Brevet FR2724382A1 — publié le 19960315

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma donné ci-après, dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3, X représente un atome d'hydrogène ou de fluor, Y représente un groupe carbonyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 ci-après. On fait réagir une pipéridine de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus) avec un réactif halogéné de formule générale (III) (dans laquelle Z représente un atome d'halogène et, soit R1 est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe triphénylméthyle, soit R1 et R forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phthalimide comme décrit dans J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1968-1971, J. Med. Chem., (1989), 32(8), 1921-1926, et Chem. Pharm. Bull (1989), 37(1), 100-105). La réaction s'effectue dans un solvant aprotique, tel que le diméthylformamide, en présence d'une base, organique telle que la triéthylamine ou minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 800C. On obtient une pipéridine de formule générale (IV), dont on réalise ensuite la déprotection de l'alkylamine terminale dans le cas où R est un groupe triphénylméthyle on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 400C ; dans le cas où R et R1 forment ensemble un groupe phtalimide on effectue un traitement analogue à celui décrit Schéma 1 dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec de l'hydrazine. On obtient ainsi l'amine de formule générale (V) que l'on fait réagir avec un 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule générale (VI) (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus), dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 400C, pour donner un dérivé de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (I). Le réactif halogéné de formule générale (III) est soit disponible dans le commerce quand R1 et R2 forment ensemble un groupe phtalimido, soit, quand R1 est H ou CH3, peut être préparé suivant le schéma 2, donné ci-après, et selon lequel on fait réagir une -halogénoalkylamine de formule générale (VII) avec un composé de formule RCl, en l'occurence le chlorure de triphénylméthyle, dans un solvant inerte halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 400C. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule générale (VI), dans laquelle R2=R3=H, peut être préparé selon le schéma 3, donné ci-après, à partir du 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile de formule (VIII) par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique. Le 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile est préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem. (1964), 1, 130-133. L'exemple suivant illustre en détail la préparation d'un composé selon l'invention. Le numéro indiqué entre parenthèses dans le titre de l'exemple correspond à celui du tableau donné plus loin. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Schéma 2 R-Cl Rl R (CH > vs Base Z N (CH2 ' XR m Schéma 3 HCl gaz N0 CNNNR2R3 Clc;m HCO2H N vm N Vl Exemple (Composé N02) 2-[[3-[4-[(4-Fluorophényl)carbonyl]pipéridin-1-yl]propyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate. a) 2-Chloropyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 1 1 muni d'une agitation magnétique et contenant 131,9 g (946 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile, on introduit 338 g d'acide formique à 98 %, et on fait passer lentement un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 1h30. On laisse reposer le mélange pendant la nuit, on isole le solide sur verre fritté, puis on le purifie par recristallisation avec filtration à chaud dans un mélange de nitrométhane et d'acétate d'éthyle. On isole ainsi, en trois jets, et après séchage sous vide et à chaud, 107,03 g de solide gris. Point de fusion : 152,5-1540C. b) 3-Bromo-N-(triphénylméthyl)propanamine. A 153,3 g (0,7 mole) de bromhydrate de 3-bromopropylamine en solution dans 200 ml de dichlorométhane on ajoute 139,5 g (0,5 mole) de chlorotriphénylméthane en solution dans 200 ml de dichlorométhane. On ajoute alors lentement, en l'espace de 3h, 132,0 g, soit 180,8 ml (1,3 mole) de triéthylamine. On obtient une suspension blanchâtre qu'on agite pendant 14 h. On la verse dans de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant, ce qui donne 220,5 g de produit huileux. On reprend le résidu avec un mélange 1/1 de cyclohexane/toluène, et on sépare un insoluble par décantation. On réduit la phase organique de moitié en volume, et on ajoute lentement de l'éther de pétrole. Par trituration on obtient 111,2 g de solide blanc. Point de fusion : 