Brevet FR2741072A1 — publié le 19970516

La présente invention a pour objet des dérivés d'oxazolidin2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle n est égal à O ou 1, R1 représente un groupe cyano, méthyle ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de formule (I) comportent au moins deux atomes de carbone asymétrique, l'un en position 5 de l'oxazolidine, l'autre en position 2 du dihydrobenzofurane ou du dihydrobenzopyrane (ces positions sont indiquées respectivement par 5 et 2 dans les configurations). Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. L'invention comprend ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en annexe 1. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe méthyle sont préparés à partir d'un composé de formule (II) dans laquelle n et R1 sont définis comme dans la formule (I) et R est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyloxy. Ce procédé consiste à réduire le groupe nitro du composé de formule (II), à faire réagir le composé de formule (III) avec le chloroformiate d'éthyle et le bicarbonate de sodium, à traiter le composé de formule (IV) par la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, pour obtenir soit un composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, soit un composé de formule (V) qui est déprotégé pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, et éventuellement traité par le thiocarbonyldiimidazole (TCDI), puis par l'hydrure de tributylétain et l'a,a'-azodiisobutyronitrile pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène sont préparés à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe méthyle, par réaction avec le tribromure de bore. Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et n est égal à 0, peuvent également être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 2 en annexe 2, par réduction du dérivé de benzofurane correspondant, de formule (IX) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par exemple par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. Les composés de formule (IX) sont eux-mêmes préparés à partir d'un dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule (VI) par l'intermédiaire d'un dérivé de 5-aminobenzofurane de formule (VII) et d'un dérivé de 5-éthoxycarbonylaminobenzofurane de formule (VIII) selon un procédé analogue au procédé décrit précédemment. Les composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe cyano ou trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène ou bien dans laquelle R1 représente un groupe trifluorométhyle et R un groupe benzyloxy, peuvent être préparés selon l'un des procédés représentés dans le schéma 3 en annexe 3. La préparation des composés de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe cyano et R est un atome d'hydrogène, composés de formule (IIa) comprend la réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle n est défini comme dans la formule (I), avec le carbéthoxyméthyltriphénylphosphorane, la réduction du composé de formule (XI) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, le traitement du composé de formule (XII) par l'hydrure de lithium et d'aluminium, la réaction du composé de formule (XIII) avec le chlorure de tosyle, la réaction du composé de formule (XIV) avec le cyanure de potassium, et la nitration du composé de formule (XV) par le nitrate de sodium. La préparation des composés de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe trifluorométhyle et R un groupe benzyloxy, composés de formule (IIb) comprend la réaction du composé de formule (XIII), obtenu par le procédé décrit précédemment, avec le chlorochromate de pyridinium (PCC), la réaction du composé de formule (XVII) avec le trifluorotriméthylsilylméthane (F3CTMS), en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF), la nitration du composé de formule (XVIII) par le nitrate de sodium, et la réaction du composé de formule (XIX) avec le bromure de benzyle. Les composés de formule (XVII) peuvent également être préparés, soit à partir d'un composé de formule (XVI) par réaction avec l'hydrure de diisobutylaluminium et hydrolyse acide, soit à partir d'un composé de formule (XX) par réaction avec l'anhydride triflique, en présence de pyridine, traitement du composé de formule (XXI) par le bromure cuivreux-diméthylsulfure et le bromure de vinylmagnésium, et traitement du composé de formule (XXII) par l'ozone, puis le diméthylsulfure. La préparation des composés de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène, composés de formule (IIc) comprend le traitement d'un composé de formule (XVIII), obtenu par le procédé décrit précédemment, par le thiocarbonyldiimidazole puis par le tributylétain et l'a,a'-azodiisobutyronitrile, et la nitration du composé de formule (XXIII) par le nitrate de sodium. Le composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle, R un atome d'hydrogène et n est égal à 1, composé de formule (IId), peut être préparé selon le procédé représenté dans le schéma 4 en annexe 4, par réaction de la 2 : avec