Brevet FR2728464A1 — publié le 19960628

La présente invention concerne une forme galénique unitaire destinée à la voie vaginale comprenant, d'une part, une enveloppe externe comprenant de la gélatine et, d'autre part, une phase interne liquide ou semi-liquide non aqueuse contenant un principe actif en solution ou en suspension, son procédé d'obtention et ses utilisations. ll existe à l'heure actuelle de nombreux produits spermicides sous forme d'ovules, de crèmes, d'éponges imprégnées de crème ou de solutions et de comprimés pour la contraception locale. On connaît également des capsules molles dont la phase externe est constituée de gélatine et de glycérine avec une phase interne renfermant un agent thérapeutique. EP-A-0 359402 décrit un ovule contraceptif à effet prolongé comprenant un spermicide, une gomme polymère, un agent dispersant et un polymère miscible à l'eau. US-A-4 551 148 décrit une composition à deux phases, une phase interne et une phase externe, qui est introduite notamment par pulvé- irisation dans le vagin EP-A-0 343 575 décrit une capsule de gélatine molle contenant un agent thérapeutique mélangé avec de l'huile pour traiter la voie gastrointestinale. EP-A-0 121 321 décrit une capsule molle comprenant un principe actif dissous ou en suspension et une composition empêchant la fragilisation de la capsule molle. EP-A-0 457 127 décrit un lubrifiant à base d'huile de silicone pour traiter le latex des préservatifs. EP-A-0 475 664 décrit une composition lubrifiante et son utilisation avec des préservatifs. USA-4 983 393 et 5 069 906 décrivent une composition de gel solidifié qui se dissout en présence des fluides vaginaux. EP-A-0 247 251 décrit un diaphragme imprégné avec un mélange d'au moins deux spermicides différents dans l'eau. EP-A-0 587 431 décrit un ovule se dissolvant dans le vagin, comprenant une mousse lyophilisée hydrosoluble et un spermicide. FR-A-2 666 587 décrit un lubrifiant comprenant un polydiméthylsiloxane. EP-A-0 298527 décrit un ovule à base de gélatine sous forme d'un disque souple comprenant un mélange de glycérine et de gélatine. US-A4 187 286 décrit un ovule comprenant un mélange de polyéthylène glycol, un spermicide, un agent épaississant, un agent effervescent et de l'acide alginique. EP-A-0 351 301 décrit un tampon vaginal à base de mousse de polyuréthane démunie de peau en surface. EP-A-0 385 030 décrit une éponge vaginale à base de mousse de polyuréthane avec un agent de surface et de l'iode. Ces dernières années, avec le développement des maladies sexuellement transmissibles et du SIDA, il existe un besoin de pouvoir disposer d'une forme galénique unitaire, destinée à la voie vaginale, qui soit compatible de façon sûre avec le latex de caoutchouc des préservatifs, sans détérioration dudit latex. En effet, selon des études bibliographiques, un grand nombre de formulations administrées par voie vaginale (gels, ovules, capsules molles et analogues) ont la propriété de diminuer les caractéristiques physiques du latex de caoutchouc des préservatifs. Un problème majeur réside en effet dans le fait que le latex de caoutchouc des préservatifs perd ses propriétés, notamment de résistance à l'éclatement, lorsqu'il est mis au contact d'un grand nombre de formulations administrées par voie vaginale. D'un autre côté, la forme galénique doit être bien tolérée, stable, et galéniquement acceptable. Elle doit répondre à de nombreuses exigences, à savoir: - procurer une bioadhésion pour éviter au maximum le phénomène d'écoulement, - assurer une compatibilité des véhicules avec le principe actif, - favoriser l'émulsification de la phase interne avec les sécrétions vaginales en apportant un certain caractère hydrophile, tout en as surant que ce caractère hydrophile soit compatible avec la phase externe comportant de la gélatine afin de ne pas la dénaturer, - choisir des ingrédients compatibles à la fois avec la phase externe et le latex de caoutchouc des préservatifs. La présente invention résout les problèmes mentionnés ci-dessus en proposant une forme galénique unitaire destinée à la voie vaginale comprenant, d'une part, une enveloppe externe comportant de la gélatine et, d'autre part, une phase interne liquide ou semi-liquide non aqueuse contenant un principe actif en solution ou en suspension, caractérisée en ce que le principe actif est constitué d'un agent de surface, la phase interne est un agent lipophile compatible avec le latex de caoutchouc d'un préservatif et renferme, en outre, au moins un agent hydrodispersible, au moins un agent de bioadhésion et au moins un agent gélifiant de l'agent lipophile. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention de la forme galénique unitaire, qui est caractérisé en ce qu'il consiste: a) à ajouter sous agitation une solution de chlorure de beMale:onium à de l'huile de silicone, b) à incorporer au mélange a) du polyoxyéthylène glycol 400 et du 7 glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol sous forme liquide, c) à mélanger le produit b) selon une durée suffisante pour obtenir une bonne homogénéisation, d) à ajouter au produit c) de l'hydroxypropylcellulose, e) à mélanger le produit d), f) à incorporer de la silice et g) à agiter jusqu'à obtention du produit final, qui est introduit dans l'enveloppe comprenant de la gélatine. L'invention se rapporte aussi à l'utilisation de la forme galénique unitaire comme contraceptif local, agent pour combattre les maladies sexuellement transmissibles et agent pour combattre les virus VIH. L'invention est également relative aux caractéristiques ci-après: - l'agent de surface est un agent de surface de nature cationique ou non ionique, l'agent de surface est choisi parmi le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le chlorure de cétyl pyridinium, le chlo rure de méthylbenzéthonium, le bromure de tétradécyltriméthyl ammonium, le bromure de benzalkonium, les éthers monylphényli ques, les éthers lauryliques, les octoxynols, l'agent de surface est plus particulièrement de nature cationique, l'agent de surface cationique est le chlorure de benzalkonium, l'agent lipophile compatible avec le latex de caoutchouc d'un pré servatif est une huile de silicone, l'agent hydrodispersible est un composé non ionique, l'agent hydrodispersible est choisi parmi le groupe comprenant les esters d'acides gras et de polyols, l'éther d'alcool laurique et de polyéthylène glycol, l'huile de ricin polyoxyéthylénée, les glycérides polyoxyéthylénés, les polyoxyéthylène glycols, les sucroglycérides d'huiles de palme et l'éthyldiéthylèneglycol rectifié, l'agent hydrodispersible est un mélange de 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol et de polyoxyéthylène glycol, l'agent de bioadhésion est un polymère biocompatible, - le polymère est choisi parmi les acides carboxyvinyliques, la carS oxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, la méthyl cellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la gélose, le silicate d'aluminium, les carraghénates, la gomme de caroube, l'agent de bioadhésion est plus particulièrement l'hydroxypropyl cellulose, l'agent gélifiant de l'agent lipophile est choisi parmi le groupe com prenant la silice, le monostéarate d'aluminium, le tristéarate d'alu minium, l'alcool cétylique, l'agent gélifiant de l'agent lipophile est plus particulièrement la silice, - la phase interne compatible avec le latex de caoutchouc d'un pré- servatif de la forme galénique unitaire de l'invention répond à la formule générale:: Chlorure de benzalkonium, solution à 50 % 0,265 à 2,65 g Silice 5à7g Hydroxypropylcellulose 6à8g 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol 9 à 11 g Polyoxyéthylène glycol 400 4 å 6 g Huile de silicone q.s.iOOg Divers avantages et caractéristiques de la présente invention ressortiront des exemples de réalisation ci-après. Dans tous les exemples de la présente invention on mentionne le contenu de la phase interne, étant bien entendu que celle-ci est introduite dans une enveloppe externe comportant de la