Brevet FR2741342A1 — publié le 19970523

La présente invention concerne de nouvelles phénylimidazolidines fluorées ou hydroxylées, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle et les atomes d'halogène, R3 représente un radical aryle, arylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, carboxy, acyle et acyloxy, dans lesquels radicaux, le cas échéant, les radicaux alkyle, alcoxy et acyle sont linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone, le radical carboxy est libre, salifié, estérifié ou amidifié et le radical hydroxy est libre, estérifié, éthérifié ou protégé, R4 et R5 soit identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un atome d'halogène, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique constitué de 3 à 7 chainons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome. - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle et n-hexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne les radicaux vinyle, allyle, l-propényle, butényle, l-butényle, pentényle ou hexényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Parmi les radicaux alkényle, on préfère les valeurs vinyle, allyle, n-butényle ou isobutényle, - le terme alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone tel que par exemple éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Parmi les radicaux alkynyle, on préfère le radical propargyle. - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical cyclique constitué de 3 à 7 charnons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote désigne d'une part un radical cycloalkyle qui désigne lui-même notamment les radicaux cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et d'autre part un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre tels que tout particulierement les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés comme par exemple les radicaux oxétannyle, oxolannyle, dioxanyle, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, azétidine, oxétanne et thiétanne. - le terme radical acyle désigne de préférence les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle et benzoyle, mais également les radicaux valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle et carbamoyle, - le terme radical acyloxy, désigne les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée cidessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy, - le terme aryle désigne les radicaux aryles carbocycliques tels que phényle ou naphtyle et les aryles hétérocycliques monocycliques à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle. Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle. Parmi les radicaux aryles condensés, on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléS- nyle. On préfère les radicaux phényle, tétrazolyle et pyridyle. - le terme arylalkyle désigne les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle et des radicaux aryle cités ci-dessus. On préfère les radicaux benzyle, phényléthyle, pyridyl méthyle, pyridyléthyle ou tétrazolylméthyle. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes, on peut citer les radicaux monofluoro-, chloro- ou bromo-méthyle, difluoro-, dichloro- ou dibromo-méthyle et trifluorométhyle. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être libres, salifiés, estérifiés ou amidifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyle amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfere les sels de sodium ou de potassium. - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxy-, isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CON(R6)(R7) dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle. Parmi les groupes -CON(R6)(R7) définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical -N(R6)(R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino. Le radical N(R6)(R7) (R7 > peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino. Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux formés à partir d'un radical hydroxyle -OH, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels P représente un groupement protecteur, a 2 et a3 représentent notamment un radical alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3. Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi dans la liste cidessous par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle.On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl l-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. P peut notamment représenter le radical ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. On peut rappeler que la stéréo isomérie peut être définie comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés diffé remment dans l'espace, tels que notamment dans les formes bateau et chaise du cyclohexane et des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, on peut noter que - les atomes d'hydrogène, que renferment les radicaux alkyle ou alkényle éventuellement substitués que peut représenter R3, peuvent être des atomes de deutérium, - les atomes de fluor, que peuvent représenter les atomes d'halogène, peuvent être un atome 18F utile pour l'imagerie médicale. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 soit représentent tous deux un atome de chlore, soit identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro et trifluorométhyle, R3 représente un radical phényle, pyridyle, phénylalkyle, pyridylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, acyle et acyloxy, dans lesquels radicaux, le cas échéant, les radicaux acyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical hydroxyle est libre, estérifié ou protégé, R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, dioxane, ou un radical dans lequel W représente un atome d'oxygène, de soufre ou le radical -NH, X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Le radical représente notamment le radical pipéridyle ou tétrahydropyranne. