Brevet FR2735027A1 — publié le 19961213

La présente invention concerne l'administration transdermique de médicaments ou d'autres agents biologiquement actifs et plus particulièrement des procédés et des compositions pour renforcer l'absorption percutanée de médicaments ou d'autres agents lorsqu'ils sont incorporés dans des systèmes ou des dispositifs d'administration d'agents par voie transdermique. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne l'administration transdermique d'agents utilisant un nouveau renforçateur de perméation double qui comprend un monoglycéride, notamment du monolaurate de glycérol et de l'acétate de lauryle. Tel qu'utilisé ici, le terme "transdermique" signifie l'administration percutanée d'un agent à travers la peau ou le tissu muqueux, dans la circulation, par application topique. Tel qu'utilisé ici, le terme quantité ou vitesse "thérapeutiquement efficace" concerne la quantité ou la vitesse d'un agent ou d'un agent actif nécessaire pour obtenir un résultat thérapeutique désiré. Telle qu'utilisée ici, l'expression "surface prédéterminée de la peau" concerne une surface définie de peau ou de tissu muqueux non déchiré(e), intact (e) . Cette surface est habituellement dans la gamme d'environ 5 cm2 à environ 100 cm2. Tel qu'utilisé ici, le terme "monoglycéride" concerne un monoglycéride d'un acide gras ou un mélange de monoglycérides d'acides gras, ou leurs mélanges avec d'autres matières dans lesquelles le composant monoglycéridique constitue au moins 50% en poids et vise, par exemple, le monolaurate de glycérol, le monooléate de glycérol et le monolinoléate de glycérol. Tel qu'utilisé ici, "monolaurate de glycérol" concerne le monolaurate de glycérol lui-même ou un mélange de glycérides dans lequel le monolaurate est présent en la plus grande quantité. Tel qu'utilisé ici, "monooléate de glycécol" concerne le monooléate de glycérol lui-même ou un mélange de glycérides dans lequel le monooléate de glycérol est présent en la plus grande quantité. Tel qu'utilisé ici, "monolinoléate de glycérol" concerne le monolinoléate de glycérol lui-même ou un mélange de glycérides dans lequel le monolinoléate de glycérol est présent en la plus grande quantité. Telle qu'utilisée ici, l'expression "polymère absorbant l'eau" concerne un polymère hydrophile capable d'absorber l'eau et vise, sans y être limité, les polyvinylpyrrolidones, l'alcool polyvinylique et les polyaminoacrylates. La voie transdermique d'administration parentérale de médicaments procure de nombreux avantages, et des systèmes transdermiques pour administrer une grande variété de médicaments ou d'autres agents bénéfiques sont décrits dans les brevets US 3 598 122, 3 598 123, 3 731 683, 3 797 494, 4 286 592, 4 314 557, 4 379 454, 4 435 180, 4 559 222, 4 568 343, 4 573 999, 4 588 580, 4 645 502, 4 704 282, 4 816 258, 4 849 226, 4 908 027, 4 943 435 et 5 004 610, par exemple, auxquels il est fait référence ici. Dans de nombreux cas, des agents qui sembleraient des candidats idéaux pour l'administration transdermique se révèlent avoir une aptitude à la pénétration à travers la peau intacte si faible qu'ils ne peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces à partir de dispositifs ayant des tailles raisonnables. Dans un effort pour augmenter la perméabilité de la peau de sorte que des agents puissent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces et à des vitesses thérapeutiquement efficaces, il a été proposé de prétraiter la peau avec différents produits chimiques ou d'administrer l'agent en parallèle en présence d'un renforçateur de perméation. Différentes matières ont été suggérées dans ce but, comme décrit dans les brevets US 3 472 931, 3 527 864, 3 896 238, 3 903 256, 3 952 099, 4 046 886, 4 130 643, 4 130 667, 4 299 826, 4 335 115, 4 343 798, 4 379 454, 4 405 616, 4 746 515, 4 788 062, 4 820 720, 4 863 738, 4 863 970 et 5 378 730, le brevet britannique 1 011 949 et Idson, "Percutaneous Absorption", J.Pharm. Sci. (1975) 64:901-924. Pour être considéré comme utile, un renforçateur de perméation doit avoir la capacité d'augmenter la perméabilité de la peau pour au moins un agent et, de préférence, pour un nombre significatif d'agents. De façon plus importante, il doit être capable d'augmenter la perméabilité de la peau de telle sorte que la vitesse d'administration de l'agent à partir d'un système de taille raisonnable (de préférence 5 à 50 cm2) soit à des niveaux thérapeutiques. De plus, le renforçateur, lorsqu'il est appliqué à la surface de la peau, doit être non toxique et non irritant au cours d'une exposition prolongée et sous occlusion, et non sensibilisant lors d'expositions répétées. De préférence, il doit être dépourvu d'odeur et capable d'administrer des agents sans produire des sensations de brûlure ou de picotements. I1 est souvent difficile de prédire quels composés peuvent servir de renforçateurs de perméation et quels renforçateurs de perméation seraient efficaces pour des agents particuliers. Dans les applications d'administration de médicaments par voie systémique, un composé qui renforce l'aptitude à la pénétration d'un agent ou d'une famille d'agents peut ne pas nécessairement renforcer l'aptitude à la pénétration d'un autre agent ou d'une autre famille d'agents. Par conséquent, l'utilité d'un composé particulier en tant que renforçateur de perméation doit être analysée avec soin. Le brevet US 4 954 487 et la demande de brevet EP 0 043 735 décrivent des compositions pharmaceutiques contenant un véhicule pénétrant constitué essentiellement d'un diol en C1 à Cq et d'un composé désorganisant l'enveloppe cellulaire. L'acétate de lauryle est décrit comme composé convenant pour désorganiser l'enveloppe cellulaire. Le brevet US 5 026 556 décrit une composition pour l'administration transdermique de la buprénorphine, comprenant une quantité de buprénorphine dans un support comprenant un matériau solvant polaire choisi dans le groupe des diols en C3 OU C, des triols en C3 à C6 et leurs mélanges ; et une matière lipidique polaire choisie parmi les esters d'alcools gras, les esters d'acides gras et leurs mélanges. L'acétate de lauryle est présenté comme matière lipidique polaire convenable. Le brevet US 5 149 538 décrit l'administration transdermique d'un opioïde. Les renforçateurs de perméation préférés sont des alcools gras, des esters d'alcools gras ou des acides gras ayant 8 à 18 atomes de carbones, saturés et insaturés. La présente demande fait référence à tous les brevets mentionnés ci-dessus. Alors qu'il est connu dan la technique de combiner des renforçateurs de perméation, la présente invention utilise une nouvelle combinaison d'acétate de dodécyle (acétate de lauryle) et de monoglycéride, notamment de monolaurate de glycérol (MLG), et l'effet combiné constitue une amélioration importante et surprenante par rapport à l'utilisation du MLG ou de l'acétate de lauryle seuls. Il a été trouvé que le MLG, connu pour renforcer la perméation des agents invitro, ne présente pas une bonne corrélation in vitro/in vivo. Des résultats dérivés d'essais in vive utilisant le MLG comme renforçateur de perméation n'ont pas été trouvés aussi cohérents que les résultats d'essais in vitro. Des cosolvants tels que le lactate de lauryle, le lactate d'éthyle et le lactate de myristyle sont tous potentiellement capables de renforcer efficacement la perméation des agents lorsqu'ils sont combinés avec le MLG. Toutefois, ces combinaisons de cosolvants et de MLG agissent de façon incohérente d'un lot de formulations à un autre. Selon la présente invention, les inventeurs pensent que cette performance incohérente peut être attribuée au fait que ces cosolvants ne peuvent être obtenus à un haut degré de pureté. Le lactate de lauryle utilisé dans les exemple qui suivent, par exemple, a été obtenu sous forme de deux mélanges différents : le Ceraphyl 31 ou un lactate de lauryle plus pur (provenant l'un et l'autre de ISP Van Dyk, Bellevue, NJ, E.U.A). Le Ceraphyl 