Brevet FR2745291A1 — publié le 19970829

D'après le brevet britannique n- 1035685, on peut obtenir la trenbolone à partir de la 17ss-benzoyloxy-4,5-seco- estra-9,11-diène-3,5-dione par cyclisation et élimination du groupement benzoyle. Il s'agit d'une synthèse totale comprenant de nombreuses étapes de sorte que le procédé n'est pas rentable. De plus le produit final ne peut être purifié qu'à l'aide de chromatographie sur le Florisil ce qui est coûteux. Une autre voie de préparation de la trenbolone est la déshydrogénation de dérivés 3-céto-estra-4,9-diène. Une telle méthode est décrite dans le brevet hongrois nO 156.754 ainsi que dans : Steroids 8, 88 (1966) et Steroids 10, 211 (1967). Le produit de départ de ce procédé, ltestra-4,9-diène-3-one- 17ss-ol, peut être obtenu de manière peu coûteuse en trois étapes à partir de l'estradiol produit facilement disponible ou à partir de son éther méthylique, comme décrit par exemple dans : J. Am. Chem. Soc. 82, 2404 (1960) et J. Org. Chem. 34, 1447 (1969). Les dérivés de 4,9-diène ne peuvent pas être directement déshydrogénés au moyen d'agents oxydants, et il peut y avoir formation de produit aromatique ou de produit goudronneux. Ainsi, le dérivé de 3-céto-estra-4,9-diène est d'abord transformé en un 3-acétal (acétal diméthylique ou acétal éthylénique) alors que les doubles liaisons sont déplacées des positions 4,9 aux positions 5(10),9(11) dans le squelette stéranique. Ensuite, on élimine le groupement acétal par hydrolyse tout en prenant soin de maintenir les positions des doubles liaisons ; puis, le 3-céto-5(10),9(11)-diène obtenu est déshydrogéné au moyen d'une quinone substituée, par ex. la dichlorodicyanobenzoquinone. Ainsi, on réalise la structure 3-céto-estra-4,9,11-triène en une étape. Une telle méthode est décrite dans la description du brevet hongrois nO 156.754 ainsi que dans les deux publications citées ci-dessus sur les stéroïdes. Ces procédés présentent plusieurs inconvénients pour une réalisation industrielle. Lorsqu'un acétal éthylénique est visé, on doit procéder au point d'ébullition du benzène ou du toluène d'une manière connue tout en éliminant l'eau formée par distillation azéotropique. En raison de l'effet de la température relativement élevée et de la durée de réaction plus longue, le composé est instable car les deux doubles liaisons conjuguées deviennent très altérées. Une décomposition supplémentaire se produit au cours de l'hydrolyse de l'acétal. Il est connu que les 3-céto-estra5(10),9(11)-diènes subissent un réarrangement rapide en 4,9diène sous l'effet d'acides forts. Ce réarrangement est lent en présence d'acides faibles tels que l'acide acétique. Ainsi, l'acide acétique aqueux est habituellement employé pour l'hydrolyse de l'acétal. Toutefois, l'hydrolyse nécessite un temps de réaction plus long (20-24 heures) dans ce cas pendant qu'une décomposition supplémentaire se produit. De ce fait, le rendement du produit final est significativement réduit. L'hydrolyse se déroule en quelques minutes en utilisant une solution d'acide sulfurique aqueuse diluée [Steroids 8, 87 (1966)], toutefois, sous l'effet de l'acide minéral fort, le réarrangement en retour des doubles liaisons aux positions 4,9 se produit. Dans la mesure où deux réactions se déroulant en parallèle ne peuvent pas être séparées totalement l'une de l'autre, le rendement en produit final est également significativement réduit ici. L'acétal diméthylique du dérivé de 3-céto-estra-4,9diène peut être préparé à partir de la cétone dans du méthanol anhydre en utilisant de l'acide chlorhydrique ou du chlorure d'acétyle comme catalyseur [Steroids 8, 87 (1966)]. Ce procédé présente l'inconvénient d'être très sensible à des traces d'eau : en présence de traces d'eau la réaction ne se déroule qu'en partie. Ainsi, cette méthode ne peut être utilisée qu'au niveau du laboratoire et ne peut pas trouver une utilisation à l'échelle industrielle. Dans les descriptions de brevet citées ci-dessus, la qualité est définie seulement par un point de fusion et au mieux par une seule valeur du pouvoir rotatoire. Actuellement, les