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 représentent un radical cyano et un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano et le radical hydroxyle libre, estérifié ou protégé, R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cyclohexyle X et Y représentent un atome d'oxygène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent - 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(2-fluoroéthyl)-1- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(2,5-dioXo-4,4-bis(fluorométhyl)-3-éthyl-1-imidazolidi- nyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(4 ,4-bis(fluorométhyl) -2, 5-dioxo-3-(4-hydroxy-2-butyn-1- yl)-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(3-(4-hydroxy-2-butyn-1-yl)-4,4-diméthyl-2,5-dione-1imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-[2,4-dioXo-1-(4-hydroxybutyl)-1,3-diazaspirot4.5]decan-3- yl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (Il > dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations indiquées cidessus, respectivement pour R1 et R2, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X a la signification indiquée ci-dessus, avec un produit de formule (III) : dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R3, R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV) :: dans laquelle X, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on transforme en un produit de formule (V) dans laquelle X, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) que, si nécessaire ou si désiré, pour obtenir des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'on peut soumettre à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) le cas échéant transformation du groupement > C=S que peut représenter > C=X en groupement > C=O, b) action sur les produits de formule (V) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule Hal R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs, à l'exception de la valeur hydrogène, indiquées ci-dessus pour R3, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir les produits correspondants, dans lesquels R'3 est substitué par R"3, c) libération du radical OH que peut ou peuvent porter l'un ou les deux de R'4 et R'5 et/ou R'3, d) estérification ou transformation du radical OH en radical halogène, e) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs, f) le cas échéant action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, g) réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. L'action des produits de formule (II) avec les produits de formule (III) pour obtenir les produits de formule (IV) peut être effectuée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou le dichloroéthane mais on peut également utiliser l'éther éthylique ou l'éther isopropylique. On opère en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou encore la pyridine ou la méthyléthylpyridine. Les éventuelles fonctions réactives qui sont éventuellement protégées, peuvent être notamment les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino : tertbutyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle, terbutyloxycarbonyle. Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer par exemple les radicaux tétrahydropyrannyle, triméthylsilyle, triphénylméthyle ou tert-butyl diméthylsilyle. Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence. Dans le produit de formule (III), R4 et R5 peuvent former un radical cyclique avec l'atome de carbone qui les porte tel que notamment un radical cyclohexyle. Egalement, dans le produit de formule (III), l'un ou les deux de R4 et R5 peut ou peuvent porter un radical hydroxyle -OH qui peut être protégé notamment en -O-tétrahydropyrannyle (OTHP > . La réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec un produit de formule (III) tel que défini cidessus pour donner le produit de formule (IV) correspondant, peut alors être réalisée notamment en présence de chlorure de méthylène à une température d'environ -300C. Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou, par exemple, comme indiqué dans le brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique. La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement > C=NH en groupement carbonyle pour transformer notamment le produit de formule (IV) en produit de formule (V) est effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux, par exemple au reflux. L'action sur les produits de formule (V) du réactif de formule Hal-R"3 est effectuée en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium. On peut opérer par réaction de transfert de phase en présence de sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de tétra-butyl ammonium dihydrogénophosphate. La transformation du radical OH en radical halogène peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'houle du métier telles que notamment dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne et action d'un dérivé halogéné tel que notamment, lorsque l'atome d'halogène est un atome de fluor, le diéthylaminosulfure trifluorure (DAST). On peut également faire agir au préalable de l'anhydride triflique pour obtenir le triflate correspondant que l'on échange ensuite avec le fluorure correspondant ainsi qu'il est décrit ci-après dans les exemples et notamment par action du fluorure de tétrabutylammonium. Lorsque l'atome d'halogène est un atome de brome, de chlore ou d'iode, on peut agir selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier telle que notamment par action, en présence de triphénylphosphine, de l'agent halogénant correspondant tel que par exemple le tétrabromure de carbone, le tétrachlorure de carbone ou encore de l'iode. L'estérification éventuelle des produits de formule (IV), (V) ou (I) telles que définies ci-dessus, qui comportent un ou plusieurs radicaux OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine. L'estérification ou la salification éventuelle des produits de formule (IV), (V) ou (I) telles que définis cidessus, qui comportent un ou plusieurs groupements COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier. - L'amidification éventuelle des produits de formule (IV), (V) ou (I) telles que définies ci-dessus, qui comportent un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique ou mixte. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I') dans laquelle X, Y, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont tels que définis comme ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (VII) dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations précédentes et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule (VI) : dans laquelle X, Y, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, la réaction s'effectuant en présence d'un catalyseur et éventuellement d'un solvant. En ce qui concerne les produits de formule (VI), le terme Hal désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de brome ou d'iode. Les conditions réactionnelles d'un tel procédé sont notamment celles décrites dans EP 0494819. Les produits objet de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment ils se fixent sur le récepteur des androgènes et ils présentent une activité anti-androgénique. Des tests donnés dans la partie expérimentale illustrent ces propriétés. Ces propriétés rendent les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, de la présente invention utilisables comme médicaments principalement pour - le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association avec des analogues de la LHRH. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de tumeurs bénignes ou malignes possédant des récepteurs aux androgènes et plus particulièrement les cancers du sein, de la peau, des ovaires, de la vessie, du systeme lymphatique, du rein et du foie, - le traitement d'affections cutanées tel que l'acné, l'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme.Ces produits peuvent donc être utilisés en dermatologie seuls ou en association avec des antibiotiques tels que les dérivés des acides azélaique et fusidique, l'érythromycine, ainsi que des dérivés de l'acide rétinoïque ou un inhibiteur de la 5aréductase tel que le (Sa, 17ss)-1,1-diméthyléthyl 3-oxo 4-azaandrost-l-ène 17-carboxamide (ou Finastéride, Merck 11sème ed.) pour le traitement de l'acné, l'alopécie ou l'hirsutisme. Ils peuvent également être associés à un produit stimulant la croissance des cheveux tel que le Minoxidil pour le traitement de l'alopécie. Les produits de formule (I), telle que définie cidessus, sous forme radioactive (tritium, carbone 14, iode 125 ou fluor 18) peuvent encore être utilisés comme marqueurs spécifiques des récepteurs aux androgènes. Ils peuvent aussi être utilisés en diagnostic en imagerie médicale. Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire pour le traitement de troubles comportementaux tel que l'agressivité, d'affection androgénodépendantes, tel que le circum analum chez le chien et de tumeurs présentant des récepteurs aux androgènes. Ils peuvent également être utilisés pour provoquer une castration chimique chez l'animal. L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I > . L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 représentent un radical cyano et un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano et le radical hydroxyle libre, salifié ou protégé, R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cyclohexyle X et Y représentent un atome d'oxygene, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomeres racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I). L'invention a également pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits suivants - 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(2-fluoroéthyl)-1- imidazolidinyl)-2-(trifluoromethyl)-benzonitrile - 4-(2,5-dioXo-4,4-bis(fluoromethyl)-3-éthyl-1-imidazolidi- nyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(4-hydroxy-2-butyn-1 yl)-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(3-(4-hydroxy-2-butyn-1-yl)-4,4-diméthyl-2,5-dioXo-1- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(2,4-dioxo-1-(4-hydroxybutyl > -1,3-diazaspiro(4.5)decan-3- yl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomeres et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I). Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule (I), telle que définie ci-dessus. Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg & 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale. Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention peuvent être obtenus par action du phosgène lorsque X représente un atome d'oxygène ou du thiophosgene lorsque X représente un atome de soufre sur l'amine correspondante de formule (A) dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci-dessus. Un produit de ce type est notamment décrit dans le brevet français BF 2.329.276. Des amines de formule (A) sont décrites dans le brevet européen EP 0.002.892 ou le brevet français BF 2.142.804. Les produits de formule (III) sont connus ou peuvent être préparés à partir de la cyanhydrine correspondante selon le procédé décrit dans les publications : J. Am. Chem. Soc. (1953), 75, 4841, BEIL I 4 526 ou J. Org. Chem. 27 2901 (1962). Les produits de formule (III) dans lesquels R'3 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un produit de formule R"3 Hal sur le 2-cyano 2-amino propane dans les conditions énoncées ci-dessus pour l'action de R"3 Hal sur les produits de formule (V). Un exemple de préparation de ce type est décrit dans la référence - Jilek et Coll. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8) 2248 (1989). Les produits de formules (VII) et (VI), utilisés au départ du procédé indiqué ci-dessus, pour l'obtention de produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, sont connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier. La préparation de produits de formule (VI) est décrite notamment dans les publications suivantes - Zhur. Préklad. Khim. 28, 969-75 (1955) (CA 50, 4881a, 1956) - Tétrahédron 43, 1753 (1987) - J. Org. Chem. 52, 2407 (1987) - Zh. Org. Khim. 21, 2006 (1985) - J. Fluor. Chem. 17, 345 (1981) ou dans les brevets - allemand DRP 637.318 (1935) - européen EP 0.130.875 - japonais JP 81.121.524. Les produits de formule (VI) qui sont des dérivés de lthydantoïne sont largement utilisés et cités dans la littérature comme par exemple dans les articles suivants - J. Pharm. Pharmacol., 67, Vol. 19(4), p. 209-16 (1967) - Khim. Farm. Zh., 67, Vol. 1 (5) p. 51-2 - Brevet allemand 2.217.914 - Brevet européen 0.091.596 - J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, p. 219-21 (1974). L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux utilisables comme intermédiaires pour la préparation des produits de formule (I), telle que définie cidessus, les produits de formules (IV) et (V) telles que définies ci-dessus et notamment les produits de formule (V) dans lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle substitué par un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que de l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association avec des analogues de la LHRH, au traitement d'affections cutanées tel que l'acné, l'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme ou en diagnostic en imagerie médicale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PrDaratiom 1 : 4-isocyanate de 2-(trifluororétyl) bensomi- trile. A 33,6 ml d'une solution toluénique de phosgène à 1,93 M/1 refroidie à 0/50C, on ajoute en 20 minutes 10 g de 4-cyano 3-(trifluorométhyl) aniline (décrite dans le brevet européen EP 0.002.892) en solution dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On