Brevet FR2738745A1 — publié le 19970321

L'invention concerne une nouvelle association, notamment pharmaceutique, comprenant une association synergétique entre au moins un ligand présentant une activité pour les récepteurs nucléaires de type VDR et au moins un rétinoïde particulier, ainsi que l'utilisation de cette composition dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique. On sait qu'un ligand présentant une activité pour les récepteurs nucléaires de type VDR (récepteur de la vitamine D3), tel que la 1 1a,25-dihydroxyvitamine D3 ou ses analogues, inhibe la prolifération des kératinocytes. Ainsi, ce type de composé est utilisé pour traiter le psoriasis. Cependant, ces composés, tels que la 1a,25-dihydroxyvitamine D3, présentent des effets secondaires l'hypercalcémie ou hypercalciurie, dues à une augmentation du taux de calcium sérique. On sait que l'acide rétinoïque est un modulateur (i.e. un inhibiteur ou, au contraire, un stimulateur, selon la nature des cellules traitées) de la différenciation etlou de la prolifération de nombreux types cellulaires normaux ou transformés. Par exemple, il inhibe la différenciation des cellules épithéliales, tels que les kératinocytes de l'épiderme, sans être spécialement actif sur la prolifération de ces cellules. II inhibe aussi la prolifération de nombreuses cellules transformées, telles que les cellules de mélanomes. On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoïque tout-trans (all-trans retinoic acid) agit sur la différenciation et/ou la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors) contenus dans le noyau cellulaire. De nombreux analogues structuraux synthétiques de l'acide rétinoïque tout-trans ou de l'acide 9-cis-rétinoïque, couramment dénommés "rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la littérature. Certains de ces rétinoïdes ont déjà été associés avec des dérivés de la vitamine D. Ainsi, dans la demande de brevet AU-A-37161/93 déposée par la société Hoffmann-La Roche, I'acide 9-cis- ou 13-cis-rétinoïque est associé avec des dérivés de la vitamine D. Cependant, ces associations s'avèrent peu satisfaisantes notamment dans le traitement du psoriasis. On comprend donc la nécessité de trouver des compositions présentant une efficacité remarquable, notamment dans le traitement du psoriasis. Un des buts de la présente invention est donc de pouvoir disposer d'une composition présentant une inhibition remarquable de la prolifération des cellules de la peau, et plus particulièrement des kératinocytes, permettant à cette composition d'être utilisée dans le traitement de désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération de ces cellules. Un autre but de la présente invention est de pouvoir disposer d'un médicament diminuant, voire supprimant, les effets secondaires des ligands présentant une activité pour les récepteurs nucléaires de type VDR. La Demanderesse vient maintenant de découvrir que l'association, nouvelle en soi, et notamment à titre de médicament, d'au moins un ligand présentant une activité pour les récepteurs nucléaires de type VDR et un rétinoïde particulier qui est choisi parmi l'acide 6[3-(1 -adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtanoï I'acide 6-[3-( I -adamantyl)-méthoxyphényl]-2-naphtanoïque ou un de leurs dérivés, permettait d'inhiber de manière tout à fait remarquable la prolifération des kératinocytes. Ce résultat est d'autant plus inattendu et surprenant que ces rétinoïdes, lorsqu'ils sont utilisés seuls, ne présentent aucune, ou substantiellement aucune, activité antiproliférative propre vis-à-vis de ces mêmes cellules. Cette découverte est à la base de la présente invention. Cette association conforme à l'invention trouve naturellement, compte tenu des activités remarquables qu'elle présente vis-à-vis des kératinocytes, une application privilégiée dans le traitement de désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération des cellules de la peau, et plus particulièrement des kératinocytes. Ainsi, dans l'un de ses premiers aspects, la présente invention a pour objet une nouvelle association, notamment pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un ligand présentant une activité pour le récepteur VDR et au moins un rétinoïde choisi parmi l'acide 6[3-(1-adamantyl)4-hydroxyphényl]-2-naphtanoïque, l'acide 6-[3-(1 adam antyl)-4-m éthoxyphényl]-2-naphtanoïq ue ou leurs dérivés. Les ligands présentant une activité pour le récepteur VDR sont utilisés pour le traitement de l'ostéoporose, il est donc envisageable d'utiliser cette association selon l'invention pour le traitement de l'ostéoporose. Cependant, cette association s'avère très intéressante pour un traitement destiné à inhiber la prolifération des cellules de la peau, et plus particulièrement des kératinocytes, notamment pour le traitement du