Brevet FR2735127A1 — publié le 19961213

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines dérivées des 1-hétéro-indènes, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques ou thérapeutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastroinstestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150,3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 1A,35,1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44,401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 1, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 53,36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent ellesmêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33,261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment euxmêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HT1Da et 5HT1Dss ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol.,44,242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 91,3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les autorécepteurs 5HT1B chez les rongeurs et 5HT1D chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, C1. Neuropharm. 16,387, 1993 B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry,53,10, 1992). Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HT1D centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.Les antagonistes 5HT1D trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HTlDa et 5HTlDss chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets européens EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, F 9408981 qui décrivent de nouveaux dérivés de benzanilides comme antagonistes 5HTlD, les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme antagoniste 5HT1D (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. Z(1),14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol.,$, 393, 1994), les demandes de brevet WO-9415916, F 9313875, WO-9506637, WO-9415919 et WO-9413659 qui décrivent des pipérazines dérivées d'indole comme agonistes ou antagonistes sérotoninergiques et la demande de brevet WO-9406789 qui décrit des pipérazines dérivées de benzothiophène comme ligands 5HT1A-5HT1D. Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTlDa et ss) et leur activité antagoniste. La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I): dans laquelle, R1 représente H ou un alkyle en C1 à C6, X représente O, S, NR'1 où R'1 représente H, ou un alkyle en C1 à C6, Y peut être omis ou représenter -Y1-, -(CH2)n-Y1-, -Ar Y1-, -(CH2)n-NHCO-, -Ar-NHCO- ou -CH(R4)NHCO avec Y1 = -O(CH2)m~ ou -NH(CH2)m- m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6, R2, R3 identiques ou différents représentent H, un alkyle, un cycloalkyle, un aryle, un arylalkyle pouvant être diversement substitués, ou, R2 et R3, pris ensemble, forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, notamment une azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, pouvant être substitué par un résidu alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, aryle représentant notamment un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitués, R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle ou un arylalkyle pouvant être substitué par un hydroxyle, une amine, un thiol, un thiométhyle avec la restriction que, lorsque Y est omis et que X représente S, alors R2 et R3 pris ensemble, forment obligatoirement une pipérazine (éventuellement substituée) avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique ainsi que leurs isomères géométriques et optiques ou leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoate, ptoluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. De préférence, ces sels sont choisis dans le groupe comprenant les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les méthanesulfonates, les fumarates, les maléates ou succinates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Avantageusement, dans les composés de formule I selon l'invention, R2 et R3 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un cycle, notamment une pipérazine ou une pipéridine, cycle substitué par un résidu aryle ou arylalkyle. Les composés selon l'invention présentent en outre de préférence, comme groupe R1, un méthyle. Parmi les atomes X pouvant être considérés, on préfère S. Par ailleurs, on préférera omettre Y. Avantageusement, lorsque Y n'est pas omis, on le choisit parmi le groupe comprenant -Y1-, -(CH2),-Y1- et Ar-Yl-. Plus avantageusement encore, Y représente -(CH2)n NHCO ou -Ar-NHCO Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ia) dans laquelle R1 et Y sont définis comme dans la formule (I), A représente N ou CH et W représente un reste aromatique (tel qu'un phényle, phènalkyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle) pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un éther, un thioéther, un nitrile, un nitro, une amine et ses dérivés carbamates, urée, sulfonamide et amide, un carbonyle y compris une cétone, une amide, un carbamate ou une urée, un trifluorométhyle, une sulfone ou une sulfonamide. Les composés de la présente invention de formule générale (I) peuvent être préparés par différentes méthodes et techniques qui seront notamment dépendantes de la nature de X, Y, R1, R2 et R3. Les composés de formule (I) dans laquelle Y est omis sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II): dans laquelle R1 et X sont définis comme précédemment et R5 représente OH, O-alkyîe, C1 ou le groupe R5CO représente toute forme activée dérivée d'un acide carboxylique propice à la préparation d'une amide, avec une amine de formule (III): dans laquelle R2 et R3 sont définis comme dans la formule (I) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique. Les conditions expérimentales pour réaliser cette condensation seront déterminées en fonction de la nature des substituants R2 et R3 et surtout de la nature de R5.C'est ainsi, et à titre d'exemple que cette condensation peut être réalisée à partir d'un ester carboxylique de formule II (dans laquelle R5 représente un O-alkyle tel que par exemple un éthyloxy) avec une amine de formule (III) en présence de triméthylaluminium dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhane ou le toluène. A titre d'exemple complémentaire, cette condensation peut également être réalisée à partir d'une amine de formule (III) et d'un chlorure d'acide de formule (II) dans laquelle R5 = C1, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3, Cs2CO3 ou Na2CO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, la DME, le dichlorométhane, à une température comprise entre -200C et 400C. La préparation des composés de la présente invention de formule générale (I) dans laquelle Y est omis peut également être réalisée par condensation d'une amine de formule (III) avec un ester activé de formule (II) selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -(CH2)n-NHCO- sont également préparés par