Brevet FR2742051A1 — publié le 19970613

La présente invention a pour objet l'utilisation de composés possédant une affinité pour les sites de liaison du [3H]ifenprodil pour la fabrication de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des neuropathies. Les sites de liaison du [ H]ifenprodil ont été décrits par Schoemaker et col. dans European Journal of Pharmacology, 183, 1670 (1990). Dans le cadre de la recherche de composés pouvant favoriser la régénération des nerfs périphériques, on a observé que plusieurs composés possédant une haute affinité pour les sites de liaison pour le [ H]ifenprodil induisent une augmentation significative de la vitesse de régénération du nerf sciatique lésé chez le rat. Ces dérivés qui ont une affinité pour les sites de liaison [3H]ifenprodil sont décrits dans la littérature. Parmi différentes séries de composés déplaçant la liaison du t3H]ifenprodil, les dérivés de pipéridine, cycloalkylamine, arylalkylamine et alcanolamine suivants se sont montrés particulierement intéressants - les composés de la demande de brevet WO 92/02502, de formule (I) dans laquelle R représente un groupe (phényl)p-cl-8-alkylew (phényl)-C2e alcényle, (phényl)p-c2-8-alcynyle, C38-cycloalkyle ou C38- cycloalkyl-C18-alkyle, p est 0 à 2, n est 0 à 6, A est une liaison, un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR1, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe C18 alkyle ou phényl Cl-4-alkyle, m est 0 à 3, et Ar est un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, et leurs sels. - les composés de la demande de brevet WO 92/03131, de formule générale (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -CH2- ou -NH-, Y représente un groupe -CH2- ou -NH-, n est égal à 1, 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou carboxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des groupes alkyle, haloalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, alkylcycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, diphénylalkyle, alkylphényle, alkylphénylalkyle, halophényle, halophénylalkyle, phénoxyalkyle, halophénoxyalkyle, alcoxyphénoxyalkyle, cyanophénoxyalkyle, benzyloxyalkyle, alcoxyalkyle, alcoxyalcoxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, phénylthioalkyle, alkylcarbonylaminophénylalkyle, halophénylcarbonylalkyle, halobenzylcarbonylalkyle, alkylcarbonylphénoxyalkyle, alcoxycarbonylphénoxyalkyle, alkylphénoxyalkyle, alcénylalkyle, alcynylalkyle, alcynylalcoxyalkyle ou polycycloalkyle, des groupes hétérocycliques saturés ou partiellement insaturés, des groupes hétérocycloalkyle saturés ou partiellement insaturés ou des groupes hétéroarylalkyle ou hétéroaryloxyalkyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe hétérocyclique saturé ou partiellement insaturé ou un groupe hétéroaryle, groupes pouvant eux-mêmes être substitués, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phénylalkyle ou phényle, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ou cycloalcanoyle, chacun des groupes R1-R6 pouvant être substitué par radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy, alcénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyle, halo, oxo, cyano, phényle ou phénylalkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, - les composés de la demande de brevet EP 0 572 952, de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de fluor, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe p-fluorobenzoyle, a-hydroxy-p-fluorobenzyle, p-fluorophénoxy, bis(p-fluorophényl)méthyle ou 8-azaspiro[4,5]décane-7,9dione-8-ylméthyle, avec la condition que X ne peut être un atome d'hydrogène lorsque R est un groupe p-fluorobenzoyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. - les composés de la demande de brevet W0 93/11107, de formule (IV) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy, cyano, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, 2-phényléthyle substitué sur le groupe phényle par un atome d'halogène, ou un groupe 2-picolyle, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou nitro, D représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un goupe alcoxy, ou bien B et D représentent ensemble un groupe -CH=CH-CH=CH-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle, G représente un atome d'hydrogène, I représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, ou bien G et I représentent ensemble une simple liaison, E représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy ou trifluorométhyle, et m est égal à 0, 1 ou 2, avec la condition que, lorsque