Brevet FR2741804A1 — publié le 19970606

APPLICATION DE 2-lMINOBENZOTHIAZOLINES DANS LE TRAITEMENT DU PARKINSON ET DES SYNDROMES PARKINSONIENS La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des composés de formule: dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, R2 représente un radical 2-propynyle, -alk-S(O)n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-NHalk ou 4-phénylpipérazinyléthyle, n est 0, 1 ou 2 et alk est alkyle contenant 1 à 3C en chaîne droite ou ramifiée, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. De préférence R est trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle et R1 est hydrogène, méthyle ou éthyle. Les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale, de la maladie d'ALZHEIMER, de la maladie d'HUNTINGTON, de la sclérose latérale amyotrophique et de l'atrophie olivopontocérébelleuse (EP374040, EP375510, EP408437, EP409692 et EP528968). II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ces composés et leurs sels peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens. Parmi les composés de formule (I) sont préférés les composé suivants: - 3-(2-propynyl)-2-im ino-6-trifluorométhoxybenzothiazol ine, - -2-imino-3-méthylth iométhyl-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylthio)éthyli-2-imino-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthykhio)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhylbenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylthio)éthyl]-2-imino-6-pentafluoroéthoxybenzoth iazol iazol ine, - 2-imino-3-[2-(méthylthio)propyl]-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3-(méthylsulfinylméthyl)-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsulfinyl)éthyl]-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfinyl)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[3-(méthylsulfinyl)propyl]-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsu If inyl)propyl]-6-trifl uorométhoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsu If onyl)éthyl]-6-trifl uorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-im ino-6-pentafluoroéthylbenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhylbenzothiazoline, - 3-[2-(méthylthio)éthyl]-2-éthylimino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulf inyl)éthyl]-2-méthylimino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazolin-3-yl)éthanesulfonamide, - N-méthyl-2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazolin-3-yl)éthanesulfo namide, - 2-imino-3-[2-(4-phénylpipérazinyl)éthyl]6-trifluorométhoxybenzothiazoline, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I), leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les brevets EP374040, EP375510, EP408437, EP409692 et EP528968. II est connu que la neurotoxine MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451-1453 (1984). L'activité des composés de formule (I) a été mise en évidence chez la souris en mesurant la diminution du taux de dopamine du striatum induite par la MPTP comparée à celle des animaux témoins. Le coefficient d'efficacité de chaque composé est calculé par le rapport [taux de dopamine du groupe MPTP+produit à tester] / [taux de dopamine du groupe MPTP]. On injecte, 3 fois à 2 heures et 30 minutes d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (C57BL6) pesant 19-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minutes et enfin 7 heures après la première injection de MPTP on administre par voie orale 5mg/kg du produit à étudier. Les souris sont tuées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est disséqué et conservé à -70 C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, sont mesurés par chromatographie liquide haute performance avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant une analyse de variance (ANOVA). Les composés de formule (I) présentent un coefficient d'efficacité égal ou supérieur à 1,80. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtal inate, méthylène-bis-ss-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments sont constitués par au moins un composé de formule (I), un énantiomère, un diastéréoisomère sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments peuvent être employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) .............. 50 mg - Mannitol . . ................. 64 mg - Cellulose microcristalline ................ 50 mg - Polyvidone excipient . . ......................... 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique . .................. 16 mg - Talc............. ........... ......... 4mg - Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale anhydre... ................... 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) .............. 50 mg - Cellulose ........... .......................... 18 mg - Lactose . .................. 55 mg -Silice colloïdale .. . . ....................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique .................... 10 mg -Talc . ................... 10mg - Stéarate de magnésium ................ 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) ............. ........ 10 mg - Acide benzoïque ...... 80 mg - Alcool benzylique... ............... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium ...... 80 mg - Ethanol à 95 %... . ......... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium ............ .. 24 mg - Propylène glycol .. ......... 1,6cm3 - Eau . q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens consistant à mélanger un composé de formule (I) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également une méthode de traitement d'un mammifère et, notamment l'homme, présentant la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I), un énantiomère, un diastéréoisomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. REVENDICATIONS 1 - Application d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R2 représente un radical 2-propynyle, -alk-S(O)n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-N Halk ou 4-phénylpipérazinyléthyle, n est 0, 1 ou 2 et alk est alkyle contenant 1 à 3C en chaîne droite ou ramifiée, étant entendu que, sauf mention contraire, les radicaux ou portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens. 2 - Application selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R est trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle et R1 est hydrogène, méthyle ou éthyle. 3 - Application d'un composé choisi parmi les composé suivants: - 3-(2-propynyl)-2-imino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, -2-im ino-3-méthylthiométhyl-6-trif luorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylth io)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylth io)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhylbenzothiazol ine, - 3-[2- (éthylthio)éthyl]-2-imino-6-pentaf luoroéthoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylthio)propyl]-6-trif luorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-(méthylsulfinylméthyl)-6-trif luorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3-[2-(méthylsulfinyl)éthyl]-6-trifl uorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsu lfinyl)éthyl]-2-im ino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3-[3-(méthylsu lfinyl)propyl]-6-trifl uorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3-[2-(méthylsu lfinyl)propyl]-6-trifl uorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-im ino-6-trif luorométhoxybenzoth iazol ine, - 3-[2-(éthylsu lfonyl)éthyl]-2-im îno-6-pentafluoroéthylbenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsu Ifonyl)éthyl]-2-im ino-6-trifluorométhylbenzoth iazoline, - 3-[2-(méthylthio)éthyl]-2-éthylimino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, - 3-[2-(éthylsulfinyl)éthyl]-2-méthylim ino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazol in-3-yl)éthanesu Ifonamide, - N-méthyl-2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazolin-3-yl)éthanesulfo namide, - 2-imino-3-[2-(4-phénylpipérazinyl)éthyl]6-trifluorométhoxybenzothiazoline, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens. 4 - Application selon l'une des revendications 1 à 3 pour obtenir un médicament contenant 25 à 200 mg de matière active.