Brevet FR2727411A1 — publié le 19960531

NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques on cette substance est connue pour intervenir. Dans la demande de brevet européen EP 429 366 et la demande internationale WO 93 21155 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués, les symboles R" et R"' forment ensemble un radical oxo ou représentent l'un un radical phényle éventuellement substitué et l'autre un radical hydroxy, et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions. Une partie de ces produits manifeste peu d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis- -vis de la substance P. Dans la formule générale (I) : - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylaaino > , alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, anino, alcoylaxaino ou dialcoylanino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec 1 'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylaaino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy ou par un atome de fluor, ou disubstitué par des radicaux trifluorométhyle, et - le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical cyano, azido ou cyanamido, et - les symboles R sont identiques ou différents et représentent un atome d ' hydrogène, un radical alcoyle ou phényle. il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbonate en chine droite ou ramifiée. Lorsque R1 ou R4 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parai thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. Lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholino. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que les fortes racémiques et les formes stéréoisomères de structure ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydro- gène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que les fores stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font partie de la présente invention. Selon 1 'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de fornule générale ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle. il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc amie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués - les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t.butyle, allyle, benzyle, benzyle substitue ou benzhydryle. De plus, lorsque les produits de formule générale (II) portent des radicaux hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s 'effectue selon les méthodes habituelles, par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzoyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de dérivé carbonylé ou carboxylé. il est également entendu que la stéréochimie du dérivé de l'isoindole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I). Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. La réaction s 'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexyl- carbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimidel, le NN'-carbonyldiimidazole ou 1 'éthoxy-2 éthoxyearbonyl-1 dihydro-1 , 2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation commue le bicarbonate de sodium. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical azidoalcoyle et od l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical cyanoaminoalcoyle, la transformation s'effectue par l'intermédiaire du dérivé aminoalcoyle correspondant, obtenu par réduction du perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est azidoalcoyle, puis traitement du dérivé aminoalcoyle par action d ' un halogénure de cyanogène. La préparation de l'amine s'effectue généralement par hydrogénation en présence de palladium ou d'hydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), un amide (dimethylformamide par exemple), un éther (tétrahydrofuranne par exemple), à une température comprise entre 20 et 800C. La réaction de l'halogénure de cyanogène s 'effectue dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple), un solvant aromatique (toluène par exemple), un alcool (éthanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 500C. On opère avantageusement au moyen de bromure de cyanogène. Selon l'invention les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent également être obtenus à partir d'un dérivé de perhydroisoindole de formule générale : dans laquelle les symboles R, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, R'4 représente un radical sulfonyloxy et n représente 1 ou 2, par action d'un cyanure alcalin, de l'azoture de sodium ou d' halogénure alcalin pour obtenir le dérivé pour lequel R4 est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit pour lequel R4 est cyanoaminoalcoyle, ou bien éventuellement transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit de formule générale (I) pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle. A titre d'exemple le radical R'4 peut être p.toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano, la réaction s'effectue notamment par action du cyanure de potassium ou de sodium dans un solvant organique comme notamment le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 800C. Lorsque 1 'on veut obtenir le dérivé de 1'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant azido, la réaction s'effectue par action de l'azoture de sodium, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, diméthylacétamide par exemple) à une température comprise entre 10 et 500C. Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de 1'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant halogène, la réaction s'effectue par action d'un halogénure alcalin comme par exemple le bromure de lithium, le chlorure de lithium, le fluorure de potassium, l'iodure de potassium ... dans un solvant comme un alcool (éthanol, méthanol..), un glycol (éthylèneglycol, diéthylène glycol ...), une cétone (acétone ...), un éther (tétrahydrofuranne ...) ou un mélange de solvants, à une température comprise entre 20eC et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isolndole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano ou azido en passant interdédiairement par le dérivé de 1 'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant halogène, la réaction s'effectue dans des conditions analogues à la préparation des dérivés cyanoalcoyle ou azidoalcoyle a partir du dérivé sulfonpl- oxyalcoyle correspondant. Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyanoanino a partir du dérivé de 1 'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant azido, la réaction s'effectue comme décrit précédemment comte opération subséquente du procédé de condensation des dérivés de formules générales (II) et (III). Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet EP 429 366 ou WO 93 21155 ou par analogie avec ces méthodes. Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) peut être obtenu à partir du dérivé de perhydroisoindole de formule générale dans laquelle les symboles R, R3, R'4 et n sont définis comme précédemment et R5 est un radical protecteur, par analogie avec le procédé de préparation des dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) à partir d'un dérivé de formule générale (IV), puis élimination du radical protecteur R5 - Le radical protecteur R5 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule.A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle éventuellement substitués, ou les groupements allyle, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, al lyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chiorocarbonyle. La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I). L'élimination subséquente du radical R5 s'effectue selon les méthodes connues qui n'affectent pas le reste de la molécule ; notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale R3-M (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atone d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale : dans laquelle R, R'4, R5 et n sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther anhydre (par exemple le tétrahydrofuranne ou 1 'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre â une température comprise entre -78 et 300C. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide sulfonique de structure R' 4-H sur le dérivé hydroxylé de formule générale : dans laquelle R, R5 et n sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue notamment par action du chlorure de l'acide, dans un solvant organique tel qu'un halogénure (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) en présence d'une base organique azotée telle que citées précédemment (triéthylazaine par exemple). Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (VIII) peut être préparé comme décrit ci-après dans les exemples et par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366. Il est entendu que selon la nature des substituants R souhaités, il conviendra de partir de la cyclohexénone convenablement substituée. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide sulfonique de structure R' 4-H sur le dérivé hydroxylé correspondant de formule générale : dans laquelle R, R1, R2, R3 et n sont définis comme précéde-ent. La réaction s' effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour 1' obtention de la perhydroisoindolone de formule générale (VII). Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (II) ou son dérivé réactif, sur le dérivé de perhydroisoindole de formule générale : dans laquelle R, R3 et n sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue par analogie avec la préparation des produits selon l'invention par condensation d'un acide de formule générale (II) sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III). Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (six) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale (VI) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale (VIII) dont le radical hydroxy en position 6 peut être préalablement protégé, en opérant par analogie avec la préparation des dérivés de formule générale (V), puis libération des radicaux protecteurs selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. La réaction s'effectue dans les condition décrites pour l'obtention du produit de formule générale (V) et cosse décrit plus en détail dans les exemples. Le cas échéant la protection du radical hydroxy en position 6 peut être effectuée selon les méthodes connues. Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (III), (il), (V), (VII), (VIII), (IX) ou (X) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un énantiomére d'un produit de formule générale (I), la séparation est mise en oeuvre par exemple au niveau du dérivé de formule générale (I) ou au niveau d'un intermédiaire de formule générale (VII) ou (VIII) portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III), (ni), (V), (IX) ou (X). La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique. Une autre alternative peut être aussi, le cas échéant, d'opérer directement à partir d'un énantiomère de la cyclohexénone de départ. Les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (III) sont de produits nouveaux qui entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylasino, ou les intermédiaires de formules générales (III). ou (X) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos- phates) ou avec les acides organiques (succinates. fumarates, tartrates, acétates, propionates, saléates, citrates, séthanesulfo- nates, p. toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces copposés). Les nouveaux dérivés de 1' isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique.Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolaine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylasine, dicyclohexylamine, N-benzyl-B-phénéthylamine, NN' -debenzyléthylène- diamine, diphénylènedi amine, benzhyldrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le sys tène cardiovasculaire, comme antispasmodique, comme antiémétique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimu- lation des secrétions lachrymales. En effet, les produits selon 1' invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance p à des doses comprises entre 0,3 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Sc Pharaon et coll., J. Pharoacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments. Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique décrite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Itiler and B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide, à des concentrations de 0,2 à 1000 nM. La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques : - Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987) - Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, l(4), 97 (1980) ; - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim Ther., 12ème série, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humain Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988) - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 à 11 (1987) ; - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Phariacology, 1Q (suppl. 12), 5172 (1987). L'étude de certains dérivés de l'isoindole de formule générale (I) dans la technique de A. Saria et coll., Arch. pharmacol., 324, 212-218 (1983) adaptée au cobaye a permis de mettre en évidence un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraSné par le septide (agoniste de la substance P), ce gui témoigne d'une activité anti-infla-atoire 5 Produit étudié DE50 mg/kg p.o. Exemple 1 0,004 Exemple 2 1 Exemple 4 0,004 Exemple 5 0,32 Exemple 7 0,38 Exemple 10 0,05 Exemple 13 0,02 Exemple 14 0,2 - 0,4 Exemple 18 1 Par ailleurs, certains produits selon l'invention ont été étudiés dans le test de douleur au formol chez le cobaye. On détermine ainsi la DE50 du produit. Produit étudié DE50 mg/kg p.o. Exesple 1 i Exenple 5 3-30 Exemple 9 3-30 Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée. La présente invention concerne également l'association synergisante constituée d'au moins un antagoniste des récepteurs NR1 de formule générale (I) et d'au moins un antagoniste des récepteurs NK2. Les effets de la neurokinine A sont mendiés principalement par les récepteurs NK2. La neurokinine A est impliquée dans de nombreuses pathologies telles que la transmission de la douleur, l'arthrite, l'asthme, les phénomènes inflainatoires, les psychoses, les désordres tensinnnels, les désordres vesicaux, les cystites ... Des antagonistes des récepteurs NK2 (antagonistes des effets de la neurokinine A) sont connus et décrits notamment et à titre non limitatif dans les demandes de brevet EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, wo 92/19254 ou WO 93/14084. A titre non limitatif, des antagonistes des récepteurs NK2 peuvent être notamment des dérivés de la classe des arylalkylamines, la classe des polypeptides a-substitués ou de la classe des dérivés de la pipéridine ... A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des arylalkylamines peuvent être des produits de structure : et parmi ces produits un antagoniste spécifique des récepteurs NK2 est décrit plus particulièrement par X. Emonde-Ait et Coll., Life Science, 50, PL 100 à PL 106 (1992). A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des polypeptides a-substitués peuvent être des produits de structure : dans laquelle les radicaux peuvent être des restes d'amino-acides. Des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des dérivés de pipéridine peuvent être par exemple des produits de structure et parmi ces produits plus spécialement le i - [2- (5-flûoro-iH-indol-3- yl)éthyl]-4-(phénylsulfinyl)méthyl]-4-pipéridinol. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spéciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde ; les déplacements chimiques sont exprimés en PP- Exemple 1 Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 5,6 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 1,0 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 450C, le mélange réactionnel est refroidi à 200C, dilué avec 300 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est ensuite lavée par 150 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm, diamètre 4,4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,2 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) et en recueuillant des fractions de 120 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 11 à 20, on obtient 2,9 g de cyanooiéthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) 1-2 perhydro-isoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température anbiante, on observe le mélange de rota-ères). 1,14 et 1,22 (2 d, J - 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; 1,42 et de 1,70 à 1,90 (2 mts, 1H chacun : CH2 7) ; de 1,45 à 1,70 et de 2,20 à 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,20 à 2,50 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ); 2,58 et 2,72 (2 mts, 1H en totalité : R 3a) ; de 2,85 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,58 - 3,76 - 3,80 et 3,83 (4 s, 6H en totalité OCH3) ; 3,93 et 4,08 (2 q, J = 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,28 et 4,89 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3560. 3420, 3100+3070, 2960+ 2930, 2880, 2850, 2840, 2245, 1635, 1600+1585+1490, 1455+1440, 1240, 1105, 1060, 1030, 965, 755. Le (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 23,2 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 peényl)-4 E Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). De 1,10 à 1,30 (mt, 3H : CH3) ; de 1,20 à 1,80 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,20 à 2,50 (mt, 2H : H 6 et H 7a); 2,43 (s, 3H : ArCH3) ; 2,55 et 2,68 (2 mts, 1H : H 3a) ; de 2,80 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,60 - 3,75 - 3,79 et 3,87 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 3,80 à 4,00 (mt, 2H : CH2O) ; de 4,00 à 4,15 (mt, 1H : ArCH) ; 4,20 et 4,80 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,60 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 7,50 et 7,82 (2 mts, 2H chacun : H Aromatiques du tosyle). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3560+3510, 3425, 3110+3070, 2930, 2890, 2860, 2840, 1635, 1600+1580+1495, 1460+1430, 1360, 1240, 1190+1180, 1100, 1060, 1035, 965, 815, 760, 670, 580+560. L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,77 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 1,80 g d'acide (méthoxy2 phényl)-2-propionique-(S) et de 30 mg d'hydrate d'hydroxybenzo- triazole dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,1 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide- Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 40 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colosse de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 lia, hauteur 40 cm) dans un mélange de cyclohéxane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) On obtient, après évaporation de 1 'éluant et séchage sous pression réduite (2,7 kPa), 3,6 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 1780C. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, a une température de 393 K, ô en ppm) : on observe le mélange de deux diastéréoisomères. De 1,20 à 2,10 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 5) ; 1,29 et 1,33 (2d, J = 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 2,05 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; de 2,40 à 2,60 (nt, 1H : s H 7a) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,35 (d, J = 5,5 HZ, 2H : CH2O) ; 3,76 - 3,78 - 3,83 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 4,05 à 4,25 (mt, 1H : ArCH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : R Aromatiques). Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3480, 3425, 3110+3070, 2930, 2880, 2840, 1625, 1600+1585+1495+1490, 1460, 1410, 1240, 1110, 1080, 1060, 1030, 970, 750. L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 3,1 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl > -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,5 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone dans 75 cm3 d'éthanol, est hydrogénée sous pression atmosphérique pendant 3 heures à 600C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,0 g d' hydroxyméthyl- 6 (méthoxy-2 phényl) - 4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche. RMN (DMSO d6 + AcOD, 250 MHz), ô (ppn) : 1,41 et 1,90 (n et d, 2x1H, CH-CH2-CH), 1,60 et 2,22 (d et t, 2x1H, C-CE2-CH), 2,10 (n, 1H, CH- CH2OH), 2,59 (n, 1H, CH2-CH-CH), 2,95 (m, 1H, CH-CH-C). 2,95 (n, 2H, N-CH2-CH), 3,20 et 3,32 (m, 2H, N-CH2-CH), 3,30 (s, 2H, O-CH2-CH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 7,00-7,64 (m, 4H, aromatique). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575, 1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755. Le benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) - 4 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6SR, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une suspension de bromure de méthoxy-2 phényl magnésium (préparée à partir de 24,9 cm3 de bromo-2 anisole et de 4,86 g de magnésium) dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 8,0 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 60 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 200C puis refroidi à +50C et traité par 120 cas d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'amnonium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Après filtration du mélange, la phase organique est lavée par de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm, hauteur 40 cm) dans un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après recristallisation dans l'éther éthylique, 3,2 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc fondant à 1100C. Spectre RMN du proton (CDCl3 + AcOD, 250 MHz, T=333 K), # (ppm) : 1,40 et 1,85 (n et d, 2x1H, CH-CH2-CH). 