Brevet FR2745572A1 — publié le 19970905

La présente invention a pour objet de nouveaux sulfonamides dérivés de benzylamines, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'athérosclérose est une maladie dégénérative artérielle à l'origine de nombreuses maladies artérielles coronaires et cérébrales, qui sont parmi les causes de mortalité principale à l'heure actuelle. L'athérosclérose commence par un dépôt de lipide dans la paroi des vaisseaux et conduit aux symptômes cliniques tels que l'ischémie cardiaque, I'infarctus du myocarde, I'angine de poitrine ou encore l'athérosclérose cérébrale. L'intérêt pour la thérapeutique hypolipémiante réside dans le lien entre les taux de lipides sanguins et l'athérosclérose. (The hypolipaemics Report, SCRIP, 1-9, 1989). En particulier, de nombreuses études épidémiologiques et expérimentales ont montré et confirmé la relation positive continue entre cholestérolémie et risque coronarien.Des essais thérapeutiques ont permis de montrer que la baisse des taux de cholestérol par un régime alimentaire ou un médicament peut diminuer ce risque coronarien. Les bénéfices existent chez les hommes et les femmes, chez les jeunes et les personnes âgées, chez ceux qui ont un risque coronarien élevé du fait de leur cholestérolémie des LDL et ceux qui ont un risque modérément élevé (B. Jacotot, F. Delahaye, Arch. Mal. Coeur, 85 (111), 83-86, 1992). Il est généralement admis que, chez l'homme, plus de 50% du cholestérol est issu de la biosynthèse de novo. Aujourd'hui des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et, plus précisément, de l'enzyme HMGCo-A-réductase sont utilisés comme agents thérapeutiques chez l'homme (par exemple la simvastatine, la lovastatine ou la pravastatine; cf. P.A. Mc Carthy, Med. Res. Rev. 13, 139-159, 1993; A. Endo, J. Lipid. Res. a, 1569-1582, 1992). Toutefois, comme l'enzyme HMGCo-A-réductase est située très en amont dans la biosynthèse du cholestérol. les inhibiteurs de cet enzyme sont susceptibles d'inhiber également la formation d'autres métabolites biologiques importants tels que le dolichol, I'ubiquinone, I'isopentenyl adenine ou les protéines famésylées ou géranyl-géranylées. Des inhibiteurs de squalène époxydase (une enzyme indispensable dans la biosynthèse du cholestérol mais située bien plus en aval que la HMGCo-A-réductase) devraient permettre d'éviter ces problèmes tout en gardant une très bonne activité hypocholestémiante (Nat. Prod. Rep. 11, 279, 1994). Quelques composés ont été décrits comme inhibiteurs de squalène époxydase d'origine fongique tels que certaines allylbenzylamines (naftifine ou terbinafine, N.S. Ryder, Biochem. Soc. Trans., 19, 774-777, 1991) et de squalène époxydase de mammifères tels que des dérivés de squalène (Chemtracts-Org. Chem. 5, 27-30, 1992; Prestwich et coll. J. Am. Chem. Soc. 113, 9674-9675, 1991; W. Moore et coll. J. Am. Chem. Soc. 114, 360-361, 1992, W. Van Sickle, Lipids, 22, 157-160, 1992) ou de nouvelles benzyl-allylamines telles que le NB598 (J. Biol.Chem., X, 18075-18078, 1990) capable de moduler la biosynthèse du cholestérol dans les cellules (J. Biol. Chem. 266, 13171-13177, 1991) et d'exercer un effet hypocholestérolémiant chez le chien (Atherosclerosis, 88, 183-192, 1991) ou encore, des benzylamines silylées (J. Med. Chem. 38, 3207, 1995) qui sont capables de bloquer la biosynthèse du cholestérol dans les cellules HepG2 et également in vivo chez le rat. Les composés ayant une activité inhibitrice au niveau de l'enzyme squalèneépoxydase tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention, seuls ou en association à d'autres agents thérapeutiques, trouvent donc leur utilité comme médicaments et plus particulièrement comme médicaments pour le traitement et/ou la prévention de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipidémie. de l'athérosclérose, des maladies coronariennes, des maladies liées à la déficience ou à toute anomalie des récepteurs à LDL mais également des maladies liées à certains microorganismes telles que mycoses et autres infections d'origine fongique (par exemple dues à trichophyton quinckeanuon, microsporum cassis, aspergillus fumigatus, sporotrychium schenkii ou candida albicans). Les composés de la présente invention sont de puissants inhibiteurs de l'enzyme squalène époxydase et plus particulièrement de la squalène époxydase de mammifères et de ce fait, trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicament et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés au cholestérol. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par: Le brevet français FR 2.349566 et le brevet européen EP 24587 qui décrivent la naftifine et la terbinafine comme agents antimycotiques. Les demandes de brevet européen EP 0318860, EP 0395768 et EP 0448078 et la demande de brevet japonais JP 3251588 qui concernent des amines aromatiques insaturées comme inhibiteurs de squalène époxydase hypocholestérolémiants. Les demandes de brevet WO 9503313 (FR 2707989) et WO 9529154 (FR 2719047) qui décrivent des dérivés de benzylamines comme hypocholestérolémiants-antioxydants. Les demandes de brevet WO 9312069, WO 9418191 et WO 9518121 qui décrivent de nouveaux dérivés de benzylamines comme inhibiteurs de squalèneépoxydase. Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les différencie de tous les produits de l'art antérieur précédemment décrits mais également par certaines de leurs propriétés physico-chimiques (par exemple une meilleure solubilité) mais également par leur profil biologique différent, en particulier au niveau de leur efficacité à inhiber la biosynthèse du cholestérol dans les cellules de foie humaines et enfin par l'absence d'effets secondaires indésirables caractéristiques d'inhibiteurs de la squalène époxydase préalablement décrits. La présente invention concerne des sulfonamides dérivés de benzylamines répondant à la formule générale (1) dans laquelle Y représente O, NH, CH2O ou peut être omis n représente un nombre entier compris entre 2 et 6 A et B représentent un hydrogène, ou pris ensemble forment une liaison carbonecarbone R1 représente un reste éthynyle (pouvant être substitué par un triméthylsilyle ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un méthoxy, un méthylthio ou un trifluorométhyle), ou un reste aromatique (tel qu'un phényle, naphtyle ou un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N ou S) pouvant être diversement substitué par un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un alcoxy, un carbonyle, CF3, CN, NO2 ou une amine R2 et R'2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone m représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 5 Ar représente un reste aromatique tel qu'un phényle, naphtyle, thiényle, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, thriazole, oxazole, pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un radical hydrocarboné contenant de I à 6 atomes de carbone, un hydroxyle (OH), un éther (OR3), une amine (NH2. NHR3, NR3R'3), un dérivé d'amine (NHCOR3, NHCO2R3, NHCONHR3, NHSO2R3), un carbonyle (COH, COR3, COOR3, CONH2, CONHR3, CONR3R'3), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un thiol (SH), un thioéther (sir3), une sulfone (S02R3), un nitro (N02), un nitrile (CN), une hydroxylamine (NH20H), un trifluorométhyle (CF3), un trifluorométhoxy (OCF3), un reste silylé (SiMe2R3), ou un reste aromatique tel qu'un phényle, thiényle, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, thiazole, thiazole, oxazole pouvant eux-mêmes être diversement substitués, étant entendu que R3 et R'3 identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un aryle; et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesul fonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Les composés de formule générale (I) sont généralement préparés par condensation d'une amine de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R'2, A, B, Y et n sont définis comme précédemment, avec un chlorure de sulfonyle de formule général (111) ClS02-(CH2)m-Ar (Il!) dans laquelle m et Ar sont définis comme précédemment par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de préparation de sulfonamides (cf. par exemple Comprehensive Organic Chemistry, vol 3, page 345, Ed. D. Neville Jones, Pergamon Press, 1979; A. Arconia et coll., Tetrahedron, , 105, 1977).C'est ainsi que cette réaction peut par exemple être réalisée en présence éventuelle d'une base organique ou inorganique tel que par exemple un carbonate de potassium, sodium, calcium, césium, NaH, ou d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la pyridine, le DBU, dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane, le THF, l'éther, I'acétonitrile, Ic DMF, le DMSO à une température comprise entre -10 C et 60 C. Les amines de formule générale (II) sont préparées par différentes méthodes et techniques qui dépendront essentiellement de la nature de Y et de n. C'est ainsi que, une méthode générale de préparation des intermédiaires de formule (II) dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O consiste à condenser un intermédiaire de formule IV dans laquelle R1, A, B et R2 sont définis comme précédemment et Y représente O, NH ou CH2O avec un dérivé de formule (Va) X-(CH2),-NHR"2 (Va) dans laquelle X représente un groupe partant (tel qu'un halogène, chlore, brome ou iode), un tosylate, un triflate ou un mésylate, n est défini comme précédemment et R"2 représente R'2 ou un précurseur de R'2 qui sera transformé en R'2 ultérieurement.La condensation des nucléophiles de formule (IV) dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O avec les amines (ou leurs précurseurs de formule Va) est préférentiellement réalisée en milieu basique (en présence par exemple de NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaH, KH, N-methylmorpholine, diisopropylamine, 4-diméthylaminopyridine, triéthylamine, DBU, t-butylate de potassium) dans un solvant organique polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO ou le DME à une température comprise entre 0 et 1000C. Une méthode générale alternative mais particulièrement appréciée de préparation des intermédiaires de formule (II) dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O, consiste à condenser un intermédiaire de formule (IV) défini comme précédemment avec un électrophile de formule Vb. X-(CH2)n-I-Z (Vb) dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate, n est défini comme précédemment et Z représente CO2R4 (dans laquelle R4 représente un reste alkyle, alkylaryle ou aryle) ou CN, suivi de la transformation de Z en CH2NHR'2. La condensation des intermédiaires de formule (IV) avec les électrophiles de formule (Vb) est réalisée par différentes techniques et méthodes qui dépendront essentiellement de la nature de Y ou de n.D'une manière générale, cette condensation est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique (par exemple K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, N-méthylmorpholine, disopropyl éthylamine, 4-diméthylaminopyridine, triéthylamine, DBU, t-butylate de potasssium) dans un solvant préférentiellement polaire et aprotique (par exemple CH2C12, DMF, DME, THF ou DMSO) ou polaire et protique (t-butanol) à une température comprise entre 20 et 100 C, en présence éventuellement d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou d'iodure de tétrabutylammonium (en particulier si Y représente un atome de chlore ou un radical mésylate).Le produit de condensation ainsi obtenu, correspondant à la formule VI dans laquelle R1, A, B, R2 et n sont définis comme précédemment, Z représente COOR4 ou CN et Y représente O, NH ou CH2O sera ensuite transformé en intermédiaire de formule générale Il par une suite de réactions qui dépendra de la nature de Z. C'est ainsi que dans le cas où Z représente CN, les intermédiaires de formule (VI) seront transformés en produits de formule (II) par une réaction de réduction de nitrile en amine, selon les méthodes bien connues de l'homme de métier pour ce type de transformation mais qui seront choisies en fonction de la compatibilité avec les fonctions existantes dans la molécule, en particulier au niveau du système insaturé. C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée pour mener à bien cette transformation consiste à traiter un nitrile de formule (VI) dans laquelle Z=CN par le borohydrure de sodium (NaBH4) en présence d'acide trifluoroacétique. Cette méthode conduit donc directement aux intermédiaires de formule (II) dans laquelle R'2 représente un hydrogène et constitue donc une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de tels dérivés. Dans le cas où Z représente CO2R4 dans la formule (VI), la transformation de ce type de composés en intermédiaires de formule (II) peut être réalisée de trois façons différentes dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Y, n ou R'î. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (VI) peuvent être transformés en alcools de formule VII: par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour réduire un ester en alcool telles que par exemple l'emploi d'hydrures d'aluminium ou de bore (LiBH4 par exemple) dans un solvant polaire aprotique tel que l'éther ou le THF. Les intermédiaires de formule VII seront alors transformés en amines de formule II par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que, par exemple, la transformation de la fonction alcool de l'intermédiaire VII en groupe partant (chlore, brome, iode, mésylate, tosylate, triflate) suivi de la substitution nucléophile de ce groupe partant par un nucléophile répondant à la formule R'2-NH2. Cette méthode est particulièrement appréciée pour la préparation de composés de formule (II) dans laquelle R'2 est différent d'un hydrogène. Alternativement, les intermédiaires de formule (VI) dans laquelle Z représente COOR4 peuvent également être transformés en amines de formule (II) par une réduction ménagée de leur fonction ester en aldéhyde (ceci peut être réalisé en utilisant par exemple de l'hydrure de diisobutylamuminium dans le THF à basse