Brevet FR2730996A1 — publié le 19960830

La présente invention a pour objet les nouveaux composés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les composés de formule I Xl X; ^OH g [-C-N (R2 Il O Ri 0 Yl dans laquelle: - X1, X2, YI et Y2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy, ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical trifluorométhyle; - RI et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et - A représente une chaîne hydrocarbonée droite de 1 à 5 atomes de carbone dont chaque atome de carbone est éventuellement mono-ou di- substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des bases appropriées. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré notamment par la demande de brevet PCI 91/19708 qui concerne des composés de formule: ayant une activité anti-inflammatoire, 2 2730996 laquelle référence ne décrit ni ne suggère les composés de formule I objet de la présente invention, lesquels composés présentent une activité pharmacologique et thérapeutique particulièrement intéressante dans le domaine de l'inflammation. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que: - l'on saponifie l'ester de formule 11: Yi i dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, R1 et A ont les significations précédemment définies, et n représente 1 ou 2, -en acide de formule mI _X, A \ C - O H (E) Yi il dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, R1 et A ont les significations précédemment défminies, - lequel acide est transformé en chlorure d'acide correspondant de formule IV: x, y Il-Cl (IV) 3 2730996 dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, R1 et A ont les significations précédiemment définies, - sur lequel on fait réagir l'hydroxylamine O silylée de formule V: H CH3 HN-OSi-C-CH3 2 CH3 CH3 dans laquelle R2 a la signification précédemment définie, - pour obtenir le composé de formule VI: x2 xI CH3 S C-N-OSi-C-CH t2 il 1 3 VI dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, A, R1 et R2 ont les significations précédemment définies, - que l'on hydrolyse pour obtenir le composé correspondant de formule I. La saponification de l'ester de formule Il est réalisée de façon adéquate au moyen de soude en milieu hydroalcoolique. La transformation de l'acide de formule mH en chlorure d'acide de formule IV s'effectue avantageusement en milieu chloroforme, au moyen de chlorure d'oxalyle. La préparation du composé de formule VI est mise en oeuvre de façon particulièrement convenable, en faisant réagir le chlorure d'acide de formule IV avec l'hydroxylamine O silylée de formule V, dans un solvant approprié, tel que par exemple l'acétonitrile, en présence de diméthylaminopyridine et de triéthylamine. L'hydrolyse du composé de formule VI, pour obtenir un composé de formule LI s'effectue avantageusement en opérant dans un mélange de dichlorométhane et d'acide trifluoroacétique. 4 2730996 L'ester de formule II, utilisé comme matière première, a été préparé selon le schéma opératoire suivant: Cl cl Ar Ar A('\COOH + Ar2 W4Ar, Ar2 Arl- CHO EtdN-2 OE OH S0 Arf2 A2 n Ar Quinoléine Arl Cu0 / r S.A2 ' CHOCH3.SnCI4 (R,=H) Arl AMeO.CO-A-COCICH Ar > A OMe Ar V R A2 O or Ri \% Z(EtOZP0-A- COOEt \% [ HNLDMF Et3SiHCFCOOH Ar1 F Ar2 Pd-CH2/ Ar1 DMF/ \ R,, (1 étant entendu que dans ce schéma: % XI Ar, représente:: - X2 Ar2 reprnsente: Y, r2 reprsnte'x /:_ Yi PPA = acide polyphosphorique, DMF = diméthylformamide, Et = -C2H5, Me = -CH3, n = 1 ou 2, R1 et A ont les mêmes significations que dans la formule I, et A'est tel que A = -HA'- Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition physiologiquement tolérables, avec des bases appropriées. Préparés selon des méthodes classiques, comme décrit dans les exemples ci-après, ces sels font, à ce titre, partie de la présente invention. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment dans le domaine de l'inflammation. Au cours de l'inflammation, l'acide arachidonique, libéré des phospholipides de la membrane cellulaire par la phospholipase A2, est rapidement métabolisé par deux grandes voies enzymatiques: celle de la cyclooxygénase conduisant à la formation des prostaglandines et celle de la lipoxygénase conduisant à la formation des leucotriènes. Les prostaglandines -en particulier la PGE2- jouent un rôle important dans les phénomènes vasculaires liés à l'inflammation ainsi que dans la douleur inflammatoire tout en exerçant un effet protecteur sur la muqueuse gastrique. Les leucotriènes - notamment le 5HEITE et le leucotriène B4puissants chémoattractants des neutrophiles, capables d'augmenter la pernméabilité vasculaire et doués de propriétés immunologiques, contribuent à la destruction tissulaire progressive des maladies immunoinflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoIfde; ils semblent par ailleurs impliqués dans les processus d'ulcération gastrique. L'inhibition de la cyclooxygénase par les anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) est responsable de leur effet bénéfique sur les symptômes de la phase initiale de l'inflammation mais elle entraîne aussi les effets indésirables propres à cette classe de médicaments en particulier au niveau de la muqueuse gastrointestinale. Ces AINS restent sans effet sur la progression de la destruction tissulaire liée à la migration leucocytaire. Les composés de la présente invention inhibent à la fois la voie enzymatique de la cyclooxygénase et celle de la lipoxygénase. Ce double potentiel leur confère des effets anti- inflammatoires puissants s'exerçcant en particulier sur les phénomènes de chronicité, et une tolérance gastrointestinale améliorée par rapport aux AINS classiques. Les composés de la présente invention se révèlent ainsi de puissants agents anti- inflammatoires capables d'inhiber à la fois la phase vasculaire précoce et la phase chronique de destruction tissulaire liée à l'inflammation. Leur effet thérapeutique s'exercera donc dans les inflammations rhumatologiques de nature aigue ou chronique telles que par exemple la polyarthrite rhumatolide et la spondylarthrite ankylosante, et dans les inflammations de type intestinal (maladie de Crohn) ou cutané (psoriasis) dans lesquelles se trouvent impliqués les leucotriènes. 6 2730996 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple le glucose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao ou l'eau distillée. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée pouvant contenir de 10 à 300 mg de principe actif, et peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables ou pommades, et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale, parentérale ou locale. O30 La posologie peut varier selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés. A titre d'exemple, la posologie par voie orale peut s'échelonner de 10 à 300 mg de principe actif par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les points de fusion sont, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler. Exemple 1 3-[4,5-bis(4-méthoxyphényl)thién-2-yl] N-hydroxy N-méthyl propionamide. jOH SS CHa2-04- C-No A/ Préparation de l'acide 3-[4,5-bis(4méthoxyphényl)thién-2-yl]propionique: A 32,6 g (0,082 mole) de 3-[4,5bis(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]propionate d'éthyle et 94 ml d'éthanol, contenus dans un ballon tricol de 1 litre, on ajoute 94 ml de soude normale et porte l'ensemble à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'éthanol, la phase restante est reprise par 180 ml d'eau puis soumise à une extraction par 150 ml d'éther. La couche aqueuse est ensuite acidifiée avec 95 ml d'acide chlorhydrique normal puis soumise à une extraction avec 2 fois 300 ml d'éther. 7 2730996 Apres séchage sur MgSO4 et traitement au noir animal, puis filtration et concentration, on obtient 29 g de l'acide attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 122 C (Rendement: 96%). B/ Préparation du composé titre. Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, le tout placé dans un bain réfrigérant, on introduit 12 g (0,0746 mole) de N- méthyl O-[(Si-diméthyl-Si-tert-butyl)silyl], hydroxylamine, 240 ml d'acétonitrile, 0,9 g (0,0075 mole) de diméthylaminopyridine et 7,54 g (0,075 mole) de triéthylamine fraîchement rectifiée sur KOH. Le milieu réactionnel est amené à 0 C dans un bain de saumure. Pendant ce temps, on prépare le chlorure de 3-[4,5-bis(4méthoxyphényl)thién-2- yl]propionyle, en faisant réagir 20,98 g de chlorure d'oxalyle sur 25 g (0,078 mole) de l'acide préparé au stade A en solution dans le chloroforme. Après élimination de l'excès de chlorure d'oxalyle par distillation sous vide, le chlorure d'acide ainsi obtenu est mis en solution dans 50 ml de CH3CN et la dite solution est ajoutée, en 20 minutes, dans le milieu réactionnel contenant la N-méthyl O-[(Sidiméthyl-Si-tert- butyl)silyl]hydroxylamine, tout en maintenant la température à 0 C. Apres quelques minutes d'agitation, la température est amenée à 20 C puis le milieu est hydrolysé par 210 ml d'eau et dilué par 210 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 70 ml d'une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4, traitées au noir animal, filtrées et concentrées. L'huile brute obtenue (35,9 g, Rendement: 100 %) est utilisée sans purification. Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, le tout placé dans un bain réfrigérant, on ajoute, en une heure, une solution de 35,9 g (0,0678 mole) du produit ci-dessus obtenu dans 280 ml de dichlorométhane, sur un mélange de 300 ml de dichlorométhane et 68,2 ml d'acide trifluoroacétique, tout en maintenant la température à 0 C. Puis la température est amenée à 20 C et le milieu est hydrolysé par 300 ml d'eau. La phase organique décantée est lavée par 200 ml de bicarbonate à 10 % et 140 ml d'eau. Après séchage sur MgSO4, traitement au noir animal, filtration et concentration, la phase obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10). Les fractions utiles sont réunies, concentrées et le résidu obtenu cristallisé dans l'éther, essoré et séché donne 20,9 g du produit titre sous forme d'un solide cristallisé blanc fondant à 96 C (Rendement: 78 %). Le produit ainsi obtenu, traité par CaCI2 et NaOH en milieu eau et méthanol donne le sel de calcium correspondant. 8 2730996 Exemples 2 à 14 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, ont été préparés les composés objet des exemples regroupés dans le tableau suivant: 9ú1; -ZHD'ZHD H H úHDO- (t)H úHDO- (t) tl 001 úHD-.HDÄZHD H H úHO- (t) H ú (t) ú1 oqdioum aHpnodúH H H- H H úHDO- (t)H HD- (t) Zi -H;3 Hi- 101 LHD- -ZHD- H H H)O- (t)H ID- (t) I[ oZI HD- -Z;HD- H H HDO- (t)H, cD(t) 01 98 EH)- -ZH- H- H HDO- H tHD- (t,) 6 0úE CiHs -ZHD- H H EHDO- (t)H CH)O- (t) 8 QqdJour wJpnod-HD- - ZCHD- tH- H THO- (t) H tHO- (t) L OZI tHD- -(HD- DZH- H H LHDO- (t)H tHDO- (t) 9 oqdiotum aipnodCHD- H H - HDO- (t) H S - qdjou Ipnod úHD- -ZHD ZH- H H EHDO- (t)H HDO- (t) b oqdioumo apnodH H H úHDO- (t)H HDO- (t) ú 001 4fH- H H tHDO- () H d- (t) ) d - -.H ZA iH ZX XuLldumaxa oqcho oJpod H-D- HD n op sd- j Ijouro Qpn s9sodwoH 2730996 Synthèse des malières premières de formule II: Les esters de formule II utilisés comme matière première ont été synthétisés comme indiqué dans l'une ou l'autre des méthodes ci-après. Il est recommandé d'utiliser: - la première méthode pour synthétiser les esters de formule II dans laquelle A représente - CH2-, et - la deuxième méthode dans les autres cas. Première méthode: Elle est exemplifiée pour la préparation du 3-[4,5-bis(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]propionate d'éthyle, matière première utilisée pour la synthèse du composé objet de l'exemple 1. 1) Préparation du composé de formule: H3CO "H3 Dans un ballon tricol de 250 ml, muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre et plongé dans un bain d'huile, on verse 50 g d'acide polyphosphorique, 20 g (0,12 mole) d'acide 2-(4-méthoxyphényl)acétique et 15,2 g d'anisole. Le milieu réactionnel est porté à 120 C sous agitation et maintenu à cette température pendant 45 minutes. Le milieu, qui devient rouge vif, est alors vivement versé sur un litre d'HCl 1N. L'ensemble est maintenu sous vive agitation durant 1 heure 30. Le précipité jaune formé est filtré, lavé abondamment à l'eau et soigneusement essoré. Le solide recueilli est dissous dans 600 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 200 ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et