Brevet FR2728262A1 — publié le 19960621

La présente invention a pour objet de nouveaux phosphonates dérives de carboxamides, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la fabrication de médicaments destinés au traitement du cancer, au traitement de l'hyperlipidémie, de l'hypercholestérolémie et des maladies cardio-vasculaire associées, ainsi qu'au traitement des mycoses et autres infections d'origines fongiques. La protéine codée par le gène ras (Ras) intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire (M. Barbacid, Ann. Rev. Biochem. 56. 779, 1987). La mutation (et l'activation qui en découle) des gènes ras (appelés alors oncogènes) est une des anomalies génétiques les plus fréquemment rencontrées dans les cancers humains, en particulier dans les cancers du colon, du pancréas et du poumon. Les protéines monomériques codées par les gènes ras appartiennent à la famille des protéines G ("GTP binding proteins") et représentent des relais très importants au niveau de la transmission de signaux cellulaires, en particulier au niveau de la transduction mitogénique (M. S. Boguski, F. Mc Cormick, Nature, ffl, 643, 1993 ; D. R Lowy, B. M. Willumsen, Ann. Rev. Biochem. , 851, 1993). Il a été observé que l'oncogénicité de la protéine Ras était associée àsa localisation au niveau de la membrane cellulaire plasmatique. Cette association est liée à 3 modifications post-translationnelles dont l'une d'entre elles, la famésyla- tion d'un résidu cystéine proche de l'acide carboxylique terminal, a été identifiée comme une étape importante (I. Hancock et al., Cell, 57, 1167, 1989 ; A. Cox, C Der, Curr. Opin. Cell. Biol., 4, 1008, 1992 ; C. Newman, A. Magee, Biochim. Biophys., Acta, 1155,79, 1993). Cette réaction, catalysée par l'enzyme farnésyl-transférase met en jeu le farnésyl pyrophosphate et conduit à la formation d'une liaison covalente entre la protéine et le résidu farnésyle. L'inhibition de la farnésyl-protéine transférase et donc de la farnésylation des protéines Ras diminue la quantité relative de protéines Ras associée à la membrane mais génère également une augmentation de pro- téines Ras dans le cytosol. Il a été démontré que, dans les cellules tumorales où la protéine Ras est activée (mutée), ces protéines Ras cytosolubles agissent comme antagonistes des protéines Ras transformantes (cf. Gibbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 6630, 1989). L'inhibition de la farnésylation des protéines Ras par la compactine a été mise en évidence en culture cellulaire (cf. Schafer et al., Science, 2R, 379, 1989) et met probablement en jeu la réduction du taux de farnésyl pyrophosphate par inhibition de l'enzyme HMGCoA-réductase. Néanmoins, les concentrations d'inhibiteurs de HMGCoA-réductase requises pour inhiber la farnésylation des protéines Ras et éventuellement mesurer un effet clinique qui en découle (cf. bre- vet WO 9323034) sont nettement supérieures aux doses généralement utilises avec ce type de produit pour observer un effet hypocholestérolémiant. L'inhibition de la farnésyl-protéine transférase qui est une approche beaucoup plus spécifique constitue dès lors une cible thérapeutique attrayante pour le traitement de nombreux types de cancer. Quelques inhibiteurs de farnésyl- protéine transférase ont été décrits récemment (cf. J. Gibbs et al., Cell, 77, 175, 1994 ; F. Tamanol, TIBS, 18, 349, 1993). Certains de ces inhibiteurs ont montré des activités au niveau cellulaire (inhibition de la croissance de cellules ras-dépendantes, réversion de la morphologie cellulaire ou encore inhibition de la maturation des oocytes induites par l'oncogène ras (cf. A. Garcia et al., J. Biol. Chem., 268, 18415, 1993 ; G. James et al., Science, 260, 1937, 1993 ; N. Kohl et al., Science, XQ, 1934, 1993); ricem ment, un inhibiteur de farnésyl-protéine transférase a été identifié comme inhibiteur de la croissance tumorale in vivo (cf. N. Kohl et al., Prou. Natal. Acad. Sci., 91,9141, 1994). Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs puissants de la farnésyl-protéine transférase et de la farnésylation des oncoprotéines Ras et à ce titre trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres produits, dans le traitement des cancers tels que, par exemple, les carcinomes colorectaux, pulmonaires ou pancréatiques ou encore les leucémies myéloïdes. Ils peuvent être utili sés en tant que principes actifs de compositions pharmaceutiques ou de médicaments. La présente invention concerne également l'utilisation de certains composés de formule (I) comme inhibiteurs de squalène synthase et dès lors comme agents thérapeutiques particulièrement appréciés comme hypocholestéro- lémiants et comme antifongiques. L'hypercholestérolémie est reconnue comme l'un des principaux facteurs de risque de maladies cardio-vasculaires telles que l'athérosclérose. Des in hibiteurs de l'enzyme HMGCo-A-réductase tels que la lovastatine ou la simvasta- tine, sont des hypocholestérolémiants très puissants couramment utilisés en théra- peutique humaine (cf P. Mc Carthy, Med. Res. Rev., 13, 139, 1993 ; k Endo, J. Lipid. Res. 33, 1569, 1992). Toutefois, comme l'enzyme HMGCo-A-réductase est située très en amont dans la biosynthèse du cholestérol, les inhibiteurs de cet en- zyme sont également susceptibles d'inhiber la formation d'autres métabolites bi logiques importants tels que le dolichol, I'ubiquinone, I'isopentényl adénine ou encore les protéines farnésylées ou géranyl-géranylées. Des inhibiteurs de squa- lène synthase (une enzyme indispensable à la biosynthèse du cholestérol mais située bien plus en aval que l'HMGCo-A-réductase) devraient permettre d'éviter ces problèmes tout en gardant une très bonne activité hypocholestérolémiante. Quelques composés naturels (acides zaragoziques, squalestatines, vi ridiofungines) et produits de synthèse ont été décrits comme inhibiteurs de squa lène synthétase (cf. I. Abe et al., Natural Product Reports, 71,279, 1994 et références citées) et certains d'entre-eux ont été caractérisés comme inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol in vitro et in vivo. La squalène synthase étant une en- zyme également très importante de la biosynthèse des stérols de microorganismes tels que les champignons, certains inhibiteurs ont également été décrits comme antifongiques (Cf. M. S. Marron, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3. 657, 1994).Les composés de la présente invention qui sont des inhibiteurs de squalène synthase trouvent donc leur utilité seuls ou en association avec d'autres agents théipe- ques, comme médicaments pour le traitement et la prévention de l'hypercholesté- rolémie, de l'hyperlipémie, de l'athérosclérose et comme antifongiques, notamment des mycoses. Les dérivés de la présente invention sont des dérivés d'acides phos- phoniques qui sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme farnésyl-protéine transfé- rase et/ou de l'enzyme squalène synthase. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par: > Les brevets US 514124, US 5157023, US 5254544, EP 541037 et EP 514124 qui revendiquent des dérivés bis-phosphoniques comme inhibiteurs de squalêne synthase. > Les brevets WO 9304073 et US 531281 qui revendiquent des esters d'acide carboxylique dérivés d'acides phosphoniques comme inhibiteurs de squa lène synthase. > Le brevet EP 595635 qui revendique des dérivés phosphonosulfoniques comme inhibiteurs de squalène synthétase. > Les brevets EP 534546, EP 570706 et WO 9419357 qui revendiquent des dérivés d'acides phosphoniques comme inhibiteurs de squalène synthase et de farnésyl-protéine transférase. > La publication Biorg. Med. Chem. Lets, 4,2107, 1994 qui décrit un acide phosphonique dérivé d'un tétrapeptide comme inhibiteur de farnésylprotéine transférase. La présente invention décrit une nouvelle classe d'acides phosphoniques dérivés d'acides aminés qui se distingue de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale. La présente invention concerne des composés de formule générale a): Dans laquelle, R1 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant de 10 â 25 atomes de carbone; n et m représentent indépendamment zéro, 1, 2 ou 3, sachant qu' au moins une des deux valeurs m ou n représente zéro, V1 représente OR3 ou OH R2 représente un reste aryle ou aralkyle dans lesquels le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonylé, un nitro, un trifluorométhyle, un halogène (chlore, fluor ou brome) ou un résidu choisi parmi X1, X2 ou X3 qui répondent aux formules suivantes:: dans lesquelles p représente zéro, 1 ou 2, Y représente OR5, NHRs ou un reste d'acide aminé de formule Zl: dans laquelle, Y1 représente OR5 ou NHRs, R4, R'4 et R5, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle, un aralkyle, ou un hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonylé, un trifluorométhyle ou un halogène (chlore, fluor ou brome);; R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu acyloxyalkyle ( CHRgOCORg), acylthioéthyl (-CH2CH2SCOR9) ou encore un phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle (Rg) ou alcoxy (OR8) dans lesquels R8 et Rg, identiques ou différents représentent un résidu allyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymmétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés ou leurs mélanges ou toutes proportions font également partie de la présente invention. L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique. L'expression bio-précurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés, qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule a). Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'une amine de formule générale (II) R2-NH2 (II) dans laquelle R2 est défini comme précédemment avec un acide carboxylique (ou un ester activé dérivé de cet acide) de formule générale (III) dans laquelle R1, m et n sont définis comme précédemment en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier pour pre parer une amide à partir d'une amine et d'un acide carboxylique (Y.S. Klausner, M. Bodansky Synthesis 1972, 453463 ; G.Benz Comprehensive Organic Synthesis 1911, 6, 381-417) telles que l'utilisation de 1-éthyl-3-(3-diméthylamino) propylcarbodiimide de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one d'amine tertiaire (i-Pr2NEt, Et3N, N-méthyl morpholine) dans un solvant polaire (EtOAc, CH2Cl2, CHC13) à une température comprise entre -10 et 350C ou l'utilisation de bab triazol-1-yloxy-tris(diméthyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate et d'amine tertiaire (N-méthyl morpholine, i-! > r2NEt, Et3N) dans un solvant polaire (DMF, DMSO) à une température comprise entre -10 et 350C.Il est bien entendu que la condensation des intermédiaires (II) et (III) pour préparer les composés de formule (I) se fera dans les conditions optimales pour ce type de réaction qui, entre autres, mettent en oeuvre l'utilisation de groupes protecteurs appropriés au niveau des groupes fonctionnels des intermédiaires (II) et (III). C'est ainsi que les dérivés de formule (')dans laquelle V1 représente OH et R3 représente un hydrogène et qui sont particulièrement appréciés pour illustrer la présente invention, sont préparés par la méthode citée précédemment, mais à partir d'un intermédiaire de formule (III) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un alkyle linéaire ou ramifié tel que par exemple un reste éthyle ou isopropyle. Les composés de formule (1) dans lesquels V1 représente OH et R3 représente un hydrogène sont alors obtenus par réaction de l'intermédiaire ainsi formé (composés de formule (I) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente éthyle ou isopropyle) avec des réactifs bien connus pour hydrolyser un diester d'acide phosphonique en acide phosphonique.Une méthode particulièrement ap préciée pour ce type de transformation consiste à traiter un composé de formule (1) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un résidu alkyle avec un balo- géno-triméthylsilane (TMSBr ou TMSI) dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile ou le dirnthyl formamide, en présence éventuellement d'une base aminée telle que la collidine, à une température comprise entre 20 et 300C. Cette réaction, suivie d'une hydrolyse ou d'une méthanolyse à une température comprise entre - 15 et 200C permet d'isoler l'acide phosphonique correspondant de formule (I) dans laquelle V1 représente OR3 et R3 représente un hydrogène. De même, les composés de formule (I) dans laquelle R2 contient un acide carboxylique libre (Y ou Y1 = OH) sont préférentiellement pré-s par condensation d'une amine de formule (II) dans laquelle Y ou Y1 représentent OR5 (R5 étant défini comme une chaîne aikyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone ou encore un résidu benzyle) avec un acide de formule (III) dans laquelle R1, m, n, V1 et R3 sont définis comme précédemment suivi de l'hydrolyse sclec- tive de l'ester carboxylique (Y ou Y1 = OR5 où R5 = alkyle, benzyle) en acide (Y ou Y1 = OH) libre selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour hydrolyser un ester en acide carboxylique (cf "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, P.G.Wuts, John Wiley, N.Y., 1991) telles que par exemple l'utilisation d'hydroxyde de lithium, de sodium, de potassium ou de baryum dans un solvant polaire protique tel que l'eau, le méthanol ou l'isopropanol éventuellement mélangé avec un solvant organique tel que le THF, le dioxannc ou le DMF, ou encore l'utilisation de conditions acides (en particulier si R5 ro sente un t-butyle) telles que l'acide formique, trifluoroacétique ou ttoluene sulfonique en solution dans le dichlorométhane, le toluène, le dioxanne. Les intermédiaires de formule (III) dans laquelle R1 est décrit comme précédemment, V1 représente OR3, R3 représente un résidu allyle linéaire ou ramifié et m et n représentent simultanément zéro sont préparés par condensation d'un électrophile de formule (IV) R1 -L (1V) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec un dérivé phosphonate de formule (V) dans laquelle R3 est un alkyle linéaire ou ramifié ou un aryle et R'5 représente un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, un organolithien tel que le butyllithium, le diisopropylamidure de lithium, le t-butylate de potassium dans un solvant anhydre tel que le THF, le DMF ou le DME, à une température comprise entre - 780C et 20 C suivi de l'hydrolyse sélective de l'ester carboxylique avec par exemple l'hydroxyde de lithium dans l'eau en présence de mF si R's représente un méthyle ou un éthyle.Une méthode particulièrement appréciée pour condenser le phosphono-acétate de formule (V) avec l'électrophile de formule (W) consiste à utiliser les conditions de transfert de phase qui permettent de préparer les esters des intermédiaires (III) en présence d'eau et d'un solvant organique tel que le dichlorométhane en utilisant une base inorganique telle qu'un hydroxyde de sodium ou de potassium avec un catalyseur de transfert de phase selon les techniques bien connues pour ce type de réaction (cf. Dehmlow, E. V.; Dehmlow, S. S. Phase Transfer Catalysis 3ème Ed., Verlagsgesellschaft, 1993). La préparation des composés de formule (I) dans lesquels m et n représentent simultanément zéro et dans lesquels le résidu R1 est allylique (c'est à dire que le carbone du groupe R1 intervenant dans la réaction pour conduire au dérivé (1) est un carbone allylique) peut également être effectuée à partir d'un intermédiaire de formule (V) et d'un composé de formule (IV) dans laquelle L retiré sente un reste acétyle allylique, en utilisant du palladium zéro en présence d'une phosphine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et d'une base telle que NaH à une température comprise entre -10 et 800C.L'utilisation de tétrakis (triphényl phosphine) palladium en présence de tri(o-tolyl) phosphine est plus particuliére- ment appréciée pour ce type de condensation. Une méthode alternative et particulièrement bien appréciée de pr- ration des composés de formule (III) dans laquelle m et n représentent zéro consiste à condenser un anion dérivé d'un phosphonate de formule (VI) (dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R3 représente un résidu allyle ou aryle) obtenu après réaction avec une base forte telle que le butyllithium ou le diisopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, avec le dioxyde de carbone suivi d'une hydrolyse en milieu acide dilué. Les intermédiaires de formule générale (III) dans laquelle R1 est dé- fini comme précédemment V1 représente OR3, R3 représente un allyle ou un aryle, et m représente zéro alors que n est différent de zéro sont préparés par cor Invention d'un intermédiaire de formule (VII) dans laquelle R'5 représente un résidu allyle avec un électrophile de formule (IV) dans laquelle R1 et L sont définis comme précédemment, en présence d'une base forte telle que par exemple le diisopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique anhydre tel que le 'fliF à une température comprise entre 78 C et 0 C, suivi de la déprotection sélective de l'ester carboxylique (CO2R'5) en acide (CO2H) selon les méthodes décrites précédemment. Les intermédiaires de formule générale (III) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, V1 représente OR3, R3 représente un aryle ou un aryle et n représente zéro alors que m est différent de zéro sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (VIII) avec un électrophile de formule (IV), en présence d'au moins 2 équivalents d'une base telle que le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant apro- tique anhydre tel que le THF, à une température comprise entre - 780C et 0 C. Les intermédiaires de formule (II) sont préparés par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art à partir d'intermédiaires et de précurseurs accessibles commercialement ou décrits préalablement tels que certers dé- rivés d'acides aminés (lorsque par exemple R2 représente X1 ou X2 dans lesquels Y représente OR5) ou certains dérivés di-peptidiques (lorsque par exemple Y re- présente Z1). Dans le cas particulier des dérivés de formule (II) dans laquelle R2 représente X3 et Y représente Z1, une méthode de synthèse particulièrement aw préciée de l'intermédiaire (II) consiste à condenser un chlorure d'acide aromatique de formule (Ix) avec un dérivé d'acide aminé de formule (X) dans laquelle R'4 est décrit comme précédemment et Y1 représente OR5 ou NHRs dans lesquels R5 est différent d'un hydrogène, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine ou la N-méthyl- morpholine) dans un solvant anhydre polaire tel que le dichlorométhane, suivi de la substitution du chlore benzylique par un azoture de sodium ou de guanidinium dans un solvant polaire tel que le DMF ou le DMSO suivi de la réduction de l'azi- do ainsi formé en amine primaire par les méthodes et techniques bien cormes pour ce type de transformation telles que par exemple l'utilisation de triphényl phosphine dans un mélange acétate d'éthyle-eau à une température comprise entre 40 C et 60 C. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi et à titre d'exemple que les dérivés de formule (1) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un hydrogène sont accessibles par réaction des dérivés de formule (I) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un résidu éthyle ou isopropyle avec l'halogénure de trime thyl-silyle en excès comme mentionné précédemment.De même, les dérivés de formule (I) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un résidu acyloxy alkyle (CHR8OCOR9) acylthioéthyl (CH2-CH2-S-COR9) ou encore un phényle diversement substitué pouvant être préparés à partir des dérivés de formule (I) correspondants mais dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un hydre gène. Cest ainsi que les dérivés de formule (I) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un groupe acyloxy-alkyle peuvent être préparés à partir des diacides phosphoniques correspondants par réaction de bis-alkylation avec les halogénures de (acyloxy)-alkyle appropriés en présence d'une base telle que la DBU en pré sence d'iodure de sodium ou de N,N'-dicyclobexyl-morpholine carboxamidine (cf. EP. 0481214 ; Antiv. Res. 19, 267, 1992, J. Med. Chem. 37, 498, 1994). De même, les dérivés de formule (I) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 r- sente un phényle pouvant être diversement substitués peuvent également être pré- parés par condensation d'un excès de phénol approprié avec le bis-chlorure de l'acide phosphonique correspondant, obtenu lui-même à partir du diacide libre aprés réaction avec PCl5 ou SOC12 (cf. Synthesis, 490, 1974 ; Tlreron LetL 3261, 1990). Les dérivés de formule (I) dans lesquels V1 représente OR3 et R3 représente un reste acylthioéthyl sont accessibles à partir des acides phosphoni- ques correspondants selon les méthodes et techniques décrites (cf. brevet WO s3n4sl0). Les dérivés de formule (I) dans lesquels R1, m, n et R2 sont définis comme précédemment, R3 représente une chaîne allcyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone et V1 représente OH sont préparés par réaction d'un dérivé de formule (I) dans lequel R1, m, n, R2 et R3 sont définis de la même façon que précédemment et V1 représente OR3 avec un excès d'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant polaire protique tel que l'eau, le méthanol, l'méthanol ou l'isopropanol à une température comprise entre 0 C et 800C ou encore avec un acide tel que l'acide chlorhydrique 1N dans l'eau à une température comprise entre 20 et 1000C. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (1), il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J.. Wiley Bt Jones, 1981 et "Protecting groups" de PJ. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment Lorsque l'on désire isoler un composé de la présente invention à rétat de sel, par exemple dans le cas des dérivés de formule (1) qui sont des acides phosphoniques libres, on peut y parvenir en traitant l'acide libre de formule générale (1)par une base appropriée dans un solvant adéquat. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie prépara- tive. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racemique ou sous forme d'énantiomères purs que ce soit par synthse énantiosélective ou par résolution. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE I L'acide (3E,7E,11E) 1-phénylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca 3,7,11 -triényl-phosphonique 1A: le (3E,7E,11E) 4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triénylphosphonate de diéthyle Le diéthylméthylphosphonate (3,1 ml ; 21 mmol) est traité avec du nbutyllithium (1,6 M dans l'hexane ; 21 mmol) dans le tétrahydrofurane (87 ml) à - 78 C sous atmosphère inerte d'azote. La solution est agitée 30 minutes à cette température, puis le bromure de farnésyle (5 g; 17,5 mmol) est ajouté goutte à goutte. Après 15 min d'agitation, le produit est hydrolysé par ajout de quelques millilitres d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée. Le bain froid est retiré. La solution est diluée dans 250 ml d'acétate d'éthyle et lavée successivement avec des solutions aqueuses de chlorure d'ammonium puis de chlorure de sodium saturées. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et fil- trée. Le mélange réactionnel est concentré puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (10 à 50 %) d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole. Masse obtenue: : 5,63 g (Rdt 90 %) 1H-RMN (200 MHz; CDCl3)# : 5,2-5,0(m, 3H); 4,2-4,0 (m, 4H); 2,4-2,2 (m, 2H) ; 2,1-1,9 (m, 8H); 1,9-1,65 (m, 2H); 1,69 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,33 (t, 6H, 7.1Hz). 11i: l'acide (4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl- tétradéca-4,8,12-triénoique Le produit 1A (5,39 g; 15 mmol) est traité avec du n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane; 16,6 mmol) dans le tétrahydrofurane (150 ml) à -780C sous at mosphère inerte d'azote. La solution est agitée 30 minutes à cette température, puis du dioxide de carbone est barboté pendant 10 minutes. La réaction est ensuite hydrolysée par ajout de quelques millilitres d'une solution aqueuse, saturée en chlorure d'ammonium. Le bain froid est retiré. La solution est concentrée puis diluée dans 250 ml d'acétate d'éthyle et lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (0,1 N) et une solution de chlorure de sodium satu rée.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le mélange réactionnel est concentré puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 1,5 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 3,48 g (57 %) On récupère également 1,9 g (35 %) de produit de départ 1A. 1H-RMN (200 MHz ;CDCl3) # : 5,2-5,0 (m, 3H); 4,3-4,1 (m, 4H); 3,1-2,85 (m, 1H) ; 2,8-2,4 (m, 2H) ; 2,2-1,9 (m, 8H); 1,69 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,35 (dt, 6H, 1.6Hz et 7.1Hz). 1C: Le (3E,7E,11E) 1-phénylcarbamoyl-8,4,12-triméthyl-tridéca3,7,1 1-triényl-phosphonate de diéthyle Le produit 1B) (500 mg; 1,2 mmol) est dissout dans un mélange d'acétate d'éthyle (12 ml) et de chloroforme (12 ml) à température ambiante et sous atmosphère inerte d'azote. Le sel d'hydrochlorure du 1-(3- diméthylaminopropyl > 3éthylcarbodiimide (EDC ; 261 mg; 1,36 mmol) et le 3 hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (HOOBT ; 222 mg; 1,36 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'aniline (118 l 1,30 mmol) et la diisopropyléthylamine (237 l; ; 1,36 mmol) sont introduits. Le milieu réactionnel est agité durant 15 h à 200C puis dilué dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'eau (100 ml).La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont mélangées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 2%) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 516 mg (87%) 1H-RMN (200 MHz;DMSO-d6) # : 10,0 (s, 1H, NH); 7,52 (d, 2H, 8Hz); 7,25 (t, 2H, 8Hz); 7,02 (t, 1H, 8Hz); 4,99 (brs, 3H) ; 4,1-3,9 (m, 4H); 3,15-2,80 (m, 1H) ;2,80-2,10 (m, 2H) ;2,10-1,60 (m, 1,59 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,18 (t, 6H, 6.8Hz). 1: Le diester phosphonique 1C (516 mg; 1,1 mmol) est placé en solution dans le dichlorométhane sec (15 ml). La 2,4,6-collidine (713 l: ; 5,4 mmol) puis le bromotriméthylsilane (TMSBr ; 712 P1 ; 5,4 mmol) sont ajoutés à 0 C. La réac- tion est agitée pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est co-évaporé deux fois avec du toluène puis deux fois avec du dichlorométhane. Le produit brut est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1N) jusqu'à pH = 1. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. L'huile résiduelle est dissoute dans du dichlorométhane et filtrée sur laine de verre. L'acide phosphonique 1 précipite par ajout d'hexane. Le produit est filtré et lavé avec de l'hexane. Masse obtenue : 224 mg (49 O/o) 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) & : 9,93 (s, 1H, NH); 7,61 (d, 2H, 7.7Hz); 7,21 (t, 2H, 7.7Hz); 6,93 (t, 1H, 7.7Hz); 5,02 (brs, 3H); 3,0-2,2 (m, 3H) ; 2,10-1,7 (m, 8H); 1,60 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,48(s,3H). Analyse élémentaire pour. C23H34NO4P; 0,7 H2O Calculée C: 63,93; H: 8,26; N: 3,24 Trouvée C:63,99; H:8,17;N:3,08. Masse (DCI. NHs 420 (MH+);437 (MH4+). IR(KBr):3300,2924,1660,1601,1549,1500,1444. EXEMPLE 2: L'acide (3E,7E,11E) 1-benzylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca3,7,11-triényl-phosphonique 2A: Le (3E,7E,1 lE) 1-benzylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca- 3,7,1 1-triényl-phosphonate de diéthyle Le composé 2A est préparée suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1,24 mmol); benzylamine (142 l ; 1,36 mmol) ; EDC (261 mg; 1,36 mmol) ; HOOBT (222 mg; 1,36 mmol) diisopropy léthylamine (237 p1; ; 1,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 530 mg (87 O/o) 1H-RMN (200 MHz ;CDCl3) # : 7.27 (brs, 5H) ; 6,65 (t, 1H, NH, 5.7Hz); 5,2-5,0 (m, 3H) ; 4,45 (d, 2H, 5.7Hz); 4,20-3,90 (m, 4H) ; 2,90-2,40 (m, 3H) ; 2,101,85 (m, 8H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,59 (s, 6H); 1,30 (t, 6H, 7Hz). Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1à partir des réactifs suivants:2A (530 mg; 1,08 mmol); TMSBr (712 l; 5,4 mmol); 2,4,6collidine (712 pi ; 5,4 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Masse obtenue : 463 mg (98 O/o) 1H-RMN (200 MHz; DMSO-d6) #:8,34 (s, 1H, NH); 7,23 (s, 5H); 5,05 (s, 3H) ; 4,38 (brd, 1H, 13Hz); 4.20 (brd, 1H, 13Hz); 2,75-2,50 (m, 2H); 2,45-2,20 (m, 1H); 2,10-1,80 (m, 8H); 1,62 (s, 3H); 1,54 (s, 9H). Analyse elementaure pour C24H36NO4P; 0,3 H2O Calculée C: 65,67; H: 8,40; N: 3,18 Trouvée C:65,77 ; H:8,46;N:2,94. IR(KBr)3300,2924,1639,1550,1454. EXEMPLE 3: Le sel de lysine de l'acide (3E,7E,1 1E) 1-phénéthylcarbamoyl-4,8,12- triméthyl-tridéca-3,7, 1 1 -triényl-phosphonique 3A : le (3E,7E,11E) 1-phénéthylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca3,7,11-triényl-phosphonate de diéthyle Le composé 3A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg; 1,24 mmol); 2-phényléthylamine (163 l ; 1,30 mmol) ; EDC (261 mg; 1,36 mmol) ; HOOBT (222 mg; 1,36 mmol) dilso- propyléthylamine (237 pi; 1,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloro- forme (12 ml). Masse obtenue: 481 mg (77 %) 1H-RMN (200 MHz ;CDC13) # : 7,40-7,10 (m, 5H) ; 6,34 (t, tH, NH, 5Hz); 5,20-4,90 (m, 3H); 4,30-3,90 (m, 4H) ; 3,50 (q, 2H, 6.8Hz); 2,78 (t, 2H, 7,1 Hz); 2,7-2,3 (m, 3H); 2,10-1,80 (m, 8H); 1,65 (s, 3H); 1,56 (s, 9H); 1,301,10 (m, 6H). L'acide libre de 3 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 3A (504 mg; 1 mmol) ; TMSBr (659 pi ; 5 mmol) ; 2,4,6collidine (660 l; 5 mmol) dans le dichlorométhane (14 ml). L'huile ainsi obtenue (347 mg) est dissoute dans un minimum de té trahydrofirane et 0,9 équivalent d'une solution aqueuse (50 %) de lysine (0,69 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est dilué dans de l'eau (120 ml), le tetrahydrochrofurane est évaporé sous pression réduite et la solution résiduelle est lyophilisée. Le solide est lavé dans l'éther diisopropylique. L'acide libre: 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 7,19 (brs, 5H); 5,03 (brs, 3H); 3,35-3,15 (m, 2H); 2,9-2,2 (m, 5H); 1,93 (brs, 8H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 9H). Le sel de lys me : Masse obtenue : 243 mg (45 %) Analyse élémerltaire pour: C25H38NO4P ; 0,4 C6H14N2O2; 2 H2O Calculée C: 60,71; H: 8,85; N: 4,65 Trouvée C : 60,13 ; H : 8,62 ; N : 4,52. 1H-RMN (200 MHz ;Méthanol-d4) # : 7,23 (s, 5H); 5, 11 (s, 3H); 4,0-3,30 (m, 2H + lysine) ; 3,10-2,20 (m, 5H + lysine) ; 2,20-1,50 (m, 20 H + lysine) IR (KBr) 3395, 2900, 1637. EXEMPLE 4: L'acide (3E,7E,11E) 1-(3-phényl-propylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyl tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique 4A: le (3E,7E,11E) 1-(3-phényl-propylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyltridéca-3,7,1 I-triényl-phosphonate de diéthyle Le composé 4A est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg; 1,24 mmol); 3-phényl-propylamine (185 l; 1,30 mmol); EDC (261 mg; 1,36 mmol) ; HOOBT (222 mg; 1,36 mmol) diiso propyléthylamine (237 l; 1,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 510 mg (79 %) 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 7,99 (brs, 1H, NH) ; 7,30-7.10 (m, 5H) ; 5,02 (brs, 3H) ; 4,20-3,80 (m, 4H) ; 3,20-2,95 (m, 2H) ; 2,95-2,65 (ddd, 1H, 4Hz et 10 Hz et 20 Hz) ;2,55 (t, 2H, 9Hz); 2,50-2,10 (m, 2H) ;2,10-1,75 (m, 8H); 1,75-1,40 (m, 14H); 1,30-1,10 (m, 6H). Analyse elementaure pour: C30H48NO2P Calculée C : 69,60 ; H : 9,34 ; N : 2,70 Trouvée C : 69,27 ; H : 9,43 ; N ; 2,78 IR (film) 3290, 2976, 2926, 1070, 1552, 1454. 4: Le composé 4 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 4A (489 mg ; 0,9 mmol) ; TMSBr (593 L ; 4,5 mmol) ; 2,4,6 collidine (593 l ; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (13 ml). Masse obtenue : 382 mg (92%) Analyse elementaire pour. C26H40NO4P; 0,3H2O Calculée C : 66,87 ; H : 8,76 ; N : 3,00 Trouvée C: 66,80; H: 8,74; N: 2,97. Masse (DCI, NH3-) 462)(MH+); 479 (MNH4+). 