Brevet FR2736837A1 — publié le 19970124

L'invention se rapporte d'une façon générale à un mode perfectionné d'administration de médicaments par électrotransport. L'invention se rapporte spécialement à un dispositif, une composition et un procédé pour assurer une administration améliorée de médicaments analgésiques, particulièrement du fentanyl et des analogues du fentanyl. L'administration transdermique de médicaments, par diffusion à travers l'épiderme, apporte des améliorations comparativement aux procédés d'administration plus traditionnels tels que l'injection sous- cutanée et l'administration orale. L'administration transdermique des médicaments évite l'effet de premier passage hépatique qu'on observe dans le cas de l'administration orale des médicaments. L'administration transdermique des médicaments élimine aussi l'inconfort lié aux injections sous-cutanées. En outre, l'administration transdermique peut donner lieu à des concentrations de médicament dans le flux sanguin du patient qui sont plus uniformes dans le temps grâce aux profils d'administration contrôlée prolongée de certains types de dispositifs d'administration transdermique. L'expression "administration transdermique" couvre, de façon large, l'administration d'un agent à travers une surface du corps telle que la peau, les muqueuses ou les ongles d'un animal. La peau joue le rôle de barrière primaire qui s'oppose à la pénétration transdermique de matières dans le corps et représente la résistance majeure du corps à l'administration transdermique d'agents thérapeutiques tels que les médicaments. Jusqu'à ce jour, les efforts ont été concentrés sur la réduction de la résistance physique ou le renforcement de la perméabilité de la peau vis-à-vis de l'administration des médicaments par diffusion passive. On a tenté d'appliquer divers procédés pour augmenter la vitesse du flux transdermique des médicaments, le plus notable consistant à utiliser des renforçateurs chimiques de flux. D'autres approches en vue d'augmenter les vitesses d'administration transdermique des médicaments comprennent l'utilisation d'autres sources d'énergie telles que l'énergie électrique et l'énergie ultra-sonore. L'administration transdermique assistée par l'électricité est aussi appelée électrotransport. Le terme "électrotransport", tel qu'il est utilisé ici, se rapporte de façon générale à l'administration d'un agent (par exemple un médicament) à travers une membrane telle que la peau, une muqueuse ou les ongles. L'administration est induite ou assistée par l'application d'un potentiel électrique. Par exemple, un agent thérapeutique bénéfique peut être introduit dans la circulation systèmique d'un corps humain par administration par électrotransport à travers la peau. Un procédé d'électrotransport largement utilisé, l'électromigration (également appelée ionophorèse) comporte le transport induit électriquement d'ions chargés. Un autre type d'électrotransport, l'électro- osmose comporte l'écoulement d'un liquide, lequel liquide contient l'agent à administrer, sous l'influence d'un champ électrique. Encore un autre type de procédé d'électrotransport, l'électroporation, comporte la formation de pores existant transitoirement dans une membrane biologique par application d'un champ électrique. Un agent peut être administré à travers les pores, soit passivement (c'est-à-dire sans assistance électrique), soit activement (c'est-à-dire sous l'influence d'un potentiel électrique). Toutefois, dans tout procédé donné d'électrotransport, plusieurs de ces processus, y compris au moins une certaine diffusion "passive", peuvent se produire simultanément dans une certaine mesure. En conséquence, le terme "électrotransport", tel qu'il est utilisé ici, devrait recevoir son interprétation la plus large possible, de sorte qu'il couvre le transport induit ou renforcé électriquement d'au moins un agent, qui peut être chargé ou non chargé, ou d'un mélange des deux, quel que soit le ou les mécanisme(s) spécifique(s) par lequel ou lesquels l'agent est réellement transporté. Les dispositifs d'électrotransport utilisent au moins deux électrodes qui sont en contact électrique avec une partie de la peau, des ongles, d'une membrane muqueuse ou d'une autre surface du corps. Une électrode, habituellement appelée l'électrode "donneuse", est l'électrode à partir de laquelle l'agent est administré dans le corps. L'autre électrode, typiquement appelée la "contre-électrode" sert à refermer le circuit électrique à travers le corps. Par exemple, si l'agent à administrer est chargé positivement, c'est-à-dire est un cation, l'anode est l'électrode donneuse, tandis que la cathode est la contre-électrode qui sert à fermer le circuit. En variante, si un agent est chargé négativement, c'est-à- dire est un anion, la cathode est l'électrode donneuse et l'anode est la contre-électrode. En outre, l'anode et la cathode peuvent être considérées toutes deux comme des électrodes donneuses s'il s'agit d'administrer des ions d'agent aussi bien anioniques que cationiques, ou si l'on a à administrer des agents dissous non chargés. De plus, les systèmes d'administration par électrotransport exigent généralement au moins un réservoir ou une source de l'agent à administrer au corps. Des exemples de tels réservoirs donneurs comprennent une poche ou cavité, une éponge ou un tampon poreux, et un polymère hydrophile ou une matrice en gel. Ces réservoirs donneurs sont connectés électriquement à l'anode ou à la cathode et à la surface du corps, et ils sont positionnés entre l'anode ou la cathode et la surface du corps, de façon à former une source fixe ou renouvelable d'un ou de plusieurs agents ou médicaments. Les dispositifs d'électrotransport ont aussi une source d'énergie électrique telle qu'une ou plusieurs piles. Typiquement, à un moment donné quelconque, un pôle de la source d'énergie est connecté électriquement à l'électrode donneuse, tandis que le pôle opposé est connecté électriquement à la contre-électrode. Etant donné qu'il a été démontré que la vitesse d'administration de médicaments par électrotransport est approximativement proportionnelle à l'intensité électrique appliquée par le dispositif, de nombreux dispositifs d'électrotransport ont typiquement un contrôleur électrique qui commande la tension et/ou l'intensité appliquée à travers les électrodes, réglant ainsi la vitesse d'administration du médicament. Ces circuits de commande utilisent une diversité de composants électriques pour commander l'amplitude, la polarité, le minutage, la forme d'onde, etc, de l'intensité et/ou de la tension électrique fournie par la source d'alimentation. Voir, par exemple, le brevet U.S. 5 047 007 au nom de Mc Nichols et al. Jusqu'à présent, les dispositifs du commerce pour l'administration de médicaments par électrotransport [par exemple le Phoresor, vendu par Iomed, Inc de Salt City, UT, E.U.A; le système d'ionophorèse de Dupel vendu par Empi, Inc. de St. Paul, MN (E.U.A.); l'inducteur de transpiration de Webster, modèle 3600, vendu par Wescor, Inc de Logan, UT (E.U.A.)] utilisent généralement une unité d'alimentation électrique de table et une paire d'électrodes de contact avec la peau. L'électrode donneuse contient une solution de médicament, tandis que la contre- électrode contient une solution d'un sel électrolyte biocompatible. La source d'énergie possède des commandes électriques servant à régler la valeur du courant électrique appliqué à travers les électrodes. Les électrodes "satellites" sont connectées à l'unité de source d'alimentation électrique par des fils ou câbles conducteurs de