Brevet FR2746796A1 — publié le 19971003

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un produit intermédiaire utilisable dans la synthèse de produits de contraste iodés et, plus précisément, elle concerne un procédé de préparation du composé (S)-N,N'-bisE[2-hydroxy- -2,4,6-triiodo- isophtalamide (appelé ci-après composé A). Le composé A, décrit dans le brevet britannique n' 1 472 050 (Savac AG> est un produit intermédiaire pour la synthèse du (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-( hydroxyméthyl)éthyl]-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6- triiodo-isophtalamide, produit non ionique de contraste aux rayons X, plus connue sous sa dénomination commune internationale iopamidol. A notre connaissance, la synthèse industrielle du composé A suit jusqu'à maintenant le schéma de synthèse décrit dans le brevet britannique n' 1 472 050 et, en particulier, elle comprend les étapes suivantes: 1. Préparation d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique par iodation d'acide 5-aminoisophtalique; 2. Préparation du dichlorure de 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtaloyle; 3. Réaction du dichlorure de 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtaloyle avec du chlorure de L-2- acétoxypropionyle pour obtenir du dichiorure de L-5- (2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle (composé B); 4. Réaction du composé B avec du 2-amino-1l,3-propanediol (sérinol) dans du diméthylacétamide et en présence d'une base, pour obtenir le composé A. Il a été décrit des variantes de cette voie de synthèse, qui comprennent par exemple l'inversion de l'ordre des étapes 3 et 4, à savoir d'abord la réaction du dichlorure de 5-amino-2,4,6- triiodoisophtaloyle avec du sérinol, suivie de la réaction du N,N'-bis[2-hydroxy- 1-(hydroxyméthyl)éthyl]-5-amino-2,4,6-triiodo- isophtalamide résultant avec du chlorure de L-2- acétoxypropionyle pour obtenir le composé A, mais dans la mesure de nos connaissances, ces variantes n'ont pas été appliquées à l'échelle industrielle. La réaction de l'étape 4 a été décrite dans l'exemple la du brevet britannique précité. Une telle réaction est conduite par l'addition d'une solution de sérinol dans du diméthylacétamide (DKA) à une solution de dichlorure de L-5-(2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle et de tributylamine dans du DMA. Le rapport entre le dichlorure de L-5-(2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle (composé B), le sérinol et la base (tributylamine) est, en équivalents, de 1:2,5:2. La réaction est conduite à 50'C et elle donne, au bout de quelques heures, le produit désiré avec un rendement de 92%. Par analogie, on peut mener la même réaction en utilisant plus de 4 équivalents de sérinol, ce qui fait que le sérinol agit aussi comme accepteur basique d'acide chlorhydrique à la place de la tributylamine (demande de brevet internationale WO 92/14539 - Bracco S.p.A./Tecnofarmaci S.p.A.). Comme il ressort clairement aussi de la demande de brevet internationale précitée, le produit brut résultant de la réaction entre le composé B et le sérinol dans du DMA servant de solvant, avec ou sans la présence d'une base différente telle que la tributylamine, a un très bas degré de pureté, cir il contient des quantités importantes du chlorhydrate de la base utilisée (chlorhydrate de tributylamine ou de sérinol) et de produits secondaires de la réaction, difficiles à séparer parce que très proches, en ce qui concerne la structure, du composé A et de l'iopamidol. On observe essentiellement le même profil d'impuretés dans l'iopamidol brut, qui est généralement obtenu par hydrolyse, directement à partir du composé A brut. Le problème de la pureté de l'iopamidol, de même que de tous les produits de contraste iodés, est extrêmement important car, pour juste remplir sa fonction de produit de diagnostic, le produit doit être inerte pharmacologiquement. De plus, l'inertie pharmacologique doit se vérifier aux doses utilisées normalement, à savoir à des doses même égales à plusieurs grammes. Pour ces raisons, la pharmacopée italienne (FU IX> exige que l'iopamidol ait une teneur en impuretés de moins de 0,25%. Les impuretés mentionnées dans la monographie sur l'iopamidol (Pharmeuropa, vol. 6, n' 4, décembre 1994, pages 343-345) sont au nombre de sept et l'une d'elles est représentée par le