Brevet FR2737208A1 — publié le 19970131

Depuis la découverte de l'efficacité clinique des anticancéreux de la famille des "Vinca-alcaloides", d'importants travaux ont été entrepris pour en étudier avec précision leur mécanisme d'action. Aussi, de nombreux analogues structuraux ont été préparés et évalués par des tests biologiques, dans le but d'augmenter leur activité thérapeutique, de diminuer leur toxicité intrinsèque, ou encore d'élargir leur utilisation à d'autres types de tumeurs. Les médicaments de cette série commercialisés actuellement sont la vinblastine 1, la vincristine 2 la vindésine î et la vinorelbine 4. OH OH N H,COOC ' H,COOC H H3cooÇ '$IN,HOH", H3cOOc OH Vinblastine 1 H,CO N H COACH, H,CO N w OCOCH, Vincristine 2 O H coocH3 OH N H X L 59 H M,,NN H,COOC ' H,COOC ' Vindésine 3 H3CO OH H3cOOc OH N.H..OH H 3 coNH2 Vinorelbine 4 3 coocH3 Ces quatre produits sont constitués de deux parties, à savoir un dérivé à noyau indolique provenant de la catharanthine 5, couplée à une molécule de type dihydroindole comme la vindoline 6. Ces composés sont actuellement préparés par extraction végétale pour la vinblastine 1, et par modification chimique de cette même vinblastine pour la vincristine 2 la vindésine 3. La vinorelbine 4 est obtenue par hémisynthèse à partir de la catharanthine 5 et de la vindoline 6. Catharanthine 5 Vindoline 6 En modifiant la molécule de vindoline 6 dans un premier temps, il est alors possible d'accéder à de nouveaux dimères de la famille de la vinblastine et de la vinorelbine : condensées avec la catharanthine 5, ces vindolines modifiées sont susceptibles de posséder des propriétés cytotoxiques, antimicrotubulaires exprimées par le test à la tubuline, et antitumorales chez l'animal. Les molécules sont décrites à l'aide de la numérotation biogénétique [Experientia, 21, 508, (1965)]. L'invention décrite ci-dessous concerne donc les dérivés fluorés en position 19 de la vindoline de formule générale 2 et leur procédé de préparation: dans lesquelles R1 représente soit un atome de brome, de chlore ou un radical hydroxyle, le carbone numéroté 14 étant de configuration S, soit un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle. Seuls les produits possédant le substituant Rl en ss ont été obtenus, donnant au carbone numéroté 14 la configuration S. Par contre, l'atome de carbone numéroté 19, portant l'atome de fluor nouvellement introduit, peut être soit de configuration S (produit majoritaire), soit de configuration R (produit minoritaire). L'invention concerne également les composés dimères de formule générale 8, obtenus par réaction d'un dérivé de formule 7 avec la catharanthine 5, ou un de ses dérivés, suivant les méthodes décrites dans la littérature dans lesquels n = 1 ou 2, Rl et R2 designent les mêmes substituants que ci-dessus. La réactivité particulièrement sélective des "Vinca-alcaloides" dans les milieux superacides conduit à de nouvelles familles de dérivés difficilement accessibles par les voies de synthèse classique. De tels produits ont fait l'objet d'une demande de brevet par Pierre Fabre Médicament (FR 2.707.988). Ce type de réaction a été appliqué à la vindoline h : en milieu superacide, et en présence d'un agent électrophile, on obtient les composés de formule générale 2 pour lesquels le groupement Rl ne représente pas un atome d'hydrogène. Les milieux superacides employés sont constitués de l'association d'un acide de Bronsted fort, comme l'acide fluorhydrique