Brevet FR2735695A1 — publié le 19961227

La présente invention concerne des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif de la mangiférine (ou ses dérivés) naturelle ou obtenue par synthèse chimique ou enzymatique, ou par voie biotechnologique, ou tout extrait de plante en contenant . Ces compositions peuvent être utilisées notamment pour protéger la peau contre les rayonnements ultra-violets et le vieillissement cutané et améliorer la qualité structurelle de la peau. La mangiférine est un C-glucoside de la tétrahydroxy-1,3,6,7 xanthone. Elle est également nommée aphloïol (Billet and al, 1965). Cette molécule ainsi que ses dérivés (dérivés méthyles, 0-glucosyles ou l'isomangiférine) sont naturellement présents dans un certain nombre de plantes,mais c'est la mangiférine qui est la C-glucoside xanthone la plus largement distribuée (Hostettmann, 1977), et plus particulièrement parmi les angiospermes. Elle présente la structure chimique cidessous R4 F33 R R1 oR8R7 où R1 = R3 = R6 = R7 = OH et R4 = R5 = R8 = H. Ses dérivés d'origine naturelle peuvent présenter des groupements O-méthyle (-OCH3) ou glucosyle (-C6Hll06) sur les positions R1, R3 , R6 ou R7 On trouve également naturellement 1 'isomangi- férine qui présente la structure ci-dessous GILOOSM F33 F33 o F33 F33 R7 R1 O R8 où R1 = R3 = R8 = R7 = OH et R2 = R5 = R8 = H. La mangiférine (ou ses dérivés) peut être obtenue par différents moyens 1) extraction de matières végétales. La mangiférine et ses dérivés peuvent etre trouvés dans de nombreuses plantes. La mangiférine (et ses dérivés) peut par exemple être obtenue par purification d'extraits de tout ou partie de ces plantes, selon tout procédé d'extraction et de purification (par exemple, extraction par un solvant polaire tel que l'eau, un alcanol, ou mélange de ces solvants, puis purification par cristallisation ou tout autre procédé connu de l'homme de l'art). Quelquesuns de ces procédés sont décrits par exemple dans le brevet publié sous le numéro 2 486 941. 2) par voie chimique ou enzymatique (procédés décrits entre autres dans deux articles : Bhatia-V-K and al, Tetrahedron lett.(14), p. 1741-2 et Nott-P-E, Phytochemistry, vol 6 (11); p. 1597-9). 3) par toute voie biotechnologique : on peut envisager la culture de cellules de Mangiféra, en cals sur supports solides ou en fermenteurs, ou sous forme de protoplastes. Mais on peut également envisager d'utiliser la bioconversion de précurseurs de la mangiférine ou de ses dérivés par des microorganismes (type levures) et son obtention par extraction de ces microorganismes, ou par excrétion dans le milieu de culture. La mangiférine (ou ses dérivés) peut être utilisée à différents degrés de pureté, seule ou en mélange. Dans le cas où l'on utilise les moyens 2) ou 3) décrits ci-dessus, on peut envisager d'utiliser des dérivés o-méthylés, o ou c-glucosylés voire des dérivés terpéniques sur toute position R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8. I1 est également possible de procéder à des greffages, par exemple par estérification chimique et enzymatique au niveau des groupements -OH de tout type de molécule, par exemple des molécules lipophiles (par exemple des acides gras) afin de modifier la solubilité du composé obtenu. La mangiférine purifiée sèche, se présente sous forme d'aiguilles prismatiques de couleur jaune. Elle ne possède ni odeur, ni saveur. Elle est très peu soluble dans l'eau froide, soluble dans les liquides alcalins. Sa solubilisation est due à la formation de sels par les "OH" phénoliques et la mangiférine (ou ses dérivés) peut être employée sous forme libre ou de ses sels. Les inventeurs auteurs de la présente invention ont à présent découvert que la mangiférine sous ses différentes formes (et ses dérivés) possède des activités anti-ultra-violets (UV), anti-collagènase, anti-élastase très prononcées. De plus, à des concentrations