Brevet FR2727016A1 — publié le 19960524

I La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, la 1,2,3,9-tétrahydro- 9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-15 imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, en particulier sous une forme posologique lyophilisée qui se désintègre rapidement, aux fins d'administration orale. Dans le brevet britannique n 2153821B est décrite, entre autres, la 1,2,3, 9-tétrahydro-9-méthyl- 3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one, aujourd'hui connue sous le nom d'ondansetron, qui peut être représentée par la formule (I) o N N CH3 (1) CH3 et ses sels physiologiquement acceptables, produits de solvatation et équivalents physiologiquement acceptables. L'ondansetron est un antagoniste hautement sélectif et puissant de la 5-hydroxytryptamine (5HT) aux récepteurs de 5HT3 et peut être utilisée dans le35 traitement de divers états améliorés par l'administration d'antagonistes des récepteurs de 5HT3, comme le vomissement (comme il est dit dans les publications de demandes de brevets européens numéros 226266 et 201165) et l'anxiété. De nombreuses études cliniques ont montré l'efficacité de l'ondansetron pour le traitement des vomissements, en particulier la nausée et les vomissements associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie du cancer, et de ceux qui apparaissent10 après une opération. Jusqu'à présent, l'ondansetron a toujours été administrée sous la forme d'un sel, en particulier sous la forme de son chlorhydrate dihydraté, soit par injection, soit par voie orale. L'administration orale sous la forme d'un comprimé, d'une pilule ou d'une gélule classiques, constitue la voie généralement préférée d'administration dans les agents pharmaceutiques, car cette voie est généralement commode et acceptable pour les malades. Malheureusement, ces compositions peuvent20 être associées à certains inconvénients, en particulier dans le traitement des malades pédiatriques ou gériatriques, qui peuvent ne pas aimer ces compositions ou avoir des difficultés à les avaler, ou bien lorsque l'administration d'un comprimé, d'une pilule ou d'une25 gélule classiques n'est pas réalisable. Il est hautement souhaitable, en particulier dans le traitement des états aigus, que les compositions pharmaceutiques aient une apparition d'action rapide et cohérente combinée à une activité soutenue et à une30 bonne biodisponibilité. On peut obtenir une absorption rapide par injection parentérale, mais ceci est inacceptable pour certains malades, en particulier si le médicament doit être administré sans supervision médicale directe, c'est-à-dire auto-administré. Une manière de résoudre ce problème consiste à administrer une forme posologique solide qui se désintègre rapidement dans la bouche, comme une forme posologique solide lyophilisée, par exemple telle que 5 décrite dans les brevets britanniques numéros 1548022, 2111423, 2119246, 2114440, 2111184, 2120370, et les brevets américains numéros 5046618 et 5188825, tous incorporés ici à titre de référence. On a cependant trouvé que le chlorhydrate d'ondansetron dihydraté, en commun avec de nombreuses substances médicamenteuses, présente de façon inhérente un goût amer, et que ceci constitue un inconvénient pour une forme posologique solide qui se désintègre rapidement dans la bouche. De plus, il est bien connu15 que les malades peuvent ne pas exécuter la totalité d'une ordonnance médicale nécessaire si on leur prescrit une présentation orale dont le goût est particulièrement déplaisant. Dans une certaine mesure, l'amertume du goût peut être masquée par l'utilisation20 d'adjuvants édulcorants et/ou de sapidité, bien que ceci ne soit pas entièrement satisfaisant, et un arrière-goût déplaisant peut toujours subsister dans la bouche. De plus, il peut exister des circonstances dans lesquelles il est indésirable ou inapproprié d'utiliser25 un adjuvant édulcorant et/ou de sapidité. On a maintenant trouvé, de façon surprenante, qu'une forme posologique lyophilisée qui se désintègre rapidement dans la bouche, comprenant l'ondansetron sous la forme de sa base libre, fournit une composition30 pharmaceutique particulièrement avantageuse. L'invention fournit donc sous un premier aspect une forme posologique lyophilisée pour administration orale capable d'être rapidement désintégrée, comprenant l'ondansetron sous la forme