Brevet FR2737724A1 — publié le 19970214

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-[2-(2,3- dihydro-lH-indén-l-yl) éthyl] -4- (naphtalén-l-yl) pipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-C3 ou un groupe cyclopropylméthoxy, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy. Les composés selon l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition. Par ailleurs ils comportent, dans leur structure, un atome de carbone asymétrique ; ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Des composés de structure chimique analogue à celle des composés de formule générale (I), et qui sont utilisables comme médicaments du système nerveux central, sont décrits dans la demande de brevet EP-0490772 et US-3729474. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par les schémas 1 et 2 qui suivent. Selon le schéma 1, on traite un dérivé d'acide lH-indène-3acétique de formule générale (II), dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, avec un agent réducteur, simple ou complexe, tel qu'un hydrure alcalin ou métallique, par exemple l'hydrure de lithium et Schéma 1 d'aluminium, l'hydrure de bore, le complexe hydrure de bore-tétrahydrofurane ou hydrure de bore-sulfure de diméthyle ou l'hydrure d'aluminium, dans un solvant inerte, aromatique ou éthéré, par exemple le toluène, le xylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, à une température de 30 à 1400C, selon le solvant, pour former l'alcool de formule générale (III). On traite ensuite cet alcool par le chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, et éventuellement en présence d'un solvant inerte, à une température de 0 à 400C, pour obtenir le dérivé de formule générale (IV). On fait ensuite réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, à une température de 100 à 1500C, de préférence à 1300C, éventuellement dans un solvant à point d'ébullition élevé, tel que le toluène, le xylène, le N,Ndiméthylformamide ou la l-méthylpyrrolidin-2-one, pour obtenir le dérivé de formule générale (VI). Si l'on désire un composé final de formule générale (I) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, on soumet un composé de formule générale (VI), dans laquelle Y' représente un groupe méthoxy, à une déméthylation au moyen de tribromure de bore, dans un solvant aprotique inerte, par exemple le dichlorométhane, à une température de -700C à -5 C. Finalement on réduit le composé de formule générale (VI) par hydrogénation catalytique. Selon le schéma 2, on fait réagir un dérivé de 2,3-dihydro lH-indène-l-éthanol de formule générale (VII), dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, avec le chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, éventuellement dans un solvant inerte, à une température de 0 à 40"C, pour obtenir un dérivé de formule générale (VIII). Finalement on fait réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, éventuellement dans un solvant à température d'ébullition élevée, tel que le toluène ou le Schéma 2 xylène, à une température de 100 à 1500C. Les composés de départ de formule générale (II) sont décrits dans C.A. 76(23) 140279s, C.A. 104(1) 5652q et J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1972) 1(7) 941 : on traite la 2,3-dihy dro-lH-indén-l-one (Y=H, disponible dans le commerce) ou la 6-méthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-1-one (Y=OCH3, décrite dans J. Org. Chem. (1970) 35(3) 647 et J. Org. Chem (1977) 42(12) 2155) par le bromoacétate d'éthyle en présence de zinc en poudre dans les conditions de la réaction de Reformatsky, pour obtenir un mélange de (6-Y-2,3-dihydro-1H-indén-l- ylidène)acétate d'éthyle et de 5-Y-lH-indène-3-acétate d'éthyle. L'hydrolyse de ce mélange en milieu alcoolique basique fournit ensuite l'acide de formule générale (II). Les dérivés de 2,3-dihydro-1H-indène-l-éthanol de formule générale (VII) peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans J. Pharm. Sc. (1974) 63 848. Les dérivés de pipérazine de formule générale (V) sont connus et peuvent être obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans les demandes de brevets EP-0343050, EP-0354093 et EP-0434561, dans J. Med. Chem. (1986) 29(11) 2379, J. Med. Chem. (1988) 31(10) 1968 et dans J. Med. Chem. (1991) 34(8) 2623. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau donné plus loin. ExemPle 1 (Composé N"3) (E)-2-Butènedioate (1:1) de 1-[2-(6-méthoxy-2,3-dihydro-lH- indén-1-yl)éthyl]-4-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine. 1.1. 5-Méthoxy-lH-indène-3-éthanol. On prépare une suspension de 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther diéthylique, on ajoute une solution de 2,04 g (0,01 mole) d'acide 5-méthoxy 1H-indène-3-acétique, on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 32h. On laisse refroidir le mélange, on l'hydrolyse avec 1,6 ml de solution aqueuse à 10% de tartrate double de potassium et de sodium, on le rechauffe à l'ébullition pendant lh, on le filtre, en rincant le résidu avec du tétrahydrofurane, et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,8 g de résidu huileux qu'on purifie par distil lation. On obtient 1,55 g de liquide jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de 2-(5-méthoxy-lH-indén-3 yl)éthyle. On dissout 1,27 g (0,0067 mole) de 5-méthoxy-1H-indène-3- éthanol dans 11 ml de pyridine sèche, on agite le mélange, on le refroidit par un bain de glace, on ajoute peu à peu 1,4 g (0,0073 mole) de chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, et on maintient l'agitation à froid pendant une nuit, puis à température ambiante pendant 4h. On verse la solution sur un mélange de 16 ml d'acide chlorhydrique 10N et 48 g de glace, on traite le mélange obtenu à l'éther diéthylique, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,94 g de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. l-(2-(5-Méthoxy-lH-indén-3-yl)éthyl]-4-(7-méthoxy- naphtalén-1-yl) pipérazine. On mélange 2,07g (0,006 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(5-methoxy-lH-inden-3-yl)éthyle et 2,90 g (0,012 mole) de 1-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine, on agite le mélange, on le place sous atmosphère d'argon et on le chauffe au bain d'huile à 1300C pendant 2h. On reprend le mélange avec du dichlorométhane, on lave la solution à l'eau, à la soude diluée, puis de nouveau à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 4,08 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétone 92/8. On obtient 2,09 g de composé. 