Brevet FR2732218A1 — publié le 19961004

Le domaine de la présente invention est celui des vecteurs utiles pour 1' ai de principes actifs (PA), de préfé ce médi ou nutritionls, notamment par voie orle, nasale, vaginale, oculare, sous-cutanée, Pparen e, etc. Ces vecteurs permettent le transport sous protection des PA, à l'intieur de l'oMganisme, jusqu'à leur site d'action. Ils visent à améliorer la fbodionib ilt des PA. Ces vecteurs peuvent être, e. g., des systémes à libération proongée de PA. Les PA plus particulièrement, mais non limitativement, concernés par l'invention sont, par exemple, des protéie, des glycoprotéines, des peptides, des polym:clarides, des lipepolysaccharides, des oligonucléotides et des polynucléotides. La présente invention concerne, plus précisément, des particules - avantageument de type submicroniques et/ou microniques - à base de pcdtymminoacides et destinées à être utilisées comme vecteurs de PA, en particulier médicametex. Ce sont donc des Particules de Vectosation (PV), parmi lesquelles on disinguera, dans la suite du présent exposé, d'une part, des Nano Particules de Vecàwisaton (NFV) et, d'autre part, des MicroParticules de Vectorisation (MMV), selon une nome nclature propre à l'invention et qui sera définie infra. la présente invention vise aussi bien les particules nues en tant que telles, que le systèmes de vecteurs de PA, constitués par les particules chargées par le (ou les) PA considéré(s). L'invention concerne, également, un procédé de préparation desdites Les progrès du génie génétique et des biotechnologies, ainsi que les découvers y afférentes d'outils génétiques, de protéines et de peptides bialogiquemt actifs, ont permis l'essor de nouveaux principes actifs m&dicamenteux (PA) offrant une activité intrinsèque et une sélectivité élevées. Ces PA sont, en revanche, facilement dégradés dans l'organisme avant d'atteindre leur site d'action ue et leur bmodisponibilité est, en conséquence, très faibe. Dans le cas de l'administration par la voie orale, le tractus gastrointestinal constitue une barrière chimique et physique redoutable pour le PA qui doit, d'une part, résitr à la dégradation par le système digestif et, d'autre part, passer à travers la nmmnme iiale gastro- intestinale. A cet égard, on pourra, par exemple, se Oreore à la revue de M. J. HUMPHREY (Delivery System for peptide Drugs, 6éditée par S. DAVIS et L. ILLUM, Plenum Press, N. Y., 1986), qui fait état de la fie bdpobi t des peptides et des peptides administrés par voie orale. Naturewllnet, ces avatars de transport et de séjour dans l'organisme ne se limitent pas aux protéines, mais affectent également les PA formnés par des outils g tiqus (oligonucléoides, polynucléotides, plasmides) susceptibles d'être mis en oeuvre dans les techniques de trapie géniue. Pour pall cela, il a été proposé d'encapsuler les PA dans des particules de vectrisation de PA, dénommées également PV. L'intérêt de ces techniques d'encpsuion est de protéger et/ou de utransporter le PA jusqu'à son site d'action théapeutiqe, en le sauvegardant contre les agressions de l'organisme, afin d'augmenter sa bodisponibilité. Parmi tous les matériaux envisageables pour l'encapsulao de PA, les polyères sont de plus en plus utilisés, du fait de leurs propriétés intrinsques. S'agissant du cahier des charges que l'on souhaite obtenir pour de telles PV, il est pati ent exigeant et comprend, notamment, les spécifications v.ntes. 1- Il devrait, avantageusement, être possible de pouvoir disposer de PV de diamètre moyen compris entre une fraction de micron et quelques microns, avec une répartition granulométnque étroite, de façon à pouvoir adapter hla granulomie des PV au mode d'administon choisi et/ou le site thapeutique visé. Par exemple, si une immunisation mucosale par la voie male est recherchée, la taille des PV doit être comprise entre 0,5 ffm et pm, afin que les PV puissent pénétrer les plaques de Peyer et atteindre les tissus lynmphoies. Dans le cas d'une administration sous-cutanée, il y a avantage à disposer de PV de taille supérieure à 10 pm pour que les particules ne rentrent pas dans la circulation générale o elles sont rapidement intealiss par le système réticulo-endothélial, mais qu'elles diffusnt wolsivemt depuis leur site d'injection. Cette spécification implique un contrôle dimensionnel des PV, à la fois sur la distribution de la granulométrie des PV et sur leur diamètre moyen, qui représente une opération très délicate sur le plan technologique. 2 - Il est souhaitable que les PV assurent la protection du PA jusqu'au site de S libération. Par exemple, dans une administration orale d'un PA formé par un vaccin, ce dermnier gagnerait à être protégé, tout au long du tractus garoin nal. 3 - Il est préférable que le polymère, constituant les PV, soit biocompatible et biodérdable et, encore mieux, qu'il soit métabolisé en produits non toxiques pour l'organisme. 4 - Il est également avantageux que le polymère, constitutif des PV, n'induise pas de réponse immunitaire (immunogéniale). - Enfin, il est également préférable que les PV puissent être obtenues par un procédé non dénaturant pour le PA. Ainsi, l'usage de solvants organiques et/ou de tmpratures élevées est à proscrire. De nombreuses propositions techniques antérieures ont vainement tenté de satisfaire à l'ensemble de ces spécifications. Les réponses apportées jusqu'alors ne sont donc que partielles et incomplètes. Parmi ces propositions infructueuses, on peut citer celle selon le breet US-A-S 286 495, qui concerne un procédé d'encapsulation de protéines en phase aqueuse, à l'aide de matériaux constitués d'alginate et de polylysine. Ce procédé est présenté comme non dénaturant pour les PA protniques, en raison du fait qu'il n'y est pas fait usage de solvant organique, de réactif chimique agressif ou de temprature élevée. Cependant, la technique de fabrication des PV, par vaporisation mise en oeuvre, ne permet pas de produire des particules de taille infrieure à /m, ce qui ne permet pas leur intenalisaion par les cellules de l'organisme. Par ailleurs, les techniques d'émulsion sont couramment utilisées pour préparer des microparficules de quelques microns. Par exemple, les demandes de brevets WO 91/06 286 et WO 91/06 287 décrivent des procédés de formation de particules en émulsion dans lesquels on utilise, comme polymère: - soit une protéine hydrophobe choisie parmi le coflagène, la caséine, la kératine et, de préfrene, les prolminesl, - soit un polymère biocompatible et biodradable, tel que les poly(lactiques) ou les poiy(oedmskn). Le PA peut &re hydrophobe ou hydrophile mais, dans ce dernier cas, la technique de double émulsion est recommandée. La taille des microparicules est d'environ 100 pm et, de