de35 sa base libre, ou d'un de ses produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L'expression "rapidement désintégré" signifie que les formes posologiques sont désintégrées dans l'eau en dix secondes lorsqu'on les teste par le procédé décrit dans le brevet britannique n 1548022. De préférence, les formes posologiques se désintègrent en cinq secondes ou moins. De préférence, les formes posologiques lyophilisées selon l'invention comprennent l'ondansetron sous la forme de sa base libre. Les spécialistes apprécieront que l'ondansetron contient un centre chiral (représenté par un * dans la formule (I)) et que l'ondansetron existe15 donc sous forme d'isomères optiques (c'est-à-dire d'énantiomères). L'invention comprend tous les isomères de l'ondansetron et ses produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, y compris toutes les formes tautomères et optiques, et leurs mélanges, y20 compris les mélanges racémiques. Commodément, l'ondansetron, exprimé en base libre, peut constituer de 0,1 à 10% en poids (p/p) de la composition, comme de 1 à 5% p/p, de préférence de 2,5 à 4% p/p, par exemple environ 3,2% p/p. La quantité d'ondansetron dans la forme posologique lyophilisée, exprimée sous la forme de la base libre, est commodément dans un intervalle allant de 0,1 à 100 mg, comme de 0,5 à 50 mg, de préférence de 1 à 25 mg, comme 4 ou 8 mg. Les formes posologiques lyophilisées de l'invention sont, de façon surprenante, dépourvues du goût amer associé aux compositions correspondantes comprenant le chlorhydrate d'ondansetron dihydraté. Pour pouvoir se désintégrer rapidement, la forme posologique lyophilisée peut comprendre un réseau de supports solubles ou dispersables dans l'eau pharmaceutiquement acceptables, commodément comme il est dit dans les brevets ici incorporés à titre de référence ci-dessus, par exemple dans le brevet 5 britannique n 1548022. Les matières appropriées pouvant jouer le rôle de supports comprennent, par exemple, la gélatine (y compris la gélatine partiellement hydrolysée), les polysaccharides comme le dextrane hydrolysé, la dextrine et les alginates (par10 exemple l'alginate de sodium) ou les mélanges des supports mentionnés ci-dessus entre eux et avec d'autres supports comme l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone ou l'acacia. Les excipients classiques qui peuvent également être employés dans les formes posologiques lyophilisées selon l'invention comprennent les agents de conservation, les adjuvants de sapidité, les adjuvants de coloration, les édulcorants, les charges, et leurs mélanges.20 Les agents de conservation appropriés comprennent un ou plusieurs hydroxybenzoates d'alkyle, ou leurs sels, comme les hydroxybenzoates de méthyle, d'éthyle, de propyle et/ou de butyle; l'acide sorbique ou un de ses sels; l'acide benzoique ou un de ses25 sels; et leurs mélanges. De préférence, les formes posologiques lyophilisées selon l'invention comprennent les hydroxybenzoates de méthyle et de propyle, sous la forme de leurs sels de sodium. Les adjuvants de sapidité appropriés comprennent les adjuvants de sapidité à goût de fraise, de cerise, de menthe et de caramel, en particulier l'adjuvant de sapidité à goût de fraise. Les édulcorants appropriés comprennent, par exemple, les sucres comme le saccharose, le lactose et glucose; le cyclamate et ses sels; la saccharine et ses sels; et l'aspartame. De préférence, l'édulcorant de la forme posologique lyophilisée de l'invention est l'aspartame. Les charges appropriées comprennent les alcools polyhydriques, comme le mannitol, le sorbitol et le xylitol, ou leurs mélanges, qui améliorent les propriétés physiques de la forme posologique lyophilisée. De préférence, les formes posologiques lyophilisées selon l'invention comprennent le mannitol.10 Les spécialistes apprécieront que l'on peut préparer les formes posologiques lyophilisées pouvant se désintégrer rapidement au moyen de procédés connus des spécialistes, tels que par exemple décrits dans les brevets ici incorporés à titre de référence ci-dessus.15 Les spécialistes apprécieront en outre que les brevets ici mentionnés à titre de référence ci- dessus décrivent des procédés appropriés de conditionnement des formes posologiques lyophilisées de l'invention.20 Commodément, on prépare une composition aqueuse des composants, on la verse dans des moules appropriés, on la congèle