Brevet FR2735476A1 — publié le 19961220

NOUVELLE APPLICATION DE DERIVES DU PYRROLE La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de dérivés du pyrrole de formule générale : dans laquelle - Het représente un cycle condensé avec le pyrrole tel qu'il forme un cycle pyrrolothiazole, tétrahydro-5,6,7,8-indolizine, dihydro pyrrolothiazine ou dihydropyrrolizine, - R1 est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, acyle ou imidazolylcarbonyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcényle, trihalogénométhyle ou cyano, - R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical hydroxy, et - Het' est un radical pyridyle ou thiazolyle, étant entendu que les radicaux alcoyle ou acyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcényle sont droits ou ramifiés et contiennent 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que de ses sels lorsqu'ils existent. Dans les demandes européennes EP 118 321, EP 147 317 et EP 124 384 et dans la demande française 2 539 417 ont été décrit des dérivés du pyrrole ayant une activité antithrombotique ou servant d'intermédiaires pour la préparation de dérivés antithrombotiques. Il a maintenant été trouvé que les dérivés de formule générale (I) inhibent les effets du TNF (Tumour Necrosis Factor) et peuvent de ce fait trouver une application dans tous les domaines ou intervient ce médiateur. La présente invention concerne donc l'application des dérivés du pyrrole de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dans lesquelles intervient le TNF. Le TNF est notamment responsable de l'activation du virus VIH notamment dans les cellules chroniquement infectées. De ce fait les produits de formule générale (I) peuvent être utiles pour l'obtention d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement thérapeutique des infections à rétrovirus, et plus particulièrement du SIDA (syndrome d'immuno-déficience acquise) et de syndromes associés [ARC (AIDS related complex)]. Par prophylaxie nous sous-entendons le traitement des sujets qui ont été exposés aux virus VIHs (virus de l'immunodéficience humaine), en particulier les séropositifs asymptomatiques, qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois et les années à venir après la primo-infection. L'activité des produits de formule générale (I) a été mise en évidence de la manière suivante Les effets des dérivés de formule générale (I) sur l'induction du virus VIH-1 ont été étudiés sur des lignées cellulaires chroniquement infectées. On utilise des lignées cellulaires U1 obtenues après infection de la lignée promonocytaire, U937, par le virus VIH-1 et sélectionnée selon la capacité à augmenter la production virale en réponse au Phorbol Myristate Acétate (PMA), au TNF et à d'autres médiateurs [Folks et al., Science, 238, 800 (1987)]. L'activité de la reverse transcriptase est utilisée comme un indicateur de la production virale. On analyse ainsi lteffet de concentrations croissantes du produit à étudier sur des lignées cellulaires stimulées. Etude expérimentale Le produit à étudier est mis en solution dans le diméthylformamide (DMF). Les solutions mères sont préparées le jour de l'essai et conservées à une température de 40C. Les dilutions sont réalisées de telle manière que la concentration en DMF soit constante (0,1 %). Les cultures cellulaires sont prélevées en phase de croissance exponantielle et remises en culture à raison d'une concentration finale de 2x105 cellules/ml, en présence de différentes concentrations du produit à étudier. 30 minutes après, l'ensemble des cultures est additionné de TNFa ou de PMA. Chaque essai est fait en triple, y compris les contrôles. Trois jours après, une fraction de surnageant des cultures est prélevée, et congelée en vue de la mesure de la reverse transcriptase. La mesure de l'activité de la reverse transcriptase est faite par les techniques connues, en double exemplaire [Strebel et al., Nature, 328, 728 (1987)1. Les dérivés de formule générale (I) sont étudiés à des concentrations de 0,1 nM à 10 pM. Le TNFa est additionné à raison de 10 Unités/ml et le PMA à 10-8 M (concentration finale). Certains contrôles ne reçoivent pas l'activateur. D'autres contrôles ne reçoivent pas le produit à étudier. D'autres ne reçoivent ni le produit, ni l'activateur. Résultats : La diminution de la production virale par les dérivés de formule générale (I) est significative et dose-dépendante dans le cas de cellules U1 traitées par le TNF ou par le PMA. Le jour 3, on observe une diminution d'au moins 50 % de la production de la reverse transcriptase pour les cellules U1 traitées par 10 Unités/ml de TNFa et additionnées d'une concentration de 10AM des produits. Par ailleurs les dérivés de formule générale (I) sont sans effet sur la viabilité des cellules aux concentrations actives. A titre d'exemple les résultats de certains produits figurent dans le tableau I ci-après. Tableau I Exemple Concentration Heil R1 R2 Het'-R3 inhibitrice 50 % n PMA | TNF a S m CONH2 H Pyridyl-3 1000 | 3000 b S CONH2 H Pyridyl-3 300 700 c S CONH2 CH3 Pyridyl-3 100 240 d À;;É CONH2 H Pyridyl-3 1000 3000 e S sÀÉ CONH2 CH3 Pyridyl-3 230 110 f S CN H Pyridyl-3 1000 10000 g CN H Pyridyl-3 1000 1000 h S ÉÉï COCH3 H Pyridyl-3 300 1000 i S CONH2 H Pyridyl-3 390 1720 Exemple Concentration R1 GN R1 R2 Het'-R3 inhibitrice 50 % n0 zon PMA TNF j ~ ~ ~~ COOH H Pyridyl-3 3000 1000 La préparation des produits de formule générale (I) s'effectue selon les méthodes décrites dans les demandes de brevets citées ci-dessus notamment selon les méthodes décrites dans la demande européenne EP 147 317 ou selon les exemples qui suivent, ou par analogie avec ces méthodes. Lorsque R1 est un radical carboxamide, cyano, carboxy, acyle ou alcoyloxycarbonyle ou imidazolylcarbonyle, on fait agir un dérivé acrylique de formule générale : dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'1 est un radical cyano ou acyle et Hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, sur un acide de formule générale dans laquelle Het et Het'-R3 sont définis comme précédemment, puis hydrolyse éventuellement le produit obtenu soit en amide ou en acide selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, puis transforme éventuellement l'acide obtenu en un ester pour obtenir un dérivé pour lequel R1 est alcoyloxycarbonyle, ou transforme éventuellement l'acide obtenu en un dérivé imidazolé par action du carbonyldiimidazole, pour obtenir un dérivé pour lequel R1 est imidazolylcarbonyle. La réaction du produit de formule générale (II) avec l'acide de formule générale (III) s'effectue généralement dans l'anhydride acétique à une température comprise entre 80 et 1300C. L'hydrolyse en amide s'effectue selon les méthodes connues, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique comme par exemple le t.butanol à une température comprise entre 30 et 850C, ou en milieu acide concentré à une température comprise entre 20 et 1000C. L'hydrolyse en acide s'effectue selon les méthodes connues, notamment en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition par exemple en présence de potasse dans