Brevet FR2740976A1 — publié le 19970516

PRODE ET INSTAIlAAION POUR CONCENTRER UN PRINCIPE ACTIF AU NIVEAU DE CELLULES A TRAITER Domaine technique L'invention concerne un procédé et une installation pour concentrer un principe actif au niveau de cellules à traiter, notamment dans le cadre d'un traitement anti-cancéreux par rayonnements ionisants. L'invention vise particulièrement à améliorer la mise à disposition d'un radioélément à visée thérapeutique au niveau des cellules cibles à traiter. Techniques antérieures L'effet biologique des rayonnements ionisants est largement utilisé dans le traitement du cancer. La principale difficulté de ce traitement est de concentrer les effets des rayonnements ionisants sur les cellules à traiter d'un patient. De manière connue, la concentration des rayonnements ionisants au niveau des cellules à traiter peut se faire par radioimmunothérapie, c'est à dire par un procédé immunologique. La concentration des rayonnements ionisants peut se faire également par irradiation selective des cellules à traiter, à l'aide de faisceaux collimatés ou de sources implantées localement. On a également proposé de concentrer les rayonnements ionisants sur les cellules à traiter par un procédé métabolique consistant à introduire dans l'organisme une substance marquée fixée sur les cellules à traiter. On utilise, par exemple, l'iode 131 dans le traitement du cancer de la thyroïde. L'ensemble de ces méthodes ne permet malheureusement pas une irradiation selective des cellules de la région anatomique à traiter, de sorte que de nombreuses cellules saines de l'organisme sont ainsi détruites pendant le traitement. Autrement dit, lors d'irradiations répétées, un grand nombre de cellules saines sont éliminées, ce qui présente un inconvenient de taille lors des traitements prolongés. Par ailleurs, la concentration des rayonnements ionisants sur les cellules à traiter n'est pas totale, la dose d'irradiation étant également répartie dans l'organisme. L'efficacité du traitement n'est donc pas optimale. Le problème que se propose de résoudre l'invention est, d'une part, d'améliorer la concentration anatomique des rayonnements ionisants au niveau des cellules à traiter, et, d'autre part, de réduire la destruction des cellules saines. ExppsédewentkMi La présente invention vise à améliorer la concentration des rayonnements ionisants au niveau des cellules à traiter en utilisant l'action d'un champ magnétique, localisé au niveau de ces cellules, sur des radioéléments à visée thérapeutique associés en source non scellée à des vecteurs magnétiques. L'invention concerne donc un procédé pour concentrer un principe actif au niveau des cellules à traiter chez un patient, caractérisé en ce qu'il consiste - à créer un champ magnétique, - à focaliser ce champ magnétique au niveau des cellules à traiter, - puis, à amener un principe actif associé à des vecteurs magnétiques dans le champ magnétique localisé au niveau des cellules à traiter, - et enfin, à récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques par passage et fixation sur un filtre magnétique. Autrement dit, après avoir créé et localisé exactement un champ magnétique au niveau des cellules à traiter d'une région anatomique donnée, on introduit dans l'organisme un couple: principe actif - vecteur magnétique, qui, de part sa nature, est attiré dans le champ magnétique. On récupère ensuite les vecteurs magnétiques n'ayant pas été retenus au niveau des cellules à traiter. En effet, certains vecteurs magnétiques diffusent dans les multiples vaisseaux du réseau sanguin et ne sont, par conséquant, pas retenus au niveau des cellules à traiter. On récupère alors ces vecteurs magnétiques en les fixant sur un filtre magnétique. On récupère aussi les vecteurs magnétiques retenus au niveau des cellules à traiter après avoir supprimé l'action du champ magnétique, en les fixant également sur un filtre magnétique. Ainsi, ce procédé met en oeuvre L'action d'un champ magnétique sur des particules magnétiques vectrices. Dans la description et dans les revendications, par "principe actif' on désigne aussi bien un radioélément qu'un principe actif thérapeutique quelconque, tel un antibiotique, un vasodilatateur, qui seront ainsi progressivement libérés au