Brevet FR2726268A1 — publié le 19960503

- -1- La présente invention concerne de nouvelles O-arylméthyl N- (thio)acyl hydroxylamines, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La demanderesse a découvert de nouvelles O-arylméthyl N- (thio)acyl hydroxylamines qui sont de puissants ligands des récepteurs de La mélatonine. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, 63, p 321- 341 et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, , p 222-226), les composés agissant sur le système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, vol. 8, N 3-4, page 264- 272), 1990, 8(3-4) p 264-273), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, p 222-223), pour le traitement de la maladie de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63 p 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, p 170174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, p 714-720) et le diabète (Clinical endocrinology, 1986, 24, p 359-364). Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I): X Ar- CH2 -O-N - C (I) | \ R2 R1 dans laquelle: -2 - - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. - R2 représente un radical choisi parmi: un groupement alkyle non substitué ou substitué, 5.un groupement alkényle non substitué ou substitué, un groupement cycloalkyle ou cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, un groupement alkylamino dans lequel le groupement alkyle peut être non substitué ou substitué, un groupement cycloalkylamino ou cycloalkylalkylamino dans lequel le groupement cycloalkyle ou cycloalkylalkyle peut être non substitué ou substitué, - Ar représente un groupement non substitué ou substitué choisi parmi: napht-l-yle, *indol-3-yle, benzofuran-3-yle, benzothiophèn-3-yle, étant entendu que lors de la description de la formule (I), et sauf mention contraire - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme "alkényle" désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "substitué" associé aux groupements alkyle, cycloaikyle, alkényle et cycloalkylalkyle signifie que la substitution peuz se faire par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle et alkoxy, - le terme "substitué" associé au groupement Ar signifie que Ar est par un ou plusieurs radicaux R choisi parmi substitué hydroxyle, alkyle et -3- alkoxy; et/ou par un ou plusieurs radicaux R' choisi parmi: -CO-R3, -0-CO-R3 ou -CH2-R3 dans lequel R3 représente un groupement choisi parmi alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et phényle, R3 pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux tels que halogène, alkyle ou alkoxy; et leurs énantiomères ou diastéréosimères. De façon particulière, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle le groupement Ar est mono ou disubstitué selon l'une des formules suivantes: R R' R (A) (B) (C) R R' R (D) (E) R R (F) (C) De façon particulière, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle le groupement Ar est mono ou disubstitué selon l'une des formules suivantes: -4 - R' (A') (B') (C') R R' N H (D') (E') R R o s (F') (G') Par exemple, l'invention concerne les composés suivants: - 0-[(7- méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine - 0-[(7-méthoxy napht-1yl)méthyl]N-propionyl hydroxylamine - O-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl]Ncyclopropylcarbonyl hydroxylamine - 0-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]Nacétyl hydroxylamine - 0-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-propionyl hydroxylamine - 0-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N- cyclopropylcarbonyl hydroxylamine L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), dans lequel on fait réagir un composé de formule (II): Ar'- CH2 - 0 - NH -R1 (.) dans laquelle R1 est tel que défini dans ia formule (I) ci- dessus et Ar' représente un groupement non substitué ou substitué choisi parmi napht-1- yle, indol-3-yle, benzofuran-3-yle et benzothiophèn-3-yle, mais ne présentant pas de substituant R', avec un composé de formule (III): - 5-X R22-C (III) \ C' dans laquelle R2 et X sont tels que définis dans la formule (I) cidessus, pour obtenir un composé de formule (IA): x Ar'- CH2 -0 -N-C (IA) RI dans laquelle Ar', X, Rl et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IA) que l'on peut éventuellement soumettre à une réaction de substitution avec un composé de formule (IV): R3 - C (IV) avec R3 tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IB) correspondant: X Ar"--CH2 -0 --N -C (IB) I \ R2 R1 dans laquelle Ri, R2 et X sont tels que définis précédemment et Ar" représente un groupement stbstitué choisi parmi napht-l-y/e, indol-3-yle, benzofuran-3-yle et benzothiophèn-3-yle, sachant que Ar" présente au moins un substituant de formule -CO-R3 avec R3 tel que défini précédemment, composé de formule (IB) qui peut être si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Bayer-Villiger, puis éventuellement soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, afin d'oxyder le substituant -CO-R3 (avec R3 tel que défini - 6- précédemment) en substituant -O-CO-R3, - soit soumis à une réduction par le mercure e: le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique afin de réduire le substituant -CO-R3 en -CH2-R3; les composés de formule (I) étant séparés, le cas échéant, en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères. Les composés de formule (IA) et (IB) peuvent également être soumis si le groupement Ar présente un substituant -OCH3, à une réaction de déméthylation par le tribromure de bore, afin d'obtenir la fonction hydroxyle correspondante. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature, soit accessibles par les préparations décrites ci-dessous. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très avantageuses. Les composés de l'invention sont utiles dans la prévention et le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et qu'ils présentent d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi qu'une activité sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxieté, des dépressions saisonnières, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, de la régulation de l'appétit, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie -7- 2726268 d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés inhibitrices sur l'ovulation, d'immunomodulation et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certains cancers hormonodépendants. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquemenz acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanee, rectale, perlinguaie, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéLfiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitement éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par exemple 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Préparation 1: 1-hydroxyméthyl 2-méthoxy naphtalène CH20H OCH3 Q0 Dans un ballon d'un litre surmonté d'un réfrigérant ascendant, on met en suspension 0,11 mole d'aluminohydrure de lithium (AlLiH4). Sous vive agitation, on ajoute lentement 0,1 mole de 2- méthoxy 1-naphtaldéhyde commercial. Le mélange est ensuite porté à 40 C pendant 30 min puis refroidi Dar un bain de glace; on ajoute lentement un mélange de tétrahydrofurane (THF) et d'eau (90/10) de façon à détruire Le complexe et i'alumino hydrure de lithium en excès. Après filtration du précipité blanc minéral, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée. Le solvant est éliminé sous vide; on obtient ainsi l'alcool désiré pratiquement pur. Point de fusion: 101 - i02 C RMN (CDC13): 2,15 ppm (singulet, iH, (-OH)) 3,90 ppm (singulet, 3H, (-O-CH3)) ,10 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-O)) 7,20 à 8,20 ppm (massif, 6H, H aromatiques)) Préparation 2: 1-acétoxyméthyl 7-méthoxy naphtalène CH2 - O - C - CH3 CH30 ll Stade A: (7-méthoxy 1,2,3,4- tétrahydronaphtylidèn-1-yl)acétate d'éthyle Mélanger 50 g de 7-méthoxy 1- tétralone, 40 g de bromoacétate d'éthyle et cm3 de benzène par l'intermédiaire d'une ampoule à brome. Ajouter le mélange sur du zinc en aiguilles activé (18,6 g) selon Reformatsky et un cristal d'iode. Chauffer à 60OC et ensuite porter à reflux pendant 45 min. Hydrolyser sur de la glace en présence d'acide chlorydrique. Extraire au benzène, sécher et porter à ébullition en présence de P205. Filtrer et porter à sec. Le résidu est utilisé tel quel dans L'étape suivante. Rendement: 80 % Stade B: (7-méthoxy napht-l-yl)acétate d'éthyle -9Mélanger 50 g de (7-méthoxy 1,2,3,4-tétrahydronaphtylidèn-1- yl)acétate d'éthyle à 7,35 g de soufre et chauffer à 215 C pendant 10 heures. Refroidir, ajouter 300 cm3 d'acétate d'éthyle, agiter pendant 30 min, filtrer. Porter à sec. Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour l'étape de saponification. Stade C: acide (7-méthoxy napht-l-yvl)acétque Chauffer à reflux pendant 3 heures un mélange de (7-méthoxy napht-1- yl)acétate d'éthyle obtenu précédemment dans 250 cm3 de soude à 20 % dans l'éthanol. Porter à sec et laver le résidu à l'éther. Précipiter par un courant d'acide chlorydrique gazeux. Point de fusion: 155 - 1560C Rendement: 68 % Stade D: 1-acétoxyméthyl 7méthoxy naphtalène (D'après Bacha et al. J. Org. Chem. 1968, 33(1), p 83) 0,1 mole d'acide (7-méthoxy napht-l-yl)acétique obtenu précédemment sont dissous dans 200 cm3 de benzène anhydre et 100 cm3 d'acide acétique anhydre. On porte le mélange à ébullition sous un courant d'Argon pour éliminer complètement les traces d'oxygène dissoutes dans le mélange réactionnel. 1,1 mole de tétracétate de plomb est ajouté à froid puis on chauffe lentement sous agitation et courant d'argon le mélange réactionnel très foncé. Vers 70 C, un dégagement important de C02 se produit accompagné d'une décoloration de la solution. Les solvants sont alors éliminés sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'éther; le précipité mineral formé est filtré sur cellite. Le filtrat est lavé successivement 2 fois par une solution de bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau. La phase organique, séchée sur NMa2SO4, est filtrée. Les solvants sont chassés sous vide conduisant à une huile crème constituée du composé désiré pratiquement pur. Cette huile peut être purifiée par chromatographie sur silice (éuant CH2C). purifiée par chromatographie sur silice (éluant CH2CI2). -10- L'acidification par HC1 concentré des eaux de lavage au