Brevet FR2742659A1 — publié le 19970627

L'invention a pour objet un procédé de fabrication de minisphères matricielles à libération prolongée. Elle vise également les minisphères obtenues par ce procédé. On connaît la fabrication de minisphères par divers procédés industriels classiques. Par exemple, on sait réaliser des minisphères en pulvérisant un principe actif sur des sphères neutres à base de saccharose et/ou de lactose et/ou d'amidon. La pulvérisation peut être effectuée en turbine ou en lit d'air fluidisé et l'on peut introduire le principe actif à différents niveaux de l'appareil. Cependant, il est nécessaire d'enrober les minisphères ainsi obtenues et chargées en principe actif, si l'on souhaite prolonger dans le temps la libération du principe actif. I1 s'agit donc là de réaliser une étape supplémentaire qui, naturellement, est financièrement coûteuse. On sait également réaliser des minisphères par le procédé dit d'extrusion-sphéronisation. Ce procédé nécessite l'agglutination des différents constituants, pour obtenir une masse présentant une plasticité optimale. Cette masse plastique est extrudée, afin d'obtenir des extrudats qui sont sphéronisés dans un sphéroniseur. En fait, la sphéronisation est obtenue au moyen du mouvement circulaire d'un disque horizontal posé dans une cuve. Ce disque déplace la poudre vers les parois latérales de la cuve lorsqu'il est mis en rotation. Lorsque l'on introduit un lit d'air dirigé vers le haut de la cuve, ce dernier induit un mouvement en spirale des particules. Ces deux types de mouvements contribuent à l'homogénéité du mélange et donnent lieu à la formation de sphères par roulement des grains sur les parois de la cuve. Cependant, ce procédé présente l'inconvénient de nécessiter deux étapes essentielles distinctes, à savoir une étape d'extrusion et une étape de sphéronisation. Ces deux étapes sont effectuées dans des appareillages différents, ce qui nécessite bien sûr des manipulations supplémentaires, spécifiques et longues. On sait également réaliser des minisphères dans un rotogranulateur, de préférence en lit d'air fluidisé. On considère généralement que ce procédé présente l'avantage de donner lieu à un mélange bien homogène des divers constituants. De plus, selon ce procédé, le mélange, la granulation, la sphéronisation et le séchage sont réalisés dans le même appareil et en une seule étape. De ce fait, le gain économique est forcément considérable par rapport aux autres procédés. La rotogranulation en lit d'air fluidisé a déjà été utilisée par exemple pour fabriquer des sphères à base de dérivés d'amidon. On a ainsi réalisé des sphères de monohydrate de lactose et de cellulose microcristalline. En particulier, la publication intitulée "The role of moisture and gap air pressure in the formation of spherical granules by rotary processing" parue dans "Drug development and industrial pharmacy", 20(16), 2551-2561 (1994) dévoile la fabrication de telles sphères au moyen de ce procédé. De même, la demande de brevet EP 473 431 décrit une tablette à mâcher comprenant des granules enrobées, ces dernières comportent un médicament ayant subi une rotogranulation avec un liant et un véhicule. Le médicament est choisi surtout dans le groupe comprenant la famotidine, la lopéramide, la cimétidine et la ranitidine. Quant au liant, il est surtout choisi dans le groupe comprenant les dérivés de l'amidon, la polyvinylpyrrolidone et l'hydroxypropylcellulose. Le procédé décrit dans ce document met en oeuvre une étape de rotogranulation suivie d'une étape destinée à enrober le granulat obtenu. La demande de brevet EP 411 952 décrit une tablette de médicament à mâcher comprenant des granules enrobées, ces granules comprenant elles-mêmes un médicament, de la polyvinylpyrrolidone et du lauryl sulfate de sodium. Ces granules sont enrobées au moyen de dérivés de cellulose. La substance active spécialement décrite dans ce document est l'ibuprofène. Le procédé utilisé pour la production de ces granules est une rotogranulation. Cette étape est suivie d'une étape d'enrobage. Le brevet FR 2 475 928 décrit un appareil particulier utilisable en rotogranulation. La demande de brevet EP 582 380 décrit un procédé de granulation qui met en oeuvre une température d'arrivée des gaz bien définie, de manière à obtenir des granules sphériques. Cela ne signifie en aucun cas que le procédé de rotogranulation, de préférence en lit d'air fluidisé, puisse être utilisé pour réaliser des minisphères à partir de n'importe quelle substance. En effet, on ne peut pas savoir, a priori, si ce procédé va notamment donner lieu, pour toutes substances, à un mélange suffisamment homogène des diverses substances. Cette inconnue est d'ailleurs encore plus réelle lorsqu'il s'agit de substances médicamenteuses. En effet, ces dernières sont généralement particulièrement fragiles, sensibles et aptes à se désagréger. Du reste, elles comportent souvent des groupements fortement réactifs avec d'autres substances. Ces groupements pourraient sûrement réagir, a fortiori, sous agitation ou lorsqu'ils sont projetés contre des parois dures et solides, par exemple avec des excipients. Par conséquent, pour mettre en oeuvre le procédé de rotogranulation pour des substances médicamenteuses, il