plus élevées, ces composés ont également des propriétés antiradicalaire et anti-tyrosinase. Ces composés sont donc particulièrement utiles dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques destinées à la protection de l'épi- derme contre les rayons ultra-violets, pour améliorer la qualité structurelle de la peau et pour apporter une aide à la lutte contre le vieillissement cutané biologique et/ou actinique. En conséquence, l'invention a pour objet des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, comprenant, à titre de principe actif, un composé de la formule I générale suivante formule I où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R" R8 sont choisis parmi -H, -OH, -OCH3 et un radical glucosyle ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante avantageuse, les compositions de la présente invention comprennent à titre de principe actif un composé de formule I, où R1, R3, R6, R7, sont choisis parmi -H, -OH, -OCH3 et un radical glucosyle, et R2 = R5 = R8 = H et R4 est un radical glucosyle, ou R2 est un radical glucosyle et R4=Rs=R8=-H. Préférentiellement encore, R1=R3=R6=R7=OH, R2 est un radical glucosyle et R4 = R5 =R8 =-H. Ces compositions ont un effet photoprotecteur au niveau de la peau, des lèvres ou des cheveux. Elles sont également destinées à améliorer la qualité structurelle de la peau, ou à lutter contre le vieillissement de la peau. Les compositions selon l'invention se présentent de préférence sous forme d'émulsion simple Huile/Eau ou Eau/Huile, émulsions multiples ou microémulsions, gels aqueux, hydroalcooliques, huiles, lotions aqueuses ou hydroalcooliques, crème, bâtonnet, shampooing ou après-shampooing. En fonction de la nature du composé de formule I choisi (mangiférine ou ses dérivés), les compositions selon l'invention comprennent préférentiellement des proportions allant de 0,01 à 50 % et préférentiellement encore de 0,01 à 10 % en poids de composé de formule I, sous forme sèche. Selon un mode de réalisation avantageux, les compositions selon l'invention comprennent un composé de formule I obtenu à partir d'extrait végétal. L'invention a également pour objet une méthode de traitement esthétique consistant à appliquer sur la peau, les cheveux ou les lèvres une telle composition cosmétique. Elle a en outre pour objet l'utilisation d'un composé de formule I (mangiférine ou ses dérivés) pour la fabrication de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques à action photoprotectrice, anti-collagénase et anti-élastase, anti-radicalaire et anti-tyrosinase. On décrira ci-après les propriétés de la mangiférine en particulier selon l'invention. - la figure 1 représente le spectre d'absorption de la lumière UV en fonction de la longueur d'onde de la mangiférine. - la figure 2 représente la photostabilité en fonction du temps de la mangiférine comparée à un filtre solaire commercialisé (Benzophénone 4). - la figure 3 représente la courbe d'activité anti-élastase de la mangiférine (0,1 mg/ml). - la figure 4 représente la courbe d'activité anti-collagènase de la mangiférine (0,42 mg/ml). - la figure 5 représente les courbes d'activité antiradicalaire de la mangiférine (0,5 mg/ml) et d'un témoin sans inhibiteur en fonction du temps. Exemple de préparation d'une solution mangiférine à partir d'un extrait végétal Un des procédés d'extraction de la mangifé rine consiste à extraire avec de ltéthanol 40 % les glucosides de la xanthone de la plante broyée du genre Mangiféra indica. On effectue l'extraction à chaud (par exemple 50"C), à raison de 1 kg de matière végétale, pour 10 1 d'agent d'extraction. L'extrait est partiellement évaporé et refroidi. La mangiférine cristallise et se dépose. On récupère ce dépôt que l'on rince plusieurs fois avec un mélange de solvants, tel l'eau ou le chloroforme, jusqu'à obtention de la substance purifiée. 