bicarbonate de sodium permet de récupérer l'acide de départ n'ayant pas réagi (10). Rendement: 85 % RMN(CDCl3): 2,10 ppm (singulet, 3H, (-O-C- CH3)) Il on 3,90 ppm (singulet, 3H, (-O-CH3)) ,50 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-O-)) 7,10 à 7,90 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) Préparation 3: 1-hydroxyméthyl 7-méthoxy naphtalène 0,1 mole de 1-acétoxyméthyl 7-méthoxy naphthalène précédente est saponifié à température ambiante sous argon par une solution de 0, 2 mole de soude diluée dans 200 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau. Le méthanol est éliminé sous vide puis le résidu est jeté sur de la glace et acidifié par de l'acide chlorydrique concentré. Le résidu est extrait à l'éther. Après lavage de la phase éthérée deux fois par l'eau, séchage sur Na2SO4, on élimine l'éther sous pression réduite conduisant à une huile cristallisant aussitôt par refroidissement. L'alcool désiré est obtenu à l'état pratiquement pur. Point de fusion: 71'C RMN (CDCl3): 2,50 ppm (singulet élargi 1H, (-OH)) 3,90 ppm (singulet, 3H, (-O-CH3)) ,05 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-0)) 7,10 à 7,85 (massif, 6H, (H aromatiques)) Préparation 4: 1-chlorométhyl 2-méthoxy naphtalène 0,1 mole de 1-hydroxyméthyl 2- méthoxy naphtalène (préparation) et 0,11 mole de pyridine sont dissous dans 100 cm3 de benzène anhydre. Le mélange est refroidi à 0OC puis on ajoute sous agitation 0,11 mole de chlorure de thionyle dilué dans 50 cm3 de benzène anhydre. -11- Au bout d'une heure à température ambiante le mélange réactionnel est jeté sur de la glace puis extrait deux fois à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par une solution glacée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite conduisant au dérivé chlorométhylé suffisamment pur pour être utilisé tel quel. Préparation 5: 1-chlorométhyl 7-méthoxy naphtalène En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparation 4, mais en remplaçant le i-hydroxyméthyl 2-méthoxy naphtalène par le 1- hydroxyméthyl 7-méthoxy naphtalène (préparation 3), on obtient le composé du titre. Préparation 6: 0-[(2-méthoxy napht-l-yI)méthyl] hydroxylamine Stade A: 1-(phtalimido-oxyméthyl) 2-méthoxy naphtalène o CH2 0 -- N / OCH3 0 0 0,1 mole de N-hydroxyphtalimide est dissoute dans 60 cm3 de diméthylsulfoxide (DMSO) puis on ajoute sous agitation 0,1 mole d'acétate de sodium. La solution devient rouge foncé. 0,1 mole de 1-chlorométhyl 2-méthoxy naphtalène (préparation 4) mis en solution dans 20 cm3 de DMSO est ajouté en une seule fois et le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à décoloration (vers 100 C) puis refroidi. 500 cm3 de chloroforme sont ajoutés et la phase organique est lavée deux fois par une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique séchée sur sulfate de sodium est concentrée sous pression réduite pour éliminer le chloroforme et le DMSO. -12- Le résidu gommeux est repris par l'éther; le composé désiré est obtenu sous forme de précipité blanc qui esz chromatographié sur silice (éluant CH2Cl2) pour éliminer les traces de N-hydroxyphtalimide de départ. Point de fusion: 174 C Rendement: 80 % RMN (CDCl3): 3,90 ppm (singulet, 3H, (-O-CH3)) ,80 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-0-)) 7,20 à 8, 50 ppm (massif, 10 H, (H aromatiques)) Stade B: 0-[(2-méthoxy napht-l- yl)méthyl] hydroxylamine CH?2 - NH2 OCH3 / 0,01 mole de 1-(phtalimido-oxyméthyl) 2-méthoxy naphtalène préparé au stade précédent et 30 cm3 d'éthanol sont placés dans un ballon surmonté d'un réfrigérant puis porté à ébullition; on ajoute alors en une seule fois 0,02 mole d'hydrate d'hydrazine en solution dans 10 cm3 d'éthanol. Un précipité cotonneux de phtalhydrazide se forme presque aussitôt. On laisse poursuivre l'ébullition pendant 5 mn supplémentaire puis, après refroidissement, le précipité est filtré. La solution alcoolique est concentré sous pression réduite. Le résidu gommeux comprenant en majorité le composé du titre est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et filtré. Le filtrat est concentré sous vide pour éliminer le solvant: un résidu huileux esz obtenu. L'exmmen du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) montre que le composé r. e nécessite pas de purification supplémentaire. RMN (CDC13): 3,90 ppm (singulet, 3H, (-O-CH3)) 5, 25 ppm (singulet, 2H, (aromatique -CH2-O-)) ,30 ppm (singulet, 2H, (- NH2)) 7,05 à 8,20 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) -13- PréDaration 7: O-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl] hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparation 6, mais en remplaçant au stade A le l-chlorométhyl 2-méthoxy naphtalène par le 1- chlorométhyl 7-méthoxy naphtalène, on cotient le composé du titre Stade A: 1-(phtalimido-oxyméthyl) 7-méthoxynaphtalène Cristaux blancs Point de fusion: 2020C Rendement: 90 % RMN (CDCl3): 4,05 ppm (singulet, 3H, (-OCH3)) ,50 ppm (singulet, 2H, (Ar-CH2-O)) 7,10 à 8, 10 ppm ( massif, 10 H, (H aromatiques)) Stade B: 0-[(7-méthoxy napht-1yl)méthyl]hydroxylamine RMN (CDCl3): 1,85 ppm (singulet, 3H, (-COCH3)) 3,95 ppm (singulet, 3H, (-OCH3)) ,30 ppm (singulet, 2H, (Ar-CH2-O)) 