Brevet FR2725623A1 — publié le 19960419

Le domaine de la présente invention est celui des systèmes à libération prolongée de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), destinés à une administration par la voie orale. La présente invention concerne ainsi des microcapsules destinées à l'administration per os, et contenant au moins un PA, à l'exclusion de l'acide acétylsalicylique, et qui présentent, notamment, comme caractéristiques essentielles un temps de résidence dans l'intestin grêle supérieur à la durée du transit naturel. L'invention concerne également un procédé de préparation des microcapsules évoquées ci-dessus. Les systèmes galéniques plus particulièrement concernés par la présente invention sont ceux du type permettant une libération prolongée (voire contrôlée) dans l'intestin grêle. La présente invention n'exclut pas l'utilisation des PA présentant une éventuelle absorption non spécifique au niveau de l'estomac et/ou du côlon. L'intérêt des systèmes à libération prolongée pour l'administration d'un médicament est bien connu. Ils permettent en particulier de mieux assurer la couverture du besoin thérapeutique, car la concentration plasmatique utile en PA peut être maintenue plus longtemps que dans le cas des formes à libération instantanées. De plus ils permettent d'éviter, ou de limiter, l'importance et le nombre des pics de concentration excessive en PA au niveau plasmatique, ce qui diminue la toxicité du médicament et ses effets secondaires. Par ailleurs, ces systèmes permettent, par leur durée d'action accrue, de limiter le nombre de prises quotidiennes, ce qui diminue la contrainte pour le patient et améliore l'observance du traitement. Il a ainsi été recherché des systèmes permettant de prolonger l'action d'un médicament, et les références concernant cet objectif sont nombreuses. On consultera à cet égard avec intérêt, Formes Pharmaceutiques Nouvelles, BuRI, PuITSIEUX, DOELmKR et BENoIT, Lavoisier 1985, p175-227. L'art antérieur décrit, par exemple, des tentatives visant à réaliser des systèmes à libération prolongée, avec l'objectif de fournir des formes médicamenteuses par exemple à prise journalière unique. Il a ainsi été proposé des systèmes monolithiques, comme des comprimés, dans lesquels la dose à administrer est présentée sous la forme d'un objet massif. On connait de nombreux comprimés pelliculés à l'aide d'un matériau d'enrobage par exemple de type cellulosique, acrylique, d'amidons, de polyéthylène glycol, de gommes ou analogues de ces produits. Cet enrobage permet à la fois aux comprimés de résister aux fluides physiologiques et par là même, de protéger les PA sensibles dans ces milieux pour augmenter, in fine, la biodisponibilité des PA, mais également de prolonger la libération desdits PA. Ainsi, le brevet US 4 461 759 décrit un comprimé enrobé préservant le PA des effets nocifs de l'estomac et permettant sa libération à vitesse constante dans le tractus gastrointestinal. Un autre exemple de forme comprimée monolithique est celle consistant à mettre en oeuvre un pelliculage microporeux permettant la libération du PA sous l'effet d'une pression osmotique. Cette libération prolongée s'effectue quelle que soit la solubilité du PA dans le milieu. Cette forme de réalisation est décrite dans la demande de brevet WO 91/16 885 et dans le brevet US 5 028 434. Ces systèmes monolithiques pelliculés présentent des possibilités d'utilisation limités pour plusieurs raisons. Tout d'abord, dans ces systèmes, la dose de médicament se présente en une seule entité physique, ce qui présente le risque de libération d'une quantité massive de PA, soit par mastication au moment de la prise, soit par rupture du pelliculage pendant le transit gastro-intestinal, ce qui perturbe leur efficacité thérapeutique et présente des risques d'effets secondaires graves. De plus, compte tenu de leur taille importante, ces systèmes ne peuvent sortir de l'estomac que lorsque le pylore est ouvert. Or l'ouverture du pylore se fait de manière séq&uentielle et en fonction de l'alimentation. En conséquence, le temps de séjour dans l'estomac des systèmes monolithiques varie énormément en fonction de l'heure, du volume et de la nature des repas, mais également selon l'individu. Ces systèmes présentent donc une grande variabilité d'absorption, voire de biodisponibilité, en fonction de l'individu et du moment de la prise. D'autre part, leur temps de résidence dans l'intestin grêle est soumis au transit naturel, et ces formes se retrouvent rapidement dans le côlon o s'achève leur libération. Or, l'absorption côlonique est faible pour un grand nombre de PA. De plus elle est très irrégulière étant donné la forte viscosité du milieu, la faible surface de la muqueuse côlonique, et la grande variabilité du temps de transit à ce niveau. Afin d'éviter les écueils inhérents aux systèmes monolithiques, il a été proposé des formes multiparticulaires dans lesquelles les éléments constitutifs ont une taille moyenne individuelle généralement inférieure à 2 mm. Cette taille permet le franchissement de l'estomac indépendamment de l'ouverture du pylore. Le temps de transit gastrique est ainsi plus rapide et surtout plus régulier. Dans la pratique, ces formes multiparticulaires sont essentiellement administrées sous forme de gélules ou de comprimés rapidement délitables. La littérature technique antérieure ne manque pas de descriptions de systèmes galéniques microparticulaires à libération prolongée de PA. Par exemple, le brevet EP 396425 divulgue un système destiné à l'administration en une dose journalière unique de PA comme des nitrates, des éphédrines et du chlorure de potassium. A cette fin, le PA est fixé à la surface de sphérules inertes présentant un diamètre allant de 250 à 2000 microns, au moyen d'un agent liant connu. Les particules sont ensuite pelliculées par un composé cellulosique et un plastifiant, destinés à ralentir la libération du PA. Ces particules pelliculées sont utilisées généralement en mélange avec des particules non enrobées destinées à fournir une dose initiale immédiatement libérée dans l'organisme. Les essais de dissolution in vitro montrent que le PA est libéré en 24 heures environ, mais aucune mesure de biodisponibilité n'est réalisée in vivo. Cette demande ne fait pas mention d'un allongement du temps de transit dans l'intestion grêle. Le brevet US 5 286 497 décrit une formulation à base de Diltiazem (PA) conçue pour une prise journalière unique. A cette fin, le système est obtenu par le mélange de deux types de particules renfermant le Diltiazem. Le PA est fixé à la surface de granulés inertes en sucre ou en amidon, qui sont ensuite éventuellement pellicullés. Il présente une teneur maximale en Diltiazem de l'ordre de 45 % du poids de la forme finale. Dans cette forme médicamenteuse, un premier type de particules présente une libération rapide et assure un premier temps de la couverture thérapeutique, tandis que le second type est à action retardée et ne commence sa propre libération qu'en fin d'action des particules du premier type. Outre sa faible teneur en PA, ce système présente l'inconvénient de nécessiter la préparation et le mélange de deux types de particules, ce qui complique le procédé de fabrication et grève son coût de revient. Par ailleurs, ce système qui fournit deux doses successives de PA est adapté au cas particulier du Diltiazem. Ce produit est un PA qui présente une dégradation importante lors du premier passage hépatique. En outre, ce brevet ne fait pas mention d'un temps de