Brevet FR2731617A1 — publié le 19960920

La présente invention a pour objet le 2,6diisopropylphénol, connu sous le nom de propofol, et en particulier des compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol. Le propofol est un anesthésique injectable qui possède des propriétés hypnotiques et qui peut être utilisé pour induire et maintenir une anesthésie générale et pour provoquer une sédation, par exemple dans des unités de soins intensifs. Le propofol est un anesthésique extrêmement intéressant et est commercialisé sous la marque "Diprivan" pour une utilisation dans le traitement chez l'homme et sous la marque "Rapinovet" pour une utilisation vétérinaire. Les anesthésiques injectables, tels que le propofol, sont administrés directement dans le courant sanguin. Cela provoque un déclenchement rapide de l'anesthésie influencé presque totalement par la vitesse à laquelle l'agent anesthésique traverse la barrière hématoencéphalique. Il est nécessaire que l'agent anesthésique ait une solubilité suffisante dans les lipides pour pouvoir traverser cette barrière et inhiber les mécanismes appropriés du cerveau. Cependant, les molécules extrêmement solubles dans les lipides sont généralement médiocrement solubles dans l'eau, et, ainsi, sont difficiles à formuler pour l'injection intraveineuse. Dans certains cas, il peut être possible d'obtenir un sel hydrosoluble de l'anesthésique, qui libère in vivo une base libre soluble dans les lipides. Cela n'est pas possible dans de nombreux cas et, malgré des recherches considérables, cela ne s'est pas révélé réalisable avec le propofol. Ainsi, il a été nécessaire d'effectuer des recherches et des perfectionnements très approfondis concernant la formulation de propofol afin d'obtenir des compositions pharmaceutiques destinées à l'administration à des animaux à sang chaud, y compris l'homme. La Demanderesse a identifié les propriétés anesthésiques du propofol et a déposé la demande de brevet du Royaume-Uni NO 13 739/74 qui a été accordée comme brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793. Des brevets correspondants ont été accordés aux Etats-Unis d'Amérique (brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 4 056 635, 4 452 817 et 4 798 846) et dans de nombreux autres pays. Ce brevet revendique, entre autres, une composition pharmaceutique stérile qui comprend du propofol en association avec un diluant ou véhicule stérile pharmaceutiquement acceptable, la composition étant apte, directement ou après dilution avec un diluant liquide, à l'administration parentérale à un animal à sang chaud. Dans un aspect, le brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793 décrit la composition comme une composition de préférence aqueuse avec le propofol en mélange à l'état stérile avec de l'eau et un tensioactif ou un autre agent solubilisant. Dans un autre aspect, la composition a été décrite comme une composition aqueuse avec le propofol en mélange, à l'état stérile, avec de l'eau et un solvant supplémentaire non aqueux, miscible à l'eau. Dans un aspect supplémentaire, la composition a été décrite comme une émulsion huile-dans-eau dans laquelle le propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau au moyen d'un tensioactif.Dans un autre aspect, la composition a été décrite comme un mélange solide ou semi-solide stérile de propofol avec un diluant solide, par exemple le lactose, la saccharine sodique ou un cyclodextrane, composition qui peut être diluée avec un diluant aqueux stérile. Le brevet décrit de nombreux exemples particuliers de compositions injectables contenant du propofol, comprenant des exemples avec divers tensioactifs, divers agents solubilisants, des solvants supplémentaires, des constituants supplémentaires (choisis entre des stabilisants, des conservateurs, et des antioxydants), des tampons et des modificateurs de tonicité. La Demanderesse a effectué une large gamme d'études pour déterminer quel type de formulation serait le plus approprié à l'élaboration d'une formulation destinée à la commercialisation. Après des efforts considérables, une formulation de propofol et du tensioactif consistant en Cremophor EL (Cremophor est une marque commerciale pour un dérivé d'huile de ricin-polyoxyéthylène) dans de l'eau a été choisie. Le Crémophor EL a été utilisé comme véhicule pour solubiliser l'anesthésique intraveineux existant alphaxalone/alphadolone ("Althésine") et une forme modifiée de Cremophor a été utilisée comme véhicule pour solubiliser l'anesthésique intraveineux consistant en propanidide ("Epontol"). La Demanderesse a effectué une série détaillée d'études chez des animaux et a administré finalement la formulation à plus de 1000 patients humains. Cependant, après un temps d'environ cinq ou six ans, des réactions anaphylac toïdes ont été notées chez un très petit nombre de patients. Les réactions anaphylactoïdes sont des réactions de type allergique. Il n'a pas été établi nettement que le Cremophor EL est le responsable des réactions anaphylactoïdes dans tous les cas, mais la Demanderesse a conclu qu'une autre formulation de propofol devrait être trouvée et perfectionnée. Un nombre important de travaux sur d'autres formulations a été effectué et une émulsion huile-dans-eau a été finalement choisie pour son élaboration. Cette formulation a été mise au point et, en 1986, a été mise sur un certain nombre de marchés