HF, et d'un acide de Lewis fort, comme le pentafluorure d'antimoine SbF5. Les réactions sont effectuées à basse température, comprise entre - 30 C et + 10"C, dans des récipients en Teflon. La vindoline 6 est mise en solution dans un mélange superacide préparé au préalable, dans lequel on ajoute l'électrophile en quantité stoechiométrique par rapport à la vindoline. Les dérivés de formule 7 dans lesquels Rl représente un atome d'halogène sont préparés en faisant réagir la vindoline 6 avec un halogéno-imide comme agent électrophile, comme le N-chlorosuccinimide quand R, est un atome de chlore, et le Nbromosuccinimide quand R1 est un atome de brome, suivant le schéma suivant: N 14 N R1 HI 14 15 15 Halogéno-imide 15 l | I OH | OH T g F H3CO OCOCH3 HF!SbF5 H3CO oR219 HC - H3C 3 COOCH3 H3C COOCH3 7 Cette réaction s'effectue de façon stéréosélective quant à l'introduction du substituant R1 : seuls les dérivés 7 avec l'atome de carbone 14 de configuration S sont isolés. L'introduction de l'atome de fluor sur l'atome de carbone 19 résulte également d'une forte stéréoselectivité : le produit majoritaire, de configuration 19 S, est séparé de son isomère 19 R minoritaire par chromatographie sur colonne de silice, dans un rapport [94 : 6]. Les composés Z dans lesquels R, représente un atome d'halogène comme décrit ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir des produits de structure 7 dans lesquels Rl est un atome d'halogène et R2 est un groupe acétyle. Cette étape est réalisée par hydrolyse sélective de la fonction ester portée par le carbone 17 suivant les méthodes décrites dans la littérature, de préference par traitement à l'acide chlorhydrique dans le méthanol anhydre [Cancer Res., 22, 221, (1967)], suivant le schéma suivant: Le produit 2 dans lequel Rl représente un radical hydroxyle est obtenu en faisant réagir la vindoline 6 en présence d'un excès de peroxyde d'hydrogène comme agent électrophile. Dans ce cas, la réaction est effectuée à une température comprise entre 10"C et + 10 C. Au cours de cette réaction, schématisée ci-dessous, l'ester acétique en position 17 est hydrolysé, et le produit majoritaire obtenu correspond au composé 2 dans lequel Rl est un radical hydroxyle et R2 un atome d'hydrogène: Les composés de formule 2 dans lesquels Rl représente un atome d'hydrogène sont préparés à partir des produits de formule 2 dans lesquels R, représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome.Cette étape est réalisée sous atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique et à température ambiante, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, de préférence du palladium supporté sur charbon, et de carbonate de sodium suivant le schéma suivant: La préparation de dérivés de formule générale 8, possédant une structure dimère analogue à celle des "Vinca-alcaloides" est réalisée suivant les méthodes décrites dans la littérature, par couplage entre la catharanthine 5 et un composé de formule 2. Ce couplage peut être effectué suivant la réaction de Polonovski-Potier [J. Am. Chem. Soc., 98, 7017, (1976)], en faisant réagir le Nb-oxyde de catharanthine avec un dérivé de formule 2 en présence d'anhydride trifluoracétique à basse température suivi d'une réduction à l'aide d'un borohydrure alcalin, pour donner le composé 8 correspondant dans lequel n = 2. Cette étape peut également être réalisée par condensation directe de la catharanthine 5 et d'un composé de formule 7 à