le chlorure d'acide butyrique, réaction du composé (XXIV) avec l'hydroxyde de potassium, traitement du composé de formule (XXV) par l'acide chlorhydrique, réduction du composé (XXVI) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, et nitration du composé (XXVII) par le nitrate de sodium. Les composés de formule (VI) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 5, ci-dessous Schéma 5 qui consiste à traiter le bromure de (2-hydroxy-5-nitro phényl)méthyltriphénylphosphonium (composé décrit dans Chem. Ber. 1986, 119, 2169), par un chlorure d'acide de formule R1 (CH2) 2COCl. Les isomères 5(R) et 5(S) des composés de formule (I) sont préparés par réaction d'un composé de formule (IV) respectivement avec les isomères 4(S) et 4(R) de la 4méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one. La 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet EP-0 511 031. La 4(R)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4- méthanol. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'énantiomères (R) et (S) en position 2 du groupe dihydrobenzopyrane ou dihydrobenzofurane. Ces énantiomères sont préparés à partir des énantiomères 2(R) et 2(5) des composés de formule (II). Dans le cas des composés de formule (IIb) et (IIc), ils peuvent être obtenus à partir des énantiomères 2(R) et 2(S) des composés de formule (XVII), eux-mêmes obtenus, à partir des énantiomeres 2(R) et 2(S) des composés de formule (XX), selon le procédé représenté dans le schéma 3. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : 3-[2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2one 1.1. 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde A une solution de 8,3 g (48 mmol) de 3,4-dihydro-2H-1benzopyrane-2-acétonitrile (composé décrit dans le brevet EP 0252005) dans 58 ml (58 mmol) de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - SOOC, 58 ml d'une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium. On agite pendant 30 mn en laissant remonter la température de - 500C à OOC, puis on hydrolyse le mélange avec une solution 1M d'acide chlorhydrique et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On lave la phase organique a l'eau, on la seche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 6,9 g de produit sous forme d'huile. 1.2. 2-(2-Hydroxy-3 ,3 ,3-trifluoropropyl) -3 ,4-dihydro-2H-i- benz opyrane A une solution de 7,6 g (43 mmol) de 3,4-dihydro-2H-l-benzo pyrane-2-acétaldéhyde dans 110 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à - 100C, 7,1 ml (52 mmol) de trifluorotriméthylsilylméthane et une solution de 90 mg (2 mg/mmol) de fluorure de tétrabutylammonium dans 5 ml de tétrahydrofurane. On laisse réagir pendant 2 heures à OOC, puis on hydrolyse le mélange pendant 2 heures avec une solution 1 M d'acide chlorhydrique et on extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On lave ensuite la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et de cyclohexane, on obtient 8,6 g de produit sous forme d'huile. 1.3. 2-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrane On traite une solution de 8,5 g (35 mmol) de 2-(2-hydroxy 3,3, 3-trifluoropropyl) -3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyrane dans 106 ml d'acide trifluoroacétique par 7,4 g (88 mmol) de nitrate de sodium, à - 100C. On laisse réagir pendant 45 mn, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pres sion réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 5,0 g de produit. 1.4. 2-(2-Benzyloxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrane On agite pendant 3 heures, une solution de 5,0 g (17 mmol) de 2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l- benzopyrane dans un mélange de 60 ml de toluène et 20 ml de dichlorométhane avec 6,1 ml (52 mmol) de bromure de benzyle, 0,55 g (1,7 mmol) de bromure de tétrabutylammonium et une solution de 2,7 g (69 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 5,4 ml d'eau. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec du dichiorométhane et on le lave à l'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 0 à 50 % de dichlorométhane, on obtient 6,5 g de produit. 1.5. 2-(2-Benzyloxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-amino-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrane A une solution de 5,9 g (16 mmol) de 2-(2-benzyloxy-3,3,3 trifluoropropyl) -6-nitro-3 , 4-dihydro-2H-i-benzopyrane dans 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau, on ajoute 73 mg d'adogène 464, 660 mg de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau, puis une solution de 1,1 g (28 mmol) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on le filtre et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 5,4 g de produit. 1.6. 2-(2-Benzyloxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-éthoxy- carbonylamino-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyrane On fait réagir pendant 20 mn une solution de 3,6 g (10 mmol) de 2-(2-benzyloxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-amino-3,4-dihydro 2H-l-benzopyrane dans 34 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau avec 1,1 ml (11 mmol) de chloroformiate d'éthyle et 1,3 g (15 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange 20/80 de cyclohexane et de dichlorométhane, on obtient 4,3 g de produit. 