sous la marque commerciale "Diprivan". Depuis lors, cette formulation a été mise sur de nombreux marchés dans le monde entier et le propofol a rencontré un grand succès auprès des anesthésistes qui le considèrent comme un médicament de grand intérêt ayant des qualités remarquables.En résumé, le propofol est un anesthésique à courte durée d'action, convenable pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale, pour la sédation afin de compléter les techniques d'analgésie locale, pour la sédation de patients soumis à une ventilation recevant des soins intensifs et pour la sédation consciente dans le cas d'opérations chirurgicales et de modes opératoires de diagnostic dans des unités de soins intensifs. Le propofol peut être administré par une seule ou plusieurs injections intraveineuses d'un bol ou par une perfusion continue. Il est éliminé très rapidement du courant sanguin et métabolisé. Ainsi, l'ampleur de l'anesthésie est aisément ajustée et le rétabilissement du patient lors de l'interruption d'administration du médicament est habituellement rapide et le patient est souvent beaucoup plus lucide qu'après l'administration d'autres anesthésiques. Des effets secondaires tels que des nausées et des vomissements apparaissent beaucoup moins fréquemment après administration de propofol qu'après d'autres techniques d'anesthésie générale, par exemple avec des anesthésiques par inhalation. La Demanderesse a pris en considération l'extension de la gamme de formulations de propofol afin de fournir à l'anesthésiste un plus large arsenal thérapeutique permettant le choix d'un médicament approprié. Par exemple, la Demanderesse a élaboré, comme formulation de remplacement, une formulation de propofol en émulsion huile-dans-eau dans laquelle la concentration de propofol est le double de celle du médicament actuellement commercialisé. En prenant en considération d' autres formulations appropriées, il est souhaitable de maintenir les qualités qui font le succès du "Diprivan", telles que les qualités précitées, et de proposer une formulation ayant une stabilité chimique et physique acceptable et qui soit aisément manipulable par l'anesthésiste ou le spécialiste des unités de soins intensifs (USI). Une proportion croissante de l'utilisation du "Diprivan" concerne la sédation de patients gravement malades en particulier dans des unités de soins intensifs et dans des circonstances similaires. Dans la sédation de tels patients gravement malades, l'administration de "Diprivan" est effectuée habituellement par perfusion. Cela nécessite l'utilisation d'un "appareillage", qui fait intervenir la liaison d'un réservoir (habituellement un flacon ou une seringue) de propofol, par un tube approprié, à un connecteur Luer et ensuite à une aiguille placée dans la veine du patient. La contamination bactérienne des liquides parentéraux utilisés dans des "appareillages" de ce type a été reconnue comme une des nombreuses causes d'infection nosocomiale parmi les patients en USI. En conséquence, par exemple aux Etats-Unis d'Amérique, les impératifs généraux de la Federal Food and Drug Administration (FDA) sont tels que ces "appareillages" sont remplacés fréquemment et, dans le cas du "Diprivan", il est nécessaire que les "appareillages" soient remplacés au moins toutes les 6 ou 12 heures en fonction de la présentation utilisée. Les environnements des unités de soin intensifs sont très animés et, comme dans d'autres parties des services de soins, il existe des pression pour limiter le coût. Le remplacement des "appareillages" au moins toutes les 6 ou 12 heures est relativement long pour l'infirmière spécialisée en USI, le spécialiste des soins intensifs ou l'anesthésiste. Cela est particulièrement le cas lorsque plusieurs patients gravement malades dans une USI sont soumis en même temps à des perfusions. En conséquence, la Demanderesse a cherché à élaborer une formulation nouvelle de propofol permettant de remplacer les "appareillages" beaucoup moins fréquemment (par exemple toutes les 24 heures). Cela serait beaucoup plus commode pour l'infirmière, le spécialiste des soins intensifs ou l'anesthésiste, cela diminuerait la pression exercée sur le personnel, cela aurait pour résultat un plus petit nombre de manipulations des "appareillages" et cela pourrait contribuer à des économies dans l'environnement de USI. La Demanderesse a effectué des recherches approfondies et a trouvé que l'addition de petites quantités d'un agent choisi au "Diprivan" permet d'administrer la formulation dans des "appareillages" qui nécessitent des remplacements beaucoup moins fréquents que cela n'est actuellement le cas ; en d'autres termes, le temps d'administration et le temps entre les remplacements des "appareillages" ont été nettement améliorés. Cette augmentation de ces temps permet d'administrer des doses de plus grand volume, ce qui accroît la commodité pour les utilisateurs, ce qui réduit les pertes de "Diprivan" et ce qui contribue à une limitation du coût. En outre, dans le cas invraisemblable d'une manipulation erronée conduisant à une contamination extrinsèque accidentelle, la formulation réduit au minimum la possibilité d'un développement microbien. Le brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793 au nom de la Demanderesse révèle que des formulations de propofol peuvent contenir facultativement un ou plusieurs constituants