Brevet FR2743562A1 — publié le 19970718

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de N (arylsulfonyl)aminoacides, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. Ces composés présentent une affinité pour les récepteurs de la bradykinine (BK). La bradykinine est un nonapeptide appartenant comme le decapeptide kallidine à la classe des kinines et qui montre une activité physiologique dans le domaine cardiovasculaire et comme médiateur dans l'inflammation et la douleur. On distingue plusieurs récepteurs de la bradykinine : les récepteurs B1 et B2 (D. Regoli et al., Pharmacol. Rev., 1980, , 146). Plus précisément, les récepteurs B2 sont les récepteurs de la bradykinine et de la kallidine: ils sont prédominants et on les trouve normalement dans la plupart des tissus ; les récepteurs B1 sont les récepteurs spécifiques de la [des-Mg9] bradykinine et de la [des-Arg1O] kallidine : ils sont induits au cours des processus inflammatoires. Les récepteurs de la bradykinine ont été clonés pour différentes espèces, notamment pour l'espèce humaine : récepteur B1 : J.G. Menke et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (34) 21583-21586 ; récepteur B2 : J.F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184 260-268. Les revues : Drug News and Perspectives, 1994, 7 (10), 603-611 et Exp. Opin. Ther. Patents, 1995, 5 (4), 331-340, font le point sur les antagonistes des récepteurs de la bradykinine. De nombreux antagonistes décrits ont des structures peptidiques. Comme antagonistes des récepteurs de la bradykinine, on peut citer en particulier le HOE-140 (F.J. Hock, Brit. J. Pharmacol. 1991, 102, 769-773) pour le récepteur B2 et la [des-Arg9, Leu8] bradykinine pour le récepteur B1 (M.N. Perkins et al., Pain, 1993, 53, 191-197). Selon la présente invention, on a maintenant trouvé une nouvelle famille de composés présentant une affinité pour les récepteurs de la bradykinine, il s'agit de dérivés de N-arylsulfonylaminoacide. Parmi les dérivés de N-(arylsulfonyl)aminoacides, certains sont connus et présentent différentes activités pharmacologiques. Ainsi des composés à activité antithrombotique sont décrits dans les brevets ou demandes de brevet européennes EP 558 961, EP 236 163, EP 236 164, allemandes DD 155 954, DE 4 115 468, internationale WO 9 216 549. Dans ce domaine d'activité le NAPAP, dérivé de N (naphtylsulfonyl)glycine de formule est décrit dans Pharmazie, 1987, 42 (5), 346. De plus, des dérivés de N-tosyl-ss-alanine de formule dans laquelle a et b ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un cycle tel que pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, sont décrits dans Pharmazie, 1984, 39 (5), 315-317. De même, des dérivés de N-(arylsulfonyl)proline ont été cités comme inhibiteurs de la thrombine dans Pharmacie, 1986, il (4), 233-235 et Pharmazie, 1987, 42(2), 114-116. Par ailleurs, la demande de brevet EP 614 911 décrit des composés de formule dans laquelle notamment: - ArI représente un naphtyle, un phényle, un quinolyle, un isoquinolyle, éventuellement substitués; - ArII représente un phényle ou un thiényle éventuellement substitués; - RI, RII, R'11 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou (C1-C4)alkyle; - ou RI ne représente rien et N est lié à ArII et éventuellement R11 et R'11 forment une double liaison; - ou RI ou RII est lié à ArII et représente un (C1-C3)alkylène; - RIII et RIV identiques ou différents représentent H, (Cl-C4)alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle en (C5-C7); - Z1 représente un (C1-C12)alkylène; - Q1 représente méthyle, amino, (C1-C4)alcoxycarbonylamino, (C1 C4)alkylamino, di(Cl-C4)alkylamino, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, (C1-C4)alkyl-4-pipérazinyle, amidino, (C1-C4)alkylamidino, guanidino, (C1-C4)alkylguanidino, pyridyle, imidazolyle, pyrimidinyle, indolyle, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, (C2-C8)alcoxycarbonyle, amino(C1-C4)alkyl-N-(C1 C4)alkylamino, carbamoyle ou phényle éventuellement substitué; - Q2 représente H ou (C1-C4)alkyle; Q3 représente H ou (C1-C4)aLkyle ou Q1 et Q3 sont liés pour former un hétérocycle et représentent ensemble (C2-C3)alkylène tandis que Z1 ne représente rien, sous forme d'énantiomères purs ou de leurs mélanges en proportions quelconques; ainsi que leurs sels avec des acides. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé des nouveaux composés présentant, de façon inattendue, une affinité pour les récepteurs de la bradykinine. La présente invention a pour objet les composés de formule dans laquelle - R1 représente un phényle, un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un quinolyle, un isoquinolyle, lesdits cycles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par R10; - R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R11, un phényl(C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par R11, ou un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R11 - ou R2 et Rg sont liés ensemble et constituent un (C3-C5)alkylène non substitué ou substitué par R12 ou un (C2-C4)alkylène interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre et non substitué ou substitué par R12; - ou R2 et Rg ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent la tétrahydroisoquinoline non substituée ou substituée une ou plusieurs fois par un halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alkyle, un (C1 C4)alcoxy, ou un benzyloxy; R3 représente l'hydrogène ou un hydroxy; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-l-yle, pipérid-l-yle, perhydroazépin-l-yle, morpholin4-yle, 4-oxopipérid-1-yle, lesdits radicaux hétérocycliques étant non substitués ou substitués par R13 - R6 représente l'hydrogène, R6 peut également représenter R8 lorsque R7 est l'hydrogène; - R7 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)aikyle; - R8 représente l'hydrogène; un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R13 ; ou un groupe ZR14; - ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipérid-1-yle, perhydroazépin-1-yle, morpholin-4-yle, pipérazin-1-yle ou piperazin-1-yle substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle; - ou, lorsque