température) suivi d'une réaction d'amination réductrice entre l'aldéhyde ainsi formé avec une amine de type R'2NH2 en utilisant par exemple du borohydrure de sodium dans l'éthanol.Une autre méthode particulièrement appréciée pour la transformation des esters de formule (Vl) dans laquelle Z représente COOR4 en amines de formule (II) consiste tout d'abord à transformer un ester de formule (VI) en amide de formule VIII par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'un dérivé d'acide carboxylique dont le choix dépendra essentiellement de la nature de R1, A, B, R2, Y, n et R'2.A titre d'exemple, les esters de formule (VI) dans laquelle Z représente COOR4 sont préalablement hydrolysés en acides carboxyliques de formule (VI) dans laquelle Z représente COOH (soit en milieu acide en utilisant HCI, H2S04 dans un mélange eau/acétone ou eau/THF ou en milieu basique en utilisant LiOH, NaOH ou KOH) puis activés en un composé de formule (VI) dans laquelle Z représente COX' [où X' représente un groupe partant tel qu'un chlore, ou encore COX' représente un ester activé propice à la condensation avec une amine pour conduire à une amide] et enfin condensés avec une amine de formule R'2NH2 par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier. Les amides de formule VIII ainsi obtenues seront alors transformées en amines de formule (II) par une réaction de réduction utilisant des hydrures d'aluminium ou de bore tels que par exemple LiACH4. Dans le cas particulier des amines de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R'2, A, B, n sont définis comme précédemment mais Y est omis, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à condenser un organométallique de formule générale (IX) dans laquelle R1, R2, A et B sont définis comme précédemment et M représente un métal tel que par exemple Li, MgCI ou MgBr ou un dérivé d'aluminium, avec un électrophile de formule (Vc) X-(CH2)n-P (Vc) dans laquelle X représente un groupe partant tel que défini précédemment et P représente NHR'2 ou préférentiellement un précurseur de NHR'2 qui sera restauré en NHR'2 ultérieurement. Par exemple, P peut être choisi parmi un phtalimide, un azide, un nitro, N(BOC)2, NR'2BOC.Une méthode alternative mais particulièrement appréciée de préparation des amines de formule II dans laquelle Y est omis consiste à condenser un organométallique intermédiaire de formule (IX) avec un électrophile de formule (Vb) définie comme précédemment, suivie de la transformation de Z en CH2NHR'2. Dans les deux cas (condensation de IX avec Vb ou Vc) la réaction sera effectuée dans un solvant polaire aprotique anhydre (tel que par exemple le THF ou l'éther) à une température comprise entre - 80"C et 200C.Dans le cas où cette condensation est réalisée en utilisant le dérivé Vc comme électrophile, le produit X dans lequel P est défini comme précédemment: sera isolé comme intermédiaire avant d'être transformé en amine (II) dans laquelle Y est omis par des méthodes et techniques qui dépendront essentiellement de la nature de P. C'est ainsi que lorsque P représente un phtalimide, I'intermédiaire (X) sera transformé en amine II (dans laquelle Y est omis et R'2=H) par réaction avec par exemple I'hydrazine, la méthylhydrazine ou l'éthanol amine dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 40 et 80"C ou encore en milieu acide (HCIeau-dioxanne) à une température comprise entre 60 et 1000C. La transformation d'intermédiaires de formule (X) dans laquelle P représente N3 en amines de formule (II) dans laquelle Y est omis et R'2 représente un hydrogène sera réalisée en employant des réducteurs compatibles avec le système insaturé présent dans la molécule tel que par exemple la triphénylphophine ou LiAIH4. Il en est de même pour la transformation d'intermédiaire de formule (X) dans laquelle P représente NO2; dans ce cas, les méthodes plus particulièrement appréciées consistent à utiliser SnC12, FeC13 ou SmI2. Lorsque la condensation des nucléophiles de formule (IX) est réalisée avec un électrophile de formule Vb, le produit obtenu correspond à la formule (VI) dans laquelle Y est omis. La transformation de tels intermédiaires en amines de formule (II) dans laquelle Y est omis pourra être réalisée par les différentes méthodes et techniques préalablement décrites pour la transformation des intermédiaires (VI) dans laquelle Y=O, NH ou CH2O en amines de formule II. Dans le cas particulier des amines de formule (II) dans laquelle R1, R2, R'2, A, B sont définis comme précédemment, Y représente O, NH, ou CH2O, mais n représente 2, une méthode alternative mais particulièrement appréciée de préparation consiste à condenser un nucléophile de formule générale (IV) dans laquelle Y représente 0, NH ou CH2O, avec un précurseur cyclique du reste " éthylamino " choisi parmi XIa, XIb, XIc dans lesquels R"2 représente: R'2 ou un précurseur potentiel R 2 (par exemple COR" '2. COOR"'2 ou CN) et R' représente un reste alkyle.Les méthodes et techniques utilisées pour préparer les amines de formule (II) dans lesquelles Y = O, NH ou CH2O et n=2 par condensation avec un électrophile cyclique choisi parmi Xla, XIb ou XIc sont dérivées de celles décrites dans les brevets japonais JP-06016600-A2 et JPO3005466-A2, le brevet américain 91689388, J. Med. Chem. 33, 1087 en 1990 et Comprehensive Heterocyclic Chemistry édité par W. Lwowski (Pergamon Press, 1979), vol 7 p 70.Une méthode analogue mais particulièrement appréciée pour la préparation des intermédiaires de formule VII dans laquelle Y représente O, NH ou CHoO et n=2 consiste à condenser un intermédiaire de formule (IV) dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O avec le carbonate d'éthylène dans un solvant polaire aprotique tel que le DMF, DMSO, DME, THF en présence d'une base organique (triéthylamine, diisopropyle, éthylamine) ou inorganique (K2CO3, Cs2CO3, NaH). Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes de préparation des amines de formule II qui mettent en oeuvre la réaction d'un dihalogenoalkane de formule Vd hal-(CH2)n-hal' Vd dans laquelle hal et hal' identiques ou différents représentent un chore, un brome ou un iode avec successivement un nucléophile de formule IV dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O ou un nucléophile de formule (IX) dans laquelle M représente Li ou MgBr et un nucléophile de formule R"2NH2 dans laquelle R"2 représente R'2 ou un précurseur de R'2 comme défini précédemment.Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (II) dans laquelle Y est omis et n représente 2, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à condenser un nucléophile organométallique de formule (IX) dans laquelle R1, A, B et R2 sont définis comme précédemment et M représente Li, MgBr, MgCI, avec le nitroéthylène dans un solvant anhydre aprotique tel que le THF, I'éther, le DME, l'hexane ou le toluène, en présence éventuellement d'un trialkylaluminate [Al(alkyl)3] selon la procédure décrite dans J. Org. Chem. 46, 4051, 1981, suivi de la réduction sélective de la fonction nitro en amine primaire en utilisant par exemple SnC12. La transformation des intermédiaires de formule (II) dans laquelle R'9=H en intermédiaires de formule (II) dans laquelle R'2 représente un alkyle ou un cycloalkyle doit également être considérée comme faisant partie de la présente invention. Cette réaction, bien connue de l'homme de métier comme réaction d'alkylation d'une amine sera réalisée par différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de n et de R'2.C'est ainsi que cette transformation pourra être réalisée directement en une étape par alkylation en milieu basique avec un agent alkylant de type X-R'2 (dans lequel X est un groupe partant défini comme précédemment) ou directement en une étape, par condensation en milieu réducteur avec un aldéhyde ou une cétone appropriée (dont le choix dépendra de la nature de R'2) ou encore indirectement, en deux étapes, dont la première série la formation d'une amide par réaction de l'amine de formule (II) dans laquelle R'2=H avec un dérivé d'acide carboxylique activé selon les méthodes et techniques de l'homme de l'art, et, dont la deuxième étape sera la réduction de l'amide ainsi formé en amine au moyen d'un hydrure de bore ou d'aluminium. Les intermédiaires de formule générale (IV) dans laquelle R1, R2, A, B et Y sont définis comme précédemment sont préparés par diverses méthodes et techniques telles que par exemple celles décrites dans l'art antérieur cité précédemment ou encore dans les publications de J. Med. Chem. 38, 3207, 1995; Synlett., 931, 1995). Les organométalliques intermédiaires de formule (IX) sont préparés à partir des halogénures d'aryl correspondants (et plus particulièrement des bromures d'aryl) par réaction d'échange halogène-métal (cette méthode est plus particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de type IX dans lesquels M=Li selon Synlett., 931, 1995) ou par réaction avec le métal lui-même et ceci plus particulièrement dans le cas de la préparation d 'un organomagnésien (formule IX dans laquelle M représente Cl ou Br). Doivent être également considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes de synthèse qui mettent en oeuvre l'élaboration des composés de formule (I) à partir d'intermédiaires sulfonamides de formule générale XII: dans laquelle Z représente CH2Br, CHO ou CH2NHR2. C'est ainsi que les dérivés de formule générale (I) peuvent être préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale XII dans laquelle Y, n, R'2, m et Ar sont définis comme précédemment et Z représente CH2Br avec une amine insaturée de formule générale XIII dans laquelle RI, A, B et R2 sont définis comme précédemment. Cette réaction est réalisée dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane, I'acétonitrile, la diéthylcétone, le THF, le DMF ou le DMSO, à une température comprise entre -10 C et 80"C en présence ou non d'une base organique ou inorganique.Les dérivés de formule générale (I) peuvent également être préparés par une réaction d'amination réductrice par les méthodes bien connues de l'homme de l'art mettant en oeuvre un aldéhyde de formule XII dans laquelle Z représente CHO et une amine insaturée de formule XIII. Une méthode alternative mais particulierementçappréciée de préparation des composés de formule (I) consiste à condenser une benzylamine de formule XII dans laquelle Z représente CH2NHR2 avec un électrophile de formule XIV dans laquelle R1, A et B sont définis comme précédemment et X représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate. Cette condensation sera préférentiellement réalisée dans un solvant anhydre aprotique tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile, la diéthylcétone, le THF, le DMF ou le DMSO, à une température comprise entre -10 C et 80"C en présence éventuelle d'une base organique ou inorganique.Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle A et B forment une liaison carbone-carbone et R1 représente un reste aromatique ou hétéroaromatique, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à préparer dans un premier temps un dérivé acétylénique terminal de formule générale XV (dans laquelle R2, Y, n, R'2, m et Ar sont définis comme précédemment) par réaction d'une benzylamine de formule XII dans laquelle Z représente CH2NHR2 avec le bromure de propargyle; dans un solvant polaire tel que le THF, le DMF ou le DMSO, en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La transformation des intermédiaires de formule XV en dérivés de formule (I) sera alors achevée par condensation de ces intermédiaires avec un dérivé aromatique halogéné (préférentiellement iodé ou bromé) en présence, d'un dérivé de palladium (par exemple PdC12 (PPh3)2) et d'un cuivreux (de préférence CuI) et d'une amine secondaire telle que la diéthylamine, selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction (cf. Organometallics in synthesis, M. Schlosser, John Wiley & Sons, 1994). Les dérivés de formule XII dans laquelle Z représente CH2Br, CHO ou CH2NHR2 sont préparés à partir de dérivés de formule XVI: dans laquelle Y, n, R'2, m et Ar sont définis comme précédemment et Z' représente CO2R', CN ou CH(OR')2 (où R' représente un reste alkyle). C'est ainsi que les dérivés de formule XII dans laquelle Z représente CHO seront préférentiellement préparés à partir des éthers de formule XVI dans laquelle Z' représente CH(OR')2 par hydrolyse en milieu acide en utilisant par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide ptoluènesulfonique dans un solvant organique mélangé à de l'eau.Les dérivés de formule XII dans laquelle Z représente CHO peuvent également être préparés à partir des esters de formule XVI dans laquelle Z'=CO2R' ou des nitriles de formule XVI (dans laquelle Z'=CN) par réduction ménagée en utilisant par exemple l'hydrure de diisoprylamuminium à basse température. Les dérivés de formule XII dans laquelle Z représente CH2NH2 sont accessibles à partir des nitriles de formule XVI dans laquelle Z' représente CN par réduction mettant en oeuvre LiAIH4 ou encore une hydrogénation catalytique (sur palladium ou platine par exemple).Les intermédiaires bromés de formule XII dans laquell Z représente CH2Br sont préparés par réduction de la fonction ester d'un intermédiaire de formule XVI (dans laquelle Z représente CO2R') à l'aide d'un hydrure d'aluminium ou de bore (par exemple LiA1H4) suivi de la transformation de l'alcool benzylique ainsi formé en brome par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour ce type de transformation tel que par exemple l'utilisation de HBr, SOBr2, PBr3 ou P(Ph3)Br2.Doit également être considéré comme une méthode de la présente invention, la possibilité de préparer des benzylamines de formule XII dans laquelle Z représente CH2NHR2 par une réaction d'amination réductrice mettant en oeuvre un aldéhyde de formule XII dans laquelle Z représente CHO et une amine R2NH2 en présence d'un agent réducteur (par exemple NaBH4 ou NaBH3CN) dans un solvant polaire tel que l'éthanol. Les intermédiaires de formule générale