est forcément nécessaire de faire une étude cas par cas, qui prend en compte à la fois la nature, les propriétés physico-chimiques spécifiques et la forme des diverses substances. On sait par ailleurs que des minisphères renfermant essentiellement une substance active et certaines substances lipophiles spécifiques présentent un intérêt surtout en pharmacie. De telles minisphères sont effectivement reconnues comme étant des minisphères matricielles à libération prolongée. Comme cela a déjà été mis en évidence, de telles minisphères libèrent lentement le principe actif dans l'organisme du patient. Ainsi, son action se révèle parfois être plus efficace que celle des médicaments classiques, dans la mesure où elle persiste dans le temps. Le principe actif est donc sous certains aspects plus facilement assimilable. La demande de brevet EP 455 391 décrit des granules, pouvant être sphériques, qui renferment une substance active médicamenteuse et un ester d'acide gras de polyglycérol de point de fusion compris entre 40 et 80 C. Des substances actives médicamenteuses sont énumérées ; on peut signaler, en particulier, certaines poudres comme l'aspirine, des dérivés de la benzoquinone ou la théophylline. Dans ce document, le procédé utilisé pour produire les granules fait appel à une étape de fluidisation et à une étape de chauffage de l'ester d'acide gras de polyglycérol et de la poudre. Le procédé peut faire appel à un rotogranulateur en lit d'air fluidisé, comme cela apparaît notamment dans un mode de réalisation. Le chauffage est effectué à une température voisine de la température de fusion du polyglycérol choisi. Par conséquent, dans ce document, le procédé mis en oeuvre fait appel à une rotogranulation et à un chauffage. La demande de brevet EP 368 247 décrit des préparations pharmaceutiques comprenant un ingrédient actif pharmaceutique dispersé dans une matrice solide comprenant un ester d'acide gras de polyglycérol. Dans plusieurs exemples, la substance active est la théophylline. Il est également indiqué que des lipides peuvent être ajoutés à côté des esters d'acides gras de polyglycérol. A titre d'exemple, sont mentionnés notamment diverses huiles, diverses cires microcristallines et divers dérivés alcooliques. Il est surtout proposé, là encore, de chauffer un ester d'acide gras de polyglycérol à une température voisine de sa température de fusion et de le mélanger à la substance active. Ainsi, dans certains exemples, on porte du stearyl penta(tétra)glycéride à 90"C. On ajoute, dans ce composé fondu, la théophylline. Par conséquent, le procédé mis en oeuvre fait appel à une rotogranulation et il comprend aussi une étape de chauffage. On observe que divers procédés ont déjà été mis en oeuvre pour fabriquer des minisphères comprenant une substance pharmaceutiquement active et au moins une substance lipophile. Toutefois, les procédés mis en oeuvre à ce jour sont améliorables. En particulier, on observe qu'ils font tous appel à deux étapes au moins avec un chauffage des substances. Or, il serait bon de fournir un procédé ne comportant qu'une seule étape. Il s'agirait ainsi de faire des économies de temps, de matériel et d'énergie. Par ailleurs, il serait utile d'éviter le chauffage de la substance active, puisque cette dernière peut être modifiée ou transformée après une telle opération. L'invention a pour but de fournir un procédé de fabrication de minisphères matricielles à libération prolongée, les minisphères renfermant une substance active dispersée dans une matrice comprenant une substance lipophile, le procédé étant surtout original en ce que - on évite de mettre en oeuvre une multitude d'étapes, - on évite de chauffer les diverses substances, - il est donc plus rentable, plus sûr et plus fiable que les procédés existants à ce jour. On y parvient, selon l'invention, en ce que ce procédé comprend une seule et unique étape de mise en contact des constituants d'un mélange comprenant la substance active et la substance lipophile, dans un rotogranulateur en lit d'air fluidisé, cette étape étant réalisée à une température voisine de la température ambiante. Selon l'invention, on réalise donc des minisphères matricielles à libération prolongée sans échauffement des constituants. Le protocole opératoire est ainsi nettement simplifié. En particulier, il est forcément superflu de prévoir la mise en place de systèmes de refroidissement. Par ailleurs, on peut utiliser tout principe actif, même ceux qui se montrent sensibles à des températures allant de 40 à 900C. On peut également utiliser des principes actifs photosensibles, compte-tenu de la spécificité de l'appareillage. On notera que, selon l'invention, la substance lipophile est utilisée comme agent matriciel et non pas comme agent d'enrobage. En somme, elle compose la minisphère. Les minisphères sont constituées d'un pourcentage d'excipients lipophiles conférant à la forme pharmaceutique une libération ralentie sur plusieurs heures des substances actives. Les sphères hydrophobes présentent l'originalité d'être obtenues sans atteindre le point de fusion de l'excipient lipophile, que ce soit au stade du mélange des différents composants du système qui ne comporte pas d'étape d'inclusion ou durant la granulation sphérique. L'utilisation