Brevet FR2738569A1 — publié le 19970314

La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicyclo-naphtalinecarboxamides, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament. Ces composés sont des agents antidopaminergiques et antisérotoninergiques et utilisés ainsi en tant que médicament antipsychotique pour traiter la schizophrénie, ses symptômes positifs et négatifs, ou les troubles du système nerveux central sensibles au traitement antidopaminergique et antisérotoninergique comme, par exemple, les désordres obsessionnels compulsifs, l'anxiété, la dépression, la toxicomanie, de la dyskinésie tardive et les troubles gastro-intestinaux. La nécessité d'avoir une activité antidopaminergique, en particulier sur les récepteurs dopaminergiques de la sous-classe D2, constitue une approche classique du traitement de la schizophrénie (Carlsson A., Am. J. Psychiatry, 135, 164, 1978). Cependant, la plupart des composés ayant un tel mécanisme d'action ont l'inconvénient de présenter en clinique des effets secondaires indésirables, en particulier d'ordre extrapyramidaux (voir Acta Psychiatr. Scand. 1995, 91 (Suppl 388): 24-30). il est apparu que le fait d'associer à une puissante activité antidopaminergique, dans la même molécule, une activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques de la sousclasse 5-HT2 pourrait constituer une condition pour éviter ces effets extrapyramidaux secondaires (H. Y. Meltzer J.P.E.T. 1989, 251, 238). Le brevet US 5,395,835 décrit des naphtamides de formule où le noyau naphtalène est diversement substitué par des groupements R variables, ces produits sont des agents antidopaminergiques de la sous-classe D3, utiles comme agents antipsychotiques pour le traitement de la schizophrénie ou d'autres pathologies qui répondent au blocage des récepteurs dopaminergiques. Le brevet EP 539281 décrit des naphtamides de formule où Z représente un reste provenant de 2-aminométhyl N-alkyl pyrrolidine, 2 aminoéthyl-N,N-diéthylamine, 2-aminoéthyl morpholine, 2-aminoéthyl-N,Ndibutylamine, 4-amino-N-butyl (ou N-Benzyl) pipéridine, actifs sur le système dopaminergique, en particulier la sous-classe des récepteurs D3 et utiles comme agents antipsychotiques, psychostimulants, antiautistiques, antidépresseurs, antiparkinsoniens, antihypertenseurs. Le composé le plus proche structurellement des composés de la présente invention correspond à la structure ci-dessus où R = H, Y = CH3, X= H, Z = 4-amino N-benzylpiperidine , et sera appelé dans ce qui suit: composé brevet EP 539281. Le brevet EP 585116 décrit des 1-alcoxynaphtalène-2-carboxamides, avec une haute affinité sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, de formule Le brevet US 4,536,580 décrit des dérivés benzamide du nortropane, ayant des propriétés neuroleptiques, de formule où A représente un noyau pyrimidinique ou benzénique différemment substitué, le produit le plus puissant étant le composé n" 64 (tropapride) (Drug of the future, vol. 9, n" 9, 673). Le brevet EP 416521 décrit des composés du type naphtamide tropane, de structure où R2 peut être un noyau naphtalène, soit non substitué soit substitué par un groupement alkyl de 1 à 10 atomes de carbone. Ces composés sont actifs dans le domaine cardiovasculaire. Le brevet WO 84/03281 décrit des composés de type azabicycloalkyl benzamides de formule où R4 peut être un squelette tropane et le cycle formé par la jonction A-E peut être un hétérocycle et former une quinoléine. Cependant, il n'apparaît pas, ou n'est pas suggéré dans les brevets sus mentionnés, que le fait d'associer un squelette 35 aminotropane à un système aromatique 1-alcoxy 2naphtamide, puisse fournir des composés ayant cette double activité : à la fois antagoniste dopaminergique sur la sous-classe D2, et à la fois antagoniste sérotoninergique ce qui est le fait de la présente invention. La meilleure balance que représente les dérivés de l'invention entre les récepteurs sérotoninergiques, en particulier mais non exclusivement les récepteurs 5-HT2, en