Brevet FR2745003A1 — publié le 19970822

- 1- 2745003 La présente invention concerne de nouveaux pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les neurokinines forment une famille de neuropeptides possédant à la partie C terminale une analogie de structure: Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Ces neuropeptides, substance (SP), neurokinine A (NKA) et neurokinine B (NKB) induisent une contraction rapide des fibres musculaires lisses par opposition aux contractions lentes développées par la bradykinine. Largement représentées au niveau du corps humain, en particulier au niveau du système nerveux central et du système nerveux périphérique, leurs effets agonistes endogènes s'effectuent via des récepteurs spécifiques avec une affinité préférentielle de SP, NKA et NKB pour les récepteurs NK1, NK2, NK3. Ils sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques ou physiopathologiques tels que nociception, vasoperméabilité, contractions des fibres musculaires lisses, hypersécrétions, et immuno-modulations (OTSUKA M. et coil., Physiol. Rev. 73, 229-308, 1993). De nombreux peptides antagonistes des neurokinines ont été décrits dans la littérature. C'est le cas par exemple des composés décrits dans les brevets EP 333174, EP 394989, WO 9222569 ou EP 684 257. La présente invention a pour objet des pseudopeptides synthétiques, qui, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont montrés particulièrement intéressants par l'intensité de leurs propriétés pharmacologiques. Ils possèdent des propriétés antagonistes sélectives et puissantes vis-à-vis des récepteurs des neurokinines et plus particulièrement des récepteurs NK1. Ces propriétés les rendent utilisables notamment dans le traitement de la douleur, des processus inflammatoires d'origines diverses, des troubles gastro-intestinaux, de l'asthme, des bronchopathies chroniques, des allergies, des troubles urologiques, de la migraine, des maladies du système nerveux central ainsi qu'en tant qu'antiémétiques. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I): OH -N \(CH2)N Co CO-NH- CH-CO2 R2 (I) H (H2)m Ri dans laquelle R1 représente un groupement indolyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, thiényle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle -2- 2745003 (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénométhyle) ou cycloalkyle (C3-C7), n représente un entier tel que 1 à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). L'un de ces procédés est caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxyproline protégée, de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères: OtBu (H) N Fmoc CO2H dans laquelle: Fmoc représente le groupement 9-fluorénylméthoxycarbonyle, tBu représente le groupement tert-butyle, - 3 - 2745003 avec de l'alcool benzylique, en présence de 4-diméthylaminopyridine et de N,N- dicyclohexylcarbodiimide, pour conduire au composé de formule (mi): OtBu N = Fmo/ COOCH2-- dans laquelle Fmoc et tBu ont les mêmes significations que précédemment, dont on déprotège la fonction amine en milieu pipéridine, pour conduire au composé de formule (IV): OtBu Né, (IV) H COOCH2- _ (= dans laquelle tBu a la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec de l'acide indole-3-carboxylique, pour conduire au composé de formule (V): 0,tBu COCOOCHH D (V) N COOCH2--j (V H dans laquelle tBu a la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique, par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (VI): OtBu CO CO2H IN I H - 4 - 2745003 dans laquelle tBu a la même signification que précédemment, que l'on met en réaction avec un amino-acide protégé de formule (VII), dont on a éventuellement séparé les isomère s: H2N- CH- C02 - R2 (VII) I (CH2)m R1 dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII): o-tBu N /3 C CO-NH-CH-CO2-R2 (VIII) (CH2)m j R H dans laquelle tBu, R1, R2 et m ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un tétrazole protégé de formule (IX), en présence d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, N-N I (CH2)jK-/ I (X) N-N / Trt dans laquelle Trt représente le groupement triphénylméthyle, pour conduire au composé de formule (X): tBu CO CO-NH-CH-CO2-R2 (CH2)m (X) | R (CH2). NJ"N. Trt N N I N=N dans laquelle tBu, RI1, R2, m, n et Trt ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège, en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (I), -5- 2745003 - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Le