Brevet FR2737661A1 — publié le 19970214

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme de comprimés comprenant du chlorhydrate de pilocarpine. La xérostomie, ou sécheresse de la bouche, est un des effets secondaires des traitements par irradiation de cancers situés dans les régions du cou et de la tête. En effet, le fonctionnement des glandes salivaires est fréquemment modifié après ce type de traitement. Or, une salivation normale est indispensable en raison de la contribution importante de la salive dans les mécanismes de défense et de digestion. De plus, l'absence de salive peut conduire à des lésions des tissus de la bouche, en particulier à des caries dentaires et des altérations des muqueuses. Les fonctions gustatives et la déglutition-peuvent aussi être très perturbées en l'absence de salive. Enfin la xérostomie, par ses effets sur la capacité de s'alimenter, de parler et de dormir aggrave l'état général de patients fragilisés et handicapés par les conséquences de leur cancer et du traitement radiothérapique, et déprécie fortement leur qualité de vie. La santé des patients subissant une thérapie anticancéreuse est de manière évidente compromise. Ces patients sont souvent immunodéprimés et leur muqueuse orale est aussi directement affectée par la chimiothérapie et la radiothérapie. Une réduction de la salivation chez des patients déjà affaiblis peut avoir des effets néfastes sur les tissus oraux. Le maintien des fonctions normales des glandes salivaires au cours des traitements des cancers, et après ces traitements, peut, au moins partiellement, éliminer les nombreux effets secondaires associés à ce type de traitement. Des traitements par des formes orales de chlorhydrate de pilocarpine, ont déjà été décrits. Les formulations pharmaceutiques sont soit sous forme de solution, soit sous forme de comprimés. Ainsi, LeVeque et al. (Journal of Clinical Oncology, ((1993), Vol.1l, n'6, 1124-1131) décrivent le traitement de patients présentant un cancer de tissus du cou ou de la tête et ayant subi une radiothérapie, par des comprimés de chlorhydrate de pilocarpine. Selon cet article le chlorhydrate de pilocarpine est administré à un groupe de patients sous forme de comprimés, un autre groupe recevant des comprimés placebo ayant un aspect identique. Le chlorhydrate de pilocarpine peut donc être utilisé sous forme brute ne contenant pas d'excipient. Néanmoins, cette forme brute pose des problèmes de stockage, le chlorhydrate de pilocarpine étant sensible à la lumière et à l'humidité. La demanderesse s'est donc attachée à trouver une formulation pharmaceutique réduisant les risques de dégradation du chlorhydrate de pilocarpine. Elle a montré que la formulation de comprimés contenant de la cellulose microcristalline et de l'acide stéarique permet de résoudre ce problème. La présente invention est ainsi relative à une composition pharmaceutique, sous forme de comprimés, comprenant: - du chlorhydrate de pilocarpine - de l'acide stéarique, et - de la cellulose microcristalline. On entend par comprimé toute pastille ou dragée convenant pour l'administration orale. Préférentiellement le chlorhydrate de pilocarpine est sous forme micronisée. Avantageusement, une telle composition comprend de plus un enrobage dragéiforme, qui peut être de l'Opadry blanc (commercialisé par la Société COLORCON, USA). Néanmoins, tout composé présentant des caractéristiques le rendant susceptible d'enrober efficacement des comprimés peut être utilisé. De manière avantageuse, une telle composition pharmaceutique comprend, par unité de dosage: - de 1 à 20 mg de chlorhydrate de pilocarpine, - de 0,1 à 50 mg d'acide stéarique, et - de 10 à 200 mg de cellulose microcristalline. Une telle composition réduit très nettement la dégradation du chlorhydrate de pilocarpine. Les comprimés objets de la présente invention peuvent être obtenus par mélange des différents composants, par exemple par mélange à sec, suivi d'une compression directe sur une presse rotative et d'un pelliculage. Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement par voie orale de toutes formes de xérostomies, et en particulier les xérostomies provoquées par des radiothérapies. La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par l'exemple qui suit: EXEMPLE: Fabrication d'une comPosition pharmaceutiaue selon l'invention. 5 mg de chlorhydrate de pilocarpine ont été mélangés à sec avec 3 mg d'acide stéarique et 92 mg de cellulose microcristalline. Le mélange des composés a été compressé sur une presse rotative. Les comprimés obtenus ont été enrobés par 1 à 4 mg d'Opadry blanc (YS-1-7003) commercialisé par la Société COLORCON (Pennsylvanie, U S A ) et ayant la composition suivante: - Hydroxypropyl méthylcellulose - Dioxyde de titane - Polyéthylène glycol - Polysorbate 80 Ils ont ensuite été vernis à l'aide de 0,008 mg de cire de carnauba. Ils ont été finalement marqués à l'aide d'Opacode noir (S-1-8105) commercialisé par la Société COLORCON et présentant la composition suivante: -Vernis pharmaceutique - Oxyde de fer noir synthétique - Alcool N-butylique - Polyéthylène glycol - Alcool SDA-3A - Ester monoéthyl éthylène glycol - Lécithine. Des études effectuées sur des volontaires sains ont montré que la biodisponibilité relative de cette forme de comprimés est de 96% par rapport à une solution orale de chlorhydrate de pilocarpine. Une comparaison a d'autre part été effectuée avec l'administration intraoculaire. Sa biodisponibilité a été plus faible (70%). Des études ont en outre été effectuées afin d'évaluer la stabilité pendant vingt quatre mois de ces comprimés, à 40C et à 25 C. Elles ont montré que ces comprimés sont stables dans ces conditions de stockage. A 40 C, sous une humidité relative supérieure à 85%, le titre en pilocarpine est resté dans les limites (+ 5%, - 10%) de la valeur nominale tout au long d'une période de six mois. Dans aucun de ces essais, il n'a été possible de détecter de l'acide isopilocarpique. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, sous forme de comprimés, comprenant: - du chlorhydrate de pilocarpine, - de l'acide stéarique, et - de la cellulose microcristalline. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, par unité de dosage: - de 1 à 20 mg de chlorhydrate de pilocarpine, - de 0,1 à 50 mg d'acide stéarique, et - de 10 à 200 mg de cellulose microcristalline. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un enrobage dragéiforme. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend, par unité de dosage - environ 5 mg de chlorhydrate de pilocarpine, - environ 3 mg d'acide stéarique, - environ 92 mg de cellulose microcristalline, et - de 1 à 4 mg d'Opadry blanc. 5. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce qu'elle comprend de plus: - 0,008 mg de cire de Carnauba, et - de l'opacode noir.