l'électricité de grande longueur (par exemple 1 à 2 mètres). Les connexions par fils sont sujettes à se déconnecter et limitent les mouvements et la mobilité du patient. Les fils s'étendant entre les électrodes et les commandes peuvent eux aussi être gênants ou inconfortables pour le patient. D'autres exemples d'unités d'alimentation électrique de table qui utilisent des ensembles d'électrodes "satellites" sont décrits dans le brevet U.S. 4 141 359 au nom Jacobsen et al., (voir Figures 3 et 4); le brevet U.S. 5 006 108 au nom de LaPrade (voir Figure 9); et le brevet U.S. 5 254 081 au nom de Maurer et al. Plus récemment, on a proposé de petits dispositifs d'administration par électrotransport autonomes, destinés à être portés sur la peau, quelquefois de façon discrète sous les vêtements, pendant des périodes de temps prolongées. De tels petits dispositifs d'administration par électrotransport autonomes sont décrits, par exemple, dans le brevet U.S. 5 224 927 au nom de Tapper, le brevet U.S. 5 224 928 au nom de Sibalis et al. et le brevet U.S. 246 418 au nom de Haynes et al. Il a été récemment fait des suggestions consistant à utiliser des dispositifs d'électrotransport possédant un contrôleur réutilisable qui est adapté pour être utilisé avec des unités contenant des médicaments multiples. Lorsque le médicament est épuisé, on déconnecte simplement les unités contenant les médicaments du contrôleur et, ensuite, on connecte au contrôleur une unité neuve contenant du médicament. De cette façon, les composants matériels, relativement plus coûteux, du dispositif (par exemple les piles, les DEL, le matériel des circuits, etc) peuvent être contenus dans le contrôleur réutilisable tandis que les matrices du réservoir donneur et du contre- réservoir, qui sont relativement moins coûteuses, peuvent être contenues dans l'unité contenant le médicament, à usage unique/jetable, ce qui abaisse le coût global de l'administration de médicaments par électrotransport. Des exemples de dispositifs d'électrotransport comprenant un contrôleur réutilisable, connecté de façon amovible à une unité contenant du médicament sont décrits dans le brevet U.S. 5 320 597, au nom de Sage Jr. et al; le brevet U.S. 358 483 au nom de Sibalis, le brevet U.S. 5 135 479 au nom de Sibalis et al. (Figure 12) et la demande de brevet GB 2 239 803 au nom de Devane et al. Dans un nouveau développement des dispositifs de d'électrotransport, les hydrogels ont reçu un accueil particulièrement favorable pour l'utilisation en tant que matrices réservoirs pour le médicament et l'électrolyte, en partie en raison du fait que l'eau représente le solvant liquide préféré pour l'utilisation dans l'administration de médicaments par électrotransport, grâce à son excellente biocompatibilité, comparativement à d'autres solvants liquides tels que les alcools et glycols. Les hydrogels ont une haute teneur en eau d'équilibre et peuvent absorber l'eau rapidement. En outre, les hydrogels ont tendance à avoir une bonne biocompatibilité avec la peau et les membranes muqueuses. Un point, d'un intérêt particulier dans l'adminis- tration transdermique consiste dans l'administration de médicaments analgésiques pour le traitement des douleurs modérées à sévères. Le réglage de la vitesse et de la durée de l'administration d'un médicament est particu- lièrement important pour l'administration transdermique des médicaments analgésiques, afin d'éviter le risque potentiel de surdosage et l'inconfort lié à un dosage insuffisant. Une classe d'analgésiques qui a trouvé application dans la voie de l'administration transdermique est représentée par les opiacés synthétiques, un groupe de 4- aniline pipéridines. Les opiacés synthétiques, par exemple le fentanyl et certains de ses dérivés tels que le sufentanil, sont particulièrement bien appropriés pour l'administration transdermique. Ces opiacés synthétiques sont caractérisés par la rapidité de leur déclenchement de l'analgésie, leur haute puissance et leur brève durée d'action. Ils sont estimés être respectivement de 80 et 800 fois plus puissants que la morphine. Ces médicaments sont des bases faibles, plus précisément des amines, dont la fraction majeure est cationique dans les milieux acides. Dans une étude in vivo effectuée pour déterminer la concentration dans le plasma, Thysman et Preat [Anesth, analg. 77 (1993) pages 61 à 66] ont comparé la simple diffusion du fentanyl et du sufentanil à l'administration par électrotransport dans un tampon citrate à pH 5. La simple diffusion n'a produit aucune concentration détectable dans le plasma. Les niveaux dans le plasma qui ont pu être atteints dépendaient du flux maximum du médicament qui peut traverser la peau et des propriétés pharmacocinétiques du médicament, telles que l'élimination (la clearance) et le volume de distribution. Il a été indiqué que l'administration par électrotransport avait un temps de retardnotablement réduit (c'est-à-dire le temps nécessaire pour atteindre des niveaux de pointe dans le plasma), comparativement aux timbres transdermiques passifs (1,5 h contre 14 h). Les conclusions des chercheurs ont été que l'électrotransport de ces médicaments analgésiques peut assurer un contrôle plus rapide de la douleur que les timbres classiques et qu'une libération pulsée du médicament (obtenue en agissant sur le courant électrique) était comparable à l'administration constante des timbres classiques. Voir aussi, par exemple, Thysman et al., Int. J. Pharma., 101 (1994) pages 105 à 113; V. Préat et al. Int. J. Pharm., 96 (1993) pages 189 à 196 (sufentanil); Gourlav et al., Pain, 37 (1989) pages 193 à 202 (fentanyl); Sebel et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pages 529 à 531 (fentanyl et sufentanil). L'administration transdermique passive, c'est-à-dire par diffusion, et l'administration transdermique, assistée par l'électricité, de médicaments analgésiques narcotiques, tels que le fentanyl, pour induire une analgésie, ont aussi été toutes deux décrites dans la littérature des brevets. Voir, par exemple, le brevet U.S. 4 588 580 au nom de Gale et al. et le brevet U. S. 5 232 438 au nom de Theeuwes et al. Au cours de ces dernières années, le traitement des douleurs post-opératoires s'est orienté vers des systèmes d'administration autres que l'administration par électrotransport. On a consacré une attention particulière à des dispositifs et systèmes qui permettent au patient, dans des limites prédéterminées, de régler lui-même la quantité d'analgésique qu'il reçoit. L'expérience dont on dispose pour ces deux types de dispositifs est généralement que le réglage de l'administration d'analgésique par le patient s'est traduit par une administration de moins d'analgésique au patient que si on lui avait administré le dosage prescrit par un médecin. L'analgésie auto-administrée, ou l'auto-administration réglée par le patient est connue sous la désignation (qui sera utilisée dans le présent mémoire) d'analgésie contrôlée par le patient (ACP). Les dispositifs ACP connus sont typiquement des pompes électromécaniques qui exigent des sources d'alimentation électrique de grande capacité, par exemple une source de courant alternatif ou des paquets de piles multiples de grande capacité, qui sont volumineux. Du fait de leur grand volume et de leur complexité, les dispositifs ACP qu'on trouve dans le commerce exigent généralement que le patient reste au lit ou confiné dans un autre endroit essentiellement fixe. Les dispositifs ACP connus administrent le médicament au patient au moyen d'une tubulure intraveineuse ou d'un cathéter qui doit être inséré dans