Brevet FR2740686A1 — publié le 19970509

La présente invention concerne une formulation pharmaceutique se présentant sous forme de lyophilisat et contenant au moins un principe actif de nature non protéique. Plus particulièrement, I'invention concerne une telle formulation, stable à des températures qui peuvent aller de 250C à 400 C, qui peut être soit reconstituée sous forme liquide par ajout d'un solvant pour son administration par voie parentérale ou orale, soit directement administrée par voie orale, à l'homme ou à l'animal. Le principe actif contenu dans la formulation selon l'invention pourra être seul ou bien associé a un autre principe actif de nature protéique ou non protéique. On sait que la lyophilisation peut avoir un effet considérable sur la dégradation des principes actifs pharmaceutiques dans une formulation, ainsi qu'un fort impact sur leur stabilité sous forme lyophilisée. Les diverses variables qui affectent ces paramètres sont principalement le pH, la quantité de sels présents, le type et la quantité d'excipients dans la formulation, le type de cryoprotection choisi, ainsi que les températures, pression et temps des opérations de congélation, sublimation et dessiccation choisis. Ces différentes variables influent sur l'état physique du lyophilisat obtenu, à savoir : amorphe vitreux, amorphe mou, cristallin ou une combinaison de ces états. Pour la conservation des lyophilisats, on recourt souvent à des acides aminés, de préférence à la glycine, et à des polyols, de préférence au mannitol, mais la littérature, très copieuse sur le sujet, ne donne aucun renseignement sur la solution du problème général de l'obtention d'une formulation pharmaceutique stable qui tienne compte des différents paramètres qui interviennent dans les opérations de formulation et de lyophilisation d'un principe actif non protéique en association avec un acide aminé et un polyol. Plus particulièrement, la littérature enseigne que la présence d'un acide aminé, d'un polyol, par exemple le mannitol, d'une phase cristalline ou d'une phase amorphe peut comporter, à côté d'avantages certains, des inconvénients qui se traduisent, dans le cas de lyophilisats contenant des principes actifs particulièrement sensibles, par des délais de péremption relativement courts et/ou des températures de stockage de ces lyophilisats inférieures à 80C. II serait pourtant particulièrement avantageux, notamment pour un traitement ambulatoire, de pouvoir obtenir une formulation stable à température ambiante jusqu'à sa reconstitution et ainsi d'éviter sa conservation au réfrigérateur avant et en cours de traitement. Le rôle du polyol et de l'acide aminé a été étudié séparément dans le cas de l'hormone de croissance humaine (hGH), mais leur effet synergique est encore mal élucidé (Pikal M.J., Dellermann K.M., Roy M.L., Riggin M.N., The effects of formulation variables on the stability of freezedried Human Growth Hormone, Pharm. Research., 1991, 8, NO 4, 427436). Les avantages et les inconvénients liés à la présence d'acides aminés, de mannitol, d'une phase cristalline ou d'une phase amorphe sont répertoriés ci-après. Avantages liés à la présence d'acides aminés. II a été démontré que la présence de glycine dans un lyophilisat, induisait une cristallisation des molécules présentes en solution au cours de l'étape de congélation de la lyophilisation (Korey D.J., Schwartz J.B., Effects of excipients on the cristallization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83). Cette cristallisation du principe actif permet d'améliorer sa stabilité. L'alanine sous forme cristallisée a l'avantage d'empêcher l'affaissement du lyophilisat en cours de sublimation et de dessiccation et de permettre l'obtention d'un lyophilisat d'une surface spécifique plus importante et permet donc une dessiccation plus rapide (Pikal M.J., Freeze-drying of proteins, Biopharm., 26-30 october 1990). Inconvénients liés à la présence d'acides aminés. L'ajout d'un acide aminé à un sucre ou à un polyol dans une solution à lyophiliser a généralement pour effet de diminuer la température de transition vitreuse du sucre (te Booy M.P.W.M., de Ruiter R.A., de Meere A.L.J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). Or un abaissement de la température de transition vitreuse est généralement synonyme de moindre stabilité d'un lyophilisat (Franks F., Freeze-drying ; from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110). Avantages liés à la présence de mannitol. La présence de mannitol dans la composition d'un lyophilisat est généralement justifiée en tant que ballast de lyophilisation, c'est à dire qu'il permet à la fois de maintenir une structure solide et rigide du volume du lyophilisat correspondant au volume de solution à lyophiliser, mais sa présence permet aussi d'ajuster à l'isotonie la solution reconstituée à injecter. Lorsque le mannitol est l'excipient majoritaire dans la composition d'un lyophilisat, il est le plus souvent sous forme cristalline (Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, Hora M.S., Rana R.K., Smith F.W., Pharm. Res., 1992, 9 (1), 33-36). Inconvénients liés à la présence du mannitol. II a été reporté que le taux d'hydrolyse du succinate de sodium et de méthylprednisolone sous forme lyophilisée était plus important en présence de mannitol qu'en présence de lactose, et que ce taux augmentait avec la quantité de mannitol présente dans le lyophilisat. Ceci a été expliqué par le fait que la cristallisation du mannitol en cours de lyophilisation change la distribution de l'eau dans la matrice du lyophilisat. L'accroissement de la quantité d'eau présente dans le microenvironnement du principe actif qui en résulte, favorise l'hydrolyse du principe actif et diminue sa stabilité (The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate, Herman B.D., Sinclair B.D., Milton N., Nail