l'éthylèneglycol, à une température comprise entre 1009C et la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation de la fonction acide en un radical alcoyloxycarbonyle s'effectue par les méthodes habituelles d'estérification qui n'altèrent pas le reste de la molécule. La transformation de la fonction acide en un radical imidazolé s effectue dans un solvant comme le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 400C. Parmi les produits de formule générale (I) les produits pour lesquels a) Het, Het', R2 et R3 sont définis comme précédemment, et R1 est alcoyloxycarbonyle, acyle contenant 1, 3 ou 4 atomes de carbone), ou imidazolylcarbonyle, b) Het, Het', R1 et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est alcényle, trihalogénométhyle ou cyano, c) Het, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, et Het' est pyridyle-4 ou pyridyle-2 ou bien Het, R1, et R2 sont définis comme précédemment, R3 est halogène ou hydroxy et Het' est pyridyle-3 ou thiazolyle-5, d) Het', R2 et R3 sont définis comme précédemment, R1 est un radical carboxy ou acétyle et Het condensé avec le noyau pyrrole représente un cycle dihydro-2,3-1H-pyrrolizine, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent sont des produits nouveaux. Parmi les produits de formule générale (I) les produits pour lesquels a) Het est défini comme précédemment, Het' est pyridyle-3 ou thiazolyle-5, R1 est cyano, R2 est hydrogène, halogène ou alcoyle et R3 est hydrogène, ou b) Het', R2 et R3 sont définis comme ci-dessus en a), R1 est un radical carboxy ou acétyle et Het condensé avec le noyau pyrrole représente un cycle 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole, tétrahydro-5,6,7,8indolizine, dihydro-1 , 2-4H-pyrrolo [1,2-c] thiazine, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, sont des produits connus pour lesquels aucune activité pharmaceutique n'avait été trouvée jusqu'à présent. Il est entendu que la présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant un produit de formule générale (I) ou la préparation de ces compositions. Dans ces compositions le produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, est à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont capables d'inhiber la réplication des rétrovirus et donc de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. Notamment dans le cas des infections par le VIH, en inhibant la réplication de ce virus, elles sont capables de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont susceptibles d'empêcher ou de ralentir l'évolution des sujets infectés par rétrovirus vers un stade aggravé de la maladie. Elles peuvent être utilisées à titre préventif ou curatif. Par "préventif" on entend le fait de prévenir l'évolution chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par rétrovirus. Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immunodéprimés. Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Comme compositions solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 25 et 1000 mg par jour. L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. Exemple - 2-chloro-3- (pyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1-carboxamide ....................... 25 mg - Stéarate de magnésium : ........................ 1 mg - ACDISOL : 1%.................................... 2 mg - Silice colloïdale : 0,5% ....................... 1 mg - Lactose ...................................... 170 mg La présente invention concerne également les associations constituées d'un ou plusieurs dérivés de formule générale (I), et/ou le cas échéant leurs sels, et d'un autre principe actif connu pour son activité anti-rétrovirus, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables. Les agents anti-rétrovirus pouvant être associés sont choisis parmi des agents compatibles et inertes vis-à-vis du dérivé de formule générale (I). A titre non limitatif ces agents sont choisis parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase [zidovudine (AZT), didanosine (DDI), didéoxycytidine (DDC), lamivudine (3TC), TIBO, névirapine, PMEA ... ], parmi des inhibiteurs de la protéase [comme par exemple le Saquinavir, le ABT-538, le MK 639 ...], ou parmi des inhibiteurs des protéines tat et rev. Par ailleurs l'activité anti-TNF est particulièrement intéressante du fait qu'elle permet une application au traitement des maladies dans le mécanisme desquelles intervient également ce facteur. A titre d'exemple peuvent être cités notamment : le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme et les autres maladies chroniques respiratoires y compris les infections à mycobactéries, les maladies de résorption osseuse, les réactions de greffon contre l'hôte, le rejet d'allogreffe, la fièvre et les myalgies liées à des infections, la maladie de Crohn, les colites ulcérantes, la malaria et les formes cérébrales de la malaria, la cachexie. Les exemples suivants illustent la préparation des produits selon l'invention ou utilisés selon l'invention. EXEMPLE 1 A une solution de 5,16 g de chlorure de paratoluène sulfonyle dans 120 cm3 de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 3,75 g de 2-chlorocrotononitrile. La solution obtenue est limpide. On ajoute sous agitation 4 g de sel de sodium de l'acide N-(2-chloronicotinoyl)pipéridine-2-carboxylique. L'addition provoque une montée de la température de 200C à 280C, et le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure à température ambiante. 3,8 cm3 de triéthylamine sont ajoutés ensuite goutte à goutte et la température augmente jusqu'à 350C. La solution est chauffée à 400C pendant une heure et 30 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C.On obtient ainsi un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,04-0,0063). On élue par du chloroforme sous une pression de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient ainsi 2,81 g de 2-méthyl-3-(2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile sous forme de cristaux crèmes fondant vers 1340C. Le sel de sodium de l'acide N-(2-chloronicotinoyl)-pipéridine2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante Une solution de 27,6 g de N-(2-chloronicotinoyl)-pipéridine-2carboxylate d'éthyle dans un mélange de 276 cm3 d'acétonitrile et 27 cm3 d'éthanol est agitée à une température voisine de 200C. Une solution aqueuse de hydroxyde de sodium est préparée à partir de 3,72 g de pastilles d'hydroxyde de sodium et 27 cm3 d'eau et ajoutée à la solution précédente. Le mélange est agité à une température voisine de 200C pendant 48 heures. Le précipité est filtré sur verre fritté n04 et lavé paf 3 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis séché à l'air pendant 24 heures. On obtient ainsi 14,5 g de sel de sodium de l'acide N- (2-chloronicotinoyl) -pipéridine-2-carboxylique fondant à une température supérieure à 2600C. Le 2-chlorocrotononitrile peut être préparé selon J.C POMMELET, C.NYNS, F.F. LAHOUSSE, R. MERENYL et H.G VIEHE, Angew. Chem. Int. Ed. 21,585 (1981). Le N- (2-chloronicotinoyl) -pipéridine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 124384, mais à partir de 44,7 g de pipéridine-2carboxylate d'éthyle et 50 g de chlorure de-2-chloronicotinoyle. On obtient ainsi 86,4 g de N-(2-chloronicotinoyl)-pipéridine-2carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile orange. (Rf=1,59 chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle). EXEMPtE2 Une solution de 2,81 g de 2-méthyl-3-(2-chloropyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile dans 56,2 cm3 d'acide chlorhydrique 12N (d=1,19) est chauffée sous agitation à une température d'environ 900C pendant 1 heure et 30 minutes. La solution obtenue de couleur verte est ensuite concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 de chloroforme et agitée fortement avec 100 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. La solution obtenue est décolorée. La phase organique est lavée 3 fois par 40 cm3 d'eau. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C.On obtient ainsi une huile translucide reprise dans 20 cm3 d'isopropanol. La solution est refroidie à environ OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés par 3 fois 2 cm3 d'isopropanol à OOC. On recueille ainsi 1,71 g de 2-méthyl-3-(2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carbonitrile, n'ayant pas réagi. Le filtrat et les solutions de lavages sont réunis et séchés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C. On obtient ainsi 1,1 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 1,4 cm de diamètre contenant 60 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar, en recueillant des fractions de 20 cm3.Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. On obtient ainsi 0,32 g de 2-méthyl-3 (2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme de de cristaux blancs fondant vers 2020C. EXEMPLE3 Le 3- (2-chloropyridin-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1 - carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 10 g de sel de sodium de l'acide N-(2-chloronicotinoyl)-pipéridine-2carboxylique et 5,94 g de 2-chloroacrylonitrile. On obtient ainsi 6,6 g de 3- (2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile sous forme de poudre blanche fondant à 1640C. Le sel de sodium de l'acide N-(2-chloronicotinoyl)-pipéridine2-carboxylique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE4 Le 3- (2-chloropyridin-3-yl) -5,6, 7,8-tétrahydroindolizine-1 - carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 3 g de 3- EXEMPLES Le 3-(2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1,7 g de 3-(2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile. On obtient ainsi 1,2 g de 3-(2-fluororopyridin-3-yl) 5,6,7, 8-tétrahydroindolizine-1 -carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 1900C. Le 3-(2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4 g de sel de sodium de l'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-pipéridine-2carboxylique et 1,31 g de 2-chloroacrylonitrile. On obtient ainsi 3,2 g de 3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile sous forme d'huile orange qui cristallise. (Rf=0,72 chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle). Le sel de sodium de l'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-pipéridine2-carboxylique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 11,48 g de N-(2-fluoronicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle. On obtient ainsi 9 g de sel de sodium de l'acide N-(2fluoronicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à une température supérieure à 2600C. Le N- (2-fluoronicotinoyl) -pipéridine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: A une solution de 21,15 g d'acide 2-fluoronicotinique dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation 23 cm3 de triéthylamine. Le mélange est refroidi par un bain de glace et d'acétone à -80C. On coule goutte à goutte, pendant 15 minutes, 20,48 g de chloroformiate d'isobutyle en maintenant la température à -50C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -50C puis on laisse remonter la température jusqu'à 50C. Une solution de 23,58 g de pipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée, pendant 15 minutes, goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5"C puis 12 heures à température ambiante.Un insoluble est filtré sur verre fritté nO 3, le gâteau est lavé par 3 fois 25 cm3 de chloroforme. Le filtrat et les phases de lavage sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C. Le résidu est repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 200 cm3 d'eau. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C. On obtient ainsi 35 g d'un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3.Les fractions de 4 à 16 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. On obtient ainsi 12,8 g de N-(2 fluoronicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. (Rf=0,42 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle). EXEMPLE 6 Le 2-méthyl-3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 2,77 g de 2-méthyl-3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carbonitrile. On obtient ainsi 1,7 g de 2-méthyl-3-(2-fluororopyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 1970C. Le 2-méthyl-3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4,13 g de sel de sodium de l'acide N- Le sel de sodium de l'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-pipéridine2-carboxylique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 5. EXEMPLE 7 Le 3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 3,35 g de 3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile. On obtient ainsi 1,65 g de 3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 2050C. Le 3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 5,5 g de sel de sodium de l'acide N-(carbonyl-4-pyridyl)-pipéridine-2-carboxylique et 1,97 g de 2-chloroacrylonitrile. On obtient ainsi 4,1 g de 3-(pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme d'huile brune qui cristallise. (Rf=0,20 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle). Le sel de sodium de l'acide N-(carbonyl-4-pyridyl)-pipéridine2-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 40,1 g de N-(carbonyl-4 N-(carbonyl-4-pyridyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle. On obtient ainsi 10,6 g de sel de sodium de l'acide N-(carbonyl-4pyridyl))-pipéridine-2-carboxylique sous forme d'huile orange (Rf=1,54 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant chloroforme, méthanol, ammoniaque 12/ 6/1 en volumes) Le N- (carbonyl-4-pyridyl) -pipéridine-2-carboxylate d' éthyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 29,5 g de pipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 18,5 g d'acide pyridyl-4carboxylique. On obtient ainsi 12,8 g de N-(carbonyl-4-pyridyl)pipéridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. (Rf=0,42 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle). EXEMPLE 8 Le 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 3,5 g de 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile. On obtient ainsi 1,57 g de 2-méthyl-3-(pyridin-4-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme de poudre crème fondant à 2680C. Le 2-méthyl-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 5,4 g de sel de sodium de l'acide N-(carbonyl-4-pyridyl)-pipéridine2-carboxylique et de 2,13 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 3,5 g de 2-méthyl-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carbonitrile sous forme d'huile marron.