1.7. 3-[2-(2-Benzyloxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro- 2H-l-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On agite pendant 24 heures, à 1300C, une solution de 4,2 g (9,9 mmol) de 2-(2-benzyloxy-3, 3, 3-trifluoropropyl) -6-éthoxy- carbonylamino-3,4-dihydro-2H-i-benzopyrane dans 40 ml de diméthylformamide, en présence de 140 mg (1,0 mmol) de carbonate de potassium et de 3,4 g (26 mmol) de 4(S)-méthoxy méthyl-1,3-dioxolan-2-one ajoutés en 3 heures. On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau et on extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on la chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante. 1.8. 3-[2-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H- l-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On hydrogène pendant 18 heures la 3-[2-(2-benzyloxy-3,3,3trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-5(R)méthoxyméthyloxazolidin-2-one obtenue à l'étape précédente dans 80 ml d'éthanol, en présence de 1,0 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau et de 0,5 ml d'éthanol chlorhydrique. On filtre ensuite le mélange, on le concentre sous pression réduite et on le chromatographie plusieurs fois sur colonne de silice avec un mélange à 1 % de méthanol dans le dichlorométhane. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient - 1,2 g du mélange des deux diastéréoisomères les moins polaires (mélange la).Point de fusion : 133-134 C, - 1,2 g du mélange des deux diastéréoisomères les plus polaires (mélange lb). Point de fusion : 81-830C, et - 0,5 g du mélange des quatre diastéréoisomères (mélange lc). Exemple 2 : 3-[2-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4- dihvdro-2H-l-benzovran-6-vl 1-5 (R -hvdroxvméthvloxazolidin-2- one A une solution de 0,40 g (1,1 mmol) du mélange lb de diastéréoisomères obtenu à l'étape 8 de l'exemple 1 dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 50C, une solution de 3,0 ml (3,0 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange à 0 C pendant 45 mn, puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique a l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec une solution à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane, puis trituration du produit obtenu dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diisopropylique, on obtient 0,18 g de produit. Point de fusion : 123,7-123,80C. ta]20 = + 31,8 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 3 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On fait réagir au reflux pendant 6 heures, 620 mg (1,7 mmol) du mélange la de diastéréoisomères obtenu à l'étape 8 de l'exemple 1 en solution dans 15 ml de dichloroéthane, avec 510 mg (2,9 mmol) de thiocarbonyldiimidazole. On dilue ensuite le mélange avec du dichlorométhane et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite et on la coévapore avec du toluène. On dissout l'huile obtenue dans 60 ml de toluène, on la dégaze, puis on la chauffe à reflux sous argon. On ajoute ensuite 670 l (2,5 mmol) d'hydrure de tributylétain et 11 mg (0,07 mmol) d'a,a'-azoisobutyronitrile, on chauffe le mélange pendant 30 mn, puis on évapore le solvant sous pression réduite.On ajoute a l'huile obtenue, de l'hexane et de l'acétonitrile, puis on sépare la phase acétonitrile et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 220 mg de produit. Point de fusion : 110-1110C. Exemple 4 : 3- r 2(S)-(3.3 3-trifluoropropyl)-3 4-dihvdro-2H-1- benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 4.1. 2(S)-Trifluorométhylsulfonyloxyméthyl-3,4-dihydro-2H i -benz opyrane A une solution de 64,8 g (395 mmol) de 2(S)-hydroxyméthyl 3,4-dihydro-i-benzopyrane (composé décrit dans le brevet EP 546388) et 75 ml (927 mmol) de pyridine dans 800 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 10 0C, une solution de 80 ml (470 mmol) d'anhydride triflique dans 200 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 15 mn à 0 C, puis on l'hydrolyse avec une solution 1 M d'acide chlorhydrique.On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 100 g de produit sous forme d'huile. [a]20 = + 67,1 (c = 1 ; méthanol). 4.2. 2(S)-Propènyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane A un mélange de 100 g (338 mmol) de 2(S)-trifluorométhylsulfonyloxyméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane et 12 g (58 mmol) de bromure cuivreux/diméthylsulfure dans 400 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à - 5 C, 1000 ml d'une solution 1 M de bromure de vinylmagnésium. On agite le mélange pendant 2 heures à OOC, puis on l'hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium. On extrait ensuite le produit à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique & l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane, on obtient 29 g de produit sous forme d'huile. [a120 = + 120,10 (c = 1 ; méthanol). Selon le même procédé, à partir de 84 g (284 mmol) de 2(R)trifluorométhylsulfonyloxyméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane (composé décrit dans J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 431-438), on a obtenu 20,3 g de 2(R)-propènyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyrane sous forme d'huile. [a]20 = - 122,00 (c = 1 ; méthanol). 