la veine, l'artère ou autre organe envisagé, par un technicien médical qualifié. Cette technique exige que la barrière de la peau soit rompue pour administrer l'analgésique. (Voir, brevet U.S. 5 232 448 au noms de Zdeb). Il en résulte que, telle qu'elle est pratiquée à l'aide des dispositifs ACP disponibles dans le commerce, la ACP exige la présence de techniciens médicaux hautement qualifiés, tant pour déclencher que superviser le fonctionnement du dispositif ACP, avec le risque d'infection qui y est lié. En outre, les dispositifs ACP, disponibles dans le commerce, sont eux-mêmes quelque peu douloureux à utiliser, en raison de leur accès percutané (c'est-à-dire intraveineux ou sous-cutané). La technique a peu progressé dans la voie des dispositifs d'électrotransport transdermique qui peuvent concurrencer l'ACP classique en termes de quantité de médicament administrée pour obtenir une analgésie adéquate et d'une façon commandée par le patient. Par ailleurs, on a fait peu de progrès pour fournir une formule d'hydrogel pour l'électrotransport d'analgésiques, en particulier, pour l'administration de fentanyl par électrotransport transdermique, qui possède une stabilité à long terme et des caractéristiques de performances comparables à celles de pompes électromécaniques commandées par le patient, par exemple pour l'administration intra- veineuse d'analgésiques. Il existe un besoin de disposer d'une formule d'analgésique dans un dispositif approprié pour tirer avantage de la commodité de l'administration par électrotransport par un dispositif commandé par le patient, de petites dimensions et autonome. La présente invention a pour objet un dispositif pour l'administration améliorée par électrotransport transdermique de fentanyl et d'analogues du fentanyl, en particulier du sufentanil. En soi, le dispositif de la présente invention apporte un plus grand degré d'efficacité dans l'administration par électrotransport d'un analgésique constitué par du fentanyl ou du sufentanil, en apportant en même temps un plus haut degré de sécurité pour le patient et de confort dans le traitement de la douleur. Les avantages de la présente invention qui ont été précités ainsi que d'autres sont atteints par un dispositif d'administration par électrotransport pour administrer du fentanyl ou du sufentanil à travers une surface du corps (par exemple une peau intacte) par électrotransport, le dispositif possédant un réservoir donneur anodique contenant une solution au moins partiellement aqueuse d'un sel de fentanyl/sufentanil. L'invention fournit une formule de réservoir donneur pour un dispositif d'administration de fentanyl/sufentanil par électrotransport transdermique ayant une électrode donneuse anodique comprenant de l'argent, laquelle formule de réservoir donneur prévient sensiblement la migration d'ions argent dans la peau du patient et la décoloration de la peau. Plus précisément, selon l'un des aspects, l'invention a pour objet un dispositif d'électrotransport pour l'administration transdermique d'un médicament analgésique choisi dans le groupe composé des sels halogénures de fentanyl et des sels halogénures de sufentanil, le dispositif comprenant une électrode donneuse anodique comprenant de l'argent et une contre-électrode cathodique, l'électrode donneuse étant en contact électrique avec un réservoir donneur contenant le médicament analgésique qui est pratiquement exempt de sources d'halogénures autres que l'halogénure du médicament analgésique, caractérisé en ce que le réservoir donneur contient une quantité de charge de sel halogénure du médicament analgésique, laquelle quantité de charge est au moins environ 2 fois plus grande que la quantité nécessaire pour obtenir un effet analgésique. Bien que la technique antérieure ait signalé l'avantage qu'il y a à utiliser un sel halogénure de médicaments pour prévenir la migration des ions argent engendrés électrochimiquement (voir le brevet U.S. 5 135 477 au nom de Untereker et al), on a maintenant trouvé que, pour les sels halogénures de fentanyl ou de sufentanil qui sont administrés, soit en continu, soit par intermittence sur de longues périodes d'administration par électrotransport (par exemple des périodes d'au moins plusieurs heures), la quantité d'halogénure de fentanyl/sufentanil qu'il est nécessaire de placer dans le réservoir donneur pour prévenir cette migration de l'argent doit être très supérieure à la quantité de fentanyl/sufentanil qui est nécessaire pour les besoins thérapeutiques. Pour le chlorhydrate de fentanyl, on a déterminé que la quantité de médicament nécessaire pour prévenir la migration des ions argent était d'au moins 2 fois la quantité qu'il est nécessaire d'administrer au patient, du moins dans les conditions spécifiques d'administration par électrotransport (c'est-à-dire le courant d'électrotransport appliqué, les caractéristiques dimensions/poids/composition du réservoir, et le temps d'application de courant d'électrotransport) qui sont décrites avec plus de détails ci-après. D'autres avantages et une appréciation plus complète des adaptations spécifiques, variations de composition et attributs physiques de la présente invention ressortiront d'un examen du dessin annexé, de la description détaillée et des exemples. La présente invention est décrite ci-après en regard du dessin annexé, sur lequel: la figure 1 est une vue en perspective éclatée d'un dispositif d'administration de médicaments par électrotransport selon la présente invention. La présente invention se rapporte de façon générale à des dispositifs perfectionnés pour l'administration par électrotransport transdermique de fentanyl ou de sufentanil, sous la forme d'un sel soluble dans l'eau, pour l'obtention d'un effet analgésique systémique. La présente invention concerne une composition de réservoir donneur d'halogénure de fentanyl ou de sufentanil qui est adaptée pour être utilisée dans un dispositif d'administration par électrotransport ayant une électrode donneuse anodique en argent, laquelle formule est efficace pour prévenir la décoloration de la peau sous l'effet des ions argent formés par oxydation de l'anode en argent, et qui sont co-administrés avec le médicament dans la peau du patient. Etant donné que le fentanyl et le sufentanil sont tous deux des bases, les sels de fentanyl et de sufentanil sont typiquement des sels d'addition d'acides, par exemple des sels citrates, des sels chlorhydrates, etc.. Les sels d'addition d'acides du fentanyl ont typiquement des solubilités dans l'eau d'environ 25 à 30 mg/ml. Les sels d'addition d'acides du sufentanil ont typiquement des solubilités dans l'eau d'environ 45 à 50 mg/ml. Lorsque ces sels sont mis en solution (par exemple en solution aqueuse), ils se dissolvent et forment des cations de fentanyl ou sufentanil protonés et des contre-anions (par exemple citrates ou chlorures). En tant que tels, les cations fentanyl/sufentanil sont délivrés par l'électrode anodique d'un dispositif d'administration par électrotransport. On a proposé des électrodes anodiques en argent pour l'administration par électrotransport transdermique, en tant que moyens pour maintenir la stabilité du pH dans le réservoir anodique. Voir, par exemple, le brevet US 5 135 477 au nom de Untereker et al. et le brevet US 4 752 285 au nom de Petelenz et al. Ces brevets reconnaissent aussi l'un des inconvénients de l'utilisation d'une électrode anodique en argent dans un dispositif d'administration par électrotransport, à savoir le fait que l'application d'un courant à travers l'anode en argent provoque l'oxydation de l'argent (Ag -> Ag+ + e-) en formant de cette façon des cations argent qui entrent en concurrence avec le médicament cationique destiné à être administré dans la peau par électrotransport. La migration des ions argent dans la peau se traduit par une décoloration épidermique transitoire (DET) de la peau. Outre ces brevets, la demande WO 95/27350 au nom de Phipps et al. enseigne l'utilisation de sources supplémentaires d'ions chlorures sous la forme de résines de chlorure à haut poids moléculaire dans le réservoir donneur du dispositif d'administration par électrotransport transdermique. Alors que ces résines sont très efficaces pour fournir suffisamment de chlorure pour prévenir la migration des ions argent, et prévenir la décoloration résultante de la peau, ces résines peuvent aussi avoir des réactions défavorables avec le médicament qu'il s'agit d'administrer (c'est-à-dire la fixation du médicament sur la résine) et/ou avec la peau du patient (c'est-à-dire qu'elles contribuent à des réactions d'irritation de la peau). Pour les besoins de l'exposé qui va suivre, on supposera donc que les formules de réservoirs donneurs de la présente invention sont sensiblement exemptes de telles résines sources d'ions chlorures secondaires. Naturellement, pendant le fonctionnement d'un dispositif d'électrotransport transdermique, des ions chlorures issus du corps du patient migreront de la peau vers le réservoir anodique. Ce phénomène inhérent se produit aussi pendant le fonctionnement des dispositifs de la présente invention et, comme tel, le chlorure qui s'écoule de la peau dans le réservoir donneur anodique n'est pas considéré comme une "source supplémentaire d'ions halogénures/chlorures" dans le sens o ce terme est utilisé dans le présent mémoire. Bien que les brevets Untereker et Peterlenz enseignent que la production d'un médicament cationique sous la forme d'un sel halogénure prévient la migration des ions argent (plus précisément en faisant réagir les ions argent avec le contre-ion halogénure du médicament pour former un précipité d'halogénure d'argent insoluble dans l'eau: Ag+ + X- --> AgX), on a maintenant déterminé qu'il faut prévoir un excès notable d'halogénure de fentanyl (c'est- à-dire une quantité largement en excès par rapport à celle du sel halogénure de fentanyl qui doit être administrée au patient pour obtenir l'analgésie) dans un réservoir donneur d'un dispositif d'administration de fentanyl par électrotransport pour prévenir la migration des ions argent. Ceci est spécialement vrai pour les dispositifs d'administration par électrotransport transdermique qui sont adaptés pour appliquer un courant d'électrotransport pendant des périodes prolongées, par exemple de plus d'environ 6 heures. En général, l'excès" d'halogénure de fentanyl qui est nécessaire pour prévenir la migration des ions argent sera fortement dépendante d'un certain nombre de facteurs, y compris la nature du sel halogénure particulier utilisé (par exemple un chlorure, fluorure, bromure ou iodure du médicament), du niveau du courant d'électrotransport appliqué, des caractéristiques de dimensions/poids/ composition du réservoir donneur, du niveau de densité de courant appliquée et de la durée de la période sur laquelle le courant d'électrotransport est appliqué. Les inventeurs ont constaté, en administrant du chlorhydrate de fentanyl à partir de réservoirs donneurs à base d'alcool polyvinylique qui sont utilisés pour administrer du fentanyl pendant des périodes allant jusqu'à environ 15 heures, que la quantité de fentanyl HCl nécessaire pour prévenir la migration des ions argent pendant l'adminis- tration par électrotransport est d'environ deux à trois fois la quantité de fentanyl HCl qu'il faut administrer au patient sur cette même période pour induire et entretenir l'analgésie. Dans le cas spécifique d'un dispositif d'administration par électrotransport ayant un réservoir donneur à base d'alcool polyvinylique contenant du chlorhydrate de fentanyl et ayant un poids total (sur la base hydratée) d'environ 0,3 à 0,8 g, lequel dispositif (1) possède une électrode donneuse anodique comprenant de l'argent (par exemple une pellicule d'argent ou un film de polymère chargé de poudre d'argent) qui est en contact électrique avec le réservoir donneur, (2) possède une source d'alimentation électrique qui applique une intensité de courant continu d'environ 190 gA à 230 FA à l'électrode donneuse et à la contre-électrode, (3) applique une densité de courant, mesurée par le courant total appliqué divisé par la surface duréservoir donneur qui est en contact avec la peau, de moins d'environ 0,3 mA/cm2 et (4) est capable d'appliquer ce courant pendant jusqu'à environ 100 intervalles d'administration distincts d'une durée d'environ 8 à environ 12 minutes, la charge de fentanyl HCl nécessaire pour induire et entretenir l'analgésie est d'environ 2,5 à 3,5 mg mais la charge de fentanyl HCl nécessaire pour empêcher la DET est d'environ 8 à 10 mg, notamment au moins environ 9 mg et de préférence d'au moins environ 11 à 13 mg, notamment au moins environ 12 mg. Plus précisément, dans le cas d'un dispositif d'administration par électrotransport ayant un réservoir donneur à base d'alcool polyvinylique qui contient du chlorhydrate de fentanyl et qui a un poids total (sur la base hydratée) d'environ 0,5 à 0,8 g, lequel dispositif applique une intensité de courant continu d'environ 210 FA aux électrodes, et est capable d'appliquer ce courant pendant jusqu'à environ 100 intervalles d'administration distincts d'une durée d'environ 10 minutes, la charge de fentanyl HCl nécessaire pour induire et entretenir l'analgésie est d'environ 3 mg, mais la charge de fentanyl HCl nécessaire pour prévenir la DET est d'environ au moins 9 mg et de préférence d'au moins environ 12 mg. Pour déterminer la charge d'un sel halogénure de fentanyl autre que le fentanyl HC1, il suffit de fournir une quantité molaire équivalente d'ions halogénures au réservoir, puisque les sels halogénures d'argent ont une solubilité dans l'eau relativement uniformément basse. Par exemple, la charge de 8 à 10 mg de fentanyl HCl correspond à une charge molaire d'environ 20 à 25 gmoles. De cette façon, environ 20 à 25 Jmoles de n'importe lequel des autres halogénures de fentanyl (c'est-à- dire le fluorure de fentanyl, le bromure de fentanyl ou l'iodure de fentanyl) assureront un degré de prévention de la migration de l'argent équivalent à celui du fentanyl HC1. Outre le fentanyl, on peut aussi utiliser des "excès" de sels halogénures de sufentanil pour prévenir la migration des ions argent. Etant donné que le sufentanil est environ 7 à 10 fois plus puissant que le fentanyl, il suffira d'environ 0,1 à 0,14 fois la dose de fentanyl pour obtenir un niveau d'analgésie équivalent. Toutefois, étant donné que l'efficacité de l'administration du sufentanil par électrotransport transdermique (c'est-à-dire la quantité de sufentanil administrée par unité de courant d'électrotransport appliquée) est seulement d'environ un tiers de celle du fentanyl, le courant d'électrotransport appliqué nécessaire pour atteindre le même niveau d'analgésie avec le sufentanil est d'environ 0,3 à 0,4 fois celui qui est nécessaire pour le fentanyl. L'"excès" de chlorure de sufentanil nécessaire pour prévenir la migration des ions argent pendant l'administration par électrotransport du sufentanil est donc réduit de façon correspondante à environ 6 à 10 gmoles ou environ 2,4 à 4 mg. La quantité de charge de sufentanil HCl nécessaire pour prévenir la migration des ions argent, relativement à la charge nécessaire pour obtenir un effet