préférence, comprise entre 50 nm et 100 pnm. La demande de brevet WO 89/08 449 fait également référence à l'encapsuation par émulsion, pour incorporer des PA dans des mcroparficules de poly(Lactiques) de tille inférieure à 10 im. Et il est précisé, dans ce document, que cette taille est une limite maximale pour l'absorption au travers des tissus lymphoidles des muqueuses (administrations orale, nasale, rectale, ophtalmologique). Les techniques d'émulsion sont très séduisantes a priori, car elles pmettt la mise en oeuvre de la plupart des PA dans des microparticules, dont on peut contrôler la granulométrie jusqu'à des tailles de l'ordre de 1 pim. Mais, dans ces techniques, on a recours à des solvants organiques pour solubiliser les polymères constitutifs des particules. Ces solvants sont, e. g. des cétones, des alcools, des amides ou leurs mélanges. Et malheureusement, il s'avère que ces solvants peuvent être dénaturants, notamment pour les PA peptidiques ou polypeptidiques. On connaît, également, des PV biocompatibles, formées en solution aqueuse sans élévation excessive de la température et appelées protéinoïdes. Ces PV ont été décrites dès 1970 par W. FOX et K. DOSE dans 'Molecular Evolution and the origin of lêfe, Bd. Marcel DEKKER Inc. (1977). En s'inspirant de ces travaux, la demande de brevet WO 88/01 213 ('1213) propose un système à délivrance de PA à base de protéinoides. Le polymère utilisé est un mélange de polypeptides artificiels obtenus par condensation thermique d'acides aminés synthétiques ou naturels et/ou de petites chaînes peptidiques. Le mode de condensation choisi conduit à des oligomères ramifiés et donc très peu solubles. Il est ensuite procédé à une sélection par filtration de ces oligomères ramifiés, afin de récupérer les fractions hydrosolubles. Cette fraction est néessairement composée de réticulats ramifiés de très petite masse. Les microparticules seaon cette invention sont obtenues par changement de pH qui crée la V ipition des oligomères ramifiés en protinoides. Lorsque la solution dans laquelle s'effectue la précipitation contient des PA en solution, une partie d'entre eux est entrainé dans le protéinoide lors de sm ruination. Les inconvénients de ce système sont: - un faible taux d'encaplation, - un procédé de purification délicat, - un enbaînement non régulier (non alpha peptidique) des aminoacides dû au mode de synthèse qui ne permet pas d'affirmer que les réactions de dégradation enzymatiques seront identiques à celles d'un alpha-polyaminoacide, - enfin, 1'utdisafion d'un grand nombre d'aminoacides monomères différents, qui peut induire une réponse immunitaire. La demande de brevet WO 93/25 589 porte sur l'mélioration du procédé de synthèse de proténodes par condensation thermique d'acides aminés. Les protéinoides sont, cette fois encore, formés d'oligomères ramifiés de faibles masses molaires, constitués d'enchaînemets irréguliers d'ades. Le caractère hydrosoluble de ces oligomères ramifiés est obtenu: - d'une part, par l'utilisation de très faibles masses (entre 250 et 2 400), ce qui coErespond à des echaînemets très courts de 2 à 20 aminoacides, - d'autre part, par le choix des aminoacides de départ. Comme pment, les protéinoides sont formés par p iatio d par abaissement du pH des oligomères ramifiés hydrosolubles. Lorsque cette pécipitation a lieu en présence de PA hydrosolubles, une partie de ceux- ci est entrain& dans le protéinoïde lors de sa formation. Les taux d'encapsulation restent modestes: de 20 à 40 %. Par ailleurs, l'abaissement du pH peut être dommageable à certains PA. En outre, le fait de devoir réaliser l'encapsulation à un pH particulier constitue une contrainte méthodologique gênante et limite l'utilisation de ces amicr aricu au pH de prépiiodes proténoides qui ne correspond pas e Mdrement aux pH biologiques. Par exemple, le pH peut varier de 2 à 7,5 dans le traetus gastro-intestional. On metionnera également, pour mémoire, le brevet US 4 351 337 qui relève d'un domaine différent de celui de la vectorisation de PA propre à l'invention. Ce brevet divulgue des implants fixés et localisés à des endroits bien précis de l'organisme. De tels implants n'ont donc rien à voir avec des formes administrables e. g. per os ou par injection. Lesdits implants peuvent être, entre autres, des mipsules sphéiques de type matriciel ou à gangue, dont les dimensions sont de l'ordre de 400-800 unm (fig. 8-9) et donc bien supérieures aux dimensions de l'ordre de 0,5 man et 10 /m requises pour que les microparticules soient internalisées par les cellules de l'organisme. Ces implants sont réalisés à partir de matériaux polymères du genre polyaminoacide (Leu/Glu notamment). Le formage de ces implants est effectué, e. g., à l'aide de solutions de polyaminoacides dans du dioxane, que l'on évapore in fine. Dans cet état de connaissances, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de fournir des PV, en particulier submicroniques et microniques, à base de polyaminoacides et susceptibles de servir de vecteurs d'un principe actif (PA), en paliculnir m camenteux et/ou nutritionnel, pour l'administration dudit PA à un organisme humain ou animal, ces PV satisfaisant pleinement au cachier des charges ecit6 supra et répété ci-après: 1- Il devrait, avantageusement, être possible de pouvoir disposer de PV de diamètre moyen compris entre une fraction de micron et quelques microns, avec une répartition granulométrique étroite, de façon à pouvoir adapter la granulométrie des PV au mode d'administration choisi et/ou le site théapeutique visé. Par exemple, si une immunisation mucosale par la voie orale est recherchée, la taille des PV doit être comprise entre 0,5 /m et 10 mn, afin que les PV puissent pénétrer les plaques de Peyer et atteindre les tissus lymphodes. Dans le cas d'une administration sous-cutanée, il y a avantage à disposer de PV de taille supérieure à 10 pm pour que les particules ne rentrent pas dans la circulation générale o elles sont apidmnt intenalises par le système réticulo-endothélial, mais qu'elles diffusent pagessivement depuis leur site d'injection. Cette spécification implique un contrôle dimensionnel des PV, à la fois sur la distribution de la granulométrie des PV et sur leur diamètre moye, qui représente une opération très délicate sur le plan technologique. 2 - il est souhaitable que les PV assurent la protection du PA jusqu'au site de libération. Par exemple, dans une administration orale d'un PA formé par un vaccin, ce dernier gagnerait à être protégé, tout au long du tractus gasmintial. 3 - Il est préférable que le polymère, constituant les PV, soit biocompatible et et, encore mieux, qu'il soit métabolisé en produits non toxiques pour l'organisme. 