température ambiante en présence de chlorure ferrique [Tetrahedron, 44 325, (1988)], suivie d'une réduction par un borohydrure alcalin, donnant ainsi accès au dimère correspondant de formule 8, dans lequel n = 2. Ces deux voies d'accès sont schématisées ci-dessous Catharanthine 5 Nb-oxyde de catharanthine Ces composés sont de préférence isolés sous forme de sel, ou encore sous forme de complexe [amine-borane], comme décrit dans la littérature [Tet.Letters, 34, 4397, (1993)] Les composés de structure générale 8 dans lesquels n = 1 sont obtenus par réduction du cycle C' des dérivés de structure 8 dans lesquels n = 2, en utilisant les méthodes décrites dans la littérature [Tetrahedron, 36, 3053-60, (1980)], suivant le schéma réactionnel ci-dessous Les caractéristiques spectroscopiques (IR, RMN H, masse à basse et haute résolution) confirment la structure des composés obtenus suivant l'invention. Les exemples décrits ci-dessous illustrent l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1: (14S) 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovindoline 2: R1 = Br, R2 = COCH3 A une solution de SbF5 (18,8 g; 87 mmoles) dans HF anhydre (44 g ; 2,2 moles) refroidie à - 12"C, on ajoute sous agitation magnétique, la vindoline (1,4 g 3,07 mmoles) puis le N-bromosuccinimide recristallisé (0,546 g ; 3,07 mmoles). L'ensemble est maintenu sous agitation et à - 120C pendant 50 minutes. Le brut réactionnel est versé rapidement sur un mélange eau + glace (500 ml) contenant 150 g (1,4 moles) de carbonate de sodium, puis extrait par du dichlorométhane (3 fois 300 ml). La phase organique récupérée est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le brut récupéré (1,54 g) est chromatographié sur colonne de silice (20-45 ) éluée par un mélange CH2Cl2 : MeOH (99,4 : 0,6). On élue successivement la (14S,19R) 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovindoline minoritaire (Rdt = 3 %), puis la (14S,19S) 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovindoline majoritaire (Rdt = 46 %). Spectre de masse à haute résolution (19 S): pour C25 H32 N2 6 Br F: - calculé : 554,142776 - mesuré : 554,142809 Spectre de masse à haute résolution (19 R) pour C25 H32 N2 6 Br F: - calculé : 554,142776 - mesuré: 554,142972 RMN H (200 MHz, CDCI3): (14S) 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovindoline: l9S proton 6 H (ppm), J (Hz) 8 H (ppm), J (Hz) H2 ss 3,70 (s) 3,62 (s) H3 ax. 2,97 (dd, J, = 12, J2 = 6,8) 2,99 H3 éq. 3,49 (dd, J1 = 12, J2 = 6,8) 3,62 H5 ax. 2,56 (m) 2,40 H5 éq. 3,40 (m) 3,34 H6 ax. 2,31 (m) 2,40 H6 éq. 2,51 (m) 2,40 H9 ar. 6,90 (d, J = 8) 6,88 (d, J = 8,3) H10 ar. 6,32 (dd, J1 = 8, J2 = 2) 6,34 (dd, J1 = 8,3 J2 = 2,2) H12 ar. 6,09 (d, J=2) 6,07 (d, J = 2,2) H14 4,48 (m) 4,57 (m) H15 ax. 2,34 (m) H15 éq. id. H17 a 5,30 (s) 5,29 (s) H18 1,19 (dd, J1 = 27,2, J2 = 6,2) 0,72 (dd, J1 = 26,3, J2 = 6,5) H19 4,10 (qd, J1 = 45,5, J2 = 6,2) 4,43 (qd, J1 # 38*, J2 = 6,5) N-CH3 2,67 (s) 2,60 (s) OCH3 3,80 (s) 3,81(s) C 16-OH fonction de la concentration fonction de la concentration OCOCH3 2,08 (s) 2,06 (s) COOCH3 3,78 (s) 3,76 (s) H21 2,77 (s) 2,67 (s) * : couplage en partie masqué par d'autres signaux Exemple 2: 14,15-dihydro 19-fluorovindoline 2 : R1 = H, R2 = COCH3 A une solution de 7-bromo 6,7-dihydro 20-fluorovindoline 7 (R1 = Br, R2 = COCH3) (245 mg ; 0,44 mmole) dans l'acétate d'éthyle (40 ml) est ajouté du carbonate de sodium (70 mg ; 0,66 mmole) et du Pd/C 10 % (25 mg). L'ensemble est