Brevet FR2732965A1 — publié le 19961018

NOUVEAUX DERIVES DE LA SERINE ET LEUR EMPLOI EN COSMETIQUE La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui des amides d'acides a-hydroxylés. Elle a plus précisément pour objet un amide choisi dans le groupe constitué par la N-glycolyl-sérine, la N-lactylsérine, et les ester de ces produits répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle R2 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle saturé ou non saturé ayant de 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée notamment l'ester méthylique de N-(O-acétyl-glycolyl)sérine, l'ester méthylique de N-(O-acétyl-lactyl)-sérine, l'ester méthylique de N-glycolyl-sérine et l'ester méthylique de N-lactyl-sérine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation, dans lequel dans un premier temps, on estérifie la fonction alcool de l'acide lactique ou de l'acide glycolique, ensuite on condense cet ester avec un ester d'alcoyle de sérine. L'ester amide ainsi réalisé est saponifié, le cas échéant, en amide libre. La synthèse de la N-glycolyl-sérine [I] et de la N-lactylsérine [II] est effectuée plus précisément en deux étapes à partir de l'ester méthylique de la sérine et de l'a-acétoxy acide correspondant, dont les formules sont reportées dans les schémas de synthèse ci-joints. La sérine existe sous forme racémique ou sous forme dédoublée. Il existe de ce fait, deux formes optiquementactives, la D-sérine et la L-sérine. Il en est de même pour l'acide O-acétyllactique qui existe sous forme racémique ou sous forme optiquement active (acide O-acétyl-D-lactique et acide O-acétyl-L-lactique). La présente demande englobe les dérivés issus de la forme D, de la forme L et de tout mélange de la forme D et de la forme L, des deux produits de départ, mentionnés ci-dessus. La présente demande décrit, à titre de composés nouveaux, les esters O-acylé de lactyl- et de glycolyl-sérine, les esters d'alcoyle de O-acétyl lactyl- et de O-acétylglycolyl sérine ainsi que les esters d'alcoyle de lactyl- et de glycolyl sérine. La première étape du procédé selon l'invention consiste à acyler la fonction amine de la sérine. Cette acylation peut être effectuée notamment de la manière suivante : on part d'un ester d'alcoyle de sérine ou de son chlorhydrate et d'une base organique comme la N-méthylmorpholine dans l'acétate d'éthyle. Les réactifs sont introduits lentement dans un mélange dla-acétoxy acide (par exemple, l'acide Oacétyl lactique ou l'acide O-acétyl glycolique), en présence de chloroformiate d'éthyle et de N-méthylmorpholine refroidi à -100 à OOC. Après agitation à température ambiante pendant 16 à 20 heures, le mélange est hydrolysé avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu de l'évaporation de la phase organique est purifié.Les produits de formules III et IV sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle ou l'éther éthylique ou un mélange des deux solvants. Les structures des produits isolés, ester alcoylique de N (O-acétyl-glycolyl)-sérine [III] et ester méthylique de N (O-acétyl-lactyl)-sérine [IV], sont confirmées par leurs propriétés physico-chimiques. L'examen des spectres IR (CH2Cl2) des composés III et IV -1 montre deux bandes intenses à 1690 et 1740 cm caractéristiques des carbonyles de l'amide et respectivement des esters. Les masses moléculaires des deux produits ci-dessus, sont en parfait accord avec les structures proposées. Au deuxième stade du procédé, on hydrolyse en milieu fortement basique les composés de formule III et IV, obtenus ci-dessus, par exemple, comme suit les esters de formule III et IV purifiés, sont hydrolysés en a-hydroxy amide de formule I et II, par saponification avec une solution aqueuse basique comme la soude ou la potasse, puis acidification et élimination des sels. les produits de formule I et II sont isolés. Ces produits se distinguent en IR (film) par 3 bandes à 3380-3400, 1730 -1 et 1660 cm , correspondant à la vibration des liaisons N -1 -1 H, O-H (3380-3400 cm ); carbonyle de l'ester (1730 cm -1 et carbonyle de l'amide (1660 cm ). Les spectres [1H]RMN des produits I et II se différencient de ceux des produits III et IV par l'absence de proton des groupes méthyles de l'acétyle et de l'ester. Les produits I et II peuvent également être obtenus à partir des esters correspondants V et VI par hydrolyse basique. L'ester méthylique de N-glycolyl-sérine [V] et l'ester méthylique de N-lactyl-sérine [VI] sont obtenus par déprotection sélective du groupe hydroxy en position a d'amides correspondants III et IV, dans un solvant approprié, par exemple dans le méthanol en présence d'une quantité catalytique d'acide minéral. A notre connaissance, les produits I, II, III, IV, V et VI ne sont pas décrits dans la littérature. Les exemples non limitatitfs suivants illustrent les composés nouveaux et la mise en oeuvre des procédés selon l'invention Exemple 1 Ester méthylique de N- (L-O-acetyl-lactyl) -L-sérine [IV] Dans une solution refroidie au bain de glace contenant 50 g d'acide O-acétyl lactique, 42 ml de N-méthylmorpholine dans 250 ml d'acétate d'éthyle, ajouter une solution