4 - I1 est également avantageux que le polymère, constitutif des PV, n'induise pas de réponse immunitaire (immunogéniale). - Enfin, il est également préférable que les PV puissent être obtenues par un procédé non dénaturant pour le PA. Ainsi, l'usage de solvants organiques et/ou de températures levées est à proscrire. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV à base de polyaminoacides qui soient d'une granulométrie moyenne contrôlable et ajustable, et ce, dans des ordres de grandeur variant de 200 /m (MPV) jusqu'à quelques (Ne V). Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV qui soient simples à prépar (pH non agressif), stables à tout pH compris entre 4 et 13 et non Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV à base de polyamioacdes qui soient faisables industrielement et économiques et qui soient aptes à se charger en PA avec des forts taux de chargement. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un procédé de préparaion de MPV et/ou de NPV à base polyaminoacides et susceptibles d'tre utilisées comme vecteurs de PA, ledit procédé se devant d'être économique, simple à mettre en oeuvre, non dénaturant pour les PA et devant, en outre, permettre une maîtrise fine de la granulométrie moyenne des particules obtenues (maximum pm). Un autre objectif essentiel de l'invention est l'utilisation des susdites partcues pour la préparation de médicaments (e. g. vaccins) et/ou de nutriments, en particulier pour administration per os, nasale, vaginale, oculaire, sous- cutanée, intraveineuse, intramusculir, intradermique, intrapéritonéale, int ou aentérale, de principes actifs, tels que des protéines, des glycoprotéines, des peptdes, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligonucléotides et des polynucléotides. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament du type système à libération prolongée de PA, qui soit biocompatible et qui procure une haute biodisponibilité du PA. Les objectifs relatifs aux produits, parmi d'autres, sont atteints par la présente invention qui concerne des particules de vectorisation de principe(s) actif(s), du type de celles à base de polyaminoacide(s) et de taille moyenne inférieure à Pm, c: - en ce que leurs polyaminoacides constitutifs comprennent au moins deux types d'aminoacides récurrents AAN et AAI: le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, et le type AAI correspondant à un acide aminé à chaîne latérale ionisable, au moins une partie des aminoacides récurrents de type AAI étant sous forme ionisée, les aminoacides récurrents de chaque type, AAN et AAI, étant identiques ou différents entre eux, - encequelerapportmolaireAAN/AAI+AAN > 20%,de préférence > 25 %, - et en ce que la masse molaire en poids Mw des polyaminoacides est supérieure ou égale à 10 000 D, de préférence comprise entre 20 000 D et 500 000 D et, plus préférentiellement encore, comprise entre 50 000 et 500000 D. Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir procédé à une sélection parmi les polyaminoacides, pour ne retenir que ceux ayant pour trait d'être non hydromlbles, formant des suspensions colloïdales stables dans un large domaine de pH compatibles avec le pH des milieux physiologiques pour les applications visées et comportant un premier type de monomères AAN formé par un acide aminé neutre hydroplmie et au moins un deuxième type de monomères formé par un acide aminé AAI, caractérisé par une chaîne latérale de fonctionnalité carboxyle (Glu, Asp), unisable à des pH physiologiques non dénaturants pour les proténe. Selon une caractéristique de l'invention, ces polyaminacides (PAA) sont linéaires et, plus préférentiellement encore, présentent des enchaînements a- Selon une autre caractéristique de l'invention, la masse des polyaminoacides sélectionnés est élevée. Ces polyam1necides, de préférence polyaminoacides, forment des polymères amphiphies pouvant interagr, à la fois avec des substances hydrophobes et des substances hydrophiles, ce qui leur confère des propriétés remarquables comme tensioactifs ou comme dispersants. Mais, en plus de leurs propriétés ces polyaminoacides se distinguent par une propriété nouvelle et tout à fait inattendue, les chaînes de polyaminoacides en solution aqueuse s'associent rsponanément et forment des particules qui peuvent s'associer avec des protéines. En praique, ces particules forment, de préférence, des matrices au sein desquelles sont disrsés le (ou les) PA. La structure linéaire préférée par enchaînements a- et la masse molaire élevée sont aussi des caractéristiques importantes de ces pm im Ces PAA non hydrosolubles se distinguent par une propriété nouvelle et tout à fait inattendue. Mis au contact d'une solution aqueuse, ils forment t, dans celle-ci, une suspension colloïdale de nanoparticules (NPV) suscetible de s'agréger en microparticules (MVM). En outre, des protéines en solution peuvent s'associer sponnént avec ces particules pour former des particules chargées de PA. Cette découverte est d'autant plus surprenante que l'et de la demande WO 93/25 583 était plutôt de nature à inciter l'homme du métier à orienter ses recherches d'un matériau idéal pour l'"mcalationm de protéines, vers d'autres produits que les polyaminoacides. En effet, les nombreux essais, réalisés et donnés dans la demande de brevet WO 93/25 583, laissent à penser que, parmi tous les testés, seuls ceux sélectionnés et revendiqués conviennent. Ce n'est qu'au terme d'une démarche inventive que la Demanderesse a pu prouver qu'il n'en était rien e proposant une autre sélection de polyaminoacides ayant un comportiet différent de ceux selon le WO 93/25 583, ces PAA étant, en partieulier: - des PAA linéaires et de masses molaires élevées (supérieures à 10 000 D), plutôt que des petits oligomères ramifiés, - des PAA insolubles, plutôt que solubles, et il est surprenant que ces PAA insolubles forment spontanément une suspension colloïdale de NPV et que des prtéinées s'associent spontanément à ces NPV. Les polyaminoacides préférés sont des polymères synthétiques inéai, composés, avantageusement, d'-aminoacides liés par des liaisons peptides. Il exis de nombreuses techniques synthétiques pour former des polymères à blocs ou staiiues, des polymères à chaînes multiples et des polyères contenant une séquence déterminée d'aminoacides (cf. Encyclopedia of Polymer Science and ngineing, volume 12, page 786; John Wiley & Sons). De nombreux dérivés d'aminocides et de peptides ont été utilisés comme monomères pour la préparation des polyaminoacides. Cependant, les monomères servant le plus coramment sont les anhydrides des N-carboxy-aminoacides dont la préparation est donnée, par exemple, dans Biopolymers, 15, 1869 (1976). Les techniques de polymérisation de ces monomères sont connues de l'homme