Brevet FR2733428A1 — publié le 19961031

Ensemble de perfusion prêt à l'emploi La présente invention concerne un ensemble de perfusion prêt à l'emploi pour application parentérale de solutions de perfusion, en particulier de remèdes prêts à l'emploi contenant de l'acide a-lipoïque (acide 1,2- dithiolan-3-valérianique) pour thérapie par perfusion/injection. On connaît déjà des systèmes de perfusion et des formes de présentation pour application parentérale. Ces systèmes sont offerts de préférence sous la forme d'ampoules, seules ou en combinaison avec un équipement de perfusion. Ces formes de réalisation sont également connues pour l'acide c-lipoïque. Il s'agit de préférence de monopréparations de l'acide a-lipoïque racémique, mais également de préparations des énantiomères purs ou également de combinaisons avec d'autres substances pharmacologiquement actives ou de vitamines, d'acides aminés, de cofacteurs endogènes et d'oligo-éléments. On connaît par exemple des ampoules pour application en perfusion de 4, 10 ou 24 ml ou de solutions de perfusion à plusieurs composants. Ces paquets combinés comprennent un concentré de médicament (ampoules d'acide thiocaprylique) plus une solution véhiculaire (par exemple des flacons contenant une solution saline physiologique), une trousse de perfusion et une seringue d'extraction. Ces agencements connus en liaison avec les formes de présentation présentent divers inconvénients. C'est Sit 12180.BE/EE ainsi que, la plupart du temps, plusieurs stades de travail sont nécessaires, notamment le mélange de la solution et le réglage de la vitesse de perfusion. Les risques de contamination augmentent avec le nombre de stades de travail. Les diamètres standards des canules et du tube de matière flexible entraînent des temps de perfusion qui se révèlent très variables. En particulier, l'application de solutions de l'acide a-lipoïque se fait depuis des dizaines d'années sous la forme classique d'ampoules, bien que la thérapie parentérale par usage d'acide a-lipoïque ait pris une place importante en pratique médicale. Jusqu'à présent, les ampoules étaient injectées non diluées et lentement, en partie avec des dispositifs de dosage spéciaux, ou bien les ampoules étaient diluées avec une solution de chlorure de sodium et injectées. Les substances auxiliaires utilisées dans les ampoules pour assurer une stabilisation ou une stérilisation pouvaient entraîner des irritations des tissus au point d'injection. L'objet de l'invention réside dans le développement d'une solution de perfusion prête à l'emploi, stable au stockage et de bonne compatibilité, présentant une unité d'application et constituée d'un produit de perfusion galéniquement stable et d'une trousse de perfusion qui lui est adaptée. Cet objectif est atteint par la préparation d'un ensemble de perfusion prêt à l'emploi et d'une trousse de perfusion spéciale faisant partie du produit. La solution de perfusion prête à l'emploi est constituée d'un sel soluble dans l'eau de l'acide a- lipoïque, de préférence le sel de trométamol. Le rapport molaire entre l'acide a-lipoïque et le trométamol est de SR 12180.BE/EE 1:1,1 à 1:3,2, de préférence de 1:1,4 à 1:2,8. On pourrait également utiliser d'autres ou plusieurs adjuvants organiques et minéraux (par exemple des sels alcalins) dans un rapport molaire libre. Lorsqu'on utilise de l'éthylènediamine comme adjuvant, le rapport molaire de l'acide a-lipoïque à l'éthylènediamine peut être de 1:0,8 à 1:2. D'autres ou plusieurs adjuvants peuvent être utilisés à des fins de réglage du pH. La solution est ajustée avec l'adjuvant à une valeur du pH dans la plage de 5 à 10, avantageusement de 7,5 à 9, mieux encore de 8,5. La concentration de la solution se situe dans la plage de 5 à 50 ml d'acide O-lipoïque par ml, de préférence de 8 à 14 mg/ml, mais mieux encore 12 mg/ml. La quantité absolue utilisée d'acide thiocaprylique se situe à un niveau de 20 à 2000 mg, de préférence à 600 mg par dose. On pourrait utiliser d'autres substances auxiliaires en vertus des lois de la science galénique à des fins de stabilisation et de stérilisation, par exemple avec des agents de solubilisation tels que le propylèneglycol. De préférence, la perfusion prête à l'emploi est une solution presque isotone sans