Brevet FR2727682A1 — publié le 19960607

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3,S dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fonctionnalisés en 2, leur préparation et leur application en thérapeutique. Dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments anxiolytiques à profil non benzodiazépiniques, la découverte et le développement de la buspirone ont suscité un nombre important de travaux. De multiples observations permettent d'associer un dysfonctionnement du systéme sérotoninergique à certaines pathologies psychiatriques telles que l'anxiété ou la dépression (M. Hamon, H. Gozian, Médecine/Sciences 1993,9,21.30). Ainsi, ces dernières années de nombreux composés présentant une affinité vis-à-vis des récepteurs 5HT1A ont été revendiqués pour leur intérêt en thérapeutique humaine et plus particulièrement pour leur activité anxiolytique (J. Peergaard et al, current opinion in therapeutic patents, Janvier 1993, 101-128). Des dérivés de la 3,5-dioxo-6-amino-(2H, 4H)-1,2,4-triazine ont été revendiqués par la demanderesse pour leur application en thérapeutique humaine (FR dépôt n 93.08259/06.07.93). Les composés de la présente invention se caractérisent par leur structure originale, leur puissante affinité vis-å-vis du récepteur 5HT1A et leur profil pharmacologique. Les composés de l'invention correspondent à la formule I, dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C4, phényl alcoyle en C14 ou phényle, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C3, hydroxyle, trifluoromé- thyle ou halogène, - R2 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-4, - n peut prendre les valeurs entières de 2 à 6, - A représente un groupement de type . aryl piperazino II le groupement Ar représentant lui même une structure aromatique telle que phényle, naphtyle, pyrimidyle, pyridyle, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, hydroxy, tri fluorométhyle ou halogène, benzodioxanyl méthylamino ou pyridodioxanyl méthyl amino III dans lequel R représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1 C3 et X représente un atome d'azote ou de carbone. En outre, l'invention couvre les sels de composés de formule générale I avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les différents énantioméres dans le cas de composés possédant un carbone asymétrique. Les composés de l'invention peuvent être obtenus selon deux voies de synthèse différentes. Méthode A. Elle est caractérisée en ce que: 1 - I'on traite un composé de formule générale IV dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule I avec un dérivé dihalogéné de formule V Ha1 dans laquelle n est tel que défini dans la formule I et Hal et Hal' repris sentent un halogène, de préférence respectivement le chlore pour Hal et le brome pour Hal'. La réaction est conduite dans le dîméthyl formamide en présence drhy- dure de sodium 2 - Après hydrolyse acide, on traite par un dérivé de formule VI ou VII dans lesquels Ar, R et X sont tels que définis dans les formules I, II et m. La réaction est effectuée par chauffage dans le toluène ou le xylène ou dans le butanol en présence de triéthylamine. 3 - On traite optionnellement par un dérivé R2Y dans lequel R2 est tel que défini dans la formule I et Y représentant le chlore, le brome ou l'iode, dans le diméthyl formamide en présence d'hydrure de sodium. Méthode 8 Elle est caractérisée en ce que: 1 - On traite un composé de formuie VIII : dans lequel R1 est tel que défini dans la formule I par un halogénure d'alcoyle R2Y, dans le diméthyl formamide en présence d'hydrure de sodium. 2 - On désacétyle en milieu acide tel que l'acide paratoluène sulfonique dans l'éthanol. 3 - On traite par un composé dihalogéné V tel que défini précédem- ment, dans le diméthyl formamide en présence d'hydrure de sodium, puis par un dérivé VI ou vn, tels que définis précédemment Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, rac- traction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, la cristallisation, Les matières premières utilisées dans les procédés décrits ciIessus sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme de métier selon des procé- dés décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus selon l'invention. Exemple 1 : 2-[4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl]-3,5 dioxo-(2H, 4H > 1,2, 4-triaziae chlorhydrate 1 (méthode A). a) 2-(4-chloro butyl)-3-méthylthio-5-oxo-(2H)-1,2,4-triazine 1a A une suspension d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile de paraffine (3,52 g ; 0,088 mole) dans le DMF (40 ml), est ajoutée goutte à goutte une solution de 3-méthylthio-5-oxo-(2H)-1,2,4 triazine (11,45 g ; 0,08 mole) dans le DMF (100 ml). Aprés une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute le 1-bromo-4 méthylthio-5-oxo-(2H > 1,2,4 triazine (11,45 g ; 0,08 mole) dans le DMF (100 ml). Aprés une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute le 1bromo4 chlorobutane (15 g ; 0,088 mole) et maintien une nuit sous agitation. Aprés concentration àsec sous vide le résidu est repris par l'eau (20 ml) et extrait au chlorure de méthylène (2 x 50 ml). Les phases organiques sont séchées (Na2S04) et concentrées à sec sous vide pour donner le composé la sous forme d'une huile brune (12,4 g). CCM : gel de