Brevet FR2737205A1 — publié le 19970131

- 1 - La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de N,N'- di(aralkyl) N,N'-di(2-azaaralkyl) alkylène diamine qui trouvent une utilisation dans des compositions pharmaceutiques et cosmétiques en vue de protéger l'organisme contre le stress oxydant. Le stress oxydant est défmini pour un certain nombre de situations physiopatho- logiques et pathologiques comme un déséquilibre de la balance antioxydant-prooxydant. Ce déséquilibre se traduit notamment par des processus oxydatifs non contrôlés au sein des tissus vivants qui mettent en jeu des radicaux libres oxygénés et conduisent notamment à la formation de dégâts oxydatifs sur les molécules et macromolécules biologiques. Un certain nombre de situations physiopathologiques provoquent, favorisent, accompagnent ou sont la conséquence directe d'un stress oxydant. Il s'agit notamment de l'inflammation, du vieillissement, de l'exposition aux ultra-violets et aux rayonnement ionisants, de la carcinogénèse, des situations d'ischémie reperfusion, de la toxicité et/ou du mode d'action de certains médicaments. Lors d'un stress oxydant, il a été montré que du fer était libéré de ses sites de stockage usuels comme la ferritine et pouvait alors participer à certaines réactions et notamment aux réactions de Fenton et Haber-Weiss dont résulte la formation des radicaux hydroxyles, radicaux connus pour être responsables de nombreux dommages oxydatifs. Il a été proposé en vue de se protéger contre les radicaux hydroxyles d'utiliser des molécules telles que le D-mannitol, l'acide benzoïque, ou le DMSO, ceux-ci étant capables de piéger les radicaux hydroxyles. Toutefois les radicaux hydroxyles sont particulièrement réactifs et il convient d'utiliser des quantités relativement importantes de ces piégeurs de manière à entrer en compétition avec toutes les molécules biologiques, cibles potentielles des radicaux hydroxyles ce qui n'est pas sans présenter certains inconvénients du fait des problèmes de toxicité de ces piégeurs. Par ailleurs, en vue de se protéger contre les radicaux hydroxyles, il a été proposé d'utiliser des chélateurs du fer, notamment la deferoxamine ou l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), ceci en vue d'empêcher le fer de participer aux réactions de Fenton et Haber-Weiss. Néanmoins il s'est avéré que la plupart des ces chélateurs sont relativement toxiques, ceux-ci pouvant interférer avec le métabolisme du fer et chelater le fer des sites actifs de certains enzymes ou d'hémoprotéines comme l'hémoglobine. Dans la demande de brevet WO 94/11338, il a été proposé d'utiliser certains composés susceptibles de former des complexes avec le fer dont les constantes de stabilité sont faibles, ce qui diminue par conséquent les risques de toxicité associés à leur utilisation. * 35 Après de nouvelles recherches sur des substances agissant selon un mécanisme comparable, on a réussi la synthèse d'une nouvelle classe de composés présentant une meilleure biodisponibilité, ce qui jusqu'à présent n'avait pu être obtenu avec les complexants du fer de l'art antérieur. -2- Il s'est par ailleurs avéré que ces nouveaux composés formaient avec le fer des complexes dont les constantes d'association sont plus faibles que celles des chélateurs connus, tels que la deferoxamine. En outre, dans la mesure o, pour des raisons thermodynamiques, ils ne peuvent déplacer le fer de la transferrine, les risques toxicologiques sont donc diminués. De plus le potentiel d'oxydo-réduction des complexes de fer des composés selon l'invention est tel qu'ils sont réductibles par les réducteurs physiologiques et capables sous forme réduite, de réagir avec le peroxyde d'hydrogène pour former des radicaux hydroxyles qui sont aussitôt piégés par un processus d'hydroxylation aromatique intramoléculaire de façon quasi stoechiométrique, avant qu'ils ne puissent attaquer d'autres molécules. Après hydroxylation intramoléculaire, ces composés possèdent alors un résidu hydroxy aromatique qui peut occuper un cinquième ou un sixième site de coordination du fer. Etant donné la grande affinité des résidus phénolates pour le fer ferrique, ceci a pour conséquence d'augmenter la stabilité des complexes de plusieurs ordres de grandeur et d'empêcher la participation ultérieure du fer à la catalyse de dommages oxydatifs. La présente invention a donc pour objet à titre de composés nouveaux, des dérivés de N,N'-di(aralkyl) N,N'-di(2-azaaralkyl) alkylène diamine pouvant être représentés par la formule générale suivante Z2 3 Z Z3. /Z X \o x (CHR)m N CHR2 N () / CHRI (CHR3)n (CHR)m y z3 Z1 Z-Z2 dans laquelle nest 0, 1 ou 2, m est 1, 2 ou 3, R, Rl, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, R1 et R2 ou R2 et R3 pris ensemble pouvant former un cycle à 5 ou 6 chaînons, X et Y identiques ou différents représentent un hétérocycle aromatique azoté en position 2, - 3- Z1, Z2 et Z3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, le radical -OR4 ou -NR4R'4, R4 et R'4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, et leurs sels et complexes métalliques. Par radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4 on doit entendre des radicaux tels que méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle. Lorsque R1 et R2 ou R2 et R3 pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaînons, il s'agit essentiellement d'un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle éventuellement