supplémentaires choisis entre des stabilisants, des conservateurs et des antioxydants, par exemple des parahydroxybenzoates, tels que le parahydroxybenzoate de propyle, des dérivés d'hydroxytoluène butylés, l'acide ascorbique et le métabisulfite de sodium des agents séquestrant les ions métalliques, par exemple l'édétate de sodium ; et des agents antimousse, par exemple un dérivé de silicone, tel que la diméthicone ou la siméthicone. On rencontre une difficulté dans l'addition de conservateurs connus à des émulsions huile-dans-eau telles que le "Diprivan". De la manière précitée, le "Diprivan" est un anesthésique utilisé pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale et pour la sédation. Les volumes administrés peuvent être considérables, en particulier dans le cas de la sédation. En conséquence, des volumes importants de conservateur peuvent être administrés au patient recevant le traitement.Ainsi, un choix très soigneux de l'additif doit être effectué afin de répondre aux autorités chargées de la réglementation sur les médicaments, en particulier car l'utilisation de conservateurs dans des préparations injectables parentérales sous forme de doses uniques, à stérilisation terminale, n'est pas suggérée et/ou est le sujet d'indications de prudence dans diverses directives, par exemple celles des pharmacopées des Etats-Unis d'Amérique, du Royaume-Uni et des pharmacopées européennes. En outre, il se pose un problème particulier lors de l'incorporation d'additifs à une émulsion huile-dans-eau pour l'administration parentérale. Il est considéré que, pour l'efficacité, les propriétés antimicrobiennes de n'importe quel conservateur doivent être exercées dans la phase aqueuse. Ainsi, un conservateur ayant des propriétés lipophiles incorporé aux doses d'utilisation classique ne serait pas efficace car, bien qu'il existerait un certain partage entre les phases, une quantité insuffisante de substance serait présente dans la phase aqueuse. L'augmentation de la quantité totale d'un tel conservateur aurait pour résultat des teneurs excessivement fortes de conservateur dans la phase lipidique, conduisant au minimum à des problèmes de toxicité. D'autre part, l'addition d'un conservateur ayant des propriétés hydrophiles, par exemple d'une substance ionique, pose également des problèmes. L'addition d'une substance ionique à une émulsion huile-dans-eau tend à déstabiliser l'émulsion. Avec une plus forte charge ionique (c'est-à-dire une plus forte concentration de substance ionique), la charge électrique stabilisante (potentiel Zeta) des gouttelettes d'huile peut varier. Ces modifications de la charge électrique augmentent la probabilité de collisions des gouttelettes et augmentent l'instabilité physique de l'émul- sion. La Demanderesse a étudié la possibilité d'ajouter un agent choisi parmi un certain nombre d'agents antimicrobiens à l'émulsion huile-dans-eau. Un tel agent devrait ne présenter aucun effet néfaste notable sur la stabilité physique et chimique de l'émulsion. En outre, un tel agent devrait manifester l'activité antimicrobienne recherchée. Il a été trouvé qu'un certain nombre d'agents potentiels provoquent une instabilité de l'émulsion. D'autres agents potentiels ont été incapables de fournir le degré d'activité antimicrobienne recherché. En outre, on a recherché un agent permettant d'obtenir ces degrés d'activité à une concentration aussi faible que possible afin de réduire au minimum le potentiel d'instabilité physique et de réduire au minimum les problèmes d'inocuité. Après des efforts importants prenant en considération les conservateurs connus consistant en acétate phénylmercurique, nitrate phénylmercurique, alcool benzylique, chlorobutanol, chlorocrésol et phénol et l'étude des conservateurs connus consistant en métabisulfite de sodium, sulfite de sodium, méthylhydroxybenzoate de sodium et propylhydroxybenzoate de sodium, on a été incapable de trouver un conservateur répondant aux impératifs précités. On a étudié alors l'utilisation possible d'autres agents qui pourraient avoir l'action recherchée. On a trouvé de manière inattendue que l'édétate, qui n'est pas considéré comme un agent antimicrobien à large spectre, était le seul agent répondant aux critères précités. De la manière indiquée précédemment, l'édatate sous forme du sel de sodium est mentionné dans le brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793 au nom de la Demanderesse comme étant un agent possible de séquestration des ions métalliques. L'édétate de sodium est inclus dans deux des nombreux exemples contenant du Cremophor mentionnés dans ce brevet. En conséquence, la présente invention propose une composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, qui comprend une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable des micro-organismes pendant au moins 24 heures (dans le cas d'une contamination extrinsèque accidentelle). L'expression "émulsion huile-dans-eau" désigne un système biphasique distinct qui est en équilibre et qui, en effet, dans sa totalité, est stable du point de vue cinétique et instable du point de vue thermodynamique. Cela s'oppose totalement à une formulation micellaire, par exemple avec du Cremophor EL, qui est thermodynamiquement stable. Le terme "édétate" désigne l'acide éthylènediaminetétra-acétique (EDTA) et ses dérivés, par exemple le dérivé disodique connu sous le nom