1. Effet photoprotecteur Un filtre solaire est une molécule qui, par définition, absorbe les radiations ultra-violettes fortement énergétiques. Ainsi excitée, elle est susceptible de perdre son énergie, soit en émettant un rayonnement de longueur d'onde supérieur, soit en subissant des transformations intramoléculaires. Ces réarrangements modifient ses propriétés physico-chimiques et en particulier sa faculté d'absorber la lumière dans la zone du spectre considéré. La mangiférine (ou ses dérivés) décrite cidessus présente un spectre d'absorption dans le domaine des W très intéressant pour une application de protection contre l'érythème solaire, avec un maximum aux alentours de 320 nm, correspondant aux UVB et un autre aux environs de 360 nm, correspondant à la zone des UVA comme représenté à la figure 1. Par ailleurs, l'absence de phototoxicité a été vérifiée. Compte tenu de son innocuité, la résistance de l'extrait à l'irradiation (sa photostabilité) a été testée par rapport à celles des filtres synthétiques déjà commercialisés (comme par exemple la méthoxy-4 benzophénone sulfonique-5, benzophénone 4, Rhône-Poulenc, France). Une solution de mangiférine a été soumise à un rayonnement continu dont le spectre est comparable à celui de la lumière solaire et de niveau énergétique contrôlable, émis par une lampe au xénon. L'évolution du spectre d'absorption a été suivie au cours du temps et le temps de demi-vie mesuré (durée d'irradiation nécessaire pour une perte d'absorption de 50 % à une longueur d'onde fixée). Comme représenté à la figure 2, la mangiférine en solution aqueuse comparée à la Benzophénone 4 dans les mêmes conditions, s'est révélée aussi résistante à l'irradiation avec un temps de demi-vie très comparable, Qui plus est, son coefficient d'absorption moléculaire calculé se révèle comparable à ceux de la plupart des filtres synthétiques commercialisés, c'est-àdire entre 20 000 et 30 000 L.cm-l.mole-l. La mangiférine peut donc s'avérer efficace pour protéger la peau contre l'irradiation ultra-violette ; elle peut être utilisée seule, ou en association avec des filtres chimiques synthétiques ou des écrans minéraux, dont elle vient renforcer l'efficacité. 2. Effet sur la qualité structurelle et l'aspect de la peau. L'intérêt de la mangiférine pour la protection de la peau au niveau moléculaire est également illustré par les exemples suivants Activité anti-élastase déterminée in vitro (J. Bieth, B. spices et Camille G. Wermecht, Biochemical medecine 11, 350-357, 1974) modifié. Une élastase pancréatique est mise à agir sur un substrat suffisamment hydrophilique, spécifique de l'enzyme MeO Suc - Ala -Pro - Val - pNa et ayant la caractéristique de libérer un chromogène, le p-nitroanilide (pNa). I1 est ainsi possible de suivre la cinétique enzymatique ou spectrophotomètre et définir une vitesse initiale ou pente pour les différentes concentrations testées : des quantités croissantes d'une solution de mangiférine (0,1 mg/ml) sont introduites dans un mélange réactionnel final de 3,01 ml, soit 5.10-3, 1.10-2, 1,5.10-2, 2.10-2, 2,6.10-2 mg/ml. La courbe des pentes obtenue en fonction des quantités de mangiférine, permet ainsi de définir la concentration correspondant à 50 % d'inhibition (CI50). Cette courbe est reportée sur la figure 3. La mangiférine présente une CI50 très significative de l'ordre de 10-2 mg/ml. Activite anti-collagènase déterminée in vitro (Erich Wünsch and Hans Georg Heidrich Hoppe-Seyler's Zeit - Physiol. Chem. 333, 149-151, 1963). Une collagènase est mise à agir sur un substrat hydrophile (p.phenylazo - benzylcarbonyl - L propyl - L leucyl - glycyl - L propyl - D arginine). Le produit résultant de la coupure entre Leu et Gly est lipophyle et absorbe la lumière à UV à 320 nm. L'effet inhibiteur de la mangiférine est mesuré par ajout au milieu réactionnel d'une solution à 0,042 % dans du propylène glycol. La figure 