Brevet FR2742148A1 — publié le 19970613

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole-3-carboxamide et leurs sels éventuels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement la présente invention conceme de nouveaux dérives du pyrazole3-carboxamide qui possèdent une très bonne affinité pour les récepteurs périphériques des cannabinoides, appelés récepteurs CB2, et sont utiles dans les domaines thérapeutiques où le cannabis est connu pour intervenir. Le A9-THC est le principal constituant actif de Cannabis Sativa (Tuner, 1985 ; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). La caractérisation des récepteurs des cannabinoïdes a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques tels que les agonistes WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 24, 1352-1363) ou CP-55940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051). De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire (HOLLISTER L.E., J. Psychoact. Drugs 24, 1992, 159-164). La plupart des études in vitro ont montré des effets immunosuppresseurs des cannabinoides : l'inhibition des réponses prolifératives des lymphocytes T et des lymphocytes B induites par les mitogènes (Luo Y.D. et al., Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14 49-56; Schwartz H. et al., J. Neuroimmunol., 1994, , 107-115), l'inhibition de l'activité des cellules T cytotoxiques (Klein et al., I. Toxicol. Environ. Health, 1991, 32, 465-477), l'inhibition de l'activité microbicide des macrophages et de la synthèse du TNFa (Arata S. et al., Life Sci., 1991, 49. 473-479 Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1993 267. 1558-1565), l'inhibition de l'activité cytolytique et de la production de TNFa de certains lymphocytes (Kusher et al., Cell. Immun., 1994, 154. 99-108). Inversement dans certaines études, des effets d'amplification ont été observés : augmentation de la bioactivité de l'interleukine-1 par les macrophages résidant de souris ou les lignées cellulaires macrophagiques différenciées, due à des niveaux accrus de TNFa (Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270. 1334-1339 ; Shivers S.C. et al., Life Sci., 1994, 54, 1281-1289). Les effets des cannabinoides sont dûs à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Devane et al., Molecular Pharmacolgy, 1988, , 605-613) et périphérique (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacology, 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature 1993, 365 61-65). Les effets centraux relèvent d'un premier type de récepteurs des cannabinoides (CB1) qui est présent dans le cerveau. Par ailleurs, Munro et al. (Nature 1993, 365, 61-65) ont cloné un second récepteur des cannabinoides couplé à la protéine G, appelé CB2, qui est seulement présent à la périphérie et plus particulièrement sur les cellules d'origine immune. La présence de récepteurs aux cannabinoides CB2 sur les cellules lymphoïdes peut expliquer l'immunomodulation exercée par les agonistes des récepteurs aux cannabinoides évoquée cidessus. De nombreux dérivés du pyrazole ont été décrits dans la littérature plus particulièrement EP-A-268554 et DE-A-3910248 revendiquent des pyrazoles possédant des propriétés herbicides, EP-A-430186 et JP-A-3031840 revendiquent des composés utiles pour la photographie et EP-A-418845 revendique des pyrazoles pourvus d'activité antiinflammatoire, analgésique et antithrombotique. Des dérivés du pyrazolecarboxamide ont également été décrits, notamment dans les demandes de brevet EP-A-0289879 et EP-A-0492125 : ces composés possèdent des propriétés insecticides. En outre, la demande de brevet EP-A-0477049 décrit des dérivés du pyrazole-3carboxamide de formule: dans laquelle par exemple: -RI représente un groupe aryle diversement substitué; -RII représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; -RIII représente un groupe hydroxyle, un (C1-C6)alcoxy, un groupe amino; -Rlv représente l'hydrogène, un halogène ou un (C1-C6)alkyle; -RV représente un groupe phényle diversement substitué; -n est 0, 1, 2, ou 3; Ces composés possèdent une activité sur le système nerveux central et plus particulièrement sur le récepteur de la neurotensine. De plus, les demandes de brevet EP-A-576357 et EP-A-658546 décrivent des dérivés de pyrazole présentant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoides. La demande de brevet EP-A-656354 revendique par ailleurs le N-pipéridino-5-(4 chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide ou SR 141716 et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui présentent une très bonne affinité pour les récepteurs centraux aux cannabinoïdes. On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés du pyrazole-3-carboxamide qui présentent une affinité élevée pour le récepteur CB2 humain et une spécificité pour ledit récepteur et qui sont de puissants immunomodulateurs. Dans la présente description, on désigne par "affinité élevée pour le récepteur CB2 humain" une affinité caractérisée par une constante d'affinité inférieure à 100 nM allant jusqu'à 0,1 nM et par "spécifique" les composés dont la constante d'affinité pour le récepteur CB2 est au moins 10 fois inférieure à la constante d'affinité pour le récepteur CB1. Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule: dans laquelle: -g2, g3, g49 gg, g6 et w2, w3, w4, ws, w6 sont identiques ou différents, et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1 C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un nitro, un (C1-C4)alkylthio ; à la condition qu'au moins un des substituants g2, g3, g4, g5, g6 et au moins un des substituants w2, w3, w4, wg, W6 soient différents de l'hydrogène; -R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; ; -R2 représente un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C15) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1 C4)alkyle et un (C1-C4)alcoxy; -R3 représente l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe n-propyle; -R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle; ainsi que leurs sels éventuels. Lorsqu'un composé de formule (I) selon l'invention comprend un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, les différents isomères optiques ainsi que les racémiques font partie de l'invention. Les sels éventuels des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, I'oxalate, le fumarate, le naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate, le mésitylènesulfonate ou le benzènesulfonate. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C15 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques. Ces radicaux sont éventuellement substitués, une ou plusieurs fois par un groupe choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou halogène, étant entendu que dans le cas des terpènes ou des radicaux terpéniques, par exemple bornyle, menthyle ou menthényle, les groupes alkyles du terpène ne sont pas considérés comme des substituants. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclododécyle non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un halogène. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés, ou spiraniques, éventuellement terpéniques incluent par exemple les radicaux bieyclo[2.2.1]heptyle ou norbornyle, le bomyle, l'isobornyle, le noradamantyle, l'adamantyle, le bicyclo[3.2.l]octyle, le bicyclo[2.2.2]octyle, le tricyclo[5 .2.1 .02'6]décyle, le spiro[5,5]undécyle, le bicyclo[2.2.2]oct-2-èn-5-yle, le tricyclo[2.2. 1 .02'6]hept-3-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle, un halogène ou un (C1 C4)alcoxy, comme par exemple le 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou fenchyle. Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés. Par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Un groupe de composés préférés selon la présente invention est le groupe des composés de formule: dans laquelle: -R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I); -g3a représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; -g4a représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; -w4a représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; -w2a et w3a représentent chacun l'hydogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels éventuels. Parmi ces composés, ceux de formule: dans laquelle: -R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I); ~gaza représente l'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle; -g'4a représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle; w'4a représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle; -w'2a et w'3a représentent chacun l'hydrogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle; et leurs sels éventuels, sont particulièrement préférés. Les composés plus particulièrement préférés sont les composés de formule (I'a) dans laquelle: -R1 représente l'hydrogène; -R2 représente un radical 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle; -R3 est tel que défini pour les composés de formule (1); -w', W'3a, W'4a, 8'3a g' 3a et g'4a sont tels que définis pour les composés de formule (l'a); ainsi que leurs sels éventuels. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est le groupe des composés de formule: dans laquelle: -R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I); -W2a, W3a, W4a, g3a et g4a sont tels que définis pour les composés de formule (la); -R5b représente un (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels éventuels. Parmi ces composés, ceux de formule: dans laquelle: -R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I); -w'a, w3a, W'4a, g3a et g4a sont tels que définis pour les composés de formule (l'a); -R'5b représente un groupe méthyle; ainsi que leurs sels éventuels, sont particulièrement préférés. Les composés plus particulièrement préférés sont les composés de formule (I'b) dans laquelle: -R1 représente l'hydrogène; - R2 représente un radical 1 ,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1 ]hept-2-yle; -R3 est tel que défini pour les composés de formule (I); -R'5b représente un groupe méthyle; -W12a, W3a, W4a, g'3a et g'4a sont tels que définis pour les composés de formule (I'a); ainsi que leurs sels éventuels. Selon un autre de ses aspects, la présente invention conceme un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels éventuels, caractérisé en ce que: 1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole-3-carboxylique de formule: dans laquelle w2, w3, w4, wg, w6, go, g3, g4, gg, g6, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), avec une amine de formule: HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (1); 2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1 -C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide pyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 00C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante au mode opératoire consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (il), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles. Selon la nature des substituants, le composé de formule (I) peut éventuellement être salifié. La salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfonate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalènesulfonate, le benzènesulfonate. Les composés de formule (II) se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après: SCHEMA 1 La première étape -1 consiste en la préparation d'un sel de métal alcalin d'un dérivé de l'acétophénone de formule (ni) dans laquelle R3, g2, g3, g4, gs et g6 sont tels que définis pour (1) sur lequel est ensuite additionnée, une quantité équimolaire d'oxalate de diéthyle (étape b1) pour obtenir le sel du cétoester de formule (V). Dans le cas particulier où R3 = H, le métal alcalin sera préférentiellement le sodium (M = Na), et le sel du cétoester (V, Alk = CH3) sera obtenu selon le procédé décrit dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14. 1098 en utilisant le méthylate de sodium dans le méthanol pour effectuer l'étape al. On peut également utiliser à l'étape a1 l'action du tert-butylate de potassium dans méthanol sur le dérivé de formule (IV) puis additionner l'oxalate de diéthyle comme décrit précédemment. La réaction s'effectue à la température de reflux du solvant. On obtient ainsi le composé de formule (V) dans laquelle M = K et Alk = -CH2CH3. Dans le cas particulier où R3 = CH3, le métal alcalin sera préférentiellement le lithium (M = Li) et le sel du cétoester de formule (V, Alk = CH2CH3) sera obtenu selon le procédé décrit dans J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389-1392 en utilisant le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le cyclohexane pour effectuer l'étape al. A l'étape c1 le composé de formule (V) ainsi préparé et un excès d'hydrazine (hydrazine monohydrate ou solution aqueuse d'hydrazine) sont chauffés au reflux de l'acide acétique. Par précipitation dans l'eau glacée, on obtient ainsi les pyrazole-3-carboxylates de formule (VI). A l'étape dl, on traite le composé de formule (VI) ainsi obtenu par une base forte tel que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le chlore, le brome ou l'iode, R4 représente l'hydrogène et w2, w3, w4, w5, w6 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), pour obtenir le composé de formule (IX). La réaction s'effectue préférentiellement dans le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Alternativement, selon l'étape g1 le composé de formule (V) et un excès de dérivé de l'hydrazine de formule (VIII) dans laquelle R4, Rg, w2, w3, w4, wg, w6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) sont chauffés au reflux de l'acide acétique ; par précipitation dans l'eau glacée, on obtient les composés de formule (IX). A l'étape fl par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule (IX) puis acidification, on obtient les composés de formule (il) attendus. L'hydrolyse s'effectue en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, ou l'hydroxyde de lithium dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant. Préférentiellement, on prépare les composés de formule (IX) dans laquelle R4 représente l'hydrogène, en utilisant les étapes cl puis d1 décrites précédemment. Préférentiellement, on prépare les composés de formule (IX) dans laquelle R4 et R5 sont différents de l'hydrogène en utilisant l'étape e1 décrite précédemment. Préférentiellement, on prépare les composés de formule (six) dans laquelle R3 = éthyle ou n-propyle soit, lorsque R4 et R5 sont différents de l'hydrogène, à partir des composés de formule (IX) eux-mêmes, soit, lorsque R4 = H, à partir des composés de formule (Vi), selon le SCHEMA 2 ci-après. SCHEMA 2 L'étape a2 consiste en la préparation d'un 4-bromométhylpyrazole-3-carboxylate de formule (X) par action du N-bromosuccinimide sur un composé de formule (VI) ou (IX) dans lequel R3 représente un groupe méthyle. La réaction s'effectue dans un solvant inerte comme le tétrachlorure de carbone en présence de peroxyde de dibenzoyle et à la température de reflux du solvant. L'étape b2 consiste en la préparation d'un composé de formule (VI) ou (IX) dans laquelle R3 représente un groupe éthyle ou propyle par action d'un organocuprate (Alk')2CuLi dans lequel Alk' représente un groupe méthyle ou éthyle. La réaction s'effectue selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP-A-0658546. A l'étape dl du SCHEMA 1, lors de la réaction du composé de formule (V1)avec le dérivé halogéné de formule (VII), on peut obtenir un mélange en proportions variables du composé de formule (IX) et de son isomère de formule: Les deux isomères (IX) et (XI) peuvent être séparés par chromatographie sur gel de silice selon les méthodes classiques. Les deux isomères (IX) et (XI) sont caractérisés par leur spectre de RMN, notamment par l'étude de l'effet Overhauser (N.O.E.). On peut également effectuer l'étape fl du procédé, telle que décrite dans le SCHEMA 1, sur le mélange des isomères pour obtenir un mélange de l'acide de formule (II) et de son isomère de formule: On applique alors au