de l'art et sont détaillées dans l'ouvrage de H. R. KRICHELDORF a-Aminoacid-N-Caboxy Anhydrides and Related Heerocycle Springer Verlag (1987); Les techniques de synthèses impliquent, généralement, de protéger les fonctions nréactives des acides aminés à chaînes latérales ionisables, afin qu'elles n'interè t pas lors de l'étape de polymérisation. Il s'ensuit qu'une étape de dérotecion est nécessaire pour rétablir la fonctionnalité des chaines latéales l1 iomisables du polymère. On peut citer, par exemple, les procédés de d eon par des esters méthyliques (STAHMAN et coll; J. Biol. Chem., 197, 771 (1952); KYOWA HAKKO, FR 2 152 582) ou de débenzylation [BLOUT et col.; J. Anm. Chem. Soc., 80, 4631 (1858)]. Avantageusement, les PV ont une concentration moyenne en polyaminoacide variant de 0,01 % à 15 % poids sec, de préférence de 0,05 à 5 % poids sec. Selon un mode préféré de rédalisation des particules selon l'invention, 1'AAN (ou les AAN) est(sont) choisi(s) dans la liste suivante: Leu - Be Val - Ala - Pro - Phe - et leurs mélanges et l'AAI (ou les AAI) est (sont) formé(s) par le Glu et/ou l'Asp. De manière plus préférée encore, les particules de l'invention sont _seiss en ce que leurs polyaminoacides constitutifs comportent un seul type de moniomères AAI correspondant, de préférence, à Glu et un seul type de Monomères coespondant, de pr, à Leu. Le fait de limiter le nombre de comonom àres à deux seulement: un de type AAN et un de type AAI, permet de minimiser l'immunogaénicité des particules. Il s'agit là d'un avantage notable de cette forme préférée de réalisation de l'invention. La taille des particules de polyaminoacides sélectionnés fait partie des éémIents fondamentax de la présente invention. Avantageusement, ces particules ont une taille moyenne comprise entre 0,01 et 200 pm, avec une répartition granulmétrique étroite. L'un des atouts de l'invention est d'être parvenue à un très bon contrôle de la granulométrie moyenne des particules et de leur répartition ganulom e. Ce contrôle passe par l'atteinte de tailles de particules etlmement réduites, de l'ordre de quelques nanomètres et de très faible polydispersité, sachant qu'il est possible d'augmenter la taille de ces nanoparticules par agrégation. Sans que cela ne soit limitatif, on peut ainsi distinguer deux populations de particules en fonction de leurs illes. La première de ces populations regroupe les particules de type NIV natnolarcules, de taille moyenne comprise entre 0,01 /m et 0,5 um, de préférence entre 0,03 et 0,4 jm. La deuxième population comprend les parficules de type MPV, de taille moyenne supérieure à 0,5 pm, de préférence inférieure ou égale à 20 um. Au sens de l'invention, on entend, par taille ou granulométrie moyenne, la moyenne arithmétique des diamètres en volume (1D4,3) établis par diffraction laser dans le cas des MPV, et le diamètre de gyration mesuré par diffusion laique de la lumière dans le cas des NPV. Les mcrpanus MPV sont, avantageusement, obtenues à partir des noeiopancues NPV, e. g. par agrégation. Selon une variante, les nucroparticul/s comprennent au moins un agent d'agrégation. Conformément à une caractéristique préférée de l'invention, les particules comprnt au moins un principe actif. Le contrôle de la taille des MPV et NPV s'opère, également, par l'inmédiaie de la composition des polyaminoacides mais aussi, pour une même composition, de la structure ordonnée (séquentielle altenée SI) ou d rdonnée t(séquentle aléatoire S2). La nom atre qui sera utilisée, dans le présent exposé, pour nommer les polyaminoacides est la suivante: poly AANI/AAN2/... /AAII/AAI2/...- A/B/CID..., A, B, C, D... étant les pourcentages molaires des acides aminés. De plus, on distingue la structure ordonnée en blocs de la structure désordonnée ou statistique en ajoutant le terme "blocs". Par exemple, le copolymère staftistique composé de 30 % de leucine et de 70 % d'acide glutamique est le poly Leu/Glu- 30/70 et le copolymère avec la même composition et de structure blocs (Leu).-(Glu). est le poly Leu/Glu blocs-30/70. Suivant un mode préféré de réalisation de l'invention, les particules sont cab s en ce que AAI = Glu et AAN = Leu. Outre les particules décrites supra à titre de produit nouveau per se, hla présente invention a également pour objet un procédé de préparation de parficules à base de polyamoacide(s) et susceptibles d'être utilisées comme vecteurs de pincipe(s) acf(s),:ratérisé - en ce que l'on met en oeuvre des polyaminoacides: * comprenant au moins deux types d'aminoides récurrents AAN et AAI: 5. le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, et le type AAI corrdant à un acide aminé à chaîne latérale 'onisable, A la masse molaire en poids M. du (ou des) polyam incde(s) étant supéie ou égale à 000 D, de préférence comprise entre 20 000 et 500 000 D et, plus préférentiellement encore, étant comprise entre 50 000 et 200 000 D, les aminoacides récurrents de chaque type AAN et AAI étant identiques ou différents entre eux, A le rapport molaire AAN/AAI + AAN étant > 20 %, de préférence > 25 %, - en ce que l'on réalise une dispersion de ces polyaminoacdes dans un liquide, de préférence dans une solution aqueuse saline, dont on a ajusté le pH à une valeur choisie de tlle sorte qu'au moins une partie des aminoacides de type AAI soit msous forme ionisée, - et en ce que l'on recueille ainsi une solution collcidale de particules. Ce procédé est l'un de ceux permettant d'obtenir les particules NPV présentées ci-avant. Ces particules peuvent donc être celles dans lesquelles l'AAN (ou les ANN) est(sont) choisi(s) dans la liste suivante: Leu - Ie - Val Ala - Pro - Pbe - et leurs mélanges et celles dans lesquelles l'AAI (ou les AAI) est(sont) formé(s) par le Glu et/ou l'Asp. La formation des NPV se produit donc de manière simple, dans une solution aqueuse saline (par exemple) et à un pH choisi de telle so qu'au moins une partie des monomères AAI (de nature identique ou différente entre eux) soit sous forme ionisée. Cete génération spontane de nanoparticules, par dispion de colpolym in i en milieu salin, est remarquable de simplicité, d'économie et donc de faisabilité indiustrielle. De plus, il est possible, par cette méthode, d'éviter les solvants orgniques, gnéalement utilisés pour préparer ce type de particules et qui sont connus pour entraner la dénaturation des protéines. Les conditions d'obtention de ces NFV sont aisément maîtrisables par l'homme du métier. La formation de NPV dépend, d'une part, de la nature de la solution aqueuse de dispersion et, d'autre part, des caractéristiques du polyaminoacide. Les solutions aqueuses de dispersion des polyaminoacides doivent satisfaire certaines conditions de pH et de force ionique. On conçoit, en effet, mfacilement