31 est un mélange de 50,6% de lactate de lauryle, 19,1% de lactate de myristyle, 8,8% d'alcool laurylique, 8,3% de lactate de palmityle, 3,7% de lactate de stéaryle et 3,5% d'alcool myristylique. Le lactate de lauryle plus pur est disponible sous forme d'un mélange de 82,8% de lactate de lauryle, 11% de lactyllactate de lauryle et 4% de 1-dodécanol. Outre le problème des performances incohérentes, le défaut d'obtenir un cosolvant de haute pureté fait aussi qu'il est difficile de caractériser le système dans lequel le mélange est utilisé. Par conséquent, des cosolvants tels que le Ceraphyl 31 ne peuvent être utilisables dans des produits soumis à un examen administratif. Selon la présente invention, on a trouvé que l'acétate de lauryle, cosolvant qui peut être obtenu avec une pureté élevée, réduit ou élimine les problèmes relatifs à l'incohérence et à la caractérisation. Par conséquent, la présente invention fournit une composition de matière destinée à être appliquée à une surface ou une membrane du corps pour administrer au moins un agent, à une vitesse thérapeutiquement efficace, par perméation à travers la surface ou la membrane du corps, comprenant au moins un agent et une quantité renforçant la perméation d'acétate de lauryle et d'un monoglycéride ou d'un mélange de monoglycérides d'un acide gras. Plus précisément, l'invention fournit une composition de matière pour l'administration transdermique d'un agent biologiquement actif à une vitesse thérapeutiquement efficace, par perméation à travers une surface ou une membrane du corps comprenant, en combinaison a) un agent biologiquement actif ; et b) une quantité renforçatrice de perméation d'un renforçateur double de perméation comprenant de l'acétate de lauryle et un monoglycéride ou un mélange de monoglycérides d'acides gras, l'agent et le renforçateur de perméation étant dispersés dans un support. L'invention fournit en outre un procédé pour la co-administration transdermique d'un agent à une vitesse thérapeutiquement efficace, ensemble avec une quantité d'acétate de lauryle et d'un monoglycéride ou d'un mélange de monoglycérides d'un acide gras renforçant la perméation à travers la peau. Le monoglycéride est, de préférence, le monolaurate de glycérol. Par conséquent, selon l'un de ses aspects, l'invention fournit une composition de renforçateurs de perméation pour l'utilisation dans des compositions transdermiques, des procédés et des dispositifs qui permet la co-administration transdermique d'un agent à une vitesse thérapeutiquement efficace, avec une efficacité améliorée ln vivo. Selon un autre de ses aspects, l'invention fournit une composition de renforçateurs de perméation pour l'utilisation dans des compositions transdermiques, des procédés et des dispositifs comprenant un monoglycéride et un cosolvant, dans laquelle le cosolvant est stable et peut être obtenu à un haut degré de pureté, ce qui conduit à des systèmes qui sont plus facilement caractérisés. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention fournit une composition de renforçateurs de perméation pour l'utilisation dans des compositions, procédés et dispositifs transdermiques, qui permet d'obtenir des résultats cohérents d'un lot de formulations à un autre. Selon un autre de ses aspects, l'invention fournit un dispositif pour l'administration transdermique à une vitesse thérapeutiquement efficace, par perméation à travers une surface ou une membrane du corps, comprenant a) un réservoir d'agent comprenant un agent et une quantité renforçant la perméation d'un mélange renforçateur de perméation comprenant de l'acétate de lauryle et un monoglycéride ou un mélange de monoglycérides d'acides gras b) une couche dorsale derrière la surface du réservoir d'agent en position distale par rapport à la peau et c) un moyen pour maintenir le réservoir en relation de transmission de l'agent et du renforçateur de perméation avec la surface ou la membrane du corps. Selon un autre de ses aspects, l'invention fournit un dispositif pour l'administration transdermique d'un agent à une vitesse thérapeutiquement efficace par perméation à travers une surface ou une membrane du corps, comprenant a) un premier réservoir comprenant un agent et une quantité renforçant la perméation d'un mélange renforçateur de perméation comprenant de l'acétate de lauryle et un monoglycéride ou un mélange de monoglycérides d'acides gras b) un second réservoir comprenant une quantité supplémentaire du mélange renforçateur de perméation c) une membrane contrôlant la vitesse entre le premier et le second réservoirs d) une couche dorsale derrière la surface du premier réservoir, en position distale par rapport à la peau et e) un moyen pour maintenir les réservoirs en relation de transmission de l'agent et du renforçateur de perméation avec la surface ou la membrane du corps. Ces aspects et avantages de la présente invention, et d'autres, apparaîtront facilement à la lecture de la description qui suit, en référence aux dessins annexés. La figure 1 est une vue en coupe transversale d'un mode de réalisation d'un dispositif d'administration d'un agent thérapeutique par voie transdermique qui peut être utilisé selon la présente invention. La figure 2 est une vue en coupe transversale d'un autre mode de réalisation d'un dispositif d'administration d'un agent thérapeutique par voie transdermique qui peut être utilisé selon la présente invention. La figure 3 est une vue en coupe transversale d'encore un autre mode de réalisation d'un dispositif d'administration d'un agent thérapeutique par voie transdermique qui peut être utilisé selon la présente invention. La figure 4 est une vue en coupe transversale d'un autre mode de réalisation d'un dispositif d'administration d'un agent thérapeutique par voie transdermique qui peut être utilisé selon la présente invention. La figure 5 est un graphique représentant le flux de l'alprazolam à travers l'épiderme humain à 350C, à partir de systèmes utilisant différents renforçateurs. La figure 6 est un graphique représentant le flux de l'oxybutynine à travers l'épiderme humain, en utilisant différents cosolvants pour le MLG. La figure 7 est un graphique représentant le flux de l'alprazolam à travers l'épiderme humain à 350C, à partir de systèmes utilisant différentes concentrations de MLG avec l'acétate de lauryle ou le lactate de lauryle. La figure 8 est un graphique représentant le flux de la testostérone à travers l'épiderme humain à 350C, à partir de systèmes utilisant différentes concentrations de MLG, avec l'acétate de lauryle ou le lactate de lauryle. La figure 9 est un graphique représentant le flux de la testostérone à travers l'épiderme humain à 350C, en utilisant différentes formulations de MLG avec l'acétate de lauryle. Selon l'invention, le MLG (ou un autre monoglycéride) est combiné avec l'acétate de lauryle comme cosolvant pour fournir un mélange renforçateur de perméation amélioré. L'acétate de lauryle qui peut être obtenu à une pureté de 97-99%, est efficace comme cosolvant pour le MLG et renforce efficacement la perméation de différents agents à travers la peau. La combinaison de l'acétate de lauryle et du MLG est un mélange renforçateur de perméation puissant qui n'est pas irritant pour la peau, fournit des résultats cohérents et fournit un système qui est plus facilement caractérisé que les autres mélanges MLG/cosolvants utilisant des cosolvants de pureté inférieure. Outre son degré de pureté plus élevé, l'acétate de lauryle présente également une stabilité plus élevée que celle du lactate de lauryle et peut solubiliser une plus grande quantité de MLG. Il peut ainsi permettre à une plus grande quantité de MLG d'atteindre la peau. Une composition renforçatrice de perméation préférée de la présente invention comprend de l'acétate de lauryle ayant une pureté d'environ 97-99%, ensemble avec du MLG. Il est en outre préférable que l'acétate de lauryle ayant une pureté d'au moins 97% soit utilisé en combinaison avec