gélatine, notamment une enveloppe externe de gélatine/glycérine connue sous la dénomination de "capsule molle". Les exemples sont donnés, sauf indication contraire, pour une quantité de 100 grammes. Exemple 1 Chlorure de benzalkonium, solution à 50 % 2,65 g Tristéarate d' aluminium 2g Méthylcellulose lOg Glycérides polyoxyéthylénés (Labrafil CS 1944&commat;) 10 g Huile de silicone q.s.100g Exemple 2 Nonoxynol 9 8g Alcool cétylique 5g Acide carboxyvinylique (Carbopol 944 2 g Hydroxypropylméthylcellulose 5g Polyoxyéthylène glycol 400 7g Huile de silicone q.s.100g Exemple 3 Ether laurylique (Laureth 9) 7g Silice 5g Acide carboxyvinylique (Carbopol 944 P49) 2 g Monolaurate de polyoxyéthylène glycol 400 4 g Glycérides polyoxyéthylénés (Labrafil CS 1944) 8 g Huile de silicone q.s.100g Exemple 4 Chlorure de benzalkonium, solution à 50 % 2 g Silice 5g Méthylcellulose 8g Huile de ricin polyoxyéthylénée 5g 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol HE#) 8 g Huile de silicone q.s.100g Exemple 5 Chlorure de benzéthonium 1 g Monostéarate d'aluminium 2g Hydroxypropylméthylcellulose 7g 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol HE 9 g Polyoxyéthylène glycol 400 6g Huile de silicone q.s. 100 g Exemple 6 Octoxinol 9 6g Alcool cétylique 5g Acide carboxyvinylique (Carbopol EX 55#) 3 g Glycérides polyoxyéthylénés (Labrafil CS 1944#) 7 g Huile de silicone q.s.100g Exemple 7 Chlorure de méthylbenzéthonium 1,5 g Silice 6g Carboxyméthylcellulose 7g Monolaurate de polyoxyéthylène glycol 400 4 g Éthyldiéthylèneglycol rectifié (Transcutol#) 2 g Huile de silicone q.s. 100 g Exemple 8 Chlorure de benzalkonium, solution à 50 % 2,52 g Tristéarate d'aluminium 1,5 g Méthylcellulose 5g Glycérides polyoxyéthylénés (Labrafil CS 1944 8 g Polyoxyéthylène glycol 200 4g Huile de silicone q.s. 100 g Exemple 9 Chlorure de benzalkonium, solution à 50 % 2,52 g Silice 6g Hydroxypropylcellulose 7g 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol HE D) 10 g Polyoxyéthylène glycol 400 5g Huile de silicone q.s. 100 g La forme galénique unitaire destinée à la voie vaginale de la présente invention, qui comprend une phase externe constituée d'une enveloppe comportant de la gélatine et une phase interne selon les exemples mentionnés ci-dessus, présente l'avantage d'être spermicide tout en ayant également des propriétés efficaces contre les maladies sexuellement transmissibles et les virus VIH tout en étant compatible avec le latex de caoutchouc des préservatifs. Les essais de compatibilité entre la forme galénique unitaire de l'invention et le latex de caoutchouc des préservatifs selon la norme AFNOR NF S 97-031 de mai 1993 ont montré qu'il ne se produisait en aucune façon une dégradation significative des propriétés des préservatifs, notamment de leur résistance à l'éclatement. Des essais ont été mis en oeuvre au Laboratoire national d'essais sur des échantillons présentés, à savoir 50 capsules molles correspondant à la formulation de l'exemple 9 ci-dessus. La procédure d'essais était la suivante : un essai d'éclatement (mesure du volume et de la pression d'éclatement) tel que défini dans la norme NF S 97-031 de mai 1993, 5.2 a été réalisé sur 20 préservatifs masculins de chaque référence, dans les conditions ci-dessous: - préservatifs masculins prêts à remploi (lubrifiés et conditionnés sous emballage individuel); - préservatifs masculins mêmes conditions que ci-dessus, ayant en plus une quantité de 500+30 mg de produit référencé cidessus appliqué au pinceau pendant 30 minutes. Les trois références de préservatifs masculins utilisés pour les essais étaient: Prophyltex "SN Spécial", surface lisse, n de lot: 231 005 épaisseur: 60 Fm; Prophyltex "Stymulève", surface texturée, n de lot : 341 201 épaisseur: 60 m ; - Manix "Contact", surface lisse, n de lot : LD 103 F12 - épaisseur: 50 fa. Les résultats obtenus étaient les suivants: Référence Volume d'éclatement Pression d'éclatement préservatif (dm3) (kPa) non enduit enduit non enduit enduit Prophyltex "SN Spécial : valeur