Brevet FR2734482A1 — publié le 19961129

La présente invention se rapporte à l'utilisation de composés agonistes B3 adrénergiques pour la préparation de médicaments capables d'induire la libération de l'hormone GLP-1, de l'anglais "glucagon-like peptide". L'hormone GLP-1 est une molécule endogène qui a été récemment découverte et dont l'activité règle plusieurs mécanismes, comme décrit par Jens Juul Holst, Gastroenterology, 1994, 107: 1848-1855. La recherche de composés actifs oralement, capables d'augmenter les taux de GLP-1, est souhaitée par cet auteur. n est connu que l'isoprotérenol, composé ssl et ss2-agoniste, provoque la libération de GLP-1 (P. Plaisancie et al., Endocrinology, 1994, =(5): 2398-2403). Il a été maintenant trouvé que les composés ss3-agonistes sont en mesure de stimuler la libération de GLP-1 chez les mammiffieres, notamment chez l'homme. La présente invention concerne donc l'utilisation de composés agonistes ss3- adrénergiques pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de GLP-1. Des composés agonistes des récepteurs ss3 (ou B-atypiques) sont décrits par exemple dans EP 6735, 21636, 23385, 25331, 28105, 29320, 40000, 40915, 51917, 52963, 61907, 63004, 66351, 68669, 70133, 70134, 82665, 89154, 91749, 94595, 95827, 99707, 101069, 102213, 139921, 140243, 140359, 142102, 146392, 164700, 170121, 170135, 171519, 171702, 182533, 185814, 196849, 198412, 210849, 211721, 233686, 236624, 254532, 254856, 262785, 300290, 303546, 328251, 345591, 383686, 386603, 386920, 436435, 455006, 500443, 565317, 608568, 611003; GB 2133986; WO 84/00956, 84/03278, 84/04091, 90/13535, 92/18461; US 4,391,826; US 4,585,796; US 5,321,036; DE 900983; JP 86-145148. Des composés ss3-agonistes particulièrement avantageux sont indiqués ci-après: - N-[2-(4-carbométhoxyméthoxyphényl)-1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3- chlorophényl)éthanamine (BRL 35135); - N-[2-(4-carboxyméthoxyphényl)-1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chloro- phényl)éthanamine (BRL 37344); - DLthréo-3-(3,4-dihydroxyphényl)-N-[3-(4-fluorophényl)propyl]sérine- pyrrolidine amide (SM 11044); - 5,6,7,8-tétrahydro-7-[(2-hydroxy-2-phényléthyl)amino]-2-naphthalénol; - 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl)amino]-1-[3- chlorophényl]éthanol; - 7-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtalénol;; - N-[(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2 (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 58611) et ses sels, notamment le chlorhydrate; - acide {7-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalèn-2-yloxy}acétique; - acide {(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalèn-2-yloxy)acétique; - chlorhydrate de N-[(6-hydroxy- 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl]- (2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine; - chlorhydrate de N-[(7-méthoxy- 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl]- (2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine;; - acide CB,B)-s-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl]l}3 benzodioxole-2,2-dicarboxylique (CL 316243) et son sel disodique; - ester diméthylique de l'acide (B,)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl] amino]propyl]1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - ester diéthylique de l'acide (E,)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]propyl]1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - ester diisopropylique de l'acide (w-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2- hydroxyéthyl]amino]propyl ]1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - acide w-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyllamino]propyl]1,3- benzodioxole-2,2-dicarboxylique;; le composé SR 58611 étant particulièrement préféré. Au cours d'une étude en double aveugle contre placébo, des doses uniques d'un composé ss3-agoniste représentatif, le SR 58611, HCl ont été administrées à des volontaires sains. Outre l'effet du produit sur la vidange gastrique d'un repas mixte radiomarqué, des prises de sang ont été effectuées à des temps prédéterminés par rapport au repas pour mesurer l'effet du produit sur la production et la secrétion de GLP-1. L'analyse des résultats a comparé les taux observés après le repas par rapport à ceux observés au moment de la prise de repas. Les taux sanguins de glucose et d'insuline ont été également évalués. L'exemple qui suit illustre l'invention. EXEMPLE 1 Douze volontaires sains mâles (âge 23-25 ans) ont été recrutés pour un essai en double-aveuble randomisé qui comprend un traitement d'un jour avec des doses de placébo, 40 mg et 240 mg d'un composé ss3-agoniste représentatif, le SR 58611, HCl. Un repas est donné 40 minutes après l'administration de SR 58611, HC1 ou du placébo. Des prélèvements de sang sont faits juste avant l'administration de médicament, juste avant le repas ainsi que 20 minutes, 40 minutes, 60 minutes et 120 minutes après le repas. Les échantillons de 10 ml de sang sont prélevés dans des éprouvettes sous vide de type Vacutainer8) contenant du lithium-héparine et 0,5 ml de Trasylols Bayer (aprotinine, un inhibiteur de la kallikréine). Les échantillons sont centrifugés dans les 15 minutes suivantes et le plasma est maintenu à la température de -20sC jusqu'à l'analyse. L'hormone GLP-1 augmente de manière significative pour toutes les mesures faites après le repas chez tous les sujets traités (placébo et p3-agoniste), mais chez les