1,75 et 2,05 (t et d, 2xlH, C-CH2-CH), 2,28 (m, 1H, CH2-CH-CH2), 2,82 (m, 1H, CH2-CH-CH), 3,03 (t, 1H, CH-C)(-C), 3,11 et 3,50 (d, 2x1H. N-CH2-CH), 3,38 et 3,52 (t, 2x1H, N-CE2-CH), 3,50 (m, 2H, O-CE2-CH), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,28 et 4,40 (d, 2x1H, N-CH2Ph). 6,85-7,45 (m, 9H, aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) t 3560, 3420, 3060, 3025, 3005, 2910, 2850, 2800, 1590, 1575, 1495, 1480, 1230, 1055, 1030, 755, 735, 700. L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 6,5 g d'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 et de 14 g de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylaoine [préparé selon la méthode décrite par Y. TARAO et Coll. Chem. Pharm. Bull., 33. 2762 (1985)], dans 60 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteignant le reflux est maintenu à la même température pendant 30 minutes puis laissé à 200C pendant une heure. Après ajout de 1,0 g de carbonate de potassium, la suspension obtenue est filtrée, le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, hauteur 42 cm) dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient 8,2 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR, 7aSR), sous la forme d'une huile jaunâtre. Spectre RMN du proton (CDCl3 + ACOD, 250 MHz), # (ppm) : 1,82 (m, 2H, CH-CH2-CH), 2,03 (s, 3H, CH3CO), 2,2 (n, 1H, Ca), 2,27 et 2,42 (t et dd: 2x1H, -COCE2-), 2,40 et 3,60 (t, 2x21H, N-CH2-CH), 3,10 (td, 1H, CH), 3,22 (m, 1H, CH), 3,60 et 3,75 (m, 2x1H, N-CH2-CH), 4,00 (m, 2H, O-CH2-). 4,10 et 4,23 (d, 2x1H, N-CH2-Ph), 7,30-7,45 (m, 5H, aromatiques). Spectre infra-rouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-1) : 3105, 3090, 3065, 3030, 2920, 2795, 1745, 1712, 1605, 1585, 1495, 1455, 1425, 1365, 1240, 1035, 700. L'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 peut être préparé selon la méthode décrite par DIPAKRANJAN MAL et Coll, J. Chem. soc. Perkin Trans. 1, 309, (1994). L'acide (méthoxy-2 phényl) -2 propionique-(S) peut etre préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll.. Tetrabedron, li, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant : A une solution refroidie à +5 C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 E (méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2- (4S,5S) dans 3 3 60 cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. on obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 102 C. eau D20 s +84,60 (c=1; CHCl3). La méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante : A une solution refroidie à -500C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 3 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazanate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on 3 ajoute 7,72 cm dtiodure de méthyle. Le nélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de 3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et séché.On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl) -2- (S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) sous la forme d'un solide blanc. La méthyl -4 phényl-5 (méthoxy- 2 phénylacétyl) - 3 oxazolidinone-2- (4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans 3 la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. Qn 3 refroidit cette suspension à -300C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78 C obtenue en additionnant une solution de 35,27 cm3 de butyliithium 1,6 M dans l'hexane à une solution refroidie à -780C de 10 g de méthyl-4 3 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -300C, puis après 3 retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution 3 aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d acétate d'éthyle ; après décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm3 d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl) -3 oxazolidinone-2 (4S,5S) sous la forme d'une huile jaune. Exemple 2 Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 {[(pyrrolidinyl-1)-2 phényle acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) : A une solution de 0,64 g de trifluoroacétate de cyano@éthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,33 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,54 g d'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl)acétique et de 0,33 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane puis 8,6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et 0,47 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à 20eC, le mélange réactionnel est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine (granulométrie 50-150 pi, diamètre 2 cm, hauteur 47 cm) sous une pression de 0,3 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 puis 50/50 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3.Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 20 à 73, on obtient 240 mg d'une meringue que l'on triture dans de l'acétonitrile. Après filtration et séchage du solide obtenu, on obtient 150 mg de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 f[(pyrrolidinyl-1)-2 phényl) acétyl}-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 2010C. Spectre de R M N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm) : 1,46 et 1,92 (respectiverent dt (J = 14 et 6 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 7) ; 1,78 et 2,26 (respectivement d large et t large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 1,89 (mt, 4H : CH2 de la pyrrolidine) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 3H t H 6 et CH2CN) ; 2,62 (mt, 1H : H 7a) ; 2,84 (mt, 1H : H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidine) ; de 2,90 à 3,65 (mt, 6H : MCH2 et CH2Ar) ; 3,84 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,60 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3110+3070+3025, 2950, 2880+2890, 2855, 2840, 2825, 2250, 1625, 1600+1585+1495+1485, 1450, 1250, 1105, 1060, 1090, 1025, 960, 755, 587. Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6RS,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) dans 750 cm3 de dioxanne, on ajoute lentement en maintenant le milieu à 200C, 250 cm3 d'une solution de dioxane chlorhydrique 6N.Le mélange réactionnel est agité 1 heure, concentré à volute réduit (cristallisation), puis dilué avec 300 cn3 d'éther éthylique. la suspension est filtrée, les cristaux lavés par de l'éther éthylique sont essorés, puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroiso- indolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) obtenu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane et après ajout de 160 cm3 de soude 4N, la phase organique est lavée par 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 103 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-((3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc jaunâtre. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm) : 1,51 et 1,91 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,70 et de 2,25 à 2,45 (respectivement d large (J = 12 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,20 à 2,45 (mt, 1H : H 6) ; 2,48 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,63 (mt, 1H : H 7a) ; de2,85 à 3,40 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,80 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3345, 2980, 2950, 2950, 2785+2760+2470+2410, 2240, 1600, 1575, 1485, 1460, 1435, 1240, 1100, 1060, 1025, 950, 765. Le trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl > -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé en traitant une solution de 8,5 g de cyanooéthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobtityl- oxymarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) dans 170 cn3 de dichiorométhane par 12,6 cm3 d'acide trifluoroacétique, à 200C pendant 4 heures. Après évaporation de la solution réactionnelle à sec sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 8,8 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydro-isoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse. Le cyanométhyl-6 (méthoxy- 2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 215 g de (méthoxy-2 phényl) -4 tertiobutyloxyzarbo- nyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 800 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute avec précautions 40 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 500C, le mélange réactionnel est dilué avec 1 litre d'eau et extrait par deux fois 200 cm3 puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par deux fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est recristallisé dans 200 cm3 d'éther éthylique, les cristaux sont lavés avec le même solvant, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 149 C. Le (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une suspension refroidie à +5 C de bromure de méthoxy-2 péényl- magnésium (préparée à partir de 6,4 cm3 de brono-2 anisole et de 1,24 g de magnésium), dans 200 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on coule en 15 minutes une solution de 12,07 g de tertiobutyloxy- carbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Après une heure d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est refroidi à +50C, traité par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée avec 300 cn3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu huileux est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle, les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'oxyde de diisopropyle, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). on obtient 11,38 g de (méthoxy-2 phenyl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydro-isoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR). sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1530C. Le tert iobutyloxycarbonyl- 2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aRS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 12,4 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) et de 12,9 cm3 de triéthylamine dans 250 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 17,5 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à tewpérature ambiante, le mélange est lavé par 200 cs3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (diamètre 7 cm, granulométrie 0,06-0,20 mm hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 16 à 24, on obtient 12,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR), sous la for d'une huile. Spectre de R.M.N. 1 H (200 MHz, CDCl3, 6 en ppm) : 1,42 (s, 9H : C(013)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt, SH: CH2 7 - H 6 et CR2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,18 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : MCH2 3) ; 3,93 (d, J= 4 Hz, 2H : CH2O) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en ortho du 013) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en méta du CH3) . Spectre infra-rouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-1) : 2980, 2930, 2900, 1720, 1700, 1600+1495, 1480, 1455, 1405, 1395, 1365, 1190+1180, 1165, 1110, 1100+1020, 980, 880, 825, 670+570+555. L'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolooe-4- (3aRS,6SR,7aSR) peut être préparée par hydrogénation sous pression atmosphérique pendant deux heures d'une suspension portée à 50.C de 513 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR, 7aSR) et de 103 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir dans 5,13 litres d'éthanol et 157 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient une huile à laquelle on ajoute en agitant 3,45 litres d'eau, 174,1 g de carbonate de sodium, 9,7 litres de dioxane. A la solution obtenue, on ajoute lentement une solution de 386,2 g de di-tert-butyl dicarbonate dans 1,5 litre de dioxane. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, la suspension obtenue est filtrée, l'insoluble lavé par deux fois 0,5 litre de dioxane. Les filtrats réunis sont concentrés à volume réduit puis extraits par 3 litres puis 1,5 litre d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à froid par 2,5 litres d'une solution aqueuse d'acide citrique à 3 %, par deux litres d'eau, deux litres de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. A l'huile rouge obtenue on ajoute 22 litres de méthanol, 6,6 litres d'eau et 660 g de carbonate de sodium. Le mélange est agité à 600C pendant 2 heures puis 20 heures à 200C. Après concentration a volume réduit, le mélange est extrait par 3 litres et 1,5 litre d'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés par 4 fois un litre de saumure pois séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient 353 g d'hydroxynéthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR), sous la forme d'une huile rouge. Spectre de R.X.N. 1 H (250 MHz, CDCl3, à une température de 333 K, ô en ppm) : 1,47 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,75 à 2,00 (mt, 2H : CH2 7) ; de 2.,10 à 2,30 (nt, 1H : H 6) ; 2,23 et 2,52 (respectivement t et d large, J - 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,80 à 3,10 et 3,45 (2 ats, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ; 3,22 et 4,08 (respectivement dd et d large, J = 11,5 et 7 Hz et J = 11,5 Hz, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (d, J= 6 Hz, 2H : CH2O). Spectre infra-rouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-1): 3635, 3440, 2980, 2920+2930, 2880, 1720, 1695+1680, 1480, 1455+1445, 1405, 1395+1365, 1240, 1165, 1110, 1060+1050, 875. L'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]acétique peut être préparé selon la méthode suivante Un mélange de 10,7 g d'acide (bromo-2 phényl) -2 acétique, de 20 cm3 de pyrrolidine et de 1,66 g d'acétate de cuivre est chauffé 2 heures, sous agitation, à 900C ; après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,2-0,063 nia, diamètre 5 cm, hauteur 55 cm) en éluant par 1000 cm3 de dichloro-1,2 éthane, puis par des mélanges de dichloro1,2 éthane et de méthanol (proportions en volumes) : 1000 cn3 (98/2), 2000 cn3 (97/3), 1000 cm3 (96/4) et 1000 cm3 (95/5) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 21 à 29 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 2 g d'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]-2 acétique sous forme d'une huile orangée. Exemple 3 Le cyanométhyl-6 [(diméthoxy-2,6 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)4 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, a partir de 0,5 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6RS,7aSR), 50 cm3 de dichlorométhane, 0,05 g d'hydrate d'hydroxy benzotriazole, 0,34 g d'acide (diméthoxy-2,6 phényl)acétique, et 0,37 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On obtient, après purification par chromatographie, 0,25 g de cyanométhyl-6 [(diméthoxy-2,6 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4(3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK - 1980C. L'acide (diméthoxy-2,6 phényl)acétique peut être préparé selon la méthode de F. E. KING et M. F. GRUNDON., Chem. Soc. Transactions, 3547 - 3552 (1950). Exemple 4 Cyanométhyl-6 t(hydroxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) A une solution de 3 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR), 2,69 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionique, 1,49 cm3 de triéthylanine, dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,02 g d'hydrate de benzotriazole, et 2,21 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 rmn, diamètre 4,8 cm, hauteur 44 cs), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (75/25, puis 60/40 puis 50/50 en volumes et en terminant par de l'acétate d'éthyle), et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 65 à 73 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,8 g du diastéréoisomère : cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) (à température ambiante, on observe le mélange de rotambres). 1,15 et 1,25 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 1,35 à 1,90 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,10 à 2,40 (mt, 2H : l'autre H du CH2 5 et H 6) ; de 2,20 à 2,60 (mt, 3H : CH2CN et H 7a) ; 2,61 et 2,68 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,85 à 3,55 (nt, 4H : NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 3,85 et 4,12 (2 q, J = 6,5 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,83 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 4,67 - 4,98 et 5,14 (respectivenent 2d (J = 11 Hz) et s, 2H en totalité : OCH2Ar) ; de 6,60 à 7,60 (mt, 13H t Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 341 0, 3110+3065+3030, 2930, 2880, 2835, 2245, 1630, 1600+1590+1495, 1450+1435, 1240, 1120+1110, 1060+1050, 1025, 960, 755, 700. Le cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé par hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 2 heures d'une suspension de 0,59 g de cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR) et de 0,06 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone, dans 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle, la suspension est filtrée, le solide obtenu est séché sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,42 g de cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényle -2 propionyl- (S)]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'un solide blanchâtre. PFK = 1280C (instantané) ; 106 C (décomposition). Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppn) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,18 et 1,26 (2 d, J = 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 1,40 à 1,95 mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,35 à 2,70 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ); 2,62 et 2,74 (2 nts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,75 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 3,88 et 4,06 (2 q, J = 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 9,50 et 9,85 (2 mfs, 1H en totalité : ArOH). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3070+3010, 2970+2930, 2885+2860, 2835, 2780+2730+2635, 2250, 1620+1595, 1490, 1460, 1435, 1255+1235, 1105, 1025, 960, 755. L'acide (benzyloxy-2 phényl) -2 propionique-(S) peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 1,07 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) dans un mélange de 0,47 cm3 de solution 3 aqueuse de soude à 30 % et de 10 cm de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), puis dilué par 3 3 20 cm d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 25 cm de 3 dichlorométhane, puis acidifiée par 3 cm de solution aqueuse d'acide 3 chlorhydrique à 37 %, et enfin extraite 3 fois par 25 cm de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme d'une huile incolore. Spectre RMN du proton (CDCl3) : 1,5 (d, 3H du CH3-CH) ; 4,18 (q, 1H du CH-CH3) ; 5,1 (2H du OCH2) ; 6,95 à 7,45 (m, 9H arocatiques). Le N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl]camphor-2,10-sultame (1R,2S) peut être préparé de la manière suivante A une solution de 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl) acétyl] camphor- 2,10-sultame-(1R,2S) dans 40 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -780C on ajoute par fractions 1,62 g de tertiobutylate de potassium, puis on ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de 3 3 2,63 cm d'iodure de méthyle dans 2 cm de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à -780C pendant 18 heures, puis on 3 d'une solution am@euse saturée en chlorure d'ammonium. ajoute 40 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorured'ammonium. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est 3 extrait par 80 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 3 deux fois par 25 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,3 bar d'azote par du 3 dichlorométhane et en recueillant des fractions de 25 cm . fractions 21 à 53 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans l'oxyde de diisopropyle. On obtient 1,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1310C. Le N-[(benzyloxy-2 phényl)-acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) peut être préparé de la manière suivante A une solution refroidie a +10 C de 3,23 g de camphor-2,10-sultame- 3 (1R,2S) dans 16 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte 3 une solution de 0,74 g de soude dans 20 cm d'eau distillée, puis 0,03 cm3 d'Aliquat 336#. On ajoute ensuite goutte à goutte à +10 C une solution de 3,9 g de chlorure de (méthoxy-2 phényl) acétyle dans 3 5 cm de dichlorométhane.Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 3 +1 00C, décanté, la phase aqueuse est extraite par 80 cm de dichloro 3 méthane, les phases organiques sont réunies, lavées par 80 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous 3 pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 15 cm d'oxyde de diisopropyle. On obtient 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1160C. Exemples Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 3,96 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), dans 60 cs3 de dichlorométhane, on ajoute 1,82 cm3 de triéthylamine, 2,0 g d'acide méthoxy-2 phénylacét ique, 25 mg d ' hydrate d'hydroxybenzotriazole et 2,54 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par 50 cn3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentre à sec sous pression réduite.Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 m, diamètre 3,6 cm, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 100 cm3. les fractions 6 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle puis dans l'éthanol, les cristaux sont filtrés, lavés avec un peu d'éthanol et d'éther éthylique, essorés, plis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,7 g de cyanonFthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1600C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,58 (mt, 1H : 1H du CH2 7) ; de 1,75 à 2,15 (mt, 3H : l'autre H du CH2 7 et CH2 5) ; 2,32 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,55 (mt, 1H : H 6) ; 2,68 et 2,77 (2 nts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,81 et 2,87 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 3,35 à 3,75 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3;69 - 3,85 -3,88 et 3,90 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,35 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3305, 3070+3030, 2960+2940, 2910+2900+2885+2875, 2850+2840, 2240, 1630+1610, 1600+1495, 1465+1455+1440+1425, 1245+1235, 1110, 1050, 1030, 955, 750. Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé comme décrit dans 1 'exemple 2, à partir de 28,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), 230 cn3 de dioxane, 70 cm3 de dioxane chlorhydrique 6N. On obtient 24,0 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (methoxy-2 Phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'un solide blanc. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 1,53 et 1,93 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J 5 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,68 et de 2,25 à 2,45 (respectiverent d large (J = 12 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 à 2,70 (mt, 4H : H 6 CH2CN et H 7a) ; de 2,85 à 3,45 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,83 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3330, 2975, 2950, 2915+2855, 2840, 2770+2745+2460+2380, 2245, 1595, 1570, 1480, 1455+1465, 1435, 1420, 1240, 1100, 1050, 1020, 955, 775+760. Le cyanométhyl- 6 (méthoxy-2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 42 g de (méthoxy-2 phényle -4 tertio- butyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R, 7aR), 200 cn3 de diméthylsulfoxyde, et 7,7 g de cyanure de potassium. Après cristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'oxyde de diisopropyle, on obtient 28,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy2 phényl) -4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S, 7aR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 1700C. Le (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparé à partir de 30 cm3 de bromo-2 anisole et de 5,8 g de magnésium), 200 cm3 de tétrahydrofuranne, 55,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR), et 300 cm3 de tetrahydrofuranne. On obtient après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle, 42 g de (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR), sous la forte d'un solide blanc. PFK = 1740C. Le tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 35 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR), de 350 cm3 de dichlorométhane, 36,4 cm3 de triéthylamine, et 49,5 g de chlorure de paratoluène- sulfonyle. On obtient, après purification chromatographique, 55,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR), sous la forme d'une meringue. Spectre de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, 6 en ppn) : 1,42 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt, 5H: CH2 7 - H 6 et CH2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,20 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : N012 3) ; 3,93 (mt, 2H : CH2O) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en ortho du CH3) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en méta du CH3). L'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR) peut être préparé en hydrogénant sous pression atmosphérique pendant 2 heures, un mélange de 34 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR), 6 g d'hydroxyde de palladium sur noir, 140 cm3 d'éthanol, 12 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On ajoute à l'huile obtenue 400 cm3 de dioxane, 140 cm3 d'eau, 15,2 g de carbonate de sodium et 27,2 g de di-tert-butyldicarbonate. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré à volume réduit (élimination de la majeure partie du dioxane), puis on ajoute 200 cm3 de néthanol et 10 g de carbonate de potassium.Le mélange est chauffé à 50 C pendant une heure, concentré presqu'à sec sous pression réduite, dilué avec 100 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 29 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxy-carbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR), sous la forme d'une huile jaunâtre. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, CDC13, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,46 (s larges, 9H : C(CH3)3) ; de 1,65 à 2,00 (mt, 2H : CH2 7) ; de 2.,10 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; 2,35 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,85 à 3,10 et 3,45 (2 mts, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ; 3,22 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (mt, 2H : CH2O). L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de 80 g d ' acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), 168 g de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine, 800 cm3 de dichlorométhane sec, et 5 gouttes d'acide trifluoroacétique. On obtient, après purification chromatographique, 83 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR)), sous la forte d'une huile utilisée telle quelle à l'étape suivante. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCl3 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, ô en ppn) : de 1,75 à 1,95 (mt, 2H : CH2 7) ; 2,03 (s, 3H : COCH3) ; 2,20 (mt, 1H : H 6) ; 2,28 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) 2,40 (mt, 1H : 1H du NCH2) ; 3,10 (mt, 1H : H 3a) ; 3,22 (mt, 1H : H 7a) ; de 3,50 à 3,80 (mt, 3H : NCH2 et l'autre H du NCH2) ; 3,99 (mt, 2H : CH2O) ; 4,10 et 4,23 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H Aromatiques). L'acétoxymétyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R) peut être préparé de la façon suivante : A une solution refroidie à +50C de 62 g d'hydroxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), [préparé selon la méthode décrite par KRNJI. MORI. et coll, Tetrahedron, Vol 48, N 24, 8075-8082, (1990)1, dans 600 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 76 cm3 de triéthylamine, puis on coule en 30 minutes 38,4 cm3 de chlorure d'acétyle. Après une heure d'agitation à +50C et une heure à 200C, on ajoute lentement au mélange 1 litre d'eau. La phase organique séparée, est lavée avec 1 litre d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 80 g d'acétoxymétyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), sous la forme d'une huile orangée. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm) : 2,08 (s, 3H : COCH3) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : CH ) ; de 2,20 et 2,65 (mt, 4H : CH2) ; 4,05 (AB limite, 2H : CH2O) ; 6,06 (d mt, J = 12 Hz, 1H : =CHCO) ; 6,98 (d nt, J = 12 Hz, 1H : =CH). Exemple 6 Cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : En opérant comme décrit dans l'exemple 4, à partir de 1,61 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroiso- indolol-4- Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,45 (mt 1H : 1H du CH2 7) ; 1,61 et de 2,25 à 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; 1,76 et 1,89 (2 d larges, J = 14 Hz, 1H en totalité : l'autre H du CH2 7) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 4H : H 6 - H 7a et CH2CN ) ; 2,73 et 2,78 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,82 (s, 3H : OCH3) ; 4,89 et 4,91 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 5,03 et 5,11 (respectivement AB limite (J = 12 Hz) et s, 2H en totalité : OCH2Ar) ; de 6,85 à 7,60 (mt, 13H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge $(KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420+3315, 3110+3065+3035+3005, 2940+2930+2910, 2880+2855, 2835, 2245, 1625, 1605+1590+1490+1485, 1460, 1440, 1235, 1115+1105, 1050, 1030, 960, 755+750+745, 700+695. Le cyanométhyl-6 ( Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,50 et 1,90 (respectivement mt et d large (J - 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,65 et de 2,25 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,81 et 2,89 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : 1012 et CH2Ar); 3,81 et 3,82 (2s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,92 et 4,94 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 9,80 (mf, 1H : ArOH). Spectre infra-rouge $(KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3435+3250, 3070+3010, 2930, 2890+2855, 2785+2735+2635, 2250, 1625+1595, 1490, 1460, 1435, 1255+1235, 1105, 1025, 960, 755. Exemple 7 Le cyanométhyl-6 [(dichloro-3,4 phényl)acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans 1 'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-[3aS,4S,6S, 7aR), 0,28 cm3 de triéthylamine, 0,41 g d'acide dichloro-3,4 phénylacétique, 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,42 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On obtient après purification chromatographique puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,35 g de cyanométhyl-6 [(dichloro-3,4 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR). sous la forme de cristaux blancs.PFK = 1700C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotaméres). 