7,10 à 7,80 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) 8,45 ppm (singulet, 1H, (NH)) PréDaration 8: O-[(5-méthoxy benzothiophèn-3- yl)méthyl] hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse des composés des préparations 2 (stade D), 3, 5 et 7, mais en remplaçant le produit de départ, c'est-à-dire l'acide 7-méthoxy napht-l-yl acétique par l'acide 5- méthoxy benzothiophen-3-yl acétique (J. Med.Chem. 1970, 13(6), pp 1205- 1208), on obtient le composé du titre. Préparation 9: O-[(5-méthoxy benzofuran-3-yl)méthyl] hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse des composés des préparations 2 (stade D), 3, 5 et 7, mais en remplaçant le produit de départ, c'est-à-dire l'acide 7-méthoxy napht-1-yl acétique par l'acide 5- -14- méthoxy benzofuran-3-yl acétique (Zh.Org. Khim. 1967, 3(2), pp 21852188), on obtient le composé du titre. PréDaration 10: 0-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyl] hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse des composés des préparations 2 (stade D), 3, 5 et 7, mais en remplaçant le produit de départ, c'est à dire l'acide 7-méthoxy napht-l-yl acétique par l'acide 5- méthoxy indol-3-yl acétique, on obtient le composé du zitre. EXEMPLE 1: 0-[(7-méthoxy napht-l-yl)]N-acétyl hydroxylamine CH2 -O- -H --C -CH3 CH30 O 0,01 mole de 0-[(7-méthoxy napht-l-yl)méthyl]hydroxylamine obtenue de la préparation 7 est dissoute dans 50 cm3 de chloroforme; on ajoute 30 cm3 d'eau et 0,02 mole de K2C03. Sous forte agitation et à 0 C on ajoute alors 0,012 mole de chlorure d'acide acétique (ou d'anhydride acétique). Au bout de 15 mn à 0 C, 10 cm3 d'un solution aqueuse de NH4OH est ajoutée (afin de détruire l'excés de chlorure d'acide ou d'anhydride acétique), puis cm3 d'eau supplémentaire. La phase organique est décantée. lavée deux fois avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu constitué du comoosé du titre est recristallisé dans de l'éther/dichlorométhane. On obtient ainsi des cristaux incolores. Point de fusion: 125 C Rendement: 90 % solvant de recristallisation: dichlorométhane-éther RMN (DCC13): 1,85 ppm (singulet, 3H, (-CO-CH3)) 3,95 ppm (singulet, 3H, (-O-CH3)) ,30 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-O-)) 7,10 à 7,80 ppm (massif. 6H, (H aromatiques)) 8,45 ppm (singulet, 1H, (NH)) -15EXEMPLE 2: O-[(7-méthoxy napht-l-yl)méthyl]N- propionyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant lors de l'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide propionique on obtient le composé du titre. EXEMPLE 3: O-[(7-méthoxy napht-l-yl)méthyl]N-butyryl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant lors de l'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide butyrique, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux blancs. Point de fusion: 98oC solvant de recristallisation: éther/cyclohexane RMN (DCCl3): 0,95 ppm (triplet (J=7Hz), 3H, (-CH2-CH2-CH3)) 1,75 ppm (multiplet mal résolu, 2H, (-CH2-CH2-CH3)) 2,10 ppm (triplet mal résolu, 2H, (-CH2-CH2-CH3)) 4,00 ppm (singulet, 3H, (-O- CH3)) 7,15 à 7,85 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) 8,20 ppm (singulet, 1H, (NH) EXEMPLE 4: O-[(7-méthoxy napht-l-yl)méthyl]N-crotonyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant lors de l'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide crotonique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 5: O-[(7-méthoxy napht-l-yl)méthyl] N-iodacétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant lors de l'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide iodoacétique, on obtient le composé du titre. titre. -16EXEMPLE 6: 0-[(7-méthoxy napht-1- yl)méthyl] N-cyclopropylcarbonyl hydroxylamine CH2 - 0 - NH - C- Il CH30 O En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant lors de l'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide cyclopropane carboxylique on obtient le composé du titre. Point de fusion: 126 C solvant de recristallisation: cyclohexane Cristaux incolores RMN (CDCl3): 0, 65 à 1,20 ppm (massif complexe, 5H, (H cyclopropaniques)) 3,95 ppm (singulet, 3H, (0-CH3)) ,30 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-0-)) 7,15 à 7,80 ppm (massif, 5H, (H aromatiques)) 8,40 ppm (singulet 1H, (-NH)) EXEMPLE 7: O-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1 mais en remplaçant le 0-[(7- méthoxy napht-l-yl)hydroxylamine par le 0-[(2-méthoxy napht-lyl)méthyl]hydroxylamine de la préparation 6, on obtient le composé du titre. Point de fusion: 112 C Solvant de recristallisation: éther/dichlorométhane Cristaux incolores RMN (CDCl3): 1,9 ppm (singulet, 3H, (-CO-CH3)) 3,95 ppm (singulet, 3H, (-0-CH3)) , 45 ppm (singulet, 2H, (Ar-CH2-0)) 7,10 à 8,40 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) 8,50 ppm (singulet, 1H, (NH)) -17EXEMPLE 8: O-[(2- méthoxy napht-l-yl)méthyl]N-propionyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 7, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide propionique, on obtient le composé du titre. Point de fusion: 118 C Solvant de recristallisation: éther Cristaux incolores RMN (DCCl3): 1,15 ppm (triplet mal résolu, 3H, (-CH2-CH3)) 1,9 à 2,5 ppm (massif complexe, 2H, (-CH2-CH3)) 3,90 ppm (singulet, 3H, (-0-CH3)) ,50 ppm (singulet. 