Brevet FR2737725A1 — publié le 19970214

La présente invention concerne de nouveaux dérivés agonistes mélatoninergiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament. La mélatonine, N-acétyl-5-méthoxytryptamine, est une hormone de la glande pinéale, isolée par Lerner & al. (J. am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587), qui a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. I1 a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif, administré par voie orale. Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WhA- 93/11761) soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A 2 689 124). La présente demande de brevet propose une nouvelle voie de développement d'analogues de la mélatonine présentant une activité améliorée. La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre X représente un radical divalent de formule N-R7ou-CH=Cll- Y = Z représente un radical divalent de formule CR8 = C, CO - CH ou CS - CH n représente un entier compris entre 1 et 4, de préférence 2, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, araîkyle inférieur, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical perhalogéno-alkyle inférieur, un radical amino, alkyl- ( inférieur)-amino ou dialkyl-(inférieur) amino, ou un radical alkoxy inférieur, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, ou un radical de la forme CV-R11, dans lequel V représente un atome d'oxygène ou de soufre et R11 un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, aryle, aralkyle inférieur, cycloalkyle, un alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, si V est un atome d'oxygène, R11 peut également représenter un alkoxy inférieur, un alkylthio inférieur, un radical amino, un alkyl (inférieur) amino ou un dialkyl (inférieur) amino, ou R8 peut également représenter un atome d'halogène (chlore, brome, iode, fluor), un groupe Q-CV-R11 dans lequel Qreprésente un atome d'oxygène ou de soufre, et V et R11 tels que définis ci-dessus, ou R5 et R6 forment ensemble partie d'un cycle de formule - (CH2)m - CW m étant un entier compris entre 2 et 3, et W défini ci-dessus, à la condition que l'un au moins de R6, R7 ou R8 représente un radical alkyl-(inférieur)-carbonyle, ou un alkyl-(inférieur)-thio carbonyle, leurs racémiques, leurs énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. Par alkyle, alkoxy ou perhalogénoalkyle inférieurs, on entend de manière générale des radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 6 atomes de carbone. Il s'agit de préférence de restes alkyles linéaires ou ramifiés en C1 C4, plus particulièrement choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle. Par cycloalkyle, on entend les cycles en C3 - C6, éventuellement substitués. Par aryle, on désigne d'une manière générale les groupes aromatiques et hétéroaromatiques, en particulier les aryles choisis parmi les groupes phényle, thiényle, furanyle, pyridyle ou naphtyle. Les radicaux aryles peuvent également être substitués par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogéno définis ci-dessus. Par araîkyle inférieur, on entendra la combinaison d'un alkyle inférieur et d'un aryle tels que définis ci-dessus. I1 s'agira de préférence du radical benzyle, éventuellement substitué. Les radicaux halogéno sont de préférence choisis parmi les atomes de fluor, de chlore de brome ou d'iode. De préférence, les radicaux perhalogénés sont des radicaux perfluorés. Lorque les dérivés selon l'invention comprennent au moins un carbone asymétrique de configuration R ou S, la présente invention concerne également les racémiques des dérivés de formule générale I, ainsi que ses énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions. Les sels thérapeutiquement acceptables des dérivés selon l'invention sont les sels usuels de la technique, organiques ou inorganiques, notamment les chlorhydrates, les tosylates, les mésilates, les citrates ainsi que les solvates comme les hydrates ou hémihydrates des composés de formule générale I. La présente invention concerne plus particulièrement les dérivés de formule générale I pour lesquels W représente un atome d'oxygène, et n est égal à 2. D'une manière avantageuse, l'un au moins des substituants R2 ou R3 est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy. D'une manière préférentielle, R1, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène. Parmi