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 7,88 (brs, 1H, NH); 7,20 (brs, 5H); 5,03 (brs, 3H); 3,20-2,90 (m, 2H); 2,50-2,10 (m, 5H); 2,05-1,80 (m, 8H); 1,801,30(m, 14H). IR (CCl4) 3296, 2926, 2856, 1647, 1543. EXEMPLE 5: L'acide (3E,7E,11E) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-4,8,12 triméthyl-tridéca-3,7, 1 1-triényl-phosphonique 5A: Le (3E,7E,11E) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-4,8,12triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonate de diéthyle Le composé 5A est préparé suivant la même procédure que 1C'à partir des réactifs suivants :1B (500 mg; 1,24 mmol) ; 2,3-dichloro-benzylamine (229 mg ; 1,30 mmol) ; EDC (261 mg ; 1,36 mmol ; HOOBT (222 mg ; 1,36 mmol); diisopropyléthylamine (237 p1; 1,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 453 mg (65%) 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,60 (m, 1H, NH) ; 7,52 (d, 1H, 7.9Hz); 7,38 (d, 1H, 7.9Hz); 7,27 (t, 1H, 7.9Hz); 5,05-4,80 (m, 3H); 4,33 (d, 2H, 5.6 Hz) ; 4,10-3,85 (m, 4H); 3,10-2,80 (m, 1H) ; 2,60-2,10 (m, 2H); 2,101,80 (m, 8H) ; 1,61 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H) ; 1,19 (t, 6H, 7Hz). 5: Le composé 5 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 5A (443 mg ; 0,79 mmol) ; TMSBr (521 l; 3,95 mmol); 2,4,ollidine (521 l; 3,95 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml). Masse obtenue : 240 mg (60 %). Analyse élémentaire pour. C24H34Cl2NO4P Calculée C: 57,37; H: 6,82; N: 2,78 TrouvéeC:57,55;H:7,20;N:2,51. IR (CCl4)3700, 2924, 1651. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,45 (m, 1H) ; 7,50-7,39 (m, 2H) ; 7,22 (t, 1H, 7.7Hz) ; 5,04 (brs, 3H) ; 4,32 (brs, 2H) ; 2,70-2,10 (m, 3H) ; 2,101,70 (brs, 8H); 1,70-1,40 (m, 12 H). Masse (DCI, NH3) 502 (MH+); 519 (MNH4+). EXEMPLE 6: L'acide(3E,7E,11E) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2méthyl-butylcarbamoyl]-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique 6A: Le (3E,7E,1E) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2méthyl-butycarbamoyl]-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonate de diéthyle Le composé ÇA est préparé suivant la même procédure que 1 C à partir des réactifs suivants : 1B (500 mg ; 1,24 mmol) ; sel d'hydrochlorure de Lisoleucine-(2,3-dichlorobenzyl)-amide (424 mg ; 1,30 mmol) ; EDC (261 mg 1,36 mmol) ;HOOBT (222 mg ; 1,36 mmol) ; diisopropyléthylamine (4,33 l ; 2,60 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Le sel d'hydrochlorure de L-isoleucine-(2,3-dichlorobenzyl)-amide a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet WO 94 00419. Masse obtenue: 724 mg (87 %) 1H-RMN(200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,60 (m, 1H, NH) ; 8,10 (d, 1H, NH) ; 7,67,4 (m, 1H) ; 7,3 (brs, 2H) ; 5,14,9 (m, 3H) ; 4,35-4,25 (m, 2H) ; 4,254,10 (m, 1H) ; 4,1-3,8 (m, 4H) ; 3,2-3,0 (m, 1H); 2,4-2,2 (m, 2H) ; 2,1-1,65 (m, 11H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 6H); 1,48 (s, 3H); 1,20 (dt, 6H, 2.9 Hz et 6.9Hz); 0,82 (brd, 6H). IR (CCl4) 3308, 2970, 1676. Analyse élémentaire pour: C34H53Cl2N2O5P Calculée C: 60,80; H: 7,95; N: 4,17 Trouvée C : 60,27 ; H : 8,00 ; N : 4,14. 6: Le composé 6 est préaré suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 6A (724 mg ; 1,07 mmol) ; TMSBr (706 l ; 5,35 mmol) ; 2,4,6-collidine (706 l ; 5,35 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml). Masse obtenue 299 mg (48%) Analyse élémentaire pour: C30H45Cl2N2O5P Calculée C: 58,53; H: 7,36; N: 4,55 Trouvée C : 58,21 ; H : 7,32 ; N : 4,55. IR (KBr) 3283, 2966, 2926, 1639, 1550. Masse (DCI, NH3) 615 (MH+) ; 632 (MNH4+). 1H-RMN (200 MHz; DMSO-d6) # : 8,51 (m, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,48 (m, 1H) ; 7,28 (m, 2H); 5,02 (m, 3H) ; 4,32 (d, 2H) ; 4,20 (t, 1H) ; 2,8-2,1 (m, 3H); 2,2-1,4 (m, 23H); 1,0-0,8 (m, 6H). EXEMPLE 7: Le sel trisodique de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E)'2- (dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino] propionique 7A: Le (2S)3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13 triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino] propionate de méthyle Le composé 7A est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 1B (691 mg ; 1,72 mmol) ; 1,3-dicyclohexyl carbodiimide (788 mg ; 3,8 mmol) ; 4-diméthylaminopyridine (cat.) ; triéthylamine (481 l ; 3,45 mmol) ; I'hydrochlorure de L-phénylalamine méthyl ester (744 mg ; 3,45 mmol) dans le dichlorométhane (6 ml), Masse obtenue : 946 mg (97 %) 1H-RMN (200 MHz ;CDCl3) # : 7,4-7,1 (m, 5H) ; 6,85-7,78 (m, 1H); 5,20-5,0 (m, 3H) ; 4,95-4,80(m, 1H); 4,3-3,95 (m, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,10 (dd, 2H, 6Hz et 8,9Hz); 2,85-2,45 (m, 3H) ; 2,20-1,90 (m, 8H); 1,68 (s, 3H); 1,62 (s, 6H); 1,60 (s, 3H); 1,50-1,20 (m, 6H). 7B: L'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl) 5,9,1 3-triméthyl-tétradéca4,8, 1 2-triénoylamino]-propionique 7A (503 mg ; 0,90 mmol) est traité avec l'hydroxyde de lithium (1M dans l'eau ; 2,17 ml ; 2,17 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,1 ml) à température ambiante. La solution est agitée 10 minutes puis versée dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et ramenée à pH = 3 par ajout d'acide chlorhydrique (1 N dans l'eau). La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit 7A est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (1 à 5 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 238 mg (48%) 1H-RMN (200 MHz;DMSO-d6) # ; 8,29 (m, 1H, NH) ; 7,20 (brs, 5H) ; 5,1-5,0 (m, 3H) ; 4,95-4,75 (m, 1H) ; 4,10-3,80 (m, 4H) ; 3,20-2,70 (m, 4H) ; 2,5-2,2 (m, 1H) ; 2,15-1,8 (m, 8H); 1,63 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,53 (s, 6H); 1,31,1 (m,6H). 2: L'acide libre du composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1à partir des réactifs suivants : 7B (908 mg ; 1,65 mmol) ;TMSBr(1,1 ml ; 8,3 mmol) ; 2,4,6collidine (1,1 ml; 8,3 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml). Masse obtenue : 661 mg (81%) L'acide obtenu (533 mg) est dissout dans le tétrahydrofurane (7 ml) et l'eau (100 ml) puis 3 équivalents de soude (1 M dans l'eau ; 3,3 ml) sont ajoutés. La solution est réduite sous vide puis le sel est lyophilisé. Le solide obtenu est purifié par dissolution dans un minimum d'eau à 45 C et précipité par ajout d'acétone et refroidissement à 0 C. La suspension est centrifugée, le liquide enlevé et le solide lavé trois fois à l'acétone puis séché. Masse obtenue : 445 mg (70%) Analyse élémentaire pour: C26H35Na3O6P; 1,75 H2O Calculée C : 53,02 ; H : 6,59 ; N : 2,38 TrouvéeC:52,97;H:6,59;N:2,30. IR(KBr) 3329, 2928, 1650, 1589, 1545, 1456, 1400. 1H-RMN (200 MHz ;D2O-d4) # : 7,4-7,1 (m, 5H) ; 5,2-5,0 (m, 3H); 4,8-4,3 (m, 1H) ; 3,15-2,8 (m, 2H) ; 2,7-2,2 (m, 3H) ; 2,2-1,8 (m, 8H); 1,7-1,4 (ni, 12H). EXEMPLE8. L'acide (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2 phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique 8A: Le (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2 Le composé 8A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants 1B (500 mg; 1,24 mmol) ; EDC (261 mg; 1,36 mmol) ; HOOBT (222 mg ; 1,36 mmol) ; sel d'hydrochlorure de 4-benzyloxy-Lphénylalamine méthyl ester (418 mg; 1,30 mmol) ; diisopropyléthylamine (453 l ; 2,6 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 754 mg (91%) Analyse elementaire pour: C38H54NO7P; 0,5H2O Calculée C : 67,43 ; H : 8,19 ; N : 2,07 Trouvée C : 67,45 ; H : 8,18 ; N : 2,10. 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 8,45 (d, 1H, NH) ; 7,5-6,8 (m, 9H);5,2-4,9(m, 5H);4,5-4,2(m, 1H);4,1-3,65 (m, 4H);3,56 (s, 3H);3,1-2,65 (m, 3H);2,5-2,2(m, 2H);2,2-1,7 (m, 8H);1,64 (s, 3H);1,56 (s, 6H);1,54 (s, 3H);1,3-1,0 (m, 6H). 8B: L'acide (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12) 2-(diéthoxyphosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tetradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique Le composé 8B est préparé suivant la même procédure que 7B à partir des réactifs suivants : 7A (726 mg;1,08 mmol);LiOH (solution 1 M dans l'eau 2,1 ml;2,1) mmol) dans le tétrahydrofurane (1 ml). Masse obtenue : 462 mg (65%) Analyse élémentaire pour: C37H52NO7P ; 1 H2O Calculée C: 66,15; H: 8,10; N: 2,08 Trouvée C : 66,37 ; H : 7,98 ; N : 1.94. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 7,34 (brs, 5H) ; 7,12 (brs, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 5,2-4,8 (m, 5H) ; 4,3-3,8 (m, 5H) ; 3,4-2,8 (m, 2H) ; 2,4-2,1 (m, 3H) ; 2,1-1,8 (m, 8H) ; 1,59 (s, 3H) ; 1,51 (s, 9H) ; 1,4-1,1 (m, 6H). 8: Le composé 8 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8B (456 mg; 0,69 mmol); TMSBr (455 l; 3,45 mmol); 2,4,6collidine (547 l; 4,14 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml). Masse obtenue : 293 mg (71 %) Analyse élémentaire pour: C23H44NO7P; 1,5 H2O Calculée C : 63,45 ; H : 7,58 ; N : 2,24 Trouvée C : 63,47 ; H : 7,61 ; N : 2,05. IR (KBr) 3391, 2924; 1730, 1637. Masse (DCI, NH3) 598 (MH+); 615 (MNH4+). 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 8,12 (m, 1H, NH) ; 7,5-7,25 (m, 5H) ; 7,12 (d, 2H, 8Hz) ; 6,87 (d, 2H, 8Hz) ; 5,02 (brs, 5H) ; 4,48 (m, 1H) ; 2,92,2 (m, 5H); 2,2-1,7 (m, 8H); 1,7-1,3 (m, 12H). EXEMPLE 9 : Le (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13 triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle 9A: Le (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-proprionate de méthyl Le composé 9A est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : : 1B (500 mg; 1,24 mmol) ; sel d'hydrochlorure de (D > phénylalamine méthyl ester (280 mg; 1,30 mmol) ; EDC (261 mg; 1,36 mmol); HOOBT (222 mg; 1,36 mmol) ; diisopropyléthylamine (453 p1; 2,60 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue: 654 mg Analyse élémentaire pour: C31H48NO6P Calculée C : 66,28 ; H : 8,61 ; N : 2,49 Trouvée C : 65,94 ; H : 8,73 ; N : 2,53. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,46 (d, 1H, NH, 7.6Hz) ; 7,20 (brs, 5H) ; 5,2 - 4,7 (m, 3H) ; 4,7 - 4,3 (m, 1H) ; 4,1 - 3,7 (m, 4H) ; 3,57 et 3,54 (s, 3H) ; 3,1 - 2,6 (m, 3H) ; 2,5 - 2,1 (m, 2H) ; 2,1 - 1,7 (m, 8H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,53 (s,6H); 1,50 (s, 3H); 1,4-1,0 (m, 6H). IR (film) 3250, 2926, 1747, 1678, 1537. 2: Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1 avec les réactifs suivants : 9A (484 mg ; 0,86 mmol) ; TMSBr (567 l ; 4,3 mmol); 2,4,6collidine (468 p1 ; 4,3 mmol) dans le dichlorométhane (13 ml). Masse obtenue : 382 mg (88 %) Analysé élémentaire pour: C27H40NO6P ; 0,2 H2O Calculée C: 63,69, H: 8,00; N: 2,75 Trouvée C: 63,95; H: 8,26; N: 2,44. Masse (DCI, NH3) 506 (MH+) ; 523 (MNH4+). IR (CCl4) 2926, 1747, 1645. 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 8,29 (m, 1H); 7,23 (m, 5H) ; 5,14,8 (m, 3H); 4,60-4,45 (m, 1H) ; 3,58 et 3,52 (s, 3H) ; 3,00-2,85 (m, 2H) ; 2,801,6 (m, 11H); 1,60-1,30(m, 12H). EXEMPLE 10. L'acide (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl) 5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique 1Q: L'acide (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diethoxy-phosphoryl)- 5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique Le composé 10A est préparé suivant la même procédure que D à partir des réactifs suivants : 9A (597 mg ;1,06 mmol) ; LiOH (solution 1 M dans ; 1,06 ml ; 1,06 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,1 ml). Masse obtenue : 460 mg (79 %) Analyse élémentaire pour: C30H46NO6P; 0,75 H2O Calculée C: 64,20; H: 8,53; N: 2,50 Trouvée C : 64,30 ; H : 8,36 ; N : 2,51. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 7,3-6,9 (m, 5H) ; 5,1-4,6 (m, 3H) 4,44,1 (m, 1H) ; 4,1-3,7 (m, 4H) ; 3,2-2,6 (m, 3H) ; 2,42,1 (m, 2H) ; 2,1-1,7 (m, 8H); 1,61 (s, 3H); 1,55 (s, 6H); 1,51 (s, 3H); 1,3-1,0 (m, 6H). 1Q: Le composé 10 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 10A(455 mg ; 0,83 mmol) ; TMSBr(547 l ; 4,15 mmol) ; 2,4,6-collidine(658 l ; 4,98 mmol)dans le dichlorométhane(12 ml). Masse obtenue : 283 mg (62 O/o). Analyse élémentaire pour: C26H38NO6P ; 1,8 H2O Calculée C: 59,60; H: 8,00; N: 2,67 Trouvée C : 59,47 ; H : 7,57 ; N : 2,63. IR (CCl4) 3302, 2926, 1740, 1647. Masse (DCI, NH3) 492 (MH+) ; 506 (MNH4+). 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,3-8,0 (m, 1H, NH) ; 7,2 (brs, 5H) ; 5,1-4,8 (m, 3H) ; 4,7-4,3 (m, 1H) ; 3,2-2,8 (m, 2H) ; 2,8-2,2 (m, 3H) ; 2,21,75 (m, 8H); 1,75-1,4 (m, 12H). EXEMPLE 11 : L'acide (3E,7E,11E) 1-{(1S) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro benzylcarbamoyl)-2-méthyl-butylcarbamoyl]-éthylcarbamoyl}-4,8,12-triméthyl tridéca-3,7,1 l-triényl-phosphonique 11A: Hydrochlorure de (L)-alanyl-(L)-isoleucyl-(2,3-dichlorobenzyl)amide La (tert-butyloxycarbonyl)-(L)-alanine (581 mg ; 3,07 mmol) est dissoute dans du diméthylformamide (5 ml) sous atmosphère inerte. La solution est refioidie à 0 C puis le benzotriazol-l -yloxy-tns(diméthyl-amino > phosphonium hexafluorophosphate (BOP; 1,35 g; 3,07 mmol), la N-méthyl-morpholine (675 l ; 6,14 mmol) et l'hydrochlorure du (L)-isoleucyl-(2,3-dichlorobenzyl)-amide (lg; 3,07 mmol) sont ajoutés.La réaction est agitée 17 heures à température ambiante puis versée dans une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium Le pré- cipité est filtré puis lavé successivement avec 100 ml d'eau, 50 ml de bisulfate de potassium saturé et 50 ml d'eau. Le solide est séché puis repris sous atmosphère inerte dans du dichlorométhane (20 ml). L'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté et la solution est agitée à température ambiante pendant 3 beures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est reprise dans une une lution d'éther éthylique-HCl. Après trituration un précipité se forme.Le solide est filtré et lavé 4 fois avec de l'éther éthylique. Masse 1,Og(92%) Analyse élémentaire pour: C16H23Cl2N3O2 ; 1,35 HCl Calculée C : 46,93 ; H : 5,99 ; N : 10,26 Trouvée C : 47,06 ; H : 5,95 ; N : 10,20. 1H-RMN (200 MHz ;Méthanol-d6) #: 8,73 (m, NH) ; 7,49 (dd, 1H, 1.8 Hz et 7.7 Hz) ; 7,45-7,2 (m, 2H) ; 4,64,4 (m, 2H) ; 4,29 (d, 1H, 8Hz); 4,02 (q, 1H, 7Hz); 2,1-1,8 (m, 1H) ; 1,7-1,5 (m, 1H) ; 1,50 (d, 3H, 7Hz); 1,4-1,1 (m, 1H); 1,1O,9 (m, 6H). 11B: Le (3E,7E,11E) 1-{(1S) 1-[(1S) 1-(2,3-dichlorobenzylcarbamoyl)-2-méthyl-butylcarbamoyl]-éthylcarbamoyl}-4,8,12-triméthyltridéca-3,7,1 l-triényl-phosphonate de diéthyle 13 (556 mg; 1,39 mmol) est dissout sous atmosphère inerte dans du diméthylformamide (2,5 ml) en présence de N-méthylmorpholine (305 l ; 2,77 mmol) et refroidi à 0 C. BOP (614 mg ; 1,39 mmol) et 11A (500 g ; 1,39 mmol) sont ajoutés. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures puis versée dans une solution saturée en bicarbonate de sodium. Le produit est extrait 2 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées succssi- vement avec de l'eau (2 fois), du sulfate de potassium saturé (2 fois) et de l'eau (2 fois), puis séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par chromatographie-éclair en utilisant un gradient (2 % à 6 %) de mS thanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 725 mg (70 O/o) Analyse elementalre pour C37H58C12N306P Calculée C : 59,83 ; H : 7,87 ; N : 5,66 Trowée C:59,99; H:8,00;N:5,58. 1H-RMN (200 MHz ;Méthanol-d6) # : 7,55-7,15 (m, 3H) ; 5,25-5,0 (m, 3H); 4,6-4,35 (m, 3H); 4,3-4,0 (m, 5H); 3,2-2,85 (m, 2H); 2,8-2,3 (m, 2H); 2,2-1,8 (m, 10H); 1,8-1,1 (m, 21H) ; 1,1-0,8 (m, 6H). 11: Le composé 11 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 11B (720 mg; 0,6 mmol) ; TMSBr (636 l ; 4,8 mmol); 2,4,6-collidine (385 Ils; 2,9 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml). Masse obtenue : 393 mg (59 %). Analyse elementaire pour C33H50Cl2N3O6P ; 0,5 H2O Calculée C: 56,98; H: 7,39; N: 6,04 Trouvée C: 56,97; H: 7,29; N: 5,74. IR (KRr) 3285, 2966, 2930, 1782, 1649, 1529. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,7-8,2 (m, NH) ; 7,6-6,8 (m, 3H) ; 5,2-4,4 (m, 5H) ; 4,4-3,9 (m, 2H) ; 2,9-2,1 (m, 3H) ; 2,1-1,8 (m, 8H) ; 1,80,7(m, 24H). EXEMPLE 12 L'acide (2S) N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9-13-triméthyl-tétradéca 4,8,12-triénoylamino]-succinamique 12A: Le (2S) 2-tert-butyloxycarbonylamino-N-[(1S) 1-(2,3-dichlorobenzylcarbamoyl)-2-méthyl-butyl]-succinamate de benzyle Le composé 12A est préparé selon le même procédé que 1C avec les réactif suivants : sel d'hydrochlorure de (L)-isoleucine-(2,3-dichlorobenzyl)- amide (1 g ; 3,07 mmol) ; l'acide tert-butyloxycarbonyl-(L)-aspartique-&alpha;-benzyl ester (1,2 g ; 3,7 mmol) ; EDC (706 mg ; 3,7 mmol) ; HOOBT (602 mg ; 3,7 mmol) ; diispropyléthylamine (1,33 ml ; 7,7 mmol) dans l'acétate d'éthyle (30 ml) et le chloroforme (30 ml). Masse 1,7g(94%) 1H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) # : 7,55-7,15 (m, 8H) ; 5,1-5,3 (m, 2H) ; 4,6-4,4 (m, 3H) ; 4,25 (d, 1H, 7.4 Hz) ; 2,95-2,65 (m, 2H) ; 2,05-1,75 (m, 1H) ; 1,6-0,8 (m, 17H). 12B: Le (2S) 2-amino-N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2méthyl-butyl]-succinamate de benzyle 12A (1,7 g ; 2,86 mmol) est dissout sous atmosphère inerte dans le dichlorométhane (20 ml) à température ambiante. L'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté et la solution est agitée pendant 1 heure. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est reprise dans une solution d'éther éthylique- HCl. Aprés trituration un précipité se forme. Le solide est filtré et lavé 4 fois avec de l'éther éthylique. Masse l,3g(90%) IH-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) # : 7,6-7,2 (m, 8H) ; 5,26 (brs, 2H) ; 4,47 (brs, 2H) ; 4,37 (t, 1H, 5.1Hz) ; 4,23 (d, 1H, 6.9Hz) ; 3,02 (d, 2H ; 5.3 Hz) ; 2,0-1,7 (m, 1H); 1,65-1,35 (m, 1H); 1,3-1,0 (m, 1H); 1,0-0,8 (m,6H). 12C: Le (2S) N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthyl-butyl ]-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12triénylamino]-succinamate de benzyle Le composé 12C est préparé selon la même procédure que 1C avec les réactifs suivants : 12B (662 mg; 1,2 mmol) ; 1B (500 mg; 1,2 mmol) ; EDC (263 mg; 1,37 mmol); HOOBT (224 mg; 1,37 mmol) ; diisopropyléthylamine (456 l ; 2,6 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 896 mg (82%) 12D: L'acide (2S) N-[(IS) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2- méthyl-butyl]-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl tétradéca4,8,1 2-triénylamino]-succinamique Le composé 12D est préparé selon la même procédure que lB (temps de réaction, 15 h) avec les réactifs suivants : 12C (896 mg; 1,0 mmol) ; LiOH (1 m dans l'eau ;1,1 ml ; 1,1 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,1 ml). Masse obtenue : 291 mg (36 %) 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,2-7,9 (m, NH) ; 7,55-7,4 (m, 1H) ; 7,4-7,2 (m, 2H) ; 5,4-4,9 (m, 4H) ; 4,5-3,8 (m, 7H) ; 3,2-1,8 (m, 13H) ; 1,71,0 (m, 21H) ; 0,9-0,7 (m, 6H). 12: Le composé 12 est préparé selon la même procédure que 1 avec les réactifs suivants :12D (211 mg ; 0,37 mmol) ; TMSBr (244 l ; ; 1,85 mmol) 2,4,6,-collidine (148 p1; 1,11 mmol) dans le dichlorométhane (4 ml). Masse obtenue : 234 mg (86 %) Masse (DCI. NH3@) 729 (MNH4±H2O) ; 712 (MH±H2O) ; 7,11 (BJH4±2 H20) 694 (MH±2 H20) 1H-RMN (200 MHz ; Méthanol-d6) # : 7,7-7,2 (m, 3H) ; 5,55-4,8 (m, 5H) ; 4,6-4,2 (m, 2H) ; 3,0-2,4 (m, 5H) ; 2,3-1,8 (m, 8H) ; 1,66 et 1,59 (s, 12H) ; 1,5-1,2 (m, 3H) ; 1,1-0,8 (m, 6H). EXEMPLE 13. Le sel de lysine de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxy- phosphoryl)-6,10,14-triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionique 13A: L'acide 3-(diéthoxy-phosphoryl)-propanoïque. Le triéthyl 3-phosphonopropionate (5g ; 20,9 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (21 ml) en présence d'hydroxyde de lithium (solution aqueuse à 1M ; 21 ml; 21 mmol). La solution est chauffée à 50 C pendant 50 minutes puis refroidie à température ambiante. Le mélange réactionnel est acidifié (HCl, 1M) à pH = 2 puis extrait au dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le pro- duit brut 13A est utilisé sans autre purification. Masse obtenue : 3,6 g (81 %) 1H-RMN (200 MHz ; CDCl3) # : 9,69 (brs, 1H, OH) ; 4,2-3,95 (m, 4H) ; 2,7-2,5 (m, 2H) ; 2,2-1,9 (m, 2H); 1,29 (t, 6H, 7Hz). 13B: L'acide (5E,9E,13E) 3-(diéthoxy-phosphoryl)-5,9,13-triényl6,10, 1 4-triméthyl-pentadécanoïque La diisopropylamine (9,1 ml; 65 mmol) est dissoute sous atmosphère inerte d'azote dans le tétrahydrofurane (130 ml). La solution est refroidie à 78 C puis le n-buthyllithium (solution 1,6 M dans l'hexane; 12,3 l ; 68 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est rammené à -300 C puis refroidi à nouveau à - 78 C pendant une heure. Le bromure de farnésyle (8 ml ; 2,95 mmol) est ajouté dilué dans le tétrahydrofurane (20 ml). Le bain froid est enlevé et la réaction est hydrolysée à - 10 C par ajout de quelques millilitres d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est concentré, dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution d'acide chlorhydrique (0,1 N) à 0 C et une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un gra- dient (1% à 5%) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue: 6,2 g (49 %) Analyse élémentaire pour: C22H39O5P ; 0,1 H2O Calculée C : 63,47 ; H : 9,49 Trowée C:63,49 ; H:9,51. IR (film) 2978, 2924, 1728. 1H-RMN (200 MHz ;DMSO-d6) # : 12,7-11,7 (OH) ; 5,06 (brs, 3H); 4,1-3,8 (m, 4H) ; 2,5-2,1 (m, 3H) ; 2,1-1,7 (m, 8H); 1,72 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,20 (dt, 6H, 1.7Hz et 7Hz). 13C: Le (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(diéthoxy-phosphoryl)6,10,14-triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionate de méthyl Le composé 13C est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 13B (500 mg ; 1,2 mmol) ; EDC (253 mg ; 1,32 mmol); HOOBT (215 mg; 1,32 mmol) ; diisopropyléthylanine (522 pl ; 3 mmol); hydro- chlorure de (L > phénylalanine méthyl ester (390 mg; 1,8 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 686 mg (99 %) 1H-RMN (200 MHz ; CDCl3)# : 7,5-7,0 (m, 5H) 6,5-6,2 (NH) ;5,2- 5,0 (m, 3H) ; 4,95-4,80 (m, 1H) ; 4,2-3,9 (m, 4H); 3,70 et 3,68 (s, 3H) ; 3,15-3,0 (brd, 2H, 6.2Hz); 2,6-1,3 (m, 13H); 1,65 (s, 3H); 1,58 (s, 9H); 1,45-1,2(m, 6H). 