Brevet FR2746394A1 — publié le 19970926

La présente invention concerne de nouveaux composés tricycliques, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupement -C#C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-tA]-tB]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-COR6, -[A]- représentant - soit un radical hydrocarboné bivalent dérivé d'une structure linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone et de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, - soit un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, (B] représentant un radical phényle, un radical CH(Z), ou une simple liaison, Z représente un atome d'hydrogène, un groupement (D)0-6-NRaRb, (D)0-6-NH-SO2-Rc, (D)0-6-NH-CO2-Rc, (D)0-6-NH-CO-Rc, (D)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (D)0-6-NH-CO-NH-Rc, (D)0-6-CO2-Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)0-6-CO-Rc ou (D)0-6-Rc dans lesquels (D)0-6 est un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de O à 6 atomes de carbone, Ra, Rb et Rc représentent un atome d'hydrogène, un radical (CH2)0~3-Ar dans lequel Ar représente un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, un radical (CH2)03-Het dans lequel Het représente un radical dérivé d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, un radical (CH2)0~3-Alk dans lequel Alk représente un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et composé tant de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux Het, Ar et Alk pouvant être non substitués ou substitués, ou encore, Ra et Rb représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, aromatique ou non aromatique, saturé ou insaturé, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, ce radical pouvant être substitué ou non substitué, - R6 représente un radical hydroxyle, un radical O-Alk ou un radical O-(CH2)0,3'Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment, - R2 et R3 identiques ou différents représentent ou bien un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical O-Alk ou un radical O-(CH2)0,3'Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycle du type -O-(CRdRe)n-O-, n étant un entier de 1 à 5, Rd et Re indépendamment l'un de l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, amino, nitro, cyano, CF3, acyle ou acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone alkyle, alké- nyle, alkynyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, diaikylalino, dialkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyloxy, dans lesquels le terme alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical O-Alk ou un radical O-(CH2)0~3-Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment, - G représente, soit un radical de formule G1 dans lequel Rh est un atome d'hydrogène ou un groupement (Alk) tel que défini précédemment et (Het') est un hétérocycle de formule générale dans lequel (H) forme, avec le motif N=C-NH-, le reste d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 2 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, ce radical pouvant être substitué ou non substitué, - soit un radical NRaRb (radical G2), Ra et Rb étant tels que définis plus haut, - soit un radical (Het) (radical G3) tel que défini plus haut, - soit un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), dans lequel X est un atome de soufre, d'oxygène ou NH, Rh et Rc sont tels que définis précédemment, - soit un radical -NRh-S02Rc, (radical G5), dans lequel Rh et Rc sont tels que définis précédemment, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. R1, R2 et R3 peuvent etre en position 8, 9 ou 10 du tricycle. Par composé de formule (I) on désigne tous les isomères géométriques et les stéréo isomères possibles pris individuellement ou en mélange. Par groupe -[A]- représentant un radical bivalent dérivé d'une structure linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone et de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, on désigne notamment, les radicaux dérivés des alcanes dont certains carbones sont remplacés par des atomes d'oxygène, de soufre ou par des groupement C=O, SO, S02, NH, N(Alk), NH-CO, N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), S02-NH, S02-N(Alk), (Alk) étant tel que défini plus haut. I1 peut alors s'agir des radicaux suivants -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2, CH2-C(O)-C(Me)2-CH2. Lorsque -[A]- représente un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, on désigne notamment les radicaux alkylènes de formule -(CH2)n-, dans laquelle n représente un entier compris entre 1 et 12, tels que -CH2- -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-, ou bien les radicaux alkénylène ou alkynylène tels que -CH=CH-CH2- ou -C#C-CH2-. Lorsque ces radicaux bivalents sont ramifiés, il peut s'agir de radicaux tels que -CH(CH3)-, -C(Me)2, -CH2-C(Me)2-, -CH(Et)-, -CH(C--CH)- ou -C(C#CH) (Et)-, Lorsque [B] représente un radical bivalent -Ph-, le groupement COR6 peut être en position ortho, méta ou para. Il se trouve de préférence en position para. Lorsque (D)0-6 est un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de O à 6 atomes de carbone, (D)0,6 est choisi parmi les valeurs de [A] citées plus haut. On entend par (D)0 l'absence de ce radical ce qui revient à avoir une simple liaison covalente. (D) sera de préférence une simple liaison ou un groupement (CH2)n, n étant un entier choisi parmi 1, 2 ou 3. Lorsque Ra, Rb et Rc représentent un groupement (CH2)0-3-Ar, (CH2)0-3-Het, (CH2)0-3-Alk, (CH2)0-3 représente soit une simple liaison dans le cas de (CH2)0, soit les radicaux -CH2-, -(CH2)2- ou -(CH2)3-. Par le terme (Ar) représentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, on entend un radical dérivé d'un hydrocarbure cyclique aromatique tel que le radical phényle, naphtyle, phénanthrènyl ou bien un radical dérivé d'un hydrocarbure bicyclique ou tricy clique condensé comportant un cycle benzénique tel que indanyle, indényle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle ou fluorènyl. La jonction s'effectue au niveau du cycle benzénique. Il s'agit de préférence du phényle. Par le terme (Het) représentant un radical dérivé d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, on désigne notamment - les radicaux monocyclique hétérocycliques, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, - les cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzothiazolyle, le naphto(2,3-b]thiényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle, l'imidazopyridyle, l'imidazopyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b] furanne, - ou les hétérocycles saturés tels que pyrrolidine, pipéridine, morpholine. Ce terme (Het) englobe par ailleurs les valeurs de (Het') telles que définies précédemment. Par le terme (Alk) représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, on désigne dans le cas des hydrocarbures acycliques les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, nheptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-dimé- thylheptyle ou n-décyle, les radicaux alkényles tels que vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle, butényle ou isobutényle, ou les radicaux alkynyles tels que éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle, et dans le cas des radicaux cycliques, les radicaux cycloalkyles, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque Ra et Rb représentent ensemble avec l'atone d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, il s'agit notamment des hétérocycles saturés suivants morpholine, pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, ou des hétérocycles insaturés tels que pyrimidine, pyridine ou pyrazine. Lorsque R2, R3, R4 et R5 représentent un radical O-(Alk) renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, il s'agit de préférence des radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, allenyloxy ou propargyloxy. Lorsque R2, R3, R4 et R5 représentent un radical O-(CH2)O-3-Ar on entend de préférence les radicaux phényléthoxy et phénylpropyloxy. Lorsque R2 et R3 forment ensemble un cycle du type -O-(CRdRe)n-O-, n étant un entier de 1 a 5, il s'agit nota- ment des radicaux -O-CH2-O, O-C(Me2)-O, O-C(Ph2 > -O. R2 et R3 sont impérativement en position ortho l'un de l'autre. Lorsque G est un radical de formule G1 et (Het') est un hétérocycle de formule générale dans lequel (H) forme, avec le motif N=C-NH-, le reste d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 2 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, ce radical pouvant être substitué ou non substitué, G1 représente notamment des hétérocycles suivants dans lesquels p représente un entier de 1 à 4. - Lorsque G est un radical -NRaRb (nommé G2), Ra et Rb, peuvent être un atome d'hydrogène, un radical (CH2)03-Ar, (CH2)0-3-Het ou (CH2)0~3-Alk. Les groupements Ar, Het et Alk pouvant également être substitués par les groupements tels que définis plus bas. G2 peut être notamment un groupement NH2, NH-Alk tel que NHMe, NHEt, N(Alk)2 tel que NMe2, NEt2, NMeEt, NH-(CH2)0~1-Ar tel que NHPh, NHCH2Ph ou bien NHCH2Het tel que NHCH2-pyrrol2-yle. Lorsque Ra est un atome d'hydrogène ou un groupement (Alk) et lorsque Rb est un groupement (Het') on retrouve les valeurs de G1. Lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, il s'agit notamment des groupements hétérocycliques tels que décrits plus haut, ceux-ci pouvant être substitués ou non substitués. - Lorsque G est un radical (Het) (radical G3) ce radical pou vant être substitué ou non substitué, il s'agit notamment des hétérocycles listés plus haut et en particulier les hétérocycles de formule générale (Het') telle que définie plus haut. Lorsque cet hétérocycle est relié au niveau de son atome d'azote, on retrouve les valeurs de G2 dans lesquelles Ra et Rb forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle. - Lorsque G est un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), ou NRhSO2Rc (radical G5), dans lesquels X est un atome de soufre, d'oxygène ou NH, Rh et Rc sont tels que définis précédemment. I1 s'agit notamment des groupements -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 ou -NH-C(=S)-NH2, -NH-C(=NH > -NHCH2-Ar tel que -NH-C-(=NH)-NHCH2Ph, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het, -NH-C(=NH)-NHCH2 Het', -NH-C(=NH)-NH-Alk tel que -NH-C-(=NH)-NHCH3, ou -NHSO2Ph, les groupements Ar, Het, Het' ou Alk étant substitués ou non substitués. Les substituants éventuels des radicaux (Alk), (Ar), (Het), (Het') ou NRaRb formant un hétérocycle, sont de préférence les radicaux suivants - halogène : fluor, chlore, brome, iode, - alkyle, alkényle, alkynyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyl ou allenyl. Ces radicaux étant eux mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atome d'halogène, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle. - oxo, cyano, nitro, formyl, carboxy et carboxyalkyl renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxamide, - alkoxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - amino, alkylamino renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel que méthylamino ou éthylamino, diaikylamino renfermant de 2 à 24 atomes de carbone tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, chacun de ces radicaux diaikylamino étant éventuellement sous forme oxydée, - aminoalkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle renfermant de 3 à 25 atomes de carbone tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy renfermant de 3 à 25 atomes de carbone tel que diméthylaminoéthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, par exemple acétoxy, - acyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tels que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, succinyle, pivaloyle benzoyle éventuellement substitué par exemple par un atome de chlore, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle, - aryle carbocyclique ou hétérocyclique tel que phényle, furyle, thiènyle ou aralkyle tel que benzyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par des radicaux halogène, aikyle, alkoxy, alkylthio, amino alkyle ou dialkylamino indiqués ci-dessus. Bien entendu, un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. Dans le cas de (Het) les substituants peuvent être au niveau du groupement NH ou de l'atome de carbone. Ces substituants illustrent également la définition de R4. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino ou amino guanidine, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfonique, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxylique, ou lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, avec les sels des métaux alcalins ou alcalino terreux ou d'ammonium éventuellement substitué. Dans un premier groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (I') : dans laquelle R'1 représente un groupement -C#C-[A']-[B']-COR6, -CH=CH-[A']-[B']-COR'6' -(CH2)2-[A']-[B']-COR'6' -O-[A']-[B']-COR'6' -CH2CO-[A']-[B]-COR6' -tA']- représentant un radical bivalent alkylene, alkénylène ou alkynylène renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, [B'] représentant, un radical CH(Z') ou une simple liaison, Z' représente un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)0-6-NRaRb, (CH2)0-6-NH-SO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO2-Rc, (CH2)0,6-NH-CO-Rc, (CH2)0~6-NH-SO,-NH-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0-6-CO2-Rc, (CH2)0-6-SO2-Rc, (CH2)0-6-CO-Rc ou (CH2)0-6-Rc, Ra, Rb et Rc étant tels que définis précédemment, R'6 représente un radical OH ou alkoxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, et G est tel que défini précédemment, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un deuxième groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R1 représente un groupement O-(CH2)0~6CH(Z')-COOH ou -(CH2)0-7-CH(Z')-COOH, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un troisième groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle (Z') est un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans une quatrième variante préférée l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle (Z') est le groupement (CH2)0~6-NH-C02-Rc ou (CH2)0,6-NHRb, Rb et Rc étant tels que définis à précédemment, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un cinquième groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle Rb et Rc représentent le groupement (CH2)0,3'Ar, Ar étant tel que défini précédemment et pouvant être substitué ou non substitué, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un sixième groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est un groupement G4 de formule -NH-C(=NH)-NHRc, Rc étant tel que défini précédemment, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un septième groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est un groupement G4 de formule NH-C(=NH)-NH2, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un huitième groupe préféré l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est un groupement -NH-Het' tel que défini précédemment et notamment, p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ces hétérocycles étant substitués ou non substitués, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un neuvième groupe préféré, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est le groupement p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. Dans un dixième groupe préféré, l'invention a pour objet les composés de formule (I) telle que définie précédemment dont les noms suivent: - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 6-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-hexanoique, - Acide 7-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-heptanoique, - Acide 5-((9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-((4,5 dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulenyl)oxy)- pentanoique, - chlorhydrate de 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- pentanoate d'éthyle, - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hydrazono)-9,10-dim*- thoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz (e)azulènyl) oxy) -penta- noique, - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique, - Acide 6-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)- hexanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3-diméthyl-4-, oxo-pentanoique, - Acide 5-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-i, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3- diméthyl-4-oxo-pentanoique, - Chlorhydrate de l'acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl) oxy) -pentanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- butanoique, - Acide 5-((8((aminoiminométhyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11 hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoi- que, - Acide 5-((8((aminoiminométhyl)hydrazono)-2,2-diphényl- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azulèno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4yl)oxy)-pentanoique, - Acide 4-((9,10-diméthoxy-4-((1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimi- dinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulényl) oxy)-butanoique, - Acide 2-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-éthanoique, - Acide 3-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-propanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - O-[4[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimé thoxy-1, 2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz [e]azulènyl] -N-( (phényl- méthoxy) carbonyl] -DL-homoserine, - O-[4[ (4,5-dihydro-îH-imidazol-2-yl)hydrazono]-i,2,3,4,5,6- hexahydro-8-benz[e]azulènyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DLhomoserine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que décrits précédemment à l'exception de la valeur hydroxyle, soit à l'action d'un composé de formule (F1) en présence d'une base, Hal-[A]-[B]-COR6 (F1) ou d'un composé de formule (F'1) en présence d'une phosphine et d'azodicarboxylate de méthyle HO-[A]-[B]-COR6 (F'1) dans lesquelles Hal est un atome d'halogène, tA], [B] et R6 sont tels que décrits précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (IIIa) : soit à l'action d'un groupement activant puis d'un composé de formule (F2) en présence d'un catalyseur afin d'obtenir un composé de formule (IIIb) composés de formule (IIIa) ou (IIIb) que l'on soumet & l'action d'un composé de formule (F3) : H2N-G (F3) dans laquelle G est tel que décrit précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (IVa) et (IVb) correspondant & certains produits de formule (I) que l'on soumet le cas échéant, dans un ordre approprié, - à l'action d'une base ou d'un acide afin de cliver l'ester et d'obtenir l'acide correspondant, - à l'action d'un agent réducteur apte à réduire partiellement ou totalement les insaturations du groupement R1, - à l'action d'un agent d'hydratation de la triple liaison, - à l'action d'un agent de déalkylation, pour obtenir les composés de formule (I) correspondant que l'on soumet le cas échéant à l'action d'un acide ou d'une base afin d'obtenir les sels correspondants. L'action du composé de formule Hal-[A]-[B]-COR6 (Fl) est effectuée de préférence en présence d'une base minérale telle que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium en présence d'un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide. Hal est de préférence un atome de chlore ou de brome. L'action du composé de formule HO-[A]-[B]-COR6 (F'1) est effectuée en présence d'une phosphine telle que la triphénylphosphine et d'un agent tel que le DEAD dans un solvant aprotique tel que le chlorure de méthylène. L'action du composé de formule H-C=-C-[A]-[B]-COR6 (F2) est précédée par celle d'un groupement activant tel que l'anhydride triflique de formule (CF3S02)20 en présence d'une base telle que la pyridine afin de former le triflate correspondant de formule (OS02CF3) puis effectuée en présence d'un dérivé du palladium (PdO) tel que le Pd(PPh3)4. L'action de NH2-G (F3) s'effectue, soit sans solvant, soit dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou le butanol. Le synthon NH2-G est éventuellement utilisé sous la forme d'un sel tel que le chlorhydrate ou le bromhydrate. La réaction de saponification de la fonction ester s'effectue par exemple par action d'une base alcaline telle que la soude ou la potasse dans le tétrahydrofuranne ou un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. On peut également cliver l'ester en milieu acide selon les méthodes connues de l'homme du métier. La réduction des insaturations peut s'effectuer soit de manière totale par action d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou un catalyseur au rhodium tel que le réactif de Wilkinson soit de maniere partielle (alkynylène devient alkénylène) par action d'un catalyseur empoisonné tel que le palladium sur sulfate de baryum empoisonné par la pyridine ou la triéthylamine. La réaction d'hydratation permettant d'accéder à un groupement -CH2CO-[A] -[B]-COR6 à partir de -C=-C-(A]-[BJ-oeR6 s'effectue de préférence par action d'eau en présence de sulfate de mercure. La réaction de déalkylation permettant d'ac acide de sodium ou de potassium. De même, la salification de l'amine ou de l'aminoqua- nidine que peuvent représenter G, par un acide, est réalisée dans les conditions usuelles. On opère par exemple avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée. Les produits de formule générale (F1), (F'1), (F2), (F3), sont connus ou préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier. On peut également inverser l'ordre de greffage des différents réactifs, à savoir d'abord introduire le groupement F3 afin d'obtenir le produit de formule (IIIc) puis les groupements (F1), (F'1) ou (F2) afin d'obtenir les produits de formules (IVa) et (IVb). Dans ce cas, il faudra le cas échéant, prévoir une protection du groupement G du produit de formule (IIIc) puis, après introduction de (F1), (F'1) ou de (F2), une déprotection selon les méthodes connues de l'homme du métier (T.W. GREENE Protective Groups in Organic Synthesis. John wiley and Sons Inc. 1991). On obtient alors intermédiairement le produit de formule générale (IIIc) suivant L'os est constamment soumis à un processus dynamique qui inclut la résorption osseuse et la formation osseuse. Ces processus sont médiés via des cellules spécialisées. La formation osseuse est le résultat du dépôt d'une matrice minérale par les ostéoblastes et la résorption osseuse est le résultat de la dissolution de cette matrice osseuse par les ostéoclastes. L'ostéoporose est caractérisée par une perte sèche de cette matrice osseuse. Un ostéoclaste mature activé résorbe l'os après adhésion à la matrice osseuse via la sécrétion d'enzymes protéolytiques, et de protons à l'intérieur de la zone d'adhésion, aboutissant à des dépressions ou des creusements de la surface de l'os qui apparaissent au moment où l'ostéoclaste se détache de l'os. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ces composés inhibent la résorption osseuse qui est médiée via les ostéoclastes. Les composés de l'invention sont ainsi utiles dans le traitement de maladies provoquées par la perte de la matrice osseuse, notamment, l'ostéoporose, l'hypercalcémie de malignité, l'ostéopénie due aux métastases osseuses, les parodontites, l'hyperparathyroidisme, les érosions periarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, la maladie de paget, l'ostéopénie induite par l'immobilisation, les traitements par les glucocorticoïdes ou les déficiences d'hormones sexuelles maies ou femelles. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des désordres inflammatoires, cancéreux et cardiovasculaires incluant l'athérosclérose, la resténose. Ils peuvent enfin être utilisés comme inhibiteurs de l'angiogenèse et donc dans le traitement des tumeurs, par inhibition de leur néovascularisation, des rétinopathies diabétiques et des néphropathies. Des études récentes ont montré que la fixation de l'ostéoclaste à l'os est médié par des récepteurs : les intégrines. Les intégrines sont une superfamille de récepteurs médiant les processus d'adhésion cellule/cellule et plus particulièrement cellule/matrice, incluant notamment a2bp3 comme récepteur des plaquettes sanguines (fibrinogène) et avec comme récepteur de la vitronectine, des sialoprotéines osseuses comme ltosteopontine et la thrombospondine. Ces récepteurs qui sont des hétérodimères protéiques composés de deux sous unités a et ss, possèdent des sites de fixation d'ions divalents comme le Ca2+ notamment et un site de reconnaissance de leur ligand prédéfini par la qualité de leurs sous unités. Le récepteur avec 3 est une glycoprotéine transmembranaire qui est exprimée dans un grand nombre de cellules incluant les cellules endothéliales, les cellules du muscle lisse, l'ostéoclaste et des cellules cancéreuses ce qui entrain ainsi une pluripotentialité des composés selon l'invention. Les récepteurs avss3 exprimés au niveau de la membrane des ostéoclastes sont à la base du processus d'adhésion/résorption, contribuent à l'organisation du cytosquelette cellulaire, et sont impliqués dans l'ostéoporose (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703). Les récepteurs avs3 exprimés au niveau des cellules du muscle lisse de l'aorte, stimulent leur migration vers la neointima, ce qui entraîne la formation de l'athérosclérose et la survenue de resténose post-angioplastique (Brown et al, cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Les cellules endothéliales secrètent des facteurs de croissance qui sont mitogènes pour l'endothélium et peuvent contribuer à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (Angiogenèse). La stimulation angiogénique provoque la forma- tion de nouveaux vaisseaux sanguins. Les antagonistes de l'intégrine avss3 peuvent ainsi entrainer une régression des tumeurs cancéreuses en induisant l'apoptose des vaisseaux sanguins angiogéniques. (Brook et al. Cell (1994) 79, 1157). Les ligands naturels de l'intégrine avec contiennent tous le motif RGD (Arg-Gly-Asp). Les peptides contenant ce motif RGD ainsi que des anticorps anti avec sont connus pour leur capacité d'inhibition de la résorption de la dentine, d'empêchement de l'adhésion des ostéoclastes sur les matrices minéralisées (Horton et ai. Exp. Celui. Res. (1991), 195, 368 > . Le peptide Echistatine isolé du venin de serpent contenant également un motif RGD est décrit comme inhibiteur de l'adhésion des ostéoclastes à l'os, et est donc un puissant inhibiteur de la résorption osseuse dans les tissus en culture in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) et in vivo chez le rat (Fisher et al. Endocronology (1993), 132, 1441). Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent posséder notamment une affinité vis-à-vis du récepteur de la vitronectine av3 ou vis-à-vis d'autres intégrines ayant pour ligand la vitronectine (aval, avé5, a2bss3) en inhibant la liaison à leur ligand naturel. Cette propriété rend ainsi les composés de l'invention utilisables pour la prévention ou le traitement de maladies dont la pathologie sous-jacente est provoquée par les ligands ou les cellules qui interagissent avec le récepteur de la vitronectine. Ces composés peuvent posséder également une activité vis-à-vis d'autres intégrines qui interagissent avec leur ligand via la séquence tripeptidique RGD, leur conférant des propriétés pharmacologiques utilisables pour traiter les pathologies associées à ces récepteurs. Cette activité vis-à-vis des intégrines rend ainsi les composés de l'invention utilisable dans le traitement de nombreuses maladies telles que celles mentionnées plus haut ou dans la revue de Dermot Cox DN & P 8(4) Mai 1995, 197-205 dont le contenu est intégré dans la présente demande. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expérimentale. Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) listés précédemment. La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par exemple de 1 mg à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, de nanosphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule (II), dans laquelle le radical hydroxy est en position 10 (soit R1=10-OH), R2 en position 8 et R3 en position 9, représentent un groupement O-(Alk) ou O-(CH2)0~3-Ar, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, sont préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet française no 95-2480 et dans la partie expérimentale ci-après (préparation 2). Les deux autres isomères de position peuvent être préparés de la manière suivante On soumet un composé de formule (IIA) à l'action d'un réactif de déalkylation, afin d'obtenir le composé de formule (IIB) : composé de formule (IIB) que l'on soumet soit à l'action d'un réactif de protection des diols en milieu basique, afin d'obtenir sélectivement le produit de formule (IIC) : dans laquelle P représente le reste d'un réactif de protection des diols, que l'on soumet successivement à l'action d'un réactif de protection du phénol, d'un réactif de déprotection des diols, d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotection du phénol afin d'obtenir le composé de formule (IID) correspondant au produit de formule (II) trisubstitué avec OH en position 8 soit à l'action successivement d'un agent de protection du phénol, d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotec tion afin d'obtenir le composé de formule (IIE) correspondant au produit de formule (II) trisubstitué avec OH en position 9 Par réactif de déalkylation, on entend de préférence des agents tels que le tribromure de bore ou le chlorure d'aluopi- nium. Le réactif de protection des diols que l'on fait réagir sur les produits de formule (IIB) peut être un dérivé du bore tel que l'acide borique, un borate de trialkyle, par exemple de triméthyle ou de triéthyle, ou encore le borax. Par agent de protection du phénol, on entend notamment un halogénure tel que le chlorure ou le bromure de mésyle ou de tosyle ou encore un dérivé benzylé tel que le tosylate ou le mésylate de benzyle. Par réactif de déprotection des diols, on entend notas- ment un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou bien l'acide paratoluène sulfonique ou encore un oxydant, par exemple l'eau oxygénée, dans le cas d'une protection par un dérivé du bore. Par agent d'alkylation, on entend tout agent classique connu de l'homme du métier pour alkyler les phénols. On peut citer, par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure de méthyle ou d'éthyle, un sulfate d'alkyle tel que le sulfate de méthyle ou d'éthyle, ou encore le diazométhane. Par agent de déprotection, on entend une base telle que la soude, la potasse ou encore le carbonate de sodium ou de potassium. Les produits de formule (II) monosubstitués, dans lesquels R2, R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet français nO 95-2480 (i) On soumet un composé de formule (a) : dans laquelle O-(Alk) est en position méta ou para du groupement alkylcarboxylique, (Alk) étant tel que défini précédemment, à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir l'halogénure d'acyle correspondant, (ii) que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule (b) dans laquelle R(I) et R(II), identiques ou différents représentent un groupement alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R(I) et R(II) ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, représentent un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou insaturé, renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O et N, pour obtenir un composé de formule (c) (iii) que l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule (d) : dans laquelle Hall représente un atome d'halogène, (iv) que l'on soumet à l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un compose de formule (e) (v) que l'on soumet à un réactif de déalkylation afin d'obtenir le produit de formule (IIF) correspondant au produit de formule (II) monosubstitué attendu Les produits de formule (II) disubstitués, dans laquelle R2 représente O-(Alk) ou O-(CH2)0-3-Ar, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et OH et R2 étant en position 8, 9 ou 10, sont préparés selon la méthode telle que décrite ci-dessus à partir du composé de formule (a') dans laquelle O-(Alk) et R2 sont en position méta ou para de la chaine alkyle carboxylique, R2 étant un groupement O-(Alk) ou -(CH2)0~3-Ar, successivement aux réactions (i), (ii), (iii), (iv) et (v) et on obtient les produits de formule (IIG) correspondant aux produits de formule (II) bisubstitués attendus L'agent d'halogénation que l'on fait agir sur le composé de formule (a) ou (a') est par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle ou tout autre agent connu de l'homme du métier pour préparer un halogénure d'acide. Le réactif de formule (b) est préparé au départ de la cyclopentanone et d'une amine secondaire, par exemple la diéthylamine, la pipéridine, la pipérazine ou, de préférence, la morpholine. On opère en présence d'un catalyseur acide fort, par exemple l'acide paratoluène sulfonique. L'action de l'énamine de formule (b) sur l'halogénure d'acide est réalisée de préférence en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine. L'agent d'halogénation que l'on fait réagir sur le composé de formule (c), ou son équivalent disubstitué de formule (c'), peut être par exemple le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore ou, de préférence, le chlorure d'oxalyle. L'acide de Lewis utilisé pour cycliser le composé de formule (d), ou son équivalent disubstitué de formule (d') est par exemple le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, ou de préférence le chlorure ferrique, ou le tétrachlorure d'étain. La réaction, comme celles qui précèdent, peut être conduite, par exemple, dans un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloroéthane. Le réactif de déalkylation du composé de formule (e), ou son équivalent disubstitué de formule (e') afin d'obtenir les phénols correspondant est de préférence le chlorure d'aluminium ou le tribromure de bore. Les produits de formule (II) dans laquelle R4 est différent de l'atome d'hydrogène, sont préparés par des méthodes classiques de substitution électrophile et nucléophiles aromatiques connues de l'homme du métier. Les produits de formule (II) dans laquelle R5 est différent de l'atome d'hydrogène sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et notamment selon la méthode décrite dans la demande de brevet français nO 95 02480, ctest-à-dire par halogénation puis action de l'eau ou d'un alcool approprié. Les produits de formule (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène et dans laquelle il y a une double liaison en position 1-2 sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et