agent de solubilisation. Le volume d'une perfusion prête à l'emploi se situera en dessous de 300 ml, de préférence en dessous de ml, pour abaisser le taux en NaCl du patient. La solution peut être fournie déjà prête à l'emploi, mais pourrait également être préparée, peu de temps avant l'emploi, à partir des substances actives et des substances auxiliaires galéniques solides et d'un liquide ajouté dans le récipient. La perfusion prête à l'emploi est conditionnée SR 12180.BE/EE dans des récipients pour perfusion prête à l'emploi ou dans des flacons d'injection, dont les volumes peuvent se situer entre 10 et 500 ml, de préférence dans des flacons de perfusion ou d'injection prêts à l'emploi d'un volume de 50 ml. On peut utiliser des récipients de verre blanc ou de verre teinté, de préférence de verre brun pour assurer une protection contre la lumière, mais également des récipients de matières plastiques appropriées éventuellement colorées, qui ne présentent tous qu'un faible espace libre au-dessus de la solution. Les récipients peuvent être fermés par différentes qualités de bouchon de manière stérile et étanche à l'air. Un sac transparent ou teinté sert à la suspension. L'obtention de la perfusion prête à l'emploi décrite était surprenante, car la réalisation n'en est en pratique ni banale ni commode pour l'homme de l'art. L'introduction de 600 mg de substance active dans 250 ml d'une solution de chlorure de sodium physiologique comme dans la pratique d'application d'ampoules aurait été commode. Mais cette solution ne permettait pas d'atteindre l'objectif, car il y a, de manière inattendue, dans des formes de présentation parentérales d'acide a-lipoïque, une plage étroite de concentration de substance active en dehors de laquelle on ne peut réaliser de formes de présentation galéniquement stables. La trousse de perfusion spéciale faisant partie du produit est constituée d'une chambre de goutte à goutte formée des composants ou parties suivants: partie inférieure, anneau de diffusion, partie supérieure, clapet d'aération, filtre antibactéries, chapeau de protection et un filtre de 15 Mm. SR 12180.BE/EE A cet ensemble se raccorde un tube flexible avec une pince roulante entourant celui-ci et constituée d'un boîtier et d'un galet, tube sur lequel se raccorde une soupape papillon via une pièce réductrice et un cône à chapeau de protection. Un diamètre interne moindre du tube et de la canule à ailettes, qui se situe de manière appropriée à 0,3 mm, empêche qu'une trop grande quantité de solution contenant l'acide c-lipoïque ne soit perfusée en une fois. A l'aide de la pince roulante, on peut régler une moindre quantité de solution, mais jamais plus. Cette trousse de perfusion spéciale garantit, par la géométrie spéciale des tubes et de la soupape papillon concernée jouant le rôle de clapet d'écoulement, un temps de perfusion cohérent constant, sans réglage, d'au moins 12 minutes, sur base d'un écoulement de liquide de 50 ml. La durée de perfusion peut également être étendue au-delà de 30 minutes. L'ensemble de perfusion prêt à l'emploi contient, outre la substance de perfusion prête à l'emploi, la trousse de perfusion spéciale. Tous les composants peuvent être ajoutés individuellement, mais ils seront avantageusement conditionnés conjointement de manière stérile. Les composants individuels peuvent être également reliés l'un à l'autre en partie ou de manière tout à fait finie ou être intégrés fonctionnellement en un seul produit. L'ensemble de perfusion prêt à l'emploi peut être regroupé en paquets à raison de 1 à 500 pièces par conditionnement, de préférence par 1, 5 et 10 conditionnements. Cet ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon l'invention peut être utilisé pour la thérapie de troubles sensitifs en polyneuropathie diabétique. SR 12180.BE/EE L'ensemble de perfusion prêt à l'emploi présente, vis-à-vis de l'état de la technique sous la forme d'ampoules pour perfusion ou de paquets combinés, les avantages d'application suivants: - taux de NaCl réduit, compatibilité locale améliorée par suppression du propylène glycol et donc de l'isotonisation, - raccourcissement de la durée d'application par suppression de stades de travail, comme cela ressort de l'extraction par une seringue, du