d'édétate disodique. En général, les édétates convenables de la présente invention sont les sels ayant une plus faible affinité pour l'EDTA que les sels formés avec le calcium. Des dérivés particuliers pour une utilisation dans la présente invention comprennent l'édétate trisodique, l'édétate tétrasodique et l'édétate disodique de calcium.La nature de l'édétate n'est pas déterminante, sous réserve que cet édétate permette d'empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures dans le cas d'une contamination extrinsèque accidentelle (par exemple une augmentation par un facteur non supérieur à 10 après une faible contamination extrinsèque, par exemple à une valeur de 10 - 103 unités formant des colonies, à des températures comprises dans l'intervalle de 20 à 250C) . Comme permet de le constater le paragraphe expérimental, l'édétate de sodium et de calcium présente certains avantages par rapport à d'autres additifs mais l'édétate disodique est exceptionnel. En conséquence, l'édétate est de préférence l'édétate disodique. Habituellement, l'édétate est présent dans les compositions de la présente invention en une concentration molaire (par rapport à l'EDTA sous forme d'acide libre) comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4 . L'édétate est présent avantageusement à une concentration comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 7,5 x 10-4, par exemple dans l'intervalle de 5 x 10-5 à 5 x 10-4, mieux encore dans l'intervalle de 1,5 x 10-4 à 3,0 x 10-4 et de préférence à une concentration égale à environ 1,5 x Une composition de la présente invention comprend habituellement 0,1 à 5 %, en poids, de propofol.La composition comprend 1 à 2 W en poids de propofol et en particulier environ 1 W ou environ 2 W. Le propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau au moyen de tensioactif. Il est préféré que le propofol soit dissous dans un solvant non miscible à l'eau avant émulsionnement. Le solvant non miscible à l'eau est présent convenablement en une quantité qui peut aller jusqu 30 k en poids de la composition, plus convenablement en une quantité de 5 à 25 %, de préférence de 10 à 20 %, et en particulier en une quantité d'environ 10 Une large gamme de solvants non miscibles à l'eau peut être utilisée dans les compositions de la formulation. Habituellement, le solvant non miscible à l'eau est une huile végétale, par exemple l'huile de soja, l'huile de carthame, l'huile de graines de cotonnier, l'huile de maïs, l'huile de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile de ricin ou l'huile d'olive. L'huile végétale est de préférence l'huile de soja. En variante, le solvant non miscible à l'eau est un ester d'un acide gras à chaîne moyenne ou longue, par exemple un mono-, di- ou triglycéride ; ou bien est une substance modifiée chimiquement ou synthétisée telle que l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'iso- propyle, un ester de glycérol ou une polyoxy-huile de ricin hydrogénée. A titre de variante supplémentaire, le solvant non miscible à l'eau peut être une huile d'origine marine, par exemple l'huile de foie de morue ou une autre huile extraite d'un poisson. Des solvants convenables comprennent également des huiles fractionnées, par exemple l'huile de coprah fractionnée ou l'huile de soja modifiée. En outre, les compositions de la présente invention peuvent comprendre un mélange de deux ou plus de deux des solvants précités non miscibles à l'eau. Le propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné au moyen d'un tensioactif. Des tensioactifs convenables comprennent des tensioactifss non ioniques synthétiques, par exemple des éthers et esters éthoxylés et des copolymères séquencés polypropylène-polyéthylène, ainsi que des phosphatides, par exemple des phosphatides naturels tels que les phosphatides d'oeuf et de soja et des phosphatides modifiés ou transformés par synthèse (par exemple préparés par fractionnement physique et/ou chromatographie) ou leurs mélanges. Les tensioactifs préférés sont les phosphatides d'oeuf et de soja. La composition de la présente invention est formulée convenablement de manière à être au pH physiologiquement neutre, habituellement dans l'intervalle de 6,0 à 8,5, si nécessaire au moyen d'une substance alcaline telle que l'hydroxyde de sodium. La composition de la présente invention peut être rendue isotonique avec le sang par incorporation d'un modificateur de tonicité convenable, par exemple le glycérol. Les compositions de la présente invention sont habituellement des formulations aqueuses stériles et sont préparées suivant des techniques classiques de production en utilisant, par exemple, une production aseptique ou une stérilisation terminale par autoclavage. Les compositions de la présente invention sont utiles comme anesthésiques qui comprennent un effet de sédation et d'induction et de maintien de l'anesthésie générale. En conséquence, dans un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour engendrer une anesthésie (comprenant une sédation et une induction ainsi qu'un maintien de l'anesthésie générale) chez un animal à sang chaud, y compris l'homme, qui comprend l'administration parentérale d'une composition pharmaceutique aqueuse stérile qui consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité efficace d'édétate. Les doses de propofol pour engendrer une anesthésie générale, consistant