Brevet FR2738817A1 — publié le 19970321

La présente invention a pour objet de nouveaux acides et esters 2,2- diméthyl-o-phénoxy alcanoiques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Elle concerne plus particulièrement les acides et esters 2,2-diméthyl oe-phénoxy alcanoiques substitués de formule I: R4 z R70 R. -B-C-COOR (I) R6 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou une liaison simple; A représente une liaison simple ou un radical hydrocarboné contenant de 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une double liaison ou un atome d'oxygène; B représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux radicaux hydroxy; Rl et R3 représentent: - chacun simultanément un atome d'hydrogène, ou - forment ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend les valeurs 1 ou 2 sauf dans le cas o X représente une liaison simple, ou - R1 représente - un radical méthyle, ou - une liaison simple formant une double liaison avec le groupe A lorsque celui-ci est un radical hydrocarboné et, dans chacun de ces cas, simultanément R3 représente un atome d'hydrogène; R2 et R6 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R4 et R5 identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur labile tel que par exemple, un radical CH3CO-, C2H5OCH2- ou benzyle; et Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 2 2738817 Certains des composés de formule I comportent un ou plusieurs atomes chiraux et peuvent ainsi exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères qui font également partie de la présente invention. D'autre part, les composés de formule I qui renferment une double liaison peuvent exister sous forme E ou Z qui font chacune partie de la présente invention. De même, les composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables, sels qui sont, à ce titre, inclus dans la présente invention. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré par le brevet US 4,752,616 qui a pour objet, entre autres, des acides et esters thioalkylphényl alcanoliques de formule: /Ar- Al. (CH2) Ai- (CH2)- COOR Ar-(CH2). S(CH2) p dans laquelle: Ar représente, entre autres, un radical phényle éventuellement substitué; Ai est un groupe de formule: T T T T T i 1 111 1 i i2 -C-, -C-C-- ou -C=C- i I I T2 T2T2 (Ti et T2 étant hydrogène ou alkyle inférieur); m est zéro, 1, 2 ou 3; p est un nombre entier de 1 à 5; q est zéro, 1, 2 ou 3: r est zéro, 1 ou 2; et R 1 est hydrogène, alkyle inférieur ou un métal alcalin. Ces dits composés sont des agents anti-thrombotiques, antiasthmatiques et vasodilatateurs. Les composés de la présente invention diffèrent des composés antérieurement connus ci- dessus définis à la fois par leur structure chimique et par leur activité pharmacologique et thérapeutique découlant de leur effet antioxydant mis en évidence vis à vis des LDL humaines (lipoprotéines de faible densité) et de leur effet hypolipémiant. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir: 3 2738817 a). soit un composé de formule Hia: R4 R70 R'3 RsJ SH (fia) R6 dans laquelle: R4, R5, R6 et R7 ont les significations précédemment définies et R'3 représente un atome d'hydrogène, avec un composé de formule Uta: z CH3 R' II'\ R X 'O -B-C-COOAIk (Ira) R2 dans laquelle: A, B, R2 et Z ont les significations précédemment définies, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Alk représente un radical alkyle de I à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et Y représente un atome de chlore ou de brome; pour obtenir un composé de formule Ial: R4 z RIO AoR3 I@ lH R5 4S i ('--OB-CH3) Rs s1 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, lequel composé Ial est, selon la nature de R7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse, en un composé de formule Ia2: 4 2738817 R4 Z R70 R o... R', -B-O COOR R, dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et R ont les significations précédemment définies; b). soit un composé de formule llb: R4 R'70 R'3 R s -OH (Hb) R6 dans laquelle: R'3, R4, R5 et R6 ont les significations précédemment définies, et R'7 représente un groupement protecteur labile tel que CH3CO-, C2H5-O-CH2 ou benzyle; avec un composé de formule Ib: Z I CH3 I