13D: L'acide (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(diethoxy-phosphoryl)6,10,14-triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionique Le composé 13D est préparé suivant la même procédure que D à partir des réactifs suivants : 13C (508 mg ; 0,88 mmol) ; LiOH (solution 1M dans l'eau; 880 1; 0,88 mmol) dans le tetrahydrofurane (1 ml). Masse obtenue: 304 mg (61 %) Analyse élémentaire pour: C31H48NO6P ; 0,5 CH2Cl2 Calculée C: 62,62; H: 8,17; N: 2,32 Trouvée C : 62,01 ; H : 8,17 ; N : 2,36. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 7,78 (NH) ; 7,15 (brs, 5H); 5,73 (brs, 3H); 4,23 (brs, 1H); 4,0-3,6 (m, 4H); 3,25-2,7 (m, 3H); 2,3-1,8 (m, 12H); 1,60 (s, 3H) ; 1,52 (s, 6H) ; 1,48 (s, 3H) ; 1,3-1,1 (m, 6H). 13: Le composé 13 est préparé suivant la même procédure que 3 à partir des réactifs suivants : 13D (234 mg ; 0,416 mmol) ; TMSBr(220 1; 1,67 mmol) ;2,4,6-collidine (275 1; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (6 ml). L'acide libre: 1H-RMN (200 MHz; DMSO-d6) #: 7,21 (brs, 5H); 5,05 (brs,3H); 4,5-4,25 (m, 1H); 3,2-2,7(m,3H); 2,3-1,75(m, 12H); 1,7-1,3(m,12H). Analyse elementaire pour: C27H40NO6P; 0,7 H2O Calculée :62,58 ;H:8,05; ;N:2,70 Trouvée C: 62,45; H :8,06; N: 2,73. Masse(DCI.NH3)488 (MH-H2O+); 505 (MNH4-H2O+) Le sel de lysine: Masse obtenue: 132 mg (50 %) Analyse elementaire pour: C27H40NO6P ; 0,9 C6H14N2O2 ; 2,2 H20 Calculée C : 57,50 ; H : 8,49 ; N : 5,79 Trouvée C : 57,23 ; H : 8,07 ; N : 5,79. IR (KBr) 3126 ; 2926; 1647-1508 (massif). 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 7,22 (brs, 5H) ; 5,18 (brs, 3H); 4,0-2,8 (m, H20 + lysine + 4H) ; 2,4-1,8 (m + lysine + 12H); 1,7-1,4 (m, 12H + lysine); 1,4-1,0 (lysine). EXEMPLE 14: L'acide (3E,7E,11E) 1-[(1S) 1-(2,3-dichloro-henzylcarbamoyl)-2méthyl-butylcarbamoylméthyl]-3,7,11-triényl-4,8,12-triméthyl-tridéca phosphonique 14A: Le (3E,7E,11E) 1-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2méthyl-butylcarbamoylméthyl]-3,7,11-triényl-4,8,12-triméthyl-tridécaphosphonate de diéthyle Le composé 14A est préparé suivant la même procédure que K à partir des réactifs suivants : 13R (164 mg; 0,39 mmol) ; sel d'hydrochlorure de (2,3-dichlorobenzyl)-amide (192 mg ; 0,59 mmol) ; EDC (83 mg ; 0,44 mmol) ; HOOBT (71 mg ; 0,44 mmol) ; diisopropyléthylamine (172 l ; 0,99 mmol) dans l'acétate d'éthyle (4 ml) et le chloroforme (4 ml). Masse obtenue : 232 mg (86 %) Analyse elementaire pour: C35H55Cl2N2O5P ; 0,4 CH2Cl2 Calculée C: 59,11; H: 7,76; N: 3,89 Trouyée C : 59,14 ; H : 7,69 ; N : 3,89. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 8,8-8,5 (m, 1H, NH) ; 8,2-8,0 (m, 1H, NH) ; 7,6-7,45 (m, 1H) ; 7,4-7,2 (m, 2H) ; 5,3-5,0 (m, 3H) ; 4,5-4,1 (m, 3H) ; 4,1-3,7 (m, 4H) ; 2,5-1,8 (m, 16 H) ; 1,63 (s, 3H) ; 1,55 (s, 9H) ; 1,4-1,0 (m, 6H) ; 0,83 (m, 6H). IR (CCl4) 3200, 2968, 2930, 1680 14: Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 14A (232 mg ; 0,4 mmol) ; TMSBr (179 l 1,35 mmol); 2,4,6-collidine (178 l ; 1,35 mmol) dans le dichlorométhane (5 ml). Masse obtenue : 181 mg (85 %) Analyse elementaire pour: C31H47Cl2N2O5P ; 0,8 H2O Calculée C : 57,82 ; H : 7,61 ; N : 4,35 Trouvée C : 58,07 ; H : 7,59 ; N : 4,11. Masse (DCI, NH3) 611 (MH-H2O+) ; 628 (MNH4-H2O+). IR (KBr) 3287, 2966, 2926, 1637, 1541. 1H-RMN (200 MHz ; DMSO-d6) # : 7,6-7,4 (m, 1H) ; 7,4-7,2 (m, 2H) ; 5,3-4,9 (m, 3H) ; 4,35-4,1 (m, 3H) ; 2,4-1,8 (m, 14H) ; 1,6 (s, 3H) ; 1,54 (s, 9H) ; 1,3-1,0 (m, 2H) ; 0,9-0,7 (m, 6H). EXEMPLE 15 Le (2S) 2-{3-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxy-phosphoryl)-6,10,14triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-benzoylamino}-4-méthylsulfanyl butyrate de méthyle 15A: Le (2S) 2-{3-[(5E,9E,13E) 3-(diéthoxy-phosphoryl)-6,10,14triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-benzoylamino}-4-méthylsulfanylbutyrate de méthyle Le composé 15A est préparé suivant la même procédure que 1C à partir des réactifs suivants : 13B (200 mg; 0,48 mmol); EDC (102 mg; 0,53 mmol); HOOBT (86 mg; 0,53 mmol); (2S) 2-[3-(amono-méthyl)-benzoylamino]- 4-methylsulfanyl-butyrate (149 mg; 0,50 mmol); diisopropyléthylamine (92 l; 0,53 mmol) dans l'acétate d'éthyle (5 ml) et le chlorofiune (5 ml). Le (2S) 2-[3-(amino-méthyl)-benzoylamino]-4-méthylsulfanylbutyrate est préparé selon la méthode décrite par Y. Quian et coll. dans The Journal ofBiological Chemistry 1994, 269, 12410. Masse obtenue : 222 mg (67%) Masse (DCI. NHs 693 (MH+). IH-RMN (200MHz; DMSO-d6) # : 8,8-8,4 (m, NH); 7,9-7,3 (m, 4H); 5,25-5,0 (m, 3H); 4,65-4,45 (m, 1H); 4,4,2 (m, 2H); 4,05-3,8 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 2,7-1,8 (m, 20H); 1,62 (s, 3H); 1,54 (s, 6H); 1,51 (s, 3H); 1,19 (brt, 6H). 15: Le composé 15 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 15A (210 mg; 0,3 mmol); TMSBr (197 Ill; 1,5 mmol); 2,4, 6-collidine (1,5 mmol) dans le dichlorométhane (5 ml). Masse obtenue : 170 mg (97%) Analyse élémentaire: pour C32H49N2O7PS Calculée C: 60,36; H: 7,75; N: 4,39 Trouvée C: 60,20; H: 7,84; N: 4,31. IR (KBr) 3296, 2922, 1743, 1641, 1541. Masse (DCI, NH3) 619 (MH-H2O+); 636 (MNH4-H2O+). 1H-RMN (200 MHz; DMSO-d6) : 9,0-8,3 (m, NH, OH); 7,9-7,2 (m, 4H); 5,34,9 (m, 3H); 4,84,1 (m, 3H); 3,63 (s, 3H); 2,7-0,5 (m, 20H); 1,61 (s, 3H); 1,53 (s, 6H); 1,49 (s, 3H). EXEMPLE LE 16 L'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl méthyl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique 16A: Le (4E,8E,12E) 2-(Diéthoxy-phosphoryl-méthyl)-4,8,12-triényl. 5,9,13-triméthyl-tétradécanoate d'éthyle La diisopropylamine (814 p1; 5,8 mmol) dissoute dans le tétrahydrofurane (30 mi) sous atmosphère inerte est traitée avec le n-buthyllithium (1,6M dans l'hexane; 3,8 ml; 6,1 mmol) à -30 C. La réaction est ramenée à 0 C pendant quelques minutes, puis refroidie à -780C. Le bromure de famésyle est ajouté dilué, goutte à goutte et le mélange réactionnel est réchauffé doucement à température ambiante. La solution est diluée dans de l'acétate d'éthyle et lavée successivement avec une solution de chlorure d'ammonium saturée puis de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite.Le produit brut est -fié par chromatographie-éclair avec un gradient (0% à 2%) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenu : 1,08 g (44%) 1H-RMN (200MHz; DMSO-d6) # : 5,15-4,9 (m, 3H); 4,2-3,8 (m, 6H); 2,7-2,35 (m, 3H); 2,25 (t, 2H, 7Hz); 2,15-1,8 (m, 8H); 1,62 (s, 3H); 1,54 (s, 9H); 1,3-1,1 (m, 9H). 16B: L'acide (4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl-méthyl)-4,8,12- triényl-5,9,13 3-triinéthyl-tétradéeanoïque Le composé 16B est préparé suivant la même procédure que 13A avec les réactifs suivants: 1S (1 g; 2,26 mmol); LiOH (1M dans l'eau; 4,6 ml; 4,6 mmol) dans le tétrahydrofurane (4,6 mi). Masse obtenue : 552 mg (58%) 1H-RMN (200 MHz; DMSO-d6) # : 12,36 (brs, OH); 5,08 (brs, 3H); 4,1-3,85 (m, 4H); 2,65-2,4 (m, 1H); 2,28 (t, 2H, 7Hz); 2,15-1,7 (m, 10H); 1,64 (s, 3H); 1,57 (s, 9H); 1,22 (t, 6H, 7Hz). î6C: Le (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphoryl- méthyl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle Le composé 16C est préparé suivant la même procédure K à partir des réactifs suivants : 16B (540 mg; 1,3 mmol); EDC (275 mg; 1,4 mmol); HOOBT (234 mg; 1,4 mmol); sel d'hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester (422 mg; 1,95 mmol) dans l'acétate d'éthyle (13 ml) et le chloroforme (13 ml). Masse obtenue: : 724 mg (96%) 1H-RMN (200MHz; DMSO-d6) # : 8,44 (t, 1H, NH, 8.2Hz); 7,26 (brs, 5H); 5,1-4,7 (m, 3H); 4,6-4,3 (m, 1H); 4,0-3,7 (m, 4H); 3,6 et 3,57 (s, 3H); 3,1-2,7 (m, 3H); 2,3-1,7 (m, 12H); 1,63 (s, 3H); 1,55 (s, 6H); 1,49 (s, 3H); 1,3-1,1 (m,6H). 16D: L'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-5,9,1 3-triméthyl-tétradéca4,8, 1 2-triénoylamino]-propionique Le composé 16D est préparé suivant la même procédure que 1E à partir des réactifs suivants : 16C (710 mg; 1,23 mmol); LiOH (1M dans l'eau; 1,23 ml; 1,23 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,3 ml). Masse obtenue : 496 mg (71%) 1H-RMN (200MHz; DMSO-d6) & : 8,13 (brd, 1H, NH); 7,21 (brs, 5H); 5,2-4,7 (m, 3H); 4,454,2 (m, 1H); 4,0-3,7 (m, 4H); 3,2-2,7 (m, 3H); 2,65-2,4 (m, 1H); 2,7-1,8 (m, 11H); 1,61 (s, 3H); 1,54 (s, 6H); 1,48 (s, 3H); 1,3-1,0 (m, 6H). 16: Le composé 16 est préparé selon la même procédure que 1 en utilisant les réactifs suivants : 16D (449 mg; 0,8 mmol); TMSBr (527 l; 4 mmol); 2, 4, 6- collidine (210 l; 1,6 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml). Masse obtenue : 65 mg (16%) Masse (DCI, NH3-) 488 (MH-H2O+), 505 (MNH4-H2O+). IR (KBr) 3306, 2928, 2361, 1728, 1647, 1541. RMN (200MHz; DMSO-d6) # : 8,1-8,3 (m, NH); 7,3 (m, 5H); 5,08 (m, 2H); 4,84,6 (m, 1H); 4,54,3 (m, 1H); 3,2-2,7 (m, 3H), 2,3-1,75 (m, 12H), 1,75-1,4(m, 12H). EXEMPLE 17 L'acide (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(dihydroxy-phosphoryl) 7,11,15-triméthyl-hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionique 17A: L'acide-4-(diéthoxy-phosphoryl) butyrique Le composé 17A est préparé selon la procédure décrite pour 13A avec les réactifs suivants : le triethyl 4-phosphorylbutyrate (500mg; 1,98 mmol); LiOH (1M dans l'eau; 4 ml; 4 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml). Masse obtenue: 343 mg (77%) Analyse élémentaire pour: C8H17O5P Calculée C : 42,85; H : 7,64 Trouvée C : 42,89; H : 7,49. 1H-RMN (200MHz; CDCl3) # : 7,04 (brs, OH); 4,2-3,9 (m, 4H); 2,55-2,4 (brt, 2H); 2,1-1,7 (m, 4H); 1,32 (t, 6H, 7Hz). 17B: L'acide (6E,10E,14E) 4-(diéthoxy-phosphoryl)-6,10,14-triényl7,11,15-triméthyl-hexadécanoïque. Le composé î7B est préparé selon la même procédure que 13B avec les réactifs suivants :128 (1,34 g; 6 mmol); Bromure de farnésyle (1,6 ml; 6 mmol); diisopropylamine (1,9 ml; 13,2 mmol); n-buthyllithium (1,6M dans l'hexane; 9,2 ml; 13,7 mmol) dans le tétrahydrofurane (30 ml). Masse otbenue : 1,04 g (40%) Analyse élémentaire pour: C23H41O5P; 0,25 CH2Cl2 Calculée C : 63,01; H : 9,43 Trouvée C : 62,95; H : 9,55. IH-RMN (200MHz; DMSO-d6) # : 12,05 (brs, OH); 5,2-4,95 (m, 3H); 4,00 (q, 4H, 6.9Hz); 2,4-1,6 (m, 15H); 1,61 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,53 (s, 6H); 1,20 (t, 6H, 6.9Hz). 17C: Le (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4 7,11,15-triméthyl-hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionate de méthyle Le composé 17C est préparé selon la même procédure que K avec les réactifs suivants : 17B (500 mg; 1,16 mmol); hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester (377 mg; 1,75 mmol) ;EDC (244 mg; 1,28 mmol) ; HOOBT (208 mg; 1,28 mmol); diisopropyléthylamine (505 l; 2,9 mmol) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et le chloroforme (12 ml). Masse obtenue : 661 mg (96%) 1H-RMN (200MHz; DMSO-d6) # : : 8,32 (brd, 1H, NH); 7,26 (brs, 5H); 5,2-5,0 (m, 3H); 4,55-4,35 (m, 1H); 4,1-3,8 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,15-2,7 (m, 2H); 2,4-1,85 (m, 13H); 1,85-1,45 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,21 (t, 6H, 7Hz). 