analgésique chez un patient est au moins d'environ 4 fois la charge analgésiquement efficace. Tant que la matière de la matrice de réservoir ne possède sensiblement pas de capacité de fixation des ions argent [c'est-à-dire, sous l'effet d'une fraction anionique fixée (par exemple COO-) comme on le trouve dans les membranes échangeuses de cations], la nature de la matière de matrice particulière choisie en tant que matrice réservoir donneur n'a qu'un effet minime (quand encore il y en a un) sur la charge minimum de sels halogénures de fentanyl et de sufentanil qui est efficace pour prévenir la migration d'ions argent dans la peau du patient. En particulier, les matrices faites d'hydrogels présentent une tendance faible ou nulle à fixer les ions argent et constituent ainsi une matière de matrice préférée à utiliser avec cet aspect de la présente invention. De préférence, la concentration de fentanyl ou de sufentanil en solution dans le réservoir donneur est maintenue au niveau ou au-dessus du niveau auquel le flux de fentanyl/sufentanil par électrotransport transdermique devient dépendant de la concentration du médicament dans le réservoir donneur. Le flux de fentanyl dans l'électrotransport transdermique commence à devenir dépendant de la concentration du sel de fentanyl en solution aqueuse lorsque la concentration du sel de fentanyl tombe au-dessous d'environ 11 à 16 mM. La concentration de 11 à 16 mM est calculée sur la base du volume de solvant liquide utilisé dans le réservoir donneur et non pas sur la base du volume total du réservoir. En d'autres termes, la concentration de 11 à 16 mM n'inclut pas le volume du réservoir qui est représenté par la matière de matrice du réservoir (par exemple l'hydrogel ou une autre matrice). En outre, la concentration de 11 à 16 mM est basée sur le nombre de moles de sel de fentanyl et non pas sur le nombre équivalent de moles de la base libre de fentanyl qui est contenue dans la solution formant le réservoir donneur. Pour le fentanyl HCl, la concentration de 11 à 16 mM est équivalente à environ 4 à 6 mg/ml. D'autres sels halogénures de fentanyl auront des intervalles de concentration basés sur le poids légèrement différents, basés sur la différence du poids moléculaire du contre-ion du sel de fentanyl particulier en question. Lorsque la concentration du sel de fentanyl tombe à environ 11 à 16 mM, le flux d'électrotransport transdermique de fentanyl commence à décliner notablement, même si l'intensité d'électrotransport appliquée reste constante. Par conséquent, pour garantir un flux de fentanyl prévisible avec un niveau particulier d'intensité d'électrotransport appliquée, la concentration de sel de fentanyl dans la solution contenue dans le réservoir donneur est de préférence maintenue à plus d'environ 11 mM et, dans un mode plus préféré, au-dessus d'environ 16 mM. Outre le fentanyl, les sels hydrosolubles de sufentanil ont eux aussi des concentrations minimales en solution aqueuse au- dessous desquelles le flux d'électrotransport transdermique devient dépendant de la concentration du sel de sufentanil en solution. La concentration minimale pour le sufentanil est d'environ 1,7 mM. La présente invention fournit un dispositif d'administration par électrotransport servant à administrer du fentanyl ou du sufentanil à travers une surface du corps, par exemple la peau, pour obtenir un effet analgésique. Le sel de fentanyl ou de sufentanil est de préférence présenté dans un réservoir donneur d'un dispositif d'administration par électrotransport, sous la forme d'une solution aqueuse du sel. La dose de fentanyl administrée par électrotransport transdermique est de préférence d'environ 20 9g à environ gg sur un temps d'administration allant jusqu'à environ minutes chez des patients humains ayant un poids corporel de 35 kg ou plus. Un dosage d'environ 35 gg à environ 45 gg est plus préféré et le plus préféré est un dosage d'environ 40 tg pendant la période d'adminis- tration. Le dispositif selon l'invention comprend en outre de préférence des moyens pour administrer environ 10 à , dans un mode plus préféré, environ 20 à 80 doses analogues additionnelles sur une période de 24 heures pour obtenir et entretenir l'effet analgésique. La dose de sufentanil administrée par électrotransport transdermique est de préférence d'environ 2,3 gg à environ 7,0 gg sur une durée d'administration allant jusqu'à environ 20 minutes sur des patients humains ayant un poids corporel de 35 kg ou plus. Un dosage d'environ 4 gg à environ 5 gg est plus préféré et le plus préféré est un dosage d'environ 4,7 gg pendant la période d'administration. Le dispositif selon l'invention comprend en outre de préférence des moyens permettant d'administrer environ 10 à 100 et, dans un mode plus préféré, environ 20 à 80 doses additionnelles analogues sur une période de 24 heures pour obtenir et entretenir l'effet analgésique. La formule de réservoir anodique contenant du sel de fentanyl/sufentanil utilisée pour administrer par voie transdermique les doses précitées de fentanyl/sufentanil par électrotransport comprend de préférence une solution aqueuse d'un sel halogénure de fentanyl/sufentanil soluble dans l'eau tel qu'un sel de HC1. Dans le mode le plus préféré, la solution aqueuse est contenue dans une matrice polymère hydrophile telle qu'une matrice d'hydrogel. Le sel de fentanyl/sufentanil est présent en une quantité suffisante pour administrer les doses précitées, par voie transdermique, par électrotransport, sur une période d'administration allant jusqu'à environ 20 minutes, pour produire un effet analgésique systémique. Le sel de fentanyl/sufentanil comprend typiquement environ 1 à 10 % en poids de la formule du réservoir donneur (y compris le poids de la matrice polymère) sur une base entièrement hydratée, et dans un mode plus préféré, environ 1 à 5 % en poids de la formule du réservoir donneur sur une base entièrement hydratée. Bien que ceci ne soit pas critique pour la présente invention, la densité du courant d'électrotransport appliqué est typiquement dans l'intervalle d'environ 50 à environ 150 gA/cm2 et l'intensité d'électrotransport appliquée est typiquement dans l'intervalle d'environ 150 à 240 IA. L'hydrogel anodique contenant du sel de fentanyl/ sufentanil peut de façon convenable être composé d'un nombre quelconque de matières mais il est de préférence composé d'une matière polymère hydrophile, de préférence d'une matière qui est de nature polaire afin de renforcer la stabilité du médicament. Des polymères polaires appropriés pour la matrice d'hydrogel comprennent une diversité de matières polymères synthétiques ou d'origine naturelle. Une formule d'hydrogel préférée contient un polymère hydrophile approprié, un tampon, un humectant, un épaississant, de l'eau et un sel hydrosoluble de fentanyl ou de sufentanil (par exemple un sel de HCl). Une matrice de polymère hydrophile préférée est l'alcool polyvinylique, notamment un alcool polyvinylique lavé et totalement hydrolysé (PVOH), par exemple, le Mowiol 66- , qu'on peut se procurer dans le commerce auprès de Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampon approprié est une résine échangeuse d'ions qui est un copolymère d'acide méthacrylique et de divinylbenzène, tant sous la forme d'un acide que d'un sel. Un exemple d'un tel tampon est un mélange de Polacrilin (le copolymère de l'acide méthacrylique et du divinylbenzène qu'on peut se procurer auprès de Rohm & Haas, Philadelphie, PA, E.U.A) et son sel de potassium. Un mélange des formes acide et sel de potassium de la Polacrilin se comporte comme un tampon