exigences pour des pharmacopées nécessitent un certain nombre d'autres méthodes d'examen, par ex. la détermination de la teneur en matière active en utilisant la chromatographie en couche mince et la chromatographie gazliquide qui détermine et limite, le nombre, les quantités et les rapports des composants contaminants. Les procédés de la littérature, qui n'ont été réalisés que sur une échelle de quelques grammes, peuvent entrainer d'autres problèmes de mise en oeuvre à l'échelle industrielle. Le but de la présente invention est de développer une méthode industrielle pour la formation et l'hydrolyse de l'acétal ainsi que pour la déshydrogénation, dont les caractéristiques de base sont les suivantes - il faut opérer dans des conditions douces, avec de bons rendements, dans un temps de réaction court pour éviter la décomposition de substances au cours de l'étape unique, - le cas échéant, l'isolement des intermédiaires doit être évité dans le procédé - le produit final doit être formé avec la pureté requise et sa purification doit être facile à réaliser. Or, on a trouvé de manière surprenante un procédé répondant aux exigences ci-dessus. Selon la présente invention, l'acétal est formé avec du méthanol en présence de l'orthoformiate de triméthyle en utilisant l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur pour conduire à une transformation pratiquement quantitative. Le procédé est également utile pour la préparation d'acétals cycliques. Un autre avantage du procédé réside dans le fait que la réaction n'est pas sensible à de faibles quantités d'eau et, par conséquent, elle est facile à mettre en oeuvre dans des conditions industrielles. L'hydrolyse de l'acétal formé est réalisée dans un système constitué d'une phase aqueuse et d'une phase organique (par ex. dichlorométhane/eau) en utilisant un acide fort en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Ainsi, l'hydrolyse se déroule rapidement comme prévu mais, contrairement à ce qu'on observe dans d'autres procédés, le système de doubles liaisons n'est pas du tout réarrangé en retour vers les positions 4,9 énergétiquement plus stables. En raison de la catalyse par transfert de phase, la réaction peut être immédiatement stoppée en arrêtant l'agitation au point final désiré de sorte que les réactions secondaires indésirables puissent être évitées. La déshydrogénation du 3-céto-5(10),9(11)-diène formé est réalisée d'une manière connue en utilisant la dichlorodicyanobenzoquinone. Ainsi, le procédé selon l'invention comprend - la réaction de I'estra-4,9-diène-3-one-17P-ol de formule (II) avec du méthanol dans une solution de dichlorométhane en présence d'orthoformiate de triméthyle en utilisant l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur ; - la réaction de l'estra-5(l0) ,9(11)-diène-3-one-17-ol-3- diméthylacétal de formule (III) avec de l'eau en présence d'un catalyseur de transfert de phase et de l'acide p-toluènesulfonique ; et enfin, - la déshydrogénation de l'estra-5(10),9(11)-diène-3-one-17P- ol de formule (IV) formé avec de la dichlorodicyanobenzoquinone d'une manière connue en soi. Les avantages du procédé industriel selon l'invention peuvent être résumés comme suit 1. La formation de l'acétal diméthylique peut être effectuée rapidement, dans des conditions inhabituellement douces, à température ambiante. 2. L'hydrolyse de l'acétal peut être réalisée rapidement dans des conditions également douces ; ainsi, on peut éviter l'altération du diène instable de formule (IV). 3. La déshydrogénation avec la dichloro-dicyanobenzoquinone peut être réalisée rapidement dans des conditions également douces, à température ambiante. 4. Dans la mesure où la substance n'est pas altérée dans les deux premières étapes, on peut utiliser la dichloro-dicyanobenzoquinone en une quantité précisément pesée en relation avec la quantité de stéroïdes introduite. Ainsi, la présence d'un excès de dichlorodicyanobenzoquinone peut être éliminée et ne peut pas induire des réactions secondaires indésirables. 