les dérivés préférés selon l'invention, R5 est avantageusement un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou un radical perfluorométhyle, perfluoroéthyle ou perfluoropropyle, de préférence perfluoroéthyle. D'une manière avantageuse, X représente le radical divalent N - R7 et R7 représente un radical alkyl-(inférieur)-carbonyle. De même, - Y ---- Z - est de préférence un radical divalent de formule CR8 = C et R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical aklyl- (inférieur) -carbonyle. Lorsque R5 et R6 forment ensemble partie d'un cycle de formule (CH2)m - CW -, le carbonyle ou thiocarbonyle - CW - est directement lié à l'azote et le radical - (CH2)n - est pour sa part lié au carbonyle ou thiocarbonyle du groupe - CW - R5. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, tels que définis ci-dessus. Les dérivés selon l'invention peuvent être obtenus en faisant réagir l'amine correspondante de formule générale II X, Y, Z, n, R1 à R4 et R6 étant définis ci-dessus, avec un agent d'acylation approprié, selon les techniques usuelles de préparation des amides, de manière à introduire le radical -CW-R5, W représentant un atome d'oxygène et R5 étant défini ci-dessus, avec l'halogénure ou l'anhydride correspondant, ou encore avec une activation de l'acide correspondant avec éventuellement un agent de couplage, telle qu'employée en synthèse peptidique. Les dérivés pour lesquels R5 et R6 forment ensemble partie d'un cycle de formule - (CH2)n - CW -, avec W représentant un atome d'oxygène, sont préparés en acylant le dérivé de formule générale II pour lequel R6 représente un atome d'hydrogène avec un agent d'acylation approprié de mnière à introduire le radical - CW - (CH2)n - CW - O - alkyle, W représentant un atome d'oxygène et n étant défini ci-dessus, puis à cycliser l'amide obtenu par une réaction appropriée, par exemple par catalyse acide en présence de traces d'acide paratoluènesulfonique dans du xylène. La transformation d'un composé de formule I dans lequel W représente un atome d'oxygène, en un composé de formule I dans lequel W représente un atome de soufre, est réalisée par le traitement par un réactif de sulfuration classique comme le pentasulfure de phosphore ou le réactif de LAWESSON. On peut également préparer les dérivés pour lesquels Y ---- Z représente un radical divalent de formule et R8 représente un radical alkyl-(inférieur)-carbonyle, par hydrolyse de son précurseur cyclique de formule générale III dans laquelle X, n et R1 à R5 sont définis ci-dessus, R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, ou R9 et R10 forment ensemble un cycloalkyle pour obtenir le dérivé correspondant de formule I dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, et R8 représente un radical Le dérivé obtenu précédemment pourra être ensuite transformé pour obtenir un nouveau dérivé de formule générale I pour lequel R6 est différent d'un atome d'hydrogène. D'autres caractéristiques des dérivés selon l'invention et leur procédé de préparation apparaîtront à la lumière des exemples ci-après. Produits de Départ Les produits de départ, répondant aux formules générales II et III, sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus notamment selon les méthodes décrites ci-dessous: 5-méthoxytryptamine: - SUPNIEWSKI et al. CA 55,15458 (1961). . Mélatonine : - SZMUSKOVICS et al. J. Org. Chem., ;E, 857 (1960), - Chem. and Eng. News, 45, 40 (1967). Analogues naphtaléniques de sérotonine et de la mélatonine: - ANDRIEUX J., ANKER D., MENTZER C., Chim. Thér., 57 (1966), - YOUS S., ANDRIEUX J., HOWELL H.E., MORGAN P.J., RENARD P., PFEIFFER B., LESIEUR D., GUARDIOLA-LEMAITRE B., J. Med. Chem., 35,1484(1992). N-[2-(5-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)éthyl] acétamide - SZABO-PUSZTAY K., SZABO L, Synthesis, 276 (1979). EXEMPLE 1: N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (1) Dans un ballon de 50 ml, on dissout la mélatonine (126 mg) dans le tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute ensuite l'hydrure de sodium (200 mg), l'ensemble est porté à reflux (10 mn). Après refroidissement (0 C), on ajoute le chlorure d'acétyle, l'agitation est maintenue une nuit (température ambiante). Après filtration et dilution (AcOEt), la phase organique est lavée à l'eau, puis séparée sur plaque de silice. On obtient