O-B-C-COOAIk (tUb) R2 dans laquelle R'1, R2, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, pour obtenir un composé de formule lb 1: R4 Z Ru, > R. Ru C.H3 R'70 R' R6X R. CH3 DR 2738817 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R'7, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, lequel composé de formule Ib 1 est, selon la nature de R'7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse, en un composé de formule Ib2: R4 z R6 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et R ont les significations précédemment définies; c). soit un composé de formule IIc: R4 R'70 g" R"3 (I) R To- C-(CH2)m CHO R6 R2 dans laquelle: R2, R4, R5, R6 et R'7 ont les significations précédemment définies, R"!' et R"3 représentent ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend la signification précédemment définie, et s5 m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5 inclus; avec un composé de formule Ic: R Ai 3 l -(CH -CH3 dans laquelle: 6 2738817 Alk, B, Z et Y ont les significations précédemment défmines, et A 1 représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; pour obtenir un composé de formule Ic 1: ROR4 R"3 CH R"1 O-B-C-COOAIk IR2 5.,C-(CH2)mCH CH-A2 C (Ici) 6 dans laquelle: R"1, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, m, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, et A2 représente une liaison simple ou un radical hydrocarboné contenant 1 ou 2 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; lequel composé de formule Ic 1 est réduit pour obtenir le composé de formule Ic2: R 4 z R'70 R"3 CH3 R;OS R t sfS 0-B-Cl-COOAlk I2 OC CH3 R5R R6 dans laquelle R" 1, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies; 15. lequel composé de formule Ic2 est, selon la nature de R'7, transformé, par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse en un composé de formule Ic3: R4 R" Z I-,R X jO--B-C--COOR (1c3) R6 R 6 7 2738817 dans laquelle R"1, R2, R"3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et R ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule Ial, Ia2, lb1, Ib2, IcI, Ic2 et Ic3 forme l'ensemble des composés de formule I. Il est particulièrement avantageux de faire réagir les composés de formules respectives IIa et na en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction dans un solvant tel que par exemple l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 120 C. Comme accepteur, on peut utiliser, par exemple, un carbonate alcalin en présence d'un iodure alcalin, la diméthylaminopyridine ou la triéthylamine. La réaction des composés de formules respectives lib et IIIb s'effectue selon la technique de O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28, en utilisant comme réactifs l'azodicarboxylate d'éthyle et la triphénylphosphine et en opérant dans un solvant aprotique tel que par exemple le tétrahydrofurane ou l'éther à une température comprise entre 20 et 25 C. La réaction des composés de formules respectives IIc et êIc s'effectue avantageusement selon la technique de Wittig G., Ann. (1953), 580, 44 et Bruce et col., Chem. Rev. (1989), 863-927, en utilisant le butyl lithium comme réactif et en opérant en milieu tétrahydrofurane, à une température comprise entre 20 et 25 C. Une variante de cette technique, qui conduit à des rendements supérieurs, s'effectue selon Buddrus, Chem. Ber. (1974), 107, 2050-61. On opère dans ce cas en présence de 1,2- époxybutane en excès qui sert à la fois de réactif et de solvant, à la température de reflux (63 C). L'hydrogénation catalytique du composé Ic 1 s'effectue au moyen de charbon palladié sous une pression de 5.105 Pa, en opérant dans l'éthanol à une température comprise entre 20 et 25 C. Les matières premières de formules IIa et IIb sont des produits commerciaux déjà décrits dans la littérature. Les matières premières de formule IIc sont aussi décrites dans la littérature et préparées selon N. Cohen et coll., J. Am. Chem. Soc. 101, 6710-15 (1979) ou selon Takeda, E.P. 345 593. 