Brevet FR2734497A1 — publié le 19961129

L'Invention concerne la préparation de produits fortement contaminants. Une telle dénomination désigne notamment des produits qui à ltétat final, doivent être exempts de toute contamination, aussi bien chimique que biologique, comme par exemple un médicament. Les phases habituelles intervenant dans la préparation de tels produits, sont notamment les pesées respectives du principe actif et de ltexcipient, puis leur mise en contact, et ensuite la fabrication du mélange actif et la vérification de la conformité de ce dernier. Les exigences liées à ce procédé de préparation, qui concernent la qualité du produit fini et la sécurité de l'opérateur, ne peuvent se satisfaire de la seule proximité géographique des sites où s'opèrent les phases opératoires décrites ci-dessus. En effet, ces différents sites, bien que proches, ne se trouvent pas systématiquement placés dans les ères conditions opératoires, ce qui altère fatalement la conformité du produit fini. En outre, un même site est susceptible d'être le lieu d'opérations visant à la préparation de produits différents, ce qui, en cas de manipulations erronnées, telles qu'une substitution des ingrédients, conduit à une contamination croisée des produits, qui peut se révéler mortelle pour l'utilisateur. Pour pallier les inconvénients évoqués ci-dessus, l'invention a pour objet une unité de production d'un produit fortement contaminant garantissant à la fois une complète sécurité de l'utilisateur, et une parfaite conformité du produit fini. Pour ce faire, l'invention a pour objet une unité de production comprenant - un isolateur principal incluant des moyens d'entrée étanche du principe actif des moyens de sortie étanche du principe actif des moyens de manipulation étanche du principe actif des moyens de contrôle de la nature du principe actif des moyens de pesée du principe actif des moyens de vérification de la conformité du mélange actif obtenu à partir du produit actif et de l'excipient, - une cuve mobile permettant le stockage de l'excipient et incluant des moyens de fabrication du mélange actif à partir du principe actif et de l'excipient, - l'isolateur principal et la cuve étant en outre équipés de moyens d'interconnexion étanche de moyens de transfert bilatéral du principe actif, de l'excipient et du mélange actif. De manière préférée, les moyens d'interconnexion étanche entre l'isolateur principal et la cuve mobile consistent en un isolateur de cuve qui coiffe la partie supérieure de la cuve de manière étanche, et se trouve en communication étanche avec l'isolateur principal. L'unité de production conforme à l'invention permet ainsi d'établir des conditions opérationnelles qui sont invariantes tout au long des différentes phases. En outre, cette unité permet de s' affranchir totalement des risques de contamination croisée, puisque les principes actifs qu'ils soient colorés, odorants ou toxiques, sont introduits sous la technologie des barrières. De plus, l'intégration des opérations de qualité sur le lieu même de production assure une reconnaissance de conformité dès l'achèvement du produit. Enfin, une parfaite sécurité est garantie aux personnels et à l'environnement dans la mesure où toutes les phases de production sont réalisées dans un milieu parfaitement confiné, et où tout l'appareillage subit une phase de décontamination immédiatement après la fin de la production. L'invention a en outre pour objet une cellule de production d'un produit fortement contaminant, incluant une unité de production telle que décrite précédemment. Pour ce faire, l'invention a pour objet une cellule de production présentant une face d'entrée de réception des matières premières nécessaires à la production et une face de sortie en relation avec un atelier de conditionnement du produit fortement contaminant, à l'aide de l'unité de production telle que décrite précédemment, comprenant - une enceinte en relation directe avec l'atelier de conditionnement, et recélant la cuve et son isolateur de cuve, - un local d'attente des principes actifs et un local de réception de l'isolateur principal disposés côte à côte au niveau de la face d'entrée de la cellule, les deux locaux étant pourvus de cloisons amovibles permettant une communication sous forme de double sas entre ladite enceinte et l'extérieur de la cellule au niveau de sa face d'entrée. De manière préférée, les cloisons amovibles comprennent - une paroi mobile entre deux positions, susceptible d'obturer alternativement le local d'attente des principes actifs et le local de réception de l'isolateur principal, - une double porte disposée entre le local d'attente des principes actifs et l'enceinte, dont l'un des panneaux est susceptible de coulisser entre une position de séparation et une position de libre circulation entre ledit local et l'enceinte, - une cloison susceptible de pivoter entre une position correspondant à la fois à la fermeture du local de réception de l'isolateur principal et à la libre circulation entre un couloir de transit des équipements et l'enceinte, et une position correpondant à la fois à l'ouverture dudit local et à la séparation entre ledit couloir et l'enceinte. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent à la lecture de la description d'un mode particulier de réalisation de l'invention, faite en référence aux dessins annexés dans lesquels - la figure 1 est une vue en coupe d'un isolateur principal conforme à l'invention, - la figure 2 est une vue en coupe selon la ligne II-II de la figure 1, - la figure 3 est une vue schématique d'une cuve mobile conforme à l'invention, - la figure 4 est une vue schématique d'une cuve mobile surmontée de son isolateur de cuve, - la figure 5 est une vue schématique du dispositif d'accostage entre l'isolateur principal et l'isolateur de cuve, - la figure 6 est une vue en coupe selon la ligne VI - VI de la figure 5, - la figure 7 est une vue schématique en plan d'une cellule de production conforme à l'invention. Comme il ressort des figures 1 à 6, l'invention a tout d'abord pour objet une unité de production d'un produit fortement contaminant, tel un médicament, constituée par un isolateur principal et une cuve mobile. Ainsi que le montrent les figures 1 et 2, l'isolateur principal 1 conforme à l'invention a une forme générale sensiblement cubique, son sommet et son fond présentant la forme de deux portions de sphère. Le fond est constitué par une virole 3 en acier inoxydable terminée par un prolongement 5 du même matériau s'étendant sur une partie des parois verticales de l'isolateur afin d'assurer une rigidité suffisante à l'ensemble. Trois pieds 7 débordants sont fixés sur le fond de l'isolateur, et sont terminés par des roulettes 9 permettant le déplacement de l'isolateur. La virole 3 constitutive du fond est percée de deux trappes 11 permettant l'entrée et la sortie du produit actif toxique intervenant dans la préparation du produit à haute pureté. L'admission du principe actif, emballé dans sa boîte de protection combustible, s'effectue par l'intermédiaire de la trappe d'entrée 111 au sein d'un sas 131 pourvu en son sommet d'un dispositif connu de double porte de transfert étanche 15. Les déchets, à savoir le contenant originel du principe actif ainsi que le reliquat éventuel de produit actif non utilisé, sont déposés dans une boîte à déchets 17 amovible accessible par l'intermédiaire du panneau pivotant 19. Cette boîte à déchets est en communication avec l'extérieur de l'isolateur par la trappe de sortie 112. Il doit être noté qu'une étanchéité et une isolation parfaites sont assurées entre le milieu intérieur et le milieu extérieur de l'isolateur. Les parois verticales 21 de l'isolateur situées au-dessus du prolongement de la virole, sont réalisées en matériau plastique, tel du Lexan, tout comme le sommet sphérique. Les parois verticales sont en outre percées d'ouvertures délimitées par des platines 23 aptes à recevoir des gants de manipulation en caoutchouc étanche, s'étirant vers l'intérieur de l'isolateur afin de permettre à l'utilisateur d'atteindre les équipements qui y sont disposés, et de manipuler le produit actif en toute sûreté. Au-dessus des sas respectifs d'entrée et de sortie du produit actif, sont disposées deux tables de travail 25 recevant le matériel adapté au dosage du principe actif. En particulier, on trouve une balance 27 en permettant la pesee. La partie haute de l'isolateur est occupée, sur environ la moitié de sa surface, par une enceinte étanche 29 renfermant des appareils de mesure physiques destinés au contrôle de la nature à la fois du principe actif initial et du mélange actif obtenu. De tels appareils sont par exemple un chromatographe en phase liquide à haute pression 31, et un appareil à infra-rouges 33. Deux trappes pivotantes permettent l'accès à cette enceinte étanche, depuis respectivement l'intérieur et l'extérieur de l'isolateur. La partie supérieure de l'isolateur inclut en outre un régulateur de pression 35 qui permet d'établir une faible dépression permanente à l'intérieur de l'isolateur, et donc d'obtenir des conditions opératoires constantes. Enfin, un tube de décontamination 37 pénètre depuis l'extérieur, jusque dans la partie centrale de l'isolateur, immédiatement au-dessous de l'enceinte d'appareils de mesure. Ce tube permet l'acheminement d'un solvant à asperger en vue de la décontamination de l'isolateur, après fabrication du mélange actif. Un robinet de vidange 39, disposé au point le plus bas de l'isolateur, permet l'évacuation du solvant une fois la décontamination achevée. L'isolateur