à la fois en une induction (par exemple environ 2,0 à 2,5 mg/kg pour un adulte) et le maintien (par exemple environ 4 à 12 mg/kg/h) et pour engendrer un effet sédatif (0,3 à 4,5 mg/kg/h), peuvent être établis d'après la littérature importante consacrée au propofol. En outre, l'anesthésiste et/ou le médecin peuvent modifier la dose pour obtenir l'effet désiré chez n'importe quel patient particulier, suivant la pratique usuelle. Les avantages précités d'incorporation d'édétate aux compositions de propofol s'appliquent également aux émulsions de matières grasses à administration intraveineuse qui sont habituellement administrées à des patients nécessitant une telle administration pendant des temps égaux ou supérieurs à un jour. Les émulsions de matières grasses à administration intraveineuse (connues également sous le nom d'émulsions pour nutrition parentérale) sont administrées, habituellement par perfusion, à des patients ayant des besoins en calories supplémentaires et chez lesquels une nutrition adéquate par voir orale ou un autre moyen n'est pas souhaitale ou n'est pas possible.Les émulsions de matières grasses destinées à l'administration intraveineuse maintiennent habituellement un équilibre de l'azote positif et constituent une source adéquate d'énergie (par exemple sous forme de matières grasses), de vitamines et d'oligo-élements. Ces émulsions sont utilisées habituellement dans des environnements de soins intensifs, mais également dans d'autres milieux hospitaliers et domestiques. Des exemples de telles émulsions de matières grasses à administration intraveineuse comprennent les émulsions Intralipid (commercialisée par Pharmacia), Lipofundin (Braun) et Travamulsion (Baxter) Intralipid, Lipofundin et Travamulsion sont toutes des marques commerciales. En conséquence, dans un autre aspect, la présente invention propose une émulsion de matières grasses à administration intraveineuse, qui comprend une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable de microorganismes pendant au moins 24 heures. La présente invention propose en particulier une composition aqueuse stérile pour administration parentérale, qui consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle un solvant non miscible à l'eau est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable de microorganismes pendant au moins 24 heures. En outre, il a été proposé d'administrer divers médicaments dans des émulsions huile-dans-eau ; voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 168 308. En conséquence, dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose une composition aqueuse stérile pour l'administration parentérale, qui consiste en une émulsion huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique, dans laquelle l'agent, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures. Des agents thérapeutiques ou pharmaceutiques convenables sont ceux pouvant être administrés par voie parentérale dans une émulsion huile-dans-eau. Habituellement, ces agents sont des composés lipophiles et peuvent être , par exemple, des agents antifongiques, des anesthésiques, des agents antibactériens, des agents anticancéreux, des agents anti-émétiques, des agents agissant sur le système nerveux central tel que la diazepam, des stéroïdes, des barbituriques et des préparations de vitamines. La présente invention concerne en particulier de telles émulsions huile-dans-eau qui sont habituellement administrées, à des patients nécessitant une telle administration, pendant des temps égaux ou supérieurs à un jour. Les commentaires dans la présente invention en ce qui concerne les compositions classiques et préférées de propofol de la présente invention et leur préparation s'appliquant mutatis mutandis à des émulsions de matières grasses pour administration intraveineuse et à des émulsions huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique. PARTIE EXPERIMENTALE Ouantités : en poids Propofol 1,0 huile de soja 10,0 Phosphatide d'oeuf 1,2 Glycérol 2,25 dihydrate d'édétate disodique 0,0055 (équivalent à l'édétate disodique 0,005) Hydroxyde de sodium q.s. Eau pour préparations injectables pour 100 Préparation : Toutes les étapes de traitement ont été mises en oeuvre sous atmosphère d'azote et les poids concernent le poids dans le volume final. Une émulsion huile-dans-eau aqueuse stérile pour l'adminis tration parentérale est préparée de la manière suivante 1. Une phase aqueuse est préparée à partir de glycérol (2,25 W en poids), de dihydrate d'édétate disodique (0,0055 Oc en poids), d'hydroxyde de sodium (habituellement 60 mol~1) et d'eau pour préparations injectables. Ce mélange est agité et amené à une température d'approximativement 650C. 2. La phase aqueuse est passée à travers un filtre pour éliminer les matières en particules et est transférée à un récipient mélangeur. 3. Parallèlement à l'étape précitée, une phase huileuse est préparée à partir d'huile de soja (10,0 W en poids), de propofol (1,0 k en poids) et de phosphatide d'oeuf (1,2 W en poids) dans un récipient. Le mélange est agité à une température d'approximativement 750C jusqu'à dissolution de tous les ingrédients. 4. Le mélange est passé à travers un filtre pour éliminer les matières en particules et est ajouté à la phase aqueuse au moyen d'un mélangeur statique. 