de substances actives thermolabiles est possible. I1 est également possible, étant donné que la réalisation de ces minisphères s'effectuent au sein du même appareillage et en vase clos, d'utiliser des produits photosensibles. La rotogranulation est un type particulier de granulation, à savoir une granulation sphérique. Un rotogranulateur peut être constitué de deux sections amovibles en contact avec le produit. Il y a, d'une part, une cuve à matière qui peut présenter la particularité d'être équipée d'un disque rotatif non perforé qui peut se déplacer de haut en bas pour créer une ouverture plus ou moins grande entre le périmètre extérieur du disque et la paroi de la cuve. Cela donne lieu à un contrôle indépendant de la vitesse de l'air par rapport au volume d'air. De plus, cette cuve est équipée d'une buse de pulvérisation orientée tangentiellement au lit de poudre. Il y a, d'autre part, une chambre d'expansion verticale cylindrique qui s'adapte à un logement fixe d'un filtre à manches. Toutefois, on peut prévoir d'autres arrangements, et celui décrit précédemment est donné pour répondre à un simple souci d'illustration. Dans ce système, la sphéronisation est obtenue grâce, d'une part, au mouvement circulaire du disque qui déplace la poudre vers l'extérieur par la force centrifuge, et, d'autre part, au mouvement en spirale des particules soulevées par le lit d'air dans la chambre d'expansion. Ces deux types de mouvement contribuent à l'homogénéité du mélange et permettent la sphéronisation du grain par roulement des particules sur les parois cylindriques de la cuve et de la chambre d'expansion. Le séchage a lieu en cours de manipulation, ce qui permet de raccourcir considérablement le temps d'opération par rapport à la technique antérieure. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du procédé selon l'invention, pendant la rotogranulation en lit d'air fluidisé, on maintient - un débit d'air compris entre 40 et 70 m3 par heure, - une vitesse de rotation comprise entre 800 et 1500 tours par minute, - une projection d'un liquide de mouillage, comprenant notamment un alcool ou un mélange d'alcools, à raison de 5 à 18 grammes par minute et de préférence de 10 à 15 grammes par minute. La quantité de liquide de mouillage peut correspondre approximativement à 500 g à 2 kg de substances, par exemple. Le principe du lit d'air fluidisé repose sur la création d'un lit d'air obtenu par un phénomène d'aspiration. Ce flux d'air filtré est canalisé pour traverser de bas en haut un lit de matière entraînant sa mise en suspension. On peut faire varier la dimension de l'ouverture du disque du rotogranulateur pour modifier la pression de l'air fluidisé ou le débit d'alimentation en poudre, par exemple en disposant une couche de principe actif sur un support. Eventuellement, on peut contrôler si on le souhaite le taux d'humidité relative. Avantageusement, on met en contact la substance lipophile avec une substance active choisie dans le groupe comprenant notamment la théophylline, la ranitidine, la nifédipine, l'énalapril, le captopril, le diltiazem, le diclofénac, le saîbutamol, la chlorphéniramine, la pseudoéphédrine, la cimétidine, le vérapamil, le naproxène, la phénylpropanolamine, l'indométacine, le furosémide, les polypeptides, les vitamines et les antibiotiques ou un mélange de ceux-ci, la substance active étant présente à une concentration relative en poids comprise entre 5 et 90 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 20 et 50 % et plus préférentiellement encore voisin de 35 %. Par conséquent, grâce au procédé selon l'invention, il est possible de réaliser des minisphères à haute concentration en principe actif. De préférence, on met en contact une substance lipophile avec la théophylline comme substance active. La théophylline est l'appellation courante du 3,7 dihydro-1,3-diméthyl-1H-purine-2,6 dione. Elle a pour formule brute C7 H8 N4 O2 ; son poids moléculaire est de 180,17 g/mole. La théophylline est utile dans le domaine médical, notamment en tant que stimulant cardiaque, ou pour provoquer, dans certains cas, une détente musculaire. On peut également l'utiliser en tant que vaso-dilatateur. La théophylline est présente dans le thé à l'état de traces. On sait également en faire la synthèse, par exemple à partir de diméthylurée et de cyanoacétate d'éthyl. Plus préférentiellement, on met en contact la substance active avec une substance lipophile choisie dans le groupe comprenant les monoglycérides, les diglycérides, les triglycérides, les glycérides mixtes, les acides gras, les alcools aliphatiques à longue chaîne, les esters d'acides gras et les cires ou un mélange de ces substances lipophiles, la substance lipophile étant présente à une concentration relative en poids comprise entre 5 et 90 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 20 et 50 % et plus préférentiellement encore voisin de 35 %. La nature et les pourcentages en principe(s) actif(s) dans la minisphère sont fonction du dosage et de la composition en excipient(s) lipophile(s) nécessaire(s) pour atteindre à la fois les cinétiques de dissolution souhaitées et la dose à administrer. De la même façon, la nature et les pourcentages en substance(s) lipophile(s) sont fonction du