que la stabilité des nanoparticules de polymères, contenant des groPeets ionisés, dépend de la force ionique. Quant au pH, il est bien sûr foction de la nature des groupements ionisables, dont il fixe la fraction f d'iniion. Ainsi, pour des groupements carboxyliques, f croit avec le pH. En tout état de cause, l'un des avantages certains du procédé selon I' tion est de permettre la formation spontanée des NPV ind damn du pH, das un domaine étendu de pH compris entre 4 et 13, ce qui couvre largement le domaine des pH biologiques et ouvre ainsi un large champ d'applications. Les NPV de polyaminoacides forment des solutions colloidales. Pour ces polyaminoacides, les carisques discriminantes de la for ion de NPV sont: i) - lamassemolaire, ii) - la nature des acides amines, iii) les proportions en acides aminés, ii) - la présence d'enchaînements linéaires, de préférence a- peptidiques. Ces ractéristiques sont discutées ci-dessous. Concernant l'influence de la masse molaire, on peut indiquer que la fomation des NPV résulte de l'association, entre les chaines, de polyaminoacides et que celle-ci s'opère différemment suivant leur masse molaire. Les polymères de masse molaire 2 10 000 D, de préférence compnise entre 20 000 et 500 000 D et, plus préférentiellement encore, comprise entre 50 000 et 200 000 D, se dispersent facilement en solution aqueuse et forment des spsions colloïdales de NPV stables. Dans les mêmes conditions, les polymères de plus faible masse molaire ne forment pas de suspensions colloïdales stables, une partie des particules précipitent et les NPV, maintenues en dispersion, sont peu diffsantes. L'association des chaînes de polymères en NPV est donc d'autant plus favorable que la masse molaire des polyaminoacides est élevée. Concernant l'influence de la nature des acides aminés et de leur proportion, on peut préciser que, dans le cas des poly Leu/Glu, la fraction en leucine doit tre suffisamment élevée pour éviter que le polymère ne soit totalement soluble et asr des interactions hydrophobes suffisantes pour que les chaînes de polymères s'associent en NPV. La concentration critique en leucine, en dessous de laquelle le polymère est soluble, est comprise entre 20 % et 30 %, par exemple. Pour la mise en oeuvre de la préparation de NPV conformes à l'inventaion, on fixe, avantageusement, la molarité de la solution saline entre 104 et 1M, de préfrence 102 M à 0,S M environ. Suivant une autre modalité pratique de l'invention, on choisit les oontrations en polymère dans la solution exprimées en % poids/volume, sur-ue ou égailes à 10-2, de préférence comprises entre 0,05 et 30 et, plus prentiellement encore, entre 0,05 et 5. Dans la mesure o l'une des applications les plus remarquables des particules et leur procédé d'obtention selon l'invention est le transport sous proection de principes actifs dans l'organisme humain ou animal, il est avantagox de prévoir, à cette fin, qu'au moins un principe actif soit dissous dans le milieu liquide de formation des particules. Cette mise en solution du principe actif, en particulier protéique et polypeptidique, s'effectue, de préférence, avant introduction des polyaminoacides dans le milieu, de sorte que l'on obtienne, après cette introduction, une solution colloidale de particules chargées en principe actif. Sans vouloir ftre lié par la théorie, on peut supposer que l'interaction entre le PA et les polyaminoacides procède d'associations hydrphobes et 6ue. En résumé, l'encapslation selon l'invention consiste donc à: S mettre en solution aqueuse le PA à encapsuler, - et à disperser du polyanminoacide dans une solution aqueuse, puis à mélanger la sspesion coilcidale de nanoparticules ainsi formée à la solution de PA, ou bien, et de façon préférée, à disperser directement du polyaminoacide dans la solution de PA, de manière à obtenir spontanément des nanoparticules chargées en PA. Une des aractristiques essentielles majeures de l'invention est que le d'association du (ou des) PA avec les particules est indépendant du pH. Il a été vu ci-dessus que la dispersion du copolyaminacide dans le milieu liquide, salin de préférence, constitue une étape clé du procédé de préparation de particules éventuellement chargées en PA selon l'invention. Le procédé selon l'invention se singularise, également, en ce qu'il comprend au moins une étape pléen taire d'agrégation des nanpanki s (NeV) en miropa kcus (MPV), de préférence à l'aide d'un sel et/ou d'un acide et/ou d'un polymère (avantageusement un polyélectrolyte). Grâe à cette caractéristique du procédé de l'invention, il est possible d'agrég des NPV de taille comprise entre 0,01 et 0,05 pm, en MPV de taille comprise entre 0,05 et 200 /im, de préfrence entre 0,05 et 20 m et, plus idéalement encore, entre 0,05 et 10 pm. Cette agrégation doit être réalisée dans des conditions non dnatrantes pour le PA et la Demanderesse a trouvé que l'addition, notamment de sels ou d'acides ou de polymères cationiques, entraîne l'agrégation des NPV en MPV. L'addition de sels permet d'augmenter la force ionique du milieu et provoque l'agrégation des NPV en écrantant les répulsions électrostatiques entre les particules. De plus, le sel peut aussi agir comme agent de réficulation des fonctions carboxyliques des polyaminoacides présentes à la surface des particules et provoquer ainsi leur agrégation par complexation de plusieurs acides carboxyliques sur le cation du sel. Dans ce cas, on choisira, de préférence, des sels polycationiques parmi ceux formant des complexes avec les acides carboxyliques, tels que les sels de Fe2+, Fe+, Z2+, Ca2+, AI2+, A3P+ et Cu2+. L'addition d'acides diminue la fraction f d'ionisation en neutralisant les fonctiom carboxyliques des polyaminoacides et entrane ainsi l'agrégation des NPV en MPV. La fraction d'ionisation à laquelle s'opère l'agrégation dépend de la conpotition du polyaminoacide AAN/(AAN + AAI). Elle est d'autant plus faible que la proportion en AAI est élevée. L'acide qui est addifionné est, avantgeusemnt, un acide fort de pKa inférieur i celui des fonctions carboxyliques dans les polyaminoacides. Les polymères cationiques agissent comme des agents d'agrégation en associant les NV: ils forment des complexes entre les fonctions carboxyliques à la surface des particules qui sont ainsi reliées entre elles par les molécules de polymères cationiques. Les conditions d'agrégation des NPV en MPV sont développées dans les exmls. En fin de procédé, avec ou sans ecapslation de PA, on récupe leks (nano) et les (micro)paricules par tout moyen connu en soi et approprié. En pratique on peut, par exemple, faire usage de la centrifugation et la lyophylisation. Le principe actif, susceptible d'être inclus ou incorporé (de préférence selon une