Brevet FR2736052A1 — publié le 19970103

DERIVES D'OXAINDENE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'oxaindène, à un pro- cédé d'obtention de ces dérivés, à des compositions pharmaceutiques les renfermant, à l'utilisation des dérivés d'oxaindène pour le traitement de maladies et pour la prépa- ration de compositions pharmaceutiques convenant au traitement de maladies. On peut trouver des composés tricycliques analogues aux composés de la pré- sente invention dans la demande de brevet d'Union Soviétique n0 869 278. Ces com- posés ont une activité P-adrénobloquante, hypotensive, spasmolytique et neurodé- pressive. Des dérivés benzofuranique condensés avec les cycles cyclohexène et cyclo- pentane figurent dans J. Org. Chem. 1978, 43 (14), 2752-7 et dans J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1981 (10), 2760-6, respectivement. On ne signale aucun effet à pro- pos de ces composés. Dans la demande de brevet européen n0 84 856, on décrit des composés tricy- cliques analogues aux composés de la présente invention. On attribue à ces composés des propriétés anti-ulcéreuses et hypotensives. Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule générale (I): ox RI R3 R11 R2 ( (I) R2/ dans laquelle: RI représente un alkyle inférieur en Ci 4, un alcoxy inférieur en Ci 4 ou un cy- cloalkyle inférieur en C3 -6, R2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur en Ci_4 ou un cyclo- alkyle inférieur en C36, R3 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur en C1 4, un alcoxy infé- rieur en C l4, ou un benzyloxy, X représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle aliphatique en Ci 4 ou benzoyle ou naphtoyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou alcoxy en Ci 4 ou un groupe de formule: R5R6=N-R7 ou: R \170(W\1P7I 1)O( - 24 e1 I')6 - 1/28 R5, R6 et R7 représentent chacun un alkylène inférieur en C1 4, ou bien, R5 et R6 associés à l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe pipé- ridyle ou morpholinyle, A et B forment ensemble un groupe éthylène ou vinylène, et n est un nombre égal à 1, 2 ou 3, leurs stéréoisomères et sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. Les nouveaux composés de formule générale (I) sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme la 5-lipoxygénase (5-LO). Dans un groupe préféré des composés de formule générale (I) selon la présente invention, R1 représente un alkyle inférieur, R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des alkyles inférieurs, X représente un atome d'hydrogène, A et B pris ensemble représentent un groupe vinylène et n est égal à 1 ou 2. Dans un autre groupe préféré des composés de formule générale (I) selon la présente invention, R1 représente un alkyle inférieur, R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des alkyles inférieurs, X représente un atome d'hydrogène, A et B forment ensemble un groupe éthylène et n est égal à 1 ou 3. Des composés représentatifs particulièrement préférés de la présente invention sont les molécules suivantes: cis-4,6,7-triméthyl-2,3,3a,8atétrahydro- 1 H-8-oxacyclo-penta[a]indène-5-ol, 1,2,4-triméthyl-4b,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H- 1 0-oxabenzo[a]azulène-3-ol et cis- 4,6,7-triméthyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol. Par le terme "inférieur" utilisé dans la présente demande et les revendications, on entend 1 à 4 atomes de carbone, ou, dans le cas des groupes cycloalkyles, 3 à 6 atomes de carbone. Par l'expression "alkyle inférieur", on entend des groupes li- néaires ou ramifiés tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, etc. et de préférence méthyle. Par l'expression "cycloalkyle inférieur", on entend les groupes cycliques comportant 3 à 6 atomes de carbone (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle). Des groupes "alcoxy inférieurs" convenables peuve4t comprendre les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et similaires et, de préférence, méthoxy. Par le terme "acyle", on entend un groupe acyle en C1 _4 ou benzoyle ou naphtoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou alcoxy en C 1-4. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à un procédé de prépa- ration des composés de formule générale (I) qui comprend: a) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels A et B forment ensemble un groupe vinylène et R1, R2, R3, X et n sont tels que défi- nis ci-dessus, la réaction d'un dérivé d'hydroquinone de formule générale (II): R \13700\13761 DOC - 24 1lue 10)6 - 2/28 OH R1 R3 R2 R4 OH dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un alcoxy inférieur, avec un dérivé cycloalcène de for- mule générale (III): OH [CH2)n^ (III) OH dans laquelle n est tel que défini ci-dessus, dans un solvant, en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort et, le cas échéant, soumettre le composé ainsi obtenu de formule générale (I), o X représente un atome d'hydrogène, à une acylation ou une dialkylaminoalkylation, ou b) pour la préparation de composés de formule générale (I), o A et B forment ensemble un groupe éthylène, bl) on soumet un composé de formule générale (I), o A et B forment en- semble un groupe vinylène, X représente un atome d'hydrogène, et Ri, R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus, à une hydrogénation cataly- tique, ou bien b2) on fait réagir un dérivé d'hydroquinone de formule générale (II), o R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R4 représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé de cycloalcadiène de formule générale (IV): CH2)n (IV) (IV) dans laquelle n est tel que défini ci-dessus, dans un solvant, en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort. et, éventuellement, on soumet le composé de formule générale (I) ainsi obtenu, o X représente un atome d'hydrogène. à une acylation ou une dialkylaminoalkylation, et, RI 17(I P 1 71)()(- 241 si c'est possible et souhaité, on transforme la base de formule générale (I) ainsi obte- nue en son sel d'addition d'acide. Selon la variante a) du procédé de la présente invention, on fait réagir un dé- rivé d'hydroquinone de formule générale (II) avec un dérivé cycloalcène de formule générale (III) dans un solvant, en présence d'une quantité catalytique d'acide fort. En tant que solvant de la réaction, on peut utiliser un solvant aprotique anhydre, de pré- férence un hydrocarbure aromatique (comme le benzène, le toluène ou le xylène) ou des hydrocarbures halogénés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, 1,2- dichloroéthane, etc). On effectue la réaction en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort (par exemple acide paratoluènesulfonique, acide camphrosulfonique, acide benzènesulfonique, etc., de préférence l'acide camphrosulfonique). On opère à une température élevée, de préférence entre 60 C et 1 1 0 C. On peut isoler le produit de formule générale (I) ainsi obtenu, par exemple par refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, agitation avec un peu d'eau, séparation des phases, extraction de la phase aqueuse à l'aide d'un solvant organique approprié, par exemple dichlorométhane, lavage et séchage des phases organiques combinées et élimination du solvant par distillation. On peut éventuellement purifier le composé de formule générale (I) ainsi obtenu par recristallisation ou chromatographie sur co- lonne. Selon la variante b) du procédé de la présente invention, on prépare des com- posés de formule générale (I) o A et B forment ensemble un groupe éthylène. Selon la variante b 1), on effectue une hydrogénation catalytique d'un composé de