XVI sont préparés à partir de précurseurs de formule XVI la: (dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O) ou XVIIb (dans laquelle M représente Li, MgCI, MgBr) par toutes les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation des sulfonamides II à partir des intermédiaires IV ou IX respectivement. Les organométalliques de formule XVII sont obtenus à partir de dérivés halogénés correspondants comme précédemment décrit pour la préparation de dérivé de formule (IV). Une méthode alternative de préparation des composés de formule (I) dans laquelle n=2 et qui fait partie de la présente invention consiste à condenser un dérivé sulfonylé d'aziridine de formule XVIII: dans laquelle m et Ar sont définis comme précédemment avec un nucléophile de formule IV dans laquelle Y représente O, NH ou CH2O ou encore un nucléophile de formule (IX) dans laquelle M représente Li, MgBr, MgCI ou ZnBr (de façon à préparer par la même méthode des dérivés de formule I dans laquelle Y est omis). Cette réaction sera mise en oeuvre dans un solvant polaire aprotique anhydre tel que le THF si le nucléophile impliqué est un organométallique de formule IX ou un solvant polaire tel que par exemple le THF, le DMF, le DMSO, le t-butanol et en présence d'une base organique ou inorganique, si le nucléophile impliqué répond à la formule IV (cf. par exemple Z.Naturforsch, B: Chem. Sci. 48, 483, 1993; Chem Ber. 119, 2678, 1986; Tetrahedron 43 565 1987; J. Org. Chem. 46, 4051, 1981 et J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 23, 3465, 1994). Les dérivés de formule XVIII sont préparés par condensation d'une chlorure de sulfonyl de formule (III) avec 1'aziridine en présence éventuellement d'une base telle qu'une amine tertiaire. Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins une des définitions de R1, A, B, R2, Y, n, R'2, m ou Ar est différent. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)-di-p-toluoyl-ltartrique, I'acide (+)-camphorsulfonique, I'acide (-)-camphorsulfonique, I'acide (+)phénylpropionique, I'acide (-)-phénylpropionique, suivie d'une cristallisation fractionnée et régénération de la base libre, les composés de formule (I) dans lesquels R2 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 N-[2-13-I[N-6-méthoxy-6-méthyl-2,4-heptadiynyl)-N-éthylamino] méthyli phénoxyj éthyl]-thiophène-2-sulfonamide 1 a) N-éthyl-N-(6-méthoxy-6-méthyl-2, 4-heptadiynyl) -3 -hydroxybenzylam ine la A une solution de N-éthyl-3-hydroxybenzylamine (500 mg; 3.3 mmol) (obtenue par action successive d'éthylamine et de NaBH4 sur le 3-hydroxybenzaldéhyde) et de triéthylamine (1.14 ml; 8.7 mmol; 2.5 equiv) dans le diméthylformamide (10 ml) est additionnée du 3 -méthoxy-3 -méthyl-2,4-heptadiynyl- 1 -méthanesulfonate (1.5 g; 6.6 mmol; 2 équiv.) (obtenue selon J. Med Chem. 1995, 38, 3207) en solution dans le diméthylformamide (10 ml).Le milieu est agité 16 h à température ambiante puis dissout dans l'éther. La phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (50/50 éther de pétrole/éther éthylique) pour conduire à un solide orangé (500 mg; 53%). pf= 69"C. 1H RMN (CDC13) 6 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.08 (brs, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). b) N-ethyl-N-(6-méthoxy-6-méthyl-2 7(-heptadiynyl)-3-[(cyano)méthoxyjbenzylamine lb Une solution d'alcool la (500 mg; 1.75 mmol) et de carbonate de potassium pulvérisé (725 mg; 5.25 mmol; 3 équiv.) dans le diméthylformamide (15 ml) est chauffée à 80"C pendant 30 minutes puis du bromoacétonitrile (0.23 ml; 1.98 mmol) est ajouté d'un trait au milieu encore chaud. La solution résultante est agitée 16 h à 80"C puis le milieu est refroidi et dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée.L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (80/20 puis 50/50 éther de pétrole/éther éthylique) pour fournir lb sous la forme d'une huile brune (400 mg; 70%). 1H RMN (CDC13) 6 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H). 7.12-6.8t (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). 3.40 (s, 2H). 3.37 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). c) 2-[3 -N- o-mérhoxy- 6- m érhyl- 2, 4-heptadiynyl)-N-éthylamino]phénoxy] éthylamine lc A une suspension de NaBH4 (7 mg; 1.24 mmol; 4 équiv.) dans le tétrahydrofurane (10 ml) est additionnée de l'anhydride trifluoroacétique (142 mg; 1.24 mmol; 4 équiv.) puis une solution du nitrile lb (400 mg; 1.24 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml). Le milieu hétérogène est agité 20 heures à température ambiante puis dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée.L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (95/4.5/0.5 CH2C12/MeOH/NH40H) pour conduire au produit attendu lc sous la forme d'une huile jaune (216 mg; 53%). 1H RMN (CDC13) 6 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.52 (brs, 8H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). d) Synthèse du composé 1 Un mélange d'amine lc (260 mg; 0.79 mmol) et de triéthylamine (0.33 ml; 2.73 mmol; 3 équiv.) en solution dans le dichlorométhane (5 ml) est agité 15 minutes à 0 C puis du chlorure de 2-thiophenesulfonyle (174 mg; 0.95 mmol; 1.2 équiv.) dans le dichlorométhane (3 ml) est additionné goutte à goutte à 0 C. Le milieu résultant est agité 4 heures à température ambiante puis dissout dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (45/55 éther de pétrole/éther éthylique) pour conduire au composé 1 sous la forme d'une huile jaunâtre (280 mg; 75%).Rf = 0.50 (50/50 éther de pétrole/éther éthylique) 1H RMN (CDCl3) 6 7.62-7.58 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.14 (dd, J=4.9, 3.9Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J=4.9, 2. 1Hz, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.03 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (q, J=7Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J=7Hz, 3H). Calculeés: C, 60.73; H, 6.67; N, 5.90 Trouvées: C, 60.42; H, 6.57; N, 5.63. EXEMPLE 2 N-12-13-[lN-6-méthoxy-6-méthyl-2,4-heptadiynyl)-N-éthylaminol méthylj phénoxy éthyllbenzyl-sulfonamide 2 Le composé 2 (70%) est préparé comme décrit dans l'exemple 1 d) à partir de chlorure d'&alpha;-toluènesulfonyle et d'amine lc. Rf=0.55 (éther de pétrole/éthyl éthilique). 1H RMN (CDC13) 6 7.43-7.33 (m, 5H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (brd, 1H), 6.75 (dd, J = 4.9,2.1 Hz, 1H), 4.66 (brt, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C, 67.19; H, 7.10; N. 5.80 Trouvées: C, 66.95; H, 7.27; N, 5.70. EXEMPLE 3 N-12-13-I [N-6-méthoxy-6-méthyl-2 ,4-heptadiynyl)-N-éthyla minol méthyll phénoxy éthyll-N-méthyl-thiophène-2-sulfonamide 3 a) 2-[3-[[N-6-méthoxy-6-méthyi-2,4-heptadiynyl)-N-éthylamino]méthyl]phénoxy]- éthanol 3a Une solution d'alcool la (500 mg; 1.75 mmol) et de carbonate de potassium pulvérisé (730 mg; 5.26 mmol; 3 équiv.) dans le diméthylformamide (15 ml) est chauffée à 80 C pendant 30 minutes puis de l'éthylènecarbonate (310 mg; 3.5 mmol; 2 équiv.) en solution dans le diméthylformamide (10 ml) est cannulé au milieu encore chaud. La solution résultante est chaufféé 16 h à 80 C puis le milieu est refroidi et dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (90/10 CH2C12/acétone) pour fournir une huile orangée (460 mg; 80%). 