un monoglycéride contenant au moins 50% du composant monoglycéridique principal et ayant une teneur en monoester d'au moins 51%. On a maintenant trouvé qu'une combinaison de MLG et d'acétate de lauryle peut être utilisée pour renforcer efficacement la perméation d'agents à travers des surfaces du corps et en particulier à travers la peau. Spécifiquement, il a été trouvé que le MLG et l'acétate de lauryle renforcent la perméabilité de la peau, de telle sorte que des quantités thérapeutiquement efficaces d'un agent peuvent être administrées à partir de dispositifs ayant des tailles raisonnables, à des vitesses thérapeutiquement efficaces. Le système selon l'invention est de préférence un système d'administration d'un agent par la voie transdermique comprenant une matrice adaptée pour être placée en relation de transmission de l'agent et du renforçateur de perméation avec la peau ou la muqueuse. Le système doit avoir une taille utile pour l'application à un corps humain de l'agent et du renforçateur. L'utilité d'un renforçateur double de perméation MLG/acétate de lauryle a été démontrée pour un grand nombre d'agents différents, comme montré dans les exemples qui suivent. On pense que la présente invention présente de l'utilité en relation avec l'administration d'agents appartenant à la classe large des agents normalement administrés à travers des surfaces et membranes du corps, y compris la peau.En général, ces agents comprennent des agents thérapeutiques dans tous les domaines majeurs, y compris, sans y être limités, les inhibiteurs de 1'ACE (enzyme de conversion de l'angiotensine), les hormones adénohypophosiques, les agents bloquant les neurones adrénergiques, les stéroïdes adrénocorticaux, les inhibiteurs de la biosynthèse des stéroïdes adrénocorticaux, les agonistes alpha-adrénergiques, les antagonistes alphaadrénergiques, les agonistes alpha-2-adrénergiques sélectifs, les analgésiques, les agents antipyrériques et anti-inflammatoires, les androgènes, les anesthésiques locaux et généraux, les agents antiaddiction, les antiandrogènes, les agents antiarythmiques, les agents antiasthmatiques, les agents anticholinergiques, les agents antichlolinestérase, les anticoagulants, les agents antidiabétiques, les agents antidiarrhéiques, les agents antidiurétiques, les agents antiémétiques et procinétiques, les agents antépileptiques, les anticestrogènes, les agents antifongiques, les agents antihypertenseurs, les agents antimicrobiens, les agents antimigraineux, les agents antimuscariniques, les agents antinéoplastiques, les agents antiparasitaires, les agents antiparkinsoniens, les agents antiplaquettes, les antiprogestines, les agents antithyroïdes, les agents antitussifs, les agents antiviraux, les antidépresseurs atypiques, les azaspirodécanediones, les barbiturates, les benzodiazépines, les benzothiadiazides, les agonistes béta-adrénergiques, les antagonistes béta-adrénergiques, les antagonistes béta-1adrénergiques sélectifs, les agonistes béta-2-adrénergiques sélectifs, les sels biliaires, les agents affectant le volume et la composition des liquides corporels, les butyrophénones, les agents affectant la calcification, les agents bloquant les voies du calcium, les médicaments cardiovasculaires, les catécholamines et les médicaments sympathicomimétiques, les agonistes cholinergiques, les réactivateurs de la cholinestérase, les agents dermatologiques, les diphénylbutylpipéridines, les diurétiques, les alcaloïdes de l'ergot, les oestrogènes, les agents bloquant les ganglions, les agents stimulant les ganglions, les hydrantoïnes, les agents pour le contrôle de l'acidité gastrique et le traitement des ulcères peptiques, les agents hématopoïétiques, les histamines, les antagonistes de l'histamine, les antagonistes de la 5hydroxytryptamine, les médicaments pour le traitement de l'hyperlipoprotéinémie, les hypnotiques et les sédatifs, les agents immunosupresseurs, les laxatifs, les méthylxanthines, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les agents bloquants neuromusculaires, les nitrates organiques, les analgésiques et antagonistes opioïdes, les enzymes pancréatiques, les phénothiazines, les progestines, les prostaglandines, les agents pour le traitement des désordres psychiatriques, les rétinoïdes, les agents bloquant les voies du sodium, les agents pour la spasticité et les spasmes aigus des muscles, les succinimides, les thioxanthines, les agents thrombolytiques, les agents thyroïdiens, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs du transport tubulaire des composés organiques, les médicaments affectant la motilité utérine, les vasodilatateurs, les vitamines et similaires. Des agents représentatifs sont, à titre d'exemple et sans limitation, le bépridil, le diltiazem, la félodipine, l'isradipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nitrédipine, le vérapamil, la dobutamine, l'isoprotérénol, le cartérolol, le labétalol, le lévobunolol, le nadolol, le penbutolol, le pindolol, le propranolol, le sotalol, le timolol, l'acébutolol, l'aténolol, le bétaxolol, l'esmolol, le métoprolol, l'albutérol, le bitoltérol, l'isoétharine, le métaprotérénol, le pirbutérol, la ritodrine, la terbutaline, l'alclométasone, l'aldostérone, l'amcinonide, le dipropionate de béclométhasone, la bétaméthasone, le clobétasol, la clocortolone, le cortisol, la cortisone, la corticostérone, le désonide, la désoximétasone, la 11désoxycorticostérone, le 11-désoxycortisol, la déxaméthasone, la diflorasone, la fludrocortisone, le flunisolide, la fluocinolone, le fluocinonide, la fluorométholone, le flurandrénolide, l'halcinonide, l'hydrocortisone, la médrysone, la 6a-méthylprednisolone, la mométasone, la paraméthasone, la prednisolone, la prednisone, le tétrahydrocortisol, la triamcinolone, le bénoxinate, la benzocaïne, la bupivacaïne, la chloroprocaïne, la cocaïne, la dibucaïne, la dyclonine, l'étidocaïne, la lidocaïne, la mépivacaïne, la pramoxine, la prilocaïne, la procaïne, la proparacaïne, la tétracaïne, l'alfentanil, le chloroforme, la clonidine, le cyclopropane, le desflurane, l'éther éthylique, le dropéridol, l'enflurane, l'étomidate, le fentanyl, l'halothane, l'isoflurane, le chlorhydrate de kétamine, la mépéridine, le méthohexital, le méthoxyflurane, la morphine, le propofol, le sévoflurane, le sufentanil, le thiamylal, le thiopental, l'acétaminophène, l'allopurinol, l'apazone, l'aspirine, l'auranofine, l'aurothioglucose, la colchicine, le diclofénac, le diflunisal, l'étodolac, le fénoprofène, le flurbiprofène, le thiomalate d'or et de sodium, l'ibuprofène, l'indométhacine, le kétoprofène, le méclofénamate, l'acide méfénamique, la mésélamine, le salicylate de méthyle, la nabumétone, le naproxène, l'oxyphenbutazone, la phénacétine, la phénylbutazone, le piroxicam, les salicylamides, les salicylates, l'acide salicylique, les salsalates, la sulfasalazine, le sulindac, la tolmétine, l'acétophénazine, la chlorpromazine, la fluphénazine, la mésoridazine, la perphénazine, la thioridazine, la trifluopérazine, la triflupromazine, le disopyramide, l'encaïnide, le flecaïnide, l'indécaïnide, la mexilétine, la moricizine, la phénytoïne, le procaïnamide, la propafénone, le quinidine, le tocaïnide, le cisapride, la dompéridone, le dronabinol, l'halopéridol, le métoclopramide, la nabilone, la prochlorpérazine, la prométhazine, la thiéthylpérazine, le triméthobenzamide, la buprénorphine, le butorphanol, la codéïne, la dézocine, le diphénoxylate, le drocode, l'hydrocodone, l'hydromorphone, le lévallorphane, le lévorphanol, le lopéramide, le meptazinol, la méthadone, la nalbuphine, le nalméfène, le nalorphine, la naloxone, la naltrexone, l'oxybutynine, l'oxycodone, l'oxymorphone, la pentazocine, le propoxyphène, le dinitrate d'isosorbide, la nitroglycérine, la théophylline, la phényléphrine, l'éphidrine, la pilocarpine, le furosémide, la tétracycline, la chlorphéniramine, le kétorolac, la bromocriptine, le guanabenz, la prazocine, la doxazosine, et l'acide