notamment selon la méthode décrite dans la demande de brevet français nO 95 02480, c'est-à-dire par déshydratation ou désalcoxylation en milieu acide anhydre. Les produits de formule (II) dans laquelle la jonction entre le cycle à 5 et le cycle à 7 est saturée sont préparés selon les méthodes classiques d'hydrogènation notamment en présence de palladium sur charbon de la double liaison correspondante. L'introduction de R4, R5 ainsi que la réaction d'hydrogénation s'effectue de préférence sur les composés de formule (IIA), (IID), (IIE), (IIF) ou (IIG). Les produits de formule (II) dans lesquels R2 et R3, en position ortho l'un de l'autre forment un cycle du type -0 (CRdRe)n-O tel que défini précédemment, sont également préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et notamment selon la méthode décrite ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet, à titre de produits intermédiaires, les produits de formule (IIIa), (IIIb), (IIIc) et (II) étant entendu que les composés de formule (IIc) et les composés suivants - 2, 3, 5, 6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-8-hydroxy-benz[e]azu- lèn-4(1H)-one, et 2, 3, 5, 6-tétrahydro-8,9-diméthoxy-10-hydroxy-benz[e]azu- lèn-4(1H)-one, sont exclus. La préparation de ces 2 composés figure ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION 1 : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e] azulen-4(1H)-one Stade A : Acide-3,4,5-triméthoxy-benzènepropanoïque On ajoute 6,8 g de carbonate de potassium à une solution de 21,44 g d'acide 3,4,5-triméthoxyphénylepropénoïque et 45 ml d'eau puis on hydrogène pendant une heure sous une pression de 1200-1300 mbar en présence de 1,8 g de charbon actif à 10 % de palladium, on absorbe ainsi 2,1 1 d'hydrogène. On filtre, lave à l'eau et acidifie avec 50 ml d'acide chlorhydrique (2N). On essore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à température ambiante. On obtient ainsi 19,8 g du produit attendu (P.F. = 102-1030C). Spectre I.R. (CHC13) Carbonyle : {1712 cm-1 (max) aromatique: {1592 cm-i {1740 cm-1 (ép) {1510 cm-1 Spectre R.M.N. (CDCl3) Il 2,69(t)} =C-CH2-CH2-CO 3,83(s)} 3 H3CO-C2,91(t)} 3,85(s)} 6,43(s) 2H aromatiques 10,50(m) 1H mobile Stade B : Chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzenepropanoyle On sèche avec 1,5 g de sulfate de magnésium une solution de 6 g du produit obtenu au stade A dans 21 ml de chlorure de méthylène, après filtration on refroidit à 50C et ajoute 2,2 ml de chlorure de thionyle puis agite la solution 20 heures à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite en procédant à deux entraînements avec du cyclohexane on recueille ainsi 6,46 g du produit recherché. (P.F. = 60-C) Stade C : 2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-oxopropyl]-cyclo- pentanone A une solution refroidie à 50C de 2,4 ml de 1-(N-morpholinyl)cyclopentène obtenu comme décrit ci-après, 2,31 ml de triéthylamine et 15 ml de chlorure de méthylène on ajoute en 1 heure 30 à +50C une solution de 4,27 g du produit obtenu au stade B dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite 1 heure à +50C puis en laissant la température remonter on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N, agite 1 heure & température ambiante, décante, lave à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 5 g du produit attendu. On purifie le produit brut par dissolution dans 10 volumes d'acétate d'éthyle, extrait avec une solution de soude N, lave la phase alcaline avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 2,75 g de produit purifié. Spectre I.R. (CHCl3) Carbonyle: {1741 cm-1 aromatique: {1592 cm-1 {1709 cm-1 {1509 cm-1 Carbonyle: {1658 cm-1 + C=C Spectre R.M.N. (CDCl3) 6,41(s) 2H arom. (base d'intégration) 3,81(s) 3,82(s)} 9H en tout 3,83(s) 3,85(s)} 4 types de CH3O-C= 1,86(m) CH2-CH2-CH2 -1,5H 1,95 à 2,95(m) -7,5H en tout dont =C-CH2 de plusieurs types 11,2(m large) H mobile Préparation de l-(N-morPholinYl)-cycloDentene utilisé au stade C On agite pendant 4 heures 30 au reflux, en éliminant l'eau formée, une solution de 100 ml de cyclohexane, 20 ml de cyclopentanone, 50 ml de morpholine et 100 mg d'acide paratoluène sulfonique. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on distille sous 12 - 13 mbar de pression et recueille 27,44 g de produit recherché (Eb. = 830C). Stade D : 1-(2-chloro-1-cyclopenten-1-yl)-3-(3,4,5-trimé- thoxyphényl)-propan-1-one A une solution de 23 g de produit obtenu au stade C et 230 ml de chloroforme, on ajoute à température ambiante 13 il de chlorure d'oxalyle. On agite trois heures à température ambiante, on concentre à pression réduite en procédant à deux entrainements au cyclohexane. On obtient 28 g de produit brut que l'on recristallise dans un mélange de 50 ml de cyclohexane et 50 ml d'éther diisopropylique après concentration partielle. On essore, lave avec de l'éther diisopropylique et sèche sous pression réduite. On obtient 16,24 g du produit attendu. (P.F. = 930C) Spectre I.R. (CHCl3) 1659 cm-1 : Carbonyle 1599 cm-1 1586 cm-1 : C=C + aromatique 1508 cm-1 Spectre R.M.N. CDCl3 1,93(m) : CH2 central 2,69(m)-2,81(m) : C-CH2-C= du cyclopentène 2,85(t,j=7,5) - 3,08(t,j=7,5) : les autres =C-CZ2-C 2,44 : CE3-C= 3,68 - 3,81 : les OCH3 6,59-6,68(d,j=2) : les CH= aromatiques couplés méta 7,31-7,80(d,j=8) : les aromatiques. Stade E : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-triméthoxy-benz[e]azulèn- 4(1H)-one On agite 20 heures à température ambiante 900 mg du produit obtenu au stade D, 9 ml de 1,2-dichloroéthane et 0,9 ml de chlorure stannique. On ajoute ensuite 9 ml d'eau et glace et décante, lave à l'eau, réextrait une fois avec du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous pression réduite, pour obtenir 1 g du produit attendu (brut) que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du cyclohexane à 10 % d'acétate d'éthyle, puis à 25 % d'acétate d'éthyle. Après concentration on recueille 700 mg de produit que l'on cristallise dans 5 ml de n-hexane, puis refroidit à 0 C, essore, lave avec le minimum de n-hexane, sèche sous pression réduite à température ambiante pour obtenir 630 mg de produit attendu. (P. F. = 101-1020C). Spectre RMN (CDCl3) 1,86(m) le CH2 central 2,65(dd) 2H } 3,84} 2,72(t) 2H } les autres CH2 3,86} Les OMe 2,84(dd) 2H } 3,90} 3,06 2H } 6,59(s) H aromatique Stade F : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn- 4(1H)-one En opérant comme au stade B de la préparation ibis, on obtient le produit déméthylé attendu. PREPARATION ibis : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxybenzEe]azuien-4 (1H) -one Stade A : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-triméthoxy-benz[e]azulèn- 4(1H)-one On agite pendant 2 heures 30 à 200C, 60 g du produit obtenu à la préparation 2, 600 ml de 1,2-dichloroéthane, 342 ml de soude 2N, 1,2 g de bromure de tétrabutylammoniun et 33 ml du sulfate diméthylique. On introduit alors, 39 ml de triéthylamine afin de détruire l'excès de sulfate diméthylique et agite une heure à 200C + 20C. On ajoute 342 ml d'eau déminéralisée, agite 15 minutes à 200C i 20C, décante, réextrait la phase aqueuse deux fois avec à chaque fois 120 ml de 1,2-dichloroéthane. Les phases 1,2-dichloroéthane sont réunies et lavées par 4 x 240 ml d'eau déminéralisée, puis par 1 x 300 ml d'acide chlorhydrique N, puis par 3 x 240 ml d'eau déminéralisée (jusqu'à la neutralité). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à pression ordinaire à 830C jusqu'à un volume résiduel de 480 ml. Stade B : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn- 4 (1H) -one On chauffe au reflux, pendant une heure, 480 ml de la solution obtenue en (b) avec 102,3 g de chlorure d'aluminium anhydre. On refroidit le milieu à 0 C + 20C puis ajoute en deux heures un mélange de 600 ml d'eau déminéralisée et 192 ml d'acide sulfurique pur (concentré) préalablement refroidi vers OOC en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 20 C. On introduit, en 5 minutes à 200C + 20C, 300 ml d'eau déminéralisée et agite 16 heures à 200C + 20C, essore, lave deux fois avec à chaque fois 60 mi de 1,2-dichloroéthane, puis à l'eau déminéralisée, sèche sous pression réduite et obtient 52,2 g du produit recherché. PRHPARATION 2 : 8,9-diméthoxy-10-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- benz[e]azulen-4[1H]-one Stade A : Acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)-sulfo- nyl] oxy] -benzenepropanoïque On opère comme au stade A de la préparation 1 en utilisant 29,76 g de l'acide 3,4-diméthoxy-5-[[[(4-méthylphényl)- sulfonyl)oxy]phényl]-cinnamique dont la préparation est donnée ci-après, 43,5 g de carbonate de potassium, 60 ml de méthanol et 1,48 g de charbon actif palladié à 10 %. On obtient ainsi 28,23 g du produit recherché sous forme de cristaux incolores (P. F. = 148-1490C). Spectre U.V. (EtOH) Pour M = 380,4 max 226nm e= 22100 infl 263nm e= 2000 infl 269nm #= 2400 max 274nm #= 2800 infl 279nm e= 2500 infl 307nm #= 450 Spectre R.M.N (CDCl3) 2,45(s) CH3 2,61(m) =C-CH2-CI2-C= 3,68(s) 2 CH30-C= 2,86(m) 3,81(s) 6,61(d,j=2) 7,32(dl) H3 H5 6,65(d,j=2) H4 H6 7,80(dl) H2 H6 Stade B : Chlorure de 3,4-diméthoxy 5-t[(4-méthylphenyl)- sulfonyl]oxy]-benzènepropanoyle On opère comme au stade B de l'exemple 1 en utilisant 1,9 g du produit obtenu au stade A, 9,5 ml de chlorure de méthylène et 0,7 ml de chlorure de thionyle. On obtient 2,24 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : 2-[3-[3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-phényl]-l-oxopropyl]-cyclopentanone On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 2,24 g du chlorure d'acide obtenu au stade B et en utilisant 770 mg de l-(N-morpholinyl)-cyclopentène (préparé au stade C de l'exemple 1), 6 ml de ch Spectre U.V. 1 - EtOH (+ dioxane) pour M = 446,52 max 225nm #= 23000 max 282nm E 7900 infl 270, 277, 290, 300, 313 nm 2 - EtOH (NaOH 0,1N) max 310 nm #= 21600 infl 268, 272, 276 nm Stade D : 1-(2-chloro-1-cyclopenten-1-yl)-3-[3,4-diméthoxy-5- [[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-phényl]-propan-1-one On opère comme au stade D de l'exemple 1 en utilisant 8,7 g du produit obtenu au stade C, 70 ml de chloroforme et 3,5 ml de chlorure d'oxalyle. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique on obtient 7,75 g du produit recherché (P. F. = 730C). Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. Un échantillon analytique a été obtenu par recristallisation dans 2,5 volumes de chlorure de méthylène et 5 volumes d'éther diisopropylique suivie par concentration à 3 volumes, essorage, lavage à l'éther diisopropylique et séchage sous pression réduite à température ambiante (P.F. = 77 - 780C). Spectre I.R. (CHCl3) Carbonyle : {1659 cm-1 C=C aromatique : {1599 cm-1 - 1586 cm-1 - 1508 cm-1 Spectre U.V. (EtOH) max 227nm E= 26100 infl 248nm E= 12800 infl 272nm #= 5300 infl 280nm e= 3200 infl 320nm Spectre R.M.N (CDCl3) 1,93(m) -C-CH2-C- central } 2,69(m)} les C-CH2-C= } 2,81(m}} } 2,85(t,j=7,5)} les autres =C-CH2-C 3,08(t,j=7,5)} 2,44 CH3-C= 3,68} les OCH3 3,81) 6,59 (d,j=2) les CH aromatiques 6,68 (d,j=2) couplés méta 7,31 (d,j=8)} 7,80 (d, j=8)} Stade E : 8,9-diméthoxy-10-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one A une solution de 2,32 g du produit obtenu au stade C dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute à température ambiante 1,65 g de chlorure ferrique à 98 %. On agite 48 heures à température ambiante puis coule sur un mélange d'eau et glace, agite énergiquement pendant 15 mn et extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation à sec sous pression réduite on obtient 2,15 g du produit brut que l'on chromatographie en éluant avec du cyclohexane à 50 % d'acétate d'éthyle, on recueille 1,8 g de produit que l'on chromatographie à nouveau et recristallise dans le mélange chloroforme/éther diisopropylique pour obtenir 720 mg du produit recherché (P.F. = 1380C). Spectre I.R. (CHCl3) Carbonyle : f1650 cm-1 {1599 cm-1 C=C + {1556 cm-1 aromatique {1512 cm-1 - 1498 cm-1 Spectre U.V. (EtOH) max 230nm e= 25300 infl 254nm e= 9400 max 323nm e= 10300 Spectre R.M.N. (CDCl3) -1,61(m) (2H) CH2 central -2,41 Ph-CH3 -2,50 à 2,80 CH2-C= 3,88(s)} les OCH3 3,90(s)} 6,74 H4 7,21(d)} C-Ph-S02 7,64(d)} Stade F : 8,9-diméthoxy-10-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-benz te]azulèn-4(1H)-one On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 350 g du produit obtenu au stade E ci-dessus, 1750 ml de méthanol, 350 ml d'eau déminéralisée et 350 ml de lessive de soude pure (concentrée). On refroidit le milieu réactionnel vers 20C t 20C et introduit en 45 minutes 467 ml d'acide chlorhydrique concentré en maintenant la température à 20C t 20C. On ajoute alors 1645 ml d'eau déminéralisée en 10 mn et en maintenant la température à 20C t 20C, puis le milieu réactionnel est agité 30 minutes toujours à 20C t 20C. On essore les cristaux formés, lave par clairçages à 5 reprises avec à chaque fois 700 ml d'eau déminéralisée à 200C puis sèche à 400C sous pression réduite pour obtenir 199,1 g du produit recherché. Pr*Daration de l'Acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-cinnamique utilisé au départ de la préparation 2. Stade A : 3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]- benzoate de méthyle. On ajoute en 10 minutes à température ambiante 303 ml de triéthylamine à un mélange agité de 200 g de gallate de méthyle et 2 litres de chlorure de méthylène. Après dissolution on refroidit à 0-50C puis ajoute en 1 heure à cette température 130 ml de dichlorodiméthylsilane, agite encore 30 minutes à cette température. En maintenant la température à 0-50C on ajoute en 25 minutes 303,2 ml de triéthylamine puis en 15 minutes 227,6 g de chlorure de tosyle. On agite encore une heure à 0-50C, et ajoute en 10 minutes sous agitation et en laissant évoluer la température jusqu'à 20-220C, 200 ml d'acide acétique, puis 500 ml d'eau déminéralisée, on agite encore 15 minutes à 200C. On distille le chlorure de méthylène à volume constant (3,3 1) sous pression réduite en remplaçant par de l'eau déminéralisée, on agite 2 heures à 200C, essore, lave avec de l'eau déminéralisée pour obtenir 523 g (poids humide) de 3,4-dihydroxy-5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle (3-tosylgallate de méthyle). Le produit humide obtenu est repris par 2,17 l de soude (2N) et 2,17 1 de chlorure de méthylène. On agite & 200C jusqu'à dissolution puis ajoute à 200C, 18 g de bromure de tétrabutylammonium puis, en 15 minutes à 20 C, 237 ml de sulfate diméthylique. Le milieu réactionnel est agité 1,5 heure à 20-220C. On ajoute, à 20-220C, 78 ml de triéthylamine et agite une nuit à 20-220C, puis décante et lave avec 400 ml d'eau déminéralisée et ajoute 20 ml d'acide acétique pur à la phase organique agite 15 minutes, ajoute 400 ml d'eau déminéralisée, puis décante. On concentre à sec les phases organiques réunies, d'abord à pression atmosphérique puis sous pression réduite à 40 mm Hg et 600C extérieur. On entraîne avec 400 ml de méthanol puis, reprend l'extrait sec obtenu avec 600 ml de méthanol chauffe au reflux jusqu'à dissolution totale du produit, puis refroidit à 0-50C agite une heure à cette température. On essore et lave par deux fois avec 200 ml de méthanol à -10 C et sèche à 400C sous pression réduite on recueille ainsi 330,4 g de : 3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 330 ml de toluène. Après 2 heures d'agitation à -100C on essore, lave par deux fois 82 ml de toluène refroidi à -150C et sèche sous pression réduite à 400C pour obtenir 230,3 g du produit purifié recherché. Stade B : acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-cinnamique a) On refroidit à 0 C, 600 ml de toluène et ajoute 202 ml d'une solution de Vitride# à 70 % dans le toluène à 0 C et ajoute en une heure 67,6 ml de morpholine à 0-20C, on laisse remonter la température jusqu'à 180C. On utilise la solution ainsi obtenue immédiatement pour l'étape suivante. b) On agite 10 minutes à 20-22OC, 200 g de 3,4-diméthoxy-5 [[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle obtenu au stade A et 1400 ml de toluène jusqu'à dissolution totale. On ajoute en une heure à 100C la solution du réactif obtenue ci-dessus. On agite encore une heure en laissant la température remonter à 18 C. On introduit en une heure, à 10 C, une solution refroidie à 10 C de 200 ml d'acide sulfurique concentré et 1000 ml d'eau déminéralisée. On agite 16 heures à 20 C puis décante la phase organique, lave par 5 x 200 ml d'eau déminéralisée, sèche, filtre et lave par 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. La solution d'aldéhyde intermédiaire ainsi obtenue est utilisée telle quelle à l'étape suivante. c) On chauffe 16 heures à 700C + 20C (en éliminant, à pression ordinaire, le chlorure de méthylène) la solution d'aldé- hyde intermédiaire obtenue ci-dessus, 200 ml de 2-picoline, 120 g d'acide malonique et 20 ml de pipéridine. On refroidit à 20-220C, et en maintenant cette température on ajoute en 15 minutes une solution de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml d'eau déminéralisée. On agite 2 heures à 20-220C, puis refroidit à OOC, essore les cristaux formés, lave à l'eau déminéralisée, sèche sous pression réduite à 400C pour obtenir 171,7 g de l'acide 3,4-diméthoxy 5-tt(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy}phényl]-cinnamique attendu. PREPARATION 3 : 9,10-diméthoxy-8-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- benz[e]azulen-4(1H)-one Stade A : 9,10-dihydroxy-8-t[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one On agite pendant 1 heure 30 à 200C + 20C, 30 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn-4(1H)-one obtenu selon la préparation 1 ou ibis, 300 ml de tétrahydrofuranne, 60 ml de triéthylamine et 12,9 ml de triméthylborate. On ajoute 30 g de chlorure de tosyle et agite 16 heures à 200C + 20C puis en 10 minutes à 20 C + 20C verse le milieu réactionnel sur un mélange agité de 900 ml d'eau déminéralisée et 150 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute 90 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution obtenue une heure à 20 C, puis introduit 150 ml de chlorure de méthylène et agite encore 15 minutes, décante et réextrait par 2 x 75 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 4 x 150 ml d'eau déminéralisée et réextraites par 75 ml de chlorure de méthylène, après concentration sous pression réduite de 20 mbars jusqu'à refus de distillation à 500C pour obtenir 47,6 g du produit recherché. Stade B : 9,10-diméthoxy-8-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one On agite 16 heures à 200C, 47,6 g du produit obtenu cidessus, 300 ml de chlorure de méthylène, 300 ml de soude (2N), 0,6 g du bromure de tétrabutylammonium et 30 ml de sulfate diméthylique. On introduit alors 30 ml de triéthylamine afin de détruire l'excès de sulfate diméthylique, le milieu réactionnel est agité encore une heure à 200C + 20C, puis ajoute 150 ml d'eau déminéralisée agite encore 15 minutes puis décante. La phase aqueuse était réextraite avec 2 x 75 ml de chlorure de méthylène et les phases organiques réunies sont lavées par 3 x 120 ml d'eau déminéralisée puis 120 ml d'acide chlorhydrique N et 3 x 120 ml d'eau déminéralisée, les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium, puis on ajoute en 1 heure 120 g de gel de silice (60 Mesh) à 200C + 20C sous agitation et agite encore une heure à 200C, filtre, lave avec du chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression réduite à 500c pour obtenir 47,4 g du produit recherché. On purifie le produit brut par recristallisation dans 390 ml d'éthanol après distillation de 90 ml d'éthanol, on agite 3 heures à 0 C + 20C. On essore, lave avec 30 ml d'éthanol & 0 C, puis sèche sous pression réduite à 400C pour obtenir 41,1 g du produit recherché (P.F. = 1290C). Stade C : 9,10-diméthoxy 8-hydroxy 2,3,5,6-tétrahydrobenz[e]- azulèn-4(1H)-one On ajoute 4,5 g de potasse puis 10 ml de triéthylamine dans une suspension comprenant 10 g de 9,10-diméthoxy 8-(((4méthylphényl) sulfonyl) oxy) 2,3,5,6-tétrahydro-benzte]azu- lèn-4(lH)-one obtenu comme au stade B et 100 ml de méthanol. On chauffe 1 heure au reflux, acidifie par addition de 20 il d'acide acétique puis ajoute 20 ml d'eau. On extrait au dichlorométhane, lave à liteau, évapore le solvant à 400C sous pression réduite et recueille 5,7 g de produit attendu. PREPARATION 4 : 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9-méthoxy- benz[e]azulen-4(1H)-one et 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-8-méthoxy-benz[e]azulèn-4(1H)one On opère de manière équivalente à la préparation 2 stades B, C, D, E et F mais à partir d'acide 3-(3,4-diméthoxy-phényl) propionique, et on obtient 1,08 g de produit brut renfermant un mélange de produit monohydroxylé (8-OH/9 OMe et 9-OH/8-OMe) que l'on sépare par chromatographie sur silice en utilisant comme mélange éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. On obtient ainsi les deux régioisomères suivants 8-OH/9-OMe 0,494 g Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4)=0,42 8-OMe/9-OH 0,041 g Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4)=O,33 PREPARATION 5 : 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-10-méthoxy- benste]asulen-4(1H)-one 2,3,5,6-tétrahydro-10-hydroxy-8-méthoxy-benz[e]azulen-4(1H)one On opère de manière équivalente à la préparation 2 stades B, C, D, E et F mais à partir d'acide 3-(3,5-diméthoxy-phényl) propionique, et on obtient 1,428 g d'un produit renfermant un mélange des produits monohydroxylés (8-0H/1O- OMe et 10-OH/8-OMe) et dihydroxylés (8-OH/10-OH), que l'on sépare par chromatographie sur silice en utilisant comme mélange éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. PREPARATION 6 : 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-benz[e]azulen- I(1H)-one On opère de manière équivalente à la préparation 2 stades B, C, D, E et F mais à partir de 4,0 g d'acide 3-(4méthoxy-phényl) propionique, et on obtient 0,448 g de produit attendu. La déméthylation s'est opérée avec du tribromure de bore. (Rf = 0,15 cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). PREPARATION 7 : 2,3,5,6-tetrahydro-8-hydroxy-benste]asulen- 4(1H)-one On opère de manière équivalente à la préparation 2 stades B, C, D, E et F mais à partir de 10,0 g d'acide 3méthoxy-benzènepropanoïque, et on obtient 2,9 g de produit attendu. La déméthylation s'est opérée avec du tribromure de bore. (Rf = 0,15 dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). EXEMPLE 1 : Acide 7-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-heptanoique Stade A : Ester méthylique de l'acide 7-(4-oxo)-9,10-dimé- thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-heptanoique On agite à 400C pendant 4 heures une suspension renfermant 0,684 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9,10-diméthoxy- benzte]azulen-4(1H)-one (préparation 3), 12 ml de dimFthyl- formamide (DMF), 12 ml de tétrahydrofuranne (THF), 0,7 g de carbonate de potassium et 0,835 g de 7-bromo oenanthate de méthyl. Après évaporation sous pression réduite le produit brut est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène (CH2Cl2)/acétone 95/5. On obtient ainsi 1,000 g de produit purifié sous la forme d'une huile jaune. Rf CH2Cl2/acétone 95/5 : 0,5 IR (CHCl3) C=O 1732 cm-1 OMe 1438 cm-1 cétone conjuguée 1641 cm-1 C=C 1592 cm-1, 1557 cm-1, 1492 cm-1 + aromatique Stade B : Ester méthylique de l'acide 7-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-pentanoique On agite 48 heures à température ambiante une suspension de 0,5 g du produit du stade A précédent, 5 ml d'éthanol et 0,330 g de chlorhydrate d'amino guanidine, évapore le solvant sous pression réduite, et purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,466 g de produit purifié sous la forme d'une mousse blanche. Rf CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,8 IR (Nujol) NH/NH2 3495 cm'l, 3155 cm-1 + associés C=O 1731 cm'l C=N 1674 cm-1 C=C 1625 cm'l aromatique 1595 cm 1 (F) NH/NH2 1534 cm-1, 1491 cm-1 Stade C : Acide 7-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-pentanoique On agite pendant 3 heures à température ambiante la solution renfermant 0,44 g du produit obtenu au stade précédent, 5 ml d'éthanol et 2 ml de soude lN, puis on neutralise avec 2 ml d'acide chlorhydrique lN. Après évaporation sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2C12/methanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,192 g de produit purifié recristallisé dans le méthanol. Rf CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,17 RMN (D20 + 1 goutte de soude 1N) 3,92 tl 2H CH2-O 2,17 t 2H CH2-COOH 1,34 m 4H 1,55 m 2H CH2 centraux + CH2-C= 1,70 m 4H 2,50 à 2,90 m 8H 6,62 s 1H H7 aromatique 3,64 s 3H 0-3 3,73 s 3H OCH3 Microanalyse % calculé C 62,86 H 7,47 N 12,21 % trouvé C 62,9 H 7,5 N 12,1 En opérant de manière équivalente à l'exemple 1 stades A, B et C, à partir de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9,10- diméthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one (préparation 3), mais avec des groupements alkylants et des groupements G-NH2 différents, on a préparé les produits de formule (I) suivants : EXEMPLE 2 : Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-butanoique EXEMPLE 3 : Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-pentanoique EXEMPLE 4 : Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-pentanoique EXEMPLE 5 : Acide 6-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-heptanoique EXEMPLE 6 : Acide 5-(9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4- (4,5-dihydro-1H-imidazolin-2-yl)hydrazono)-8-benz(e) asulenyl)oxy)-pentanoique EXEMPLE 7 = Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hydrazono)- 9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy) pentanoique EXEMPLE 8 : Acide 6-(4((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2- yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) asulenyl)oxy)-heptanoique EXEMPLE 9 : Acide 5-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-3,3dinéthyi-4-ozo-pentanoique EXEMPLE 10 : Acide 5-(4((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl)oxy)-3,3-diméthyl-4-oxo-pentanoique EXEMPLE 11 : Acide 4-(4((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2-yl) hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl)oxy)-butanoique EXEMPLE 12 : Acide 4-((9,10-diméthoxy-4-((1,4,5,6-tétrahydro- 2-pyrimidinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl)oxy)-butanoique EXEMPLE 13 = Acide 2-(4((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2- yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl)oxy)-éthanoique EXEMPLE 14 = Acide 3-(4((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2- yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl)oxy)-propanoique Exem Pdt de Produit G-NH2 Rf. ple départ aikylant (l) 2 P3 Br- (CH2) CO2Et H2N-NH-CF =NH > NHaHa 0,12 3 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH}NH2HQ 0,12 4 p3 Br-(CH2 > 3-CO2Et H2N-NH-C(=O}NH2.Ha 0,18 5 p3 Br-(CH2 > 5-CO2Et H2N-NH-c(=NH > NH2Ha 0,17 6 P3 Br-(CH2 > 4-CO2Et H2N-NH- 0,27 C\I: > .HBr 7 p3 Br- (CH2 > 4-CO2Et H2N-NH-C(=S}NH2.Ha 0,25 8 P3 Br-(CH2 > 5-CO2Et H2N-NH- c 3 0,6 H?N-NH- C\I .HBr 9 P3 soS(orokwceoa H2N-NH-C(=NH}NH2Ha O,3 10 P3 s*çorok+c~os I 0,5 H2N.NH c y 3 .HBr 11 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH- c'1 .HBr 0,3 .HBr 12 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH- .HBr 0,63 H1N-NH- c .HBr 13 P3 Br-(CH2)-CO2Et H2N-NH. .HBr 0,3 r: > .H & 14 P3 Br-(CH2 > 2-CO2Et H2N-NW 17 .HBr 0,22 s (1) dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4 EXEMPLE 15 = Chlorhydrate de l'Acide 4-((4-(((amino > inino- méthyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz (e)azulen-8-yl)oxy)-pentanoique On mélange 86 mg du produit de l'exemple 3 avec 2 ml d'eau et 4 1 d'acide chlorhydrique 0,1N puis après quelques minutes, lyophilise le milieu. On obtient 91 mg de sel attendu. EXEMPLE 16 = Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-8,9- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulenyl)oxy)butanoique EXEMPLE 17 : Acide 5-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-8,9- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulenyl)oxy)pentanoique On opère comme à l'exemple 1 stades A, B et C, mais à partir de 2,3,5,6-tétrahydro-10-hydroxy-8,9-diméthoxy-benz [e]azulen-4(1H)-one (préparation 2). Exem- Pdt de produit G-NH2 Rf. ple départ alkylant 16 (II)A Br (CH2)3 CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2HCl 0,07 17 (II)A Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2HCl 0,07 EXEMPLE 18 t Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 8,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy)butanoique EXEMPLE 19 : Acide 5-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 8,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy)pentanoique On opère comme à l'exemple 1 stades A, B et C, mais à partir de 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-8,10-diméthoxy-benz [e]azulen-4(1H)-one ((II)E1, Produit de formule (II)E). Exem- Pdt de produit G-NH2 Rf. ple départ alkylant 18 (II)E1 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCl 0,10 19 (II)El Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCl 0,07 EXEMPLE 20 t Acide 4-((4((4,5-dihydro-lH-imidazol-2- yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy)butanoique Stade A : Ester méthylique de l'acide 4-(4-oxo)-1,2,3,4,5,6- hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-butanoique On agite à température ambiante pendant une nuit une suspension renfermant 0,6 g de 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxybenz[e]azulen-4(1H)-one (préparation 6), 12 ml de diméthylformamide (DMF), 12 ml de tétrahydrofuranne (THF), 0,7 g de carbonate de potassium et 0,7 ml de bromobutyrate d'éthyle. Après évaporation sous pression réduite le produit brut est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène (dichlorométhane/acétone 95/5). On obtient ainsi 0,608 mg de produit purifié sous la forme d'une huile jaune. IR (CHCl3) C=O 1728cm-1 cétone conj. 1641 cm-1 C=C aromatiques 1610 cm-1, 1590 cm-1, 1569 cm'l, 1499 cm~l Stade B : Ester méthylique de l'acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H- imidazolin-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e) azulen-9-yl)oxy)-butanoique On agite 24 heures au reflux 608 mg du produit du stade A précédent, 10 ml de butanol et 600 mg de bromhydrate d'amino guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro-1H- imidazolin-2-yl)-hydrazine, évapore le solvant sous pression réduite, et purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2C12/méthanol (MeOH)/ammo- niaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,604 g de produit attendu. IR (CHCl3) =C-NH- 3451 cm'l C=O 1728 cm-1 (ester) C=N + C=C + aromatiques : 1627 cm-1 (F), 1568 cm-1, 1548 cm'l, 1497 cm'l, 1488 cm-l Stade C : Acide 7-((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2-yl)hydra- zono)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-pentanoique. On agite pendant 4 heures à température ambiante la solution renfermant 0,604 g du produit obtenu au stade précédent, 8 ml d'éthanol, 5 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de soude 2N, puis on neutralise avec 2 ml d'acide chlorhydrique. Après évaporation sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane (CH2Cl2)/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,298 g de produit purifié recristallisé dans le méthanol. Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) : 0,2 RMN (D2O + 1 goutte de soude 1N) 1,71 (l) 2H O-CH2-CH2-CH2-CO 1,96 (m) 2H CH2 en 2 (cyclopentène) 2,30 (t) 2H CH2-CO 2,50 à 2,75 8H CH2-C= 3,45 (sl) 4H CH2-N= 3,89 (tl) 2H Ph-O-CH2-C 6,70 (m) 2H H10 et H8 7,00 (d, J=8) H7 EXEMPLE 21 : Acide 4-(4((4,5-dihydro-1H-imidazolin-2- yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)butanoique On opère comme à l'exemple 20 mais à partir de 0,856 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-benz[e]azulen-4(1H)-one (préparation 7) et on obtient 0,299 g de produit attendu. Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) : 0,27 EXEMPLE 22 t Acide 5-((8-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4yl)oxy)-pentanoique Stade A : Ester éthylique de l'acide 5-(((4-oxo)-9,10dihydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-pentanoique 1) protection A une solution, sous atmosphère inerte, de 10 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benzte]azulen-4(IH)-one (préparation 1) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,42 ml de triméthoxyborate et 20,4 ml de triéthylamine en maintenant la température entre 37 et 390C, puis agite & température ambiante pendant 3 heures. 2) alkylation et déprotection On ajoute ensuite 9,7 ml de bromo-5valérate d'ôthyle, 100 ml de diméthylformamide et 8,4 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4. On obtient 174 mg du produit attendu. Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) 0,98 Stade D : Acide 5-((8-(((amino)iminométhyl)hydrazono)6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4yl)oxy)-pentanoique On mélange à température ambiante pendant 1 heure 30, 274 mg du produit obtenu au stade précédent et 1,86 ml de soude 1N, neutralise ensuite par une solution d'acide chlorhydrique 1N, et évapore sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4. On obtient 141 mg du produit attendu. Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) 0,23 RMN (DMSO) 1,55 à 1,9 (m > 4H O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO 1,55 à 1,9 (m) 2H CH2 en 2 (cyclopentène) 2,26 (t) 2H CH2-CO 2,65 à 3,00 (m > 8H CH2-C= 4,07 (t) 2H O-CH2-CH2- 5,95 (s) 2H -O-CH2-O 6,61 (m) 1H H8 H mobiles (m, large) NH-C(=NH)-NH2 EXEMPLE 23 : Acide 5-((8-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-2,2- diphényl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(4,5-e)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoique On opère comme à l'exemple précédent, à partir de 374 ng du produit obtenu au stade A de l'exemple précédent et 0,19 ml de diphényldichlorométhane. On obtient 198 mg de produit attendu. Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4)= 0,17 EXEMPLE 24 = O-[4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)- 9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N [(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine. Stade A : Ester méthylique de la O-t(4-oxo)-9,10-diméthoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl]-N-[ (phénylméthoxy > - carbonyl]-DL-homoserine. On agite 1 nuit à température ambiante 0,6 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9,10-diméthoxy-benz[e]azulen4(1H)-one (préparation 3), 10 ml de diméthylformamide (DMF), 10 ml de tétrahydrofuranne (THF), 1 g de carbonate de potassium et 0,867 g d'ester méthylique de (DL)-4-bromo-2-(phényl- méthoxycarbonylamino)butanoïque. Après évaporation sous pression réduite le produit brut est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène (CH2C12)/acétone 95/5. On obtient ainsi 1,166 g de produit purifié sous la forme d'une huile jaune. IR (CHCl3) C=O 1740 cm-1 (ép.), 1721 cm-1 cétone conj. 1642 cm-1 C=C aromatiques 1593 cm-1, 1559 cm'l, 1508 cm'l, 1493 cm-1 Stade B : Ester méthylique de la O-[4-[(4,5-dihydro-1H-imida- zol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8benz(e)azulenyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine. On agite 24 heures à 1200C, 539 mg du produit du stade A précédent, 15 ml de butanol et 600 mg de bromhydrate d'amino guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro-lH-imidazol-2- yl)-hydrazine, évapore le solvant sous pression réduite, et purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2C12/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,641 g de produit attendu. IR (CHC13) =C-NH- 3451 cm 1 + associés C=O 1740 cm'l (ép.), 1720 cm'l (max) C=N + C=C + aromatiques + amide II :1667 cm 1 (F), 1606 cm'l, 1508 cm'l, 1490 cm-1. Stade C : O-[4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)- 9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N [(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine. On agite pendant 2 heures à température ambiante la solution renfermant 0,6 g du produit obtenu au stade précédent, 10 ml d'éthanol et 2 ml de soude 2N, puis on neutralise avec 2 ml d'acide chlorhydrique. Après évaporation sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2C12/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,349 g de produit purifié recristallisé dans le méthanol. Rf CH2C12/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,37 EXEMPLE 25 t O-[4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine. On opère de manière équivalente à l'exemple 24 mais & partir de 0,428 g de 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-benz[e]azu- len-4(1H)-one (Préparation 7). On obtient 245 mg de produit attendu. Rf CH2C12/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,5 Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - produit de l'exemple 1 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) QS pour un comprimé terminé à 120 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention 1 - Etude par les produits de l'invention du déplacement de la liaison : Vitronectine/récepteur Vitronectine Protocole Des plaques 96 puits MaxiSorp sont coatées une nuit â 40C, avec 100 1 de Vitronectine humaine (cf Yatohgo et al. Cell., Structure and fraction 13 : 281-292 (1988)) à 2 gg/sl, (Dilution en tampon de coating). Le lendemain, les puits sont vidés et les ligands (Vitronectine) sont ensuite fixés (voir tampon de fixation) pendant 1H à température ambiante sous agitation douce. Les puits sont lavés six fois (voir tampon de lavage), puis on ajoute par puits et dans cet ordre - 40 1 de tampon d'incubation, - 10 1 de la dilution du produit à tester, (les produits sont dilués dans un mélange 50/50 de DMSO-H2O) - 50 p1 de récepteur avss3 humain (cf Pytela et al. Methods Enzymol (1987) 144:475) (dilution en tampon d'incubation, & adapter suivant le lot de récepteur et selon le ligand). Le ligand, le récepteur avss3 humain et les produits & étudier sont incubés pendant 3 heures à température ambiante sous agitation douce. Les puits sont à nouveau lavés six fois, puis incubés pendant 2 heures à température ambiante sous agitation douce, en présence de 100 1 d'anticorps 4B12-HRP, anti-récepteur couplé à une peroxydase (1'anticorps 4B12-HRP est dilué en tampon d'incubation. La dilution est à adapter suivant le lot de récepteur). Les puits sont ensuite lavés six fois avant la mesure de liaison ligand-récepteur faite par l'intermédiaire d'un kit révélateur de peroxydase (TMB Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard : Réf. cat. 50-76-00). * Ce kit contient un flacon A de substrat (3,3',5,5'tétraméthylbenzidine à 0,4 g/l) et un flacon B (H2O2 à 0,02 % en tampon Citrate/Acide citrique). Extemporanément, un volume de A est mélangé à un volume de B, puis le mélange réactionnel est distribué à raison de 100 l/puits. La réaction enzymatique se développe en 12' pour Vitronectine/avss3, puis son évolution est stoppée par l'addition de 100 l d'acide phosphorique 1M. La densité optique est mesurée à 450 nm. Tampons : - tampon de coating : Carbonate 0,05 M, NaOH pH 9,6 - tampon de fixation : PBS contenant 0,5 % de BSA (pH 7,4) - tampon de lavage : PBS contenant 0,05 % de Tween 20 (pH 7,4) - tampon d'incubation 50 mM TRIS pH 7,4 . 0,5 % BSA . 0,05 % Tween 20 i 1 mM MnC12 . 50 M CaCl2 . 50 M MgCl2 100 mM Nazi. Expression des résultats On trace la courbe suivante : le pourcentage de liaison de la vitronectine humaine en fonction du logarithme de la concentration de chaque produit testé. Pour chaque produit on détermine l'IC50 suivant la formule suivante IC50 = (BO + Bmin)/2 BO = Maximum de liaison en l'absence de tout produit Bmin = Minimum de liaison en présence de la concentration la plus élevée de produit. 2 - Test du caivariun de souris Principe Injection d'une dose traceuse de 45Ca (CaCl2 > & des souris femelles en gestation afin d'étudier la résorption osseuse en mesurant la libération de 45Ca à partir des calottes crâniennes des nouveaux-nés. But Détermination de l'activité d'une molécule sur la résorption osseuse, étude ex-vivo. Produits 1) Produit à tester Véhicule : DMSO, H20/BSA (0,1 %) Dose : Variables (10 M en screening). 2) Produits de référence Echistatine (réf. H-9010-BACHEM) Véhicule : H20/BSA Dose : 10 M. 3) Traceur radioactif 45Ca sous forme de solution aqueuse de CaC12-réf. CES3 AMERSHAM ou NEZ-013 NEN. Véhicule : Sérum physiologique Dose : 25 Ci/souris/0,4 ml Milieu de culture CMRL 1066 avec rouge de phénol (réf. 041-01535 M/GIBCO) supplémenté par 0,1 % BSA et de la pénicilline/streptomycine. Méthode 1) Injection de 45Ca aux souris gestantes (OF1, souche Swiss) a) Préparation de la solution marquée 190 1 de la solution mère de calcium à 2 mci/ml est ajoutée à 6 ml de sérum physiologique. b) Injection Au 17ème jour de gestation les souris reçoivent 400 iii de cette solution par voie intraveineuse soit 25 Ci/souris. 2) Prélèvement du tissu (calotte crânienne (calvarium)) Six jours après leur naissance les nouveaux-nés sont décapités, puis la tête est récupérée, et la peau incisée de la nuque au front. La calotte crânienne est prélevée par découpage aux ciseaux et à l'aide d'un emporte-pièce, deux demi-calvaria exactement identiques (un à gauche et un & droite) sont sectionnés dans les os pariétaux. L'un servira de témoin, l'autre sera utilisé pour tester le produit & étudier. 3) Phase de "rinçage" Chaque demi calvarium est déposé dans un puits d'une plaque 24 puits, contenant 1 ml de milieu, sur un support de polyéthylène et nylex 100 m, afin d'éviter tout contact avec le fond du puits. Après 24 heures, les supports polyéthylène portant les calvaria sont transférés dans des nouvelles plaques 24 puits contenant 1 ml de milieu frais et les produits à tester ou leurs solvants. 200 1 de milieu des premières plaques sont prelevés dans chaque puits et un premier comptage de la radioactivité est effectué (valeur A). Ce changement de milieu permet d'éliminer tout le stress mécanique lié au prélèvement. 4) Phase de "résorption" 48 heures après la mise en contact des tissus avec les produits étudiés, 200 1 de milieu sont prélevés dans chaque puits et comptés (valeur B), de façon à déterminer la quantité de 45Ca libérée dans le milieu pendant la phase dite de résorption. Le calvarium est alors totalement déminéralisé dans 1 ni d'acide trichloracétique 5 % et après digestion, 200 1 sont également prélevés et comptés de façon à déterminer la quantité de calcium restant dans l'os (valeur C > . Expression des résultats On calcul un % de résorption osseuse pour chaque demicalvarium (chaque puits) de la façon suivante % résorption osseuse = dpm B/dpm (A+B+C) x 100 La somme des dpm A+B+C représente la quantité de 45Ca incorporé dans chaque pièce osseuse le jour du prélèvement. Pour mesurer l'effet d'un produit on fait pour chaque point le rapport du pourcentage de résorption osseuse du puits traité et du puits témoin correspondant. La valeur trouvée appelée indice de résorption est comprise entre 0 et 1 si le produit inhibe la résorption osseuse et est > 1 si le produit la potentialise. On fait alors la moyenne des 6 indices (puisqu'il y a 6 points/groupe) de chaque produit ce qui donne un indice/produit. Si on retranche cet indice de la valeur 1, on obtient le pouvoir d'inhibition du produit, que l'on peut exprimer en pourcentage. Par ailleurs un test statistique (Student T-test) est effectué en comparant point/point les indices de résorption individuels. RESULTATS : Test de compétition Calvarien de souris Exemples binding Vn/VR ((&alpha;vss3) % d'inhibition IC50 en M à 10 M EX. 2 0,45 19 EX. 3 2,1 Ex. 6 0,11 7,5 EX. 8 2,79 EX. 10 0,8 8 EX. 11 0,05 7 EX. 22 2,36 EX. 12 0,35 12 EX. 14 0,75 14 EX. 24 0,03 18 EX. 20 0,079 11 EX. 21 0,037 EX. 25 0,013 26 REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale (I) : dans laquelle R1 représente un groupement -C#C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-COR6, -[A]- représentant - soit un radical hydrocarboné bivalent dérivé d'une structure linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone et de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, - soit un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, [B] représentant un radical phényle, un radical CH(Z), ou une simple liaison, Z représente un atome d'hydrogène, un groupement (D)0-6-NRaRb, (D)0-6-NH-SO2-Rc, (D)0-6-NH-CO2-Rc, (D)0-6-NH-CO-Rc, (D)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (D)0-6-NH-CO-NH-Rc, (D)0-6-CO2-Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)0-6-CO-Rc ou (D)0-6-Rc dans lesquels (D)0-6 est un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 0 à 6 atomes de carbone, Ra, Rb et Rc représentent un atome d'hydrogène, un radical (CH2)0~3-Ar dans lequel Ar représente un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, un radical (CH2)0-3-Het dans lequel Het représente un radical dérivé d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, un radical (CH2)03-A1k dans lequel Alk représente radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et comportant de 1 a 12 atomes de carbone, les radicaux Het, Ar et Alk pouvant être non substitués ou substitués, ou encore, Ra et Rb représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, aromatique ou non aromatique, saturé ou insaturé, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, ce radical pouvant être substitué ou non substitué, - R6 représente un radical hydroxyle, un radical O-Alk ou un radical O-(CH2)0,3'Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment - R2 et R3 identiques ou différents représentent ou bien un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical O-Alk ou un radical O-(CH,)0,3-Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycle du type -O-(CRdRe)n-O-, n étant un entier de 1 à 5, Rd et Re indépendamment l'un de l'autre représente un atome d'hydroge- ne, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, amino, nitro, cyano, CF3, acyle ou acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone aikyle, alkényle, alkynyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyloxy, dans