1H RMN (CDC13) 6 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.966.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.08 (brs, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). b) 2-[3-[[N-6-méthoxy-6-méthyl-2,4-heptadiynyl)-N-éthylamino]méthyl]phénoxyl](N méthyl)éthylamine 3b Un mélange d'alcool 3a (460 mg; 1.4 mmol) et de triéthylamine (0.43 ml; 3.08 mmol; 2.2 équiv.) en solution dans le tétrahydrofurane (15 ml) est agité 15 minutes à 0 C puis du chlorure de méthanesulfonyle est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant I heure à température ambiante puis il est filtré sur Célite en lavant à l'éther. Les volatils sont évaporés et l'huile brute obtenue (550 mg; 96 %) est suffisamment pure pour être utilisée telle qu'elle dans la réaction suivante. A une solution du mésylate obtenue précédemment dans l'éthanol absolu (10 ml) est ajoutée de la méthylamine (10 ml; 33 % dans l'éthanol) et le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. Les volatils sont ensuite évaporés et le brut réactionnel purifié par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (90/9/1 CH2C12/MeOH/NH40H) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile jaunâtre (335 mg; 75 %). 1H RMN (CDC13) 6 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.60 (q, J 7Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (brs, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). c) Synthèse du composé 3 Le composé 3 est préparé comme décrit dans l'exemple 1 d) à partir du chlorure de 2thiophènesulfonyle et d'amine 3b. Rf = 0.23 (50/50 éther de pétrole/éther éthylique).lH RMN (CDC13) 6 7.62-7.58 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H). 4.47 (t. J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.39 (s. 3H) 2.99 (s, 3H). 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C. 61.45; H. 6.60; N. 5.73 Trouvées: C, 61.38; H, 6.72; N, 5.60. EXEMPLE 4 N-12- 13-1 lN-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino l méthyll phénoxyjéthyl]-N- méthyl-méthyl-sulfonamide 4 a) 2- [3-[[N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino]méthyl]phénoxy](N- methyl)éthylamine 4a Le composé 4a (7.6 g; 63 %) est préparé à partir de (E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2hepten-4-ynyl)-3-hydroxybenzylamine (10 g; 36.8 mmol) (synthétisé selon Synlett 1995, 931) en utilisant les mêmes conditions opératoires que pour la préparation de 3b [Exemple 3 a) et b)]: huile incolore; Rf = 0.35 (95/4.5/0.5 CH2C12/MeOH/NH40H). 1H RN4N (CDC13) 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.72 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3. I I (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (t. J = 7 Hz, 3H). b) Synthèse du composé 4 Le composé 4 (165 mg; 45%) est préparé comme décrit dans l'exemple 1 d) à partir de chlorure de méthanesulfonyle (0.078 ml; 0.91 mmol) : huile jaune; Rf = 0.25 (95/5 CH2C12/acétone). 1H RMN (CDC13)6 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.72 (brd, J = 8.6Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1,6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C, 64.99; H, 8.43; N, 6.89 Trouvées: C, 64.82; H, 8.75; N, 6.76. EXEMPLE 5 N- [2-13-llN-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylaminol méthyl] phénoxyléthyl]-N- méthyl-4-fluorobenzène-sulfonamide 5 Le composé 5 (187 mg; 42%) est préparé à partir de chlorure de (4-fluorobenzène)sulfonyle (195 mg; I mmol; 1.1 équiv.) et d'amine 4a (300 mg; 0.91 mmol) : huile incolore, Rf = 0.4 (95/5 CH2C12/acétone). 1H RMN (CDC13) 6 7.88-7.80 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 6.91 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.65 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1,6.2Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51- 3.45 (m, 4H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H).Calculées: C, 66.64; H, 7.25; N, 5.65 Trouvées: C, 66.82; H, 7.33; N, 5.79 EXEMPLE 6 N-[2-[3-[[N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino]méthyl]phénoxyjéthylj-N- méthyl-4-bromobenzène-sulfonamide 6 Le composé 6 (1.39 g; 84%) est préparé à partir de chlorure de 4-bromobenzène sulfonyle (855 mg; 3.34 mmol; 1.1 équiv.) et d'amine 4a (1 g; 3 mmol) : huile incolore, Rf = 0.7 (90/10 CH2C12/acétone). 1H RMN (CDC13) 6 7.67 (A2B2, 4H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.65 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.6 ho 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C, 59.23; H, 6.44; N, 5.12 Trouvées: C, 58.94; H, 6.42; N, 5.06. EXEMPLE 7 N-12-[3-I 1N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylaminol méthylj phénoxyi éthyli-N- méthyl-4-cyanobenzène-sulfonamide 7 Le composé 7 (150 mg; 33%) est préparé à partir de chlorure de 4-cyanobenzêne sulfonyle (202 mg; 1 mmol; 1.1 équiv.) et d'amine 4a (300 mg; 0.91 mmol) : huile opaque, Rf = 0.4 (95/5 CH2Cl2/acétone). 1H RMN (CDC13) 6 7.87 (A2B2, 4H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H). 6.65 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d. J = 16.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.573.50 (m, 4H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H).Calculées: C, 68.12; H, 7.15; N, 8.1 Trouvées: C, 68.04; H, 7.25; N, 8.56. EXEMPLE 8 N-12-[3-[[N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino]méthyl]phénoxyléthyll-N- méthyl-4-méthylimidazole-sulfonamide 7 Le composé 8 (330 mg; 76%) est préparé à partir de chlorure de 4-méthylimidazole sulfonyle (181 mg; 1 mmol) et d'amine 4a (300 mg; 0.91 mmol) : huile jaunâtre, Rf= 0.6 (CH2C12/MeOH/NH40H). 1H RMN (CDC13) 7.45 (brs, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.65 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1,6.2Hz, 1H). 5.65 (d, J = 16.1 Hz. 1H). 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H). 2.99 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C, 63.53; H, 7.68; N, 11.85 Trouvées: C, 63.27; H, 7.61; N, 11.54. EXEMPLE 9 N- 12- 13-1 [N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino J méthylj phénoxyj éthyll-N- méthyl-thiophène-3-sulfonamide 9 Le composé 9 (510 mg; 68%) est préparé à partir de chlorure de 3-thiophènesulfonyle (305 mg; 1.67 mmol; 1.1 équiv.) et d'amine 4a (500 mg; 1.52 mmol) : huile incolore, Rf = 0.6 (90/10 CH2C12/acétone). 1H RMN (CDC13) 6 7.96 (dd. J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.72 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J 5.6Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.11 (d, J = 6.2Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C, 63.26; H, 7.22; N, 5.90 Trouvées: C, 63.02; H. 7.41; N, 5.84. EXEMPLE 10 N-[2-[3-[[N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino]méthyl]phénoxy] éthyll-N- méthyl-5-bromothiophène-2-sulfonamide 10 Le composé 10 (1.26 g; 76%) est préparé à partir de chlorure de 2-(5bromothiophène)sulfonyle (732 mg : 3.34 mmol; 1.1 équiv.) et d'amine 4a (1 g; 3 mmol) : huile incolore, Rf = 0.6 (90/10 CH2C12/acétone). 