Brevet FR2740134A1 — publié le 19970425

La présente invention se rapporte à de nouvelles aryl-pipérazines dérivées d'amines cycliques, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastro-instestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, I'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150,3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), I'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44401 1992 S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992); B.E. Leonard, Int. Clin. Psycho-pharnacology, Z,13-21 (1992) ; R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 53,36-45 (1992); D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharrnacology, k, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HT1, 5HT2, 5HT3 ct 5HT4) qui comportent ellesmêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HT1A,5HT1B,5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey. Neuropharmacol., 33,261, 1994 P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest Drugs, 3(5), 513, 1994). Les recepteurs SHTID renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTIDcf et SHTIDss ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol.,44,242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, J9,3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5IlTlB chez les rongeurs et 5HT1D chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16,387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que ta libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry,53,10, 1992). Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HT1D centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, I'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, I'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.Les antagonistes 5HT1D trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HTID et SHTIDss chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB-2276160, GB2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO9506044. WO-9506637, Wo-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HTlD, et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme antagoniste 5HTlD (cf. M. Skingle et coll., J. of Psycllopharm. 8(1),14, 1994; S. Starkey, M. Skingle. Neuropharmacol.,33,393, 1994). Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique nouvelle qui les distingue sans anibiguité des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTIDa et ss) et leur activité antagoniste. La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I) dans laquelle, R1 = H, C1-C6 alkyle; R2 représente un résidu alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, un cycloalkyle (comprenant de 3 à 8 atomes de carbone), un aryle ou un arylalkyle (dans lesquels le cycle aromatique peut-être un phényle, un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzothiényle, un benzofuryle, un indole, un benzodioxanne ou une benzodioxine) pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi R6, OH, OR6, SR6, NO2, CN, COR6, C02R6, CONHR6, NH2, NHR6, NHCOR6, NHCO2R6, NHCONHR6, OCONHR6, S02R6, S02NHR6, CF3, CH=CH2, C=C-H ou un halogène (1::, Cl, Brou I) dans lesquels R6 représente un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone; R3 et R4 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié (R7), un alcoxy (OR7), thioéther (SR7), nitrile, trifluorométhyle ou halogène (Cl, F, BR ou I) dans lesquels R7 représente un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou, R3 et R4 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons avec le résidu aromatique auxquels ils sont attachés de façon à constituer, par exemple, un naphtylE ou un tétrahydronaphtyle, étant entendu que les substituants -Z, R3 et R4 peuvent être situés en diverses positions relatives sur le cycle aromatique auquel ils sont attachés; X-Y représente CH, CH-CH2, C=CH, NCH2 ou NCH2CH2; ; Z = Z1 (CH2)m-Z2, Z1 Ar-(CH2)nZ2, Z1-(CH2)m-1-CONH-, Z1-Ar-(CH2)n- 1-CONH-, ÇH(R5)-NHCO-Z2 dans lequels Z1 et Z2, identiques ou différents peuvent être omis ou représenter O ou NH, m représente un nombre entier compris entre 2 et 8, n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, R5 représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone un aryle (tel qu'un phényle) ou un arylalkyle (tel qu'un benzyle) pouvant être diversement substitué par un hydroxyle, une amine, un thiol ou un thiométhyl Ar représente un reste aromatique (tel qu'un phényle) auquel les substltuants sont attachés sur des carbones différents et peuvent être en diverses positions relatives, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique. Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoate, ptoluènesulfonates, méthanesulfonates, sulpharnates. ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Des sous-classes de composés particuliers préférés, objet dc la présente invention, sont les composés de formule générale I dans laquelle * X-Y représente N-CH2 ou CH-CH2 et/ou * R1 représente un méthyle et/ou * R3 représente un hydrogène et R4 un atome de chlore ou un groupe méthoxy et/ou, * R3 et R4 sont adjacents et, pris dans leur ensemble, forment un cycle à 6 chaînons avec le résidu aromatique auquel ils sont rattachs et/ou, * Z représente -Z1-(CH2)m-Z2 ou Z1-Ar(CH2)n- Z2 , ou bien Zl- (CH2)m-1-CONH, ou bien Z1-Ar(CH2)n-1-CONH-, ou encore CH(R5)-NHCO-Z2. Les composés de la présente invention de formule générale (I) sont préparés par différentes méthodes et techniques qui dépendront de la nature de R1-R4, S-Y mais surtout de Z. Une méthode générale de préparation des composés de formule générale (I) consiste à condenser une amine cyclique de formule générale (II). dans laquelle R2 et X-Y sont définis comme précédemment avec un carbonyle activé de formule générale (III) dans laquelle R1, R3, R4 et Z sont définis comme précédemment et X représente un groupe partant tel que par exemple un chlore. Le choix de la nature de X et des conditions expérimentales pour réaliser la condensation de l'amine cyclique (II) avec le dérivé (III) dépendra essentiellement de la nature de Z. C'est ainsi que dans le cas particulier des amides de formule (I) dans laquelle Z représente (CH2)m-Z2 > Ar-(C H2)n-Z2-, (CH2)m l-CONH, Ar-(CH)n l-CONH ou CH(Rs)-NH-CO-Z2 la méthode consiste å condenser une amine de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle Z est défini comme ci-dessus et X représente OH, O-alkyle, Cl, ou encore. le groupe "XCO" représente toute forme activée dérivée d'un acide carboxylique propice à la préparation d'une amide par les méthodes et techniques bien connues de l'homme dc métier pour préparer une amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique. Les conditions expérimentales pour réaliser cette condensation seront déterminées en fonction de la nature de Z et surtout de la nature de X. C'est ainsi, et à titre d'exemple que cette condensation peut être réalisée à partir d'un ester carboxylique de formule (111) (dans laquelle X représente un O-alkyle tel que par exemple un éthyloxy) avec une amine de formule (II) en présence de triméthylaluminium dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhane ou le toluène. A titre d'exemple complémentaire, cette condensation peut également etre réalisée à partir d'une amine de formule (II) et d'un chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle X = Cl, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine. la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3, Cs2CO3 ou Na2CO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, la DME, le dichlorométhane, à une température comprise entre - 20"C et 400C. La préparation des composés de la présente invention de formule générale (I) dans laquelle Z est décrit comme ci-dessus peut également être réalisée par condensation d'une amine de formule (II) avec un ester activé de formule (III) selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation. A titre d'exemple complémentaire, cette condensation peut également être réalisée à partir d'une amine de formule (II) et d'un acide carboxylique de formule (III) dans laquelle X=OH, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la diisipropyléthylamine, la pyridine, la DiPEA, la DMAP, la N-méthylmorpholine, dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le dichlorométhane, le DCE, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le DMF, par réaction avec un agent activant tel que l'EDC, le DCC, le BOP, le PyBOP, à une température comprise entre -10 et 350C. Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Z représente Zl-(CH2)m Z2, Z1-Ar-(CH2)n-Z2, Zl-(CH2)m-1-C NH ou Z1-Ar-(CH2)n-1-CONH dans lesquels Z1 représente O ou NH et qui sont dès lors des carbamates ou des urées, la condensation d'une amine cyclique de formule (II) sera effectuée avec un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X représentera préférentiellement Cl, OCCI3, O-pyridyl, un succinimyle ou un imidiazolyle dans un solvant anhydre aprotique tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et 80 C en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (par exemple la triéthylanîine) ou un carbonate inorganique.Dans ces cas particuliers, les intermédiaires de formule (III) seront préparés et éventuellement utilisés directement sans purification préalable à partir des amines ou des alcools correspondants (dépendant de la nature de Zl) de formule (IV): dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, Z1 représente O ou NH, et Y représente (CH2)m-Z2, Ar-(CH2)n-Z2, (CH2)m 1-CONH ou Ar-(CH2)n 1-CONH par réaction avec un dérivé de formule générale (V) dans laquelle X et X' identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe O-aryl (en particulier le groupe O-pyridyl), un groupe succinimyle, phthalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (V). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art. Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle le groupe Z représente Z1-(CH2)m l-CONH ou Zl-Ar-(CH2)n l-CONH une méthode alternative de préparation consiste à condenser une amine aromatique de formule (VI) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (VII) dans laquelle R2, X-Y et Z1 sont définis comme dans la formule (I), Z" représente (CH2)m l ou Ar(CH2)n 1 et X représente un groupe partant ou encore le reste "COX" représente toute forme dérivée d'un acide carboxylique propice à la condensation avec une amine pour former une amide par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CH(R5) NHCO une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser un dérivé d'acide aminé de formule générale (VIII) dans laquelle R2, X-Y et R5 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule générale (IX) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et X représente un groupe partant (par exemple un chlore) ou encore, le groupe "XCO" représente toute forme dérivée d'un acide carboxylique (par exemple un ester activé) propice à la condensation avec une amine pour former une amide par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Z représente Z1-(CH2)m-Z2 ou Zl-Ar-(CH2)n-Z2 dans lesquels Z2 représente O ou NH, une méthode alternative mais particulièrement appréciée faisant partie de la présente invention consiste à condenser un intermédiaire aromatique de formule (X) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment.Z'2 représente OH ou NH-P dans laquelle P représente un groupe tel qu'un tbutyloxycarbonyle ou un trifluoroacétyle avec un électrophile de formule générale (XI) dans laquelle R2 > X-Y sont définis comme précédemment Z"' représente Zl-(CH2)m ou Z1 Ar-(CH2)n et L représente un groupe partant tel qu'un halogètie (de préférence un brome ou un iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate. Cette condensation est réalisée en milieu basique en présence d'une base telle que NaH, FJ' ou Cs2CO3 dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF, le THF, le dioxane, le DME ou le DMSO, à une température comprise entre - 10 et 600C.Dans le cas particulier de la condensation mettant en ouvre un dérivé d'amine aromatique de formule (X) dans laquelle Z'2 représente NHBOC ou NHCOCF3, la condensation sera suivie d'une étape de déprotection de lamine aromatique (par exemple en utilisant des conditions acides telles que l'emploi de l'acide chlorhydrique ou triluoroacétique dans le cas du dérivé tbutoxycarbonyle ou en utilisant des conditions basiques telles que l'hydroxyde de sodium ou potassium ou des conditions réductrices (hydrures d'aluminium de base) dans le cas de dérivés N-trifluoroacétyle). Dans le cas particulier des composés de formule (I) de la présente invention dans lesquels Z représente CH(Rs)NHCO-Z2 où Z2 représente O ou NH, une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser un dérivé d'acide aminé de formule générale (VIII) dans laquelle R2, X-Y et R5 sont définis comme précédemment et un intermédiaire de formule (XII) dans laquelle R1, R3 R4. sont définis comme poecédemment et Z2 représente O ou NH avec un réactif de formule (V) dans laquelle X et X' sont définis comme précédemment. Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CH(Rs)-NHCOa ou Cll(R5)-NH-CONH par condensation des dérivés de formule (VIII) et de dérivés de formule (XII) avec un réactif de formule (V) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, I'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à diflérentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs seront déterminés essentiellement par la nature du réactif(V) (choix de X et X'). C'est ainsi qu'une méthode plus particulièoement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z représente CH(Rs)-NHCO2 ou CH(Rs)-NH-CONH consiste à faire réagir le dipyridyl carbonate (préparé selon Tet Lett. 32.425 I, 1991) ou le triphosgéne avec un dérivé de formule (XII) en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane, puis avec une amine de formule (VIII) cii présence de triéthylamine dans le dichlorométhane. Les intermédiaires de formule générale (III) [propices à la condensation avec une amine de formule (II) pour la préparation des composés de formule (I)] dans lesquels le résidu Z est défini de façon à former une liaison carbone-carbone avec le groupe "XCO" auquel il est attaché sont eux-même préparés à partir des esters (répondant à la formule (III) dans laquelle X représente un O-alkyle ou un O-arylalkyle) ou des acides carboxyliques correspondants (répondant à la formule (III) dans laquelle X représente OH) par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour préparer par exemple un chlorure d'acide ou un ester activé à partir d'un acide carboxylique eux-même issus de l'hydrolyse des esters correspondants (les conditions, par exemple acides ou basiques seront définies en fonction de la nature de Z et des substituants R1, R3 et R4). Ces esters carboxyliques sont obtenus par différentes méthodes et techniques qui dépendront de la nature de Z. C'est ainsi que les esters intermédiaires de formule (III) dans laquelle X représente O-alkyle ou O-alkylaryle et Z représente (CH2)m-O, ou Ar-(CH2)n-O ou CH(Rs)-NHCO2- sont préparés respectivement par condensation d'une arylpipérazine de formule (XII) dans laquelle Z2 représente un oxygène avec un électrophile de formule (XIII), (XIV) ou (XV) dans lesquelles X représente O-alkyle ou O-aryle ou O-alkylaryle, L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlorc, brome ou iode), un tosylate, un mésylate et un triflate et L' représente un halogène ou un reste de carbamoyl activé tel que OCC13, O-succinimyle ou Opyridyle.La condensation des phénols de formule (XII) dans laquelle Z2 représente un oxygène avec un électrophile de formule (XII I) ou (XIV) est réalisée préférentiellement en présence d'une base (par exemple NaH, KH, Cs2CO3, DiPEA ou t-BuOK) dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF, le DMSO ou la diéthylcétone, à une température comprise entre 20 et 100 C. La condensation d'un phénol de formule (XII) dans laquelle Z2 = O avec un électrophile de formule (XV) est réalisée de préférence dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire. Les esters intermédiaires de formule (III) dans laquelle X représente O-alkylc ou O-arylalkyle et Z représente (CH2)m-NH, Ar-(CH2)n-NH, CH(Rs)-NH-CONH, (CH2)mI-CONH ou Ar(CH2)n-1 CONH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (XII) dans laquelle Z2 représente NH ou NBOC ou NCOCF3 avec respectivement un életrophile de tèrmule (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) dans lesquels X, L, L' sont définis comme précédemment et L" représente un groupe partant (tel qu'un chlore) ou encore le groupe COL" représente un ester activé, un acide carboxylique ou toute forme dérivée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par condensation avec une amine.La condensation des électrophiles de formule (XIII) et (XIV) se fera préférentiellement avec un dérivé d'aniline de formule (XII) dans laquelle Z2 représente NBOC ou NCOCF3 dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMSO ou le DMF en présence d'une base forte tel que NaH, KH ou t-BuOK à une température comprise entre 20 et 800C et sera suivie de la déprotection de l'azote aromatique (en milieu acide si le produit de départ est un dérivé t-butoxycarbonyle, en milieu basique ou réducteur si le produit de départ est un dérivé trifluoroacétyle).Les dérivés de formule (III) de type urée sont obtenus par condensation d'une amine aromatique de formule (XII) dans laquelle Z2 représente NH avec un électrophile de formule (XV) dans laquelle L' représente par exemple un chlore (intermédiaire issu de la réaction de XCO-CH(Rs)NH2 