S.L., Pharma. Res., 1994, 11 (1 0), 1467-1473). Avantages liés à la présence d'une phase cristalline. La présence d'un soluté cristallisé, dans une solution congelée est un moyen de stabiliser les protéines en cours de dessiccation (Carpenter J.F. & Crowe J.H., Modes of stabilization of a protein by organic solutes during dessiccation, Cryobiology, 1988, 25, 459-470). De plus la cristallisation, en cours de congélation, des excipients majoritairement présents dans une solution à lyophiliser, rend plus efficace les opérations de sublimation et de dessiccation secondaires, en augmentant la surface spécifique d'échange entre l'atmosphère de l'enceinte du lyophilisateur et le solide à sublimer. Cette augmentation de surface spécifique des formes cristallines par rapport aux formes amorphes facilite les échanges thermiques en cours de lyophilisation.La conséquence de cette efficacité accrue de la lyophilisation est l'obtention de formes lyophilisées dont la teneur en eau résiduelle est moins élevée, ce qui implique une stabilité accrue du lyophilisat à des températures plus élevées (Korey D.J., Schwartz J.B., Effects of excipients on the cristallization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83). Inconvénients liés à la présence d'une phase cristalline. En général les substances cristallisées ont des vitesses de dissolution moins rapide que les substances amorphes. En effet, il faut plus d'énergie pour arracher une molécule à un réseau organisé d'un arrangement cristallin, que pour l'arracher à l'assemblage inorganisé d'un état amorphe. Parfois la vitesse de dissolution devient insuffisante pour permettre une absorption suffisamment rapide de ces substances, pouvant entrainer une diminution de leur activité, spécialement dans le cadre de molécules peu stables en solution. De la même manière, la parfaite régularité des cristaux étant un cas idéal, l'hétérogénéité de la phase cristalline et le polymorphisme obtenus pour une même substance et entre substances associées induisent des vitesses de dissolutions différentes pour une même substance et entre chacune des substances, pouvant aboutir à des effets thérapeutiques non reproductibles (Galénica 2, Biopharmacie 2ème édition, 1982, technique et documentation). En outre, il a été démontré que la perte d'activité d'une protéine lyophilisée était directement reliée aux taux de cristallinité de la molécule cryoprotectrice (Izutsu K.L., Yoshioka S., Terao T., Decreased proteinstabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization., Pharm. Research. 1993, 10, NO 8, 1232-1237 ; Izutsu K.l., Yoshioka S., Kojima S., Increased stabilizing effects of amphiphilic excipients on freeze drying of lactate deshydrogenase (LDH) by dispersion into sugar matrixes, Pharm. Res., 1995, 12 (6), 838-843). Dans la formulation des médicaments contenant des protéines, la cristallisation des excipients doit être évitée selon : (Hermansky M., Pesak M., Lyophilization of drugs. VI Amorphous and Cristalline forms Cesk. Farm., 1993, 42, (2), 95-98). Avantages liés à la présence d'une phase amorphe. Dans le même ordre d'idée, la forme amorphe se dissout plus rapidement que la forme cristallisée et ne présente pas les inconvénients liés à l'hétérogénéité et au polymorphisme des substances cristallisées. D'autre part, la présence d'additifs à l'état amorphe stabilise l'activité de certaines enzymes proportionnellement à la concentration de l'additif selon Izutsu K.L., Yoshioka S., Terao T., Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization., Pharm. Research., 1993, 10, NO 8, 1232-1237. L'effet cryoprotecteur des excipients est attribué à l'état amorphe de la glycine dans le lyophilisat obtenu (Pikal M.J., Dellermann K.M., Roy M.L. Riggin M.N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, Pharm. Research., 1991, 8, NO 4, 427-436). Inconvénients liés à la présence d'une phase amorphe. En présence d'une phase amorphe solide seule, le lyophilisat s'affaisse aux températures supérieures à la température de transition vitreuse en cours de congélation. Au sein d'une phase amorphe molle les réactions chimiques de dégradation ont une cinétique beaucoup plus rapide qu'au sein d'une phase cristalline (Solid state stability and preformulation study of a new parenteral cephalosporin antibiotics (E1040), Ashizawa K., Uchikawa K., Hattori T., Ishibashi Y., Miyake Y., Sato T., Yakugaku Zasshi, 1990, 110 (3), 191-201). De plus, la plus grande vitesse de dissolution des substances amorphes s'accompagne parfois d'une plus grande instabilité, la transformation d'une forme se faisant en général de l'état amorphe à l'état cristallisé (Galénica 2, Biopharmacie 2ème édition, 1982, technique et documentation). En conclusion, la littérature scientifique, au sujet de l'effet des excipients sur la stabilisation des principes actifs pharmaceutiques, donne des informations contradictoires sur leurs propriétés, et ne permet pas non plus d'obtenir des informations certaines au sujet des relations entre la structure d'un lyophilisat et sa stabilité. De même, le rôle des polyols et des acides aminés, seuls ou en association, n'est pas décrit selon un ensemble de propriétés généralisables, mais a été observé avec des résultats contradictoires selon les principes actifs étudiés et les quantités d'excipients mises en jeu. II a maintenant été trouvé qu'il existe un effet synergique entre le mannitol et l'alanine sur la stabilisation des principes actifs pharmaceutiques lyophilisés. II a été notamment démontré que cet effet synergique existe seulement dans un domaine étroit de concentrations relatives de chacun de ces deux excipients. A la base de la présente invention il y a notamment la découverte d'un effet synergique surprenant résultant de la coexistence d'une phase amorphe et d'une phase cristalline qui a pour conséquence de stabiliser