2H, (Ar-CH2-O-)) 7,10 à 8,40 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) 8,80 ppm (singulet, 1H, (NH)) EXEMPLE 9: O-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-butyryl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 7, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide butyrique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 10: O-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-crotonyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 7, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide crotonique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 11: O-[(2-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N- iodoacétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 7, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide iodoacétique on obtient le composé du titre. -18- EXEMPLE 12: O-[(2- méthoxynapht-1-yl)méthyl]N-cyclopropylcarbonyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 7, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide cyclopropane carboxylique, on obtient le composé du titre. Point de fusion: 145 C Solvant de recristallisation: éther Cristaux incolores RMN (CDCl3): 0,51 à 1,30 ppm (multiplets, 5H, (H cyclopropaniques)) 3,95 ppm (singulet, 3H,(-O-CH3)) ,50 ppm (singulet, 2H, (Ar -CH2-O)) 7,10 à 8,20 ppm (massif, 6H, (H aromatiques)) 8,40 ppm (singulets, 1H, (NH)) EXEMPLE 13: O-[(5-méthoxy indol-3yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant le 0-[(7- méthoxy napht-l-yl)méthyl] hydroxylamine par le O-[(5-méthoxy indol-3- yl)méthyl] hydroxylamine (préparation 10), on obtient le composé du titre. EXEMPLE 14: O-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyl]N-propionyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 13, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide propionique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 15: O-[(5-méthoxy indol-3-yl)]N-butyryl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 13, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide butyrique, on obtient le composé du titre. -19- EXEMPLE 16: O-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyl]N- crotonyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 13, mais en remplaçant le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide crotonique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 17: O-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyl]N-iodoacétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 13, mais en remplaçant le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide iodoacétique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 18: O-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyl]N-cyclopropylcarbonyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 13, mais en remplaçant le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide cyclopropane carboxylique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 19: O-[(5-méthoxy benzothiophèn-3-yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour l'exemple 1, mais en remplaçant le 0-[(7-méthoxy napht-1- yl)méthyl]hydroxylamine par le O-[(5-méthoxybenzothiophèn-3- yl)méthyl]hydroxylamine (préparation 8), on obtient le composé du titre. EXEMPLE 20: O-[(5-méthoxy benzothiophèn-3-yl)méthyl]N-propionyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 19, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide propionique, on obtient le composé du titre. -20- EXEMPLE 21: O-[(5-méthoxy benzofuran-3-yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1, mais en remplaçant le 0-[(7-méthoxy napht-1yl)métnyl]hydroxylamine par le O-[(5-méthoxy benzofuran-3yl)méthyl]hydroxylamine (préparation 9), on obtient le composé du titre. EXEMPLE 22: O-[(5-méthoxy benzofuran-3-yl)méthyl]N-butyryl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 21, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide butyrique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 23: O-[(5-méthoxy benzofuran-3-yl)méthyl]N-cyclopropylcarbonyl hydroxylamine En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 21, mais en remplaçant dans l'étape d'acylation le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide cyclopropane carboxylique, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 24 A 50: En procédant de la même façon que pour la synthèse des composés précédents, mais en employant les réactifs appropriés, on obtient les composés des exemples 24 à 50. Pour synthétiser les composés présentant une urée ou thiourée au niveau de l'azote de l'hydroxylamine, on procède par réaction avec un isocyanate ou un isothiocyanate d'alkyle, de cycloalkyle ou d'alkylcycloalkyle tel que défini dans la formule (I) à une suspension des préparations 6 à 10, dans un solvant tel que la pyridine, à +5'C. On agite alors 2 heures à température ambiante puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée. On acidifie ensuite légèrement avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. -21- On isole alors le précipité par filtration, on le lave, le sèche puis on le recristallise. EXEMPLE 24: O-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyl]N-trifluoroacétyl