(Rf=0,17 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle). Le sel de sodium de l'acide N-(carbonyl-4-pyridyl)-pipéridine2-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 7. EXEMPLE9 A une solution de 3,5 g de 3-(2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carbonitrile dans 50 cm3 de 1,2-dichloroéthane est ajouté sous agitation 2,42 g de N-bromosuccinimide. Le mélange est porté au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 70 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C.On obtient ainsi un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,040,0063).On élue par du dichlorométhane sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. On obtient ainsi 2,79 g de 2-bromo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme de cristaux blancs fondant à 1880C. Le 3-(2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 3. EXEMPLE 10 Une solution de 1,8 g de 2-bromo-3-(2-fluoropyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile dans 8 cm3 d'acide sulfurique à 60 % est chauffée sous agitation à une température d'environ 800C pendant 5 heures. La solution obtenue est coulée dans 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C. On obtient ainsi 1,7 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions de 17 à 32 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. On obtient ainsi 0,88 g de 2-bromo-3-(2-fluoropyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme de de cristaux blancs fondant à 202"C. Le 2-bromo-3- (2-f luoropyridin-3-yl) -5,6, 7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 1,6 g de 3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carbonitrile et 1,3 g de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 1,8 g de 2-bromo-3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1-carbonitrile sous forme de poudre beige fondant à 1720C. Le 3- (2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1 - carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 5. EXEMPLE 11 A une solution de 3 g de 2-bromo-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8 tétrahydroindolizine-1-carbonitrile dans 30 cm3 d'isopropanol est ajouté 2,3 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 85 %. Le mélange est porté au reflux pendant 5 jours. La solution obtenue est coulée dans 50 cm3 d'eau. Le mélange est filtré sur verre fritté n0 3 et le gâteau est lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau puis séché à 1000C. On obtient ainsi 1,1 g de produit que l'on recristallise dans un mélange de 80 cm3 de méthanol et de 3 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 0,63 g de 2-bromo-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1-carboxamide sous forme de cristaux jaunes pâles fondant à une température supérieure à 2600C. (Rf=0,25 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle/méthanol 9/1 en volumes) Le 2-bromo-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 2,2 g 3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile et 2,26 g de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 2,5 g de 2-bromo-3 (pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme de poudre beige-orange fondant à 1200C. Le 3-(pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 7. vxRwLR 17 Le 5-(2-chloropyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b] thiazole7-carbonitrile est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 147317, mais à partir de 32,3 g de l'acide N-(2 chloronicotinoyl) -thiazolidine-2-carboxylique. On obtient ainsi 11,6 g de 5-t2-chloropyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazole- 7-carbonitrile sous forme d'une poudre rosée fondant à 1720C. L'acide N- (2-chloronicotinoyl) -thiazolidine-2-carboxylique est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 147317, mais à partir de 21,31 g d'acide thiazolidine-2carboxylique et 28,8 g de chlorhydrate de chlorure de 2-chloronicotinoyle. On obtient ainsi 40,1 g d'acide N-(2-chloronicotinoyl)thiazolidine-2-carboxylique sous forme de meringue blanche. EXEMPLE 13 Le 5-(2-chloropyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazole- 7-carboxamide est préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 3 g de 5-(2-chloropyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazole-7-carboni- trile. On obtient ainsi 2,75 g de 5-(2-chloropyridin-3-yl)-2,3 dihydropyrrolo [2, 1-b] thiazole-1 -carboxamide sous forme de cristaux blancs fondant à 2440C. EXEMPLE 14 Le 6-bromo-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carbonitrile est préparé comme dans l'exemple 9 à partir de 5 g de 5- (pyridin-3-yl) -lH,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thiazole-7-carbonitrile et 4,1 g de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 2,07 g de 6-bromo-5-(pyridin3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carbonitrile sous forme de poudre blanche fondant à 1900C. Le 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carbonitrile est décrit dans la demande de brevet européen EP 147317. EXEMPLE 15 A une suspension de 22,7 g de 5- (pyridin-3-yl) -1H, 3H- pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carbonitrile dans 1500 cm3 d'acétonitrile, refroidie par un bain de glace et d'acétone à -100C et sous atmosphère d'argon, est ajouté une solution de 42,4 g de chlorure de sulfonyl isocyanate dans 150 cm3 d'acétonitrile. La coulée s'effectue pendant 40 minutes et la température est maintenue à 50C. Le mélange devient homogène et l'agitation est maintenue pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite hydrolysé dans un erlenmeyer de 3 litres contenant de la glace pilée. Le pH de la solution est amené à pH 9 avec de la sodium à 30 % en masse. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50"C. On obtient ainsi 12,8 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions de 70 à 90 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient ainsi 0,24 g d'un produit qui est repris par 35 cm3 de dichlorométhane et du charbon végétal. La solution est filtrée sur verre fritté n04 puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C.On obtient ainsi 0,21 g de 6-cyano-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carboxamide sous forme d'une poudre beige fondant à 2170C. Le 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carbonitrile est obtenu à partir du mélange 85/15 de 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H pyrrolo[1 ,2-c]thiazole-7-carbonitrile et de 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H pyrrolo [1,2-c] thiazole-6-carbonitrile dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen EP 147317. Un mélange de 28,47 g de 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carbonitrile et 6-carbonitrile est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3.Les