lesquels le terme alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical O-Alk ou un radical O-(CH2)0~3-Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment, - G représente, soit un radical de formule G1 dans lequel Rh est un atome d'hydrogène ou un groupement Alk tel que défini précédemment et (Het') est un hétérocycle de formule générale dans lequel (H) forme, avec le motif N=C-NH-, le reste d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 2 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, ce radical pouvant être substitué ou non substitué, - soit un radical NRaRb (radical G2), Ra et Rb étant tels que définis plus haut, - soit un radical (Het) (radical G3) tel que défini plus haut, - soit un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), dans lequel X est un atome de soufre, d'oxygène ou NH, Rh et Rc sont tels que définis précédemment, - soit un radical -NRh-SO2Rc, (radical G5), dans lequel Rh et Rc sont tels que définis précédemment, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 2) Composés de formule générale (I) telle que définie la revendication 1, répondant à la formule générale (I') : dans laquelle R'1 représente un groupement -C#C-[A']-[B']-COR6, -CH=CH-[A']-[B']-COR'6' -(CH2)2-[A'] [B']-COR'6' -O-[A']-[B']-COR'6' -CH2CO-[A']-[B']-COR'6' -[A'] représentant un radical bivalent alkylène, aîkénylène ou alkynylène renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, [B'] représentant, un radical CH(Z') ou une simple liaison, Z' représente un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)0-6-NRaRb, (CH2)0-6-NH-SO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-Rc, (CH2)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0-6-CO2-Rc, (CH2)0-6-SO2-Rc, (CH2)0-6-CO-Rc ou (CH2)0-6-Rc, Ra, Rb et Rc étant tels que définis à la revendication 1, R'6 représente un radical OH ou alkoxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, et G est tel que défini à la revendication 1, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 3) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle R1 représente un groupement O-(CH2)0,6-CH(Z')-COOH ou -(CH2)0-7-CH(Z')-COOH, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 4) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendication 1 à 3, dans laquelle (Z') est un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 5) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendication 1 à 3, dans laquelle (Z') est le groupement (CH2)0-6-NH-CO2-Rc ou (CH2)0-6-NH-Rb, Rb et Rc étant tels que définis à la revendication 1, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 6) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 5, dans laquelle Rb et Rc sont les groupements (CH2)0~3-Ar ou (CH2)0-3-Alk, Ar et Alk étant tels que définis à la revendication 1 et pouvant être substitué ou non substitué, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 7) Composés de formule générale (I) telle que définie & l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle G est un groupement G4 de formule générale -NH-C(=NH)-NHRc, Rc étant tel que défini à la revendication 1, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 8) Composés de formule générale (I) telle que définie & la revendication 7, dans laquelle Rc est un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 9) Composés de formule générale (I) telle que définie & l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle G est un groupement NH-(Het'), (Het' > étant tel que défini à la revendication 1. 10) Composés de formule générale (I) telle que définie & la revendication 9 dans laquelle G représente les hétérocycles suivants p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ces hétérocycles étant substitués ou non substitués, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 11) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 9 ou 10, dans laquelle G est le groupement p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases. 12) Composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 6-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-hexanoique, - Acide 7-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-heptanoique, - Acide 5-((9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-((4,5 dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulènyl)oxy)- pentanoique, - chlorhydrate de 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- pentanoate d'éthyle, - Acide 4-((4-((aminoiminomethyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminomethyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-dimethoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique, - Acide 6-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- hexanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminomethyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3-diméthyl-4oxo-pentanoique, - Acide 5-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3- diméthyl-4-oxo-pentanoique, - Chlorhydrate de l'acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azu lènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10- diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- butanoique, - Acide 5-((8((aminoiminométhyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11 hexahydro-azulèno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoi- que, - Acide 5-((8((aminoiminométhyl)hydrazono)-2,2-diphényl6,7,8,9,10,11-hexahydro-azulèno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4yl)oxy)-pentanoique, - Acide 4-((9,10-dimethoxy-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimi- dinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl) oxy)-butanoique, - Acide 2- 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - O-t4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dime- thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz[e]azulènyl]-N-[(phényl méthoxy)carbonyl]-DL-homoserine, - O-[4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-1,2,3,4,5,6- hexahydro-8-benz[e]azulènyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DLhomoserine. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis & la revendication 1 à l'exception de hydroxyle soit à l'action d'un composé de formule (F1) en présence d'une base, Hal-[A]-[B]-COR6 (F1) ou d'un composé de formule (F'1) en présence d'une phosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle OH-[A]-[B]-COR6 (F'1) dans lesquelles Hal est un atome d'halogène, [A], [B] et R6 sont tels que décrits précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (IIIa) : soit à l'action d'un groupement activant puis d'un composé de formule (F2) en présence d'un catalyseur afin d'obtenir un composé de formule (IIIb) : composés de formule (IIIa) ou (IIIb) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (F3) : H2N-G (F3) dans laquelle G est tel que défini à la revendication 1, afin d'obtenir les composés de formule (IVa) et (IVb) correspondant à certains produits de formule (I) : que l'on soumet le cas échéant, dans un ordre approprié, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes - action d'une base ou d'un acide afin de cliver l'ester et obtenir l'acide correspondant, - action d'un agent réducteur apte à réduire partiellement ou totalement les insaturations, - à l'action d'un agent d'hydratation de la triple liaison, - à l'action d'un réactif de déalkylation, pour obtenir les composés de formule (I) correspondant que l'on soumet le cas échéant à l'action d'un acide ou d'une base afin d'obtenir les sels correspondants. 14) Procédé de formation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet préalablement un composé de formule (II) à l'action d'un composé de formule (F3) afin d'obtenir un composé de formule (IIIc) composé de formule (IIIc) que l'on soumet le cas échéant après protection de G à l'action d'un composé de formule (F1), (F'1) ou (F2) puis le cas échéant à une réaction de déprotection de G, afin d'obtenir les composés de formule (IVa) et (IVb) correspondant que l'on soumet ensuite, le cas échéant, aux différentes réactions telles que définies à la revendication 13, les composés de formules (II), (F1), (F'1), (F2), (F3), (IVa) et (IVb) étant tels que définis à la revendication 13. 15) Procédé de formation des produits de formule (II) telle que définie à la revendication 13 dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et OH est en position 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que (i) On soumet un composé de formule (a) : dans laquelle O-(Alk) est en position méta ou para du groupement alkylcarboxylique, (Alk) étant tel que défini à la revendication 1, à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir l'halogénure d'acyle correspondant, (ii) que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule (b) dans laquelle R(I > et R(II), identiques ou différents représentent un groupement alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R(I) et R(II) ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, représentent un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou insaturé, renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O et N, pour obtenir un composé de formule (c) : (iii) que l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule (d) dans laquelle Hall représente un atome d'halogène. (iv) que l'on soumet à l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé ae formule (e) (v) que l'on soumet à un réactif de déalkylation afin d'obtenir le produit de formule (IIF) correspondant au produit de formule (II) monosubstitué attendu 16) Procédé de formation des composés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 13 et dans laquelle R2 est soit un groupement OAlk, soit un groupement O-(CH2)0~3-Ar et R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, OH et R2 étant en position 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que on soumet le composé de formule générale (a') dans laquelle R2 et O-(Alk) sont en position méta ou para du groupement alkylcarboxylique, successivement aux réactions (i), (ii), (iii), (iv) et (v) afin d'obtenir le produit de formule (IIG) correspondant au produit de formule (II) bisubstitué attendu 17) Procédé de formation des composés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 13 et dans laquelle R2 et R3, représentent un groupement O-(Alk) ou O-(CH2)0~3- (Ar), R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, OH étant en position 9 caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (IIA) : à l'action d'un agent déalkylant, afin d'obtenir le composé de formule (IIB) : composé de formule (IIB) que l'on soumet successivement & l'action d'un agent de protection, d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotection, afin d'obtenir le composé de formule (IIE) correspondant au produit de formule (II) trisubstitué avec OH en position 9 18) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 11, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 19) A titre de médicament, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 12. 20) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin cipe actif au moins l'un des médicaments définis à la revendication 18 ou 19. 21) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formules générales (IIIa), (IIIb), (IIIc) et (II) telles que définies à l'une des revendication 13 à 17 étant entendu que les composés de formule (IIc) et les composés - 2, 3, 5, 6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-8-hydroxy-benz[e]azu- lèn-4(1H)-one, - et du 2, 3, 5, 6-tétrahydro-8,9-diméthoxy-10-hydroxy-benz- [e]azulèn-4(1H)-one, sont exclus.