enfm 100 ml d'eau. La phase organique, est séchée sur sulfate de magnésium, décolorée au noir animal, filtrée, concentrée et chromatographiée sur silice en éluant au CH2CI2. Les fractions utiles sont réunies et concentrées. Le solide obtenu est repris à l'éther de pétrole, filtré, essoré et séché sous vide. On obtient 19,8 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc, PF: 158 C, Rendement: 64,5 %. En opérant de la même façon, ont été préparés les composés ci-après: Y! \--XrA,xi O ll 2730996 Xl YI PF C -F ^IC -F -OCH3 105 -CH3 -OCH3 92 -CF3 -OCH3 150 -Cl -OCH3 135 2) Préparation du composé de formule: CHO H3CO.01i OCH3 ci Dans un ballon tricol de 2 litres muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, placé dans un bain réfrigérant, on introduit 172 ml de dimnéthylformamide anhydre. Le milieu est amené à 0 C grâce au bain de saumure, et on y ajoute 74,7 g (0,049 mole) de POCI3 en trente minutes. Apres agitation durant vingt minutes, 100 g (0,39 mole) de desoxyanisoine en solution dans 700 ml de diméthylformamide anhydre sont additionnés sous agitation en 1 heure à une température entre 0 et 5 C. Un précipité jaune apparaît rapidement. o10 La température du milieu réactionnel est portée à 80 C et maintenue ainsi pendant 6 heures. Le résidu est ensuite versé sur 750 ml d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 25 %. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, et malaxé dans 1 litre d'éthanol bouillant. Après refroidissement de la suspension, filtration, essorage et séchage du produit, on obtient 104 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc, fondant à 158 C (Rendement: 88 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés ci-après: CHO X1 I____Y1 _ I PF0C -F -OCH3 128 -CH3 -OCH3 126 -CF3 -OCH3 125 -C -OCH3 126 3) Préparation du composé de formule: 12 2730996 t3C 3 0> H5 S Dans un ballon tricol de 2 litres muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée et plongé dans un bain d'huile, on verse 450 ml d'éthanol anhydre, dans lesquels on ajoute peu à peu 6,7 g (0,29 mole) de sodium. Le milieu est alors porté à reflux jusqu'à dissolution complète. Apres refroidissement, 28 g (0,231 mole) de 2-mercapto acétate d'éthyle en solution dans 100 ml d'éthanol anhydre sont rapidement ajoutés. La solution incolore obtenue est refroidie à 0 C sur saumure. Le dérivé chloro formylé préparé au paragraphe 2) ci-dessus est alors ajouté par fraction en 30 minutes. Le milieu est agité pendant 4 heures, puis amené à température ambiante. Un fin précipité apparaît. Apres distillation de l'éthanol, le résidu est repris par 650 ml d'éther anhydre et glacé 48 heures. Le chlorure de sodium est filtré et la solution éthérée est concentrée. Le résidu reprécipité dans 100 ml d'isopropanol donne 72 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune fondant à 75 C (Rendement: 84 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés ci-après: y OOqH _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ X1 Y1 PF0C -F -OCH3 120 -CH3 -OCH3 115 -CF3 -OCH3 88 -CI -OCH3 95 4) Préparation du composé de formule H3CO H3CO 13 2730996 Dans un ballon monocol de 1 litre muni d'un réfrigérant et d'une agitation mécanique, 71,7 g (0,194 mole) de l'ester précédemment préparé sont mis en suspension dans 197 ml d'éthanol et 197 ml de soude IN. Le milieu est porté au reflux et agité pendant 1 heure. Le solide passe rapidement en solution. L'éthanol est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris par 200 ml d'eau. La phase aqueuse lavée par 3 fois 100 ml d'éther est acidifiée par 50 ml dHCI 4N. Le précipité jaune obtenu est filtré, lavé à l'eau, puis quelques ml d'éthanol glacé, quelques ml d'éther et enfin à l'éther de pétrole. Après séchage à l'air, on obtient 51 g d'un solide blanc, qui est l'acide [4,5-bis(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]carboxylique, PF: 215 C (Rendement 77 %). 30 g de ce solide sont mis en suspension dans 180 ml de quinoléine additionnée de 1 g de cuivre en poudre. Le milieu est chauffé sur bain d'huile jusqu'à 180 C et maintenu à cette tempértur jusqu'à fin du dégagement gazeux, soit 45 minutes. Apres refroidissement, le résidu est versé sur un mélange de 520 g d'eau et 325 ml dHCI concentré. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 650 ml d'éther. La phase éthérée est lavée par 200 ml d'eau, 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 10 % puis 200 ml d'eau. Après traitement à MgSO4 et au noir animal, la phase organique est concentrée et le résidu cristallisé dans 100 ml d'éther de pétrole est filtré, essoré et séché à l'air. On obtient 24,7 g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc, fondant à 113-114 C (Rendement: 95 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés ci-après: xi S Xi Y1 PF C -F -OCH3 80 -CH3 -OCH3 60 -CF3 -OCH3 88 -CI -OCH3 96 à partir, respectivement, des acides intermédiaires suivants: x 14 2730996 XI Y1 PFOC -F -OCH3 185 -CH3 -OCH3 234 -CF -OCH3 206 -C -OCHR 212 ) Préparation du composé de formule: H3CO CHCO Dans un ballon tricol de 2 litres muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et placé sous courant d'azote, on charge 29,6 g (0,0998 mole) du 2,3-bis(4- méthoxyphényl)thiophéne [préparé comme au paragraphe 4)] en solution dans 450 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu est amené à - 50 C et 13,3 g (0,115 mole) de dichlorométhyl éther sont ajoutés en une fois et 35,3 g (0,135 mole) de SnCI4 sont alors additionnés en 20 minutes à - 50 C. (Une coloration brune apparait). La température est ramenée à 20 C et le milieu est hydrolysé sur un mélange eau-glace (150 g) -HCl concentré (25 ml). La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite par 2 fois 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 60 mi dHCI IN, 60 ml d'eau, ml de bicarbonate de sodium et enfin 60 ml d'eau, puis traitées par MgSO4 et noir animal avant d'être concentrées. Le résidu est cristallisé dans 80 mi d'éther; le précipité est filtré, essoré et séché à l'air. On obtient ainsi 28,5 g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc, fondant à 122 C (Rendement: 88 %). En opérant de la même façon ont été préparés les composés ci-après: X, 2730996 X1 Y1 PF C -F -OCH3 amorphe -CH3 -OCH3 112 -CF3 -OCH3 130 -Cl -OCH3 128 6) Pr6paration du composé de formule: E3CO H3CO S HCOCHs5 Dans un ballon tricol de 1 litre, muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une s ampoule à brome, on met en suspension 3,85 g (0, 0963 mole) d'hydmre de sodium dans 63 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute 21,6 g (0,0963 mole) de tri6thylphosphonoac6tate en solution dans 182 ml de diméthylformamide anhydre en 40 minutes. La réaction est exothermique. Après 30 minutes d'agitation, la température est amenée à 20 C et 28,5 g (0,0878 mole) d'aldéhyde en solution dans 103 ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés en 20 minutes. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 10 heures (solution orangée). Le diméthylformamide est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 120 ml d'eau, puis extrait par 3 fois 300 ml d'éther. La phase organique est séchée sur MgSO4, traitée au noir animal, filtrée et concentrée. On obtient 33,6 g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc fondant à 88-90 C (Rendement: 97 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés ci-après: xi 16 2730996 R1 Xl YI FO R1X Y1 PF C H -F -OCH3 118 H -CH3 -OCH3 87 H -CF3 -OCH3 123 H -C -OCH3 amorphe CH3 -OCH3 -OCH3 amorphe NB: Ce dernier composé a été préparé à partir du 2,3-bis-(4-méthoxyphényl)thiophène substitué en 5 par le radical: - f=o CH3 lui-même préparé selon la méthode décrite au paragraphe 5) ci-dessus. 