substitué. Lorsque X et Y, identiques ou différents, représentent un hétérocycle aromatique azoté en position 2, celui-ci peut être un radical 2-pyridyle, 2,4-pyrimidyle, 2,4,6-triazyle, 2-imidazolyle, 2-pyrolyle ou 2-tétrazolyle. Selon une forme particulièrement préférée des composés selon l'invention, les radicaux Zt, Z2 et Z3 sont des groupes électro donneurs et de préférence représentent au moins un groupe méthoxy. Parmi les sels des composés de formule (I) on peut notamment citer les sels d'addition d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique. Parmi les complexes on peut citer ceux formés par addition de chlorure de zinc ou de chlorure de calcium. A titre d'exemple on peut citer en tant que composés représentatifs des composés de formule (I) les suivants N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) N, N'-bis-(2-tétrazolyl 1-éthyl) éthylènediamine, N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) N,N'-bis-(2-pyridyl méthyl) éthylènediamine. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale (I) qui peut être représenté par le schéma réactionnel suivant (I) -Z Z7 o ú z Sú W(UH3) u(1HD)) 'IHD ZHD N ZIHD N ZHD Wu(UHD) Z70 Z " zz úz (, IEH-w(HHD)-A no/10m - C) 1H-'1k':IHD)-ZZ ' (1) 0úz çz u(tdHD) 'dHD ZHD HN ZdHD HN ZHO Zz úz (G 0 / ( >NJHD)DJ2 H IHD N HD4 iz Z O=HD O ZZ úZ u(údHD) IdHD ZH/N /HD ZHN - 2737205 Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir une alkylène diamine de formule (O avec un aldéhyde aromatique de formule (2) en milieu solvant organique à une température inférieure au point d'ébulition du solvant. La diimine (3) obtenue, isolée ou non, est ensuite réduite en présence de borohydrure de sodium ou par hydrogénation catalytique pour conduire à la diamine de formule (_). La diamine () est ensuite traitée en milieu basique, par exemple en présence de soude, à l'aide d'un composé halogéné de formule (5) et/ou (5'), (Hal étant de préférence un atome de chlore ou de brome). Après extraction et séchage, on obtient alors le composé de formule générale (I). *10 La présente invention a en outre pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou complexes métalliques dans un véhicule cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Dans ces compositions, le composé actif de formule (I) est généralement présent en une proportion de 0,001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions cosmétiques peuvent se présenter sous diverses formes conventionnelles telles que sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de gel, de spray, de lotion, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire. Dans les compositions selon l'invention, il a été constaté par ailleurs que le composé de formule (I) jouait un rôle important par son action antioxydante et permettait ainsi de les protéger de l'oxydation. Lorsque le composé de formule (I) est utilisé dans le cadre d'un traitement pharmaceutique, les formes d'administration peuvent être par voie orale, topique ou parentérale, le support pharmaceutiquent acceptable étant fonction de la forme d'administration choisie. Les doses d'administration sont généralement comprises entre 1 mg et 1000 mg/kg/jour. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont tout particulièrement destinées à traiter les situations de stress oxydant liées à certains états pathologiques et notamment les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, les situations inflammatoires chroniques, le syndrome d'ischémie reperfusion, la toxicité de certains médicaments tels que certains xénobiotiques et les surcharges en fer. Dans les compositions selon l'invention le composé de formule (I) peut, selon une forme de réalisation préférée, être associée à au moins une autre substance active (ou une autre substance anti-radicaux-libres). Ces substances peuvent être choisies plus particulièrement parmi: - les antilipoperoxydants comme la vitamine E, le trolox, le BHT (butylhydroxytoluène), - les réducteurs biologiques comme le gultathion réduit et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, -les quencheurs d'oxygène singulet comme le 3-carotène, 6- 6-2737205 - les systèmes capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène et notamment des enzymes comme la catalase ou des peroxydases en présence de leurs co-substrats, - les systèmes de protection contre l'anion superoxyde comme la superoxyde dismutase (SOD) ou des SOD-like tels que le complexe Mn-desferal ou le di-isopropyl salicylate de cuivre, - les systèmes capables de décomposer les hydroperoxydes organiques comme la glutathion peroxydase ou des systèmes à base de sélénium. Le composé de formule (I) et les substances actives ou substances antiradicaux libres telles que définies ci-dessus, peuvent être associés au sein de la même composition ou être appliqués séparément.: Les exemples ci-après sont donnés en vue d'illustrer le procédé de préparation des composés de formule (I) et leur utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique. EXEMPLES DE PREPARATION DES COMPOSES EXEMPLE 1: Préparation de la NN'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) NN'-bis-(2pyridyl méthyl) éthylènediamine 1) Dans un tricol de 1 litre, on met en suspension, à température ambiante 50 g de 3,4,5- triméthoxybenzaldéhyde dans 300 ml de méthanol. On chauffe à 40 C pour obtenir une dissolution complète et on ajoute goutte à goutte 8,5 ml d'éthylène diamine. On laisse alors revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel jaune limpide à la fin de l'addition de la diamine devient rapidement hétérogène avec précipitation de la diimine. On laisse encore sous agitation pendant une heure à température ambiante avant de refroidir à 5 C. Le précipité est collecté par filtration sur verre fritté et lavé abondamment par du méthanol froid puis remis en suspension dans du méthanol glacé et filtré pour éliminer toute trace d'aldéhyde résiduel. Le précipité blanc (49 g) est ensuite séché sous vide au dessicateur. F=148 C. 2) Dans un tricol de I litre on met en suspension à température ambiante 20 g de la diimine obtenue ci-dessus en 1) dans 400 ml d'éthanol absolu. On ajoute alors 2,27g de borohydrure de sodium en pastilles et on chauffe à 55-60 C. Après environ 45 minutes, le milieu réactionnel est devenu limpide. On maintient 2 h à 55-60 C puis on laisse revenir à température ambiante doucement et on hydrolyse avec une solution aqueuse d'HCI 6N jusqu'à pH tel quel pour la dernière étape. -7 - 3) On solubilise 2 g de dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,4,5trimethoxybenzyl) éthylènediamine obtenue ci-dessus en 2) dans 30 ml d'eau. La solution est amenée à pH 11 par de la lessive de soude. On additionne en une fois une solution de 1,35 g de chlorure de 2-picolyle dans 15 ml d'eau. On chauffe le mélange 4 h à 40 C tout en maintenant le pH entre 10 et 11 par addition de lessive de soude. Le milieu est alors extrait par 3 fois 25 ml de dichlorométhane puis la phase organique est lavée à l'eau saturée de NaCI. Apres séchage et évaporation à sec, on obtient 1,6 g d'une huile brune. Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/méthanol). On obtient 1,4 g de N,N'-bis-(3,4,5- trimethoxybenzyl) N. N'-bis-(2-pyridyl methyl)ethylenediamine sous forme d'huile (Rdt=57%) dont le spectre RMN du proton et le spectre de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE A On prépare selon l'invention une suspension buvable en procédant au mélange des ingrédients suivants: - N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) N,N'-di(2-pyridyl méthyl)-éthylènediamine 0,10 g - Ethanol à 90 % 1,00 g -Sorbitol à 70% 0,50 g - Saccharinate de sodium 0,01 g - Conservateur 0,04 g - Arôme qs - Eau purifiée qsp 5 ml A - 8 - 2737205 EXEMPLE DE COMPOSITION COSMETIQUE EXEMPLE B des On prépare selon l'invention une émulsion huile-dans-eau en procédant au mélange des ingrédients suivants - N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) N,N'-di(2-pyridyl méthyl)-éthylènediamine 0,50 % - Huile de jojoba 13,00% - Sorbate de potassium 0,30 % - Cyclopentadiméthylsiloxane 10,00 % Alcool stéarylique 1,00 % - Acide stéarique 4,00 % - Stéarate de polyéthylène glycol 3,00 % - Vitamine E 1,00 % - Glycérol 3,00 % Conservateur 0,05 % - Eau qsp 100, 00 % REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés de N,N'-di(aralkyl) N,N'-di(2-azaaralkyl) alkylène diamine caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante Z2 Z3 Z X - (CHR)m Z N CHR2 N (I) CHR1 (CHR3)n (CHR)m Y Z3 Zi dans laquelle n est 0, 1 ou 2, m est 1, 2 ou 3, R, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-C4, R1 et R2 ou R2 et R3 pris ensemble pouvant former un cycle à 5 ou 6 chaînons, X et Y identiques ou différents représentent un hétérocycle aromatique azoté en position 2, Z1, Z2 et Z3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C4, le radical -OR4 ou -NR4R'4, R4 et R'4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4. et leurs sels et complexes métalliques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle, linéaire ou ramifié est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que l'hétérocycle aromatique azoté en position 2 est choisi parmi les radicaux 2-pyridyle, 2,4-pyrimidyle, 2,4,6-triazyle, 2-imidazolyle, 2-pyrolyle ou 2-tétrazolyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que l'un au moins des radicaux Zl, Z2 et Z3 représente un groupe méthoxy. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les sels sont des sels d'addition d'un acide minéral choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. - 10- 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que les complexes sont des complexes formés par addition de chlorure de zinc ou de chlorure de calcium. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) N,N'-bis-(2-tétrazolyl 1-éthyl) éthylènediamine, N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) N,N'-bis-(2-pyridyl méthyl) éthylènediamine. 8. Composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) tel que revendiqué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) en une proportion de 0,001 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 10. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins une substance active choisie parmi les antilipoperoxydants, les réducteurs biologiques, les quencheurs d'oxygène, les enzymes, une superoxyde dismutase (SOD) ou une SOD-like, la glutathion peroxydase ou des systèmes à base de sélénium. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de situations de stress oxydant liées à certains états pathologiques. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans et/ou la préparation d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique destinée à prévenir le vieillissement cutané. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant qu'agent anti-oxydant dans des compositions pharmaceutiques et cosmétiques.