Brevet FR2738822A1 — publié le 19970321

La présente invention a pour objet des dérivés de 4-[#-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]alkyl] quinoléin-2(1H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR41 soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N (R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nS02NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir de la 4- (acétyloxy) -2H, 3H-pyrane-2, 6-dione avec un composé de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) à température ambiante dans un solvant polaire tel que l'acide acétique.Après séchage, on cyclise le composé de formule (III) ainsi obtenu, en présence d'un acide minéral ou organique, de préférence anhydre, tel que l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, ou l'acide trifluorométhanesulfonique à une température comprise entre 10 et 150 c et on obtient un acide 2-oxo-1,2 dihydro-quinoléine-4-acétique, substitué ou non, de formule (IV) que l'on estérifie avec un alcool de formule R6OH (où R6 est un groupe (C1-C4)alkyle), par n'importe quelle méthode d'estérification, de préférence par l'action du chlorure de thionyle.Ensuite on réduit l'ester de formule (V) ainsi obtenu, par un hydrure dans un solvant aprotique comme, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le dioxane ou le borohydrure de sodium en excès dans le tétrahydrofurane au reflux, ou le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane à température ambiante pour obtenir un alcool de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2) ; on obtient les composés de formule (VI), dans laquelle m est égal à 3 ou 4, à partir de ceux où m est égal à 2 par des techniques d'homologation connues de l'homme du métier. Ensuite on active les composés de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2, 3 ou 4) en composés de formule (VII) (dans laquelle X représente un groupe partant tel un atome de chlore ou de brome) par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme au reflux ou le dibromotriphénylphosphorane à température ambiante dans le dichlorométhane ou en composés de formule (VII) (dans laquelle Schéma 1 X représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou paratoluènesulfonyloxy), par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.Finalement on fait réagir les composés de formule (VII) avec la 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine de formule (VIII) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 OC et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (I). Pour préparer un composé de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), on peut réaliser l'alkylation du composé de formule (Ia) correspondant (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) à l'aide d'un agent électrophile du type R3Br ou R3I, tel que par exemple le bromoacétate de tert-butyle, la bromométhanesulfonamide, la N-méthylbromométhanesulfonamide, la bromoacétamide, la N-méthylbromoacétamide, la N,N-diméthylbromoacétamide ou l'acétate de 2-bromoéthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium.Ensuite si on veut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOH, on réalise une désalkylation des composés de formule (I) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOR4. Si on veut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOH, on réalise une déacétylation des composés de formule (I) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe - (CH2)pOCOR4. Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupement cyano, -CONH2, -COOH, -COOR4, -SR4 ou -SO2R4 où R4 est un groupe (C1-C4)alkyle, la cyclisation du composé de formule (III) en quinoléinone de formule (IV) étant défavorisée, on conduit plutôt la synthèse des composés de formules (V) et (VI) correspondants selon les schémas 2 et 3. Selon le schéma 2, on fait réagir un composé de formule (Va) correspondant à un composé de formule (V) (dans laquelle R1 représente un atome d'iode, R2 et R6 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle) avec un sel de cyanure en présence d'un sel de cuivre dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou la N > méthylpyrrolidone, ou avec le cyanure de triméthylsilyle en présence d'un catalyseur de palladium, de préférence du tétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] dans la triéthylamine au reflux pour obtenir un composé de formule (Vb) que l'on peut soit transformer en composé de formule (VId) puis en composé de formule (VIe) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle), soit transformer en dérivé carboxamide de formule (Vc) par des méthodes classiques connues de l'hommme du métier. Schéma 2 Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (VIa) correspondant à un composé de formule (VI) (dans laquelle R1 représente un atome d'iode, R2 est tel que défini précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) avec un thiolate tel que le thiométhoxyde de sodium en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] dans un alcool, tel que méthanol, le propanol ou le n-butanol pour préparer un composé de formule (VIb) (dans laquelle R4 est un groupe (C1-C4)alkyle) que l'on peut transformer par oxydation en composé de formule (VIc). Schéma 3 Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représente un groupe nitro, amino, NHCOR4, -NHSO2R4 ou -N(R4)2, R4 étant un groupe (C1-C4)alkyle, on conduit la synthèse des composés de formule (VII) correspondants selon le schéma 4. On réalise la nitration d'un composé de formule (VIIa) correspondant à un composé de formule (VII) (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, Hal un atome d'halogène et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) pour obtenir un composé de formule (VIIb) que l'on transforme en composé de formule (VIIc) par réduction à l'hydrogène, composé que l'on transforme soit en composé de formule (VIId) par réaction avec un chlorure d'acide carboxylique de formule R4COC1, soit en composé de formule (VIIe) par réaction avec un chlorure d'acide sulfonique de formule R4SO2Cl, soit en composé de formule (VIIf) par réaction de N-dialkylation. Ensuite on Schéma 4 fait réagir ces composés avec la 4-(pipérazin-1-yl)thiéno [3,2-c]pyridine de formule (VIII) selon le schéma 1. Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe hydroxy, on peut réaliser une désalkylation du composé alcoxylé correspondant de formule (I) (dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe alcoxyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, comme par exemple un traitement à l'acide bromhydrique à 48 %. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi la 4-(acétyloxy)-2H,3H-pyrane-2,6-dione est préparée à partir de l'acide 3-oxo-glutarique selon E.G. FRANDSEN et N. JACOBSEN, J. Chem. Soc. Perkin I, pp 933-6 (1978). Le procédé de cyclisation est adapté de ceux décrits dans les demandes de brevets européens EP0364327 et EP0577325. L'introduction d'un nitrile sur les composés de formule (V) est réalisée selon la méthodologie décrite par N. CHANTANI et T. HANAFUSA, J. Org. Chem. 51, pp 4714-4716 (1986) La substitution nucléophile aromatique des aryles iodés, par des thiolates est basée sur la méthode de T. MIGITAL et coll. Bull. Chem. Soc. Japan, 53, pp 1385 (1980). La 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine de formule (VIII) est synthétisée selon J.S. New, et coll., J. Med. Chem. 32, N06, pp 1147-56 (1989). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les rapports (x:y) correspondent au rapport (acide:base). Exemple 1 (composé no 6) chlorhydrate de 6-méthoxy-4-[2-[4-(thiéno-[3,2-c]pyridin-4- yl)pipérazin-1-yl]éthyl] quinoléin-2 (1H)one (2:1) 1.1. acide 3- (acétoxy) -5- [ (4-méthoxyphényl)méthylamino]-5- oxopent-2-énoXque A une solution de 20,0 g (146 mmoles) de N-méthyl-4-méthoxy aniline dans 100 ml d'acide acétique, on ajoute sous agitation forte à température ambiante, 27 g (158 mmoles) de 4- (acétyloxy) -2H, 3H-pyrane-2, 6-dione. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 700 ml d'eau glacée et on laisse agiter 30 minutes. On obtient un solide beige qui est essoré, lavé à l'eau, trituré dans de l'éther diéthylique et séché sur pentoxyde de phosphore à 40 OC pendant 24 heures. On obtient 28,1 g de produit sous forme d'un solide. Point de fusion = 85-88 OC. Rendement = 76 % 1.2. acide 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique A 70 ml d'acide sulfurique (96-97 %) à température ambiante, on ajoute par petites portions 41 g (133 mmoles) d'acide 3-(acétoxy)-5-[(4-méthoxyphényl)méthylamino]-5-oXopent-2- énoique, puis on chauffe sous agitation à 80 OC pendant 1 heure 30. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 g de glace et 100 ml d'eau, on agite 15 minutes et on essore le solide que l'on lave abondamment à l'eau avant de le sécher 48 heures à 50 OC. On recueille 14,9 g d'un mélange d'acide 6-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1,2dihydroquinoléine-4-acétique et d'acide 6-méthoxy-2-oxo-1,2dihydroquinoléine-4-acétique. Rendement = 45 %. 1.3. 6-méthoxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle On ajoute goutte à goutte, 16 ml (219 mmoles) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 16,8 g (68 mmoles) d'un mélange d'acide 6-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquino- léine-4-acétique et d'acide 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4 acétique dans 250 ml de méthanol à température ambiante, puis on maintient l'agitation pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 400 ml de dichlorométhane. On lave avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient 12,6 g d'un mélange des deux esters (71 %).On sépare les deux esters par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97). On obtient 4,0 g de 6-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-1,2-dihydroqui- noléine-4 acétate de méthyle. Point de fusion = 129-130 OC et 7,8 g de 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle Point de fusion = 223-224 OC 1.4. 4- (2-hydroxyéthyl) -6-méthoxyquinoléin-2 (1H) -one A une suspension de 3,1 g (12,5 mmoles) de 6-méthoxy-2-oxo1,2-dihydroquinoléine acétate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sec et 1 ml de méthanol, à température ambiante, on ajoute 1,4 g de borohydrure de sodium (37 mmoles) et on chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à 5 C, on ajoute 1 ml de méthanol goutte à goutte, puis après 30 minutes, 0,5 g de borohydrure de sodium et on chauffe le milieu réactionnel encore pendant 8 heures. Après refroidissement et traitement avec 5 ml de méthanol, on évapore les solvants et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous vide, on obtient 1,95 g de l'alcool attendu. Rendement = 72 % 1.5. 4- (2-chloroéthyl) -6-méthoxyquinoléin-2 (1H) -one A une suspension de 3,11 g (14,2 mmoles) de 4- (2-hydroxyéthyl) -6-méthoxyquinoléine-2- (1H) -one dans 50 ml de chloroforme et 3 gouttes de diméthylformamide, on additionne en agitant 3,4 ml (46,6 mmoles) de chlorure de thionyle, à température ambiante. On chauffe la suspension au reflux pendant 14 heures (solubilisation totale). Après refroidissement à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, 50 ml d'eau au milieu réactionnel et on laisse agiter 30 minutes. On récupère la phase organique, on la décante, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On concentre le filtrat sous vide. On obtient 3,2 g d'un solide jaune pale. Point de fusion = 231-232 c Rendement = 94 % 1.6. chlorhydrate de 6-méthoxy-4-[2-[4-(thiéno-[3,2-c] pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (1H) -one (2:1) On ajoute 1,2 g (5 mmoles) de (2-chloroéthyl)-6-méthoxy quinoléin-2(1N)one à une suspension de 1,2 g (5,5 mmoles) de 4-(pipérazin-1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine et 0,44 g (5,25 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 15 ml d'acétonitrile, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 10 heures. Après évaporation sous vide du solvant, on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on lave successivement avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec de l'eau.Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et condensation du filtrat, on purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,50 g du produit sous forme de base. Rendement = 24 % On prépare le dichlorhydrate dans un mélange méthanol/acide chlorhydrique/éther. Point de fusion = 254 OC Exemple 2 (composé no 14) chlorhydrate de 6-fluoro-1-méthyl-4-[2-[4-(thiéno-[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]quinoléin-2(1HJ-one (2:1) 2.1. acide 3- (acétoxy) -5- [ (4-fluorophényl)méthylamino]-5 oxopent-2-énoSque A une solution agitée de 6,64 g (53,1 mmoles) de N-méthyl-4fluoroaniline dans 25 ml d'acide acétique pur, on ajoute par petites portions, 9,93 g (58,4 mmoles) de 4-(aceyloxy)-2H,3H- pyrane-2,6-dione. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures à 35 OC, on laisse refroidir à température ambiante et on dilue dans 500 ml d'eau glacée. On récupère le solide obtenu qui est essoré, lavé abondamment à l'eau et séché à l'étuve (40 OC) pendant 48 heures. On obtient 12,05 g du composé attendu sous forme de solide amorphe qui fond en dessous de 50 C. Rendement = 76 % 2.2. acide 6-fluoro-1-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoléine-4 acétique On verse par petites portions 31,8 g (107 mmoles) d'acide 3-(acétyloxy)-5-[(4-fluorophényl)méthylamino]-5-oXopent-2- énarque dans 130 ml d'acide sulfurique concentré à température ambiante sous forte agitation, puis on chauffe le milieu réactionnel à 900C pendant 90 minutes. Après refroidissement, on verse cette solution dans un mélange de 500 g de glace et 500 ml d'eau. On essore le solide gris ainsi obtenu. On le lave à l'eau, puis on le triture dans l'éther et on le sèche pendant 24 heures à 40 "C. On obtient 11,37 g de produit. Point de fusion = 230 OC Rendement = 45 % 2.3. 6-fluoro-l-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoléine-4- acétate de méthyle On ajoute goutte à goutte, en 30 minutes environ, 16 ml (219 mmoles) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 11,37 g (49,38 mmoles) d'un mélange d'acide 6-fluoro-1 méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique dans 120 ml de méthanol. On agite la nuit (13 heures) à température ambiante et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 400 ml de dichlorométhane, puis on le lave avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration du filtrat, on obtient 9,6 g du produit attendu. Rendement = 78 % Point de fusion = 134-135 OC 2.4. 6-fluoro-4- (2-hydroxyéthyl) -l-méthylquinoléin-2 (1H) - one A une suspension de 8,0 g (32 mmoles) de 6-fluoro-1-méthyl-2oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute 3,78 g (100 mmoles) de borohydrure de sodium et on chauffe au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à 5 C, on ajoute, goutte à goutte, 2 ml de méthanol, on rajoute 3 g de borohydrure de sodium et on chauffe au reflux pendant 12 heures. On évapore les solvants sous vide et on reprend le résidu dans 400 ml de dichlorométhane et 150 ml d'acide chlorhydrique 2N, on lave la phase organique à liteau, puis on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on concentre le filtrat. On obtient 4,7 g de l'alcool attendu. Rendement = 66 % Point de fusion = 153-154 OC 2.5. 4-(2-chloroéthyl)-6-fluoro-1-méthyl-2-oxo-1,2- dihydroquinoléine-2(1H)-one A une suspension de 2,2 g (9,95 mmoles) de 6-fluoro-4 (2-hydroxyéthyl)-1-méthylquinoléin-2(lH)-one dans 100 ml de chloroforme, deux gouttes de pyridine et deux gouttes de diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte, 3 ml (41 mmoles) de chlorure de thionyle. On chauffe le milieu réactionnel à un léger reflux pendant 4,5 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, 50 ml d'eau au milieu réactionnel et on laisse agiter 30 minutes. On récupère la phase organique, on la décante, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On concentre le filtrat sous vide. On obtient 2,36 g du chloré attendu Rendement = 98 % Point de fusion = 141-142 OC 2.6. chlorhydrate de 6-fluoro-1-méthyl-4-[2-[4-[thiéno [3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]quinoléin- 2(1H)-one (2:1) On ajoute 1,4 g (5,8 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-6-fluoro-1 méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-2(1H)-one à un mélange de 1,3 g (5,9 mmoles) de 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine et 0,50 g (5,95 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 20 ml d'acétonitrile et on chauffe le milieu réactionnel & 55-60 OC pendant 18 heures. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. On le lave avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on condense le filtrat. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,70 g du produit attendu sous forme de base. Rendement = 27 % On dissout la base dans 10 ml de méthanol et on salifie avec un excès d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther. On essore le précipité obtenu, on le recristallise dans du méthanol et on le sèche sous vide. On obtient 0,38 g du dichlorhydrate. Point de fusion = 280 OC Exemple 3 (composé no 20) chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno [3, 2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-l-yl] éthyl] -1, 2-dihydroqui- noléine-1-acétique (2:1) On ajoute, goutte à goutte, 2,9 ml d'une solution à 0,5 M de bromoacétate de tertbutyle dans le tétrahydrofurane à un mélange de 0,50 g (1,23 mmoles) de 7-fluoro-4-[2-[4-(thiéno [3, 2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléine-2 (1H) -one (préparé à partir de 3-fluoroaniline suivant la méthode décrite dans l'exemple 2), 0,10 g (1,79 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraichement moulu et 0,12 g (0,37 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 20 ml de tétrahydrofurane à 0-5 "C. Après 30 minutes à 0-5 OC, on laisse remonter la température à l'ambiante et on continue l'agitation pendant 6 heures. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on condense. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque et on obtient 0,48 g de acétate de tert-butyle sous forme d'huile épaisse incolore. Rendement = 75 8 A cette huile, on ajoute 50 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et on agite à température ambiante pendant 4 heures. On évapore à sec et on triture le solide blanc obtenu à l'éther et on le sèche sous vide. On obtient 0,47 g de l'acide attendu sous forme de dichlorhydrate. Rendement = 87 E Point de fusion = 218-220 OC Exemple 4 (composé no 23) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin- 4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide (2:1) On ajoute goutte à goutte 3,9 ml d'une solution à 0,5 M de bromoacétamide dans le tétrahydrofurane à un mélange agité de 0,53 g (1,3 mmoles) de 7-fluoro-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl)éthyl]quinoléine-2(1H)-one, 0,1 g (1,79 mmoles) d'hydroxyde de potassium moulu et 0,13 g (0,4 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de tétrahydrofurane à 0-5 C. Après 30 minutes, on laisse monter la température à l'ambiante et on agite à cette température pendant 20 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec sous vide et on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. On lave cette solution à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On triture le produit brut dans un mélange éther/dichlorométhane (1:3) puis on essore le solide et on le purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange méthanol/acétate d'éthyle (10:90) puis par un mélange méthanol/dichlorométhane (10:90) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,303 g d'un solide blanc que l'on transforme en dichlorhydrate dans un mélange acide chlorhydrique/éther 2M, méthanol. On obtient 0,32 g de dichlorhydrate. Point de fusion = 280 OC Exemple 5 (composé no 16) chlorhydrate de 6-cyano-1-méthyl-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl) éthyl]pipérazin-1-yl] -1, 2-dihydroquinoléin-2 (1H)-one (2:1) 5.1. 6-cyano-1-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle A une solution de 0,50 g (1,4 mmoles) de 6-iodo-1-méthyl-2 oxo-1,2-dihydroquinoléin-4-acétate de méthyle (préparé à partir de la N > méthyl-4-iodoaniline suivant la méthode décrite dans l'exemple 1) dans 6 ml de triéthylamine anhydre, on ajoute 1,1 ml de cyanure de triméthylsilyle (8,4 mmoles) suivi de 0,15 g (0,13 mmole) de palladium tétrakistriphénylphosphine. On chauffe ensuite le milieu réactionnel pendant 4 heures sous atmosphère d'azote au reflux.Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu dans 60 ml de toluène et 60 ml d'eau. On lave la phase organique à l'eau et on réextrait la phase aqueuse initiale au dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95). On obtient 0,313 g du nitrile attendu. Rendement = 87 % Point de fusion = 202-203 OC 5.2. 6-cyano-4- (2-hydroxyéthyl) -l-méthylquinoléin-2 (1H) -one 5.2.1. acide 6-cyano-l-méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquino- léine-4- acétique A 1,21 g (4,7 mmoles) de 6-cyano-l-méthyl-2-oxo-1,2- dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle dans 10 ml de méthanol à 0-5 C, on ajoute, goutte à goutte, 10,4 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 0,5 N (5,2 mmoles). On laisse remonter la température à l'ambiante et on agite pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans 250 ml d'eau glacée et on acidifie à pH 2-3 avec de l'acide chlorhydrique 4N. On essore le précipité blanc formé, on le lave à l'eau, puis on le sèche sous vide à 40 OC. On obtient 0,85 g du produit attendu. Rendement = 75 % Point de fusion = 238 OC 5.2.2. 