puis on la scelle avec une feuille de couverture adhérant au moule de manière à inclure la forme posologique. De préférence, les formes25 posologiques sont conditionnées dans une plaquette à feuille double pouvant s'arracher. Le poids de composition aqueuse versé dans un moule (poids humide versé) se situe commodément dans un intervalle allant de 50 à 750 mg, comme de 100 à30 500 mg, par exemple 125 ou 250 mg. Dans un autre aspect préféré, l'invention fournit une forme posologique lyophilisée pour administration orale pouvant se désintégrer rapidement, comprenant l'ondansetron sous la forme de sa base35 libre, de la gélatine, du méthylhydroxybenzoate de sodium, du propylhydroxybenzoate de sodium, un adjuvant de sapidité à goût de fraise, de l'aspartame et du mannitol. Dans un aspect encore plus préféré, l'invention fournit une forme posologique lyophilisée dans laquelle le poids humide introduit est de 125 ou 250 mg. Dans les aspects préférés de l'invention ci- dessus, on préfère en particulier une forme posologique lyophilisée dans laquelle la quantité d'ondansetron est dans un intervalle de 1 à 25 mg, comme 4 ou 8 mg. Dans un autre aspect, l'invention fournit l'utilisation de l'ondansetron sous la forme de sa base libre ou d'un de ses produits de solvatation15 pharmaceutiquement acceptables, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une forme posologique lyophilisée aux fins d'administration orale, pouvant se désintégrer rapidement, pour le traitement d'un état se faisant par20 la médiation de l'action des récepteurs de 5HT en SHT3. On appréciera que la référence au traitement vise à inclure la prophylaxie, ainsi que le soulagement des symptômes établis. Les conditions apparaissant par la médiation de l'action de 5HT aux récepteurs de 5HT3 comprennent les vomissements; les désordres cognitifs, comme la démence, en particulier la démence dégénérative (y compris la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Arnold Pick, la chorée de Huntington, la30 maladie de Parkinson, et la maladie de Creutzfeldt- Jakob), et la démence vasculaire (y compris à la démence à infarctus multiples), ainsi que la démence associée à des lésions occupant l'espace intracrânial, les traumatismes, les infections et les états35 apparentés (y compris l'infection par HIV), les maladies métaboliques, les toxines, l'anoxie, et la déficience en vitamines; et les atteintes cognitives légères associées au vieillissement, en particulier la perte de mémoire associée à l'âge; les maladies 5 psychotiques, comme la psychose délirante aiguë et la manie; les maladies de l'anxiété, y compris la panique, l'agoraphobie, la phobie sociale, la phobie simple, les maladies compulsives obsessives, les états de stress post-traumatiques, le mélange d'anxiété et de10 dépression, et l'atteinte par anxiété généralisée; les syndromes d'irritation intestinale et la dépendance envers les médicaments et les drogues. D'autres conditions apparaissant par ce mécanisme comprennent le prurit, en particulier celui qui est induit par la15 cholestase; la stase gastrique; les symptômes de dysfonctionnement gastro-intestinal, comme ceux qui apparaissent avec l'ulcère gastro-duodénal, l'oesophagite à reflux, la flatulence et la dyspepsie; la migraine; l'obésité et les états tels que la20 boulimie; la douleur; et la dépression. Le vomissement, c'est-à-dire la nausée, les éructations et les vomissements, comprennent les vomissements aigus, les vomissements retardés et les vomissements anticipatoires. L'ondansetron est utile25 dans le traitement des vomissements, quelle que soit la façon dont ils sont induits. Ainsi, des vomissements peuvent être induits par des médicaments tels que les agents chimiothérapeutiques du cancer comme les agents alkylants, par exemple le cyclophosphamide, la30 carmustine, la lomustine et le chlorambucile; les antibiotiques cytotoxiques, par exemple la dactinomycine, la doxorubicine, la mitomycine-C et la bléomycine; les anti-métabolites, par exemple la cytarabine, le méthotrexate et le 5-fluorouracile; les35 alcaloïdes de la pervenche, par exemple l'étoposide, la vinblastine et la vincristine, et d'autres comme la cisplatine, la dacarbazine, la procarbazine et l'hydroxyurée; et leurs combinaisons; les maladies provoquées par les rayonnements; le traitement par les 5 rayonnements, par exemple l'irradiation du thorax ou de