Brevet FR2742989A1 — publié le 19970704

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique bioadhésive permettant la libération contrôlée de principes actifs de manière locale, dans la cavité buccale ou de manière systématique à travers une muqueuse buccale (juguale ou gingivale), perlinguale, nasale, vaginale ou rectale. La composition pharmaceutique selon l'invention assure une libération plus ou moins rapide du principe actif et peut rester fixée pendant un temps plus ou moins long sur la muqueuse buccale (muqueuse juguale et gencive), perlinguale, nasale, vaginale et rectale. L'administration par voie transmucosale présente l'avantage au plan métabolique d'éviter la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique et donc au plan clinique de diminuer les doses administrées en améliorant l'efficacité thérapeutique. Le principe actif ne subit pas les différentes dégradations enzymatiques ou chimiques présentes tout au long du tractus gastro- intestinal, de même que les inconvénients liés au fonctionnement et à la physiologie de l'appareil gastro-intestinal. Les possibilités d'administration d'un principe actif à travers une muqueuse dépendent de différents facteurs. En particulier, la composition ne doit pas altérer le tissu d'une manière quelconque à la suite d'un contact prolongé et provoquer des irritations, allergies ou sensibilisations et le principe actif doit pouvoir traverser une surface de tissu assez petite à un débit de diffusion suffisant pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques. Une forme bioadhésive présente la propriété d'adhérer à un tissu biologique, par exemple à une muqueuse dans la cavité buccale, et de s'y maintenir pendant un temps plus ou moins long. Le phénomène de bioadhésion est décrit dans la littérature et est assuré par l'établissement de liaison entre un ou des composés de la forme galénique et des groupements chimiques fonctionnels présents à la surface du tissu biologique. Les interactions intervenant dans le mécanisme de bioadhésion sont décrites comme étant de nature physique, mécanique ou chimique. La composition pharmaceutique selon l'invention, outre le fait qu'elle soit nouvelle, permet d'obtenir un effet bioadhésif intense et une libération contrôlée et reproductible du principe actif. La composition pharmaceutique bioadhésive de la présente invention se caractérise par l'utilisation: -2- 2742989 - d'un polymère (A) constitué d'un ou plusieurs copolymères acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone. Cet excipient habituellement utilisé comme liant et désintégrant dans des comprimés, permet de façon surprenante la formulation de films (ou patches) ayant des propriétés bioadhésives intéressantes pour l'administration transmucosale, - d'un ou de plusieurs principes actifs, - éventuellement, d'un composé (B) comprenant un ou plusieurs composés comme la cellulose et ses dérivés comme, par exemple, l'éthylcellulose, I'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthyl-cellulose, etc..., les amidons de diverses origines et leurs dérivés, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme guar, la gomme xanthane, le caroube, les carraghénates, - et, d'excipients jouant le rôle de plastifiants, d'aromatisants, d'édulcorants. Le composé (A) est constitué d'un ou plusieurs copolymères acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone de formule suivante: H 2C-CH 2CH3 C=O N o CH - CH2 CH - CH2 Des exemples précis de ce type de copolymères actuellement disponibles dans le commerce sont le KOLLIDON VA64 (BASF) et les copolymères E-335 , E-535 , E-735 , I-235 , 1-335 , I-535 , 1-735 et S-630 (ISP). Le composé (B), quand il est présent dans la forme galénique selon l'invention, permet de prolonger la libération du principe actif. La bioadhésion et la libération contrôlée sont assurées par le composé (A). La proportion du composé (A) est entre 5 et 85 % en masse. Le type de copolymère acétate de vinyle/polyvinyl- pyrrolidone choisi permet de faire varier la vitesse de solubilisation: plus la proportion de polyvinylpyrrolidone est importante, plus la solubilisation est rapide. La proportion du composé (B), s'il est présent, est entre 5 et 85 % en masse. Selon les proportions utilisées, la libération contrôlée peut être modulée. -3- 2742989 D'autre part, les copolymères acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone ont des prix peu élevés, ce qui se traduit par l'obtention de compositions pharmaceutiques à faible coût. La composition pharmaceutique selon l'invention se présente plus spécifiquement sous la forme d'un système matriciel bioadhésif constitué d'un film d'épaisseur préférentiellement comprise entre 0,2 et 3,0 mm. Ce type de système est particulièrement avantageux par rapport à un comprimé bioadhésif: en effet, il permet d'améliorer la tolérance par le patient en raison de la faible épaisseur du système; d'autre part, il permet la libération accélérée de principes actifs peu solubles. La forme galénique peut être de forme circulaire, rectangulaire ou oblongue et de surface préférentiellement comprise entre 0,1 et 5,0 cm2. Parmi les plastifiants utilisés, on peut citer le glycérol, la glycérine, le Transcutol , le PEG 400, le propylène glycol, etc... La forme galénique peut également contenir des excipients édulcorants tels que le saccharinate de sodium ainsi que des excipients aromatisants. Lors