4 représente la courbe des valeurs obtenues à 320 nm en fonction des différents volumes de solution de mangiférine ajoutés au milieu. La concentration permettant 50 % d'inhibition (CI50) peut être ainsi déterminée. La mangiférine selon l'invention présente un CI50 de l'ordre de 5.10-2 mg/ml. Les données obtenues montrent que l'efficacité de cette molécule en particulier au niveau de la protection des qualités structurelles de la peau est tout à fait significative. Activité anti-tyrosinase in vitro Une tyrosinase est mise à agir à température ambiante, sur un substrat LDopa. Le produit formé est suivi au cours du temps au spectrophotomètre à 475 nm. Une solution de mangiférine à 0,2 % permet une inhibition de 50 % de la tyrosinase. Par son effet anti-tyrosinase, la mangiférine peut contribuer à l'unification de l'aspect de la peau. 3. Effet dans la protection de la peau contre le vieillissement Activité anti-radicalaire déterminée in vitro (V. Ponti, M.U. Dianzani, K. Cheeseman and T.F. Slater, Chem. Biol. interaction, 23, 281-291, 1978). Selon la technique utilisée, des anions superoxydes sont générés par la réaction de la NADH (Nicotinamide Adénine Dinucléotide Hydrate) sur le PMS (Phénazine Méthosulfate). Les anions superoxydes réduisent le NBT (Nitrobleu Tetrazolium) en diformazan de couleur bleu-violet. L'apparition NBT réduit est ainsi suivie dans le temps au spectrophotomètre. Les résultats sont représentés sur la figure 5. On exprime l'activité anti-radicalaire des extraits en équivalent rutine pour une inhibition de 50%. Une solution de mangiférine à 1 % dans du propylène glycol présente une activité 4 fois plus importante qu'une solution référence de rutine à 0,1 %. Les données obtenues montrent que l'efficacité de cette molécule dans la protection par rapport aux radicaux superoxydes est intéressante. L'ensemble de ces données permet de conclure que la molécule de mangiférine ou ses dérivés possèdent un effet protecteur vis-à-vis des agressions moléculaires au niveau de la peau tout à fait considérable et par conséquent, l'utilisation de ceux-ci en cosmétique présente un intérêt évident, en particulier pour la protection de la peau, des lèvres ou et des cheveux contre les rayons ultra-violets, pour lutter contre le vieillissement cutané dû à l'âge et de manière générale pour améliorer l'apparence et la qualité de la structure de l'épiderme. Ces composés sont donc utilisables en cosmétique de soins et/ou de décoration en pharmacie - pour la protection contre les UVA et UVB, grâce à leur rôle filtrant et anti-radicalaire, protégeant de l'effet nocif des radicaux produits sous l'effet des UVA - pour les peaux fragilisées par le temps (âge) : par leurs propriétés anti-collagènase et antiélastase limitant la dégradation du collagène et l'élastine, l'état de ces molécules étant notamment responsables de la qualité structurelle de la peau. La mangiférine ou ses dérivés peuvent être utilisés tels quels, vectorisés, microencapsulés, en association avec un mélange d'excipients tels que huiles végétales, minérales, cires végétales ou minérales, silicones, alcools et acides gras, agents tensioactifs, dérivés de protéines, gélifiants inorganiques ou organiques, lanoline et ses dérivés, filtres UV organiques ou inorganiques, eau, ou en association avec d'autres extraits végétaux. Les exemples suivants de composition contenant de la Mangiférine pour principe actif illustrent la présente invention. 