R7 est l'hydrogène, R6 et R8 sont liés ensemble pour former un (C2 C4)aîkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cl-C4)alkyle; - R9 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyte, ou un phényl(C1-C4)alkyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R11; - R10 représente un halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)aicoxy, un hydroxy, un amino, un (C1-C4)alkylamino, ou un di(C1-C4)alkylamino; - R11 représente un halogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, ou un benzyloxy; - R12 représente un halogène, un (Cl-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un benzyloxy, un oxo, ou un phényle; - R13 représente un (C1-C4)alkyle, un halogène, ou un hydroxy - R14 représente un méthyle, un amino, un (C1-C4)alkylamino, un di(Cl-C4) alkylamino, un tri(Cl-C4)alkylammonium, un amidino, un (C1-C4)alkylamidino, un guanidino, un (C1-C4)aikylguanidino, un hydroxy, un (C1-C4)aicoxy, un (Cl-C4)alcoxycarbonyle, un groupe -AlkN(R15)A1k'N(R' 15)2, ou un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipéridin-l-yle, perhydroazépin-l yle, pyridyle, imidazolyle, dihydroimidazolyle, imidazolidinyle, pyrimidinyle, et indolyle; - R15 et R' 15 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un (C1 C4)alkyle; - Alk et Alk' représentent indépendamment l'un de l'autre un (C1-C4)alkylène; - Z représente un (C2-C12)alkylène ou un (C1-C6)a1:kylène interrompu ou prolongé par un (C5-C7)cycloalkyle ou par un phényle; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Les sels sont en général préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les sels des composés de formule (I) pharmaceutiquement acceptables sont par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le naphtalènesulfonate, le maléate, le fumarate, le citrate, l'acétate, le gluconate, le dobésilate, ou le sultosilate. Les composés de formule (I) comprennent en général 2 atomes de carbone asymétriques et les 4 énantiomères purs ainsi que leur mélange en proportions quelconques sont objets de l'invention. Par halogène, on entend chlore, fluor, brome, iode , le chlore et le fluor étant préférés. Par allyle, alkylène, ou respectivement alcoxy, on entend un radical alkyle, un radical alkylène ou respectivement un radical alcoxy droit ou ramifié. Selon l'invention, on préfere les composés de formule: dans laquelle - R2a représente un phényle non substitué ou substitué en position 3 ou 4 par R11; un napht-1-yle ou un napht-2-yle; - R1, R6, R7, R8 et R11 sont tels que définis ci-dessus pour (I) ainsi que leurs sels avec des acides. Tout particulièrement, on préfère les composés de formule dans laquelle - R1a représente un napht-1-yle, un napht-2-yle, un 2, 4, 6-trichlorophényle ou un quinol-2-yle; - R2a est tel que défini cidessus pour (la) ainsi que leurs sels avec des acides. Dans la description et dans les revendications on utilise les abréviations suivantes: EtOH : éthanol MeOH : méthanol Et2O : éther : éther diéthylique DMF: diméthylformamide DCM :dichlorométhane THF : tétrahydrofurane AcOH : acide acétique AcOEt : acétate d'éthyle DDC : 1,3-dicyclohexylcarbodiimide DCU: dicyclohexylurée NSuOH : N-hydroxysuccinimide NSu: succinimido Boc : tert-butoxycarbonyle (Boe)2O: dicarbonate de ditertiobutyle NEt3 : triéthylamine Bn: benzyle Pd/C : palladium sur charbon Sephadex( LH 20: commercialisée par PHARMACIA Alcalase# : subtilisine Carlsberg, commercialisée par NOVO (Danemark) BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium K2SO4: sulfate de potassium KHSO4: hydrogénosulfate de potassium KHSO4/K2SO4: solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04 dans 1 1 d'eau NaCl: chlorure de sodium Na2SO4: sulfate de sodium MgSO4: sulfate de magnésium NaOH : soude HCl: acide chlorhydrique TFA : acide trifluoroacétique éther chlorhydrique : solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion TA : température ambiante RMN : résonance magnétique nucléaire DMSO: diméthyl sulfoxyde # : déplacement chimique s : singulet; s.e. : singulet élargi ; s.d. : singulet dédoublé ; d : doublet; d.d. : doublet dédoublé ; t : triplet ; t.e. : triplet élargi ; qd: quadruplet; mt : multiplet; m: massif La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (l)et leurs sels. Ce procédé, appelé procédé 1, est caractérisé en ce que: al) on traite un composé de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et Rg ont les définitions données ci-dessus pour (I), sous forme d'un énantiomère pur ou d'un mélange d'isomères en proportions quelconques, avec un alcool de formule R-OH dans laquelle R représente un (C1 C4)alkyle, en milieu acide, pour former un imidate intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule HNR7R8 (m) ou une diamine de formule H2NR6R8NH2 (rV) dans lesquelles R6, R7, R8 ont les définitions données cidessus pour (I); bl) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu sous forme de base ou de sel, cl) le cas échéant, on prépare un autre sel du composé de formule (I). De nombreux procédés de synthèse des amidines sont décrits dans l'ouvrage "The chemistry of amidines and imidates", D.G. Neilson, Ed. Saul Patai, Wiley ans Sons, 1975, 389-394. La préparation de certaines amidines est décrite précisément dans la demande de brevet EP 614 911 A. La formation de l'imidate est effectuée de préférence en milieu acide fort, tandis que l'imidoester sous forme de base libre ou sous forme de sel, est mis à réagir avec l'amine (m) ou la diamine (IV) dans un solvant polaire inerte par exemple un alcool, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. La plupart des amines (m) et des diamines (IV) sont connues et les produits nouveaux peuvent être préparés en appliquant des principes et méthodes bien connus de l'homme du métier. Par exemple, pour les dérivés dans lesquels R14 est un imidazolyle, on se référera au brevet US 3,881,016 et à la publication Synth. Communic. 1987, 17 (21), 223-227. Les composés de formule (dans laquelle R14 représente NH2 ou aikylamino peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) dans laquelle R14 contient un groupe t-butoxy-carbonylamino, lui-même obtenu selon Synth. Commun. 