formation d'une liaison amide à partir d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R1, X et R5 sont définis comme précédemment et une amine de formule (Iv): dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques préalablement décrites pour la condensation de (II) avec (III). De même, les composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -Ar-NHCO- sont également préparés par formation d'une liaison amide à partir d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R1, X et R5 sont définis comme précédemment avec une aniline de formule (V): dans laquelle R2, R3 et Ar sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques préalablement décrites pour la condensation de (II) avec (III). Les composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -CH(R4)-NHCO- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R1, X et R5 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide aminé de formule générale (VI): dans laquelle R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique comme illustré précédemment pour la condensation des intermédiaires (II) et (III). Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -O-(CH2)m-, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à condenser un alcool de formule générale (VII): dans laquelle R1, X, et m sont définis comme précédemment et une amine de formule (III) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé de formule générale (VIII): dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe O-aryl (en particulier le groupe O-pyridyl), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle.La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (VIII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (VII) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art. Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Y représente -O-(CH2)m- par condensation des dérivés de formules (III) et de dérivés de formule (VII) avec un réactif de formule (VIII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs seront déterminés essentiellement par la nature du réactif VIII (choix de X1 et X2). C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Y représente -O-(CH2)n consiste à faire réagir le dipyridyl carbonate (préparé selon Tet. Lett. i2,4251, 1991) avec un alcool de formule (VII) en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane, puis avec une amine de formule (III), en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane. De la même façon, les composés de formule (I) dans laquelle Y représente -NH-(CH2)m peuvent également être préparés par condensation d'une amine de formule (III) et d'une amine de formule (IX): dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment avec un dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle X1 et X2 sont décrits comme précédemment selon les méthodes bien connues pour préparer une urée disymmétrique à partir de deux amines différentes. Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente (CH2)n-O-(CH2)m sont préparés par condensation d'un alcool de formule VII dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule générale X: dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, iode ou brome) ou encore un mésylate, un tosylate ou un triflate. Cette réaction de substitution nucléophile est réalisée dans un solvant polaire (DMF, DMSO, THF, DME, tBuOH) en présence d'une base organique ou inorganique à une température comprise entre 20"C et 100 C. Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente (CH2)nNH-(CH2)m sont préparés par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour synthétiser une amine secondaire par une réaction appelée amination réductrice et qui consiste à condenser un aldéhyde de formule générale (XI): dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment avec une amine de formule (IV) dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment, en présence d'un agent réducteur tel que par exemple NaBH4 ou NaBH3CN dans un solvant polaire aprotique tel que l'éthanol à une température comprise entre - 200C et 600C. Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente -Ar-NH-(CH2)m sont préparés par la même technique d'amination réductrice que celle mentionnée précédemment, à partir de l'aldéhyde (XI) et d'une aniline de formule générale (V) dans laquelle R2, R3 et Ar sont définis comme précédemment. Les esters intermédiaires de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un reste O-alkyle sont préparés par les méthodes préalablement décrites (demandes de brevet WO-94/15919, WO-94/13659 et WO9406789) . Les acides carboxyliques II (R5 = OH), les chlorures d'acide II (R5 = C1) ainsi que les esters activés répondant à la formule II propices à la formation d'une amide par condensation avec une amine sont préparés à partir des esters correspondants par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation. Les dérivés d'alcool de formule générale (VII) sont préparés à partir des esters de formule générale (II) par des méthodes et techniques qui dépendent essentiellement de la nature de m. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (VII) dans laquelle m = 1 sont obtenus directement par réduction de la fonction ester d'intermédiaires de formule (II) dans laquelle R5 représente un reste O-alkyle au moyen d'hydrures d'aluminium ou de bore, tel que par exemple LiAlH4 dans un solvant anhydre tel que l'éther ou le THF à une température comprise entre -150C et 600C.Les intermédiaires de formule (VII) dans laquelle m représente deux sont préparés à partir d'un intermédiaire de formule (VII) dans laquelle m représente un par substitution de l'alcool par un cyanure (CN) selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation et qui peuvent faire appel à la transformation préalable du substituant hydroxyle en groupe partant tel qu'un halogène (chlore, iode ou brome), un mésylate, un triflate ou un tosylate, suivi de l'hydrolyse du nitrile ainsi formé en acide carboxylique et réduction subséquente de cet acide (ou d'un ester dérivé de cet acide) au moyen par exemple d'un hydrure d'aluminium tel que LiAlH4. Cette séquence de réaction qui représente une homologation peut être répétée pour conduire aux intermédiaires de formule (VII) dans laquelle m > 2. Les amines primaires de formule générale (IX) sont préparées à partir des alcools de formule (VII) par une séquence de réactions qui comprend la transformation de cet alcool intermédiaire en groupe partant (C1, Br, I, OTos, OMes, OTf), la condensation avec un azoture ou un phtalimidure de sodium ou de potassium et enfin la transformation de l'intermédiaire (azide ou phtalimide) ainsi formé en amine primaire (par réduction s'il s'agit d'un azide, par réaction avec l'hydrazine ou l'éthanolamine s'il s'agit d'un phtalamide). Une méthode alternative mais particulièrement appréciée de préparation des amines intermédiaires de formule (IX) consiste à réaliser une amination réductrice avec un aldéhyde intermédiaire de formule (XI) . Une autre méthode particulièrment appréciée consiste à réduire les nitriles intermédiaires appropriés (qui ont été décrits précédemment comme intermédiaires de synthèse des alcools de formule VII) par hydrogénation catalytique. Les aldéhydes de formule générale (XI) sont préparés par réduction ménagée des esters correspondants (qui ont été décrits comme précurseurs des alcools de formule VII) en utilisant des hydrures d'aluminium ou de bore tel que par exemple l'hydrure de di-isobutylaluminium dans un solvant tel que le THF à une température comprise entre - 800C et OOC. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups"", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R1 représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel R1 = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2O, BOC-ON=C(CN)-Ph, BOC ONH2.Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R1 = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels R1 = H après déprotection du t-butylcarbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HC1, CF3C02H, H2S04) en milieu organique. Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R1, R2, R3, X ou Y sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-ptoluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-ltartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre.Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les composés conformes à l'invention peuvent être incorporés, à titre d'ingrédients actifs, dans des compositions thérapeutiques, en combinaison avec un véhicule thérapeutiquement acceptable. Elles peuvent être utilisées à titre de médicaments pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété, des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, de la boulimie, de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, de la douleur et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer, ainsi que pour le traitement des tumeurs cancéreuses. Elles peuvent également être utilisées pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour le traitement ou la prévention des troubles précédents. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Le fumarate de la [4- (2, 3-diméthyl-phényl) -pipérazin-l- yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-yl]- méthanone (1) Une solution de triméthylaluminium (3,3 mi; 6,6 mmol) dans le toluène est ajoutée goutte à goutte sous atmosphère inerte d'azote à une suspension de lthydrochlorure de la 4- (2, 3-diméthyl-phényl) -pipérazine (750 mg; 6,6 mmol) dans 11 ml de toluène. Le 4-(4 méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle (A; lg; 3,3 mmol) est ensuite introduit, et la réaction est chauffée à 600C pendant 5 jours.Le mélange réactionnel est neutralisé par addition lente de 30 ml d'eau puis 5 ml d'hydroxyde de sodium (1N). Le produit final (sous forme de base libre) est extrait au dichlorométhane (3 x 50 mi), séché sur sulfate de magnésium, concentré puis purifié par chromatographie éclair. I1 est ensuite dissous dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (194 mg) est ajouté. Le sel de fumarate précipite. Masse obtenue @ 915 mg (47) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,74 (s, 1H) ; 7,68 (d, 1H, 8.2 Hz) ; 7,43 (t, 1H, 8.2 Hz) ; 7,15-6,85 (m, 4H) 6,72 (s, fumarate) ; 3,97 (brs, 4H) ; 3,32 (brs, 8H) 3,1-2,8 (m, 7H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C26H32N4OS ; C4H404 ; 1,5 H2O Calculée C : 60,89 ; H 6,64 ; N : 9,47 Trouvée C : 60,57 ; H : 6,26 ; N : 9,22 IR (KBr) : 3447, 1701, 1618, 1581 Rf (base) : 0,74 (NH4OH-MeOH-CH2C12 = 0,5-10-90). EXEMPLE 2 Le fumarate de la N-(3-(4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazine-1-carbonyl) -phényl-4- (4-méthyl-pipérazin-i- yl)-benzo[b3thiophène-2-carboxamide (2) 2A : La 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3nitro-phényl)-méthanone Le chlorure de 3-nitro-benzoyle (3 g; 16 mmol) est dissous à 0 C et sous atmosphère inerte d'azote dans 50 ml de dichlorométhane en présence de triéthylamine (4,5 ml; 32 mmol). L'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthylphényl)-pipérazine (3,26 g; 16 mmol) est ensuite ajouté. La réaction est immédiate. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau (30 ml) et séché sur sulfate de magnésium. Le produit final est purifié par filtration sur silice. Masse obtenue : 2,44 g (44%) 1H-RMN (200 MHz; CDCl3), 8 8,4-8,25 (m, 2H) ; 7,80 (dt, 1H, 1 et 7.5 Hz) ; 7,64 (td, 1H, 1 et 7.5 Hz) ; 7,10 (t, 1H, 7.6 Hz) ; 6,94 (d, 1H, 7.6 Hz) ; 6,89 (d, 1H, 8 Hz) 4,3-3,4 (m, 4H) ; 3,1-2,7 (m, 4H) ; 2,28 (s, 3H) 2,24 (s, 3H). 2B : La [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3 amino-phényl) -méthanone Le composé 2A (2,44 g; 7,2 mmol) est dissous dans 15 ml d'éthanol en présence d'une pointe de spatule de Nickel de Raney. L'hydrazine (NH2-NH2.1H2O; 1,8 ml) est ajoutée goutte à goutte pré-diluée dans 9 ml d'éthanol. La réaction est chauffée 2 heures à 600C. Le catalyseur est filtré, le mélange réactionnel est concentré et le produit désiré est purifié par chromatographie éclair. Masse obtenue : 635 mg (29%) 1H-RMN (200 MHz; CDC13) 6 : 7,4-7,0 (m, 2H) ; 7,0-6,7 (m, 5H) ; 4,2-3,4 (m, 4H) ; 2,9 (brs, 4H) ; 2,28 (s, 3H) 2,24 (s, 3H) Masse (DCI. NH3L : 310 (MH+) 2 : Une solution de triméthylaluminium (1,6 ml; 3,2 mmol) dans le toluène est ajoutée goutte à goutte sous atmosphère inerte d'azote à une solution de l'intermédiaire 2B (630 mg; 2,1 mmol) dans 4 ml de toluène. L'ester A (cf. ex.l; 325 mg; 1,1 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 600C pendant 3 heures puis neutralisé par addition lente de 10 ml d'eau.Le produit final (sous forme de base libre) est extrait au dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange de solvants (NH4OH-MeOH-CH2C12 = 0,5-3-97). I1 est ensuite dissous dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique est ajouté (95mg). Le sel de fumarate précipite. Masse obtenue : 525 mg (71%) H-RMN (200 MHz; méthanol-d4 + dmso-d6) 8 : 8,33 (s, 1H) 7,91 (brs, 1H) ; 7,82 (brd, 1H, 8 Hz) ; 7,67 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,54 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,45 (t, 1H, 8 Hz) ; 7,28 (brd, 1H, 8 Hz) ; 7,06 (t, 2H, 8 Hz) ; 6,93 (brt, 2H, 8 Hz) ; 6,70 (s, fumarate) ; 4,2-3,6 (m, 4H) ; 3,40 (brs, 8H) ; 3,2-2,8 (m, 4H) ; 2,89 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) 2,26 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C33H37N502S 1 1 C4H404 0,25H20 Calculée C : 64,56 ; H : 6,08 ; N : 10,17 ; H2O : 0,65 Trouvée C : 64,67 ; H : 6,21 ; N : 10,36 ; H2O : 0,65 Masse (DCI. NH3) : 568 (MH+) IR (KBr) : 3400 ; 1655 ; 1616 ; 1585 ; 1550 ; 1466 Rf (base) : 0,39 (NH4OH-MeOH-CH2C12 = 0,5-5-95) EXEMPLE 3 Le fumarate de la