agite 30 minutes à cette température puis laisse remonter à 250C. On chauffe jusqu'à distillation en compensant le volume distillé par du toluène jusqu'à ce que la température de distillation atteigne 110 C. On maintient le reflux jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique (soit 4 heures 30). On ramène à température ambiante, essore l'insoluble sur sulfate de sodium sous atmosphère inerte, rince par trois fois 10 ml de toluène et évapore à sec sous pression réduite. Après chauffage à 600C pendant 1 heure, on revient à température ambiante sous atmosphère inerte et obtient 11,6 g de produit attendu. ANALYSES : Infra-rouge (cm-1) -N=C=O 2268 -CN 2233 EtEKPLB 1 : 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(2-fluoro- éthyl)-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile STADE 1 : 1,3 bis C(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy2-propano On introduit 9 g de 2,S-dihydroxy-1,4-dioxane-2,5-dimé- thanol dans 60 ml de dioxanne et porte la suspension à environ 700C pendant 15 minutes puis ramène à la température ambiante. On ajoute alors 20 ml de 3,4-dihydro 2H-pyran et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydraté et maintient la température à environ 400C puis laisse une nuit à température ambiante. On verse alors sur un mélange de 300 ml de bicarbonate de sodium solution saturée + 10 ml de triéthylamine et extrait 4 fois au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau salée et sèche. Après purification par passage sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2 à 0,5 % de triéthylamine, on obtient 17 g de produit attendu (sirop jaune pâle). ANALYSES IR CHC13 (cm-1) Absence OH o=c 1736 STADE 2 : 2-amino-3-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-2- -2 (((tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-méthyl)-propanenitrile On introduit 5,6 g du produit obtenu au stade 1 cidessus dans 8 ml d'ammoniaque, amène à environ -50C et ajoute successivement 1,58 g de chlorure d'ammonium et 1,23 g de cyanure de sodium et laisse remonter à température ambiante environ 40 minutes puis chauffe à 400C + 50C sous agitation pendant une nuit. On ramène à température ambiante et extrait 3 fois au chloroforme, lave la phase organique à l'eau salée et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 3-7 à 0,5 % de triéthylamine, on obtient 4,41 g de produit attendu (sirop jaune pâle). ANALYSES : IR CHC13 (cl 1) -CN 2235 NH2 3390-3317 STADE 3 : 4-(5-imino-2-oxo-4,4-bis(((tétrahydro-2H-pyran-2 yl)-oxy)-méthyl)-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzo- nitrile On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus dans 5 ml d'éther isopropylique et 0,28 ml de triéthylamine et amène à -300C puis ajoute en une heure une solution de 12,6 ml de 1,2-dichloroéthane contenant 2,32 g du produit obtenu à la préparation 1. On ajoute 4 ml de chlorure de méthylène puis laisse remonter à température ambiante, laisse environ 2 heures et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, on obtient 700 mg de produit attendu. ANALYSES IR CHOC13 (cl 1) NH 3442-3317 -CN 2235 C=O 1757 C=N 1670 Aromatique 1614-1575-1505 STADE 4 : 4-(4,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dioxo-1-imidazoli- dinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 300 mg du produit obtenu au stade 3 cidessus dans 3 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2N et porte à reflux pendant 1 h 30. On ramène à température ambiante, verse sur 5 ml de bicarbonate, extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle puis lave au chlorure de sodium solution saturée et sèche. On ajoute 5 ml de méthanol et purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol : 9-1. On reprend dans 20 ml d'isopropanol à reflux puis concentre et obtient 225 mg de produit attendu (cristaux blancs) F : 207-2080C. ANALYSES : IR NUJOL (cl 1) OH/NH 3525-3365-3250 CN 2240 C=O 1778-1738 Aromatique 1618-1578-1506 STADE 5 : 4-t4,4-bis[[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]méthyl]- 2,5-dioXo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 331 mg du produit obtenu au stade 4 ci-dessus, 4 ml de tétrahydrofuranne, 1 ml de 3,4-dihydro-2Hpyran et 16 mg d'acide p. toluène sulfonique, H2O. Après 35 mn, on verse sur 10 ml de bicarbonate de sodium + 1 ml de triéthylamine et extrait au chloroforme 3 x 10 ml, lave au chlorure de sodium, solution saturée, sèche et évapore & sec. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, on obtient 500 mg de produit attendu (mousses friables blanches). ANALYSES IR (CHC13) cm'l Absence OH, =C-NH 3440 C=-N 2236 > c=o 1791-1736 Aromatiques 1615-1576-1505 STADE 6 : 4-(3-(2-fluoroéthyl)-4,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5- dioXo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile A) Condensation du 2-bromo-1-fluoro-éthane On introduit 530 mg d'hydrure de sodium à 50 % et ajoute goutte à goutte en - 40 mn, 5 g du produit obtenu au stade 5 ci-dessus, 30 ml de diméthylsulfoxyde séché sur siliporite et rince avec 2 ml de diméthylsulfoxyde. 20 mn après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute en 1 fois, 1,1 ml de 2 bromo-l-fluoroéthane. Après 2 h 30 de réaction, on verse sur 250 ml d'eau contenant 1 g de phosphate monopotassique, extrait 4 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 92,57,5 et obtient ainsi 5,31 g de produit attendu (mousses friables blanches). ANALYSES IR (CHCl3 > cm 1 Absence OH et NH C-N 2238 > C=O 1783-1728 Aromatiques 1616-1575-1505 b) Hydrolyse des éthers tétrahydropyranniques On reprend 550 mg de produit obtenu ci-dessus en a) par 6 ml de méthanol, 2 ml d'acide chlorhydrique (2N) et porte la solution obtenue à 400C pendant 40 mn. On verse alors sur 15 ml de bicarbonate de sodium solution saturée, extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec. On purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylèneacétone : 8-2 et obtient ainsi 351 mg de produit attendu. (cristaux blancs) F = 138-1390C. ANALYSES M.A. % calculés trouvés C 48,09 48,1 H 3,49 3,5 F 20,25 19,9 N 11,20 11,5 I.R. Nujol (cm 1) OH/NH 3580-3505 C-N 2245 )=o 1778-1716 Aromatiques 1616-1580-1512 STADE 7 : 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(2-fluoro- éthyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 1 ml de tétrahydrofuranne, refroidit à -500C et ajoute goutte à goutte en - 1 mn, 0,66 ml de diéthylamino trifluorosulfure puis en 5 mn à cette température, 375 mg du produit obtenu au stade 6 ci-dessus et 4 ml