configuration de type matrice) dans les particules selon l'invention, obtenues ou non par le procédé décrit supra, est médicamenteux et/ou nutritionnel. Il est, de préférence, choisi parmi: les protéines et/ou les peptides parmi lesquels les plus préféentiellement retenus sont: les hémoglobines, les cytochromes, les albumines, les interférons, les antigènes, les anticorps, la calatonine, l'rythpoiétine, l'insuline, les hormones de croissance, le facteur IX, l'interleukine ou leus mélanges, * les polysaccharides, l'hépamine étant plus partili t sélectionnée, à les acides nucléiques et, prfablement, les oligonucléotides d'ARN et/ou d'ADN, à et leurs mélanges. A titre d'exemple de produit nutritionnel, on peut citer les vitamines, les acides aminés et les oligoéléments. S Selon un autre de ses aspects, l'invention vise également l'ufilisaion de ces NPV et MPV chargées en PA, pour la fabrication de mdicame du type systkes à libération contrôlée de PA. La présente invention concerne, enfin, les médicaments et les spécialités pharmaceuques comprenant les PV chargées en PA et définies ci-dessus. Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l'invention dans ses différents aspects produit/procédé/application. Ces exemples illustrent la éppation de particules de polyaminoacides chargés ou non en principes actifs, de mnme qu'ils présentent les caractéristique de structure et les p iés de ces parlicoles. EXEMPCEI I - PinAnATA Ms POLYAMOACIMA TENTS. Les polymères mis en oeuvre dans les exemples sont des copolymères synthétiques linéaires, de structures en blocs ou statistiques, à base de leucine et d'acide glutaique. Leur masse molaire moyenne en poids Mw, déterminée par diffusion dlastique de la lumière dans le solvant trifluoroacéique, est comprise entre 50 000 D et 150 000D. Les polyaminoacides ont des masses molaires en poids Mw, démin par diffusion élastique de la lumière dans le solvant acide tiortiq ue, comprise entre 50 000 D et 150 000 D. Ces polymères sont obtenus à partir du copolymère de leucine et de glutamate de mdéthyle dont on rétablit la fonctionnalité des chaînes latérales ionisables du glutamate de sodium, en utilisant le procédés ocdde déprotection connus des esters méthyliques décrits, par exemple, par STAHMAN et coil., J. Biol. Chem., 197, 771 (1952) ou dans le brevet KYOWA HAKKO, FR 2 152 582. Le copolymnre de leucine et de glutamate de méthyle est obtenu à parir des anhydrides des N-carboxy-a-ammioacdes (NCA) de leucine et de glutamate de méthyle, dont la préparation est donnée par exemple dans Biopolymers, 15, 1869 (1976). Les techniques utilisées, pour la polymérisation des NCA en polymes de stuctems en blocs ou statistiques sont connues de l'homme de l'art et sont détaillées dans l'ouvrage de H. R. KRICHELDORF Àa-amninoacides-N-Carboxy Anhydrides and Rdlalted Hterocycles', Springer Verlag (1987). H - FORMAION DE NANOPAICLEXS DE POLYAMINOACIDEMS (NPV) AVEC OU SAm INOORA ON DE PR1C ACTIS. ILI - INFLuENOE DE LA CONCENTRATION EN AAN SUR LA FORMATION DE PARTICULS. ExcUNz 1: FOmATION DE NANOpArmClS DE POLY U/Gi-301/70, S!50 Er 75/25. mg de copolyaminacides statistiques de leucine et de glutamate de sodium, de composition LeuGlu = 30/70 et de masse molaire Mw = 90 000 D, sont dispersés dans 100 ml d'une solution de chloraure de sodium de molarité 10'2 mol/l. Qul que soit le pH de la solution compris entre 4,5 et 12 que l'on peut ajuster par addition d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium, le polymère forme, spontanément, une dirsion collidale de nanoparticules. En milieu acide de pH inférieur à 4,5, qui cospond à une fraction d'ionisation f égale à 0,05, le polymère lyophilisé ne se disperse pas dans la solution et reste insoluble. Le tableau 1 ci-dessous rassemble les observations réalisées dans les mêmes conditions de dispersion, avec les copolyaminacides statistiques de leucine et de glutanmte de sodium, de composition Leu/Glu = 50/50 et 75/25 et de masse molaire Mw égales, respectivement, à 150 000 D et 85 000 D. TASmAU 1 POLY LuuGL-30f0 [4,5-12] > 0,05 PoLi' LEU/GLu-50/50 [4,7-12] > 0, 05 POL.Y LJILu-75/2 [6,2-12] > 0,30 ÀExwrzt 2: SOLmm.zrl mJ POL Leu/Gll-18/82. -0 etexemple montre que les copolymères de teucine et de glutamate de sodium de composition Leu/Glu = 18/82 ne formenit pas de nanoparticules, car ils sont to nag de poly Leu/Glu-18/82 lyophilisé sont dispersés dans 0,5 nml d'une solution de chlorure de sodium de molauité 10'2 mol/l. Le polymère est totalement dissous et la solution est limpide. il ne se forme pas de nanoparticules. EXmlqIZ 3: ST!FrI DES ISPEJNONS OILLO][DALVS DE POLY [eu/GI.. mg des copolyaiocdes statistiques de leucine et de glutamate de sodium de composition [eu/Glu - 30/70, 50/50, 75/25 et de masse molaire Mw, égale, respectivemet, it 90 000 D, 150 000 D et 115 000 D, sont dispersé dans 10 nml, nmlet 2 nil d'une solution d'hydroxyde de sodium de molarité 10-2 mol/l, formant ainsdes solutions de concentrationl1%, 2%et 5 %p/v dechactmndes polyamninoacides. Les dispersions sont ensuite laissées en test de stabilité à teméraureambiante (15-25 'C) pendant 4 mois. A l'issue de cette période, les nanoparicules n'ont pas déc:anté et la diffusivité des solutions n'a pas changé. IL2- INFLUENCE DE LA STRUCrURE NON ORDONNÉE OU DIBLOC DES POLAMINOACIDES. Pour les polyaminoacides diblocs, les interactions hydrophobes et hydrophiles sont beaucoup plus favorables, car elles s'exercent entre des blocs d'acuides aminiés de leucine ou d'acide glutamique entre les chaînes de polyaminoacides. Le poly Leu/Glu dbc-50/0 forme des nanoparticules. EmIXe 4: FOmUAON IL NANOPAlTIULS DE POLY LeGIu DBmLOC- SO/50. mg de copolyaminoacides statisfiques de leucine et de glutamate de sodium, de Scompotion Leu/Glu = 50/50 et de masse molaire Mw = 20 000 D, sont dispersés dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium de molarité 10'2 mol/l. Quel que soit le pH de la solution, compris entre 3 et 12, que l'on peut ajuster par addition d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium, le polymère forme, spontanément, une dispersion collodale de nanoparticules. En milieu acide, de pH infuier à 3, le polymère ne se disperse pas et reste insoluble. ]L3- DIMENSIONS ET STRUCTURE DES NANOPARTICULES DE Poly Leu/Glu. Les nanoparticules de polyaminoacides forment une solution colloidale. Les mesures par diffusion statique ou quasi élastique de la lumière permettent de mesurer la taie et la densité de polymère dans les nanoparticules. Le tableau 2 ci-dessous regroupe des mesures effectues àpartir des polyaminacides satistiques de compositions Leu/Glu = 30/70, 50/50, 75/25 et de masses molaires Mw égales, respectivement, à 90 000 D, 150 000 D et 85 000 D, ainsi que du polyaminacide dibloc de