5. Le contenu du récipient du mélangeur est agité et maintenu à une température d'approximativement 650C. Ce mélange est ensuite soumis à une circulation à travers un homogénéisateur haute pression et un dispositif de refroidissement (dispositif d'échange de chaleur) jusqu'à ce que soit atteint le diamètre requis des globules [diamètre moyen des globules égal à approximativement 250 nanomètres). 6. L'émulsion huile-dans-eau résultante est refroidie et transférée à un récipient de remplissage. 7. Puis l'émulsion est filtrée et conditionnée dans un récipient sous atmosphère d'azote et autoclavée. L'émulsion filtrée finale peut être conditionnée dans des récipients ayant divers volumes, par exemple des ampoules (20 ml), des flacons (50 ml et 100 ml) et des seringues prêtes à l'emploi. Diagramme | Récipient de la I | Récipient de la phase aqueuse l I phase nuise I I Filtre Filtre I I I ~~~~~ I I (Récipient principal | I I de mélange I I I 1 I I ~í í IMélan 1geur statique I ~~~~ I -I ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ IDisposi- t IHomogénéisateur ! | I tif de Homogénéisateur I Irefroi- F haute pression dissement I Récipient de I remplissage I I Filtre I I Remplissage de I . récipients I I I autoclave I Autoclave Une émulsion huile-dans-eau contenant 2 k (en poids) de propofol peut être préparée d'une manière similaire en utilisant les quantités suivantes d'ingrédients quantités % (en poids) Propofol 2,0 Huile de soja 10,0 Phosphatide d'oeuf 1,2 Glycérol 2,25 Dihydrate d'édétate disodique 0,0055 Hydroxyde de sodium q.s. Eau pour préparations injectables pour 100 En outre, des émulsions huile-dans-eau contenant 1 k (en poids) de propofol peuvent être préparées d'une manière similaire en utilisant les quantités suivantes d'ingrédients Ouantités : W (en poids) W (en poids) Propofol 1,0 1,0 Huile de soja 5,0 Huile de coprah fractionnée (Miglyol 812 N) 5,0 10,0 Phosphatide d'oeuf 1,2 1,2 Glycérol 2,25 2,25 Dihydrate d'édétate disodique 0,0055 0,0055 Hydroxyde de sodium q.s. q.s. eau pour préparations injectables pour 100 pour 100 * Miglyol est une marque commerciale ACTIVITE BIOLOGIOUE Les formulations sont administrées par voie parentérale à des groupes de 10 souris mâles (18-22 g) à une dose de 5 à 40 mg/kg. Il est constaté que la sédation et l'anesthésie dépendent de la dose. ACTIVITE MICROBIOLOGIOUE (COMPARATIVE) Des formulations contenant divers additifs ont été préparées en ajoutant une solution aqueuse de l'additif concentrée à la formulation huile-dans-eau de propofol (1 %) disponible dans le commerce (Diprivan : marque commerciale de Zeneca Ltd). Le pH de ces formulations était approximativement égal à 7,5. Des cultures en bouillon de quatre micro-organismes de référence pour essai d'efficacité de conservateur de la USP (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) ont été ajoutées à ces formulations d'essai à approximativement 200 unités formant des colonies par ml. Les formulations d'essai ont été mises en incubation à 30"C et testées en ce qui concerne le nombre de micro-organismes viables après 24 et 48 heures. RESULTATS Formulation avec du métabisulfite de sodium (0,1 %) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,4 4,1 4,7 E. coli 2,2 8,9 8,7 C. albicans 2,8 4,4 7,9 Ps. aeruginosa 2,8 4,8 8,9 Un changement de couleur de la formulation s'est produit, mettant en évidence une instabilité chimique. Formulation avec du sulfite de sodium (0,1 %) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,8 5,7 6,2 E. coli 1,6 7,8 8,9 C. albicans 2,9 4,1 5,8 Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6,9 Formulation avec des hvdroxvbenzoates (0,2 k d'hydroxyben- zoate de méthyle/0,02 W d'hydroxybenzoate de propyle) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,9 6,6 6,7 E. coli 1,9 4,7 7,4 C. albicans 2,8 3,0 3,2 Ps. aeruginosa 2,4 2,2 5,8 Formulation avec de l'édétate de sodium et de calcium (0.1 W) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,2 3,3 6,9 E. coli 2,6 C. albicans 2,9 3,1 3,8 Ps. aeruginosa 2,8 6,8 8,2 Formulation avec du dihydrate d'édétate disodique (0,1 t) [pH approximativement égal à 5,5] Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 0,7 0,3 E. coli 1,2 0,3 C. albicans 1,0 0,8 Ps. aeruginosa 1,3 ACTIVITE MICROBIOLOGIOUE (AUTRES RESULTATS COMPARATIFS) Des suspensions lavées de 4 micro-organismes de référence pour essai d'efficacité de conservateur de la USP (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) ont été ajoutées à ces formulations d'essai à approximativement 100 unités formant des colonies par ml. Les formulations d'essai ont été mises en incubation à 250C et testées en ce qui concerne le nombre de micro-organismes viables après 24 et 48 heures, en double ; les deux séries de résultats sont indiqués. "Diprivan" (1 W de propofol) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,0 4,3 5,7 2,0 4,6 5,7 E. coli 1,7 8,1 7,9 1,6 7,8 8,1 C. albicans 1,5 2,8 2,6 1,5 2,8 3,6 Ps. aeruginosa 1,5 4,9 8,4 1,5 3,9 8,0 Formulation avec du dihydrate d'édétate disodique (0,0055 W) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,0 1,3 0,5 2,0 1,1 1,0 E. coli 1,6 1,1 ND 1,4 1,1 ND C. albicans 1,6 1,6 2,0 1,5 1,3 2,1 Ps. aeruginosa 1,6 1,0 0,8 1,5 ND 0,7 La formulation précitée a été en outre évaluée contre d'autres micro-organismes intéressants. D'une matière similaire, des résultats microbiologiques ont été obtenus pour la formulation correspondante contenant 2 % de propofol. Emulsion de