dosage et de la cinétique de dissolution souhaitée. Lorsqu'on choisit, comme substance lipophile, les monoglycérides, avantageusement, on met en contact la substance active avec les monoglycérides choisies dans le groupe comprenant notamment la monostéarine, la monopalmitine et la monolaurine ou un mélange de cellesci; ou avec les diglycérides choisies dans le groupe comprenant notamment la distéarine et la dipalmitine ou un mélange de celles-ci; ou avec les triglycérides choisies dans le groupe comprenant notamment la tristéarine, la tripalmitine, la trimyristine, la trilaurine, l'huile de palme hydrogénée, l'huile de coton hydrogénée et l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de carnauba ou un mélange de celles-ci. De même, lorsqu'on choisit, comme substance lipophile, les acides gras, avantageusement, on met en contact la substance active avec les acides gras choisis dans le groupe comprenant notamment l'acide stéarique, l'acide palmitique et l'acide laurique ou un mélange de ceux-ci ; ou avec les alcools aliphatiques à longue chaîne choisis parmi l'alcool stéarylique et l'alcool cétylique ou un mélange de ceux-ci ; ou avec les esters d'acide gras choisis dans le groupe comprenant notamment le palmitostéarate de glycérol, le stéarate de glycérol, le monostéarate de propylène glycol, le monostéarate de saccharose et le distéarate de saccharose ou un mélange de ceux-ci. De préférence, on met en contact la substance active avec le palmitostéarate de glycérol ou l'huile de ricin hydrogénée comme substance lipophile. En choisissant judicieusement la substance lipophile et sa proportion dans la minisphère, on modifie la cinétique de libération de la substance active dans le sang. On peut, par exemple, éviter une élévation rapide ou maintenir la concentration de la substance active dans le sang pendant une période plus ou moins prolongée. On peut encore induire un retard entre l'absorption du médicament et sa libération dans le sang. Selon un mode de mise en oeuvre préférentiel du procédé selon l'invention, on ajoute, en outre, un liant choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés de la cellulose tels que la méthylcellulose, lthydroxypropylméthylcellulose, lthydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et la polyvinylpyrrolidone ou ses dérivés ou un mélange de ces liants, le liant étant présent à une concentration relative en poids comprise entre 2 et 15 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 5 et 10 % et plus préférentiellement voisin de 5 t. De manière connue en soi, on peut ajouter encore, par exemple, d'autres additifs tels que des colorants, des agents mouillants, des aromatisants, des adsorbants, des conservateurs, des agents antistatiques ou des agents retardant la désintégration. Avantageusement, on introduit le liant dans le liquide de mouillage ou avec la substance active et la substance lipophile. La solubilité et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal de la substance active varient avec les propriétés physico-chimiques. On peut raisonnablement penser, par exemple, que la solubilité peut dépendre du degré d'acidité de la substance active. I1 convient en effet de prévoir notamment l'action du suc gastrique sur la substance active. De préférence, on ajoute, en tant que liant, la polyvinylpyrrolidone et on l'introduit avec la substance active et la substance lipophile. De manière connue en soi, plusieurs paramètres ont une influence déterminante sur des minisphères obtenues par rotogranulation. Il s'agit par exemple de la nature ou de la proportion du liquide de mouillage ou de celles du liant. Plus préférentiellement, on ajoute, en outre, un diluant choisi dans le groupe comprenant notamment le lactose, le sorbitol, le mannitol, la cellulose microcristalline, le phosphate tricalcique et le phosphate tricalcique ou un mélange de ces diluants, le diluant étant présent à une concentration relative en poids comprise entre 3 et 50 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 10 et 40 % et plus préférentiellement voisin de 25 %. Les minisphères obtenues conformément au procédé selon l'invention présentent des propriétés remarquables, non seulement du point de vue de leur stabilité ou de leur aptitude à la libération prolongée du principe actif, mais également du point de vue de leur coût et de leur efficacité. Avantageusement, on met en contact, comme substance active, la théophylline ; celle-ci étant présente à une concentration relative en poids d'environ 10 %, avec comme substance lipophile, l'huile de ricin hydrogénée, celle-ci étant présente à une concentration relative en poids d'environ 85 %, on utilise, comme liant, la polyvinylpyrrolidone, à une concentration relative en poids d'environ 5 %, on pulvérise, comme liquide de mouillage, l'éthanol, le débit d'air à environ 50 m3 par heure, la vitesse de rotation à environ 1080 tours par minute et la projection d'éthanol à raison d'environ 13 grammes par minute. L'éthanol sert, avant tout, à lier et à mouiller les diverses substances. Selon l'invention, le rotogranulateur en lit d'air fluidisé peut comporter un disque rotatif dont la vitesse de rotation et la hauteur sont réglables. Selon le choix de ces paramètres, une force centrifuge plus