polymère pour ajuster le pH de l'hydrogel à environ pH 6. L'utilisation d'un humectant dans la formule de l'hydrogel est bénéfique pour inhiber la perte d'humidité de l'hydrogel. Un exemple d'un humectant approprié est la gomme de guar. Les épaississants sont aussi bénéfiques dans une formule d'hydrogel. Par exemple, un épaississant de l'alcool polyvinylique, tel que l'hydroxypropylméthyl- cellulose (par exemple Methocel K 100MP qu'on peut se procurer auprès de Dow Chemical, Midland, MI, E.U.A.) aide à modifier la rhéologie d'une solution de polymère chaude lorsqu'elle est distribuée dans un moule ou une empreinte. L'hydroxypropylméthylcellulose croît en viscosité au refroidissement et réduit considérablement la propension de la solution de polymère refroidie à déborder du moule ou de l'empreinte. Dans une forme de réalisation préférée, la formule d'hydrogel contenant un sel de fentanyl/sufentanil comprend environ 10 à 15% en poids d'alcool polyvinylique, 0,1 à 0,4% en poids de tampon en résine et environ 1 à 2% en poids de sel de fentanyl ou de sufentanil, de préférence le chlorhydrate. Le reste est l'eau et des ingrédients tels que des humectants, épaississants, etc.. La formule d'hydrogel à base d'alcool polyvinylique (PVOH) se prépare en mélangeant toutes les matières, y compris le sel de fentanyl ou de sufentanil, dans un même récipient à des températures élevées d'environ 90'C à 95'C pendant au moins 0,5 h. Le mélange chaud est ensuite versé dans des moules en mousse et stocké à une température de congélation d'environ -35'C jusqu'au lendemain pour réticuler le PVOH. Lorsqu'on réchauffe à la température ambiante, on obtient un gel élastomère tenace, approprié pour l'électrotransport du fentanyl. Les formules d'hydrogels sont utilisées dans un dispositif d'électrotransport tel que celui qui est décrit ci-après. Un dispositif d'électrotransport approprié comprend une électrode donneuse anodique, comprenant de préférence de l'argent, et une contre-électrode cathodique, comprenant de préférence du chlorure d'argent. L'électrode donneuse est en contact électrique avec le réservoir donneur contenant la solution aqueuse d'un sel de fentanyl/sufentanil. Comme décrit plus haut, le réservoir donneur est de préférence une formule d'hydrogel. Le contre-réservoir comprend aussi de préférence une forme d'hydrogel contenant une solution (par exemple aqueuse), d'un électrolyte biocompatible tel qu'un salin tamponné par un citrate. Les réservoirs en hydrogel anodique et cathodique ont de préférence chacun une surface de contact avec la peau d'environ 1 à 5 cm2 et, dans un mode plus préféré, d'environ 2 à 3 cm2. Les réservoirs en hydrogel anodique et cathodique ont de préférence une épaisseur d'environ 0,05 à environ 0, 25 cm et dans un mode plus préféré, d'environ 0,15 cm. L'intensité appliquée pour l'électrotransport est d'environ 150 FA à environ 240 FA, selon l'effet analgésique désiré. Selon le mode le plus préféré, l'intensité d'électrotransport appliquée est une intensité de courant continu sensiblement constante pendant l'intervalle de dosage. On se référera maintenant à la figure 1, qui représente un dispositif d'électrotransport pris pour exemple, et qui peut être utilisé selon la présente invention. La figure 1 montre une vue éclatée en perspective d'un dispositif d'électrotransport 10 ayant un interrupteur d'activation constitué par un interrupteur à bouton-poussoir 12, et un affichage constitué par une diode électro-luminescente (DEL) 14. Le dispositif 10 comprend un boîtier supérieur 16, un ensemble de plaquettes de circuits 18, un boîtier inférieur 20, une électrode anodique 22, une électrode cathodique 24, un réservoir anodique 26, un réservoir cathodique 28 et un adhésif 30 compatible avec la peau. Le boîtier supérieur 16 possède des ailes latérales 15 qui aident à maintenir le dispositif 10 sur la peau du patient. Le boîtier supérieur 16 est de préférence composé d'un élastomère moulable par injection (par exemple un polymère éthylène- acétate de vinyle). L'ensemble de plaquettes de circuits imprimés 18 comprend un circuit intégré 19, couplé à des composants électriques discrets 40 et à une pile 32. L'ensemble de plaquettes de circuits 18 est fixé au boîtier 16 par des ergots (non représentés sur la figure 1) qui passent à travers des ouvertures 13a et 13b, les extrémités des ergots étant chauffées/fondues pour river à chaud l'ensemble de plaquettes de circuits 18 sur le boîtier 16. Le boîtier inférieur 20 est fixé au boîtier supérieur 16 au moyen d'un adhésif 30, la surface supérieure 34 de l'adhésif 30 adhérant à la fois au boîtier inférieur 20 et au boîtier supérieur 16, y compris aux surfaces inférieures des ailes 15. On a représenté (partiellement) sur la face inférieure de l'ensemble de plaquettes de circuits 18, une pile 32 qui est de préférence une pile du type bouton et, dans le mode le plus préféré, une pile au lithium. On peut aussi utiliser d'autres types de piles pour alimenter le dispositif 10. Les sorties de circuit (non représentées sur la figure 1) de l'ensemble de plaquettes de circuits 18 entrent en contact électrique avec les électrodes 24 et 22 à travers les ouvertures 23,23' ménagées dans les dépressions 25,25' formées dans le boîtier inférieur, au moyen de bandes adhésives 42,42' conductrices de l'électricité. A leur tour, les électrodes 22 et 24 sont en contact mécanique et électrique direct avec les faces supérieures 44',44 des réservoirs 26 et 28. Les faces inférieures 46',46 des réservoirs 26, 28 sont en contact avec la peau du patient à travers les ouvertures 29',29 ménagées dans l'adhésif 30. Lorsqu'on presse l'interrupteur à bouton- poussoir 12, le circuit électronique formé sur l'ensemble de plaquettes de circuits 18 transmet un courant continu prédéterminé aux électrodes/réservoirs 22,26 et 24,28 pendant un intervalle d'administration d'une durée prédéterminée, par exemple d'environ 10 minutes. Dans un mode préféré, le dispositif transmet à l'utilisateur une confirmation visuelle et/ou audible du début de l'administration du médicament ou du traitement, par le fait que la DEL 14 s'allume et/ou qu'un signal sonore audible est émis, par exemple par un générateur d'impulsions sonores ("beeper"). Le médicament analgésique, par exemple, le fentanyl est alors administré à travers la peau du patient, par exemple sur le bras, pendant l'intervalle d'administration prédéterminé (par exemple 10 minutes). En pratique, un utilisateur reçoit une réaction relative au déclenchement de l'intervalle d'administration du médicament par des signaux visuels (la DEL 14 s'allume) et/ou par des signaux audibles (un son émis par le générateur d'impulsions sonores "beeper"). L'électrode anodique 22 comprend de préférence de l'argent et l'électrode cathodique 24 comprend de préférence du chlorure d'argent. Les réservoirs 26 et 28 comprennent de préférence tous deux des matières hydrogels polymères, comme décrit dans le présent mémoire. Les électrodes 22,24 et les réservoirs 26,28 sont retenus par le boîtier inférieur 20. Pour les sels de fentanyl et de sufentanil, le réservoir anodique 26 est le réservoir "donneur" qui contient le médicament et le réservoir cathodique 28 contient un électrolyte biocompatible. L'interrupteur à bouton-poussoir 12, le circuit électronique porté par l'ensemble de plaquettes de circuits 18 et la pile 32 sont "enfermés hermétiquement" par collage entre le boîtier supérieur 16 et le boîtier inférieur 20. Le boîtier supérieur 16 est de préférence composé de caoutchouc ou d'une autre matière élastomère. Le boîtier inférieur 20 est de