le principe actif pharmaceutique lyophilisé. La présente invention décrit donc l'obtention de cet effet pour des rapports mannitol / alanine privilégiés. Ainsi la présente invention concerne une formulation pharmaceutique lyophilisée contenant une quantité efficace d'un principe actif pharmaceutique non protéique, du mannitol et de l'alanine, ces deux derniers excipients étant dans un rapport massique R compris entre 0,1 et 1, R étant le rapport entre la masse du mannitol et la masse de l'alanine. Le principe actif inclus dans ladite formulation reste stable à des températures qui peuvent aller de 250C à 400C sous forme lyophilisée. Le cas échéant la dissolution du lyophilisat obtenu est rapide et totale. L'aspect du lyophilisat n'est pas effondré et sa teneur en eau est compatible avec le maintien de la stabilité du principe actif. II a été démontré que, pour R compris entre 0,1 et 1 - le lyophilisat est constitué d'une phase amorphe et d'une phase cristalline, - la phase amorphe est majoritairement constituée de mannitol et de principe actif, - la phase cristalline est majoritairement constituée d'alanine. Bien que l'invention ne soit pas limitée à une théorie particulière rendant compte de la stabilisation obtenue par association d'un ou plusieurs principes actifs non protéiques, de mannitol et d'alanine dans les rapports indiqués, on peut émettre l'hypothèse suivante - la phase amorphe, mise en évidence par l'analyse thermique différentielle, cryoprotège le principe actif pharmaceutique en cours de congélation, le principe actif étant lui-même dispersé dans cette forme amorphe, et la phase cristalline, mise en évidence par diffractométrie des rayons X, fixe la structure du lyophilisat et évite son effondrement. Selon un autre de ces aspects, la présente invention a pour objet l'obtention des lyophilisats stables contenant un principe actif pharmaceutique cryoprotégé par une phase solide amorphe constituée complètement ou partiellement par du mannitol, cette phase amorphe coexistant au sein du lyophilisat obtenu après sublimation et dessiccation de la solution congelée, avec une phase cristalline constituée essentiellement par l'alanine. Ainsi, la présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de formulations pharmaceutiques lyophilisées contenant un principe actif non protéique caractérisé en ce qu'on lyophilise un mélange dudit principe actif, du mannitol et d'alanine dans lequel le mannitol et l'alanine sont présents dans le rapport R compris entre 0,1 et 1, R étant le rapport entre les masses du mannitol et de l'alanine. D'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, normalement utilisés dans les formes lyophilisées, peuvent être introduits dans la formulation selon la présente invention, comme par exemple des tampons ou des acides-bases permettant d'ajuster le pH, des tensio-actifs, des sels, des conservateurs, notamment des conservateurs antibactériens, des antioxydants ou des agents chélatants. Parmi les tampons, on citera en particulier les tampons carbonate, borate, phosphate, citrate, tri(hydroxyméthyl)aminométhane, maléate et tartrate. Parmi les tensio-actifs on citera en particulier les polysorbates, les poloxamers, le tyloxapol, les lécithines. Parmi les sels on citera en particulier les sels de sodium comme l'édédate (EDTA tétrasodique), le chlorure, le docusate (1,4-bis(2éthylhexyl)sulfosuccinate de sodium), le bicarbonate, le glutamate L'acétate de potassium ; le carbonate dipotassique et le stéarate de magnésium. Parmi les conservateurs on citera en particulier les parahydroxybenzoate de méthyle et propyle, le chlorure de benzéthonium, le mercurothiolate de sodium, le nitratephénylmercure, l'alcool benzylique, le phénol et le métacrésol. La coexistence de la phase mannitol amorphe et de la phase alanine cristalline est indépendante de la présence et de la concentration du tampon utilisé pour ajuster le pH de la solution, mais elle dépend du rapport R précédemment défini. Des exemples de formulation des solutions à lyophiliser conduisant aux formulations de l'invention sont les suivantes Un ou une association de principes actifs pharmaceutiques, un tampon pharmaceutiquement acceptable pour ajuster le pH, du mannitol et de l'alanine avec un rapport massique R = masse de mannitol/masse d'alanine compris entre 0,1 et 1, de l'eau pour préparations injectables, ainsi que, si nécessaire, des conservateurs antibactériens et les excipients permettant la solubilisation du ou des principes actifs. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le mélange alanine/mannitol est majoritaire. La quantité de principe actif présent est limitée par sa solubilité dans l'eau. Les formulations de l'invention résultent en effet de la lyophilisation de solutions aqueuses dans lesquelles le principe actif est parfaitement dissous. De même tout excipient est présent dans la formulation en quantité inférieure à la quantité du mélange alanine/mannitol. Les solutions à lyophiliser se préparent de la façon suivante Les quantités désirées de tampon, d'alanine, de mannitol, de conservateurs et de principe actif sont ajoutées à la température de dissolution appropriée à la quantité d'eau pour préparations injectables ou d'agent solubilisant nécessaire à leur solubilisation jusqu'à complète dissolution. Les solutions obtenues sont filtrées en milieu stérile et réparties en récipients, préférentiellement des flacons ou des carpules. La lyophilisation des solutions est réalisée comme suit La solution suit un cycle de congélation, puis de sublimation et de dessiccation adapté au volume à lyophiliser et au récipient contenant la solution. Préférentiellement on choisit une vitesse de congélation proche de -20C/mn dans un lyophilisateur Usifroid (France) de type SMH15, SMJ100 ou SMH2000. Les temps, les températures et les pressions de sublimation et