hydroxylamine EXEMPLE 25: N-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyloxy]N'propylurée EXEMPLE 26: N-[(5-méthoxy indol-3-yl)méthyloxy]N-butylurée EXEMPLE 27: 0-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-trifluoroacétyl hydroxylamine EXEMPLE 28: O-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N- cyclobutyl carbonyl hydroxylamine EXEMPLE 29: N- [(7-méthoxy napht-1-yl)méthyloxy]N'-propylurée EXEMPLE 30: N-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyloxy]N'-butylurée EXEMPLE 31: N-[(7-méthoxy napht-1yl)méthyloxy]N'-méthylurée EXEMPLE 32: 0-[(3-acétyl 7-méthoxy napht1-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine En partant d'une solution du composé de l'exemple 1 et de A1C13, dans un solvant tel que le nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte le chlorure d'acétyle à 12 C et sous azote. On laisse agir pendant 2 heures à 12 C et on verse le mélange réactionnel sur la glace. On extrait, on sèche, on concentre et chromatographie le brut sur silice. On obtient le composé du titre. EXEMPLE 33: O-[(3-propionyl 7-méthoxy napht-1-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 34: 0-[(3-cyclopropylcarbonyl 7-méthoxy napht-l-yl)méthyl] N- acétyl hydroxylamine -22- EXEMPLE 35: O-[(3-benzoyl 7-méthoxy naphtl-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 36: O-[(3-éthyl 7-méthoxy napht-l-yl] N-acétyl hydroxylamine En partant d'une solution de 72 mg de chlorure mercurique dans 5,5 cm3 d'eau, on ajoute 3,6 g de zinc en poudre. On agite pendant 30 minutes. On laisse décanter et on élimine l'eau. On ajoute alors 3,6 cm3 d'eau à cet amalgame, puis 3,6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis 5,26 mmoles du composé préparé selon l'exemple 32, et 25 cm3 de toluène. On porte à reflux pendant 2 heures, on extrait la phase organique, on lave à l'eau et après avoir séché sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore à sec. On obtient ainsi le composé du titre. EXEMPLE 37: 0-[(3-propyl 7-méthoxy napht-l-yl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 38: O-[(3-cyclopropylméthyl 7-méthoxy)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 39: O-[(3-benzyl 7-méthoxy napht-1-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 40: 0-[(3-éthyl 7-méthoxy napht-1-yl] N-cyclopropylcarbonyl hydroxylamine EXEMPLE 41: N-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyloxy N'-propylthiourée EXEMPLE 42: N-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl] N'-butylthiourée EXEMPLE 43: N-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl] N-méthylthiourée EXEMPLE 44: N-[(5-méthoxy benzothiophèn-3-yl)méthyloxy] N'- méthylthiourée EXEMPLE 45: N-[(5-méthoxy benzothiophèn-3-yl)méthyloxy] N'- thiopropionyl -23- EXEMPLE 46: N-[(5-méthoxy benzothiophèn-3-yl)méthyloxy] N'- propylthiourée EXEMPLE 47: 0-[(5-méthoxy benzofuran-3-yl)méthyl] N-thioacétyl hydroxylamine EXEMPLE 48: N-[(5-méthoxy benzofuran-3yl)méthyloxy] N'-méthylthiourée EXEMPLE 49: N-[(5-méthoxy benzofuran-3yl)méthyloxy] N'-propylthiourée EXEMPLE 50: N-[(5-méthoxy benzofuran-3-yl)méthyl] N'- cyclopropylthiourée EXEMPLE 51: 0-[(3-acétyl napht-l-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 52: 0-[(3-cyclopropionyl napht-1- yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 53: 0-[(3-benzoyl napht-1- yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 54: 0-[(3-benzyl napht-1- yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 55: 0-[(3-éthyl napht-1- yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine EXEMPLE 56: 0-[(3-acétoxy 7- méthoxy napht-1-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine A une solution de 9,81 mmol du composé de l'exemple 32 dans 125 cm3 de méthanol, est ajoutée une solution de 12,3 mmol de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dans 100 cm3 d'eau ajustée à pH 5 avec MaOH 1N. Agiter à température ambiante pendant 24 heures. Evaporer le méehanol, ajouter NaHCO3 1N, extraire avec CH2Cl2, sécher sur MgSO4, filtrer ez concentrer. On obtient le composé du titre. - 24- EXEMPLE 57: O-[(3-hydroxy 7-méthoxy napht-l-yl)méthyl] N-acétyl hydroxylamine Dissoudre le résidu obtenu dans l'exemple 56 dans 200 cm3 de méthanol et traiter avec 250 cm3 de NaOH 0,05 N durant heure à:enmpérature ambiante. Evaporer le méthanol, amener à pH 12 avec NaCHlN, extraire avec CH2C12, sécher sur MgS04, filtrer et concentrer. Chromatographier sur silice. On obtient le composé du titre. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La dose létale 50 (DL50) entraînant la mort de 50% des animaux a été évaluée. La DL50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg-1 pour les composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne 30 min après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages, ce qui démontre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. -25- EXEMPLE C: ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION SUR LA MICROCIRCULATION ISCHEMIQUE L'étude expérimentale a été réalisée sur les muscles crémasters de rats mâles (Sprague-Dawley) après ligature de l'artère iliaque commune. Les muscles ont été placés dans une chambre transparente, perfusés par une solution de tampon bicarbonate équilibrée par un mélange gazeux C02/N2 /95%. La vélocité des globules rouges et le diamètre des artérioles de premier ou second ordre irriguant le crémaster ont été mesurés, le flux sanguin artériolaire a été calculé. Des informations identiques ont été obtenues pour quatre types de veinules. On a effectué le même type de mesure simultanément: - sur le crémaster perfusé normalement, - sur le crémaster sous ligature, c'est-à- dire le crémaster ischémié 2, 7, 14 et 21 jours après ligature. Deux groupes d'animaux ont été étudiés: - un groupe témoin sans traitement, - un groupe traité per os par un produit de l'invention, à raison de 0,1 mg.kg-1 par jour. On n'a constaté aucune différence dans la vélocité des globules ni dans le diamètre des vaisseaux dans les muscles crémasters normalement irrigués chez les animaux traités par rapport aux témoins. Par contre, au niveau du muscle crémaster ischémié, le diamètre moyen des artérioles était amélioré chez les animaux traités par rapport aux témoins. La vélocité des globules rouges était normalisée par un traitement de 21 jours. En fait, chez les animaux traités, la vélocité des globules rouges et le débit sanguin mesurés 7 jours après la ligature, ne présentent pas de différence significative avec les valeurs obtenues dans le crémaster non -26- ischémié. Ces résultats sont obtenus sans modification de la pression artérielle. Ces résultats indiquent que le traitement chronique par un composé de l'invention améliore la microcirculation et l'irrigation sanguine des territoires ischémiés. EXEMPLE D: STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES A des groupes de six souris on a administré des globules rouges de moutons. Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie sous cutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placébo. Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une injection de rappel de globules rouges de mouton sans recevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention. La réponse immunitaire a été évaluée 3 jours après l'injection de rappel. Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention. EXEMPLE E: INHIBITION DE L'OVULATION On utilise des rates femelles adultes avec des cycles réguliers de quatre jours. Des frottis vaginaux quotidiens ont été réalisés et des rates ont été sélectionnées après qu'elles ont montré au moins deux cycles consécutifs de quatre jours. Chaque cycle est constitué de deux jours de dioestrus, un jour de proestrus et un jour d'oestrus. L'après-midi du jour de proestrus, l'hormone lutéinisante est libérée dans le sang par l'hypophyse. Cette hormone induit l'ovulation qui se traduit par la présence d'oeufs au niveau de l'oviducte le jour de l'oestrus. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à midi le Jour de l'oestrus. Les rates traitées et témoins sont sacrifiées le jour de l'oestrus. Les oviductes sont examinés. On remarque un pourcentage significatif de diminution du nombre des oeufs dans les oviductes de rates traitées. -27- * EXEMPLE F: MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1874, 1954). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p-benzoquinone (Sigma) à 0,02%. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème min apres l'injection. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique. EXEMPLE G: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE L'étude de l'affinité des comDosés de l'invention pour les récepteurs de la mélatonine est réalisée sur des extraits membranaires de cerveaux de poulet selon la méthode décrite par Yuan H. and Pang S.F. (Journal of Endocrinology, (1991), 128, page 475-482). PROTOCOLE Dissection des cerveaux de poulet. Les cerveaux sont disséqués rapidement à 4 C et les structures sont congelées à - 80 C. Les structures congelées sont ensuite homologénéisées au Polytron dans 10 volumes tampon (Tris: 50 nM, pH: 7,4, à 25 C). Après 2 centrifugations à 44 000 g pendant 25 min et à U C, les culots sont resuspendus dans 10 volumes du même tampon. La quantité de protéines est déterminée par la méthode Folin-Lowry en présence de sodium dodécyl sulfate (SDS). Les protéines sont ensuite fractionées et congelées à - 80 C. MESURE DE LA LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE: Chaque essai est réalisé dans 0,25 cm3 de tampon (Tris 50 nM, pH 7,4) et contient 0,15 mg de protéines préparées ci-dessus, 0,05 nM de 2-[il125]- iodomélatonine, et les composés à tester à des concentrations variables. -28- L'incubation dure 60 min à 25 C, puis on filtre le milieu d'incubation sur Brandel Cell Harvester avec des filtres GF/B (Whatman). Les filtres sont rincés 3 fois par 4 cm3 de tampon (Tris 50 mM pH 7, 4). La fixation non spécifique est déterminée en présence de mélatonine à 10-5 M. La radioactivité est compté avec un compteur À. Les essais sont réalisés en triplicate. RESULTATS: Les composés de l'invention possèdent une très haute affinité sélective pour les récepteurs à la mélatonine, pouvant être supérieure à celle de la mélatonine elle-même. EXEMPLE H: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 5 mg de 0-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-butyryl hydroxylamine. Formulation pour préparer 1000 comprimés. 