composé de formule (IX) est obtenu par réaction d'un nitrile de formule (XI): Cl - (CH2), -CN (XDI) dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), avec de l'azoture de sodium en présence de chlorure d'aluminium, sous atmosphère inerte, pour conduire au composé de formule (XII): N-N Cl - (CH12)-7 ' i (XII) N- N I H dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec le chlorure de triphénylméthyle en présence de triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XIII): "N- N. Cl(CH2)n N (X) N-N Trt dans laquelle n et Trt ont la même signification que précédemment, qui est ensuite traité avec de l'iodure de sodium, pour conduire au dérivé iodé de formule (IX) correspondant. Un autre procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ester benzylique de l'acide indole-3-carboxylique avec un bromonitrile de formule (XIV) en présence d'hydrudre de sodium: Br (CH2)n - CN (XIV) dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XV): CO2Bzl (XV) (CH2)I - CN - 6 - 2745003 dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I) et Bzl représente un groupement benzyle, dont on déprotège la fonction acide par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XVI): CO 2H (XVI) (CH2)n - CN dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec une hydroxyproline protégée de formule (XVII), en présence de bromo-trispyrrolidino- phosphonium hexafluorophosphate et de diisopropyléthylamine: /,tBu (XVII) Né, H CO2Bzl H 2 dans laquelle tBu représente le groupement tert-butyle et Bzl le groupement benzyle, pour conduire au composé de formule (XVII): otBu CO'Bz NC-(CH2)N- CCO2BZNI (XVI) dans laquelle n, tBu et Bzl ont la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide en milieu basique en présence d'un catalyseur, pour conduire au composé de formule (XIX): - 7 - 2745003 otBu NC-(CH2)n-N C O CO2H(XIX) dans laquelle n et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (XX) en présence d'un réactif de couplage peptidique: H2N - CH - CO2 - R2 (XX) I (C iH2)m R1 dans laquelle R 1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XXI)): otBu CO -N NC-(CH2)n-N C CO - NH - CH - CO2R2 (CH 2). R1 dans laquelle R1, R2, n. m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite avec du triméthylazidosilane et de l'oxyde de dibutylétain, pour conduire au composé de formule (XXII): ,tBu NC-(CH2)rN NCO COI-NH-CH- CO(R - XX N-N; 22 H \ / (CH2)m R1 - 8 - 2745003 dans laquelle R1, R2, n. m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ce sont des ligands spécifiques des récepteurs des neurokinines qui possèdent en particulier des propriétés antagonistes particulièrement intenses vis-à-vis des récepteurs NK1. Les récepteurs NK1 seraient plus particulièrement impliqués dans la régulation de la transmission de la douleur, de l'oedème induit par augmentation de la vasopermnéabilité, des phénomènes secrétaoires au niveau trachéobronchique et gastro-intestinal, de la salivation, du contrôle ventilatoire et du tonus vasculaire, et de l'activation des cellules participant aux processus inflammatoires. De plus, contrairement à certains dérivés pseudopeptidiques antagonistes de substance P, ces composés sont dépourvus d'effet dégranulant sur les cellules mastocytaires. D'autre part, outre le fait qu'ils soient nouveaux, les composés de la présente invention se sont révélés particulièrement puissants, vis-à-vis en particulier des composés les plus proches de l'art antérieur décrits dans le brevet EP 684 257. Les modifications structurales ne pouvaient en aucun cas laisser prévoir ce gain d'activité. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, les préparations injectables, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle- ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,2 et 100 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. -9- 2745003 Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Dans les exemples ci-dessous, les acides aminés dont les abréviations commencent par une lettre majuscule sont de configuration L. Les acides aminés dont les abréviations commencent par une lettre minuscule sont de configuration D. Les structures des composés de l'invention ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (résonance magnétique nucléaire, infrarouge, spectrométrie de masse,...). Les abréviations utilisées dans les exemples sont les suivantes: Hyp représente le résidu (R)-4-hydroxy-L-prolyle de formule: OH N CO- TrpOBzl(3,5-ditrifluorométhyl) représente le résidu de formule: CF3 -HN - H - CO2 - CH2 CF3 N H tBu représente le groupement tert-butyle, Bzl représente le groupement benzyle, H-Hyp(tBu)-OBzi représente le résidu de formule: tBu O CO2CH2--5 -10- 2745003 Na!