préférence composé d'une matière en feuille, en matière plastique ou en élastomère (par exemple en polyéthylène) qui peut facilement être moulée pour former les dépressions 25,25' et être découpée pour former les ouvertures 23, 23'. Le dispositif 10 assemblé est de préférence résistant à l'eau (c'est-à-dire résistant aux projections d'eau) et dans le mode le plus préféré, il est étanche. Le système a un profil de faible épaisseur qui épouse aisément le corps, en assurant de cette façon la liberté des mouvements sur le site o il est porté et autour de ce site. Le réservoir anode/médicament 26 et le réservoir cathode/sel 28 sont situés sur la face du dispositif 10 qui entre en contact avec la peau et sont suffisamment espacés pour prévenir tout court-circuit électrique accidentel pendant la manipulation normale et l'utilisation normale. Le dispositif 10 adhère à la surface du corps du patient (par exemple le peau) au moyen d'un adhésif périphérique 30 qui possède une face supérieure 34 et un face 36 de contact avec le corps. La face adhésive 36 a des propriétés adhésives ce qui garantit que le dispositif 10 reste en place sur le corps pendant l'activité normale de l'utilisateur et qui permet cependant de l'enlever de façon raisonnable après la période de port prédéterminée (par exemple 24 heures). La face supérieure 34 de l'adhésif adhère au boîtier inférieur 20 et retient les électrodes et les réservoirs de médicament dans les dépressions 25, 25' du boîtier, de même qu'elle retient le boîtier inférieur 20 fixé au boîtier supérieur 16. L'interrupteur à bouton-poussoir 12 est situé sur la face supérieure du dispositif 10 et peut être facilement actionné à travers les vêtements. On prévoit de préférence une double pression sur l'interrupteur à boutonpoussoir 12 dans une courte période, par exemple trois secondes, pour activer le dispositif 10 pour l'administration du médicament, ce qui réduit à un minimum le risque d'actionnement inopiné du dispositif 10. En réponse à l'activation de l'interrupteur, une alarme audible signale le début de l'administration du médicament et, à ce moment, le circuit fournit un niveau prédéterminé de courant continu aux électrodes/réservoirs pendant un intervalle d'administration prédéterminé (par exemple 10 minutes). La DEL 14 reste "allumée" pendant tout l'intervalle d'administration pour indiquer que le dispositif 10 est dans le mode actif d'administration du médicament. La pile a de préférence une capacité suffisante pour alimenter continuellement le dispositif 10 au niveau prédéterminé d'intensité de courant continu pendant toute la période de port (par exemple 24 heures). La présente invention est expliquée plus en détail par les exemples suivants qui sont illustratifs de la présente invention mais qui n'en limitent pas la portée. EXEMPLE 1 L'étude suivante a été conduite pour déterminer la quantité de charge du médicament chlorhydrate de fentanyl qui est nécessaire pour prévenir la migration de l'argent qui se traduirait par une décoloration épidermique transitoire, à partir d'un dispositif d'administration de fentanyl par électrotransport transdermique qui comprend un gel formant réservoir donneur pesant environ 0,6 g et ayant une surface de contact avec la peau d'environ 2,8 cm2, lequel dispositif est porté pendant une période allant jusqu'à 24 heures et applique une intensité d'électrotransport de 240 LA (c'est-à-dire une densité de courant de 87;A/cm2) sur un intervalle d'administration d'environ 10 minutes pour administrer une dose de 40 gg, et qui peut administrer jusqu'à 80 doses de ce type pendant la période de port de 24 heures. Le dispositif a donc la capacité d'administrer jusqu'à 3,2 mg de fentanyl (80 x 40 Fg = 3,2 mg) dans des buts thérapeutiques. Les réservoirs donneurs à base d'hydrogel d'alcool polyvinylique (PVOH) contenant du fentanyl HCl, chaque réservoir ayant un poids total d'environ 0,15 g, ont été préparés avec la composition suivante. Matière % en poids Eau 80,8 PVOH 15,0 Fentanyl HCl 2,0 Polacrilin 0,1 NaOH 0,5 N 2, 1 Les matières ont été mélangées dans un bécher chemisé à 90'C, puis 0, 15 g aliquotes de gel liquide ont été répartis dans des moules en mousse et congelés jusqu'au lendemain matin à des températures allant de -15 à -50'C. Les gels avaient une forme de disque ayant une surface de 1,0 cm2 et une épaisseur de 1,6 mm. Une pellicule d'argent a été stratifiée sur une surface de chacun des gels pour former un ensemble électrode donneuse anodique comprenant l'anode en pellicule d'argent et le réservoir en gel contenant du fentanyl. Les ensembles contre-électrodes ont été fabriqués en utilisant des gels de PVOH de taille similaire qui contenaient un salin tamponné par du citrate (pH 4). Une électrode cathodique en chlorure d'argent (c'est-à-dire un film de polyisobutylène chargé de poudre de chlorure d'argent) a été stratifiée sur une surface des contre- gels. Les électrodes ont été connectées électriquement à des sources d'alimentation construites de façon habituellelqui appliquaient une intensité de courant continu constante de 240 SA (87/;A/cm2). Les systèmes d'électrotransport ont été appliqués sur la partie externe supérieure des bras de six volontaires masculins et portés pendant une période de 15 heures, ce qui est supérieur d'environ 10 % au temps maximum d'application du courant par ce système (c'est-à-dire 80 x minutes = 13,3 heures). Sur la période de port de 15 heures, les systèmes ont appliqué le courant de façon continue, après quoi les systèmes ont été retirés et le bras de chaque sujet a été examiné soigneusement pour déterminer s'il s'était produit une décoloration épidermique transitoire (DET), provoquée par la migration d'ions argent formés dans l'ensemble électrode anodique. Les sujets ont été de nouveau examinés 1 heure apres l'enlèvement du système et de nouveau 24 heures après cet enlèvement, pour confirmer la lecture initiale de la DET. Chez aucun des six sujets, il ne s'est produit de DET sur le site de la fixation de l'ensemble électrode anodique. Ceci indique qu'une charge de fentanyl HCl d'environ 1,8 à 2% en poids, ou d'environ 3 mg dans ces gels fournit une quantité suffisante d'ions chlorure pour prévenir la migration des ions argent, formés par oxydation de l'anode en argent, dans la peau du patient sur la période de port de 15 heures. Par conséquent, un système d'électro- transport qui applique le même niveau de courant d'électrotransport sur une période d'administration maxi- male de 13,3 heures ne présentera vraisemblablement pas de DET, même dans des conditions d'usage maximum. La charge de 2% en poids de fentanyl HCl contenue dans ces réservoirs donneurs en gel à base de PVOH peut être étendue à des réservoirs plus gros. C'est ainsi que, pour un réservoir donneur à base de PVOH contenant du fentanyl HC1 ayant un poids total d'environ 0,6 g, le réservoir qui ne contient sensiblement pas de source d'ions chlorure autres que les contre-ions de médicaments, la charge de fentanyl HC1 devrait être d'au moins 11 mg (c'est-à-dire 1, 8% en poids x 0,6 g = 11 mg), même si la quantité maximum de fentanyl qui peut être administrée par le dispositif sur la période de port de 24 heures n'est que d'environ 3,2 mg. Ansi, pour prévenir la migration de l'argent dans ce dispositif dans les conditions d'usage maximum, il faut charger un excès de fentanyl HC1 dans le réservoir donneur anodique, cet excès de charge étant d'environ 3 à 4 fois la quantité de fentanyl qui est nécessaire dans des buts thérapeutiques. En résumé, la présente invention fournit un dispositif perfectionné pour