psoriasis. L'invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins un rétinoïde choisi parmi l'acide 6[3-(1 -adam antyl)4-hydroxyphényl]-2-naphtano ï que, l'acide 6-[3-(1 adamantyl)4-méthoxyphényl]-2-naphtanoïque ou un de leurs dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter l'activité inhibitrice de prolifération de cellules de la peau, plus particulièrement des kératinocytes, due à au moins un ligand présentant une activité pour le récepteur VDR utilisé pour le traitement de désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération des cellules de la peau. Ainsi, dans le cadre de cette utilisation selon l'invention, le rétinoide peut être administré, de manière simultanée ou non, par des voies identiques ou non à l'administration du ligand présentant une activité pour le récepteur VDR. Dans le cas où le rétinoïde est administré de manière simultanée et donc par une voie identique à l'administration du ligand présentant une activité pour le récepteur VDR, l'invention a enfin pour objet l'utilisation de l'association ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, plus particulièrement dermatologique, destinée à traiter un désordre dermatologique lié à une hyperprolifération des cellules de la peau, et plus particulièrement des kératinocytes. Cette composition est plus particulièrement destinée au traitement du psoriasis. On comprend, dans les cellules de la peau, les kératinocytes, les mélanocytes, les fibroblastes, les cellules de Merkel et les cellules de Langerhans. D'une manière générale, on notera que les doses d'actifs à mettre en oeuvre pour obtenir l'effet recherché peuvent être faibles, ce qui constitue un avantage important lorsqu'il s'agit de faire face à des problèmes d'effets secondaires indésirables susceptibles d'apparaitre au sein des organismes à traiter ou en cours de traitement, tels que l'hypercalcémie ou l'hypercalciurie. D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaitront encore plus clairement à la lecture de la description et des figures qui vont suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer. Description des figures: Figure 1: Effet de l'association de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 et du composé 1 (= I'acide 6[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtanoïque) sur l'inhibition de la prolifération des kératinocytes. Les résultats sont exprimés en pourcentage de prolifération des kératinocytes par rapport à un témoin (DMSO) en fonction de la concentration exprimée en nM de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 en absence (Ci) ou en présence () du composé 1 à une concentration de 100 nM. Figure 2: Effet de l'association de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 et du composé 1 sur l'inhibition de la prolifération des kératinocytes. Les résultats sont expimés en pourcentage de prolifération des kératinocytes par rapport à un témoin (DMSO) en fonction de la concentration exprimée en nM du composé 1 en présence de 1 nM de 1,25-dihydroxyvitamine D3 (Ci). Sur cette figure, il est donné également la valeur du composé 1 seul à 100nM (M). L'acide 6[3-( 1 -adam antyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtanoïque et l'acide 6-[3-(1 adam antyl)4-méthoxyphényl]-2-naphtanoïque ont déjà été décrits dans le brevet US 4,717,720. Leurs dérivés peuvent correspondre à leurs esters, leurs amides, leurs sels, leurs alcools ou leurs aldéhydes. On préfère utiliser l'acide 6[3-(1-adamantyl)4-hydroxyphényl]-2-naphtanoïque ou ses dérivés. Parmi les ligands présentant une activité pour le récepteur VDR, on peut citer les composés suivants: - vitamine D3 (cholécalciférol), - vitamine D2 (ergocalciférol), - calcipotriol (ou calcipotriene), vendu notamment par la société LEO sous le nom commercial DaivonexO, - 25-hydroxyvitamine D3, - 1a-hydroxyvitamine D3, - 1 a,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol), -1a,25,26-trihydroxyvitamine D3, -Ia,23,25-trihydroxyvitamine D3, - 24,25-dihydroxyvitamine D3, - îa,25-dihydroxyvitamine D2, - 1a-hydroxyvitamine D2, - îa,24-dihydroxyvitamine D2. On préfère utiliser la 1 Ia,25-dihydroxyvitamine D3. Dans ce qui suit, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, telle que la peau ou les muqueuses, et par voie systémique, toute technique d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple orale, entérale et/ou parentérale. La présente invention a donc pour objet, entre autres, une nouvelle association pharmaceutique destinée notamment au traitement de la peau, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette association, au moins un ligand présentant une activité pour le récepteur VDR et au moins un rétinoïde choisi parmi l'acide 6[3-(1-adamantyl)4-hydroxyphényl]-2-naphtanoïque, I'acide 6-[3-(1 -adam antyl)-4-m éthoxyphényl)-2-naphtanoïque ou un de leurs dérivés à titre de principes actifs. L'administration des actifs (rétinoide ou ligand présentant une activité pour le récepteur VDR) ou de l'association selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Toutefois, de préférence, les compositions (ou associations) selon l'invention sont conditionnées sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Les mélanges d'actifs conformes à l'invention sont généralement administrés à des doses journalières d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises/jour. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau, peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphéres ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée des actifs Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Les compositions à usage topique conformes à l'invention contiennent le ou les ligands de VDR à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. De même, les compositions à usage topique conformes à l'invention contiennent le ou les rétinoïdes à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions selon l'invention peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthyléne4,5 isothiazolidones-3; des antibactériens, des caroténoïdes et, notamment, le - carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,1 l-trynoïque, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'a4ocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. Les désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération des cellules de la peau sont notamment les suivants: 1) Les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la prolifération cellulaire notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle. 2) Les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal). 3) Les autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale. 4) Toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires. 5) D'autres désordres dermatologiques, tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagéne. 6) Le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique. 7) Les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée. 8) Les troubles de la cicatrisation ou les vergetures. 9) Les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple. 10) Les états cancéreux ou précancéreux de la peau. 11) Toute affection d'origine virale au niveau cutané. 12) Affections dermatologiques à composante immunologique. La compositions selon l'invention s'avèrent particulièrement efficaces pour les traitements 1) à 4), et plus spécialement pour le traitement de toutes les formes de psoriasis. On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés d'une part à démontrer les effets attachés à la présente invention, et, d'autre part, à illustrer diverses formulations concrètes conformes à l'invention. EXEMPLE 1 Cet exemple a pour but de mettre en évidence l'activité in vitro de l'association synergétique conforme à l'invention sur la prolifération des kératinocytes. Les kératinocytes ont été obtenues à partir de spécimen de peau provenant de chirurgie plastique. Ils sont utilisés au deuxième passage. Le protocole expérimental et les méthodes de détermination de la prolifération étaient les suivants: Culture des kératinocytes: Les cellules sont cultivées à 37"C dans une atmosphère humide en présence de 5% de CO2 selon la méthode de Rheinwald et Green en présence de fibroblates 3T3 traités par la mitomycine dans du milieu MEM contenant 10 % (v/v) de sérum de veau foetal (SVF), 0,4 pg/ml d'hydrocortisone, lOng/ml d'EGF (Epidermal growth factor) et 10 M de chlolératoxine.Les cellules 3T3 sont 2 ensemencées 24h avant les kératinocytes à raison de 15000 cellules par cm Ensuite, les kératinocytes sont ensemmencées à raison de 4000 cellules par 2 cm Traitement des cellules: Les cellules sont traitées 2h après l'ensemencement des kératinocytes avec le composé 1 ou la 1,25-diOHvitamine D3 dilués dans le DMSO. La concentration finale de DMSO dans le milieu de culture n'excède pas 0,2 % (v/v). Après 4 jours de culture, les cellules sont récoltées pour la détermination de la prolifération. Mesure de la prolifération: La prolifération des cellules est déterminée au moyen d'un kit référencé "Cell proliferation kit 11" (dosage XTT) mis en oeuvre selon les indications du fabriquant (Boehringer, ref. 1465 05). Elle est exprimée en unité d'absorbance à 495 nm. Plus l'absorbance mesurée est faible, plus la prolifération des kératinocytes a été inhibée. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les figures 1 et 2. Ces figures quantifient l'évolution du taux de la prolifération des kératinocytes en fonction de la concentration des actifs utilisés. Ces figures montrent clairement que l'association du composé 1 et de la 1,25dihydroxyvitamine D3 présente une très bonne inhibition sur la prolifération des kératinocytes. II a été également réalisé la même expérience dans des conditions indentiques avec une association de l'acide 9-cis- ou 13-cis-rétinoïque et de la 1,25dihydroxyvitamine D3. On observe aucune synergie d'inhibition sur la prolifération des kératinocytes. EXEMPLE 2 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des associations conformes à l'invention (le composé 1 est celui défini ci-avant dans la description). A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g -Composél 0,001 g - la,25-dihydroxyvitamine D3 0,001 g -Amidon 0,113 9 - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g -Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé 1 0,05 g -1a,25-dihydroxyvitamine D3 0,05 g - Glycérine 1,0009 - Sorbitol à 70% 1,000g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g -Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 1 0,1 g -1 a,25-dihydroxyvitamine D3 0,1 g - Myristate d'isopropyle 81,520 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 1 0,100 g -1a,25-dihydroxyvitamine D3 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (c) Lotion - Composé 1 0,100 g -1 a,25-dihydroxyvitamine D3 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,800 g - Ethanol à 95% 30,000 g (d) Onguent hydrophobe - Composé 1 0,300 g -1 a,25-dihydroxyvitamine D3 0,300 g - Mirystate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 1009 (e) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 1 0,500 g - îa,25-dihydroxyvitamine D3 0,500 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1- Association, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un ligand présentant une activité pour le récepteur VDR et au moins un rétinoïde choisi parmi l'acide 6[3-(1-adamantyl)4- hydroxyphényl]-2-naphtanoïque, I'acide 6-[3-(1-adamantyl)4-méthoxyphényl]-2- naphtanoïque ou leurs dérivés. 2- Association selon la revendication 1 pour une utilisation comme médicament. 3- Association selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que le rétinoïde est choisi parmi l'acide 6[3-(1-adamantyl)4-hydroxyphényl]-2- naphtanoïque ou ses dérivés. 4- Association selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les ligands présentant une activité pour le récepteur VDR sont choisis parmi : la vitamine D3, la vitamine D2, la 25-hydroxyvitamine D3, la la-hydroxyvitamine D3, la îa,25-dihydroxyvitamine D3, la 1a,25,26- trihydroxyvitamine D3, la 1a,23,25-trihydroxyvitamine D3, la 24,25dihydroxyvitamine D3, la îa,25-dihydroxyvitamine D2, la la-hydroxyvitamine D2, la la,24-dihydroxyvitamine D2. 5- Association selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que les ligands présentant une activité pour le récepteur VDR est la îa,25- dihydroxyvitamine D3. 6- Association selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'il s'agit d'une association conditionnée sous une forme convenant à un usage entérale, parentérale, topique ou oculaire. 7- Association selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une association conditionnée sous une forme convenant à un usage topique. 8- Association selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ligand présentant une activité pour les récepteurs nucléaires de type VDR est présent à une concentration comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de l'association. 9- Association selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rétinoïde est présent à une concentration comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de l'association. 10- Utilisation d'au moins un rétinoïde choisi parmi l'acide 6[3-(1-adamantyl)4- hydroxyphényl]-2-naphtanoïque, I'acide 6-[3-(1 -adam antyl)4-m éthoxyphényl]-2naphtanoïque et un de leurs dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter l'activité inhibitrice de prolifération de cellules de la peau, plus particulièrement des kératinocytes, due à au moins un ligand présentant une activité pour le récepteur VDR utilisé pour le traitement de désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération des cellules de la peau. 11- Utilisation de l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à traiter un désordre dermatologique lié à une hyperprolifération des cellules de la peau, et plus particulièrement des kératinocytes. 12- Utilisation selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que les désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération des cellules de la peau sont choisis parmi les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la prolifération cellulaire notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), les autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atonie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires. 13- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les désordres dermatologiques liés à une hyperprolifération des cellules de la peau sont toutes les formes de psoriasis.