-OBzl(3,5-ditrifluorométhyl) représente le résidu de formule: CF3 -HN - CH - CO2 -CH2 I o e CH2 CF3 C3 Tna-OBzl représente le résidu de formule: -HN-CH-CO2 -CH2- II \ CH2 Thn-OEt représente le résidu de formule: --N- fH - C02 -CH2-CH3 CH2 Thi-OBzl(4-C1) représente le résidu de formule: -HN - CH - C02 - CH2-Cl NS Phe-OBzl(3,5-ditrifluorométhyl) représente le résidu de formule: CF3 CF3 Bza-OBzl représente le résidu de formule: - 11 - 2745003 -HN - CH - CO2 - CH2- I CH2 &n2CH2 Cha-OBz représente le résidu de formule: -HN - CH - CO2 -CH2 CH2 Trp-OBzl(4-MeO) représente le résidu de formule: - HN - CH - C02 -CH2 OCH3 CH2 H Exemple 1: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}carboxyl-Hyp-Trp- OBzl (3,5-ditrifluorométhyl), sel de potassium Stade A: Ester benzylique de l'acide 1-(4-cyanobutyl)indole-3-carboxylique A 40 mmoles d'ester benzylique de l'acide indole-3-carboxylique, dissoutes dans du tétrahydrofurane, sont ajoutés 1,1 équivalents de 5-bromovaleronitrile. Apres refroidissement à 0 C, 1,8 g d'hydrure de sodium sont ajoutés par fractions. Après une heure de réaction à 0 C et 14 heures à température ambiante, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est séparée et lavée plusieurs fois successivement par des phases aqueuses chlorhydrique puis basique. Apres séchage et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/pentane (2/3) et on obtient le produit attendu. Stade B: Acide 1-(4-cyanobutyl)indole-3-carboxylique -12- 2745003 mmoles du composé obtenu au stade précédent dissoutes dans 120 ml de méthanol sont hydrogénées à pression atmosphérique pendant 3 heures et demi en présence de 0,4 g de Pd/C comme catalyseur. Apres filtration sur célite et évaporation, on obtient le produit attendu qui est recristallisé dans un mélange chloroforme/pentane. Stade C: [1-(4-Cyanobutyl)indol-3-yl]carbonyl-Hyp(tBu)-OBzl A une solution contenant 10 mmoles de H-Hyp(tBu)-OBzl (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 0684257) dans 20 ml de dichlorométhane sont ajoutées 10 mmoles du produit obtenu au stade précédent, 15 mmoles de bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate et 20 mmoles de diisopropyléthylamine. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est amené à température ambiante et maintenu 17 heures sous agitation. Apres évaporation, l'huile résiduelle est requise dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec des solutions aqueuses de carbonate de sodium, d'acide citrique et de chlorure de sodium. Le produit attendu est alors isolé par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). Stade D: [1-(4-Cyanobutyl)indol-3-yI]carbonyl-Hyp(tBu)-OH 8 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 20 ml de tétrahydrofurane sont traitées par 4 équivalents de soude pulvérisée et 20 mg de catalyseur tétrabutylammonium hydrogénosulfate pendant 16 heures à température ambiante sous agitation. La solution est alors acidifiée par 350 ml d'acide citrique à 5 %. Après extraction à l'acétate d'éthyle et lavage, le produit attendu est obtenu par précipitation du résidu dans du pentane. Stade E: [1-(4-Cyanobutyl)indol-3-yl]carbonyl-Hyp(tBu)-Trp-OBzl (3,5ditrifluorométhyl) 7 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont dissoutes dans 30 ml de dichlorométhane et couplées avec 7 mmoles de chlorhydrate de H-TrpOBzl(3,5- ditrifluorométhyl) en présende de 7 mmoles de l-hydroxybenzotriazole, de 7,7 mmoles de 2- (1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate. Au mélange refroidi dans un bain de glace, sont ajoutées 15 mmoles de diisopropyléthylamine. L'ensemble est maintenu 30 minutes à 0 C et 14 heures à température ambiante. Apres évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée et évaporée et le produit attendu est obtenu par précipitation dans l'éther. -13- 2745003 Stade F: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}carbonyl-Hyp(tBu)Trp-OBzl (3,5-ditrifluorométhyl) 4 mmloles du composé obtenu au stade précédent en suspension dans 80 ml de toluène sont traitées successivement par 12 mmoles de triméthylazidosilane (TMSiN3) et 0,8 mmoles de dibutylétain. La suspension est agitée 20 heures à 80 