1.4. (E)-2-Butènedioate (1:1) de 1-[2-(6-méthoxy-2,3-di hydro-lH-indén-l-yl)éthyl]-4-(7-méthoxynaphtalén-1- yl)pipérazine. On dissout 0,9 g (0,0021 mole) de l-[2-(5-méthoxy-lH-indén 3-yl) éthyl]-4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 0,17 ml (1 équivalent) de chloroforme et 0,4 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on ajoute du carbonate de potassium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,76 g de produit huileux qu'on dissout dans de l'éthanol, on ajoute 0,21 g (1 équivalent) d'acide fumarique, on sépare le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 133-1350C. Exemple 2 (Composé N"2) (E)-2-Butènedioate (1:1) de 1-[2-(2,3-dihydro-lH-indén l-yl)éthyl-4-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine. 2.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de 2-(2, 3-dihydro-lH-indén- 1-yl) éthyle. On dissout 2,2 g (0,0136 mole) de 2,3-dihydro-lH-indènel-éthanol dans 25 ml de pyridine sèche, on agite la solution, on la refroidit avec un bain de glace, et on ajoute, peu à peu, 2,6 g (0,0136 mole) de chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, on maintient l'agitation pendant 1h à OOC, puis pendant 3h à température ambiante. On verse la solution obtenue sur un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique 10N et 100 g de glace, on ajoute de l'éther diéthylique, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,5 g de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. (E)-2-Butènedioate (1:1) de 1-[2-(2,3-dihydro-lH- indén-1-yl)éthyl-4-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipéra- zine. On prépare un mélange 1,1 g (0,0035 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)éthyle et de 1,7 g (0,007 mole) de l-(7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine, et on le chauffe sous atmosphère d'argon au bain d'huile à 1300C pendant 3h. On laisse refroidir le mélange, on le traite avec de la soude aqueuse et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,2 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone 97/3. On obtient 1,3 g de base purifiée qu'on dissout dans un mélange de propan-2-ol et d'éther diéthylique, on ajoute une solution de 0,4 g d'acide fumarique dissous dans du propan2-ol chaud, on chauffe le mélange et on le laisse refroidir lentement. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient finalement 1,2 g de fumarate. Point de fusion : 185-1860C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "X", "OCH2cC3Hs" désigne un groupe cyclopropylméthoxy. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate, ou (E)-2-butènedioate, et "HCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport indiqué entre parenthèses est le rapport molaire acide:base. Dans la colonne "F (OC)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. Tableau N X Y Sel F( C) 1 H H fum. (1:1) 198-200 2 OCH3 H fum. (1:1) 185-186 3 OCH3 OCH3 fum. (1:1) 133-135 4 OCH2CH3 H fum.(1:1) 182-183 5 OCH2CH3 OCH3 fum.(1:1) 104-105 6 OCH2CH2CH3 OCH3 fum.(1:l) 97-98 7 OCH(CH3)2 OCH3 fum.(1:1) 155,5-157 8 OCH2cC3H5 H fum.(1:1) 169,5-171 9 OH OCH3 HCl (1:1) 271-273,5 (d) 10 OH OH HCl (1::1) 168-170 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Ainsi ils ont été testés in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT,A, présents dans l'hippocampe du rat, selon un protocole décrit par Sanger et Schoemaker, Psychopharmacology (1992) 108 85-92. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140-142) sur les récepteurs 5-HTIs . Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytronn pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4OC, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 min à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 370C pendant 10 min. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 pl de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 pM de pargyline et 3 pM de paroxétine. Après une incubation de 15 min à 370C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/Bn qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les CI50 se situent entre 1 et 300 nM. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT1D présents dans le noyau caudé de bovin, mise en évidence par le déplacement d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-5-hydroxytryptamine, essentiellement comme décrit par Heuring et Peroutka dans J. Neurosci., (1987), 7, 804-903. Le noyau caudé de bovin (Collectorgane, Paris) est conservé à -800C jusqu'à l'utilisation. Le tissu est broyé dans un appareil Ultra-Turrax Polytron'" pendant 30s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50mM dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). Les tissus homogénéisés sont lavés deux fois à 4"C et centrifugés pendant 10 min à 40000xg, le culot étant remis à chaque fois en suspension dans du tampon glacé. Finalement le dernier culot est mis en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50mM, et laissé à incuber à 370C pendant 15 min.La suspension membranaire est ensuite centrifugée pendant 10 min à 40000xg et le culot est remis en suspens ion dans 8 volumes de milieu d'incubation contenant du Tris (50mM), de l'acide ascorbique (0,1%), du chlorure de calcium (4mM), de la pargylline (10pu), de la mésulergine (lO0nM) et de la 8-hydroxy-dipropylamino-tétraline (1OOnM), et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. La liaison avec la [3H]-5-hydroxytryptamine (2nM) est déterminée par incubation de 100 pl de suspens ion de membranes dans un volume final de 1 ml de milieu d'incubation. Après une incubation de 30 min à 37"C suivie d'une incubation de 5 min entre O et 40C, les membranes sont récupérées par filtration sur filtres Whatman GF/Bn qu'on lave deux fois avec des quantités aliquotes de lml de tampon Tris 50mM glacé, et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. Les filtres sont extraits dans le liquide de scintillation et la radioactivité est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]-5-hydroxytryptamine est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec la 5-hydroxytryptamine à 0,1pu. A une concentration de 2nM de [3H]-5-hydroxytryptamine la liaison spécifique représente 70% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-5-hydroxytryptamine, puis la concentration CI, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention les plus actifs, dans cet essai, ont une CIo inférieure à 30 nM. Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vitro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex cérébral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à O"C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et 5 millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 min à 370C en présence de 10 micromolesll de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 370C en présence de 3H-spipérone (activité spécifique : 15 à 30 Ci par millimole) à la concentration de 0,3 nanomole/l et du composé à étudier. On récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/Bn, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide. Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spipérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT. Les concentrations CI30 des composés de l'invention se situent entre 50 et 1500 nM. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT,C présents dans le plexus choroïdien de porc, mise en évidence par le déplacement de la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]mésulergine, essentiellement comme décrit par Pazos et coll. dans Eur. J. Pharmacol., (1984), 106, 539-546, et par Yagalof et Hartig dans Mol. Pharmacol., (1986), 26, 120-125. Le plexus choroïdien (Collectorgane, Paris) est conservé à -800C jusqu'à l'utilisation. Le tissu est homogénéisé dans un homogénisateur Potier" par 10 à 15 mouvements (800 tpm) dans 10 volumes de saccharose (0,32M) à une température de 0 à 40C. La suspension membranaire est centrifugée pendant 10 min à 1000xg (40C) et le surnageant est centrifugé pendant 20 min à 30000xg (40C). Le culot est mis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris 50mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et est ensuite incubé à 370C pendant 15 min. Finalement la suspension est centrifugée pendant 20 min à 30000xg (40C), et le culot est repris dans 28 volumes de tampon d'incubation contenant du Tris (50mM), de l'acide ascorbique (0,1%), du chlorure de calcium (4mM) et de la pargylline (10M), et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. La liaison avec la [3H]mésulergine (lnM) est déterminée par incubation de 100 Zl de suspension de membranes dans un volume final de 500 pl de milieu d'incubation. Après une incubation de 30 min à 370C suivie d'une incubation de 5 min entre 0 et 40C, les membranes sont récupérées par filtration sur filtres Whatman GF/Bn, préalablement traités pendant 30 min par de la polyéthylènimine à 0,05%, et lavées avec deux fois 1 ml de tampon Tris 50mM glacé dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. Les filtres sont extraits dans le liquide de scintillation et la radioactivité est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]mésulergine est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec la 5-hydroxytryptamine à 10ssM. A une concentration de inM de [3H]mésüler- gine la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]mésulergine, puis la concentration Ciao, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention ont, dans cet essai, des CI, de 5 à 500 nM. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention ont une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de types 5HTXA, 5HOT,, et 5HTlC, ainsi qu'une affinité modérée pour les récepteurs 5HT2. Ces résultats suggèrent que les composés sont utilisables pour le traitement de toutes affections liées à des dysfonctionnements des récepteurs sérotoninergiques de type 5HT1A, 5HTlD, 5HTIC et/ou 5HT2, en particulier pour le traitement des états d'anxiété, de la dépression, des troubles du sommeil, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles liés à l'alcoolisme, des troubles du comportement sexuel, pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement des désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C3 ou un groupe cyclopropylméthoxy, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, à l'état de base ou de sel d'addition, sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on traite un dérivé d'acide lH-indène-3-acétique de formule générale (II) dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, avec un agent réducteur, pour former l'alcool de formule générale (III) puis on traite cet alcool par le chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, pour obtenir le dérivé de formule générale (IV) on fait ensuite réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir le dérivé de formule générale (VI) puis si l'on désire un composé final de formule générale (I) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, on soumet un composé de formule générale (VI), dans laquelle Y' représente un groupe méthoxy, à une déméthylation, et finalement on réduit le composé de formule générale (VI) par hydrogénation catalytique, ou bien b) on fait réagir un dérivé de 2,3-dihydro-lH-indène-1-éthanol de formule générale (VII) dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, avec le chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, pour obtenir un dérivé de formule générale (VII I) et finalement on fait réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.