mélange des deux isomères (II) et (XII), le procédé selon l'invention précédemment décrit pour obtenir un mélange d'un composé de formule (I) et de son isomère de formule: On effectue alors la séparation des deux isomères selon les méthodes classiques telles que par exemple la chromatographie sur gel de silice ou la cristallisation, et on obtient finalement le composé de formule (I) selon l'invention. Les halogénures de benzyle de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues. D'une manière générale, les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de brome peuvent être préparés par action du N-bromosuccinimide sur les dérivés de méthylbenzène correspondants en présence de peroxyde de dibenzoyle. On peut également préparer un bromure de benzyle à partir d'un alcool benzylique correspondant par action de l'acide bromhydrique en solution dans l'eau. On peut aussi utiliser l'action du tribromure de phosphore sur un alcool benzylique correspondant pour préparer un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de brome. Les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'iode peuvent être préparés par action de l'iodure de sodium sur un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore. Les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore peuvent être préparés par action du chlorure de thionyle sur un alcool benzylique correspondant. D'une manière particulière, on peut préparer les composés de formule (VIt) dans laquelle R5 représente un trifluorométhyle et Hal représente un atome de chlore selon la méthode décrite dans J. Fluorine Chem., 1986, 32 (4), 361-366. On peut également préparer les composés de formule (VII) dans laquelle R5 représente un trifluorométhyle à partir des alcools ct-(trifluorométhyl)benzyliques correspondants selon les méthodes précédemment décrites. Les alcools a-(trifluorométhyl)benzyliques peuvent se préparer selon Tetrahedron, 1989, 45 (5), 1423 ou selon J. Org. Chem., 1991, 56 (1), 2. Les composés de formule (VIII) sont connus ou préparés par des méthodes connues, telles que celles décrites dans J. Org. Chem., 1988, , 1768-1774 ou dans J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6562-6568. Les amines de formule HNR1R2 sont soit disponibles commercialement, soit décrites dans la littérature, soit préparées par des méthodes connues selon les Préparations décrites ci-après: endo et exo bicyclo[3.2.1]octan-2-ylamine préparée selon H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119; bicyclo[2.2.2]octan-2-ylamine préparée selon R. Seka et al., Ber. 1942, 1379; endo et exo bicyclo[3.2.1]octan-3-ylamine préparées selon H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369; endo tricyclo[5.2.1.026]décan-8-amine préparée selon G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 323 367; endo et exo, 1R et 1S 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamine préparée selon Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 ou selon J. A. Suchocki et al., J. Med. Chem., 1991, 34 1003-1010; 3-méthylcyclohexylamine préparée selon Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17. 294; 2,6-diméthylcyclohexylamine préparée selon Cornubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367; 2-méthoxycyclohexylamine préparée selon Noyce et al., J. Am. Chem. Soc., 1954, iÇ, 768; 4-éthylcyclohexylamine préparée selon A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991, AL 205; bicyclo[2.2.2]oct-2-èn-5-amine préparée selon H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83 1391; N-éthyl-1-adamantylamine préparée selon V.L. Narayanan et al., J. Med.Chem., 1972, 15 443; tricyclo[2.2.1.02L6]heptan-3-ylamine préparée selon G. Muller et al., Chem. Ber., 1965,98 1097; N-méthyl- & -bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamine préparée selon W.G. Kabalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231; L'utilisation des composés de formule (III) sous forme énantiomériquement pure à l'étape 1 du procédé, et l'utilisation des composés de formule (VII) ou (VIII) sous forme énantiomériquement pure aux étapes dol et el de préparation du composé de formule (lI), permettent d'obtenir les composés de formule (I) sous forme énantiomériquement pure. La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (III), (VII) ou (VIII) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoides périphériques, dans les conditions expérimentales décrites par Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 1993, 214, 173-180. Plus particulièrement, les composés de la présente invention ou leurs sels éventuels sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes périphériques, ayant un Ki compris entre 0,1 et 100nM. Ils sont entre 10 et 1000 fois plus actifs sur les récepteurs périphériques que sur les récepteurs centraux et sont actifs par voie orale. Les composés (I) selon l'invention peuvent être soit agonistes soit antagonistes des récepteurs CB2. L'activité agoniste ou antagoniste de ces composés vis à vis du récepteur périphérique aux cannabinoïdes a été déterminée grâce aux modèles d'inhibition de l'adénylate cyclase comme décrit par M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56. 1941-1947. D'autre part, il est connu qu à des concentrations nanomolaires, les agonistes des récepteurs aux cannabinoides (9-THC, WIN 55212-2 ou CP-55940) sont capables d'augmenter le taux de synthèse d'ADN de cellules B humaines costimulées avec des anticorps anti-Ig : augmentation d'environ 40 % de l'absorption de la thymidine (J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1995, 369, 177-182). Lorsque l'on utilise les composés (I) selon l'invention ou un de leurs sels éventuels dans un large domaine de concentration, de 10-10M à 10-5M, en même temps que le composé CP 55940 (ou le A9-THC ou le WIN 55212-2) à 10-9M on observe que les antagonistes spécifiques du récepteur CB2 bloquent l'augmentation du taux de synthèse d'ADN de cellules B humaines stimulées comme précédemment décrit. Par ailleurs les agonistes spécifiques du récepteur CB2 augmentent le taux de synthèse d'ADN comme le font les agonistes des récepteurs des cannabinoides précédemment décrits. Par ailleurs, les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes (CP 55940, WIN 55212-2 ou A9-THC) induisent l'activation des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs : "mitogen activated protein kinases") dans les cellules exprimant le récepteur CB2. Les composés (I) selon l'invention antagonistes des récepteurs CB2 bloquent spécifiquement cette activation des MAPKs induite par les agonistes des récepteurs aux cannabinoides (CP 55940, WIN 55212-2 ou 59-THC). Au contraire, les composés (I) selon l'invention agonistes des récepteurs CB2 stimulent spécifiquement l'activation des MAPKs. Les composés selon l'invention ou leurs sels éventuels possèdent également une affinité in vivo pour les récepteurs aux cannabinoides présents au niveau de la rate de souris lorsqu'il sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale. Leur activité a été mise en évidence par des expériences de liaison ex vivo du [3H]-CP 55940. les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, , 1941-1947. Les composés de la présente invention ont une toxicité compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Grâce à leurs remarquables propriétés, notamment à leur grande affinité et à leur sélectivité pour le récepteur périphérique CB2, les composés de formule (I), tels quels ou éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments. Les maladies pour le traitement desquelles les composés (I) et, éventuellement leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, sont les désordres immunitaires par exemples les maladies autoimmunes, les maladies infectieuses, les maladies allergiques. Plus particulièrement on peut citer, les maladies autoimmunes suivantes lupus érythémateux disséminé, les maladies du tissu conjonctif ou connectivites, le syndrome de Sjôgren's, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactive, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Behcet's, les anémies autoimmunes hémolytiques. Les maladies allergiques à traiter peuvent être du type hypersensibilité immédiate ou asthme, par exemple. De même les composés et leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour traiter les vascularites, les infections parasitaires, l'amylose, les maladies affectant la lignée plasmocytaire. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention conceme l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles en relation avec les récepteurs aux cannabinoïdes CB2, plus particulièrement les désordres immunitaires. De plus, les composés (I) selon l'invention, tels quels ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et le marquage des récepteurs périphériques CB2 aux cannabinoides. Cela constitue un aspect ultérieure de la présente invention. Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (l)ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifere à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant appropné. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tweens 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminé ou réservoirs dans lequel le principe actif peut être en solution alcoolique. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, ss- ou y- cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-ss-cyclodextrine ou méthyl-ss-cyclodextrine. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, sont mesurés en tube capillaire avec un appareil de Tottoli. Les spectres de RMN du proton sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Dans les Préparations et dans les EXEMPLES, les abréviations suivantes sont utilisées Me, OMe : méthyle, méthoxy Et, OEt : éthyle, éthoxy EtOH : éthanol MeOH : méthanol Ether: éther diéthylique Ether iso : éther diisopropylique DMF: diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde DCM : dichlorométhane THF: tétrahydrofurane AcOEt : acétate d'éthyle K2CO3 : carbonate de potassium Na2CO3 : carbonate de sodium KHCO3 : hydrogénocarbonate de potassium NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium NaCI : chlorure de sodium Na2SO4 : sulfate de sodium MgSO4: sulfate de magnésium NaOH : soude KOH : potasse AcOH : acide acétique H2SO4 : acide sulfurique HCl : acide chlorhydrique HBr: acide bromhydrique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther BOP : benzotriazol-1 -yloxytris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène NH4Cl : chlorure d'ammonium F: point de fusion TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD) RMN : résonnance magnétique nucléaire b: déplacement chimique exprimé en partie par million s: singulet; se : singulet élargi ; sd : singulet dédoublé; d: doublet dd : doublet de doublet ; t : triplet ; qd : quadruplet ; sept: septuplet; mt : multiplet ; m: massif. PREPARATIONS Préparation 1.1 Acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Sel de sodium du 4-(4-méthylphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle. On dissout 6,24 g de sodium dans 150 ml de MeOH. Après refroidissement à TA, on ajoute 36,4 ml de 4-méthylacétophénone puis une solution de 37 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH. On ajoute ensuite 100 ml de MeOH pour fluidifier le mélange réactionnel et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute 500 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 57,4 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-méthylphényl)pyrazole-3carboxylique. On refroidit au bain de glace un mélange de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH, et ajoute goutte à goutte 7,94 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'eau et obtient ainsi un premier jet. On verse le filtrat dans un mélange eau/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche et obtient un deuxième jet. On rassemble le premier jet et le deuxième jet, lave à l'AcOEt et sèche sous vide. On obtient 21,44 g du produit attendu. C) Ester méthylique de l'acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4 méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. A une suspension de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions 2,03 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe le mélange réactionnel à 65'C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 5,82 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle puis chauffe à reflux pendant 20 heures. On refroidit le mélange réactionnel à TA, et ajoute, goutte à goutte, 100 ml d'une solution à 50 % de NH4Cl dans l'eau. Après décantation, on lave la phase organique par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 v/v). On obtient 5,28 g du produit attendu, F = 98,6-C. D) Acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3carboxylique. A une solution de 5,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH on ajoute à TA une solution de 1,16 g de KOH dans 20 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 5 heures. On laisse le mélange réactionnel une nuit sous agitation à TA, ajoute 200 ml d'une solution aqueuse d'HCI N, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 5,12 g du produit attendu, F = 171,5*C. RMN : 6 2,4:s:3H;5,5 :s:2H;6,9:s: s : 3H ;5,5 lH;7,0:dd: 1H 7,3 d: 1H ;7,35 :systèmeAA'-BB' 4H; 7,65: d: 1H; 13,0:se: 1H On observe un effet Overhauser (N.O.E) entre les protons benzyliques (R4 = Rs = H) et les protons g2 = g6 = H. Préparation 1.2 Acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4- méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.1, 2,03 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 100 ml de toluène et 4,22 g de chlorure de 3-chloro-4méthylbenzyle. On obtient 1,52 g du produit attendu. B) Acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole- 3-carboxylique. A une solution de 1,52 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,36 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant une nuit. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl 6N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 1,42 g du produit attendu, F = 108,5 C. RMN : ô(ppm) :2,1 à2,45 : 2s 6H; 5,4:s: 2H; 6,7à7,5 : m : 8H; 12,85: se: 1H. Préparation 1.3 Acide 1-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique et acide 1-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl) pyrazole-5 carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide 1-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5 (méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique et Ester méthylique de l'acide 1-(3-fluoro-4méthylbenzyl)-3-(méthylphényl) pyrazole-5-carboxylique. A une suspension de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.1 dans 100 ml de toluène on ajoute à TA et par portions 1,01 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe le mélange réactionnel à 65'C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 2,45 g de bromure de 3-fluoro-4-méthylbenzyle (Préparation 3.1) puis chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution à 50 % de NH4C1 dans l'eau. Après décantation, on lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). On obtient 1,29 g du mélange des produits attendus. B) Acide 1-(3-fluoro-4-méthylberizyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole- 3-carboxylique et acide 1 -(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl)pyrazole-5carboxylique. A une solution de 1,2 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,3 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'AcOEt, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout nd'une solution d'HCl 6N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 0,95 g du mélange des produits attendus. Préparation 1.4 Acide 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Sel de sodium du 4-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3énoate de méthyle. On dissout 3,9 g de sodium dans 100 ml de MeOH. Après refroidissement à TA, on ajoute 25,4 g de 4-méthoxyacétophénone puis une solution de 23 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute 500 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 33,4 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3carboxylique. On refroidit au bain de glace un mélange de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH et ajoute goutte à goutte 2,2 ml d'hydrazine monohydrate. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité au DCM, filtre un insoluble, sèche le filtrat sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant On obtient 7,1 g du produit attendu. C) Ester méthylique de l'acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'état C de la Préparation 1.1 à partir de 3,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,32 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 150 ml de toluène et 3,77 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle. On chromatographie le produit sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 v/v). On obtient 2,4 g du produit attendu, F = 95,5vu. RMN (ppm): 3,8:25: 6H; 5,45: s: 2H; 6,8à7,1 : m : 4H; 7,25 :d: 1H; 7,35:d:2H;7,55:d:1H. D) Acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2 à partir de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml d'EtOH, 0,51 g de KOH et 10 ml d'eau. On obtient 2,23 g du produit attendu. Préparation 1.5 Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3carboxylique et Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthoxyphényl)pyrazole-5carboxylique A) Ester méthylique de l'acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4- méthoxyphényl) pyrazole-3-carboxylique et Ester méthylique de l'acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4méthoxyphényl) pyrazole-5-carboxylique On prépare le mélange de ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.3 à partir de 3,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.4, 1,32 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 100 ml de toluène et 2,75 g de chlorure de 3chloro-4-méthylbenzyle. On obtient 1,93 g du mélange des produits attendus. B) Acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4- méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique et Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4- méthoxyphényl)pyrazole-5-carboxylique On prépare le mélange de ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.3 à partir de 1,9 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente, 50 ml d'EtOH, 0,43 g de KOH et 10 ml d'eau. On obtient 1,73 g du mélange des produits attendus. Préparation 1.6 Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-fluorophényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Sel de sodium du 4-(4-fluorophényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.1 à partir de 4,16 g de sodium dans 100 ml de MeOH, 21,87 ml de 4-fluoroacétophénone et 24,72 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH. On obtient 42,68 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-fluorophényl)pyrazole-3carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.1 à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 100 ml d'AcOH, et 3,73 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 10,74 g du produit attendu. C) Ester méthylique de l'acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4fluorophényl) pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 3,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,4 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 100 ml de toluène et 4,45 g d'iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle (Préparation 3.2) dans 50 ml de toluène. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30; v/v). On obtient 1,57 g du produit attendu, F = llO'C. D) Acide 1 -(3-chioro-4-méthylbenzyl)-5-(4-fluorophényl)pyrazole- 3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2 à partir de 1,55 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml d'EtOH, 0,36 g de KOH et 10 ml d'eau. On obtient 1,46 g du produit attendu, F = 120-C. Préparation 1.7 Acide 1 -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Sel de sodium du 4-(4-chiorophényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.1 à partir de 12,66 g de sodium dans 270 ml de MeOH, 68,4 ml de 4-chloroacétophénone et 71,8 ml d'oxalate de diéthyle dans 110 ml de MeOH. On obtient 97 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)pyrazole-3carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.4 à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 65 ml d'AcOH, 3,05 ml d'hydrazine monohydrate. On triture le précipité obtenu dans un mélange de 100 ml de DCM et 50 ml d'AcOEt, l'essore et le sèche. On obtient 8,13 g du produit attendu, F = 215'C. C) Ester méthylique de l'acide 1-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4- chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique . A une suspension de 1,02 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, dans 100 ml de toluène, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 5,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de toluène, puis chauffe à 650C pendant 1 heure. On ajoute ensuite 3,12 ml de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle et chauffe à reflux pendant 20 heures. On refroidit le mélange réactionnel à TA, ajoute 100 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau. Après decantation on lave la phase organique par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/DCM/AcOEt (80/10/10 ; v/v/v).On obtient 3,68 g du produit attendu, F= 105.C. D) Acide 1-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de la Préparation 1.1 à partir de 3,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 60 ml de MeOH, 1,27 g de KOH et 6 ml d'eau. On obtient 3,52 g du produit attendu, F= 185in. Préparation 1.8 Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3carboxylique. A) Sel de sodium du 4-(3,4-diméthylphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3énoate de méthyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.1 à partir de 3,9 g de sodium dans 100 ml de MeOH, 25 g de 3,4-diméthylacétophénone et 23 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH. On obtient 39,42 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.6 à partir de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'AcOH et 2,2 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. On obtient 9 g du produit attendu. C) Ester méthylique de l'acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4- diméthylphényl) pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 1,52 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 70 ml de toluène et 5,8 g d'iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle (Préparation 3.2). On purifie le produit obtenu par trituration dans l'hexane puis essorage et lavage à l'hexane. On obtient 2,84 g du produit attendu, F = 88-C. RMN :ô(ppm): 2,0à2,35 : m : 9H; 3,95:s: 3H; 5,3:s: 2H; 6,6à7,4:m:7H. D) Acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2 à partir de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml d'EtOH et 0,392 g de KOH dans 30 ml d'eau. On obtient 1,6 g du produit attendu, F = 163-C. Préparation 1.9 Acide 1 -(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphe-nyl)pyrazole-3- carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide 1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5-(3,4diméthylphényl) pyrazole-3-carboxylique On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.8, 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,5 g de bromure de 3-chloro-4-fluorobenzyle (Préparation 3.3). On purifie le produit par trituration dans 1'AcOEt puis essorage et séchage. On obtient 3,6 g du produit attendu. B) Acide 1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5-(3,4diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2 à partir de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml d'EtOH et 0,481 g de KOH dans 10 ml d'eau. On obtient 1,22 g du produit attendu. RMN:o(ppm):2,2:2s:6H;5,35 :s: 2H; 6,6à7,4 : m : 7H. Préparation 1.10 Acide 1 -(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Sel de sodium du 4-(4-chloro-3-méthylphényl)-2-oxo-4-oxydo- but-3-énoate de méthyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.1, à partir de 7,6 g de sodium dans 100 ml de MeOH, 55,6 g de 4-chloro-3méthylacétophénone et 45 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml de MeOH. On obtient 85,8 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.4, à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'AcOH et 2,9 ml d'hydrazine monohydrate. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 13 g du produit attendu après séchage. C) Ester méthylique de l'acide 1-(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3- méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, 1,8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 4,07 g de bromure de 4-méthylbenzyle. On obtient 4,6 g du produit attendu, F = 98-C. RMN :ô(ppm) : 2,0à2,4 :25: 6H; 3,8:s: 3H; 5,4:s: 2H; 6,7à7,6 : m : 8H D) Acide 1 -(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2, à partir de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH et 0,95 g de KOH dans 20 ml d'eau. On obtient 3,4 g du produit attendu, F = 180-C. RMN:o(ppm): 2,25:s: 3H; 2,35:s: 3H; 5,4:s: 2H; 6,7à7,15 : m : 5H; 7,25 :dd: îH;7,4à7,6:m : 2H. En procédant selon les modes opératoires décrits à l'étape C (à partir du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 et des halogénures de benzyle appropriés), puis à l'étape D de la Préparation 1.10, on prépare les esters puis les acides décrits dans le TABLEAU 1 ci-dessous. TABLEAU 1 Préparations w w 1.11 H F 1.12 Cl Me 1.13 Cl F Préparation 1.11 Z = OMe: RMN: 6 (ppm): 2,35 :s:3H;3,85:s:3H; 5,5 :s:2H;6,8à7,6:m :8H Préparation 1.14 Acide 1-[1-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3- carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide 1-[1-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4chlorophényl) pyrazole-3-carboxylique. A une suspension de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.7 dans 50 ml de toluène on ajoute à TA et par portions 0,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 650C pendant 30 minutes. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 1,77 g de 1-(1-bromoéthyl)-2,4-dichlorobenzène (Préparation 3.4) puis chauffe à reflux pendant 5 jours. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution à 50 % de NH4Cl dans l'eau refroidie à 0iC. On extrait à I'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 1,02 g du produit attendu. B) Acide 1-[1-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)- pyrazole-3-carboxylique. A une solution de 1,02 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH, on ajoute à TA une solution de 0,35 g de KOH dans 5 ml d'eau, puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'une solution d'HCl à 5 % refroidie à 0iC, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 0,74 g du produit attendu, F = 80'C. Préparation 1.15 Acide 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Sel de potassium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-2-oxo-4-oxydobut 3-énoate d'éthyle. On chauffe à 5OeC un mélange de 18 g de 2,6-diméthoxyacétophénone dans 54 ml d'EtOH et ajoute en 5 minutes une solution de 13,4 g de tert-butylate de potassium dans 72 ml d'EtOH. On chauffe à reflux le mélange réactionnel, ajoute en 10 minutes 16,3 ml d'oxalate de diéthyle et poursuit le reflux pendant 1 heure. On distille 40 ml d'EtOH, puis laisse 2 heures et 30 minutes sous agitation en laissant redescendre la température à TA, essore le précipité formé, le lave à l'EtOH et le sèche sous vide à 60in. On obtient 31 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.4, à partir de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml d'AcOH et 0,7 ml d'hydrazine monohydrate. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de Nazi, sèche sur Na2SO4 et concentre en partie le solvant sous vide. On essore le précipité formé et le sèche. On obtient 2,53 g du produit attendu. C) Acide 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,16 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle. Après une nuit à reflux, on refroidit le mélange réactionnel à TA, ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution à 50 % de NH4Cl dans l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1,1 g du produit attendu. RMN : (ppm): 3,5:s: 6H; 4,8: signal très élargi: 1H; 4,95:s: 2H; 6,25:s : 1H;6,6 : d:2H;6,85: dd : 1H ;6,85 : d:1H;7,3: t : 1H ; 7,4 : d:1H. Préparation 1.16 Acide 1-(4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide 1-(4-fluorobenzyl)-5-(3,4diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 2,3 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.8, 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, et 2,08 g de bromure de 4-fluorobenzyle. On obtient 1 g du produit attendu, F = 93 C. RMN:6(ppm):2,25 :3s:6H;3,8: s:3H; 5,4 : s:2H;6,85: 1H; 6,9à7,3 m: 7H B) Acide 1 -(4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.14 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 15 ml de MeOH, 0,406 g de KOH et 15 ml d'eau. On obtient 0,94 g du produit attendu, F = 141 C. RMN:6(ppm): 2: 2s : 6H; 3,4: se: 1H ;5,35 :s: 2H; 6,75:s: 1H; 6,8à7,3 : m : 7H Préparation 2.1 Chlorhydrate de (îS)-2endo-amino- 1 ,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1 ]heptane. A) (1 S)- 1 ,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one-oxime. A une solution de 38,1 g de (1S)-(+)-fenchone dans 120ml de MeOH on ajoute à TA une solution de 23 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 41 g d'acétate de sodium dans 200 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 41 g du produit attendu. B) Chlorhydrate de (lS)-2endo-amino-1,3,3-triméthyl- bicyclo[2.2.1]heptane. On hydrogène dans un appareil de Parr, à TA et sous une pression de 6 bars pendant 48 heures, un mélange de 8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,8 g d'oxyde de platine, dans 700 ml d'EtOH et 20 ml de chloroforme. On filtre le catalyseur sur Délitez et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 2,61 g du produit attendu. 20 a D = - 4,6 (c = 1; EtOH) Préparation 2.2 (1S)-2endosexo-amino-1,3,3-triméthylbicyclo['.2.1]heptane. On refroidit à 100C une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 2.1 dans 70 ml d'AcOH, ajoute 25 g du nickel de Raney# et laisse la température du mélange revenir à TA. Puis on hydrogène le mélange pendant 24 heures, à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célitet), ajoute au filtrat un mélange de 100 ml d'eau et de glace, amène à pH = 7 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,37 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 2.3 (1 R)-2endo,exo-amino- 1 ,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1 ]heptane et (1 R)-2-imino- 1,3,3-triméthylbicyclol2.2.1]heptane . A) (1R)-1,3,3-triméthylbicyclo|2.2.1]heptan-2-one-oxime. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 2.1 à partir de la (1R)-(-)-fenchone. B) (1 R)-2endo,exo-amino- 1 ,3,3triméthylbicyclo[2.2. 