moyenne 30,2 40,2 1,87 1,92 écart-type 4,6 1,9 0,18 0,08 Prophyltex "Stymulève": valeur moyenne 37,9 32,2 1,65 1,60 écart.tppe 5,2 8,2 0,09 0,10 Manix "Contact": valeur moyenne 37,9 40,4 1,56 1,46 écart-type 5,2 5,1 0,08 0,12 Ces essais permettent de conclure à une absence de modification significative du volume et de la pression d'éclatement avant et après application d'une quantité de produit selon l'invention. Pour satisfaire aux concepts de bioadhésion de la forme galénique de l'invention et éviter au maximum le phénomène d'écoulement, la phase interne renferme dans les exemples de la présente invention des polymères bioadhésifs biocompatibles ayant la propriété d'incorporer au maximum l'humidité pour augmenter la viscosité de la forme galénique unitaire de Invention et pour prolonger ainsi le maintien de cette forme in situ. La compatibilité des véhicules avec l'agent de surface cationique constituant le principe actif est obtenue par l'utilisation d'excipients non ioniques. Pour satisfaire aux concepts de bioadhésion, on introduit des polymères non ioniques compatibles avec la phase interne, et ces polymères non ioniques sont de préférence des dérivés cellulosiques. Le phénomène d'écoulement par gélification de la phase interne non aqueuse est évité au maximum par l'utilisation d'un agent gélifiant de l'agent lipophile. Dans l'invention, au moins un des ingrédients de la phase interne favorise l'émulsification du dérivé lipophile qui est le constituant essentiel de la phase grasse avec les sécrétions vaginales en apportant un certain caractère hydrophile à la forme galénique unitaire. Ce caractère est compatible avec la phase externe car, en effet, sous l'influence d'une hydrophilie interne trop importante, la trame externe de gélatine serait détruite. Le constituant lipophile de l'invention est compatible avec l'agent de surface, avec l'enveloppe comportant de la gélatine et surtout avec le latex de caoutchouc des préservatifs. Dans la présente invention, l'agent lipophile utilisé est une huile de silicone, notamment du polydiméthylsiloxane répondant à la formule: dans laquelle n est compris entre 400 et 1200. ll s'agit d'un liquide limpide, incolore, inodore, de diverses visez sités, pratiquement insoluble dans l'eau et dans le méthanol, miscible à l'acétate d'éthyle, au chloroforme, à l'éther, à la méthyléthylcétone, au tétrachlorure de carbone et au toluène, et très peu soluble dans l'eau. L'huile de silicone utilisée, qui est du diméthylpolysiloxane de type Diméticone 100049, est conforme à la pharmacopée française dixième édition et à la pharmacopée européenne deuxième édition. La viscosité est comprise entre 950.10-6 et 1050.10 m2/s (950 et 1050 centistokes). La présente invention concerne donc une forme galénique unitaire destinée à la voie vaginale qui est soit sous la forme d'une capsule molle soit sous la forme d'une capsule dure ou gélule, particulièrement appropriée pour être utilisée avec le latex de caoutchouc des préservatifs, qui procure une action contraceptive avec des propriétés efficaces contre les maladies sexuellement transmissibles et les virus VIH L'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits en détail, et diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Forme galénique unitaire destinée à la voie vaginale comprenant, d'une part, une enveloppe externe comportant de la gélatine et, d'autre part, une phase interne liquide ou semi-liquide non aqueuse contenant un principe actif en solution ou en suspension, caractérisée en ce que le principe actif est constitué d'un agent de surface, la phase interne est un agent lipophile compatible avec le latex de caoutchouc d'un préservatif et renferme, en outre, au moins un agent hydrodispersible, au moins un agent de bioadhésion et au moins un agent gélifiant de l'agent lipophile. 2. Forme galénique unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent de surface est un agent de surface de nature cationique ou non ionique. 