8 2738817 Les matières premières de formule lIb sont obtenues selon le procédé qui consiste à déprotéger, en milieu acide par exemple dans l'éthanol chlorhydrique, un composé de formule IV: Z lCH R' _ C H5C2 (3CH-O-C-A CH3 R2 dans laquelle R'1, R2, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies. Ce composé IV est lui-même obtenu en faisant réagir un composé de formule V: Z 3 R' (V) H5C20-CH-O-C-A R2 dans laquelle R'l, R2, A, Z, B et Y ont les significations précédemment définies, avec un isobutyrate d'alkyle, comme par exemple l'isobutyrate d'éthyle, en présence d'une base forte, comme par exemple le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant aprotique, comme par exemple le tétrahydrofurane. Ce composé de formule V est obtenu en faisant réagir un composé de formule VI: Z R', O-B-Y (VI) HO-C-A - R2 dans laquelle R'i, R2, A, Z, B et Y ont les significations précédemment définies, avec l'éthylvinyl éther dans un solvant aprotique, comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'un hydracide ou d'un acide fort, comme par exemple l'acide trichloroacétique. Le composé de formule VI est lui-même obtenu en faisant réagir un composé de formule VII: 9 2738817 z R', ^ O H HO-C-A R 2 dans laquelle R'1, R2, A et Z ont les significations précédemment définies, avec un oedichloro- ou un o-dibromo-alcane, dans un solvant aprotique polaire tel que par exemple la méthyl isobutyl cétone, en présence d'un carbonate alcalin. Les matières premières de formule Ma sont obtenues en faisant réagir les composés de formule IIIb avec la triphényl phosphine en présence de CC14 ou de brome dans l'acétonitrile selon la méthode de J. Hooz et coll., Can. J. Chem. 46. 86-7 (1968) ou de J. Schaefer et coll., Org. Synth. coil. vol V, 249. Les matières premières de formule mc sont préparées sous forme non cristallisée, amorphe, selon le procédé classique qui consiste à faire réagir un composé de formule MIa telle que précédemment définie, avec la triphénylphosphine, à reflux, dans un solvant aprotique polaire comme par exemple l'acétonitrile. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être purifiés par chromatoflash sur silice (35-70 jI) en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle ou le mélange CH2CI2/CH3OH, ou par formation de sels et cristallisation de ceux-ci. Certains composés de formule I donnent des sels avec des bases physiologiquement tolérables - sels qui sont, à ce titre, inclus dans la présente invention. Les composés de la présente invention possèdent des activités pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment une activité protectrice de l'oxydation des LDL (lipoprotéines de basse densité) humaines et une activité hypolipémiante qui permettent leur utilisation comme médicament en particulier dans le traitement: - des hypercholestérolémies, - des hypertriglycéridémies, - des dyslipémies et du diabète, pour prévenir les complications notamment vasculaires, - de l'athérosclérose avec ses différentes localisations vasculaires: périphériques, coronaires ou céreébrales, - mais aussi dans les pathologies dans lesquelles une peroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant telles les cardiopathies ischémiques, la reperfusion 2738817 d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique, les maladies inflammatoires aigues ou chroniques et les maladies auto-immunes. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié comme, par exemple, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Ces compositions pharmaceutiques se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 100 à 500 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, et être selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 100 à 1 500 mg en 1 à 3 prises quotidiennes. Les exemples suivants illustrent la présente invention, les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler (K) ou au tube capillaire (cap). Exemple 1 Acide 2,2-diméthyl-5- {4-[ 2-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} penta- nolque, et son sel de tert-butylamine. O--( CHp CCO HO, S -C-(CH2)C-COOH H2 0CH On porte au reflux 6,9 g (0,02 mole) de 2,2-diméthyl-5-[4-(2bromoéthyl)phénoxy]pentanoate d'éthyle, 5,3 g (0,022 mole) de 3,5ditert-butyl-4-hydroxy phénylthiol, 3 g de carbonate dipotassique, 0,3 g d'iodure de potassium et 200 ml d'acétone, et maintient le reflux pendant heures. On filtre, concentre à