Brevet FR2729147A1 — publié le 19960712

1i 2729147 L'invention concemrne de nouveaux (hétéro)cycles alkylés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent L'invention décrit de nouveaux composes (hétéro)cycliques alkylés qui s'avèrent être de puissants ligands des récepteurs mélatoninergiques. De nombreuses études ont mis en évidence ces dx dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, et les récepteurs de la rmélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, l0 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacoloques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropha of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat, 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement de la maladie de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin clinical Perspecives, 2 2729147 Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur rovulation (Science 1987, 227, pp 714- 720), et sur le diabète (Clinical endocrinolgy, 1986, 24, pp 359-364). Des composés permettant cd'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies mentionnées précédemment L'invention concerne les composés de formule (I): R-2 au7 CH2-CHi-A-% R1 (I) dans laquelle: - R1 représente un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, cycoalkyle, cycoalkyle- o substitué, cycloalkylalkyle, et cycloalkylalkyle substitue, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un groupement cyclique choisi parmi tétrahydronaphtalène, dihydronaphtalène, naphtalène, benzolhiophène, benzofurane et indole, - R2 représente un hydrogène ou un alkyle, - R3 représente: un groupement R31: -C-R4 (R31) I X avec X représentant un soufre ou un oxygène et R4 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, aikyle substitué, alcényle, alcynyle, cydcoalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle et cycloalkylalkyle substitué, * ou un groupement de formule (R32): -C-NH-Rs (R32) Il X avec X' représentant un soufre ou un oxygène et R5 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cydcloaikylalkyle et cycloalkylalkyle substitué, étant entendu que lors de la description de la formule (I), et sauf mention contraire: 3 2729147 - les termes 'alkyle et 'alkoxy' désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes 'alcényle' et 'alcynyle' désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 6 atomes, - le terme 'cycloalkyle désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme substitué associé au radical alkyle signifie que ce radical est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alkyle, hydroxy et alkoxy, - le terme 'substitué' associé au radical 'cycloalkyle- et cycloalkylalkyle- signifie que ce radical est substitué par un ou plusieurs radicaux ou groupements choisis parmi halogène, alkyle et oxo, et leurs énantiomères et diastéréoisomères. L'invention concemrne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle, pris séparément ou ensemble, - R1 représente un alkyle, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un tétrahydronaphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un naphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un dihydronaphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un benzofurane, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un benzothiophène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un indole, - R2 représente un hydrogène, - R2 représente un alkyle, - R3 représente un groupement R31 tel que défini dans la formule (I), - R3 représente un groupement R32 tel que défini dans la formule (I), - R4 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un alkyle, - R4 représente un cycloalkyle, - R4 représente un alcényle, - R5 représente un hydrogène, - R5 représente un alkyle, - R5 représente un cycloalkyle, - X représente un oxygène, - X représente un soufre, - X' représente un oxygène, - ou X' représente un soufre. 4 2729147 Par exemple, l'invention concemrne les composés particuliers de formule (I) répondant aux formules respectives (1) à (6): d R2 R2 2 R2 CHR 2 "2-CH2-N-R3 R RtCH- CH2- N-R3 R2 a H d (1) CH2-CH2-N-R3CHC2N- (3) (6) FI CH2-CH2-N-R3 Ri'- îR. H (5)() L'invention concemrne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle R1 est: - en position a du noyau benzenique, en position b du noyau benzènique, - en position c du noyau benzènique, - ou en position d du noyau benzènique. Par exemple, l'invention concemrne les composés de formule (I) dans laquelle R1 est en position b du noyau benzo. De façon particulière, I'invention concemrne les composés suivants: 1 5 N-[2-(5-éthyl benzothiophèn-3-yl)éthylacétamide, 2729147 N-[2-(5-éthyl benzothk-phèn-3-y)éthy cy WcIbylcartdxarnkde, N-[2-(7éthyl-1 2,3,4-tétrahydronapht-1 -yl)éthyiacétamidie, N-[{2-(7-éthy!-1,2, 3,4-tétrahydron pht-1 -yl)éthyl]butyramnide, N-[2-(7-éthyl-1,2,3,4tétrahydronapht-1 -yl)éthylcyclopropyklcarboxamide, - N-{2-(7éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)éthyqpentnamide, et le N-[2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)éthytlifluoroacétamide. De fa:çon particulière, les radicaux alkyles présents dans la formule (I) peuvent tre choisis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, ou hexyle. Les radicaux alkoxy présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, secbutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, et hexyloxy. Les halogjnes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor, et l'iode. Les cycloalkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cycdoropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. L'invention concemrne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérise en ce que: on fait réagir un composé de formule (Il): CH-CH-'NH Ri dans laquelle R1 et A sont tels que définis dans la formule (I), - soit avec un composé de formule (Ila) ou (liDb): Hai-C-R4 (Mla) Il o R4 -C-O--C--R4 (lib) Il Il O O 6 2729147 dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un halogène, afin d'obtenir les composés de formule (Va): gR2 CHi-CH2-N-C-R4 il dans laquelle R1, R2, R4, A sont tels que définis précédemment, composés de formule (Va) soumis au réactif de Lawesson pour obtenir les composes de formule (Va): "Rt CH2-CH2-N-C-R4 R1._ (lA S dans laquelle R1, R2, R4 et A sont tels que définis precédemment, - soit un composé de formule (IV): X'=C=N-R5 () dans laquelle X' et R5 sont tels que définis dans la formule (I) afin d'obtenir les composés de formule (I/b): R2 " CH2-CH--N-ICI-NH-R5 2 il R XI (Yb) dans laquelle R1, R2, R5, A et X' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Va), (Va') et (I/b) formant rensemble des composés de formule (I), composés de formule (I) qui sont, le cas échéant, séparés en leurs différents énantiomèr ou diastéréoisomères. 