de tétrahydrofuranne. On rince avec 0,5 ml de tétrahydrofuranne et porte à - 300C. Après 1 h, on verse lentement sur 50 ml de bicarbonate de sodium solution saturée + 10 g de glace, extrait 3 fois au chloroforme, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-cyclohexane : 9-1 et obtient ainsi 337 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 136-1370C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 47,50 47,5 H 2,92 2,8 F 30,06 29,9 N 11,08 11,0 IR (CHCl3 > (cm-1) c-N 2295 > =O 1787-1736 Aromatiques 1617-1577-1505 BSENPLE 2 : 5,5-bis(fluorométhyl)-3-(4-cyano-3-(trifluoro- m-thyl) phényl)-2,4-dioxo-1-imidazolidineacétonitrile STADE 1 :: 5,5-bis[t(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]méthyl]-3- t4-cyano-3-(trifluorométhyl) phényl]-2,4-dioxo-1-imidazole- acétonitrile On introduit 0,504 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 5 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1 dans 40 ml de diméthylformamide sur siliporite, rince avec du diméthylformamide et 20 minutes après, ajoute 0,8 ml de bromoacétonitrile dans 1 ml de diméthylformamide anhydre. Après 50 minutes d'agitation, on verse sur 2 g de phosphate monosodique et 120 ml d'eau + glace, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 96-4, on obtient - 5 g de produit attendu (mousse). AWALYSES : IR (CHCl3 > cm 1 Absence de O=C-NH c-N 2238 > c=o 1790-1735 Aromatiques 1615-1576-1505 STADE 2 : 5,5-bis(hydroxyméthyl)-3-(4-cyano-3-(trifluorom*- thyl) phényl) -2, 4-dioxo-l-imidazolidineacétonitrile On introduit 4,68 g du produit obtenu au stade 1 cidessus en solution dans 50 ml de méthanol, 8,8 ml d'acide chlorhydrique et porte au reflux pendant 30 minutes. On ajoute 60 ml d'eau glacée, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 85-15 puis 8-2, on reprend les cristaux obtenus avec 10 ml de chlorure de méthylène, essore et seche.On obtient ainsi 2,26 g de produit attendu. (cristaux blancs). F = 157-1580C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 48,92 49,0 H 3,01 2,8 F 15,48 15,6 N 15,21 15,2 I.R. Nujol (cl 1) Absorption OH/NH 3582-3455 c-N 2240 > C=O 1782-1726 Aromatiques 1610-1574-1504 STADE 3 : 5,5-bis(fluorométhyl)-3-(4-cyano-3-(trifluoro- méthyle phényl)-2,4-dioxo-1-imidazolidineacétonitrile On introduit 1 ml de tétrahydrofuranne, refroidit à -500C et ajoute 0,66 ml de DAST puis 0,368 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et rince avec 0,5 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante puis maintient 30 minutes à 300C. On verse lentement sur 30 ml d'hydrogénocarbonate de sodium, glace, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche.Après purification sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène, on obtient 0,321 g de produit attendu (cristaux blancs). F = l250C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 48,40 48,3 H 2,44 2,3 F 25,52 25,2 N 15,05 15,1 I.R. Nujol (cm-1) C#N 2238 > C=O 1788-1736 Aromatiques 1616-1578-1508 s PLB 3 : 4-(2,5-diozo-4,-bis(fluorométhyl)-3-éthyl-1- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile STADE 1 : 4-(4,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dioxo-3-éthyl-1- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On procède comme en a) et b) du stade 6 de l'exemple 1 à partir de 110 mg d'hydrure de sodium 50 t, 1 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 5 ml de diméthylformamide et 0,24 ml d'iodure d'éthyle. On obtient ainsi 1,1 g de produit que l'on reprend par 0,2 ml de méthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique (2N). On obtient ainsi 608 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 155-156 C. ANALYSES : M.A. t calculés trouvés C 50,42 50,5 H 3,95 3,9 F 15,95 15,6 N 11,76 11,6 I.R. Nujol (cm-1) Absorption OH/NH -3330 c-N 2238 C=O 1784-1722 Aromatiques 1620-1580-1510 STADE 2 4-(2 : 4-(2,5-dioxo-4,4-bis(fluorométhyl)-3-éthyl-1-imida- zolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On procède comme au stade 7 de l'exemple 1, à partir de 1 ml de tétrahydrofuranne, 0,66 ml de diéthylaminotrifluorosulfure et 349 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 319 mg de produit attendu. (cristaux blancs) F = 129-1300C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 49,89 50,0 H 3,35 3,2 F 26,29 25,95 N 11,63 11,6 I.R. CHC13 (cm-1) c-N 2238 > =O 1787-1734 Aromatiques 1615-1578-1505 EXEMPLE 4 : 4- STADE 1 : 4-(4,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dioxo-3-(1-méthyl- éthyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On procede comme en a) et b) du stade 6 de l'exemple 1 â partir de 110 mg d'hydrure de sodium 50 %, 1 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 5,5 ml de diméthylsulfoxyde et 0,3 ml d'iodure d'isopropyle. On obtient 1,1 g de produit que l'on reprend par 12 ml de méthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique 2N. On obtient ainsi 574 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 172-1730C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 51,75 51,9 H 4,34 4,1 F 15,35 15,2 N 11,32 11,2 I.R. nujol (cm-1) OH/NH 3390 C=N 2240 > =O 1782-1720 Aromatiques 1618-1575-1508 STADE 2 : 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(1-méthyl- éthyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On procède comme au stade 7 de l'exemple 1, à partir de 1 ml de tétrahydrofuranne, 0,66 ml de diéthylaminotrifluorosulfure et 316 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 298 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 153-1540C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 51,21 51,1 H 3,76 3,6 F 25,01 24,9 N 11,20 11,3 I.R. CHC13 (cm-1) c-N 2238 C=O 1787-1734 Aromatiques 1616-1578-1505 ESEXPLB 5 z 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(2-propynyl) 1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile STADE 1 : 4-(4,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dioxo-3-(2-propynyl) l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On procède comme en a) et b) du stade 6 de l'exemple 1 à partir de 420 mg d'hydrure de sodium à 50 %, 3,86 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 15 ml de diméthylformamide et 1,30 g de bromure de propargyle, dans 2 ml de diméthylformamide. On obtient 3,872 g de produit que l'on reprend par 18 ml de méthanol et 6 ml d'acide chlorhydrique 2N.On obtient ainsi 993 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 125-1260C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 52,32 52,4 H 3,29 3,2 F 15,52 15,5 N 11,44 11,4 I.R. nujol (cm-1) OH/NH 3495-3360 C--CH 3308 c-N 2236 C=O 1784-1730 Aromatiques 1666-1576-1506 STADE 2 : 4-[4,4-bis[[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]méthyl] 2,5-dioXo-3-(2-propynyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromé- thyl) -benzonitrile On introduit 500 mg de produit obtenu au stade 1 cidessus, 8 ml de chlorure de méthylène, 1,2 ml de pyridine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine, amène à a -100C, ajoute 1 ml d'anhydride triflique et laisse agir à 0 C pendant environ 45 minutes. On verse alors sur 20 ml de bicarbonate de sodium, extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et sèche.On obtient ainsi 982 mg de produit attendu (mousses friables inertes). STADE 3 : 4-(4,4-bis(fluorométhyl) 2,5-dioxo-3-(2-propynyl) l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 982 mg du produit brut obtenu au stade 2 ci-dessus, 8 ml de tétrahydrofuranne et ajoute en - 5 mn, une solution 1,1 M dans le tétrahydrofuranne de 3 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 30 mn, on verse sur 25 ml de bicarbonate de sodium au 1/2, extrait 3 fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On effectue une première purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 99-1, puis une seconde purification sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi après évaporation des fractions et trituration dans l'éther, 252 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 126-1270C. ANALYSES M.A. % calculés trouvés C 51,76 52,0 H 2,71 2,7 F 25,58 25,3 N 11,32 11,1 I.R. CHC13 (cm-1) -CH 3307 C-N 2238 C=O 1792-1738 Aromatiques 1615-1575-1505 EXEKPLB 6 : 4-(4,4-bis(fluoronâthyl)-2,5-dio:o-3-(4-hydroz7- 2-butyn-1-yl)-1-imidasolidinyl)-2-(trifluoromathyl)-b-uio- nitrile STADE 1 : 4-t3-t4-(acétyloxy)-2-butyn-1-yl]-4,4-bistt(tFtra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]méthyl]-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]- 2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 416 mg d'hydrure de sodium 50 % et goutte & BR 10 mn après la fin du dégagement d'hydrogène, on ajoute 3,2 g d'acétate de 4-bromo-2-butyne-1-ol préparé comme décrit dans J. W. Lown GENE 149, 81 (1994) et 2 ml de diméthylformamide, et rince avec 0,5 ml de diméthylformamide. Après 1 heure 30, on verse sur 100 ml d'eau contenant 0,5 g de phosphate mono potassique, extrait 4 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau et à l'eau salée et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour eluant chlorure de méthylène-acétone : 95-5 et obtient 4,47 g de produit attendu (résine orange). ANALYSES : I.R. CHC13 (cm-1) C-N 2236 )=o 1735-1729 Aromatiques 1616-1575-1505 STADE 2 : 4-E3-(4-(acétoxy)-2-butyn-l-yî]-4,4-bis(( (hydroxy- méthyl]-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluorométhyl)- benzonitrile On introduit 4,4 g du produit obtenu au stade 1 cidessus, 14 ml de tétrahydrofuranne, 28 ml d'acide acétique, 7 ml d'eau et chauffe à 600C +50C pendant 4 heures. On évapore l'acide acétique, ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, lave au bicarbonate et sèche. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylene-acétone : 85-15, on obtient 1,99 g de produit attendu (mousses blanches). ANALYSES : I.R. CHOC13 (cl 1) OH 3618-3548 C-N 2235 > =O 1784-1729 Aromatiques 1617-1607-1572-1505 STADE 3 : 4-t3-t4-(acétoxy)-2-butyn-1-yl]-4,4-bis(fluoro- méthyl)-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluorométhyl)- benzonitrile On procède comme aux stades 2 et 3 de l'exemple 5, & BR On verse sur 60 ml de bicarbonate de sodium-acétate d'éthyle : 1-1, décante, lave à l'eau salée et sèche. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5, on obtient 177 mg de produit attendu (résine). ANALYSES : I.R. CHOC13 (cl 1) c-N 2238 > =o 1792-1757 Aromatiques 1615-1575-1505 STADE 4 : 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(4-hydroxy-2- butyn-l-yl) -l-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzo- nitrile On introduit 1 g du produit obtenu au stade 3 ci-dessus, 18 ml de méthanol et 4,5 ml d'acide chlorhydrique 2N puis laisse 1 h 30 à 500C. On ramène ensuite à température ambiante, verse sur 30 ml de bicarbonate de soude, extrait & BR I.R. CHC13 (cl 1) OH 3610 C=N 2238 1792-1736 Aromatiques 1615-1576-1505 EXJXPLB 7 : 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-méthyl-1- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 1 ml de tétrahydrofuranne, amène à -300C, ajoute 3,24 ml de diéthylaminotrifluorosulfure, puis 0,12 g du produit de l'exemple 24 de FR 2715402 et rince avec 0,5 ml de tétrahydrofuranne, puis laisse remonter à température ambiante et porte à +300C. Après 40 mn, on verse sur le mélange de 5 g de glace dans 20 ml de bicarbonate de sodium, extrait 5 fois au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau salée et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylene-acétate d'éthyle : 99-1 et obtient ainsi 111 mg de produit attendu (critaux blancs). F = 1371380C. ANALYSES M.A. % calculés trouvés C 48,42 48,2 H 2,90 2,8 F 27,35 26,9 N 12,10 11,9 I.R. CHC13 (cm-1) CN 2235 > =O 1790-1735 Aromatiques 1617-1580-1505 ZXHKPLZ 8 : 4-(3-(4-hydroxy-2-butyn-1-yl)-4,4-dim-thyl-2,S- dione-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile a) Condensation de la channe 4-tertbutyldiméthylsiloxy2-butyne On introduit 103 mg d'hydrure de sodium à 50 %, ajoute 570 mg du produit de l'exemple 8 de EP 0494819, 3,5 ml de diméthylformamide et rince avec 0,5 ml de diméthylformamide. 20 mn apres cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute 0,5 g de l-bromo-4-tertbutyldiméthylsiloxy-2-butyne préparé comme il est indiqué dans J.W. Lown et Coll. GENE 149, 81 (1994) et porte à 400C. Après 50 mn, on verse sur 40 ml d'eau contenant - 0,5 g de phosphate monopotassique, extrait 4 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis à l'eau salée et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 98-2 et obtient 732 mg de sirop pale. b) Hydrolyse de l'éther silylé On reprend les 732 mg de produit obtenu en a) ci-dessus par 7,5 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. Après 40 mn, on verse sur 30 ml de bicarbonate de sodium au 1/2, extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et sèche. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 92,57,5, on obtient 516 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 125-1260C. ANALYSES : M.A. % calculés trouvés C 55,89 56,0 H 3,86 3,8 F 15,60 15,9 N 11,50 11,7 I.R. CHCl3 (cm-1) OH 3608 c-N 2230 > =O 1783-1726 Aromatiques 1616-1575-1505 BZINPLZ 9 : 4-t2,4-dioxo-1-(4-hydroxybutyl)-1,3-diasaspiro- [4.5]decan-3-yl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile STADE 1 : l-amino-cyclohexanecarbonitrile On introduit 1,23 g de cyanure de sodium, 1,58 g de chlorure d'ammonium et 8 ml d'hydroxyde d'ammonium, porte & BR On obtient ainsi 2,38 g de produit attendu (huile incolore). ANALYSES : I.R. CHOC13 (cm 1) NH2 3380-3315 CN 2225 STADE 2 : 4-[2-imino-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.S]decan-3-ylj-2- (trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 3,75 ml d'une solution 1,2-dichloroéthanique à 18 % du produit de la préparation 1, ajoute 10 ml de dichloroéthane sec, 0,22 ml de triéthylamine, amène à -300C, ajoute 558 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 2 ml de dichloroéthane et laisse à température ambiante pendant 18 heures. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 8-2, on obtient 1,10 g de produit attendu (solide blanc). ANALYSES : I.R. (cl 1) OH/NH 3370-3290 CN 2240 C=O 1743 C=N 1678 Aromatiques 1615-1606-1572-1542-1508 STADE 3 : 4-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro(4.5)decan-3-yl)-2- (trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 1,10 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, 3 ml d'acide chlorhydrique 6N, 8 ml d'éthanol, porte au reflux pendant une heure, refroidit à température ambiante, neutralise par addition d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées, filtrées et concentrées. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, puis recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 470 mg de produit attendu (solide blanc). F = 187"C. ANALYSES M.A. % calculés trouvés C 57,0 56,8 H 4,15 4,0 N 12,50 12,5 F 16,9 16,8 I.R. CHC13 (cl 1) NH 3450 CN 2235 C=O 1787-1727 Aromatiques 1617-1575-1505 STADE 4 : 4-t2,4-dioxo-1-(4-hydroxybutyl)-1,3-diazaspiro- [4.5]decan-3-yl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile On introduit 28 mg d'hydrure de sodium à 50 % et 3 ml de diméthylformamide, agite à température ambiante pendant 5 minutes, ajoute 170 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus et laisse sous agitation pendant 20 minutes jusqu'à fin de dégagement d'hydrogène. On ajoute alors 202 mg de O-triméthylsilyl-, 4-iodo-, n-butanol et laisse sous agitation pendant 2 heures. On hydrolyse par du chlorure d'ammonium saturé et extrait à l'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées, filtrées et concentrées. On solubilise dans 10 ml de méthanol et ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. Après 5 minutes d'agitation, on neutralise par addition d'hydrogénocarbonate de sodium sature et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées, filtrées et concentrées. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, on obtient 158 mg de produit attendu (solide blanc). F = 1450C. ANALYSES : M.A. t calculés trouvés C 58,8 58,8 H 5,4 5,2 F 13,9 13,6 N 10,3 10,1 I.R. CHCî3 (cl 1) OH 3626 CN 2236 C=O 1772-1719 Aromatiques 1615-1575-1505. ZXIMPLZ 10 On a préparé des comprimés ayant la composition sui vante: - Produit de l'exemple 6 ........................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ........ 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). STADE PflIflCOLOGIOUB DIS PRODUITS DE L'IMVflTIOM 1) Etude de l'affinité des produits de l'invention pour le récepteur androgène Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 180-200 g, castrés de 24 heures, sont sacrifiés, les prostates prélevées, pesées et homogénéisées à 0 C à l'aide d'un potter verre-verre, dans une solution tamponnée (Tris 10mM, saccharose 0,25M, PMSF (phénylméthanesulfonylfluoride) 0,1mM, Molybdate de sodium 20mM, HC1 pH 7,4 ; auxquels on ajoute extemporanément 2mM de DTT (DL dithiothreitol), à raison de 1 g de tissu pour 8 ml de tampon. L'homogénat est ensuite ultracentrifugé à OOC, 30 minutes à 209 000 g. Des aliquotes du surnageant obtenu (=cytosol), sont incubées 30 minutes et 24 heures à OOC, avec une concentration constante (T) de Testostérone tritiée et en présence de concentrations croissantes (0 à 2500.10-9M), soit de testostérone froide, soit des produits à tester. La concentration de Testostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la methode d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL). On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B/T en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide et B/T en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50=(B/Tmax + B/Tmin)/2. B/T max= % de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B/T min= % de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10 9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes, permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminé par l'équation ARL=100 (CH)/(CX). On obtient les résultats suivants exprimés en ARL. Produit de référence (Testostérone) : 100 TABLEAU 1 Produit de l'exemple ARL : Incubation 24 heures 1 42 3 43 2) Détermination de l'effet de réduction sur la alande costovertébrale du hamster L'activité locale (topique) d'un antiandrogène se détermine par la réduction qu'il entraîne de la surface de la glande costovertébrale du hamster (ci-après G.C.V. > , organe androgénodépendant se situant sur les flancs de l'animal. Les animaux sont des hamsters mâles pesant environ 140 g, dgés de 14 semaines provenant de l'élevage Charles River (USA), ils sont maintenus en photopériode longue (16 h de lumière, 8 h d'obscurité). Les animaux sont traités tous les jours, exception faite du week-end, pendant 3 semaines (14 administrations). Le produit à tester est appliqué, par voie topique, sur la G.C.V. droite, la gauche servant de témoin. La surface de la glande étant préalablement rasée. Les animaux sont sacrifiés par saignée carotidienne 24 h après le dernier traitement. Les G.C.V. sont prélevées, mesurées et pesées. L'activité locale d'un produit est déterminée par le % de diminution de la surface de la G.C.V. qu'il induit comparativement au ler jour de l'expérience et comparativement aux animaux traités par le solvant seul. TABLEAU 2 Produit de l'exemple 8 réduction GCV à 3 Ag/jour 1 -32 3 -33 9 -25 3) Détermination de l'effet de réduction du poids de la Drostate chez le rat mâle entier L'activité systémique d'un antiandrogène est déterminée par la réduction du poids de la prostate qu'il entraîne chez un animal entier. Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Sprague Dawley pesant environ 200 g, âgés de 7 semaines, provenant de l'élevage Iffa Credo (France). L'expérience se déroule sur deux semaines, exception faite du week-end. Le produit peut être administré par voie orale, souscutanée ou percutanée. Les solvants utilisés sont alors par voie orale : solution aqueuse 0,5 % de méthylcellulose sous un volume de 5 ml/kg, par voie sous-cutanée : huile de germe de maïs 10 % d'éthanol sous un volume de 0,2 ml/kg, et par voie percutanée : éthanol sous un volume de 50 1 sur la peau préalablement rasée. Le traitement s'effectue du jour 0 au jour 4 puis (après le week-end) du jour 7 au jour 10. Les animaux sont sacrifiés le lendemain du dernier traitement par saignée carotidienne, les prostates sont prélevées et fixées dans de l'eau déminéralisée contenant 10 % de formol pendant 72 h. Elles sont ensuite disséquées et pesées. Le sang est prélevé afin de déterminer, par dosage radioimmunologique, le taux de testostérone sérique. L'activité antiandrogénique du produit est exprimée en % de réduction du poids des prostates et en % de variation des taux de testostérone comparativement aux animaux traités par le solvant seul. TABLEAU 3 Produit de l'exemple % réduction du poids de prostate à 3 mg/kg P.O. 1 -27 3 -20 8 -35 RITINDI CaTI OMS 1) Produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle et les atomes d'halogène, R3 représente un radical aryle, arylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, carboxy, acyle et acyloxy, dans lesquels radicaux, le cas échéant, les radicaux alkyle, alcoxy et acyle sont linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone, le radical carboxy est libre, salifié, estérifié ou amidifié et le radical hydroxy est libre, estérifié, éthérifié ou protégé, R4 et R5 soit identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un atome d'halogène, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique constitué de 3 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 soit représentent tous deux un atome de chlore, soit identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro et trifluorométhyle, R3 représente un radical phényle, pyridyle, phénylalkyle, pyridylaîkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, acyle et acyloxy, dans lesquels radicaux, le cas échéant, les radicaux acyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical hydroxyle est libre, estérifié ou protégé, R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, dioxane ou un radical dans lequel W représente un atome d'oxygène, de soufre ou le radical -NH, X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendica tion 1 ou 2, dans laquelle R1 et R2 représentent un radical cyano et un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano et le radical hydroxyle libre, estérifié ou protégé, R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cyclohexyle X et Y représentent un atome d'oxygène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, dont les noms suivent - 4-(4,4-bis(fluorométhyl) -2,5-dioxo-3-(2-fluoroéthyl > -1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile - 4-(2,5-dioXo-4,4-bis(fluoromethyl)-3-éthyl-1-imidazolidi- nyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(4-hydroxy-2-butyn-1- yl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(3-(4-hydroxy-2-butyn-1-yl)-4,4-diméthyl-2,5-dioXo-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile - 4-(2,4-dioxo-l-(4-hydroxybutyl) -l,3-diazaspiro(4.5]decan-3- yl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (II) : dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations indiquées & BR dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R3, R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV) :: dans laquelle X, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on transforme en un produit de formule (V) dans laquelle X, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) que, si nécessaire ou si désiré, pour obtenir des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, l'on peut soumettre à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) le cas échéant transformation du groupement > C=S que peut représenter > C=X en groupement > C=O, b) action sur les produits de formule (V) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule Hal R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs, à l'exception de la valeur hydrogène, indiquées à la revendication 1 pour R3, dans lesquelles les éventuelles réactions réactives sont éventuellement protégées, et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir les produits correspondants, dans lesquels R'3 est substitué par R"3, c) libération du radical OH que peut ou peuvent porter l'un ou les deux de R'4 et R'5 et/ou R'3, d) estérification ou transformation du radical OH en radical halogène, e) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs, f) le cas échéant action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, g) réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomeres et diastéréoisomères. E > A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 1 à 4, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomeres et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I). 7) A titre de médicaments, les produits suivants - 4-(4,4-bis(fluorométhyl)-2,5-dioxo-3-(2-fluoroéthyl)-1- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(2,5-dioXo-4,4-bis(fluoromethyl)-3-éthyl-1-imidazolidi- nyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4- (4, 4-bis(fluorométhyl) -2, S-dioxo-3-(4-hydroxy-2-butyn-1- yl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-(3-(4-hydroxy-2-butyn-1-yl > -4, 4-diméthyl-2, 5-dione-l- imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile - 4-t2,4-dioXo-1-(4-hydroxybutyl)-1,3-diazaspirot4.5]decan-3- yl]-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I). 8) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 6 et 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IV) et (V) telles que définies à la revendication 5 et notamment les produits de formule (V) dans lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle substitué par un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé. 10) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que de l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association avec des analogues de la LHRH, au traitement d'affections cutanées tel que l'acné, l'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme ou en diagnostic en imagerie médicale.