formule générale (I) o A et B forment ensemble un groupe vinylène, X représente un hydro- gène, et R1, R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus. En tant que catalyseur, on peut utiliser de préférence du palladium (par exemple du charbon palladié). On peut effectuer l'hydrogénation catalytique dans un solvant polaire (de préférence dans un alcool inférieur, tel que méthanol) à une température de 0 C à 30 C, à la pression atmosphérique ou sous une pression légèrement plus élevée. On opère de préférence à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On isole le composé ainsi obtenu de formule générale (I), o X représente un atome d'hydrogène, du mélange réactionnel par filtration du catalyseur, évaporation du filtrat et, le cas échéant, puri- fication du résidu par recristallisation ou chromatographie sur colonne. Selon la variante b2) du procédé de la présente invention, on fait réagir un dé- rivé d'hydroquinone de formule générale (III) avec un cycloalkadiène de formule générale (IV). On effectue la réaction en présence d'une quantité catalytique d'acide fort. A cette fin, on peut, par exemple, utiliser de l'acide paratoluènesulfonique, de l'acide benzènesulfonique, de l'acide camphrosulfonique, etc. On effectue la réaction dans un solvant, de préférence dans un solvant aprotique anhydre. On peut utiliser de R \13700\13761 DOC( - 24 lu, 1M - 4 28 préférence, en tant que mélange réactionnel, du benzène, du toluène, du xylène ou leurs mélanges. On effectue de préférence la réaction à température élevée, de préfé- rence à une température comprise entre 30 C et 90 C. Le composé de formule géné- rale (I) ainsi obtenu contenant un atome d'hydrogène à la place de X peut être isolé du mélange réactionnel, par exemple par refroidissement de ce dernier à la tempéra- ture ambiante, lavage, séchage et évaporation. On peut éventuellement purifier le ré- sidu par recristallisation ou chromatographie sur colonne. On peut éventuellement acyler ou alkyler le composé de formule générale (I), o X représente un atome d'hydrogène, obtenu selon l'une quelconque des réactions ci-dessus. On peut effectuer l'acylation à l'aide d'un acide organique carboxylique comportant le groupe acyle à introduire ou à l'aide de ses dérivés fonctionnels (par exemple halogénures d'acide, anhydrides d'acide, etc). En tant qu'halogénure d'acide, on utilise de préférence le chlorure d'acide. Si on utilise un acide carboxylique en tant qu'agent d'acylation, on effectue de préférence la réaction dans un solvant dipolaire approprié (tel que diméthylforma- mide) en présence d'un agent de condensation. En tant qu'agent de condensation, on peut utiliser par exemple des dérivés du type carbodiimide (de préférence dicyclohexylcarbodiimide). On peut effectuer l'acylation à l'aide d'anhydrides d'acide dans des solvants aprotiques apolaires (tels que éther, dioxane, benzène, chloroforme, dichloromé- thane, etc.). On effectue la réaction en présence d'un agent fixant l'acide (par exemple carbonates alcalins, hydrure de sodium ou bases organiques). Certaines bases organiques (par exemple pyridine) peuvent servir à la fois de solvant et d'agent fixant l'acide. On peut effectuer l'acylation à l'aide d'halogénures d'acide, de préférence les chlorures d'acide, dans un solvant organique inerte. En tant que milieu réactionnel, on peut utiliser des éthers aliphatiques (par exemple éther diéthylique, tétrahydrofu- rane, etc.) ou éventuellement des hydrocarbures aliphatiques halogénés (par exemple dichlorométhane), mais on peut tout aussi bien utiliser l'agent fixant l'acide (par exemple pyridine) comme milieu réactionnel. La température réactionnelle peut varier dans de larges limites, mais il est pré- férable d'effectuer la réaction à la température ambiante. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent fixant l'acide. A cette fin, on peut utiliser des bases organiques tertiaires (par exemple triéthylamine, pyridine, N-méthylmorpholine, etc.). Dans certains cas, les bases organiques peuvent également servir de solvant et d'agent de fixation des acides. On peut effectuer l'alkylation des composés de formule générale (I), compor- tant un atome d'hydrogène à la place de X, en utilisant un halogénure de R5R6-N- R 1 i7(r I;7l,1 ()( - 24 I I - "'28 alkyle dans lequel R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, on effectue l'alkylation en présence d'une base (par exemple hydroxyde alcalin, carbonate alcalin, alcoxyde alcalin, hydrure de sodium ou une base organique). Les composés de formule générale (I), o X représente un groupe de formule R5R6-N-R7, peuvent former des sels d'addition d'acide avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables. A cette fin, on peut utiliser des acides inorganiques (par exemple hydracides tels que acide chlorhydrique ou acide bromhydrique, l'acide sul- furique, l'acide phosphorique ou les acides perhalogénés tels que l'acide perchlo- rique), les acides carboxyliques organiques (par exemple les acides fumarique, acé- tique, propionique, glycolique, maléique, hydroxymaléique, ascorbinique, citrique, malique, salicylique, lactique, cinnamique, benzoiïque, phénylacétique, para-amino- benzoïque, para-hydroxybenzoïque, para-aminosalicylique, etc.), des acides alkylsul- foniques (par exemple les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique), ou des acides arylsulfoniques (par exemple acides paratoluènesulfonique, parabromophé- nylsulfonique, naphtylsulfonique, sulfanilique). Les matières premières de formule générale (II), (III) et (IV) utilisées pour la préparation des composés de formule générale (I) sont connues. On peut les trouver dans le commerce ou on peut les préparer selon les modes opératoires décrits dans les publications suivantes: W. Baker: Journal of Chemical Society 1941, 662; L.N. Owen et al.: ibid. 1952, 4035, E. Knoevenagel et al.: Berichte, 34, 3993 (1901), J.E. Backvall et al.: Journal of Organic Chemistry 49, 4619 (1984). Les nouveaux composés de formule générale (I) sont des inhibiteurs puissants de la 5-lipoxygénase (5-LO). Ils sont plus efficaces d'un à deux ordres de grandeur que la AA-861, l'inhibiteur de 5-LO sélectif bien connu. Les inhibiteurs de la 5- lipoxygénase efficaces à la fois in vitro et in vivo peuvent être utilisés pour le traite- ment de maladies allergiques (par exemple rhinites allergiques), des maladies des ar- ticulations (par exemple polyarthrite rhumatismale), des maladies du tractus gastro- intestinal (par exemple colite ulcéreuse), de l'asthme et certaines infections cutanées (par exemple psoriasis). La présente invention a donc également pour objet les compositions pharma- ceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en mélange avec des supports inertes, solides ou liquides, pharmaceutiquement convenables. La présente concerne également l'utilisation de composés de formule générale (I) ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour la prépa- ration de compositions pharmaceutiques convenant particulièrement au traitement des maladies allergiques, des maladies des articulations, de l'asthme, des maladies du R \13700\13761 DOC - 24 jUll I,, - ' >- tractus gastro-intestinal et des affections cutanées ainsi que leur utilisation pour un traitement anti-allergique, anti-articulaire, anti-ulcéreux et antiasthmatique. L'efficacité des nouveaux composés a été démontrée par les expériences sui- vantes: 1. Mesure de l'activité enzymatique 5-LO dans des systèmes débarrassés de cellules obtenus à partir de leucocytes humains On mesure l'activité enzymatique selon la méthode modifiée