flufénamique. D'autres agents représentatifs comprennent des benzodiazépines, telles que l'alprazolam, le brotizolam, le chlordiazépoxide, le clobazam, le clonazépam, le clorazépate, le démoxépam, le diazépam, le flumazénil, le flurazépam, l'halazépam, le lorazépam, le midazolam, le nitrazépam, le nordazépam, ltoxazépam, le prazépam, le quazépam, le témazépam, le triazolam et similaires ; un agent antimuscarinique tel que l'anisotropine, l'atropine, le clidinium, le cyclopentolate, la ducyclomine, le flavoxate, le glycopyrrolate, l'hexocyclium, l'homatropine, l'ipratropium, 1' isopropamide, le mépenzolate, la méthanthéline, l'oxyphencyclimine, la pirenzépine, la propanthéline, la scopolamine, la télenzépine, le tridihexéthyl, le tropicamide et similaires ;; un oestrogène tel que le chlorotrianisène, le siéthylstilbestrol, le méthyl oestradiol, 1'estrope, le sulfate sodique d'estrone, l'estropipate, le mestranol, le quinestrol, le sulfate d'équiline sodée, le 17ss-estradiol (ou estradiol), les dérivés d'oestrogènes semi-synthétiques tels que les esters d'oestrogènes naturels, comme l'estradiol-17ss-énanthate, ltestradiol-17ss-valérate, 1 'estradiol-3-benzoate, l'estradiol-17ss-undécénoate, l'estradiol 16,17 hémisuccinate ou estradiol-17ss-cypionate, les oestrogènes alkylés en 17, tels que l'éthinyl estradiol, l'éthinyl estradiol-3isopropylsulfononate et similaires ; un androgène tel que le danazol, la fluoxymestérone, la méthandrosténolone, la méthyltestostérone, la nandrolone, le décanoate de nandrolone, le phenpropionate de nandrolone, l'oxandrolone, ltoxymétholone, le stanozolol, la testolactone, la testostérone, le cypionate de testostérone, l'énanthate de testostérone, le propionate de testostérone et similaires ou une progestine telle que le diacétate d'éthynodiol, le gestodène, le caproate d'hydroxyprogestérone, le lévonorgestrel, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de mégestrol, la noréthindrone, l'acétate de noréthindrone, le noréthynodrel, le norgestrel, la progestérone et similaires. Il a été démontré ici que l'acétate de lauryle est un cosolvant convenable pour le MLG. L'acétate de lauryle peut également être utilisé comme cosolvant, ensemble avec d'autres monoglycérides. Typiquement, les monoglycérides sont disponibles sous forme de mélange de monoglycérides d'acides gras, l'un des monoglycérides étant le composant principal, dont le mélange tient son nom. Par exemple, un monoglycéride commercial est le monooléate de glycérol, Emerest 2421 (Emery Division, Quantum Chemical Corp.) qui est un mélange d'oléates de glycérol avec une teneur en monooléate de glycérol de 58% en poids. D'autres exemple de monoglycérides commerciaux sont le monooléate de glycérol, Myrevol 1899K (Eastman Chemical products) qui a une teneur en monooléate de glycérol de 61% et une teneur totale en monoesters de 93%. et le monolinoléate de glycérol, Myrevol 1892K qui a une teneur en monolinoléate de glycérol de 68% et une teneur totale minimale en monoesters de 90%. Les monoesters sont choisis parmi ceux qui ont de 10 à 20 atomes de carbone. Les acides gras peuvent être saturés ou insaturés et sont, par exemple, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique et l'acide palmitique. Les renforçateurs de perméation de type monoglycérides sont par exemple le monooléate de glycérol, le monolaurate de glycérol et le monolinoléate de glycérol. Les systèmes d'administration d'agents par voie transdermique sont typiquement maintenus en contact avec la peau en utilisant un adhésif de contact "en ligne", c'est-àdire une couche d'adhésif positionnée entre le réservoir d'agent du système d'administration et la peau. Le monooléate de glycérol ayant une teneur totale en monoesters inférieure à environ 65% interagit de façon négative avec les matières adhésives connues, à tel point que l'adhésif ne peut pas fonctionner pour maintenir un dispositif d'administration sur la peau.Par conséquent, lorsqu'un adhésif en ligne est présent en tant que partie du dispositif selon l'invention, de telle sorte qu 'un renforçateur de perméation doit passer à travers l'adhésif, et lorsque du monooléate de glycérol est utilisé en tant que second renforçateur de perméation, le monooléate de glycérol doit avoir une teneur totale en monoesters d'au moins 65%. L'administration de l'agent selon l'invention comprend l'administration de l'agent à une vitesse thérapeutiquement efficace à une zone de la surface (par exemple la peau) ou d'une membrane du corps et l'administration simultanée de MLG ou d'un autre monoglycéride et d'acétate de lauryle à la zone de la surface ou de la membrane du corps à des vitesses qui sont suffisantes pour augmenter substantiellement la perméabilité de la zone à la formulation d'agent. Selon l'invention, le mélange de MLG et d'acétate de lauryle et l'agent à administrer sont mis en relation de transmission agent et renforçateur de perméation par rapport à la surface du corps appropriée, de préférence dans un support de ceux-ci et maintenus en place pendant la durée souhaitée. L'agent et le mélange renforçateur de perméation sont typiquement dispersés dans une matrice ou un support physiologiquement compatible qui peut être appliqué (e) directement à la surface du corps ou peau sous forme d'onguent, de gel, de crème, de suppositoire ou de comprimé sublingual ou buccal, par exemple, mais sont administrés de façon plus préférée à partir d'un dispositif d'administration thérapeutique transdermique comme décrit plus complètement ci-dessous.Lorsqu'ils sont utilisés sous forme d'un liquide, d'un onguent, d'une crème ou d'un gel appliqué(e) directement à la peau, il est préférable, bien que non exigé, d'obstruer le site d'administration. De telles compositions peuvent également contenir d'autres agents renforçateurs de perméation, des stabilisants, des colorants, des diluants, des pigments, des véhicules, des charges inertes, des excipients, des agents gélifiants, des vasoconstricteurs et d'autres composants de compositions typiques tels que connus dans la technique. Le renforçateur de perméation double MLG/acétate de lauryle de la présente invention produit généralement un effet renforçateur de perméation sur le transport d'agents à travers les tissus de la surface du corps, en plus de la peau. Toutefois, comme la peau est l'une des barrières les plus efficaces à la perméation d'agents dans le corps, l'effet du MLG et de l'acétate de lauryle sur la perméation de la peau la rend extrêmement utile dans l'administration transdermique. La description qui suit de modes de réalisation de l'invention concerne par conséquent avant tout l'amélioration de l'administration systémique de ces agents par perméation à travers la peau. Un mode de réalisation d'un dispositif d'administration transdermique selon la présente invention est illustré à la figure 1. Sur la figure 1, le dispositif 1 comprend un réservoir ("réservoir d'agent") 2 contenant un agent et un renforçateur de perméation, lequel réservoir 2 est de préférence sous forme d'une matrice contenant l'agent et le renforçateur qui y sont dispersés. Une couche dorsale imperméable 3 est placée en position adjacente à une surface du réservoir d'agent 2. Un recouvrement adhésif 4 maintient le dispositif 1 sur la peau. I1 peut être fabriqué ensemble avec les autres éléments du dispositif, ou prévu de façon séparée de ces éléments. Avec certaine formulations, le recouvrement adhésif 4 peut être préférable à un adhésif de contact "en ligne", tel que la couche adhésive 28 montrée à la figure 3.La couche dorsal imperméable 3 est de préférence légèrement plus large que le réservoir d'agent 2 et empêche ainsi les matières dans le réservoir d'agent 2 d'interagir de façon défavorable avec l'adhésif dans le recouvrement 4. Une couverture arrachable ou amovible 5 est également prévue avec le dispositif 1 et est enlevée juste avant l'application du dispositif 1 à la peau. La figure 2 illustre un autre mode de réalisation de