1990, 20 (16), 2559-2564. On peut préparer les composés de formule (I) dans lequels R14 représente un groupe guanidino, substitué ou non, par action sur le composé dans lequel R14 = NHo, d'un composé de formule: dans lequel T représente H ou (Cl-C4)alkyle et Y représente un nucléofuge, tel que SO3H, par exemple , l'acide aminoiminométhane sulfonique (dans les conditions décrites dans Tetrahedron letters, 1988, 3183-3186) ou l'acide Nméthylaminoiminométhane sulfonique (obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., 1986, 51(10), 1882). L'action d'une amine ffi de formule H2NR8 en excès sur l'imidate résultant de la réaction de ROH sur un composé de formule II conduit à la formation d'un mélange de 2 composés de formule (I) : pour l'un R6 = R7 = H et pour l'autre R6 = R8 et R7 = H. Les composés de formule (I) dans laquelle R6 et R8 ensemble forment un (C2 C4)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C14)a1l:yle peuvent être préparés de façon connue en soi, par action d'une diamine H2N-R6Rg-NH2 sur l'imidoester ou éventuellement par action de la même diamine dont l'une des fonctions est protégée par un groupement labile qui sera éliminé avant cyclisation. Les nitriles de formule (H) sont préparés en utilisant les méthodes classiques de la chimie des peptides, par exemple celles décrites dans The Peptides Ed. E. Gross et J. Meienhofer, Academic Press, 1979, 1, 65-104. Des méthodes connues permettent d'effectuer des couplages peptidiques sans racémisation des atomes de carbone de chaque aminoacide constitutif; de plus, les p-alanines ss-substituées pour lesquelles le carbone chiral n'est pas adjacent au groupe carboxyle sont réputées ne pas subir de racémisation (Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855-878). Par ailleurs, la demande de brevet EP 236 163 décrit des procédés permettant de conserver la chiralité de chaque aminoacide. En général les réactions de couplage entre les 2 aminoacides ont lieu à des températures comprises entre 0 C et 40 C dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'acétonitrlle, le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, en présence d'un agent de couplage et d'au moins un équivalent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la Néthylmorpholine ou la diisopropyléthylamine. Ainsi la préparation d'un nitrile de formule (II) peut être réalisée selon l'une des voies de synthèse ci-après. SCHEMA 1 Voie 1 couplage (II) ('I) SCHEMA 2 Voie 2 Pour préparer un composé de formule (V), utile dans la voie 1, le radical RtSO2 est introduit de façon classique par action d'un halogénure de sulfonyle de formule RlSO2Hal dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus pour (I) et Hal représente un halogène, de préférence le chlore, sur un composé de formule dans laquelle RI, R3, R9 ont les significations données dessus pour (T) et R' représente l'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle Dans la séquence réactionnelle de la voie 2, l'azote est déprotégé en milieu acide (TFA) et le radical RIS02 est introduit de façon classique par action d'un halogénure de sulfonyle de formule : RlSO2Hal dans laquelle R1 est tel que défini cidessus pour (I) et Hal représente un halogène, de préférence le chlore. Dans la voie 1 comme dans la voie 2, l'introduction du groupe RISS2 est effectuée en présence d'une base, éventuellement en milieu biphasique, en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Les composés de formule (V) et les composés de formule (II) sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Alternativement selon un autre procédé, lorsque le groupement amidine C(=NR6)NR7Rg ne comprend pas de fonction susceptible de réagir dans une étape ultérieure dans les conditions du couplage peptidique, on peut préparer un dérivé d'aminoacide comportant le groupement amidine à partir du dérivé correspondant comportant un groupe cyano, et effectuer ensuite les couplages nécessaires pour obtenir un composé selon l'invention. Ainsi selon un aspect ultérieur, la présente invention a pour objet un autre procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), appelé procédé 2, caractérisé en ce que a2) on traite un composé de formule: dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis pour (I), sous forme d'un énantiomère pur ou d'un mélange d'isomères en proportions quelconques, avec un alcool de formule R-OH dans laquelle R représente un (C1-C4)alkyle, en milieu acide, pour former un imidate intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule HNR7R8 (m) ou une diamine de formule H2NR6R8NH2 (IV) dans lesquelles R6, R7, R8 ont les définitions données cidessus pour (I): b2) on effectue le couplage du composé ainsi obtenu de formule: - soit avec un composé de formule dans laquelle R2, R3 et Rg sont tels que définis pour (I) et Pr représente un groupement protecteur par exemple le tert-butoxycarbonyle (Boc) puis, après déprotection de l'azote en milieu acide, on fait agir un halogènure de sulfonyle de formule R1SO2Hal dans laquelle R1 est tel que défini pour (I) et Hal représente un halogène par exemple le chlore ; - soit avec un composé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et Rg sont tels que définis pour (I): c2) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu sous forme de base ou de sel; d2) le cas échéant, on prépare un autre sel du composé de formule (I). Les composés de formule (VI) et (XI) sous forme optiquement pure peuvent être obtenus à partir d'un ester, par exemple, l'ester éthylique de la 4cyanophénylalanine racémique selon le schéma réactionnel décrit ci-après L'ester éthylique de la 4cyanophénylalanine racémique est décrit dans la demande de brevet EP 614 911 A. La protection de la fonction amine de ce composé est réalisée de façon classique, par action de (Boc)2O en présence de triéthylamine. L'action d'une enzyme, l'Alcalase#, sur le composé 4 ainsi obtenu permet d'hydrolyser sélectivement la fonction ester de l'aminoacide de configuration (L) et d'isoler ainsi chacun des composés 5 et 6 sous forme optiquement pure (Synthesis, 1983, 