de Ochi et al. [K. Ochi, T. Yoshimoto, S. Yamamoto, K. Taniguchi, T. Miyamoto: Arachidonate 5-li- poxygenase of guinea pig peritoneal polymorphonuclear leukocytes, J. Biol. Chem. 258, 5754-5758 (1983)]. Le principe de la méthode est le suivant: dans des systèmes in vitro, au cours de la réaction catalysée par le 5-LO, il se forme de l'acide 5-hy- droxy-6,8,11,14-eicosatétraénoique (5-HPETE) à partir de l'acide arachidonique, qui est ensuite transformé en acide 5-hydroxy-6,8,11,14-eicosatétraénoïque (5-HETE). Le 5-HPETE et le 5-HETE ont l'un et l'autre un maximum d'absorption à 236 nm, il est donc possible de déterminer l'activité de l'enzyme 5-LO en mesurant la variation d'absorption à 236 nm. On prépare le 5-LO à partir de leucocytes polymorphonu- cléaires humains par un procédé de purification simple. On lave les cellules et on les lyse à l'aide d'un désintégrateur à ultrasons. On centrifuge le lysat, puis on purifie partiellement l'enzyme dans le cytosol par fractionnement au sulfate d'ammonium (l'enzyme précipite à 50 % de saturation). On incube le mélange réactionnel (tris- HCI 50 mM, pH=7,5, CaC12 2 mM, ATP 0,1 mM, acide arachidonique 0,02 mM) à 37 C pendant 5 minutes. On amorce la réaction par addition d'acide arachidonique et on la bloque par l'addition d'acide citrique 10 mM. On extrait les 5HPETE et 5- HETE ainsi obtenus à l'aide d'un mélange 6/4 d'éther diéthylique et d'hexane et on mesure l'absorption de la phase organique par spectrophotométrie à 238 nm. 2. Détermination de l'activité enzymatique 5-LO des leucocytes humains en mesu- rant leur production de leukotriène B4 On utilise la méthode de Mita et al. [H. Mita, Y. Yui et T. Shida: Effect of AA-861, a 5-lipoxygenase inhibitor on leukotriene synthesis in human polymorpho- nuclear leucocytes and on cyclooxygenase and 12-lipoxygenase activities in human platelets, Allergy 41, 493-498, (1986)]. Les principes de l'expérience sont les sui- vants: l'ionophore de calcium A-23187 induit la synthèse et la libération du LTB4 par les leucocytes polymorphonucléaires humains. La quantité de LTB4 libérée dans le milieu d'incubation reflète l'activité enzymatique de 5-LO des cellules intactes. Le milieu d'incubation est un milieu équilibré de Hank (HBBS) enrichi de Tris-HCl 17 mM (pH 7,2), CaC12 1,2 mM, MgC12 1 mM, A-23197 0,001 mM et 104 PMN de leucocytes par ml de mélange réactionnel. On amorce la réaction par l'addition de ionophore puis on laisse incuber à 37 C pendant 15 minutes. On bloque la réaction R '117O'J 17I761 I)()( - 24 ln 1996 - 7/28 en ajoutant de l'EDTA 5 mM et en refroidissant les échantillons dans un bain d'eau glacée. On centrifuge les échantillons et on dose la quantité de LTB4 dans le surna- geant par un test radioimmunologique (RIA). 3. Oedème de l'oreille induit par l'acide arachidonique chez la souris On provoque une inflammation de l'oreille par l'acide arachidonique en utilisant une version modifiée du protocole de Young et al. [Young, J.M., Spires, D.A., Bedord, C.J. Wagner, B., Ballaron, S.J., De Young, L.M.: The mouse ear inflam- matory response to topical arachidonic acid, J. Invest. Dermatol. 82, 367-371 (1984)]. On effectue les expériences sur des souris femelles de souche NMRI d'un poids de 25 à 30 g (8 animaux/groupe). On applique les médicaments topiquement en solution acétonique ou éthanolique à l'aide d'une pipette automatique à raison de p.l, à la fois sur la surface interne et externe de l'oreille. 30 minutes après l'administration du médicament ou du véhicule, on badigeonne les deux faces de l'oreille gauche à l'aide de 3 mg d'acide arachidonique dans 20 Pl d'acétone et on traite les deux faces de l'oreille droite à l'aide de 20 Pl d'acétone seul. 60 minutes plus tard, on sacrifie les animaux à l'éther, puis on prélève un disque de 7 mm de diamètre de chacune des oreilles. On pèse chacun des disques à l'aide d'une balance analytique et on calcule la moyenne des différences entre les oreilles gauche et droite pour chaque groupe. On détermine les valeurs ID50 en portant le logarithme de la dose en fonction du pourcentage de réponse par rapport aux animaux traités uni- quement par le véhicule. 4. Test de choc anaphylactique induit par le PAF chez la souris On utilise une variante de la méthode de Young et al. [Young J.M., Maloney, P.J. Jubb, S.N. and Clark, J.S.: Pharmacological investigation of the mechanisms of platelet-activating factor induced mortality in the mouse, Prostaglandins 30, 545-551 (1985)]. On effectue les expériences sur des souris mâles NMRI d'un poids de 20 à g (10 animaux par groupe). On met en suspension les composés à tester dans 0,4 % de méthylcellulose et on les administre par voie intrapéritonéale à raison de mg/kg. Les souris du groupe témoin ne reçoivent que le véhicule. 30 minutes plus tard, on administre aux animaux du PAF à raison de 100 Pg/kg (5 ml/kg) par voie intraveineuse. On détermine la mortalité une heure après l'administration du PAF. On répète chacune des expériences à trois reprises (n=30). Le taux de mortalité des animaux traités est comparé à celui des animaux témoins. On calcule les valeurs du ID50 par analyse de régression linéaire. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant. En tant que composé de référence, on applique de la phénidone (1-phényl-3-pyrazolidinone), AA861 [2-(12- (hydroxy-5 10-dodécadiinyl)-3,5,6-triméthyl-p-benzoquinone] et du NDGA (acide nordihydroguaiarétique, 1,4-bis-(3,4-dihydroxyphényl)-2,3diméthylbutane). R \13700\13761 DO(C - 24/r I})(, - S 2S COMPOSE ACIDE ARACHIDONIQUE LETHALITE PAR PAF INHIBITION DE LA 5LIPOXYGENASE (EX. OEDEME DE L'OREILLE DE CHEZ LA SOURIS DIRECTE CELLULES N ) SOURIS, ID50 mg/kg IC50 M/L ENTIERES ID50 mg/OREILLE IC50 M/L 4 65,2 1,2x10-6 3,0x10- 7 2 -0,18 16,2 3,9x10-7 5, 0x10-8 6 0,23 100 1,2x10-6 8 45,0 4,9x10-7 0, 16 22,5 9,9x10-8 7,0x10-8 3 - 5,5x106 5,0x10-7 1 51,7 7,4x10-8 6,8x10-7 0,18 - 2,7x10-6 3,0x10-7 7 0,11 27,3 1,7x10-6 3,0x10-7 23 23,2 5,4x10-7 1,4x10-7 AA-861 0,13 58,9 4,1x10-6 1,1x10-6 Phénidone 0,18 14,2 3,3x10-6 6, 3x10-7 NDGA >1,0 29,2 2,1x10'7 1,4x10-7 Comme on peut le voir à l'examen du tableau ci-dessus, les effets de certains des composés selon la présente invention sont meilleurs que ceux de l'inhibiteur sé- lectif de la 5-lipoxygénase AA-861 dans ces essais, bien que leur réactivité soit com- parable à celle des deux inhibiteurs, la phénidone et la NDGA. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques comprenant en tant qu'ingrédient actif un composé de formule gé- nérale (I) ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable en mé- lange avec des supports inertes pharmaceutiques solides ou liquides convenables. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être prépa- rées par des méthodes connues per se en mélangeant l'ingrédient actif avec des sup- ports convenables inertes, non toxiques, solides ou liquides, et en mettant le mélange sous une forme galénique. Il est préférable de présenter les composés de formule générale (I) sous une forme finale de comprimés ou dragées, mais on peut les administrer sous forme de solution ou de suspension également. La dose journalière est généralement de 1 à 800 mg. de préférence 10 à 500 mg. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation des com- posés de formule générale (I) ou d'un de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation de compositions pharmaceutiques particulièrement R \11 700\117(,1 7 0D C - 24,tlln 19)6 1/28 convenables pour le traitement de maladies allergiques, de maladies des articula- tions, de l'asthme, de maladies du tractus gastro-intestinal et des troubles cutanées. Selon un autre aspect encore, la présente invention a pour objet une méthode de traitement anti-allergie, anti-articulaire, anti-ulcéreux et anti-asthmatique qui comprend l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un composé de for- mule générale (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table. D'autres détails relatifs à la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à titre non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1 Cis-4,6,7-triméthyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol (I: R1=R2=R3=Me. X=H, A+B=vinylène, n=l) A une suspension de 35,0 g (0,23 mole) de triméthylhydroquinone (II: Ri=R2=R3=Me, R4=H) et de 25,0 g (0, 25 mole) de cis-4-cyclopentène-1,3-diol (III: n=1) dans 300 ml de toluène anhydre, on ajoute 2,0 g d'acide D-camphro10-sulfo- nique et on agite le mélange à une température de 70 C pendant 40 heures. Ensuite, on refroidit, on isole les cristaux par filtration et on les recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 25 g (50,3 %) de cristaux aciculaires blancs. P.f.: 140 C. RMN-1H (CDCl3): 2,10 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3), 2,17 (3H, s, CH3), 2,52 et 2,92 (2H,m, CH2), 4,08 (1H, m, CH), 4,16 (1H, s, OH), 5,79 (1H, m, CH), ,91 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=). EXEMPLE 2 Cis-4,6,7-triméthyl-2.3,3a,8a-tétrahydro- 1 H-8-oxacyclopenta[a]indène-5ol (I: RI=R2=R3=Me. X=H, A+B=éthylène, n=l) a) On dissout 4,0 g du produit préparé selon l'exemple 1 dans 300 ml de méthanol anhydre et on l'hydrogène en utilisant, en tant que catalyseur, 0,2 g de charbon palladié à 10 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (450 ml, 45 minutes), on élimine le catalyseur par filtration, on évapore le fil- trat et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi 3,5 g (86 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 141 C. RMN-1H (CDC13): 1,5-1,8 (5H, m, 5H du groupe 3CH2), 1,8-2,0 (1H, m, H du groupe CH2), 2,09 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3), 2,16 (3H, s, CH3), 3,76 (1H, m-t. J=7Hz, CH-O). b) A une solution de 15,2 g (0,1 mole) de triméthylhydroquinone (II: R1=R2=R3=Me et R4=H) et de 7,26 g (0,11 mole) de 1,3-cyclopentadiène (IV: n=1) dans 225 ml de toluène anhydre, et 75 ml d'éther anhydre. on ajoute R \13700\13761 DOC( - 24 no 1990 - 1028 3.8 g (22 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique et on chauffe le mélange au bain d'huile à 70 C pendant 14 heures. Ensuite, on refroidit, on ajoute 200 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche, on chasse le solvant par distillation et on re- cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi 13,2 g (60,5 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 141 C. EXEMPLE 3 Cis-6,7-diméthyl-3a.8a-dihydro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol (I: RI=R2=Me R3=X=H, A+B=vinylène, n=l) A une suspension de 11,5 g (83 mmoles) de 2,3-diméthylhydroquinone (II: RI=R2=Me, R3=R4=H) et de 8, 34 g (83 mmoles) de cis-4-cyclopentène-l,3-diol (III: n=l) dans 90 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,9 g d'acide Dcamphro-10-sul- fonique et on agite le mélange à une température de 70 C pendant 40 heures. En- suite, on refroidit, on dilue à l'aide de 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave à l'aide de 200 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse à l'aide de 100 ml d'acétate d'éthyle, on combine les phases organiques et on les lave à l'eau et à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sècheet on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Kieselgel G., hexane/acétone: 10/1). On obtient ainsi 5,65 g (34 %) de cristaux aciculaires blancs. P.f.: 159 C. RMN-1H (CDC13): 2,11 (6H, s, 2CH3), 2,52 et 2,88 (2H, m, CH2), 3,8 (1H, s, OH), 4,0 (1H, m, CH) 5,76 (1H, m, CH-O), 5,84 (1H, m, CH=), 5,98 (1H, m, CH=), 6,48 (1H. s, protons aromatiques). EXEMPLE 4 Cis-6.7-diméthyl-2.3.3 a.8a-tétrahydro- 1 H-8-oxacyclopenta[a] indène-5ol (I: R1_ =R2=Me, R3=X=H, A+B=éthylène, n= l) a) On hydrogène 3,0 g (15 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 3 dans ml d'éthanol en utilisant comme catalyseur 0,2 g de charbon palladié à %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (360 ml, 45 mi- nutes), on élimine le catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distilla- tion et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,9 g (63 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 142 C. RMN-IH (CDC13): 1.5 (1H, m, 1H de CH2), 1,6-1,9 (4H, m, 2CH2), 2,05 (1H, m, un H de CH2), 3,77 (1H, t+d, J=7 et 1Hz, CH), 4,4 (1H, s. OH), 5,20 (1H. m-t, J=6Hz, CH-O), 6,46 (1H, s, proton aromatique). b) On dissout 13.8 g (0,11 mole) de 2,3-diméthylhydroquinone (II: R1=R2=Me, R3=R4=H) et 7.26 g (0,11 mole) de cis-l,3-cyclopentadiène (IV: n=1) dans un R 7110 I 7(,1 I)()( - 24 1l ')( 1/28 mélange de 75 ml d'éther anhydre et 225 ml de toluène anhydre, on ajoute 3,8 g (22 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique à la solution et on chauffe le mélange au bain d'huile à 80 C pendant 16 heures. On refroidit ensuite le mé- lange, on dilue à l'aide de 100 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche et on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi 10,3 g (50,5 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 142 C. EXEMPLE 5 Cis-6-méthoxy-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol (1: RI=MeO. R2=R3=X=H, A+B=vinylène, n=l) A une solution de 8,0 g (47,1 mmoles) de 2,5-diméthoxyhydroquinone (II: R1=R4=MeO, R2=R3=H) et de 5,0 g (51 mmoles) de 4-cylcopentène-1,3-diol (III: n=l) dans 100 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,5 g d'acide D-camphro10-sulfo- * nique et on agite le mélange réactionnel sous argon à une température de 70 C pen- dant 6 heures. Ensuite. on refroidit, on élimine par filtration le sousproduit (2,5-di- méthoxyquinone) séparé. on évapore le filtrat, on purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne et on le recristallise dans l'hexane. On obtient ainsi 1,3 g (28 %) d'un produit blanc cristallisé. P.f.: 116-118 C. RMN-iH (CDC13): 2,52 et 2,86 (2H, m, CH2), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,00 (1H, m, CH), 5,25 (1H, s, OH), 5,79 (1H, m, CH-O), 5,82 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=), 6,38 (1H, s, protons aromatiques), 6,72 (1H, m, protons aromatiques). EXEMPLE 6 Cis-6-méthoxv-2,3.3a.8a-tétrahydro- I H-8-oxacyclopenta[a] indène-5-ol (I: RI=MeO. R2=R3=X=H, A+B=éthylène. n=l) a) On hydrogène la solution de 3,6 g (19 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 5 dans 200 ml de méthanol en utilisant en tant que catalyseur 1,0 g de charbon palladié à 5 %. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été ab- sorbée (460 ml, 20 minutes), on élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur une courte colonne (Kieselgel 60, hexane/acétone 10/0,3). On obtient ainsi 0, 7 g (19 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 100-103 C. RMN-1H (CDCi3): 1,49 (1H, m, CH2), 1,6-1,9 (4H, m, 2CH2), 2,03 (1H, m, CH2). 3.76 (1H. m-t. J=8Hz, CH), 3,81 (3H, s. OCH3), 5,16 (1H, s, OH), 5,22 (1H, m-t. O-CH). 