niveau des cellules à traiter, à l'instar d'un traitement à libération prolongée, mais en plus localisé. L'invention concerne également une installation pour concentrer un principe actif au niveau des cellules à traiter chez un patient, caractérisée en ce qu'elle comprend - des moyens pour créer un champ magnétique - des moyens pour focaliser ce champ magnétique au niveau des cellules à traiter - des moyens pour amener un principe actif associé à des vecteurs magnétiques dans le champ magnétique localisé au niveau des cellules à traiter - et des moyens pour récupérer, en fin de traitement, l'ensemble des vecteurs magnétiques à l'aide d'un filtre magnétique. Les moyens pour créer un champ magnétique focalisé sont bien connus. n n'y a donc pas lieu de les décrire ici en détails. On peut toutefois, à titre indicatif, se reporter à l'ouvrage bien connu "Magnétostatique" par E. DURAND-1968-Masson Editeur. Dans une première forme de réalisation, les moyens pour créer le champ magnétique focalisé sur les cellules à traiter sont formés par l'addition d'au moins deux bobines externes au patient. On connait, en effet, la forme générale d'un champ magnétique créé par un bobine. On peut en déduire la forme générale d'un champ magnétique résultant de l'addition de deux champs magnétiques d'intensité différente et opposées crées par deux bobines coaxiales et concentriques. On obtient ainsi, un champ magnétique localisé d'intensité maximale. On peut affiner alors le champs magnétique créé en multipliant le nombre de bobines, leur disposition, ainsi qu' en selectionnant la valeur et le sens de 1' intensité du courant les parcourant. Avantageusement, ce programme est assisté par ordinateur. De manière avantageuse, on associe au système créant un champ magnétique un système permettant d'obtenir une imagerie par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) ou une gamma caméra pour localiser exactement le champ magnétique ainsi créé. Les moyens pour former le champ magnétique focalisé sur les cellules à traiter consistent entre autres, en des aimants de type Samarium Cobalt ou Fer-Néodyme, enrobés pour les rendre biocompatibles. Ces aimants sont fixés à l'intérieur ou à l'extérieur de l'organisme. Avantageusement, l'enrobage des aimants est réalisé avec du polytétrafluoroéthylène. Les aimants peuvent être fixés au contact des cellules à traiter, autrement dit, on utilise in vivo des aimants permanents. Ces aimants sont placés dans l'organisme, grâce à des techniques chirurgicales connues, au niveau des cellules à traiter, et génèrent des champs magnétiques de 0,4 à 0,8 Tesla (cas des cancers internes). Avantageusement, pour arrêter le traitement, on utilise un système de démagnétisation à distance permettant de stopper la concentration des vecteurs magnétiques au niveau des cellules à traiter et ainsi d'adapter la durée d'irradiation. Les aimants peuvent également être disposés à l'extérieur du patient mais directement au contact de la peau, à proximité des cellules à traiter (cas des cancers superficiels, par exemple, le cancer des testicules). Les moyens pour amener un principe actif associé à des vecteurs magnétiques dans le champ magnétique localisé au niveau des cellules à traiter sont constitués par des seringues dont le contenu, c'est à dire l'association du vecteur magnétique et du principe actif, est injecté dans l'organisme du patient. L'injection du contenu de la seringue peut se faire à travers différentes voies d'administration comme les cavités naturelles, la vessie, le liquide céphalo-rachidien, ou de manière plus classique, par voie sanguine. Par "vecteur magnétique", on désigne des particules magnétiques biocompatibles susceptibles d'être attirées dans le champ magnétique créé et focalisé au niveau des cellules à traiter. Dans le cas d'une association: vecteur magnétique-principe actif radioactif, le vecteur magnétique utilisé n'est pas biodégradable de manière à ce qu'il ne pas libère pas le radioélément au delà des cellules à traiter. On utilise avantageusement, des particules de silice colloidale parfaitement calibrées, incluant des éléments magnétiques très variés comme des Terres Rares. En revanche, dans le cas d'une association: vecteur magnétique- principe actif non radioactif, le vecteur