6-cyano-4- (2-hydroxyéthyl) -1-méthylquinoléin- 2 (1H) -one A une suspension de 0,365 g (1,51 mmoles)d'acide 6-cyano-1méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique dans 10 ml de tétrahydrofurane à -100C, on ajoute 0,22 ml (1,58 mmoles) de triéthylamine puis 0,16 ml (1,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, goutte à goutte. Après agitation à -100C pendant 45 minutes, on filtre le milieu réactionnel et on rince les solides avec 3 x 8 ml de tétrahydrofurane. Au filtrat à 5-10 OC, on ajoute 0,25 g (6,61 mmoles) de borohydrure de sodium puis 0,94 ml de méthanol. Après agitation à 5-10 C pendant 2 heures, on ajoute 13 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. On extrait au dichlorométhane puis à l'acétate d'éthyle.On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium puis on concentre sous vide. On obtient 0,315 g de produit. Rendement = 92 % Point de fusion = 231-233 OC 5.3. 4-(2-bromoéthyl)-6-cyano-1-méthylquinoléin-2(1H)-one A 0,48 g (1,14 mmoles) de dibromotriphénylphosphorane dans 14 ml de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute par petites quantités 0,24 g (1,05 mmole) de 6-cyano-4-(2 hydroxyéthyl)-1-méthylquinoléin-2(lH)-one. Après 75 minutes d'agitation à température ambiante, on verse le milieu réactionnel dans 200 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on condense sous vide. On triture le résidu blanc dans de l'éther diéthylique. On reprend le solide obtenu dans un minimum de dichlorométhane, on filtre rapidement à travers une couche de silice en éluant avec de l'éther et on évapore le filtrat. On obtient 0,20 g de produit utilisé tel quel. Rendement = 65 % 5.4. chlorhydrate de 6-cyano-l-méthyl-2-oxo-4-[2-[4- (thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)éthyl]pipérazin-1-yl]-1,2- dihydroquinoléin-2 (1H) -one (2:1) On chauffe à 55 "C pendant 36 heures un mélange de 0,19 g (0,65 mmole) de 4- (2-bromoéthyl) -6-cyano-1-méthylquinoléin-2 (lH)-one, 0,15 g (0,65 mmole) de 4-(pipérazin-l-yl)thiéno [3,2-c]pyridine et de 0,09 g (0,11 mmole) de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'acétonitrile. On évapore à sec le milieu réactionnel, on reprend le résidu dans 100 ml de chloroforme et on lave à l'eau.On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre et on purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (1:9) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,211 g de base sous forme d'une huile incolore. Rendement = 48 % On prépare le dichlorhydrate dans un mélange méthanol/ éther/acide chlorhydrique 2N. On obtient 0,182 g de produit sous forme de dichlorhydrate. Point de fusion = 200 OC Exemple 6 (composé no 15) chlorhydrate de 6-hydroxy-1-méthyl-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl] quinoléin-2 (1H) -one (2:1) On ajoute 0,47 g (1,08 mmoles) de 6-méthoxy-1-méthyl-4-[2-[4 (thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]quinoléin- 2(1H)-one (obtenue à partir de 6-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-1,2dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle suivant l'exemple 1) à 25 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on porte au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on filtre le précipité gris, on le lave à l'eau froide et on le sèche sous vide à 400C. On obtient 0,444 g du produit sous forme de dibromhydrate. Rendement = 71% On reprend 0,14 g (0,24 mmole) de ce produit dans 20 ml Exemple 6 (composé no 15) chlorhydrate de 6-hydroxy-1-méthyl-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-l-yl] éthyl] quinoléin-2 (1H) -one (2:1) On ajoute 0,47 g (1,08 mmoles) de 6-méthoxy-l-méthyl-4-[2-[4- (thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]quinoléin- 2(1H)-one (obtenue à partir de 6-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1,2dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle suivant l'exemple 1) à 25 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on porte