composition Leu/Glu = 50/50 et de masse molaire Mw =- 20 000 D. Pour ces mesures, les polymères sont dissous dans une solution de clorure de sodium de molarité 10'2 molll et de pH = 7. TAUZAU 2 P ILoa/l.30r10 102 0,4 PaIy L. m/Glu505 86 3,6 Poly LIuGlua-75/'25 330 1,9 Pdly Lm/G!u diboc-5O/50 163 4,1 :0 Le dinions des naoaticue varieat avec la composition des polyaminoacides. Poor une mnem composition, elles dépendent de la structure dibloc ou désordonne des chaines de polyaiocdes. Deplus, les répartitions det iamtrs des nanoparticules de polyaminoacde sont, di'apt*s les analyses par diffusion quasi élastique de la lumière, moooae et ressoerées autour de leur valeur moyenne..es largeurs des distributions obtenues sot copaales ou inférieures àt celle du polystrn de polydispersité égale à 1,2. La concentration de polymr dans les nanoparticules est remnarqualeet faible et toujours inérereà5 % p/v. Elle&dépendde la composition et de la stucture dibloc *ou désordonné des polyamimocides. Par alleuars, l'observation par microscopie é1ectronique (TEM à coloration négative) montre que les nanoparticules ont une forme sphérique ou légèrement allon gée. L.4 - ASSOCCATION DES NANOPARTICULES AVEC LE PROTJE. Leprcédé d'encapsulation est décrit avec, pour proténes modèles, l'hémoglobn, les cyohoe C de coeur de cheval et de Saccharomyces cerevisea, l'albumine bovine et l'ovalbumine. Leurs masses moolaires sont comprises entre 12,5 kD et 66kD. L'association entre les nanoparticules de polymère et les protéines est mise en évidence par ultacentrifuigation analytique. Les solutions de polymères et protéines sont centrifugées à grandes vitesses et l'avancement des fronts de sdetion du polymère et des protéines est suivi par la mesure de la densité optique aux longueurs S d'onde à 250 nm et à 410 nm. L'association entre les protéines et les particules colloïdales est caractérisée par l'existence d'un front unique de simentation coespondant à la superpition des fronts de sdimentation aux deux longueurs d'onde. Dans le cas contraire, en absence d'association, les fronts de sdimentation de la protéine et des particules colidal sont distincts et ne se superposent pas. EmRIu 5: ASSOCIATION DU POLY Leu/Glu-30/70 AVEC LE CyC-OM E C. 10 mg de cytochrome C sont dissous dans 100 ml d'une solution tampon de phophate de sodium de pH égal à 7,2 et de molarité 0,01 mol/. 100 mg de poly Leu/Glu 30/70, de masse molaire Mw = 90 000 D, sont ensuite dispersés directement dans cette solution. La plupart du cytochrome C sédimente avec lus particules colloïdales de polymère lors de la centrifugation. L'analyse de la densité opqe des fronts de sédimentation montre que 80 % du cytochrome sont associés aux particules coldales. ExEmm 6: ASSOCIATION DU POLY Leu/Glu-S0/S10 AVEC LI CrOCmoNe C. mg de cytochrome C sont dissous dans 100 ml d'une solution tampon de phosphate de sodium de pH égal à 7,2 et de molarité 0, 01 mol/l. 200 mg de poly LWu/Glu-50/50, de masse molaire Mw = 150 000 D, sont ensuite dispersés directement dans cette solution. La plupart du cytochrome C sédimente avec les particules colloidales de polymère lors de la centifuigation. L'analyse de la densité optique des fronts de s6dimentation montre que plus de 80 % du cychrome sont associés aux particuales colloïdales. ExnLEu 7: AssoaAnN wu POLY Leu/Gi-30/70 AVEC LMOGLO NE. Dans cet exemple, la suspension colloïdale du polyaminoacides et de la protéine est préparée de deux façons différentes, à partir de la même solution tampon de l'exemaple 4, mais e modifiant l'ordre de mise en solution. 1 - Le poly Leu/Glu-30/70, de masse molaire Mw = 90 000 D, est dispersé dans la solution d'hémoglobine suivant les mêmes conditions que celles de l'exemple 4. L'analyse par ultracentrifugation de la suspension colloïdale montre l'association de l'hémoglobine et du polyaminoacides dans les nanoparticules. 2 - Le poly Leu/Glu-30/170, de masse molaire Mw = 90 000 D, est dispersé dans la solution tampon ne contenant pas d'hémoglobine. La suspension collokale frmée est ensuite mélangée avec la solution d'hémoglobine. Dans ce cas, une fraction importante de l'hémoglobine, estimée à 80 %, n'est pas associée aux nanoparticules de polyaminoacides et l'analyse par ultracentrifugation montre deux fronts de sdimtation correspondant, respectivement, aux nanoparticules de polyaminoacides et à l'hémoglobine. La première étape de mise en solution de la protéine, avant dispersion du polyminoacide, assure, dans le cas de l'hémoglobine, un meilleur rendement d'encapsulation. EXnME 8: NANoPARTImCUS DE POLY Leu/Glu- 30/70 EN PENCE D'OVALUMINRE Le poly Leu/Glu-30/70, de masse molaire Mw = 90 000 D, est dispersé dans une solution de chlorure de sodium dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 2 avec, en plus, de l'ovalbumine. Les caractéristiques des particules colloidales analysées par diffusion de la lumière sont identiques à celles formées en absence de protéine. La protéine n'empêche donc pas l'association des polyaminoacides en nanoarticules et ceci pour des concentrations en protéine pouvant atteindre 20 % p/p rappoar t au polyminoacide. M - AGmtGAI N mu NANOPAinJiZ. HL1 - AGRIGATION PAR ADDION D'UN SEL. E Eme 9: AGlÉGATIoN PAR ADDMION M S)LIATE D'AMMOUbL mg de poly eI. WGlu-30/70, de masse molaire Mw = 90 000 D, sont dispersés dans 200 ml de solution tampon d'acide citrique et de phosphe de sodium de mioLarit 0,05 mol/i et de pH égal à 5. Une solution concentrée de sulfate d'ammonium est additionnée lentement à la dispersion. Le volume versé est suffisamment faible devant celui de la solution de dispersion, jusqu'à agrégation des NPV en MPV. Les MIPV ainsi obtenus ont un diamète moyen égal à 8 pro. BU2 - AGR]GATION PAR ABAISSEMENT DE pH. Les fonctions carboxyliques latérales des polyammoacides dans les nanopacules sot pariellement ionisées. Leur neutralisation, par addition d'un acide, entraîne l'agrégation des nanoparticules. L'agrégation peut être réalisée avec les acides dont la constante de dissociation (PA) est infrwure à celle des fonctions carboxyliques latérales des polyamncies. Exnwiz 10: AGRÉGATION PAR ADDiI)ON D'ACIDE CHLOH Les polya moades statistiques de composition Leu/Glu = 30/70, 50/50 et 75/25 et de nmasses molaires Mw, égales respectivement à 90 000 D, 150 000 D et 000 D, sont dispersés dans des solutions tampons d'acide citrique et de phosphate de sodium de molarité 0,05 mol/i et de pH égal à 5. Les concentrations des polyaminoacdes sont de 0,01 % p/v pour les polyaminoacides de composition LUu/Glu-30/O et 50/50 et 0,005 % p/v pour celui de composition 75/25. L'agrégation des nanoparticules en suspension colloidale est réalisée par addition p rsse d'une solution 0,1 mol/i d'acide chlorhydrique, jusqu'à agrégation daes NlV en MPV. Les résultats des mesures de granulométrie des MPV sont regroupés dans le tableau 3 suivant. TANKAU 3 ........"""'