5. Les trois réactions peuvent être effectuées dans le même solvant, à savoir le dichlorométhane, sans isoler les intermédiaires. Ainsi, on peut supprimer la récupération et la purification de ceux-ci. 6. Le produit brut obtenu par le procédé présente une pureté telle qu'on peut préparer à partir de celui-ci un produit final de qualité convenable en utilisant des méthodes de purification simples employées dans l'industrie. 7. L'acétate de trenbolone peut être préparé d'une manière connue, par acétylation de la trenbolone obtenue par le procédé selon l'invention. La trenbolone préparée selon le procédé de l'invention est d'une telle pureté qu'un produit de qualité convenable peut être obtenu après une simple recristallisation de l'acétate de trenbolone qui en est préparée. Ainsi, la purification chromatographique coûteuse décrite dans la littérature (description du brevet britannique nO 1 035 683) est inutile. Le procédé selon l'invention est illustré en détail par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 : A une solution contenant 27,2 g (0,1 mole) d'estra-4,9diène-3-one-17ss-ol dans le mélange de 150 ml de dichlorométhane et de 50 ml de méthanol, on ajoute 14 ml d'orthoforméate et 1,25 g d'acide p-toluènesulfonique. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure. Selon l'examen par chromatographie sur couche mince, la quantité de produit de départ n'ayant pas réagi dans le mélange réactionnel est inférieure à 1 % à la fin de la réaction. A la solution d'acétal obtenue, on ajoute 0,5 g de bromure de tétrabutylammonium dissous dans 150 ml d'eau ainsi que 2 g d'acide p-toluènesulfonique et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2-2,5 heures. L'hydrolyse de l'acétal a été observée en utilisant la chromatographie sur couche mince. La quantité d'acétal n'ayant pas réagie s'est révélée être d'environ 1 %, celle de 4,9diène d'environ 1-1,5 %. Après séparation de la couche aqueuse du mélange réactionnel, on lave la phase organique par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et d'eau jusqu'à la neutralité. A la solution obtenue, on ajoute 30 g de sulfate de sodium anhydre et, après agitation pendant 2-4 minutes, puis addition de 10 g d'oxyde d'aluminium par portions, on agite le mélange pendant encore 20 minutes. Ensuite, on filtre la solution et lave l'agent de séchage trois fois par 30 ml de dichlorométhane à chaque fois. Après association du filtrat avec les liquides de lavage, on amène le mélange à 350 ml avec du dichlorométhane et verse dans une fiole équipée d'une agitateur. On ajoute 23 g (0,101 mole) de dichloro-dicyanobenzoquinone en petites portions, à température ambiante, pendant une heure tout en agitant, puis agite la suspension obtenue à 200C pendant encore trois heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel 20 ml d'hydrosulfite de sodium aqueux à 10 % (dithionite de sodium), puis on agite à température ambiante pendant 5 minutes. Après filtration de la suspension et lavage de la dichloro-dicyanohydroquinone, restant sur le filtre, avec du dichlorométhane, les liquides de lavage ont été combinés avec le filtrat. On lave la solution de dichlorométhane, d'abord avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On fait couler la solution lentement à travers une colonne chromatographique préparée à partir de 30 g d'oxyde d'aluminium, et lave la colonne avec 300 ml de dichlorométhane. Après évaporation à sec de la solution de dichlorométhane sous pression réduite, on obtient 22-25 g d'estra4,9,11-triène-3-one-17ss-ol sous forme de cristaux jaune clair. On mélange le produit brut obtenu avec de l'acétone et chauffe la suspension jusqu'à la température d'ébullition. Après refroidissement et filtration, la substance solide a été recristallisée dans du méthanol pour obtenir 18 g d'estra-4, 9-l1-triène-3-one-17-ol cristallin, D F : 187-1890C ; [a]D0 : 32-350C (c = 1, méthanol). EXEMPLE 2 : On verse 100 litres de méthanol et 2,5 kg d'acide p-toluènesulfonique dans un réacteur muni d'une double enveloppe d'un volume de 1000 litres. On ajoute sous agitation 300 litres de dichlorométhane, 54,4 kg (200 moles) d'estra4,9-diène-3-one-17ss-ol