l'invention, à savoir le dispositif 10, montré placé sur la peau 17. dans ce mode de réalisation, le dispositif 10 d'administration de l'agent par voie transdermique comprend un réservoir 11 multilaminé de formulation d'agent/renforçateur présentant au moins deux zones 12 et 14. La zone 12 consiste en un réservoir d'agent substantiellement tel que décrit en relation avec la figure 1. La zone 14 comprend un réservoir de renforçateur de perméation qui est de préférence réalisé, en substance, à partir de la même matrice que celle utilisé dans la zone 12. La zone 14 comprend du MLG et de l'acétate de lauryle dispersés dedans et est substantiellement dépourvue de tout agent non dissous. Une membrane contrôlant la vitesse 13 pour contrôler la vitesse de libération du mélange MLG/acétate de lauryle à partir de la zone 14 vers la zone 12 est placée entre les deux zones. Une membrane (non montrée) contrôlant la vitesse pour contrôler la vitesse de libération du renforçateur à partir de la zone 12 vers la peau peut également être éventuellement utilisée et être présente entre la peau 17 et la zone 12. La membrane contrôlant le vitesse 13 peut être fabriquée à partir de matières perméables, semiperméables ou microporeuses qui sont connues dans la technique pour contrôler la vitesse d'agents vers l'intérieur et vers l'extérieur de dispositifs d'administration et qui présentent une perméabilité vis-à-vis du renforçateur de perméation inférieure à celle de la matière de matrice de la zone 12. Des matières convenables sont, sans y être limitées, le polyéthylène, l'acétate de polyvinyle et les copolymères éthylène-acétate de vinyle. Un avantage du dispositif décrit à la figure 2 est que la zone 12 chargée d'agent est concentrée à la surface de la peau plutôt qu'à travers toute la masse d'un réservoir contenant en combinaison l'agent et le renforçateur, tel que le réservoir 2 de la figure 1. Ceci réduit la quantité d'agent dans le réservoir, tout en maintenant une fourniture adéquate de renforçateur de perméation. Un support ou couche dorsale imperméable 15 et un recouvrement adhésif 16 tels que décrits précédemment en relation avec la figure 1, sont superposés sur le réservoir 11/12 de formulation d'agent/renforçateur du dispositif 10. De plus, une couverture arrachable (non représentée) est de préférence prévue sur le dispositif avant l'utilisation, comme décrit en référence à la figure 1 et enlevée avant l'application du dispositif 10 sur la peau 17. Dans les modes de réalisation des figures 1 et 2, la matière de support ou matrice présente une viscosité suffisante pour conserver sa forme sans suinter ou couler. Si, toutefois, la matrice ou le support est en une matière apte à couler de faible viscosité, la composition peut être complètement enfermée dans une membrane perméable ou microporeuse en contact avec la peau, comme il est connu dans la technique par le brevet US 4 379 454 (cité plus haut), par exemple. Un autre mode de réalisation est illustré à la figure 3. Le dispositif 20 comprend un réservoir d'agent 22 contenant à la fois l'agent et le renforçateur de perméation MLG/acétate de lauryle. Le réservoir 22 est de préférence sous forme d'une matrice contenant l'agent et le renforçateur qui y sont dispersés. Le réservoir 22 est en sandwich entre une couche dorsale 24 qui est de préférence imperméable à la fois à l'agent et au mélange renforçateur de perméation, et une couche d'adhésif de contact en ligne 28. Sur la figure 3, le réservoir d'agent 22 est formé d'une matière telle qu'un polymère caoutchouteux, qui est suffisamment visqueuse pour conserver sa forme. Le dispositif 20 adhère à la surface de la peau 17 au moyen de la couche d'adhésif de contact 28.L'adhésif pour la couche 28 doit être choisi de telle sorte qu'il soit compatible et n'interagisse pas avec l'agent ou, en particulier, le renforçateur de perméation MLG/acétate de lauryle. La couche d'adhésif 28 peut éventuellement contenir du renforçateur et/ou de l'agent. Une couverture arrachable (non représentée) est normalement prévue selon la surface exposée de la couche d'adhésif 28 et est enlevée avant l'application du dispositif 20 sur la peau 17. Selon une variante, une membrane (non représentée) contrôlant la vitesse est présente et le réservoir d'agent 22 est en sandwich entre la couche dorsale 24 et la membrane contrôlant la vitesse, la couche adhésive 28 étant présente du côté peau de la membrane contrôlant la vitesse. Différentes matières convenant pour la fabrication des différentes couches des dispositifs transdermiques des figures 1 à 3 sont connues dans la technique ou sont décrites dans les brevets de dispositifs d'administration transdermique susmentionnés, auxquels il est fait référence ici. La matrice constituant le réservoir d'agent/renforçateur de perméation des figures 1 à 3 peut être un gel ou un polymère. Les matières convenables sont compatibles avec l'agent, le MLG ou un autre monoglycéride, l'acétate de lauryle et tout autre composant présent dans le système. Des matières de matrice qui conviennent sont, sans limitation, les caoutchoucs naturels ou synthétiques ou autre matière polymère, l'huile minérale épaisse ou le pétrolatum, par exemple. La matrice est de préférence polymère et est, de façon plus préférée, un polymère anhydre. Dans un mode de réalisation préféré selon l'invention, la matrice est fabriquée à partir d'un copolymère éthylène/acétate de vinyle (EVA) du type décrit dans le brevet US 4 144 317 et est de préférence choisie parmi les EVA ayant une teneur en acétate de vinyle (VA) dans la gamme d'environ 9 à 60%, de préférence d'environ 28 à 60%.Des résultats particulièrement bons peuvent être obtenus en utilisant de l'EVA ayant une teneur de 40% en acétate de vinyle. Outre un agent et le MLG (ou autre monoglycéride)/acétate de lauryle qui sont essentiels pour l'invention, la matrice peut aussi contenir, si nécessaire, des stabilisants, des colorants, des pigments, des charges inertes, des agents d'adhésion, des excipients et d'autres composants classiques des dispositifs d'administration transdermique connus dans la technique. La figure 4 représente un autre mode de réalisation préféré de la présente invention. Le dispositif 30 comprend une matrice 31 présentant un agent et le mélange renforçateur de perméation MLG/acétate de lauryle, dispersés dedans et peut en outre comprendre une couche dorsale 32 pour contenir l'agent et empêcher sa perte. La matrice 31 contient également de préférence, mais pas nécessairement, un polymère absorbant l'eau pour améliorer l'aptitude du système de matrice à être porté longtemps. Une couverture amovible (non représentée à la figure 4) peut aussi être comprise ; elle est enlevée avant de mettre le dispositif en place sur la peau 17. La matière de la matrice 31 comprend un adhésif hydrophobe, sensible à la pression et comprend de préférence un adhésif de type polysiloxane. Les polymères absorbant l'eau utiles dans la présente invention sont connus dans la technique et sont, par exemple, la polyvinylpyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone réticulée, des polyaminoacrylates et l'alcool polyvinylique. La polyvinylpyrrolidone est préférée. La couche dorsale 32 est une feuille ou une pellicule élastomère qui est substantiellement imperméable à l'agent et aux renforçateurs de perméation choisis et a une épaisseur d'environ 1 Am à 100 ptm. Des matières de couche dorsale convenables sont connues dans la technique et comprennent, par exemple, du polyéthylène, du polypropylène, des polyesters et/ou des élastomères de silicones de faible ou moyenne densité. Selon un mode de réalisation préféré du système de matrice représenté à la figure 4, le dispositif 30 est préparé en extrudant et calandrant la composition d'adhésif entre deux substrats à libération différentielle. L'un de ces substrats à libération est ensuite enlevé et le système est laminé sur une couche dorsale. Le traitement de couchage par fusion de la