100-102,50C. c) (4-Fluorophényl)[1-[3-[(triphénylméthyl)amino]propyl]pipé- ridin-4-yl]méthanone. On agite à 900C, pendant 7h et sous argon, un mélange de 7,3 g (30 mmoles) de chlorhydrate de (4-fluorophényl)(pipéridin-4-yl)méthanone, 12,55 g (33 mmoles) de 3-bromo-N-(triphénylméthyl)propanamine, 10,4 g (74 mmoles) de carbonate de potassium et 60 ml de diméthylformamide. Puis on verse la suspension orange dans de l'eau glacée, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient 16,0 g de résidu huileux rouge qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol, ce qui donne 13,3 g d'huile jaune. d) [1-(3-Aminopropyl)pipéridin-4-yl] (4-fluorophényl)métha- none. Dans un ballon de 500 ml contenant 12,6 g (24,9 mmoles) de (4-fluorophényl) [1-[3-[ (triphénylméthyl)amino]propyl]pipéri- din-4-yl]méthanone et 300 ml de méthanol on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 20 mn, tout en refroidissant le mélange par un bain d'eau glacée. On obtient une solution limpide orange qu'on laisse revenir à température ambiante, puis on la chauffe au reflux pendant 6h. On réduit la solution à la moitié de son volume, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on triture le mélange. On sépare le solide beige qui précipite, on en libère la base avec de l'eau et de l'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient 5,4 g d'huile orange. e) 2-[[3-[4-[(4-Fluorophényl)carbonyl]pipéridin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 5,4 g (20,4 mmoles) de [1-(3-aminopropyl)pipéridin-4 yl](4-fluorophényl)méthanone, 3,25 g (20,6 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 90 ml de diméthylformamide et une quantité catalytique d'iodure de sodium. On ajoute encore 3,1 g (22,5 mmoles) de carbonate de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 20h. On obtient une suspension orange qu'on traite avec de l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait organique à l'eau, on le sèche et on évapore le solvant. On reprend le résidu avec le minimum d'acétate d'éthyle, on ajoute quelques gouttes d'ether de pétrole et on laisse reposer le mélange pendant quelques heures.Après filtration et séchage, on isole 3,15 g de solide qu'on dissout dans 120 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,95 g d'acide fumarique dans 120 ml d'éthanol, puis 100 ml de méthanol, et on chauffe le mélange jusqu'à obtenir une solution jaune limpide. On concentre la solution et on triture l'huile obtenue avec de l'éthanol. Après deux recristallisations dans le méthanol on isole finalement 2,2 g de solide blanc. Point de fusion : 189-1920C. Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N X Y n R1 R2 R3 Sel ou base F( C) 1 H CO 3 H H H Fum. 193-195,5 2 F CO 3 H H H Fum. 189-192 3 H CO 2 H H H HCl 228-230 4 F CO 2 H H H Fum. 227-229 5 H CO 2 CH3 H H HCl 215-215,5 6 H CO 3 CH3 H H Fum. 158-160 Note : fum. désigne un fumarate Hcl désigne un chlorhydrate Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs adrénergiques du type al au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence puis en présence du composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 ssg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI50, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les Dl50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 3 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste al-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3, X représente un atome d'hydrogène ou de fluor, Y représente un groupe carbonyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, 3 à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1) avec un réactif halogéné de formule générale (III) (dans laquelle Z représente un atome d'halogène et, soit R1 est tel que défini dans la revendication 1 et R représente un groupe protecteur de l'amine tel qu'un groupe triphénylméthyle, soit R1 et R forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phthalimide), dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique ou minérale, à une température de 40 à 800C, obtenant ainsi un composé de formule générale (IV) dont on réalise ensuite la déprotection de l'alkylamine terminale : dans le cas où R est un groupe triphénylméthyle on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, à une température de 0 à 400C ; et dans le cas où R et R1 forment ensemble un groupe phtalimide on effectue un traitement avec de l'hydrazine, obtenant ainsi le composé de formule générale (V) que l'on fait réagir avec un composé de formule générale (VI) (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1) dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 400C. 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.