maintenu sous agitation et sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit. Après filtration et évaporation du solvant, on récupère la 14,15-dihydro 19-fluorovindoline 2 (R1 = H, R2 = COCH3). Spectre de masse à haute résolution (19 S): pour C25 H33 N2 O6 F: - calculé : 476,2322 - mesuré : 476,2329 Spectre de masse à haute résolution (19 R) pour C25 H33 N2 6 F: - calculé : 476,232265 - mesuré : 476,230576 RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 14,15-dihydro 19-fluorovindoline 19 S 19 R proton 6 H (ppm) - J (Hz) 8 H (ppm) - J (Hz) H2 ss 3,85 (s) H3 ax. 2,03 (m) H3 éq. 3,10 (m) H5 ax. 3,78 (m) H5 éq. 3,78 (m) H6 ax. 2,62 (m) H6 éq. 3,10(m) H9 ar. 7,07 (d, J = 8,2) 6,88 (d, J = 8) H10 ar. 6,42 (dd, Jt = 8,2 J2 = 2) 6,31 (dd, Jl = 8 ,J2 = 2) H12 ar. 6,06 (d, J = 2) 6,12 (d, J = 2) H14 2,05 (m) H15 ax. 1,52 (m) H15 éq. 1,52 (m) H17a 5,51 (s) 5,28 (s) H18 1,31 (dd,J1 =25,2,J2=6,1) 0,74 (dd, J1 =25,0,J2=6,1) H19 4,25 (qd, Jl = 45,4, J2 = 6,1) 4,50 (qd, J1 = 46,8, J2 = 6,1) N-CH3 2,61 (s) 2,60 (s) OCH3 3,75 (s) 3,79 (s) C 16-OH fonction de la concentration fonction de la concentration OCOCH3 2,16 (s) 2,07 (s) COOCH3 3,82 (s) 3,75 (s) H21 2,59 (s) Exemple 3:: (14S) 14-chloro 14,15-dihydro 19-fluorovindoline 2: R1 = Cl, R2= COCH3 A une solution de SbF5 (7,5 g ; 35 mmoles) dans HF anhydre (17,6 g 880mmoles) refroidie à - 12"C, on ajoute sous agitation magnétique, la vindoline (552 mg ; 1,2 mmoles) puis le N-chlorosuccinimide recristallisé (160 mg ; 1,2 mmoles). L'ensemble est maintenu sous agitation et à - 120C pendant 50 minutes. Le brut réactionnel est versé rapidement sur un mélange eau + glace (250 ml) contenant 50 g (0,5 moles) de carbonate de sodium puis extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique récupérée est séchée sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl2 : MeOH (99,4 : 0,6). On récupère successivement la (14S,19R) 14-chloro 14,15dihydro 19-fluorovindoline l minoritaire (4 %), puis la (14S,19S) 14-chloro 14,15dihydro 1 9-fluorovindoline 7 majoritaire (51 %). Spectre de masse à haute résolution (19 S): pour C2s H32 N2 6 Cl F: - calculé: 510,19329 - mesuré: 510,19254 RMN 1H (200 MHz, CDCl3): (14S) 14-chloro 14,15-dihydro 19-fluorovindoline 19S 19R proton d 1H (ppm) - J (Hz) d 111 (ppm) - J (Hz) H2 ss 3,71 (s) H3. H5 ax. H5 éq. H6 H9 ar. 6,91 (d, J = 8) 6,89 (d, J = 8) H10 ar. 6,31 (dd, J1 = 8, J2 = 2) 6,34 (dd, J1 = 8, J2 = 2) H12 ar. 6,09 (d, J = 2) 6,08 (d, J = 2) H14 H15 H17a 5,31 (s) 5,30 (s) H18 1,21 (dd, Jl = 26, J2 = 6) 0,78 (dd, Jl = 27 J2 = 6,4) H19 4,11 (dq, Jl = 45, J2 = 6) 4,44 (dq, JI # 38*, J2 = 6,4) N-CH3 2,66 (s) 2,63 (s) OCH3 3,80 (s) 3,82 (s) COOCH3 3,78 (s) 3,7 (s) OCOCH3 2,09 (s) 2,07 (s) H21 * : couplage en partie masqué par d'autres signaux Exemple 4: (14S) 17-déacétyl 14,15-dihydro 19-fluoro 14-hydroxyvindoline 2 : Rl = OH, R2 = H A une solution de SbF5 (6,7 g ; 31 mmoles) dans HF anhydre (15,8 g 790 mmoles) refroidie à + 50C, on ajoute la vindoline 6 (200 mg ; 0,44 mmole) sous agitation magnétique. La solution de peroxyde d'hydrogène à 80 % est introduite par addition successive : 2 gouttes au départ, l goutte après 15 minutes, et une goutte après 30 minutes. L'ensemble est maintenu sous agitation et à + 50C pendant 45 minutes. Le brut réactionnel est versé rapidement sur un mélange eau + glace (250 ml) contenant 50 g (0,5 moles) de carbonate de sodium puis extrait par du dichlorométhane. La phase organique récupérée est séchée sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu (184 mg) est chromatographié sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl2 : MeOH (96,5 : 3,5). On récupère successivement la (14S,19S) 17- déacétyl 14,15-dihydro 19-fluoro 14-hydroxyvindoline 2 majoritaire (24 %), puis la (14S,19R) 17-déacétyl 14,15-dihydro 19-fluoro 14-hydroxyvindoline 2 minoritaire (~ 2%). Spectre de masse à haute résolution (l 9 S): pour C23 H31 N2 O6F: - calculé : 450, 2166 - mesuré : 450,2181 Spectre de masse à haute résolution (19 R) pour C23 H31 N2 6 F: - calculé : 450,216615 - mesuré : 450,215003 RMN 1H (200 MHz, CDCl3): (14S) 17-déacétyl 14,15-dihydro 19-fluoro 14-hydroxyvindoline l9S 19 R proton d 1H (ppm), J (Hz) d 1H (ppm), J (Hz) H2 ss 3,63 (s) 3,74 (s) H3 2,23 (d, J = 12)3,45(d,J= 12) 2,14 (d, J = 12) 3,30 (d ,J = 12) H5 ax. 2,49 ou 3,25 (m) 2,56 (m) H5 éq. 3,25 ou 2,49 (m) 3,28 (m) H6 H9 ar. 6,93 (d, J = 7,6) 6,88 (d, J = 8,2) H10 ar. 6,38 (dd, J1 = 7,6, J2 = 2,5) 6,33 (dd, J = 8,2, J2 = 2) H12 ar. 6,07 (d, J = 2,5) 6,08 (d, J = 2) H14 4,10 (s, large) 4,76 (s, large) H15 1,5 (dd, Jl = 14,8, J2 = 3,2) 1,45 (dd, Jl = 15,4, J2 = 3ç7) 2,4 (dd, J1 = 14,8, J2 = 3,2) 2,45 (dd, J1 = 15,4, J2 = 3,7) H17&alpha; 3,98 (s) 4,08 (s) H18 1,18(dd, J1 =24, J2=6,1) 0,78(dd,J1 =25,J2=6,2) Hl9 3,93 (dq, J1 = 48, J2 = 6) 4,42 (dq, J1 = 44, J2 = 6,3) N-CH3 2,63 (s) 2,62 (s) OCH3 3,84 (s) 3,86 (s) COOCH3 3,78 (s) 3,78 (s) H21 2,61 (s) 2,39 (s) Exemple 5: (14S) 15',20'-anhydro 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovinblastine S : R1 = Br, R2 = COCH3, n = 2. A une solution de 10,5 g (39 mmoles) de chlorure ferrique hexahydraté dans 300 ml de tampon constitué de glycine (0,1 M) et NaCl (0,1 M) ajusté à pH = 2 avec HC1 dilué, on ajoute successivement 3,0 g (7,8 mmoles) d'hydrogénosulfate de catharanthine 5, puis 4,3 g (7,8 mmoles) de composé 2 (Rl = Br, R2 = COCH3). Après deux heures d'agitation sous atmosphère inerte et à température ambiante, on y verse goutte-à-goutte une solution de 325 mg (8,5 mmoles) de borohydrure de sodium dans 30 ml d'ammoniaque concentré. Le mélange est extrait au dichlorométhane (2 x 150 ml), séché sur MgSO4 et évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (98 : 2).On récupère ainsi 3,82 g (55 %) de 15',20'-anhydro 14-bromo 14,15-dihydro l9-fluorovinblastine. Le produit est alors salifié par addition d'une quantité stoechiométrique d'acide sulfurique dilué. Spectre de masse (FAB / MNBA): pour C46 H56 N4 Os Br F (MH+) : 891 et 893 (isotopes du brome). Exemple6: 15',20'-anhydro 14,15-dihydro 19-fluorovinblastine Z: : Rl = H, R2 = COCH3, n = 2. On dissout 3,5 g (10 mmoles) de N-oxyde de catharanthine et 4,7 g (10 mmoles) du composé 2 (R1 = H, R2 = COCH3) préparé ci-dessus dans 50 ml de dichlorométhane, que l'on refroidit à - 60"C. On ajoute alors 5 ml (35 mmoles) d'anhydride trifluoracétique et on laisse sous agitation et atmosphère inerte pendant deux heures. On évapore alors le mélange réactionnel à basse température, puis on dissout le résidu dans 25 ml de méthanol, auxquels on ajoute par petites portions un excès de borohydrure de sodium. Le milieu est dilué par du dichlorométhane et lavé par de l'eau. La 15',20'anhydro 14,15-dihydro l9-fluorovinblastine précipite en présence d'éthanol lors de l'évaporation de la phase organique. Spectre de masse à haute résolution (FAB): pour C46 H58 N4 O8 F (MH+): - calculé : 813,423869 - mesure: 813,424133 RMN 'H (200 MHz, CDCl3): 