7 2729147 Par exemple, I'invenfion s'étend au procédé de préparation des composés de formule (I/c): CH-CH- N-R3 R. A g i (Uc) dans laquelle R1. R2 et R3, sont tels que définis dans la formule (I), caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (IVa): R2 CH2-CHi-NH Ri R. (IVa) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment - soit avec un composé de formule (Illa) ou (111lb) tels que définis précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (Vd): R2 CH-CH- N-C-R4 Ri 0 l0I R1 D CHI-CH--N-C-R4 Ri] S) (Vd') dans laquelle R1, R2, et R4 sont tels que définis précédemment, - 5soit avec un composé de formule (IV) tel que défini précédemment, 8 2729147 afin d'obtenir les composés de formule (Ve): Rg2 CHI-CHi-N-C-NH-R5 Il Ri X (Ue) R., >CD dans laquelle R1, R2, R5 et X sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Vd), (/d') et (Ve) formant l'ensemble des composés de formule (I/c), les composés de formule (Vc) pouvant être séparés en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères. Par exemple, l'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (If): Ri 2g RT4iJRIy>CHj-CH"N N-Ra S dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis dans la formule (I), caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (Il/b): R; CH-CH-NH( S (lIUb) dans laquelle R1, R2 sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (Illa) ou (Il1b) tels que définis précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (I/g): 2R R,,_CH2-CH2-N-C-R4 0Il (Ug) 9 2729147 dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite soumis au réactif de Lawesson pour obtenir les composés de formule (Vg'): R2 R. CH2-CH2-N-C-R4 il (i/ R C1 1--'CH2-CH2-N-C-NH-R5 Ri il S dans laquelle R1, R2, R5 et X' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Vg), (Vg') et (I/h) formant rensemble des composés de formule (1/f), les composés de formule (/f) pouvant être séparés en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères. Les matidères premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier cd'après la littérature et les exemples de préparations données ci-après. Par exemple, il est possible de préparer les composés de formule (11/a): CHj-CH--NH R. dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), 2729147 par réaction d'un composé de formule (V): dans laquelle R1 est tels que défini dans la formule (I) avec l'anhydride succinique pour obtenir un composé de formule (VI): Ri 0o " 'C-_CH- C.2H2-C II O il OH dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est réduit pour obtenir un composé de formule (VII): CHR.CH. CH_-C (VU) dans laquelle R1 est tel que clni préc=:emment, dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est ensuite cyclisé pour obtenir un composé de formule (VI1): O dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est mis en réaction avec du diéthylique cyanométhyl phosphonate pour obtenir le composé de formule (IX): CN I CH R (lX) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, l 2729147 qui est ensuite hydrogéné pour obtenir le composé de formule (l/b): CH-CH2-NH2 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, composé de formule (11/b) éventuellement alkylé sur la fonction amine pour obtenir un composé de formule (l/c): CH2-CH- NH R1 I (U/c) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R'2 représente un radical (C1- C6)alkyle, les composés de formule (11/b) et (11/c) formant l'ensemble des composés de formule (lVa), les composés de formule (Il/a) pouvant être séparés en leurs énantiomères ou diastéréoisomères et salifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable. L'aromatisation des composés à structure tétrahydronaphtalénique tels que décrits ci-dessus permet d'obtenir les composés utiles pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels A forme avec le noyau benzène auquel il est lié un groupement naphtalène. Un autre exemple de préparation des composés de formule (Il) consiste dans le procédé de préparation des composés de formule (lVd): R2 CH-CHi-NH Ri t / (WVd) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) et G représente un soufre, un oxygène ou un groupement -NH, 12 2729147 caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (X): Ri4 GH dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment, avec le 4chloroacétoacétate d'éthyle afin d'obtenir le composé de formule (Xl): R,---O ICH-C R1-c I ç0-ç%-i (X) Ri 1 CHCCH G dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise, pour obtenir un composé de formule (XII), CH2R. 0 CHj-CH, Ri 0 (XII) dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment, que l'on hydrolyse pour obtenir le composé de formule (XIIl): CH2-c.-OH R 4sa 2- C l MIal R 0 dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment que l'on amidifie pour obtenir un composé de formule (XIV): o ! CH-C NH2 (S2) Ri, dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment, que l'on déshydrate en niile puis réduit pour obtenir un composé de formule (IVe): CHj-CHi-NH2 dnlulR et G sont tels que définis précédemmet (ie) R1i dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment, 13 2729147 composé de formule (Il/e) éventuellement alkylé sur la fonction amine pour obtenir un composé de formule (l/f): R'2 CH2-CHi-NH dans laquelle R1 et G sont tels que définis précédemment et R'2 représente un radical (C1- C6) alkyle, les composés de formule (Il/e) et (I1/) formant l'ensemble des composés de formule (l/d), les composés de formule (11/d) pouvant être salifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable. Plus particulièrement, la préparation des composés de formule (l/d) est accessible quand G représente un soufre. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de formule (Il), on peut citer à titre crd'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, marque, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de rappétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie crd'Alzheimer, ainsi que 14 2729147 les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de rl'invention possèdent des propriétés d'inhbiteurs de rovulalion, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement anticancéreux. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de rl'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. La présente invention a également pour objet les com s pharma contenant les produits de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon rinvention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélues, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie cradministration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement entre 1 à 100 mg, par exemple entre 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: 2-(7-ETHYL-1,2,3-4-TETRAHYDRONAPHT-1I-YL)ETHYLAMINE STADE A: ACIDE 4-OXO-4-(4-ETHYL-PHENYL)BUTYRIQUE Réactifs: Ethyl benzène: 0,05 mole (5 cm3) Chlorure d'aluminium: 0,02 mole (2,6 g) Anhydride succinique: 0,01 mole (1 g) 2729147 Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3, mélanger sous agitation magnétique 5 cm3 crd'éhyl benzène et 2,6 g de chlorure d'aluminium. Refroidir la solution dans un bain de glace puis ajouter 1 g d'anhydride succinique. Agiter 1 h 30 à la température de 0C puis 3 h à température ambiante. Verser le mélange réactionnel dans la glace. Acidifier par addition d'acide chlorhydrique 1 N (pH 3-4). Extraire par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 10 %. Les phases aqueuses sont rassemblées et acidifiées par addition crd'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est essoré puis recristallisé. Caractéristiques: 206,23 g/mole pour C12H1403 Poudre blanche Température de fusion: 106-1 08 C Rf = 0,36 éluant: acétone-toluène- cyclohexane (2-2-1) Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 57 % a b CHi-CH 2 3 c d C-CH2-CH2-COOH Il o Analyse spectrbscopique dans l'infrarouge: 2960-2920 cm-1: " CH alkyles 1710 cm-1: v CO cétone 1670 cm-1: 1 COacide 1600 cm-1: 1) C=C aromatiques Analyse specroscopique de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6): 1,2 