1. Exemple de composition sous forme de gels Le tableau suivant indique des formulations pour des compositions sous forme de gel aqueux (colonne 1) ou de gel hydroalcoolique (colonne 2). (1) (2) Acide polyacrylique 1.20 Gomme Xanthane 0.30 Mangiférine 0,01 à 10 % Eau qsp Ethanol x 50 Triglycérides C8/C10 5 x Lanoline 78 OE * x 5 Alcool olëique 200 E 3 x Parfum 0.20 0,20 Triéthanolaminc (TEA) 1.10 1,10 * Lanoline éthoxylée avec 78 moles d'OE 2. Exemple de composition sous forme d'émulsion Eau qsp Mangiférine 0,01 àlO A Conservateurs qsp Propylène glycol 5,00 Gomme xanthane 0,30 Copolymère acrylique/acrylate 0,50 Acide stéarique 100 OE ** 3,00 Stéarate de sorbitan 2,00 Sorbitan laurate 20 OE 3,00 Alcool cétylstéarique 1,50 B @ Cire d'abeille 1,00 Huile de germe de blé 5,00 Diméthicone 2,00 Cyclométhicone 5,00 C Gel de polyacrylamide 2,00 D Parfum 0,30 ** acide stéarique éthoxylé avec 100 moles d'OE 3. Exemple de composition sous forme de crème Eau qsp Gomme xanthane 0,30 A | Séquestrant (par ex. EDTA) 0,05 Conservateurs qsp \ Mangiférine 0,01 à10% Acide C 18 2,50 Alcool C 16 2,50 Trilaurine 1,00 B Beurre de karité 3,00 Acétate de tocophérol 0,05 aBisabolol 0,05 Huile végétale (blé) 5,00 Diméthicone 3,00 Acide polyacrylique 0,30 C t Eau 3,00 D TEA 1,50 E Parfum 0,10 4. Exemple de composition sous forme de lotion Eau qsp Agent séquestrant 0,05 Propylène glycol 2,00 Conservateurs qsp Mangiférine 0,01 à10% Alcool 5 à 50 Alcool olëique 20 OE 1,00 Parfum 0105 Colorants qsp La mangiférine et ses dérivés sont naturellement présents dans un certain nombre de plantes dont en particulier les espèces suivantes Class Sub. class Orner Family Species Filices Leptosporangiatae Filicales Polypodiaceae Athyrium mesosorum Dicotyledoneae Archichlamydeae Gutiferales Guttiferae Hypericum acutum H. chinense H. humifusem H. montanum H. nummularium H. pulchrum Rosales Leguminosae Hedysarum obscurum Rutales Malphighiaceae Hiptage modablota Sapindales Anacardiaceae Mangifera indica Celastrales Hippocrateaceae Salacea prunoides Violales Flacourtiaceae Flacourtia indica Aphloia theaeformis A. madagascariensis Sympetalac Ebenales Sapotaceae Madhucd utilis Tubiflorae Convolvulacea Cuseuta reflexa Monocotyledoneae Litiiflorae Liliaceae Anemarrhena thizoma Smilax glycyphylla Iridaceae All spp. of pogonirisx section Iris pseudacorus Iris dichoroma Belamcando chinensis Crocus aureus Graminaks Gramincae Cymbopogon afronardus REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de la formule I générale suivante formule I où R1, R2, R3, R4 , R5, R6, Rv, R8 sont choisis parmi -H, -OH, -OCH3 et un radical glucosyle ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle R1, R3, R6, R7 sont choisis parmi -H, -OH, -OCH3 et un radical glucosyle et R2 = R5 = Re = H et R4 est un radical glucosyle, ou R2 est un radical glucosyle et R4=R5=R8=-H. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle R1 = R3 = R6 =R7 = OH et R2 est un radical glucosyle et R4 = R5 = R8 = H. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit composé est présent en quantité de 0,01 à 50 % en poids, sous forme sèche. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit composé est présent en quantité de 0,01 à 10 % en poids, sous forme sèche. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme d'émulsions simple ou multiple, de micro-émulsion, de gels aqueux ou hydroalco oliques, de crème, d'huiles, de lotions aqueuse ou hydroalcoolique, de bâtonnet, de shampooing ou aprèsshampooing. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destinée à protéger la peau, les lèvres ou les cheveux contre les rayons ultra-violets. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, destinée à améliorer la qualité structurelle de la peau. 9. Composition selon l'une quelconque des revendication 1 à 5, destinee à lutter contre le vieillissement cutané. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ledit composé est obtenu à partir d'extrait végétal. 11. Méthode de traitement esthétique consistant à appliquer sur la peau, les lèvres ou les cheveux une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Utilisation d'un composé de formule I pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique à action photoprotectrice, anti-collagénase et anti-élastase, anti-radicalaire et anti-tyrosinase.