Brevet FR2747309A1 — publié le 19971017

Il est bien établi aujourd'hui que l'agression thermique ou par irradiation,conduit à la formation de lipoperoxydes générant des substances toxiques,issues de la dégradation oxydative de multiples molécules lipidiques,lipidoprotidiques et protéiniques;c'est le cas des leucotoxines dites toxines des brûlés. On sait d'autre part,que la dégradation oxydative provoque la formation d'oxygènes actifs,sous forme de radicaux libres,conduisant à la libération de l'acide arachidonique des phospholipides membranaires,qui dégradé à son tour,libère des métabolites inflammatoires tels les leucotriènes et le malondialdéhyde par exemple. Enfin,il est connu que des radicaux libres sont générés par les polynucléaires neutrophiles qui assurent nos moyens de défense contre l'infection,mais qui dans ces conditions,contribuent au maintien de l'inflammation,du fait,que leur production s'ajoute à celle provenant du processus peroxydatif déclanché par l'agression. I1 a été constaté que la brûlure provoque une oxydation radicalaire des protéines cutanées,suivie de leur dénaturation et de leur fragmentation ainsi,que de la formation de nouvelles liaisons transversales;cette fragmentation étant liée à l'action des protéases neutres,produit des peptides et acides aminés libres,pour former de nouvelles structures avec le malondialdéhyde,aldéhyde que l'on retrouve dans l'urine des brûlés exprimant ainsi,le niveau de la dégradation oxydative La thérapeutique de la peau brûlée,ne tient pas compte de l'importance du stress oxydatif et de ses conséquences biologiques,ce qui conduit dans le cas de brûlures graves,à provoquer des dommages importants au niveau des érythrocytes et des plaquettes,mais également au niveau des organes,en particulier de la rate. D'autre part,dans le cas du tissu brûlé,il est observé une perturbation importante du milieu agressé,du fait de la transformation des molécules normales,en molécules atypiques.Il est donc indispensable de s'opposer à la diffusion et à l'activité de ce type de molécules:c'est le cas des lipoperoxydes,des produits secondaires qui en sont issus,comme le malondialdéhyde et d'autres aldéhydes,ainsi que des produits de dégradation protéinique,des phénomènes de glycation et de la perte en zinc. La présente invention a pour objet de realiser des compositions destinées au traitement des brulures cutanées ou de toutes autres blessures,caractérisées par un ensemble d'activite,qui tiennent compte des modifications biochimiques des tissus agressés. 1-une activité antimicrobienne,indispensable à la protection des zones brûlées ou blessées en ayant recours à une structure lipoaminoacide, correspondant à la chaîne caprylique comportant 8 atomes de carbone, acylée soit à un seul acide aminé,soit à des acides aminés provenant de l'hydrolyse de protéines d'origine animale ou végétale,de préférence de protéines issues de l'hydrolyse du collagène et de la kératine,ce type d'antimicrobien étant en harmonie avec la physiologie par la nature de sa structure lipoprotidique. 2-Une activité antiradicalaire inhibant les lipoperoxydes et leurs métabolites comme le malondialdéhyde,formés dans la zone lésée du fait de l'agression thermique ou de l'action des radiations et augmentés par l'intervention des polynucléaires neutrophiles. Cette activité antioxydante est obtenue par Un lipoylaminoacide résultant de l'association d'acides gras-acides aminés basiques;citons à titre d'exemple,le palmitate de lysine -Des lipomonoaminoacides tel par exemple,l'oléoylméthionine ou le lauroylméthionine,comportant des chaînes grasses de 8 à 20 atomes de carbone,combinées ou non à un acide aminé basique -Des lipopolyaminoacides,dont les chaînes grasses comportent également de 8 à 20 atomes de carbone; les carboxyles des acides aminés issus de l'hydrolyse totale de toutes protéines sont salifiés ou non par un acide aminé basique telle la lysine ou l'arginine. 3-Une action acidifiante carbozylique,à partir de l'acylation de chaînes comportant de 2 à 20 atomes de carbone,soit par des acides aminés, soit par des hydrolysats de protéines,de toutes origines,permettant d'inhiber les enzymes dégradant ou dénaturant les protéines cutanées, commue la collagénase ou l'ornithine décarboxylase,accélérant ainsi,la reconstruction tissulaire.Citons à titre d'exemple de chaînes non lipidiques: les acétyl et les propionyl monoaminoacides ou polyaminoacides, exemple: 1 'acétylcollagène. Comme chaînes lipidiques:lipopolyaminoacides: l'acide palmitoylcollagénique ou l'acide palmitoylkératinique ou encore de lipomonoaminoacides tel que l'acide palmitoylméthionique. 