composition adhésive est effectué en ajoutant à l'adhésif de type polysiloxane qui est dissous dans un solvant porteur, des excipients qui peuvent plastifier l'adhésif de type polysiloxane. Ceci permet aux excipients d'être finement mélangés dans la solution. Le solvant porteur est ensuite évaporé, ce qui donne un adhésif sensible à la pression qui est déjà plastifié par les excipients. L'adhésif peut ensuite être mélangé avec d'autres excipients tels que des agents actifs et des polymères absorbant l'eau, en utilisant des équipements de mélange connus dans la technique et être ensuite couché par fusion dans la fabrication. Selon ce mode de réalisation préféré, les excipients plastifiants sont des renforçateurs de perméation qui sont capables de plastifier l'adhésif de type polysiloxane à une viscosité complexe beaucoup plus faible et de diminuer significativement la viscosité à des échelles de temps correspondant aux gradients de cisaillement du procédé, typiquement d'environ 100 rad/sec. Des viscosités dynamiques complexes convenant pour la composition d'adhésif extrudable sont dans la gamme de 103 à 107 Poises, notamment dans la gamme de 2.105 à 106 Poises, selon la température de traitement et le gradient de cisaillement. Le monolaurate de glycérol et l'acétate de lauryle sont les excipients plastifiants préférés. Les quantités de l'agent qui sont présentes dans les dispositifs thérapeutiques représentés aux figures 1 à 4, nécessaires pour produire un effet thérapeutique dépendent de nombreux facteurs tels que la posologie minimale nécessaire de l'agent particulier ; la perméabilité de la matrice, de la couche adhésive et de la membrane contrôlant la vitesse, si elle est présente ; et la durée pendant laquelle le dispositif sera fixé à la peau. Il n'y a, en fait, aucune limite supérieure pour les quantités maximales de l'agent présent dans le dispositif. La quantité minimale de chaque agent est déterminée par l'exigence que des quantités suffisantes d'agent doivent être présentes dans le dispositif pour maintenir la vitesse désirée de libération pendant la période donnée d'application. L'agent est en général dispersé à travers la matrice à une concentration excédant la saturation, c'est-àdire à l'activité unitaire. La quantité en excès est déterminée par la durée de vie utile envisagée du système. Toutefois, l'agent peut être présent à des niveaux initiaux au-dessous de la saturation sans s'écarter de la présente invention. Généralement, l'agent peut être présent à des niveaux initialement en dessous de la saturation quand : 1) le flux de l'agent à travers la peau est suffisamment bas, de telle sorte que l'appauvrissement en agent du réservoir soit lent et faible ; 2) une administration non constante de l'agent soit souhaitée ou acceptable ; et/ou 3) la saturation du réservoir soit réalisée au cours de l'utilisation en raison de la migration de l'eau dans le réservoir à partir de la peau où l'eau est abondamment disponible. Le mélange de MLG et d'acétate de lauryle est dispersé à travers la matrice, de préférence à une concentration suffisante pour fournir des concentrations renforçant la perméation du renforçateur dans le réservoir pendant toute la période d'administration prévue. Dans la présente invention, l'agent est administré à travers la peau ou une autre surface du corps à une vitesse thérapeutiquement efficace (c'est-à-dire une vitesse qui produit un résultat thérapeutique efficace) et le renforçateur de perméation double MLG/acétate de lauryle est administré à une vitesse renforçant la perméation (c'est-àdire une vitesse qui produit une perméabilité accrue du site d'application pour l'agent) pendant une durée prédéterminée. Un mode de réalisation préféré de la présente invention est un dispositif tel que celui représenté à la figure 3 (soit avec ou sans membrane contrôlant la vitesse), dans lequel le réservoir 22 comprend, en poids, 30 à 80% de polymère (de préférence de l'EVA ayant une teneur en acétate de vinyle de 40%), 0,1 à 30% d'agent, 1 à 40% de MLG et 1 à 40% d'acétate de lauryle. La couche d'adhésif en ligne 28 comprend un adhésif qui est compatible avec le renforçateur de perméation. Un mode de réalisation particulièrement préféré est constitué par un dispositif tel que décrit cidessus dans lequel le mélange renforçateur de perméation, composé de monolaurate de glycérol et d'acétate de lauryle, comprend 20% de MLG et 12% d'acétate de lauryle. Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend un système de matrice tel que représenté à la figure 4, dans lequel la matrice comprend, en poids, 30 à 90% de polymère (de préférence un adhésif de type polysiloxane), 0,1 à 25% de polyvinylpyrolidone, 0,1 à 30% de MLG et 1 à 30% d'acétate de lauryle. Selon ce mode préféré de réalisation, dans un mode avantageux de mise en oeuvre, le système de matrice pour administrer de la testostérone par la voie transdermique comprend 60 à 90% d'adhésif de type polysiloxane, 5 à 25% de polyvinylpyrrolidone, 1 à 15% de testostérone, 1 à 20% de monolaurate de glycérol et 1 à 20% d'acétate de lauryle. Les dispositifs de la présente invention peuvent être conçus pour administrer efficacement un agent pendant une durée prolongée allant jusqu'à 7 jours ou plus. Sept jours représentent généralement la durée limite maximale pour l'application d'un dispositif unique, parce que le site de la peau est affecté de façon défavorable par une période d'occlusion supérieure à 7 jours. Quand il est souhaité d'avoir une administration d'agent pendant plus de 7 jours (par exemple quand on applique une hormone pour obtenir un effet contraceptif), lorsqu'un dispositif a été en place sur la peau pendant sa durée efficace, il est remplacé par un dispositif neuf, de préférence sur un site différent de la peau. Les dispositifs thérapeutiques transdermiques de la présente invention sont préparés de manière connue dans la technique, telle que par les processus décrits, par exemple, dans les brevets de dispositifs transdermiques mentionnés précédemment ici. les exemples qui suivent servent à illustrer la mise en oeuvre de la présente invention sans en limiter de quelque façon que ce soit la portée. EXEMPLE 1 L'effet de différents mélanges renforçateurs de perméation sur le flux transdermique de l'alprazolam a été étudié. Les réservoirs d'agent/renforçateur de perméation ont été préparés en mélangeant de l'éthylène-acétate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle de 40% ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois, EUA) dans un mélangeur interne (de type Brabender) jusqu'à ce que les pastilles d'EVA 40 fondent. De l'Alprazolam, du MLG, du monooléate de glycérol (MOG), de l'acétate de lauryle (Penta International Corp.,Livingston, NJ, EUA), du lactate de lauryle et du lactate de myristyle ont alors été ajoutés comme montré dans le tableau I. Le mélange a été mélangé, refroidi et calendré pour former une pellicule de 127 Am (5 mils) d'épaisseur. La pellicule a été ensuite laminée sur une couche dorsale de MedparX (3M, St Paul, Mn, EUA) d'un côté et un adhésif de contact en acrylate (3M Acrylic MSP 041991P) sur le côté opposé. Le laminé a ensuite été découpé en cercles de 2,54 cm2 en utilisant un poinçon en acier. TABLEAU I Composition du réservoir d'agent/renforçateur de perméation (% en poids) FORMULATION % EN POIDS Alprazolam/MLG/acétate de 15/20/12/53 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/lactate de 15/20/12/53 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/lactate de 15/13/27/45 lauryle/EVA 40 A1 razolam/MOG/EVA 40 15/30/55 Alprazolam/MOG/lactate de 15/20/12/53 laur le/EVA 40 Alprazolam/MOG/lactate de 15/20/12/53 myristyle/EVA 40 Des morceaux circulaires d'épiderme humain ont été montés sur le compartiment récepteur de cellules de perméation horizontales, le stratum corneum faisant face au compartiment donneur de la cellule. La couverture amovible du laminé a été enlevée et les systèmes ont été centrés sur le côté en