résidence dans l'intestion grêle prolongé et les particules du système objet de ce brevet, sont soumises au transit gastrointestinal naturel. De plus, la dose contenue dans les particules de 2ème type à action retardée, et qui commencent leur libération environ 12 heures après l'ingestion, est délivrée et absorbée au niveau côlonique. Le Diltiazem présente par ailleurs une durée de demi-vie dans l'organisme importante, de l'ordre de 6 heures. Dans ce cas, la concentration plasmatique se maintient naturellement au-dessus du seuil d'efficacité, pendant un temps suffisamment long pour permettre la réalisation aisée d'une forme à prise journalière unique. C'est ce qu'exploite l'EP 315197 qui décrit également une forme de Diltiazem à prise journalière unique, capable de maintenir le taux plasmatique pendant 24 heures, au moyen d'un comprimé libérant 90 % d'une dose comprise entre 90 et 270 mg, en 5 heures. Lorsque le PA présente une grande vitesse d'absorption, ou une faible vitesse d'élimination biologique, sa demi-vie plasmatique est naturellement longue, et la préparation d'un médicament à action prolongée est aisée. Mais il n'en va pas de même pour la préparation d'un médicament à base d'un PA à demi-vie plasmatique courte, par exemple inférieure à 3 heures. En effet, un tel PA doit être mis à disposition dans l'organisme au fur et à mesure de son utilisation. En conséquence, le faible temps de séjour dans l'intestin grêle, pose un important problème posé à l'homme de l'art s'intéressant à la mise au point de médicaments à action prolongée, destinés à une administration par voie orale. Le médicament administré par voie orale est en effet soumis au transit naturel du tractus gastro-intestinal, ce qui limite son temps de résidence. Or l'intestin grêle est le siège privilégié de l'absorption systémique et il représente le site idéal pour la mise à disposition des PA. Ainsi, on comprend bien l'intérêt d'une forme galénique présentant un temps de séjour accru dans l'intestin grêle, en vue de la libération prolongée d'un PA afin de lui assurer un maximum de biodisponibilité. De nombreuses études ont été réalisées concernant le temps de transit gastrointestinal. Ces études montrent que la durée du transit gastrique est très variable notamment en fonction de l'alimentation, et qu'elle est comprise entre quelques minutes et quelques heures. En revanche, au niveau de l'intestin grêle, la durée de transit est particulièrement constante et plus précisément de 3 heures plus ou moins une heure (voir par exemple S.S. DAVIS: Assessment of gastrointestinal transit and drug absorption, in Novel drug delivery and its therapeutic application, Ed L.F. PRESCO'IT- W.S. NIMMO. 1989. J. WILEY & SON, p. 89-101). Or, comme indiqué supra, il serait intéressant, dans un grand nombre de cas, de pouvoir délivrer les PA au niveau de l'intestin grêle qui est le siège privilégié de l'absorption systémique. La durée de résidence idéale pour un système à libération prolongée s'adressant au plus grand nombre de PA, y compris ceux présentant une demi-vie plasmatique très courte, serait en conséquence supérieure à 5 heures, de préférence à 7 heures, et par exemple comprise entre 8 et 24 heures, ce qui permet de couvrir l'ensemble du nychtémère. L'intérêt d'un système présentant un temps de résidence dans l'intestin grêle de l'ordre de 8 à 24 heures, et assurant une libération prolongée durant tout ou partie de cette période, serait de plusieurs ordres: - Tout d'abord, en assurant la libération d'une dose du PA à un flux optimal, il permettrait d'en améliorer la biodisponibilité et de limiter la dose à administrer. - De plus, il permettrait la réalisation de systèmes à libération prolongée pour les PA qui présentent une durée de demi-vie plasmatique courte. Ceci limiterait de limiter au mieux le nombre de prises quotidiennes et en particulier la préparation de systèmes à prise journalière unique pour un plus grand nombre de PA. La réalisation de telles formes ne serait alors limitée que par le volume de la dose à administrer, qui doit rester acceptable pour le patient. Des formes galéniques à administration par voie orale ont été réalisées avec l'intention d'augmenter artificiellement leur temps de résidence dans le tractus gastrointestinal. De telles formes ont pour objectif un transit propre, indépendant du transit naturel. La littérature décrit en particulier des comprimés dits flottants, caractérisés par un temps de résidence important dans l'estomac. Par exemple, le brevet US 4 869 908 décrit un tel système. Ce système est plus particulièrement adapté à S l'administration des PA présentant une absorption préférentielle au niveau gastrique, ce qui est très limitatif. D'autres travaux ont aussi été réalisés avec le même objectif d'accroissement du temps de transit, mais pour des systèmes microparticulaires. Le brevet FR 2395026 revendique un procédé de préparation d'un système o les microparticules contenant le PA sous une forme à libération prolongée, renferment dans leur composition un agent densifiant, permettant un allongement significatif du temps de transit pouvant alors dépasser 24 heures. Ce système a été mis au point après constatation du fait que le transit dans l'intestin grêle est notablement ralenti lorsque la masse spécifique des particules dépasse 1, 4 gramme par centimètre cube. La même approche d'accroissement du temps de transit par élévation de la masse spécifique est retenue dans les demandes EP 80341 et EP 173210. De tels systèmes présentent néanmoins l'inconvénient de nécessiter l'introduction d'une proportion importante d'agent densifiant, de l'ordre de 30 à % du poids total de la forme, ce qui limite la teneur en PA du système et constitue un handicap pour la fabrication de formes nécessitant une dose importante de PA. Une autre approche de l'allongement du temps de transit consiste en la mise au point de systèmes bioadhésifs. Ainsi, la demande EP 452268 revendique un système buccoadhésif sous la forme de microparticules pelliculées par un gel de gommes xanthane/caroube ou par de l'éthylcellulose. L'efficacité d'un tel système, essentiellement destiné à la cavité orale, n'est pas établie, d'autant plus que les particules sont recouvertes en couche externe, d'une pellicule de cire, destinée à prolonger leur libération, mais qui rend l'adhésion improbable. La demande EP 516141 vise à la mise au point d'un système particulaire bioadhésif par surenrobage, d'une forme quelconque à libération prolongée d'un PA, par une composition adhésive à base de polymères comme des dérivés hydrosolubles de la cellulose, des polymères acryliques connus sous les marques Carbopol ou Polycarbophil , des alginates, de la gélatine ou la pectine. Cette invention prétend ainsi séparer dans les systèmes en question deux fonctions essentielles, qui sont le contrôle de la libération du PA, d'une part, et la bioadhésion d'autre part. Les essais de validation d'une telle forme se limitent, cependant, à des tests ex vivo. De nombreux auteurs ont étudié des substances potentiellement bioadhésives, comme le carboxyméthylcellulose, l'acide polyacrylique, le Carbopol , le Polycarbophil , la gélatine et autres polymères naturels ou synthétiques. Ces substances sont par exemple décrites et évaluées par D. DUCHENE et al. - Pharmaceutical and medical aspects of bioadhesive systems for drug administration, in Drug. Dev. Ind. Pharm.14(2&3), 283-318(1988) et J.M. GU et al. - Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surfaces, structure-property