Brevet FR2741803A1 — publié le 19970606

APPLICATION DE 2-AMINOBENZOTHIAZOLES DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON ET DES SYNDROMES PARKINSONIENS La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des composés de formule: dans laquelle R est un radical alkyle (1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), trifluorométhyle, pentafluoroéthyle ou pentafluoroéthoxy, leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement des désordres cérébrovasculaires (EP282971), des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale, de la maladie d'ALZHEIMER, de la maladie d'HUNTINGTON, de la sclérose latérale amyotrophique et de l'atrophie olivopontocérébelleuse (EP374041). II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ces composés, leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens. Parmi les composés de formule (I) sont préférés les composé suivants: - 2-amino-6-pentafluoroéthylbenzothiazole, - 2-amino-6-trifluorométhylbenzothiazole, - 2-amino-6-éthylbenzothiazole, - 2-amino-6-propylbenzothiazole, - 2-amino-6-pentylbenzothiazole, - 2-amino-6-tertbutylbenzothiazole, - 2-amino-6-pentafluoroéthoxybenzothiazole leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le Beilstein, 27, IV, 4923 et les brevets EP282971, EP374041 et JP61248061. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesu Ifonate, iséth ionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss-oxy naphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. II est connu que la neurotoxine MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6tétrahydropyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451-1453 (1984). L'activité des composés de formule (I) a été mise en évidence chez la souris en mesurant la diminution des taux de dopamine du striatum induite par la MPTP comparée à celle des animaux témoins. Le coefficient d'efficacité de chaque composé est calculé par le rapport [taux de dopamine du groupe MPTP+produit à tester] / [taux de dopamine du groupe MPTP]. On injecte, 3 fois à 2 heures et 30 minutes d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (C57BL6) pesant 19-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minutes et enfin 7 heures après la première injection de MPTP on administre par voie orale Smg/kg du produit à étudier. Les souris sont tuées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est disséqué et conservé à -70 C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, sont mesurés par chromatographie liquide haute performance avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant une analyse de variance (ANOVA). Les composés de formule (I) présentent un coefficient d'efficacité égal ou supérieur à 1,80. Les médicaments sont constitués par au moins un composé de formule (I) ou un énantiomère d'un tel composé sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments peuvent être employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, ie principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ................. 50 mg - Mannitol................... .. . .. ................ 64 mg - Cellulose microcristalline ......... 50 mg - Polyvidone excipient... . . .. . .. ............... 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique..... ... ............ 16 mg - Talc.............. ......... . ............... ............ 4 mg - Stéarate de magnésium . 2 mg - Silice colloïdale anhydre........ . .................................... 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (1)..... . ............ .............. 50 mg - Cellulose..... . .. ........... .......... 18 mg - Lactose .. ....... 55 mg - Silice colloïdale... . ....... .. . ........... . .. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique ........... 10 mg - Talc.................. . . . .. 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) .. 10 mg - Acide benzoïque... . ........ 80 mg - Alcool benzylique... .. ............ ........ 0,06 cm3 - Benzoate de sodium . ............. ............. 80 mg - Ethanol à 95 %........ . ................. ....................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium .................................. 24 mg - Propylène glycol..... . . ................ 1,6 cm3 - Eau.... ........................q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens consistant à mélanger un composé de formule (I) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également une méthode de traitement d'un mammifère et, notamment l'homme, présentant la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. REVENDICATIONS 1 - Application d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un radical alkyle (1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), trifluorométhyle, pentafluoroéthyle ou pentafluoroéthoxy, un énantiomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens. 2- Application d'un composé choisi parmi les composés suivants: - 2-amino-6-pentafluoroéthylbenzothiazole, - 2-amino-6-trifluorométhylbenzothiazole, - 2-amino-6-éthylbenzothiazole, - 2-amino-6-propylbenzothiazole, - 2-amino-6-pentylbenzothiazole, - 2-amino-6-tertbutylbenzoth iazole, - 2-amino-6-pentafluoroéthoxybenzothiazole leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens. 3 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament contenant 25 à 200 mg de substance active. 4 - Application selon la revendication 2 pour obtenir un médicament contenant 25 à 200 mg de substance active.