avec du triphosgène) dans un solvant anhydre aprotique tel que le dichlorométhane en présence de triéthylamine.De même, les intermédiaires de formule (III) de type amides sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule (XII) dans laquelle Z2 représente NH avec un dérivé d'acide carboxylique (propice à la condensation avec une amine) de formule (XVI) ou (XVII) dans lesquels L" est défini comme précédemment, par les méthodes et techniques bien connues de l'holllnle de l'art pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un dérivé d'acide carboxylique. Les esters dérivés de formule (III) dans lesquelles Z représente (CH2)m ou Ar(CH2)n sont préparés par condensation d'un triflate de formule générale (XVIII) avec un alcène de formule (XIX) ou (XX) dans lesquelles X représente O-alkyle ou O-aryle et m et n sont supérieur ou égal à 2, selon une méthode décrite (cf. J. Org. Chem. 58, 2201, 1993). Les aryl triflates de formule générale (XVIII) sont préparés à partir des phénols correspondants (XII) (dans lesquels Z2 = O) par réaction avec l'anhydride triflique ou CF3SO2CI. Une méthode alternative pour préparer ces mêmes esters (III) consiste à condenser un organométallique de formule (XXI) dans laquelle M représente Li, MgBr ou ZnBr avec un électrophile approprié tel que par exemple un composé répondant à la formule (XIII) ou (XIV). Les organométalliques de structure (XXI) sont accessibles par éclîange halogène métal à partir des bromés aromatiques de formule (XXII). Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (lui) dans laquelle Z représente CH2 CH2 et X représente un reste 0-alkyle ou O-alkylaryle. une méthode alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser par les méthodes et techniques bien connues sous le nom de réaction de Heck, un ester a,p insaturé avec un dérivé bromé aromatique de formule (XXII), en présence d'un dériv de palladium, suivi dc la réduction de la double liaison de l'intermédiaire ainsi formé par hydrogénation catalytique (en présence de palladium sur charbon par exemple). Les intermédiaires de formule (IV) sont quant à eux préparés selon les méthodes décrites précédemment pour la préparation des intermédiaires (III), qui seront déterminées essentiellement en fonction de la nature de Z1 et qui bien entendu feront appel à des synthons précurseurs du groupe "H-Z1-Y" appropriés.Par exemple, la condensation d'intermédiaires de formules (VI), (X), (XII) ou (XXI) sera réalisée avec des électrophiles de formule générale (XXIII) P-Z1-Y'-L (XXIII) dans laquelle Z1 représente O ou NH, P représente un groupe protecteur tel que par exemple un benzyl, un reste silylé lorsque Z1 = O ou plutôt un t~butoxycarbonyle lorsque Z1 = NH, Y' représente soit (CH2)m, Ar-(CH2)n, (CH2)m l-CO ou Ar-(CH2)nî-CO et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate, par les structures décrites précédemment pour la préparation des intermédiaires de formule (III) pour le même type de réaction, suivi de la déprotection de Z1 par les méthodes appropriées choisies en fonction de la nature de P telles que l'hydrngénation catalytique en présence de palladium sur charbon si P représente un reste benzoyle, le traitement par des fluorures (tels que CsF ou Bu4NF) si P représente un reste silylé ou encore l'hydrolyse acide si P représente un t-butoxycarboxyie. Une méthode alternative mais appréciée de préparation des dérivés de formule (IV) dans laquelle Z1 représente un oxygène consiste à réduire un précurseur approprié de formule générale (III) dans laquelle X représente un O-alkyle (par exemple OEt ou OMe) par un hydrure d'aluminium (tel que par exemple LiAIH4) dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique ou le THF à une température comprise entre 0 et 600C, étant entendu que le résidu Y dans le produit final de formule (IV) comportera un CH2 de plus que le résidu Z dans le précurseur de formule (III). De façon analogue, des amines de formule (IV) dans laquelle Z1 représente NH peuvent être préparées par réduction de nitriles de formule XXIV dans laquelle Y' représente (CH2)m 1-Z2, -Ar-(CH2)n-1-Z2, (CH2)m2-CONH ou Ar(CH2)n 2-CONH, les nitriles étant eux-mêmes accessibles par les mêmes procédés que décrits précédemment pour la préparation des esters de formule (III) (dans laquelle X représente un reste alkyloxy ou arylalkyloxy) si ce n'est que les produits de départ utilisés sont des nitriles et non des esters. Les dérivés de formule générale (VII), que ce soient des acides carboxyliques (X = OH) ou des formes activées de ces produits obtenus à partir des esters correspondants (X = O-alkyle ou O-alkylaryle) par hydrolyse en milieu acide ou basique, suivi de l'activation adéquate de l'acide ainsi formé pour obtenir un intermédiaire propice à la formation d'une liaison amide. Les esters correspondants à la formule (VII) dans laquelle X = O-alkyle ou O-arylalkyle sont préparés par condensation d'une amine cyclique de formule générale (II) avec un ester de formule (XXV) dans laquelle Z1 et Z" sont définis comme dans la formule (VII), X représente O-alkyle ou O alkylaryle et X' représente un groupe partant tel qu'un chlore, ou encore, le groupe X'CO représente une forme activée d'acide carboxylique propice à la condensation avec une amine par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. De la i0ême façon, les intermédiaires de formule (XI) sont préparés par condensation d'une amine cyclique de formule (II) avec un électrophile de formule (XXVI) dans laquelle X' est décrit comme dans la formule (XXV). Z"' est défini comme dans la formule (XI) et P représente une forme protégée temporaire qui sera transformée en reste L tel que défini dans la formule (XI). après la réaction de condensation entre les dérivés (II) et (XXVI). C'est ainsi que par exemple un dérivé de formule (XI) dans lequel L représente un mésylate sera préparé par condensation d'une amine cyclique de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique activé de formule (XXVI) dans laquelle X' représente un chlore, Z"' est défini comme précédemment et P représente O(t butyldimethylsilyl) en présence d'une amine tertiaire (telle que la triéthylamine) dans un solvant anhydre polaire (tel que le dichlorométhane) suivi de la déprotection de l'éther silylé en alcool (en utilisant un fluorure de tétrabutylammonium dans le THF) et activation de l'alcool en mésylate par réaction avec le chlorure de mésyle en présence d'une base (par exemple la triéthylamine ou la pyridine). De même les intermédiaires de formule (VIII) sont préparés par condensation d'un dérivé d'acide aminé de formule HOOC-CH(R5)-NH-Boc avec une amine cyclique de formule (II) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Les pipérazines de formule (II) (dans laquelle X-Y représente N-CH2), (VI), (IX), (X), (XII) et (XXII) sont préparées par différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de R2 dans le cas de pipérazines de formule (II) et des substituants liés au reste aromatique dans le cas des pipérazines (VI), (IX), (X), (XII) et (XXII). C'est ainsi que de nombreuses arylpipérazines sont préparées par condensation d'une amine aromatique avec un intermédiaire de formules (XXVII) ou (XXVI Il): dans lesquelles R'1 représente R1 ou un groupe protecteur tel que un t~butoxycarbonyle ou un tosyle et X représente un chlore. un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate.La préparation d'un pipérazine aromatique par condensation d'une amine aromatique de formule (XXVIII) est préférentiellement réalisée dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, I'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction telle qu'un carbonate de césium de potassium ou de calcium. La condensation d'intermédiaires de formule (XXVIII) avec une amine aromatique peut également être réalisée en milieu acide (I'acide p-toluene sulfonique par exemple) dans un solvant tel que le chlorobenzène. La préparation des pipérazines aromatiques par condensation d'amines aromatiques avec un dérivé diacide de formule (XXVII) sera réalisée préférentiellement en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazide ainsi formée avec par un exemple un borane. Dans le cas de la préparation des pipérazines de formule (Il) dans laquelle R2 représente un alkyle ou un arylalkyle, une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser la pipérazine (qui sera alors utilisée en excès) ou la N-BOC-pipérazine avec un électrophile répondant à la formule R2-L dans laquelle L représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un tosylate, un mésylate ou un triflate, en présence éventuellement d'une base organique telle qu'une amine tertiaire ou inorganique telle que Cs2CO3 dans un solvant anhydre tel que le DMF, le THF ou le DMSO à une température comprise entre 20 et 