Brevet FR2744448A1 — publié le 19970808

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipéridines dérivées d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, I'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie. tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liées à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fil lion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) B.E. Leonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 2, 13-21 (1992); R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992); D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6 suppl.4, 6-13,(1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent ellesmêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment euxmêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c est ainsi que les récepteurs SHT1Da et 5HT1Db ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5HTlB chez les rongeurs et 5HTID chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992). Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HT1D centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, I'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, I'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.Les antagonistes 5HT1D trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastrointestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme SHT1Da et 5HT1Db chez l'homme et, de ce fait, trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB-2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT1D et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme un antagoniste 5HT1D (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33, 393, 1994). Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité antagoniste en particulier au niveau des récepteurs connus sous le nom 5-HTIDp. La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I) dans laquelle Ar I représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, un pyridyle pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, 2,2,2trifluoroéthyle, phényle, benzyle, cycloalkyle, hydroxyle (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR'2), carbamate (OCONHR2), carbonate (OCO2R'2), carbonyle (COR2, COOR'2, CONHR2), halogène (fluor, chlore, brome ou iode), amine (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2, NHCO2R'2, NHCONR2R3), aminosulfonyle (NHSO2R'2, N(SO2R'2)2, NHSO2OR'2, NHSO2NR2R3), sulfonyle (SO2R'2, SO2NR2R3) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être diversement substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, I'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés. A-B représente CH-CH2 ou C=CH, X représente O, NH, CH2O ou CH2-NH. Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome). R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la) dans laquelle Arl, A-B, X et R1 sont définis comme dans la formule I et R5 représente un hydrogène, un radical CH3, OCH3 ou un chlore. Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule lb dans laquelle Arl, A-B, X et R1 sont définis comme dans la formule générale (I). Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront dépendantes de la nature des substitutants Arl, A-B, Ar2, X et R1. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar1, A-B, Ar2 et R1 sont décrits comme précédemment et X représente -CH2O- ou -CH2NHsont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (Il) dans laquelle Ar1, A-B sont définis comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III): dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 représente un noyau aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle sur lequel X' et le noyau pipérazine sont attachés en des positions différentes et R1 est décrit comme précédemment.La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine, DMAP, K2CO3, CaCO3, Cs2CO3, en présence éventuellement d'un iodure tel que NaI, KI, Bu4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le n-butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre -10" et 800C.Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une aryl pipéridine (saturée ou insaturée) de formule générale (IV) dans laquelle Arl, A-B sont définis comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V) Y - CH2 - C(O)CI (v) dans laquelle Y est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3, Cs2CO3 ou CaCO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 100 C et 300 C. Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des aryl pipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X', de Ar2, et de R1. C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un oxygène, les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (VI):: HO - Ar2 - NH2 (vi) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment avec un dérivé d'amine de formule (VIl) R'l-N-(CH2CH2Y)2 (vil) dans laquelle R'1, est équivalent à R1 tel que défini comme précédemment ou R'1 représente un groupe protecteur tel que tbutoxycarbonyle ou tosyle qui sera transformé en R1 ultérieurement et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, I'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium. Dans certains cas particuliers, les dérivés de formule (III) dans lesquels X' est un oxygène sont préférentiellement préparés par réaction d'une lithio-pipérazine de formule VIII dans laquelle R1 est défini comme précédemment avec un bis-méthoxy aromatique symétrique de formule générale (IX) MeO-Ar2-OMe (Ix) dans laquelle Ar2 représente un phényle ou un naphtyle, dans les conditions décrites préalablement (cf: J. Org. Chem. 58, 5101, 1993) suivie de la déméthylation du groupement arylméthoxy avec un réactif approprié tel que BBr3 dans le dichlorométhane. Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (X) X"-Ar2-NH2 (x) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que par exemple un groupe nitro) soit avec un dérivé de bis(halogénoéthyl)amine de formule (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, soit avec un amino-acide de formule générale (XI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (III) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par X" en amine.S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, I'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnC12 ou de zinc. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Arl, A-B, Ar2 et R1 sont décrits comme précédemment et X représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 et R1 sont définis comme précédemment, et d'une arylpipéridine saturée ou insaturée de formule (IV) dans laquelle Arl et A-B sont définis comme précédemment, avec un dérivé de formule générale (XII): dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe Oalkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (XII).C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art. Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, I'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de X1 et X2) seront déterminés par la nature de Arl, Ar2, X (O ou NH) et R1. C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle X = NH et Arl, A-B, Ar2, R1 sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH, Ar2 et R1 sont définis comme précédemment avec du triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Arl, A-B sont définis comme précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire. Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle Arl, A-B, Ar2 et R1 sont définis comme précédemment et X représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une arylpipéridine de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation d'une amine aromatique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV): dans laquelle X1, Ar2, R1, sont définis comme précédemment et X représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 200 et 100" C. Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R1 représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel R1 = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2O, BOC - ON = C (CN)-Ph, BOC - ONH2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R1 = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels R1 = H après déprotection du tbutylcarbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCI, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique. Les pipéridines ou pipéridines insaturées de formule générale (IV) sont préparées par différentes techniques et méthodes décrites par exemple dans les brevets DE 2801195, EP 7067 (800123), EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613), FR 2678270 (921231), FR 2675801 (921231), FR 2675801 (921030), EP 580398 (940126), WO 9401403 (940120) ainsi que la publication récente de Shanklin J.R. et collaborateurs (J. Med. Chem. 34, 3011, 1991). Une méthode particulièrement appréciée pour la préparation des aryl pipéridines insaturées consiste à coupler le triflate vinylique de formule XV avec un organométallique de formule XVI ou XVII Ar1 -M XVI Ar1 - M' - Arl XVII dans laquelle M représente ZnBr, SnBu3, SnMe3 ou B(OR)2 où R représente un alkyle ou un hydrogène et M' représente Zn en présence d'un dérivé de palladium tel que par exemple Pd(Ph3)4 dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME ou le DMF à une température comprise entre 20"C et 800C suivi de la déprotection de l'azote cyclique par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour hydrolyser un tbutoxycarbonyle telle que par exemple l'utilisation d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. Le triflate insaturé de formule XV est préparé à partir de la N-BOC-4pipéridone par réaction successivement avec le diisopropylamidure de lithium dans un solvant anhydre polaire tel que le THF à -78 C et avec (CF3SO2)2N-C6Hs (cf. Synthesis, 993, 1991). Les dérivés organométalliques XVI et XVII sont préparés à partir d'halogénures d'aryl, plus particulièrement à partir des bromures d'aryle correspondants par les méthodes bien connues de l'homme de l'art telles que décrites par exemple dans "Organometallics in Synthesis, M. Schlosser Ed.; John Wiley & Sons, 