1041-1043). Le composé de configuration (L) est isolé sous forme acide : (L) 6. Le composé de configuration (D) est isolé sous forme d'un ester éthylique : (D) in ; ce dernier est hydrolysé par la soude pour obtenir la forme acide : (D) 6. Chacun des 2 composés de formule 6 est ensuite traité par la N-hydroxysuccinimide dans un solvant inerte tel que le DMF ou le dioxane, en présence d'un agent de couplage tel que le DCC pour obtenir un composé de formule l. L'action d'une amine HNR4R5, suivie de l'action de l'acide trifluoroacétique permet de préparer les composés de formules (L) (Vl) et (D) (vu) ; on effectue ensuite les réactions classiques décrites ci-dessus pour obtenir les amidines souhaitées de formule (L) (XI) et (D) (XI). Les béta-aminoacides de formule XIII ou les esters aliphatiques correspondants sont connus ou peuvent être préparés par différentes méthodes par exemple selon J. Am. Chem., 1936, 2, 299. Un mode de préparation particulier des beta-aminoacides consiste à effectuer un allongement de chaîne à partir d'un alpha-aminoacide selon Tetrahedron, 1994, fQ, 9457-9470. Plus précisément, la préparation de certains beta-aminoacides de formule (XIV H2N-CH(R2)-CH2-COOH est décrite dans les publications ou brevets cités ci-après. R2 Référence (R, S): commercial (R) : Ber. 1910, 43, 2020 (S) J. Org. Chem., 1991, 16, 5883 J. Chem. Soc. Chem. Commun., r993, 1153 Cl-9 cl Heterocycles, 1989, 28 1015 CI-d Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079 M, hId3 1277-1285 Heterocycles, 1978, vCH,=cH2- 1987, 1987, X, 3509-3517 - 1987? EP-355819 À BriO M Tetrallodron Leu., 1988, 29, 6465 ÀÉ Heterocycles, 1989, 28. 1015 OBn R2 Référence Agric. J. Agric. Food Chem., 1977, 25, 965 OH Pour obtenir des composés optiquement purs, on peut par exemple utiliser un ester de menthol selon la technique décrite dans Tetrahedron Lett., 1988, 29, 64656466 ; on peut également utiliser un sel de chinine ou de chinidine selon Chem. Ber., 1910, 43, 2020. Pour préparer un alpha-hydroxy-beta-aminoacide, on peut utiliser la méthode décrite dans Bull. Soc. Chim., France, 1940, 7, 593-603. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs B1 de la bradykinine a été mesurée sur des suspensions de membranes de cellules MRC5 en utilisant une technique proche de celle décrite par K.H. Schneck et al., dans Eur. J. Pharmacol., 1994, 266, 227-282. Dans ce test, I'affinité de [des-Arg9] bradykinine est comprise entre 10-6M et 10-7M, celle de la [des-ArglOkallidine est 2. 10-M et les composés de l'invention présentent une affinité allant jusqu'à 10-9M. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs B2 de la bradykinine a été mesurée sur des suspensions de membranes de cellules MRC5 selon une technique proche de celle décrite par D.G. Sawutz et al., dans Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 309-315. Dans ce test, l'affinité de la bradykinine est voisine de 10-9M. La toxicité des composés selon 1' invention est compatible avec leur utilisation thérapeutique. Les composés selon l'invention pourront être utiles pour le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, en particulier les pathologies de l'inflammation, les maladies inflammatoires persistantes ou chroniques (Drug News and Perspectives, 1994, 10(7), 603-611). A titre d'exemple, on peut citer I'inflammation neurogénique, la douleur (Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193198), le choc septique, I'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires des articulations, les brûlures (Pain, 1993, 52, 191-197), les plaies, les maladies des voies respiratoires, par exemple les rhinites d'origine virale ou allergique, le syndrome de réponse inflammatoire systématique, I'oedème (Brit. J. Pharmacol., 1995, 114, 1005-1013), l'angiogénèse (Brit. J. Pharmacol., 1993, 109, 1417), le diabète infectieux de type I (Abst. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver Colorado, 10-15 Sept. 1995) l'hypertrophie ventriculaire associée au diabète, la fibrose pulmonaire et la sclérose progressive systémique, l'entérocolite, et plus généralement toutes les pathologies bradykininedépendantes. Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif l'un des énantiomères des composés de formule (I), I'un de leur mélange ou les sels de ceuxci avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'un excipient convenable pour une administration par voie orale, injectable ou transdermique. Les doses journalières seront fonction de la pathologie à traiter et du malade. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les compr Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycol et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminé ou réservoir dans lequel le principe actif peut être en solution. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Les Préparations et les Exemples suivants illustrent l'invention. Sauf indication contraire les composés sont obtenus sous forme d'un mélange de diastéréoisomères. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO deutérié contenant éventuellement du TFA, en utilisant le tétraméthylsilane comme référence. Les spectres de masse indiquent la valeur MH +. PREPARATIONS Préparation 1.1 1-[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate. On mélange 4,06 g d'acide 2-[N-(Boc)amino]-3-(4-cyanophényl)propionique avec 1,15 ml de pyrrolidine et 7,5 g de BOP dans 20 ml de DMF ; on laisse sous agitation 2 heures à TA en maintenant à pH = 7 par addition de NEt3. Après évaporation à sec, on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chloroforme/méthanol (9/0,5 ; v/v). Après évaporation des solvants, le solide obtenu est traité par 20 ml de TFA dans 20 ml de DCM pendant 30 minutes à TA. On évapore les solvants, reprend à l'éther puis sèche pour obtenir 3,95 g du produit attendu. Préparation 1.2 1-[2-Amino-3-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl)propionyl]pyrrolidine, dichlorhydrate. On dissout 18 g de 1-[2-((N-Boc)arnino > 344- cyanophényl)propionyl]pyrrolidine dans 90 ml de DCM, ajoute 90 ml de TFA et laisse sous agitation 40 minutes à TA. Après évaporation à sec, le résidu est