de dessiccation sont ajustés en fonction des volumes de solution à lyophiliser et de la teneur en eau résiduelle désirée dans le lyophilisat. On obtient alors un lyophilisat dans lequel l'alanine se trouve sous forme cristallisée, et le mannitol sous forme complètement ou partiellement amorphe. Le lyophilisat peut être conservé à 250C et même jusqu'à 400C sans altérer la stabilité chimique et biologique du principe actif qu'il contient. Une information complète sur les techniques de préparation des formulations injectables par dissolution des compositions de l'invention est à la disposition de l'homme du métier dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17th Edition ou dans William N.A. & Polli G.P., The lyophilization of pharmaceuticals : a litterature review, J. Parenteral Sci. Tech., 1984, 38, (2), 48-59 ou dans Franks F., Freeze-drying : from enpiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110. Le principe actif ou les principes actifs associés, de type non protéique, formulés selon la présente invention pourront être des antalgiques, des anti-inflammatoires, des antispasmodiques, des anticancéreux ou des principes actifs utilisables en cardiologie , angiologie, gastro-entérologie, hématologie et hémostase, hépatologie, infectiologie, neurologie-psychiatrie, rhinologie, rhumatologie, toxicologie, urologie, ou dans le domaine du diagnostic ou en tant que régulateurs du métabolisme et de la nutrition. Dans les familles thérapeutiques et domaine d'activité biologique mentionnés ci-dessus à titre exemplificatif, n'importe quel produit peut constituer le principe actif des formulations de la présente invention qui représentent un progrès technique considérable dans la technique pharmaceutique. De préférence, les principes actifs les plus adaptés aux formulations de la présente invention sont ceux dont la stabilité en solution aqueuse est problématique. II est cependant envisageable d'appliquer la présente invention à des principes actifs qui n'ont pas de problème particulier de stabilité. Dans la suite, on a adopté les dénominations communes internationales pour désigner les principes actifs. Le principe actif des formulations pharmaceutiques lyophilisées de la présente invention peut être choisi notamment parmi le groupe constitué par: -les acides phénylalcanoiques, par exemple le kétoprofène - les anti-inflammatoires non-stéroîdiens du type "oxicam", par exemple piroxicam, isoxicam, ténoxicam - le paracétamol;; - I'acétylsalicylate de lysine ou d'arginine - les corticostéroïdes, par exemple la méthylprednisolone - le phloroglucinol - les acides biliaires, par exemple l'acide ursodésoxycholique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases inorganiques ou organiques, de préférence son sel de sodium - les anthracyclines, par exemple la doxorubicine, I'épirubicine, I'idarubicine, la daunorubicine, la pirarubicine - les dérivés de platine, par exemple la cisplatine, I'oxaliplatine, la carboplatine - les dérivés des alcaloïdes de la vinca minor, par exemple la vinblastine, la vincristine;; - les dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, par exemple la dihydroergotamine, la dihydroergotoxine, la nicergoline - les dérivés des bases puriques ou pyrimidiques, par exemple l'acyclovir, le gancyclovir, la cytarabine - les prostaglandines, par exemple la sulprostone, l'alprostadil - les benzodiazépines, par exemple le clorazépate dipotassique, le dévazépide - les antibiotiques bêta-lactamiques, par exemple la pipéracilline, le tazobactam - les antibiotiques macrolides, par exemple l'érythromycine ou un de ses dérivés, en général une leucomycine; - les antibiotiques de la famille des tétracyclines, par exemple la minocycline;; - les antibiotiques du type chloramphénicol, par exemple le thiamphénicol - les antibiotiques du type spiramycine - les moutardes azotées, par exemple le chlorambucil et les nitrosourées, par exemple la carmustine et la streptozocine. Les moutardes azotées et les nitroso-urées sont décrites plus en détail dans Pharmacologie de M. Schorderet et coll. 1992, 2e édition, chapitre 69, Ed. Frison. Roche, Paris; - les H2-antagonistes, par exemple la ranitidine, la famotidine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables - I'oméprazole et ses analogues - les vitamines, par exemple la thiamine, la riboflavine, la nicotinamide, la pyridoxine, le panthoténate de sodium, la biotine, L'acide ascorbique, L'acide folique, la cyanocobalamine, le rétinol, le colécalciférol, l'alphatocophérol, la cobalamide, I'hydroxycobalamide - les antitumoraux choisis parmi le taxol, le taxotère et leurs analogues, la dacarbazine, le métotréxate, la plicamycine, le thiotépa, la streptozocine - les médicaments cardiovasculaires choisis parmi la molsidomine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment son chlorhydrate, l'acétazolamide, le méclofénoxate, le diltiazem, le nitroprussiate de sodium - les médicaments hématologiques choisis parmi la ticlopidine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment son chlorhydrate, le molgramostine, L'acide folinique - les médicaments anticoagulants et antithrombotiques choisis parmi l'héparine, l'héparine de bas poids moléculaire sous forme de nadroparine calcique, parnaparine sodique, daltéparine sodique, énoxaparine sodique, ardéparine sodique, certoparine sodique, réviparine sodique, minoltéparine sodique, les pentasaccharides antithrombotiques naturels ou de synthèse;; - les héparinoîdes, par exemple le lomoparan - I'oxoglutarate de di-arginine et les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide oxoglutarique - les extraits de plantes, par exemple à base de saule, d'harpagophytum, de ginseng, de fucus - un gène, un fragment d'ADN ou d'ARN destiné à la thérapie génique, un oligonucléotide, un oligonucléotide antisense, des nucléotides associés