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Ja-b = 6,60Hz 2,6 ppm (multiplet, 4H): CH2 (b) et CH2 (d) Jb-a = Jd-c = 6,60 Hz 3,2 ppm (triplet 2H): CH2 (c) Jc-d = 6,60 Hz 7,4 ppm (doublet,2H): H3etH5 Jortfho = 8,80Hz 7,9 ppm (doublet, 2H): H2 et H6 Joetio = 8,80 Hz 12,1 ppm (multiplet, 1H): COOH 16 2729147 Analyse soc ue de masse: m/e 206: M+ m/e 207:(M + 1)+ STADE B: ACIDE 4-(4-EHYL-PHENYL)BUTYRIQUE a b CH3-CH2 1 1 a CH2-CH2-_COOH c d ó Réactifs: Acide-4-oxo-4-(4-éthyl-phényl) butyrique (stade A): 0,012 mole (2,5 g) Triéthylsilane: 0,028 mole (3,2 g) Acide trifluoroacétique: 0,12 mole (19 cm3) Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3, 2,5 g d'acide-4-oxo-4-(4-éthyl- phényl) butyrique sont dissous sous agitation magnétique dans 19 cm3 d'acide trifluoroacétique. Ajouter goutte à goutte 3,2 g de triéthylsilane. Agiter 86 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans la glace. Extraire par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 10 %. Les phases aqueuses sont rassemblées puis acifiées par addition d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à pH 3-4. Le précipité obtenu est essoré puis recristallisé. Caractéristiques: 192,25 g/mole pour C12H1602 Poudre blanche Température de fusion: 71-730C. Rf = 0,67, éluant: acétone-toluène-cyclohexane (2-2-1) Solvant de recristallisation: eau Rendement: 65 % Analyse spectrop ue dans l'infrarouge: 3280-2780 cm-1: v OH acide 2940-2850 cm-1: v CH alkyles 1680 cm-1: u CO acide 17 2729147 1510 cm-1:) C=C aromatiques Analyse spectroscopique de RLMN du proton (300 MHz, DMSO dcl 0: 1,14 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Jab = 7,63Hz 1,76 ppm (multiplet, 2H): CH2 (d) 2,20 ppm (triplet, 2H): CH2 (e) J = 7,65Hz 2,55 ppm (multiplet, 4H): CH2 (c) et CH2 (b) 7,11 ppm (multiplet, 6H): H aromatiques OH acide non observé Analyse s m ique de masse: m/e 192: M+ m/e 193: (M + 1)+ STADE C: 7-ETHYL TETRAL-1 -ONE a b O 8 l. CH- CH2' jj 6 3 4 Réactifs: Acide-4-(4-éthyl phényl) butyrique (stade B): 0,013 mole (2,5 g) Acide polyphosphorique: 25 g Mode opératoire: Dans un ballon à col rodé de 100 cm3, verser 25 g cracide polyphosphorique. Ajouter 2,5 g d'acide 4-(4-éthyl phényl) butyrique. Agiter 6 h à une température de 45 C. Le mélange réactionnel est versé dans la glace. Extraire par 3 volumes crd'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 10 %, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: 174,23 g/mole pour C12H1402 Huile incolore Rf = 0, 35 éluant: toluène-cydohexane (1-2) Rendement: 55 % Analyse spec ue dans l'infrarouge: 18 2729147 3010 cm'1: v CH aromatiques 2980-2860 cm-1: v CH alkyles 1680 cm-1: v CO acétone 1605 cm-1: v C-=C aromatiques Analyse speCoCOpique de RMN du proton (300 MHz, DISO d6, 8): 1,13 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Ja-b = 7,68 Hz 2,01 ppm (multiplet, 2H): CH2 (3) 2,59 ppm (multiplet, 4H) CH2 (b) et CH2 (4) 2,88 ppm (triplet, 2H): CH2 (2), J2-3 = 5,77 Hz 7,25 ppm (doublet, 1H): H5, Jortho = 8,59 Hz 7,39 ppm(doubletdédoublé,1H): H6, Jortho =8,59Hz, Jméta=2,14Hz 7,70 ppm(doublet,1H): H8, Jméta =2, 14Hz Analyse speetroméique de masse: m/e 174: M+ m/e 175: (M+ 1)+ STADE D: 2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-YLIDEN-1-YL)ACE tN.ITL H c..CN NC cfH a b a b C CH3-CFH2 CH2-CF 6 N 3 4 5 4 Isomere E (85 %) Isormère Z (15 %) Réactifs: 7-Ethyl tétralone (stade C) 0,029 mole (5 g) Cyanométhyl phosphonate diéthylique 0,048 mole (10 g) Hydrure de sodium 0,048 mole (1,12 g) Tétrahydrofurane anhydre 20 cm3 19 2729147 Mode opératoire: Dans un ballon tricol de 100 cm3, faire barboter de l'azote gazeux dans 20 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. 1,15 g d'hydrure de sodium sont additionnés sous agitaltion magnétique puis le cyanométhyl phosphonate diéthylique, goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante, jusqu'à la fin du dagemet gazeux. Ajouter la 7-éthyl têtralone puis continuer l'agitation 24 h à température ambiante, sous courant d'azote gazeux. Verser le mélange réactionnel dans la glace. Extraire par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fols à reau, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: 197,27 g/mole pour C14H15N Huile incolore Rf = 0, 60, éluant: acétone-toluène-cyclohexane (5-3-2) Rendement: 60 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3050 cm-1: v CH aromatiques 2960-2820 cm-1: v CH alkyles 2200 cm-1: v CN 1585 cm-1: v C=--C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (300 MHz, DMSO d6, 6): Isomère E: 1,22 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Jab = 8,04 Hz 1,94 ppm (multiplet, 2H): CH2 (3) 2,66 ppm (multiplet, 2H): CH2 (2) 2,87 ppm (multiplet, 4H): CH2 (b) et CH2 (4) ,73 ppm (singulet, 1H): CH (c) 7,08 ppm (doublet,1 H): H5, Jortho = 7,76 Hz 7,16 ppm (multiplet, 1H) H6, Jortho = 7,76 Hz 7,36 ppm (multiplet, 1H): H8 2729147 Isomere Z: 1,22 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Jab = 8,04 Hz 1, 94 ppm (multiplet, 2H): CH2 (3) 2,66 ppm (multiplet, 2H): CH2 (2) 2,87 ppm (multiplet, 4H): CH2 (b) et CH2 (4) ,23 ppm (singulet, 1H): CH (c) 7,08 ppm (doublet, 1H) H5, Jotho = 7,76 Hz 7,16 ppm (multiplet, 1H) H6, Joerho = 7,76 Hz 8,14 ppm (multiplet, 1H): H8 STADE E: 2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO- NAPHiT-1-YL)ETIHYLAMIE d a b c 2 CH-- CH2 4 Réactifs: 2-(7-Ethyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-ylidèn-1 -yl)acétonitrile (stade D): 0,015 mole (3 g) Alcool absolu: 150 crnm3 Nickel de Raney: 0,5 g Hydrogène: 60 Bars Mode opératoire: Dans un autoclave de 250 cm3, dissoudre 3 g de 2-(7-thyl-1,2,3,4tétrahydronapht- ylidèn-1-yl) acétonitrile dans 150 cm3 d'alcool absolu. Ajouter 0,5 g de Nickel de Raney. Agiter 6h à 60oC sous une pression d'hydrogène de 60 Bars. Filtrer sous vide. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par un petit volume d'éther saturé en acide chlorhydrique gazeuL Le précipité qui se forme est essoré puis recristallisé. Caractéristiques (chlorhydrate) 239,78 g/mole pour C14H22CIN Poudre blanche Température de fusion: 1 6-118 C Rf = 0,73, dans acétone-toluènecyclohexane-triéthylamine (5-3-2-1) Rendement: 49 % 21 2729147 Solvant de recristallisation: acétate d'éthyle Analyse spectr opique dans I'infrarouge: 3250-2500 cm-1: v NH3+ Disparition de la bande CN 1605 cm-1: v CC (aromatiques) Analyse spcl copique de RMN du proton (300 MHz, DMSO d6, 6): 1,14 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Jab =7,04Hz 1,67 ppm (multiplet, 6H): CH2 (c), CH2 (2) et CH2 (3) 2,63 ppm (multiplet, 7H): CH2 (b), CH (d) CH2 (1) et CH2 (4) 6,81-7,11 ppm (multiplet, 3H): H aromatiques 8,00 ppm (multiplet, 3H): NH3+ Analyse élé ntaire: Calculé: C: 70,12 % H: 9,25 % N: 5,83 % CI: 14, 79 % Trouvé: C:70,40% H:8,96% N:5,83% C1:14,69% PREPARATION 2: 2-(5-ETHYL-BENZO[b]THIOPHEN-3-YL)ETHYLAMINE STADE A: 4-ETHYL BENZENE THIOL a b CHT-CH2 uSH Réactifs: Chlorure de l'acide 4-éthyl-benzene-sulfonique: 0,024 mole (5g) Hydrure mixte d'aluminium et de lithium: 0,06 mole (4 g) Tétrahydrofurane anhydre: 20 cm3 Mode opératoire: Dans un ballon de 100 cm3, ajouter sous agitation magnétique 4 g d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium à 20 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Refroidir dans un bain de glace puis ajouter goutte à goutte 5 g du chlorure de l'acide 4-éthyl benzène sulfonique. Agiter pendant 3 h. 22 2729147 Verser le mélange réactionnel dans de la glace. Extraire la phase aqueuse par trois volumes crd'éther. Les phases organiques sont lavées à reau, séchées sur sulfate de magnéium puis évaporées à sec. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne. Caractéristques: 138,15 g/mole pour C8H10S Huile incolore Rf = 0,85 dans acétone-toluène-cyciohexane (2-2-1) Rendement: 70 % Analyse spe c p dans l'infrarouge: 3080 cm-1: o CH aromatiques 2960- 2860 cmn-1: v CH alkyles 2560 cmn-1:) SH 1490 cm-1: o C-=C aromatiques Analyse spectropique de RMN du proton (80 MHZ, DMSO d6, 8): 1,25 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Jab = 7,80 Hz 2,65 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b), Jb-a = 7,80 Hz 3,40 ppm (singulet, 1 H): SH (atténué dans D20) 7,20 ppm (multiplet, 4H): Haromatiques STADE B: 4-EHYL-PHENYL-THIOACETOACETATE D'ETHYLE O a b d Il e f CHj-CH2 Oc., CH2-C-O-CHi- CH3 c QL ,H2 sC' Réactifs: 4-éthyl-benzène-thiol (Stade A): 0,025 mole (3,2 g) 4Chloro-acétoacétate d'éthyle: 0,026 mole (4,2 g) Pyridine: 0, 1 mole (8 cm3) Ether anhydre: 10 cm3 23 2729147 Mode opératoire: Dans un ballon de 100 cm3, sous agitation magnétique, 3,2 g de 4-éène- thiol et 8 g de pyridine sont dissous dans 10 cm3 d'céther anhydre. 4,2 g de 4-chloro acétoacétate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte. La solution est agitée 2 h à température ambiante puis versée dans la glace. La phase organique est extraite, lavée à reau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: 266,22 g/mole pour C14H1803S Huile incolore Rf = 0, 56 dans éther-hexane-éther de pétrole (2-2-1) Rendement: 50 % Analyse specoscoplque dans l'infrarouge: 2960-2860 cm-1: o CH alkyles Disparition de la bande SH 1740 cm-1: 1 CO ester 1710 cm'1: v CO cétone 1490 cm-1: C=--C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6): 1,20 ppm (multiplet, 6H): CH3 (a) et CH3 (f) 2,65 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b), Jb-a = 7,90 Hz 3,70 ppm (singulet, 2H): CH2 (c) 3,75 ppm (singulet, 2H): CH2 (d) 4,20 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (e), Je-f = 7,90 Hz 7,20 ppm (multiplet, 4H): H aromatiques STADE C: (5ETHYL-BENZO[b]THIOPHEN-3-YL)ACETATE D'ETHYLE a b CH--CH 4 c d e - H 2 iC---O-CH2-CH3 o Réactifs: 4-Ethyl- phényl-thioacétoacétate d'éthyle (stade B): 0,004 mole (1 g) 24 2729147 Acide polyphosphorique 30 g Toluene 25 cm3 Pentoxyde de phosphore 0,7 g Mode opéraMoire: Dans un ballon de 250 cm3 contenant 30 g d'acide polyphosphorique, ajouter 25 cm3 de toluène puis 0,7 g de pentoxyde de phosphore. Le 4-éthyl-phénythioacétoacétate d'éthyle est ensuite additionné en une seule fois et le mélange réactionnel agité pendant 5 h à la température de 50 C. Le milieu réactionnel est versé dans la glace. La phase aqueuse est extraite par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 3 volumes crd'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatograhie sur colonne. Caractéristiques: 248,33 g/mole pour C14H1602S Huile incolore Rf = 0, 74 éluant: éther-hexane-éther de pétrole (2-2-1) Rendement: 55 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 2950-2860 cm-1: 1 CH alkyles 1730 cm-1: u CO ester Disparition de la bande CO cétone 1580 cm-1: 1) C=C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6): 1,20 ppm (multiplet, 6H): CH3 (a) et CH3 (e) 2,75 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b), Jb-a = 6,95 Hz 3,90 ppm (singulet, 2H): CH2 (c) 4,15 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (d), Jd-e = 6,90 Hz 7,20 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6, Jortho = 8,35 Hz, Jméta = 1,40 Hz 7,60 ppm (multiplet, 2H): H2 et H4 7,90 ppm (doublet, 1H): H7, Jortho = 8,35 Hz Analyse élémentaire: Calculé: C: 67, 70 % H: 6,49 % 0:12,88 % Trouvé: C: 67,64 % H: 6,54 % 0:12,88 % 2729147 STADE D: ACIDE 2-(5-ETHYL-BENZO[b]THIOPHEN-3-YL) ACETIQUE a b c C-%CH2 CHH-CMH Réactifs: (5-Ethyl-benzo[bJthiophèn-3-yl) acétate crd'éthylte (préparation 3) 0,012 mole (3 g) Solution aqueuse de soude à 20 %: 5 cm3 Méthanol: 10 cm3 MIode opératoire: Dans un ballon de 50 cm3, 3 g de 2-(5-éthyl-benzob]thiophène- 3-yl) acétate crd'tyle 0 sont dissous dans 10 cm3 de méthanol. Ajouter 5 cm3 crd'une solution aqueuse de soude à %. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 14 h. Verser dans 50 cm3 d'eau puis extraire avec 2 volumes crd'éther. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'une solution crd'acide chlorhydrique concentrée (jusque pH 3-4). Le précipité qui se forme est essoré puis recristallisé. Caractéristiques: 220,28 g/mole pour C12H1202S Poudre blanche Température de fusion: 125-127 C Rf = 0,74, éluant: éther-hexane- éther de pétrole (2-2-1) Solvant de recristallisation: alcool 95 -eau (1- 7) Rendement: 50 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3200-2900 cm-1: uOH acide 2960-2840 cm-1l: u CH alkyles 1705 cm-1: u CO acide Disparition de la bande CO ester Analyse speclrosopique de RMN du proton (300 MHz, DMWSO d6, '): 1,18 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Ja-b = 7,58 Hz 2,78 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b) Jb-a = 7,58 Hz *26 2729147 3,89 ppm (singulet, 2H): CH2 (c) 7,22 ppm (multiplet, 1H): H6 7,36 ppm (singulet, 1H): H2 7,56 ppm (multiplet 1 H): H4 7,76 ppm (mulfiplet, 1H) H7 Jt = 8,33 Hz Analyse élé entaire: Calculé: C: 65,42 % H: 5,49 % S: 14,56 % Trouvé: C: 65,32 % H: 5,53 % S: 14,65 % STADE E: (5-ETHYLBENZO[b]THIOPHEN-3-YL)ACETAMIDE Réactiffs: Acide 2-(5-éthylbenzo[biophèn-3-yl)acétique (Stade D): 0,006 mole (1,4 g) Chlorure de thionyle: 0,024 mole (2,9 g) Chloroforme: 15 cm3 Solution d'ammoniaque à 28 %: 25 cm3 a b CH- CH2CH CH CNI-H2 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3, 1,38 g d'acide 2-(5-éthyl benzo[btiophèn-3-yl) acétique sont dissous sous agitation magnétique dans 15 cm3 de chloroforme. 2,86 g de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte. La solution est agitée pendant 3 h à la température ambiante puis évaporée sous vide. Le résidu est repris dans 30 cm3 d'éther puis filtré sur papier. Le filtrat est refroidi dans un bain de glace. cm3 d'une solution d'amoniaque à 28 % sont alors ajoutés en une seule fois. Le précipité est essoré puis recristallisé. Caractéristiques: 219,29 g/mole pour C12H1 3NOS Poudre blanche Température de fusion: 201-203 C Rf = 0,35, éluant: acétone-toluène- cyclohexane (5-3-2) Z7 2729147 Solvant de recristallisation: hexane Rendement: 65 % Analyse spec piq dans l'infrarouge: 3340 et 3160 cm'1: u NH2 amide 2940-2840 cnm-1: u CH alkyles Disparition de la bande CO acide 1650 cmn- 1: v CO amide Analyse spectroscopique de RMN du proton (80 MHz, DMSO d4 8): 1,25 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Ja-b = 7,40 Hz 2,75 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b) Jb-a = 7,40 Hz 3,60 ppm (singulet, 2H): CH2 (c) 7,00 ppm (multiplet, 2H): NH2 7,20 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6 Jortho = 8,30 Hz Jméta = 1,40Hz 7,50 ppm (singulet, 1H): H2 7,65 ppm (doublet, 1H): H4 Jméta = 1,40 Hz 7,85 ppm (doublet,1 H): H7 Jortho = 8,30 Hz Analyse élémentaire: Calculé: C: 65, 72% H: 5,97% N: 6,39% Trouvé: C: 65,91% H: 6,05 % N: 6,59% STADE F: (5-ETHYL-BENZO[b]THIOPHEN-3- YL)ACETONITRILE a b c CH3--CH2 CH2 CN Réactifs: (5-Ethyl benzo[blthiophèn-3-yl)acétamide (Stade E) 0,0011 mole (0,25 g) Tdéthylamine 0,0025 mole (0,25 g) Anhydride trifluoroacétique 0,0012 mole (0,27 g) Tétrahydrofurane anhydre 5 cm3 28 2729147 Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3, dissoudre sous agitation magnétique 0,25 g de 2-(5- ét- benzo[b]thiophèn-3-yl) acétamide dans 5 cm3 de tétrahydrofurane anhydre puis ajouter 0,25 g de triéthylamine. Refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace-sel et ajouter goutte à goutte 0,27 g d'anhydride trifluoroacétique. Agiter la solution pendant 1 h puis évaporer sous vide. Le résidu est repris dans l'eau et le précipité essoré puis recristallisé. Caractéristiques: 0 201,28 g/mole pour C12H1 1 NS Poudre blanche Point de fusion: 59-60 C Rf = 0,82, éluant: acétone-toluène-cydclohexane (5-3- 2) Rendement: 62 % Solvant de recristallisation: alcool 95 -eau (4- 1) Analyse spectroscopique dans I'infrarouge: Disparition des bandes NH2 d'amide 2940-2830 cm-1: u CH alkyles 2230 cm-1: u CN Dispariton de la bande CO d'amide Analyse spectroscopique de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8): 1,25 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Ja-b = 7,50 Hz 2,80 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b) Jb-a = 7,50 Hz 4,25 ppm (singulet, 2H): CH2 (c) 7,30 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6 Jortho = 8,30 Hz Jméta = 1,30Hz 7,70 ppm (multiplet, 2H): H2 et H4 7,95 ppm (doublet, 1H): H7 Jortho = 8,30 Hz Analyse élémentaire: Calculé: C:71,60% H:5,51 % N: 6,96% Trouvé: C: 71,78 % H: 5,68 % N: 6,99 % 29 2729147 STADE G: 2-(5-EHYL-BENZO[b]THIOPHEN-3-YL) ETHYLAMINE a b âCHj-,H2 NH2 6 '-S$ 2 Réactifs: (5-Ethyl-benzo[b]thiophèn-3-yl)acétonitrile (stade F): 0,004 mole (0,7 g) Hydrure de lithium et d'aluminium: 0,01 mole (0,4 g) Chlorure d'aluminium: 0,01 mole (1,4 g) Ether anhydre: 25 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3 contenant 25 cm3 d'éther anhydre, ajouter sous agitation magnétique 0,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, 1,4 g de chlorure d'aluminium puis 0,7 g de (5-éthyl-benzo[b]thiophèn-3-yl)acétonitrile. Au bout de 30 min, hydrolyser le mélange réactionnel sur de la glace et ajouter 20 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 20 %. La phase éthérée est extraite, lavée par 2 volumes d'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée sur papier. Faire barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution et essorer le precipité formé Le chlorhydrate est purifié par trituration dans le cyclohexane. Caractéristiques (chlorhydrate): 241,77 g/mole pour C12H16CINS Poudre blanche Température de fusion: 159-161 C Rf = 0,15, éluant: acétone-toluène-cydohexane-triéthylamine (5-3-2-1) Rendement: 50 % Analyse spectro ue dans l'infrarouge: 3240-2600 cm-1: NH3+ Disparition de la bande CN Analyse spectroscopique de RMN du proton (80 MHz, CDCI3,): 1,30 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Jab = 7,50Hz 2729147 2,75 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b) Jb-a = 7,50 Hz 3,15 ppm (multiplet, 4H): CH2 (c) et CH2 (d) 7,20 ppm (multiplet, 1H): H6 Joo = 8,35 Hz 7,50 ppm (multiplet, 1H): H2 7,70 ppm (multiplet, 1H): H4 7,95 ppm (doublet, 1H): H7 Jotho = 8,35Hz 8,20 ppm (multiplet, 3H): NH3+ Analyse élémentaire: Calculé: C: 59,61% H: 6,67%o N: 5,79 % CI: 14,66 % l0 Trouvé: C: 59,78 % H: 6, 78% N: 5,47 % Cl: 14,28 % PREPARATION3: 2-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAPHT-1-YL)ETHYLAJMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en partant du toluène au lieu de l'éthylbenzène, on obtient le composé du titre. PREPARATION4: 2-(7-n-PROPYL-1,23,4-TETRAHYDRO-NAPHT-1-YL)ETHYLAIE En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant réthylbenzène par le propylbenzène, on obtient le composé du titre. PREPARATION 5: 2-(7-n-BUTYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAPHT-1-YL)ElTHYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant l'éthylbenzène par le butylbenzène, on obtient le composé du itre. PREPARATION 6: 2-(5-METHYL-NDOL-3-YL)ETHYLAMINE (d'après Biosci., Biotechnol., Biochem. 1993, 57 (7), pp 1210-11) PREPARATION 7: 2-(5-METHYL-BENZOFURAN-3-YL)ETHYLAMNE PREPARATION 8: 2-(5-METHYL-BENZOTHIOPWHEN-3-YL)ETHYLAMINE (d'apres J. Chem. Soc. 1969,12,1612-1616) PREPARATION 9: 2-(5-ETHYL-BENZOFURAN-3-YL)ETHYLAMINE 31 2729147 EXEMPLE 1: N-[2-(7ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1YL)ETHYL]ACETAMIDE d e a b C NH-CO-CH3 CH3- CH2 4 Réactifs: Chlorhydrate de la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1 -yl) éthylamine 0, 008 mole (2 g) Chlorure cd'acétyle ' 0,009 mole (0,7 g) Carbonate de potassium ' 0,024 mole (1,7 g) Chloroforme 20 cm3 Eau 10 crn3 Dissoudre le chlorhydrate de la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)éhylamine de la préparation 1 dans un mélange eau-chloroforme (10 - 20) puis ajouter 3 équivalents de carbonate de potassium. Refroidir dans un bain de glace-sel. Sous forte agitation magnétique, ajouter goutte à goutte 1,2 équivalents de chlorure d'acélyle choisi. L'agitation est maintenue pendant 45 min. La phase chloroformique est extraite, lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1N puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie. Caractéristiques: 245,35 g/mole pour C16H23NO Huile incolore Rf = 0, 43, éluant: acétone-toluène-cyclohexane (5-3-2) Rendement: 62 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3260 cm-1: v NH amide 3060 cm-1: v CH aromatiques 2980-2840 cm-1: v CH alkyles 1630 cm-1: v CO amide 1540 cm'1: v C--C (aromatiques) 32 2729147 Analyse spectasopique de RMN du proton (300 MHz, DMSO d6, 8): 1,21 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Jab = 7,60 Hz 1,80 ppm (multiplet, 6H): CH2 (2), CH2 (3) et CH2 (c) 1,96 ppm (singulet, 3H): CH3 (e) 2,58 ppm (quintuplet, 2H) CH2 (b), Jb-a = 7,55 Hz 2,72 ppm (multiplet, 2H): CH2 (4) 2,81 ppm (multiplet, 1H): CH (1) 3,37 ppm (multiplet, 2H): CH2 (d) ,63 ppm (multiplet, 1H): NH amide 6,96 ppm (multiplet, 3H): H aromatiques Analyse élémentaire: Calculé: C: 78,32 % H: 9,45 % N: 5,71% Trouvé: C: 77,97% H: 9,43% N: 5,59 % EXEMPLE 2: N-[2-(7-ETHYL-1,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1YL)ETHYL] BUTYRAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de butyryle, on obtient le composé du titre. Réactifs: Chlorhydrate de la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl) éthylamine: 0,008 mole (2 g) Chlorure de butyryle: 0,009 mole (1 g) Carbonate de potassium: 0,024 mole (1,7 g) Chloroforme: 20 cm3 Eau: 10 cm3 Caractéristiques: 273,40 g/mole pour C18H27NO poudre blanche Température de fusion: 54-56 C Rendement: 75 % purifié par colonne dans l'acétate d'éthyle 33 2729147 EXEMPLE 3: N-[2-(7ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1 YL)ETH YL]CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de l'acide cydclopropane carboxylique, on obtient le composé du titre. Réactifs: Chlorhydrate de la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène) éthylamine: 0,008 mole (2 g) Chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique: 0, 009 mole (1 g) Carbonate de potassium: 0,024 mole (1,7 g) Chloroforme: 20 cm3 Eau 10 cm3 Caractéristiques: 271,39 g/mole pour C18H25NO poudre blanche Température de fusion: 95-97C Rendement: 80% Solvant de recristallisation: hexane EXEMPLE 4: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1lYL)ETHYLJTRIFLUORO- ACETAMIDE d e f g a b c NH-CO-CH2-CHi-CH3 CH3-CH2 S 32 2 6* 3 4 Réactifs: Chlorhydrate de la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl) éthylamine: 0,008 mole (2 g) Anhydride