comparaison des récepteurs dopaminergiques D2, permet de mettre en lumière l'avantage de ces produits en clinique humaine, alliant l'efficacité thérapeutique associée à une faible propention à manifester des effets secondaires extrapyramidaux (Meltzer H.Y. Psychopharmacology, 1989, 99, 18-27 et Meltzer H.Y. J. Clin. Psychopharmacology, 15 suppl. l: 1S, 1995). Le meilleur composé actuellement utilisé et correspondant aux critères ainsi définis est la Rispéridone, de structure La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés 1-alcoxy 2-naphtamide substitués de 3ss-amino-tropane-8-benzyl substitué, leur procédé de préparation, leur forme de sel pharmaceutiquement acceptable, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur application en tant que médicament en thérapeutique humaine, en particulier comme antipsychotique. Ces nouveaux composés répondent à la formule générale I dans laquelle Ar représente un reste aromatique comme par exemple un noyau phényl ou hétéroaryl, le noyau phényl étant ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi, alkyl C1 4, halogène (Cl, F, Br), alcoxy en C14, n est un ou deux et forme ainsi un 8-azabicyclo[3.2.1]octane ou un 9azabicyclo[3.3.1]nonane, R1 représente un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en C1-6 R2 et R3 identiques ou différents, portés par les carbones du cycle aromatique, représentent H, Cl, Br, F, alkyl en C14, OH, CN, NO2, alkythio en C14, NH2, alkylamino en C14, dialkylamino en C14, acylamino, SO2NH2, SO2Ndialkyl en C1 4. SO2alkyl en C1-4 De manière préférentielle, le groupement Ar est un phényl substitué ou non par un halogène, le substituant R1 est un méthyle ou un éthyle, le substituant R2 en position 4 étant préférentiellement un H, Br, Cl, F, NO2, NH2,NMe2, CN, OCH3, OH et correspondent ainsi aux composés suivants 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3- -yl] -2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide 4-Bromo- 1 -méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ss-yl] -2- naphthalène carboxamide oxalate 4-Chloro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3 P -yl] -2-naphthalène carboxamide oxalate 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide dioxalate 1 -Méthoxy-4-nitro-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 .2.1] oct-3-ss-yl] -2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 4-Cyano- 1 -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ss-yl] -2- naphthalène carboxamide chlorhydrate 1,5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 4-Bromo-1-ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate 4-Acétamido- 1 -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1 ]oct-3-Q-yl] -2- naphthalène carboxamide 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ssyl]-2-naphthalène carboxamide 4-Acétamido- 1 -méthoxy-N- [8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1]oct-3-ss- yl]-2-naphthalène carboxamide 4-Amino- 1 -méthoxy-N- [8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2. l ]oct-3- ss-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Amino- 1 -méthoxy-N- [8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3 - P-yl] -2- naphthalène carboxamide 4-Amino-1-ethoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Fluoro-l -ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide 4-Fluoro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Bromo- 1 -méthoxy-N- [9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo [3.3.1] non-3- P-yl] -2naphthalène carboxamide 4-Amino-1-méthoxy-N-9-(phenylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Bromo- 1 -méthoxy-N- [8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3 .2.1 ]oct-3-p-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl)-2naphthalène carboxamide 4-Méthylthio-l -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2 l]oct-3-P-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Ethylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Ethylsulfonyl- 1 -méthoxy-N-[8 -(phénylméthyl)-8 -azabicyclo[3.2.1] oct-3-P-yl] -2- naphthalène carboxamide 4-Aminosulfonyl- 1 -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ss-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Hydroxy- 1 -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ss-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Hydroxy- 1 -ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1 ]oct-3-P-yl]-2- naphthalène carboxamide Les composés de la présente invention peuvent former des sels par addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et entrer dans des compositions pharmaceutiques pour pouvoir être administrées par les différentes voies usuelles, forme orale, injectable, parentérale. La mise en évidence des propriétés antidopaminergiques et antisérotoninergiques des composés de l'invention est faite sur la base de leur affinité sur les récepteurs correspondants par déplacement du ligand radioactif qui marquent spécifiquement ces récepteurs ([3H] YM-09151-2 pour le récepteur D2 et [3H] Ketansérine pour le récepteur 5-HT2). Ce procédé d'étude de liaison spécifique est décrit Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 329, 333-338, 1985 et Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982. A titre d'exemple, les valeurs sont indiquées dans le tableau suivant en comparaison des substances de référence Liaison au récepteur Ki (M) Site D2 Site 5-HT2 Composé ligand [3H] YM09151-2 ligand [3H] Ketansérin Ki Ki Sulpiride 4.63 10-9 M > 10-5 M Risperidone 2.00 10-9 M 2.74 10-9 M Tropapride US4,536,580 1.06 10-10 M 2.94 10-7 M Exemple 1 Brevet EP 539281 3.32 10-9 M 1.29 10-6 M Exemple 3 1.43 10-10 M 6.68 10-8M Exemple 5 4.08 10-10 M 1.64 10-8 M Exemple 4 7.76 10-10 M 3.76 10-9 M Exemple 13 9.44 10-10 M 7.79 10-9 M Il ressort de cette étude que, de façon surprenante, les composés de l'invention de structure selon la formule 1, possèdent des affinités sur les deux récepteurs D2 et 5 HT2 comme on peut le voir dans ce tableau, comparativement avec les substances de référence : le Sulpiride composé antipsychotique usuellement utilisé, la Rispéridone composé antipsychotique atypique tel que défini par H. Y. Meltzer, le Tropapride (US 4536580), de même que le composé du brevet EP 539281, qui ne présentent que peu ou pas d'affinité 5-HT2. L'intérêt des composés de l'invention apparaît par la plus grande affinité, 10 fois à 100 fois plus, qu'ils manifestent sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 par rapport au Tropapride ou au composé du brevet EP 539281 et possèdent une meilleure balance entre les récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques, ce qui permet d'obtenir des composés possédant un meilleur profil clinique, pour non seulement avoir la puissance des effets antipsychotiques mais aussi l'absence des effets secondaires indésirables. Le test in vivo, pratiqué chez le rat, montrant l'activité antipsychotique, est celui de l'inhibition des comportements induits par le méthylphénidate selon la méthode décrite par W. KOEK et F.C. COLPAERT dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 181. Les résultats obtenus ont montré que les composés de l'invention sont capables non seulement d'inhiber le machonnement stéréotypé, mais aussi de normaliser tous les comportements induits par le méthylphénidate et ceci en l'absence d'effets secondaires indésirables. Ce test caractérise l'activité antipsychotique des composés de manière plus approfondie que l'antagonisme des effets de l'apomorphine, test classiquement utilisé. La présente invention concerne donc les composés de formule générale I comme médicaments utiles en particulier dans le traitement de la schizophrénie. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I entrant dans une composition pharmaceutique de formulation correspondante à son mode d'administration, comprimés, capsules, gélules adaptés à la clinique humaine et à des doses quotidiennes comprises entre 0,1 et 500 mg ou plus spécifiquement 0,1 à 100 mg de principe actif. Les produits de la présente invention sont obtenus par des procédés connus dont l'étape clé est la formation de la fonction amide entre l'acide 1-alcoxy 2-naphtoïque de formule II et l'amine de formule III Les valeurs de R1, R2, R3 sont les mêmes que celles de la formule générale I. Ces acides sont soit connus dans la littérature chimique soit préparés par les méthodes usuelles, par analogie avec les acides benzoïques substitués (du type salicylique). Pour exemple, l'acide benzoique II où R1 = CH3 ; R2 = R3 = H est décrit dans Monatshef. Chem. 1884, 15, 735 où R1 = CH3 ; R2 = 4-NO2 ; R3 = H dans Indian Acad. Sci. Sect. A 1938, 7, 261 où R1 = CH3 ; R2 = H ; R3 = 5-OCH3 est décrit dans J. Chem. Soc 1937, 937-940 où R1 = C2H5 ; R2 = R3 = H est décrit dans Austr. J. Chem. 1974, 27, 2209 où R1 = CH3 ; R2 = 4-Br ; R3 = H est décrit dans J. Indian Chem. Soc. 1936, 13, 645. De façon analogue, est préparé l'acide II où R1 = C2H5 ; R2 = 4-Br; R3 = H, dans le même article est préparé l'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-Cl; R3 = H, l'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-OH ; R3 = H est décrit dans le J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 798-800 ; et où R1 = CH3 ; R2 = 4-NH2 ; R3 = H, dans J. Chem. Soc. 1922, 1658, de même où R1 = CH3 ; R2 = 4-OCH3 ; R3 = H, dans J. Organomet. Chem. 1969, 20, 251; où R1 = CH3 ; R2 = 3-OCH3 ; R3 = H, dans J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1624, où R1 = CH3 ; R2 = 4-NMe2 ; R3 = H dans le brevet EP 585116.L'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-CN ; R3 = H s'obtient par la réaction classique de Sandmeyer à partir du dérivé 4-amino décrit dans le brevet EP 539281. L'acide II où R1 = CH3 ; R2 = SCH3 ; SC2H5, SO2CH3, SO2C2H5, SO2NH2 s'obtient selon le procédé décrit dans les brevets Be 874490 ou Spain 454931 sur les acides benzoïques 2-alcoxy, par réaction avec la chlorhydrine sulfurique et pour obtenir le dérivé 4-SO2Cl qui se réduit en se dimérisant en dérivé dithio, duquel on peut obtenir le dérivé méthylthio ou éthylthio par traitement par l'halogénure d'alkyl en milieu basique. Par oxydation, au moyen du permanganate de potassium ou à l'aide de peracides comme l'acide métachloroperbenzoïque, on peut obtenir les substituants sulfonyls correspondants. L'amine polycyclique 3Q-amino 8-azabicyclo[3.2.1]octane 8-benzyl de formule III (n = 1) est préparée selon le procédé décrit (Eur. J. Med. Chim. 1984, 19, 105). L'amine polycyclique 3-amino 9-azabicyclo[3.3.1]nonane 9-benzyl de formule III (n = 2) est préparée par analogie directe et selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 26, 395, 1961. Ar a la même caractéristique que ce qui est mentionné pour la formule I. La condensation de l'acide II et l'amine III se fait par activation de l'acide II soit par l'intermédiaire de son chlorure d'acide, par exemple le chlorure d'acide de l'acide naphtalénique correspondant, soit par l'intermédiaire anhydride mixte obtenu par réaction de l'acide II avec un chloroformiate d'alkyle par exemple d'éthyle à 0 C en présence d'une base comme la triéthylamine dans le chlorure de méthylène ou autre solvant inerte, suivi de la réaction avec l'amine de formule III. Le dérivé NH2 en position 4 peut être acétylé dans les conditions usuelles c'est-à-dire par l'anhydride acétique seul ou dans la pyridine ou bien par le chlorure d'acétyle dans le CH2Cl2 ou le THF en présence d'une base comme la triéthylamine ou le K2CO3. La débenzylation de la fonction N-benzyl de l'hétérocycle peut s'effectuer en présence d'hydrogène sur charbon palladié à 10 % en milieu neutre ou acide, éventuellement sous pression en autoclave. Dans le cas des composés halogénés en postion 4, la méthode de déalkylation par le a-chloroethylchloroformate est utilisée comme indiqué dans J. Org. Chem. 1984, 49, 2081. L'alkylation de l'amine secondaire résultant par un chlorure de benzyle substitué se fait de façon classique au reflux de l'acétonîtrile en présence éventuellement d'une base comme le K2CO3. La déacétylation de l'aniline