N-[2-hydroxy- - éthyl]-N'-diméthyl-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6- triiodo-isophtalamide diméthylamine à partir du DMA. Il est clair que le remplacement du DYLA par un autre solvant qui ne libère pas de diméthylamine devrait conduire à l'élimination de l'impureté I. Toutefois, le problème technique à résoudre ne se limite pas à la simple élimination de l'impureté I par remplacement du DMA: il s'agit d'utiliser un solvant différent du DMA qui permette d'obtenir le produit avec des rendements au moins analogues, avec un profil d'impuretés amélioré et sans la formation d'autres impuretés. A cet égard, nos tentatives consistant à utiliser du diméthylformamide, du chlorure de méthylène ou du dimthox- yéthane comme solvant se sont révélées complètement négatives. De fait, la réaction ne donnait pas le produit désiré ou le donnait avec des rendements extrêmement faibles et en mélange avec des proportions élevées de produits secondaires. On a obtenu des résultats satisfaisants en termes de rendement et de pureté totale en utilisant de l'acétone ou un alcool inférieur comme solvant, selon ce qui est décrit dans la demande de brevet italienne n MI92A002451 au nom de la présente demanderesse. Toutefois, bien que présentant un degré de pureté acceptable, l'iopamidol obtenu contenait d'autres impuretés à la place de l'impureté I. Or, il a été découvert avec surprise qu'en remplaçant le DMA par de la N-méthylpyrrolidone (NFP), on éliminait complètement la formation d'impureté I, tout en maintenant pratiquement inchangé le profil des autres impuretés avec, en conséquence, une augmentation significative de la pureté totale du composé A résultant et de l'iopamidol. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxyméthyl>- éthyl]-5-(2-acétoxypropionylamino>-2,4,6-triiodo- isophtalamide par réaction entre du dichlorure de L-5- (2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle et du 2amino-l,3-propanediol dans un solvant et en présence d'une base, caractérisé en ce que le solvant est la N-méthylpyrrolidone. La N-méthylpyrrolidone est un solvant d'usage industriel courant. L'utilisation de N-méthylpyrrolidone offre plusieurs avantages par rapport à i'utiiisation de D'A décrite dans ia littérature. D'un point de vue pratique, ies rendements sont sensiblement éauivalents et la réaction Deut être également menée à la température ambiante. Il n'est pas formé d'impureté I et, en même temps, il n'est pas forme de nouvelles impuretés dans le composé A ou dans i' iopamidol, en conséquence de l'utilisation de N-méthylpyrrolidone comme solvant. il est évident qu'ii en résulte une réduction significative des impuretés totales présentes dans 1'iopamidoi, ce qui représente un avantage industriei remarquable. La base utilisée dans le procédé faisant l'objet de la Drésente invention Deut être une base organique telle qu'une amine. L'amine est utilisée de préférence en excès molaire par rapport au composé B, et notamment dans un rapport molaire de 2,1 à 2,5 par rapport au composé B. On citera, comme exemples d'amines utilisables, la tributyiamine et le sérinol, seion ce qui est rapporté dans la littérature pour la réaction dans du DiA, ou d'autres amines plus avantageuses d'un point de vue économique et industriel, telles que ia triéthylamine. Lorsque la triéthyiamine est utilisée comme base, ii est particulièrement judicieux d'utiliser une triéthylamine purifiée par traitement par des chlorures d'acyle. La purification peut aussi être effectuée in situ, par l'addition de petites Quantités de chlorure d'acyle dans le système réactionnel. conformément à des procédés connus (Organic Solvents, iiième éd., Riddick & Bunger, pages 825-826). Outre ies avantages susmentionnes, i'utiiisation de N-méthyipyrrolidone comme solvant dans la réaction entre le dichiorure de L-5-(2-acétoxypropionyiamino)-2,4,6- triiodo-isophtaloyle et le 2-amino-1,3-propanediol permet aussi d'utiliser une base inorganique à la place de l'amine. Ce dernier aspect caractéristique de ia présente invention a une importance extrême: en effet, la base utilisable peut être une base beaucoup Dplus économioue et avantageuse d'un point de vue industriel, comme par exemple du carbonate de sodium. il est évident en effet que l'utilisation d'une base inorganique telle que le carbonate de sodium offre un avantage supplémentaire significatif