4.3. 2(S)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde On fait passer un courant d'ozone à - 40 C, pendant 6 heures, dans une solution de 29 g (167 mmol) de 2(S)-propènyl-3,4dihydro-2H-l-benzopyrane dans 900 ml de dichlorométhane. On chasse ensuite l'excès d'ozone par barbotage d'argon et on ajoute 122 ml (1,7 mol) de diméthylsulfure. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 jours, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 15,3 g de produit sous forme d'huile. [a]20 = + 73,30 (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 20 g (115 mmol) de 2(R)propènyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane, on a obtenu 11,8 g de 2 (R) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde sous forme d'huile. [a]20 = - 95,40 (c = 1 ; dichlorométhane). 4.4. 2(S)-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H l-benzopyrane On traite 15,3 g (87 mmol) de 2(S)-3,4-dihydro-2H-lbenzopyrane-2-acétaldéhyde dans les conditions décrites & l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 14,2 g de produit sous forme d'huile. [&alpha;]D20 = + 72,90 (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 11,8 g (67 mmol) de 2(R)3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde, on a obtenu 11,3 g de 2(R)-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro 2H-1-benzopyrane sous forme d'huile. [a]20 = - 87,20 (c = 1 , dichlorométhane). 4.5. 2(S)-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrane On traite 14,1 g (57,3 mmol) de 2(S)-(2-hydroxy-3,3,3trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'exemple 3. On obtient 8,2 g de produit sous forme d'huile. (a]20 = + 78,70 (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 11,2 g (46 mmol) de 2(R) (2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrane, on a obtenu 5,9 g de 2(R)-(3,3,3-trifluoro propyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane sous forme d'huile. [a]20 = - 92,20 (c = 1 ; dichlorométhane). 4.6. 6-Nitro-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1 benzopyrane On traite 10,1 g (44 mmol) de 2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)- 3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane dans les conditions décrites à l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 6,0 g de produit sous forme d'huile. Selon le même procédé, à partir de 7,6 g (33 mmol) de 2(R) (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane, on a obtenu 4,6 g de 6-nitro-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4 dihydro-2H-l-benzopyrane. 4.7. 6-Amino-2(S)-( 3, 3, 3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane On hydrogène une solution de 6,0 g (22 mmol) de 6-nitro-2(S) (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 50 ml de tétrahydrofurane et 65 ml de méthanol, en présence de 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 3,4 g de produit sous forme d'huile. [a]20 = + 76,80 (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 4,6 g (16,7 mmol) de 6 nitro-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l- benzopyrane, on a obtenu 2,5 g de 6-amino-2(R)-(3,3,3trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile. [&alpha;]D20 = ~ 87,10 (c = 1 ; dichlorométhane). 4.8. 6-EthoxyCarbonylamino-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrane On traite 3,2 g (13 mmol) de 6-amino-2(S)-(3,3,3-trifluoro propyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 6 de l'exemple 1. On obtient 4,1 g de produit. Point de fusion : 900C. (a]20 = + 67,40 (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 2,5 g (10 mmol) de 6 amino-2 (R) - ( 3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane, on a obtenu 3,2 g de 6-éthoxycarbonylamino-2(R)- (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane. Point de fusion : 880C. [a]20 = - 77,40 (c = 1 ; dichlorométhane). 4.9. 3-t2(S)-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l- benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On traite 3,2 g (10 mmol) de 6-éthoxycarbonylamino-2(S) (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane par la 4(S)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 1. On obtient 1,6 g de produit. Point de fusion : 116,0-116,1 C. [a]20 = + 37,40 (c =1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 1,5 g (4,7 mmol) de 6-éthoxyzarbonylamino-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrane, on a obtenu 0,65 g de 3-[2(R) (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl] S(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one. Point de fusion : 109,4 C. [a)20 = - 107,40 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 5 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-6-yl]-5(S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 5.1. 