sec, reprend le résidu dans le dichlorométhane, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Apres concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50-50). On obtient 9,35 g de l'ester attendu sous forme de gomme (Rendement: 91 %). On porte au reflux 5,9 g (0,0115 moles) de 2, 2-diméthyl-5- 14-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxy phényl thio)éthyl]phénoxy}pentanoate d'éthyle, 16,1 ml de il 2738817 soude N et 100 ml d'éthanol et maintient le reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié par l'acide chlorhydrique N, puis concentré à sec. Le résidu est repris à l'éther, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur 180 g de silice en éluant par un mélange (95-5) de dichlorométhane et d'acétone. L'acide attendu est obtenu sous forme de gomme que l'on dissout dans l'éther et additionne d'un excès de tert-butylamine. On observe une cristallisation. Après filtration, essorage et séchage à 40 C, sous une pression de 133 Pa, on obtient 4,6 g de sel de tert-butylamine de l'acide 2,2-diméthyl-5- {4-[2-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} penta- noique, PF(cap): 118-121 C (Rendement: 72 %). Exemples 2-8 En opérant comme décrit dans l'exemple 1 ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 2) L'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[2-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} penta- i5 noique et son sel de tert-butylamine, PF(K): 110 C (éther). 3) L'acide 2,2-diméthyl-5- {4-[3-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénylthio)propyl]phénoxy J pentanoique et son sel de tert-butylamine, PF(cap): 132-138 C (étherpentane). 4) L'acide 2,2-diméthyl-5- {4- [3-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénylthio)propyl]phénoxy} pentanoique, PF (cap): 68-70 C (dichlorométhane). 5) L'acide 2,2-diméthyl-5-14-[3-(3,5-ditert-butyl4hydroxyphénylthio)propyloxy]phénoxy} pentanoique et son sel de tert-butylamine PF. (cap): 135-138 C (éther). 6) L'acide 2,2-diméthyl-5- (4-[3-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénylthio)propyloxy]phénoxy} pentanoique et son sel de tert-butylamine, PF (cap): 122-126 C (éther). 7) L'acide 2,2-diméthyl-5- [ 3-[2-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénylthio)éthyl]phénoxy J pentanoique, PF (cap): 72-76 C (dichlorométhane). 8) L'acide 2,2-diméthyl-5- { 3-[2-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} pentanoique, PF (cap): 102-103 C (dichlorométhane-acétone). 12 2738817 Exemple 9 Acide 2,2-diméthyl-5- {4-[2-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy}pentanoique, et son sel de tert-butylamine. H3C CH, HO O-CH2-CH2 j0 -(CH2)3-C-COOH CH3 On coule goutte à goutte 15,67 g d'azodicarboxylate d'éthyle dans un mélange contenant 11,6 g (0,06 mole) de 4-acétoxy-2,3,5-triméthylphénol fondant (K) à 108 C, 23,6 g de triphénylphosphine, 500 ml de tétrahydrofurane et 19,2 g (0,065 mole) de 2,2-diméthyl-5-[4- (2-hydroxyéthyl)phénoxy]pentanoate d'éthyle. On agite le tout une nuit à température ambiante puis on concentre à sec. On ajoute du cyclohexane, triture et filtre l'insoluble. Le filtrat est concentré à sec et chromatographié sur 1,16 kg de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 10,9 g de l'ester attendu, sous forme d'huile épaisse (Rendement: 39 %). On porte au reflux pendant 3 heures, 10,9 g de 2,2-diméthyl-5-{4-[2-(4acétoxy-2,3,5- triméthylphénoxy)éthyl]phénoxylpentanoate d'éthyle avec 500 ml d'éthanol et 80 ml de soude N, sous atmosphère d'azote. Apres refroidissement, on acidifie par 100 ml d'acide chlorhydrique N puis concentre à sec la solution. Le résidu est repris dans l'éther. La solution obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur 340 g de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétone (90- ). On obtient 4,4 g de l'acide souhaité, sous forme de gomme que l'on dissout dans 50 ml d'éther éthylique. On ajoute à cette solution, 1,3 ml de tert-butylamine. On observe une cristallisation. Le sel ainsi formé est filtré, essoré, rincé à l'éther puis séché à 50 C sous une pression de 133 Pa. On obtient 2,65 g de sel de tert-butylamine de l'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[2(4-hydroxy-2,3,5- triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy}pentanoique, PF (K): 126 C (Rendement: 24,5 %). Exemples 10-16 En opérant comme décrit dans l'exemple 9 ont été préparés les composés objet des exemples suivants: ) L'acide 2,2-diméthyl-5- {4[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénoxy)propyl]phénoxy} pentanoique, PF (cap): 118-121 C (dichlorométhane). 