par rapport aux procedés connus. De fait, lorsqu'on utilise une base organique comme accepteur d'acide chlorhydrique, celle-ci subsiste en quantités appréciables dans ie produit brut de la réaction (sous la forme de chlorhydraze) et elle doit nécessairement être éliminée. Lorsque ia base est du sérinol, ii est nécessaire, non seulement de i'eiéliminer du Droduit brut de la réaction ou de l'iopamidol en tant qu'impureté, mais aussi de ie récupérer, eu égard au fait qu'il s'agit d'un réactif très coûteux. En conséquence, dans une forme de réalisation préférée du procédé faisant l'objet de la présente invention, il est fait usage d'une base inorganique telle au'un carbonate de métal alcalin. La base inorganique est de préférence du carbonate de sodium et elle est généralement utilisée en léger excès par rapport aux équivalents de dichlorure de L-5-(2- acétoxypropionyiamino>-2,4,6-triiodo-isophtaioyle. Comme on i'a déjà souligné, i'utilisation de carbonate de sodium est avantageuse d'un point de vue industriel, car il s'agit d'un réactif peu coûteux qu'il n'y a pas besoin de récupérer et qui Deut être éliminé très facilement au cours du traitement ultérieur normal du produit brut de la réaction. De préférence, l'hydrolyse et la purification subséquentes sont effectuées suivant le procédé décrit dans ie brevet britannique n 2287024 au nom de la présente demanderesse. De plus, également lorsaue des bases inorganiques sont utilisées dans le procedé faisant l'objet de la présente invention, le profil d'impuretés n'est pas modifié et l'iopamidol garde le haut degré de pureté qui est caractéristique de l'emploi de N-méthylpyrrolidone comme solvant, selon ce qui a été exposé ci-dessus. La possibilité de remplacer les amines par des bases inorganiques est d'autant plus surprenante qu'en cas d'utilisation de DMA comme solvant, la réaction entre le dichlorure de L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6- triiodo-isophtaloyle et le sérinol en présence de carbonate de sodium donne le composé A avec un profil d'impuretés inacceptable en raison de la teneur élevée en impuretés. Une forme de réalisation pratique du procédé faisant l'obJet de la présente invention est la suivante. Du composé B est ajouté à une solution de triéthylamine purifiée et de sérinol dans de la N- méthylpyrrolidone et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant quelques heures. Après refroidissement du mélange réactionnel et dilution à l'eau, la solution est envoyée directement à travers une série de colonnes garnies respectivement d'une résine cationique forte, d'une résine anionique faible, d'une résine anionique forte et d'une autre résine anionique faible, afin d'éliminer les sels et d'hydrolyser le composé A et afin d'éliminer de l'iopamidol brut les produits secondaires de la réaction d'hydrolyse. L'iopamidol de haute pureté ainsi obtenu est ensuite cristallisé, de préférence à partir de sec.-butanol. Une forme de réalisation pratique préférée du procédé faisant l'objet de la présente invention est la suivante. 8 2746796 Du composé B et du carbonate de sodium sont ajoutés a une solution de sérinol dans de la N-méthylpyrrolidone, puis le mélange réactionnei est maintenu à la température ambiante pendant quelques heures. Après dilution à l'eau et refroidissement du mélange réactionnel, la solution est acidifiée, dégazée et envoyée à travers une série de colonnes garnies respectivement d'une résine cationique forte, d'une résine anionique faible, d'une résine anionique forte et d'une autre résine anionique faible, afin d'éliminer les sels et d'hydrolyser le composé A et afin d'éliminer de l'iopamidol brut les produits secondaires de la réaction d'hydrolyse. L'iopamidol de haute pureté ainsi obtenu est ensuite cristallisé, de préférence à partir de sec.-butanol. Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention. Exemple 1 Préparation du composé A avec de la N-méthylpyrrolidone et du serinol De la N-méthylpyrrolidone (34 g) et du sérinol dichlorure de L-5- triiodo-isophtaloyle (22,2 g; 31,2 mmoles> a été ajouté par portions en l'espace de 60 min, la température étant maintenue entre 8 et 12'C. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 25 C pendant 16 h, refroidi à 8-10 C, puis de l'eau maintenue au-dessous de 15 C. La solution a été filtrée sur de la Celite afin d'éliminer d'éventuelles particules insolubles et le filtre a été lavé à l'eau (10 g). La solution résultante a été envoyée à travers une colonne garnie d'IMAC HP 1i1E (55 mi). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 661 (90 ml>. L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IXAC HP 551 (180 ml). L'addition d'eau à travers les trois colonnes a été poursuivie jusqu'à ce que la totalité de la N- méthylpyrrolidone ait été éluée du bas de la colonne garnie d'IMAC HP 551. Afin de parachever l'hydrolyse du composé A en iopamidol, de l'eau maintenue à 35'C a été envoyée à travers la colonne d'IMAC HP 551 pendant 1 h. Après avoir été interrompu pendant 1 h, le passage d'eau a été rétabli pendant 1 h encore à 35'C et pendant 10 min à 20'C. De l'acide acétique à 5% a alors été ajouté (203 g). L'éluat a été envoyé à travers une colonne contenant de l'IMAC HP 661 (90 ml). Après l'achèvement de l'addition d'acide acétique, l'addition d'eau a été poursuivie pour recueillir des fractions contenant de l'iopamidol, qui ont été réunies et concentrées sous vide (20 mm Hg, bain à 70'C). Le résidu a été cristallisé dans du sec.-butanol (90 g), ce qui a donné, après séchage à 50 C sous vide, de l'iopamidol pur traces d'impureté i à l'analyse par HPLC. Somme des impuretés Exemple 2 Préparation du compose A avec de la N-méthylpyrrolidone et de la triéthylamine De la triéthylamine purifiée (15,7 g; 155,3 mnmoles) a été chargée dans un ballon à fond rond de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et maintenu sous atmosphère d'azote. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 2 h à 25'C, puis de la N- méthylpyrrolidone (80 g) et du serinol (14,2 g; 156,1 mmoles) ont été ajoutés. La solution a été refroidie à 7'C au bain d'eau glacée et du dichlorure de L-5-(2- acétoxypropionylamino)-2,4,6- triiodo-isophtaloyle (50 g; ,4 mmoles> a été ajouté par portions en 60 min, la température étant maintenue entre 8 et 12'C. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 25'C pendant 16 h, refroidi à 8-10 C, puis de l'eau (186 g) a été aJoutée en 30 min environ, la température étant maintenue au-dessous de 15'C. La solution a été filtrée sur de la Celite afin d'éliminer d'éventuelles particules insolubles et le filtre a été lavé à l'eau (20 g). La solution résultante a été envoyée à travers une colonne garnie d'IMAC HP 1l1E (110 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMA'C HP 661 (180 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 551 (360 ml). L'addition d'eau à travers les trois colonnes a été poursuivie jusqu'à ce que la totalité de la N- méthylpyrrolidone ait été éluée du bas de la colonne garnie d'IMAC HP 551. Afin de parachever l'hydrolyse du composé A en iopamidol, de l'eau maintenue à 35 C a été envoyée à travers la colonne d'IMAC HP 551 pendant 1 h. Après avoir été interrompu pendant 1 h, le passage d'eau a été rétabli pendant 1 h encore à 35'C et pendant 10 min à 20'C. De l'acide acétique à 5% a alors été ajouté (465 g). L'éluat a été envoyé à travers une colonne contenant de l'IMAC HP 661 (180 ml). Après l'achèvement de l'addition d'acide acétique, l'addition d'eau a été poursuivie pour recueillir des il fractions contenant de l'iopamidol, qui ont été réunies et concentrées sous vide (20 mm Hg, bain à 70'C). Le résidu a été cristallisé dans du sec.-butanol traces d'impureté I à l'analyse par HPLC. Somme des impuretés Exemple 3 Préparation du composé A avec de la N-méthylpvrrolidone et du carbonate de sodium De la N-méthylpyrrolidone (40 g), du sérinol (7,1 g; 78,1 mmoles) et du carbonate de sodium atmosphère d'azote. La solution a été refroidie à 7'C au bain d'eau glacée et du dichlorure de L-5- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle (25 g; ,2 mmoles) a été ajouté par portions en 60 min, la température étant maintenue entre 8 et 12'C. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 25'C pendant 16 h, refroidi à 8-10'C, puis de l'eau (93 g> a été ajoutée en 30 min environ, la température étant maintenue au-dessous de 15'C. De l'acide chlorhydrique IN a été ajouté pour porter le pH à une valeur comprise entre 5 et 5,5 et la solution a été maintenue sous agitation sous pression réduite (30 mm Hg) pendant 30 min. La solution a été filtrée sur de la Celite afin d'éliminer d'éventuelles particules insolubles et le filtre a été lavé à l'eau (10 g). La solution résultante a été envoyée à travers une colonne garnie d'IMAC HP illE (55 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 661 (90 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 551 (180 ml). L'addition d'eau à travers les trois colonnes a été poursuivie jusqu'à ce que la totalité de la N- méthylpyrrolidone ait été éluée du bas de la colonne garnie d'IMAC HP 551. Afin de parachever l'hydrolyse du composé A en iopamidol, de l'eau maintenue à 35'C a été envoyée à travers la colonne d' IIAC HP 551 pendant 1 h. Après avoir été interrompu pendant 1 h, le passage d'eau a été rétabli pendant 1 h encore à 35 C et pendant min à 20'C. De l'acide acétique à 5% a alors été ajouté (235 g). L'éluat a été envoyé à travers une colonne contenant de l'IMAC HP 6651 (90 ml). Après l'achèvement de l'addition d'acide acétique, l'addition d'eau a été poursuivie pour recueillir des fractions contenant de l'iopamidol, qui ont été réunies et concentrées sous vide (20 mm Hg, bain à 70'C). Le résidu a été cristallisé dans du sec.-butanol (95 g), ce qui a donné, après séchage à 50'C sous vide, de l'iopamidol pur (22,1 g> qui s'est révélé dépourvu de traces d'impureté I à l'analyse par HPLC. Somme des impuretés Exemple 4 Préparation du composé A avec de la N-méthylpyrrolidone et de la triéthylamine De la triéthylamine purifiée (8,3 g; 82,2 mmoles) a été chargée dans un réacteur de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique et maintenu sous atmosphère d'azote. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 2 h à 25'C, puis de la N-méthylpyrrolidone (40 g) et du sérinol (7,2 g; 79,1 mmnoles) ont été ajoutés. Du dichlorure de L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6- triiodo-isophtaloyle (25 g; 35,2 mmoles) a été ajouté par portions en l'espace de 60 min, la température étant maintenue entre 25 et 30'C au moyen d'une chemise d'eau. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 50 C pendant 5 h, refroidi à 8-10'C, puis de l'eau (93 g) a été ajoutée en 30 min environ, la température étant maintenue au-dessous de 15'C. La solution a été filtrée sur de la Celite afin d'éliminer d'éventuelles particules insolubles et le filtre a été lavé à l'eau (10 g). La solution résultante a eété envoyée à travers une colonne garnie d'IMAC HP 111E (55 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 661 (90 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 551 L'addition d'eau à travers les trois colonnes a été poursuivie jusqu'à ce que la totalité de la N- méthylpyrrolidone ait été éluée du bas de la colonne garnie d'IMAC HP 551. Afin de parachever l'hydrolyse du composé A en iopamidol, de l'eau maintenue à 35'C a été envoyée à travers la colonne d'IMAC HP 551 pendant 1 h. Après avoir été interrompu pendant 1 h. le passage d'eau a été rétabli pendant 1 h encore à 35'C et pendant min à 20'C. De l'acide acétique à 5% a alors été ajouté (235 g). L'éluat a été envoyé à travers une colonne contenant de l'IMAC HP 661 (90 ml). Après l'achèvement de l'addition d'acide acétique, l'addition d'eau a été poursuivie pour recueillir des fractions contenant de l'iopamidol, qui ont été réunies et concentrées sous vide (20 mm Hg, bain à 70'C). Le résidu a été cristallisé dans du sec.-butanol (95 g), ce qui a donné, après séchage à 50 C sous vide, de l'iopamidol pur (22 g) qui s'est révélé dépourvu de traces d'impureté I à l'analyse par HPLC. Somme des impuretés Exemple 5 Préparation du composé A ave de la N-méthy!pyrro!idone et du carbonate de sodium De la N-méthylpyrrolidone (40 g), du sérinol (7,2 g; 79,1 mmoles) et du carbonate de sodium (5,6 g; 52,8 mmoles) ont été chargés dans un réacteur de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique et maintenu sous atmosphère d'azote. Du dichlorure de L-5- -2,4,6- triiodo-isophtaloyle (25 g; 35,2 moles) a éteé ajouté par portions en 60 min, la température étant maintenue entre 25 et 30'C au moyen d'une chemise d'eau. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 50'C pendant 5 h, refroidi à 8-10'C, puis de l'eau (93 g) a été ajoutée en 30 min environ, la température étant maintenue au-dessous de 15'C. De l'acide chlorhydrique iN a été ajouté pour porter le pH à une valeur comprise entre 5 et 5,5 et la solution a été maintenue sous agitation sous pression réduite (30 mm Hg) pendant 30 min. La solution a été filtrée sur de la Celite afin d'éliminer d'éventuelles particules insolubles et le filtre a été lavé à l'eau (10 g). La solution résultante a été envoyée à travers une colonne garnie d'IMAC HP 111E (55 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d' IMAC HP 661 (90 ml). L'éluat a été adsorbé sur une colonne garnie d'IMAC HP 551 L'addition d'eau à travers les trois colonnes a été poursuivie jusqu'à ce que la totalité de la N- méthylpyrrolidone ait été éluée du bas de la colonne garnie d'IMAC HP 551. Afin de parachever l'hydrolyse du composé A en iopamidol, de l'eau maintenue à 35'C a été envoyée à travers la colonne d'IMAC HP 551 pendant 1 h. Après avoir été interrompu pendant 1 h, le passage d'eau a été rétabli pendant 1 h encore à 35 C et pendant min à 20'C. De l'acide acétique à 5% a alors été ajouté (235 g). L'éluat a été envoyé à travers une colonne contenant de l'IMAC HP 661 (90 ml). Après l'achèvement de l'addition d'acide acétique, l'addition d'eau a été poursuivie pour recueillir des fractions contenant de l'iopamidol, qui ont été réunies et concentrées sous vide (20 mm Hg, bain à 70 C). Le résidu a été cristallisé dans du sec.-butanol (95 g), ce qui a donné, après séchage à 50'C sous vide, de l'iopamidol pur (22,1 g> qui s'est révélé dépourvu de traces d'impureté I à l'analyse par HPLC. Somme des impuretés Exemple comparatif 6 Préparation du composé A avec du diméthylformamide et du serino Du diméthylformamide (40 g) et du sérinol atmosphère d'azote. La solution a été refroidie à 7'C au bain d'eau glacée et du dichlorure de L-5-(2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle (25 g; ,2 mmoles) a été ajouté par portions en 60 min, la température étant maintenue entre 8 et 12'C. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 25'C pendant 16 h, refroidi à 8-10'C, puis de l'eau (93 g) a été ajoutée en 30 min environ, la température étant maintenue au-dessous de 15'C. * La solution a été traitée suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 1 à 5 précédents. Le résidu résultant a été cristallisé dans du sec.- butanol, ce qui a donné, après séchage à 50'C sous vide, de l'iopamidol HPLC). Exern;ple comparatif 7 Préparation du compose A avec du diméthy!acétamide et de la triethylamine De la triéthylamine purifiée (6,8 g; 67,2 mmoles), du diméthylacétamide (32 g) et du sérinol (6, 2 g; 68,1 mmoles> ont été chargés à 25 C dans un ballon à fond rond de 250 mi équipé d'un agitateur mécanique et maintenu sous atmosphère d'azote. La solution a été refroidie à 7 C au bain d'eau glacée et du dichlorure de L-5-(2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtaloyle (20 g; 28,1 mmoles> a été ajouté par portions en 60 min, la température étant maintenue entre 8 et 12'C. Le mélange réactionnel a été ensuite maintenu sous agitation à 25'C pendant 16 h, refroidi à 8-10 C, puis de l'eau a été ajoutée en 30 min environ, la température étant maintenue au-dessous de 15'C. La solution a été traitée suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 1 à 5 précédents. Le résidu a été cristallisé dans du sec.-butanol, ce qui a donné, après séchage à 50'C sous vide, de l'iopamidol (17,8 g) qui s'est révélé contenir 0,08% d'impureté I d'après l'analyse par HPLC. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de -N,N'-bis[2-hydroxy- l-(hydroxyméthyl)éthyl]-5-(2-acétoxypropionylamino)- 2,4,6-triiodo-isophtalamide par réaction entre du dichlorure de L-5-(2-acétoxypropionylamino>-2,4,6- triiodo-isophtaloyle et du 2-amino-l,3-propanediol dans un solvant et en présence d'une base, caractérisé en ce que le solvant est la N-méthylpyrrolidone. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la base est une amine. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'amine est choisie parmi la tributylamine, le sérinol et la triéthylamine. 4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'amine est la triéthylamine. 5.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la base est un carbonate de métal alcalin. 6.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel la base est le carbonate de sodium. 7.- Procédé de préparation de (S>-N,N'-bis[2-hydroxy- 1-(hydroxyméthyl)éthyl]-5-(2-hydroxypropionylamino)- 2,4,6-triiodo-isophtalamide, comprenant la préparation de (S>-N,N'-bis[2-hydroxy-l- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalamide par le procédé selon la revendication 1.