1 ]heptane et (lR)-2-imino-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane. On refroidit à 100C une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH, ajoute 35 g de nickel de RaneyB et laisse la température du mélange revenir à TA. Puis on hydrogène le mélange pendant 24 heures, à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célitet), ajoute au filtrat un mélange de 100 ml d'eau et de glace, amène à pH = 7 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 10,77 g du mélange des produits attendus. Préparation 2.4 Chlorhydrate de 2exo-(propylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane. A) 2ero-(propionylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane. On refroidit au bain de glace une solution de 15 g de 2exo-aminonorbomane et 20,5 ml de triéthylamine dans 80 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 11,2 ml de chlorure de propionyle dans 80 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. Après filtration du mélange réactionnel, on lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23 g du produit attendu. B) Chlorhydrate de .'exo-(propylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane. A une suspension de 7,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 23 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF, puis chauffe à reflux pendant 2 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On hydrolyse le mélange réactionnel par addition de 10 ml d'eau, puis 5 ml d'une solution à 15 % de NaOH et 14 ml d'eau. Après 15 minutes d'agitation, on filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On reprend l'huile obtenue dans l'éther iso, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans l'AcOEt, extrait à l'eau, alcalinise à pH = 12 la phase aqueuse par ajout d'une solution de NaOH 5N, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans l'éther iso, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 14 g du produit attendu, F = 230-C(déc). Préparation 2.5 Chlorhydrate de 3endo-amino-bicyelo[3 .2.1 ]octane. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit par H. Maskill et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376. Préparation 3.1 Bromure de 3-fluoro-4-méthylbenzyle. A) Ester éthylique de l'acide 3-fluoro-4-méthylbenzoïque. On refroidit au bain de glace 150 ml d'EtOH, ajoute lentement 10 ml de chlorure de thionyle puis ajoute 10 g d'acide 3-fluoro-4-méthylbenzoïque et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On chauffe à reflux pendant 2 heures le mélange réactionnel puis concentre sous vide. On obtient 10,45 g du produit attendu sous forme d'huile. B) Alcool 3-fluoro-4-méthylbenzylique. On refroidit à 00C une suspension de 3,26 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 10,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse sous agitation jusqu'à ce que la température soit remontée à TA. Puis on chauffe à reflux pendant 3 heures le mélange réactionnel ; on rajoute 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et poursuit le reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl puis décante et conserve la phase organique. On extrait la phase aqueuse au THF puis sèche les phases organiques jointes sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,87 g du produit attendu sous forme d'huile. C) Bromure de 3-fluoro-4-méthylbenzyle. On chauffe à 1000C pendant 2 heures un mélange de 7,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 112 ml d'une solution à 47 % d'HBr dans l'eau. Après refroidissement à TA, on extrait le mélange réactionnel à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 11,15 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel. Préparation 3.2 Iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle. A une solution de 9,6 g de chlorure de 3-chloro-4-méthylbenzyle dans 15 ml d'acétone, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 8,5 g d'iodure de sodium dans 25 ml d'acétone et laisse 48 heures sous agitation à TA. On filtre le chlorure de sodium formé, sèche le filtrat sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel. Préparation 3.3 Bromure de 3-chloro-4-fluorobenzyle. A un mélange de 5 g de 3-chloro-4-fluorotoluène dans 100 ml de CC4, on ajoute 0,05 g de peroxyde de dibenzoyle puis 6,1 g de N-bromosuccinimide et chauffe à reflux pendant 12 heures. On filtre l'insoluble et le lave avec du Cul4. On lave le filtrat à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,5 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel. Préparation 3.4 1 -(1 -bromoéthyl)-2,4-dichlorobenzène . On refroidit à 00C 15 ml d'une solution à 33 % d'HBr dans AcOH, ajoute goutte à goutte 2 ml de 2,4-dichloro-1-(1-hydroxyéthyl)benzène et laisse 30 minutes sous agitation à 00C puis 3 heures à TA. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu. EXEMPLE 1 N-[(lS)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-1-(3,4-dichlorobenzyl)-5- (4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4 méthylphényl)pyrazole-3-carboxyl ique. A une solution de 5,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA 1,52 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à reflux pendant 4 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,17 g du produit attendu sous forme d'huile. B) N-[(1S)- 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-1-(3,4- dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide . A une solution de 0,38 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,554 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,759 g du composé obtenu à l'étape précédente et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'hexane, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,67 g du produit attendu, F = 137vu. 20 aD = +1v(c=1;EtOH) EXEMPLE 2 N-[(lS)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2exo-yl]- 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4- méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,364 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 1 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 1 et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare les deux isomères: - le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 1; - le plus polaire, composé attendu : on obtient 0,08 g, F = 1010C. RMN : ô (ppm) : 0,6 à 2 : m:16 H ; 2,3 : s: 3H ; 3,45 : d: 1H ; 5,4 : s : 2H; 6,8:s: îH;6,9:dd: îH;7,1à7,4:m :6H ;7,5 :d: 1H EXEMPLE 3 et EXEMPLE 4 N- [(1 R)- 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl] - 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5 (4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide (exemple 3) et N-[(lR)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2ero-yl]-1-(3,4-dichlorobenzyl)-5- (4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide (exemple 4) A une solution de 0,5 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 2.3 et 0,364 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 1 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 1 et laisse une nuit sous agitation à TA.On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v).On sépare les différents composés: - le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 3 : on obtient 0,07 g, F = 1300C RMN : ô(ppm) : 0,6à 1,9: m: 16H ; 2,3:s: 3H; 3,65: d: 1H; 5,4:s: 2H; 6,85 :s: lH;6,9:dd: lH;7,0:d: îH;7,15à7,4:m :5H;7,5 :d: 1H - le composé de l'EXEMPLE 4 : on obtient 0,09 g, F = 121-C RMN : ô(ppm) : 0,6à2 : m: 16H ;2,3 :s: 3H; 3,4: d: 1H; 5,4:s: 2H; 6,8:s: lH;6,9:dd: 1H;7,1à7,4:m :5H;7,5:d: 1H - et le composé le plus polaire : le N-[(lR)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2- ylidènel-1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide; on obtient 0,54 g. EXEMPLE 5 N-[bicyclo[2.2.1]hept-2exo-yl]-N-propyl-1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4- méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,266 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 et 0,48 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,66 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 1 et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à I'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 108in. EXEMPLE 6 N- [(15)- 1 ,3,3-triméthylbicyclo [2.2.1 ]hept-2endo-yl]- 1 -(3-fluoro-4- méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide 1-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole- 3-carboxylique et chlorure de l'acide 1 -(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl)pyrazole-5carboxylique. A une solution de 0,9 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 1.3 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA 0,3 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du mélange des produits attendus. B) N-[(1S)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-1-(3-fluoro-4- méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,33 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,48 