N-(2-[4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-4-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-benzo[b]thiophene-2-carboxamide (X) LA : la 2-tert-butyloxycarbonylamino-1-[4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazin-l-yl]-éthanone Sous atmosphère inerte d'azote, l'hydrochlorure de la 4 (2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine (3 g; 13,2 mmol) est mis en suspens ion dans le dichlorométhane en présence de l'hydrochlorure du 1-(3-diméthylaminopropyl) -3éthylcarbodiimide (EDC; 2,79 g; 14,6 mmol), de triéthylamine (3,9 ml; 27,8 mmol) de tertbutyloxycarbonyl-glycine (2,55 g; 14,6 mmol) et d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures, puis lavé successivement avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le produit final est purifié par filtration sur silice. Masse obtenue : 3,06 g (66W) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) 6 7,07 (t, 1H, 7.6 Hz) ; 6,96,8 (m, 2H) ; 6,77 (brt, NH) ; 3,81 (d, 2H, 5.6 Hz) 3,55 (brs, 4H) ; 2,75 (brs, 4H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1,38 (s, 9H). 3B : L'hydrochlorure de la 2-amino-l-[4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazin-1-yl]-éthanone Le composé sa (3,06 g; 9 mmol) est dissous dans 58 ml de dichlorométhane sous atmosphère inerte d'azote et refroidi à OOC. L'acide trifluoroacétique (29 ml) est ajouté lentement et la solution est agitée 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré et l'acide trifluoroacétique co-évaporé au toluène. Le résidu huileux est dissous dans de l'éther et le chlorhydrate est précipité par ajout d'une solution d'acide hydrochlorique dans l'éther. Le composé 3B est purifié par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Masse obtenue : 2,21 g (88%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,5-7,25 (m, 3H) ; 4,1 (s, 2H) ; 4,15-3,8 (m, 4H) ; 3,7-3,5 (m, 4H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H). : : Le composé 3 est préparé selon la même méthode que a avec les réactifs suivants: 3B (1,5 g; 5,3 mmol); triméthylaluminium (4 ml;7.9 mmol); toluène (10 ml); A (800 mg; 2.6mmol). Le fumarate est préparé par précipitation dans le méthanol en présence d'acide fumarique (17 mg). Masse obtenue : 162 mg (10%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 8,15 (s, 1H); 7,56 (d, 1H, 8.3Hz); 7,36 (t, 1H, 7.9Hz); 7,05-6,8 (m, 4H); 6,69 (s, fumarate); 4,35 (s, 2H); 4,0-3,6 (m, 4H); 3,33 (brs, 8H); 3,0-2,7 (m, 7H); 2,25 (s, 6H). Analyse élémentaire pour : C28H35N502S ; 0,85 C4H4O4 0,5H2O Calculée C : 61,49; H : 6,47; N : 11,42 Trouvée C : 61,51; H : 6,52; N : 11,45 IR (KBr) : 3427, 1637, 1560, 1456. EXEMPLE 4 L'hémifumarate de la N-[(1S)-(l-carbamoyl-2-phényl- éthyl)]-4-(4-méthyl -pipérazin-l-yl) -benzo [b] thiophène-2- carboxamide (4) L'ester A (cf. ex.1; 1 g; 3,3 mmol) est dissous dans du tétrahydrofurane (10 ml) et de l'eau (10 ml) en présence d'un équivalent d'hydroxyde de sodium (solution 10 M dans l'eau; 330 y1; 3,3 mmol). La réaction est chauffée à 600C pendant 3 heures. La solution est concentrée pour enlever les solvants organiques puis lyophilisée pour retirer l'eau. Le solide obtenu est mis en suspension dans le dichlorométhane (11 ml) sous atmosphère inerte d'azote, à température ambiante, en présence d'EDC (695 mg; 3,6 mmol) de triéthylamine (505 y1; 3,6 mmol) de l'hydrochlorure de la (2S) 2-amino-3-phényl-propionamide (661 mg; 3,3 mmol) et d'une quantité catalytique de 4 (N,N-diméthylamino)-pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures puis dilué dans du dichlorométhane et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (NH4OH-MeOH-CH2C12 = 0,5-3-97).La base est dissoute dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (32 mg) est ajouté. L'hémifumarate précipite. Masse obtenue : 270 mg (17%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) 6 9,03 (d, 1H, 8.6Hz); 8,08 (s, 1H); 7,7-7,45 (m, 2H); 7,4-7,05 (m, 7H); 6,89 (d, 1H, 7.6Hz); 6,53 (s, fumarate); 4,7-4,5 (m, 1H); 3,2-2,9 (m, 6H); 2,67 (brs, 4H); 2,32 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C23H26N402S i 0S5 C4H404 0,5H2O Calculée C : 61,33; H : 5,97; N : 11,44; H2O : 1,84 Trouvée C : 61,20; H : 6,10; N : 11,70; H2O : 1,70 IR (KBr) : 3387, 1680, 1631, 1564, 1456. Rf (base) : 0,40 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0.5-5-95) EXEMPLE 5 Le fumarate du 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1- carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - benzo[b]thiophèn-2-yIméthyle (5) Le di(2-pyridyl)carbonate (DPC) est préparé selon la méthode décrite par A.K. Ghosh et coll. dans le Tetrahedron Letter 1991,32,4251. Le [4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-yl]méthanol (B; 810 mg; 3,1 mmol) est dissous sous atmosphère inerte d'azote dans 15 ml de dichlorométhane en présence de DPC (1 g; 4,6 mmol) et de triéthylamine (645 y1; 4,6 mmol). Après une nuit d'agitation le mélange réactionnel est lavé successivement avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu huileux est repris dans 15 ml de dichlorométhane. L'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthylphényl)-pipérazine (1,05 g; 4,6 mmol) et la triéthylamine (646 l; 4,6 mmol) sont ajoutés et la réaction est agitée une nuit. Le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluant (2 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane). La base est dissoute dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (120 mg) est ajouté. Le sel de fumarate précipite. Masse obtenue : 500 mg (27%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,58 (d, 1H, 8.1 Hz) 7,48 (s, 1H) ; 7,31 (t, 1H, 7.8 Hz) ; 7,1-6,8 (m, 4H) 6,70 (s, fumarate) ; 5,43 (s, 2H) ; 3,65 (brs, 4H) 3,32 (brs, 8H) ; 2,9 (s, 3H) ; 2,80 (brs, 4H) ; 2,24 (s, 6H). Analyse élémentaire pour : C27H34N4O2S ; C4H4O4 ; 0,9 H20 Calculée C : 60,95 ; H : 6,57 ; N : 9,17 Trouvée C : 61,11 ; H : 6,51 ; N : 9,01 Masse (DCI. NH3L : 479 (MH+) IR (Ksr) : 3450, 1688, 1466 Rf (base) : 0,41 (MeOH-CH2C12 = 5-95) EXEMPLE 6 L'hémifumarate du 4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine-1 carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (6) Le composé 6 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants B (830 mg; 3,1 mmol) DPC (1 g; 4,7 mmol) ; triéthylamine (665 y1; 4,7 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml). Puis 4-(2-méthoxyphényl)-pipérazine (925 mg; 4,8 mmol) ; triéthylamine (670 l; 4,8 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 640 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est préparé par ajout de 146 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 587 mg (34%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 7,55 (d, 1H, 8.3 Hz) 7,46 (s, 1H) ; 7,29 (t, 1H, 8.3 Hz) ; 7,1-6,8 (m, 5H) 6,69 (s, fumarate) ; 5,43 (s, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,66 (brs, 4H) ; 3,29 (brs, 4H) ; 3,16 (brs, 4H) ; 2,99 (brs, 4H) ; 2,71 