800C. Une méthode alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser la N-BOCpipérazine avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (dans laquelle R'2 est défini de façon à ce que R'2CH2 sont équivalent à R2) tel qu'un chlorure d'acide, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, dans un solvant tel que le dichlorométhane suivi de la réduction (par exemple à l'aide de l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther à 25"C) de l'amide ainsi formée. Les pipéridines ou pipéridines insaturées de formule générale (II) (dans laquelle X-Y=CH CH2 ou C=CH) sont préparées par différentes techniques et méthodes décrites par exemple dans les brevets DE 2801195, EP 7067 (800123), EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613), FR 2678270 (921231), FR 2675801(921030), EP 580398 (940126), WO 9401403 (940120) ainsi que la publication récente de Shanklin J.R. et collaborateurs (J. Med. Chem. 34, 3011, 1991) De même, les pyrrolidines de formule (II) dans laquelle X-Y=CH2 sont préparées par diverses méthodes et techniques décrites dans la littérature comme par exemple dans J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2 142 (1989); Tetrahedron 47 5161(1991); Synthesis 11, 1023 (1991); Izobretaniya 32, 89(1992) et Tetralledron Lett. 3t, 973 (1994). On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I), il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut etre réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, lohn Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994.Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel. par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour preparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isoméries peuvent ètre séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chrnmatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou p!usieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomêres que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent, par exemple, être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-dip-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)-di-p-tohloyl-l-tartrique, I'acide (+)-camphorsulfonique, I'acide (-)-camphorsulfonique, I'acide (+)-phénylpropionique, I'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre.Les composés de formule (I) dans lesquels Rl est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Le fuma rate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-phenoxyl-butan-l-one (1) Le 2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénol (A) est préparé selon la procédure décrite dans le brevet français n 940891. 1A : Le 4-chloro-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butan-1-one L'hydrochloriire de la 2,3-xylylpipérazine (B) (2 g; S.8 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (20 ml) en présence de triéthylamine (3 ml; 22 mmol) sous atmosphère d'azote. La solution est refroidie à 0 C puis le chlorure de 4-chlorobutanoyle (1.2 ml; 11 mmol) est ajouté. La réaction est immédiate. La solution est diluée dans du dichlorométhane lavée avec une solution demi-saturée en bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le dérivé 1A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 25-75 (EtOAc-EOP). Masse obtenue: 2.22 g (76 %) 1H-RMN (200 MHz ; dmso-d6) 5 : 7.05 (t, 1H, 7.6Hz); 6.95-6.80 (m, 2H); 3.70 (t, 2H, 6.5Hz) ; 3.60 (brs, 4H) ; 2.78 (brs, 4H) ; 2.51 (t, 2H, 6.5Hz) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.19 (s, 3H); 1.98 1: Le dérivé A (1 g; g; 5.2 mmol) est dissous dans du diméthylformamide (35 ml) en présence du dérivé 1A (1.5 g ; 5.2 mmol) et de carbonate de césium (3.3 g ; 10 mmol) sous atmosphère d'azote. La suspension est agitée 1 jour à température ambiante puis chauffée I jour à 63 C. Dit dérivé 1A (0.5 g ; 1.5 mmol) et du carbonate de césium (3.3 g ; 10 mmol) sont ajoutés, puis, la suspension est chauffée à 80 C pendant 3 jours. La réaction n'évolue plus. Le solvant est évaporé, le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Le dérivé 1 est purifie sous forme de base libre par chromatographie-éclair avec un gradient de NH4OH-MeOH-CH2C12 (0.5-2 à 5- 98 à 95). Masse obtenue:1.5 g (64 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) #: (t, 1H, 7.6Hz); 6.95-6.75 (m, 6H); 3.98 (t, 2H, 6Hz); 3.6 (brs, 4H) ; 2.96 (brs, 4H); 2.72 (brs, 4H); 2.57 (t, 2H, 6Hz); 2.45 (brs, 4H); 2.20 (s, 6H); 1.17 (s, 3H) ; 1.98 (p, 2H, 6Hz). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) #: 7.15-6.75 (m, 7H); 6.60 (s, fumarate) ; 4.01 (t, 2H, 6Hz); 3.62 (brs, 4H); 3.04 (brs, 4H); 2.70 (brs, 8H); 2.58 (t, 2H, 7.4Hz) ; 2.37 (s, 3H); 2.22 (s, jH) ;2.19(s, 3H) ;2.0(p, 2H, 6.6Hz). IR (KBr): 3426, 2947, 1709, 1637, 1583, 1502, 1472, 1434, 1246 Analyse élementaire: C27H38N4O2 ; 1.15 C4H4O4 ; 0.5 H2O Calculée: C = 63.99; H = 7.41; N = 9.45; H2O = 1.52 Trouvée: C = 63.95; H = 7.35; N = 9.39; H2O = 1.40 Masse (DCI, NH3): 451 (MH+) Rf: 0.4 (90- 0-1 = CH2C12-MeOH-NH4OH) EXEMPLE 2 Lc fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-5-[2-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-phénoxyl]-pentan-1-one (2) 2A : La 5-bromo-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-pentan-1-one Le dérivé 2A est préparé selon la même procédure décrite pour 1A à partir des réactifs suivants: B (5 g ; 22 mmol) ; chlorure de 5-brnmopentanoyle (3,6 ml ; 27 mmol) triéthylamine (7,6 ml ; 54 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml). Masse obtenue: 6,75 g (77 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 8 : 7.02 (t, 1H, 6Hz); 6.95-6.S0 (m, 211); 3.7-3.45 (m, 6H); 2.72 (brs, 4H) ; 2.36 (t. 2H, 7.4Hz) ; 2.19 (s. 3H) ; 2.16 (s. 3H) ; 1.82 (p, 2H, 7.2Hz) ; 1.60 (p, 2H, 7.2Hz) 2. Le dérivé A (6S4 mg; 3.5 mmol) est dissous dans le DMF (16 ml) en présence de 2A (1.25 g ; 3.5 mmol) et de carbonate de césium (1.1 g ; 3.5 mmol) sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré.Le dérivé 2 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 1.19 g (72 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.2-6.7 (m, 7H); 3.97 (m, 2H) ; 3.61 (brs, 4H); 2.97 (brs, 4H) ; 2.74 (brs, 4H); 2.45 (brs, 6H) 2.21 (s, 3H) ; 2.20 (s, 311) 2.19 (s, 3H); 1.76 (brs, 4H). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumariquc pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.15-6.7 (m, 7H); 6.55 (s, fumarate); 3.96 (brs, 2H); 3.59 (brs, 4H); 3.01 (brs, 4H); 2.85-2.55 (m, 8H); 2.55-2.3 (m, 5H); 2.19 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.73 (brs, 4H). Analvse élémentaire: C28H40N4O2; C4H404; 0.4 H2O Calculée: C = 65.37 ; H = 7.68 ; N = 9.53 Trouvée: C = 65.44 ; H = 7.63 ; N = 9.47 IR (KBr): 2953; 1676; 1643 ; 1577; 1500 Masse (DCI, NH3) : 465 (MH+) M: 0.45 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 3 Le fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-phénoxy]-hexan-1-one (3) 3A : La 6-bromo-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-bexan-1-one Le dérivé 3A est préparé selon la même méthode décrite pour 1A à partir des réactifs suivants: B (5 g; 25 mmol) ; chlorure de l-bromo-hexanoyle (4.1 ml ; 27 mmol) ; triéthylamine (7.6 ml; 54 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml). Masse obtenue: 7.1 g (78 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.03 (t, 1H, 7.6Hz); 6.95-6.80 (m, 2H); 3.7-3.5 (m, 6H); 2.73 (brs, 4H) ; 2.34 (t, 2H, 6,8Hz) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.17 (s,3H) ; 1.81 (p, 2H, 7.0Hz); 1.65-1.3 (m, 4H). 3 : Le dérivé 3 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants: A (700 mg ; 3.6 mmol) ; 3A (1.13 g ; 3.1 mmol) ; carbonate de césium (2 g 6 mmol) dans le DMF (16 ml). Masse obtenue: 965 mg (65 %) 1H-RMN (200 MHz. dmso-d6) # : 7.00 (t. 1H, 7.6Hz) ; 6.90-6.70 (m. 6H) ; 3.91 (t, 2H, 6Hz) ; 3.56 (brs, 4H); 2.93 (brs, 4H); 2.70 (brs, 4H); 2.55-2.30 (m, 6H); 2.17 (s, 6H); 2.15 (s, 3H); 1.85-1.40 (m, 6H). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec dc l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1l1-RNlN (200 MHz, dmso-d6) : 7.15-6.8 (m, 7H); 6.60 (s, fumarate) ; 3.96 (t, 2H, 6Hz); 3.61 (brs, 4H); 3.05 (brs, 4H); 2.73 (brs, 8H) ; 2.39 (brs, 5H) ; 2.22 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 1.9-1.4 (m, 6H) Analyse élémentaue: C29H42N4O2 ; 1.25 C4H4O4 ; 0.5 H2O Calculée: C = 64.54 ; H = 7.65 ; N = 8.85 ; H2O = 1.42 Trouvée: C = 64.54 ; H = 7.70 ; N = 8.92 ; H2O = 1.51 1R (KBr): 3431; 2943; 1709; 1637; 1502; 1473; 1434; 1246 Masse (DCl.NH3) : 479 (MH+) Rf: 0.6 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 4 Le fumarate de la 5-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxy]-1-(4-phénéthyl-pipérazin-1- yl)-pcntan-1-onc (4) 4A : Le 5-bromo-1-[4-phénéthyl-pipérazin-1-yl)-pentan-1-one Le dérivé 4A est préparé selon la même procédure que 1A à partir des réactifs suivants : Nphénéthyl-pipérazine (2 g ; 10.5 mmol) ; chlorure de 5-bromo-pentanoyle (1.7 ml ; 12.6 mmol) ; triéthylamine (2.2 ml ; 15.7 mmol) dans le dichlorométhane (21 ml). Masse obtenue: 3.61 (97 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.35-7.10 (m, 5H); 3.55 (t, 21-1, 6.4Hz); 3.44 (brs. 4H); 2.9-2.2 (m, 10H); 1.S2 (p, 2H, 6.8Hz); 1.59 (p, 2H, 6.8Hz). 