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz, H20); 1,07 - 1,22 (2H, m) ; 1,39 (3H, dd, J, = 28 Hz, J2 = 6 Hz, H20); 1,61 - 2,04 (7H, massif) ; 2,09 (3H, s, COCH3) ; 2,20 - 2,45 (5H, massif) ; 2,51 (1H, s, H21); 2,65 (3H, s, N-CH3); 2,80 - 3,38 (1 1H, massif) ; 3,51 (3H, s, O-CH3) 3,69 (1H, s, H2); 3,78 (2 x 3H, s, 2 x O-CH3); 4,04 (111, qd, J1 = 46 Hz, J2 = 6 Hz, H19); 5,47 (1H, s, H17); 5,50 (1H, s large, H15) ; 6,10 (1H, s, H12); 6,63 (1H, s, H9); 7,06 - 7,30 (2H, m, H,0. et H11) ; 7,46 (1H, d, J = 7,4 Hz, H12) ; 8,25 (1H, d, J = 7,4 Hz, H9'). Exemple 7: 14,15-dihydro 19-fluorovinorelbine 8 : R1 = H, R2 = COCH3, n = 1. On dissout 1 g (1,2 mmoles) de composé 8 (R1 = H, R2 = COCH3, n = 2) préparé ci-dessus dans 10 ml de dichlorométhane à 0 C, auxquels on ajoute 90 l (1,2 mmoles d'acide trifluoracétique. On refroidit la solution à - 30 C, et on y verse goutte-à-goutte 219 mg (1,2 mmoles) de N-bromosuccinimide en solution dans du dichlorométhane. Après 15 mn, le milieu est alcalinisé par du carbonate de sodium à 10 % dans l'eau, extrait et évaporé à sec rapidement. On dissout le résidu dans 20 ml d'un mélange THF: eau (1 : 1), et on ajoute 240 mg (1,2 mmoles) de tétrafluoroborate d'argent. On laisse sous agitation à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte pendant 2 heures à 50 C. Le brut réactionnel est alors dilué par 25 ml d'eau, filtré et extrait par du dichlorométhane. La 14,1 5-dihydro 1 9-fluorovinorelbine est obtenue par purification sur colonne de silice éluée par un mélange CHCl3 : EtOH (95 : 5). Spectre de masse à haute résolution (FAB) : pour C45 H56 N4 Os F (MH+): - calculé: 799,408219 - mesure: 799,408278 RMN 'H (200 MHz, CD3OD): 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz, H20.) ; 1,37 (3H, dd, J, = 26 Hz, J2 = 6,4 Hz, H20); 1,78 - 1,90 (6H, massif) ; 2,04 (3H, s, COCH3) ; 2,33 (1H, s, 21); 2,40 - 2,65 (4H, massif) ; 2,66 (3H, s, N-CH3); 2,90 - 3,40 (9H, massif) ; 3,67 (3H, s, O-CH3) ; 3,60 (1H, s, H2); 3,77 (311, s, O-CH3); 3,82 (3H, s, O-CH3); 4,04 (1H, qd, J1 = 46 Hz, J2 = 6 Hz, H,19); 4,30 (1H, d, J = 12 Hz, 6); 4,38 (1H, d, J = 12 Hz, H6); 5,41 (1H, s, H,7); 5,78 (1H, d élargi, J = 4 Hz, H,5); 6,19 (1H, s, H9); 6,36 (1H, s, H,2); 7,08 - 7,42 (3H, m, H10., H,1, et H,2) ; 7,72 (111, d élargi, J = 8 Hz, H9). Les produits de formule générale 7 représentent donc des intermédiairesclefs dans la préparation des composés de formule générale 8 qui, compte-tenu de leur structure, peuvent posséder des propriétés antimitotiques exploitables dans le traitement de la pathologie cancéreuse. La présente invention concerne donc également les dérivés de formule générale 8 pour leur utilisation en thérapie et les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé de formule générale 8 comme principe actif. REVENDICATIONS 1)Nouveaux dérivés de la vindoline correspondant à la formule générale 7 dans laquelle R1 représente soit un atome de brome, de chlore ou un radical hydroxyle, et le carbone numéroté 14 et de configuration S, soit un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle. 2) Composés de formule générale 2 selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - la (14S,19R) 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovindoline, - la (14S,19S) 14-bromo 14,15-dihydro i 9-fluorovindoline, - la (14S,19R) 14-chloro 14,15-dihydro 19-fluorovindoline, - la (14S,19S) 14-chloro 14,15-dihydro 19-fluorovindoline, - la (19R) 14,15-dihydro 19-fluorovindoline, - la (19S) 14,15-dihydro 19-fluorovindoline, -la(14S,19R)1 7-déacétyl 14,15-dihydro i 9-fluoro 14-hydroxyvindoline, - la (14S,19S) 17-déacétyl 14,15-dihydro 19-fluoro 14-hydroxyvindoline. 