de la fabrication, le mélange du composé (A), du composé (B), du ou des principes actifs, de l'excipient jouant le rôle de plastifiant et des autres excipients (par exemple un aromatisant) est distribué par étalement ou tout autre procédé sur un film protecteur biodégradable ou non ou sur un support (verre, inox...). L'ensemble est séché durant un temps compris entre 10 minutes et 2 heures à une température comprise entre 30 et 70 C. Le film protecteur sur lequel est étalé la préparation peut être choisi pour ses propriétés adhésives ou bioadhésives. Un cas particulier de forme galénique peut être réalisée de la manière suivante: le film protecteur qui recouvre la partie matricielle du patch buccal peut former autour de celle-ci une couronne adhésive telle que le décrit le schéma suivant: film protecteur pelable L_ - matrice film protecteur adhésif - 4 - La composition pharmaceutique avec sa couronne adhésive présente l'avantage d'empêcher la sortie du principe actif par les côtés de la forme, ce qui, dans le cas de la muqueuse buccale par exemple, permet d'augmenter la fraction absorbée par voie transmuqueuse. La composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se maintient appliquée sur la muqueuse buccale, perlinguale, nasale, rectale ou vaginale pour une durée allant de 10 minutes jusqu'à 24 heures. Parmi les principes actifs utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention, on peut citer, à titre non limitatif: les antiinfectieux comme les pénicillines, les céphalosporines, les cyclines, les inhibiteurs de béta-lactamases, les aminosides, les quinolones, les nitroimidazolés, les sulfamides ou les antibactériens, les antihistaminiques, les antiallergiques, les anesthésiques, les antiinflammatoires stéroidiens ou non, les antalgiques d'action locale ou systémique, les antispasmodiques, les anticancéreux, les diurétiques, les bêta-bloquants, les antihypertenseurs, les antiangoreux, les antiarythmiques, les vasodilatateurs, les bradycardisants, les inhibiteurs calciques, les sédatifs, les cardiotoniques, les antifungiques, les antiulcéreux, les veinotoniques, les vasculoprotecteurs, les antiischémiques, les antiémétiques, les antispasmodiques, les anticoagulants, les antithrombotiques, les immunosuppresseurs, les immunomodulateurs, les antiviraux, les antidiabétiques, les hypolipidémiants, les antiobésités, les anticonvulsivants, les hypnotiques, les antiparkinsoniens, les antimigraineux, les neuroleptiques, les anxiolytiques, les antidépresseurs, les psychostimulants, les promnésiants, les bronchodilatateurs, les antitussifs, les antistéoporotiques, les hormones peptidiques, les stéroides, les enzymes, les inhibiteurs d'enzymes, les agonistes ou antagonistes mélatoninergiques. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: 0,15 g de dihydroergotamine monométhanesulfonate sont mis en solution avec 5 g de copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone (de type PVP/VA E-735, ISP France) (en poids sec) dans 10 ml de solution alcool/acide chlorhydrique 0,1 N 50/50. Le copolymère de polyvinylpyrrolidone/acétate de vinyle de type E-735 est de composition suivante: 70 % de polyvinylpyrrolidone et 30 % d'acétate de vinyle. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 0,5 g de propylène glycol. On laisse agiter 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange parfaitement homogène. - - 2742989 Le mélange obtenu est étalé sur un film protecteur d'éthylène/acétate de vinyle. Le film est séché à température ambiante pendant 2 heures. Des disques de 1 cm de diamètre sont ensuite découpés à l'emporte-pièce. L'épaisseur des disques est d'environ 0,2 mm. EXEMPLE 2: 0,88 g de dihydroergotamine monométhanesulfonate sont mis en solution avec 5 g de copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone (de type PVP/VA E-735, ISP France) dans 10 ml de solution alcool/acide chlorhydrique 0,1 N 50/50. Le copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone de type E-735 est de composition suivante: 70 % de polyvinylpyrrolidone et 30 % d'acétate de vinyle. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 0,5 g de propylène glycol. On laisse agiter 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange parfaitement homogène. Le mélange obtenu est étalé sur un film protecteur d'éthylène/acétate de vinyle. Le film est séché à température ambiante pendant 2 heures. Des disques de 1 cm de diamètre sont ensuite découpés à l'emporte-pièce. EXEMPLE 3: 0,7 g de dihydroergotamine mésilate sont mis en solution avec 4,5 g de copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone dans 4 ml de solution alcoolique. Le copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone de type VA 64 de chez BASF est de composition suivante: 60 % de polyvinylpyrrolidone et 40 % d'acétate de vinyle. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 0,15 g de saccharinate de sodium. Au mélange homogène, on ajoute ensuite 1,00 g de polyéthylène glycol 400 puis 0,4 g d'un mélange liquide d'aromatisants. Le mélange obtenu est étalé sur un film protecteur d'éthylène/acétate de vinyle. Le film est séché à température ambiante pendant 2 heures. Des disques de 1 cm de diamètre sont ensuite découpés à l'emporte-pièce. EXEMPLE 4: 1,0 g d'amineptine chlorhydrate est mis en solution avec 7,46 g de copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone dans 8,75 ml de solution alcoolique renfermant les conservateurs. Le copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone de type VA 64 de chez BASF est de composition suivante: 60 % de polyvinylpyrrolidone et 40 % d'acétate de vinyle. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 6,25 ml d'une solution aqueuse renfermant 0,24 g de saccharinate de sodium. Au mélange homogène obtenu, on ajoute ensuite 1,5 g de polyéthylène glycol 400 puis 0,55 g d'un mélange liquide d'aromatisants. - 6- 2742989 Le mélange obtenu est étalé sur un film protecteur d'éthylène/acétate de vinyle. Le film est séché à température ambiante pendant 2 heures. Des disques de 1 cm de diamètre sont ensuite découpés à l'emporte-pièce. EXEMPLE 5: 1,0 g de piribédil monométhane sulfonate est mis en solution avec 7,31 g de copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone dans 8,75 ml de solution alcoolique renfermant les conservateurs. Le copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone de type VA 64 de chez BASF est de composition suivante: 60 % de polyvinylpyrrolidone et 40 % d'acétate de vinyle. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 6,25 ml d'une solution aqueuse renfermant 0,24 g de saccharinate de sodium. Au mélange obtenu, on ajoute ensuite 1,5 g de polyéthylène glycol 400 puis 0,55 g d'un mélange liquide d'aromatisants. Le mélange obtenu est étalé sur un film protecteur d'éthylène/acétate de vinyle. Le film est séché à température ambiante pendant 2 heures. Des disques de 1 cm de diamètre sont ensuite découpés à l'emporte-pièce. EXEMPLE 6: 0,25 g de mélatonine est mis en solution avec 7,46 g de copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone dans 8,75 rnl de solution alcoolique renfermant les conservateurs. Le copolymère d'acétate de vinyle/polyvinylpyrrolidone de type VA 64 de chez BASF est de composition suivante: 60 % de polyvinylpyrrolidone et 40 % d'acétate de vinyle. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 6,25 ml d'une solution aqueuse renfermant 0,24 g de saccharinate de sodium. Au mélange obtenu, on ajoute ensuite 1,5 g de polyéthylène glycol 400, puis 0,55 g d'un mélange d'aromatisants. Le mélange obtenu est étalé sur un film protecteur d'éthylène/acétate de vinyle. Le film est séché à température ambiante pendant 2 heures. Des disques de 1 cm de diamètre sont ensuite découpés à l'emporte-pièce. REVENDICATIONS 1/ Composition pharmaceutique bioadhésive pour la libération contrôlée de principes actifs dans la cavité buccale ou à travers une muqueuse caractérisée en ce que la bioadhésion et la libération contrôlée sont assurées par un composé (A) comprenant un ou plusieurs copolymères acétate de vinyle / polyvinylpyrrolidone. 2/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient, outre le composé (A), un ou plusieurs principes actifs et un ou plusieurs excipients thérapeutiquement acceptables. 3/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient, outre le composé (A), un ou plusieurs principes actifs, un ou plusieurs excipients thérapeutiquement acceptables et un composé (B) comprenant un ou plusieurs composés choisi parmi la cellulose et ses dérivés, les amidons et leurs dérivés, les gommes, le caroube et les carraghénates. 4/ Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3 caractérisée en ce que les excipients pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les plastifiants, les aromatisants et les édulcorants. / Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que la quantité du composé (A) est comprise entre 5 et 85 % de la masse totale de la composition. 6/ Composition pharmaceutique selon la revendication 3 caractérisée en ce que la quantité du composé (B) est comprise entre 5 et 85 % de la masse totale de la composition. 7/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un système matriciel. 8/ Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que la bioadhésion est assurée pour une période allant jusqu'à 24 heures. 9/ Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3 caractérisée en ce que le ou les principes actifs utilisés sont choisis parmi les antiinfectieux comme les pénicillines, les céphalosporines, les cyclines, les inhibiteurs de béta-lactamases, les -8- 2742989 aminosides, les quinolones, les nitroimidazolés, les sulfamides ou les antibactériens, les antihistaminiques, les antiallergiques, les anesthésiques, les antiinflammatoires stéroidiens ou non, les antalgiques d'action locale ou systémique, les antispasmodiques, les anticancéreux, les diurétiques, les bêta-bloquants, les antihypertenseurs, les antiangoreux, les antiarythmiques, les vasodilatateurs, les bradycardisants, les inhibiteurs calciques, les sédatifs, les cardiotoniques, les antifungiques, les antiulcéreux, les veinotoniques, les vasculoprotecteurs, les antiischémiques, les antiémétiques, les antispasmodiques, les anticoagulants, les antitrhombotiques, les immunosuppresseurs, les immunomodulateurs, les antiviraux, les antidiabétiques, les hypolipidémiants, les antiobésités, les anticonvulsivants, les hypnotiques, les antiparkinsoniens, les antimigraineux, les neuroleptiques, les anxiolytiques, les antidépresseurs, les psychostimulants, les promnésiants, les bronchodilatateurs, les antitussifs, les antistéoporotiques, les hormones peptidiques, les stéroides, les enzymes, les inhibiteurs d'enzymes, les agonistes ou antagonistes mélatoninergiques.