en position 4 peut se faire par chauffage en milieu acide par exemple acide chlorhydrique aqueux dans un solvant miscible à l'eau comme l'éthanol. La fluoration en position 4 peut se faire de façon également classique comme il est indiqué dans Organic Syntheses Coll. Vol. II, p. 299, par décomposition du tétrafluoroborate de diazonium sur l'ester naphtalénique correspondant. Les dérivés phénoliques en position 4 du noyau naphtalène s'obtiennent par hydrogénolyse des dérivés protégés par un groupement benzyle ou benzyl carbonate, par l'hydrogène en présence de charbon palladié à 10 % (T. N. Greene Protective Groups in Organic Synthesis 1991, p. 156 et 157) à partir des composés I où R1 = CH3 ; R2 = OCH2Ph ; R3 = H ; dans le cas présent, la fonction N-benzyl n'est pas affectée par ces conditions d'hydrogénolyse. L'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-OH ; R3 = H connu est protégé par un des groupements protecteurs sus mentionnés avant l'étape d'amidification. A titre d'exemples et de façon non limitative, les exemples suivants sont donnés Exemple 1: 1 -Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosul fonyl)-N- [8-(phénylméthyl)-8 azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate. (Formule I: Rl = CH3 ; R2 = 4-SO2N(CH3)2 ; R3 = H; Ar = Ph ; n = 1) Stade 1. l-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylate de méthyle. On chauffe à reflux un mélange de 2.0 g d'acide 4-aminosulfonyl- l-hydroxy-2naphthoïque (7.48 mmole ; 1 eq) avec 3.0 ml de diméthylsulfate (32 mmole ; 4.2 eq) et 4.65 g de carbonate de potassium (33.7 mmole ; 4.5 eq) dans 100 ml d'acétone pendant la nuit. On filtre le précipité et on évapore le solvant sous vide. On reprend dans l'acétate d'éthyle, on lave plusieurs fois par l'eau, on sèche par Na2SO4 et on évapore sous vide. On obtient 2.3 g du produit pur (95 %). RMN (1H ; CDC13) : 2.79 (s ; 6H ; N-(CH3)2), 3.97 (s ; 3H ; C(O)OCH3), 4.10 (s ; 3H OCH3) ; 7.59-7.77 (m ; 2H), 8.37 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz ; 1H), 8.56 (s ; 1H), 8.70 (dd, J = 7.7. 1.6 Hz ; 1 H). Stade 2 : Acide 1-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylique On chauffe à reflux une solution de 1-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2- naphthalène carboxylate de méthyle (2.3 g ; 7.13 mmole; 1 eq) dans méthanol 50 % avec 428 mg de NaOH (10.71 mmole 1.5 eq) pendant 2 h. Ensuite, on évapore sous vide, on reprend dans l'eau, on extrait une fois par l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse d'HCI 1N jusqu'à pH 1-2. On extrait 2 fois par le dichlorométhane, on sèche et on évapore. On obtient 1.92 g de l'acide pur (87 %). RMN (1H ; DMSO-d6) : 2.75 (s ; 6H ; N(CH3)2), 4.08 (s : 3H ; OCH3), 7.74-7.92 (m 2H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz ; 1H), 8.40 (s ; 1H), 8.65 (d, J = 7.9 Hz ; 1H), 13.57 (s ; 1H COOH) Stade 3 1 -Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosul fonyl)-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2. 1 ]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate On additionne 0.4 ml de chloroformiate d'éthyle (3.56 mmole, 1.1 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à une solution du 1.0 g de l'acide l-methoxy-4-(N,Ndiméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylique (3.24 mmole, 1 eq) avec 0.55 ml de la triéthylamine (3.88 mmole, 1.2 eq) dans 70 ml du dichlorométhane à 0 C. Après 15 min, on additionne 0.74 g du 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-ss-amine (3.4 mmole, 1.05 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à 0 C.On laisse agiter à T.A. jusqu'à la consommation totale des produits de départ. On lave trois par l'eau suivie d'une solution aqueuse saturée de NaCI avant de sécher et d'évaporer. On obtient 1.45 g (88 %) du produit pur après chromatographie Flash sur silice. RMN (1H ; CDCl3) :1.65-1.87 (m ; 4H) ; 1.96-2.15 (m 4H), 2.93 (s ; 6H ; N(CH3)2), 3.32 (m ; 2H ; H1 et H5), 3.57 (s ; 2H; N-CH2-Ph) ; 4.00 (s ; 3H ; OCH3), 4.48 (m ; 1H 1-13); 7.22-7.42 (m ; 4H), 7.59-7.78 (m ; 3H), 8.24 (dd, J = 7.7.2.3 ; 1H). 