silice 60F254 Merck Toluène - dioxane - triéthylamine 80 - 15 - 5 Rf=0,33 b) 2-(4-chlorobutyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 1b. Le composé la (16 g) est chauffé dans l'acide chlorhydrique 2N (80 ml) à 1000C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est extrait au chlorure de méthylène (2 x 50 ml). Les phases organiques sont séchées (Na2sO4), évaporées à sec sous vide puis reprises par l'éther éthylique bouillant (100 ml). Aprés concentration sous vide et empatage au toluène, on obtient par filtration et séchage à 60 C sous vide, le composé lb (2,62 g) F=930C CCM :gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH95 - 5 ; Rf = 0,35. c) 2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo (2H,4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate 1. Le composé lb (6,67 g ; 0,033 mole) et la 443- trilluorométhylphényl) pipérazine (15,3 g; 0,066 mole) sont chauffés à sec pen- dant 7 heures à 120 - 130 C. On ajoute du xylène (40 ml) et on chauffe une heure supplémentaire à reflux Aprés refroidissement et concentration à sec sous vide, le résidu est repris dans l'eau (30 ml) et dans l'éther éthylique (2 x 100 ml). Les phases organiques sont séchées (Na2S04) et concentrées à sec sous vide. L'huile obtenue est reprise par l'éther éthylique (50 ml) puis additionnée goutte à goutte d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (20 ml). On essore un solide qui est cristallisé dans l'éthanol (50 ml). Aprés filtration, lavage à l'éther éthylique et séchage sous vide à 80 C, on obtient le composé 1 (3,77 g). F = 200 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,27. Exemple 2 : 4-méthyl-2-(4-(4(3-trifluorométhylphényl)-pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 2. A une suspension d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile de paraffine (0,77 g. 0,019 mole) dans le DMF (50 ml) on ajoute goutte à goutte le composé 1 (3,77 g ; 0,009 mole) puis aprés 2 heures d'agitation à température ambiante l'iodométhane (1,4 g ; 0,01 mole). Après une nuit à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous vide puis le résidu repris par l'eau (100 ml) et extrait à l'éther éthylique (2 x 50 ml). Les phases organiques séchées (Na2S04) sont concentrées àsec sous vide pour fournir une huile qui cristallise lentement Aprés recristallisation dans le 2-propanol et séchage sous vide à 60 C, on obtient le composé 2(2 g). F = 77 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,52 Exemple 3 : 4-méthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate 3. Le composé 2 (1,9 g) repris dans l'éther éthylique (40 ml) est additionné d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Le précipité blanc obtenu est, aprés filtration, recristallisé dans l'éthanol (60 ml) et séché sous vide à 80 C pour donner le composé 3 (1,5 g). F=2250C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,52 Exemple 4 : 4-méthyl-2-(4-(4-(3-chlorophényl)pipérazino)butyl)-3,5dioxo a) 2-acétyl-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 4a L'azauracile (50 g) est traité pendant 80 minutes au reflux de l'anhy- dride acétique (300 ml). Après refioidissement, et concentration àsec sous vide, on obient par empatage au toluène (300 ml) le composé 4a (62,2 g). F=1480C CCM : gel de silice 60F254 CHCl3 - MeOH 90 - 10 ; Rf = 0,38 b) 4-méthyl-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 4b. A une suspension d'hydrure de sodium à 60 % (0,44 g ; 0,011 mole) dans le DMF (25 ml), est ajouté le composé 4a (1,55 g ; 0,01 mole). Appris 1 heure sous agitation à température ambiante, on ajoute l'iodométhane (1,56 g; 0,011 mole) et maintient une nuit sous agitation. Après concentration à sec sous vide, le résidu est repris par l'éthanol et l'acide p. toluene sulfonique (0,2 g) puis chauffé 2 heures au reflux. Après concentration à sec sous vide et reprise par l'eau (5 ml), on extrait au chlorure de méthylène, on séche les phases organiques (Na2S04) et on concentre à sec sous vide. Après recristallisation dans le toluène (7 ml) et séchage à 500C, on obtient le composé 4b (0,74 g). F=1730C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,49 c) 4-méthyl-2(4-chlorobutyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 4c. A une suspension d'hydrure de sodium à 60 % (2,46 g; 0,062 mole) dans le DMF (25 ml) on ajoute le composé 4b (7,11 g ; 0,056 mole) dans le DMF (70 ml). Après agitation 2 heures à température ambiante, on ajoute le 1bromo-4-chlorobutane (10,55 g; 0,062 mole) et on laisse une nuit sous agitation. Après concentration à sec sous vide le résidu est repris à l'eau (15 ml) et extrait à l'éther éthylique (2 x 50 ml). Les phases organiques séchées (Na2sO4) ct concen- trées à sec sous vide conduisent au composé huileux k. CCM : gel de silice 60F254 Merck Toluène - Acétate d'éthyle 70 - 30 ; Rf= 0,47 d) 4-méthyl-2-(4-(4-(3-chlorophényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 4. Le composé 4c (5,5 g ; 0,025 mole) et la 4-(3- chlorophényl)pipérazine (9,83 g ; 0,05 mole) sont chauffés pendant 3 heures au reflux du butanol (150 ml) en présence de triéthylamine (10 ml). Le mélange est concentré à sec sous vide, repris à l'eau puis extrait à l'éther éthylique (2 x 50 ml). Les phases organiques séchées (Na2S04) sont concentrées à sec sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique (70 ml). Après recristal- lisation dans le 2-propanol et séchage sous vide à 40 C, on obtient le composé 4 (4,24 g). F=60-620C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,41 Exemple 5 : 4-méthyl-2-(4-(4-(3-chlorophényl)pipérazino)butyl-3,5dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate 5. Le composé 4 (2,5 g) est repris dans l'éthanol (50 ml) et additionné d'une solution saturae d'acide chlorhydrique dans méthanol. Après filtration, le précipité est empâté dans l'éthanol bouillant (50 ml), essoré, lavé à l'éther éthylique et séché sous vide à 80 C pour donner le 5 (2,68 g). F = 239 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,43 Exemple 6 : 6-phényl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate 6. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1, en utilisant au stade a) la 3-méthylthio-5-oxo-6-phenyl-(2H)-1,2,4-triazine. F= 1000C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHC13 - MeOH 95 - 5; Rf= 0,42 Exemple 7 : 4-méthyl-6-phényl-2-(4-(4-(3 trifluorométhylphényl)pipérazino)-butyl-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate 7. Ce composé est préparé à partir du composé 6 selon les procédés décrits aux exemples 2 et 3. F = 89 C CCM : gel de silice 60F254 Merck Toluène - Dioxane - Triéthylamine 80 - 15-5 ; Rf= 0,49 Exemple 8: 2-[4-(4-pyrimidin-2- yl pipéraPno)butyl]-3-5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 8. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1, en utilisant au stade c) la 4-pyrimidin-2-yl pipérazine. F= 139 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 90 - 10 ; Rf = 0,29 Exemple 9 : 4-méthyl-2-(4-(4-pyri-midinyl-2)pipérazino)butyl)-3,5dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 9. Ce composé est préparé à partir du composé 8 selon le procédé décrit à l'exemple 2. F=930C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 Rf= 0,40 Exemple 10 : 4-méthyl-2-(4-(4-(7-méthoxynaphtalène-lyl) piperazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate 10. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4 en utilisant au stade d) la 4-(7-méthoxy-1-naphtyl) pipérazine et en salifiant par l'acide firmarique. F = 172 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CH2C12 - MeOH 90 - 10 ; Rf= 0,68 Exemple 11 : 4-méthyl-2-(4-(4-(2-méthoxyphényl)pipérazino)butyl) 3,5-dioxo{2H,4Hpl,2,4-triazine 11. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4 en utilisant au stade a) la 4-(2-méthoxyphényl)pipérazine. F=72-740C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHC13 - MeOH 95 - 5; Rf = 0,31 Exemple 12 : 6-méthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 12. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1, en utilisant au stade a) la 3-méthylthio-6-méthyl-5-oxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine. F= 1230C CCM: gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,30 Exemple 13 . 4,6-diméthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)-butyl)-3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-trazine chlorhydrate 13. Ce composé est préparé à partir du dérivé 12 selon les procédés décrits aux exemples 2 et 3. F=2080C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,66 Exemple 14 : 4-méthyl-2-(4-(1,4-benzodioxane-2-yl méthylamino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 14. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4 en utilisant au stade d) la 1,4benzodioxan-2-yl méthylamine. F=70-72 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCI3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0;3 1 Exemple 15 : 4-méthyl-2-(4-(N-méthyl, 1,4-benzodioxan-2-yl méthylamino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate 15. Le composé 14 (1,8 g) dans l'acide formique (48 ml) est traité par le formaldéhyde à 37 % (50 ml) à 100 C pendant 10 heures. Après conceRtation à sec sous vide, le résidu est repris à l'eau, alcalinisé à pH 11 et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les phases organiques séchées (Na2S04) sont concentrées à sec sous vide et purifiées par flash chromatographie sur silice (éluant CH2C12-MeOH 95-5). On obtient par salification à l'acide fumarique le composé 15 (0,18 g). F= 135 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CH2Cl2 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,36 Exemple 16 : 4-méthyl-2-(4-(2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-b]-pyridin2-yl méthylamino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate 16. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4 en utilisant au stade d) le 2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-b]-pyridin-2-yl méthylamine. F= 147- 148 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH 90 - 9 - 1 ; Rf = 0,40 Exemple 17 : 2-(3-(4-(3-trifluorométhyphényl)pipérazino)propyl)-3,5dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine 17. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 en utilisant au stade la) le 1-bromo-3-chloropropane. F = 140 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,21 Exemple 18 : 2-(2-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)éthyl)-3,5 dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate 11. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 en utilisant au stade la) le l-bromo-2-chloro éthane. F = 250 C CCM : gel de silice 60F254 Merck CHCl3 - MeOH 95 - 5 ; Rf = 0,32 Exemple 19 : 4-méthyl-2-(3-(1,4-benzodioxan-2-yl méthylamino)propyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4 en utilisant au stade 4c) le 1-bromo-3-chloropropane et au stade 4d) la 1,4-benzodioxan 2-yl méthylamine. F= 1610C CCM : gel de silice 60F254 Merck CH2C12 - MeOH 90 - 20 ; Rf= 0,63 Exemple 20 : 4-méthyl-2-(3-(2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-b]-pyridin2-yl méthylamino)propyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate 20. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4 en utilisant au stade 4c) le 1-bromo-3-chloropropane et au stade 4d) la 2,3-dihydro-1,4- dioxino-[2,3-b]-pyridin-2-yl méthylamine. F= 1560C CCM : gel de silice 60F254 Merck CH2Cl2 - MeOH 90 - 10 ; Rf = 0,45 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacolo- giques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives en théra- peutique. Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 343, 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25 C) maintenu à 4 C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 minutes, le culot de centrifugation est mis cn suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Aprés une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, l'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37 C puis centrifugé à nouveau.Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant : pargyline (10-5M), CaCl2 (4 mM) et acide ascorbique (0,1 %) dans du Tris-HC1 (50 mM, pH 7,4 à 25 C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est 10 mghube. Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de différentes concentrations (comprises entre 0,06 et 8 nM) de [3HJ8-OH- DPAT,0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10-5M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu. Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Toutes les dilutions de produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de [3H]8-OH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit à tester 67 concentrations (dilutions successives au 1/10) et 0,8 ml de tissu). Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomo- laire, la plus faible concentration testée est 10-11 M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 10-4M.Les tubes de réac- tion sont incubés à 23 C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres Whatman GFIB, les tubes sont rinçés avec 2 x 5 ml de tampon TriF HCI (50 mM, pH 7,4 à 25 C). La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifer Sala, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois. La constante de dissociation (KD) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de satura- tion en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coefficient de Hill n'est pas différente de limité. Les données des expériences de déplacement sont analysées respecti- vement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de désenniner si le modèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne + SEM de 3 à 5 expériences. Le tableau 1 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HT1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone. Tableau : affinité pour le récepteur 5-HT1A Composé n pKi 1 926 3 9.62 4 9.57 9 8.34 10 10.49 11 9.88 12 8.19 13 8.58 14 9.57 15 8.55 16 936 Buspirone 7.65 Les résultats des essais montrent que les composés de formule géné- rale 1 possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5 HT1A. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leur capacité de provoquer le syndrome 5-HT, qui est caractérisé par une flexion et une extension alternées des pattes avant (reciprocal fore-paw treading: FPT), la ré- traction de la lèvre inférieure (lower-lip retraction: LLR) et par une posture où la surface ventrale de l'animal est en contact avec le sol de la cage avec les pattes arrières étendues (flat body posture: FBP). Les expériences de l'évaluation du syndrome 5-HT sont réalisées cbez le rat mâle (Sprague Dawley) selon la méthode décrite par F.C COLPAERT et al (Drug Dey. Res., 26, 21-48 ; 1992). Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les doses actives (ED50) pour certains dérivés de l'invention par rapport à un produit de référence, la Buspirone. Tableau 2: : Syndrome 5-HT Composé n ED50 : mg/kg ip FBP LLR FP@ 3 0.31 0.08 0.31 9 0.08 0.08 0.31 10 0.02 0.005 0.02 Buspirone 5.0 1.25 > 40 Les résultats des essais montrent que les composés de formule géné- rale I possèdent, invitro. une haute affinité pour les récepteurs sétninergi- ques de type 5-HT1A. Invivo, ils montrent une activité agoniste au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utiles pour le traite- ment de l'anxiété, la dépression, la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, les troubles de sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régu- larisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaira et cérébrovasculaires tels que l'hypertention ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs pcuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, recale ou parenté- rale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs phare ceutiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS: 1) Nouveaux dérivés de 