l'abdomen, comme dans le traitement du cancer; les poisons; les toxines, comme les toxines apparaissant à la suite de maladies métaboliques ou par infection; par exemple une gastrite, ou libérées au cours d'une10 infection gastro-intestinale bactérienne ou virale; la grossesse; les maladies vestibulaires, comme le mal des transports, le vertige, l'étourdissement et le syndrome de Ménière; le syndrôme post- opératoire; l'obstruction gastro-intestinale; la réduction de la15 motilité gastro-intestinale; la douleur viscérale, par exemple l'infarctus du myocarde ou la péritonite; la migraine; l'accroissement de la pression intercrâniale; la baisse de la pression intercrâniale (par exemple la maladie de l'altitude); les analgésiques opioïdes, comme la morphine; et la maladie du reflux gastro-oesophagien, l'indigestion acide, l'excès d'absorption d'aliments ou de boissons, l'acidité de l'estomac, l'amertume de l'estomac, le "waterbrash"/régurgitation, le pyrosis, comme le pyrosis épisodique, le pyrosis nocturne et le pyrosis induit par les repas, ainsi que la dyspepsie. Les formes posologiques lyophilisées selon l'invention ont une utilité particulière pour le traitement des vomissements, en particulier ceux qui30 sont associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie du cancer, mais également ceux qui apparaissent après une opération. On appréciera que la dose thérapeutique précise de l'ingrédient actif dépend de l'âge et de l'état du malade, ainsi que de la nature de l'état à traiter, et relève de l'appréciation finale du médecin traitant. Cependant, en général, les doses efficaces pour le traitement des états apparaissant par la médiation de l'action de 5HT aux récepteurs de 5HT3, par exemple les vomissements, se situent dans un intervalle de 0,05 à 100 mg, comme de 0,1 à 50 mg, de préférence de 0, 5 à 25 mg, par exemple 4, 8 ou 16 mg d'ingrédient actif par dose unitaire, pouvant être10 administrée en une seule dose ou en doses fractionnées, par exemple une à quatre fois par jour. Les exemples non-limitatifs suivants précisent l'invention. Exemple 115 125 mg 250 mg % p/p Ondansetron base 4,0 8,0 3,2 gélatine Pharm Eur/USP 5,0 10,0 4,00 mannitol Pharm Eur/USP 3,75 7,5 3,00 aspartame USNF 0,625 1,25 0,5020 adjuvant de sapidité à goût de fraise 0,125 0,25 0,1 méthylhydroxybenzoate de sodium 0,0555 0,111 0, 0444 propylhydroxybenzoate25 de sodium 0,0070 0,014 0,0056 eau purifiée Pharm Eur/USP qsp 125,0* qsp 250,0* qsp 100,0* * L'eau est retirée au cours du processus de lyophilisation. On mélange ensemble les composants de l'invention, comme il est dit par exemple dans les brevets ici incorporés à titre de référence ci-dessus. On verse alors la suspension dans des moules à blister. Pour des doses unitaires de 4 mg, le poids au remplissage est de 125 mg; pour des doses unitaires de 8 mg, le poids au remplissage est de 250 mg. On congèle la suspension, on la lyophilise puis on la scelle avec une feuille de revêtement qui adhère au moule, telle que décrite par exemple dans les brevets ici incorporés à titre de référence. REVENDICATIONS 1. Forme posologique lyophilisée pour administration orale pouvant se désintégrer rapidement, comprenant de l'ondansetron sous la forme de sa base libre ou d'un de ses produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, comprenant l'ondansetron sous la forme de sa base libre. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'ondansetron, exprimé sous la forme de la base libre, constitue de 0,1 à 10% p/p de la15 composition. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la quantité d'ondansetron, exprimée sous la forme de la base libre, est dans un intervalle de 0,1 à 100 mg.20 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant de l'ondansetron sous la forme de sa base libre, de la gélatine, du méthyl- hydroxybenzoate de sodium, du propylhydroxybenzoate de sodium, un adjuvant de sapidité à goût de fraise, de25 l'aspartame et du mannitol. 6. Utilisation de l'ondansetron sous la forme de sa base libre ou d'un de ses produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour la30 préparation d'une forme posologique lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en vue du traitement d'un état apparaissant par la médiation de l'action de 5HT aux récepteurs de 5HT3. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle l'état à traiter est le vomissement.