Brevet FR2733420A1 — publié le 19961031

PREPARATIONS PECTIQUES UTILISABLES COMME SUPPORT DE MEDICAMENT L'invention concerne des préparations pectiques utilisables comme support de médicament: - destinées à être administrées à l'homme par voie orale, - sous forme de suspens ion extemporanée stable aisément réalisable dans l'eau potable, - et formant un gel dans l'estomac. Il est connu qu'un produit ayant la consistance d'un gel semi-solide peut être obtenu par l'action d'acide chlorhydrique sur certains hydrocolloïdes : le document US A-4 717 713 utilise cette propriété (essentiellement à partir de gomme xanthane, alginate de sodium, gélatine, carragaénate, méthylcellulose) pour réaliser un excipient permettant, après administration orale chez l'homme, une disponibilité contrôlée de certains principes actifs thérapeutiques, en particulier la théophylline. I1 est aussi connu qu'un effet de couverture d'une surface acide peut être obtenu par association de pectines avec certains complexes de sels d'aluminium : le document JP-A-52 083 964 utilise cette propriété pour proposer un excipient en vue de l'administration à l'homme d'agents thérapeutiques anti-inflammatoires. En ce qui concerne plus généralement les pectines, il est connu - que certaines d'entre elles, hautement méthoxylées (HM), forment des gels après acidification à chaud en milieu sucré, - tandis que d'autres, faiblement méthoxylées (LM ou LM amidées), forment immédiatement des gels de qualités variables par simple interaction avec les ions calcium présents dans le milieu. Il est d'autre part connu que la dispersion dans l'eau des pectines, quelle que soit leur nature (HM ou LM ou LM amidées) nécessite la mise en oeuvre de moyens mécaniques importants pour éviter la formation de grumeaux très difficiles à détruire. Pour les pectines faiblement néthoxylées (LM et/ou LM amidées), il est connu que leur dispersion dans l'eau ne peut être réalisée que dans un milieu exempt d'ions calcium. Un but de la présente invention est de proposer des préparations pectiques susceptibles d'être dispersées dans l'eau potable et d'y constituer une suspension stable, elle-même susceptible d'être ingérée et de constituer un gel dans le milieu acide stomacal. L'invention a pour objet des préparations pectiques utilisables comme support de médicament, destinées à être administrées par voie orale sous forme de suspension extemporanée stable dans liteau et susceptible de former un gel en milieu acide, caractérisées en ce qu'elles comportent au moins une pectine faiblement méthoxylée, associée à une composition complexe comportant - d'une part un coup]e effervescent assurant à la fois la dispersion aisée dans l'eau et l'hydratation de la pectine, et . la régulation du processus de gélification quelle que soit la dureté de l'eau utilisée pour la mise en suspension, - d'autre part un mélange de composés apportant les ions calcium nécessaires à la formation du gel en milieu acide, en association avec des ions magnésium assurant la régulation de la cinétique de la disponibilité du calcium. Selon d'autres caractéristiques de l'invention - les pectines utilisées sont des pectines non amidées présentant un degré de méthoxylation inférieur à 50% ; - les pectines utilisées sont des pectines amidées présentant . un degré de méthoxylation inférieur à 50%, . un degré d'amidation inférieur à - le couple effervescent est constitué par l'acide citrique ou l'un de ses sels, et un carbonate alcalin ou un carbonate de glycine sodique - le sel d'acide citrique est le citrate monosodique - le carbonate alcalin est le bicarbonate de sodium;; - la quantité de couple effervescent utilisée, exprimée en couple stoechiométrlque, est entre 20 et 120% du poids de pectine - les ions calcium sçnt apportés sous forme d'hydroxydes ou de sels insolubles - le sel insoluble de calcium est le carbonate de calcium - la quantité de calcium apportée est inférieure ou égale à 250mg de calcium par gramme de pectine - les ions magnésium sont apportés sous forme d'hydroxydes ou de sels insolubles - les sels de magnésium utilisés sont l'hydrocarbonate de magnésium ou le trisilicate de magnésium; - la quantité de magnésium apportée est inférieure ou égale à 250mg de magnésium par gramme de pectine. Selon l'invention, les préparations pectiques, sous forme de poudre ou de granulés, contiennent des produits pectiques et une composition complexe contenant, en association, un couple effervescent et des cations polyvalents et de préférence bivalents. Les produits pectiques sont des pectines d'origine de fruits des groupes pommes et citrus. Ils sont faiblement méthyloxylés, leur degré de méthoxylation étant de préférence inférieur à . Tls peuvent être amidés ou non amidés, mais de préférence amidés, leur degré d'amidation étant inférieur