Produit Activité Dose (mg/Kg) Survie (jours) Ex. I 0,1 60 A 0,3 26 B 0,3 52 0,1 55 C 0,3 60 Schéma 1 [ 11- (S) - 15 -DSG] Schéma 2 [11- (S) -15-DSG] REVENDICATIONS 1. Composé de la famille des analogues de la 15-déoxyspergualine, caractérisé en ce qu'il est choisi panni l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle *C, représente un carbone chiral de configuration (S), **C représente un carbone chiral de configuration (R) ou (R,S) ; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbone **C est de configuration (R), et ses sels d'addition. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition, caractérisé en ce qu'il comprend les mécanismes opératoires consistant à obtenir intermédiairement le mélange de diastéréoisomères de formule où:: - R représente un substituant aromatique, notamment un groupe naphtyle et de préférence le groupe 2-naphtyle, - Ra représente un groupe alkoxy en C1-C3 ou un groupe -HN-(CH2)4-N(R l )-(CH2)2-CH(CH3)-NH(R 1), - R1 représente un groupe amino-protecteur, - *C représente un atome de carbone de configuration indéterminée (R,S), - #C représente un atome de carbone de configuration absolue déterminée (R) ou (S), et séparer les deux isomères, notamment par chromatographie sur gel de silice pour obtenir séparément les composés de formules IIs et IIR dans lesquelles R, Ra et C conservent la même signification que ci-dessus. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à 1) a) faire réagir le 7-azido-heptanamide avec le 2-hydroxy-2-méthoxyacétate de méthyle de formule dans un solvant, en présence d'un agent déshydratant, à une température comprise entre 25 C et la température de reflux du solvant, pendant 10 à 50 heures, pour obtenir un composé intermédiaire de formule b) faire agir, in suu, le composé de formule III ainsi obtenu, avec du chlorure de thionyle, à une température d'environ 40 C, pendant I à 3 heures, pour obtenir le composé halogéné de formule c) faire réagir le composé de formule IV ainsi obtenu, avec un alcool chiral de configuration déterminée (R) ou (S), en particulier de formule dans laquelle R représente un radical aromatique, notamment un groupe naphtyle et de préférence le groupe 2-naphtyle, dans un solvant en présence d'une base, à une température comprise entre 10 et 40 C, pendant 5 à 50 heures, pour obtenir le composé de formule où R conserve la même signification que dans le composé de formule V 2) effectuer l'hydrolyse de la fonction ester du composé de formule VI ainsi obtenu, par action d'une base en milieu aqueux, dans un solvant, à une température voisine de la température ambiante, pour obtenir, après acidification, le composé acide de formule dans laquelle R conserve la même signification que ci-dessus 3) faire réagir le composé de formule VII ainsi obtenu, avec une amine de formule: dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur notamment un groupe benzyloxycarbonyle (Z), et **C représente un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans un solvant, notamment un hydrocarbure halogéné, en particulier le dichlorométhane, en présence d'au moins un activateur de couplage de type connu dans la synthèse peptidique, à une température proche de la température ambiante, pendant 10 à 75 heures, pour obtenir le composé de formule dans laquelle R, R1 et **C conservent la même signification que ci-dessus 4) effectuer la séparation des isomères du composé de formule IX ainsi obtenu, notamment par chromatographie sur gel de silice, afin d'obtenir séparément l'un et l'autre des deux composés suivants où R, R1 et **C conservent la même signification que ci-dessus 5) faire réagir le composé de formule (IXS), ainsi obtenu, avec de la triphénylphosphine, en présence d'eau, dans un solvant anhydre, à une température comprise entre 50 et 70" C, pendant 10 à 30 heures, pour obtenir l'amine intermédiaire correspondante que l'on fait réagir in situ avec le composé de formule:: dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur comme indiqué cidessus, pour obtenir après réaction à température proche de la température ambiante, pendant 10 à 48 heures, le composé de formule dans laquelle R, R1 et **C conservent les mêmes significations que ci-dessus ; et, 6) déprotéger le composé de formule XI ainsi obtenu, par action de l'hydrogène présence d'un catalyseur dans un solvant, à température ambiante et sous pression d'hydrogène d'environ 105 à 40.105 Pa, pour obtenir le composé de formule I (sous forme de sel si le solvant contient un acide) dans lequel le carbone *C porteur de la fonction hydroxyle est de configuration (S), et le carbone **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration (R) ou (R,S). 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à 1) faire appel à un composé de formule et effectuer la séparation des deux diastéréoisomères, notamment par chromatographie sur gel de silice, pour obtenir séparément les deux isomères purs de formules et dans lesquelles R représente un reste aromatique comme indiqué ci-dessus, notamment un groupe naphtyle et de préterence le groupe 2-naphtyle 2) effectuer l'hydrolyse de la fonction ester du composé VIS ainsi obtenu, pour obtenir l'acide correspondant de formule dans laquelle R conserve la même signification que ci-dessus 3) faire réagir le composé VIIS, ainsi obtenu, avec une amine de formule VIII: : dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur sensible à l'hydrogénation, notamment un groupe benzyloxycarbonyle (Z), et **C représente un carbone de configuration (R,S) ou (R), pour obtenir le composé de formule où R, R1 et **C sont définis comme ci-dessus 4) obtenir le composé de formule Xl de façon analogue au procédé décrit à la l'étape 5) de la revendication 4, 5) déprotéger le composé Xl ainsi obtenu, par hydrogénation catalytique, pour obtenir le composé de formule 1 dans lequel le carbone *C porteur de la fonction hydroxyle est de configuration (S) et le carbone **C porteur de la fonction amine primaire est de configuration (R,S) ou (R) ; et, 6) si nécessaire, obtenir un sel différent par échange ou en obtenant de façon intermédiaire le composé sous forme de base libre. 6. Utilisation du procédé selon l'une quelconques des revendications 3 à 5, pour l'obtenion de l'isomère S de la 15-déoxyspergualine [I l-(S)-15-DSG], ladite utilisation étant caractérisée en ce qu'elle met en oeuvre une réaction avec un composé de structure spermidine de formule NH2-(CH2)4-N(RI)-(CH2)3-NH(Rl), à la place de l'amine de formule Vlll. 7. Composé intermédiaire, utile pour la préparation des composés de formule I et des isomères 1 l-(S)-15-DSG et I l-(R)-l5-DSG, caractérisé en ce qu'il répond à la formule où: - R représente un substituant-aromatique, notamment un groupe naphtyle et de préférence un groupe 2-naphtyle, - Ra représente un groupe alkoxy en Cl-C3 ou un groupe -HN-(CH2)4-N(R I )-(CH2)2-CH(CH3)-NH(R1), R1 représente un groupe amino-protecteur, notamment du type benzyloxycarbonyle, et #C représente un atome de carbone de configuration déterminée (R) ou (S), 8.Utilisation d'une substance immunosuppressive, choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leur sels d'addition nontoxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des désordres immunitaires. 9. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique visà-vis du paludisme. 10. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition selon la revendication 1, en tant que réactif pharmacologique. 11. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1.