magnétique utilisé est biodégradable, de façon à libérer progressivement in-situ le principe actif. La taille des vecteurs magnétiques choisis dépend de la voie d'administration utilisée. Ainsi, pour une administration des vecteurs magnétiques par voie sanguine, on choisit des vecteurs magnétiques dont la taille est telle qu'il peuvent franchir la barrière capillaire sans pour autant être fixés par les cellules du système réticulo-endothélial, tout en restant sensible à l'attraction du champ magnétique localisé au niveau des cellules à traiter. La taille des vecteurs magnétiques utilisés pour passer la barrière capillaire est comprise entre un et deux micromètres. En revanche, pour une administration des vecteurs magnétiques par une voie autre que sanguine, c'est à dire par exemple dans les cavités naturelles, la vessie ou le liquide céphalo-rachidien, on peut choisir des vecteurs magnétiques dont la taille est de l'ordre de cent micromètres. Les moyens pour récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques consistent en la mise en place d'un shunt artério-veineux extérieur à l'organisme permettant de faire circuler le sang veineux à travers des plaques magnétiques avant d'être réintroduit dans l'organisme. Ainsi, les vecteurs magnetiques circulant dans le sang veineux sont fixés sur des plaques magnétiques extérieures à l'organisme, le sang artériel devenant alors absent de toute trace de vecteurs magnétiques. Les moyens pour récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques sont constitués par un filtre muni d'un faisceau de filaments magnétiques disposé dans un cathéter, ce dernier étant introduit dans l'organisme et retiré ensuite par la même voie, à l'extérieur de l'organisme. Avantageusement, les filaments magnétiques sont disposés dans le réseau veineux efférent aux cellules à traiter ou même dans le réseaux veineux précardiaque, de manière d'une part, à diminuer l'irradiation de l'organisme et d'autre part, à éviter la fixation des vecteurs magnétiques sur le système réticulo-endothélial. Description sommaire des dessins La figure 1 est une représentation schématique d'une installation conforme à l'invention. La figure 2 est une représentation shématique de deux bobines. La figure 3 est une représentation du champ magnetique résultant de l'addition de ces deux bobines. MaruèFe de itliser JiiwentÎon Selon la figure 1, les moyens pour créer le champ magnétique (1) focalisé sur les cellules à traiter (2) sont constitués par des bobines externes au patient. On utilise, dans la présente invention (voir figure 2), au moins deux bobines concentriques (10,11) de même axe (x) parcourues par des courants électriques de sens opposé (il, i2), d'intensité différente, générant des champs magnétiques de directions opposées (H1, H2) (figure 3), d'amplitude adaptée, de façon à ce que l'intensité résultant de l'addition des champs magnétiques (H1, H2) creés par les bobines soit maximale (HR) dans la zone des cellules à traiter correspondant à la zone focalisée. L'intensité du champ magnétique obtenue est d'au moins un Tesla. En pratique, le patient est allongé de façon à ce que le champ magnétique focalisé (C) créé par les bobines (10,11) soit dirigé exactement sur les cellules à traiter (2). On associe avantageusement aux bobines un système RMN ou gamma caméra permettant d'obtenir une image de la zone à traiter. Les moyens pour créer le champ magnétique (1) focalisé (3) sur les cellules à traiter (2) sont constitués par des aimants permanents de type Cobalt ou Fer-Néodyme, génèrant des champs magnétiques de 0,4 à 0,8 Tesla. Ces aimants peuvent être disposés à l'intérieur de l'organisme. ns sont alors fixés au contact des cellules à traiter par les techniques chirurgicales connues. Ces aimants peuvent également être fixés à l'extérieur de l'organisme au contact direct de la peau à proximité des cellules à traiter. Pour les rendre biocompatibles, lesdits aimants sont enrobés. On utilise avantageusement un enrobage de polytétrafluoroéthylène. Avantageusement, la concentration des vecteurs magnétiques au niveau des cellules à traiter peut être stoppée par l'adjonction d'un système de démagnétisation à distance. Selon l'invention, les moyens d'amenée des vecteurs magnétiques (V) associés