à 30%. Les couples effervescents sont à base d'acides carboxyliques, de préférence l'acide citrique ou ses sels, et de carbonates ou bicarbonates alcalins, ou carbonates de glycine sodique ou potassique. A titre d'exemple, un couple effervescent est préférentiellement constitué de citrate monosodique et de bicarbonate de sodium et/ou de carbonate de glycine sodique. La quantité de couple effervescent exprimée en couple stoechiométrique est comprise entre 20% et 120% du poids de pectine. Les ions apportés par le mélange de composés sont des cations polyvalents et de préférence bivalents, se présentant sous forme de sels ou d'hydroxydes de calcium et de magnésium, insolubles ou pratiquement insolubles. De préférence, les sels utilisés sont le carbonate de calcium, le citrate tricalcique, les phosphates di- ou tricalcique, l'hydroxycarbonate de magnésium et le trisilicate de magnésium. Les quantités de sels de calcium présents exprimés sous forme de calcium, sont de préférence inférieurs à 250mg par gramme de pectine. Les quantités de sels de magnésium présents exprimés sous forme de magnésium sont de préférence inférieures à 250mg par gramme de pectine. La poudre, ou les granulés, contenant les produits pectiques et l'association d'un couple effervescent et de cations polyvalents, sont dilués dans l'eau et agités pour obtenir une dispersion susceptible d'être ingérée. Cette dispersion ne doit pas gélifier prématurément avant son ingestion. Lorsque les préparations pectiques en poudre doivent être présentées sous forme de granulés, elles sont traitées, par exemple, par granulation avec un excipient qui est de préférence une gélatine hydrolysée. Les préparations pectiques selon l'invention, après dilution extemporanée dans liteau potable, sont ingérées, et la gélification n'intervient que dans l'estomac, en présence du milieu acide gastrique. Les préparations pectiques selon l'invention peuvent être utilisées dans des compositions à visées thérapeutiques à action locale, telles que des compositions à propriétés antacides ou des compositions susceptibles d'agir localement au niveau de la muqueuse gastrique, par exemple sur hélicobacter pylori. Elles peuvent également être utilisées dans des compositions dont on désire modifier les conditions de libération du ou des principes actifs. Ainsi, le gel qui se forme dans l'estomac peut retenir un produit actif qui se trouve libéré progressivement ou avec retard. Par ailleurs, elles peuvent être utilisées en diététique comme support de régime hypocalorique. D'une part le gel donne une impression de saturation, d'autre part il protège la muqueuse gastrique et retient des produits qui ne deviennent assimilables qu'avec retard et prolonge la durée de suppression de la sensation de faim. Les exemples suivants permettent de mieux expliciter l'invention. EXEMPLE 1 Dans la cuve d'un mélangeur cubique de capacité adaptée, on introduit une partie en poids de pectine d'origine de pommes, amidée avec un degré de méthoxylation de 28 % et un degré d'amidation de 18,3 %. - 0,240 partie en poids de citrate monosodique anhydre en poudre. - 0,180 partie en poids de bicarbonate de sodium. - 0,060 partie en poids de carbonate de calcium. - 0,100 partie de carbonate de magnésium (hydrocarbonate). Après 20 minutes d'agitation, on obtient un mélange homogène. 1,58 g de ce mélange donne, avec 60 ml d'eau potable après légère agitation, une suspension de faible viscosité (voisine de 45 mPa.s) qui demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. Par addition de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, la suspension se transforme en un gel consistant. EXEMPLE 2 - Dans la cuve d'un mélangeur cubique de capacité adaptée, on introduit une partie en poids de pectine d'origine de pommes, non amidée avec un degré de méthoxylation de 32,5%. 0,320 partie en poids de citrate monosodique anhydre en poudre. . 0,240 partie de bicarbonate de sodium. . 0,030 partie de carbonate de calcium. . 1 partie de trisilicate de magnésium. Après 20 minutes d'agitation, on obtient un mélange homogène. 2,5 g de ce mélange donnent avec 60 ml d'eau potable après légère agitation, une suspension de faible viscosité (voisine de 37 mPa.s) qui demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. Par addition de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, la suspension se transforme en un gel ferme. EXEMPLE 3 - Dans la cuve d'un mélangeur cubique de capacité adaptée, on introduit une partie en poids de pectine d'origine de pommes, amidée, avec un degré de méthoxylation de 29,1 % et un degré d'amidation de 18,0 %. . 0,240 partie de citrate monosodique en poudre. . 0,220 partie de carbonate de glycine sodique. . 0,060 partie de carbonate de calcium. . 