Brevet FR2738150A1 — publié le 19970307

La présente invention a pour objet l'utilisation de la sulphasalazine,ou de l'acide 5-aminosalicylique (sous forme de monomère ou dimère)pour la préparation d'un médicament dans le traitement de l'insuffisance veineuse, le traitement curatif et le maintien de l'état de rémission lors d'ulcères veineux. En cas d'ulcère veineux, il existe une hypertension veineuse chronique amenant à des répercussions sur le fonctionnement de la microcirculation cutanée. Les globules blancs notamment les monocytes et les leucocytes polymorphonucléaires (PMN) traversent le réseau capillaire plus lentement et sont activés (voir Butler et Coleridge Smith, J. Derma toil. Surg. Oncol., 20,474-480, 1994 pour synthèse). Une fois activés, il y a adhésion des PMN sur la paroi des veinules post- capillaires, libération des médiateurs de l'inflammation: les cytokines (monocytes) et enzymes protéolytiques (PMNs), formation des radicaux libres (PMNs) et synthèse d'eicosano des (PMNs). Tous ces produits peuvent contribuer à la destruction tissulaire associée à l'ulcère. De plus l'insuffisance veineuse est souvent une séquelle d'une thrombose veineuse. Par ailleurs des essais cliniques avec la pentoxyfylline, un composé qui inhibe l'activation des PMNs, et avec la prostaglandine El, qui inhibe la génération des radicaux libres, sont prometteurs dans le traitement des ulcères veineux. La sulphasalazine et son métabolite actif, l'acide 5- aminosalicylique, sont utilisés dans le traitement et le maintien de l'état de rémission de la recto-colite hémorragique et dans la maladie de Crohn. Les causes de ces maladies ne sont toujours pas déterminées, mais certains facteurs contribuant à la pathologie sont néanmoins reconnus. La recto-colite hémorragique est caractérisée par une activation des monocytes avec une augmentation de la libération de TNFa, une augmentation des taux des leucotriènes, une activation des PMNs mesurée avec des marqueurs comme la lactoferrine, une libération des radicaux libres et une vasoconstriction post-capillaire (Casellas et al, Clin. Sci. 87,453-8, 1994, Uchida et al, Clin. Biochem. 27, 259-64, 1994, "Inflammatory bowel disease" J.B. Kirsner,Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1988). De plus, la thrombose et l'infarctus tissulaire ont été proposés comme facteurs contribuant à la maladie de Crohn (Wakefield et al Lancet ii,1057-1062, 1989). Les mécanismes d'action de la sulphasalazine et de l'acide 5- amino salicylique (5ASA) dans le traitement de la recto-colite hémorragique ne sont toujours pas élucidés. La sulphasalazine (et le 5ASA) inhibe(nt) la synthèse des peptido-leucotriènes (Peskar et al Agents and Actions, 18,381-383,1986, Berry et al, Br. J. Pharmacol., 93, 141P 1988). Elle inhibe la 15-prostaglandine deshydrogènase(Berry et al, Blochem. Pharmacol., 32, 2863-2871, 1983). Les deux composés sont des capteurs des radicaux libres (Ronne et al, Gastroenterology 98,1162-1169, 1990), Ils inhibent l'activation des PMNs (Molin et Stendhal, Acta. Med. Scand., 206,451-457, 1979) et la libération des cytokines par les monocytes (Lamming et al Gastroenterology, 96, A525, 1989). Etant donné le parallélisme entre la pathologie des ulcères veineux, de la recto-colite hémorragique et de la maladie de Crohn, il est donc envisageable d'utiliser la sulphasalazine et la 5ASA pour leur propriétés antiinflammatoires et capteurs de radicaux libres dans le traitement de l'insuffisance veineuse et des ulcères veineux. A cet effet les composés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées A l'administration orale et A l'application topique, en association avec des excipients appropriés, dosés pour permettre une administration journalière de 100 A 4000mg de substance active. Revendications 1. Utilisation de la sulphasalazine pour la fabrication d'un médicament dans le traitement de l'insuffisance veineuse, le traitement curatif et le maintien de l'état de rémission des ulcères veineux. 2. Utilisation de l'acide 5-aminosalicylique (sous forme de monomère ou dimère)pour la préparation d'un médicament dans le de l'insuffisance veineuse, le traitement curatif et le maintien de l'état de rémission des ulcères veineux.