4 . Le dérivé 4 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants: 4A (3.58 g ; 10 mmol) ; A (1.94 g ; 10 mmol) ; carbonate de césium (6.6 g ; 20 mmol) dans le DMF (60 ml). Masse obtenue: 2.66 g (56 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 : 7.35-7.10 (m, 5H) ; 7.0-6.8 (m, 4H); 3.96 (t, 2H, 5.5Hz); 3.44 (brs, 4H); 2.96 (brs, 4H); 2.8-2.65 (m, 2H); 2.6-2.3 (m, 1211); 2.21 (s, 3H); 1.9-1.6 (m, 4H). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 : 7.4-7.1 (m, 5H); 7.05-6.8 (m, 4H); 6.59 (s, fumarate); 3.98 (brt, 2H); 3.46 (brs, 4H); 3.04 (brs, 4H); 2.85-2.2 (m, 17H); 1.73 (brs, 4H). Analyse élémentaire: C28H40N4O2 ; 2.2 C4H4O4 ; 1.15 H2O Calculée: C = 59.67 ; H = 6.95 ; N = 7.56 ; H2O = 2.80 Trouvée: C = 59.77 ; H = 6.89 ; N = 7.29 ; H2O = 2.80 IR (KBr): 3300, 3031, 2958, 1709, 1654, 1246. Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 5 Le fumarate de la 5-[4-chloro-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxy]-1-[4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazin-1-yl]-pentan-1-one (5) Le 4-chloro-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénol (C) est préparé selon la procédure décrite dans le brevet français n 9408981. Le dérivé 5 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants : (1 g ; 4.4 mmol) ; 2A (1.5 g ; 4.4 mmol) ; carbonate de césium (1.4 g ; 4.4 mmol) dans le DMF (30 ml). Masse obtenue: 1.6 g (73 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.01 (t. 1H, 7.6Hz) ; 6.95-6.75 (m, 5H); 3.94 (brs, 2H); 3.57 (brs, 4H); 2.94 (brs, 4H); 2.71 (brs, 4H); 2.40 (brs, 6H); 2.18 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.15 (s, @H) ; 1.72 (brs, 4H). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 5 : 7 .15-6.8 (m, 6H); 6.58 (s, fumarate) ; 3.97 (brs, 2H); 3.59 (brs, 4H) ; 3.02 (brs, 4H) ; 2.74 (brs, 4H) ; 2.58 (brs, 4H) ; 2.46 (brt, 2H) ; 2.30 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.17 (s, 3H); 1.74 (brs, 4H). Analyse élémentaire: C28H39ClN4O2 ; C4H404 Calculée: C = 62.48 ; H = 7.05 ; N = 9.11 Trouvée: C = 62.60 ; H = 7.41; N = 9.34 IR (KBr) : 2945, 1631, 1591, 1498, 1473, 1452 Masse (DCI, NH3) : 499 (100%, MH+, 35Cl) ; 500 (31%) ; 501 (35%) ; 502 (11%) Rf: 0.6 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 6 Lc fumarate dc la 5-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxy]-1-(4-phényl-pipéridin-1-yl) pentan-1-one (6) 6A : Le 5-bromo-1-(4-phényl-pipéridin-1-yl)-pentan-1-one Le dérivé 6A est préparé selon la même méthode décrite pour 1S à partir des réactifs suivants: 4-phénylpipéridine (1 g; 6.2 mmol); chlorure de 5-bromo-pentanoyle (913 l ; 6.8 mmol) triéthylamine (950 l ; 6.8 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml). Niasse obtenue: 2.0 g (99 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.4-7.1 (m, 5H) , 4.52 (brd, 1H, 12.7Hz); 3.95 (brd, 1H, 13.3Hz); 3.54 (t, 2H, 6.5Hz); 3.05 (brt, 1H, 12.5Hz); 2.74 (tt, 1H, 12Hz et 3.6Hz); 2.55 (brd, IH, 12.7Hz); 2.36 (t, 2H, 7.4Hz); 2.0-1.3 (m, 8H). 6: Le dérivé 6 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants: A (500 mg ; 2.6 mmol) ; 6A (1.44 g ; 4.4 mmol) ; carbonate de césium (1.7 g ; 5.2 mmol) dans le DMF (10 ml). Masse obtenue: 737 mg (65 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.4-7.1 (m, 5H); 7.0-6.75 (m, 4H); 4.55 (brd, 1H, 13Hz); 4.1-3.85 (m, 3H); 3.33 (brs, 1H); 3.2-2.85 (m, 5H) ; 2.75 (brt, 1H, 12.5 et 3Hz); 2.65-2.35 (m, 6H); 2.25 (s, 3H); 1.9-1.3 (m, 8H). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.4-7.1 (m, 5H); 7.0-6.s (m, 4H); 5.59 (s, fumarate) 4.65-4.45 (m, 111); 4.1-3.9 (m, 3H); 3.2-2.95 (m, 5H); 2.9-2.55 (m, 6H); 2.55-2.3 (m, 5H); 2.0-1.4 (m, 8H). Analvse élémentaire: C27H37N3O2 ; C4H4O4 Calculée: C = 63.55 ; H = 7.30 ; N = 6.82; H2O = 2.92 Trouvée: C = 63.64; H = 7.16; N = 6.9S; H2O = 2.9 IR (KBr): 3440, 2940, 1722, 1617, 1459. 1255. Rf: 0.3 (0.5-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2 EXEMPLE 7 Le fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin -1-yl]-5-[2-4-méthyl-pipérazin-1- yl)-phénylamino]-pentan-1-one (7) 7A : Le 2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-nitrobenzène La l-fluoro-2-nitrobenzène (3.95 g ; 28 mmol) est chauffé à 80 C sous atmosphère d'azote dans le DMF (7 ml) en présence de N-méthyl-pipérazine (3.1 ml ; 28 mmol) et de carbonate de potassium (3.9 g ; 28 mmol) pendant un jour. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu huileux dilué dans de l'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée deux fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée en chlonire d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.Le dérivé 2A est purifié par chromatographie-éclaire avec un mélange d'éluants (5-95 = MeOH-CH2C12). Masse obtenue: 5.8 g (93 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 : 7.77 (dd, 1H, 8 et 1.5Hz) ; 7.55 (td, 1H, 8 et 1.5Hz); 7.28 (brd, 1H, 8Hz) ; 7.10 (brt, 1H, 8Hz) ; 2.96 (brs, 4H) ; 2.40 (brs, 4H) ; 2.19 (s, 3H). 7B : La 2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-aniline Le dérivé 7A (5.77 g ; 26 mmol) est dissous dans méthanol (92 ml) sous atmosphère d'azote en présence d'une quantité catalytique de Nickel de Raney. L'hydrazine hydratée (7 ml) est ajoutée goutte à goutte. La réaction est exothermique. Le mélange réactionnel est agité quelques heures puis filtré. Le solvant est évaporé et le dérivé 7B est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 3.99 g (79 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 : 6.84 (td, 1H, 7.5 e@ IHz); 6.75 (dd, 1H, 7.5 et 1Hz); 6.63 (dd, 1H, 7.5 et 1Hz); 6.50 (td, 1H, 7.5 et IHz); 4.65 (brs, 2H); 2.76 (brs, 4H); 2.45 (brs, 4H); 2.20 (s, 3H). 7C: N-tert-butoxycarbonyl-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-aniline Le dérivé 7B (2 g ; 10.5 mmol) est dissous dans le dioxane (70 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di tert-butyldicarbonate (4.56 g ; 21 mmol) et chauffé à 800C pendant 15 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 2Ç est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 2.42 g (79 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.85-7.70 (m, 2H); 7.17 (dd, 1H, 1.8 et 7.2Hz); 7.15-6.9 (m, 2H); 2.77 (brs, 4H); 2.49 (brs, 4H) ; 2.23 (s, 3H); 1.46 (s, 9H). 7D: La N-tert-butoxycarbonyl-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-N-[2-(4 méthyl-pipérazin-l-yl)-phényl]-5-amino-pentan-1 -one Le dérivé 7C (2.4 g ; 8.2 mmol) dissous dans le DMF (20 ml) sous atmosphère d'azote est cannulé lentement sur une suspension d'hydrure de sodium (395 mg ; 9.9 mmol) dans le DMF (20 ml). Le mélange est doucement réchauffé à température ambiante puis à nouveau refroidi à 0 C. Le dérivé 2A (2.8 g ; 8 mmol) dilué dans du DMF (20 ml) est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel. La solution est agitée 24 heures puis neutralisée avec quelques gouttes d'eau puis le solvant est évaporé. Le résidu huileux est dilué dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois à l'eau. La solution est séchée sur sulfate de magnésium ct concentrée.Le dérivé 7D est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH CH2C12). Niasse obtenue: 4.3 g (92 %) 1HMN. (200 MHz, dmso-d6) 8 : 7.35-6.8 (m, 7H); 3.9-3.45 (m, 611); 2.97 (brs, 2H); 2.71 (brs, 6H); 2.55-2.2 (m, 6H); 2.19 (s, 6H); 2.16 (s, 3H); 1.6-1.2 (m, 13H). Masse (DCI, NH3): 564 (MH+) Rf: 0.6 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) 7 : Le dérivé 7D (3.65 g ; 6.5 mmol) est dissous dans le dichiorométhane (179 ml) à 0 C sous atmosphère d'azote. L'acide trifluoroacétique (30 ml) est ensuite ajouté, le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité jusqu'à disparition du produit de départ. La solution est neutralisée avec de la soude (1 M dans l'eau) puis ramenée à pH légèrement basique (environ 8). La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. Le résidu huileux est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4-96 = NH4OH-MeOH CH2C12). Masse obtenue: 2.6 g (86 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.1-6.7 (m, 5H); 6.7-6.41 (m, 2H + fumarate) ; 5.3-4.3 (brs, 1H, NH) ; 3.57 (brs, 4H); 3.06 (brs, 2H); 2.9-2.5 (m, 12H); 2.5-2.25 (m, 5H); 2.18 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.59 (brs, 4H). Analvse élémentaire: C28H41N5O; 1.05 C4H4O4 ; 0.2 H2O Calculée: C = 65.65 ; H = 7.80; N = 1.S9 ; H2O = 0.61 Trouvée: C = 65.54; H = 7.76; N = 11.97; H2O = 0.66 1R (KBr) : 3370 ; 3000-2700 ; 1709 ; 1637 ; 1599 ; 1512 1458 ; 1238 Masse (DCI, NH3) : 646 (MH+) Rf: 0.6 (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 8 La 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-5-[4-méthoxy-3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) phénylamino]-pentan-1-one (8) La 4-méthoxy-3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-aniline est préparée selon la procédure décrite dans le brevet français n 9408981. 