11) L'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[3-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénoxy)propyloxy]phénoxy} pentanoique, PF: 80-85 C (dichlorométhane-acétone). 13 2738817 12) L'acide 2,2-diméthyl-5- { 4-[3-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénoxy)propyloxy]phénoxy} pentanoïque et son sel de tert-butylamine PF (cap): 146-149 C (éther). 13) L'acide 2,2-diméthyl-5- { 3-[2-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénoxy)éthyl]phénoxy) penta- noique et son sel de tert-butylamine PF (cap): 121-125 C (éther). 14) L'acide 2,2-diméthyl-5-{3-[2-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy} penta- noique et son sel de tert-butylamine PF (cap): 118-120 C (étherpentane). ) L'acide 2,2-diméthyl-5-[4-[3-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénoxy)propyl]phénoxy}penta- noique et son sel de tert-butylamine PF (cap): 126-130 C (éther). 16) L'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[2-(4-hydroxy-3,5-ditertbutylphénoxy)éthyl]phénoxy} penta- noique PF (K): 114 C (éthanol). Exemple 17 L'acide R,S-2,2-diméthyl-5- 4-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4dihydrobenzopyran-2- yl)but-3-ényloxy]phénoxy} pentanoique. HO CHC H3C OH=CH -CCH2-CH2- O - (CH2)3-C-COOH CH 3 CH 3 On porte au reflux pendant 72 heures un mélange contenant 27,3 g (0,042 mole) de bromure de 3-[4-(4,4-diméthyl-4-éthoxycarbonyl butoxy)phénoxy]propyl triphényl phosphonium, 12,2 g (0,042 mole) de 6éthoxyméthoxy-2-formyl-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4-dihydrobenzopyrane et 1,2 1 de 1,2-époxybutane. On concentre à sec et chromatographie le résidu sur 1,1 kg de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50-50). On obtient 16,6 g de R,S-2,2-diméthyl-5- {4-[4-(6-éthoxyméthoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4dihydrobenzopyran- 2-yl)but-3-ényloxy]phénoxy}pentanoate d'éthyle, sous forme de mélange E et Z gommeux (Rendement: 67 %). Le 6-éthoxyméthoxy-2-formyl-2,5,7,8-tétraméthylchromane de départ a été préparé par réduction, à l'hydrure de diisobutyl aluminium, de l'ester méthylique correspondant (huile nD20 c = 1,5207) lui-même préparé à partir de l'ester méthylique du Trolox et du chlorométhyl éthyl éther dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium. 14 2738817 Le bromure de 3-[4-(4,4-diméthyl-4-éthoxycarbonyl butoxy)phénoxy]propyltriphényl phosphonium de départ a été préparé par réaction de la triphényl phosphine, dans l'acétonitrile à reflux, avec le2,2-diméthyl-5-[4-(3-bromopropyloxy)phénoxy]pentanoate d'éthyle, lui- même obtenu à partir de 5-[4-(3-hydroxypropyloxy)phénoxy]pentanoate d'éthyle et de brome dans l'acétonitrile en présence de triphénylphosphine. Le R,S-2,2-diméthyl-5- { 4-[4-(6-éthoxyméthoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4dihydrobenzopyran- 2-yl)but-3-ényloxy]phénoxy}pentanoate d'éthyle précédemment obtenu, est saponifié dans un mélange d'éthanol et de soude N au reflux et déprotégé dans du dioxane chlorhydrique 4N. On obtient 4,8 g de l'acide attendu, PF (cap): 70-75 C (éther de pétrole) (Rendement: 35 %). i0 Exemple 18 L'acide R,S-2,2-diméthyl-5- { 4-[4-(6-hydroxy-2,,5,7,8-tétraméthyl-3,4dihydrobenzopyran-2- yl)butyloxy]ph6noxy} pentanoique. CH3 HO -' CH CH3 H3C (CH)4-O0 3 O CH On hydrogène 6,8 g (0,0137 mole) d'acide R,S-2,2-dim6thyl-5-{4-[4-(6hydroxy-2,5,7,8- s5 tétraméthyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)but-3ényloxy]phénoxy}pentanoique (prépar6 selon l'exemple 17) en solution dans 200 ml d'éthanol en pr6sence de 1 g de palladium sur charbon à % dans un appareil de Parr sous une pression de 5.105 Pa à température ambiante. On filtre et concentre à sec puis chromatographie sur 340 g de silice en éluant avec un mélange toluène-tétrahydrofurane (90-10). On obtient 2,65 g de l'acide attendu, PF (cap): 90-94 C (Rendement: 39 %). Exemples 19-20 En opérant comme décrit dans l'exemple 18, ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 19) L'acide R, S-2,2-diméthyl-5-{3-[3-(6hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4-dihydrobenzopyran - 2-yl)propyl]phénoxy}pentanoique et son sel de sodium sous forme de lyophilisat. Le R,S-2,2-diméthyl-5- { 3-[3-(6-éthoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4dihydrobenzopyran-2-yl) propyl]phénoxy}pentanoate d'éthyle intermédiaire a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 17. ) L'acide 2,2-diméthyl-5-{3-[3-(4-hydroxy-3,5-ditertbutylphényl)propyl]phénoxy} penta- nolique et son sel de tert-butylamine PF (cap): 97-100 C (pentane). 2738817 Le 2,2-diméthyl-5-{ 3-[3-(4-éthoxyméthoxy-3,5-ditertbutylphényl)propyl]phénoxy} penta- noate d'éthyle intermédiaire a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 17. Exemple 21 Etude pharmacologique 1. ACTIVITE PROTECTRICE DE L'OXYDATION DES LDL L'effet anti-oxydant des composés de la présente invention a été démontré in vitro, sur la peroxydation des lipoprotéines de basse densité (LDL) humaines induite par le sulfate de cuivre. La relation effet-dose de ces composés a été comparée à celle du probucol et d'un analogue soluble de la vitamine E, le trolox. A. METHODES L'activité antioxydante des composés a été mesurée selon la méthode de Wallin et al. (Analytical Biochemistry, 1993, 208, 10-15). a) Réaction d'oxydation des LDL Les LDL humaines sont incubées pendant 3 heures à 37 C en présence d'un agent oxydant, le sulfate de cuivre à 5 pM, et du composé à tester à des concentrations allant de 10-8 M à 2,5 x -6 M. Dans chaque série de tests, un contrôle non oxydé (LDL seules) et un contrôle oxydé (LDL plus sulfate de cuivre) sont également inclus. b) Dosage des TBARS Les produits de la réaction d'oxydation des LDL sont quantifiés par le dosage colorimétrique des "thiobarbituric acid reactive substances" (TBARS). B. RESULTATS L'activité protectrice des composés testés est exprimée par la valeur de l'IC50, qui correspond à la concentration de produit nécessaire pour inhiber de 50% l'oxydation des LDL observée en absence de produit. La valeur de l'IC50 a été calculée à partir de la courbe dose-réponse. Les IC50 obtenues pour chacun des composés testés sont présentées dans le Tableau A. Tous les composés testés sont plus actifs que les composés de référence et les composés des exemples 1 à 19 ont une IC50 variant entre 1,7 x 10-7M et 6,8 x 10-8M. Ces résultats indiquent une activité protectrice contre l'oxydation des LDL de 10 à 70 fois supérieure à celle exercée par les composés de référence, probucol et trolox. 16 2738817 Tableau A Protection contre l'oxydation des LDL Composés IC 50(M) Exemple 1 4,2 x 10-7 Exemple 2 2,1 x l10-7 Exemple 3 5,3 x 10- 7 Exemple 4 4,6 x 10-7 Exemple 5 5,5 x 10-7 Exemple 6 1,7 x 10-7 Exemple 7 6,8 x 10-8 Exemple 8 3,8 x 10-7 Exemple 9 2,0 x 10-7 Exemple 10 2,4 x 10-7 Exemple 11 1,9 x 10-7 Exemple 12 6,4 x 10-7 Exemple 13 3 x 10-7 Exemple 14 8,8 x 10-8 Exemple 15 9,7 x 10-8 Exemple 16 7,7 x 10-7 Exemple 17 9.6 x 10-7 Exemple 18 7.2 x 10-7 Exemple 19 6,8 x 10-7 Exemple 20 1,1 x 10-6 Probucol 5,8 x 10-6 Trolox 1,6 x 10-6 2. ACTIVIE HFYPOLIPEMIANTE L'activité hypolipémiante de certains composés représentatifs de l'invention a été évaluée in vivo dans un modèle d'hyperlipémie combinée induite par le régime chez le hamster. A. METIHODES * Les hamsters Golden Syrian sont soumis à un régime riche en lipides (régime standard + 0.5% de cholestérol + 10% d'huile de coco) pendant 3 semaines avant le début des traitements. Ce régime induit une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie. 17 2738817 Les produits sont préparés dans la gomme adragante et sont administrés per os par gavage gastrique pendant 1 semaine à la dose de 200 mg/kg/jour. Chaque produit est testé sur un groupe de 6 animaux. Dans chaque expérience sont inclus un groupe placebo (contrôle) et un groupe d'animaux traités avec un produit de référence (bézafibrate à la dose de 200 mg/kg/j). A la fmin des traitements les animaux sont anesthésiés à l'éther. Le sang est prélevé par ponction abdominale et les triglycérides