matières grasses pour administration intraveineuse [comprenant de l'huile de soja (10 W), du phosphatide d'oeuf (1,2 t), du glycérol (2,25 %), de l'hydroxyde de sodium (qs) et de l'eau pour préparations injectables] Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,0 6,5 6,6 2,0 6,6 6,7 E. coli 1,5 8,0 8,3 1,6 7,9 8,1 C. albicans 1,5 1,2 6,0 1,4 3,5 5,6 Ps. aeruginosa 1,3 6,6 8,1 1,5 6,9 8,1 Emulsion de matières grasses pour administration intraveineuse (comme ci-dessus) avec du dihydrate d'édétate disodicrue (0,0055 W) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml Zéro 24 heures 48 heures S. aureus 2,0 1,4 ND 2,0 1,4 ND E. coli 1,6 ND ND 1,5 ND ND C. albicans 1,5 1,8 2,4 1,5 2,1 2,2 Ps. aeruginosa 1,6 ND ND 1,5 ND ND ND : aucun organisme n'a été détecté sur les plaques de milieu gélosé de 1 ml La formulation précitée a été en outre évaluée contre d'autres micro-organismes intéressants. Les micro-organismes d'essai mentionnés ci-dessus sont Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 et Candida albicans ATCC 10231. Dans une forme de réalisation appréciée, la présente invention propose une composition pharmaceutique stérile qui comprend une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une multiplication non supérieure à 10 de la croissance de chacun des micro-organismes consistant en Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 et Candida albicans ATCC 10231 pendant au moins 24 heures, telle qu'elle est mesurée par un essai dans lequel une suspension lavée de chacun desdits micro-organismes est ajoutée à une portion aliquote distincte de ladite composition à approximativement 50 unités formant des colonies par ml, à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 250C, lesdites portions aliquotes étant mises en incubation à une température de 20 à 250C et étant soumises à un essai de détermination du nombre de colonies viables au bout de 24 heures. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher un développement notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle. 2. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est suffisante pour empêcher une multiplication non supérieure à 10 de la croissance de micro-organismes médicalement importants pendant au moins 24 heures après contamination par un nombre allant jusqu'à 103 unités formant des colonies (à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 250C). 3. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 2, caractérisée en ce que les micro-organismes médicalement importants sont choisis entre des souches de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans et Pseudomonas aeruginosa. 4. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une multiplication non supérieure à 10 de la croissance de chacun des micro-organismes consistant en Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 et Candida albicans ATCC 10231 pendant au moins 24 heures, la mesure étant effectuée par un essai dans lequel une suspension lavée de chaque micro-organisme est ajoutée à une portion aliquote distincte de ladite composition à approximativement 50 unités formant des colonies par ml, à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 250C, lesdites portions aliquotes étant mises en incubation à une température de 20 à 250C et étant soumises à un essai de détermination du nombre de colonies viables au bout de 24 heures. 5. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la source d'édétate consiste en édétate disodique. 6. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 30 W en poids d'un solvant non miscible à l'eau. 7. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 20 k en poids d'un solvant non miscible à l'eau. 8. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le solvant non miscible à l'eau est une huile végétale ou un ester d'un acide gras. 9. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 8, caractérisée en ce que l'huile végétale est l'huile de soja. 10. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le tensioactif est un phosphatide naturel. 11. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le phosphatide est le phosphatide d'oeuf ou le phosphatide de soja. 12. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le pH est compris dans l'intervalle de 6,0 à 8,5. 13. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 12, caractérisée en ce que de l'hydroxyde de sodium est présent. 14. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle est isotonique avec le sang. 15. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est rendue isotonique avec le sang par incorporation de glycérol. 16. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 % à 2 % en poids de propofol. 17. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 % en poids de propofol. 18. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient environ 2 % en poids de propofol. 19. Composition pharmaceutique stérile pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate correspondant à une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x lO à 9 x 10-4. 20. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 19, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 7,5 x 10-4. 21. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 20, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 1,5 x 10-4 à 3,0 x 10-4. 22. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 21, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est une concentration molaire d'environ 1,5 x 10-4 . 23. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisée en ce que la source d'édétate consiste en édétate disodique. 24. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 30 % en poids d'un solvant non miscible à l'eau. 25. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 20 % en poids d'un solvant non miscible à l'eau. 26. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 25, caractérisée en ce que le solvant non miscible à l'eau est une huile végétale ou un ester d'un acide gras. 27. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 26, caractérisée en ce que l'huile végétale est l'huile de soja. 28. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 27, caractérisée en ce que le tensioactif est un phosphatide naturel. 29. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 28, caractérisée en ce que le phosphatide est le phosphatide d'oeuf ou le phosphatide de soja. 30. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 29, caractérisée en ce que le pH est compris dans l'intervalle de 6,0 à 8,5. 31. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 29, caractérisée en ce que l'hydroxyde de sodium est présent. 32. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 31, qui est isotonique avec le sang. 33. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 32, qui est rendue isotonique avec le sang par incorporation de glycérol. 34. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 33, qui comprend 1 % à 2 W en poids de propofol. 35. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 % en poids de propofol. 36. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle contient environ 2 % en poids de propofol. 37. Composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, sous forme d'une émulsion huile-dans-eau, caractérisée en ce qu'elle comprend a) 1 % en poids de propofol, b) 10 % en poids d'huile de soja, c) 1,2 % en poids de phosphatide d'oeuf, d) 2,25 % en poids de glycérol, e) 0,005 % en poids d'édétate disodique, f) de l'hydroxyde de sodium, g) de l'eau. 38. Composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale sous forme d'une émulsion huiledans-eau, caractérisée en ce qu'elle comprend a) 2 % en poids de propofol, b) 10 % en poids d'huile de soja, c) 1,2 % en poids de phosphatide d'oeuf, d) 2,25 % en poids de glycérol, e) 0,005 % en poids d'édétate disodique, f) de l'hydroxyde de sodium, g) de l'eau. 39. Procédé pour limiter le potentiel de croissance microbienne dans une composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'édétate dans une émulsion huiledans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, la quantité d'édétate étant suffisante pour empêcher une croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle. 40. Procédé pour limiter le potentiel de croissance microbienne dans une composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'édétate dans une émulsion huiledans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, la quantité d'édétate étant une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4. 41. Procédé pour améliorer le temps d'administration et/ou le temps entre les remplacements de l'"appareillage" pour une émulsion huile-dans-eau de propofol, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation à ladite émulsion d'une quantité d'édétate suffisante pour empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle. 42. Procédé pour améliorer le temps d'administration et/ou le temps entre les remplacements de l'"appareil- lage" pour une émulsion huile-dans-eau de propofol, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation à ladite émulsion d'édétate à une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4. 43. Composition aqueuse stérile pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau formée par émulsionnement avec de l'eau et stabilisée au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle. 44. Composition aqueuse stérile pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dont l'émulsionnement est effectué avec de l'eau et qui est stabilisée au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate, la quantité d'édétate étant une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x lO à 9 x 10-4. 45. Composition pharmaceutique stérile, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique, dans laquelle l'agent, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle. 46. Composition pharmaceutique stérile, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique, dans laquelle l'agent, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate, la quantité d'édétate étant une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4. 47. Composition suivant la revendication 46, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent antifongique, un anesthésique, un agent antibactérien, un agent anticancéreux, un agent anti-émétique, un agent agissant sur le système nerveux central, un stéroïde, un barbiturique ou une préparation de vitamines. 48. Composition suivant la revendication 46, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent antifongique, un anesthésique, un agent antibactérien, un agent anti-cancéreux, un agent anti-émétique, un agent agissant sur le système nerveux central, un stéroïde, un barbiturique ou une préparation de vitamines.