4(R)-méthoxyméthyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 200C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2 diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([a]20 = - 11 ; c = 4 méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 mn, en maintenant la température en dessous de 300C.On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases orga niques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit. 5.2. 3(S)-Méthoxypropane-1,2-diol On chauffe à 600C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 mn, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70 C puis on distille le résidu à 61 C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit. (oe]20 = + 5,80 (c= 4 ; méthanol). 5.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 950C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 1120C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit. [a20 = + 30,30 (c = 1 ; dichlorométhane). 5.4. 2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane A partir de 12,5 g (51 mmol) de 2-(2-hydroxy-3,3,3trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane obtenu à l'étape 2 de l'exemple 1, traités dans des conditions analogues à celles de l'exemple 3, on a obtenu 5,4 g de 2 (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile. 5.5. 6-Nitro-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-ibenzopyrane A partir de 7,0 g de 2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro2H-l-benzopyrane traités dans des conditions analogues & celles de l'étape 3 de l'exemple 1, on a obtenu 4,1 g de 6nitro-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile. 5.6. 6-Amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2X-1- benzopyrane A partir de 4,1 g (15 mmol) de 6-nitro-2-(3,3,3-trifluoro propyl) -3, 4-dihydro-2H-l-benzopyrane traités dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 4, on a obtenu 2,3 g de 6-amino-2-(3,3,3-trifluoro-propyl)-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrane sous forme d'huile. 5.7. 6-Ethoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4dihydro-2H-l-benzopyrane A partir de 2,2 g (9 mmol) de 6-amino-2-(3,3,3-trifluoro propyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane traités dans des conditions analogues à celles de l'étape 6 de l'exemple 1, on a obtenu 2,8 g de 6-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoro propyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane. Point de fusion : 880C. 5.8. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l- benzopyran-6-yl]-5(S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On traite 1,3 g (4,1 mmol) de 6-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane par la 4(R)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et diisopropylique, on obtient 0,67 g de produit. Point de fusion : 115,5-115,7 C. ta]20 = + 36,9 (c =1 ; dichlorométhane). Exemple 6 : 3-[2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-6-yl]-5(R)-hydroxyméthyloxazolidin-2-one A une solution de 0,80 g (2,2 mmol) de 3-[2(S)-(3,3,3trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yla-5(R)méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte & goutte, à - 50C, 4,4 ml (4,4 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange & 0 C pendant 3 heures, puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec une solution à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration du produit obtenu dans l'éthanol, on obtient 0,29 g de produit. Point de fusion : 134,9-135,0 C. [a]20 = + 38,40 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde). Exemple 7 : 3- r 2-cyanoéthyl-3 .4-dihvdro-2H-i-benzonvran-6- yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 7.1. (3,4-Dihydro-2H-l-benzopyranylidène)-2-acétate d'éthyle A une solution de 42,5 g (287 mmol) de dihydrocoumarine dans 500 ml de chloroforme, on ajoute 123 g (287 mmol) de carbéthoxyméthyltriphénylphosphorane. On chauffe à reflux pendant 3 jours, puis on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et de cyclohexane. On obtient 44 g d'un mélange d'isomères cis et trans sous forme d'huile. 7.2. 3,4-Dihydro-2H-l-benzopyrane-2-acétate d'éthyle On hydrogène pendant 4 jours, une solution de 44 g du mélange d'isomères obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'éthanol, en présence de 10 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau et de 1,5 ml d'éthanol chlorhydrique. On filtre ensuite le milieu réactionnel et on le concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 5 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 12 g de produit sous forme d'huile. 7.3. 