relationships, in CRC Crit. Rev. in Therap. Drug. Carrier Syst, Vol.5, Issue 1 (1988). Il a été trouvé que certains polymères présentent des propriétés adhésives au niveau de certaines muqueuses, orale ou vaginale par exemple. Mais de façon générale, aucune bioadhésion n'est établie in vivo au niveau de l'intestin grêle, pour ces substances, et/ou pour les formes à administration par voie orale existantes. Aucune preuve de l'adhésion dans l'intestin grêle n'est en effet apportée, ni par observation directe, ni par une étude de pharmacocinétique établissant un temps de résidence prolongé à ce niveau. A ce propos, on consultera par exemple A.J. MO ES - Gastroretentive dosage forms, in Crit. Rev. Ther Drug Carrier Syst. 10 (2) 143-195 (1993) et A. T. FLORENCE - Drug Delivery: Advances and Commercial Opportunities in Connect Pharma LTD p 40-44. On doit cependant noter que les polymères présentant, et de loin, la meilleure bioadhésion selon les tests in vitro ou ex vivo décrits dans la littérature, sont essentiellement les dérivés des acides acryliques et méthacryliques. La revue de l'art antérieur fait apparaître un grand nombre de tentatives vaines, visant à fournir une solution générale à la rétention et libération prolongées de PA dans l'intestion grêle, pendant des durées pouvant atteindre 24 heures dans le cadre d'administrations per os. De plus, aucune ne prend en compte l'ensemble des contraintes inhérentes à la réalisation d'un système multifonctionnel applicable au plus grand nombre de PA et aucune solution satisfaisante n'est disponible à ce jour. Il existe, en effet un grand nombre de contraintes s'opposant à la réalisation d'un tel système et les difficultés à résoudre sont nombreuses. Certaines de ces contraintes et difficultés sont énumérées ci-après. - il est intéressant que le système présente un transit rapide et régulier dans l'estomac, afin d'assurer la reproductibilité de l'effet thérapeutique intra et inter individu, - il est avantageux que le système reste présent dans l'intestin grêle pendant toute la durée nécessaire à l'absorption de la dose, en particulier pour les PA présentant une durée de demi-vie dans l'organisme courte. Il est ainsi préférable que le système réside dans l'intestin grêle pendant une durée notablement supérieure au temps de transit naturel. - il est préférable que le système puisse présenter une forte teneur en PA afin de permettre la réalisation du médicament, même lorsque la dose de PA est importante, tout en respectant le confort du patient. - il est préférable que le système permette d'éviter le risque d'une libération massive dans l'organisme de l'ensemble, ou d'une fraction importante, de la dose destinée normalement à la couverture d'une longue période selon une libération progressive. - il est souhaitable que le système ne permette pas la libération d'une quantité importante de PA, pendant une durée prolongée à un niveau localisé de la muqueuse gastrointestinale, afin d'éviter les risques d'ulcération, - il est préférable que le système présente une résistance mécanique suffisante pour permettre la libération progressive du PA, selon un profil déterminé et répétable, et ce jusqu'à épuisement de la dose, il est souhaitable que le système protège au mieux le PA contre les éventuelles agressions des milieux physiologiques pendant sa durée de résidence dans l'organisme, - enfin il est souhaitable qu'un tel système puisse être fabriqué de façon simple et économique. Dans ce contexte, force est de constater qu'il existe une carence en un système galénique pour l'administration de PA par voie orale, qui possède, cumulativement et pour une large gamme de PA, les spécifications suivantes entre autres: - transit rapide et régulier dans l'estomac, indépendant de l'activité gastrique, - transit lent dans l'intestin grêle, en une durée notablement supérieure à celle du transit naturel, - libération progressive du PA et ce jusqu'à épuisement de la dose, - absence d'irritation de la muqueuse, - teneur en PA élevée, - coût de revient réduit. L'un des objectif essentiels de la présente invention est de pallier cette carence. A cette fin, la présente invention a pour objet un système galénique formé par des microcapsules contenant au moins un Principe Actif médicamenteux et/ou nutritionnel (PA), à l'exclusion de l'acide acétylsalicylique (ASA), destinées à l'administration par voie orale, caractérisées - en ce qu'elles sont constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'au moins une pellicule d'enrobage de composition spécifique, - en ce qu'elles possèdent une granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 microns. - en ce qu'elles sont conçues de manière à: a) pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant un temps d'au moins heures environ, de préférence au moins 7 heures environ et, plus préférentiellement encore, pendant un temps compris entre environ 8 heures et environ 24 heures, et b) permettre la libération du PA pendant au moins une partie de leur temps de séjour dans l'intestin grêle. Il est du mérite de la Demanderesse, d'avoir mis au point de façon tout à fait surprenante et inattendue, un tel système galénique. La présente invention divulgue ainsi un nouveau système à libération prolongée qui présente entre autres caractéristiques essentielles et simultanées, un temps de séjour réduit dans l'estomac et une durée de transit dans l'intestin grêle notablement supérieure à la durée du transit naturel. En particulier, le système à libération prolongée selon l'invention présente un temps de résidence dans l'intestin grêle, compris entre 5 et 24 heures, c'est à dire de 2 à 12 fois supérieur au temps de transit naturel. Le système revendiqué permet également, et ceci indépendamment de ce temps de séjour important, d'assurer la libération prolongée des PA mis en oeuvre selon la présente invention. Il convient de noter que la présence du système pendant une durée de l'ordre de 24 heures dans l'intestin grêle, n'impose en aucune façon une libération continue sur l'ensemble de cette période. L'homme de l'art saura modifier la durée de libération dans un intervalle de temps adapté au PA particulier considéré. La présente invention donne notamment accès à des formes pharmaceutiques, per os, à doses journalières uniques pour un plus grand nombre de PA que les formes pharmaceutiques selon l'art antérieur. Dans l'exposé de l'invention, il sera fait appel au terme de "microcapsules" qui désigne les particules pelliculées et les distingue des particules de PA non pelliculées, qui seront appelées "microparticules". Avantageusement, la pellicule d'enrobage présente une résistance mécanique suffisante pour éviter son déchirement et/ou son éclatement dans l'organisme et ce jusqu'à la fin de la libération du principe actif. Cette aptitude de la pellicule à conserver son intégrité physique même après élution complète du PA s'observe, notamment, pour des épaisseurs d'enrobage comprises entre 2 et 100 microns. Ces microcapsules peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération d'un ou plusieurs PA dans l'intestin grêle. De préférence, les microcapsules comprennent une quantité de PA comprise entre 60 et 95 % en poids, et de préférence entre 70 et 85 % en poids. I est important de noter que l'acquisition de cette fonctionnalité de temps de séjour prolongé dans l'intestin grêle ne s'est pas faite au détriment des autres spécifications exigées pour un système galénique du type décrit dans la présente invention. En particulier, le système présente