l'électrotransport transdermique de sels hydrosolubles de fentanyl et de sufentanil, le dispositif ayant une électrode donneuse anodique en argent et de préférence un réservoir donneur à base d'hydrogel. Le dispositif d'électrotransport est de préférence un dispositif commandé par le patient. La formule d'hydrogel contient une concentration de médicament qui est suffisante pour inhiber la migration des ions argent vers la peau d'un porteur du dispositif d'électrotransport et prévenir ainsi la décoloration épidermique transitoire, et fournir un niveau d'analgésie acceptable. RE VE N D I C AT I ON S 1. Dispositif d'électrotransport (10) pour l'administration transdermique d'un médicament analgésique choisi dans le groupe composé des sels halogénures de fentanyl et des sels halogénures de sufentanil, le dispositif comprenant une électrode donneuse anodique (22) comprenant de l'argent et une contre-électrode cathodique (24), l'électrode donneuse (22) étant en contact électrique avec un réservoir donneur (26) contenant le médicament analgésique qui est pratiquement exempt de sources d'halogénure autres que l'halogénure du médicament analgésique,caractérisé en ce que le réservoir donneur (26) contient une quantité de charge de sel halogénure du médicament analgésique, laquelle quantité de charge est au moins environ 2 fois plus grande que la quantité nécessaire pour obtenir un effet analgésique. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament analgésique est le fentanyl HC1 ou le sufentanil HC1. 3. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament analgésique comprend un halogénure de fentanyl et la quantité de charge est au moins environ 2 fois plus grande que la quantité analgésiquement efficace. 4. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament analgésique comprend un halogénure de sufentanil et la quantité de charge est au moins environ 4 fois plus grande que la quantité analgésiquement efficace. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend une source de courant électrique (32) qui applique un courant d'électrotransport à l'électrode donneuse et à la contre- électrode (22,24). 6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il ne provoque pratiquement pas de décoloration temporaire de la peau épidermique pendant ou après l'administration par électro- transport du fentanyl ou du sufentanil. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est adapté pour administrer le médicament analgésique sur une période d'administration d'au moins environ 6 heures. 8. Dispositif selon la revendication 7, caractérisé en ce que la période d'administration est une période cumulative comprenant une pluralité d'intervalles d'administration du médicament analgésique. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le réservoir (26) a un poids, sur une base hydratée, d'environ 0,3 g à 0,8 g, notamment d'environ 0,5 à 0,8 g, le dispositif a une source de courant électrique (32) qui applique une intensité de courant continu d'environ 190 FA à 230 FA à l'électrode donneuse et à la contre-électrode (22, 24) sur jusqu'à environ 100 intervalles d'administration distincts, chaque intervalle d'administration ayant une durée d'environ 8 à 12 minutes, et le réservoir donneur (26) contient au moins environ 9 mg de chlorhydrate de fentanyl, de préférence au moins environ 12 mg de chlorhydrate de fentanyle. 10. Procédé de fabrication d'un dispositif (10) pour l'administration transdermique d'un médicament analgésique choisi dans le groupe composé des sels halogénures de fentanyl et des sels halogénures de sufentanil par électrotransport, le dispositif comprenant une électrode donneuse anodique (22) en argent et une contre-électrode cathodique (24), l'électrode donneuse (22) étant en contact électrique avec un réservoir donneur (26) contenant le médicament analgésique, et étant pratiquement exempt de sources d'halogénure autres que l'halogénure du médicament analgésique, caractérisé en ce que: on place une quantité de charge de sel halogénure de médicament analgésique dans le réservoir donneur (26), laquelle quantité de charge est au moins environ 2 fois plus grande que la quantité analgésiquement efficace. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament analgésique est le fentanyl HC1 ou le sufentanil HCl. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament analgésique comprend un halogénure de fentanyl et la quantité de charge est environ 2 fois plus grande que la quantité analgésiquement efficace. 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament analgésique comprend un halogénure de sufentanile et la quantité de charge est environ 4 fois plus grande que la quantité analgésiquement efficace. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications à 13, caractérisé en ce que le dispositif comprend une source de courant électrique (32) qui applique un courant d'électrotransport à l'électrode donneuse et à la contre- électrode (22,24). 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications à 14, caractérisé en ce que le dispositif ne provoque pratiquement pas de décoloration temporaire de la peau épidermique pendant ou après l'administration par électrotransport du fentanyl ou du sufentanile. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications à 15, caractérisé en ce que le dispositif (10) est adapté pour administrer le médicament analgésique sur une période d'administration d'au moins environ 6 heures. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la période d'administration est une période cumulative comprenant une pluralité d'intervalles d'administration du médicament analgésique. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications à 17, caractérisé en ce qu'on réalise le dispositif (10) avec: un réservoir donneur (26) ayant un poids, sur une base hydratée, d'environ 0,3 g à 0,8 g, notamment d'environ 0,5 g à 0,8 g, une source de courant électrique (32) qui applique une intensité de courant continu d'environ 190 gA à 230 FA à l'électrode donneuse et à la contre-électrode (22,24) sur jusqu'à environ 100 inter- valles d'administration distincts, chaque intervalle d'administration ayant une durée d'environ 8 à 12 minutes, et on charge au moins environ 9 mg, de préférence au moins 12 mg de chlorhydrate de fentanyl dans le réservoir donneur (26). 19. Formule anodique de fentanyl pour un dispositif (10) d'administration par électrotransport ayant une électrode donneuse anodique (22) en argent en contact avec la formule, une contre-électrode cathodique (24) et une source d'alimentation électrique (32) connectée à l'électrode donneuse et à la contre-électrode (22,24), la formule comprenant une matrice hydrophile qui contient une solution aqueuse d'un sel halogénure de fentanyl, caractérisée par: une charge d'halogénure de fentanyl qui est: (i) au moins 2 fois plus grande que la charge minimale nécessaire pour obtenir un effet analgésique pendant la période de thérapie; et (ii) suffisante pour prévenir pratiquement la décoloration transitoire de la peau épidermique pendant et après l'administration par électrotransport transdermique de fentanyl à partir de cette charge. 20. Formule selon la revendication 19, caractérisée en ce que le sel halogénure de fentanyl représente environ 1,7 à 2,0 de préférence environ 1,9 à 2,0% en poids de la formule. 21. Formule selon la revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que l'halogénure de fentanyl est le chlorhydrate de fentanyl. 22. Formule selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que la matrice hydrophile comprend de l'alcool polyvinylique.