2-(3,4-Dihydro-2H-l-benzopyrane)-2-éthanol A une suspension de 2,1 g (54 mmol) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 80 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte b goutte, à OOC, une solution de 12 g (54 mmol) de 3,4-dihydro2H-l-benzopyrane-2-acétate d'éthyle dans 80 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange pendant 2 heures à OOC, puis on hydrolyse l'excès d'hydrure avec du sulfate de sodium humide. Après filtration, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 9 g de produit sous forme d'huile. 7.4. 2-Tosyloxyéthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane A une solution de 9,0 g (51 mmol) de 2-(3,4-dihydro-2H-l- benzopyrane)-2-éthanol, 8 ml (99 mmol) de pyridine et 80 mg de diméthylaminopyridine dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,1 g (53 mmol) de chlorure de tosyle dans 50 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 18 heures puis on le lave à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 5 à 10 % d'acétate d'éthyle, on obtient 12,4 g de produit. Point de fusion : 640C. 7.5. 2-Cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane On agite pendant 2 heures, à 500C, un mélange de 15,8 g (47 mmol) de 2-tosyloxyéthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane et 3,4 g (52 mmol) de cyanure de potassium dans 320 ml de diméthylsulfoxyde. Après addition d'eau, on extrait le produit avec du chloroforme contenant un peu de méthanol puis on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 10 % d'acétate d'éthyle, on obtient 7,8 g de composé sous forme d'huile. 7.6. 2-Cyanoéthyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane On fait réagir pendant 15 mn, à - 100C, une solution de 7,7 g (41 mmol) de 2-cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane dans 150 ml d'acide trifluoroacétique avec 10,5 g (123 mmol) de nitrate de sodium, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 30 % d'acétate d'éthyle, on obtient 4,5 g de produit. 7.7. 2-Cyanoéthyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane On hydrogène une solution de 4,3 g (18,5 mmol) de 2-cyano éthyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane dans 80 ml de tétrahydrofurane, en présence de 1 g de palladium sur sulfate de baryum à 5 %. On agite le mélange pendant 2 jours, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 30 % d'acétate d'éthyle, on obtient 2,5 g de produit. 7.8. 2-Cyanoéthyl-6-éthoxycarbonylamino-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane Par un procédé analogue à celui de l'étape 6 de l'exemple 1, à partir de 2,4 g (12 mmol) de 2-cyanoéthyl-6-amino-3,4dihydro-2H-l-benzopyrane, 1,24 ml (13,0 mmol) de chloroformiate d'éthyle et 1,5 g (18 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium, on obtient 2,0 g de produit. 7.9. 3-[2-Cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl] 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one Par un procédé analogue à celui de l'étape 7 de l'exemple 1, à partir de 1,9 g (6,9 mmol) de 2-cyanoéthyl-6-éthoxy carbonylamino-3,4-dihydro-2H-i-benzopyrane, 0,1 g (0,7 mmol) de carbonate de potassium et 1,2 g (0,9 mmol) de 4(S)-méthoxy méthyl-1,3-dioxolan-2-one, on obtient 0,6 g de produit sous forme d'huile. Exemple 8 : 3-[2-cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)- méthoxvméthvloxazolidin-2-one 8.1. 2-Cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofurane A partir de 15,2 g (48 mmol) de 2-tosyloxyéthyl-2,3-dihydro benzofurane (composé décrit dans le brevet US 4129655) et de 3,4 g (52 mmol) de cyanure de potassium dans 170 ml de diméthylsulfoxyde traités dans les conditions décrites à l'étape 5 de l'exemple 7, on a obtenu 7,7 g de produit sous forme d'huile. 8.2. 2-Cyanoéthyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofurane A partir de 7,5 g (43 mmol) de 2-cyanoéthyl-2,3-dihydro benzofurane dans 120 ml d'acide trifluoroacétique et de 11 g (130 mmol) de nitrate de sodium traités dans les conditions décrites à l'étape 6 de l'exemple 7, on a obtenu 3,4 g de produit. 8.3. 5-Amino-2-cyanoéthyl-2 , 3-dihydrobenzofurane A partir de 3,2 g (15 mmol) de 2-cyanoéthyl-5-nitro-2,3dihydrobenzofurane dans 80 ml de tétrahydrofurane, hydrogéné en présence de 0,32 g de palladium sur sulfate de baryum b 5 %, dans les conditions décrites à l'étape 7 de l'exemple 7, on a obtenu 2,7 g de produit. 8.4. 2-Cyanoéthyl-5-éthoxycarbonylamino-2,3-dihydro benzofurane A partir de 2,6 g (14 mmol) de 5-amino-2-cyanoéthyl-2,3dihydrobenzofurane, 1,45 ml (15,2 mmol) de chloroformiate d'éthyle et 1,7 g (21 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium traités dans les conditions décrites à l'étape 6 de l'exemple 1, on a obtenu 3,2 g de produit. 8.5. 3-[2-Cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)méthoxyméthyloxazolidin-2-one Par un procédé analogue à celui de l'étape 7 de l'exemple 1, à partir de 3,0 g (12 mmol) de 2-cyanoéthyl-5-éthoxycarbonyl amino-2,3-dihydrobenzofurane, 0,16 g (1,2 mmol) de carbonate de potassium et 4 g (30 mmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-l,3dioxolan-2-one, on a obtenu 0,55 g de produit sous forme d'huile. Exemple 9 : 3-[2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl] 5(R) -méthoxvméthvloxazolidin-2-one 9.1. Butyrate de 2-acétylphényle On agite pendant 30 minutes un mélange de 50 g (367 mmol) de 2-hydroxyacétophénone et 47 g (440 mmol) de chlorure d'acide butyrique dans 100 ml de pyridine, puis on le dilue avec de l'éther diéthylique et on le lave successivement à l'eau et à l'acide chlorhydrique aqueux. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on la coévapore 3 fois avec du toluène. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 72 g de produit sous forme d'huile. 9.2. 2-Propyl-l-benzopyrane-4-one On agite pendant 1 heure, à 500C, un mélange de 72 g (350 mmol) de butyrate de 2-acétylphényle dans 350 ml de pyridine et de 31 g (560 mmol) d'hydroxyde de potassium. On refroidit ensuite le milieu réactionnel, on le dilue avec de l'éther diéthylique et on le lave à l'eau puis à l'acide chlorhydrique aqueux. On sèche ensuite la phase organique, on la concentre sous pression réduite et on la coévapore 3 fois avec du toluène. On dissout le produit formé dans un mélange de 490 ml d'acide acétique et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu, on le dilue avec de l'éther diéthylique, on le lave a l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 44 g de produit sous forme d'huile. 9.3. 2-Propyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane On hydrogène pendant 8 heures sous une pression de 500 kPa, en présence de 14 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau, une solution de 44 g (234 mmol) de 2-propyl-1- benzopyrane-4-one dans 350 ml d'éthanol et 125 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre ensuite le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 26 g de produit sous forme d'huile. 9.4. 6-Nitro-2-propyl-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyrane On traite 8,0 g (45 mmol) de 2-propyl-3,4-dihydro-2H-l- benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 5,7 g de produit sous forme d'huile. 9.5. 6-Amino-2-propyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane On traite 5,7 g (26 mmol) de 6-nitro-2-propyl-3,4-dihydro-2Hl-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 5 de l'exemple 1. On obtient 3,6 g de produit sous forme d'huile. 9.6. 6-Ethoxycarbonylamino-2-propyl-3,4-dihydro-2H-1benzopyrane On traite 3,5 g (18 mmol) de 6-amino-2-propyl-3,4-dihydro-2Hl-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 6 de l'exemple 1. On obtient 3,4 g de produit. Point de fusion : 940C. 9.7. 3-[2-Propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)méthoxyméthyloxazolidin-2 -one On traite 3,3 g (13 mmol) de 6-éthoxycarbonylamino-2-propyl3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane par la 4(S)-méthoxyméthyl-1,3- dioxolane-2-one, dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole, on obtient 0,67 g de produit. Point de fusion : 78,5-78,7 C. (oe]20 = - 38,60 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 10 : 3- r 2-(3.3.3-trifluoroDropyl)-2.3-dihydrobenzo furan-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 10.1. 2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-5-nitrobenzofurane On chauffe à reflux une suspension de 4,0 g (8,1 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphényl phosphonium dans 50 ml de toluène, puis on ajoute 5,1 ml (36 mmol) de triéthylamine et 1,9 g (12 mmol) de chlorure d'acide 4,4,4-trifluorobutyrique. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % de dichlorométhane dans le cyclohexane, on obtient 1,1 g de produit. Point de fusion : 70-710C. 10.2. 5-Amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane On agite pendant 5 heures un mélange de 2,4 g (9,2 mmol) de 2-(3,3,3-trifluoropropyl)-S-nitrobenzofurane, 0,65 g (17 mmol) de borohydrure de sodium, 45 mg d'adogène 464 et 0,38 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau dans 95 ml de dichlorométhane et 48 ml d'eau, puis on le filtre sur silice et on rince la silice avec de l'éthanol. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite et coévaporé avec du toluène. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 2,0 g de produit. Point de fusion : 740C. 10.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl) benzofurane On fait réagir pendant 30 mn une solution de 2,0 g (8,7 mmol) de 5-amino-2- (3,3, 3-trifluoropropyl) benzofurane dans 30 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau avec 0,92 ml (9,6 mmol) de chloroformiate d'éthyle, en présence de 1,1 g (13 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'eau et du dichlorométhane, puis on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 2,5 g de produit. Point de fusion : 1080C. 10.4. 3-[2- On agite à 1400C, pendant 4 heures, une solution de 1,2 g (4,0 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoro- propyl)benzofurane dans 16 ml de diméthylformamide, en présence de 55 mg (0,40 mmol) de carbonate de potassium et de 700 mg (5,2 mmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one ajoutés par fractions. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Par chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 8 d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et recristallisation du résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther diéthylique, on obtient 1,05 g de produit. Point de fusion : 79,9-80,0 C. 1,120 = - 36,90 (c = 1 ; dichlorométhane). 10.5. 3-t2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5- yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On hydrogène pendant 17 heures une solution de 0,60 g (1,7 mmol) de 3-t2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]- 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 40 ml d'éthanol, en présence de 1 ml d'éthanol chlorhydrique et de 0,3 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau. On filtre ensuite le mélange et on évapore le solvant sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane et recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 0,55 g de produit. Point de fusion : 89,1-89,4 C. (a120 = - 16,80 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple i1 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydro- benzofuran-5-yl]-5(R)-hydroxyméthyloxazolidin-2-one A une solution de 0,20 g (0,58 mmol) de 3-[2-(3,3,3trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 50C, 1,0 ml (1,0 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure, puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 1 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration du produit obtenu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient 93 mg de produit. Point de fusion : 93,5-94,0 C. ta]20 = - 21 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde). Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Tableau N R1 R2 R3 n Config. F ( C) 1a 133-134 CF3 OH CH3 1 5(R),2(R,S) 1b 81-83 2 CF3 OH H 1 5(R),2(R,S) 123,7-123,8 3 CF3 H CH3 1 5(R),2(R,S) 110-111 4 CF3 H CH3 1 5(R),2(S) 116,0-116,1 s CF3 H CH3 1 5(R),2(R) 109,4 6 CF3 H CH3 1 5(S),2(R,S) 115,5-115,7 7 CF3 H H 1 5(R),2(S) 134,9-135,0 8 CN H CH3 1 5(R),2(R,S) huile 9 CH3 H CH3 1 5(R),2(R,S) 78,5-78,7 10 CN H CH3 0 5(R),2(R,S) huile 11 CF3 H CH3 O 5(R),2(R,S) 89,1-89,4 12 CF3 H CH3 0 5(S),2(R,S) 86,4-88,0 13 CF3 H H 0 5(R),2(R,S) 93,5-94,0 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B. Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983). Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 l d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 bM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de (14C)phényléthylaniine ([14C]PEA, concentration finale 8 AM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 1. Après 5 minutes d'incubation pour la (14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la (14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 l d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité. Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B). Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 1,5 et 17,7 nM, les Ki (MAO-B) étant supérieurs à 1000 nM. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de la MAO-A, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) étant supérieur à 60. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs, des attaques de panique, des phobies, de l'anxiété, des déficits cognitifs liés à l'age, aux démences ou aux accidents cérébrovasculaires ou traumatiques, et dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. Par voies orale, parentérale et rectale, la dose de principe actif administrée par jour peut varier entre 1 et 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Annexe 1 Schéma 1 Annexe 2 (I) R3 = CH3 : n = 0 (I) R3 = H : n = 0 Schéma 2 Annexe 3 Schéma 3 Annexe 4 Schéma 4 Revendications 1. Dérivés d'oxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R1 représente un groupe cyano, méthyle ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes y compris de mélanges racémiques. 2. La 3-(2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l- benzopyran-6-yl] -5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, ses énantiomères et diastéréoisomères. 3. La 3-(2-propyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-5- méthoxyméthyloxazolidin-2-one, ses énantiomères et diastéréoisomères. 4. La 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5yl]-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, ses énantiomères et diastéréoisomères. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule (II) dans laquelle n et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyloxy, la réaction du composé de formule (III) avec le chloroformiate d'éthyle et le bicarbonate de sodium, le traitement du composé de formule (IV) par la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, pour obtenir, soit un composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, soit un composé de formule (V) qui est déprotégé pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, et éventuellement traité par le thiocarbonyldiimidazole puis par l'hydrure de tributylétain et l'a,a'-azodiisobutyronitrile pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle est constituée d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec des excipients appropriés.