A est un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, soit m est égal à 0 ou 2, soit I et G sont des atomes d'hydrogène, et que m est égal à 1 lorsque A est un groupe 2-picolyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides, - les composés de la demande de brevet EP 0 648 744, de formule (V) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou arylalcoxy, X représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, ou bien X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, Z représente un groupe arylalkyle, et m est un nombre entier de 1 à 4, ainsi que leurs énantiomères et diastéréoisomères, à l'exception du diastéréoisomère (R,R) de formule (V) dans laquelle R est un groupe phénylméthoxy, X un atome d'hydrogène, Y un groupe hydroxyle, Z un groupe phénylméthyle et m est égal à 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, - les composés de la demande de brevet EP 0 376 850 de formule (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 représente un groupe cyclohexyle ou phényle, R3 représente un groupe C36 cycloalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C16 alkyle ou C36 cycloalkyle, A représente un groupe -C0-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, ou -C=-C-, ainsi que leurs sels d'addition à des acides, - les composés du brevet français FR 2699534, de formule (VII) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupe de formule -CH2-, -CH20-, -OCH2- ou -CH2-CH2-, R1 représente un ou deux atomes de chlore, et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ou C14 alkyle, ainsi que leurs énantiomères et leurs sels d'addition à des acides, - les composés du brevet US 3056836, de formule (VIII) dans laquelle R3 représente un O- RJ- N- Rq'0 (vIII) groupe C2~6 alkylène, Y2 R4 représente un groupe C26 alkylène comportant éventuellement un groupe hydroxyle, Y1 et Y2 représentent chacun, un atome d'hydrogène ou un ou deux groupes hydroxyle, alcoxy, phényloxy, benzyloxy ou acétyloxy, au moins l'un des substituants Y1, Y2 et R4 contenant un atome d'oxygène, et leurs sels, - le composé du brevet US 2661372, de formule (IX) et ses sels d'addition à des acides. Les composés définis ci-dessus ont été dans un premier temps testés pour évaluer leur affinité pour le site de liaison vis-à-vis du [3H]ifenprodil on sacrifie un rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g et son cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50 mM (pH=7,4 à 25"C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax(Ikawerk) ou PolytronT(Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (acti vité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 37"C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/BTM prétraités avec de la polyéthy lêneimine à 0,05 %, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10 pM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50 % la liaison du [3H]ifenprodil. Les composés présentent une forte affinité pour les sites de liaison de l'ifenprodil, avec des CI50 généralement inférieures ou égales à 50 nM. Parmi les composés les plus intéressants, on peut citer - la 4-(p-fluorobenzyl) -l-[4-(p-fluorophényl) -4-hydroxybutyl) pipéridine, - la N-cycloheXyl-N-éthyl-1-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3- propènylamine, - la 4-[2-(3,4-dichlorophénoxyéthyl)]-1-pentylpipéridine, - le 4-hydroxy-a-tl-[(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)amino]éthyl] benzèneméthanol, - le 4-hydroxy-a-[1-[ (l-méthyl-3-phénylpropyl) amino]éthyl) benzèneméthanol, - le (+)-a-(5-chlorothièn-2-yl)-4-[2-[ (4-trifluorométhyl) phényl]éthyl]pipéridine-l-éthanol, - le 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phénylbutylamino) propanol, - le a-[4-[(4-chlorophényl)méthyl]phényl]-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine- 1-éthanol, - le (R*,R*) -a- (4-hydroxyphényl) -i3-méthyl-4-phénylméthyl pipéridine-1-propanol. Les composés ont ensuite été testés sur la régénération du nerf sciatique après lésion. Les composés ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés neurotrophes dans un modèle de lésion locale du nerf sciatique chez le rat. La lésion par congélation détruit les fibres du nerf sciatique qui subissent une dégénérescence wallérienne au site de la lésion et dans tout le tronçon distal ; elle conserve les gaines nerveuses et permet une régénération nerveuse dans des conditions reproductibles. Le processus de régénération commence à partir du côté proximal dans les heures qui suivent la lésion. On mesure la vitesse de régénération des