à des composés protéiques comme par exemple des extraits de fractions de ribosomes, des virus vivants atténués ou inactivés - L'acide valprolque et ses analogues - la métopimazine - la moxisylite - le pralidoxime - la déféroxamine - le phénobarbital ou autres barbituriques;; - le clométhiazole - le pamidronate de sodium, I'alandronate de sodium, le risendronate de sodium et autres biphosphonates actifs en tant qu'agent antiostéoporotique, notamment le tiludronate ou sel disodique du ([(4- chlornphényl)thio]méthylène > bis (phosphonate) (SR 41319) sous forme hémihydratée ou monohydratée - les antagonistes 5-HT2, notamment la kétansérine, la ritansérine, le (1 Z,2E)- 1 -(2-fluorophényl)-3-(4-hydroxyphényl)-prop-2-èn-1 -one-0-(2diméthylaminoéthyl)oxime (SR 46349) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables - les antagonistes de l'angiotensine Il, notamment le tasosartan, le telmisartan, le losartan potassium, le losartan associé à l'hydrochlorothiazide (HCTZ), I'éprosartan, le candésartan cilexétil, le valsartan, I'irbésartan ou 2-n-butyl-3-([2'-(1 H-tétrazol- 5-yl)biphényl-4- yl]méthyl > -1 ,3-diazaspirn[4,4]non-1 -èn-4-one (SR 47436) et ses sels pharmaceutiquement acceptables - la fantofarone ou le 1-[(p-{3-[(3,4-diméthoxyphénéthyl) méthylaminol propoxy > phényl)sulfonyl]-2-isopropylindolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables - la tirapazamine ou le 3-amino-1 ,2,4-benzotriazine-1 ,4-dioxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables - le (2S)-1-[(2R,3S) 5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4- diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2, 3-dihydro- 1 H-indole-2carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide (SR 49059) et ses sels pharmaceutiquement acceptables; - le N, N-dibutyl-3-(4-[(2-butyl-5-méthylsulfonamido)benzofuran-3-yl- carbonyl]phénoxyl)propylamine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment le chlorhydrate (SR 33589); - le 6-(2-diéthylamino-2-méthyl)propylamino-3-phényl-4propylpyridazine (SR 46559) et ses sels pharmaceutiquement acceptables; - I 'éthyl ((7S)-7-t(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl-aminoi- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalen-2-yloxy}acétate et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment le chlorhydrate (SR 5861 lA); ; - le 1 -(2, 4-dichlorophényl)- 3-( N-pipéridin- 1 -yl-carboxamido)-4-méthyl5-(4-chlorophényl)-1 H-pyrazole et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment le chlorhydrate (SR 141716A); - le 4-([N-(3,4-diméthoxy-phénéthyl) ]-N-méthylamino-propoxyl)-2- benzènesulfonyl-3-isopropyl-1-méthyl-indole (SR 33805) et ses sels pharmaceutiquement acceptables - l'acide 2-([1 -(7-chloroquinolin-4-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)-1 H pyrazole-3-carbonyl]amino}adamantane-2-carboxylique (SR 48692) et ses sels pharmaceutiquement acceptables - le N-cyclohexyl-N-éthyl-3-( 3-chloro-4-cyclohexylphényl) prop-2- énylamine (SR 31747);; - le (-)-N-méthyl-N [4-(4-acétylamino-4-phénylpipéridino)-2-(3,4-dichloro phényl)butyl]benzamide (SR 48968) et ses sels pharmaceutiquement acceptables - le chlorure de (S)-l -(2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l -(3-isopropoxyphényl acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl > -4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] octane (SR 140333A) et ses sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables, par exemple, le benzènesulfonate - le 4-amino-1 -(6-chloropyrid-2-yl)pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment le chlorhydrate (SR 57227A) - le (S)-N(1-{3-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)pipéridin-3-yl]propyl}- 4-phénylpipéridin-4-yl)-N-méthylacétamide (SR 142801) et ses sels pharmaceutiquement acceptables - l'acide 2-{[4-(2-chlorophényl)thiazol-2-yl]aminocarbonyl}indole-1acétique (SR 27897) et ses sels pharmaceutiquement acceptables - le clopidogrel ou le (+ )-(S)-a-(2-chlorophényl)-4, 5,6,7- tétrahydrothiéno - [3,2-c]pyridine-5(4H)-acétate de méthyle et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment son hydrogène - le chlorhydrate de 1 - - la N,N-diméthyl-N'-(pyridin-3-yl)méthyl-N'-[4-(2,4,6- triisopropylphényl) thiazol-2-yl]éthane-1,2-diamine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment le fumarate (SR 27417); Un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque des principes actifs salifiables énumérés ci-dessus peut également être sélectionné à titre de principe actif. Le principe actif pharmaceutique est de préférence choisi parmi le groupe constitué par le sel de potassium de l'acide SR 27897 désigné ciaprès par SR 27897B, I'irbésartan ou SR 47436, le clopidogrel, L'acide ursodésoxycholique ou son sel de sodium, le SR 57746A et le SR 27417A. Afin d'illustrer la présente invention, sans toutefois la limiter, des évaluations ont été effectuées en choisissant comme exemple de principe actif pharmaceutique le SR 27897B et le SR 47436 (I'irbesartan). Ainsi plusieurs solutions contenant le SR 27897B à 1 mg/ml, un tampon phosphate (Na2HPO4 /NaH2PO4) à différentes molarités et à des pH compris entre 7,5 et 8,25 ; du mannitol et de l'alanine dans un rapport R = masse de mannitol / masse d'alanine compris entre 0,1 et 1 ont été préparées lyophilisées et analysées. De même, plusieurs solutions contenant le SR 47436 à 1 mg/ml, de l'hydroxyde de potassium dans un rapport molaire [KOH] / [SR 47436] supérieur ou égal à 1, de l'alanine seule ou un mélange mannitol-alanine dans un rapport R = masse de mannitol / masse d'alanine compris entre 0,1 et 1, et de méthanol, ont été préparées lyophilisées et analysées. Le TABLEAU 1 ci-après indique les compositions des solutions étudiées contenant le SR 27897B. Pour chacune de ces formulations R = 0,5 avec comme concentration de mannitol, d'alanine et de SR 27897B respectivement 