sujets traités avec le composé SR 58611, HCI selon l'invention, on observe une augmentation post-prandiale significative de GLP-1 beaucoup plus importante que chez les sujets traités avec placébo. Ces résultats montrent que les composés ss3-agonistes provoquent une augmentation des taux sanguins de GLP-1. Dans l'évaluation des taux sanguins d'insuline et de glucose, il a été observé que: - l'aire sous la courbe relative à l'insuline est supérieure chez les sujets traités avec le composé 3agoniste représentatif par rapport aux sujets traités avec placébo et - l'aire sous la courbe relative au glucose est inférieure chez les sujets traités avec le composé ss3-agoniste représentatif par rapport aux sujets traités avec placébo. Compte-tenu des résultats obtenus, les composés ss3-agonistes peuvent bien être employés dans la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des états pathologiques où l'augmentation des taux de l'hormone GLP-1 peut être considérée comme bénéfique. Ces médicaments sont par exemple indiqués dans le traitement et/ou la prophylaxie des altérations de la glycémie, pour stimuler la sécrétion d'insuline, ou pour inhiber la gluconéogénèse par l'inhibition de la sécrétion du glucagon. Lesdits médicaments peuvent également être indiqués dans les troubles de la sécrétion et de la motilité gastrointestinale notamment dans les altérations de la vidange et de la sécrétion gastrique. Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l' utilisation de la N [(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3- chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 58611) ou d'un de ses sels pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de l'hormone GLP-1. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode pour augmenter les taux de l'hormone GLP-1 qui prévoit l'administration à un mammifère, notamment à l'être humain, d'un composé agoniste du récepteur ss3-adrénergique. Pour l'administration en tant que médicaments les composés ss3-agonistes, seuls ou en association avec d'autres principes actifs opportuns, sont formulés en compositions pharmaceutiques. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des susdites affections. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions sous suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La dose par jour chez l'homme varie selon la puissance du composé, les caractéristiques du sujet et la gravité des affections à traiter. Généralement la dose est comprise entre 0,01 et 30 mg par kg de poids du corps, de préférence entre 0,01 et 10 mg par kg de poids du corps, notamment entre 0,1 et 5 mg par kg de poids du corps. Cette dose peut être éventuellement subdivisée pendant la journée en 2, 3 ou 4 administrations. De préférence le principe actif est formulé en unités de dosage contenant de 0,1 à 400 mg, et préférablement de 0,5 à 100 mg de principe actif en combinaison avec un support pharmaceutique. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé agoniste du récepteur ss3-adrénergique pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de l'hormone GLP-1. 2. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des états pathologiques où l'augmentation des taux de l'hormone GLP-1 peut être considérée comme bénéfique. 3. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments à effet inhibiteur de la gluconéogénèse. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé agoniste du récepteur ss3-adrénergique est la N-[(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy 1,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy- éthanamine ou l'un de ses sels. 5. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé agoniste du récepteur ss3-adrénergique est choisi parmi le groupe qui consiste en - N-[2-(4-carbométhoxyméthoxyphényl)- 1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3- chlorophényl)éthanamine; - N-[2-(4-carboxyméthoxyphényl)- 1 -méthyléthyl ]-2-hydroxy-2-(3- chlorophényl)éthanamine; - DL-thréo-3-(3,4-dihydroxyphényl)-N-[3-(4-fluorophényl)propyl]sérine pyrrolidine amide; - 5,6,7,8-tétrahydro-7-[(2-hydroxy-2-phényléthyl)arnino]-2-naphthalénol; - 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl)amino]-1-[ 3-chlorophényl]éthanol; - 7-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtalénol;; - acide {7-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalèn-2-yloxy}acétique; - acide {(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalèn-2-yloxy)acétique; - chlorhydrate de N-[(6-hydroxy- 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl] -(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine; - chlorhydrate de N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl] -(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine; - acide (KJ)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl]1,3- benzodioxole-2,2-dicarboxylique et son sel disodique; ; - ester diméthylique de l'acide (R,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2- hydroxyéthyl]amino]propyl]1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - ester diéthylique de l'acide (,)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2- hydroxyéthyl]amino]propyl]1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - ester diisopropylique de l'acide (R,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2- hydroxyéthyl]amino]propyl]1 ,3-benoodioxole-2,2-dicarboxylique; - acide (R,S)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl]1,3- benzodioxole-2,2-dicarboxylique.