1,48 et 1,89 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,30 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; 2,55 et 2,63 (2 mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,79 et 2,85 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 - CH2Ar) ; 3,80 et 3,82 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,88 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,90 à 7,60 (mt, 7H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3070, 2930, 2885+2850, 2835, 2245, 1630, 1600+1580+1560+1485+1470, 1460+1435, 1235, 1130, 1105, 1030, 960, 875+810, 755. Exemple 8 Le cyanométhyl-6 [(indolyl-3)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényle -4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant co@@e décrit dans l'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), 0,35 g d'acide indolyl-3 acétique, 0,05 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, 0,28 cm3 de triéthylamine, et 0,42 g de (dmméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiinide. On obtient après purification par chromatographie et cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,32 g de cyanométhyl-6 [(indolyl-3)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 220 C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,48 et 1,88 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,25 a 2,55 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 a 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 a 2,70 (mt, 1H : H 7a) ; 2,77 et 2,86 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar); 3,78 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,90 et 4,93 (2 s larges, 1H : OH) ; de 6,90 à 7,65 (mt, 9H : H Aromatiques) ; 10,84 et 10,88 (2 s larges, 1H en totalité : NH). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3535, 3430, 3230, 3105+3080+3055+3025, 2960, 2925+2905, 2880, 2855, 2840, 2250, 1630, 1583+1490, 1460, 1432, 1340, 1285, 1240+1235, 1115+1105, 1025, 955, 750+745. Exemple 9 [Amino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : Le [tertiobutyloxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,22 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR). 1.75 cm3 de diisopropyléthylamine. 2,13 g de N-tertiobutyl-oxycarbonyl-L-phénylglycine, 50 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole,et 2,1 g de (dinéthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide.Le produit brut est chroaatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 4 cn, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,55 g de [tertiobutyl- oxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanchâtre. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppn) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,39 et 1,43 (2 s, 9H en totalité : C(CH3)3) ; de 1,40 à 2,00 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,30 à 2,65 (mt, 4H : H 6 et CH2CN et H 7a) ; 2,68 et 2,75 (2 mts. 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,80 (mt, 4H : NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,54 et 4,98 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 5,12 et 5,30 (2 d, J = 10,5 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; de 6,70 à 7,70 (mt, 9H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3110+3070+3035, 2980, 2935, 2890+2860, 2840, 2250, 1715, 1645, 1600+1590+1500+1490, 1460+1440, 1395+1370, 1240, 1170, 1105, 1055, 1030, 955, 760, 700. A une solution de 4,5 g de [tertiobutyloxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) dans 50 cm3 de dioxane, on ajoute 25 cm3 de dioxane chlorhydrique 6N. Après une heure d'agitation a température ambiante, le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle est additionné de 20 cn3 de soude 1N. Après agitation, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est recristallisé dans 5 cm3 d'acétonitrile, les cristaux lavés avec de l'éther éthylique, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 2,3 g du composé [aminc-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S, 7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1920C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppx à (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). De 1,38 a 1,95 (mt, 3H: CH2 7et 1H du CH2 5) ; 2,02 (mf, 2H : NH2) ; de 2,25 à 2,45 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 1H : H 7a) ; 2,68 et 2,71 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,85 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,36 et 4,49 (2 s, 1H en totalité : ArCH) ; 4,57 et 4,97 (2 d, J = 1,5 Hz, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 9H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-i) : 3410, 3380+3300, 3075+3055+3025+3005, 2965+2950+2935, 2910+2885+2860, 2835, 2245, 1640, 1600+1580+1485, 1545, 1460+1445, 1245, 1105, 1030, 970, 755, 700. Exemple 10 {[Amino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisoaère forme B) A une suspension de 1,51 g de chlorhydrate de cyanoskthyl-6 (méthoxy- 2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) et de 0,82 cm3 de diisopropylamine dans 30 cn3 de dichloronéthane, on ajoute 1,32 g d'acide [tertiobutyloxycarbonylamino-2-(RS)-(méthoxy-2 phényle -21 acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. et 0,9 g de (diséthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,063-0,20 M, dia être 3,2 cm, hauteur 38 cn), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50, puis 30/70 en volumes), et en recueillant des fractions de 60 cn3. Les fractions 9 à 31 sont évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Une aliquote (0,80 g) du résidu obtenu est ensuite chromatographiée (appareillage CLHP) sur une une colonne de gel de silice (granulométrie 6 SM, diamètre 4 cm, hauteur 10 cm), en éluant sous une pression de 40 bars, débit de 50 ml par minute) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Après concentration à sec des fractions 13 à 17 sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 0,19 g de {[tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phényl-2]acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S, 7aR, diastéréoisomère forme B), sous la forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante. L'{[amino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acéthyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisombre forte B) est préparé comme décrit à l'exemple 9, à partir 0,190 g de {[tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acéthyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisomère forme B), et de 3,0 cn3 de dioxane chlorhydrique 2N. On obtient, après traitement par 2,0 cm3 de soude 1N, 0,08 g du composé {[amino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acétyl)-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisomère forme B), sous la forme d'un solide blanc. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420+3390+3320, 3110+3075, 2970+ 2940, 2890+2860, 2840, 2245, 1640, 1600+1585+1490, 1560, 1455+1445, 1240, 1105, 1050, 1030, 960, 755. L'acide [tertiobutyloxycabonylamino-2-(RS)-(méthoxy-2 phényl)-2] acétique est préparé à partir de 1 orthanéthoxy benzaldéhyde selon la procédure décrite par E.N. CHAUVEL et coll., J. Med. Chem. (1994), 37, 1339-1346. Exemple 11 Cyanométhyl - 6 phényl -4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14 ci-après, à partir de 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,39 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique, on obtient 0,56 g de cyanométhyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403 K, d en ppm) : 1,60 et 1,97 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,72 et 1,87 (respectivement nt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; de 3,10 à 3,30 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,15 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; vers 3,80 (s large, 3H : OCH3); 4,48 (s, 1H : OH) ; de 6,85 à 7,55 (mt, 9H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3580, 3400, 2980+2950, 2890, 2855, 2840, 2250, 1635, 1605+1580+1495, 1450, 1250, 1115, 1050 , 1035 , 970. Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4 (3aRs,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé de la maniere suivante : En opérant selon le mode opératoire de 1' exemple 13 ci-après, à partir de 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRs,4Rs,6RS,7aSR) et de 5 cn3 d'une solution 7N d'acide chlorhydrique dans le dioxane, on obtient 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Le cyanométhyl-6 phényl -4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,1 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tertbutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4Rs,6RS,7aSR) et de 0,214 g de cyanure de potassium, on obtient 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-[3aRS,4Rs, 6RS,7aSR) sous la forme d'une huile jaune. Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1,7 g de bromure de phénylmagnésium dans 9 d'éther éthylique, on ajoute, à température ambiante, 2 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroiso indolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 4 heures au reflux, puis traité par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 nn, diamètre 3 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cn. Les fractions 16 à 40 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,08 g de p-toluène- sulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroiso indolol-4- Exemple 12 Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 peényl)-4 [(méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,29 g de cyanure de potassium, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 Cia, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,86 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4Rs,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 Hz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, ô en ppn) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,52 et 1,90 (2 mts, 1H chacun CH2 7) ; 1,82 et 2,02 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 â 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (nt, 6H : NcH2 et CH2Ar) ; 3,68 et 3,78 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre Infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3340, 3080+3020, 2955+2930, 2880, 2865, 2835, 2240, 1620, 1590+1580+1500+1480, 1465+1450+1435+1425, 1250, 1210, 1110, 1055, 1025, 965, 760. Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) pent être préparé de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, partir de 1,67 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 1,23 g de chlorure de ptoluènesulfonyle et de 0,9 cm3 de triéthylamine, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1,48 g de chlorhydrate d' hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRs,4RS,6SR,7aSR) et de 0,98 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,066 g d'hydroxy-1-benzotriazole et 1 , 15 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmîde. On agite 18 heures à température ambiante puis on lave la phase organique par 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 20 c 3. Les fractions 27 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1 , 33 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Exemple 13 Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 1,55 g de p-toluenesulfonyloxyéthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde on ajoute à température ambiante 0,35 g de cyanure de potassium.Le mélange réactionnel est agité 18 heures à 500C, puis dilué par 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa- On obtient, aprés cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,74 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S 6S,7aR) sous la forme de cristaux blancs fondant à 182 C, Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante :: A une solution de 1,17 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R,7aR) dans 30 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à température ambiante, 4,2 g de chlorure de p-toluènesulfonyle, puis 3,1 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 18 heures, puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'eau, puis par 25 cs3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cn, hauteur 25 ca), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 22 à 35 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,95 g de ptoluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche. L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante : A une solution de 3,72 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) dans 50 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à OOC, 3,35 g de carbonyl diimidazole, puis on agite à cette température pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute ensuite à 0 C une solution d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans le dichlorométhane obtenue par lavage d'une solution de 4,57 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroiso indolol-4(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de dichlorométhane par 34,4 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N.Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante, puis lavé par 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,5 cm, hauteur 29 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 81 à 99 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,95 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche. le chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la façon suivante : A une solution de 3,35 g d'hydroxyméthyl-6 L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 16,5 cm3 de fluoro-2 bromobenzène dans 200 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -780C, on ajoute goutte à goutte 94,4 cm3 d'une solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -780C, puis on ajoute une solution de 8,1 g d'hydroxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydro isoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. On agite ensuite le mélange réactionnel 48 heures à température ambiante, puis on le traite par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, on extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 pan, diamètre 6 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 21 à 45 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 6,35 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Exemple 14 Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (hydroxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) : En opérant selon le mode opératoire de 1 'exemple 13, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,104 g de cyanure de potassium, on obtient 0,35 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phenylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue rose. A une solution de 0,168 g de cyanoéthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,032 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 10 %, puis le mélange réactionnel est hydrogéné sous agitation au reflux. Après 4 heures de réaction, le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient, aprés trituration dans l'oxyde de diisopropyle, 0,08 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (hydroxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403 K, 6 en ppn) : 1,60 et 1,98 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,89 et 2,05 (respectivement d large (J = 14 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,90 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,10 à 3,80 (nt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 4,80 (mf étalé : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H: H Aromatiques). Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3430, 3080+3040, 2925, 2890, 2855, 2790+2745+2640, 2250, 1625, 1600+1490+1485, 1460, 1255, 1210, 1100, 1040, 970, 760. Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 0,55 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,4 cm3 de triéthylamine, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,51 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,8 g d'acide benzyloxy-2 phénylacétique dans 10 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,54 g de carbonyldiimidazole On agite 2 heures à cette température, puis on ajoute 0,8 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et 1,04 cm3 de diisopropyléthylamine.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 18 heures, puis on lave la phase organique par 10 cm3 d'eau, puis par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Exemple 15 cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl[-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) : En opérant selon le mode opératoire de 1 'exemple 13, à partir de 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 [(pyrroli- dinyl- 1) -2 phénylacétyl] - 2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RR,7aSR) et de 0,015 g de cyanure de potassium, on obtient, 0,024 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 413 K, ô en ppm) : 1,58 (dt, J = 14 et 6 Hz, 1H : 1H du CH2 7) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 6H : l'autre H du CH2 7 - 1H du CH2 5 et CH2 de la pyrrolidine) ; 2,03 (t large, J = 13 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,45 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidine) ; de 3,00 à 3,70 (mt, 6H t N012 et CH2Ar) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3430, 3070+3030, 2970+2930, 2880, 2860, 2825, 2250, 1625, 1605+1585+1495+1485, 1455, 1210, 1100, 1010 , 970 , 765. Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl- 1)-2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyli -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 0,168 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,124 cm3 de triéthylamine, on obtient 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluors-2 phényl > -4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir de 0,73 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,68 g d'acide (pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétique, on obtient 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Exemple 16 Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)-2 -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4S,6R,7aSR) : A une solution portée à 500C de 9,0 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 peényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,68 g d'azoture de sodium. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est dilué avec 350 cn3 d'eau, extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 7,0 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) -2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,16 et 1,22 (2 d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 1,38 (mt, 1H : 1H du CH2 7 > ;1 ,44 et 1,60 (2 d larges, J = 13 Hz, 1H en totalité : 1H du CH2 5) ; 1,75 et 1,83 (2 d larges, J = 14 Hz, 1H en totalité : l'autre H du CH2 7) ; de 2,20 à 2,35 (mt, 2H : l'autre H du CH2 5 et H 6) ; 2,37 et 2,49 (2 mts, 1H : H 7a) ; 2,61 et 2,75 (2 mts, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 4H : NCH2) ; 3,21 (mt, 2H : CH2N) ; 3,59 - 3,76 - 3,80 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; 3,96 et 4,11 (2 q, J - 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,19 et 4,80 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,65 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques). Exemple 17 Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) : A une solution de 2,03 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyli -2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 0,35 g d'azoture de sodium. Après 8 heures de chauffage à 500C et 48 heures d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'eau, extrait 2 fois par 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,6 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 6 en ppm) : la coalescence n'est pas totale, on observera encore quelques dédoublements dus au mélange de rotamères. 1 , 48 et 1,90 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,70 et 2,22 (respectivement mt et t large (J s 13 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 1H : H 6) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,86 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,26 (d, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,70 et 3,81 (2 s larges, 3H en totalité : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques cm-1) : 3400, 3070, 2925, 2880, 2835, 2095, 1625, 1600+1580+1495+1480, 1460, 1435, 1285, 1245+1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755. Le (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 3,4 g d' hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 2,24 cm3 de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,05 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange est lavé avec 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,1 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, # en ppm) : 1,45 et 1,80 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J - 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,60 et 2,12 (respectivement d large et t, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,41 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,35 à 2,70 (mt, 2H : H 6 et H 7a) ; 2,82 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,65 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ;3,75 (s large, 3H : OCH3) ; 3,81 (s, 3H : OCH3) ; 4,00 (mt, 2H : CH20) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 7,45 et 7,78 (2 d, J =7,5 Hz, 2H chacun : H Aromatiques du tosyle). L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 3 g d' hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 1,8 g d'acide (méthoxy-2 phényl) acétique dans 60 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,3 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 30 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, hauteur cm) dans de l'acétate d'éthyle puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après séchage sous pression réduite, un solide blanc qui, apres recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'acétonitrile, donne 2,1 g d'hydroxyméthyl-6 [(méthoxy-2) phényl]-4 [ (méthoxy-2 phényl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme de cristaux blancs. PP = 1620C. RMN (DMSO d6 + AcOD, 250 MHz, T-4030K), 6 (ppm) : 1,42 et 1,85 (m et d, 2x1H, CH-CH2-CH), 1,69 et 2,04 (d et t, 2xîH, C-CH2-CH). 