8.63 (s; 1H), 8.79 (dd, J = 7.7,2.3 Hz ; 1H) Préparation du sel On dissout 644 mg de la base obtenu (1.31 mmole; 1 eq) dans 4 ml de méthyléthylcétone. On additionne 0.36 ml d'une solution HCI dans l'isopropanol (3.65 N). On filtre le précipité formé et on sèche. Rdt.: 654 g (92 %) Pf: 196 C Formule: C28 H34 Cl N3 O4 S, 0.1 H20 Masse moléculaire: base : 507.66 sel : 545.92 % C % H % N trouvé 61.78 6.38 7.53 calculé 61.60 6.31 7.70 Exemple 2: 1,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate ( Formule I:Rl = CH3 ; R2 = 3-OCH3 ; R3 = H ; Ar = Ph; n 1) On additionne à une solution de l'acide 1,3-diméthoxy-2-naphthalène carboxylique (1.0 g; 4.31 mmole; 1 eq) avec quelques gouttes de DMF dans 90 ml du dichlorométhane à 0 C une solution de chlorure d'oxalyle (0.412 ml ; 4.74 mmole ; 1.1 eq) dans 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, on laisse agiter à T.A. pendant 1 h. On additionne cette solution obtenue à une solution du 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-ss-amine (0.979 g ; 4.52 mmole ; 1.05 eq) avec 0.72 ml de triéthylamine (5.17 mmole ; 1.2 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à 0 C. Ensuite, on laisse agiter à T.A. jusqu'à ce que la réaction soit complète. On lave le mélange réactionnel trois fois par l'eau puis de l'eau saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique et on évapore. On obtient le produit pur après purification par chromatographie Flash sur silice. Rdt.: 0.375 g (20 %) RMN (1H ; CDC13) : 1.67-1.89 (m; 4H); 1.97-2.12 (m ; 4H), 3.31 (m ; 2H; H1 et H5), 3.60 (s ; 2H ; N-CH2-Ph) ; 3.88 (s ; 3H ; OCH3), 3.98 (s ; 3H : OCH3), 4.45 (m ; 1H H3), 7.20-7.49 (m ; 8H); 7.68 (d, J = 7.8 Hz; 1H), 7.99 (d ; J = 7.8 Hz; 1H) Préparation du sel On dissout 355 mg de la base obtenu (0.82 mmole ; 1 eq) dans 4 ml de méthyléthylcétone. On additionne 0.23 ml d'une solution HCI dans l'isopropanol (3.65 N). On filtre le précipité formé et on sèche. Rdt. : 341 mg (88%) Pf: 124 C Formule: C27 H30 N2 03, 0.9 HCI, 1 H2O Masse moléculaire : base :430.55 sel : 481.38 % C %H %N trouvé 67.41 6.97 5.45 calculé 67.32 6.89 5.82 Exemple 3 : 1-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu: Rl = CH3 Ar= Ph C26H28N202 P.M.=400.53 F C=125 calc 77.97 7.05 6.99 R2 = R3 = H n = 1 tr. 77.81 7.05 6.95 Exemple 4 : -Bromo-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide oxalate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu Rl = CH3 R2 = 4-Br Ar = Ph C2gH2gBrN206 P.M.=569.46 F C=193 calc. 58.76 5.17 4.80 R3 = H n=l tr. 58.99 5.19 4.84 *+ 0.1 AcOEt Exemple 5 : 4-Chloro- I -méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ssyl]-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants le composé du titre est obtenu Rl = CH3 R2 = 4-Cl Ar = Ph C26H29Cl2N2O2 P.M. = 472.44 F C =203 calc. 66.07 6.14 5.93 R3 = H n= 1 tr. 66.37 6.05 5.88 Exemple 6 ::1 -Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)8-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide oxalate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu Rl = CH3 R2 =4-N(CH3)2 Ar=Ph C31H36N3O8 P.M.=578.65 F C=165 calc. 63.53 6.33 7.17 R3 = H n = 1 (0.4 H20) (585.85) tr. 63.67 6.28 7.21 (1.5 oxalate) Exemple 7 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide dioxalate De manière analogue à l'exemple I au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu. Rl = CH3 R2=4-NH2 $Ar = Ph C26H29N3O2, P.M. = 488.45 F C = 189 calc. 61.13 6.75 8.22 R3 = H n = 1 1.73 HCI (510.88) tr. 61.17 6.51 8.05 (1.75 H2O) Exemple 8 : 1-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu. Rl = CH3 R2 =4-NO2 Ar=Ph C26H28ClN304 P.M.