1994" Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants Arl, A-B, X, Ar2 ou R1 sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Arl représente un phényle substitué par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Arl représente un phényl substitué en même position par un groupe NH2 (par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Compréhensive Organic transformation", p. 412 ; (R. C. Larock, VCH, 1989) parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, I'utilisation du SnC12 ou de zinc ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. Les composés de formule générale (I) dans lequels Arl représente un aromatique substitué par un groupement NHa peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Arl représente un aromatique substitué par NR'2R3, NHCOR'2, NHC02R'2, NHCOR2R3, NHSO2R'2, NHSO9OR'2, NHSO2NR2R3 par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une aniline en amine aromatique secondaire ou tertiaire, amide, carbonate, urée, sulfonamide ou sulfonylurée. La présente invention comprend également la préparation d'arylpipéridines de formule générale (I) dans lesquelles le cycle pipéridyl est saturé (A-B représente CH-CH2) à partir des aryl pipéridines insaturées correspondantes, c'est-à-dire dans lesquelles A-B représente C=CH qui font elles-mêmes parties de la présente invention. Cette transformation peut être mise en oeuvre en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier pour réduire une double liaison carbone-carbone tel que par exemple, I'hydrogénation catalytique utilisant de l'hydrogène atmosphérique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, le platine dans un solvant tel que le méthanol ou méthanol. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréo isomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)- camphorsulfonique, I'acide (-)camphorsulfonique, I'acide (+)- phénylpropionique, I'acide (-)phénylpropionique, suivie d'une cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Brücker AC 200 . Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées "s" pour singulet; "se" pour singulet élargi,"d" pour doublet,"dd" pour doublet de doublet,"t" pour triplet,"q" pour quadruplet,"sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet,"M" pour massif. Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 510P. Les bandes d'absorbtion sont données en cm-l- Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1108. EXEMPLE 1 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll- 4-phényltétrahydro-i,2,3,6-pyridin-l-ylamide Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266-11 (644mg, 2.9mmol) et de triéthylamine (403l, 2.9mmol) dans le dichlorométhane (iOml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (288mg, I.Ommol) dans le dichlorométhane (30ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20mn avant l'ajout de la 4-phényltétrahydro- I 2,3,6-pyridine (651 mg, 4.1 mmol) et la triéthylamine (403,ul, 2.9mmol) diluées dans le dichlorométhane (10mol). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/I) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.16g (Rdt : 98%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traite avec de l'acide fumarique pour donner le flimarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour. C24H30N402-2C4H404-0 45H20 Calculées: C 59.43 ; H 6.06 ; N 8.66 ; Expérimentales: C 58.91 H 6.02 ; N 8.38 Masse : 407 (MH+), 248, 160 IR (KBr): 3424,2928,2837,1676,1637,1508 RMN IH (DMSO) 2.21 (s,3H); 2.49 (m,2H); 2.78 (M,4H); 3.03 (M,4H); 3.65 (t,2H); 3.74 (s,3H); 4.12 (d,2H); 5.76 (se,lH); 6.60 (s,4H); 6.82 (d,lH); 7.09-7.50 (m,7H); 8.33 (s,lH). Point de fusion : 800C EXEMPLE 2 Fumarate du N.4.méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylj-4- phénylpipéridin-l-ylamide Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants . triphosgène (365mg, 1.23mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (81 Smg, 3.69mmol) ; triéthylamine (510 lx2, 3.69mmolx2) ; 4phénylpipéridine (723mg, 4.49mmol) ; dichlorométhane (80ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.33g (Rdt : 88%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C24H32N402-C4H404-O15H20 Calculées: C 63.78 ; H 6.94 ; N 10.62 ; Expérimentales: C 63.86 ; H 6.98 ; N 10.57 Masse : 409 (MH+), 294,248,162 IR (KBr): 3416,2936,2841,1701,1637,1508,1226 RMN IH (DMSO) 1.63 (t,2H); 1.78 (m,2H); 2.36 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.77-2.99 (m,7H); 3.73 (s,3H); 4.24 (M,2H); 6.57 (s,2H); 6.80 (d,lH); 7.06-7.34 (m,7H); 8.30(s,lH). Point de fusion : 1950C EXEMPLE 3 Fumaratc du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4- (2,3-diméthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-ylamide Composé 3a : 1-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(2,3-diméthylphényl)- I ,2,3,6-tétrahydropyridine Le tert-butyllithium (10.8 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane, 1 8.4 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution d'o bromoxylêne (1.24 ml, 9.18 mmol) dans le tétrahydrofurane (70 ml) à - 78"C et sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 mn à - 78"C puis le bromure de zinc (9.2 ml d'une solution 1 M dans le tétrahydrofurane, 9.18 mmol) est additionné.Le mélange est ensuite ramené lentement à température ambiante et laissé pendant une heure. Après ce temps, la l-(tert- butyloxycarbonyl)- I ,2,3,6.tétrahydro-4-[(trifluorométhyl)sulfonyl oxy]pyridine préparée suivant la méthode décrite par D. J. Wustrow et L. D. Wise (Synthesis, 1991, 993) et le tétrakis(triphénylphosphine) palladium (une pointe de spatule) sont ajoutés puis le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 12 h. Après refroidissement, il est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont alors séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 95/5 puis 90/10 d'éther de pétrole/acétate d'éthyle. Masse obtenue : 1.87 g (Rt : 71 %) RMN IH (CDC13) : 1.49 (s, 9H); 2.14 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.29 (M, 2H); 3.60 (t, 5.7Hz, 2H); 4.01 (m, 2H); 5.50 (se, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.05 (m, 2H) Composé 3b : 4-(2,3-diméthylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine L'acide trifluoroacétique (6 ml) est additionné lentement à une solution du composé 3a (1.87 g; 6.51 mmol) dans le dichlorométhane (30 ml) maintenue à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après I h, la réaction est complétée. L'acide trifluoroacétique est neutralisé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium.Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 85/15/1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue 1.04 g (Rdt : 85 %) RMN IH (CDCl3) : 2.20 (s, 3H); 2.25 (M, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.51 (M, 1H); 3.11 (t, 5.6Hz, 2H); 3.69 (M, 2H); 5.56 (M, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.06 (d, 4.8Hz, 2H). Composé 3: Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants triphosgène (238mg, 0.80mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l -yl)aniline (532mg,2.41mmol) ; triéthylamine (3331lix2,2.41mmolx2); 4-(2,3 diméthylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydro pyridine (3b) (450mg, 2.41mmol) ; dichlorométhane (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 973mg (Rdt : 93%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C26H34N402-1 5C4H404 Calculées: C 63.41 ; H 6.62 ; N 9.20 ; Expérimentales: C 63.12 ; H 6.62 ; N 9.20 Masse : 435 (MH+),248,180,136,110 IR (KBr): 3388,2993,2837,1707,1637,1237 RMN IH (DMSO) 2.13 (s,3H); 2.23 (s,3H); 2.28 (M,2H); 2.39 (s,3H); 2.71 (M,4H); 3.00 (M,4H); 3.64 (t,5.4Hz,2H); 3.73 (s,3H); 4.06 (M,2H); 5.54 (M,IH); 6.58 (s,3H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 6.90 (m,lH); 7.00-7.14 (m,4H); 8.30 (s,lH). Point de fusion : 1100C EXEMPLE 4 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4- (2,3,4,5,6-pentaméthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1- ylamide Composé 4a : i-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(2,3,4,5,6- pentaméthylphényl)- i ,2,3,6-tétrahydropyridine Le composé 4a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants: 2,3,4,5,6 pentaméthylbromobenzêne (593 mg, 2.61 mmol); tert-butylithium (3.22 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane; 5.48 mmol); bromure de zinc (1.44 ml d'une solution 1M dans le tétrahydrofurane; 1.4 mmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); 1 -(tert-butyloxycarbonyl)- 1 ,2,3,6-tétrahydro-4- [(trifluorométhyl)sulfonyl oxy]pyridine (864mg,2.6 1 mmol); tétrahydrofurane (30 ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle. Masse obtenue : 520 mg (Rdt : 61 %) RMIV IH (CDCl3) : 1.50 (s, 9H); 2.14 (s, 6H); 2.20 (s, 8H); 2.23 (s, 3H); 3.63 (t, 5.7Hz, 2H); 4.03 (M, 2H); 5.40 (se, 1H). Composé 4b 4-(2,3,4,5,6-pentaméthylphényl)-1,2,3,6- tétrahydropyridine Le composé 4b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 4a (514 mg; 1.56 mmol), acide trifluoroacétique (1.6 ml); dichlorométhane (20 ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 90/9/1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 299 mg (Rdt : 84 %) RMN 1H (CDC13) : 2.11-2.22 (m, 18H); 3.11 (t,5.7Hz, 2H); 3.5 1 (m, 2H); 5.47 (se, 1H). Composé 4: Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants triphosgène (130mg, 0.44mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (290mg, 1.3lmmol) ; pyridine (106 lx2, l.3lmmolx2) ; 4-(2,3,4,5,6 pentaméthylphényl)- 1,2,3 ,6-tétrahydropyridine (4b) (299mg, 1.3 1 mmol) ; dichlorométhane (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 459mg (Rdt : 74%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C29H40N402-C4H404 Calculées: C 66.87 ; H 7.48 ; N 9.45; Expérimentales: C 66.46 ; H 7.71; N 9.33 IR (KBr): 3355,2999,2918,2831,1702,1642,1500,1239,977. RMN IH (DMSO) 2.07 (s,6H); 2.11 (s,8H); 2.13 (s,3H); 2.34 (s,3H); 2.64 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.64 (t,5.3Hz,2H); 3.71 (M,3H); 4.05 (m,2H); 5.37 (se,lH); 6.56 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.05 (d,2.3Hz, 1H); 7.10 (dd,2.3 et 8.6Hz,lH); 8.3 (s,1H). Point de fusion : 130-132 C EXEMPLE 5 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalène-2- yloxy]-1-[4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridinyl-1]éthanone Composé 5a 2-chloro-1-(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridinyl- l)éthanone Le chlorure de chloroacétyle (lml, 13.0mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (2.06g, 13.Ommol) et de carbonate de calcium (3g, 30mmol) dans la méthyléthylcétone (50ml) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M.Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide orangé. Masse obtenue : 1.98g (Rdt : 84%) RMN IH (DMSO) 2.63 (M,2H); 3.74 (t,5.7Hz,1.2H); 3.85 (t,5.7Hz,0.8H); 4.14 (s,0.8H); 4.16 (s,1.2H); 4.25 (M,2H); 6.07 (M,IH); 7.27-7.38 (M,5H). Composé 5 : le composé 5a (1.36g, 5.7Smmol) et le 2-hydroxy-8 (4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalène préparé suivant la procédure décrite dans le brevet français n"9408981 (1.39g; 5.75mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (50ml) en présence de carbonate de césium (4.7g, 14.4mmol) pendant 12h. Le diméthylformamide est ensuite évaporé sous pression réduite et le mélange réactionnel est repris à l'acétate d'éthyle . La phase organique est lavée trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.57g (Rdt : 62%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C28H31N3O2-C4H4O4- 0.2 H20 Calculées: C 68.48 ; H 6.36 ; N 7.49 ; Expérimentales: C 68.22 ; H 6.24 ; N 7.41 Masse (DCI/NH3) : 442 (MH+) IR (KBr): 3408,2831,1629,1454 RMN 1H (DMSO) : 2.22 et 2.25 (s,3H); 2.71 (M,4H); 3.01 (M,6H); 3.73 (M,2H); 4.13 (s,1.2H); 4.30 (s,0.8H); 5.05 (s,0.8H); 5.09 (s,1.2H)6.23 (se,1H); 6.60(s,2H); 7.07 (d,7.3Hz,lH); 7.2-7.56 (m,9H);7.82 (d,8.9Hz,1H). Point de fusion: 1130C EXEMPLE 6 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalène-2-oxy]- 1-[4-phénylpipéridyl-1]éthanone Le composé 5 (782mg,1.82mmol) est dissous dans le méthanol (60ml) et placé pendant 22h sous atmosphère d'hydrogène (1 atm.) en présence de palladium sur charbon. Le mélange est ensuite filtré sur célite et concentré. Masse obtenue : 664mg (Rdt : 82%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C28H33N3o2-C4H4o4- 0.5 H20 Calculées: C 68.68 ; H 6.66 ; N 7.51 ; Expérimentales: C 67.04 ; H 6.63 ; N 7.30 Masse (DCI/NH3) : 444 (MH+),243,204 JR (KBÔ: 3435,2851,1635,1453 RMN IH (DMSO) 1.03-1.82 (M,4H); 2.32 (s,3H); 2.68 (M,6H); 2.99 (M,4H); 3.17 (m,lH); 4.05 (de,lH); 4.44 (de,lH); 4.99 (s,2H); 6.57 (s,2H); 7.07 (d,7.1 Hz,lH); 7.16-7.33 (m,8H); 7.52 (d,8.0Hz,1H); 7.80 (d,8.9Hz,1H). Point de fusion : 124 C EXEMPLE 7 Fumarate du 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridinyl-1-oate de 8-(4 méthylpipérazin-l-yl)naphtalènc-2 composé 7a : i-chlorocarbonyl-4-phényl-i ,2,3,6-tétrahydropyridine Le chlorhydrate de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (2.4g, 12mmol) est déssalifié puis mis en solution dans le dichlorométhane (40ml) en présence de pyridine (0.97ml,12mmol). Celle-ci est ensuite additionnée lentement sur une solution de triphosgène (1.19g, 4mmol) dans le dichlorométhane (60ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante.Après 30 minutes, il est dilué avec de l'eau Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par filtration sur silice avec du dichlorométhane. Masse obtenue : 1.22g (Rdt : 49%) RMN IH (CDCl3) 2.64 (M,2H); 3.84 (t,5.7Hz,lH); 3.93 (t,5.7Hz,lH); 4.27 (M,IH); 4.34 (M,IH); 6.00 (M,IH); 7.25-7.37 (m,5H). composé 7 : Une solution de 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)naphtalène (1.5g,6.16mmol) dans le tétrahydrofurane (20ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60 %, 270mg, 6.79mmol) dans le tétrahydrofurane (20ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, le mélange réactionnel est cannulé sur une solution de 7a (1.28g ; 6.16mmol) dans le tétrahydrofurane (20ml) puis il est ramené à température ambiante et agité 15 minutes. La solution est alors diluée avec de l'eau puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées.Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.56g (Rdt : 59%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C27H29N302-C4H4 4 Calculées: C 68.49 ; H 6.12 ; N 7.73 ; Expérimentales: C 68.47 ; H 6.13 ; N 7.67 Masse (DCI/NH3) : 428 (MH+) JR (KBr): 3422,3052,2824,1716,1595,1400,1226 RMN IH (DMSO) 2.40 (s,3H); 2.62 (M,2H); 2.79 (M,4H); 3.05 (M,4H); 3.69 (M,1H); 3.87 (M,1H); 4.15 (M,1H); 4.36 (M,1H); 6.23 (s,lH); 6.58 (M,2H); 7.17 (d,7.2Hz,lH); 7.24-7.50 (m,7H); 7.63 (d,8.1Hz,1H);7.78 (d, 2.1HZ,! H); 7.93 (d,8.9Hz,lH). Point de fusion : 2080C EXEMPLE 8 Fumarate du 4-phénylpipéridin-l-yloate de méthylpipérazin-1-yl)-2-naphtalène Le composé 7 (778mg,1.82mmol) est dissous dans le méthanol (60ml) et placé pendant 22h sous atmosphère d'hydrogène (1 atm.) en présence de palladium sur charbon. Le mélange est ensuite filtré sur célite et concentré. Masse obtenue : 630mg (Rdt : 81%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C27H31N3 2-C4H4 4 Calculées: C 68.24 ; H 6.47 ; N 7.70 ; Expérimentales: C 67.73 ; H 6.41; N 7.61 Masse (DCI/NH3) : 430 (MH+),243,136 IR (KBr): 3422,2932,1709,1414,1205 RMN IH (DMSOj 1.68-1.87 (M,4H); 2.40 (s,3H); 2.79 (M,5H); 3.04 (M,6H); 4.15-4.38 (M,2H); 6.57 (s,2H); 7.15-7.36 (m,7H); 7.42 (d,7.6Hz,lH); 7.62 (d,8.2Hz,lH); 7.75 (d,2.1Hz,1H); 7.90 (d,8.9Hz, 1H). Point de fusion : 172 C EXEMPLE 9 Fumarate de la 2-14-chloro-3-(4-méthylpipérazin-i- yl)phényloxy]-1-[2-cyanophényl-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1- ylj éthanone Composé 9a : l-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(2-cyanophényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine Le composé 9a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants: 2-cyanobromobenzène (790 mg, 4.32 mmol); tert-butylithium (5.35 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane; 9.07 mmol); bromure de zinc (2.40 ml d'une solution 1M dans le tétrahydrofurane; 2.38 mmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); 1 (tert-butyloxycarbonyl)- 1,2,3,6-tétrahydro-4- [(trifluorométhyl)sulfonyloxy]pyridine (1 .43g,4.32mmol); tétrahydro furane (30 ml). Le brut réactionnel est engagé directement dans l'étape suivante. Composé 9b : 4-(2-cyanophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine Le composé 9b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 9a (1.23g; 4.32 mmol), acide trifluoroacétique (4.3 ml); dichlorornéthane (40 ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 90/9/1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 280 mg (Rdt : 35 %) RMN IH (CDCl3) : 2.50 (m, 2H); 3.18 (t,5.7Hz, 2FI); 3.61 (m, 2H); 4.70 (se, 1H); 6.01 (m,lH); 7.28-7.37 (m,2H); 7.49-7.66 (m,2H). Composé 9c 2-chloro-1-[4-(2-cyanophényl)-1,2,3,6- tétrahydropyridyl-lléthanone Le chlorure de chloroacétyle (ll0ml, 1.37mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 4-(2-cyanophényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine 9b (250mg, 1.37mmol) et de carbonate de calcium (400mg, 4mmol) dans la méthyléthylcétone (l0ml) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée Le brut réactionnel est directement engagé dans l'étape suivante. Masse obtenue : 266mg (Rdt : 75%) Composé 9 . le 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol préparé suivant la méthode décrite dans le brevet français n" 9408981 (227mg, 1 .O0mmol) et le composé 9c (260mg; 1 .O0mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (lOml) en présence de carbonate de césium (740mg,3mmol) pendant 12h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 58mg (Rdt :13 %) RMAI IH (CDCl3) . 2.32 (s,3H); 2.57 (M,6H); 3.04 (M,4H); 3.593.86 (m,2H); 4.24 (M,2H); 4.70 (s,2H); 5.96 (M,1H); 6.52 (m,lH); 6.67 (d,2.9Hz,lH); 7.18-7.65 (m,5H). Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des récepteurs 5HTID comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste 5HT1D tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clonés 5HTlD. Les récepteurs humains SHTIDa et 5HT1Db ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-KI en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs SHTlDa, 5HT1Db et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994). Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H] SCT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs SHT1Da et 5HTlDb et [3H]-80H-DPAT (concentration finale 1 nM) pour le récepteur SHT1A] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 1M (concentration finale) de sérétonine (SHTlDa et SHTIDb) ou 1 1M (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A). L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HT1Db humain a été réalisée dans les cellules CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTIp (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994). Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs SHTlD et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HTI DD humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT1A, 5HT1C, 5HT2, al, a2 et D2. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5 carboxamido-tryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs SHTlD et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs. Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art antérieur par leur structure chimique originale mais également par leur profil biologique. En effet, la comparaison des produits de la présente invention avec l'art antérieur le plus proche (demande de brevet FR 9408981) démontre de façon inattendue, la supériorité des produits de la présente invention, comme l'illustre l'étude comparative suivante (table 1). Table 1 Ki (nM) X-Y IDa IDp 1A N-CH2* 340 18 450 CH-CH2* 160 4.4 330 C=CH** 76 4.8 410 *Composé revendiqué dans la demande de brevet FR 9408981 **Composés revendiqués dans la présente invention Les quelques exemples illustratifs repris dans la table 1 démontrent que les produits de la présente invention présentent l'avantage d'avoir une meilleure affinité et une meilleure sélectivité au niveau des récepteurs 5HTlDp. Ces propriétés nouvelles et inattendues des antagonistes 5HT1D p revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I). Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gêne du récepteur SHTIDp, stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple. les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1 pM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 100 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll.. J. of Neurochemistry, sous presse). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire. Doivent également être considérée comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine et noradrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes a2 (mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan par exemple). Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HT1 A (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le UH-301 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon I'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de I mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé.Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 +amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure nO? sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions. on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, un pyridyle pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, 2,2,2trifluoroéthyle, phényle, benzyle, cycloalkyle, hydroxyle (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR'9), carbamate (OCONHR2), carbonate (OCO2R'2), carbonyle (COR2, COOR'2, CONHR2), halogène (fluor, chlore, brome ou iode), amine (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2, NHCO2R'2, NHCONR2R3), aminosulfonyle (NHSO2R'2, N(SO2R'2)2, NHSO2OR'2, NHSO2NR2R3), sulfonyle (SO2R'2, SO2NR2R3) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être diversement substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, I'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés. A-B représente CH-CH2 ou C=CH, X représente O, NH, CH2O ou CH2-NH. Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome). R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'2 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. Les composés de formule générale (I) se présentant sous forme isomères géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérises en ce que Ar2 représente un phényle et répondent à la formule générale (la) dans laquelle R5 représente H, CH3, OCH3 ou C1 et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar2 représente un naphtyle et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1 et répondent à la formule Ib 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un méthyle et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 5 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente NH et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente O, CH2O ou CH2NH et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Arl représente un phényle ou un phényle substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, éthyle, thiométhyle, amine, nitro, nitrile ou halogène (fluor, chlore, brome ou iode) et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Arl représente un naphtyle ou un tétrahydronaphtyle éventuellement substitués par un méthyle ou un méthoxy et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates ou des succinates et les autres substituants ont les signifactions indiquées à la revendication 1. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels Ar1, A-B, Ar2 et R1 sont définis comme précédemment et X représente CH2O ou CH2NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II) dans laquelle Arl est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène, un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 est défini comme précédemment, R1 est défini comme dans la formule (I) ou en représente un précurseur. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels Ar1, A-B, Ar2, et R1 sont définis comme précédemment et X représente O ou NH caractérisés en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III) défini comme dans la revendication 10 et une aryle pipérazine de formule (IV) dans laquelle Ar1 et A-B sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XII) dans laquelle X1 et X2 représente un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13) un succinimyle, un phtalyle ou imidazoyle. 12. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle Ar1, A-B, X et Ar2 sont définis comme précédemment et R1 représente un hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule (I) dans lequel R1 représente un t butoxycarbonyle. 13. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments. 14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications I à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels. 15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'aggressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer. 16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers. 17. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le MILNACIPRAN et/ou un antagoniste SHT 1A.