ou moins importante est appliquée sur les diverses substances. Elle est engendrée à la fois par la rotation du disque et par le flux d'air passant à travers le disque et la paroi de la cuve. Elle conduit à tel ou tel mouvement en spirale des diverses substances. La pulvérisation simultanée d'un liquide de mouillage donne lieu à l'agglomération et à la sphéronisation par contact avec le disque et les parois de la cuve. L'invention concerne également les minisphères obtenues conformément au procédé ci-dessus. De préférence, la minisphère présente un diamètre moyen compris entre 300 et 1300 microns et de préférence voisine de 800 microns. Plus préférentiellement, elle présente un rapport d'élongation supérieur à environ 0,8. Ainsi, on peut ralentir la libération du principe actif souvent pendant une heure au moins. On peut prévoir, le cas échéant, d'enrober, si on le souhaite, la minisphère obtenue. De même, elles peuvent être pelliculées ou comprimées. Selon l'invention, il est inutile de prévoir un système de refroidissement de la minisphère après sa réalisation. En général, il est possible, avec le procédé selon l'invention, de masquer le mauvais goût ou la mauvaise odeur éventuelle de la substance active. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui constituent des modes de mise en oeuvre particuliers du procédé selon i 'invention. Ces exemples sont illustrés en référence aux dessins annexés dans lesquels la figure la est un histogramme représentant la répartition granulométrique des minisphères obtenues conformément à l'exemple 1 la figure lb est un graphique représentant la quantité de principe actif dissous en fonction du temps pour les minisphères obtenues conformément à l'exemple 1 ;; . la figure 2a est un histogramme représentant la répartition granulométrique des minisphères obtenues conformément à l'exemple 2 . la figure 2b est un graphique représentant la quantité de principe actif dissous en fonction du temps pour les minisphères obtenues conformément à l'exemple 2 . la figure 3 est un graphique représentant la quantité de principe actif dissous en fonction du temps pour les minisphères obtenues conformément à l'exemple 3 . la figure 4 est un graphique représentant la quantité de principe actif dissous en fonction du temps pour les minisphères obtenues conformément à l'exemple 4 . la figure 5 est un graphique représentant la quantité de principe actif dissous en fonction du temps pour les minisphères obtenues conformément à l'exemple 5 . la figure 6 est un graphique représentant la quantité de principe actif dissous en fonction du temps pour les minisphères obtenues conformément à l'exemple 6. Exemple 1 On met en oeuvre le procédé conforme à l'invention, afin de réaliser des minisphères renfermant de la théophylline comme substance active et du Précirol WL2115s comme substance lipophile. Le Précirol WL2155s est du palmitostéarate de glycérol ; il est commercialisé par Atochem. Pour cela, on met en contact 40 grammes de théophylline, 340 grammes de Précirol WL2155 et 20 grammes de polyvinylpyrrolidone commercialisée sous l'appellation PVP K30s par Basf. La polyvinylpyrrolidone est utile en tant que liant. La mise en contact est effectuée dans un rotogranulateur en lit d'air fluidisé. On pulvérise 510 grammes d'éthanol à 80 % en volume à un débit moyen de pulvérisation de 10 grammes par minute. La pulvérisation est effectuée au moyen d'une buse de 1,2 mm de diamètre sur le mélange pulvérulent. Le lit d'air fluidisé arrive dans le rotogranulateur à la température ambiante. Par ailleurs, la vitesse de rotation est de 1080 tours par minute. Lorsque les minisphères ont été formées, la température du flux d'air est légèrement augmentée jusqu'à atteindre 30"C. Enfin, les minisphères sont séchées dans une étuve ventilée à une température de 400C pendant quatre heures. Les minisphères obtenues ont une granulométrie s'échelonnant de 300 à 1250 microns, un aspect lisse et régulier, un rapport d'élongation supérieur à 0,8. Ces minisphères libèrent la théophylline en une heure dans l'eau purifiée. On a rassemblé dans le tableau I les diverses substances formant les minisphères. Tableau I Composant Proportion pondérale Substance active Théophylline 10 % Substance lipophile Précirol WL') 155 85 % Liant Polyvinylpyrrolidone 5 Q PVP K30a L'examen de la figure la montre que la granulométrie des minisphères est majoritairement centrée sur 315 pm. L'examen de la figure lb montre que la quantité de substance active qui se dissout en fonction du temps augmente d'abord rapidement pendant la première heure puis se stabilise ensuite pour atteindre 100 % de dissolution. Il apparaît donc que les minisphères préparées conformément au procédé selon l'invention présentent un profil exponentiel de dissolution de la substance active. Exemple 2 On met en oeuvre le procédé conforme à l'invention, afin de réaliser des minisphères renfermant de la théophylline comme substance active et de l'huile de ricin hydrogénée comme substance lipophile. Pour cela, on met en contact les diverses substances réunies dans le tableau II ci-après. Tableau II Composant Proportion pondérale Substance active Théophylline 10 Q Substance lipophile Hulle de ncln 85 '7.: hydrogénée Liant Pols v inxlpxrrolidone 