mélange et du réglage de la vitesse du goutte à goutte, plus grande sécurité d'application avec des temps de perfusion fixes et possibilités de contamination réduites, - on évite des déchets comme les flacons de chlorure de sodium, les ampoules et les seringues d'extraction, - on réduit la sensibilité à l'oxydation de la substance active par minimisation du volume libre et donc de la teneur en oxygène dans l'espace de tête du récipient. Exemple de réalisation La forme de réalisation de la trousse de perfusion spéciale sera à présent expliquée sur base de la représentation de la Fig. 1. La trousse est constituée d'une chambre de goutte à goutte 1 constituée des composants suivants: - partie inférieure - anneau de diffusion partie supérieure - clapet d'aération - filtre antibactéries - chapeau de protection - filtre de 15 Mm. Le tube qui est raccordé à une pince roulante *# 2733428 entourant ce tube et formée d'un boîtier et d'un galet, mène, via une pièce réductrice, à un cône avec un chapeau de protection, auquel se raccorde une soupape papillon 2 25 G. Un système de suspension de flacon 3 sert à recevoir le flacon de perfusion ou d'injection prêt à l'emploi ainsi qu'à la réalisation de la chambre de goutte à goutte. A l'aide du système de suspension de flacon, on fixe un flacon d'injection à une hauteur comprise entre le niveau de liquide du flacon et la connexion avec le patient d'un mètre et on le relie à la trousse. Les 50 ml de solution s'écoulent en continu en 12 minutes à travers l'appareil de perfusion à partir du flacon d'injection contenant 50 ml de solution d'injection ayant pour composants 952,3 mg de sel de trométamol de l'acide c-lipoïque, correspondant à 600 mg d'acide thiocaprylique, ainsi que les autres composants, à savoir le trométamol, le chlorure de sodium et l'eau dans le cas d'injection. SR 12180.BE/EL R E V E N D I CATIONS 1. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi pour application parentérale, formé d'une perfusion prête à l'emploi et d'une trousse de perfusion, caractérisé par: - une perfusion prête à l'emploi constituée d'acide a-lipoïque en concentration de 5 à 50 mg/ml et de son adjuvant soluble dans l'eau, avec un adjuvant réglant le pH de 5 à 10, ainsi que d'autres substances auxiliaires et éventuellement des solubilisants en volumes de 10 à 500 mli ainsi que - une trousse de perfusion prête à l'emploi, constituée d'une chambre de goutte à goutte, d'un tube flexible avec une pince roulante, une pièce réductrice, un cône avec un chapeau de protection et une canule à ailettes, le tube et la canule à ailettes présentant un faible diamètre. 2. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon la revendication 1, caractérisé par du trométamol comme adjuvant soluble dans l'eau, le rapport molaire de l'acide caprylique au trométamol étant de 1:1,1 à 1:3,2, de préférence de 1:1,4 à 1:2,8. 3. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon les revendications 1 et 2, caractérisé par d'autres ou plusieurs adjuvants organiques ou minéraux dans un rapport molaire libre. 4. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon la revendication 1, caractérisé par une valeur de pH de 7,5 à 9, de préférence de 8,5, réglée par d'autres ou plusieurs adjuvants. 5. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon la revendication 1, caractérisé par une perfusion prête à l'emploi avec une concentration de l'acide a-lipoïque de 8 SR 12180.BE/EE à 14 mg/ml, de préférence de 12 mg/ml. 6. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par une solution isotonique de la perfusion prête à l'emploi sans solubilisant. 7. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par un volume de la perfusion prête à l'emploi inférieur à 300 ml, de préférence inférieur à 100 ml, mieux encore de 50 ml. 8. Ensemble de perfusion prêt à l'emploi selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par des récipients contenant la perfusion prête à l'emploi colorés, avantageusement de couleur brune. 9. Ensemble de perfusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par un ensemble constitué d'une perfusion prête à l'emploi et d'une trousse de perfusion spéciale, reliées partiellement ou de manière finie l'une à l'autre, et emballé de manière stérile. SR 12180.BE/EE