-"-:."""..DTD: Pcy Lu/Gh!-30/70 20 pm [2; 100], pm 1yPo a/GIu-0SWS/0 6 pm [2; 15 Im Poly L /aGlu-7525 3 m /[0,; 8 Pm L3 - AGRÉGATION PAR COMP.EXATION AVEC UN POLYMÈRE CATIONIQUE. Exm 11: AGÉGAiTON DES NANOARinCUIS DE POLY LeulGu-5I/SO PAl COMNPlxAiON AVC LA POLY D,L-LYN. Les fonctions carboxyliques latérales des polyaminoacides dans les nan sont atielement ionisées. Leur complexation avec un polymère cationique, tel que la polyLysine, entrane l'agrégation des nanopartiules. mg de poly Leu/Glu-50/50, de masse molaire Mw = 150 000 D, sont dispersés dans 100 ml d'une solution tampon de phosphate de sodium de molarité 0,01 mol/l et de pH égal à 6. L'addition de 15 mg de bromure d'hydrogène de poly D, L- Lysine, de masse molaire Mw = 15 000 D, permet d'agréger les nanoparticules de polymère e micrparticules. Le diamètre moyen des microparticules est compris entre 10 et 20 pim en faisant varier le pH entre 2 et 9 par addition d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium. REVENDICATIONS: 1 - Partcules de vectmorisation de principe(s) actif(s), du type de cella à base de polyaminsacide(s) et de taille moyenne inférieure à 200 jzm, caract'Lses: - en ce que leurs polyaminoacides constitutifs comt au moins deux types d'aminoacides récurrents AAN et AAI: * le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, et le type AAI corespondant à un acide amin à chaîne latérale ionisable, au moins une partie des aminoacides récurrents de type AAI étant sous forne ionisée, les aminoacides récurrents de chaque type AAN et AAI étant identiques ou différents entre eux, - encequeleratiomolaireAAN/AAI + AAN > 20%,de préférence > 25 %, - et en ce que la masse molaire en poids Mw des polyaminoacides est supérieure ou égale à 10 000 D, de préférence comprise entre 20 000 et 500 000 D et, plus préférentiellement encore, comprise entre 50 000 et 000 D. 2 - Particules selon la revendication 1, caractérisées - en ce que l'AAN (ou les AAN) est(sont)choisi(s) dans la liste suivante: Leu - lle - Val Ala - Pro - Phe - et leurs mélanges, - et en ce que l'AAI (ou les AAI) est(sont) formé(s) par le Glu et/ou l'Asp. 3 - Particules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées par une concetration moyenne en polyaminoacide variant de 0,01 à 15 % poids sec, de préférence de 0,05 à 5 % poids sec. 4 - Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, castérisées ce que ce sont des NanoParticules de Vectonsation (NPV) de taille moyenne comprise entre 0,01 et 0,5 pm, de préfrece entre 0,03 et 0,4 pm. - Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, trises den ce que ce sont des MicroParticules de Vectorisation (MPV) de taille moyenne supérieure à 0,5 pm, de préférence inférieure ou égale à 20 jm. 6 - Particules selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles sont obenua à partir des particules selon la revendication 4. 7- Particules selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles comnpEenent au moins un agent d'agrégation. 8 - Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, cartses en ce qu'elles comprennent au moins un principe actif. 9 - Procédé de préparation de particules à base de polyaminoacide(s) et sucptbles d'tre uilisées comme vecteurs de principe(s) actif(s), :caractérisé - e ce que l'on met en oeuvre des polyaminoacides: * comprenant au moins deux types d'aminoides récurrents AAN et AAI: le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, et le type AAI correspondant à un acide aminé à chaîne latérale ionisable, * la masse molaire en poids M., du (ou des) polyaminoacide(s) étant supérieure ou égale à 000 D, de préfée comprise entre 20 000 et 500 000 D et, plus préférentiellement encore, étant comprise entre 50 000 et 200 000 D, les amoaids récurrents de chaque type AAN et AAI étant identiques ou différents entre eux, * le ratiomolaire AAN/AAI + AAN étant 2 20 %, de préférence 25 %, - ce que l'on réalise une dispersion de ces polyaminocdes dans un liquide, de préférence dans une solution aqueuse saline, dont on a ajusté le pH à une valeur choisie de telle sorte qu'au moins une partie des aminoacides de type AAI soit sous forme ionisée, - et ce que l'on recueille ainsi une solution colloïdale de particules. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé: - e ce que l'AAN (ou les AAN) est(sont) choisi(s) dans la lit suivante: Leu - le - Val- Ala- Pro- Phe - et leurs mélanges, - et en ce que l'AAI (ou les AAI) est(sont) formé(s) par le Glu et/ou l'Asp. 11- -Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce qu'au moins un principe actif est dissous dans le liquide, de préférence avant introduction des polyaminoacides dans le milieu, de sorte que l'on obtienne, après cette introduction, une solution colloidale de particules chargées en principe(s) actif(s). 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caracisé en ce qu'il comprend au moins une étape suppl1mentaire d'agrégation des particules, à l'aide d'au moins un agent d'agrégation constitué, de préférence, par un sel et/ou un acide et/ou une base et/ou un polymère éventuellement ionique. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on choisit des conetrations polymère dans la solution exprimées en % poids/volume, supérieur ou égales à 10'2, de prérence comprises entre 0,05 et 30 et, plus pnfil utieJemet encore, entre 0,05 et 5. 14- Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et/ou obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, cerisne ce que le principe actif est mnédicamenteux et, de préftmoe, choisi parmi: * les protéines et/ou les peptides parmi lesquels les plus préférentiellement retenus sont: les hémoglobines, les cytochromes, les albumines, les interférons, les antigènes, les anticorps, la calatonine, l'rythroiétine, l'insuline, les hormones de croissance, le facteur IX, l'interleukine ou leurs mélanges, * les polysaccharides, l'héparine étant plus particuliremt sélectionnée, *A bles acides nucléiques et, préférablement, les oligonucléodes d'ARN et/ou d'ADN, à et leurs mélanges. - Parficules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et/ou obteues par le proc6dé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractsé en ce que le principe actif est constitué par au moins un vaccin. 16- Spécialité pharmaceutique pour administration, de préférnce, par voie mle, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, inhdomique, in ritonéale, intacérébrale ou parentérale, caréisée en ce qu'elle comporte des particules selon l'une qucoue des revendications 1 à 8, 15 et 16 et/ou obtenues par le procédé seon l'une quelconque des revendications 9 à 14.