suffisamment de souplesse dans sa composition pour pouvoir être adapté à la libération prolongée, pendant des périodes allant par exemple de 5 à 24 heures, d'un grand nombre de PA présentant des solubilité comprises entre quelques milligrammes et quelques centaines de grammes par litre. Une autre considération à porter au nombre des avantages des microcapsules selon l'invention est que même en cas d'adhérence prolongée à la muqueuse gastro- intestinale, il n'y a pas de risque d'ulcération. En effet, étant donné leur faible granulomètrie, chaque microcapsule ne contient qu'une fraction du PA, représentant typiquement de 1/15 000 à 1/150 000 de la dose administrée, ce qui est très différent du cas des systèmes monolithiques évoqués supra. Cette faible granulométrie est par ailleurs en soi un facteur permettant une grande régularité de transit; le transit gastrique étant alors, comme on l'a vu, indépendant de l'ouverture du pylore, et en conséquence, particulièrement rapide. La présente invention a également pour objet un procédé pour l'obtention notamment des microcapsules selon l'invention telles que définies ci-dessus, ledit procédé consistant essentiellement à: a/ sélectionner des microparticules de PA, de granulométrie comprise entre 50 et 1000 Mm, de préférence 100 à 750 tm, et, plus préférentiellement encore, 200 et 500 um. b/ préparer une composition d'enrobage par mélange d'un polymère Pl, d'un polymère P2, d'un agent plastifiant et d'un agent fonctionnel, dans un système solvant, c/ appliquer le mélange obtenu en b/ à la surface des microparticules de PA, d/ sécher les microcapsules ainsi obtenues, e/ et éventuellement mélanger ces dernières avec au moins un agent antiagglomérant. Il s'agit là d'une des méthodologies générales intéressantes, qui permet de produire les microcapsules de l'invention d'une manière simple et économique. DESCRIPION DES FIGURES La fig. 1 représente le profil cinétique d'absorption in vivo d'un PA constitué par de l'aspirine (ASA) et obtenu par la méthode de déconvolution. La fig. 2 montre le pourcentage d'ASA libéré in vitro en fonction du temps pour les microcapsules Ml de l'exemple 1 donné ci-après, réalisé sur un lot de kg. La fig. 3 représente l'évolution des concentrations plasmatiques moyennes en pg/ml en ASA en fonction du temps. La fig. 4 représente l'évolution des concentrations plasmatiques moyennes en ig/ml en acide salicylique (SA) en fonction du temps. La fig. 5 montre le profil d'absorption in vivo de l'ASA calculé par la méthode de convolution. La fig. 6 montre le pourcentage de pentoxifylline libéré in vitro en fonction du temps, pour les microcapsules M5 de l'exemple 5 donné ci-après. La fig. 7 montre le profil d'absorption in vivo de pentoxifylline, calculé par la méthode de convolution pour les microcapsules M5. La fig. 8 montre le pourcentage d'acyclovir libéré in vitro en fonction du temps, pour les microcapsules M6 de l'exemple 6 donné ci-après. La fig. 9 montre le pourcentage d'absorption in vivo d'acyclovir calculé par la méthode de convolution pour les microcapsules M6. La fig. 10 montre le pourcentage d'ibuprofen libéré in vitro en fonction du temps, pour les microcapsules M7 de l'exemple 7 donné ci-après. La fig. 11 montre le profil d'absorption in vivo d'ibuprofen, calculé par la méthode de convolution pour les microcapsules M7. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION On conçoit aisément que l'approche descriptive de l'un des paramètres essentiels de l'invention, qui est le temps de séjour des microcapsules de PA dans l'intestin grêle, soit relativement délicate si on l'aborde de manière directe. Aussi, une alternative envisageable peut être de définir le temps le séjour dans l'intestin grêle de microcapsules, administrées per os au travers de la mesure de la concentration plasmatique d'un PA ayant une demi-vie courte dans l'organisme et n'étant pas absorbé au niveau du côlon. Or, il se trouve qu'à cet égard, l'acide acétylsalicylique ou ASA (et son métabolite l'acide salicylique ou SA) constitue un témoin ou un traceur privilégié, puisque sa durée de demi-vie ne dépasse pas 1,5 à 3 heures. C'est la raison pour laquelle on se référera entre autres au comportement de microcapsules dont le PA est formé par de l'ASA, en tant que moyen d'illustration de l'invention. En effet, si l'on arrive à maintenir une concentration relativement stable et élevée en SA (métabolite hépatique de l'ASA), cela signifie que les microcapsules d'ASA séjournent dans l'intestin grêle pendant de longues durées et permettent la libération et l'absorption d'ASA de manière prolongée pendant cette durée. Ainsi, la courbe C de la fig. 1 représente le profil d'absorption in vivo de l'ASA, induit par les microcapsules selon l'invention, en fonction du temps, à une dose de 320 mg. Cette absorption est exprimée en % absorbé par rapport à la fraction absorbée de la dose administrée. Cette courbe C est obtenue par l'analyse classique de déconvolution (Milo GIBALDI et D. PERRIER, Pharmacokinetics, 2nd Ed., New York, Marcel Dekker Inc., 1983, p. 145- 167) à partir des courbes moyennes des concentrations plasmatiques en fonction du temps, après administration orale de 350 mg d'équivalents ASA d'ASPEGIC (forme de référence témoin) et de 320 mg d'équivalents ASA de microcapsules selon l'invention sous forme de gélules. La molécule traceuse retenue pour les concentrations plasmatiques, en fonction du temps, est, dans ce cas, nécessairement l'acide salicylique (SA), métabolite de l'ASA. Les concentrations plasmatiques en SA sont déterminées par HPLC. La granulométrie des microcapsules est l'un des paramètres importants de l'invention. Cette granulométrie est déterminée par tamisage. En pratique, cette dernière est, par exemple, comprise entre 200 et 500 microns pour les microcapsules selon l'invention. La pellicule d'enrobage des microparticules forme, bien entendu, l'une des pièces maîtresses de la présente invention. Elle est, avantageusement, constituée par une composition d'enrobage comprenant notamment: - au moins un polymère filmogène (Pi) insoluble dans les liquides du tractus gastrointestinal et permettant d'assurer la résistance mécanique de la composition afin d'éviter la rupture de l'enrobage. - au moins un polymère azoté (P2) sélectionné parmi les polymères comprenant au moins l'un des groupements azotés suivants: amide, imide, urée, amine, hétérocycle azoté. - au moins un plastifiant hydrophobe, - au moins un agent fonctionnel tensioactif et/ou lubrifiant. Cette composition d'enrobage est une sélection, originale et non arbitraire, de quatre composés dont les fonctionnalités se combinent pour l'obtention des caractéristiques visées par l'invention. De préférence, la composition de la pellicule d'enrobage se définit quantitativement de la façon suivante, exprimée en % en poids sur sec: Pi: 50 à 90, de préférence 70 à 80 de l'enrobant, - P2: 2 à 25, de préférence 5 à 15 de l'enrobant, - plastifiant: 2 à 20, de préférence 4 à 15 de l'enrobant. - agent fonctionnel tensioactif et/ou lubrifiant: 2 à 25, de préférence 5 à 20 de l'enrobant. Selon une modalité avantageuse de l'invention, le polymère filmogène Pi est soluble dans au moins un solvant organique de température d'ébullition comprise entre 35 et 120'C. Selon une caractéristique remarquable de l'invention, Pi est sélectionné parmi les polymères aptes à procurer de la résistance mécanique à l'enrobage, de façon à éviter sa rupture, et, de préférence, parmi les produits suivants: l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, la