2,17 (n, 1H, CH-CH2OH), 2,57 (m, 1H, CH2-CH-CH), 2,85 (t, 1H, CH-CH-C), 3,17 et 3,40 (m et d, 2x1H, -N-CH2-CH), 3,35 (d, 2H, O-CH2-CH), 3,47 (s, 2H, CO-CH2-Ph). 3,49 (m, 2H, N-CH2-CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,80-7,55 (8H, aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3075, 3000-2875, 2835, 1620, 1605, 1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055, 1030, 750. Exemple 18 Cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) : A une solution de 1,0 g d ' aninométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10,0 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,25 g de bromure de cyanogène. Après 20 heures d'agitation à 20 C, le mélange est concentré à sec à 40 C, sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 47 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volu es) et en recueillant des fractions de 25 cn3. Après concentration à sec des fractions 31 à 42, on obtient 0,20 g de cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 R, ô en ppm) : 1,45 et 1,92 (respectivement dt et d large, J - 14 et 6 Hz et J - 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) : 1,73 et 2,12 (respectivement d large et t large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,33 (mt, 1H : H 6) ; 2,62 (mt, 1H : H 7a) ; 2,86 (mt, 3H : H 3a et CH2N) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : MCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (mf, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3200, 3070, 2925, 2880, 2840, 2215, 1620, 1600+1490+1480, 1460, 1435, 1285, 1245+1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755. L'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : Un mélange de 6,05 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % et 300 cm3 d'éthanol est chauffé à 600C. Après bullage d'hydrogène pendant 3 heures, le mélange réactionnel est laissé 20 heures à 200C puis purgé à l'aide d'un courant d'azote, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). On abtient 5,7 g d'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, ô en ppn) = 1,47 et 1,95 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,81 et 2,15 (respectivement d large et t, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 1H : H 6) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,75 (mt, 2H : CH2N) ; 2,90 (nt, 1H : H 3a) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (s large, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3400, 3100+3070, 2940+2925, 2880, 2840, 2245, 1635, 1600+1585+1590+1495+1490, 1460+1435, 1245, 1110, 1055, 1030, 965, 755. Exemple 19 Fluoronéthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 (méthoxy-2 phényl) -2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(diastéréoisomère forme A, 3aS,4S, 6R,7aR) : A une solution de 0,5 g de (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S 6R,7aR) dans 15 cn3 de diéthylène glycol et 3 cm3 de méthanol, on ajoute 0,24 g de fluorure de potassium. Après agitation pendant 20 heures à 600C, puis 24 heures à 850C, on ajoute au mélange réactionnel refroidi a 200C, 50 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est prélevée, et la phase aqueuse réextraite avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont ensuite lavés par 20 cm3 de saumure, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 1,5 cm, hauteur 35 cn), sous une pression de 0,1 bar d'azote en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 15 à 22 sont concentrées à sec puis le résidu est concrété dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa), 50 mg de fluorométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4 (diastéréoisoeère forme A, 3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'un solide blanc. Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, # en ppm) : 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 1,50 et 1,82 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,65 et 2,21 (respectivement mt et t (J - 13 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 a 2,60 (mt, 2H : H 6 et H 7a ); 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,90 (mt, 4H = NCH2) ; de 3,60 a 3,90 et 3,82 (respectivenent mf et s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,10 (mt, 1H : ArCH) ; 4,30 (dd, J = 47,5 et 6 Hz, 2H : CH2F) ; de 6,80 à 7,30 (mt, 8H : H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3560+3430, 3110+3070, 2970+2935, 2885, 2835, 1625, 1600+1585+1490, 1460+1435, 1250, 1105, 1060, 1030, 1020 + 1000, 960, 795, 755. Exemple 20 Bromométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) : Une solution de 1,16 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) et de 0,345 g de bromure de lithium anhydre dans 60 cm3 d'acétone est portée au reflux pendant 18 heures puis concentrée à volume réduit (10 cm3). Après ajout de 20 cm3 d'eau, le mélange est extrait par 40 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 20 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu, lavé par 20 ca3 d'éther éthylique, est essoré, séché sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,66 g de bromométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 E (métboxy-2 phényl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 191 C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (a température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,48 et 1,96 (respectivement it et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,25 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 à 2,45 (mt, 1H : H 6) ; 2,55 et 2,63 (2 (mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,80 et 2,85 (2 arts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 8H : NCH2 - CH2Ar et CH2Br) ; 3,70 -3,78 -3,80 et 3,82 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,88 (mt, 1H : OH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H :H Aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3420, 3340, 3070+3050+3030+3010, 2990, 2970+2940+2920, 2900+2880, 2860, 2840, 1630, 1600+1500+1485, 1460+1440, 1410, 1275+1230, 1250, 1110, 1050, 1030, 950, 755. La présente invention concerne également les compositions pharmaceu- tiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon 1' invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émal- sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides se il synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon 1'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquelent coapa- tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations. Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaceutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour 1 'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 pn, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les produits selon 1' invention peuvent être particulièrenent utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post -chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traitements des migraines.Les nouveaux dérivés de I ' isoindole sont également utiles dans le traitement de 1 'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de 1'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système im unitaire, dans les traitements des inflajaations en dermatologie tels que le psoriasis, 1 'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domine des sécretions lachryrales ; ils sont également utiles dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflamma- toires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthae, hypersécretion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les traitements anti-émétiques. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndrones neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants).Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels que l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes). Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composi- tion selon l'invention. ExempleA On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - [aiino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) ....... 25 mg - amidon . . . 83 mg - silice ................. 30 mg - stéarate de magmésium ... 3 mg Exemples On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 t(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) . . ..... 25 mg - amidon . . ... 83 mg - silice ............................................. 30 mg - stéarate de magnésium ............................... 3 mg 1 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atones d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylarnino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux ai(Lino, alcoylamino, dialcoylamlno dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atone d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 1 'oxygène, 1 'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy ou par un atome de fluor, ou disubstitué par des radicaux trifluorométhyle, et - le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical cyano, azido ou cyanamido, et - les symboles R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou phényle, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure : sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR1R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 2 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R1 est un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale : dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale : dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle, et/ou élimine le cas échéant le/les radical (aux) protecteur (s), sépare éventuellement les stéréoisosères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un cyanure alcalin, 1 'azoture de sodium ou un halogénure alcalin sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle les symboles R, R1, R2 et R3 sont définis conme dans la revendication 1, R'4 représente un radical sulfonyloxy et n représente 1 ou 2, pour obtenir le dérivé selon la revendication 1 pour lequel R4 est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 est cyanoaminoalcoyle, ou bien éventuellerent transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle et/ou sépare éventuellement les stéréoisomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent. 5 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères, ou à l'état de mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 7 - Association d'au moins un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1 avec au moins un antagoniste des récepteurs NK2.