0,500 partie de trisilicate de magnésium. Après 20 minutes d'agitation, on obtient un mélange homogène. 2,02 g de ce mélange donnent avec 60 ml d'eau potable une suspension homogène après légère agitation, de faible viscosité (voisine de 42 mPa.s) qui demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. Par addition de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, la suspension se transforme en un gel ferme. EXEMPLE 4 - Dans la cuve d'un mélangeur cubique de capacité adaptée, on introduit une partie en poids de pectine d'origine de pommes, amidée, avec un degré de méthoxylation de 28,0 % et un degré d'amidation de 18,3 %. 0,240 partie en poids de citrate monosodique anhydre, préalablement passé sur tamis 0,5 mm. 0,220 partie en poids de carbonate de glycine sodique, préalablement passé sur tamis 0,5 mm. 0,060 partie en poids de carbonate de calcium, préalablement passé sur tamis 0,16 mm. 0,5 partie en poids de trisilicate de magnésium, préalablement passé sur tamis 0,25 mm. 0,25 partie en poids de sorbitol en poudre. Après 20 minutes d'agitation, on obtient un mélange homogène. 2,27 g de ce mélange donnent avec 60 ml d'eau potable, après légère agitation, une suspension de faible viscosité (voisine de 50 mPa.s) qui demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. A température ordinaire comme à 37'C l'addition d'acide chlorhydrique 0,1 N à raison de 1 ml par minute à la suspension, provoque la formation d'un gel consistant à partir de 25 ml. . 37 C, le gel obtenu après addition totale de 70 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N à raison de 1 ml par minute et versé sur un tamis de 40 microns posé sur un entonnoir (le tout maintenu à 370C) est retenu en totalité sur le tamis (absence de phénomène de synérèse). Après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N aux 60 ml de suspension, il n'est pas observé de phénomène de synérèse. A 20"C, le gel obtenu est retenu en totalité sur le tamis de 40 microns. EXEMPLE 5 Poudre granulée pour suspension extemporanée. Formule unitaire . Pectine (*) 1,000 g . Citrate monosodique anhydre 0,240 g . Carbonate de glycine sodique 0,220 g . Carbonate de calcium léger 0,080 g . Trisilicate de magnésium 0,500 g . Sorbitol poudre 0,300 g . Arôme caramel 0,070 g . Arôme orange 0,050 g . Aspartam 0,010 g . Silice colloïdale 0,0025 g (*) origine pommes - degré de méthoxylation 28,0 % - degré d'amidation 18,3 % Mode de préparation * Granulation du trisilicate de magnésium/carbonate de calcium léger Dans la cuve d'un mélangeur planétaire de capacité satisfaisante, introduire la totalité du trisilicate de magnésium, du carbonate de calcium préalablement passé sur tamis 0,25 mm et du sorbitol poudre préalablement passé sur tamis 630 microns. Mélanger pendant 10 minutes en vitesse 1. Mouiller sous agitation en vitesse 1 à l'aide de 12,5 p. 100 (m/m) environ d'eau purifiée jusqu'à consistance satisfaisante pour passage sur grille de 2,5 mm d'ouverture de maille. Granuler sur grille inox de 2,5 mm d'ouverture de maille. Sécher en lit d'air fluidisé à 50 - 60C. Calibrer sur grille 630 microns. * Mélange pour suspension extemporanée. Dans la cuve d'un mélangeur cubique, de capacité adaptée, on introduit . la moitié du grain carbonate de calcium/trisilicate/sorbitol, . la totalité du citrate monosodique anhydre préalablement passé sur tamis 0,5 mm, . la totalité du carbonate de glycine sodique préalablement passé sur tamis 0,5 mm, . la pectine, . les arômes et l'édulcorant, . le restant du grain carbonate de calcium/trisilicate/sorbitol. Mélanger pendant 10 minutes. Ajouter . la silice colloïdale préalablement passée sur tamis 0,16 mm. Après 25 minutes d'agitation (total) on obtient un mélange d'aspect homogène. 2,4725 g de ce mélange donnent avec 60 ml d'eau potable après légère agitation, une suspension de faible viscosité (voisine de 45 mPa.s) qui demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. A température ordinaire comme à 370C, l'addition d'acide chlorhydrique 0,1 N à raison de 1 ml par minute à la suspension provoque la formation d'un gel consistant à partir de 25 ml. A 370C, le gel obtenu après addition totale de 70 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N à raison de 1 ml par minute versé sur un tamis de 40 microns posé sur un entonnoir (le tout maintenu à 37*C) est retenu en totalité sur le tamis (absence de phénomène de synérèse). Après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N à 60 ml de suspension, il n1 est pas observé de phénomène de synérèse. A 20in, le gel obtenu est retenu en totalité sur le tamis. EXEMPLE 6 En répétant l'exemple 4 mais après avoir remplacé la pectine par une pectine d'origine de citrus avec un degré de méthoxylation de 27,0 % et un degré d'amidation de 19,0 % : La viscosité de la suspension est voisine de 56 mPa.s, elle demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. Les résultats des autres essais sont identiques à ceux de l'exemple 4. EXEMPLE 7 En répétant l'exemple 4 mais après avoir remplacé la pectine par une pectine d'origine de pommes avec un degré de méthoxylation de 30,3 % et un degré d'amidation de 17,4 % La viscosité de la suspension est voisine de 60 mPa.s, elle demeure inchangée pendant au moins 30 minutes. Les résultats des autres essais sont identiques à ceux de l'exemple 4. Le tableau n 1 montre la stabilité de la viscosité de la suspension extemporanée dans 60 ml d'eau potable pendant 30 minutes pour différentes pectines et dans les conditions suivantes Formules étudiées . Pectine 1 g et 1,2 g Acide citrique 0,1 g . Carbonate de glycine sodique 0,4 g . Carbonate de calcium 0,060 9 . Hydrocarbonate de magnésium 0,100 g Méthodologie : Mesure de viscosité de la suspension après pian, l5mn, 30 mn. Viscosimètre BROOKFIELD . Module 1 . Vitesse 50 tours/minute . Mesure après 30 secondes d'agitation à 200C TABLEAU N0 1 Pectine Concentration Viscosité de la utilisée dans 60 ml suspension après origine pommes d'eau potable 5mn 15mn 30mn d méthox.25% 1 g 52 52 52 d amida. 22,7% réf.rouge NH-ND 1,20 g 74 74 75 d méthox.33% 1 g 44 43 42 non amidée réf. rouge NA-ND 1,20 g 59 57 57 d méthoxy.29,2% 1 g 41 41,4 41 d amida. 20,8% réf. PH 320 NH 1,20 g 57 57,4 59 d méthox.37% 1 g 35 36 35 non amidée réf. 27 NA-ND 1,20 g 45 45 45 Le tableau ne 2 montre l'influence de la dilution sur la viscosité de la suspension extemporanée dans l'eau potable. Pectine utilisée . d méthoxylation 25 % . d d'amidation 22,7 % (référence rouge NH - ND) TABLEAU N' 2 Viscosité Concentration après 1,2 g 1,2 g 1,2 dans 50 ml dans 60 ml dans 70 ml 5mn 108 74 55 15mn 108 74 55 30mn 109 75 55,4 La viscosité varie en fonction de la dilution, mais elle reste stable dans le temps pour chaque dilution. REVENDICATIONS 1. - Préparations pectiques, utilisables comme support de médicament, destinées à être administrées par voie orale sous forme de suspension extemporanée stable dans l'eau et susceptible de former un gel en milieu acide, caractérisées en ce qu'elles comportent au moins une pectine faiblement méthoxylée, associée à une composition complexe comportant - d'une part un couple effervescent assurant à la fois . la dispersion aisée dans l'eau et l'hydratation de la pectine, et . la régulation du processus de gélification quelle que soit la dureté de l'eau utilisée pour la mise en suspension, - et d'autre part un mélange de composés apportant:: les ions calcium nécessaires à la formation du gel en milieu acide, en association avec des ions magnésium assurant la régulation de la cinétique de la disponibilité du calcium. 2. - Préparations pectiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les pectines utilisées sont des pectines non amidées présentant un degré de méthoxylation inférieur à 50%. 3. - Préparations pectiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les pectines utilisées sont des pectines amidées présentant . un degré de méthoxylation inférieur à 50%, . un degré d'amidation inférieur à 30%. 4. - Préparations pectiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le couple effervescent est constitué par l'acide citrique ou l'un de ses sels, et un carbonate alcalin ou un carbonate de glycine sodique. 5. - Préparations pectiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce que le sel d'acide citrique est le citrate monosodique. 6. - Préparations pectiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce que le carbonate alcalin est le bicarbonate de sodium. 7. - Préparations pectiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce que la quantité de couple effervescent utilisée, exprimée en couple stoechiométrique, est entre 20 et 120% du poids de pectine. 8. - Préparations pectiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les ions calcium sont apportés sous forme d'hydroxydes ou de sels insolubles. 9. - Préparations pectiques suivant la revendication 8, caractérisées en ce que le sel insoluble de calcium est le carbonate de calcium. 10. - Préparations pectiques suivant la revendication 8, caractérisées en ce que la quantité de calcium apportée est inférieure ou égale à 250mg de calcium par gramme de pectine. 11. - Préparations pectiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les ions magnésium sont apportés sous forme d'hydroxydes ou de sels insolubles. 12. - Préparations pectiques suivant la revendication 11, caractérisées en ce que les sels de magnésium utilisés sont l'hydrocarbonate de magnésium ou le trisilicate de magnésium. 13. - Préparations pectiques suivant la revendication 11, caractérisées en ce que la quantité de magnésium apportée est inférieure ou égale à 250mg de magnésium par gramme de pectine.