C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase aqueuse, séchage puis évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utiliant un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/5) et conduit au produit attendu. Stade G: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}carboxyl-Hyp-Trp- OBzl (3,5-ditrifluorométhyl) 3 mmoles du produit obtenu au stade précédent dissoutes dans 100 ml d'un mélange acide trifluoroacétique/dichlorométhane (50/50) sont agitées 90 minutes à température ambiante. Après précipitation dans l'éther, le produit attendu est purifié par chromatographie liquide, préparative sur phase inverse C18 en utilisant comme éluant un gradient de 40 à 60 % d'acétonitrile/eau - acide trifluoroacétique 0,1 %. Stade H: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}carboxyl-Hyp-Trp- OBzl (3,5-ditrifluorométhyl), sel de potassium Le sel de potassium du produit obtenu au stade précédent est obtenu par addition de 2,2 mmoles de potasse en solution 0,1 N dans un mélange eau/acétonitrile (1/1) à une solution refroidie contenant 2 mmoles du composé du stade précédent. Le sel est alors lyophilisé. Spectre de masse: FAB: [M+H]+ - m/z = 849 Les exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants: Exemple 2: {1-[4-(1H-Tétrazol-5yl)butylIindol-3-yl]carbonyl-Hyp-Nal-OBzl (3,5- ditrifluorométhyl), sel de potassium Exemple 3: {1-[4-(1H-Tétrazol-5yl)butyl]indol-3-yl]carbonyl-Hyp-Tna-OBzl Exemple 4: {1-[4-(1H-Tétrazol5-yl)butyl]indol-3-yl]carbonyl-Hyp- Thn-OEt -14- 2745003 Exemple 5: [1-[(1H-Tétrazol-5-yl)méthyllindol-3-ylJcarbonyl-Hyp-Trp-OBzl (3,5-ditrifluorométhyl) Exemple 6: {1-[2-(1H-Tétrazol-5-yl)éthyl]indol-3yl]carbonyl-Hyp-Trp-OBzl Exemple 7: {1-[3-(1H-Tétrazol-5-yl)propyl]indol3-yl]carbonyl-Hyp-Trp-OBzl Exemple 8: (1-[5-(1H-Tétrazol-5yl)pentyl]indol-3-yl]carbonyl-Hyp-Trp-OBzl (3,5-ditrifluorométhyl) Exemple 9: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-ylJcarbonyl-Hyp-Bza- OBzl Exemple 10: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl]carbonyl-Hyp- Thi-OBzl(4-CI) Exemple 11: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3yl]carbonyl-Hyp-Phe-OBzl (3,5-ditrifluorométhyl) Exemple 12: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butylJindol-3-yl]carbonyl-Hyp-Cha-OBzl Exemple 13: {1-[4-(1H-Tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl]carbonyl-Hyp-Trp- OBzl(4-MeO) Etude pharmacologique des dérivés de l'invention Exemple 14: Affinité aux récepteurs humains NKI et NK2 L'affinité pour les récepteurs humains NK1 et NK2 a été étudiée sur les lymphoblastes humains IM-9 exprimant spécifiquement le récepteur NK1 comme décrit par D.G. PAYAN et coll. (J. Biol. Chem. 1986, 261, 14321-14329) et sur les cellules CHO-K1 transfectées avec le récepteur NK2 selon le kit "CellPhect transfection" (Pharmacia). Les composés de l'invention ont montré une excellente affinité spécifique pour les récepteurs NK1. Le composé de l'exemple 1 en particulier présente un KI pour le récepteur NK1 égal à 2,4 nM alors que celui pour le récepteur NK2 est égal à 4200 nM. Exemple 15: Essais sur le muscle lisse isolé Afin d'évaluer l'activité fonctionnelle des composés de l'invention comme antagonistes des neurokinines, trois préparations isolées de muscle lisse ont été utilisées: la veine cave de lapin (VCL), l'artère pulmonaire de lapin sans endothélium (APL) dont les réponses contractiles -15- 2745003 sont respectivement médiées par les récepteurs NK1 et NK2 comme indiqué par D. JUKIC et coll. (Life Sci. 1991, 49, 1463-1469). Le pouvoir antagoniste des composés de l'invention a été exprimé sous forme de pA2 tel que défini par O. ARUNLAKSHANA et H.O. SCHILD (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48-58). Les composés de l'invention ont montré une puissante activité antagoniste vis-à-vis des récepteurs NK1 avec une faible activité pour les récepteurs NK2. Le composé de l'exemple 1 par exemple présente un pA2 vis-à-vis des récepteurs NK1 égal à 8,9 alors que son pA2 vis-à- vis des récepteurs NK2 est égal à 5,2. Exemple 16: Etude de l'inhibition de l'extravasation plasmatique induite par capsalcine chez le cobaye L'effet des composés sur l'extravasation plasmatique provoquée par injection intraveineuse de capsaïcine (200 pg/kg) chez le cobaye a été évalué au niveau des bronches, selon la méthode décrite par Robineau et col. (Eur. J. Pharmacol., 1995, 294, 677-684). L'accumulation au niveau bronchique de bleu Evan's