3. Forme galénique unitaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent de surface est choisi parmi le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le chlorure de cétyl pyridinium, le chlorure de méthylbenzéthonium, le bromure de tétradécyltriméthyl ammonium, le bromure de benzalkonium, les éthers monylphényliques, les éthers lauryliques, les octoxynols. 4. Forme galénique unitaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent de surface est plus particulièrement de nature cationique. 5. Forme galénique unitaire selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent de surface cationique est le chlorure de benzalkonium. 6. Forme galénique unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent lipophile compatible avec le latex de caoutchouc d'un préservatif est une huile de silicone. 7. Forme galénique unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent hydrodispersible est un composé non ionique. 8. Forme galénique unitaire selon l'une des revendications 1 ou 7, caractérisée en ce que l'agent hydrodispersible est choisi parmi le groupe comprenant les esters d'acides gras et de polyols, l'éther d'alcool laurique et de polyéthylène glycol, l'huile de ricin polyoxyéthylénée, les glycérides polyoxyéthylénés, les polyoxyéthylène glycols, les sucroglycé- rides d'huiles de palme et l'éthyldiéthylèneglycol rectifié. 9. Forme galénique unitaire selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent hydrodispersible est un mélange de 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol et de polyoxyéthylène glycol. 10. Forme galénique unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent de bioadhésion est un polymère biocompatible. 11. Forme galénique unitaire selon la revendication 10, caractérisée en ce que le polymère est choisi parmi les acides carboxvvinyli- ques, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulo se, l'hydroxypropylméthyloellu- lose, la gélose, le silicate d'aluminium, les carraghénates, la gomme de caroube. 12. Forme galénique unitaire selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent de bioadhésion est plus particulièrement l'hydroxypropylcellulose. 13. Forme galénique unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent gélifiant de l'agent lipophile est choisi parmi le groupe comprenant la silice, le monostéarate d'aluminium, le tristéarate d'aluminium, l'alcool cétylique. 14. Forme galénique unitaire selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent gélifiant de l'agent lipophile est plus particulière ment la silice. 15. Forme galénique unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que sa phase interne compatible avec le latex de caoutchouc d'un préservatif répond à la formule générale: Chlorure de benzalkonium, solution à 50 % 0,265 à 2,65 g Silice 5à7g Hydroxypropylcellulose 6à8g 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol 9 à 11 g Polyoxyéthylène glycol 400 4 à 6 g Huile de silicone q.s. 100 g 16.Procédé d'obtention de la forme galénique unitaire selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste: a) à ajouter sous agitation une solution de chlorure de benzalkonium à de l'huile de silicone, b) à incorporer au mélange a) du polyoxyéthylène glycol 400 et du 7 glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol sous forme liquide, c) à mélanger le produit b) selon une durée suffisante pour obtenir une bonne homogénéisation, d) à ajouter au produit c) de l'hydroxypropylcellulose, e) à mélanger le produit d), f) à incorporer de la silice et g) à agiter jusqu'à obtention du produit final, qui est introduit dans l'enveloppe comprenant de la gélatine. 17. Utilisation de la forme galénique unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 comme contraceptif local. 18. Utilisation de la forme galénique unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour combattre les maladies sexuellement transmissibles. 19. Utilisation de la forme galénique unitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 et pour combattre les virus VIII.