9 mg/ml, 18 mg/ml et 1 mg/ml. TABLEAU 1 LOT NO TAMPON pH DU TAMPON PHOSPHATE DE SODIUM : mM PHOSPHATE DE SODIUM 1 5 7,5 2 5 0 8 3 10 8 4 25 8 5 25 8,5 6 15 8 7 25 7,75 8 25 8 9 25 8,25 10 35 8,25 11 25 8 Le TABLEAU 2 ci-dessous indique la composition des lyophilisats étudiés contenant du SR 47436. TABLEAU 2 LOT NO mg S mg R mgKOH mg MANNITOL ALANINE SR 47436 12 50 90 0,55 0,687 5 13 ~ 50 - 115 - 0,43 ~ 0,687 5 La turbidité des lyophilisats repris en solution sera déterminée à l'aide d'un turbidimètre Ratio Hach 18900-00. Les résultats seront exprimés en unités néphélométriques de turbidité (NTU) définie par Standard methods for the examination of water and wastewater de l'American Public Health Association. Les critères organoleptiques des lyophilisats seront examinés visuellement et prendront en compte la coloration du lyophilisat, sa structure (effondré ou non), ainsi que l'observation d'un déphasage éventuel entre la croûte et la mie du lyophilisat. La teneur en eau des lyophilisats sera déterminée par coulométrie selon la méthode décrite dans Ph. Fr. Xème Ed. V. 3.5.6.A., en injectant à l'aide d'une seringue 2 ml de méthanol dans le flacon du lyophilisat. La teneur en eau sera exprimée en pourcentage en poids du lyophilisat. L'analyse diffractométrique des Rayons X sur les lyophilisats sera effectuée sur un diffractomètre SIEMENS D500 TT ; Source : CuKal Générateur : 40 KV, 25 mA ; Monochromateur arrière ; Fentes 1/1/1/0,16/0,6; Echantillonnage sur portoir pyrex ; Domaine de balayage 40 à 400 par minute en 2 thêta de Bragg. L'analyse thermique différentielle (DSC) sera effectuée en utilisant l'appareil DSC 7 Perkin Elmer avec les caractéristiques suivantes étalonnage à l'indium et au plomb, prise d'essai entre 5 et 10 mg dans une capsule de 50 pI, température initiale de 1 00C, vitesse de chauffage de 100C/minute, température finale de 3O00C. Le dosage du SR 27897B sera effectué par chromatographie liquide (Ph. Eur. 2. (I) V. 6.20.4.) à 254 nm en utilisant une colonne greffée C18 de 25 cm de longueur, de 4,6 mm de diamètre interne et de granulométrie 10 Hm (Bischoff référence 25461840). La phase mobile sera constituée par un mélange volume à volume de tampon acétate pH 4,0 (acide acétique glacial et ammoniaque concentrée Merck) et d'acétonitrile pour chromatographie (Sharlau référence Ac33). La solution témoin sera constituée d'une solution de SR 27897B (fourni par Sanofi Recherche) à 50 lux par ml de méthanol (Merck référence 6009). La solution à analyser sera obtenue par dissolution du lyophilisat dans 100 ml d'eau ultra purifiée (Millipore, eau "Milli-Q"). Le débit sera de 2 ml/mm.On calculera la surface des pics spécifiques obtenue après injection du 20 HI de solution témoin puis de solution à analyser pour chacun des chromatogrammes. La teneur en SR 27897B du lyophilisat exprimée en mg/flacon pourra être déterminée à partir du calcul de ces deux surfaces. Le dosage des substances apparentées (impuretés) du SR 27897B dans le Iyophilisat en cours de conservation, paramètre significatif de la stabilité du produit, sera également effectué par chromatographie liquide sur colonne greffée C18 (Bischoff référence 25461840). La phase mobile sera constituée par un gradient d'acétonitrile et de tampon acétate pH 4,0 dont la composition est indiquée dans le TABLEAU A TABLEAU A TEMPS (minute) ACETONITRILE TAMPON ACETATE (volume) pH 4,0 (volume) 0 20 80 5 30 70 15 60 40 25 70 30 28 20 80 40 20 80 La solution témoin sera constituée d'une solution de SR 27897B (Sanofi Recherche) à 10 jig par ml de méthanol. La solution à analyser sera obtenue par dissolution du contenu d'un flacon lyophilisé dans 5 ml de méthanol. Le débit sera de 2 ml/mn. On calculera de la même manière la surface des pics spécifiques des impuretés inconnues obtenue sur les chromatogrammes après injection de 20 pI de la solution à analyser, rapportée à la surface du pic spécifique de SR 27897B obtenue après injection de 20 pI de la solution témoin. La teneur en chacune des impuretés inconnues et la teneur globale en impuretés du SR 27897B lyophilisé, exprimées en pourcentage en poids du produit, pourront être déterminées à partir de ces calculs. Le dosage du SR 47436 sera effectué par chromatographie liquide HPLC ( Ph. Eur. 2 (I) V 6.20.4.) à 220 mm en utilisant une colonne de silice greffée C18 en acier inoxydable, de 25 cm de longueur , 8 mm de diamètre externe et 4 mm de diamètre interne, silice sphérique de diamètre 7 pM et de 120 À de diamètre de pores ayant subi un traitement d"'end capping" (colonne référence 720042 fournie par Chromoptic). La phase mobile sera constituée par un mélange de 60 volumes de solution de tampon phosphate pH 3,0 (acide phosphorique Prolabo référence 20624295, triéthylamine Fluka référence 90340) et de 40 volumes d'acétonitrile pour chromatographie (Merck référence 14291) avec, un débit de 1 ml/mn. La première solution témoin sera constituée par une solution de SR 47436 (Sanofi Recherche) à 0,5 mg par ml de phase mobile. La seconde solution témoin sera constituée par une solution contenant 0,5 mg de SR 47436 et 0,5 mg d'impureté correspondant au produit d'ouverture (Sanofi Recherche) par ml de phase mobile. La solution à analyser sera obtenue par dissolution du lyophilisat dans 10 ml de phase mobile.On s'assurera par injection successive de la première et seconde solution témoin que les conditions opératoires sont satisfaisantes (facteur de résolution supérieur à 2 entre les deux pics pour une injection de 10 sA de la seconde solution témoin, coefficient de variation de la surface du pic inférieur ou égal à 1 % pour une série de 5 injections de 10 pI de la première solution témoin). Après injection de 10 pI de chaque solution témoin et de 20 pI de chaque solution à analyser, on déterminera par le calcul des surfaces des pics spécifiques obtenues sur les