1H RMN (CDC13) 6 7.33 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.91 (brd, J = 8.6Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.65 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 16.1,6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m. 4H). 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculées: C, 54.24; H, 6.01; N, 5.06 Trouvées: C, 54.49; H, 6.03; N, 4.97. EXEMPLE 11 N- 12- [3-1 [[N-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylamino] méthyl] benzyloxyl éthyl] N-methyl-thiophène-3-sulfonamide 11 Le composé 11 est préparé en utilisant la même sequence de réactions que dans l'exemple 4 a) et b). Dans 4 a), la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine est remplacée par le [3-[[N-(6, 6- diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -N- éthylaminojméthyljphénylj-methanol (préparé selon la demande de brevet W09503313) et dans 4 b), le chlorure de methanesulfonyle est remplacé par le chlorure de 3thiophènesulfonyle. Le spectre RMN 1H du composé 11 est en accord avec la structure du produit attendu. EXEMPLE 12 N-12-[3-[lN-6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-éthylaminol méthyll phénylamino éthylj-N-methyl-thiophène-3-sulfonamide 12 Le composé 12 est préparé en utilisant la même sequence de reactions que dans l'exemple 4 a) et b). Dans 4 a), la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3hydroxybentylamine est remplacée par la (E)-N-éthyl-N-(6 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) - 3-aminobenzylamine (préparée selon la demande de brevet W095033 13) et dans 4 b), le chlorure de methanesulfonyle est remplacé par le chlorure de 3-thiophènesulfonyle. Le spectre RMN 1H du composé 12 est en accord avec la structure du produit attendu. EXEMPLE 13 N- [2-13-l [N-3-(2-thienyl)-2-propynylJ-N-éthylaminoJ méthyle phenoxy J éthyl]-(Nméthyl)(3-thiènyl)sulfonamide 13 a) [2- (3-dimethoxyméthylphénoxy) éthyUméthylamine 13a Une solution 3-hydroxybenzaldehyde dimethylacetale (préparée par action de l'orthoformiate d'éthyle sur le 3-hydroxybenzaldehyde) (5 g; 29.7 mmol) et de carbonate de potassium pulvérisé (12.3 g; 89.1 mmol; 3 équiv.) dans le diméthylformamide (150 ml) est chauffée à 80"C pendant 30 minutes puis de l'éthylènecarbonate (5.2 g; 59.4 mmol; 2 équiv.) en solution dans le diméthylformamide (50 ml) est cannulé au milieu encore chaud.La solution résultante est chaufféé 16 h à 80"C puis le milieu est refroidi et dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (90/10 CH2C12/acétone) pour fournir 13a sous la forme d'une huile jaune (5.35 g; 80%). 1H RMN (CDC13) 6 7.26 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.06 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.98 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). b) N-[2-(3-formylphéno)éthyl)-N-méthyl-thiophène-2-sulfonamide 13b Le composé 13b est préparé comme décrit dans l'exemple 1 d) à partir du chlorure de 2thiophènesulfonyle (567 mg, 9.30 mmol, 3 equiv.) et d'amine 13a (700 mg, 3.10 mmol). Le lavage de la phase organique par de l'eau est remplacé par un lavage avec de l'acide chlorhydrique IN, ce qui permet d'obtenir directement l'aldehyde 13b (540 mg, 54%) aprés purification sur colonne de silice (80/20 éther de pétrole/acétate d' éthyle). 1H RMN (CDC13) 6 9.94 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 4.23 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.95 (s, 3H). c) N-[2[(N-2-propynyl)-N-éthylamino/-N-éthylamino]méthyl]éthyl/-N- métllyl-t/lioplxène-2-slllfonamide 13c Une solution d'aldéhyde 13b (500 mg; 1.53 mmol), d'éthylamine (1.9 M dans méthanol; 16 ml) et de tamis moléculaire 3 est agitée 16 heures à température ambiante. Après filtration sur Célite et évaporation des volatils, I'imine intermédiaire est dissoute dans l'éthanol (20 ml) et traitée par NaBH4 (2.3 mmol: 1.5 équiv.). Le milieu est agité 2 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé et le brut recueilli est extrait avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée pour conduire à une huile brune.L'huile brute ainsi obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (95/4.5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) ce qui permet d'obtenir l'amine désirée (440 mg; 80%) sous la forme d'une huile incolore. A une solution d'amine obtenue ci-dessus (400 mg; 1.2 mmol) et de triéthylamine (0.4 ml; 3.6 mmol; 3 équiv.) dans le tétrahydrofurane est additionnée du bromure de propargyle (80% dans toluène, 0.32 ml; 3.6 mmol: 3 équiv.) et le mélange est agité 48 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué dans l'éther et lavé à l'eau jusqu'à pH neutre, puis la phase éthérée est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. L'huile recueillie est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (100% éther de pétrole puis 100% acétate d'éthyle) pour conduire à 13c sous la forme d'une huile jaunâtre (375 mg, 80%). 1 H RMN (CDC13) 6 d) Synthèse du composé 13 A une solution de (dichloro)bis(triphénylphosphine)palladium (289 mg; 0.08 mmol; 0.1 équiv.) dans la diéthylamine (10 ml) est ajoutée d'un trait du 2-iodothiophène (200 mg; 0.91 mmol; 1.2 équiv.).Après avoir agité la solution résultante à température ambiante pendant 15 minutes, I'alcyne 13c (300 mg; 0.8 mmol) est cannulé au milieu réactionnel en solution dans la diéthylamine (10 ml). Le milieu qui se décolore très rapidement en jaune pâle est agité 2 heures à température ambiante puis extrait avec de l'éther et lavé avec de l'eau jusqu'à pH neutre.La phase organique est séchée avec MgS04, filtrée et évaporée puis l'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie "éclair" sur colonne de silice (70/30 puis 50/50 puis 30/70 éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour conduire au composé 13 (284 mg; 75%) sous la forme d'une huile incolore. I H RMN (CDC13) Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs-de l'enzyme squalèneépoxydase comme l'indiquent les études effectuées au niveau de l'inhibition de la squalène époxydase de porc (selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 38, 3207, 1995).Dans ces conditions, les exemples illustratifs de la présente invention cités précédemment démontrent une activité inhibitrice de cet enzyme avec des concentrations inhibant la réaction enzymatique de 50% qui varient entre 10-6 et 10-9 M. De plus, les dérivés de la présente invention sont également des bons inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol comme l'indiquent les études effectuées au niveau des cellules humaines HepG2 (selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 38, 3207, 1995). Dans ces conditions, les exemples illustratifs de la présente invention cités précédemment démontrent une activité inhibitrice de la biosynthèse du cholestérol à des concentrations de produit qui peuvent aller de 10-5 à I o-8 M. Ces résultats démontrent donc que les produit de