au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on filtre le précipité gris, on le lave à l'eau froide et on le sèche sous vide à 400C. On obtient 0,444 g du produit sous forme de dibromhydrate. Rendement = 71% On reprend 0,14 g (0,24 mmole) de ce produit dans 20 ml d'acide chlorhydrique 3,7 N dans le méthanol anhydre et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On essore le précipité, on le rince avec de l'éther diéthylique et on le sèche à l'étuve. On obtient 0,112 g du produit attendu. Rendement = 95 % Point de fusion = 227-230 OC Exemple 7 (composé no 3) chlorhydrate de 6-nitro-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4- yl)pipérazin-l-yl]éthyl]quinoléin-2 (lH)-one (2:1) 7.1. 4-(2-chloroéthyl)-6-nitroquinoléin-2(1H)-one A un mélange de 120 ml d'acide nitrique à 65 % et 80 ml d'acide sulfurique concentré refroidi à 5 C, on ajoute par petites quantités, 20,0 g (96,4 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl) quinoléin-2(lH)-one et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 45 OC. On verse le milieu réactionnel sur 600 ml d'eau glacée, on essore le précipité jaune pâle, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 22,5 g de produit attendu. acide chlorhydrique). Point de fusion = 242-244 OC Exemple 8 (composé no 2) chlorhydrate de 6-amino-4- [2- [4- (thiéno[3, 2-c] pyridin-4 yl)pipérazin-1-yl]éthyl] quinoléin-2 (1H) -one (3:1) 8.1. chlorhydrate de 6-amino-4-(2-chloroéthyl)quinoléin 2(1H)-one (1:1) A une suspension de 3,5 g (13,8 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl) 6-nitroquinoléin-2(1H)-one dans 300 ml de méthanol à la température ambiante, on ajoute 0,70 g de palladium sur charbon à 5 % et on agite sous une pression de 8 psi (0,06 MPa) d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et on condense le filtrat. On obtient 2,97 g du produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol/éther/ acide chlorhydrique. Point de fusion > 290 OC 8.2. chlorhydrate de 6-amino-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl] éthyl]quinoléin-2 (1H) -one (3:1) On chauffe à 60 OC pendant 24 heures un mélange de 0,35 g (1,35 mmoles) de chlorhydrate de 6-amino-4-(2-chloroéthyl) quinoléin-2(lH)-one, 0,33 g (1,5 mmoles) de 4-(pipérazin-1yl)thiéno[3,2-c] pyridine et 0,17 g (2 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide. Après refroidissement a la température ambiante, on dilue le milieu réactionnel dans 50 ml d'eau et on extrait le produit brut au chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre.On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant d'abord par un mélange méthanol/acétate d'éthyle (6,5:93,5) contenant des traces de triéthylamine puis par un mélange mEthanol/dichlorométhane (6,5:93,5) comprenant des traces d'ammoniaque. 8.2. chlorhydrate de 6-amino-4-[2-[4- (thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one (3:1) On chauffe a 60 OC pendant 24 heures un mélange de 0,35 g (1,35 mmoles) de chlorhydrate de 6-amino-4-(2-chloroéthyl) quinoléin-2(lH)-one, 0,33 g (1,5 mmoles) de 4-(pipérazin-1yl)thiéno[3,2-c] pyridine et 0,17 g (2 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide. Après refroidissement à la température ambiante, on dilue le milieu réactionnel dans 50 ml d'eau et on extrait le produit brut au chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre.On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant d'abord par un mélange méthanol/acétate d'éthyle (6,5:93,5) contenant des traces de triéthylamine puis par un mélange méthanol/dichlorométhane (6,5:93,5) comprenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,14 g de produit sous forme de base. Rendement = 26 % On prépare ensuite le trichlorhydrate dans des conditions classiques. Point de fusion = 233 OC Exemple 9 (composé no 7) chlorhydrate de 6-acétylamino-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin 4-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]quinoléin-2 (1H)-one (2:1) 9.1. chlorhydrate de 6-acétylamino-4-(2-chloroéthyl) quinoléin-2 (1H) -one (1:1) A une suspension de 1,0 g (4,49 mmoles) de 6-amino-4 (2-chloroéthyl)quinoléin-2(1H)-one dans 50 ml de chloroforme à la température ambiante, on ajoute 0,75 ml (5,39 mmoles) de triéthylamine puis 0,35 ml (4,9 