chromatogrammes la teneur en SR 47436 en mg par lyophilisat. Le dosage des substances apparentées (impuretés) de SR 47436 sera effectué par chromatographie liquide HPLC ( Ph. Eur. 2 (I) V 6.20.4.) à 220 mm en utilisant une colonne C18 de silice greffée (cf dosage de SR 47436). La phase mobile sera constituée par un mélange de 60 volumes de tampon phosphate pH 3,1 et de 40 volumes d'acétonitrile pour chromatographie avec un débit de 1 ml/mn. Les deux solutions témoins seront constituées pour la première par une solution de SR 47436 (Sanofi Recherche) à 0,5 mg par ml de méthanol (fourni par SDS sous la référence 0930221) et pour la seconde par une solution de SR 47436 à 0,5 ,'g par ml de méthanol.La solution à analyser sera obtenue par dissolution du lyophilisat dans 10 ml d'eau pour préparations injectables (PPI). L'analyse devant être effectuée au plus tard dans la demi-heure suivant la reconstitution. On s'assurera de conditions opératoires satisfaisantes par injections successives de 10 PI d'eau pour préparations injectables et 10 p1 des deux solutions témoins (temps de rétention du pic principal voisin pour les deux témoins, rapport signal sur bruit supérieur ou égal à 10 pour le premier témoin). Après injection de 10 pI de la solution à analyser, on déterminera par le calcul des surfaces des pics spécifiques obtenues sur les chromatogrammes les teneurs par substance apparentée et la teneur globale en substances apparentées (impuretés) exprimées en pourcentage de poids du produit. Les résultats analytiques obtenus en utilisant ces différentes méthodes sont décrits ci-après. Le TABLEAU 3 ci-après représente les résultats des contrôles initiaux effectués sur les Iyophilisats de SR 27897B pour la teneur en eau (en % en poids du Iyophilisat), la température de transition vitreuse Tg (en OC) déterminée par DSC, la turbidité (en NTU) et le pH. TABLEAU 3 Lot N I % Eau I Tg OC Turbidité NTU I pH 1 0,39 27 58 7,25 2 0,47 25 23 7,2 3 0,6 27 11 7,4 4 0,91 35 2,2 7,6 5 0,89 40 29 7,5 6 0,61 36,7 17 7,6 7 0,93 45,5 33 7,6 8 1,07 46,1 1,4 7,8 9 1,04 45,7 0,5 7,7 10 1,94 45,8 0,8 7,8 il 4,5 7,6 A titre d'exemple supplémentaire plusieurs lots de lyophilisats de SR 27897B ont été suivis en stabilité à 50C, 250C, 400C et 500C pendant 1 mois, 3 mois et 6 mois. Le TABLEAU 4 qui représente la teneur totale en substances apparentées (impuretés), exprimée en % en poids de SR 27897B initial, retrouvées dans les lyophilisats de SR 27897B après 1 mois de conservation montre que la stabilité est excellente après ce temps de conservation. TABLEAU 4 % impuretés % impuretés % % impuretés à 5 C à 250C impuretés à 500C Lot n à 40 C 1 0,27 0,26 0,25 2 0,26 0,24 3 0,23 0,26 0,25 4 0,26 0,24 5 0,23 0,25 0,26 6 7 8 9 10 0,1 11 0,1 0,1 Le TABLEAU 5 qui représente la teneur totale en substances apparentées (impuretés) retrouvées dans les lyophilisats de SR 27897B après 3 mois de conservation à 500C, montre que la stabilité est excellente après ce temps de conservation. TABLEAU 5 % impuretés Lot ne à500C 1 2 0,1 3 4 0,1 5 0,1 Enfin le TABLEAU 6 représentant la teneur totale en substances apparentées (impuretés) retrouvées dans les lyophilisats de SR 27897B après 6 mois de conservation à 50C et 400C, montre que la stabilité est également excellente après ce temps de conservation TABLEAU 6 % impuretés % impuretés à50C à400C Lot nO 7 7 0,1 0,13 8 0,1 9 0,1 0,1 11 Diffraction des rayons X. Le résultat de l'analyse par diffraction de rayons X sur la poudre de deux Iyophilisats contenant un mélange mannitol/alanine dans un rapport R = masse de mannitol / masse d'alanine = 0,5 est indiqué sur la figure 1, diffractogrammes 1 et 2. Les diffractogrammes 3 et 4 de la figure 1 représentent les témoins alanine et mannitol. Comme nous pouvons l'observer sur cette figure, la raie située entre 100 et 1 1 c, caractéristique du mannitol cristallisé, n'est pas obtenue pour les deux Iyophilisats de SR 27897B. Ainsi pour R = 0,5 ; L'alanine est seule sous forme cristallisée, le mannitol étant lui sous forme amorphe. Analyse thermique différentielle. La figure 2 représente l'influence du rapport massique alanine sur mannitol sur la température de transition vitreuse des lyophilisats. Cette figure nous montre que la température de transition vitreuse maximale est obtenue pour (1/R) > 1 c'est à dire pour R compris entre 0 et 1. En général, la température de transition vitreuse est représentative de la température maximale de stabilité du lyophilisat. Ainsi la température maximale de stabilité du lyophilisat est atteinte pour R compris entre 0 et 1. Le TABLEAU 7 ci-dessous représente les résultats des contrôles initiaux effectués sur les lyophilisats de SR 47436 pour la teneur en eau, la teneur totale en substances apparentées (impuretés) et le pH. TABLEAU 7 Lot nO % eau % impuretés pH 12 0,5% 0,24 6,6 13 0,2 0,1 ~ 6,7 Le TABLEAU 8 ci-dessous représente les teneurs totales en substances apparentées exprimées en pourcentage de pureté en SR 47436 des lyophilisats de SR 47436 lot 12 après 1 semaine et 2 semaines de conservation à 50C, 250C, 350C et 500C. TABLEAU 8 Lot n012 50C 250C 350C 500C 1 semaine 99,89 99,89 99,71 98,47 2 semaines 99,90 99,82 99,47 97,05 Le TABLEAU 9 ci-après représente les teneurs totales en substances apparentées exprimées en pourcentage d'impuretés, des lyophilisats de SR 47436 lot 14 après 3 mois, 6 mois et 9 mois de conservation à 50C,, 250C et 350C. TABLEAU 9 Lot n013 50C 250C 350C 3 mois 0,1 % 0,2% 0,3% 6 mois 0,2% 0,3% 0,6% 9 mois 0,3% 0,3% EXEMPLE 1 :Composition d'un lyophilisat de SR 27897 (base) à reprendre par 1 ml d'eau PPI CONSTITUANTS Formule unitaire en (mg) SR 27897B 1,18 mg Alanine apyrogène 18 mg Mannitol 9 mg Phosphate monosodique 0,3 mg dihydraté apyrogène Phosphate disodique 8,5 mg dodécahydraté apyrogène Eau pour préprarations injectables QSP 1 ml Flacon verre blanc type 1 