zéine, le chlorure de polyvinyle, l'acétate de polyvinyle et/ou ses copolymères, les copolymères à base d'acrylate et/ou de méthacrylate d'éthyle et/ou de méthyle comme, par exemple, les produits commercialisés sous la marque EUDRAGITO RL et/ou RS et les mélanges de tous ces produits. Sans que cela ne soit limitatif, il est à souligner que l'éthylcellulose convient particulièrement bien à titre de composé Pi. La sélection de P2 est l'une des caractéristiques essentielles de l'invention. Ainsi, au-delà des polymères azotés, P2 est choisi conformément à un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, dans le groupe comprenant: - les polyacrylamides de préférence le polyacrylamide, - les poly-N-vinylamides et/ou les poly-N-vinyl-lactames de préférence la polyvinylpyrrolidone, les poly-N-vinylimides de préférence la polyvinylphtalimide, - le polysuccinimide, - la polyvinylimidazolidone, - les polyvinylpyridines, de préférence les polyvinylalkylpyridines, et plus préférentiellement encore la polyméthyl-2-vinyl-5-pyridine, - la polyvinylimidazole, - le diéthylaminoacétate d'acétal de polyvinyle, - les polymères et/ou copolymères à base d'acrylate et/ou méthacrylate de diméthylaminoéthyle, et/ou de diméthylaminométhyle, - le propionomorpholinobutyrate de cellulose, - les copolymères les comprenant, - et les mélanges de ces produits. En général, c'est la polyvinylpyrrolidone et/ou le polyacrylamide que l'on préfère associer à P1 pour la mise en oeuvre d'une composition de l'enrobage selon l'invention. Avantageusement, P2 est un polymère soluble dans un solvant de P1. Pour compléter la composition d'enrobage, on choisit, avantageusement, le plastifiant constitué par au moins l'un des produits suivants: les esters de glycérol comme les stéarates de glycérol, les phtalates comme le diéthylphtalate, les citrates comme le triéthylcitrate, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin et la cutine. Le dernier constituant de la composition selon l'invention est l'agent fonctionnel tensioactif et/ou lubrifiant, qui peut être choisi parmi les tensioactifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras comme l'acide stéarique et/ou oléique, et/ou parmi les tensioactifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stérarylfumarate, de préférence de sodium et/ou le béhérate de glycérol Le plastifiant et l'agent fonctionnel plus particulièrement préférés sont, respectivement, d'une part, l'huile de ricin, le phtalate de diéthyle, le triéthyle citrate et, d'autre part, le stéarate de magnésium, l'oléate de sodium et le laurate de sorbitan polyoxyéthyléné. A titre d'exemple de composition d'enrobage plus volontiers mise en oeuvre, on peut citer celle comprenant: éthylcellulose (Pi) / polyvinylpyrrolidone (P2) / huile de ricin (plastifiant) / stéarate de magnésium (agent fonctionnel), présents respectivement, dans les teneurs relatives préférées suivantes: 70 - 80 % / 5 - 10 % / 5 - 10 % / 2 - 8 %, les poucentages étant donnés en poids par rapport au total des composants de l'enrobage. Cette composition d'enrobage constitue l'une des spécificités originales de la présente invention. Elle est caractérisée par une combinaison intime des quatre composés indiqués ci-dessus. On peut, naturellement, lui adjoindre des adjuvants traditionnellement utilisés dans le domaine du pelliculage, comme des pigments ou des charges. Pour prévenir les problèmes de mottage des particules enrobées constituant les microcapsules de l'invention, on prévoit, avantageusement, de leur adjoindre au moins un agent anti-agglomérant formé, de préférence, par du talc, de la silice colloïdale ou par un mélange des deux. Cette adjonction se fait, par exemple, selon des quantités de 0,5 à 5 % en poids, de préférence de 1,5 à 3 % en poids. Les PA utilisés pour la préparation de systèmes à libération contrôlée selon la présente invention peuvent être choisis, à l'exclusion de l'acide acétylsalicylique, parmi au moins l'une des grandes variétés de substances actives, suivantes e.g.: antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidepresseurs, antitussifs, anfihistaminiques ou antiallergiques. Le PA, dès lors qu'il est médicamenteux, est choisi, de préférence, parmi les composés suivants: pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, morphine, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine et leurs mélanges. Les principes actifs, également concernés par la présente invention, peuvent être choisis parmi les suppléments nutritionnels et/ou diététiques ou leurs mélanges, comme par exemple des vitamines, des acides aminés, des antioxydants ou des oligoéléments ou leurs mélanges. De facçon générale, l'enrobage des particules de PA selon l'invention est obtenu par pulvérisation de la combinaison intime formant la pellicule d'enrobage, en dispersion ou en suspension dans un solvant ou un mélange de solvants organiques. Le procédé d'enrobage, qui constitue un autre objet de l'invention, s'inscrit dans le cadre des techniques de micro-encapsulation, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans 'L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la micro- encapsulation par pelliculage. De préférence, ce procédé consiste essentiellement à: a/ sélectionner des microparticules de PA de granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns et plus préférentiellement entre 200 et 500 microns. b/préparer la composition d'enrobage par mélange de P1, de P2, du plastifiant et de l'agent fonctionnel dans un système solvant, c/ appliquer le mélange composition d'enrobage/système solvant sur des particules de PA, d/ sécher les microcapsules ainsi obtenues, e/ et éventuellement mélanger ces dernières avec au moins un agent anti- agglomérant. Les solvants convenables pour entrer dans la composition du système solvant sont, par exemple, des cétones, des esters, des solvants chlorés, des alcools de préférence aliphatiques, des alcanes ou des mélanges d'entre eux. Avantageusement, ces solvants sont des composés en C 1-C6, étant précisé que l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le cyclohexane et le chlorure de méthylène sont particulièrement préférés. Pour aller plus dans le détail de la méthodologie d'enrobage susceptible d'être mise en oeuvre conformément à l'invention, on peut préciser que l'application du mélange composition d'enrobage/système solvant s'opère par pulvérisation sur les particules de PA mises en mouvement, de préférence par agitation mécanique ou par fluidisation. Pour obtenir des microcapsules selon l'invention, il est nécessaire d'encapsuler des particules de PA de taille comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre et 750 microns et plus préférentiellement entre 200 et 500 microns. Les particules de PA de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microcapsules selon l'invention peuvent être des cristaux de PA pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière comme par exemple la granulation en présence d'une faible quantité d'au moins un agent liant classique. Selon une modalité intéressante de l'invention, la teneur en PA des particules avant enrobage est comprise entre 75 et 100 % en poids, de préférence entre 95 et % en poids. La quantité d'enrobant des microcapsules représente de 5 à 40 % du poids des microcapsules enrobées. La masse spécifique réelle des microcapsules selon l'invention n'est pas critique, mais est préférentiellement comprise entre 1,0 et 1,35 gramme par centimètre cube. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, conforme à l'invention, de microencapsulation de particules de PA, on prévoit les étapes suivantes: al/ préparer tout d'abord un mélange comprenant de 70 à 80 % en poids d'un polymère filmogène Pi et 5 à 10 % en poids d'un plastifiant pour 5 à 10 % en poids d'un polymère azoté P2 en solution, soit dans un mélange acétone/alcanol tel que le rapport volumique acétone/alcanol soit compris entre 50/50 et 70/30, soit dans un solvant choisi parmi le cyclohexane, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. a2/ mettre en suspension, dans la solution préparée à l'étape précédente, 2 à 8 % en poids d'agent fonctionnel, b/ pulvériser le mélange résultant sur les microparticules de principe actif, en lit fluidisé, c/ sécher les microcapsules à la fin de la pulvérisation en lit fluidisé et/ou à l'étuve, d/ mélanger les microcapsules ainsi obtenues avec 0,5 à 3 % en poids d'agent anti-adhérent, sur la base de 100 % de produit final obtenu après mélange. Les microcapsules décrites ci-dessus, et éventuellement obtenues par le procédé également exposé ci-dessus, peuvent être utilisées pour la fabrication de nouvelles préparations pharmaceutiques de divers PA, ayant des performances thérapeutiques optimisées et se présentant de préférence sous forme de comprimés avantageusement délitables, de poudres ou de gélules. Ces microcapsules sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont en outre parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au niveau gastrique et par ailleurs obtenables de façon aisée et économique. La présente invention concerne, en outre, ces nouvelles préparations pharmaceutiques en tant que telles, originales dans leur structure, leur présentation et leur composition. De telles préparations pharmaceutiques sont administrées per os, de préférence par doses journalières uniques. Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microcapsules à cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention. On peut également mélanger les microcapsules selon l'invention avec une certaine quantité de PA immédiatement disponible dans l'organisme. Enfin, un autre objet de l'invention est l'utilisation de microcapsules à titre de véhicule d'au moins un Principe Actif médicamenteux et/ou nutritionnel (PA) apte à séjoumrner pendant une durée prolongée dans l'intestin grêle, lesdites microcapsules A étant concues pour l'administration orale et pour: - pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant au moins 5 heures environ, de préférence au moins 7 heures environ et, plus préférentiellement encore, pedant un temps compris entre 8 et 24 heures, - et permettre la libération du PA dans l'intestin grêle pendant au moins une partie de leur temps de séjour, et étant constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'au moins une pellicule d'enrobage de composition spécifique et possédant une granulométrie comprise entre 50 et 1000 pm, de préférence entre 100 et 750 m et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 Im. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages. EXEMPLES EXEMLE 1: PRÉPARATION DE MICROCAPSULES Ml À BASE D'ASPIRME (PA) Pour l'enrobage de 2 110 g de microparticules d'aspirine, 283,5 g d'éthylcellulose (normes USPXXII), 26,3 g de polyvidone (Pharmacopée française Xe édition) et 26,3 g d'huile de ricin (Pharmacopée française Xe édition) sont dissous 4 101 g d'acétone. On ajoute à la solution obtenue 2 743 g d'isopropanol. Ensuite, 39,6 g de stéarate de magnésium sont mis en suspension dans la solution. Le mélange résultant est mis sous agitation, qui sera maintenue pendant toute l'opération d'enrobage qui va suivre. 2 110 g de microparticules d'aspirine (granulométrie moyenne 150 microns) sont chargées dans l'appareil à lit fluidisé GLATT GPCG 3 et mises en fluidisation par un débit d'air de 1,16 à 2 m3/min. La température de l'air à entrée du lit fluidisé est de 55 C et maintenue constante. 7 219 g de la suspension d'enrobage décrite ci-dessus, maintenue sous agitation constante, sont envoyés, par l'intermédiaire d'une pompe péristaltique, à une buse d'injection de 1,2 mm de diamètre et pulvérisé en continu sur les microparticules, à une pression de pulvérisation de 2,8 x 105 Pa. Après une phase de préchauffage de 10 min environ, le débit de la pompe péristaltique est réglé pour permettre la pulvérisation de 30 g de suspension d'enrobage par minute. Les microcapsules sont alors séchées durant 15 à 30 min, à un débit de fluidisation réduit (1,16 m3/min). Elles sont ensuite sorties de la cuve et étalées sur des plateaux, qui sont mis à l'étuve, à une température de 50' C pendant environ 1 heure. Les microcapsules MI ainsi réalisées présentent une masse spécifique réelle *de 1,35 g/cm3. EXEMPLE 2: DIERMINATION ANALYTIQUE DE LA VITESSE DE DISSOLUTION DES MICROCAPSULES M1 D'ASA Le contrôle de la dissolution in vitro des microcapsules, gélules ou comprimés, a été réalisé selon les indications de la Pharmacopée européenne Ile édition intitulées: "Essai de la dissolution des formes orales solides". L'appareil à panier a été utilisé pour les formes finies (gélules et comprimés). L'appareil à panier a été choisi pour la mesure de la dissolution des microcapsules. L'appareil à panier est constitué par un récipient cylindrique, un agitateur et un bain thermostaté. Le milieu de dissolution est un tampon phosphate à pH 7,4 préparé selon la recommandation de la Pharmacopée. Une solution témoin d'aspirine est réalisée en dissolvant 61 mg de principe actif dans le milieu à pH 7,4 et complété à 20 ml. L'étude est réalisée dans 900 ml du milieu de dissolution à 37' C + 0,5 et une vitesse de rotation de tours par minute. L'équivalent d'une gélule est introduite dans le milieu de dissolution et 10 ml du milieu sont prélevés à différents temps après le début de la manipulation. Etant donné la possibilité d'hydrolyse de 'ASA en SA, la quantité d'aspirine dissoute est déterminée par mesure de l'absorbance au point isobestique de 'ASA et du SA à 265 nm. La fig. 2 montre le pourcentage d'aspirine libérée en fonction du temps pour les microcapsules MI de l'exemple 1. EXEMPILE 3: ETUDE PHARMACOCINTI4QUE DE L'ASPIRINE ENCAPSULÉE À LIBÉRATION CONTRÈLÉE SUR 32 HEURES Des essais ont été réalisés chez l'homme, afin de déterminer la biodisponibilité des microcapsules selon l'invention. Pour plus de commodité, on utilisera ci-après les abréviations suivantes: - ALC: aspirine encapsulée à libération contrôlée selon l'invention (M1 de l'exemple 1), - ASA: acide acétylsalicylique, - SA: acide salicylique. L'étude de pharmacocinétique a été réalisée sur douze volontaires du sexe masculin ne présentant aucune affection hémato-biochimique, hémorragique, allergique ou gastrointestinale, ne fumant pas plus de 10 cigarettes par jour et n'ayant pas participé à un essai thérapeutique ou fait don de sang dans les trois mois précédant l'étude. Ces sujets n'avaient reçu aucun médicament dans les 15 jours précédant l'étude. Chaque sujet a reçu 2 gélules d'ALC avec 250 ml d'eau, chaque gélule correspondant à 160 mg d'ASA, ou 2 sachets d'ASPEGIC (1 sachet dosé à 250 mg et un sachet dosé à 100 mg, soit 350 mg d'ASA). Les gélules ou sachets étaient absorbés à jeûn d'au moins 10 heures. Un repas a été servi 4 heures après l'administration du médicament. o Détermination du principe actif dans le plasma: Des échantillons de sang ont été prélevés chez les sujets avant l'administration du médicament et aux temps 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24 et 32 