3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine correspondant à la formule I. dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C4, phényl alcoyle en C1-C4 ou phényle, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C3, hydroxyle, trifluoromb thyle ou halogène, - R2 reprente l'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C4, - n peut prendre les valeurs entières de 2 à 6. - A représente un groupement de type aryl piperazino Il le groupement Ar représentant lui même une structure aromatique telle que phényle, naphtyle, pyrimidyle, pyridyle, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, hydroxy, trifluorométhyle ou halogène, . benzodioxanyl méthylamino ou pyridodioxanyl méthyl amino ffl dans lequel R représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1 C3 et et X représente un atome d'azote ou de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides phannaccutiquement acceptables, et les différents énantiomères dans le cas de composés possédant un carbone asymétrique. 2) Composés de formule généle I selon la revendication 1 caractéri- sée en ce qutils sont choisis parmi: 2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4triaire, chlorhydrate, 4-méthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)piperazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)1,2,4-triazine, 4-méthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)1,2,4-triazine chlorhydrate, 4-méthyl-2-(4-(4-(3-chlorophényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4triazine, 6-phényl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)1,2,4-triazine chlorhydrate, 4-méthyl-6-phényl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo (2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate, 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine, 4-méthyl-2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4 triazine, 4-méthyl-2-(4-(4-(7-méthoxy-1-naphtyl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)1,2,4triazine firmarate, 4-méthyl-2-(4-(4-(2-méthoxyphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4triazine, 6-méthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)1,2, 4-triazine, 4,6-diméthyl-2-(4-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate, 4-méthyl-2-(4-(1,4-benzodioxan-2yl méthylamino)butyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H) 1,2,4-triazine, 4-méthyl-2-(4-(N-méthyl N-1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino)butyl)-3,5-dioxo (2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate, 4-méthyl-2-(4-(2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-b]-pyridin-2-yl méthylamino)butyl 3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate, 2-(3-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)propyl)-3,5-dioxo-(2H, 4H)-1,2,4 triazine. 2-(2-(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazino)éthyl)-3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine chlorhydrate, 4-méthyl-2-(3-(1,4-benzodioxan-2-yl méthylamino)propyl)-3,5-dioxo-(2H,4H) 1,2,4-triazine chlorhydrate, 4-méthyl-2-(3-(2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-b] pyridin-2-yl méthylamino)propyl)-3,5dioxo-(2H, 4H)-1,2,4-triazine fumarate, 3) Procédé de préparation des composés chimiques selon les re vendications 1 et 2 caractérisé : a) en ce que l'on traite un composé de formule générale W:: dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication I avec un dérivé dihalogéné V, Hal-(CH2)n-Hal' V dans laquelle n est tel que défini dans la revendication I et Hal et Hal' représentent un halogène de préférence respectivement le chlore pour Hal et le brome pour Har, b) en ce que, après hydrolyse acide, on condense un dérivé de formule VI ou VII : dans lesquels Ar, X et R sont tels que définis dans la revendication 1, c) en ce que l'on alcoyle (R2 &num; H) par un dérivé R2Y dans le quel R2 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente le chlore, le brome ou l'iode. 4) Procédé de préparation de composés chimiques selon les revendi cations 1,2 et 3, caractérisé : a) en ce que l'on traite un composé de formule VIII : dans lequel R1 est tel que défini dans la revendication 1 par un halogénure d'alcoyle R2Y dans lequel R2 et Y sont tels que définis aux revendications 1 et3, b) en ce que l'on désacétyle un milieu acide puis condense un composé dihalogéné V, puis un dérivé VI outil, les composés V, VI et VII étant tels que définis à la revendication 3. 5) A titre de médicaments, les composés définis selon l'une des re- vendications 1 ou 2. 6) Médicaments selon la revendication 5, utilisables dans le traitt des maladies nécessitant des agonistes de récepteurs 5HT1A ou pour le traitement de l'anxiété, la dépression, la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, les troubles du sommeil, la régularisation de prise de nourritue, la régularisation de la séché tion gastrique, le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et céré- brovasculaires. 7) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle continent un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2. 8) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2 en association avec tuut ex- cipient approprié. 9) Composition phannaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2 associé à un antre principe actif.