de 36 ml de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle et laisser sous agitation pendant 30 minutes. Ensuite, additionner un mélange de 56 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la sérine, 42 ml de N-méthylmorpholine et 500 ml d'acétate d'éthyle. Après 16-20 heures d'agitation à température ambiante, hydrolyser avec 500 ml d'eau, extraire à l'acétate d'éthyle, évaporer le solvant sous vide. Reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle, laisser cristalliser. Poids 38 g - P.F : 146-1510C Exemple 2 Ester méthylique de N- (O-acétyl-glycolyl) -sérine [III] Le procédé est identique à celui décrit ci-dessus, excepté le remplacement de l'acide O-acétyl lactique par l'acide Oacétyl glycolique. Acide O-acétyl glycolique 20 g; chlorhydrate de l'ester méthylique de sérine 25 g. Le produit isolé est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Poids 18 g - P.F : 62-640C Exemple 3 N-glycolyl-sérine à partir du produit III A 15 g d'ester méthylique de N-(O-acétyl-glycolyl)-sérine dans 150 ml d'eau, ajouter une solution de 50,6 ml de soude dans 112 ml d'eau. Après 1 h 30, ajuster le pH de la solution à 2. Concentrer sous vide et additionner 150 ml d'isopropanol. Filtrer les sels, et concentrer le filtrat sous vide. Poids 6,3 g de produit I Exemple 4 N-lactyl-sérine à partir du produit IV A une solution d'ester méthylique de N-(O-acétyl-lactyl)- sérine (5g) dans l'eau (50 ml), ajouter une solution de soude (16 ml) dans l'eau (35 ml). Après 1 h d'agitation à température ambiante, acidifier la solution à pH 2. Concentrer sous vide et additionner de 50 ml d'isopropanol. Filtrer les sels, et concentrer le filtrat sous vide. Poids 3 g de produit II (huile). Exemple 5 Ester méthylique de N-glycolyl-sérine [V] A une solution de 9 g d'ester méthylique de N-(O-acétylglycolyl)-sérine dans 180 ml de méthanol, ajouter 0,4 ml d'acide chlorhydrique. Chauffer à 600C et y maintenir sous vive agitation pendant 9 h. Concentrer sous vide et purifier le produit obtenu sur colonne de gel de silice. Poids 7 g de V Exemple 6 Ester méthylique de N-lactyl-sérine [VI] Procédé identique à l'exemple 5, à l'exception de la matière première il s'agit de l'ester méthylique de N-(O-acétyllactyl)-sérine (10 g) dans 200 ml de méthanol et 0,8 ml d'acide chlorhydrique. Produit obtenu : 6,4 g de VI. Exemple 7 N-glycolyl-sérine à partir de V Le procédé est identique à celui de l'exemple 3, excepté que le produit III est remplacé par l'ester méthylique de Nglycolyl-sérine (5,4 g) . L'hydrolyse est effectuée avec 8,5 ml de soude dans 80 ml d'eau. Poids obtenu : 4,5 g de I. Exemple 8 N-lactyl-sérine à partir de VI A partir d'ester méthylique de N-lactyl-sérine (5 g) et de soude (7 ml) dans l'eau (50 ml), selon le procédé décrit dans l'exemple 4. Poids obtenu : 4,3 g de II. Les composés décrit dans la présente demande de brevet, trouvent un emploi en cosmétologie, notamment comme principe actif dans la réalisation de crèmes, de pommades, de formulations externes antirides ou assouplissantes ou comme principe actif de crèmes hydratantes. Ces composés jouent un rôle dans les préparations dermiques à action exfoliante, et/ou hydratante et/ou keratorégulatrice. REVENDICATIONS 1. Les amides d'acides a-hydroxylés choisis dans le groupe constitué par la N-glycolyl-sérine, la N-lactyl-sérine et les esters de ces produits répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle R2 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle saturé ou non saturé ayant de 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 2. Un composé selon la revendication 1, à savoir la Nlactyl-sérine. 3. Un composé selon la revendication 1, à savoir la N glycolyl - sérine. 4. Un composé selon la revendication 1, à savoir l'ester méthylique de N-(O-acétyl-lactyl)-sérine. 5. Un composé selon la revendication 1, à savoir l'ester méthylique de N-(O-acétyl-lactyl)-sérine. 6. Un composé selon la revendication 1, à savoir l'ester méthylique de N-lactyl-sérine. 7. Les composés selon l'une des revendications 1 à 6, dans lesquelles la sérine est sous une des deux formes optiquement-actives. 8. Les composés selon l'une des revendications 1 à 7, dans lesquelles l'acide O-acétyl-lactique est sous une forme optiquement-active. 9. Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 8, qui consiste en ce que l'on fait réagir la fonction amine d'un ester d'alcoyle de sérine par acylation avec un acide O-acétylé en présence d'un mélange activant, puis hydrolyse l'amide d'a-hydroxy acide avec une solution aqueuse basique puis acidification et élimination des sels. 10. Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 8, qui consiste en ce que l'on soumet une O-acétyl-glycolyl- ou O-acyl-lactyl-sérine à une déprotection sélection du groupe hydroxy en a, en présence d'une quantité catalytique d'acide fort pour former un ester méthylique de N-glycolyl-sérine ou de N-lactyl-sérine que l'on saponifie en N-glycolyl-sérine ou en N-lactyl-sérine par hydrolyse basique. 11. Compositions cosmétiques notamment sous forme de crèmes contenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8.