heures après le traitement. Le dosage de l'ASA et du SA dans le plasma a été effectué selon une méthode adaptée de celle de R. JAMES et al. (R. JAMES et al., J. Chrom. Biomed. Appl., 1984, 310, 343-352) et résumée ci-après. A 0,5 ml de plasma contenant du fluorure de potassium pour éviter l'hydrolyse de l'aspirine sont ajoutés 50 u1 d'une solution d'étalon interne (3, 4, 5-triméthoxy-benzaldéhyde, 25 pg/ml) et 50 stl d'acide perchlorique à %. Le mélange est agité 30 secondes au vortex et centrifugé pendant 5 min à 3 000 t/min. Environ 20 "l de la phase surnageante sont utilisés pour l'analyse chromatographique. La séparation est effectuée sur une colonne Lichrospher 100 RP-18, 5 Jtm, 250 x 4 mm, (Merck) avec une phase mobile Acétonitrile/Méthanol/H3PO4 0,085 % (10/40/50, v/v/v). Le débit de la phase mobile est fixé à 1 ml/min et la détection est réalisée en UV à 230 nm. Les concentrations plasmatiques moyennes en ASA et en SA ont été déterminées et rassemblées dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU 1: CONCENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES EN ASA ET SA TOMI 0,5 0,59 5,88 1,11 18,9 I 0,62 1,31 2,60 18,6 1,5 0,44 0,43 3,27 17,0 2 0,29 0,18 3,41 14,3 3 0,07* nq 3,49 11,7 4 nq nq 3,20 9,05 nq nd 2,85 7,10 6 nd nd 2,43 5,28 8 nd nd 1,84 2,87 12 nd nd 1,34 0,94 16 nd nd 1,13 0,25 24 nd nd 0,83 nq 32 nd nd 0,43 nq - Cpm: concentration plasmatique moyenne, - nq: non quantifiable, - nd: non détecté, sous la limite de sensibilité. Ces résultats sont illustrés sur les fig. 3 et 4 annexées, qui représentent l'évolution des concentrations plasmatiques moyennes en microgrammes/ml, respectivement en ASA et SA, en fonction du temps (ALC et témoin ASPEGIC). A partir de ces données, on a procédé à une étude de déconvolution qui permet de déterminer le profil d'absorption in vivo de 'ASA à partir des microcapsules MI de l'exemple 1 (cf. fig. 1). L'aspirine, libérée en faible dose au niveau gastrointestinal, est désacétylée lors du premier passage hépatique, puis passe dans le sang sous forme d'acide salicylique. Or, l'acide salicylique présente, dans les conditions de l'essai, un temps de demi-vie dans l'organisme d'environ 1,5 heure. De plus, 'ASA est peu absorbée au niveau du côlon. En outre, la durée du tractus orocaecal est au maximum de 5 heures. En conséquence, la présence de SA dans le plasma, à un taux constant, témoigne de la présence, dans l'intestin grêle, de microcapsules libérant de l'aspirine. Ces résultats montrent que les microcapsules MI selon l'invention séjournent dans l'intestin grêle pendant une période d'environ 24 heures, ce qui est très supérieur au temps de transit naturel dans l'intestin grêle. EXEMPLE 4: COIRRÉLATION IN vrrRO/IN VIVO On observe une bonne corrélation entre le profil de libération in vitro (fig. 2) et le profil d'absorption in vivo (fig. 1). Cette bonne corrélation est renforcée par l'analyse de convolution réalisée à partir du profil de dissolution in vitro qui permet d'obtenir les % théoriques absorbés en fonction du temps à partir de la forme galénique (microcapsules Ml1). Cette méthode, largement utilisée en développement pharmaceutique pour la mise au point de systèmes à libération contrôlée, est décrite dans "Dissolution and bio availability: in pharmaceutical dissolution testing", U. V. BANAKAR (p. 374-375), Ed. M. DEKKER. Le profil calculé par cette méthode, et représenté à la fig. 5, est parfaitement corrélé au profil d'absorption in vivo déterminé expérimentalement chez des volontaires sains par la méthode de déconvolution (fig. 1). Cette analyse valide la forme pharmaceutique, en ce sens qu'elle démontre les propriétés biorétentives du système galénique, mais aussi la pertinence du modèle de convolution-déconvolution appliqué à ce type de molécules d'absorption non côlonique. EXEMPL 5: ENCAPSULATION DE PENTOXFYLLINE: MUCROCAPSULES MS Le PA mis en oeuvre, à savoir la pentoxifylline, est peu absorbé au niveau du côlon. g de granulés de pentoxifylline, de diamètre compris entre 315 et 500 microns sont pelliculés par spray-coating dans un appareil NIRO Combi coata CC 1 par la composition suivante: - Ethylcellulose..... ............ 23,9 g - Polyvinyl pyrrolidone.........DTD: ...... 3,1 g Huile de ricin................... 3,0 g - Stéarate de magnésium............DTD: .. 0,96 g - Acétone....................... 269 g - Isopropanol..................... 182 g..DTD: La teneur en principe actif du produit pellicule est d'environ: 84 %. Le profil de dissolution in vitro à pH 7,4 des microcapsules M5 est donné à la fig. 6. Ce profil est obtenu dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 2 pour _ASA. L'étude de convolution, décrite et validée dans l'exemple 4, est appliquée aux microcapsules M5 et montre que le pelliculage selon l'exemple M5 permet l'absorption in vivo, pendant une période d'au moins 24 h, de ce principe actif, malgré sa faible absorption côlonique (fig. 7). EXEMnE 6: MICROCAPSULEs M6 D'ACYCLOVIR Le PA mis en oeuvre, à savoir l'acyclovir, est peu absorbé au niveau du côlon. 175 g de granulés d'acyclovir, de diamètre compris entre 315 et 500 microns, sont pelliculés par spray-coating dans un appareil NIRO Combi coata CC1 par la composition suivante: - Ethylcellulose.................. 7,8 g - Polyvinylpyrrolidone.............. 0,8 g - Huile de ricin.................. 0,9 g - Stéarate de magnésium............. 1,0 g -Acétone................... 84 g - Isopropanol................... 56 g La teneur en principe actif du produit M6 pellicule est d'environ: 91,5 %. Le profil de dissolution in vitro à pH 7,4 est donné à la fig. 8 (protocole cf. exemple 2). L'étude de convolution, décrite et validée dans l'exemple 4, est appliquée aux microcapsules M6 et montre que le pelliculage selon l'exemple M6 permet l'absorption in vivo pendant une période d'au moins 24 h de ce principe actif, malgré sa faible absorption côlonique (fig. 9). EXEMPLE 7: MICROCAPSLES M7 D'IBUPROFEN g de granulés d'ibuprofen, de diamètre compris entre 300 et 500 microns, sont pelliculés par spray-coating dans un appareil NIRO Combi coata CC1 par la composition suivante: - Ethylcellulose................ 102,5 g Polyvinylpyrrolidone............ 11,50 g - Huile de ricin................ 11,50 g - Stéarate de magnésium........... 16,20 g Acétone................... 11,67 g - Isopropanol.................. 779 g La teneur en principe actif du produit pellicule M7 est d'environ: 52 %. Le profil de dissolution in vitro à pH 7,4 est donné à la fig. 10 (protocole cf. exemple 2). L'étude de convolution, décrite et validée dans l'exemple 4, est appliquée aux microcapsules M7 et montre que le pelliculage selon l'exemple M7 permet l'absorption in vivo pendant une période d'au moins 24 heures (fig. 11). EXEMPLE 8: VARIANTES D'ENCAPSULATION DE LA PENTOXIFYLLINE coNFoRM ENT À L'INVENTION Microcapsules MS': g de granulés de pentoxifylline, de diamètre compris entre 300 et 500 microns, sont pelliculés dans l'appareil NIROS Combi coata CC1 par une suspension composée de: - Ethylcellulose................. 22,0 g - Polyvinyl pyrrolidone............ 2,5 g - Huile de ricin................. 2,5 g Polysorbate 20. .............. 3,0 g - Acétone.................. 317,0 g Isopropanol................... 212,0 g..DTD: La teneur en principe actif du produit pellicule est d'environ: 84 %. Microcapsules MS": g de granulés de pentoxifylline, de taille comprise entre 300 et 500 microns, sont pelliculés dans l'appareil NIRO Combi coata CC1 par une suspension d'enrobage présentant la composition suivante: - Zéine.................. 