principal est en outre pourvu d'un dispositif d'accostage 41 décrit ultérieurement, qui lui permet de rentrer en communication avec la cuve mobile de manière étanche. Les figures 3 et 4 représentent cette dernière, seule ou bien surmontée de son isolateur. La cuve mobile 43 représentée à la figure 3, possède une forme sensiblement cylindrique. Son sommet est percé d'une ouverture 45 permettant l'introduction de liquides de décontamination finale, ainsi que d'un passage 47, de dimensions plus importantes, permettant le transfert des différents produits entre la cuve et son isolateur de cuve 49. Trois pieds 51 sont montés sur la partie inférieure de la cuve, et sont terminés par des roulettes 53 assurant le déplacement. La cuve est en outre équipée d'un agitateur 55 permettant un parfait mélange entre le principe actif et son excipient, ainsi que d'une vanne 57 par laquelle s'effectue la vidange de la cuve après décontamination. La cuve est pourvue de plots 59 disposés sur son périmètre, permettant le support de l'isolateur de cuve 49. Ce dernier présente sensiblement une forme de parallélépidède, et se trouve percé, au niveau de son fond, d'une ouverture dont les dimensions correspondent au diamètre extérieur de la cuve. De la sorte, l'isolateur vient coiffer la cuve, et repose en butée sur les plots de support 59. La liaison entre la cuve et l'isolateur est rendue étanche au moyen d'un joint gonflable annulaire 61. De plus, l'isolateur est équipé, sur son sommet, d'une lucarne non représentée permettant le passage d'un tube d'amenée de liquides de décontamination, et, en partie basse, d'un robinet de vidange 63. Les parois verticales de l'isolateur de cuve sont en outre percées de platines 64 aptes à recevoir des gants de manipulation étanches identiques à ceux dont est équipé l'isolateur principal, afin de transférer les différents produits entre la cuve et l'isolateur principal. Une liaison étanche entre l'isolateur principal et 1'isolateur de cuve, est assurée par l'intermédiaire du dispositif d'accostage 41 représenté aux figures 5 et 6. Le dispositif d'accostage se compose d'une pièce mâle 411 et d'une pièce femelle 412 montées sur les parois latérales en regard des deux isolateurs 1 et 49. La pièce mâle 411 est formée d'une plaque annulaire 65 sur laquelle sont montés des pions de centrage 67 s'étendant horizontalement. Une vanne d'obturation 69 en Nylons ou TergalS lavable, visible sur la figure 6, est disposée au centre de la plaque annulaire 65. Cette vanne est mobile sous l'effet d'un levier 70, entre une position d'ouverture qui assure le transfert de matière d'un isolateur à un autre, et une position de fermeture. De manière analogue, la pièce femelle 412 se compose d'une vanne d'obturation logée au centre d'une plaque annulaire 71. Cette dernière est percée de trous 73 de réception des pions 67 correspondants dont est pourvu la pièce mâle. La fixation entre les pièces mâle et femelle est consolidée par une tige 75 fixée sur la plaque annulaire 71 de la pièce femelle 412 et terminée par un doigt 77 coopérant avec une encoche 79 correspondante ménagée dans la plaque annulaire 65 de la pièce mâle 411. Comme le montre la figure 7, l'invention a également pour objet une cellule de production 81 de produit fortement contaminant. La cellule présente une face d'entrée 83 permettant la réception des matières premières et appareillages nécessaires à la production en provenance de l'extérieur, et une face de sortie 85 en relation avec l'atelier de conditionnement du produit fini. La cellule est en outre bordée sur ses deux côtés, par deux couloirs séparés 87, 89 permettant respectivement le transit du personnel et des équipements, entre l'extérieur et l'atelier de conditionnement. La cellule présente, au niveau de sa face d'entrée 83, deux renfoncements séparés par une cloison médiane 91 constituant respectivement un local d'attente 93 des principes actifs 94, ainsi qu'un local de réception 95 de l'isolateur principal 1. Les deux locaux 93, 95 permettent l'accès à une enceinte 96 en relation avec l'atelier de conditionnement. Une paroi 97 mobile entre deux positions 971 et 972, est susceptible d'obturer alternativement les deux locaux précités, au niveau de leur face d'entrée. Le local d'attente 93 des produits actifs est fermé, côté atelier, par une double porte 99 dont l'un 101 des panneaux est susceptible de coulisser entre une position d'ouverture 1011 et une position de fermeture 1012. Le local de réception 95 de l'isolateur principal est fermé, côté atelier, par une cloison 103 susceptible de pivoter entre une position 1031 correspondant à la fermeture dudit local et à la libre circulation entre le couloir et l'enceinte 96, et une position 1032 d'ouverture dudit local et de séparation entre le couloir