majoritairement le N-[2-(1acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (1), et un produit secondaire, le N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (10). N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (1) RMN 1H : CDCl3 : 1,96 (s, 3H, CH3CO-Nss); 2,49 (s, 3H, CH3CO-N&alpha;); 2,87 (t, 2H, CH2); 3,56 (t, 2H, C112-N) ; 3,84 (s, 3H, CH30) ; 6,05 (s large, 1H, NH) ; 6,91 (d, 1H, H-6); 6,96 et 7,19 (2s, 2H, H-4 et H-2) ; 8,24 (d, 1H, H-7) ; MS (m/z) :274 (M+.), 215, 173, 160 (100). Masse exacte : Calculée 274,1317 Trouvée 274,1320 N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (10) RMN 1H : CDCl3 : 2,39 (s, 3H, CH3CO-Nss); 2,58 (s, 6H, CH3CO-N&alpha;); 2,94 (t, 2H, CH2); 3,89 (s, 311, CH3O); 3,93 (t, 2H, CH2-N) ; 6,95 (dd, 1H, H-6); 7,13 (d, 1H, H 4) ; 7,22 (s, 1H, H-2); 8,3 (d, 1H, H-7); SM : m/z 316 (M+.), 215, 173 (100), 160. EXEMPLE 2: N- [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (2) Mode opératoire a Dans un ballon de 25 ml, on dissout la 1-méthylène-2-acétyl-6 méthoxy-l ,2,3,4-tétrahydro-B-carboline (100 mg) dans une solution acide (HCl, 0,1 M, 10 ML) l'ensemble est chauffé à 60 C pendant une heure. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther. On obtient ainsi le N- [2-(2-acétyl-5- méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (2). Mode opératoire b Au N- [2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (4) (35 mg) dissous dans le dichlorométhane (3 mL) on ajoute à 0 C le réactif de Meerwein (0,15 mmole - 0,15 mL). L'ensemble est maintenu à température ambiante pendant 12 h. La solution est filtrée. On obtient un précipité rouge. Le précipité est dissous dans le méthanol (1 mL). Après 15 min de réaction on évapore le méthanol et on extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le N [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (2) R = 75 %. RMN 1H : CDCl3: 1,90 (s, 3H, CH3CO-N ; 3,29 (t, 2H, CH2); 2,72 (s, 3H, 2 CH3CO) ; 3,40 (t, 2H, CH2-N) ; 3,97 (s, 3H, CH3O) ; 7,11 (dd, 1H, H-6) ; 7,32 (s large, 1H, NHCO); 7,39 (d, 1H, H-4) ; 7,47 (d, 1H, H-7) ; 10,63 (s large, 1H, NH indole); SM : m/z 274 (M+.), 215 (100), 202, 188, 160. Masse exacte : Calculée 274,1317 Trouvée 274,1318 EXEMPLE 3: N- [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] propionamide (3) On reprend le mode opératoire de l'exemple 2 avec comme produit de départ la 1 -méthylène-2-propionyl-6-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydro- ss-carboline. RMN 1H : CD3COCD3 : 1,76 (t, 3H, CH3 Ethyle) ; 2,23 (t, 2H, CH2 éthyle) ; 2,72 (s, 3H, CH3CO en position 2 indole) ; 3,40 (t, 2H, CH2); 3,57 (q, 2H, CH2 N) ; 3,95 (s, 311, CH30) ;7,10 (dd, 1H, H-6); 7,20 (s large, 111, NHCO) ;7,40 (d, 1H, H-4); 7,5 (d, 1H, H-7); 10,6 (s large, 111, NH indole) SM:m/z 288 (M+.), 245,215 (100), 202, 188. Masse exacte : Calculée 288,1473 Trouvée 288,1470 EXEMPLE 4: N- [2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (4) Mode opératoire a A la mélatonine (500 mg) dissoute dans le benzène (50 ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (7 ml). L'ensemble est chauffé 72 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est repris à l'eau pui neutralisé par une solution de carbonate de sodium (pH > 8). Après extraction (dichlorométhane), lavage (eau) et séchage (sulfate de magnésium), le brut est flash-chromatographié (éluant AcOEt). On obtient le N- [2-(5-méthoxyindol3-yl) éthyl] diacétamide (4) (300 mg, Rdt 50 %). Mode onératoire b A la mélatonine (380 mg) on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (3 mL). L'ensemble est chauffé 4 h à 145 C. Après évaporation de l'anhydride acétique. Le brut est flash chromatographié (éluant AcOEt / Ether de pétrole 50/50). On élue successivement: - le N- (2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (4) (180 mg, Rdt 40 %), RMN 1H : DMSO D6: 2,30 (s, 6H, 2(CH3CO)) ; 2,93 (t, 2H, CH2); 3,81 (s, 3H, CH30) ; 3,89 (t, 2H, CH2-N) ; 6,76 (d,lH, H-6); 7,02 et 7,07 (2s, 2H, H-2 et H-4); 7,22 (d, 1H, H-7) ; 10,48 (s large, 1H, NH) ; SM : m/z 274 (M+.), 173 (100), 160, 145, 77. Masse exacte : Calculée 274,1317 Trouvée 274,1320 - le N- [2-( 2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (9), - le N- [-( l-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (10). EXEMPLE 5: N- [2-(2-acétyl-indol-3-yl) éthyl] acétamide (5) On reprend le mode opératoire de