trifluoracétique: 0, 009 mole (2 g) Pyridine: 10 cm3 34 2729147 Dans une fiole de 50 cm3, dissoudre sous agitation magnétique 2 g du chlorhydrate de la 2-(7-thyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl) éthylamine dans 10 cm3 de pyridine. Refroilir le mélange réactionnel dans de la glace. Ajouter goutte à goutte 2 g d'anhydride trifuoroacétique. Continuer ragitation pendant 30 min. Verser dans de la glace. La phase aqueuse est extraite par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 3 volumes crd'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. Le résidu obtenu est purifé par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: 299,33 g/mole pour C16H20F3NO poudre blanche Température de fusion: 66-69 C Rendement: 60 % purifié par chromatographie sur colonne (éluant-acétate d'éthyle) Analyse spectrOSC ue dans l'infrarouge: 3280 cm-1: v NH amide 3070 cm-1: v C-H aromatiques 2960-2840 cmr-1: v C-H aikyles 1630 cm-1: v C-O amide 1550 cm-: v C-C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDC13, 6): 0,96 ppm (triplet, 3H): CH3 (g) J = 7,60 Hz 1,21 ppm (triplet, 3H): CH3(a) J = 7,60 Hz 1,80 ppm (multiplet, 8H): CH2(2), CH2(3), CH2(c), CH2(f) 2,16 ppm (triplet, 2H): CH2(e) J = 7,60 Hz 2,58 ppm quintuplet, 2H): CH2(b) J =7,60 Hz 2,71 ppm (multiplet, 2H): CH2 (4) 2,81 ppm (multiplet, 1H): H1 3,37 ppm (multiplet, 2H): CH2(d) 5,88 ppm (multiplet, 1H): NH 6,96 ppm (multiplet, 3H): H aromatiques Analyse élémentaire: Calculé: C: 79,07 % H: 9,95 % N: 5,12 % Trouvé: C:78,44% H:9,55% N:5,15% 2729147 EXEMPLE 5: N-[2-(7ETHYL-1t,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1YL)ETHYL]VALERAMIDE d e f g h a b c NH-CO-C-12-CH-0CH2-CH3 CH3i-CH22 -N.. 3 4 En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la chlorure d'acétyle par le chlorure de valéryle, on obtient le composé du titre. Réactifs: Chlorhydrate de la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1 -yl) éthylamine: 0,008 mole (2 g) Chlorure de valéryle: 0,009 mole (1,1 g) Carbonate de potassium: 0,024 mole (1,7 g) Chloroforme 20 cm3 Eau: 10 cm3 Caractéristiques: 282,39 g/mole pour C18H27NO Huile jaune Rendement: 65 % purifié par colonne dans l'acétate d'éthyle Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3290 cm-1: v NH amide 2990-2820 cm-1: v C-H alkyles 1630 cm-1: v C--O amide 1530 cmn-1: v C=--C aromatiques Analyse specoscopique de RMN (300 MUHz, CDCI3, 6): 0,91 ppm (triplet, 3H): CH3 (h), Jh-g = 7,29 Hz 1,21 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Ja-b = 7,59 Hz 1,33 ppm (multiplet, 2H): CH2 (g) 1, 75 ppm (muliplet, 8H): CH2 (2), CH2 (3), CH2 (c), CH2 (f) 2,15 ppm (triplet. 2H): CH2 (e), Je-f = 7,57 Hz 2,58 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b), Jb-a = 7,59 Hz 2,71 ppm (multiplet, 2H): CH2 (4) 36 2729147 2,80 ppm (multiplet, 1H): CH (1) 3,37 ppm (multiplet, 2H): CH2 (d) , 71 ppm (multiplet, 1H): NH 6,97 ppm (multiplet, 3H): H aromafiques EXEMPLES 6 A 12: En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en employant le chlorure d'acyle ou l'iso(thio)cyanate approprié, on obtient les exemples suivants: EXEMPLE 6: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1lYL)ETHYL]CYCLO- BUTYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 7: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1YL)ETHYL] PROPKIONAMIDE EXEMPLE 8: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1YL)ETHYL] ISOBUTYRAMIDE EXEMPLE 9: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 10: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1 YL)ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE11: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1lYL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE12: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1lYL)ETHYL] N'-CYCLOBUTYLUREE EXEMPLE13: N-{2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE En procédant de la même façon que pour la réaction cramidification de rexemple 1, mais en remplaçant la 2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht1-yl) éthylamine par la 2-(5-éhyl benzo[b]thiophen-3-yl)éthylamine (préparation 2) et le chlorure d'acetyle par le chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique, on obtient le composé du titre. 37 2729147 a b f CH-CH 4 g-Co 9 6 2 Réactifs: Chlorhydrate de la 2-(5-éthyl benzo[b]lthiophèn-3-yl) éthylamine: 0,001 mole (0,25 g) Carbonate de potassium: 0, 003 mole (0,4 g) Chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique: 0,0013 mole (0,16 g) chloroforme: 16 cm3 Eau: 8 cm3 Caractéristiques: 286,40 g/mole pour C17H20NOS poudre blanche Température de fusion: 105- 107 C Rf = 0,70, éluant: acétone-toluène-cyclohexane (5-3-2) Solvant de recristallisation: hexane Rendement: 70 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3275 cm-1: 1) NH amide 3070 cm- 1:) CH aromatique 2980-2840 cm-i: l CH alkyles 1630 cm- 1: uCOamide 1550 cm-1:) C=--C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (300 MHz, DMSO d6, 8): 1,25 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Jab =7,53Hz 1,97 ppm (multiplet, 6H): CH2 (f), CH2 (t') et CH2 (g) 2,57 ppm (quintuplet, 2H): CH2 (b) Jb-a =7,53Hz 2,95 ppm (multiplet, 3H): CH2 (d) et CH (e) 3,36 ppm (multiplet, 2H): CH2 (c) 7,25 ppm (multiplet, 1H): H6 Jortho = 8,27Hz 7,40 ppm (singulet, 1 H): H2 7,68 ppm (multiplet, 1H): H4 7,85 ppm (multiplet, 2H): H7 et NH 38 2729147 Analyse élémentaire: Catdlculé: C:71,29% H: 7,04% N: 4,89% CI: 11,20% Trouvé: C: 70,88 % H: 7,32 % N: 4,90 % CI: 11,02 % EXEMPLE 14: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHK)PHEN-3-YL)ETHYL]ACETAMDE En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de rexemple 11, mais en remplaçant le chlorure de racide cyclobutane carboxylique par le chlorure crd'acétyle, on obtient le composé du titre. Caractéristiques: 247,36 g/mole pour C14H17NOS température de fusion: 87-88 C E:XEMPLES 15 A 24: En partant de la N-[2-(5-éthyl-benzothiophèn-3-yl)]éthylamine, mais en emploryant le chlorure d'acide ou l'isocyanate approprié, on obtient les exemples suivants: EXEMPLE 15: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]BUTYRAMIDE Température de fusion: 62-64 C EXEMPLE 16: N[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]PROPIONAMIDE Température de fusion: 92-93 C EXEMPLE 17: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE EXEMPLE 18: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYLJCYCLOHEXYL- CARBOXAMIDE EXEMPLE 19: N-[2-(5.ETHYL-BENZOTHIOPHEN3-YL)ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE 20: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 21: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL] N'-ETHYLUREE 39w 2729147 EXEMPLE 22: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYL- UREE EXEMPLE 23: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL] N-CYCLOHEXYLUREE EXEMPLE 24: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]TRIFLUORO ACETAMIDE EXEMPLE 25: N-[2-(5-METHYL-INDOL-3-YL)ETHYL]ACETAMIDE En procédant de la même façon que pour la réaction d'amidification de l'exemple 1, en employant comme réactifs la 5-méthyl tryptamine (préparation 6) et le chlorure crd'acélyle, on obtient le composé du titre. 