6.32 (1H, s, proton aromatique), 6,68 (1H, s, proton aroma- tique). R \1,3700\13761 DOC -24 l-, 19)c, - 122 b) On dissout 5,0 g (36 mnmoles) de 2-méthoxyhydroquinone (II: RI=MeO, R2=R3=R4=H) et 7.0 g de cis-1,3-cyclopentadiène (IV: n=l) dans un mélange de 60 ml de toluène anhydre et de 20 ml d'éther, on ajoute 5,0 g d'acide D- camphro- 1 0-sulfonique à la solution et on agite à 40 C pendant 24 heures. En- suite, on refroidit, on filtre les cristaux qui se séparent, on chasse le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 1,0 g (15 %) d'une huile incolore. TLC: Rf=0,6 (hexane-acétone 10/4). EXEMPLE 7 Cis-6-éthoxy-3a, 8a-dihydro-3 H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol (I: R=EtO, R2=R3=X=H, A+B=vinylène, n=l) A un mélange de 14,5 g (73 mmoles) de 2,5diéthoxyhydroquinone (II: RI=R4=EtO, R2=R3=H) et de 7,9 g (81 mmoles) de cis-4-cyclopentène-l,3-diol (III: n=l) dans 140 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,7 g d'acide Dcamphro-10- sulfonique et on agite le mélange sous atmosphère d'argon à 70 C pendant 30 heures. Ensuite, on refroidit, on élimine par filtration la 2,5-diéthoxy-1,4benzoquinone qui se sépare, on évapore la liqueur mère, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Kieselgel, hexane/acétone: 5/0,2) et on recristallise dans l'hexane. On ob- tient ainsi 4,1 g (51,5 %) d'un produit cristallisé incolore. P.f.: 94-96 C. RMN-1H (CDC13): 1,40 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,52 et 2,86 (2H, m, CH2), 4, 02 (3H, m, CH et CH2-O). 5,28 (1H, s, OH), 5,79 (1H, m, CH-O), 5,82 (1H, m, CH=), 6,00 (IH, m, CH=), 6.38 (1H, s. proton aromatique), 6,72 (1H, s, proton aroma- tique). EXEMPLE 8 Cis-6-éthoxy-2,3,3a, 8a-tétrahydro- 1 H-8-oxacvclopenta[a]indène-5-ol (I R1I=EtO, R2=R3=X=H, A+B=éthylène, n=l) On hydrogène une solution de 4,0 g (18,3 mmoles) du produit préparé comme dans l'exemple 7 dans 200 ml de méthanol anhydre en utilisant 1,0 g de charbon palladié à 5 % comme catalyseur. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée (440 ml, 20 minutes), on élimine le catalyseur par filtration, on élimine le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans l'hexane. On obtient ainsi 2,0 g (50 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 94-96 C. RMN-1H (CDCI3): 1,42 (3H, t, J=6,5Hz, CH3), 1,48 (1H, m, CH2), 1,6-1,9 (4H, m, 2CH2). 2,04 (1H. m, CH2), 3,77 (1H, m, J=8Hz et 2,5Hz, CH), 4,03 (2H, q, J=6,5Hz. OCH2), 5,22 (1H, m, J=8Hz, O-CH), 5,26 (1H, s, OH), 6, 30 (1H, s, proton aromatique). 6.69 (1H, s. proton aromatique). R I U711) 1;711 [1()( -'4 I - 1 1/28 EXEMPLE 9 Cis- 1,2,4-triméthyl-4b,6,7.9a-tétrahydro-5H- 10-oxabenzo[a]azulène-3-ol (I: RI=R2=R3=Me, X=H. A+B=vinylène. n=3) A une solution de 10,0 g (66 mmoles) de triméthylhydroquinone (II: R1=R2=R3=Me, R4=H) et de 14,0 g (0,109 mole) de 2-cycloheptène-1,4-diol (III: n=3) dans 150 ml de toluène anhydre, on ajoute 2,0 g d'acide paratoluènesulfonique et on agite le mélange à 75 C pendant 6 heures. Ensuite, on refroidit, on ajoute ml d'éther, on lave à l'eau et à l'aide d'une solution saturée de chlorure de so- dium, on sèche et on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chro- matographie sur colonne (Kieselgel 60, hexane/éther: 1/1). On obtient ainsi 4,8 g (30 %) d'une substance solide blanche. RMN-1H (CDC13): 1,5-1,9 (6H, m, 3CH2), 2,02 (6H, s, 2CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 3,25 (1H, m, CH), 4,18 (1H, s, OH), 5,22 (1H, m, CH-O), 5,4-6,2 (2H, m, CH=CH). EXEMPLE 10 1,2,4-triméthyl-4b,6,7,8,9,9a-hexahydro-5 H- 10-oxabenzo[a]azulène-3-ol (I: RI=R2=R3=Me, X=H, A+B=éthylène, n=3) a) On hydrogène 3,0 g (12,3 mmoles) du composé préparé selon le mode opéra- toire de l'exemple 9 dans 100 ml de méthanol en utilisant 0,1 g de charbon palladié à 10 % comme catalyseur. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée (300 ml, 1 heure), on élimine le catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distillation sous vide et on cristallise le résidu dans l'hexane. On obtient ainsi 1,8g (59 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 112-114 C RMN-1H (CDC13): 1,28-1,95 (9H, m, 9H de 5CH2), 2, 11 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), 2,15 (3H, s, CH3), 2,25 (1H, m, un H de CH2), 3,33 (1H, m, CH), 4,16 (1H, s, OH), 4,79 (1H, m, CH-O). b) A une suspension de 24,73 g (0,16 mole) de triméthylhydroquinone (III: RI=R2=R3=Me, R4=H) et 17,0 g (0,18 mole) de 1,3-cycloheptadiène (IV: n=3) dans 250 ml de toluène anhydre, on ajoute 2,0 g d'acide paratoluène sul- fonique et on agite le mélange à 70 C pendant 16 heures. Ensuite, on refroidit à l'aide de 250 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche, on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et d'éther. On obtient ainsi 9,8 g (24,5 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 112-114 C R \13700\1.761 DO -24 lr.... 1- 14,28 EXEMPLE 11i Cis-(4,6, 7-triméthyl-2,33 3a,8a-tétrahvdro- 1 H-8-oxacyclopenta[a] indène-5- yl)benzoate (I: RI=R2=R3=Me, X=benzoyle, A+B= éthylène, n=l) A une solution de 2,18 g (10 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 2 dans 25 ml de pyridine anhydre, on ajoute 1,6 g (11,4 mmoles) de chlorure de ben- zoyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. Ensuite, on le verse sur 150 g de glace pilée, on extrait à trois reprises à l'éther, on combine les extraits éthérés, on lave à l'aide d'une solution d'acide chlor- hydrique à 2 %, on sèche sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distilla- tion et on recristallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi 2, 8 g (87 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 119-120 C. RMiN-1H (CDC13): 1,55-1,98 (5H, m, 3CH2), 2,03 (3H, s, CH3), 2,07 (3H, s, CH3),2,1 (1H, m, CH2),2,11 (3H, s, CH3),3,80(1H, t-mn, CH),5,27(1H, m, C-O), 7,53 (2H, t-m, proton aromatique), 7,65 (1H, t-mn, proton aromatique), 8,25 (2H, m, proton aromatique). EXEMPLE 12 Chlorhvdrate de diisopropvl-[2-(cis-4,6,7-triméthyl-2,3,3a, 8atétrahydro- 1 H-8-oxa- cyclopenta[alindène-5-vloxy)-éthvl]-amine (I R1i=R2=R3=Me. X=i-Pr2NCH2CH2-, A+B=éthvlène, n= 1) On dissout 2,0 g (9,2 mmoles) de la substance préparée selon l'exemple 2 dans un mélange de 50 ml de dioxane et de 20 ml d'éther diéthylique et on ajoute 2,4 g (12,1 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-diisopropylaminoéthyle et 1,2 g (30 mmoles) d'hydroxyde de sodium pulvérisé à la solution ainsi obtenue. On agite le mélange réactionnel à 45 C pendant 6 heures, on refroidit à la température ambiante, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distil- lation. On dissout le résidu dans le chloroforme, on ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre et on chasse le solvant par distillation. On recristallise le produit résiduel dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi 1,9 g (54 %) de pro- duit cristallisé blanc. P.f.: 148-150 C. RMN-1H (CDC13): 1,52 (6H, d, J=6Hz; 2CH3), 1,58 (6H, d, J=6Hz, 2CH3), 1, 6-2,0 (6H, m, 3CH2), 2,03 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3), 2,19 (3H, s, CH3), 3,35 (2H, m, 2N-CH), 3,75 (3H, CH2-N et CH), 4,26 (2H, m, CH2-O), 5,22 (1H, m, CH-O), 11,68 (1H, s, NH). R I7 1 I? l7(6[ 1)() -24 -t11)t- 1C/28 EXEMPLE 13 Chlorydrate de cis- 1 -[2-(4,6.7-triméthyl-2,3,3a,8a-tétrahydro- 1 H-8oxacyclo- penta[a]indène-5-yloxy)-éthyll]-pipéridine (I: R1 =R2=R3-=Me X=2-(1 pipéridyl)-éthyl. A+B=éthylène. n= 1) A une solution de 2,0 g (9, 2 mmoles) du composé préparé selon l'exemple 2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,96 g d'hydrure de sodium à %. On agite le mélange pendant 10 minutes et ensuite on ajoute 1,87 g (10 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-chloro-1-éthyl)-pipéridine. On agite le mélange ré- actionnel à la température ambiante pendant 36 heures, on verse dans 300 ml d'eau et on extrait à cinq reprises à l'éther. On combine les extraits éthérés, on sèche sur sul- fate de magnésium, on chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans le chloroforme et on fait passer de lacide chlorhydrique gazeux anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise le résidu dans l'acétone. On obtient ainsi 1,8 g (53 %) de produit cristallisé blanc. P.f.: 201-203 C. RMN-1H (CDC13): 1,4-1,6 (2H, m, 2'-CH2), 1,6-1,8 (3H, m, 1'-CH2 et 3H de 3-CH), 1,8-2,0 (4H, m, 2CH2; CH2 4 et S du cycle pipéridine), 2,05 (3H, s, C7- CH3), 2,08 (1H, m, un H de 3'-CH2), 2,13 (3H, s, C6-CH3), 2,21 (3H, s, C4-CH3), 2.35 (2H, m, CH2 en position 3 du cycle pipéridine), 2,93 (2H, m, N-CH2 cycle pi- péridine), 3,40 (2H, t, J=5Hz, N-CH2 cycle pipéridine), 3,73 (3H, m, C3- H et N- CH2 du groupe éthyle), 4,23 (2H, m, O-CH2), 5,22 (1H, m-t, CH-O), 12,46 (1H, s, NH+). EXEMPLE 14 Chlorhydrate de cis-4-[2-(4,6.7-triméthyl-2,3,3a,8a-tétrahydro-1H-8oxacyclo- penta[a1indène-5-vloxvy)-éthvl1-morpholine (I: R1=R2=R3=Me, X=2-(4morpholinyl)-éthyl, A+B=éthvlène, n=l) A une solution de 2,0 g (9,2 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,96 g (20 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 %, on agite le mélange pendant 15 minutes, puis on ajoute 1, 8 g (9,7 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-(4-morpholinyl)éthyle. On agite le mé- lange réactionnel à la température ambiante pendant 36 heures, on le verse dans 300 ml d'eau et on extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de ma- gnésium, on chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans le chloro- forme et on fait passer dans la solution de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On chasse le chloroforme par distillation, on dissout le résidu dans un mélange de 60 ml de tétrachlorure de carbone et de 2 ml d'alcool éthylique en chauffant, et on ajoute ml d'hexane. On isole le produit cristallisé qui se sépare par filtration et on le lave à l'hexane. On obtient ainsi 1,6 g (47 %) d'un produit cristallisé blanc. R \13700\13761 DOC- 24 1t 11- i 2S P.f.: 175-176 C. RMN-1H (CDC13): 1,54 (1H, m. 1 H de 3'-CH2), 1,6-1,8 (3H, m, 3 H des 1' et 2'-CH2), 1,8-2,0(1H, m, 1H. de 1'- et 2'-CH2), 2,06 (3H, s, C7-CH3), 2,08 (1H, m, 1 H de 3'-CH2). 2,13 (3H, s, C6-CH3), 2,21 (3H, s, C4-CH3), 3,18 (2H, s, CH2-N), 3,48 (2H, m-t, CH2-N), 3,70 (1H, s large, C3-H), 3,72 (2H, m-t, CH2-N), 4,02 (2H, m-d, CH2O), 4,27 (2H, m, O-CH2), 4,35 (2H, m-t, CH2-O), 5,22 (1H, m-t, CH-O), 13,42 (1H, s large, NH+). EXEMPLE 15 Chlorhydrate de cis- 1 -[2-(6,7-diméthyl-2,3,.3a, 8a-tétrahydro- 1 H-8oxacyclo- penta[alindène-5-yloxy)-éthyll-pipéridine (I: R 1=R2=Me, R3=H, X=2-(1pipéridyl)-éthyl. A+B=éthylène, n=1) A une solution de 2,04 g (10 mmoles) du composé préparé selon l'exemple 4 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 1,1 g (22,9 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 2,05 g (11 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-chloro- 1 -éthyl)- pipéridine, on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures, on le verse dans 300 ml d'eau et on extrait à cinq reprises à l'éther. On combine les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans l'éther anhydre et on forme le chlorhydrate en faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. On isole les cristaux qui se sépare par filtration et on les lave à l'éther anhydre. On obtient ainsi 1,75 g (50 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 202-203 C. RMN-1H (CDC13): 1,46 (2H, m, CH2), 1,6-1,95 (8H, m, 4CH2), 2,06 (3H, s, CH3). 2,097 (3H, s, CH3), 2,28 (2H, m, CH2), 2,86 (2H, m, CH2-N), 3,42 (2H, m, CH2-N), 3,3,67 (2H, m, CH2-N), 3,79 (2H, m-t, J=7Hz, CH2-N), 4,45 (2H, m-q, CH2-O), 5,215 (1H, m, CH-O), 6,55 (1H, s, proton aromatique), 12,4 (1H, s large, NH). EXEMPLE 16 acétate de cis-(4,6,7-triméthyl-3a,8a-dihydro- 1H-8oxacyclopenta[alindène-5-yl) (I:. R1=R2=R3=Me, X=Ac, A+B=vinylène, n=l) A une solution de 4,0 g (18,5 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 1 dans 20 ml de pyridine anhydre, on ajoute 3 ml (32 mmoles) d'anhydride acétique, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On verse ensuite le mélange sur un mélange de 100 g de glace et 3,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on isole les cristaux qui se séparent par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 0,8 g (17 %) de produit cristallisé blanc. P.f.: 92-93 C. R \1171)>\I 1761 DOC - 24 1wn.1996 - 17 'S RMN-1H (CDC13): 1,98 (3H, s. CH3), 2,02 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 2,10 (3H, s, CH3), 2,45-3,0 (2H, m, CH2), 4,0 (1H, m, CH), 5,75 (1H, m, CH-O), ,95 (2H. m, CH=CH). EXEMPLE 17 acétate de cis-(4,6,7-triméthyl-2,3,3a,8a-tétrahydro-lH-8oxacyclopenta[a]indène-5- yl (I: RI=R2=R3=Me, X=Ac, A+B=éthylène, n=l) On hydrogène une solution de 2,98 g (11,6 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 16 dans 150 ml de méthanol anhydre en utilisant 0,5 g de charbon palladié à 5% en tant que catalyseur. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène (280 ml, 30 minutes) a été absorbée, on élimine le catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans le méthanol anhydre. On obtient ainsi 2,4 g (80 %) de produit cristallisé blanc. RMN-1H (CDC13): 1,5-1,95 (5H, m, 2CH2 et 1 H de CH2), 1,99 (3H, s, CH3), 2,04 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 2,10 (1H, m, 1 H de CH2), 2,32 (3H, s, CH3), 3,755 (1H, t+d, J=6Hz et 2Hz, CH), 5,235 (1H, m, CH-O). EXEMPLE 18 benzoate de cis-(6-méthoxy-2,3,3a,8a-tétrahydro- IH-8oxacyclopenta[a]indène-5-yl) (I:. Rl=MeO, R2=R3=H, X=benzoyle, A+ B=éthylène, n=l) A une solution de 2,1 g du produit préparé selon l'exemple 6 dans 10 ml de py- ridine anhydre, on ajoute 1,7 g (12 mmoles) de chlorure de benzoyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 heures. On le verse ensuite dans un mélange de 30 g de glace pilée et de 8 ml d'acide chlorhydrique; on isole le produit cristallisé blanc qui se sépare par filtration, on lave à l'eau, on sèche et recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,8 g (90 %) d'un produit blanc cristallisé. P.f.: 138 C. RMN-1H (CDC13): 1,55 (1H, m, CH2), 1,65-1,9 (4H, m, 2CH2), 2,07 (1H, m, dd, CH2). 3,74 (3H, s, CH30), 3,82 (1H, m-t, J=8Hz, CH), 5,3 (1H, m-t, OCH), 6,42 (1H. s. proton aromatique), 6,88 (1H, s, proton aromatique), 7,48 (2H, m, pro- ton aromatique), 7,6 (1H, m, proton aromatique), 8,2 (2H, m, proton aromatique). EXEMPLE 19 cis-(4.6,7-triméthyl-2,3,3a,8a-tétrahydro- 1 H-8-oxacyclopenta[a]indène5-yl)-(3,4,5- triméthoxvbenzoate) (I R1 =R=R3=Me, X=3,4.5-triméthoxybenzoyle, A+ B=éthylène. n=l) A une solution de 1,9 g (9 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 2 dans ml de pvridine anhydre, on ajoute 2,45 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, on verse dans l'eau, on isole le précipité qui se sépare par filtration, on lave avec de R \13700\13761 DOC - 24ua I'6 - 1 S 28 l'eau et on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 3,1 g (83,8 %) du produit désiré. RMN-IH (CDC13): 1,1-1,95 (5H, m, 3CH2), 2,03 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 2, 13 (3H, s, CH3), 2,14 (1H, m, CH2), 3,8 (1H, m-t, CH), 3,95 (9H, s, S 30CH3), 5,28 (1H. m. CH-O), 7,5 (s, proton aromatique). EXEMPLE 20 Chlorhydrate de diéthyl-[2-(cis-6,7-diméthyl-2,3.3a,8a-tétrahydro- I H-8oxacyclo- penta[alindène-5-yloxyéthyl] -amine (I: RI=R2=Me, R3=H, X=Et2N-CH2-CH2. A+B=éthylène, n=1) A une solution de 2,5 g (12 mmoles) du composé préparé selon l'exemple 4 dans 40 ml de dioxane anhydre, on ajoute 1,3 g (suspension huileuse à 50 %, 27 mmoles) d'hydrure de sodium par petites portions et on agite le mélange pendant 1 h 30. Ensuite, on ajoute 2,34 g (13,5 mmoles) du chlorhydrate du chlorure de 