17D: L'acide (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(diéthoxy-phosphoryl)7,11,15-triméthyl-hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionique Le composé llD est préparé selon la procédure décrite pour 7B à partir des réactifs suivants : 17C (650 mg; 1,1 mmol); LiOH (1M dans l'eau; 1,1 ml; 1,1 mmol) dans le tétrahydrofurane (1,1 ml). Masse obtenue: 589 mg (95%) Analyse élémentaire pour: C32H50NO6P; 0,75 H2O Calculée C: 65,23; H: 8,81; N: 2,38 Trouvée C : 65,10; H : 8,67; N : 2,42 1H-RMN (200MHz; DMSO-d6) 6 :8,02 (brs, NH); 7,20 (brs, 5H); 5,24,9 (m, 3H); 4,454,3 (m, 1H); 4,05-3,8 (m, 4H); 3,2-2,7 (m, 2H); 2,4-1,8 (m, 13H); 1,8-1,4 (m, 2H); 1,62 (s, 3H); 1,54 (s, 9H); 1,20 (t, 6H, 7Hz). 17: Le composé 17 est préparé selon la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 170 (364 mg; 0,63 mmol); TMSBr (417p1; 3,2 mmol); 2, 4, 6collidine (167p1; 1,26 mmol) dans le dichlorométhane (9 ml). Masse obtenue : 148 mg (45%) Masse (DCI, NH3) : 520 (MH+), 502 (MH±H2O). IR (KBr) 3393, 2928, 2361, 1718, 1647, 1541. 1H-RMN (200MHz; DMSO-d6) # : 8,05 (d, NH); 7,21 (brs, 5H); 5,07 (m, 3H); 4,35 (m, 1H); 3,8-2,6 (m, 2H); 2,4-2,1 (m, 3H); 1,7-2,1 (m, 12H); 1,6-1,2 (m, 12H). EXEMPLE 18 Le 1-phénéthylcarbamoyl-triéca-1-phosphonate de diéthyle 18A: Le 1 -tridéca-phosphonate de diéthyle Le l-bromotridécane (20 mi ; 67 mmol) et la triéthylphosphite (5,8 ml ; 37 mmol) sont chauffés à 150 C sous une atmosphère sèche pendant 14 heures. Le brut réactionnel est directement purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 10%) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 8,24 g (75 %) 1H-RMN (200 MHz ;CDCl3) # : 4,20-3,95 (m, 4H) ; 1,9-1,45 (m, 4H) ; 1,45-1,1 (m, 26H) ; 0,88 (t, 3H, 7Hz). 18B: L'acide 2-(diéthoxy-phosphoryl) tétradécanoïque Le composé 18B est préparé selon la même procédure que 1B avec les réactifs suivants : 18A (3 g ;9,3 mmol); nbutyllithium (1,6 M dans l'hexane ; 6,4 ml ; 10,2 mmol) dans le tétrahydrofurane (91 ml). Masse obtenue : 1,63 g (47 %) Analyse élémentaire pour; C18H37O5P ; 0,25 H2O Calculée C : 58,60 ; H : 10,24 Trouvée C : 58,30 ; H : 10,08. 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) & : 4,2-3,95 (m, 4H); 1,5-1,0 (m, 29H); 0,92 (brt, 3H). 18: Le composé 18 est préparé selon la même procédure que 1C avec les réactifs suivants: 18B (460 mg; 1,26 mmol) ; 2-phényléthylamine (166 pi; 1,32 mmol) ; EDC (264 mg ; 1,38 mmol) ; HOOBT (225 mg ; 1,38 mmol) ; diisopropyléthylamine (241 l ; 1,5 mmol) dans l'acétate d'éthyle (13 ml) et le chloroforme (13 ml). Masse obtenue : 495 mg (84 %) Analyse élementaire pour: C26H46NO4P Calculée C : 66,78 ; H : 9,91 ; N : 2,99 Trouvée C : 67,15 ; H : 10,26 ; N : 2,85. 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) # : 7,4-7,15 (m, 5H) ; 6,37 (brt, 1H, NH) ; 4,2-3,9 (m, 4H) ; 3,63,4 (m, 2H); 2,81 (t, 2H, 7Hz); 2,63 (ddd, 1H, 4.9Hz et 9.6Hz et 21.5Hz); 1,9-1,7 (m, 2H); 1,4-1,15 (m, 26H) ; 0,86 (t, 3H, 6.7Hz). EXEMPLE 19 L'acide (2S) 2-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-tétradécanoylamino]-3 phényl-propionique 19A: Le (2S) 2-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-tétradécanoylamino]-3 phényl-propionate de méthyle. Le composé 19A est préparé selon la même procédure que 1B avec les réactifs suivants: 1M (500 mg; 1,37 mmol); l'hydrochlorure de (L) phénylamine méthyl ester (443 mg; 2,05 mmol); EDC (288 mg; 1,51 mmol); HOOBT (246 mg ; 1,51 mmol) ; diisopropyléthylamine (596 l ; 3,42 mmol) dans l'acétate d'éthyle (13 ml) et le chloroforme (13 ml). Masse obtenue : 568 mg (79 O/o) 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) # : 7,3-7,1 (m, 5H); 6,8-6,5 (m, 1H, NH) ; 4,9-4,7 (m, 1H); 4,2-3,95 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 3,1 (dd, 1H, 4Hz et 9.6Hz); 2,85 (dd, 1H, 7.2Hz et 9.6Hz); 1,9-1,7 (m, 1H); 1,4-1,2 (m, 28H) ; 0,88 (t, 3H, 7Hz). 19: Le composé 19 est préparé selon la même procédure que 7B avec les réactifs suivants: 12 (514 mg ; 0,98 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau; 1,46 ml ; 1,46 mmol) dans l'eau (1 ml). Masse obtenue : 275 mg (55 %) IR (CCl4) 3300, 2930, 2855, 1680-1603 (massif). Analyse élémentaire pour: C27H46NO6P ; 0,5 H2O Calculée C: 62,29; H: 9,10; N: 2,69 Trouvée C: 62,36; H: 8,89; N: 2,60. 1H-RMN (200 MHz; DMSO-d6) # : 7,35-7,0 (m, 5H) ; 4,3-4,15 (m, 1H) ; 4,15-3,8 (m, 4H) ; 3,4-3,1 (m, 2H) ; 1,9-1,4 (m, 1H) ; 1,4-1,0 (m, 28H) ; 0,84 (brt, 3H). EXEMPLE 20 Le sel trisodique de l'acide (2S) 2-[(6E, 10E) 7,11 diméthyl-2 (dihydroxy-phosphoryl)-dodéca-6,10-diénoylamino]-3-phényl-propionique 20A : Le (6E, 10E) 2-(diéthoxy-phosphoryl-7,11-diméthyl-dodéca6,10-diénoate d'éthyle L'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale ; 79 mg; 1,97 mmol) est lavé trois fois avec du cyclohexane sous atmosphère inerte d'azote puis mis en suspension dans le tétrahydrofurane (1,3 ml) et refroidi à 0 C. Le 2-(diéthoxy phosphoryl)-éthancate de méthyl (262 Ill; 1,3 mmol) en solution dans 0,3 ml de tétrahydrofurane, est ajouté goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 30 minutes puis le (4E, 8E) 5,9-diméthyl-1-iodo-déca-4,8-diene (500 mg; 1,7 mmol) dilué dans le tétrahydrofurane (0,5 ml) est additionné goutte à goutte.Le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité durant 18 heures. La réaction est alors diluée dans de l'éther éthylique et lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie-éclair avec un gradient (40 à 60 %) d'acide d'éthyle dans l'éther de pétrole. Le (4E, 8E) 5,9-diméthyl-1-iodo-déca-4,8-diene est préparé selon le protocole décrit dans le brevet US 5,157,027. Masse obtenue : 235 mg (47 %) Rf: 0,37 (éluant: EtOAc-EDP = 50-50) 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) & : 5,2-5,0 (m, 2H) ; 4,44,0 (m, 6H); 2,94 (ddd, 1H, 4.1Hz et 10.6Hz et 22.3Hz); 2,2-1,6 (m, 10H); 1,69 (s, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,6-1,2 (m, 9H). Analyse élémentaire pour C20H37O5P ; 0.1 CH2Cl2 Calculée C : 60,82 ; H : 9,44 Trouvée C : 60,47 ; H : 9,42 20B : : L'acide (6E, 10E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-7,11-diméthyldodéca-6,10-diénoïque Le composé 20B est préparé selon la même procédure que 13A avec les réactifs suivants : 20A (235 mg ; 0,6 mmol); LiOH (1M dans l'eau ; 600 l ; 0,6 mmol) dans l'eau (0,6 ml). Masse obtenue : 172 mg (79 O/o) Rf: 0,34 (éluant: CH2C12-MeOH = 97-3) 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) # : 6,68 (brs, OH) ; 5,05 (brt, 2H, 6.5Hz); 4,34,0 (m, 4H) ; 2,93 (ddd, 1H, 3.9Hz et 10.07Hz et 22.7Hz) ; 2,1-1,2 (m,lOH); 1,65 (s, 3H); 1,56 (s, 6H); 1,31 (t, 6H, 7.0Hz). 20C : Le (2S) 2-[(6E, 10E) 2-(diéthoxy-phosphoryl)-7,11-diméthyldodéca-6,10-diénoylamino]-3-phényl-propionate de méthyle Le composé 20C est préparé selon la même procédure que 11B avec les réactifs suivants : BOP (1,2 g ; 2,7 mml) ; 20B (0,98 g ; 2,7 mmol) ; hydrochlorure de (L > phénylamine méthyl ester (584 mg ; 2,7 mmol) dans le diméthylformamide (4,5 ml). Masse obtenue : 1,25 g (88 %) Rf: 0,72 (éluant : CH2C12-MeOH= 97-3) Analyse elementaire pour C28H44NO6P ; 0,3 H2O Calculée C: 63,8 1; H: 8,53; N: 2,66 Trouvée C : 63,76 ; H : 8,37 ; N : 2,69 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) # : 7,4-7,15 (m, 5H) ; 6,78 (brt, 1H, 8.1Hz) ; 5,2-5,05 (m, 2H); 5,00 4,85 (m, 1H) ; 4.3-3,85 (m, 4H) ; 3,72 (s, 3H); 3,25-3,0 (m, 2H) ; 2,3-2,05 (m, 1H); 2,2-1,5 (m, 10H) ; 1,7-1,5 (m, 9H); 1,4-1,2 (m,6H). L'acide (2S) 2-[(6E, 10E) 7,11 1-diméthyl-2-(diéthoxy- phosphoryl)-dodéca-6,10-diénoylamino]-propionique Le composé 20D est préparé selon la même procédure que 1B à partir des réactifs suivants : 20C (1,25 g ; 2,39 mmol) ; LiOH (1M dans l'eau ; 3,45 ml ; 3,45 mmol) dans 2,5 ml de tétrahydrofurane. Masse obtenue : 784 mg (65 %) Rf: 0,23 et 0,38 (éluant: CH2C12-MeOH-AcOH = 96-4-0,5) IR (CCl4) 3350, 2982, 1715, 1682. Analyse élémentaire pour C27H42N06P Calculée C: 63,94; H: 8,34; N: 2,76 Trouvée C: 64,13; H: 8,34; N: 2,68. 1H-RMN (200 MHz; CDCl3) # : 7,35-7,1 (m, 5H) ; 6,95 (brd, 1H, 7.4Hz); 5,25-4,9 (m, 3H) ; 4,2-3,9 (m, 4H) ; 3,4-2,95 (m, 2H) ; 2,95-2,6 (m, 1H); 2,2-1,85 (m, 6H); 1,69 (s, 3H); 1,62 (s, 6H); 1,5-1 (m, 11H). 20: Le composé 20 est préparé selon la même procédure que 7 à partir des réactifs suivants : 20D (750 mg; 1,48 mml); TMSBr (775 Cll ; 7,4 mmol) ; 2,4,6- collidine (977 l ; 7,4 mmol) dans le dichlorométhane (13 ml). Masse obtenue : 449 mg Rf: 0,39 (éluant : butanol-eau-acide acétique = 6-2-2) IR (KBr) 3299, 2976, 2856, 1589, 1545, 1402. Analyse élémentaire pour C23H31NNa3O6P ; 1 H2O Calculée C : 51,59 ; H :6,21 ; N : 2,62 Trouvée C : 51,85 ; H : 6,33 ; N : 2,54. 1H-RMN (200 MHz; D2O) # : 7,5-7,2 (m, 5H) ; 5,4-5,0 (m, 2H) ; 4,64,2 (m, 11H) ; 3,25-1,85 (m, 2H) ; 2,5-2,3 (m, 1H) ; 2,3-1,3 (m, 17H) ; 1,3-0,9 (m, 2H). RESULTATS BIOLOGIQUES Etude de l'inhibition de la farnésyl-protéine transferase Principe La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par renyme farnésyl-protéine transférase, entraine un changement de spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluoromètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Rf. Pompliano et al., J. Am. Chem Soc., 114, 7945-7946, 1992). Matériel Tampon de réaction : 55 mM TRIS/HCl PH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,T mM MgCl2; 110 M ZnCl2, 0,22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats: Farnésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma) Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France) Enzyme : La farnésyl-protéine transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Phannacia) (rf. Moores et al., JBC 266, 14603-14610, 1991, Reiss et al., Cell 62, 81-88, 1990). Méthode Le mélange réactionnel contenant 2.2 llM de FPP, 2.2 M de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre aprés incubation de 10 minutes à 37 C, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf 360 L de mélange réactionnel sont mélangés à 40 l de produit à tester 10x concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37 C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nrn, slit 4 nm, émission 505 mn, slit 10 nm). Les tests sont effectués en duplicat. Les résultats sont expritnés cn pourcentage d'inhibition.Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la farnésyl-protéine transférase (IC50 ( 1 pM). A titre d'exemple illustratif, le dérivé décrit comme exemple 7 est un inhibiteur de la protéine farnésyle transférase avec un IC50 de 4 10-8 M alors que dans les mêmes conditions, le dérivé de référence acide (R,S)-[ 1-hydroxy-(E,E)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriényl] phosphonique (Biochemistry, 31,3800, 1992). donne un ICso de 2,210-7M.Ce résultat illustre bien le potentiel des dérivés de la présente invention comme inhibiteurs de la farnésylation des protéines Ras et en conséquence comme principes actifs dans la composition pharmaceutique de nouveaux médicaments anticances ETUDE DE L INHIBITION DE LA SQUALENE SYNTHASE Principe Mesurer l'activité de la squalène synthase de microsomes de foie de rat, en utilisant le 3H-farnesyl pyrophosphate comme substrat. La métabolisation du squalène par la squalène époxydase microsomale est inhibée par la présence de l'inhibiteur spécifique (NB 598). Le squalène formé est extrait avec de l'heptane (rf. Dufiesne et al., J. Natural Products, 1993, 1923-1929). Matériel Source de l'enzyme : microsomes de foie de rat à une concentration finale de 20pg/ml. Substrat @ 3H-farnésyl pyrophosphate, 15 Ci/mmol (Isotopchim/Ganagobie-peyruis, France) ; concentration finale 0.5 pM. Tampon de réaction: 100 mM Hepes pH 7.5, 10 mM KF, 5 mM dithiothreitol, 5 mM MgCl2, 1 M NB 598. NADPH, résine Bio-Rad AG 1x8, éthanol, heptane. Méthode Les microsomes, à une concentration de 22 g de protéinesimi sont préincubés dans le tampon de réaction en présence de 10-6M de NB 598, pendant 10 minutes à température ambiante 0.55 llM de 3H-FPP et 1.1 mM de NADPH sont ajoutés. 90 Crl de ce mélange réactionnel sont rapidement distribués dans des tubes Eppendorf contenant 10 PI du produit à tester 10x concentré ou le solvant utilisé. La réaction se déroule pendant 30 minutes à 30 C et est stoppée par l'addition de 200 Cll de résine Bio-Rad AG 1x8 (5 lg/ml dans 50% d'éthanol). Le squalène est extrait par addition de 800 l d'heptane et agitation pendant 10 minutes ; un aliquote de 400 l de la couche d'heptane est mélangé avec 45 ml de liquide de scintillation et compté par scintillation. Les tests sont effectués en duplicat. Comme zéro, nous remplaçons l'enzyme active par la meme quantité d'enzyme inactivée par chauffage. La concentration maximale en produit testée est 10-5M. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la squalène synthase (IC50 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crémes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobe (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour admiddration orale, on pet utiliser des solutions' des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exernple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylêneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une faucon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généalement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimes On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mgpour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C . 89,5 stéarate de magnésium 1 00,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maIs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0 5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, oh met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe.On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou lssydroxy-propyl-méthylsellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, Iorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. prserateur eau distillée 5,0 On dissout le composant actif; le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la limaeopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H1S et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément halo00,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon run des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut etre introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour wimds dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-150C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1/Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente une chaîne aralkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant de 10 à 25 atomes de carbone, n et m représentent indépendamment zéro, 1, 2 ou 3, sachant qu' au moins une des deux valeurs m ou n représente zéro, V1 représente OR3 ou OH, R2 représente un reste aryle ou aralkyle dans lesquels le noyau aromatique peut être substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonylé, un nitro, un trifluorométhyle, un halogène (chlore, fluor ou brome) ou un résidu choisi parmi X1, X2 ou X3 qui répondent aux formules suivantes: dans lesquelles p représente zéro, 1 ou 2, Y représente OR5, NHRs ou un reste d'acide aminé de formule Zl:: dans laquelle, Y1 représente OR5 ou NHR5, R4, R'4 et Rg, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaine alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle, un aralkyle, ou un hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi un hydroxyle, un alcoxy, un thiol, un thioéther, une sulfone, une amine, un reste carbonylé, un trifluorométhyle ou un halogène (chlore, fluor ou brome);; R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu acyloxyalkyle ( CHR8OCOR9), acylthioéthyl (-CH2CH2SCOR9) ou encore un phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus aryle (R8) ou alcoxy (OR8) dans lesquels R8 et Rg, identiques ou différents représentent un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, comprenant leurs formes racémiques et leurs énantiomères purs ou leurs mélanges en toutes proportions. 2/ Un composé sélectionné parmi l'acide (3E,7E, 11E)1 -phénylcarbamoyl4,8, 1 2-triméthyl-tridéca- 3,7,11 -triényl-phosphonique l'acide (3E,7E,11E) 1-benzylcarbamoyl-4,8,12-triméthyl-tridéca 3,7,11 -triényl-phosphonique le sel de lysine de l'acide (3E,7E,l lE) 1-phénéthylcarbamoyl-4,8,12- triméthyl-tridéca-3 ,7,11 -triényl-phosphonique l'acide (3E,7E,11E) 1-(3-phényl-propylcarbamoyl)-4,8,12-triméthyl idéca-3,7,1 I-tnényl-phosphonique l'acide (3E,7E,l lE) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-4,8,12- triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique l'acide (3E,7E,11E) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2méthyl-butylcarbamoyl]-4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl-phosphonique le sel trisodique de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2 (dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino] propionique l'acide (2S) 3-(4-benzyloxy-phényl)-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxyphosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique le (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13- triméthyl-tétradéca4,8,12-triénoylamino]-propionate de méthyle l'acide (2R) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)5,9,13-triméthyl-tétradéca-4,8,12-triénoylamino]-propionique l'acide (3E,7E,11E) 1-{(1S) 1-[(1S,2S) 1-(2,3-dichlorobenzylcarbamoyl)-2-méthyl-butylcarbamoyl]-éthylcarbamoyl}-4,8,12-triméthyl tridéca-3,7, 11 -triényl-phosphonique l'acide (2S) N-[(1S) 1-(2,3-dichloro-benzylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]-2-[(4E,8E,12E) 2-(dihydroxy-phosphoryl)-5,9,13-triméthyl-tétradéca4,8,12-triénoylamino]-succinamique le sel de lysine de l'acide (2S) 3-phényl-2-[(5E,9E,13E) 3-(dihydroxy- phosphoryl)-6,10,14-triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-propionique l'acide (3E,7E,l lE) l-[(lS) -dichloro-benzylcarbamoyl > 2- méthyl-butylcarbamoylméthyl]-3,7,11-triényl-4,8,12-triméthyl-tridécaphosphonique le (2S) {3-[(5E,9E, 13E) 3-(dihydroxy-phosphoryl)-6,10,14- triméthyl-pentadéca-5,9,13-triénoylamino]-benzoylamino}-4-méthylsulfanylbutyrate de méthyle l'acide (2S) 3-phényl-2-[(4E,8E,12E) 2 l'acide (2S) 3-phényl-2-[(6E,10E,14E) 4-(dihydroxy-phosphoryl)7,11,15-triméthyl-hexadéca-6,10,14-triénoylamino]-propionique le 1-phénéthylcarbamoyl-tridéca-1-phosphonate de diéthyle l'acide (2S) 2-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-tétradécanoylamino]-3. phényl-propionique le sel trisodique de l'acide (2S) 2-1(6E, 10E) 7,11 diméthyl-2- (dihydroxy-phosphoryl)-dodéca-6,10-diénoylamino]-3-phényl-propionique. 3/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que m et n re-sen(cn( simultanément zéro. 4/ Composés selon la revendication 1, caracérisés en ce que m est différent de zéro. 5/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est différent de zéro. 61 Composés selon l'une quelconque des revendications 1,3 à 5, caractérisés en ce que R1 représente un résidu farnésyle. 7/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1,3 à 6, caractérisés en ce que V1 représente OH et R3 représente un hydrogène. 8/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1,3 à 7, caractérisés en ce que R2 représente X1. 9/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1,3 à 7, caractérisés en ce que R2 représente X2. 10/ Composés selon l'une des revendications 1, 3 à 7, caractérisés en ce que R2 représente X3. 11/Composés selon l'une quelconque des revendications 1, 3 à 10, caractérisés en ce que Y ou Y1 représentent OH 121 Procédé de fabrication des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, m et n sont définis comme précédemment V1 représente OR3 et R3 est différent d'un hydrogène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de condensation d'un acide carboxylique de formule (m) ou un ester activé dérivé de cet acide carboxylique avec une amine de formule R2-NH2 dans laquelle R2 est défini comme dans la formule (I) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation. 13/ Procédé de fabrication des composés de formule (l)dans laquelle R1, R2, m et n sont définis comme précédemment et V1 représente OR3 et R3 est un hydrogène selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend une étape de condensation selon la revendication 12 permettant d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un résidu allyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi qu'une étape d'hydrolyse ou de méthanolyse. 14/ Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le finit qu'elles contiennent, comme principe actif, au moins un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 avec un support phannaceutiquement acceptable. 15/ A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, en particulier à titre de médicaments utilisés pour le traitement ou la prévention du cancer, le traitement ou la prévention de l'hyperlipidêmie, de l'hypercholestérolémie et des maladies cardio-vasculaires associées ainsi que pour le traitement ou la prévention des mycoses et autres infections d'origines fongiques. 161 Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prévention du cancer, au traitement ou où à la prévention de l'hyperlipidémie, de l'hypercholestérolémie et des maladies cardio-vasculaires associées ainsi qu'au traitement ou à la prévention des mycoses et autres infections d'origines fongiques.