stratum corneum de l'épiderme. Le compartiment donneur a alors été fixé au compartiment-récepteur. Un volume connu de solution de récepteur (20 ml, phosphate de potassium 0,01M, pH 6 + 2% d'alcool isopropylique) a été équilibré à 350C et placé dans le compartiment récepteur. Les bulles d'air ont été éliminées du compartiment récepteur, la cellule a été fermée et placée dans un secoueur à bain d'eau à 350C. A des intervalles de temps donnés, toute la solution du récepteur a été enlevée des cellules et remplacée par un volume égal de solutions de récepteur fraîche, équilibrée au préalable à 350C. Les solutions de récepteur étaient conservées dans des fioles fermées à 40C jusqu'à ce qu'elles soient analysées pour déterminer la teneur en alprazolam par chromatographie liquide haute performance (CLHP). Le flux de l'agent à travers l'épiderme a été calculé comme suit, à partir de la concentration en agent et du volume des solutions du récepteur, de la surface de perméation et de l'intervalle de temps (concentration en agent x volume du récepteur)/surface x temps) = flux (Ag/cm2.h). Les flux transdermiques des différents systèmes sont montrés à la figure 5. Comme démontré à la figure 5, le système comprenant le mélange renforçateur de perméation MLG/acétate de lauryle a donné le plus grand flux d'alprozolam à travers la peau. EXEMPLE 2 L'effet du MLG et de différents cosolvants sur le flux transdermique de l'oxybutynine a été déterminé. Les réservoirs d'agent/renforçateur de perméation, ayant les compositions montrées dans le tableau II, ont été préparés selon le processus décrit à l'exemple 1. TABLEAU II Composition du réservoir agent/renforçateur de perméation (% en poids) RESERVOIR D'AGENT % EN POIDS Oxybutynine base/MLG/EVA 25/20/55 Oxybutynine base/MLG/ 25/20/12/43 Cera h 1 31/EVA Oxybutynine base/MLG/ 25/20/12/43 lactate de lauryle/EVA Oxybutynine base/MLG/ 25/20/12/43 laurate de méthyle/EVA Oxybutynine base/MLG/ 25/20/12/43 acétate de lauryle/EVA Les réservoirs d'agent ont été ensuite laminés sur une couche dorsale en polyester lacée par filage, en Sontaras perméable à la vapeur d'eau (code 80632B, Du Pont, Wilmington, DE, EUA), sur un côté et une couche d'accouplement pelliculaire de 25,4 Am (1 mil) d'épaisseur en CelgardX (polypropylène microporeux ; Hoechst Celanese, Charlotte, NC, EUA), sur l'autre côté. Le laminé a ensuite été découpé en cercles de 1,98 cm2 en utilisant un poinçon en acier. Les systèmes poinçonnés ont ensuite été pesés et placés dans un four à 350C pour équilibrer. Les vitesses de perméation de l'oxybutynine par voie transdermique, 111 vitro, à travers l'épiderme humain à partir des systèmes décrits ci-dessus ont été déterminées. Les systèmes testés ont été masqués pour que rien dans le dispositif, à l'exception de la surface en contact avec la peau, ne soit exposé à la solution de récepteur. Pour chaque système testé, la couverture amovible a été retirée et la surface libérant de l'oxybutynine a été centrée et placée contre le côté en stratum corneum d'un disque en épiderme humain qui avait été chargé à sec juste avant l'utilisation. L'épiderme en excès a été enroulé autour du dispositif. L'assemblage a ensuite été fixé au côté plat d'un support en Téflons d'une tige de vitesse de libération en utilisant du fil métallique et de la maille de nylon. La tige, avec le système fixé, a été placée dans un tube à essais de 50 cm3 rempli d'un volume connu de solution de récepteur (solution de phosphate 0,05M, pH 6,0). On a effectué une agitation verticale constante en fixant la tige à une tige croisée reliée à un agitateur qui actionnait la tige et le système d'un mouvement alternatif, verticalement dans le tube à essais. La solution réceptrice était maintenue à 350C. A des intervalles de temps donnés, toute la solution réceptrice était retirée du tube à essais et remplacée par un volume égal de solution réceptrice fraîche, équilibrée au préalable à 350C. Les solutions réceptrices étaient conservées dans des fioles fermées et réfrigérées jusqu'à ce qu'elles soient analysées par CLHP pour déterminer la teneur en oxybutyne. Le flux transdermique de l'oxybutynine à travers l'épiderme humain, à partir de ces systèmes est montré à la figure 6. Comme démontré à la figure 6, le flux résultant à travers la peau de la formulation MLG/acétate de lauryle était supérieur à celui du MLG seul. EXEMPLE 3 Des systèmes comprenant des mélanges renforçateurs de perméation MLG/acétate de lauryle ont été comparés à des systèmes comprenant des mélanges de MLG/lactate de lauryle pour observer l'effet sur le flux transdermique de l'alprazolam. Des réservoirs d'agent/renforçateur de perméation, ayant les compositions montrées dans le tableau III, ont été préparés par les processus décrits dans l'exemple 1. Ces formulations de réservoir ont ensuite été utilisées dans des études de flux transdermique en utilisant les mêmes appareils et processus que dans l'exemple 1. L'effet de la concentration du MLG, de l'acétate de lauryle et du lactate de lauryle sur le flux de l'alprazolam à travers l'épiderme humain à partir de monolithes d'EVA 40 à 350C est montré à la figure 7. Comme démontré à la figure 7, le mélange MLG/acétate de lauryle a donné un flux supérieur d'alprazolam à travers la peau allant jusqu'à trois fois celui du mélange MLG/lactate de lauryle. Le mélange 15/25 de MLG/acétate de lauryle a atteint le plus rapidement le flux d'état stable. TABLEAU III Composition du réservoir agent/renforçateur de perméation ( en poids) FORMULATION % EN POIDS Alprazolam/MLG/acétate de 15/20/12/53 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/acétate de 15/13/27/45 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/acétate de 15/15/25/45 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/lactate de 15/20/12/53 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/lactate de 15/13/27/45 lauryle/EVA 40 Alprazolam/MLG/lactate de 15/15/25/45 lauryle/EVA 40 Alprazolam/EVA 40 ~ 15/85 EXEMPLE 4 Des réservoirs d'agent/renforçateur de perméation ont été préparés en utilisant le processus de l'exemple 3, en remplaçant l'aîprazolam par de la testostérone. La composition des réservoirs d'agent est montrée dans le tableau IV. TABLEAU IV Composition du réservoir agent/renforçateur de perméation (% en poids) FORMULATION | % EN POIDS Testostérone/MLG/acétate de 15/20/12/53 lauryle/EVA 40 Testostérone/MLG/acétate de 15/13/27/45 lauryle/EVA 40 Testostérone/MLG/acétate de 15/15/25/45 lauryle/EVA 40 Testostérone/MLG/lactate de 15/20/12/53 lauryle/EVA 40 Testostérone/MLG/lactate de 15/13/27/45 lauryle/EVA 40 Testostérone/MLG/lactate de 15/15/25/45 lauryle/EVA 40 Testostérone/EVA 40 15/85 Le mode opératoire de mesure du flux à travers la peau décrit dans l'exemple 1 a été répété pour ces systèmes, en utilisant du phénol à 0,1% comme solution réceptrice. L'effet de la concentration du MLG, de l'acétate de lauryle et du lactate de lauryle sur le flux de la testostérone à travers l'épiderme humain à partir de monolithes d'EVA 40 à 350C est montré à la figure 8. EXEMPLE 5 Un système de type à matrice selon la figure 4 a été préparé selon le processus ci-après. Du MLG et de l'acétate de lauryle ont été mélangés dans une solution d'adhésif de type polysiloxane (XT-4502, Dow Corning). Dans une étape séparée, de la polyvinylpyrrolidone (PVP) (Povidone, ISP Van Dyk, Bellevue, NJ, EUA) a été dissoute dans de l'éthanol. De la testostérone a ensuite été ajoutée à la solution d'éthanol/PVP et la solution résultante a été mélangée pendant approximativement une heure. Cette solution a été ajoutée à la solution de MLG/acétate de lauryle/polysiloxane. La solution résultante a été chauffée à approximativement 500C et mélangée pendant quelques heures jusqu'à obtention d'une fine dispersion blanche.La dispersion a ensuite été coulée sur une couche dorsale (Co Trans 9720, 3M) jusqu'à une épaisseur à l'état humide d'environ 254 à 431,8 Zm (10 à 17 mils). La solution a ensuite été chauffée dans