fractions de 70 à 90 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 600C. On obtient ainsi 2,65 g de 5-(pyridin-3 yl) -1H,3H-pyrrolo[1 2-c] thiazole-6-carbonitrile (Rf=0,38 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle), 19,5 g d'un mélange 93/7 de 7-carbonitrile et de 6-carbonitrile. EXEMPLE 16 Le 6-méthyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 4,5 g d'un mélange 65/35 de 6-méthyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H pyrrolo[1 ,2-c] thiazole-7-carbonitrile et de 7-méthyl-5- (thiazol-5- yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c thiazole-6-carbonitrile. On obtient ainsi 0,35 g de 6-méthyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 2470C. Le mélange de 6-méthyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazole-7-carbonitrile et de 7-méthyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3Hpyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 48,8 g d'acide N-(carbonylthiazql-5-yl) thiazolidine-4-carboxylique et de 40,6 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi un mélange 65/35 de 6-méthyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H pyrrolo[1 ,2-c] thiazole-7-carbonitrile et de 7-méthyl-5-(thiazol-5 yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carbonitrile (d'après le spectre RMN) (Rf=0,72 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice éluant acétate d'éthyle). L'acide N-(carbonylthiazol-5-yl)thiazolidine-4-carboxylique est décrit dans la demande de brevet européen EP 147317. EXEMPLE 17 Le 6-méthyl-5-(2-chloropyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizine- 7-carbonitrile est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 4,36 g d'acide N-(2-chloronicotinoyl)proline-4-carboxylique et 17,25 g de 2-chlorocroto-nonitrile. On obtient ainsi 40mg de 6-méthyl-5-(2 chloro-pyridin-3-yl) -1 H-2 , 3-dihydropyrrolizine-7-carbonitrile sous forme d'un solide jaunâtre fondant vers 1360C. L'acide N- (2-chloronicotinoyl) -L-proline-4-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,65 g d'acide L-proline-4-carboxylique et 5 g d'acide-2-chloronicotinique. On obtient ainsi 5,36 g d'acide N- EXEMPLE 18 Le 6-méthyl-5-(2-hydroxypyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizine-7-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1,5 g de 6-méthyl-5-(2-fluoropyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizine-7-carbonitrile. On obtient ainsi 0,22 g de 6-méthyl-5-(2- hydroxypyridin-3-yl) -1 H-2, 3-dihydropyrrolizine-7-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 3150C. Le 6-méthyl-5- (2-fluoropyridin-3-yl) -1H-2, 3-dihydropyrrolizine- 7-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 7,63 g d'acide N-(2-fluoronicotinoyl) proline-4-carboxylique et 6,5 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 1,4 g de 6-méthyl-5-(2 fluoropyridin-3-yl) -1 H-2, 3-dihydropyrrolizine-7-carbonitrile sous forme de cristaux blancs fondant à 1000C. L'acide N- (2-fluoronicotinoyl) -L-proline-4-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 5 g d'acide 2-fluoronicotinique et de 4,07 g de L-proline. On obtient ainsi 5,15 g d'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-L-proline-4-carboxylique mis en oeuvre tel quel dans la réaction suivante. EXEMPLE 19 Le 6-méthyl-5-(2-fluoropyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazole-7-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4 g d'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-thiazole-4-carboxylique et de 2,95 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 1,56 g de 6-méthyl-5-(2-fluoropyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carbonitrile sous forme de cristaux jaunes fondant à 1320C. L'acide N- (2-fluoronicotinoyl) -thiazole-4-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 11,03 g d'acide thiazole-4-carboxylique et 11,7 g d'acide 2-fluoronicotinique. On obtient ainsi 8,7 g d'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-thiazole-4carboxylique sous forme d'un solide crème. (Rf=0,33 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle/acide acétique 90/10 en volumes). EXEMPLE 20 Le 7-méthyl-6-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazine-8-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 10 à partir de 3,85 g de 7-méthyl-6-(2-fluoropyridin-3-yl) 4H-1,2-dihydro-pyrrolo[1,2-c]-1,3-thiazine-8-carbonitrile. On obtient ainsi 1,5 g de 7-méthyl-6- (2-fluoropyridin-3-yl) -4H-1 , 2-dihydro- pyrrolo[1,2-c]-1,3-thiazine-8-carboxamide sous forme de cristaux jaune clair fondant à 2130C. Le 7-méthyl-6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1 ,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazine-8-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 mais à partir de 6,6 g d'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-2H- 3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4-carboxylique et 4,95 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 3,4 g de 7-méthyl-6-(2-fluoro pyridin-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-c]-1,3-thiazine-8- carbonitrile sous de cristaux blancs fondant à 1220C. L'acide N-(2-fluoronicotinoyl)-2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3- thiazine-4-carboxylique est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 8,2 g N-(2 fluoronicotinoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4-éthylcarbo- xylate. On obtient ainsi 6,6 g d'acide N-(2-fluoronicotinoyl) 3,4,5,6-tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylique sous forme de cristaux jaunes fondant à 1790C. Le N- N-(2-fluoronicotinoyl)-2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4- carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 12,5 g de chlorhydrate de 2H-3, 4, 5,6-tétrahydro-1 ,3-thiazine-4-carboxylate d'éthyle et 13,5 g d'acide 2-fluoronicotinique. On obtient ainsi 8,2 g de N-(2-fluoronicotinoyl)-2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4- carboxylate d'éthyle sous forme d'huile jaune claire utilisé tel quel dans la réaction suivante. Le chlorhydrate de 2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4- carboxylate d'éthyle est décrit dans la demande de brevet européen EP 118321. EXEMPLE 21 Le 7-méthyl-6- (2-chloropyridin-3-yl) -1, 2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazine-8-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 10 à partir de 3,2 g de 7-méthyl-6-(2-chloropyridin-3-yl) 4H-1 ,2-dihydro-pyrrolo [1,2-c] -1, 3-thiazine-8-carbonitrile. On obtient ainsi 0,7 g de 7-méthyl-6-(2-chloropyridin-3-yl)-4H-1,2-dihydro pyrrolo[1,2-c]-1,3-thiazine-8-carboxamide sous forme de poudre beige clair fondant à 2150C. Le 7-méthyl-6-(2-chloropyridin-3-yl)-4H-1,2-dihydro-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazine-8-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 14,3 g d'acide N-(2-chloronicotinoyl) 3,4,5,6-tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylique et de 10 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 3,8 g de 7-méthyl-6-(2 chloropyridin-3-yl)-4H-1,2-dihydro-pyrrolo[1,2-c]-1,3-thiazine-8- carbonitrile sous forme de poudre crème fondant à 