8A : La N-tert-butoxycarbonyl-4-méthoxy-3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-aniline Le dérivé S est préparé selon la même méthode décrite pour 7C à partir des réactifs suivants: 4-méthoxy-3-(4-métllyl-piperazin-l-yl)-aniline (1.5 g; 7.0 mmol) ; di-tert-butyldicarbonate (3 g 14 mmol) dans le dioxane (50 ml). classe obtenue: 1.9 g (85 %) H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 6.97 (m, 2H); 6.72 (d, 1 H, 8.6Hz) ; 6.61 (s, 1H); 3.79 (s, 3H) ; 3.05 (m, 4H); 2.59 (m, 4H) ; 2.32 (s, 3H); 1.48 (s, 9H). 8B : La N-tert-butoxycarbonyl-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-5-[4-méthoxy3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénylaminol-pentan-1-one Le dérivé 8B est préparé selon la même méthode décrite pour i à partir des réactifs suivants: SA (563 mg ; 1.7 mmol) ; NaH (60 ; 80 mg ; 2 mmol) ; 2A (590 mg ; 1,75 mmol) dans le DMF (20 ml). Le produit 8B a été ré-engagé dans la réaction qui suit directement après le lavage et séchage sur sulfate de magnésium. Le Le dérivé a est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants: 8B brut, acide trifluoroacétique (1.8 ml) dans le dichlorométhane (10 ml). Masse obtenue: 563 mg (65 % à partir de S) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 8 : 7.04 (t, 1H, 7.6Hz); 6.87 (m, 2H); 6.66 (d, 1H, 8.5Hz); 6.19 (d, 1H, 2.4Hz); 6.08 (dd, 1H, 2.4 et 8.5Hz); 5.05 (m, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.58 (m, 4H); 2.92 (m, 6H); 2.73 (m, 4H); 2.41 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.58 (m, 4H). Rf: 0.4 (1-9-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 9 Le fumaratc dc la 5-[4-chloro-3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxy]-4-[4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazin-1-yl]-pentan-1-one (9) Le 4-chloro-3-(4 -méthyl-pipérazin-l -yl)-phénol a été préparé selon la procédure décrite dans le brevet français n 94408981. 2 : Le dérivé 2 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants: 4-chloro-3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénol (500 mg ; 2.2 mmol) ; 2A (779 mg ; 2.2 mmol) carbonate de césium (718 mg ; 2.2 mmol) dans le DMF (10 mi). Masse obtenue: 576 mg (48 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.27 (d, 1H, 9.2Hz); 7.04 (t, 1H, 7.6Hz); 6.95-6.8 (m, 2H); 6.7-6.5 (m, 2H + fumarate) ; 3.97 (brs, 2H); 3.59 (brs, 4H); 2.98 (brs, 4H); 2.73 (brs, 4H); 2.65-2.35 (m, 6H); 2.30 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.71 (brs, 4H). Analvse élémentaire: C28H39N4O2 ; C4H404 Calculée: C = 62.48 ; H = 7.05 ; N = 9.11 Trouvée: C = 62.50; H = 7.16; N = 8.70 Rf: 0.25 (0.5-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12) IR (KBr): 3447; 3940; 1637; 1597; 1479 EXEMPLE 10 Le fumaratc de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-{2-[2-4-méthyl-pipérazin-1 yl)-phénoxyméthyl]-phényl-méthnone (10) 10A : La [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-benzoyloxyméthyl-phényl)méthanone Le composé 11(2.1 g ; 9.1 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (18 ml) en présence de pyridine (1.76 mI ; 22 mmol) sous atmosphère d'azote.La solution est refroidie à 0 C et le chlorure de 2-benzoyloxyméthyl-benzoyle (3 g ; 11 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le bain froid est retiré. Lorsque le produit de départ a été totalement consommé, la solution est diluée dans de l'acétate d'éthyle et lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. La pyridine résiduelle est co-évaporée au toluène. Le dérivé 10A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = Nl 14OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 3.61 g (93 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.97 (d, 2H, 7.3Hz); 7.75-7.30 (m, 7H), 6.95 (t, 1H, 7.6Hz); 6.84 (d, 1H, 7.2Hz); 6.60 (d, 1H, 7.9Hz); 5.6-5.2 (m, 2H); 3.70 (brs, 2H); 3.30 (brs, 2H); 2.62 (brs, 4H); 2.16 (s, 3H); 2.09 (s, 3H). 10B : La [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxyméthyl-phényl)-méthanone Le dérivé 10A (3.61 g ; 8.5 mmol) est dissous dans 17 ml d'une solution de méthanol contenant 1% (massique) d'hydroxyde de sodium. L'huile résiduelle est diluée dans du dichlorométhane et neutralisée avec de l'acide chlorhydrique (pH environ 7-8). La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le dérivé 10D est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 762 mg (27 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 : 7.53 (d, I H, 7.2Hz); 7.40 (td, 1H, 1.5 et 7.2Hz); 7.32 (td, 1H, 1.5 et 7.2Hz); 7.22 (dd, 1H, 1.5 et 7.4Hz); 7.04 (t, 114, 7.6Hz); 6.SS (d, 2H, 7.6Hz); 5.23 (t, 1H, OH, 5.4Hz); 4.49 (d, 2H, 5.4Hz); 3.80 (brs, 2H); 3.29 (brs, 2H); 2.84 (brs, 2H); 2.72 (brs, 2H) ; 2.21(s, 3H) ;2. 17(s, 3H). 10C : La [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-chlorométhyl-phényl)-méthanone Le dérivé 10B (755 mg ; 2.3 mmol) est mélangé sous atmosphère d'azote à la 2,6-lutidine (540 l ; 4.6 mmol) dans le DMF (10 ml) et canulé sur une suspension de chlorure de lithium dans le DMF (3 ml) à OOC. Le mélange réactionnel est agité 20 min puis le chlorurr de méthane sulfonyle (157 mg ; 3.7 mmol) est ajouté. Après 20 heures d'agitation à température ambiante du chlorure de lithium (98 mg ; 2,3 mmol) et du chlorure de méthane sulfonyle (179 l ; 2,3 mmol) sont ajoutés. Lorsque le produit de départ est consommé le solvant est évaporé et le dérivé 10C est purifié par chromatographie-éclair. Masse obtenue: 637 mg (80 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.65-7.3 (m, 4H); 7.04 (t, 1H, 7-6Hz); 6.88 (brd, 2H, 7.6Hz); 5.0-5.6 (m, 2H); 3.81 (brs, 2H) ; 3.33 (brs, 2H) ; 2.86 (brs. 2H); 2.76 (brs, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.17 (s, 3H). 10 : Le dérivé 10 est préparé selon la même méthode decrite pour 2 à partir des réactifs suivants: A (347 mg ; 1.8 mmol) ; 10C (619 nig ; 1.8 mmol) , carbonate de césium (1,2 g j.6 mmol) ; dans le DMF (16 ml). Masse obtenue: 361 mg (40 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.66 (d, 1H, 8.9Hz); 7.55-7.3 (m, 3H); 7.1-6.8 (m, 6H); 6.70 (d, 1H, 7.7Hz); 6.58 (s, fumarate); 5.06 (s, 2H); 3.77 (brs, 2H); 3.32 (brs, 2H); 3.01 (brs, 4H); 2.9-2.6 (m, 4H); 2.55 (brs, 4H); 2.29 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.14 (s, 3H). Analyse élémentaire: C31H38N4O2 ; 1.1 C4H4O4 ; 1.2 H2O Calculée: C = 65.62 ; H = 6.97 ; N = 8.65 ; H2O = 3.34 Trouvée: C = 65.64 ; H = 6.75 ; N = 8.70 ; H2O = 3.73 1R (KBr): 3400; 1720; 1630; 1499; 1239 Masse (DCI, NH3) : 499 (MH+) ; 193 (base) Rf: 0.55 (1-12-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 11 Le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-{3-[2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-phénoxyméthyl]-phényl)-méthanone (11) 11A :La [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-chlorométhyl-phényl)-méthanone Le dérivé 11A est préparé selon la même méthode décrite pour 1A à partir des réactifs suivants: B (3 g ; 13,2 mmol) ; chlorure de 3-chlorométhyl-benzoyle (2,3 ml ; 16, 3 mmol); pyridine (2,6 ml ; 32.7 mmol) dans le dichlorométhane (30 ml). Niasse obtenue: 4.67 g (91%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 : 7.6-7.85 (m, 3H); 7.3-7.0 (m, 2H); 7.0-6.85 (m, 2H); 4.84 (s, 2H) ; 3.79 (brs, 2H) ; 3.50 (brs, 2H) ; 2.82 (brs, 4H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H). Il : Le dérivé Il est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants : A (1 g; 5.2 mmol) ; 11A (1.78 g ; 5.2 mmol) ; carbonate de césium (1.69 g ; 5.2 mmol) dans le DMF (30 ml). Masse obtenue: 710 mg (48 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.1-7.3 (m, 4H); 7.15-6.2 (m, 7H); 6.57 (s, fumarate) 7.15 (s, 2H); 3.95-3.65 (m, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.05 (brs, 4H); 2.95-2.55 (m, 8H); 2.31 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.17 (s, 3H). Analyse élementaire: C31H38N4O2 ; 1.15 C4H4O4 ; 0.35 H2O Calculée: C = 66.97 ; H = 6.84 ; N = 8.78 ; H2O = 0.99 Trouvée: C = 66.89; H = 6.97 ; N = 8.93; H2O = 0.92 1R (KBr): 3100-2700; 1707; 1630; 1583; 1500; 1458; 1383 Masse (DCI, NH3) : 499 (MH+) M: 0.5 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 12 Le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-{4-(2-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-phénoxyméthyl]-phényl-méthanone (12) 12A : La (4-chlorométhyl-phényl)-[4-(2,3-diméthy-phényl-pipérazin-1-yl]-méthanone Le dérivé 12A est préparé selon la même méthode