au principe actif (P), sont représentés en (4). Ces moyens d'amenée sont constitués par des seringues dont on injecte le contenu dans l'organisme. L'injection peut se faire par voie sanguine, artérielle ou veineuse, ou dans les cavités naturelles, la vessie, le liquide céphalo rachidien ou encore les sinus. Le principe actif (P) utilisé dans l'invention est représenté par des radioéléments en source non scéllée à but thérapeutique. Ces radioéléments sont utilisés dans le traitement du cancer par rayonnement ionisant. Ils doivent emettre des rayons béta énergétiques à visée thérapeutiques, et éventuellement des rayons gamma de moyenne énergie détectables à la gamma caméra permettant d'une part, de localiser les radioéléments par scintigraphie, d'autre part, de mesurer la dose absorbée par les cellules à traiter. La nature et le dosage du principe actif est déterminée de manière connue, selon le traitement recherché. Les vecteurs magnétiques (V) associés aux radioéléments en source non scéllée sont biocompatibles, mais non biodégradables. On utilise avantageusement des isotopes radioactifs du Fer, Cobalt, Samarium. La taille des vecteurs magnétiques (V) choisis dépend de la voie d'administration utilisée. Ainsi, pour une administration des vecteurs magnétiques par voie sanguine, on choisit des vecteurs magnétiques dont la taille est telle qu'il peuvent franchir la barrière capillaire sans pour autant être fixés par les cellules du système réticulo-endothélial, tout en restant sensible à l'attraction du champ magnétique localisé au niveau des cellules à traiter. La taille des vecteurs magnétiques utilisés pour passer la barrière capillaire est comprise entre un et deux micromètres. En revanche, pour une administration des vecteurs magnétiques par une voie autre que sanguine c'est à dire par exemple dans les cavités naturelles, la vessie ou le liquide céphalo-rachidien, on choisit des vecteurs magnétiques dont la taille est de l'ordre de cent micromètres. Les moyens (5) pour récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques consistent en la mise en place d'un shunt artério-veineux extérieur à l'organisme permettant de faire circuler le sang veineux à travers des plaques magnétiques avant d'être réintroduit dans l'organisme. Ainsi, les vecteurs magnetiques circulant dans le sang veineux sont fixés sur ces plaques magnétiques extérieures à l'organisme, le sang artériel devenant alors absent de toute trace de vecteurs magnétiques. Les moyens (5) pour récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques sont constitués par un filtre (6) muni d'un faisceau de filaments magnétiques disposé dans un cathéter. Dans une première forme d'exécution, le cathéter est introduit dans l'organisme par voie intraveineuse à proximité des cellules à traiter et retiré par la même voie à l'extérieur de l'organisme. Dans une deuxième forme d'exécution, le cathéter est introduit dans l'organisme dans une cavité naturelle à proximité des cellules à traiter et retiré par la même voie à l'extérieur de l'organisme. La présente invention permet donc de concentrer exactement les rayonnements ionisants au niveau des cellules à traiter (2) en créant un champ magnétique (1) focalisé (3) sur ces cellules, puis en injectant dans l'organisme (4) l'association d'un radioélément en source non scéllée et d'un vecteur magnétique. Cette composition est ainsi attirée dans le champ magnétique et les radioéléments à visée thérapeutique sont libérés au niveau des cellules à traiter. Les vecteurs magnétiques sont enfin fixés sur des filtres magnétiques, ce qui permet leur récupération (5) après filtration (6). Ainsi, le fait de n'irradier que les cellules à traiter diminue considérablement la destruction des cellules saines par irradiation générale de l'organisme. En revanche, la concentration des rayonnements ionisants sur les cellules à traiter permet de détruire l'ensemble de ces cellules. Le fait d'associer des radioéléments en source non scéllée à des vecteurs magnétiques permet d'élargir considérablement l'éventail des radioéléments utilisables en thérapie anti-cancéreuse car ces radioéléments ne sont plus choisis en fonction de leur affinité métaboliques avec les cellules à traiter. Cette technique de concentration peut