et l'enceinte 96. La cellule inclut également une cuve mobile 43 telle que décrite précédemment, ainsi que son isolateur de cuve 49. Une table de pesée 105 des réservoirs 107 pour fluides ainsi qu'un évier usuel 109 en complétent l'équipement. Le procédé de production mis en oeuvre à l'aide de la cellule de production va maintenant être décrit en référence à l'ensemble des figures 1 à 7. Au stade initial, la paroi 97 se trouve en position 971 afin d'obturer le local d'attente 93 des principes actifs 94, et la cloison 103 se trouve en position 1031 afin de fermer, côté atelier, le local de réception 95 de l'isolateur principal 1 et de permettre la libre circulation entre le couloir 89 et la cellule. Il est à noter qur l'isolateur principal ne se trouve pas encore au sein de son local de réception, puisqu'il peut par exemple être utilisé pour la production d'un autre médicament dans une cellule voisine. Les principes actifs 94 sont ensuite transférés, au sein de leur emballage respectif, jusque dans l'enceinte 96, par coulissement du panneau mobile 101 de la double porte 99 du local d'attente 93. Ce panneau mobile est alors refermé. Les excipients et les éventuels produits actifs non toxiques sont alors dosés au sein de la cuve 43. Cette dernière n'est alors pas surmontée de son isolateur 49 ; en effet, ces dosages ne sont pas réalisés en milieu confiné, du fait de l'innocuité des produits entrant en jeu. Le dosage des produits actifs toxiques nécessite quant à lui l'intervention de l'isolateur principal 1. A cette fin, ce dernier est apporté jusqu a son local de réception 95. Puis, on procède au déplacement simultané de la paroi 97 et de la cloison 103 jusqu'à leurs positions 972 et 1032 permettant respectivement la fermeture du local de réception côté extérieur, et l'accès à l'isolateur 1 côté atelier. Le principe actif toxique est alors admis au sein de l'isolateur 1 par le sas d'entrée 131. Puis, l'opérateur effectue une vérification de la nature du principe actif au moyen des appareils de mesure physique 31 et 33 disposés dans l'enceinte de l'isolateur. L'opérateur isole alors la masse de principe actif désirée, en vue de la production du mélange actif. Les deux opérations précédentes sont menées à bien sans danger pour l'opérateur, dans la mesure où ce dernier dispose de gants en caouctchouc étanche installés au niveau des platines 23. Puis, on coiffe la cuve mobile 43 au moyen de son isolateur 49 dont la vanne d'obturation 69 est fermée, et l'on approche l'ensemble jusqu'à l'isolateur principal 1. On relie les deux isolateurs par leurs dispositifs d'accostage 411 et 412 mutuels disposés en vis-à-vis. Puis, on ouvre les vannes d'obturation 69 de chaque isolateur, de sorte que la cuve mobile 43 se trouve en connection étanche avec l'isolateur principal 1. On transfère alors le principe actif jusque dans la cuve, puis on réalise le mélange actif à partir du principe actif et de l'excipient versé au préalable dans la cuve. Ce mélange est obtenu sous agitation, par mise en oeuvre de l'agiteur de la cuve. Un échantillon du mélange actif est ensuite prélevé au sein de la cuve 43, puis acheminé jusqu'à l'isolateur principal 1. On procède alors à la vérification de sa conformité, dans l'enceinte 29 recelant les appareils de mesure physique 31 et 33. Puis, on effectue, le cas échéant, des manipulations complémentaires jusqu'à obtenir un mélange actif de composition satisfaisante. On ferme alors les vannes d'obturation 69 des deux isolateurs 1 et 49 qui sont ensuite déconnectés. On ôte l'isolateur de cuve 49 et le mélange actif est transféré, au sein de la cuve 43, jusque dans l'atelier où il subira son conditionnement final. La cuve, une fois vidée du mélange actif, ainsi que les deux isolateurs sont soumis à une décontamination au moyen d'un solvant approprié. Puis, on procède au déplacement simultané de la paroi 97 et de la cloison 103 jusqu'à leurs positions 971 et 1031 permettant respectivement la fermeture du local d'attente 93 des principes actifs 94, et la libre circulation entre le couloir 89 et l'enceinte 96. Il est alors possible de retirer l'isolateur principal 1 et de le transporter jusqu a une cellule de production non représentée au sein de laquelle il sera à même d'être utilisé immédiatement. Ainsi, une usine de fabrication incluant une pluralité de cellules de production identiques conformes à l'invention, permet de réduire les coûts de manière très sensible. En effet, il n'est pas nécessaire de disposer d'autant d'isolateurs principaux que de cellules, dans la mesure où ils peuvent être immédiatement réutilisés après la fabrication d'un produit donné, et peuvent ainsi être déplacés de cellules en cellules, selon les impératifs ponctuels de production, en respect des principes de bonne pratique de