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange pendant 16 heures puis on le dilue dans 200 ml de chloroforme. On lave la suspension avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et on essore le précipité. On obtient 0,72 g du produit attendu. Rendement = 60 % 9.2. chlorhydrate de 6-acétylamino-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-l-yl] éthyl]quinoléin-2 (1H) -one (2:1) On chauffe à 60 CC pendant 24 heures un mélange de 0,35 g (1,32 mmoles) de chlorhydrate de 6-acétylamino-4-(2-chloroéthyl)quinoléin-2(1H)-one, 0,38 g (1,75 mmoles) de 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c] pyridine et 0,17 g (2 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide. Après refroidissement à la température ambiante, on dilue le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau et on laissse au repos pendant une nuit à 5 CC. On essore le solide formé et on le sèche sous vide. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant d'abord par un mélange méthanol/acétate d'éthyle (5:95) puis par un mélange méthanol/dichlorométhane (10:90) comprenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,20 g de produit sous forme de base. Rendement = 34 % On prépare ensuite le dichlorhydrate dans des conditions classiques. Point de fusion = 225 OC Tableau Point de No R1 R2 R3 m Sel fusion ( C) 1 -H -H -H 2 2HCl 202-205 2 6-NH2 -H -H 2 3HCl 233 3 6-NO2 -H -H 2 2HCl 242-244 4 6-CH3 -H -H 2 2HCl 235 5 6-CH (CH3)2 -H -H 2 2HCl 192 6 6-OCH3 -H -H 2 2HCl 254 7 6-NHCOCH3 -H -H 2 2HCl 225 8 6-NHSO2CH3 -H -H 2 2HCl > 250 9 6-N (CH3)2 -H -H 2 3HCl 228 10 7-Cl -H -H 2 2HCl 240 11 7-F -H -H 2 2HC1 252 12 7-OCH3 -H -H 2 - 204-205 13 6-Cl -H -CH3 2 2HCl 277 14 6-F -H -CH3 2 2HCl 280 Point de No R1 R2 R3 m Sel fusion ( C) 15 6-OH -H -CH3 2 2HC1 227-230 16 6-CN -H -CH3 2 2HC1 200 17 6-CH3 -H -CH3 2 2HCl 243 18 6-OCH3 -H -CH3 2 2HC1 240 19 7-F -H -CH2CH2OH 2 2HC1 196-200 20 7-F -H -CH2COOH 2 2HCl 218-220 21 6-CH3 -H -CH2COOH 2 2HCl 204 22 7-F -H -CH2COOC(CH3)3 2 - huile 23 7-F -H -CH2CONH2 2 2HCl 280 24 7-OCH3 -H -CH2CONH2 2 - 228 25 7-F -H -CH2CONHCH3 2 2HCl 260 26 7-F -H -CH2CH2OCOCH3 2 - 122 Notes : dans la colonne 'Sel', 2HCl représente un dichlorhydrate, 3HCl représente un trichlorhydrate ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard TM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db).On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 pg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage dtinhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention. Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5 HTl-like selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123). Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre-fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHC03 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 OC sous un courant de carbogène (95 %02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 uM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 pM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation XB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB. Les pA2 des composés de l'invention sont supérieurs à 6. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à OOC dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 OC en présence de 10 um/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 OC en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 WM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage dtinhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 WM de 5-HT. Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 WM. Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire ou cérébrale, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les B-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase. A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(pipérazin-1yl)thiéno[3,2-c]pyridine de formule (VIII) avec un composé de formule (VII) (dans laquelle R1 R2, R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un groupe partant). 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) (dans laquelle R1, R2 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est différent d'un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Ia) avec un agent électrophile. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.