la présente invention sont des inhibiteurs de l'enzyme squalène-époxydase capables de bloquer, entièrement ou partiellement la biosynthèse du cholestérol. L'étude effectuée au niveau des cellules HepG2 démontre de plus que ces dérivés sont capables de bloquer la biosynthèse du cholestérol dans des cellules hepatiques humaines et, en conséquence, trouvent leur application, seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable dans le traitement tant préventif que curatif des désordres liés au cholestérol tels que par exemple l'athérosclérose, l'hypercholestérolémie, l'hyperlipémie, les maladies cardiovasculaires, les maladies liées à la déficience ou à toute anomalie des récepteurs à LDL, I'infarctus du myocarde, I'angine de poitrine. La présente invention comprend également l'utilisation des dérivés de formule générale (I) comme inhibiteurs de squalène époxydase, seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, dans le traitement tant curatif que préventif des mycoses et autres infections d'origines fongiques (par exemple dues à trichophyton quinckeanum, mirosporum cassis, asperrgillus fumigatus, sporotruchium schenkii ou candida albicans). La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale, topique ou toute autre voie d'administration. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de I mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 100,0 On passe le composant actif au travers d"'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium Q > Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques.On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée ) On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1 000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif mîronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120,00 mg acide oléique Codex 0,050 12,00 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,250 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,900 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension , le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS Nouveaux composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Y représente O, NH, CH2O ou peut être omis n représente un nombre entier compris entre 2 et 6 A et B représentent un hydrogène, ou pris ensemble forment une liaison carbonecarbone R1 représente un reste éthynyle (pouvant être substitué par un triméthylsilyle ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un méthoxy, un méthylthio ou un trifluorométhyle), ou un reste aromatique (tel qu'un phényle, naphtyle ou un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N ou S) pouvant être diversement substitué par un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un alcoxy, un carbonyle, CF3, CN, NO2 ou une amine R2 et R'2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone m représente zéro ou un nombre entier compris entre I et 5 Ar représente un reste aromatique tel qu'un phényle, naphtyle, thiényle. furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, thriazole, oxazole, pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle (OH), un éther (OR3), une amine (NH2, NHR3, NR3R'3), un dérivé d'amine (NHCOR3, NHCO2R3, NHCONHR3, N HSO2R3), un carbonyle (COH, COR3, COOR3, CONH2, CONHR3, CONR3R'3), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un thiol (SH), un thioéther (su3), une sulfone (S02R3), un nitro (N02), un nitrile (CN), une hydroxylamine (NH2OH), un trifluorométhyle (CF3), un trifluorométhoxy (OCF3), un reste silylé (SiMe2R3), ou un reste aromatique tel qu'un phényl, thiényl, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole pouvant eux-mêmes être diversement substitués, étant entendu que R3 et R'3 identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un aryle; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, les composés de formule (I) pouvant se présenter sous la forme d'isomères optiques ou sous forme de mélange racémique. 2 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un résidu éthynyl pouvant être substitué par un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un méthoxy, un méthylthio ou un trifluorométhyle. 3 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un reste aromatique tel que par exemple un phényle ou un thiényle pouvant être diversement substitués. 4 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A et B représentent un hydrogène. 5 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A et B pris ensemble forme une liaison carbone-carbone. 6 Composés selon la revendication I caractérisés en ce que Y représente un oxygène et n représente 2. 7 Composés selon la revendication I caractérisés en ce que R'2 représente un méthyle, un éthyle, un propyle ou un cyclopropyle. 8 Composés selon la revendication I caratérisés en ce que m représente zéro et Ar représente un reste thiényle pouvant être diversement substitué. 9 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications I à 8 caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule (II) dans laquelle R1, A, B, R2, Y, n et R'2 sont définis comme dans la formule I, avec un chlorure de sulfonyle de formule (III) ClS02-(CH2)m-Ar (111) dans laquelle m et Ar sont définis comme dans la formule (I) en présence éventuelle d'une base telle qu'un carbonate de potassium, sodium, calcium, césium ou d' une amine tertiaire. 10 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1, 3 à 8 dans laquelle R1 représente un aryle et A, B pris ensemble forment une liaison carbone-carbone, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale XV dans laquelle R2, Y, n, R'2, m et Ar sont définis comme dans la formule I, avec un dérivé aromatique halogéné (de préférence un bromé ou un iodé) en présence d'un dérivé de palladium [par exemple PdCl2 (PPh3)2] et d'un sel cuivreux tel que l'iodure de cuivre (I). 11 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8 dans laquelle n représente deux, caractérisé en ce que l'on condense un nucléophile de formule IV ou IX dans laquelle R1, A, B et R2 sont définis comme précédemment Y représente O, NH ou CH2O et M représente un métal tel que Li, MgBr, MgCI ou un dérivé d'aluminium avec une aziridine N-sulfonylée de formule générale XVIII dans laquelle m et Ar sont définis comme dans la formule 1. 12 Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la transformation d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) dans laquelle au moins un des résidus R1, A, B, R2, R'2 ou Ar est différent. 13 Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable comme médicaments. 14 Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventatif de l'athérosclérose, de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipémie, des maladies coronariennes, des maladies liées à la déficience ou à toute autre anomalie des récepteurs à LDL, l'infarctus du myocarde ou l'angine de poitrine. 1 5 Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 8 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des mycoses et autres infections d'origines fongiques.