0 EXEMPLES 26 A 30: En partant de la 5-méthyl-tryptamine mais en employant le chlorure d'acyle ou l'isocyanate approprié, on obtient les exemples suivants: EXEMPLE 26: N-[2-(5-METHYL-INDOL-3-YL)ETHYL]CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 27: N-[2-(5-METHYL-INDOL-3-YL)ETHYL]BUTYRAMIDE EXEMPLE 28: N-[2-(5-METHYL-INDOL-3-YL)ETHYL] TRIFLUOROACETAMIDE EXEMPLE 29: N-[2-(5-METHYL-INDOL-3-YL)ETHYL] NW-METHYLUREE EXEMPLE 30: N-[2-(5-METHYL-INDOL-3-YL)ETHYL] N-PROPYLUREE EXEMPLE 31: N-[2-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYLI] ACETAMIDE En proccédant de la même façon que pour la réaction d'amidification du composé de l'exemple 1, mais en employant comme réactifs la 2-(7-methyl-1,2,3,4tébtrahydronapht-1- yl)éthylamine (préparation 3) et le chlorure d'acétyle, on obtient le composé du titre. 2729147 EXEMPLES 32 A 35: En partant de la 2-(7-mnéthyl-1,2,3,4-tétahydropht-1-yl)étylamine, mais en employant le chlorure d'acyle ou risocyanate approprié, on obtient les exemples suivants: EXEMPLE 32: N-2-(7-METHYL-1,23,4-TETRAHYDRONAPHT-1-L)ETHYL]CYCLOC. PROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE33: N-[2-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE34: N-[2-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE35: N-[2-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL] BUTYRAMIDE EXEMPLE 36: N-[2-(7-n-PROPYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE En procédant de la même façon que lors de la réaction d'amidification du composé de l'exemple 1, mais en employant comme réactif la 2-(7-propy-1,2,3,4tétahydronapht-1- yl)éthylamine (préparation 4), on obtient le composé du titre. EXEMPLES 36 A 39: En partant de la 2-(7-propyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)éthylamine, mais en employant le chlorure d'acide ou l'isocyanate approprié, on obtient les exemples suivants: EXEMPLE 36: N-[2-(7-n-PROPYL-1,,3,4-ERHRNAH-1-YL)ETHYL]CYCLO. PROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE37: N-2-(7-n-PROPYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL]J N'-METHYLUREE EXEMPLE38: N-[2-(7-n-PROPYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)EnHYLI N'-PROPYLUREE 41 2729147 EXEMPLE 39: N- TRIFLUOROACETAMIDE EXEMPLE 40: N-[2-(7-n-BUTYL-1,2,3,4-TETIRAHYDRO-NAPHT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE En procédant de la même façon que pour la réaction cd'amidification du composé de r'exemple 1, mais en employant comme réactif la 2-(7-n-butylnapht-1-yt amine (préparation 5), on obtient le composé du titre. EXEMPLES 41 A 44: En partant de la 2-(7-n-butyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1 -yl)éthylamine, mais en 0 employant le chlorure d'acide ou l'isocyanate approprié, on obtient les exemples suivants: EXEMPLE 41: N-[2-(7-n-BUTYL-1,2,3,4TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 42: N-[2-(7-n-BUTYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE 43: N-[2-(7-n-BUTYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL]CYCLO- PROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 44: N-[2-(7-n-BUTYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT 1YL)ETHYLJ TRIFLUORO-ACETAMIDE EXEMPLES 45 A 48: En utilisant les préparations 1 et 2 mais en employant les isothiocyanates apprpriés, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 45: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETIRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYL] N'-METHYLTHIOUREE EXEMPLE 46: N-[2-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)ETHYLJ N'-ETHYL- THIOUREE 42 2729147 EXEMPLE 47: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]J N'-METHYLTHOUREE EXEMPLE 48: N-[2-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL] N'-ETHYLTHIOUREE EXEMPLES 49 A 51: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en partant des préparations 7, 8 et 9 on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 49: N-[2-(5-METHYL-BENZOFURAN-3-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 50: N-[2-(5-METHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 51: N-[2-(5-ETHYL-BENZOFURAN-3-YL)ACETAMIDE ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguè a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg-1 pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE B1) ETUDE SUR DES CELLULES DE LA PARS TUBERALIS DE MOUTON Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de rinvention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology vol. (1), pp 1-4 (1989)). 43 2729147 PROTOCOLE 1) Les membranes de pars Tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 1251 - iodonmélatonine. 2) Les membranes de Pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitbfive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. RESULTATS Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine supérieure à la mélatonine elle-même. B2) ETUDE SUR DES MEMBRANES DE CELLULES DU CERVEAU DE POULET (GALLUS DOMESTICUS) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) agés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à - 80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Joumrnal of Endocrinology 128. pages 475-482, 1991). La [1251] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solutiontamponnée à pH 7.4 pendant 60 min à 25 C. A rl'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Les produits utilisés sont: - 2[1251] mélatonine - mélatonine - produits courants - molécules originales En screening primaire, les molécules sont testées à 2 corentrations (10-7 et -5 M). Chaque résultat est la moyenne de n=3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait robjet d'un détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Ainsi les valeurs crd'lC50 tr'ouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correspondent aux valeurs de raffinité montrent que la liaison des composés testés est très puissante. EXEMPLE C: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 minutes après radministration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que ranimal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Apres administration, les composés de l'invention augmentent de façon signicaive le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: COMPOSES DE L'INVENTION SUR LES RYTHMES CIRCADIENS *D'ACTIVITE LOCOMOTRICE DU RAT L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par raltemrnance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a pemnnis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et en particulier sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). PROTOCOLE EXPERIMENTAL Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12). 2729147 Apres 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité: - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale rexistence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). RESULTATS: Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via système mélatoninergique. EXEMPLE E: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[2-(5-éthyl-benzothiophèn-3yl)éthyllacétamide N-[2-(5-éthyl-benzothiophèn-3-yl)éthyl]acétamide...... ........................... 5 g Amidon de blé.......................DTD: .................................................................. 20 g Amidon de mais.......................................................... .DTD: ........................... 20 g Lactose................................. DTD: .................................................................. 30 g Stéarate de magnésium................................................... .DTD: ........................ 2 g Silice...................................... DTD: ................................................................... 