de 3 mI 1 Bouchon pilier en chlorobutyle gris 1 Capsule alu Flip-off bleue diamètre 13 mm 1 *correspondant à 1 mg en SR 27897 acide EXEMPLE 2 : Composition d'un lyophilisat de SR 27897 (base) à reprendre par 5 ml d'eau PPI CONSTITUANTS Formule unitaire en (mg) SR 27897B* 5,9 mg Alanine apyrogène 90 mg Mannitol apyrogène 45 mg Phosphate monosodique 1,5 mg dihydraté apyrogène Phosphate disodique 42,5 mg dodécahydraté apyrogène Eau pour préprarations injectables QSP 5 ml Flacon verre blanc type 1 de 20 ml l Bouchon pilier en chlorobutyle gris i diamètre 20 mm Capsule alu Flip-off bleue 1 diamètre20 mm * correspondant à 5 mg en SR 27897 acide EXEMPLE 3 :Composition d'un lyophilisat de SR 47436 à 5 mg à reprendre par 5 ml d'eau PPI CONSTITUANTS Formule unitaire en SR 47436 5.0 Alanine apyrogène 115 mg Mannitol apyrogène 50 mg hydroxyde de potassium 0,687 mg Eau pour préprarations injectables QSP 5,0 ml Flacon verre blanc type 1 de 20 ml 1 Bouchon pilier en chlorobutyle gris, diamètre 1 20 mm Capsule aluminium operculée, diamètre 20 mm i REVENDICATIONS 1. Formulation lyophilisée, pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un principe actif non protéique, caractérisée en ce qu'elle contient du mannitol et de l'alanine dans un rapport R compris entre 0,1 et 1, R représentant la masse de mannitol sur la masse d'alanine. 2. Formulation selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est en association avec un autre principe actif de nature protéique. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2 comprenant en outre au moins un composé additionnel choisi parmi: un tampon, un tensio actif, un conservateur, un sel, un antioxydant et un agent chélatant. 4. Formulation selon la revendication 1 ou 2 pour la reconstitution d'une solution pour son administration par voie parentérale. 5. Formulation selon la revendication 1 ou 2 pour la reconstitution d'une solution pour son administration par voie orale. 6. Formulation selon la revendication 4 pour la reconstitution d'une solution injectable 7. Formulation selon la revendication 1 ou 2 directement administrable par voie orale. 8. Formulation selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est choisi parmi le groupe constitué par les acides phénylalcanoiques, les anti-inflammatoires non stéroidiens du type oxicam, le paracétamol, I'acétylsalicylate de lysine ou d'arginine, les acides biliaires, les corticostéroides, les anthracyclines, le phloroglucinol, les dérivés de platine, les dérivés des alcaloïdes de la vinca minor, les dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, les dérivés des bases puriques ou pyrimidiques, les prostaglandines, les benzodiazépines, les antibiotiques bêta-lactamiques, les antibiotiques macrolides, les antibiotiques de la famille des tétracyclines, les antibiotiques du type chloramphénicol, les antibiotiques du type spiramycine, les nitrosourées, les moutardes azotées, les H2-antagonistes, I'oméprazole, les vitamines, les antitumoraux, les médicaments cardiovasculaires, les médicaments hématologiques, les médicaments anticoagulants et antithrombotiques, les héparinoides, I'oxoglutarate de diarginine, les extraits de plantes, les nucléotides, les analogues de l'acide valproique, la métopimazine, la moxisylite, les bisphosphonates actifs en tant qu'agent antiostéoporotique, la pralidoxime, la déféroxamine, les barbituriques, le clométhiazole, les antagonistes 5-HT2, les antagonistes de l'angiotensine Il, la fantofarone, la tirapazamine, le (2S)- 1 -[(2R,3S) 5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1 -(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2, 3-dihydro- 1 H-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2- carboxamide, le N, N-dibutyî-3-(4-[( 2-butyl-5-méthyîsulfonamido) benzofuran-3-yl-carbonyl]phénoxyl}propylamine, le 6-(2-diéthylamino2-méthyl)propyl-amino-3-phényl-4-propylpyridazine, l'éthyl ((7S)-7- [(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydro- naphthalen-2-yloxy} acétate, le 2-(piperidin-1 -yl)-5-(4-chlorophényl) 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1 H-pyrazole-3-carboxamide, le 4([N- (diméthoxy-3,4-phénéthyl)]-N-méthylaminopropoxyl}-2-benzènesulfonyl -3-isopropyl- 1 -méthyl-indole, l'acide 2-([1 -(7-chloroquinolin-4-yl)-5 (2,6-diméthoxyphényl)-1 H-pyrazole-3-carbonyI]amino)adamantane -2carboxylique, le N-cyclohexyl-N-éthyl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) prop-2-énylamine, le (-)-N-méthyl-N [4-(4-acétylamino-4-phénylpipéri- dino)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]benzamide, le chlorure de (S)-1 -(2-13- (3,4-dichlorophényl)- 1 -(3-isopropoxyphényl-acétyl)pipéridin-3-yl]éthyl > - 4-phényl-1 -azoniabicyclo [2.2.2] octane et ses sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables, le 4-amino-1-(6-chloropyrid-2- yl)pipéridine, le (S)-N(1-{3-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)pipéridin-3yl]propyl}-4-phényl pipéridin-4-yl)-N-méthylacétamide, l'acide 2-([4-(2- chIorophényl)thiazol-2-yliaminocarbonyIindole- 1-acétique, le clopidogrel, le chlorhydrate de 1 -(2-naphtalèn-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)- 1,2,3, 6-tétrahydropyridine, la N, N-diméthyl-N ' (pyridin-3-yl) méthyl-N '-[4-(2,4, 6-triisopropylphényl) thiazol-2-yl]éthane1,2-diamine, et, leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Formulation selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est choisi parmi l'acide 2-(14-( 2-chîorophényl)thiazol-2-yl]aminocar- bonyl) indole-1 -acétique ou son sel de potassium, I'irbésartan, le clopidogrel,l'acide ursodésoxycholique et son sel de sodium, le chlorhydrate de 1 -(2-naphtalèn-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphé nyl)-1 ,2,3,6-tétrahy- dropyridine, et le fumarate de N,N-diméthyl-N' (pyridin-3-yl)méthyl-N '-[4-(2,4, 6-triisopropylphényl)thiazol-2-yl]éthane 1,2-diamine.