5 Q On utilise de l'huile de ricin hydrogénée commercialisée sous l'appellation Cutina HRs par Henkel. On pulvérise de l'éthanol à 80 % en volume à un débit moyen de pulvérisation de 13 grammes par minute grâce à une buse de pulvérisation de 1,2 mm de diamètre. La vitesse de rotation du rotor est de 1080 tours par minute et l'air d'entrée est à température ambiante. Le séchage s'effectue pendant 20 minutes à 300C dans la cuve de rotogranulation. Les sphères obtenues ont une granulométrie de l'ordre de 300 microns, un aspect lisse et régulier, un rapport d'élongation supérieur à 0,9. Les minisphères libèrent la théophylline en plus de 3 heures. L'examen de la figure 2a montre que la granulométrie des minisphères est dispersée autour de 315 pm. On observe que la courbe de répartition est plus pointue que celle correspondant à l'exemple 1. L'examen de la figure 2b montre que les minisphères se dissolvent selon une courbe asymptotique, l'asymptote étant située à 60 % de dissolution. On peut estimer que le taux de 60 % de dissolution est pratiquement atteint après 2 heures. Exemple 3 On met en oeuvre le procédé conforme à l'invention pour réaliser des minisphères comprenant en tant que substance active de la théophylline, et en tant que substance lipophile, de l'huile de ricin hydrogénée. Toutefois, contrairement au cas des exemples 1 et 2, la substance active est dans le présent exemple majoritaire par rapport à la substance lipophile. La composition de la minisphère est rassemblée dans le tableau III ci-après. Exemple III Composant Proportion pondérale Substance active Théophxllinc 80 Sc Substance lipophile Hulle de ricin 15 Q hydrogénée Liant Polyvinylpyrrolidone 5 fi Là encore, on utilise de l'huile de ricin hydrogénée commercialisée sous l'appellation Cutina HRs par Henkel. Les paramètres mis en jeu sont identiques à ceux de l'exemple 2. Certaines des minisphères obtenues sont analysées telles quelles, en terme de cinétique de dissolution. D'autres minisphères sont enrobées au moyen d'une solution éthanolique à 80 % en volume avec 5 % en éthylcellulose. L'enrobage est réalisé en lit d'air fluidisé par un procédé classique, à savoir le procédé de Würster. Les minisphères enrobées permettent de ralentir, selon une cinétique d'ordre zéro, la libération de la théophylline puisque 60 % seulement sont libérés en 3 heures. Les mêmes minisphères mais non enrobées libèrent le principe actif suivant une cinétique d'ordre 1, 100 % de principe actif sont dissous en 3 heures. Sur la figure 3, les points mesurés sur des minisphères non enrobées sont des symboles vides ; en revanche, les points mesurés sur des minisphères enrobées sont des symboles pleins. On observe que la dissolution des deux types de minisphères évolue différemment. Tandis que la dissolution des minisphères non enrobées est exponentielle, celle des minisphères enrobées est linéaire avec le temps. Il s'ensuit que le procédé conforme à l'invention produit des minisphères libérant la substance active lentement avec le temps, et ceci sur une durée de quelques heures. Il s'agit d'une durée parfaitement compatible avec les besoins de l'organisme d'un patient. Exemple 4 On met à nouveau en oeuvre le procédé conforme à l'invention. On prépare encore des minisphères comportant de la théophylline en tant que principe actif et de l'huile de ricin hydrogénée en tant que substance lipophile. On utilise le même protocole opératoire que celui exposé à l'exemple 3. Les minisphères renferment 60 % en poids de théophylline. On réalise, d'une part, des minisphères de granulométrie égale à 315 pm, et, d'autre part, des minisphères de granulométrie égale à 800 jim. On mesure la cinétique de dissolution de la théophylline pour les deux granulométries. Les résultats sont représentés sur la figure 4. Sur la figure 4, les symboles vides correspondent aux minisphères de granulométrie égale à 315 pm ; les symboles pleins, aux minisphères de granulométrie égale à 800 ym. L'examen des deux courbes montre que les cinétiques de dissolution in vitro sont quasiment identiques pour les deux granulométries étudiées. Dans les deux cas, la courbe de dissolution suit sensiblement une forme exponentielle. La vitesse de dissolution de la théophylline est rapide pendant la première heure puis ralentit ensuite pour devenir pratiquement nulle après 3 heures. Après cette durée, la théophylline est totalement dissoute. Des expériences complémentaires ont montré que les conclusions précédentes étaient respectées quel que soit le pourcentage de théophylline présent dans la minisphère. Pour une minisphère de concentration donnée en théophylline, la cinétique de dissolution est indépendante de la granulométrie. Cet exemple montre à nouveau que les minisphères préparées conformément au procédé selon l'invention présentent une cinétique de dissolution idéale, c'est-àdire parfaitement compatible avec les exigences de 1 'organisme humain. Exemple 5 On met en oeuvre le procédé conforme à l'invention pour réaliser des minisphères renfermant de la théophylline et de l'huile de ricin hydrogénée. Pour cela, on suit à nouveau le même protocole opératoire que celui exposé à l'exemple 3. Cette fois, on étudie l'influence de la teneur en substance lipophile sur la cinétique