décrite pour 1A à partir des réactifs suivants:B (3 g; 13 mmol) ; chlorure de 4-chlorométhylbenzoyle (3. g ; 16 mmol) ; pyridine (2.6 ml ; 33 mmol) dans le dichlorométhane (30 ml). Masse obtenue: 4.3 g (96 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) ô : 7.6-7.35 (m, 4H); 7.02 (t. 1H. 7.5Hz); 6.86 (d, 2H, 7.5Hz); 4.79 (s, 2H); 3.73 (brs, 2H) ; 3.45 (brs, 2H); 2.77 (brs, 4H) ; 2.18 (s, 3H); 2.15 (s, 3H) 12 : Le dérivé 12 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants : A (800 mg ; 4.2 mmol) ; IZA (1.4 g ; 4.2 mmol) ; carbonate de césium (2.7 g; 8.3 mmol) dans le DMF (20 ml). Masse obtenue: 1.0 g (50 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.56 (d, 2H, 8.2Hz) , 7.4S (d, 2H, 8.2Hz); 7.15-6.8 (m, 7H); 6.59 (s, fumarate) ; 5.17 (s, 2H); 4.0-3.3 (m, 4H); 3.08 (brs, 4H) ; 2.95-2.6 (m, 8H) 2.36 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.19 (s, 3H). IR (KBr): 3450 ; 3100-2700 ; 1709; 1631; 1500; 1458; 1282; 1239 Analyse élémentaire: C31H38N4O2 ; 1.15 C4H4O4 ; 0.25 H2O Calculée: C = 67.16; H = 6.82; N = 8.80; H2O = 0.71 Trouvée: C = 67.02 ; H = 6.79 ; N = 8.84; H2O = 0.65 Masse (DCI, NH3) :499 (MH+) Rf: 0.5 (0.9-9-91 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 13 Le fumarate dc la {3-[4-chloro-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxyméthyl]-phényl}-[4- (2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (13) 13 : Le dérivé 13 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants : C (870 mg ; 3.8 mmol) ; HA (1.3 g; 3.8 mmol) ; carbonate de césium (1.2 g ; 3.8 mmol) dans le DMF (20 ml). Masse obtenue: 1.2 g (59 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.6-7.3 (m, 4H); 7.15-6.S (m, 6H) ; 6.58 (s, fumarate) 5.17 (s, 2H); 3.9-3.3 (m, 4H) ; 3.05 (brs, 4H); 2.80 (brs, 4H); 2.57 (brs, 4H); 2.29 (s, 3H); 2.20 (s, 3H) ; 2.17 (s, 3H). Analyse elementaire: C31H37ClN4O2 ; 1.1C4H4O4 ; 0.2 H2O Calculée: C = 64.00; H = 6.34 ; N = 8.43; H2O = 0.54 Trouvée: C = 64.00 ; H = 6.46 ; N = 8.43 ; H2O = 0.60 IR (KBr): 3431, 2914, 1709, 1631, 1496, 1458 Masse (DCI, NH3) : 533 (MH+) Rf: 0.75 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 14 Le fumarate de la {3-[2-[4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxyméthyl]-phényl-(4- phènéthyl-pipérazin-1-yl)-méthanone (14) 14A: (3-chlorométhyl-phényl)-(4-phénéthyl-pipérazin-1-yl)-méthanone Le dérivé 14A est préparé selon la meme méthode décrite pour 1A à partir des réactifs suivants: N-phénéthyl-pipérazine (2 g; 10.5 mmol); chlorure de 3-chlorométhyl-benzoyle (1.8 ml ; 12.6 mmol) ;triéthylamine (2.2 ml ; 15.8 mmol) dans le dichlorométhane (21 ml). Masse obtenue: 3.6 g (100%) 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) # : 7.55-7.10 (m, 9H); 4.60 (s, 2H); 3.82 (brs, 2H); 3.47 (brs, 2H); 2.9-2.3 (m, 8H). 14 : Lc dérivé 14 est préparé selon la même méthode décrite pour 7D à partir des réactifs suivants : A (372 mg ; 1.9 mmol) ; 14A (1 g ; 2.9 mmol) ; NaH (139 mg ; 2.9 mmol) dans le DMF (12 ml). Niasse obtenue: 525 mg (54 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.6-6.8 (m, 13H) ; 6.58 (s, fumarate) ; 5.15 (s, 2H); 3.56 (brs, 2H) ; 3.30 (brs, 2H); 3.03 (brs, 4H); 2.8-2.2 (m, 15H). Analyse élémentaire: C31H38N4O2 ; C4H4O4 ; 0.5 H2O Calculée: C = 67.40 ; H = 7.68 ; N = 8.98 ; H2O = 1.44 Trouvée: C = 67.41; H = 6.76; N = 8.68; H2O = 1.4 IR(KBr): 3434, 1624, 1499, 1459, 1249. Rf: 0.2 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cls) EXEMPLE 15 Le fumarate du N-{3-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxyméthyl]-phényl}-4-(2,3 diméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxamie (15) 15A : Le 3-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxyméthyl]-1-nitrobenzène Le dérivé 19 est préparé selon la même méthode décrite pour 7D à partir des réactifs suivants: A (1.5 g; 7.8 mmol); 3-chlorométhyl-1-nitrobenzène (2 g; 11.7 mmol) ; NaH (561 mg; 11.7 mmol) dans le DMF (16 ml). Masse obtenue: 1.19 g (46 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 8.41 (brs, 1H) ; 8.19 (brd, 1H, 8Hz) ; 7.89 (brd, 1H, 8Hz); 7.01 (t, 1H, 8Hz); 7.15-6.85 (m, 4H) ; ; 5.26 (s, 2H); 3.00 (brs, 411); 2.49 (brs, 4H); 2.21 (s, 3H). 15B : La 3-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phénoxyméthyl]-aniline Le dérivé 15B est préparé selon la même méthode décrite pour 7B à partir des réactifs suivants: 15A (1.19 g ; 3.6 mmol) ; hydrazine hydratée (907 l) ; Nickel de Raney (cat) dans l'éthanol (12 ml). Messe obtenue: 1.05 g (98 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.15-7.85 (m, 5H); 6.7-6.45 (m, 3H) : 5.10 (brs, 2H); 4.96 (s, 2H); 3.02 (brs, 4H); 2.46 (brs, 4H); 2.22 (s, 2H). 15 : Le dérivé 15B (979 mg ; 3.3 mmol) dilué dans le dichlorométhane (7 ml) est ajouté sous atmosphère d'azote à une solution de triphosgène (390 mg ; 1.3 mmol) dans le dichlorométhane (7 ml) à 0 C. La pyridine (266 l ; ; 3.3 mmol) est ajoutée. La réaction est agitée 10 minutes à 0 C puis le bain froid est retiré. Lorsque la solution est revenue à température ambiante la N-xylylpipérazine désalifiée (1.05 g ; 5.2 mmol) et diluée dans le dichlorométhane (7 ml) est ajoutée goutte à goutte. La pyridine (266 l ; 3.3 mmol) est ajoutée. Lorsque le produit de départ a totalement réagi, la solution est diluée dans du dichlorométhane, lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé.Le dérivé 15 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH CH2Cl2). Masse obtenue 1.2S g (75 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 8.65 (brs, 1 H, NH) ; 7.66 (brs, I H) ; 7.5-7.2 (m, 2H); 7.26.8 (m, 8H); 6.56 (s, fumarate) ; 5.04 (brs, 2H); 3.61 (brs. 4H); 3.04 (brs, 4H); 2.81 (brs, 4H); 2.55 (brs, 4H); 2.26 (s, 3H); 2.20 (s, 6H). Analyse élémentaire: C31H39N5O2 ; 0.6 C4H4O4 ; 0.25 H2O Calculée: C = 68.25 ; H = 7.18 ; N = 11.91, H2O = 0.77 Trouvée: C = 68.50 ; H = 7.22 ; N = 11.87 ; H20 = 0.S0 IR(KBr); 1671, 1597, 1557, 1359, 1234 Rf: 0.40 (1-5-95 = NH40H-MeOH-CH2C12) EXEMPLE 16 La (2S) 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-2-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) phénylaminocarbonylamino]-propan-1-one (16) 16A :La (2S) 2-tert-butoxycarbonylamino-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]propan-l-one La (L) tert-BOC-alanine (2 g ; 10.5 mmol) est dissoute sous atmosphère d'azote dans l'acétate d'éthyle (105 ml) et le chloroforme (105 ml) en présence de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin- 4(3H)-one (1.9 g ; 11.6 mmol) et de l'hydrochlorure de la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (2.22 g ; 11.6 mmol) à température ambiante. La solution est agitée 30 minutes puis la diisopropyléthylamine (2 ml ; 11.6 mmol) et Ic dérivé B (2 ml ; 11.6 mmol) sont ajoutés. Après quelques heures, la réaction est complète et lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée puis une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé.Le dérivé 16A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (20 % EtOH dans EDP). Masse obtenue: 3.53 g (85 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.15-6.8 (m, 4H) ; 4.75 (p, 1H. 7.3 Hz) ; 3.62 (brs, 4H); 2.75 (brs, 4H); 2.21 (s, 3H); 2.17 (s, 314)1.37 (s, 9H); 1.15 (d 314,7.3 Hz). ill: La (2S) 2-amino-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-propan-1-one Le dérivé 16B est préparé selon la méthode utilisée pour 7 à partir des réactifs suivants: 16A (3.53 g ; 9.8 mmol) ; acide trifluoroacétique (46 ml) dans le dichlorométhane (270 ml). Masse obtenue: 1.28 g (50 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.04 (t, 1H, 7.6Hz); 6.95-6.80 (m, 2H); 3.77 (q, 1H, 6.6Hz); 3.62 (brs, 4H); 2.76 (brs, 4H); 2.21 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 1.68 (brs, 2H, NH2) 1.10 (d, 3H, 6.6 Hz). 16 : Le dérivé 7B (500 mg; 2.6 mmol) dissous dans le dichlorométhane (6 ml) en présence de pyridine (210ml; 2.6 mmol) est canulé sur une solution refroidie à 0 C de triphosgène (309 mg; 1 mmol) dans le dichlorométhane (6 ml). Le mélange réactionnel est agité 20 minutes puis le dérivé 16B (1 g; 3.9 mmol) dilué dans le dichlorométhane (6 ml) en présence de pyridine (210ml; 2.6 mmol) est ajouté gpoutte à goutte. La réaction n'évolue plus aprés quelques heures d'agitation à 0 C. Elle est ensuite diluée dans le dichlorométhane, lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé et le dérivé 16 est isolé par chromatographie-éclair. Masse obtenue: 1 g (80 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 : 7.99 (dd, 1H, 7.9 et 1.5 Hz); 7.87 (s, 1H); 7.66 (d, 1H, 8.2 Hz); 7.15-6.8 (m, 6H); 4.74 (p, 1 H, 7.3 Hz); 3.60 (brs, 4H); 2.75 (brs, 8H); 2.53 (brs, 4H); 2.23 (s, 31-1); 2.19 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.21 (d, 3H, 6.8 Hz). EXEt1PLE 17 La 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-5-[1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-naphtalèn 2-yloxy]-pentan-1-one (17) Le 2-hydroxy-1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-naphtalène est préparé selon la procédure décrite dans le brevet français n0940898 1. 