2- (diéthylamino)éthyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le ré- sidu dans 100 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche et on introduit de l'acide chlor- hydrique gazeux. On décante l'éther du précipité qui se sépare et on recristallise le résidu dans la méthyléthylcétone. On obtient 1,5 g de produit cristallisé blanc. P.f.: 128-130 C. RMN-1H (CDC13): 1,48 (6H, t, J=7Hz, 2CH3), 1,5-2,0 (5H, m, CH2), 2,05 (1H, m, CH2), 2,07 (3H, s, CH3), 2,10 (3H, s, CH3), 3,29 (4H, m, 2 N- CH2), 3,80 (1H, m-t, J=7Hz et 1,5Hz, CH), 4,42 (2H, m, O-CH2), 5,22 (1H, m, J=7Hz et 1,5Hz, CH), 6,52 (1H, s, proton aromatique), 12,8 (1H, s large, NH+). EXEMPLE 21 Cis-4,6-diméthoxy-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol (I: RI1=R3=MeO, R2=X=H, A+B=vinylène, n=l) A une solution de 5,0 g (29 mmoles) de 2,6-diméthoxyhydroquinone (II: RI=R3=MeO, R2=R4=H), et de 3,5 g (29 mmoles) de cis-4-cyclopentène-1,3-diol (III: n=l) dans 30 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,5 g d'acide paratoluène sulfo- nique et on agite le mélange réactionnel à 70 C pendant 3 heures. Ensuite, on refroi- dit, on dilue à l'aide de 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et à l'aide d'une so- lution de chlorure de sodium saturé, on sèche et chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Kieselgel G, hexane/acétone: /1) et on cristallise dans l'hexane. On obtient ainsi 1,29 g (21 %) d'un produit cristallisé jaune pâle. P.f.: 140 C. RMN-1H: 2,67 et 2.80 (2H, m, CH2), 3,80 (3H, s, OCH3), 3,96 (3H, s, OCH3). 4.16 (1H. dd. J=8 et 2,5 Hz, CH), 5,11 (1H, s, OH), 5.78 (1H, dd, J=8 et 2,5 R: 17(3\ 17 17(. I ( - 24 " 1'( - 19/28 Hz, CH-O), 5,80 (1H, m. CH=), 6,00 (1H, m, CH=), 6,16 (1H, s, proton aroma- tique). EXEMPLE 22 Cis-6-propyloxv-3a,8a-dihvdro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol (I: RI=PrO R2=R3=X=H. A+B=vinvlène, n=il) A une suspension de 5,0 g (22 mmoles) de 2,5-dipropoxyhydroquinone (II: RI=R4=PrO, R2=R3=H). et de 2,4 g (24 mmoles) de cis-4-cyclopentène-1,3-diol (III: n=l) dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,2 g d'acide 2camphro-10-sul- fonique et on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à 65 C pendant 30 heures. On isole le précipité qui se sépare par filtration, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 0,7 g (28 %) de substance cristallisée blanche. P.f.: 69 C. RMN-1H (CDC13): 1,02 (3H, t, J=6,5Hz, CH3), 1,8 (2H, sext., J=6,5 Hz, CH2), 2,54 et 2,86 (2H, m, CH2), 3,91 et 3,94 (2H, m, CH2-O), 4,00 (1H, m, CH), ,28 (1H, s, OH), 5,78 (1H, m, CH-O), 5,82 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=), 6,37 (1H, s, proton aromatique), 6,73 (1H, s, proton aromatique). EXEMPLE 23 Cis- 1,3,4-triméthyl-Sa,8,9.9a-tétrahydrodibenzofurane-2-ol (I: RI=R2=R3=Me, X=H. A+B=vinylène, n=2) A une solution de 5,0 g (33 mmoles) de triméthylhydroquinone (II: RI=R2=R3=Me, R4=H) et de 5,0 g (44 mmoles) de cis-2-cyclohexèn-l,4-diol (III: n=2) dans 100 ml de toluène anhydre, on ajoute 1,0 g d'acide D-camphro10-sulfo- nique et on agite le mélange à une température de 70 C pendant 40 heures. Ensuite, on refroidit, on dilue à l'aide de 100 ml d'éther, on lave deux fois à l'eau et une fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Kieselgel G, hexane/éther: 1/1) et on recristallise dans le n-hexane. On obtient 2,0 g (25,74 %) d'un produit blanc cristallisé. P.f.: 122-123 C. RMN-1H (CDCl3): 1,34 (1H, m, un H de CH2), 1,8-2,6 (3H, m, CH2 et 1 H de CH2), 2,11 (6H, s, 2CH3), 2,18 (3H, s, CH3), 3,13 (1H, m, CH), 4,26 (1H, s, OH), 4,74 (1H, dd, J=7Hz et 2,5Hz, CH-O), 6,12 (1H, m, CH=), 6,14 (1H, m, CH=). R \1370013761 DO( - 24 U"r ['91 - 21/2S EXEMPLE 24 Cis-(4,6.7-triméthyl-3 a, 8a-dihydro- 1 H- 8-oxacyclopentafa] indène-5yl)-(4-nitroben- zoate (I: 1 =R2=R3=Me, X=4-nitrobenzoyle, A+B=vinylène, n= l) S A une solution de 5.0 g (23 mmoles) de la substance préparée selon l'exemple 1 dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute 4,5 g (24 mmoles) de chlorure de 4-ni- trobenzoyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 heures. On ajoute ensuite ce mélange à un mélange d'acide chlorhydrique 2N et de glace pilée, on filtre les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol. On recristallise à quatre reprises le produit cristallisé qui se sépare dans l'acétone. On obtient ainsi 1,0 g (11,8 %) de produit cristallisé jaune. P.f.: 170-173 C. RMN-1H (CDC13): 2.02 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3), 2,55 (1H, m, 1H de CH2), 2,93 (1H, m, 1 H de CH2), 4,13 (1H, t-mn, J=4Hz, CH), 5,86 (1H, d-m, J=4Hz, CH-O). EXEMPLE 25 Benzoate de cis-(6,7-diméthyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyclopenta[a]indène5-yl) (I: RI=R2=Me, R3=H, X=benzoyle, A+B=vinvlène, n=l) A une solution de 2,65 g (13 mmoles) du produit préparé selon l'exemple 3 dans 15 ml de pyridine anhydre, on ajoute 1,92 g (1,6 ml, 14 mmoles) de chlorure de benzoyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. En- suite, on verse le mélange dans un mélange de 50 g de glace et 5 ml d'acide chlorhy- drique, on isole par filtration le produit solide qui se sépare et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,2 g (55 %) d'un produit cristallisé blanc. RMN-1H (CDC13): 2.05 (3H, s, CH3), 2,15 (3H, s, CH3), 2,56 (1H, m, un H de CH2), 2,9 (1H, m, dd, un H de CH2), 4,08 (1H, m-t, CH), 5,8-5,9 (2H, m, CH et CH=), 6,8 (1H, s, proton aromatique), 7,5 (2H, m, protons aromatiques), 7,64 (1H, m, proton aromatique), 8,22 (2H, m, proton aromatique). EXEMPLE 26 3-éthoxy-5a,8,9,9a-tétrahydrodibenzofurane-2-ol (I: R2=R3=X=H RI=EtO. A+ B=vinylène, n=2) A une solution de 20,7 g (0,1 mole) de 2éthoxyhydroquinone et de 0,8 g d'acide paratoluènesulfonique dans 200 ml de toluène, on ajoute 12,9 g (0,11 mole) de 2-cyclohexèn-l,4-diol (III: n=2) et on agite le mélange à 70 C sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. Ensuite, on filtre, on évapore le filtrat, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne et on recristallise dans l'hexane. On obtient ainsi 3,3 g (14,1 %) du produit recherché. R \1 71-O'171, I)O( - 24. Iló 21/28 P.f.: 92-94 C. RMN-1H (CDC13): 1,41 (3H, t, J=7Hz, CH3), 1,55 (1H, m, CH2). 1,9 (2H. m CH2), 2,1 (1H, m, CH2), 3,31 (1H, m, CH), 4,04 (2H, q, J=7Hz, CH2), 4,95 (1H, m, CH), 5,3 (1H, s, OH), 5,92 (1H, m. CH=), 6,11 (1H, m, CH=), 6,4 (1H. s, H aroma- tique), 6,77 (1H, s, H aromatique). EXEMPLE 27 Cis- 1,3,4-triméthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofurane-2-ol (I: R1 =R2=R3=Me. A+B=éthylène, X=H, n=2) A une solution de 3,0 g (19,7 mmoles) de triméthylhydroquinone (II: RI=R2=R3=Me), et de 3,16 g (39,5 mmoles) de 1,3-cyclohexadiène (IV: n=2) dans ml de toluène, on ajoute 0,6 g (3, 4 mmoles) d'acide paratoluène sulfonique et on maintient le mélange à 100 C pendant 15 minutes. On refroidit ensuite, on dilue à l'aide de 150 ml d'éther, on extrait à l'aide d'une solution à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, on sèche, on chasse le solvant par distillation et on cristallise le mélange dans un mélange méthanol/hexane. On obtient ainsi 3,4 g (43 %) de produit cristallisé blanc. P.f.: 115-118 C. RMN-1H (CDC13): 1,1 et 1,22 (2H, m, CH2), 1,65 (4H, m, 2CH2), 1,92 (1H, m, CH), 2,13 (3H, s, CH3), 2,14 (3H, s, CH3), 2,153 (3H, s, CH3), 2,59 (1H, m, CH), 2,96 (1H, m, CH), 4,2 (1H, s, OH), 4,46 (1H, m, CH-O). EXEMPLE 28 Cis- 1,3-diméthoxy-5a.6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofurane-2-ol (I RI=R3=MeO R2=H, A+B=éthylène, X=H, n=2) A une solution de 1,7 g (10 mmoles) de 2,6-diméthoxyhydroquinone (III: RL=R3=MeO, R2=H) et de 1,5 g (19 mmoles) de 1,3-cyclohexadiène (IV: n=2), dans 30 ml de toluène, on ajoute 1,9 g d'acide paratoluène sulfonique, et on agite le mélange tout d'abord à 70 C pendant 15 heures puis à 100 C pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on dilue à l'aide de 30 ml d'éther, on lave à l'eau et à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée, on sèche et on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne et l'on obtient ainsi 0,9 g (36 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 97-98 C. RMN-1H (CDC13): 1,2-2,1 (8H. m, CH2), 3,1 (1H, m, CH), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,55 (1H, m, CH-O), 5,2 (1H, s large, OH), 6, 2 (1H, s, proton aromatique) R\13700\1.