3) Procédé de préparation de dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 6 en milieu superacide, provenant de l'association d'un acide de Brönsted comme l'acide fluorhydrique HF et d'un acide de Lewis fort comme le pentafluorure d'antimoine SbF5, en présence d'un agent électrophile et à une température comprise entre - 40"C et + 15"C. 4) Procédé de préparation de dérivés de formule générale 2 selon la revendication 3, dans lesquels Rl représente un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, caractérisé en ce que l'agent électrophile est choisi parmi - le N-bromosuccinimide - le N-chlorosuccinimide. 5) Procédé de préparation de dérivés de formule générale 7 selon la revendication 3, dans lesquels Rl représente un radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'agent électrophile est le peroxyde d'hydrogène. 6) Procédé de préparation de dérivés de formule générale 2 selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lesquels Rl représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrogénolyse d'un composé de formule 2 dans lequel Rl représente un atome de brome, en présence de palladium supporté sur charbon et de carbonate de sodium sous atmosphère d'hydrogène. 7) Nouveaux dérivés d'alcaloïdes antimitotiques de la famille de la vinblastine et de la vinorelbine, correspondant à la formule générale S : dans laquelle n = 1 ou 2, Rl représente soit un atome de brome, de chlore ou un radical hydroxyle en configuration ss, soit un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle, où le carbone 19 portant l'atome de fluor peut être de configuration R ou S. 8) Composés de formule générale 8 selon la revendication 7, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - la (14S)15', 20'-anhydro 14-bromo 14,15-dihydro 19-fluorovinblastine, - la 15', 20'-anhydro 14,15-dihydro 1 9-fluorovinblastine, - la 14,15-dihydro 19-fluorovinorelbine. 9) Procédé de préparation de composés de formule 8 selon l'une des revendications 7 ou 8, pour lesquels n = 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 2 selon l'une des revendications 1 ou 2 avec le N-oxyde de catharanthine à une température comprise entre - 30"C et - 600C en présence d'anhydride trifluoracétique, suivi d'une réduction à l'aide d'un borohydrure alcalin. 10) Procédé de préparation de composés de formule 8 selon l'une des revendications 7 ou 8, pour lesquels n = 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 2 selon l'une des revendications l ou 2 avec la catharanthine ou un de ses sels en présence d'une solution aqueuse de chlorure ferrique à température ambiante, suivi d'une réduction à l'aide d'un borohydrure alcalin. 11) Procédé de préparation de composés de formule 8 selon l'une des revendications 7 ou 8, pour lesquels n = 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule X dans lequel n = 2 avec le N-bromosuccinimide en présence d'acide trifluoracétique à une température comprise entre - 15"C et - 300C, suivi d'une réaction avec le tétrafluoroborate d'argent en présence d'eau. 12) A titre de médicaments les dérivés de formule générale X selon l'une des revendications 7 ou 8. 13) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif au moins un dérivé de formule générale X selon l'une des revendications 7 ou 8.