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C26H32N4O3S i 0S5 C4H404 0,2 H2O Calculée C : 62,02 ; H : 6,39 ; N : 10,33 Trouvée C : 62,02 ; H : 6,41 ; N : 10,50 Masse (DCI. NH3L : 481 (MH+) iR (KBr) : 1689, 1500, 1464, 1435, 1242 Rf (base) : 0,3 (5 W MeOH dans CH2C12) EXEMPLE 7 L'hémifumarate du 4-(2,4-diméthyl-phényl)-pipérazine-1 carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - benzo [b] thiophèn-2-ylméthyle (7) Le composé 1 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants :B (830 mg; 3,1 mmol) DPC (1 g; 4,7 mmol) ; triéthylamine (665 l; 4,7 mmol) dans le dichlorométhane (16 mi). Puis 4-(2,4-diméthylphényl)-pipérazine (915 mg; 4,8 mmol) ; triéthylamine (670 iil; 4,8 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 801 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est préparé par ajout de 184 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 675 mg (40%) 1H-RMN (200 MHz, méthanol-d4) 6 7,54 (d, 1H, 7.9 Hz) 7,44 (s, 1H) ; 7,28 (t, 1H, 7.9 Hz) ; 7,05-6,8 (m, 4H) 6,57 (s, fumarate) ; 5,41 (s, 2H) ; 3,63 (brs, 4H) 3,29 (brs, 4H) ; 3,16 (brs, 4H) ; 2,79 (brs, 4H) ; 2,71 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H) Analyse élémentaire pour :C27H34N402S ; 0S5 C4H404 0,15 H2O Calculée C : 64,58 ; H : 6,78 ; N : 10,39 ; H2O : 0,50 Trouvée C : 64,49 ; H : 6,58 ; N : 10,29 ; H2O : 0,53 Masse (DCI. NHaL : 479 (MH+) IR (KBr) : 3100-2700, 1682, 1460 Rf (base) : 0,30 (5 k MeOH dans CH2C12) EXEMPLE 8 Le fumarate du 4-benzyl-pipérazine-l-carboxylate de 4 (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle Le composé 8 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants B (830 mg; 3,1 mmol) DPC (1 g; 4,7 mmol) ; triéthylamine (665 l; 4,7 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml) ; puis 4-benzylpipérazine (835 l; 4,8 mmol) ; triéthylamine (670 tì; 4,8 mmol) dans le dichlorométhane. 329 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est préparé par ajout de 78 mg d'acide fumarique. Masse obtenue @ 374 mg (17%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 7,59 (d, 1H, 8 Hz) 7,48 (s, 1H) ; 7,4,-7,25 (m, 6H) ; 7,01 (d, 1H, 7.7 Hz) 6,72 (s, fumarate) ; 5,42 (s, 2H) ; 3,61 (s, 2H); 3,55 (brt, 4H) ; 3,5-3,3 (m, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,54 (brs, 4H). Analyse élémentaire pour : C26H32N402S i 1,5 C4H404 0,75 H2O Calculée C : 58,93 ; H : 6,10 ; N : 8,59 ; H2O : 2,07 Trouvée C : 58,94 ; H : 6,08 ; N : 8,74 ; H2O : 2,44 Masse (DCI. NHaL : 465 (MH+) IR (KBr) : 1701, 1572, 1458 Rf (base) : 0,3 (5 MeOH dans CH2C12) EXEMPLE 9 L'hémifumarate du 4-(2,4,6-triméthyl-phényl)-pipérazine 1-carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - benzo[b]thiophèn-2-yIméthyle (e) La 4-(2,4,6-triméthyl-phényl) pipérazine est préparée selon la procédure décrite dans le brevet français n09408981. Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (800 mg; 3 mmol) DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 il; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 mi). Puis 4-(2,4,6triméthyl-phényl)-pipérazine (736 mg; 3,6 mmol) triéthylamine (505 l; 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 770 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est préparé par ajout de 162 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 754 mg (45%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 7,55 (d, 1H, 7.9 Hz) 7,45 (s, 1H) ; 7,29 (t, 1H, 7.9 Hz) ; 6,98 (d, 1H, 7H) 6,75 (s, 2H) ; 6,68 (s, fumarate) ; 5,42 (s, 2H) ; 3,59 (brs, 4H) ; 3,12 (brs, 4H); 3,01 (brs, 4H) ; 2,68 (s, 4H) ; 2,22 (s, 9H) ; 2,17 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C28H36N402S ;0,5 C4H404 ; 0,2 H20 Calculée C : 65,00 ; H : 6,98 ; N : 10,11 ; H2O : 0,65 Trouvée C : 65,22 ; H : 6,97 ; N : 10,09 . H2O : 0,70 IR (KBr) : 3400, 2650-3000, 1682, 1466 Rf (base) : 0,3 (5 % MeOH dans CH2Cl2) EXEMPLE 10 Le fumarate du 4-naphalèn-1-yl-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2 ylméthyle (10) La 4-naphtalèn-1-yl-pipérazine est préparée suivant la procédure décrite dans le brevet français n09408981. Le composé 10 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : a (800 mg; 3 mmol) DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 il; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Puis, 4-naphtalèn-1-ylpipérazine (765 mg; 3,6 mmol) ; triéthylamine (505 Ctl; 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 995 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est préparé par ajout de 203 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 1,118 g (53%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 8,24 (m, 1H) ; 7,84 (m, 1H) ; 7,65-7,25 (m, 7H) ; 7,12 (d, 1H , 7.2 Hz) ; 7,02 (d, 1H, 7.2 Hz) ; 6,72 (s, fumarate) ; 5,48 (s, 2H) 4,1-3,6 (m, 4H) ; 3,38 (brs, 8H) ; 3,07 (brs, 4H) ; 2,90 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C29H32N4O2S ; 1,6 C4H404 0,2 H2O Calculée C : 61,62 ; H : 5,67 ; N : 8,12 ; H2O : 0,52 Trouvée C : 61,35 ; H : 5,85 ; N : 8,46 ; H2O : 0,51 IR (KBr) : 3400, 3100-2700, 1701, 1574, 1460, 1244 Rf (base) : 0,3 (5 % MeOH dans CH2Cl2) EXEMPLE 11 Le fumarate du 4-phényl-pipéridine-1-carboxylate de 4 (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle Le composé 11 est préparé suivant la procédure que 5 à partir des réactifs surivants : a (800 mg; 3 mmol) ; DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 y1; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Puis 4-phényl-pipéridine (731 mg; 4,5 mmol) ; triéthylamine (630 l; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 750 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est formé par ajout de 171 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 875 mg (50%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) 6 7,58 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,35-7,15 (m, 6H) ; 6,90 (d, 1H, 7.7 Hz) ; 6,60 (s, fumarate) ; 5,37 (s, 2H) ; 4,10 (brd, 2H) ; 3,12 (brs, 3H) ; 3,0-2,6 (m, 8H) ; 2,44 (s, 3H) ; 1,851,65 (m, 2H) ; 1,65-1,35 (m, 2H). Analyse élémentaire pour . C26H31N302S ; C4H404 ; 0,2 H20 Calculée C : 63,29 ; H : 6,27 ; N : 7,38 ; H2O : 0,63 Trouvée C : 63,28 ; H : 6,35 ; N : 7,34 ; H2O : 0,51 IR (KBr) : 3400, 1689, 1468, 1454, 1278, 1223. Rf (base) : 0,25 (5 % MeOH dans CH2C12) EXEMPLE 12 Le fumarate du 4-phényl-3,6 dihydro-2H-pyridine-l carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- benzo [b] thiophèn - 2 -ylmé thyl e (12) Le composé 12 est préparé suivant la même procédure que @ à partir des réactifs suivants : B (800 mg; 3 mmol) DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 l; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Puis l'hydrochlorure de la 4-phényl-3,6-dihydro-2H-pyridine (888 mg ; 4,5 mmol); triéthylamine (630 l; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 785 mg de la base libre sont obtenus après purification. Le sel est formé par ajout de 182 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 