fibres sensitives par un test de pincement ("pinch-test") réalisé 8 jours après la lésion. On anesthésie au pentobarbital sodique à la dose de 60 mg/kg ip, des rats mâles de souche Sprague-Dawley (Iffa Credo) pesant environ 200 g. On incise la peau de la cuisse au niveau des biceps fémoraux puis on écarte les muscles lateralis et le biceps femoris afin de dégager le nerf sciatique. On repère le point de lésion par une micro suture sur le périnèvre au-dessus de la trifurcation du nerf sciatique. On réalise la lésion sur 1 mm par 6 cycles de congélation-décongélation à l'aide d'une cryode en cuivre pré-refroidie dans de l'azote liquide. On referme la plaie et on surveille les animaux quotidiennement.On répartit alors les animaux en plusieurs lots de dix individus - un lot d'animaux traités par le véhicule (Tween 80TM à 0,1 %) administré 2 fois par jour par voie intrapéritonéale, - des lots d'animaux traités par le composé à tester administré 2 fois par jour par voie intrapéritonéale à une dose choisie parmi les suivantes : 0,3, 1, 3 ou 10 mg/kg. Huit jours après l'opération, on anesthésie légèrement les animaux et on remet le nerf sciatique à nu avant de le soumettre au "pinch-test". Dans ce test on pince légèrement le nerf sciatique à l'aide d'un forceps, en commençant par la région la plus distale et en remontant tous les 0,5 mm jusqu'au point où on obtient une réponse réflexe. La réponse se manifeste par une contraction des muscles de la région postérieure de l'animal, indiquant la zone d'arrivée du front des fibres sensitives régénérées. On marque ce point par une micro suture, on prélève le nerf et on mesure la distance entre le site de la lésion et la micro suture sous microscope à l'aide d'un papier millimétré. Les résultats de ces essais montrent que les composés utilisés selon l'invention possèdent une activité neurotrophe (augmentation de l'élongation du nerf sciatique 2 10 %, par rapport au groupe témoin) et peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des désordres neurologiques où les facteurs neurotrophes endogènes sont absents ou en quantité insuffisante pour induire la régénération axonale et où l'apport de substances capables de reproduire les effets des agents neurotrophes naturels en stimulant la régénération des neurones endommagés est nécessaire. Les composés peuvent donc être utilisés selon l'invention pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des neuropathies périphériques telles que les neuropathies traumatiques (section ou écrasement d'un nerf), ischémiques, métaboliques (diabète, urémie), infectieuses, alcooliques, médicamenteuses et les neuropathies génétiques etc. et pour celle de médicaments utiles dans le traitement des atteintes du motoneurone telles que l'amyotrophie spinale et la sclérose latérale amyotrophique. Ils peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement des rétinopathies de diverses origines. A cette fin ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres substances thérapeutiques comme par exemple des agents diminuant la pression intraoculaire dans le cas du glaucome ou des agents anticancéreux en vue de réduire les effets secondaires de ces derniers. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés. Ils peuvent être présentés par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables ou patchs. Ces formes pharmaceutiques sont dosées pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Utilisation de composés possédant une affinité pour les sites de liaison du [3H]ifenprodil pour la fabrication de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des neuropathies. 2. Utilisation des composés suivants - la 4-(p-fluorobenzyl)-l-[4-(p-fluorophényl) hydroxybutyl] pipéridine, - la N-cyclohexyl-N-éthyl-l- (3-chloro-4-cyclohexylphényl) -3- propènylamine, - la 4-[2-(3,4-dichlorophénoxyéthyl)]-1-pentylpipéridine, - le 4-hydroxy-&alpha;-[1-[(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)amino]éthyl] benzèneméthanol, - le 4-hydroxy-&alpha;-[1-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl] benzèneméthanol, - le (+)-a-(5-chlorothien-2-yl)-4-[2-t(4-trifluorométhyl) phényl] éthyl] pipéridine-l-éthanol, - le l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phénylbutylamino) propanol, - le &alpha; ;-(4-[(4-chlorophényl)méthyl)phényl]-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine-1-éthanol, - le (R*,R*) -a- (4-hydroxyphényl) -8-méthyl-4-phénylméthyl pipéridine-l-propanol pour la fabrication de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des neuropathies.