168"C. L'acide N-(2-chloronicotinoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-1,3- thiazine-4-carboxylique est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 16 g de N-(2 chloronicotinoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4-éthylcar- boxylate. On obtient ainsi 12,7 g d'acide N-(2-chloronicotinoyl) 3,4,5,6-tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 2000C. Le N-(2-chloronicotinoyl)-2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4- carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 16,5 g de chlorhydrate de 2H-3, 4, 5,6-tétrahydro-1 , 3-thiazine-4-carboxylate d'éthyle et 18,8 g d'acide 2-chloronicotinique. On obtient ainsi 8,2 g de N-(2-fluoronicotinoyl)-2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4- carboxylate d'éthyle sous forme d'huile jaune claire utilisé tel quel dans la réaction suivante. Le chlorhydrate de 2H-3,4,5,6-tétrahydro-1,3-thiazine-4- carboxylate d'éthyle est décrit dans la demande de brevet européen EP 118321. EXEMPLE 22 Le 5-(2-chloropyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 11 à partir de 4,7 g de 5-(2-chloropyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazole-7carbonitrile. On obtient ainsi 3 g de 5-(2-chloropyridin-3-yl)-1H,3Hpyrrolo[1,2-c] thiazole-7-carboxamide sous forme de poudre crème fondant à 2640C. Le 5-(2-chloropyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carbonitrile est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 147317, mais à partir de 19 g d'acide N-(2chloronicotinoyl)-thiazolidine-4-carboxylique et de 61 g de 2-chloroacrylonitrile. On obtient ainsi 4,7 g de 5-(2-chloropyridin 3-yl) -1H, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thiazole-7-carbonitrile sous forme de poudre ocre fondant à 167"C. L'acide N- (2-chloronicotinoyl) thiazolidine-4-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 27 g de N-(2 chloronicotinoyl) thiazolidine-4-carboxylate d'éthyle. On obtient ainsi 19,3 g d'acide N- (2-chloronicotinoyl) thiazolidine-4-carboxy- lique sous forme d'une résine orangée utilisée brute. Le N- (2-chloronicotinoyl) thiazolidine-4-carboxylate d' éthyle est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 23 g de chlorhydrate de L-thiazolidine-4-carboxylate d'éthyle et 20,4 g de chlorure de 2-chloronicotinoyle. On obtient ainsi 27 g de N-(2 chloronicotinoyl) thiazolidine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune utilisée brute. EXEMPLE 23 Un mélange de 18,5 g de 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1-carbonitrile et de 14,8 g de N-bromosuccinimide dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle est agité à une température voisine de 200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C et 40,95 g de résidu sont chromatographiés sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 98/2 en volume, de dichlorométhane et de méthanol, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 28,3 g d'un solide blanc qui est alors battu dans 200 cm3 d'éther éthylique.Après filtration, lavage à l'éther éthylique puis au pentane du solide insoluble, on obtient 21,5 g de 2-bromo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 1670C. Le 3- (pyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383. EXEMPLE 24 Une suspension de 3,0 g de 2-bromo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carbonitrile préparé à partir de 4,2 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 60 cm3 d'alcool tertiobutylique est chauffée à 900C pendant 20 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 120 cm3 d'eau et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C, pour donner un résidu solide (1,7 g). Celui-ci est battu dans un mélange éther éthylique(10 cm3)/pentane (10 cm3). Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 1,35 g de 2-bromo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydro indolizine-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 2200C. EXEMPLE 25 Un mélange de 1,1 g de 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8 tétrahydroindolizine-1-carbonitrile et de 1,1 g de N-iodosuccinimide dans 20 cm3 de 1,2-dichloroéthane est chauffé à reflux pendant 18 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 1,1 g de N-iodosuccinimide et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 24 heures supplémentaires. On ajoute au mélange réactionnel 20 cm3 d'eau. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C, pour donner un résidu solide (1,5 g). Celui-ci est battu dans 50 cm3 d'éther. Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 1,19 g de solide. Ce résidu est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 140 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 98/2 en volume de dichlorométhane et de méthanol, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,77 g de solide jaune qui est alors recristallisé dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle pour donner, après filtration et lavage des cristaux par de l'acétate d'éthyle (5 cm3) puis par 2 fois 10 cm3 de pentane, 0,39 g de 2-iodo 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 2080C. Le 3- (pyridin-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroindolizîne-1 -carbonitrile est préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383. EXEMPLE 26 Une quantité de 2,45 g de 2-iodo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8 tétrahydroindolizine-1 -carbonitrile est hydrolysée suivant l'exemple 24 en utilisant 3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 50 cm3 d'alcool tertiobutylique. On obtient ainsi, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 4 cm ; 125 g de silice fractions 50 cm3 ; élut ion par un mélange dichlorométhane/méthanol 97/3), 0,91 g de 2-iodo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carboxamide sous forme d'une poudre fondant à 2430C. EXEMPLE 27 Le 2-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 11,7 g d'acide N-nicotinoyl pipéridine-2-carboxylique (préparé selon la demande de brevet européen EP 118321), de 10 g de chlorure de para-toluène sulfonyle, de 24,6 cm3 de triéthylamine et de 4,8 cm3 de 2-chloro crotonitrile. On obtient ainsi 4,3 g de 2-méthyl-3-(pyridin 3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1 -carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 1250C. On obtient également 1,7 g d'un mélange 70/30 de ce composé et de son régioisomère le 1-méthyl-3 (pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-2-carbonitrile. EXEMPLE 28 Une quantité de 1,7 g d'un mélange de régioisomères est hydrolysé suivant l'exemple 24 en utilisant 3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 34 cm3 d'alcool tertiobutylique. On obtient finalement, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 4 cm ; 150 g de silice ; fractions 50 cm3 ; élution par l'acétate d'éthyle), 0,88 g de 2-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 2090C. EXEMPLE 29 Un mélange de 21,1 g de 2-bromo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydro indolizine-1-carbonitrile, de 45,9 cm3 d'allyltributyl étain, de 1,2 g de tétrakis triphénylphosphine palladium