un sécheur à 700C pendant approximativement une heure. Le produit de coulée résultant avait une épaisseur de 76,2 à 381 Am (3 à 15 mils) et a été laminé sur une couverture amovible (FDC/PET, 3M - 1022). . Des morceaux circulaires de 2,5 cm2 ont ensuite été découpés à l'emporte-pièce et utilisés dans les expériences de flux à travers la peau in vitro selon l'exemple 1. Les compositions des formulations réalisées selon ce processus sont montrées dans le tableau V. Chacune des formulations contenait de la testostérone à une concentration dans la matrice supérieure à la saturation. TABLEAU V Composition de la matrice (% en poids) FORMULATION % EN POIDS MLG/acétate de lauryle/ 10/10/2/78 testotérone/polysiloxane MLG/acétate de lauryle/PVP/ 10/10/10/2/68 testostérone/polysiloxane MLG/acétate de lauryle/PVP/ 2/10/10/2/76 testostérone/polysiloxane Testostérone/EVA 40 2/98 L'expérience de flux à travers la peau décrite à l'exemple 1 a été répétée pour ces systèmes, en utilisant du phénol à 0,1% comme solution réceptrice. L'effet de la concentration du MLG et de l'acétate de lauryle sur le flux de la testostérone à travers l'épiderme humain, à partir des systèmes de matrice à 350C est montré à la figure 9. Comme on le voit à la figure 9, les formulations comprenant du MLG et de l'acétate de lauryle ont donné un flux accru de 4 à 10 fois par rapport à l'EVA 40 témoin sans renforçateurs. L'invention vient d'être décrite en détail en référence à des exemples particuliers. Il va de soi que des variantes peuvent être réalisées et des modifications peuvent être apportées à ces exemples sans sortir de la portée de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition de matière pour l'administration transdermique d'un agent biologiquement actif à une vitesse thérapeutiquement efficace, par perméation à travers une surface ou une membrane du corps comprenant, en combinaison a) un agent biologiquement actif ; et b) une quantité renforçatrice de perméation d'un renforçateur double de perméation comprenant de l'acétate de lauryle et un monoglycéride ou un mélange de monoglycérides d'acides gras, l'agent et le renforçateur de perméation étant dispersés dans un support. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le monolgycéride est le monolaurate de glycérol. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'agent est présent en une quantité excédant sa saturation dans le support. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acétate de lauryle a une pureté d'au moins 97%. 5. Composition adhésive sensible à la pression pour l'administration transdermique d'un agent biologiquement actif, comprenant en poids a) 0,1 à 30% d'un agent biologiquement actif b) 30 à 90% d'un adhésif de type polysiloxane c) 1 à 40% d'un renforçateur de perméation capable de plastifier l'adhésif de type polysiloxane, dans laquelle le renforçateur de perméation comprend du monorolaurate de glycérol et de l'acétate de lauryle. 6. Composition selon la revendication 5 qui est un adhésif à fusion à chaud, sensible à la pression. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que sa viscosité est dans la gamme de 103 à 107 Poises, de préférence dans la gamme de 2.105 à 106 Poises. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 30% en poids de monolaurate de glycérol et 1 à 30% en poids d'acétate de lauryle. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre 0,1 à 30% en poids d'un polymère absorbant l'eau, de préférence de la polyvinylpyrolidone. 10. Dispositif pour l'administration transdermique à une vitesse thérapeutiquement efficace, par perméation à travers une surface ou une membrane du corps, comprenant a) un réservoir d'agent comprenant un agent et une quantité renforçatrice de la perméation d'un mélange renforçateur de perméation comprenant de l'acétate de lauryle et un monoglycéride ou un mélange de monoglycérides d'acides gras b) une couche dorsale derrière la surface du réservoir d'agent en position distale par rapport à la peau et c) un moyen pour maintenir le réservoir en relation de transmission de l'agent et du renforçateur de perméation avec la surface ou la membrane du corps. 11. Dispositif selon la revendication 10, dans lequel le monoglycéride est le monolaurate de glycérol. 12. Dispositif selon la revendication 10 ou 11, dans lequel l'agent est l'oxybutynine, la testostérone ou la nandrolone. 13. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le moyen pour maintenir le réservoir en relation de transmission de l'agent et du renforçateur de perméation avec la surface ou la membrane du corps est un adhésif de contact. 14. Dispositif selon la revendication 10, dans lequel le réservoir d'agent comprend i) 0,1 à 30% en poids d'un agent ii) 1 à 40% en poids d'acétate de lauryle iii) 1 à 40% en poids de monolaurate de glycérol ; et iv) 30 à 80% en poids de copolymère éthylène acétate de vinyle. 15. Dispositif selon la revendication 14, dans lequel le réservoir d'agent comprend 20% de monolaurate e glycérol et 12% d'acétate de lauryle. 16. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, dans lequel l'acétate de lauryle a une pureté d'au moins 97%. 17. Dispositif pour l'administration transdermique d'un agent à une vitesse thérapeutiquement efficace par perméation à travers une surface ou une membrane du corps, comprenant a) un premier réservoir comprenant un agent et une quantité renforçant la perméation d'un mélange renforçateur de perméation comprenant de l'acétate de lauryle et un monoglycéride ou un mélange de monoglycérides d'acides gras b) un second réservoir comprenant une quantité supplémentaire du mélange renforçateur de perméation c) une membrane contrôlant la vitesse entre le premier et le second réservoirs d) une couche dorsale derrière la surface du premier réservoir, en position distale par rapport à la peau et e) un moyen pour maintenir les réservoirs en relation de transmission de l'agent et du renforçateur de perméation avec la surface ou la membrane du corps. 18. Dispositif selon la revendication 17, dans lequel le monoglycéride est le monolaurate de glycérol. 19. Dispositif selon la revendication 17 ou 18, dans lequel l'agent est l'oxybutynine, la testostérone ou la nandrolone. 20. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, dans lequel l'acétate de lauryle a une pureté d'au moins 97%. 21. Dispositif pour l'administration transdermique d'un agent biologiquement actif à une vitesse thérapeutiquement efficace, comprenant a) une couche dorsale ; et b) une matrice formant réservoir d'agent et comprenant un mélange polymère contenant, en poids i) 40 à 90% d'un adhésif siliconé ii) 0,1 à 25% d'un polymère absorbant l'eau iii) 0,1 à 30% d'agent iv) un renforçateur de perméation comprenant 1 à 30% d'un monoglycéride ou d'un mélange de monoglycérides d'acides gras et 1 à 30% d'acétate de lauryle. 22. Dispositif selon la revendication 21, dans lequel le monoglycéride est le monolaurate de glycérol. 23. Dispositif selon la revendication 21 ou 22, dans lequel le polymère absorbant l'eau est la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique ou un polyaminoacrylate, de préférence la polyvinylpyrrolidone. 24. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, dans lequel l'adhésif siliconé est un adhésif à base de polysiloxane. 25. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, dans lequel l'agent est la testostérone, la progestérone, la nandrolone ou l'estradiol, de préférence la testostérone. 26. Dispositif selon la revendication 25, dans lequel la matrice du réservoir comprend de la testostérone à la saturation ou au-dessus. 27. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 21 à 26, qui comprend - 60 à 90% d'adhésif de type polysiloxane - 5 à 25% de polyvinylpyrrolidone - 1 à 15% de testostérone - 1 à 20% de monolaurate de glycérol ; et - 1 à 20% d'acétate de lauryle. 28. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 21 à 27, dans lequel l'acétate de lauryle a une pureté d'au moins 97%.