l'exemple 2 avec comme produit de départ la 1-méthylène-2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-ss-carboline. RMN 1H : CDCl3 1,88 (t, 3H, CH3CO) ; 2,58 (s, 3H, CH3CO en position 2 indole) ; 3,27 (t, 2H, CH2 en position 3 indole) ; 3,53 (t, 2H, CH2-N) ; 6,68 (s large, 111, NHCO) ;7,08 (t, 1H, H-7); 7,32 (m, 2H, H-5 et 6); 7,61 (d, 1H, H-4); 10 (s large, 1H, NH indole); SM : m/z 244 (M+.), 185 (100), 172, 158, 130. EXEMPLE 6: N-[2-(1-acétyl-2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydroindol-3-yl)éthyl] acétamide (6) A la N-[2-(5-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)éthyl] acétamide (120 mg) dissoute dans le benzène (Sml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (0,5 ml). L'ensemble est chauffé 1 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est séparé sur plaque de silice. On obtient ainsi le N- [2 (1-acétyl-2-oxo-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (6). RMN 1H : CD3COCD3 : 1,84 (s, 3H, CH3CO-Nss) ; 2,30 et 2,94 (2m, 2H, CH2), 2,57 (s, 3H, CH3CO-N&alpha;) ; 3,25 et 3,47 (2m, 2H, CH2-N) ; 3,76 (t, 1H, H-3); 3,80 (s, 3H, CH3O) ; 6,57 (d, 1H, H-6) ; 7,09 (s, 1H, H04); 8,03 (d, 1H, H-7) ; 7,22 (s large, 1H, NH). EXEMPLE 7: N- [2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] glutarimide (7) On chauffe à 175 C un mélange de 5-méthoxytryptamine (420 mg) et du glutarate de diéthyle (460 mg), pendant 18 h. La séparation sur colonne (éluant AcOEt) fournit l'amide ester correspondant. Ce dernier est traité par une trace d'acide paratoluènesulfonique dans du Xylène, l'éthanol formé est éliminé à l'aide d'un Dean Stark. Après 9 h de reflux et séparation sur plaque de silice on obtient le N- [2-(5-méthoxy- indol-3-yl) éthyl] glutarimide (7). RMN 1H: CDCl3:1,88 (m, 2H, CH2 en ,8 des 2 CO) ; 2,62 (t, 4H, CH2 ena des CO) ; 2,93 (t, 2H, CH2 en position 3 indolique) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ;4,05 (t, 2H, CH2-NCO) ; 6,87 (dd, 1H, H-6) ; 7,03 (s, 1H, H-4) ; 7,20 (d, 1H, H-7) ; 8,0 (s large, 1H, N-H indole). Spectre de masse: m/z : 286 (M+.), 173 (100), 160. Masse exacte : Calculée 286,1317 Trouvée 286,1310 EXEMPLE 8: N- 12 - (2 - cyclohexylcarbonyl - 5 - méthoxyindol - 3 - yl) éthyl] acétamide (8) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient le N- [2 (2-cyclohexylcarbonyl-5 -méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (8). RMN 1H: CDCl3 : entre 1,30 et 1,80 (massif complexe, 10H cyclohexyle) 1,91 (s, 3H, NCOCH3) ; 3,30 (t, 2H, CH2 en position 3 indolique) ; 3,59 (t, 2H, C112-NCO) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 6,72 (s large, NHCO); 6,98 (d, 1H, H-6); 7,01 (s, 1H, H-4) ; 7,27 (d, 1H, H-7) ; 9,75 (s large, 111, N-H indole). Spectre de masse: m/z :342 (M+.), 283 (100), 268, 188. EXEMPLE 9: N- [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (9) Le N- [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (9) est un produit secondaire de la réaction d'acylation de la mélatonine selon le procédé de l'exemple 4, mode opératoire b, isolé par flash chromatographie. RMN 1H: CDCl3 : 2,39 (s, 311, CH3CGNss); ; 2,58 (s, 611, CH3CO-N&alpha;) ; 3,35 (t, 2H, CH2-Ar) ; 3,90 (s, 311, CH3O) ; 3,90 (t, 2H, CH2-Nss); 6,98 (dd, 1H, H-6); 7,12 (d, 1H, H-4) ; 7,29 (d, 1H, H-7); 8,85 (s large, 111, NH). ACTIVITE BIOLOGIQUE Les effets hypnotiques et sédatifs des dérivés selon l'invention, préparés ci-dessus (dont les résultats des tests sont indiqués dans le Tableau I ci-après), ont été comparés à ceux de deux produits de référence, le diazépam et la mélatonine, chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 15 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12 h d'obscurité (20 h à 8 h) et 12 h d'éclairement (8 h à 20 h). La température d'ambiance est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe de 100 W, placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 95 et 155 g. Les tests sont réalisés à partir de 14 h.Les poussins sont allotés par groupes de 3 dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution hydro-éthanolique (mélange éthanol / eau distillée, 50/50, V/V), à raison de 0,2 ml de solution éthanolique pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (nouveaux composés de l'invention et substances de référence) sont équimolaires (2 yM/100 g de poids vif). Le placebo correspond à 0,2 ml du mélange éthanol/eau distillée (aa). L'éthanol étant utilisé comme solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p. 100) ou de l'eau distillée. Les solutions hydro-éthanoliques des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 20 FM de produit, exactement pesées, additionnées de 1 ml d'éthanol pur, agitées aux ultrasons, puis complétées à 2 ml avec 1 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans le Tableau I sont présentés les résultats obtenus après administrations IM de 2 Moles des produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanol/eau distillée, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2 h, soit l'équivalent de 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 120 minutes. Cinq stades de vigilance ont été définis - stade 1: veille active - stade 2: animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert - stade 3: sommeil léger, animal assoupi : oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation; - stade 4: sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière - stade 5 : sommeil debout: oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électroencéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante sommeil profond couché: stade 4 = "slow wave sleep" (SWS) sommeil debout : "sleep-like state I" (SLSI) Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins 1 heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. I1 est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est-à-dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) est défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation correspond à la somme des temps différents de la veille active pendant la période d'observation de 120 minutes. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage d'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Les effets hypnotiques et sédatifs des produits d'essai sur l'activité diurne de poussins, âgés de 10 à 15 jours, soumis à un programme d'éclairement permanent de la naissance au 6ème jour, puis à un programme d'éclairement alterné de 12 h de jour (8 h - 20 h) et 12 h d'obscurité (20 h 8 h) sont reportés au Tableau I ci-après. Chaque série d'essais débute à 14 h. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée étant la moyenne de 1 ou plusieurs lots de 3 animaux. Ont été mesurées les valeurs suivantes - TA : temps d'assoupissement égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile - TS : temps de sommeil, égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil - T. Sédation : somme des temps différents de la veille active pendant la période d'observation de 120 minutes. TABLEAU IV COMPOSE DOSE TA TS T.Sédation yM/100 g (minutes) (minutes) (minutes) 1 2 5-8 55-85 80-95 2 2 4-5 49-92 89-97 4 2 6-7 55-97 95-102 6 2 5 - 10 70 - 75 75 - 90 2 2 NA-15 0-30 37-60 Melatonine 2 NA o 65 - 105 Diazin 2 2-5 81-100 95-115 Placébo 0 NA o 30-65 NA = non applicable, les animaux restent vigiles. Les résultats obtenus montrent, pour les dérivés selon l'invention, un effet hypnotique supérieur à celui des produits de référence (mélatonine) et équivalent à celui du diazépam. Les dérivés selon l'invention sont donc particulièrement avantageux pour le traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine. La présente invention concerne donc les dérivés de formule générale I, tels que définis précédemment pour leur utilisation en thérapie, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des cancers de la peau, les affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome, ainsi que pour augmenter les résistances immunitaires. Ils sont également utiles pour prévenir les symptômes de la ménopause, les syndrômes pré-menstruels, les effets du vieillissement et la mort subite du nouveau-né. Ils sont également utiles en application vétérinaire pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. La présente invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques adaptées pour l'administration des dérivés de formule générale I, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous la forme de capsules, comprimés, gélules, solutions buvables, solutions injectables, y compris les formes retard et les pansements à libération prolongée pour l'administration transdermique du principe actif, les spray nasals, ou les formulations topiques (crème, émulsion, etc.), comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement dosées pour délivrer le principe actif en une seule prise". Pour une administration par voie orale, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1 g et 500 mg. Pour une administration intra-veineuse, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1 g et 100 mg. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles en cosmétique, notamment pour la protection de la peau contre le vieillissement, mais également contre la chute des cheveux. La présente invention concerne donc également une composition cosmétique comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention. Les compositions cosmétiques selon l'invention sont formulées d'une manière appropriée, pour leur application topique, notamment sous la forme de pommades, crèmes, émulsions, onguents, lotions, etc. REVENDICATIONS 1/ Dérivés de formule générale I dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre X représente un radical divalent de formule N - R7 ou - CH = CH Y = Z représente un radical divalent de formule CR8 = C, CO - CH ou CS - CH n représente un entier compris entre 1 et 4, de préférence 2, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, araîkyle inférieur, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical parhalogéno-alkyle inférieur, un radical amino, alkyl-(inférieur)-amino ou dialkyl-(inférieur) amino, ou un radical alkoxy inférieur, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, ou un radical de la forme CV-R11, dans lequel V représente un atome d'oxygène ou de soufre et R11 un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, aryle, araîkyle inférieur, cycloalkyle, un alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, si V est un atome d'oxygène, R11 peut également représenter un alkoxy inférieur, un alkylthio inférieur, un radical amino, un alkyl (inférieur) amino ou un dialkyl (inférieur) amino, ou R8 peut également représenter un atome d'halogène (chlore, brome, iode, fluor), un groupe CV-R11 dans lequel Qreprésente un atome d'oxygène ou de soufre, et V et R11 tels que définis ci-dessus, ou R5 et R6 forment ensemble partie d'un cycle de formule - (CH2)m - CW m étant un entier compris entre 2 et 3, et W défini ci-dessus, à la condition que l'un au moins de R6, R7 ou R8 représente un radical alkyl-(inférieur)-carbonyle, ou un alkyl-(inférieur)-thio carbonyle, leurs racémiques, leurs énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2/ Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des substituants R2 ou R3 est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy. 3/ Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 et R4 représentent un atome d'hydrogène. 4/ Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R5 est un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle ou un éthyle, ou un radical perfluorométhyle, perfluoroéthyle ou perfluoropropyle, de préférence perfluoroéthyle. 5/ Dérivés selon l'une des revendications là 4, caractérisés en ce que X représente un radical divalent de formule N - R7 et R7 représente un radical alkyl-(inférieur)-carbonyle. 6/ Dérivés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que - Y ---- Z - représente un radical divalent de formule CR8 = C et R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical aklyl-(inférieur)-carbonyle. 7/ Dérivés selon la revendication 1, sélectionnés parmi les composés suivants: N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (1) N- [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (2) N- [2-( 2-acétyl-5 -méthoxyindol-3-yl) éthyl] propionamide (3) N- [2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (4) N- [2-(2-acétyl-indol-3-yl) éthyl] acétamide (5) N-[2-(1 -acétyl-2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydroindol-3-yl)éthyl] acétamide (6) N- [2- ( 5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] glutarimide (7) N- [2-(2 - cyclohexylcarbonyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide (8) N- [2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (9) N- [2-( N'- 1 -acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (10). 8/ Dérivés selon l'une des revendications 1 à 6 pour leur utilisation en thérapie à titre de médicament. 9/ Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 7 et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. 10/ Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6.