=481.98 F C= 192 calc. 64.55 5.88 8.69 R3 = H n = 1 (0.1 H2O) (483.78) tr. 64.31 5.84 8.47 Exemple 9 : 4-Cyano-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu R1=CH3 R2=4-CN Ar=Ph C27H28ClN3O2 P.M. = 462.00 F C = 174 calc. 69.65 6.15 9.03 R3 = H n = 1 (0.2 H20) (465.59) tr. 69.88 6.17 8.94 Exemple 10 1,5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu R1 = CH3 R2 = H Ar = Ph C27H3 1ClN203 P.M. = 466.72 FOC = 216 calc. 69.11 6.72 5.97 R3 = 5-OCH3 n = 1 (0.14 H20) (469.24) tr. 69.12 6.75 5.90 Exemple 11 : 1,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu Rl = CH3 R2=4-OCH3 Ar = Ph C27H31ClN203 P.M. = 467.01 F C = 216 calc. 69.44 6.69 6.00 R3 = H n = 1 tr. 69.69 6.76 5.94 Exemple 12 : 1-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3 , mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu. Rl = C2H5 R2=R3 = H Ar = Ph C27H31ClN2O2 P.M. = 451.01 F C = 237 calc. 71.62 6.95 6.18 n 1 (0.1 H2O) (452.81) tr. 71.56 7.04 6.06 Exemple 13 : 4-Bromo-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu Rl = C2H5 R2 = 4-Br Ar = Ph C27H30clBrN2o2 P.M. = 529.91 F C = 215 calc. 61.20 5.71 5.29 R3 = H n= 1 tr. 61.35 5.70 5.32 Exemple 14 : 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss yl]-2-naphthalène carboxamide R1=CH3 R2 = 4-NHCOCH3 Ar = Ph n = 1 C28H31N3O2 P.M. = 441.58 R3 = H Exemple 15 : 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8 azabicyclo[3.2. 1 ]oct-3-P-yl]-2-naphthalène carboxamide Rl = CH3 R2 = 4-NHCOCH3 Ar = 4-F Ph n = 1 C28H30FN302 P.M. = 459.57 R3 = H Exemple 16 : 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide Rl = CH3 R2 = 4-NHCOCH3 Ar = 4-C1 Ph n = 1 C28H30ClN3O2 P.M. = 476.02 R3 = H Exemple 17 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4-NH2 Ar = 4-Cl Ph n = 1 C26H28ClN302 P.M. = 449.98 R3 = H Exemple 18 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4-NH2 Ar = 4-F Ph n = 1 C26H28FN3O2 P.M. =433.53 R3 = H Exemple 19 : 4-Amino-1-éthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1[oct-3 ss-yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = C2H5 R2 = 4-NH2 Ar = 4-F Ph n = I C27H30FN302 P.M. = 447.56 R3 = H Exemple 20 : 4-Fluoro-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide R1 = C2H5 R2 = 4-F Ar = Ph n = I C27H29FN2O2 P.M. = 432.54 R3 = H Exemple 21 : 4-Fluoro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]- 2-naphthalène carboxamide Rl = CH3 R2 = 4-F R3 = H Ar = Ph n = I C26H27FN2O2 P.M. =418.52 Exemple 22 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-ss-yl]2-naphthalène carboxamide Rl = CH3 R2 = 4-Br Ar = Ph n = 2 C26H27BrN2O2 P.M. = 479.43 R3 = H Exemple 23 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-ss-yl]2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4-NH2 Ar = Ph n = 2 C27H3 1N302 P.M. = 429.57 R3 = H Exemple 24 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide Rl = CH3 R2 = 4-Br Ar = 4-F Ph n = 1 C26H26BrFN2O2 P.M. = 497.42 R3 = H Exemple 25 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4-Br Ar = 4-ClPh n = 1 C26H26BrCIN2O2 P.M. = 513.87 R3 = H Exemple 26 : 4-Méthylthio- 1 -méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2. 1 ]oct-3-ss- yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4-SCH3 Ar = Ph n=1 C27H30N2O2S P.M=446.61 R3 = H Exemple 27 4-Ethylthio- I -méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 .2.1 ]oct-3-ss- yl]-2-naphthalène carboxamide Rl = CH3 Ru =4-SC2h5 Ar = Ph n = 1 C28H32N2O2S P.M. = 460.64 R3 = H Exemple 28 : 4-Ethylsulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2. 1 ]oct-3 ss-yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4.SO2C2H5 Ar = Ph n=1 C28H32N2O4S P.M. = 492.64 R3 = H Exemple 29 : 4-Aminosulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 R2 = 4-SO2NH2 Ar = Ph n = 1 C26H29N3O4S P.M. =479.60 R3 = H Exemple 30 4-Hydroxy-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ssyl]-2-naphthalène carboxamide R1 = CH3 lu = 4-OH Ar = Ph n = I C26H28N2O3 P.M. =416.52 R3 = H Exemple 31 : 4-Hydroxy-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicycl[3.2.1]oct-3-ssyl]-2-naphthalène carboxamide R1 = C2H5 R2 = 4-OH Ar = Ph n = 1 C27H30N203 P.M. = 430.55 R3 = H Revendications 1) Les composés de formule générale I dans laquelle Ar représente un reste aromatique comme par exemple un noyau phényl ou hétéroaryl, le noyau phényl étant ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi, alkyl C14, halogène (Cl, F, Br), alcoxy en C14, n est un ou deux et forme ainsi un 8-azabicyclo[3.2.1]octane ou un 9 azabicyclo[3 .3.1] nonane, R1 représente un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en C1-6 R2 et R3 identiques ou différents, portés par les carbones du cycle aromatique, représentent H, Cl, Br, F, alkyl en C14, OH, CN, NO2, alkylthio en C14, NH2, alkylamino en C14, dialkylamino en C14, acylamino, SO2NH2, SO2Ndialkyl en C14, SO2alkyl en C1 , et leurs sels acceptables pharmaceutiquement. 2) Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement Ar est un phényl substitué ou non par un halogène, le substituant R1 est un méthyle ou un éthyle, le substituant R2 en position 4 étant préférentiellement un H, Br, Cl, F, NO2, NH2,NMe2, CN, OCH3, OH. 3) Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le groupe suivant 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthyl)-8azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate I-Méthoxy-N- C8-(phénylméthy l)-8-azabicyclo[3.2 .I]oct-3-P-yl] -2-naphthalène carboxamide 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide oxalate 4-Chloro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss yl]-2-naphthalène carboxamide oxalate 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide dioxalate 1-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 4-Cyano-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide chlorhydrate 1.5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 1-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate 4-Bromo- 1 -ethoxy-N- [8-(phénylméthy l)-8-azabicyclo[3.2 . Ijoct-3-P-yl]-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylmétyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ssyl]-2-naphthalène carboxamide 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss yl]-2-naphthalène carboxamide 4-Amino- 1 -méthoxy-N- [8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-ss-yl] -2- naphthalène carboxamide 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Amino-1-ethoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Fluoro-1-ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2-naphthalène carboxamide 4-Fluoro- 1 -méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ss-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Bromo- 1 -méthoxy-N- [9-(phénylméthyl) -9-azabicyclo [3 . 3 . 1 ]non-3-P-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Amino- 1 -méthoxy-N- [9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1] non-3-ss-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Méthylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Ethylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Ethylsulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4-Aminosulfonyl- 1 -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ss-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Hydroxy- 1 -méthoxy-N- [8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-P-yl]-2- naphthalène carboxamide 4-Hydroxy-1-ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ss-yl]-2naphthalène carboxamide 4) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide naphtalénique de formule II avec une amine polycyclique de formule III, formules dans lesquelles les différents radicaux ont les significations données à propos de la forrmule I dans les conditions de couplage avec action du chloroformiate d'alkyle en présence de triethylamine dans du chlorure de méthylène à basse température ou par l'intermédiaire du chlorure d'acide de l'acide naphtalénique correspondant. 5) A titre de médicament, les composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3. 6) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 3 et un excipient approprié. 7) Utilisation d'un composé de formule I, selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la schizophrénie, ses symptômes positifs et négatifs, des désordres obsessionels compulsifs, de l'anxiété, de la dépression, de la toxicomanie, de la dyskinésie tardive et les désordres gastrointestinaux.