et le cholestérol total sont dosés dans les sérums. Cinq expériences indépendantes ont été réalisées selon ce protocole pour évaluer l'effet hypolipémiant de treize composés de cette invention. B. RESULTATS Les résultats sont présentés dans le Tableau B. L'effet des traitements est exprimé en pourcentage de variation par rapport au groupe contrôle, calculé à partir des moyennes des valeurs absolues de triglycérides et de cholestérol total. Une valeur négative reflète donc un effet hypolipémiant du traitement indiqué. Les valeurs présentées pour le bézafibrate représentent les valeurs moyennes (+ e.s.m) de cinq expériences. Tableau B Effet des produits sur les lipides plasmatiques Triglycérides Cholestérol Total Composés (% de (% de variation/contrôle) variation/ontrôle) Exemple 2 -82 -52 Exemple 3 -87 -77 Exemple 4 -77 -48 Exemple 6 -59 -39 Exemple 7 -83 -47 Exemple 8 -59 -59 Exemple 11 -60 -55 Exemple 12 -84 -63 Exemple 13 -84 -68 Exemple 15 -93 -77 Exemple 16 -54 -66 Exemple 18 -79 -61 Exemple 20 -71 -58 Bézafibrate -46 + 19 -48 + 4 18 2738817 Tous les composés testés diminuent les triglycérides plasmatiques. Les exemples 2, 3, 7, 12, 13 et 15 sont statistiquement au moins aussi efficaces que le bézafibrate. Ces 6 composés exercent aussi un effet hypocholestérolémiant au moins aussi important que le bézafibrate. 3. CONCLUSION Les résultats présentés ci-dessus montrent que les composés de la présente invention associent une double activité: un effet protecteur contre l'oxydation des LDL, avec une efficacité 10 à 70 fois supérieure à celle des composés de référence, probucol et trolox. * un effet hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant. Parmi les produits testés, six possèdent une activité au moins aussi importante que celle du fibrate de référence, le bézafibrate. Aucun produit de référence n'associe ces deux effets. 19 2738817 REVENDICATIONS 1) Les acides et esters 2,2-diméthyl-co-phénoxy alcanoiques substitués de formule 1: R4 z R70 OR3 RCO0 [IR5[ t '')-O-B -C-COOR R6 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou une liaison simple; A représente une liaison simple ou un radical hydrocarboné contenant de 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une double liaison ou un atome d'oxygène; B représente un radical hydrocarboné contenant de I à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux radicaux hydroxy; R1 et R3 représentent: - chacun simultanément un atome d'hydrogène, ou - forment ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend les valeurs 1 ou 2 sauf dans le cas o X rerpésente une liaison simple, ou R1 représente - un radical méthyle, ou - une liaison simple formant une double liaison avec le groupe A lorsque celui--ci est un radical hydrocarboné et, dans chacun de ces cas, simultanément R3 représente un atome d'hydrogène; R2 et R6 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R4 et RS identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur labile tel que par exemple, un radical CH3CO-, C2H5OCH2- ou benzyle; et Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et quand ils existent, les énantiomères et diastéréoisomères correspondants, ainsi que les sels physiologiquement tolérables des composés de formule I avec des bases appropriées. 2738817 2) Un composé de la revendication 1 qui est l'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[2(3,5-ditert-butyl-4- hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} pentanoique et son sel de tertbutylamine. 3) Un composé de la revendication 1 qui est l'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[3(3,5-ditert-butyl-4- hydroxyphénylthio)propyl]phénoxy} pentanolique et son sel de tertbutylamine. 4) Un composé de la revendication 1 qui est l'acide 2,2-diméthyl-5-{3-[2(4-hydroxy-2,3,5- triméthylphénylthio)éthyl]phénoxy) pentanoique. ) Un composé de la revendication 1 qui est l'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[3(3,5-ditert-butyl-4- hydroxyphénoxy)propyloxy]phénoxy} pentanoique et son sel de tertbutylamine. 6) Un composé de la revendication 1 qui est l'acide 2,2-diméthyl-5-{3-[2(3,5-ditert-butyl-4- !0 hydroxyphénoxy)éthyl]phénoxy} pentanoique et son sel de tertbutylamine. 