-oI DOC( -24 i-, 1'ot, - 22/28 EXEMPLE 29 Cis- 1,2-diméthyl-4b.6.7,8,9,9a-hexahydro-5H- 1 0-oxabenzo[a]azulène-3- ol (I: R1=R2=Me, R3=H, A+B=éthylène, X=H, n=3) A une solution de 2.0 g (14 mmoles) de 2,3-diméthylhydroquinone (II: RI=R2=Me, R3=R4=H) et de 1,63 g (17 mmoles) de 1,3-cycloheptadiène (IV: n=3) dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,2 g d'acide paratoluène sulfonique et on agite le mélange à une température comprise entre 70 C et 80 C pendant 18 heures. Ensuite, on refroidit, on dilue à l'aide de 100 ml d'éther, on lave à l'eau et à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée, on chasse le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 1,2 g (37 %) d'un produit cristallisé blanc. P.f.: 105-107 C. RMN-1H (CDC13): 1,3-2,0 (8H, m, 4CH2), 2,12 (6H, s, 2CH3), 2,4 (2H, m, CH2), 2,85 (1H, m, CH), 4,2 (1H, m, OH), 4,8 (1H, m, CH-O), 6,4 (1H, s, proton aromatique). R I 1 700\ I13, 1)O(1 - 24 Itt])96 - 23 28 REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'oxaindène de formule générale (I): OX R R3 (I) R2,(CH2) \ B A dans laquelle: R1 représente un alkyle inférieur en Ci_4, un alcoxy inférieur en Ci_ 4 ou un cy- cloalkyle inférieur en C36, R2 représente un hydrogène, un alkyle inférieur en C1 4 ou un cycloalkyle infé- rieur en C3_6, R3 représente un hydrogène, un alkyle inférieur en Cl_ 4, un alcoxy inférieur en CI 14, ou un benzyloxy, X représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle aliphatique en C1I4 ou ben- zoyle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou alcoxy en Ci 4 ou un groupe de formule: R5R6=N-R7 ou: R5, R6 et R7 représentent chacun un alkylène inférieur en C 1-4, ou bien, R5 et R6 associés à l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un groupe pipéridyle ou morpholinyle, A et B forment ensemble un groupe éthylène ou vinylène, et n est un nombre égal à 1, 2 ou 3, leurs stéréoisomères et sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un alkyle inférieur, R2 et R3 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des al- kyles inférieurs, X représente un atome d'hydrogène, A et B représentent ensemble un vinylène et n est égal à 1 ou 2. 3.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un alkyle inférieur, R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, X représente un atome d'hydrogène, A et B représentent ensemble un éthylène et n est égal à 1 ou 3. R \13700\13761 DOC - 24l) - 24 2S 4.- Cis-4.6,7-triméthyl-2,3,3a,8a-tétrahydro- 1 H-8oxacyclopenta[a]indène-5- ol, I,2,4-triméthyl-4b,6,7,8.9.9a-hexahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulène-3- ol et cis- 4,6,7-triméthyl-3a,8a-dihydro-3 H-8-oxacyclopenta[a]indène-5-ol. 5.- Un procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, qui comprend: a) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels A et B forment ensemble un groupe vinylène et R1, R2, R3, X et n sont tels que défi- nis ci-dessus, la réaction d'un dérivé d'hydroquinone de formule générale (II): OH R1 R3 R2 R4 OH dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un alcoxy inférieur, avec un dérivé cycloalcène de for- mule générale (III): OH (III) OH dans laquelle n est tel que défini ci-dessus, dans un solvant, en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort et, le cas échéant, soumettre le composé ainsi obtenu de formule générale (I), o X représente un atome d'hydrogène, à une acylation ou une dialkylaminoalkylation, ou b) pour la préparation de composés de formule générale (I), o A et B forment ensemble un groupe éthylène, bl) on soumet un composé de formule générale (I), o A et B forment en- semble un groupe vinylène, X représente un hydrogène, et R1, R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus, à une hydrogénation catalytique, ou bien b2) on fait réagir un dérivé d'hydroquinone de formule générale (II), o R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R4 représente un hydrogène, avec un dérivé de cycloalcadiène de formule générale (IV): R I 7011 1;71 D()( - 24 ln 1' - 25/28 (IV) L CH2)n dans laquelle n est tel que défini ci-dessus, dans un solvant, en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort, et, éventuellement, on soumet le composé de formule générale (I) ainsi obtenu, o X représente un atome d'hydrogène, à une acylation ou une dialkylaminoalkylation, et, si c'est possible et souhaité, on transforme la base de formule générale (I) ainsi obte- nue en son sel d'addition d'acide. 6.- Un procédé selon la variante a) de la revendication 5, qui comprend la mise en oeuvre de la réaction dans un solvant aprotique, de préférence dans un hy- drocarbure aromatique. 7.- Un procédé selon la variante a) de la revendication 5 ou selon la revendi- cation 6, qui comprend l'utilisation d'un acide fort tel que l'acide paratoluènesulfo- nique, l'acide camphro- 1 0-sulfonique ou l'acide benzènesulfonique. 8.- Un procédé selon la variante a) de la revendication 5 ou selon l'une quel- conque des revendications 6 ou 7, qui comprend la mise en oeuvre de la réaction à une température élevée, de préférence entre 60 C et 110 C. 9.- Un procédé selon la variante bl) de la revendication 5, qui comprend la mise en oeuvre de l'hydrogénation catalytique dans un solvant polaire. 10.- Un procédé selon la variante bl) de la revendication 5 ou selon la reven- dication 9, qui comprend l'utilisation de palladium en tant que catalyseur d'hydrogénation. I 1.- Un procédé selon la variante bl) de la revendication 5 ou selon l'une quel- conque des revendications 9 ou 10, qui comprend la mise en oeuvre de la réaction à la température ambiante. 12.- Un procédé selon la variante b2) de la revendication 5, qui comprend l'utilisation en tant qu'acide fort, de l'acide paratoluènesulfonique, de l'acide cam- phro- 1 0-sulfonique ou de l'acide benzènesulfonique. R \13700\13761 DO[ ( - 24 t "i I' - 2t 2'S 13.- Un procédé selon la variante b2) de la revendication 5 ou selon la 12, qui comprend la mise en oeuvre de la réaction dans un solvant aprotique anhydre. 14.- Un procédé selon la variante b2) de la revendication 5 ou selon l'une quel- conque des revendications 12 ou 13, qui comprend la mise en oeuvre de la réaction à température élevée, de préférence entre 30 C et 90 C. 15.- Compositions pharmaceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptables en mélange avec des supports inertes, solides ou liquides, pharmaceutiquement convenables. 16.- Utilisation de composés de formule générale (I) ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions phar- maceutiques convenant particulièrement au traitement des maladies allergiques, des maladies des articulations, de l'asthme, des maladies du tractus gastro-intestinal et des affections cutanées. 17.- Utilisation selon la revendication 16 pour le traitement antiallergique, anti-articulaire, anti-ulcéreux et anti-asthmatique. R \1 i71)\1