dans 70 cm3 de diméthylformamide est chauffé à 1000C pendant 18 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 350 cm3 d'eau et 280 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 150 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C, pour donner un résidu solide (45 g). Celui-ci est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 98/02 en volume de dichlorométhane et de méthanol, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1 1 g de 2-allyl-3- (pyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 1060C. Le 2-bromo-3- (pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 23. EXEMPLE 30 Une quantité de 8,7 g de 2-allyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8 tétrahydroindolizine-1 -carbonitrile est hydrolysée suivant l'exemple 24 en utilisant 13,9 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 174 cm3 d'alcool tertiobutylique. On obtient ainsi, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 6 cm ; 350 g de silice ; fractions 50 cm3 ; élution par l'acétate d'éthyle) et recristallisation dans l'éthanol, 2,6 g de 2-(1-propényl)-3-(pyridin 3-yl) -5,6, 7,8-tétrahydroindolizine-1 -carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 1950C. EXEMPLE 31 Un mélange de 0,3 g de 2-bromo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carbonitrile, de 1,58 cm3 de vinyltributyl étain, de 1,2 g de tétrakis triphénylphosphine palladium dans 1 cm3 de diméthylformamide est chauffé à 800C pendant 18 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 6 cm3 d'eau et 3 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 5 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C, pour donner un résidu solide. Celui-ci est battu dans un mélange éther éthylique/pentane (5 cm3/5 cm3). Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 0,165 g de 2-vinyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 1570C. Le 2-bromo-3- (pyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 23. EXEMPLE 32 9,7 g de 2-vinyl-3- (pyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine- 1-carbonitrile sont hydrolysés suivant l'exemple 24 en utilisant 16,35 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 200 cm3 d'alcool tertio butylique. On obtient ainsi, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 6 cm ; 400 g de silice fractions 50 cm3 ; élution par l'acétate d'éthyle), 5,6 g de 2-vinyl 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 1840C. EXEMPLE 33 Une quantité de 2 g de 2-vinyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carboxamide est hydrogéné sous pression (1 atmosphère), à une température proche de 200C, dans 80 cm3 d'éthanol absolu en présence de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 %* Après cinq heures de réaction, le mélange réactionnel est purgé à l'azote puis filtré sur célite. Le gâteau insoluble est relavé par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane et les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C, pour donner 2,45 g d'un résidu solide. Celui-ci est agité dans 50 cm3 d'éther. Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 1,8 g de 2-éthyl-3-(pyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 2000C. EXEMPLE 34 Une quantité de 2,3 g d'un mélange, contenant environ 85 % molaire de 2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide, 10 % molaire de 3-(pyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide et 5 % molaire de 2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-5,6 dihydroindolizine-1-carboxamide, sont hydrogénés, comme décrit dans l'exemple 33, dans 70 cm3 d'éthanol absolu, en présence de 0,23 g de palladium sur charbon à 10 %, pendant trois heures. On obtient ainsi, après trois battages successifs du résidu final, au reflux de 20 cm3 d'acétonitrile, 1,4 g de 2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide, sous forme d'une poudre beige fondant à 2400C. Une quantité de 3,45 g d'un mélange contenant environ 80 % molaire de 2-chloro-3- (pyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1 carbonitrile, 15 % molaire de 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile et 5 % molaire de 2-chloro-3-(pyridin-3 yl) -5, 6-dihydroindolizine-1 -carbonitrile, est hydrolysé comme dans l'exemple 24 en utilisant 3,75 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 70 cm3 de tertio butanol. On obtient ainsi 2,4 g d'un mélange contenant environ 85 % molaire de 2-chloro-3-(pyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide, 10 % molaire de 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyridin-3-yl) -5,6-dihydroindolizine-1 - carboxamide, sous forme d'une poudre blanche fondant à 2350C. Un mélange de 11 g de 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indo- lizine-1-carbonitrile, préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383, et de 6,6 g de N-chlorosuccinimide dans 220 cm3 de 1,2-dichloroéthane est agité à une température voisine de 20"C, pendant environ 5 jours. On ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 50 cm3 de 1,2-dichloroéthane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C, pour donner un résidu solide (11,95 g). Ce résidu est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 50/50 en volume de cyclohexane et d'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 3,5 g d'un mélange contenant environ 80 % molaire de 2-chloro-3 (pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile, 15 % molaire de 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbo- nitrile et 5 % molaire de 2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizine-1-carbonitrile, sous forme d'une poudre blanche fondant à 1 450C. éthylique. Après filtration et lavage à l'éther éthylique puis au pentane, on obtient 3,8 g de 2-trifluoro-méthyl-3-(pyridin-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 1800C. Le 2-iodo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme dans l'exemple 25. EXEMPLE 36 A la suspension de 1,0 g d'acide 6-méthyl-5-(pyridin-3-yl) îH,3H-pyrrolo!1,2-c]thiazole-7-carboxylique dans 40 cm3 de méthanol à température ambiante on fait buller du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation, puis le mélange est chauffé à ébullition pendant 3 heures. On obtient alors une solution marron. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C, pour donner un résidu solide qui est trituré dans de l'éther éthylique pour donner 1,06g d'une poudre marron.Le solide est repris dans 20 cm3 d'eau et extrait avec 6 fois 50 cm3 d'éther éthylique, tout en maintenant la phase aqueuse à pH 3-4 par adjonction éventuelle d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (à 8 %). Les phases organiques sont réunies et la solution est lavée successivement avec 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 30 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 300C pour donner un solide blanc (0,65 g). Celui-ci est relavé sur verre fritté avec 3 fois 2 cm3 d'éther éthylique pour donner 0,407 g de 6-méthyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2- c]thiazole-7-carboxylate de méthyle sous forme de poudre blanche qui fond à 910C. EXEMPLE 37 Une suspension de 5,2 g d'acide 6-méthyl-5-(pyridin-3-yl) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carboxylique et de 4,9 g de 1,1'carbonyldiimidazole dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée pendant 20 heures à environ 200C. Le mélange réactionnel est ensuite EXEMPLE 35 Une quantité de 0,45 g de 2-trifluorométhyl-3- (pyridin-3-yl)- 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile, est hydrolysée suivant l'exemple 24 en utilisant 0,43 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 9 cm3 d'alcool tertiobutylique. Le résidu obtenu (0,25 g) est réuni à 1,75 g de produit préparé de la même façon dans une opération antérieure puis purifié par chromatographie (diamètre de colonne 4 cm ; 150 g de silice ; fractions 50 cm3 ; élution par l'acétate d'éthyle).On obtient ainsi 0,95 g de solide blanc qui est alors battu dans 50 cm3 d'éther. Après filtration, lavage à l'ether éthylique puis au pentane de la fraction insoluble, on obtient 0,85 g de 2-trifluoro-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine- 1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 2160C. Le 2-trifluorométhyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile est préparé selon la méthode suivante Un mélange de 6 g de 2-iodo-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carbonitrile, de 14 g de trifluoro acétamide de sodium et de 6,9 g d'iodure cuivreux dans 150 cm3 de N-méthyl pyrrolidone est chauffé, sous argon, à une température voisine de 1600C pendant 6,5 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré et la fraction insoluble lavée par 50 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est dilué par 500 cm3 d'eau et 200 cm3 de dichlorométhane. Le précipité qui apparaît est alors filtré et le filtrat décanté. La phase organique est séparé de la phase aqueuse et celle-ci extraite au dichlorométhane (100 cm3).Les phases organiques rassemblées sont relavées à l'eau (100 cm3), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C, pour donner 24 g d'une huile noire. Ce résidu est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 500 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec de l'acétate d'éthyle, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 5,5 g de solide qui alors battu dans 150 cm3 d'éther concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 400C et le résidu est repris dans 100 cm3 d'eau. Le solide formé est essoré sur verre fritté et lavé à l'eau, puis recristallisé dans 60 cm3 d'acétonitrile.Ainsi, 4,38 g de 7-[(imidazo lyl)carbonyl]-6-méthyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole sont obtenus sous forme de cristaux beiges, qui fondent à 1720C. EXEMPLE 35 Une suspension de 5,0 g de 6-méthyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3Hpyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carbonitrile et de 4,1 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 40 cm3 d'éthylène glycol est chauffée à reflux pendant 16 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (14 Pa), à une température voisine de 800C, pour donner un résidu solide. Le solide est repris dans 40 cm3 d'eau et acidifié à pH=4 avec 4 cm3 d'acide chlorhydrique (12N). Le précipité résultant est filtré, lavé avec de l'eau et séché (4,3 g). Une partie du solide (1,24 g) ainsi obtenu est recristallisé dans 125 cm3 d'acétonitrile pour donner 0,49 g d'acide 6-méthyl-5-(pyridin-3-yl) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carboxylique sous forme de cristaux de couleur crème, qui fondent à 2350C (décomposition). Le 6-méthyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7- carbonitrile est décrit dans la demande de brevet européen EP 0147317. REVENDICATIONS 1 -Nouvelle application thérapeutique des dérivés du pyrrole de formule générale : dans laquelle - Het représente un cycle condensé avec le pyrrole tel qu'il forme un cycle pyrrolothiazole, tétrahydro-5,6,7,8-indolizine, dihydro pyrrolothiazine ou dihydropyrrolizine, - R1 est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, acyle ou imidazolylcarbonyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcényle, trihalogénométhyle ou cyano, - R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical hydroxy, et - Het' est un radical pyridyle ou thiazolyle, les radicaux alcoyle ou acyle étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contennant 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels lorsqu'ils existent, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dans lesquelles intervient le TNF. 2 -Un dérivé du pyrrole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle a) Het, Het', R2 et R3 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, et R1 est alcoyloxycarbonyle, acyle contenant 1, 3 ou 4 atomes de carbone), ou imidazolylcarbonyle, b) Het, Het', R1 et R3 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, et R2 est alcényle, trihalogénométhyle ou cyano, c) Het, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, et Het' est pyridyle-4 ou pyridyle-2 ou bien Het, R1, et R2 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, R3 est halogène ou hydroxy et Het' est pyridyle-3 ou thiazolyle-5, d) Het', R2 et R3 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, R1 est un radical carboxy ou acétyle et Het condensé avec le noyau pyrrole représente un cycle dihydro-2,3-1H-pyrrolizine, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 3 -Procédé de préparation d'un dérivé du pyrrole selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé acrylique de formule générale : dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'1 est un radical cyano ou acyle et Hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, sur un acide de formule générale :: dans laquelle Het et Het'-R3 sont définis comme précédemment, puis hydrolyse éventuellement le produit obtenu soit en amide ou en acide selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, puis transforme éventuellement l'acide obtenu en un ester pour obtenir un dérivé pour lequel R1 est alcoyloxycarbonyle, ou transforme éventuellement l'acide obtenu en un dérivé imidazolé par action du carbonyldiimidazole, pour obtenir un dérivé pour lequel R1 est imidazolylcarbonyle, et le cas échéant transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 4 -Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit dérivé du pyrrole de formule générale : dans laquelle R1, R2, R3, Het et Het' sont définis comme dans la revendication 2, ou bien a) Het est défini comme précédemment, Het' est pyridyle-3 ou thiazolyle-5, R1 est cyano, R2 est hydrogène, halogène ou alcoyle et R3 est hydrogène, ou b) Het', R2 et R3 sont définis comme ci-dessus en a), R1 est un radical carboxy ou acétyle et Het condensé avec le noyau pyrrole représente un cycle 1H,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazole, tétrahydro-5,6,7,8indolizine, dihydro-1,2-4H-pyrrolo[l,2-c]thiazine, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable. 5 -Associations comprenant un dérivé du pyrrole selon la revendication 1, et un agent connu pour son activité anti-rétrovirus.