de dissolution des minisphères. Les résultats de l'étude sont représentés sur la figure 5 pour laquelle les significations sont indiquées ci-après. C1 correspond aux points mesurés sur des minisphères de référence, c'est-à-dire avec la substance active pure, C2 correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant 0 % d'huile de ricin hydrogénée, C3 correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant 5 % d'huile de ricin hydrogénée, C4 correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant 15 % d'huile de ricin hydrogénée, Cs correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant 35 % d'huile de récin hydrogénée. L'examen de la figure 5 montre que, - la vitesse de dissolution de la théophylline augmente lorsqu'on diminue la quantité de substance lipophile, - la quantité de théophylline dissoute après 1 heure passe de 60 % à 90 % lorsque la proportion de substance lipophile passe de 35 % à 5 %, - l'introduction de la substance lipophile dans la minisphère a pour effet de transformer un profil de dissolution linéaire en un profil de dissolution exponentielle. Par conséquent, grâce au procédé conforme à l'invention, on peut préparer, simplement et de manière fiable, des minisphères à libération prolongée à usage thérapeutique. Grâce à ce procédé, il est de plus possible de modifier facilement la quantité de substance lipophile pour moduler la cinétique de libération du principe actif. Exemple 6 On met à nouveau en oeuvre le procédé conforme à l'invention, pour réaliser des minisphères renfermant de la théophylline comme substance active. Cette fois, on modifie la nature de la substance lipophile présente dans la minisphère. On compare les cinétiques de dissolution des minisphères. Les résultats sont reportés sur la figure 6 pour laquelle les différentes significations sont indiquées ciaprès : C6 correspond aux points mesurés sur des minisphères de référence, c'est-à-dire avec la substance active pure, C7 correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant de la substance active dans 85 % de lactose, c'est-à-dire dans une substance non lipophile, C8 correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant de la substance active dans 85 % d'huile de ricin, Cg correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant de la substance active dans 85 % de cire de carnauba, C10 correspond aux points mesurés sur des minisphères comprenant de la substance active dans 85 % d'acide stéarique. Les minisphères à base de cire de carnauba et d'acide stéarique présentent des profils superposables après un certain temps avec dissolution totale de la substance active en moins de 30 minutes. Cela montre un léger ralentissement de la libération par rapport aux formules à base de lactose et à la théophylline monohydratée. Cet effet est cependant moins net que le délai de 60 minutes obtenu avec le Précirol qui ne se retrouve pas avec ces composés. Des résultats spécialement intéressants sont ceux observés avec les microsphères à base d'huile de ricin hydrogénée. Un profil de libération différé est observé, puisque après deux heures in vitro, à peine 60 % du principe actif est libéré, soit un ralentissement important par rapport aux formes à base de lactose ou à la référence de théophylline pure. Les minisphères observées après le test de dissolution sont intactes et ont donc libéré le principe actif en jouant le rôle de mini-réservoirs matriciels. Toutefois, il convient de noter que ces essais de dissolution sont réalisés dans l'eau pure, c'est-à-dire dans un milieu sans lipase. Peut-être la présence de cette enzyme pourrait-elle provoquer une modification au niveau de la vitesse de libération. L'examen de la figure 6 montre que - la vitesse de dissolution de la théophylline dépend de la nature de la substance lipophile, - la quantité de théophylline dissoute après 1 heure passe de 50 % avec de l'huile de ricin à 100 % avec de la cire de carnauba ou de l'acide stéarique. Par conséquent, grâce au procédé selon l'invention, il devient possible de préparer des minisphères à libération prolongée de manière simple, économique et efficace. De surcroît, en choisissant la nature ou la quantité de la substance lipophile, il devient également possible de modifier, avec les nuances souhaitées, la cinétique de la libération du principe actif. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de minisphères matricielles à libération prolongée, les minisphères renfermant une substance active dispersée dans une matrice comprenant une substance lipophile, caractérisé par le fait qu'il comprend une seule et unique étape de mise en contact des constituants d'un mélange comprenant la substance active et la substance lipophile, dans un rotogranulateur en lit d'air fluidisé, cette étape étant réalisée à une température voisine de la température ambiante. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que pendant la rotogranulation en lit d'air fluidisé, on maintient - un débit d'air compris entre 40 et 70 m3 par heure, - une vitesse de rotation comprise entre 800 et 1500 tours par minute, - une projection d'un liquide de mouillage, comprenant notamment un alcool ou un mélange d'alcools, à raison de 5 à 18 grammes par minute et de préférence de 10 à 15 grammes par minute. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on met en contact la substance lipophile avec une substance active choisie dans le groupe comprenant notamment la théophylline, la ranitidine, la nifédipine, l'énalapril, le captopril, le diltiazem, le diclofénac, le salbutamol, la chlorphéniramine, la pseudoéphédrine, la cimétidine, le vérapamil, le naproxène, la phénylpropanolamine, l'indométacine, le furosémide, les polypeptides, les vitamines et les antibiotiques ou un mélange de ceux-ci, la substance active étant présente à une concentration relative en poids comprise entre 5 et 90 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 20 et 50 % et plus préférentiellement encore voisin de 35 %. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on met en contact une substance lipophile avec la théophylline comme substance active. 5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on met en contact la substance active avec une substance lipophile choisie dans le groupe comprenant les monoglycérides, les diglycérides, les triglycérides, les glycérides mixtes, les acides gras, les alcools aliphatiques à longue chaîne, les esters d'acides gras et les cires ou un mélange de ces sustances lipophiles, la substance lipophile étant présente à une concentration relative en poids comprise entre 5 et 90 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 20 et 50 % et plus préférentiellement encore voisin de 35 %. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on met en contact la substance active avec les monoglycérides choisies dans le groupe comprenant notamment la monostéarine, la monopalmitine et la monolaurine ou un mélange de celles-ci; ou avec les diglycérides choisies dans le groupe comprenant notamment la distéarine et la dipalmitine ou un mélange de cellesci; ou avec les triglycérides choisies dans le groupe comprenant notamment la tristéarine, la tripalmitine, la trimyristine, la trilaurine, l'huile de palme hydrogénée, l'huile de coton hydrogénée et l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de carnauba ou un mélange de cellesci. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on met en contact la substance active avec les acides gras choisis dans le groupe comprenant notamment l'acide stéarique, l'acide palmitique et l'acide laurique ou un mélange de ceux-ci; ou avec les alcools aliphatiques à longue chaîne choisis parmi l'alcool stéarylique et l'alcool cétylique ou un mélange de ceuxci; ou avec les esters d'acide gras choisis dans le groupe comprenant notamment le palmitostéarate de glycérol, le stéarate de glycérol, le monostéarate de propylène glycol, le monostéarate de saccharose et le distéarate de saccharose ou un mélange de ceux-ci. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on met en contact la substance active avec le palmitostéarate de glycérol ou l'huile de ricin hydrogénée comme substance lipophile. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on ajoute, en outre, un liant choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés de la cellulose tels que la méthylcellulose, lthydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et la polyvinylpyrrolidone ou ses dérivés ou un mélange de ces liants, le liant étant présent à une concentration relative en poids comprise entre 2 et 15 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 5 et 10 % et plus préférentiellement voisin de 5 %. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on introduit le liant dans le liquide de mouillage ou avec la substance active et la substance lipophile. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'on ajoute, en tant que liant, la polyvinylpyrrolidone et on l'introduit avec la substance active et la substance lipophile. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on ajoute, en outre, un diluant choisi dans le groupe comprenant notamment le lactose, le sorbitol, le mannitol, la cellulose microcristalline, le phosphate dicalcique et le phosphate tricalcique ou un mélange de ces diluants, le diluant étant présent à une concentration relative en poids comprise entre 3 et 50 %, par rapport au poids total de la minisphère, de préférence entre 10 et 40 % et plus préférentiellement voisin de 25 %. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on met en contact, comme substance active, la théophylline; celle-ci étant présente à une concentration relative en poids d'environ 10 %, avec comme substance lipophile, l'huile de ricin hydogénée, celle-ci étant présente à une concentration relative en poids d'environ 85 %, on utilise, comme liant, la polyvinylpyrrolidone, à une concentration relative en poids d'environ 5 %, on pulvérise, comme liquide de mouillage, l'éthanol, le débit d'air à environ 50 m3 par heure, la vitesse de rotation à environ 1080 tours par minute et la projection d'éthanol à raison d'environ 13 grammes par minute. 14. Minisphère obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Minisphère selon la revendication 14, caractérisée par le fait qu'elle présente un diamètre moyen compris entre 300 et 1300 microns et de préférence voisine de 800 microns. 16. Minisphère selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle présente un rapport d'élongation supérieur à environ 0,8.