17: Le dérivé 17 est préparé selon la même méthode décrite pour 2 à partir des réactifs suivants : 2A (780 mg ; 2.3 mmol) ; 2-hydroxy-1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-naphtalène (468 mg; 1.9 mmol) ; carbonate de césium (1.26 g; 3.9 mmol) dans le DMF (30 ml). Masse obtenue: 452mg (46%) 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8.38 (d, 1H, 8.5Hz); 7.72 (d, 1H, 7.9Hz); 7.62 (d, 1H, 9Hz); 7.26-7.48 (m, 2H); 7.23 (d, 1H, 9Hz); 7.05 (t, 1H, 7.6Hz); 6.90 (d, 1H, 7.1Hz); 6.83 (d, 1H, 7.9Hz); 4.11 (t, 2H, 5.9Hz); 3.62-3.75 (m, 4H); 2.82 (m, 8H); 2.46 (m, 4H); 2.37 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.92 (m, 6H). Rf: 0.3 (1-3-30-70 = NH4OH-MeOH-acétone-CH2Cl2) Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des récepteurs 5HT1D comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste 5HT1D tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clonés 5HT1D&alpha; et 5HT1Dss. Les récepteurs humains 5HT1Da et 5HT1Db ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gênes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264, 14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1Da, 5HTID b et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994). Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HTIDa et 5HTIDb et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 KtM (concentration finale) de sérétonine (5HTIDa et 5HT1Db) ou 1 ptM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A). L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTIDb humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTlB (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994). Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs SHT1Da et P humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT1A, 5HTlC, 5HT2, al, a2 et D2. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamido-tryptamine (5 CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HT1D et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs. Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art antérieur par leur structure chimique originale mais également par leur profil biologique. En effet, la comparaison des produits de la présente invention avec l'art antérieur le plus proche (demande de brevet FR 94089SI) démontre de façon inattendue la supériorité des produits de la présente invention, comme l'illustre l'étude comparative suivante (table 1). Table 1 Ki (nM) KB (nM) n 5HTlDa 5HTI D 5HTID 1* 40 6 60 3** 2.0 0.6 1.7 4** 1.2 0.72 5.6 5** 2.6 2.4 14 *Composé revendiqué dans la demande de brevet FR 9408981 **Composés revendiqués dans la présente invention: exemples (1), (2) et (3) Les quelques exemples illustratifs repris dans la table I démontrent que les produits de la présente invention présentent l'avantage d'avoir une meilleure affinité (Ki) et une meilleure activité antagoniste (KB! au niveau des récepteurs 5HT1D.Ces propriétés inattendues des antagonistes 5HT1D revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I). Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gène du récepteur 5HTIDss, stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1pM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 100 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., J. of /Vclarochemistry, sous presse). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement des cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un coloriant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou vLhicule, oii peut employer l'eau, le propylêneglycol, un polyéthylêneglycol.. des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'étlyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants. dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des clcL;rides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. S9,5 stéarate de magnésium 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 um de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74.5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n02 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, cn changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme colorant ) q.s. préservateur eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 5 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de I g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-1 50C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant àla formule générale (I) dans laquelle, R1 = H, C1-C6 alkyle; R2 représente un résidu alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de I à 8 atomes de carbone, un cycloalkyle (comprenant de 3 à 8 atomes de carbone), un aryle ou un arylalkyle (dans lesquels le cycle aromatique peut-être un phényle, un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzothiényle, un benzofuryle, un indole, un benzodioxanne ou une benzodioxine) pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi R6, OH, OR6, SR6, NO2, CN, COR6, CO2R6, CONHR6, NH2, NHR6, NHCOR6, NHCO2R6, NHCONHR6, OCONHR6, SO2R6, SO2NHR6, CF3, CH=CH2, CEc-H ou un halogène (F, Cl, Br ou I) dans lesquels R6 représente un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone;; R3 et R4 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié (R7), un alcoxy (OR7), thioéther (SR7), nitrile, trifluorométhyle ou halogène (Cl, F, BR ou 1) dans lesquels R7 représente un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou, R3 et R4 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 charnons avec le résidu aromatique auxquels ils sont attachés de façon à constituer, par exemple, un naphtyl ou un tétrahydronaphtyle, étant entendu que les substituants -Z, R3 et R4 peuvent être situés en diverses positions relatives sur le cycle aromatique auquel ils sont attachés; X-Y représente CH, CH-CH2, C=CH, NCH2 ou NCH2CH2;; Z = Zl-(CH2)m-Z2, Z1-Ar-(CH2)n-Z21 Z1-(CH2)m-I-CONH-, Zl-Ar-(CH2)n 1-CONH-, CH(R5)-NHCO-Z2 dans lequels Z1 et Z2, identiques ou différents peuvent être omis ou représenter O ou NH, m représente un nombre entier compris entre 2 et 8, n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, R5 représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone un aryle (tel qu'un phényle) ou un arylalkvle (tel qu'un benzyle) pouvant être diversement substitué par un hydroxyle, une amine, un thiol ou un thiométhyle Ar représente un reste aromatique (tel qu'un phényle) auquel les substituants sont attachés sur des carbones différents et peuvent être en diverses positions relatives, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique. Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. 2. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que X-Y représente N-CH2 ou CH CH2. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un méthyle. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 représente un hydrogène et R4 un atome de chlore ou OCH3. 5. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que R3 et R4 sont adjacents et, pris ensemble, forment un cycle à 6 charnons avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente -Z1-(CH2)m-Z2 ou Z1 -Ar(CH2)n-Z2. 7. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que Z représente Z1-(CH2)m-1- CONH ou ZI-Ar(CH2),~1 -CONH-. 8. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que Z représente CH(Rs)-NHCO- Z2 9. Composé selon l'une des revendications I à 8 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates ou succinates. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'on condense un dérivé de formule générale (III): dans laquelle R1, R4, R5 et Z sont définis comme dans la formule (I) et X représente un groupe partant (par exemple Cl), OH ou encore le groupe COX représente une forme activée d'un carbonyle propice à la formation d'amide, carbamate ou urée (par condensation avec une amine) avec une amine cyclique de formule générale (II) par des méthodes et techniques et dans des conditions qui dépendront de la nature de Z. Il. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable comme médicaments. 12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications I à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres compulsifs obsesssionnels. 13. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications I à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété, des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, de la boulimie, de l'anorexie, de le migraine, des dysfonctionnements sexuels, de la douleur et des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. 14. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications I à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement des tumeurs cancéreuses.