Brevet FR2744363A1 — publié le 19970808

APPLICATION DE DERIVES DE THIAZOLIDINE A LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE L'ABUS DE DROGUES OU DE SUBSTANCES DONNANT LIEU A DES PHARMACOMANIES OU A UN USAGE EXCESSIF De nos jours, la dépendance aux drogues, les pharmacomanies et, plus généralement, I'abus de substances licites ou illicites est un problème majeur dans le monde et des produits permettant de diminuer ou de supprimer ces comportements sont devenus nécessaires. II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente demande, des composés permettant de traiter l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif c'est-à-dire des composés qui diminuent ou suppriment la prise de ces produits. Parmi ces drogues et substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif, on peut citer la nicotine, les benzodiazépines, la caféine, les stupéfiants tels que amphétamines, cocaïne, cannabinoides, morphine et dérivés et opioldes, les hallucinogènes tels que LSD, ecstasy, mescaline, psylocibine et, en général, tous les composés dont l'abus pose un problème de santé publique. La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de formule: leurs isomères et leurs sels au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif. La présente invention concerne également l'utilisation de ces composés à la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif. Dans la formule (I), R1 représente un radical -(CH2)n-COORa ou -(CH2)n-CONRbRc, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, R3 représente un radical -COORd ou -CONReRf, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-NH-CO-Rg, -SO2-N H-SO2-Rg, -CO-NH-CO-Rg, -CO-NH-SO2-Rg, -B(OH)2, -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-Rh, -CO-NH-Rh, ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1,3-yl-5, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rb représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rc représente un radical alkyle, tétrazolyl-5, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien Rb et Rc forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, Rd représente un radical alkyle, Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rf représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou bien Re et Rf forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, Rg représente un radical alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, alcoxy, nitro, amino et les atomes d'halogène, Rh représente un radical tétrazolyl-5, Ri représente C=O ou S=O, Rj représente O ou C=O, n est égal à 0 ou 1 X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alcoxyalkyle ou alcoxyalkylène. Dans les définitions qui précédent ou celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux ou portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Ces isomères font également partie de l'invention. Lorsque Rb et Rc ou bien Re et Rf forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle celui-ci est de préférence un reste morpholinyle, thiomorpholinyle, pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, pyrrolidinyle, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyle ou N-alkyl pipérazinyle Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bisb-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-b-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent être préparés dans les conditions décrites dans la demande internationale W095/35314. D'après la demande internationale W095/35314 les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. C'est ainsi que selon la demande internationale PCT W095/35314 ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la dépression, de la neurodégénération, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, comme régulateur de l'appétit, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et comme constricteur de la pupille de l'oeil. Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. En outre, ils peuvent avoir un effet analgésique propre.Par ailleurs, ces composés peuvent être efficaces dans les troubles de la mémoire. L'effet des composés de formule (I) pour le traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif a été évalué dans le test de l'auto-administration de drogues chez la souris selon le protocole qu'a décrit A. KUZMIN et coll., Pharmacol. Biochem. Behav., 41, 497-500 (1992) pour la morphine et la cocaïne. Dans ce test, les composés de formule (I), à des doses égales ou inférieures à 100 mg/kg, s'opposent à l'auto-administration de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif (amphétamine, cocaïne, morphine, diazépam, mescaline). D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -(CH2)n-COORa ou -(CH2)n-CONRbRc, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, alcoxycarbonyle, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, R3 représente un radical -COORd ou -CONReRf, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1 ou 2C), R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyam inocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO2H, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rb représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rc représente un radical alkyle, tétrazolyl-5, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien Rb et Rc forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, Rd représente un radical alkyle, Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rf représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou bien Re et Rf forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, n est égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alcoxyalkyle ou alcoxyalkylène, leurs isomères et leurs sels. Parmi ces composés les préférés sont les suivants: méthoxycarbonyl-5 ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl)-3 phényl-4 thiazolidinecarboxylate-2 de tert-butyle-(2S,4S,5R), acide f[(tert-butoxycarbonyl-2 carboxy-5 phényl-4 thiazolidinyl-3 (2S,4S,5R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 phénylacètique, acide (C[(tert-butoxycarbonyl-2 carboxy-5 phényl-4 thiazolidinyl-3-(2S, 4S, 5R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido)-3 phényl}-2 propionique-(S), méthoxycarbonyl-5 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-3 (fluoro-2 phényl)-4 thiazolidinecarboxylate-2 de tert-butyle-(2S,4S,5R), acide tert-butoxycarbonyl-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl)-3 (fluoro-2 phényl)-4 thiazolidinecarboxylique-5-(2S,4S,5R), et leurs sels. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement d'abus de drogue. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) ............ ......... 50 mg - Cellulose . . . 18 mg - Lactose . ............. ....... 55 mg - Silice colloïdale... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc 10mg - Stéarate de magnésium . 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) .. ... 50 mg - Lactose 104mg - Cellulose ......... - Polyvidone .. . 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique .. 22 mg - . .. 10mg Talc îOmg - Stéarate de magnésium . 2 mg - Silice colloïdale . . ....... ... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) .. 10 mg - Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique... .. ....... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium .......... 80 mg - Ethanol à 95 % . . 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium ........ 24 mg - Propylène glycol . .. ...... 1,6 cm3 Eau ..... q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1- Application des composés de formule: dans laquelle R1 représente un radical -(CH2)n-COORa ou -(CH2)n-CONRbRc, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, R3 représente un radical -COORd ou -CONReRf, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-N H-CO-Rg, -SO2-NH-SO2-Rg, -CO-NH-CO-Rg, -CO-NH-SO2-Rg, -B(OH)2, -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-Rh, -CO-N H-Rh, ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1,3-yl-5, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rb représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rc représente un radical alkyle, tétrazolyl-5, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien Rb et Rc forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, Rd représente un radical alkyle, Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rf représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou bien Re et Rf forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, Rg représente un radical alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, alcoxy, nitro, amino et les atomes d'halogène, Rh représente un radical tétrazolyl-5, Ri représente C=O ou S=O, Rj représente O ou C=O, n est égal à 0 ou 1 X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alcoxyalkyle ou alcoxyalkylène, étant entendu que, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux ou portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, leurs isomères et leurs sels, à la préparation d'un médicament destiné au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif 2 - Application d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un radical -(CH2)n-COORa ou -(CH2)n-CONRbRc, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, alcoxycarbonyle, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, R3 représente un radical -COORd ou -CONReRf, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1 ou 2C), R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyim inoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsu lfonam ido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N (OH)-CO-al k, -alk-SO2H, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rb représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rc représente un radical alkyle, tétrazolyl-5, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien Rb et Rc forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, Rd représente un radical alkyle, Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rf représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou bien Re et Rf forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, n est égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alcoxyalkyle ou alcoxyalkylène, leurs isomères et leurs sels, à la préparation d'un médicament destiné au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif. 3 - Application d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants: méthoxycarbonyl-5 ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-3 phényl-4 thiazolidinecarboxylate-2 de tert-butyle-(2S,4S,5R), acide {[(tert-butoxycarbonyl-2 carboxy-5 phényl-4 thiazolidinyl-3 (2S,4S,5R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique, acide (([(tert-butoxycarbonyl-2 carboxy-5 phényl-4 thiazolidinyl-3-(2S, 4S, 5R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényll-2 propionique-(S), méthoxycarbonyl-5 ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-3 (fluoro-2 phényl)-4 thiazolidinecarboxylate-2 de tert-butyle- (2S,4S ,5R), acide tert-butoxycarbonyl-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-3 (fluoro-2 phényl)A thiazolidinecarboxylique-5-(2S,4S,5R), et leurs sels, à la préparation d'un médicament destiné au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif. 4 - Application selon l'une des revendications 1 à 3 pour laquelle la drogue ou la substance donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif est la nicotine, la caféine, une benzodiazépine, un stupéfiant ou un hallucinogène. 5 - Application selon la revendication 4 pour laquelle le stupéfiant est une amphétamine, la cocaïne, un cannabinoide, la morphine ou un de ses dérivés ou un opioïde. 6 - Application selon la revendication 4 pour laquelle l'hallucinogène est le LSD, I'ecstasy, la mescaline ou la psylocibine.