4-Un apport de zinc sous forme métalloacylaminoacides,pour compenser les fortes pertes de métal après brûlure,par salification partielle ou totale d'un acylaminoacides comportant une chaîne de 2 à 20 atomes de carbone 5-Une action régénératrice et régulatrice puissante des tissus dermiques et épidermiques,caractérisée par des propriétés antichéloïdiennes,du fait d'apport d'acides aminés spécifiques aux tissus lésés, par les structures lipopolyaminoacides. A titre d'exemples non limitatifs de compositions destinées,au traitement de la peau brûlée ou blessée;dans tous les cas,le pH se situera entre 4 et S,cette acidité étant due essentiellement aux carboxyles actifs des acylaminoacides,citons: Pour le traitement des brûlures quelle que soit leur importance: Exemple 1 Acide caprylylcollagénique lg Oléoylméthionate de lysine 2 Palmitoylcollagénate de zinc 1 acide palmitoylkératinique 2 Excipient qs 100g Exemple 2 Acide caprylylcollagénique lg Palmitoylcollagénate de lysine 2 Palmitoylkératinate de zinc 1 Acide palmitoylcollagénique 2 Excipient qs 100g Exemple 3 Acide caprylylsérine-alanine-glycine lg Palmitoylcollagénate d ' arginine 2 Oléoylméthionate de zinc................. 1 Propionylcollagène 2 Excipient qs 100g Exemple 4 Caprylylglycine lg Oléoylméthionine 2 Acide Palmitoylcollagènique 4 Acide palmitoylkératinique 1 Acétylcollagène i Excipient qs 100g Pour le traitement de toutes blessures quelle que soit leur importance Exemple 5 Acide caprylylcollagénique ...... 2g Acide palmitoylcollagénique 1 Acide Palmitoylkératinique ... ... 1 Palmitoyllysine ... ..... 1 Excipient qs 100g Exemple 6 Acide caprylylcollagénique 2g Acide palmitoylkératinique 2 Palmitoylcollagénate de lysine 2 Excipient qs 100g Exemple 7 Acide caprylylcollagénique 2g Palmitoylhydroxyproline 3 Oléoylméthionate de lysine 2 Excipient qs 100g REVENDICATIONS 1-Compositions destinées au traitement des brûlures ou des blessures, caractérisées en ce qu'elles comportent des associations de structures: lipoylaminoacides,acylaminoacides,et métalloacylaminoacides. On entend par lipoylaminoacides,l'association de chaînes grasses de 8 à 20 atomes de carbone,avec des acides aminés basiques. On entend par acylaminoacides,des chaînes grasses ou non grasses,de 2 à 20 atomes de carbone,acylées à des acides aminés pris individuellement,ou en mélanges,ou encore issus d'hydrolysats de toutes protéines d'origine animale ou végétale, le terme lipoaminoacide correspondant à des chaînes grasses comportant de 4 à 20 atomes de carbone. Enfin, on entend par métalloacylaminoacides,dans le cadre de la présente invention,la salification partielle ou totale d'un acylaminoacides par le zinc. De telles compositions présentant un pH acide se situant entre 4 et 5,du fait des carboxyles actifs des structures acylaminoacides. 2-Compositions selon la revendication l,destinées au traitement des brûlures ou des blessures comportant des acylaminoacides de type lipoaminoacides,dont la chaîne grasse acylée aux acides aminés correspond à la chaîne caprylyle en Ca.Les acides aminés pouvant être acylés individuellement ou issus de l'hydrolyse de toutes protéines d'origine animale ou végetale.La chaîne caprylyle conférant à ce type de lipoaminoacides des propriétés antimicrobiennes puissantes. 3-Compositions selon les revendications 1 et 2,destinées au traitement des brûlures ou des blessures comportant soit des structures lipoaminoacides,résultant de l'association d'un acide gras avec des acides aminés basiques,comme la lysine ou l'arginine;soit des lipomonoaminoacides, comportant des chaînes grasses de 8 à 20 atomes de carbone,combinées ou non à des acides aminés basiques;soit encore des lipopolyaminoacides, comportant également des chaînes grasses de 8 à 20 atomes de carbone, les carboxyles des acides aminés issus de toutes protéines étant salifiés ou non par un acide aminé basique,tel que la lysine ou l'arginine. Ces stuctures étant caractérisées par leur important pouvoir antiradicalaire et anti-malondialdéhyde. 4-Compositions selon les revendications 1,2,3,destinées au traitement des brûlures ou des blessures comportant des acylaminoacides,représentés par des chaînes de 2 à 20 atomes de carbone acylées à des acides aminés pris individuellement ou issus d'hydrolysats de toutes protéines. L'acidité carboxylique active de ces stuctures,inhibe les systèmes enzymatiques dégradant les protéines cutanees et accélère la reconstitution cellulaire. 5-Compositions selon les revendications précédentes,destinées au traitement des brûlures,pouvant comporter avantageusement des structures acylaminoacides salifiées totalement ou partiellement par le zinc,pour compenser les pertes de ce métal après brûlure. 6-Compositions selon les revendications 1 et 3, destinées au traitement des brûlures et des blessures,contenant des lipopolyaminoacides, caractérisées par des propriétés antichéloïdiennes. 7-Les différentes structures,décrites selon les revendications précédentes,seront utilisées, chacune prise individuellement, à des concentrations se situant entre 1 et 4%.