injecté IV 1 minute avant la capsaïcine a été quantifiée par spectrophotométrie après extraction du colorant par l'acétone. L'activité inhibitrice des composés par voie intraveineuse 5 minutes avant la capsaïcine a été exprimée en dose inhibitrice 50 % par comparaison à un lot contrôle (8 animaux par lot). Le composé de l'exemple 1 possède une ED50 de 26 Mg/kg iv alors que le composé de l'exemple 1 du brevet EP 684 257 présente une ED50 de 140 pg/kg soit environ 6 fois moins importante. Exemple 17: Etude de l'inhibition de la bronchoconstriction induite par la substance P chez le cobaye L'étude est réalisée sur des cobayes Hartley mâles (Charles River) de poids moyen 300 à 400 g. L'étude est réalisée sur des animaux anesthésiés (carbamate d'éthyle 1,5 g/kg) et curarisés flaxedil (0,2 mg/kg iv) ventilés avec une fréquence de 60 par minute et un volume courant de 10 ml/kg. Les animaux sont pré-traités par pyrilamine (1 mg/kg iv), propanolol (1 mg/kg iv). Le critère de jugement de la bronchoconstriction est l'augmentation de la pression d'insuflation trachéale (PIT) induite par l'injection de substance P par voie iv à la dose de 2 nM/kg, iv, chaque animal étant son propre témoin. L'injection du produit testé s'effectuant par rapport au temps TO injection du produit. Les résultats sont exprimés en dose inhibitrice 50 % de la bronchoconstriction induite par la substance P, ce pourcentage étant calculé selon la formule suivante: (A PIT avant produit - A PIT après produit) / A PIT avant produit (exprimé en pourcentage). -16- 2745003 Le composé de l'exemple 1 présente une ED50 égale à 0,06 mg/kg. Il est deux fois et demi plus puissant que le composé de l'exemple 1 du brevet EP 684 257. Exemple 18: Etude de la dégranulation mastocytaire in vitro Les études sont effectuées sur mastocytes péritonéaux de rats mâles: Sprague-Dawley de poids moyen 350 à 400 g et sont euthanasies par inhalation de CO2. Un lavage péritonéal est effectué avec 20 ml de tampon (NaCI 150 mM, KCI 2.7 mM, CaC12, 0.9 mM, Na2HP04, 3 mM, KH2PO4, 3.5 mM, glucose 5.6 mM, albumine de sérum bovin 1 mg/ml, pH 6.8). Le liquide de lavage est centrifugé à 400 g pendant 10 mn à 4 C et repris dans un tampon à une densité de 2.104 mastocytes/ml. Les composés sont mis à incuber à concentration croissante pendant 20 mn. La réaction est stoppée en plaçant les tubes sur glace et une centrifugation à 700 g pendant 10 mn à 4 C est effectuée. Le surnageant et le culot sont testés par fluorimétrie après condensation avec O- phtalaldehyde. L'histamine libérée à partir des cellules dans le surnageant ainsi dosée est exprimée en pourcentage du contenu total d'histamine des cellules. Lors de ce test, les composés de l'invention n'entraînent pas de dégranulation mastocytaire jusqu'à la concentration de 10-4M. Composition pharmaceutique EXEMPLE 19: Comprimé: formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 2 mg Composé de l'exemple 1.................. ......................................................................... DTD: ...2 g Hydroxypropylcellulose............................................ DTD: .....................................................2 g Amidon de blé....................................................................... .DTD: ......................................10 g Lactose....................... DTD: ......................................................................... DTD: ....................... 100 g Stéarate de magnésium...................... DTD: ......................................................................... DTD: ... 3 g Talc............................................................. DTD: ................................................................... 3g.. DTD: -17- 2745003 REVENDICATIONS 1/ Composé de formule (I): OH N-N l \-(CH2).-N N2 Cd CO - NH - CH - CO2 -R () HX (fH2)m Ri dans laquelle: R1 représente un groupement indolyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, thiényle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénométhyle) ou cycloalkyle (C3-C7), n représente un entier tel que 1 à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composé de formule (1) selon la revendication 1 tels que R1 représente un groupement indolyle. 3/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un groupement benzyle substitué ou non. -18- 2745003 4/ Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 tels que R2 représente un groupement 3,5-di(trifluorométhyl)benzyle. / Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 4. 6/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que m est égal à 1. 7/ Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4,5 ou 6 qui est le { 1 -[4-(1 H-tétrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl} carboxyl-Hyp-Trp-OBzl(3, 5-ditrifluorométhyl), ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8/ Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxyproline protégée, de formule (Il), dont on a éventuellement séparé les isomères: O,tBu A (O N CO2H Fmoc C02H dans laquelle: Fmoc représente le groupement 9fluorénylméthoxycarbonyle, tBu représente le groupement tert-butyle, avec de l'alcool benzylique, en présence de 4-diméthylaminopyridine et de N,N- dicyclohexylcarbodiimide, pour conduire au composé de formule (I1): OtBu N Fmo/ COOCH2--) dans laquelle Fmoc et tBu ont les mêmes significations que précédemment, dont on déprotège la fonction amine en milieu pipéridine, pour conduire au composé de formule (IV): -19- 2745003 0,tBu ^Nés (IV) H COOCH2-- - I dans laquelle tBu a la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec de l'acide indole-3-carboxylique, pour conduire au composé de formule (V): o tBu A (V) 0 COOCH l 111 11' N V IN S H dans laquelle tBu a la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique, par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (VI): AtBu COICO2H (VI aN H dans laquelle tBu a la même signification que précédemment, que l'on met en réaction avec un amino-acide protégé de formule (VI), dont on a éventuellement séparé les isomères: H2N - CH - CO2 - R2 (VII) I (CH2)m RI dans laquelle RI1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VIII): -20- 2745003 o-tBu N CO CO-NH-CH-CO2-R2 (Vi) C) 2 2 (I O(H2)m i R H dans laquelle tBu, R1, R2 et m ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un tétrazole protégé de formule (IX), en présence d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, N-N I (CH2)n- ' l l (IX) II N-N Trt dans laquelle Trt représente le groupement triphénylméthyle, pour conduire au composé de formule (X): DtBu CO CO-NH-CH-CO2-R2 114 (X) W N V (CH2)m (X) | R (CH2). NN -NTrt I N=N dans laquelle tBu, R1, R2, m, n et Trt ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège, en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ester benzylique de l'acide indole-3-carboxylique avec un bromonitrile de formule (XIV) en présence d'hydrudre de sodium: -21- 2745003 Br - (CH2)n - CN (XIV) dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XV): CO2Bzl IN I(XV) N NN (CH2)0a- CN dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I) et Bzl représente un groupement benzyle, dont on déprotège la fonction acide par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XVI): CO2H IW\N (XVI) (CH2)n - CN dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec une hydroxyproline protégée de formule (XVII), en présence de bromo-trispyrrolidino- phosphonium hexafluorophosphate et de diisopropyléthylamine: otBu (XVII) N H CO2Bzl H 2 dans laquelle tBu représente le groupement tert-butyle et Bzl le groupement benzyle, pour conduire au composé de formule (XVIE): o/tBu NC-(CH2),JN CO CO BAI(VII (XVII) NC_(CH2)nN^9 CO"'N co2Bzl -22- 2745003 dans laquelle n, tBu et Bzl ont la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide en milieu basique en présence d'un catalyseur, pour conduire au composé de formule (XIX): tBu NC-(CH2)-N CO co2H (XIX) dans laquelle n et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (XX) en présence d'un réactif de couplage peptidique: H2N - CH - CO2 - R2 (XX) I (CH2)m R1 dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XXI): otBu NC(CH2)n-N Co CO - NH - CH - CO2R2 (XXI) (CH2). RI dans laquelle R1, R2, n, m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite avec du triméthylazidosilane et de l'oxyde de dibutylétain, pour conduire au composé de formule (XXII): -23- 2745003 tBu N -N il C-(CH2)N C CO-NH-CH-CO2R2 (XXII) N H (CH2)C R1 dans laquelle R1, R2, n, m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendicationsl à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 utiles comme antagonistes de substance P dans le traitement de la douleur, de l'inflammation, des troubles gastro- intestinaux ou urinaires, de l'asthme, des bronchopathies chroniques, des allergies, de la 1 5 migraine, des maladies de système nerveux central ainsi qu'en tant qu'antiémétiques.