30,8 g - Triacétate de glycérol......... 3,1 g - Talc micronisé............ 9,2 g - Stéarate de magnésium....... 5,9 g - Polyvinylpyrrolidone......... 3,1 g - Chlorure de méthylène....... 308,0 g - Méthanol................ 308,0 g REVENDICATIONS: 1 - Microcapsules contenant au moins un Principe Actif médicamenteux et nutritionnel (PA), à l'exclusion de l'acide acétylsalicylique (ASA), destinées à l'administration par voie orale, caractérisées: - en ce qu'elles sont constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'au moins une pellicule d'enrobage de composition spécifique, - en ce qu'elles possèdent une granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns et, plus préférentiellement, entre 200 et 500 microns, - en ce qu'elles sont conçues de manière à: a/ pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant une durée d'au moins 5 heures environ, de préférence d'au moins 7 heures environ et, plus préférentiellement encore, pendant une durée comprise entre environ 8 heures et environ 24 heures, b/ et permettre la libération du PA pendant au moins une partie de leur temps de séjour dans l'intestin grêle. 2- Microcapsules selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité de PA comprise entre 60 et 95 % en poids, et de préférence entre 70 et 85 % en poids. 3 - Microcapsules selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la composition de la pellicule d'enrobage comprend: - au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus - au moins un polymère azoté (P2) sélectionné parmi les polymères comprenant au moins l'un des groupements azotés suivants: amide, imide, urée, amine, hétérocycle azoté, - au moins un plastifiant hydrophobe, - et au moins un agent fonctionnel tensioactif et/ou lubrifiant. 4- Microcapsules selon la revendication 3, caractérisées en ce que la composition de la pellicule d'enrobage se définit quantitativement de la façon suivante, exprimée en % en poids sur sec: - Pi: 50 à 90, de préférence 70 à 80, - P2: 2 à 25, de préférence 5 à 15, - plastifiant: 2 à 20, de préférence 4 à 15, - agent fonctionnel: 2 à 20, de préférence 5 à 20. - Microcapsules selon la revendication 3 ou 4, caractérisées en ce que Pi est sélectionné parmi les produits suivants: l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, la zéine, le chlorure de polyvinyle, l'acétate de polyvinyle et/ou ses copolymères, les copolymères à base d'acrylate et/ou de méthacrylate d'éthyle et/ou de méthyle et les mélanges de tous ces produits. 6- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisées en ce que P2 est sélectionné dans le groupe comprenant: les polyacrylamides, de préférence le polyacrylamide, - les poly-N-vinylamides et/ou les poly-N-vinyl-lactames, de préférence la polyvinylpyrrolidone, - les poly-N-vinylimides, de préférence la polyvinylphtalimide, - le polysuccinimide, - la polyvinylimidazolidone, les polyvinylpyridines, de préférence les polyvinylalkylpyridine, et, plus préférentiellement encore, la polyméthyl-2-vinyl-5- pyridine, - la polyvinylimidazole, - le diéthylaminoacétate d'acétal de polyvinyle, - les polymères et/ou copolymères à base d'acrylate et/ou méthacrylate de diméthylaminoéthyle et/ou de diméthylaminométhyle, - le propionomorpholinobutyrate de cellulose, - les copolymères les comprenant, - et les mélanges de ces produits. 7- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisées en ce que le plastifiant hydrophobe est constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin et la cutine. 8 - Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisées en ce que l'agent fonctionnel tensioactif et/ou lubrifiant est choisi parmi les tensioactifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensioactifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéarylfumarate, de préférence de sodium, et/ou le béhénate de glycérol. 9- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que la composition d'enrobage comprend de 70 à 80 % d'éthylcellulose, de 5 à 10 % de polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de magnésium. - Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisées en ce qu'elles sont mélangées avec 0,5 à 5 % en poids, de préférence 1,5 à 3 % en poids, d'au moins un agent anti-agglomérant formé, de préférence, par du talc, de la silice colloïdale ou par un mélange des deux. 11 - Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisées en ce que le PA mis en oeuvre appartiennent à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques. 12 - Microcapsules selon la revendication 11, caractérisées en ce que le PA est choisi parmi les composés suivants: pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, morphine, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine et leurs mélanges. 13- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisées en ce que le PA est constitué par au moins un supplément nutritionnel et/ou diététique, de préférence choisi parmi les vitamines, les acides aminés, les oligoéléments, les antioxydants et leurs mélanges. 14 - Procédé pour l'obtention des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il consiste, essentiellement, à: a/ sélectionner des microparticules de PA de granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns et plus préférentiellement encore entre 200 et 500 microns, b/ préparer la composition d'enrobage par mélange d'un polymère Pi, d'un polymère P2, de l'agent plastifiant et de l'agent fonctionnel dans un système solvant, c/ appliquer le mélange composition d'enrobage/système solvant sur des particules de PA, d/ sécher les microcapsules ainsi obtenues, e/ et éventuellement mélanger ces dernières avec au moins un agent anti-agglomérant. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le système solvant est formé par des composés sélectionnés dans la liste suivante: cétones, esters, solvants chlorés, alcools, de préférence aliphatiques, alcanes et leurs mélanges: - les composés comptant de 1 à 6 carbones étant préférés, - et l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le chlorure de méthylène étant particulièrement préférés. 16 - Procédé selon la revendication 14 ou la revendication 15, caractérisé en ce que l'application du mélange composition d'enrobage/système solvant s'opère par pulvérisation sur les particules de PA mises en mouvement, de préférence par agitation mécanique ou par fluidisation. 17 - Utilisation des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et/ou obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, pour la préparation de formes pharmaceutiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement délitables, de poudres ou de gélules. 18 - Utilisation de microcapsules à titre de véhicule d'au moins un Principe Actif médicamenteux et nutritionnel (PA) apte à séjourner pendant une durée prolongée dans l'intestin grêle, lesdites microcapsules: l étant conçues pour l'administration orale et pour: - pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant au moins heures environ, de préférence au moins 7 heures environ et, plus préférentiellement encore, pendant un temps compris entre 8 et 24 heures, - et permettre la libération du PA dans l'intestin grêle pendant au moins une partie de leur temps de séjour, à et étant constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'au moins une pellicule d'enrobage de composition spécifique et possédant une granulométrie comprise entre 50 et 1000 pm, de préférence entre 100 et 750 gm et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 jtm.