0-[(7-méthoxy napht-1-yl)méthyl]N-butyryl hydroxylamine.... 5 g Amidon de blé.............................................. 15 g Amidon de maïs............................................. 5 g Stéarate de magnésium...................................... 2 g Silice............. ...................................... 1 g Hydroxypropyl cellulose.................................... 2 g -29-..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): Ar - CH2 - 0 - N- C () | \ R2 R1 dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, - R2 représente un radical choisi parmi: un groupement alkyle non substitué ou substitué, un groupement alkényle non substitué ou substitué, un groupement cycloalkyle ou cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, un groupement alkylamino dans lequel le groupement alkyle peut être non substitué ou substitué, un groupement cycloalkylamino ou cycloalkylalkylamino dans lequel groupement cycloalkyle ou cycloalkylealkyle peut être non substitué ou substitué, - Ar représente un groupement non substitué ou substitué choisi parmi: napht-l-yle, indol-3-yle, benzofuran-3-yle, benzothiophèn-3yle, -30- étant entendu que lors de la descriotion de la formule (I), et sauf mention contraire - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme "alkényle" désigne un groupement linéaire ou ramifié corntenant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 azomes de carbone, - le terme "substitué" associé aux groupements alkyle, cycloalkyle, alkényle et cycloalkylalkyle signifie que la substitution peut se faire par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle et alkoxy, - le terme "substitué" associé au groupement Ar signifie que Ar est par un ou plusieurs radicaux R choisi parmi substitué hydroxyle, alkyle et alkoxy; et/ou par un ou plusieurs radicaux R' choisi parmi: -CO- R3, -0-CO-R3 ou -CH2-R3 dans lequel R3 représente un groupement choisi parmi alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et phényle, R3 pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux tels que halogène, alkyle ou alkoxy; et leurs énantiomères ou diastéréosimères. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels le groupement Ar esz mono ou disubstitué selon l'une des formules suivantes: (A) (R) (C) (A) ()(C) -31- R R' R H (D) (E) R R (F) (G) avec R et R' tels que définis dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels le groupement Ar est mono ou disubstitué selon l'une des formules suivantes: R R IBII R R R' (A') (B') (C') H Rt R (D') (E') R RX o S (F') (' -32- avec R et R' tels que définis dans la revendication 1. 4. Composé selon les revendications 1 à 3 qui est le O-[(7-méthoxy napht- l-yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine. 5. Composé selon les revendications 1 à 3 qui est le O-[(7-méthoxy napht- l-yl)méthyl]N-butyryl hydroxylamine. 6. Composé selon les revendications 1 à 3 qui est le 0-[(7-méthoxy napht- 1-yl)méthyl]N-cyclopropylcarbonyl hydroxylamine. 7. Composé selon les revendications 1 à 3 qui est le 0-[(2-méthoxy napht- l-yl)méthyl]N-acétyl hydroxylamine. 8. Procédé de préparation des composés (I) selon l'une des revendications i à 7, dans lequel on fait réagir un composé de formule (II): Ar'- CH2 - O - NH - Ri (II) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 ci-dessus et Ar' représente un groupement non substitué ou substitué choisi parmi napht-l-yle, indol-3-yle, benzofuran-3-yle et benzothiophèn-3-yle, mais ne présentant pas de substituant R', avec un composé de formule (III): X R2 - C (III) --Cl ( dans laquelle R2 et X sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (IA): Ar'- CH2 - -O N -C (IA) 1 dan l l ' R t o eR2 R1 dans laquelle Ar', X, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, -33- composé de formule (IA) que l'on peut éventuellement soumettre à une réaction de substitution avec un composé de formule (IV): R3 - C (IV) avec R3 tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (IB) correspondant: Ar"- CH2 --0 -N --C (IB) I \ R2 R1 dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis précédemment et Ar" représente un groupement substitué choisi parmi napht-1-yle, indol-3-yle, benzofuran-3-yle et benzothiophèn-3-yle, sachant que Ar" présente au moins un substituant de formule -CO-R3 avec R3 tel que défini précédemment, composé de formule (lB) qui peut être si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Bayer-Villiger, puis éventuellement soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, afin d'oxyder le substituant -CO-R3 (avec R3 tel que défini précédemment) en substituant -0-CO-R3, - soit soumis à une réduction par le mercure et le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique afin de réduire le substituant -CO-R3 en -CH2-R3; les composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7 étant séparés, le cas échéant, en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères. 9. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10.Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles dans la prévention et le traitement des troubles du sytème mélatoninergique.