7) Un composé de la revendication 1 qui est l'acide 2,2-diméthyl-5-{4-[3(4-hydroxy-2,3,5- triméthylphénoxy)propyl]phénoxy}pentanoique et son sel de tertbutylamine. 8) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir: a). soit un composé de formule IIa: R4 R70 R'3 R5SH (lIa) R6 dans laquelle: R4, R5, R6 et R7 ont les significations définies dans la revendication 1 et R'3 représente un atome d'hydrogène, 20. avec un composé de formule HIa: z 1-C- 0- B-Cl-uCOAlk (Ifa) I CH3 R2 dans laquelle: 21 2738817 A, B, R2 et Z ont les significations définies dans la revendication 1, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Alk représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et Y représente un atome de chlore ou de brome; pour obtenir un composé de formule la1: R4 z R 7 R'3 - 1 i S i O-B-c-CCOOk 0al) R5 %CH3 R2 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, 10. lequel composé Ial est, selon la nature de R7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse, en un composé de formule Ia2: R4 Z R70 R'_ _ i -I I ' R 3')-O--B-C-COOR (Ia2) R6 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et R ont les significations précédemment définies; b). soit un composé de formule I1b: R R'70 R'3 R; "[ OH (Ib) R6 dans laquelle: R'3, R4, R5 et R6 ont les significations précédemment définies, et 22 2738817 R'7 représente un groupement protecteur labile tel que CH3-CO-, C2Hs5-OCH2 ou benzyle; avec un composé de formule IIIb: Z HO-C- AE I CH3 R2 dans laquelle R'1, R2, A, Z, B et Alk ont les significations précédemrment définies, pour obtenir un composé de formule Ibl: R4 Z R'70 R'3 H I RI R70dit 3R iA'5, A' B-C-C OOAlk T' T O';5'>o 1- -3o R6 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R'7, A, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, 10. equel composé de formule lb1 est, selon la nature de R'7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse, en un composé de formule Ib2: R4 z R'! O 0-B-C- COOR b2) R6 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et R ont les significations précédemment définies; c). soit un composé de formule IIc: 23 2738817 R4 R'70, R"13 R3 I 1 (IIc) R5 O- C-(CH2)M CHO R6' OR R2 dans laquelle: R2, R4, R5, R6 et R'7 ont les significations précédemment défminies, R"1 et R"3 représentent ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend la signification définie dans la revendication 1, et m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5 inclus; avec un composé de formule Ic: z CH 7O -B-- IC-COOAIk (inc) 9P Al ClH3 ye dans laquelle: Alk, B, Z et Y ont les significations précédemment défines, et A1 représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; pour obtenir un composé de formule Ic1: R. z R'-O R3 ', H3 R'"R "R1 1 - O-B-C -COOAlk _R., -'C- (CH2)mCH =CH-A2 '"" (ICI) R6 dans laquelle: R"1, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, m, Z, B et Alk ont les significations précédemment définies, et 24 2738817 A2 représente une liaison simple ou un radical hydrocarboné contenant 1 ou 2 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; lequel composé de formule Ic 1 est réduit pour obtenir le composé de formule Ic2: R4 R'?O. /R"3 CH3 7 R"1i ot)- O-B-C,-COOAlk 2 OCH3 R6 dans laquelle R"1, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, A, Z. B et Alk ont les significations précédemment définies; lequel composé de formule Ic2 est, selon la nature de R'7, transformé, par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse en un composé de formule Ic3: -4 Z - R" îK{$j)".-BO __OOR a 3) R CH3 6 dans laquelle R"1, R2, R"3, R4, R5, R6, R7, A, Z, B et R ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule Ial, Ia2, Ibl, Ib2, Icl, Ic2 et Ic3 forme l'ensemble des composés de formule I. 9) Les compositions pharmaceutiques ayant une activité protectrice de l'oxydation des LDL humaines et une activité hypolipémiante, contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 présentées sous une forme convenant pour le traitement des hypercholestérolémies, des hypertriglycéridémies, des dyslipémies, du diabète, de l'athérosclérose et des pathologies dans lesquelles une peroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant.