Brevet FR2740343A1 — publié le 19970430

La présente invention concerne l'utilisation de la 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3 trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine ou de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La SLA est une grave maladie du motoneurone à évolution progressive qui conduit à l'atrophie musculaire et évolue le plus souvent en quelques années en une insuffisance respiratoire fatale. Très peu de produits sont à l'étude pour la SLA; le seul produit non-peptidique qui a été testé dans cette maladie est le riluzole, qui serait apparemment en mesure de ralentir la progression de la maladie chez un groupe particulier de sujets atteints de SLA (G. Bensimon et al. N. Engl. J. Med., 1994, 330:585-591; Scrip, 1995, No 2035:21), mais aucun produit efficace dans le traitement de cette maladie n'est actuellement disponible sur le marché pharmaceutique. EP-A-458696 décrit l'utilisation de la 1 napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine denommée en littérature SR 57746, pour la préparation de médicaments destinés à combattre des états neurodégéneratifs.Dans ce document, l'activité neurotrophique du SR 57746 est indiquée comme utile dans les troubles de la mémoire, la démence vasculaire, les troubles post-encéphalitiques, les troubles post-apoplectiques, les syndrômes post-traumatiques dûs à un traumatisme crânien, les troubles dérivant d'anoxies cérébrales, la maladie d'Alzheimer, la démence sénile, la démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, la démence provoquée par le SIDA, les neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, les maladies cérébrales telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses. n a été maintenant trouvé que l'administration de SR 57746 ou de l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, améliore significativement le cadre clinique des patients souffrant de SLA. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de la 1-(2-napht-2-yléthyl)-4 (3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine ou de l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique. L'activité clinique du SR 57746 dans cette maladie a été mise en évidence par une étude conduite pour évaluer les indices d'activité sur les signes cliniques et fonctionnels de la SIA et pour évaluer la tolérance après administration prolongée du chlorhydrate de 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3 > 6-tétrahydropyridine (SR 57746 A). 54 patients ont été randomisés en double aveugle pour recevoir per os 2 mg/jour de SR 57746 A pendant une durée de 8 mois. Plusieurs variables ont été prises en consideration pour évaluer ladite activité du SR 57746 A dans le traitement de la SLA, notamment: - un test sur la capacité vitale par lequel on mesure la capacité respiratoire maximale; - un test musculaire par lequel on évalue la force musculaire; - un examen neurologique par lequel on évalue les réflexes; - les examens de Norris (bulbaire et membres), par lesquels on évalue la capacité des patients à effectuer certains mouvements. L'évaluation de ces essais est exprimée en scores qui indiquent l'état de progression de la maladie chez le patient par rapport aux sujets sains. Les résultats obtenus montrent que les deux groupes de traitement (2 mg/jour de SR 57746 A et placébo) se différencient progressivement au cours des 8 mois, de façon remarquable pour les trois variables principales étudiées: capacité vitale respiratoire, force musculaire et échelles fonctionnelles de Norris. Les moyennes des pentes évolutives des patients traités pendant 8 mois par le SR 57746 A sont de l'ordre de 40% plus faibles que ccllcs des patients traités par placébo. Les résultats obtenus par cette étude montrent que le SR 57746 A est en mesure de ralentir de manière significative la progression de la SLA. Le produit est également très bien toléré comme il a été constaté pendant les 8 mois de traitement. Le SR 57746 et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autrcs matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique dc préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du dégré d'avancement de la maladie ainsi que de l'age et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,5 à 10 mg, avantageusement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3 mg, par exemple 1 - 1,5 - 2 - 2,5 - 3 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 50 mg par jour, par exemple de 1 à 20 mg par jour, avantageusement de 2 à 10 mg par jour. REVENDICATIONS 1. Utilisation de la 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6 tétrahydropyridine ou de l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique. 2. Utilisation selon la revendication 1, où le sel d'addition d'acide est le chlorhydrate. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, où le médicament est une composition pharmaceutique sous forme de dosage unitaire. 4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle la forme de dosage unitaire comprend de 0,5 à 10 mg de principe actif. 5. Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle la forme de dosage unitaire comprend de 1 à 5 mg de principe actif. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, où la composition pharmaceutique est sous forme d'une composition pour l'administration orale.