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,63 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare deux composés: - le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 6 : on obtient 0,5 g, F = 53-C. 20 = - 3,3' (c =1; EtOH) - le plus polaire : le N-[(îS)- 1,3 ,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-1-(3 fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl)pyrazole-5-carboxamide. EXEMPLE 7 N-[(lS)-1,3,3-triméthylbicyclot2.2.1]hept-2endo-yl]-1-(3-chloro-4- méthylbenzyl)-5 -(4-méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4- méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique et chlorure de l'acide 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4- méthoxyphényl)pyrazole-5-carboxylique On prépare le mélange de ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 6 à partir de 1,7 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 1.5, 0,54 mi de chlorure de thionyle et 50 ml de toluène. On obtient 1,77 g du mélange des produits attendus. B) N- [(15)- 1 ,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1]hept-2endo-yl]-1-(3- chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 6 à partir de 0,531 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 0,775 ml de triéthylamine, 100 mi de DCM et 1 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare deux composés: - le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 7 : on obtient 0,77 g, F = 116-C. 20 a2Do = ~ 1,1 (c = 1; EtOH) - le plus polaire : le N- [(1S)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1]hept-2endo-yl]- 1-(3- chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthoxyphényl)pyrazole-5-carboxamide . EXEMPLE 8 N-(adamant-2-yl)-1-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3- carboxamide. A) Chlorure de l'acide 1-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4- chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 3,27 g du composé obtenu à la Préparation 1.7, 2,2 ml de chlorure de thionyle et 60 ml de toluène. On obtient 3,25 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) N-(adamant-2-yl)- l-(2,4-dichlorobenzy1)-5-(4- chlorophényl)pyrazole-3-carboxamide. On refroidit à 00C une solution de 0,39 g de chlorhydrate de 2-aminoadamantane et 0,58 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM, et laisse 16 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau glacée, après décantation lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,42 g du produit attendu après cristallisation puis recristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 154 C. EXEMPLE 9 N- [endo-bicyclo[3 .2.1 ]oct-3-yl]- 1 -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl) pyrazole-3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 8 à partir de 0,17 g du composé obtenu à la Préparation 2.5, 0,3 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et 0,41 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DCM. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le gradient du mélange toluène/AcOEt (97/3 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 130-C. EXEMPLE 10 N-[(lS)-1 ,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1]hept-2endo-yl]- 1- [(1R,S)-1-(2,4- dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide 1-[1-(2,4-dichiorophényl)éthyl]-5-(4- chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 0,68 g du composé obtenu à la Préparation 1.14, 0,45 ml de chlorure de thionyle et 30 ml de toluène. On obtient 0,86 g du produit attendu. B) N-[(lS)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-1- [(lR,S)-1-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 8, à partir de 0,34 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,5 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM et 0,72 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (96/4; v/v). On obtient 0,84 g du produit attendu, F = 70-C. EXEMPLE 11 N- [(15)- 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2. 1 ]hept-2endo-yI]- 1-(3,4-dichlorobenzyl) 5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.15, 0,6 ml de chlorure de thionyle et 25 ml de toluène. On obtient 1 g du produit attendu. B) N-[(lS)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-1-(3,4- dichlorobenzyl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxamide . On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 1 à partir de 0,303 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,4 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. On purifie par cristallisation dans le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,53 g du produit attendu. Q20 = a2Do = + 1,2- (c = 1; EtOH) En procédant selon les modes opératoires décrits dans les EXEMPLES précédents, à partir des chlorures d'acides appropriés eux-mêmes obtenus à partir des acides décrits dans les Préparations, et du composé obtenu à la Préparation 2.1, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le TABLEAU 2 ci-après. TABLEAU 2 y D2O Exemples g3 g4 W3 w4 w2 FC c= 1 ;;EtO 12 (a) H Me Cl Me H 116 13 (a) H OMe Cl Cl H 55 14 (a) H F Cl Me H 114 15 (b) H Cl H Cl Cl 16 (c) Me Me C1 Me H 65 -1,5* 17 (a) Me Me Cl F H 138 -1,5 18 (a) Me Cl H Me H 59 19 (a) Me Cl H F H 158 20(a) Me Cl Cl Me H 74 21(a) Me Cl Cl F H 125 22(d) Me Me H F H 175 (c=1;DMF) (a) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). (b) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 8 étape A puis étape B. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (90/10 ; v/v). (c) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20; v/v). (d) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par cristallisation dans l'AcOEt. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle - g2, g3, g4, gg, g6 et wo, w3, w4, ws, w6 sont identiques ou différents, et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1 C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un nitro, un (C1-C4)alkylthio ; à la condition qu'au moins un des substituants g2, g3, g4, gg, g6 et au moins un des substituants w2, w3, w4, wg, w6 soient différents de l'hydrogène; - R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle;; - R2 représente un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C15) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cl-c4)alkyle et un (C1-C4)alcoxy; - R3 représente l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe n-propyle; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle; et ses sels éventuels. 2. Composé selon la revendication 1 de formule: dans laquelle: - R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1; - g3a représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; - g4a représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; - W4a représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; - w2a et w3a représentent chacun l'hydogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; et ses sels éventuels. 3. Composé selon la revendication 1 de formule: dans laquelle: - R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1; - R5b représente un (C1-C4)alkyle; - g3a représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; - g4a représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; - W4a représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; - w2a et w3a représentent chacun l'hydrogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; et ses sels éventuels. 4. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels éventuels, caractérisé en ce que: 1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole-3-carboxylique de formule: dans laquelle w2, w3, w4, wg, w6, gû g3, g4, gg, g6, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1, avec une amine de formule: HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1; 2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels. 5. Composé selon la revendication 1, tel quel ou sous forme radiomarquée, pour son utilisation comme outil pharmacologique. 6. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un de ses sels éventuels pharmaceutiquement acceptables.