être élargie à de nombreux principes actifs notamment dans le domaine de la chimiothérapie, de l'antibiothérapie (par exemple, dans le traitement de l'ostéomyélite), mais aussi dans celui de la thérapie vasodilatatrice. Il est également possible de réaliser un double traitement en associant l'action des rayonnements ionisants à celle de la chimiothérapie. En effet, on peut utiliser simultanément une association: vecteur magnétique-radioélément et une association: vecteur magnétiqueprincipe actif chimiothérapique. On peut également augmenter les effets biologiques du traitement ionisant en utilisant simultanément, avec la présente invention, un couple: vecteur magnétique- oxygène. REVENDICATIONS 1/ Procédé pour concentrer un principe actif (P) au niveau des cellules à traiter (2) chez un patient, caractérisé en ce qu'il consiste - à créer un champ magnétique (C), - à focaliser (3) ce champ magnétique (C) au niveau des cellules à traiter (2), - puis, à amener un principe actif (P) associé à des vecteurs magnétiques (V) dans le champ magnétique (C) localisé au niveau des cellules à traiter (2), - et enfin, à récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques (V) par passage et fixation sur un filtre magnétique (6). 2/ Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on récupère les vecteurs magnétiques n'ayant pas été retenus au niveau des cellules à traiter (2). 3/ Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on récupère les vecteurs magnétiques (V) retenus au niveau des cellules à traiter, après avoir supprimé l'action du champ magnétique (C). 4/ Installation pour concentrer un principe actif (P) au niveau des cellules à traiter (2) chez un patient, caractérisée en ce qu'elle comprend - des moyens (1) pour créer un champ magnétique (C) - des moyens (1) pour focaliser (3) ce champ magnétique (C) au niveau des cellules à traiter (2) - des moyens (4) pour amener un principe actif (P) associé à des vecteurs magnétiques (V) dans le champ magnétique localisé (3) au niveau des cellules à traiter (2) - et des moyens (5) pour récupérer, en fin de traitement, l'ensemble des vecteurs magnétiques(V) à l'aide d'un filtre magnétique. 5/ Installation selon la revendication 4 caractérisée en ce que les moyens (1) pour créer le champ magnétique focalisé (3) sur les cellules à traiter (2) sont formés par l'addition d'au moins deux bobines (10,11) coaxiales et concentriques externes au patient. 6/ Installation selon la revendication 4 caractérisée en ce que les moyens (1) pour former le champ magnétique focalisé (3) sur les cellules à traiter (2) consistent en des aimants de type Samarium-Cobalt ou Fer Néodyme, enrobés pour les rendre biocompatibles, lesdits aimants étant fixés à l'interieur ou à l'extérieur de l'organisme. 7/ Installation selon les revendications 4 à 6 caractérisée en ce que les moyens (4) pour amener un principe actif (P) associé à des vecteurs magnétiques dans le champ magnétique localisé au niveau des cellules à traiter (3) sont constitués par des seringues (4) dont le contenu, c'est à dire l'association du vecteur magnétique (V) et du principe actif (P), est injecté dans l'organisme du patient. 8/ Installation selon les revendications 4 à 7 caractérisée en ce que les moyens (5) pour récupérer l'ensemble des vecteurs magnétiques (V) consistent en la mise en place d'un shunt artério-veineux extérieur à l'organisme, ledit shunt étant branché sur un filtre magnétique. 9/ Installation selon les revendications 4 à 8 caractérisée en ce que les moyens (5) pour récupérer les vecteurs magnétiques (V) ayant libéré le principe actif (P) au niveau des cellules à traiter (2) sont constitués par un filtre (6) muni d'un faisceau de filaments magnétiques disposé dans un cathéter, ce dernier étant introduit dans l'organisme par voie intraveineuse à proximité des cellules à traiter (2). 10/ Installation selon les revendications 4 à 8 caractérisée en ce que les moyens (5) pour récupérer les vecteurs magnétiques (V) ayant libéré le principe actif (P) au niveau des cellules à traiter (2) sont constitués par un filtre (6) muni d'un faisceau de filaments magnétiques disposé dans un cathéter, ce dernier étant introduit dans l'organisme dans une cavité naturelle à proximité des cellules à traiter (2).