repris par DCM puis évaporé (2 fois). On reprend ensuite par 300 ml d'éthanol anhydre saturé en HCl à 0 C et on laisse 18 heures à +4 C. Le milieu est évaporé à sec, repris par de l'éthanol, évaporé à nouveau puis repris par du DCM et évaporé (2 fois). On obtient 23 g d'imidate intermédiaire. Le produit obtenu est dissous dans 1 litre d'éthanol anhydre et l'on ajoute en 30 minutes 4,41 g d'éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol anhydre. Après 48 heures sous agitation à TA, on concentre le milieu puis on acidifie à pH = 2 par addition d'une solution saturée d'HCl dans du méthanol. On essore, évapore à sec, puis on reprend par de l'éther, essore et sèche pour obtenir 17,4 g du produit attendu. Préparation 1.3 1-[2-Amino-3-(4-(N' -E3-(diméthy lamino)propy 1] amidino) phényl)propionyl]pyrrolidine, tris-trifluoroacétate. A) 1-[2-Aminb3-(4-(N' -[3-(diméthylamino)propyl] amidino) phényl)propionyl]pyrrolidine, trichlorhydrate. On dissout 809 mg de 1-[2-amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine trifluoroacétate dans 50 ml de méthanol saturé en acide chlorhydrique à 0 C et on laisse une nuit au réfrigérateur. Après évaporation à sec, l'imidate formé est repris par du toluène, puis le milieu est évaporé et le résidu est séché sous vide sur de la potasse. Le produit obtenu est dissous dans 75 ml de méthanol anhydre et on ajoute lentement 570 pl de N-(diméthyl)propane-1,3-diamine en solution dans 15 ml de méthanol anhydre. Après 3 heures sous agitation à TA, on évapore à sec puis le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol en ajoutant 5 ml d'HCl 4N dans du dioxane et on évapore à sec. B) 1 -[2-(N-Boc-amino)-3-(4-(N1-[3-(dirnéthylamino)propyl]amidino) phényl)propionyl] pyrrolidine, dichlorhydrate. Le produit brut obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de dioxane et 10 ml d'eau. On ajoute de la triéthylamine pour atteindre pH = 8,3 puis 600 mg de (BochO et on laisse sous agitation à TA pendant 15 heures. Le milieu est dilué par de l'eau, lavé 2 fois à l'éther, acidifié à pH = 1,5 par addition d'HC1 1 N puis lavé au DCM. On porte à pH = 7 par addition de soude 1 N et on évapore à sec. Le résidu est repris dans du DCM, on filtre l'insoluble puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme/méthanol (85/15 à 80/20 ; v/v). On obtient 560 mg du produit attendu. C) 1-[2-Amino-3-(4-(NI-[3-(diméthylamino)propyl]amidino) phényl)propionyl]pyrrolidine, tris-trifluoroacétate. On mélange 550 mg du composé de l'étape B avec 15 ml de DCM et 15 ml de TFA et on laisse 45 minutes sous agitation à TA. Après évaporation à sec, le résidu est dissous dans l'isopropanol, on évapore à nouveau à sec, reprend 2 fois par de l'éther. On décante puis sèche sous vide en présence de potasse. On obtient 380 mg du composé attendu. Préparation 2.1 Acide 3-amino-3-(napht-2-yl)propionique, chlorhydrate. On utilise la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1936, X, 299. On mélange 15,5 g de 2-formylnaphtalène, 10,4 g d'acide malonique et 15,4 g d'acétate d'ammonium dans 150 ml d'éthanol et on chauffe à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à TA, on essore, lave par EtOH et sèche. Le produit obtenu est dissous dans une quantité suffisante d'HCl 2N puis on filtre l'insoluble. La solution acide est concentrée par évaporation sous vide et le solide ainsi formé est recristallisé dans 20 ml de mélange AcOH/H2O (1/1; v/v). On obtient 3,8 g du produit attendu. Selon le mode opératoire décrit dessus, on prépare les composés du TABLEAU 1 ci-après. TABLEAU 1 Préparations R2 2.2 Cl 2.3 > OBn 2.5 Cl wCl Cl 2.5 M Préparation 2.6 Acide 3-(N-Boc)amino-3-(3 ,4-dichlorophényl)propionique . A partir du composé de la Préparation 2.5, on prépare le béta-aminoacide Nprotégé de la façon suivante. On dissout 10 g d'acide 3-amino-3-(3,4-dichlorophényl)propionique dans 100 ml d'eau et on ajoute 9 ml de triéthylamine, puis, progressivement, 9,3 g de (BochO dans 100 ml de dioxane. Après une nuit à TA sous agitation, on concentre le milieu puis on reprend par de l'eau en ajustant à pH = 9 par addition de soude 1 N. On lave 2 fois à l'éther, reprend la phase aqueuse et acidifie à pH = 3 par addition d'HCl 1 N, on extrait par AcOEt et concentre pour obtenir 3,9 g du composé attendu, F = 128 C. RMN (DMSO) 1,25 ppm: s : 9H ; 2,50-2,65 ppm: mt : 2H ; 4,75 ppm: q: 1H; 7,25ppm: d: 1H; 7,20-7,40 ppm: m: 3H Préparation 3.1 Acide 3-phényl-3-(2,4,6,-trichlorobenzènesulfonamido)propionique. On dissout 1,15 g d'acide 3-amino-3-phénylpropionique dans 25 ml de dioxane et 7 ml de soude 1 N et on ajoute progressivement 1,95 g de chlorure de 2,4,6-trichlorobenzènesulfonyle dans 5 ml de dioxane en maintenant le pH à 10,5-11 par addition de soude 1 N. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue 100 ml d'eau, extrait 2 fois par AcOEt et acidifie à pH = 2 par addition d'HCl 6N. Le solide formé est essoré, lavé à l'eau et séché à 40"C. On obtient 2,09 g du produit attendu, F = 218-219"C. RMN (DMSO) 2,60-2,95 ppm: mt: 2H ; 4,75 ppm: q: 1H ; 7,10-7,30 ppm: m: 5H; 7,60ppm: s: 2H; 8,85ppm: d: 1H Préparation 3.2 Acide 3 -(napht-2-yl-sulfonamido)-3 -phénylpropionique. On dissout 4,13 g d'acide 3-amino-3-phénylpropionique dans 100 ml de dioxane et 25 ml de soude 1 N et on ajoute par petites portions 5,6 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle en maintenant à pH = 10,5-11 par addition de soude N. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue par 400 ml d'eau et ajoute HCl 2N pour obtenir pH = 2. On extrait par AcOEt, lave par un tampon KHS04/K2S04, sèche sur Na2SO4 et évapore à sec. Le résidu est trituré dans l'heptane, décanté puis séché sous vide. On obtient 7,33 g du produit attendu, F = 126-129"C. RMN (DMSO + TFA) 2,55-2,70 ppm: mt: 2H ; 4,70 ppm: t: 1H ; 6,85-8,15 ppm: m: 12H Préparation 3.3 Acide 2-hydroxy-3-(napht-2-yl-sulfonamido)-3 -phénylpropionique. Ce composé est préparé selon Bull. Soc. Chim., France, 1940, 593-603. En opérant selon les modes opératoires décrits dans les Préparations 3.1 et 3.2, à partir des composés obtenus dans les Préparations 2 et du chlorure de naphtalène2-sulfonyle, on obtient les acides décrits dans le TABLEAU 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Préparations R2 F"C/RMN 3.4 145-150 RMN &commat;MSO) É 2,8Oppm:d:2H 4,90 ppm: q: 1H 7,15-8,20 ppm : m: 14H 8,60ppm:d: 1H 3.5 w 223-228 MCI RMN (DMSO + TFA) 2,00-2,20 ppm : mt : 2H 4,45 ppm: t: 1H 7,10-8,25 ppm: m: 11H 3.6 R 253-255 Àm;oeOBn RMN (DMSO) 2,50-2,75 ppm: mt: 2H 4,60-4,80 ppm: mt: 3H 6,65-8,15 ppm : m: 16H 8,40ppm:s.e. : 1H 3.7 v = f OBn RMN (DMSO) 2,4S2,65 ppm: mt: 2H 4,65 ppm: s : 2H 6,40-8,05 ppm : m: 16H 8,40ppm:s.e. : 1H Les acides décrits ci-dessus sont transformés par action du Nhydroxysuccinimide en présence de DCC dans le DMF. Les composés obtenus sont décrits dans le TABLEAU 3 ci-après. TABLEAU 3 Préparations R2 3.8 À ~~ A,eCI l 3.10 3.10 ùOBn 3.11 \ ~ XOBn H" Préparation 3.12 Acide 3-(2-hydroxyphényl)-3-(napht-2-yl-sulfonamido)propionique. On dissout 1,1 g d'acide 3-amino-3-(2-hydroxyphényl)propionique, chlorhydrate, préparé selon J. Agric. Food Chem., 1977, X, 965, dans 25 ml de dioxane et l'on ajoute 10 ml de NaOH N ; on ajoute progressivement 1,12 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle en maintenant à pH = 11,5-12 par addition de NaOH , 1 N. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue le milieu réactionnel dans l'eau, lave par AcOEt (2 fois) puis on acidifie à pH = 1,5-2 par addition d'HCI 6N. Le précipité blanc formé est essoré lavé à l'eau et séché pour obtenir 0,82 g du produit attendu, F = 190-200 C. RMN (DMSO) 2,50-3,20 ppm : mt : 2H 4.80 ppm : mt : 1H ; 6,95-8,30 ppm: m: 11H; 8,75 ppm : s : 1H Préparation 4.1 A) N-(2-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl)-1-((pyrrolidin-1-yl)carbonyl)éthyl)-3 (3,4-dichlorophényl)-3 -(N-Boc)aminopropionamide . On dissout 1,09 g de 1-[2-amino-3-(4-(3,4-dihydroimidazol-2- yl)phénylpropionyl]pyrrolidine, dichlorhydrate dans 15 ml de DMF, on ajoute 350 pi de NEt3 et on agite quelques minutes avant d'ajouter 835 mg d'acide 3-((NBoc)aiiino)-3-(3,4ichlorophényl) propionique (obtenu à la Préparation 2.6) et 515 mg de DCC. Après 3 heures sous agitation, on évapore à sec puis on reprend le résidu par du méthanol. On essore le DCU, concentre de moitié et dilue à l'acétone. On filtre puis évapore à sec. Le résidu est chromatographié en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (de 100/2,5 à 100/20; v/v). B) N-(2-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl)-1-((pyrrolidin-1-yl)carbonyl)éthyl)-3 (3,4-dichlorophényl)-3 -aminopropionamide. Le produit brut obtenu à l'étape précédente est placé dans 20 ml d'une solution d'HCl 4N dans le dioxane et suffisamment de MeOH pour permettre la dissolution complète. Après 1 heure à TA, on évapore à sec, triture le résidu 2 fois dans l'éther puis essore, lave à l'éther et sèche sous vide en présence de KOH. On obtient 225 mg du composé attendu. EXEMPLE 1 Dans 10 ml de dioxane et 5 ml d'eau, on dissout 210 mg du composé de la Préparation 4.1 et on ajoute de la soude , 1 N pour atteindre pH = 9,5. On ajoute en 3 fois 84 mg de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle en maintenant à pH = 9-9,5 par addition de soude 0,5N. Après une nuit à TA, on dilue le milieu par de l'eau et acidifie à pH = 2,5 par addition d'HCl, 1 N. Le solide formé est chromatographié sur Sephadex# LH20 en éluant par du méthanol. La fraction contenant le produit attendu est concentrée, traitée par une solution d'HCl 4N dans le dioxane puis évaporée à sec ; le résidu est repris dans l'éther, essoré et sèché. On obtient 41 mg du composé attendu. MH+: 692 : profil isotopique dichloré RMN (DMSO + TFA) 1,40-1,70 ppm : m : 4H ; 2,50-3,40 ppm : m : 8H ; 4,00 ppm : s.d. : 4H ; 4,45-4,70 ppm : m: 2H ; 6,60-8,00 ppm : m: 14 H EXEMPLE 2 On mélange 715 mg du composé de la Préparation 1.1, 15 ml de CH3CN, 250 111 de triéthylamine, 710 mg du composé de la Préparation 3.2 et 450 mg de DCC et on laisse 5 heures sous agitation à TA. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'acétone, essore le DCU puis évapore à nouveau à sec. Le résidu est trituré dans l'éther puis décanté, plusieurs fois. On sèche sous vide en présence de P2O5 pour obtenir 610 mg du composé attendu, F = 195-200 C. RMN (DMSO + TFA) 1,40-1,70 ppm : m : 4H ; 2,30-3,40 ppm: m : 8H ; 4,40-4,60 ppm: m : et 4,604,70 ppm: m: 2H ; 6,75-8,15 ppm: m: 16H B) On dissout 600 mg du produit obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de solution saturée d'acide chlorhydrique d'éthanol à 0 C. Après une nuit au réfrigérateur, on évapore à sec puis sèche sous vide en présence de KOH. Le produit obtenu est dilué dans 25 ml d'éthanol anhydre et on additionne en plusieurs fois 134 p1 d'éthylènediamine dans 2 ml d'EtOH anhydre. Après une nuit à TA, on évapore à sec puis chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (85/15 ; v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, évaporées puis reprises dans l'éther chlorhydrique dilué. Après essorage et séchage sous vide en présence de KOH, on obtient 180 mg du produit attendu. MH+ : 624 RMN (DMSO + TFA) 1,40-1,80 ppm : m : 4H; 2,55-3,45ppm: m: 8H ;4,OOppm: s: 4H; 4,55 ppm : t.e. : et 4,70 ppm: t.e. : 2H ; 6,70-8,20 ppm: m: 16H EXEMPLE 3 A) On dissout à 0 C 800 mg du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, étape A, dans 20 ml d'une solution saturée d'HCl dans EtOH anhydre. Après une nuit au réfrigérateur, on évapore à sec, puis sèche le résidu sous vide en présence de KOH. Le résidu est dissous dans 30 ml d'EtOH anhydre et on ajoute 175 1ll de NEt3 puis 350 mg de N-Boc-(4-aminométhyl)benzylamine. Après 48 heures à TA, on évapore à sec puis le résidu est chromatographié sur Sephadex LH20 en éluant par MeOH. On obtient 2 fractions contenant deux composés différents. Pour l'un (fraction 1, 570 mg), l'amidine est monosubstituée par un groupe R8 = Boc)aminométhyl)benzyle et R6 et R7 = H ; pour l'autre (fraction 2, 150 mg), l'amidine est disubstituée par R6 = R8 = 4(N-(Boc)aminométhyl)benzyle et R7 = H. B) On met en suspension dans 1 ml de DCM, 125 mg du composé de la fraction 2 obtenu à l'étape précédente, on ajoute 1 ml de TFA et on laisse sous agitation 40 minutes à TA. Après évaporation à sec du milieu, on dissout le résidu dans l'isopropanol puis on évapore à sec à nouveau ; le résidu est trituré dans Et2O, essoré, lavé par Et2O puis séché. On obtient 110 mg du composé attendu. MH+ : 836 RMN (DMSO + TFA) 1,40-1,80 ppm: m: 4H; 2,40-3,30 ppm: m: 8H; 3,904,80 ppm: m: 10H; 6,80-8,45 ppm: m : 24H EXEMPLE 4 On met en suspension dans 8 ml de DCM, 535 mg du composé de la fraction 1 obtenue à l'EXEMPLE 3, étape A, on ajoute 8 ml de TFA puis on laisse 40 minutes sous agitation à TA. Après évaporation à sec du milieu, le résidu est triiur dans l'éther puis séché sous vide en présence de potasse. On obtient 520 mg du composé attendu. MH+ : 717 RMN (DMSO + TFA) ; 1,30-1,70 ppm : m : 4H ; 2,20-3,30 ppm : m : 8H ; 3,90 ppm: s: 2H; 4,40-4,70 ppm : m: 4H; 6,80-8,00 ppm: m: 2OH EXEMPLE 5 On mélange 960 mg du composé de la Préparation 3.8 dans 20 ml de DMF avec 852 mg du composé de la Préparation 1.2 et 280 l de NEt3, on ajuste à pH = 77,5 par addition de NEt3. Après une nuit sous agitation, on évapore à sec puis le résidu est repris dans du méthanol et chromatographié sur Sephadex# 'M 20 en éluant avec du méthanol. Les fractions contenant le produit sont réunies, évaporées puis reprises par 20 ml de butanol, 10 ml d'HCl, 1 N et 10 ml d'eau. Après agitation et décantation, la phase organique est évaporée. Le résidu est chromatographié sur Sephadex# LH 20 en éluant avec du méthanol et les fractions recueillies subissent le même traitement que précédemment. On obtient 180 mg du composé attendu. MH+ : 674 RMN (DMSO + TFA) 1,00-1,70 ppm : m : 4H ; 2,30-3,20 ppm : m : 8H ; 4,05 ppm : s.d. : 4H ; 4,50 ppm : m.t. et 4,80 ppm : m.t. : 2H ; 7,05-8,10 ppm : m : 18H EXEMPLE 6 Ce composé est obtenu en opérant comme à l'EXEMPLE 5 à partir des composés des Préparations 3.9 et 1.2. MH+ : 658 : profil isotopique monochloré RMN (DMSO + TFA)1,40-1,70 ppm : m : 4H ; 2,40-3,30 ppm : m : 8H ; 3,90 ppm : s.d. : 4H ; 4,4S4,65 ppm: m: 2H; 6,70-8,û0 ppm: m: 15H EXEMPLE 7 On dissout 880 mg du composé de la Préparation 1.2 dans 15 ml de DMF et 300 l de NEt3, on ajoute 1,12 g du composé de la Préparation 3.10 et laisse sous agitation 5heures à TA. Après évaporation à sec du milieu, le résidu est repris par un mélange d'HCl 1 N et de butanol puis on décante et évapore à sec la phase supérieure. Le résidu est chromatographié sur Séphadexe LH20 en éluant avec MeOH. Le produit ainsi obtenu est repris par une solution d'HCl, 1 N dans le butanol, puis on évapore à sec, triture le résidu dans l'éther, essore, lave à l'éther et sèche pour obtenir 330 mg du produit attendu. MH+ :730 RMN (DMSO + TFA); 1,45-2,25 ppm : m : 4H ; 2,30-3,30 ppm : m : 8H ; 3,85 ppm : set 3,95 ppm: s: 4H; 4,50-4,70 ppm : m: 4H; 6,35-8,00 ppm: m: 2oH EXEMPLE 8 La réaction de débenzylation est effectuée selon J. Chem. Educ., 1987, 64, 1062. On mélange 425 mg du composé de l'EXEMPLE 7 dans 20 ml de méthanol avec 120 mg de formiate d'ammonium en présence de 500 mg de Pd/C à 10 %, humide à 50 %. Après 24 heures de chauffage à reflux, on essore le palladium, le lave au méthanol et évapore le filtrat à sec ; le résidu est dissous dans du puis diromatographié sur Sephadex# LH 20 en éluant avec du méthanol. Le produit obtenu est repris par un mélange d'une solution d'HCl 2N dans l'eau et de butanol ; après agitation, la fraction aqueuse est extraite au butanol et les fractions organiques réunies sont évaporées à sec. Le résidu est repris à l'éther, essoré, lavé à l'éther et séché. On obtient 171 mg du produit attendu MH+ : 640 RMN (DMSO + TFA) 1,50-1,85 ppm : m : 4H ; 2,40-3,30 ppm : m : 8H ; 4,05 ppm : s.d. : 4H ; 4,50-4,70 ppm: m: 2H ; 6,40-8,20 ppm: m: 15H Les composés décrits dans le TABLEAU 4 sont préparés comme les EXEMPLES 7 et 8 cidessus. TABLEAU 4 Exemples R2 -C ùNR6 MH+ RMN RMN (DMSO + TFA) MH+ 730 1,45-1,75 ppm : m:4H 9 / j 2,40-3,40 ppm: m: 8H N 3,9Sppm:s:et4,OOppm OBn H : s : 4H 4,54,70 ppm : m : 4H 6,4(F8,10 ppm : m : 211H MH+ : 640 ÉNNÉ N X 2,25-3,30 ppm: m: 8H OH H ppm : s : 4H 4,454,70 ppm : m : 2H 6,30-8,20 ppm: m 15H MH+ : 683 i1 /=\ C NH 1,45-1,80 ppm: m: 4H C c NH(CH2)3N(CH3)2 1,95-2,10 ppm: m: 2H 2,75 ppm: s.d.: 6H 2,5(F3,60 ppm : m : 12H 4,55 ppm: m.t.: et 4,70 ppm: m.t. 2H 6,80 8,10 ppm : m: 16H EXEMPLE 12 On mélange 900 mg du composé de la Préparation 1.2 dans 10 ml de DMF et 550 l de NEt3 avec 1,04 g du composé de la Préparation 3.1 et l'on ajoute 1,3 g de BOP et une quantité suffisante de NEt3 pour atteindre pH = 6-7. Après 5 heures sous agitation en maintenent le milieu à pH = 6-7 par addition de NEt3, on dilue le milieu à l'éther puis on triture et laisse décanter (2 fois). On chromatographie l'huile sur Sephadex# LH 20 en éluant avec du méthanol puis le produit obtenu est à nouveau chromatographié sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (90/10 ; v/v). Le produit obtenu est lavé par AcOEt dans de l'eau, par AcOEt puis séché; le solide est repris dans l'éther, essoré, puis lai à l'éther et séché. On obtient 313 mg du produit attendu. MH+ : 676 : profil isotopique trichloré RMN (DMSO + TFA) 1,50-1,85 ppm : m : 4H ; 2,70-3,20 ppm : m : 8H ; 3,95 ppm : s.e. : 4H ; 4,50-4,75 ppm : m : 2H ; 6,90-8,00 ppm : m : 11H On opérant comme à l'EXEMPLE 12, on prépare les composés décrit dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 5 ExemPles R R2 / R3 | C v | RMN NR7Rs (DMso+'F : 640 13 ss H | NA 1,1,8Om: m: 4H N w:,30 ppm : m : %a HO l l H 13,80 wm: s: et 4.0 s : 4H 4,604,90 ppm : m: 2H 6,908,70ppm: m: 11SF' Exemples R2 R3 NR7Rs RMN &commat;MSO + TFA) MH+ :640 14 Q OH N 1,4CL1,70 Iqpm : m : 4H \ 2,50-3,a) ppan : m:8H H 3,85 ppm : s.d. :4H 4,00 ppm : d.d. : 4,304,7Oppm: m: 2" 6,558,îOppn: m: 168 EXEMPLE 15 Ce composé est préparé à partir du composé préparé à l'EXEMPlE 2 étape A et en opérant comme à l'EXEMPLE 2 étape B en utilisant la 2-méthylpropane-1,2- diamine. MH+ : 652 RMN (DMSO + TFA) 1,30 ppm : s : 6H ; 1,30-1,70 ppm : m : 4H ; 2,25-3,20 ppm : m : 8H ; 3,65 ppm : s : 2H ; 4,40-4,70 ppm : m : 2H ; 6,70-8,05 ppm : m : 16H REVENDICATIONS 1. Un composé de formule : dans laquelle : - R1 représente un phényle, un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un quinolyle, un isoquinolyle, lesdits cycles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par R10; - R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R11, un phényl(C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par R11 ou un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R11; - ou R2 et Rg sont liés ensemble et constituent un (C3-C5)alkylène non substitué ou substitué par R12 ou un (C2-C4)alkylène interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre et non substitué ou substitué par R12 - ou R2 et Rg ensemble avec l'atonie de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent la tétrahydroisoquinoline non substituée ou substituée une ou plusieurs fois par un halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)altyle, un (C1 C4)alcoxy ou un benzyloxy; - R3 représente l'hydrogène ou un hydroxy; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1 C4)aIkyle; - ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipérid-l-yle, perhydroazépin-1-yle, morpholin-4-yle, 4-oxopipérid-1-yle, lesdits radicaux hétérocycliques étant non substitués ou substitués par R13; - R6 représente l'hydrogène, R6 peut également représenter R8 lorsque R7 est l'hydrogène; - R7 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)altyle; - Rg représente l'hydrogène; un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R13 ; ou un groupe ZR14; - ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi . pyrrolidin-1-yle, pipérid-1-yle, perhydroazépin-1-yle, morpholin-4-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-ylesubstitué en en position 4 par un (C1-C4)alkyle ou un bemyle ; - ou, lorsque R7 est l'hydrogène, R6 et Rg sont liés ensemble pour f:r un (C2-C4)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1 c4)alkyle; - Rg représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un phényl(C1-C4)alkyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R11; - Rlo représente un halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un hydroxy, un amino, un (C1-C4)alkylamino ou un di(C1-C4)alkylamino ; - R11 représente un halogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ou un benzyloxy; - R12 représente un halogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1 C4)alcoxy, un benzyloxy, un oxo ou un phényle; - R13 représente un (C1-C4)alkyle, un halogène ou un hydroxy; - R14 représente un méthyle, un amino, un (C1-C4)alkylamino, un di(C1-C4) alkylamino, un tri(C1-C4)alkylammonium, un amidino, un (C1 C4)alkylamidino, un guanidino, un (C1-C4)alkylguanidino, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alcoxycarbonyle, un groupe AlkN(R15)Alk'N(R'15)2, ou un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin- 1-yle, pipéridin-1-yle, perhydroazépin-1-yle, pyridyle, imidazolyle, dihydroimidazolyle, imidazolidinyle, pyrimidinyle et indolyle ; - R15 et R'15 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - Alk et Alk' représentent indépeodamment l'un de l'autre un (C1-C4)alkylène ; - Z représente un (C2-C12)alkylène ou un (C1-C6)alkylène interrompu ou prolongé par un (Cs-C7)cycloallcyle ou par un phényle; ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Un composé selon la revendication 1 de formule: dues laquelle: - R2a représente un phényle non substitué ou substitué en position 3 ou 4 par R11 ; un napht-1-yle ou un napht-2-yle ; - R1. R, R7, R8 et R11 sont tels que définis pour a) dans la revendieEn 1; ainsi que ses sels avec des acides. 3. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 de formule : dans laquelle: - R1a représente un napht-1-yle, un napht-2-yle, un 2,4,6-trichlorophényle ou un quinol-2-yle ; - R2a représente un phényle non substitué ou substitué en position 3 ou 4 par R11 ; un napht-1-yle ou un napht-2-yle ; ainsi que ses sels avec des acides. 4. Un procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, car6 en ce que: al) on traite un cowosé de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et Rg ont les définitions données pour (I) dans la revendication 1, sous forme d'un énantiomère pur ou d'un nt d'isomères en proportions quelconques, avec un alcool de formule R4H dans laquelle R représente un (C1-C4)alkyle, en milieu acide, pour former un imidate intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule HNR7R8 (III) ou une diamine de formule H2NR6R8NH2 (IV) dans lesquelles R6, R7, R8 ont les définitions données ci-dessus pour (I) dans la revendication 1; b1) on isole le composé de forimile a) ainsi obtenu sous forme de base oude sei, cl) le cas échéant, on prépare un autre sel du composé de formule (I). 5. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a2) on traite un composé de formule : dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, sous forme d'un énantiomère pur ou d'un mélange d'isomères en proportions quelconques, avec un alcool de formule R-OH dans laquelle R représente un (C1-C4)alkyle, en milieu acide, pour former un imidate intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule HNR7R8 (III) ou une diamine de formule H2NR6R8NH2 (W) dans lesquelles Rs, R7, R8 ont les définitions données ci dessus pour (I): b2) on effectue le couplage du composé ainsi obtenu de formule: - soit avec un composé de formule: dans laquelle R2, R3 et R9 sont tels que définis pour (I) et Pr représente un groupement protecteur par exemple le tert-butoxycarbonyle (Boc) puis, après déprotection de l'azote en milieu acide, on fait agir un halogénure de sulfonyle de formule R1S02Hal dans laquelle R1 est tel que défini pour (I) et Hal représente un halogène par exemple le chlore ; - soit avec un composé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et R9 sont tels que définis pour (I) : c2) on isole le compose de formule ( ainsi obtenu sous forme de base ou diesel d2) le cas échéant, on prépare un autre sel du composé de formule (I). 6. Un composé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et Rg sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1. 7. Un composé de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et Rg sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.