et 28 litres d'orthoformiate de triméthyle. On agite la solution à température ambiante pendant une heure. Le progrès de la réaction est observé par chromatographie sur couche mince : la solution contient moins de 1 % de produit de départ. Ensuite, on ajoute une solution de 1 kg de bromure de tétrabutylammonium dans 300 litres d'eau dans le mélange réactionnel, on ajoute 4 kg d'acide p-toluènesulfonique et agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 120-150 minutes. Le progrès de la réaction a été observé par chromatographie sur couche mince. On lave la solution par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et jusqu'à la neutralité, traite par du sulfate de sodium anhydre et de l'oxyde d'aluminium et filtre. Le mélange réactionnel est ramené à 700 litres avec du dichlorométhane, et on ajoute par portions, au mélange, 46 kg de dichloro-dicyanobenzoquinone et on agite pendant trois heures. Le mélange réactionnel est traité avec une solution d'hydrosulfite de sodium et le précipité solide de dichlorodicyanohydroquinone est filtré. On lave la solution jusqu'à la neutralité, sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on fait couler lentement à travers une colone chromatographique préparée à partir de 60 kg d'oxyde d'aluminium. Après lavage de la colonne avec du dichlorométhane, les liquides de lavage sont réunis avec le filtrat. On évapore la solution obtenue au sec sous pression réduite pour donner environ 45 kg de résidu d'évaporation. On met en suspension le produit brut obtenu dans de l'acétone. On chauffe la suspension jusqu'à la température d'ébullition et filtre après refroidissement. La substance solide obtenue a été purifiée par recristallisation du méthanol pour donner 38 kg d'estra-4,9,11-triène-3-one- 17ss-ol cristallin ayant la même qualité que celle du produit préparé dans l'exemple 1, F : 187-1890C ; D : 32-350C 20 (c = 1, méthanol). EXEMPLE 3 : (pour comparaison) Après dissolution de 27,2 g (0,1 mole) d'estra-4,9diène-3-one-17ss-ol dans un mélange de 125 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de méthanol, on ajoute à la solution cidessus 1 g d'acide p-toluènesulfonique et 14 ml d'orthoformiate de triméthyle, puis on agite à température ambiante pendant une heure. A la solution d'acétal obtenue, on ajoute 20 ml d'une solution d'acide sulfurique à 10 % sous agitation et agite le mélange à température ambiante pendant encore une heure. Selon l'analyse HPLC, le mélange réactionnel contient environ 1 % d'acétal n'ayant pas réagi, environ 80 % d'estra5(10),9(11)-diène-3-one-17ss-ol et environ 20 % d'estra-4,9diène-3-one-17ss-ol. Il est ainsi montré que, dans les conditions réactionnelles connues, une partie significative de l'acétal formé dans la première étape est réarrangée en produit de départ, ce qui nuit ainsi aussi bien au rendement qu'à la pureté du produit final. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'estra-4,9,11-triène-3-one-17B-ol de formule (I) à partir d'estra-4,9-diène-3-one-17B-ol par un réarrangement des doubles liaisons induit par la formation d'acétal, l'hydrolyse de l'acétal et la déshydrogénation de l'estra-5(10),9(11)-diène-3-one-17P-ol obtenu par la dichloro-dicyanobenzoquinone d'une manière connue en soi, comprenant - la réaction de l'estra-4,9-diène-3-one-17ss-ol de formule (II) avec du méthanol dans une solution de dichlorométhane en présence d'orthoformiate de triméthyle en utilisant l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur, - la réaction de l'estra-5(10),9(11)-diène-3-one-17B-ol-3 diméthylacétal de formule (III) formé avec de l'eau en présence d'un catalyseur de transfert de phase et d'acide p-toluènesulfonique, et enfin, - la déshydrogénation de l'estra-5(10),9(11)-diène-3-one-17ss- ol de formule (IV) obtenu par de la dichloro-dicyanobenzoquinone d'une manière connue en soi. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on n'isole pas les produits intermédiaires obtenus. 3) Procédé selon la revendication 1, comprenant l'utilisation du bromure de tétrabutylammonium comme catalyseur de transfert de phase.