fabrication, exigeant en cela une décontamination totale de chaque ensemble avant une nouvelle utilisation. REVENDICATIONS 1 - Unité de production d'un produit fortement contaminant, tel qu'un médicament, à partir d'un principe actif et d'un excipient, caractérisé en ce qu'elle comprend - un isolateur principal (1) incluant des moyens d'entrée étanche (111, 131,15) du principe actif des moyens de sortie étanche (112, 17) du principe actif des moyens de manipulation étanche (23) du principe actif des moyens de contrôle (31, 33) de la nature du principe actif des moyens de pesée (27) du principe actif des moyens de vérification (31, 33) de la conformité du mélange actif obtenu à partir du produit actif et de l'excipient, - une cuve mobile (43), permettant le stockage de l'excipient et incluant des moyens de fabrication (55) du mélange actif à partir du principe actif et de l'excipient, - l'isolateur principal (1) et la cuve (43) étant en outre équipés . de moyens d'interconnexion étanche (49, 41, 59, 61) de moyens de transfert bilatéral (23, 64) du principe actif, de l'excipient et du mélange actif. 2 - Unité de production selon la revendication 1, caractérisée en ce que les moyens d'interconnexion étanche entre l'isolateur principal (1) et la cuve (43) mobile consistent en un isolateur de cuve (49) qui coiffe la partie supérieure de la cuve de manière étanche, et se trouve en communication étanche avec l'isolateur principal. 3 - Unité de production selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'isolateur de cuve (49) repose en butée sur des plots de support (59) dont est pourvue la cuve, un joint gonflable annulaire (61) assurant 1 'étanchéité. 4 - Unité de production selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'isolateur de cuve (49) est relié à l'isolateur principal (1) par un dispositif d'accostage (4) se composant d'une pièce mâle (411) et d'une pièce femelle (412) montées sur les parois latérales en regard des deux isolateurs, deux vannes d'obturation (69) mobiles entre une position d'ouverture et de fermeture, assurant le transfert de matière entre les deux isolateurs (1 et 49). 5 - Unité de production selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'isolateur principal (1) la cuve (43) et l'isolateur de cuve (49) incluent des moyens de décontamination (37, 39 45, 57 ; 63) 6 - Unité de production selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les déchets sont déposés dans une boîte à déchets (17) logée dans l'isolateur principal (1) amovible et en communication avec l'extérieur de l'isolateur par une trappe de sortie (112) 7 - Unité de production selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que les moyens (31, 33) de contrô,le de la nature du principe actif et de vérification de la conformité du mélange actif, sont disposés dans une enceinte étanche (29) de l'isolation principal (1). 8 - Cellule de production d'un produit fortement contaminant, tel qu'un médicament, à partir d'un principe actif et d'un excipient, présentant une face d'entrée de réception des matières premières nécessaires à la production et une face de sortie en relation avec un atelier de contionnement du produit à haute pureté, à l'aide de l'unité de production selon la revendication 1, caractérisée ce que ce qu'elle comprend - une enceinte (96) en relation directe avec l'atelier de conditionnement, et recelant la cuve (43) et son isolateur de cuve (49) - un local d'attente (93) des principes actifs (94), et un local de réception (95) de l'isolateur principal (1), disposés côte à côte au niveau de la face d'entrée de la cellule, les deux locaux étant pourvus de cloisons amovibles (97, 99, 103), permettant une communication sous forme de double sas entre ladite enceinte (96) et l'extérieur de la cellule au niveau de sa face d'entrée. 9 - Cellule selon la revendication 8, caractérisée en ce que les cloisons amovibles comprennent - une paroi (97) mobile entre deux positions (971, 972), susceptible d'obturer alternativement le local d'attente (93) des principes actifs (94) et le local de réception (95) de l'isolateur principal (1) - une double porte (99) disposée entre le local d'attente (93) des principes actifs (94) et l'enceinte (96), dont l'un (101) des panneaux est susceptible de coulisser entre une position de séparation (1012) et une position de libre circulation (1011), entre ledit local et l'enceinte (96), - une cloison (103) susceptible de pivoter entre une position (1031), correspondant à la fois à la fermeture du local de réception (95) de l'isolateur principal (1) et à la libre circulation entre un couloir (89) de transit des équipements et l'enceinte (96), et une position (1032) correspondant à la fois à l'ouverture dudit local et à la séparation entre ledit couloir et l'enceinte (96).