913 mg (52%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) 6 : 7,55 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,57,15 (m, 7H) ; 6,89 (d, 1H, 7.5 Hz) ; 6,58 (s, fumarate) 6,15 (brs, 1H) ; 5,40 (s, 2H) ; 4,08 (brs, 2H) ; 3,62 (brt, 2H, 5.6 Hz) ; 3,08 (brs, 4H) ; 2,68 (brs, 4H) 2,50 (brs, 2H) ; 2,33 (s, 3H) Analyse élémentaire pour : C26H29N302S ; 1,1 C4H404 0,15 H2O Calculée C : 63,17 ; H : 5,88 ; N : 7,27 ; H2O : 0,47 Trouvée C : 63,11 ; H : 6,01 ; N : 7,22 ;H2O : 0,41 IR (KBr) : 3433, 1699, 1572, 1448, 1232 Rf (base) : 0,25 (5 % MeOH dans CH2C12) EXEMPLE 13 Le fumarate de la 1-4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthoxy]-éthanone (13) La 2-chloro-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthanone est préparée suivant la procédure décrite dans le brevet français n09408981. La 2-chloro-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthanone (2 g; 7,6 mmol), l'hydroxyde de sodium (2,5 g; 25 mmol) et le tetrabutylammonium hydrogénosulfate (65 mg; 0,2 mmol) sont dissous dans du diéthyléther (7 ml) de l'eau (2,5 ml) et du tétrahydrofuranne (2 mi). Le mélange est agité 3,5 heures à température ambiante, puis dilué dans 20 ml d'eau et le produit brut est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle (3 x 20 mi). Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, la base libre est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluant (3W de méthanol dans le dichlorométhane). La base est dissoute dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (207 mg) est ajouté. Le fumarate précipite. Masse obtenue : 1,01 g (43%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,60 (d, 1H, 8 Hz) 7,46 (s, 1H) ; 7,32 (t, 1H, 7.8 Hz) ; 7,1-6,95 (m, 2H) 6,90 (brd, 1H, 6.9 Hz) ; 6,82 (brd, 1H, 7.8 Hz) ; 6,72 (s, fumarate) ; 4,93 (s, 2H) ; 4,37 (s, 2H) ; 3,9-3,6 (m, 4H) ; 3,38 (brs, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,83 (brs, 4H); 2,26 (brs, 6H) Analyse élémentaire pour C28H36N402S ; C4H404 Calculée C : 63,14 ; H : 6,62 ; N : 9,20 Trouvée C : 63,26 ; H : 6,67 ;N : 9,06 IR(KPr) : 3425, 1657, 1574, 1466 Masse (DCI. NH3L : 493 (MH+) EXEMPLE 14 Le fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-4-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2 ylméthoxy] -butan-1-one (14) : la 4-chloro-1- [4- (2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-butan-1-one 14A est préparé suivant la même procédure que 2A à partir des réactifs suivants : chlorure de 4-chlorobutanoyle (1,22 ml; 10,9 mmol) ; triéthylamine (3,1 ml; 21,8 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml). Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (20 à 30 W) d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole. Masse obtenue : 2,01 g (69%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 8 7,05 (t, 1H, 7.7 Hz) 6,95-6,80 (m, 2H) ; 3,70 (t, 2H, 6.6 Hz) ; 3,60 (brs, 4H) ; 2,85-2,65 (m, 4H) ; 2,51 (t, 2H, 7.2 Hz) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,1-1,85 (p, 2H, 7 Hz). li Le composé li est préparé suivant la même procédure que 13 à partir des réactifs suivants : B (1 g; 3,8 mmol) ; 14A (2 g; 5,9 mmol) ; NaOH (2,5 g; 25 mmol) tétrabutylammonium hydrogénosulfate (65 mg; 0,2 mmol) dans l'eau (2,5 ml) et le tétrahydrofurane (7 ml). 633 mg de la base libre sont obtenus après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-3-97). Le sel de fumarate est préparé par ajout de 122 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 642 mg (26%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,57 (d, 1H, 8 Hz) 7,38 (s, 1H) ; 7,29 (t, 1H, 7.8 Hz) ; 7,1-6,95 (m, 2H) 6,89 (brd, 1H, 7 Hz) ; 6,81 (brd, 1H, 8 Hz) ; 6,71 (s, fumarate) ; 4,80 (s, 2H) ; 3,8-3,5 (m, 6H) ; 3,45-3,25 (m, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,85-2,65 (m, 4H) ; 2,53 (t, 2H, 7 Hz) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 1,94 (p, 2H, 7 Hz). Analyse élémentaire pour : C30H40N402S ; C4H4O4 ; 0,1 H20 Calculée C : 63,95 ; H : 6,98 ; N : 8,77 ; H2O : 0,28 Trouvée C : 64,04 ; H : 7,18 ; N : 8,80 ; H2O : 0,29 IR (KBr) : 3433, 2855, 1701, 1039, 1581, 1458 Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2C12= 0,5-5-95) EXEMPLE 15 Le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l- yl)-benzo[b]thiophène-2-ylméthoxy]-pentanamide (15) Le composé 15 est préparé suivant la même procédure que 13 à partir des réactifs suivants : a (1 g; 3,8 mmol); N-éthyl 5-bromo-pentanamide (1,59 g; 7,6 mmol); NaOH (2,5 g); tétrabutylammonium hydrogenosulfate (65 mg; 0,2 mmol) dans l'eau (2,5 ml), le diéthyléther (7 ml) et le tétrahydrofurane (2 ml). 828 mg de la base libre sont obtenus après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (NH4OH-MeOH-CH2C12 = 0,3-2-98). Le sel de fumarate est préparé à partir de 270 mg de base libre en ajoutant 49 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 275 mg (45%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,53 (d, 1H, 8 Hz) 7,33 (s, 1H) ; 7,25 (t, 1H, 8 Hz) ; 6,95 (d, 1H, 8 Hz) 6,68 (s, fumarate) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,6-2,9 (brt, 2H) 3,31 (brs, 8H) ; 3,15 (q, 2H, 7.3 Hz) ; 2,83 (s, 3H) 2,20 (brt, 2H) ; 1,8-1,5 (m, 4H) ; 1,09 (t, 3H, 7.3 Hz). Analyse élémentaire pour : C21H31N3 2S i 0,8 C4H404 0,5 H2O Calculée C : 59,15 ; H : 7,22 ; N : 8,55 ; H2O : 1,83 Trouvée C : 59,55 ; H : 7,42 ; N : 8,19 . H2O : 1,72 Masse (DCI. NH3t : 390 (MH+) IR (KBr) : 3418, 3150-2700, 1641, 1572, 1458 EXEMPLE 16 Le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxy] -hexanamide (16) Le composé a (709 mg; 2,7 mmol) est dissous dans du DMF (6 ml) sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante. De l'hydrure de sodium (55 % dans l'huile; 141 mg; 3,2 mmol) est ajouté. Après 10 minutes d'agitation la N-éthyl 6-bromo-hexanamide (600 mg; 2,5 mmol) est introduite.La réaction est agitée 22 heures puis diluée dans de l'éther et lavée deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluants (0,5 NH40H; 9,5 %MeOH; 90 à 95 % CH2Cl2). Le sel de fumarate est préparé à partir de la base libre dissoute dans le méthanol. L'acide fumarique (58 mg) est ajouté et la réaction est concentrée. L'huile résiduelle est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est concentrée. Après un séchage sous pression réduite ( Masse obtenue : 401 mg (27%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) 6 : 7,56 (d, 1H, 8 Hz) 7,36 (s, 1H) ; 7,28 (t, 1H, 7.9 Hz) ; 6,98 (d, 1H, 7.2 Hz) ; 6,70 (s, fumarate) ; 4,76 (s, 2H) ; 3,54 (t, 2H, 6.2 Hz) ; 3,55-3,25 (m, 8H) ; 3,16 (q, 2H, 7.3 Hz) 2,94 (s, 3H) ; 2,16 (t, 2H, 7.2 Hz) ; 1,7-1,5 (m, 4H) 1,5-1,35 (m, 2H) ; 1,09 (t, 3H, 7.3 Hz). Analyse élémentaire pour : C22H33N302S ; 1,2 C4H404 0,25 H2O Calculée C : 58,81 ; H : 7,05 ; N : 7,68 Trouvée C : 59,12 ; H : 7,26 ; N : 7,33 Masse (DCI. NHss1 : 404 (MH+) IR (KBr) : 3418, 3100-2800, 1711, 1641, 1458 Rf (base) : 0,5 (NH4OH-MeOH-CH2C12 = 0,5-10-90) EXEMPLE 17 Le 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indol-2-ylméthyle (17) 17A : Le [4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indol-2-yl]méthanol Le 4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) -lH-indole-2-carboxylate d'éthyle (907 mg; 3,1 mmol) est dissous dans le diéthyl éther (13 ml) à 0 C sous atmosphère inerte d'azote. L'hydrure de lithium-aluminium (240 mg; 6,3 mmol) est ajouté par petites portions. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 1,5 heure. L'alcool formé est purifié sur une petite colonne de silice avec un mélange d'éluants (5 W MeOH dans CH2C12). Masse obtenue : 450 mg (58%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) 6 : 10,93 (s, 1H, NH) ; 7,0-6,8 (m, 2H) ; 6,39 (dd, 1H, 1.5 Hz et 6.8 Hz) ; 6,20 (brs, 1H) ; 5,16 (brt, 1H, OH) ; 4,56 (brd, 2H, 5 Hz) ; 3,08 (brs, 4H) ; 2,51 (brs, 4H) ; 2,24 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C14H19N3O ; 0,25 H2O ; 0,15 CH2C12 Calculée C : 64,73 ; H : 7,60 ; N : 16,00 Trouvée C : 64,70 ; H : 7,63 ; N : 15,47 : : Le composé Il est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : 17A (100 mg; 0,4 mmol) ; DPC (133 mg; 0,6 mmol) ; triéthylamine (86 l; 0,6 mmol) dans le dichlorométhane (2 mi). Puis l'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine (120 mg; 0,5 mmol) ; triéthylamine (132 l; 0,9 mmol) dans le dichlorométhane (2 ml). Masse obtenue : 15 mg (8%) EXEMPLE 18 Le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzofuran-2-yl]- méthanone (1ss) 18A: le 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzofuran-2carboxylate de méthyle La 1-fluoro-5-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzaldehyde (lg; 5mmol) est dissoute sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante dans du DMF (22ml) en présence de méthyl glycolate (520 Ctl; 6,7 mmol). L'hydrure de sodium est ajouté (295 mg; 6,7 mmol) et la solution est agitée 20 minutes à température ambiante puis 6 heures à 600C. Le DMF est évaporé, le résidu huileux est repris dans le dichlorométhane et la solution est lavée deux fois à l'eau. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (0,5-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) d'éluants. Masse obtenue : 372 mg (30%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) 6 7,76 (s, 1H); 7,39 (t, 1H, 8.1Hz); 7,23 (d, 1H, 8.1Hz); 6,75 (d, 1H, 8.1Hz); 3,89 (s, 3H); 3.2 (m, 4H); 2.52 (m, 4H); 2,26 (s, 3H). Le composé 18 est préparé selon la même méthode que 1 avec les réactifs suivants: 18A (372 mg; 1,3 mmol); triméthylaluminium (1,3 mi; 2,6 mmol); toluène (5 mi); hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine (295 mg; 2.6 mmol). Le fumarate est préparé par précipitation dans le méthanol en présence d'acide fumarique (70 mg). Masse obtenue : 320 mg (45%) RESULTATS BIOLOGIQUES Les récepteurs humains 5HT1Da et 5HT1Db ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs ont été réalisées dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1D&alpha;, 5HT1Dss et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994). Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HT1Da et 5HT1Dss et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 M (concentration finale) de sérotonine (5HT1D&alpha; et 5HT1Dss) ou 1 yM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A). L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HT1Dss humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HT1Dss (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994). RESULTATS OBTENUS Ki(nM) EC50* (nM) Exemples 5HTlDa 5HTlDss 5HT1A 5HTlD 5 1.3 0.7 36 > 1000 7 1.4 1.1 43 > 1000 13 4.6 1 54 > 1000 14 3.4 1.5 107 > 1000 *Activité agoniste intrinsèque (inhibition de la formation d'AMP cyclique induite par la forskoline, médiée par les récepteurs 5HT1Dss dans les cellules CHO K1) Comme l'indiquent les quelques exemples illustratifs décrits dans le tableau ci-dessus, les dérivés de la présente invention sont des ligands très affins et sélectifs pour les récepteurs humains 5HTlDa et 5HT1DB et dénués de toute activité agoniste. Les dérivés de la présente invention sont capables d'antagoniser l'inhibition de la formation de c-AMP induite par la 5 CT, dans les cellules CHO-K1 où le récepteur 5HTlDss humain a été cloné, et dans les cellules C6 où le récepteur 5HTlDa a été cloné. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par le 5hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5carboxamido-tryptamine (5-CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces résultats montrent que les dérivés de la présente invention sont, non seulement des ligands très affins et sélectifs pour les récepteurs SHTlDa et 5HTlDss mais également des antagonistes puissants au niveau de ces récepteurs. Les composés ayant une action antagoniste sélective au niveau des récepteurs " SHT1-like" et/ou 5HT1D tels que ceux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effet bénéfique sur des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).En particulier, les composés de la présente invention trouvent leur utilité à titre d'ingrédient actif dans des compositions médicamenteuses pour prévenir ou traiter divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses. Les dérivés de la présente invention trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gène du récepteur 5HT1Dp I stimulée par un neurotransmetteur tel que la sérotonine. A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent également leur utilité dans le traitement du cancer et autres désordres liés à la prolifération cellulaire. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanoi, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou 1 'hydroxy-propyi-méthyl-celiulose, selon des techniques classiques.On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 * amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5 Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n02 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon arôme colorant ) q.s. préservateur eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 800C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg * Witepsol H15 complément à 1,0 g * Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par lnJectlon intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n03 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-150C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle, R1 représente H ou un alkyle en C1 à C6, X représente O, S, NR'1 où R'1 représente H ou un alkyle en C1 à C6, Y peut être omis ou représenter -Y1-, -(CH2)n-Yl-, Ar-Y1-, -(CH2)n-NHCO-, -Ar-NHCO- ou -CH(R4)NHCO avec Y1 = -O(CH2)m- ou -NH(CH2)m- m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6, R2, R3 identiques ou différents représentent H, un aikyle, un cycloalkyle, un aryle, un arylalkyle pouvant être diversement substitués, ou, R2 et R3, pris ensemble, forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, notamment une azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, cycle pouvant être substitué par un résidu aikyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, aryle représentant notamment un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitués, R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle ou un arylalkyle pouvant être substitué par un hydroxyle, une amine, un thiol, un thiométhyle avec la restriction que, lorsque Y est omis et que X représente S, alors R2 et R3 pris ensemble, forment obligatoirement une pipérazine (éventuellement substituée) avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique, ainsi que leurs isomères géométriques et optiques ou leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R3 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un cycle, notamment une pipérazine ou une pipéridine, cycle substitué par un résidu aryle ou arylalkyle. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un méthyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente S. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y est omis. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Y représente -Y1-, ( CH2 ) nY1 ou -Ar-Y1- avec Y1 et n tels que définis dans la revendication 1. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Y représente -CH(R4)NHCO-, avec R4 tel que défini dans la revendication 1. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 , caractérisés en ce que Y représente -(CH2)nNHCO-, ou -Ar-NHCO-, avec n tel que défini dans la revendication 1. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthane sulfonates, fumarates, maléates ou succinates. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R1 et Y sont définis comme dans la formule (I), A représente N ou CH et W représente un reste aromatique, en particulier un phényle, phènalkyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un éther, un thioéther, un nitrile, un nitro, une amine et ses dérivés carbamates, urée, sulfonamide et amide, un carbonyle y compris une cétone, une amide, un carbamate ou une urée, un trifluorométhyle, une sulfone ou une sulfonamide. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant: - le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl) pipérazin-1-yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) benzo[b]thiophèn-2-yl]-méthanone (1), - le fumarate de la N-(3-(4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazine-1-carbonyl)-phényl}-4-(4-méthyl pipérazin-l-yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxamide (2), - le fumarate de la N-82-[4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-l-yi] -2-oxo-éthyl}-4- (4-méthyl-pipérazin- l-yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxamide (3), - l'hémifumarate de la N-[(1S)- (l-carbamoyl-2-phény1- éthyl)]-4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) benzo[b]thiophène-2-carboxamide (A), - le fumarate du 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1- carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (S), - l'hémifumarate du 4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine-1 carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (6), - l'hémifumarate du 4-(2,4-diméthyl-phényl)-pipérazine 1-carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (1), - le fumarate du 4-benzyl-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2 ylméthyle (8), - l1hémifumarate du 4-(2,4,6-triméthyl-phényl) pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (2), - le fumarate du 4-naphalèn-l-yl-pipérazine-l- carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (10), - le fumarate du 4-phényl-pipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2 ylméthyle (1l), - le fumarate du 4-phényl-3,6 dihydro-2H-pyridine-1 carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (12), - le fumarate de la 1-4(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin 1-yl]-2-[4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl) benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxyl]-éthanone (13), - le fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl) pipérazin-1-yl]-4-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxy]-butan-1-one (14), - le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l yl)-benzo[b]thiophène-2-ylméthoxy]-pentanamide (15), - le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxy]-hexanamide (16), - le 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indol-2-ylméthyle (11), - le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzofuran-2-yl] méthanone (la). 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y est omis ou représente -(CH2)n-NHCO, Ar-NHCO ou CH(R4)NHCO, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (II): dans laquelle R1 et X sont définis comme précédemment et R5 représente OH, 0-aikyle, Cl ou le groupe "RgCO" représente toute forme activée dérivée d'un acide carboxylique, avec une amine appropriée qui dépendra de la nature de Y. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y représente -O(CH2)m- ou -NH-(CH2)m-, caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule III (R2 R3 NH) et un intermédiaire de formule VII (Z=OH) ou (IX) (Z=NH2) avec un dérivé de formule VIII (X1-CO-X2) dans laquelle X1 et X2 représentent un groupe partant, en particulier un halogène, un groupe O-alkyle, un groupe 0-aryle, un groupe succinimyle, phtalyle, ou imidazolyle. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y représente -(CH2)n-O-(CH2)m-, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (VII) décrit selon la revendication 13 avec un électrophile de formule générale X: dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène comme le chlore, l'iode ou le brome, un tosylate, un mésylate ou un triflate. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y représente -(CH2)n-NH-(CH2)m- ou -Ar-NH-(CH2),-, caractérisé en ce que l'on condense un aldéhyde de formule générale (XI): dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment, avec une amine appropriée de formule IV (R2R3N-CO-(CH2)n-NH2)ou de formule V (R2R3N-CO-Ar NH2) par amination réductrice. 16. Procédé de préparation d'un sel d'un composé répondant à la formule (I), caractérisé en ce qu'on traite une base libre de formule (I) par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. 17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 11, en combinaison avec un véhicule thérapeutiquement acceptable. 18. A titre de médicament, un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 11. 19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété, des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, de la boulimie, de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, de la douleur et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer, ainsi que pour le traitement des tumeurs cancéreuses.