1 g Hydroxypropylcellulose.....................................2........ DTD: ................................g..DTD: 46 2729147 REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): R1 c- ACH-CH2-N-R3 d dans laquelle: - R1 représente un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycoakyle- substitué, cycloalkylalkyle, et cycloalkylalkyle substitué, - A forme avec le noyau benzènique auquel i est lié un groupement cyclique choisi parmi tétrahydronaphtalène, dihydronaphtalène, naphtalène, ben o e, benzofurane et indole, - R2 représente un hydrogène ou un alkyle, - R3 représente: un groupement R31: -C-R4 (R31) II X avec X représentant un soufre ou un oxygène et R4 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cydoalkyle substitué, cycioalkylalkyle et cycloalkylalkyle substitué, * ou un groupement de formule (R32): -C-NH-R5 (R32) Il avec X' représentant un soufre ou un oxygène et R5 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitu, cycloalkylalkyle et cydcloalkylalkyle substitué, étant entendu que lors de la description de la formule (I), et sauf mention contraire: - les termes 'alkyle et 'alkoxy' désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, 47 2729147 les termes 'akcényle' et 'aicynyle désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 6 atomes, le terme 'cycloalkyle désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, le terme 'substitué' associé au radical alkyle signifie que ce radical est subsfitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alkyle, hydroxy et alkoxy, le terme 'substitué associé au radical 'cycoalkyle' et cycloalkyalkyle' signifie que ce radical est substitué par un ou plusieurs radicaux ou groupements choisis parmi halogène, alkyle et oxo, et leurs énantiomères et diastéreoisomères. 2) Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels, pris séparément ou ensemble, - R1 représente un alkyle, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un tétrahydronaphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un naphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un dihydronaphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un benzofurane, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un benzothiophène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un indole, - R2 représente un hydrogène, - R2 représente un aikyle, - R3 représente un groupement R31 tel que défini dans la formule (I), - R3 représente un groupement R32 tel que défini dans la formule (I), - R4 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un alkyle, - R4 représente un cycloaikyle, - R4 représente un alcényle, - R5 représente un hydrogène, - R5 représente un alkyle, - R5 représente un cycloalkyle, - X représente un oxygène, - X représente un soufre, - X' représente un oxygène, - ou X représente un soufre, leurs énantiomères et diastéréoisomères. 48 2729147 3) Composés de formule (I) selon la revendication 1 répondant aux formules respecives (1) à (6): | 2 R2 d (1) (2) 0C Hz- H2-2-C---N- CH-CH-N-R3 (3) (4) 2R R 2 CH2-CH2-N-R3 CH2-CH2 N-R-3 __ a H (5) (6) leurs énantiomères et diastéréoisomères. 4) Composés selon la revendication I qui sont: - N-[2-(5-éthyl benzothiophèn-3-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(5-éthyl benzothiophèn-3yl)éthyl]cyclobutylcarboxamide, - N-[2-(7-éthyl-1,2,3,4- tétrahydronapht-1 -yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7-éthyl-1,2,3,4- tétrahydronapht-1 -yl)éthyl]butyramide, - N-[2-(7-éthyl-1,2,3,4- tétrahydronapht-1 -yl)éthyl]cyciopropylcarboxamide, - N-[2-(7-éthyl-1, 2,3,4-tétrahydronapht-1 -yl)éthypentanamide, - et le N-[2-(7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-1yl)éthyl]trifluoroacétamide. 5) Procdé de préparaion des composés de formule (I) selon la vendican 1 caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (Il): R2 mC 'I-2 CH2-NH R 'A dans laquelle R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1, - soit avec un composé de formule (lila) ou (lilb): FWHal-C-R4 (Us) II O R- C-O-C--R4 b) Il Il O O dans laquelle R4 est tel que défini dans la revencdication 1 et Hal représente un halogène, afin d'obtenir les composés de formule (Va): R2 Il /CI'-C'12--N--IC - R, dans laquelle R1, R2, R4, A sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) soumis au réactif de Lawesson pour obtenir les composés de formule (Va): CH2-CH2-N-C-R4 il (uni) Ri- S dans laquelle R1, R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, - soit un composé de formnule (IV): X=C=N-Rs dans laquelle X' et R5 sont tels que définis selon la revencication 1, afin d'obtenir les composés de formule (I/b): R2 R5XCHj-CH2-CN-C-NH-R RiX (1/b) dans laquelle R1, R2, R5, Aet X' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Va), (Va') et (I/b) formant rensemble des composés selon la revendication 1, selon la revendication 1, composés de formule (I) qui sont, le cas échéant séparés en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères. 6) Procédé de préparation selon la revendication 5 des composés de formule (Vc): CH-CH2-N- R Ri OUc> dans laquelle R1, R2 et R3, sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (lVa): CH2-CH2-NH Ri OUa) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (Ilila) ou (liIb) tels que définis dans la revendication 5, afin d'obtenir les composés de formule (I/d): 1P2 C-CH2-N-C-R4 Il Ri O -jL (vi) dans laquelle R1, R2, et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite soumis au réactif de Lawesson pour obtenir les composés de formule (Vd'): R2 Il R1 S dans laquelle R1, R2, et R4 sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (IV) tel que défini précédemment, afin crd'obtenir les composés de formule (Ve): R2 il CH2-CH2-N-C-NH-Rs dans laquelle R1, R2, R5 et X sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Vd), (Vd') et (Ve) formant rensemble des composs de formule 0 (Uc), les composés de formule (Uc) pouvant être séparés en leurs différents nantionères ou diastéréoisornères. 7) Procédé de préparation selon la revendication 5 des composés de formule (I/f): Ri CH2-CH2-N-R3 dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (liUb): R.,1 Rt >CH-CH'-H-NH dans laquelle R1, R2 sont tels que définis p réemmen soit avec un composé de formule (Illa) ou (llb) tels que déNis dans la revendication 5, afin crobterdnir les composés de formule (I/g): 52 2729147 RP2 R >CH-CH2---N-C-R4 l dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite soumis au réactif de Lawesson pour obtenir les composés de formule (I/g'): 1 R2 R, >gCHi2-CH2-N-C- R4 R1 - S dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (IV) tel que défini précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (Ih): I' Il R. en CH2--CH2 N--C--NH-- Rs S dans laquelle R1, R2, R5 et X sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/g), (I/g') et (1h) formant l'ensemble des composés de formule (1/f), les composés de formule (lf) pouvant être séparés en leurs différents énantioères ou diastéréoisomères. 8) Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication 1 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9) Compositions selon la revendication 8 utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. ) Compositions selon l'une des revendications 8 ou 9 utiles dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des- insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de rappétit et de l'obésité.