7) Préparation du 3-[4,5-bis-(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]propionate d'éthyle: H3CO O CH-CH2- C-O-C2H. II2 (matière première utilisée dans l'exemple 1): 33,6 g (0,085 mole) du composé éthylénique préparé au paragraphe 6) sont mis en solution dans 900 ml de diméthylformamide anhydre et chargés dans un hydrogénateur basse pression. On y ajoute 9 g de charbon palladié à 10 % de Pd. Après plusieurs purges, l'hydrogène est introduit sous 5,5.105 Pa et le milieu réactionnel est agité vivement. Lorsque l'hydrogène n'est plus absorbé, la réaction est continuée pendant 15 minutes à 50 C. Apres refroidissement, la solution est filtrée, le diméthylformamide est éliminé sous vide et le résidu mis en solution dans 20 ml d'un mélange éther/éther de pétrole (50/50). Après filtration sur papier, les solvants sont distillés. On obtient 32,6 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle. (Rendement: 96,7 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés ci-après: 17 2730996 R1 RI XI Y__PFC R1 tX1 | Yl | PF Cl H - F -OCH3 huile H -CH3 -OCH3 huile H -CF3 - OCH3 huile H -Cl -OCH3 huile CH3 -OCH3 -OCH3 huile Seconde méthode Elle a été utilisée pour préparer les esters n utilisés comme matières premières dans la synthèse des composés objet des exemples 3 à 6 et 12 à 14. A titre d'exemple, elle sera décrite ci-après pour la préparation du 5[4,5-bis(4- mneéthoxyphényl)thién-2-yl]3,3-dimothyl pentanoate de méthyle, matière première utilisée pour la synthèse du composé objet de l'exemple 3. 1) Préparation du composé de formule: H3CO Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et placé dans un bain réfrigérant, on introduit 3 g (0, 0101 mole) de 2,3- bis(4-méthoxyphényl)thiophène [préparé comme décrit dans la première méthode paragraphe 4)], en solution dans 32 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu est refroidi à 0 C sur saumure, puis on y ajoute le chlorure de 3,3-diméthyl glutarate de méthyle préparé à partir de 1, 75 g (0,01 mole) de 3,3-diméthyl glutarate de méthyle et de 2 ml de chlorure de thionyle. On y ajoute alors, en 10 minutes, 39 g (0,015 mole) de SnC14 (une coloration rouge apparaît). Après 30 minutes sous agitation, le résidu est hydrolyse sur un mélange eau-glace (20 g) et 18 2730996 HC1 concentré (2 ml). La phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml de dichlorométhate. La phase organique est lavée par 20 ml d'HCl, IN, 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux à %, et enfin 20 ml d'eau. Apres traitement par MgSO4 et noir animal, filtration et concentration, on obtient 4,7 g du produit attendu sous forme d'une huile incolore (Rendement: 100 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés suivants: o 0 Xl Y1 -F |- OCH3 | -H2C-7'q;CH2- l Xi A -F H-OCI -H3 -OCi3 H-H C7 -CF3 -OCH3H2C CH2- -OCH3 -OCH -H2C-CH2- 2) Préparation du 5-[4,5-bis(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]3,3-diméthyl pentanoate de méthyle: Xi y \ H3C CH3 0 (utilisé comme matière première pour la synthèse des composés objet des exemples 3 et 4). Dans un ballon tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on ajoute 5,94 g (0,0131 mole) du composé préparé comme décrit ci-dessus au paragraphe 1) et 5,98 g (0, 052 mole) d'acide trifluoroacétique à 10 ml de dichlorométhane anhydre. 3,04 g (0,0262 mole) de triéthylsilane sont ensuite additionnés en 10 minutes. Le milieu est porté au reflux pendant 8 heures et de nouveau 3,04 g de triéthylsilane sont ajoutés. Après 10 heures de reflux supplémentaire, le résidu est concentré, repris par 20 ml de dichlorométhane, lavé par 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis 20 ml d'eau. 19 2730996 Après traitement par MgSO4 et le noir animal, filtration et chromatographie sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane, la concentration des fractions utiles laisse 17 g du produit attendu sous forme d'une huile incoloree (Rendement: 67 %). En opérant de la même façon, ont été préparés les composés suivants: ya A AOCH3 S y o X! YI A PF C -F -OCH3 - H2Cp7CH 2 produ it amorphe {H-CH3 -H2C 7" CH2- huile -CF3 -OCH3 -H2C"-CH2- huile -OCH3 -OCH3 -H2C-CH2- 78 Exemple 15 Etude pharmacologique 1) L'activité des composés de l'invention sur la biosynthèse des médiateurs de la voie de la cyclooxygénase d'une part et de celle de la lipoxygénase d'autre part a été mise en évidence in vitro sur polymorphonucléaires de rat stimulés par l'ionophore A23187, selon le protocole décrit par C. Tordjman and coll. ("High-performance liquid chromatographic quantitation of cyclooxygenase and lipoxygenase metabolites of arachidonic acid from rat polymorphonuclear leukocytes" Journal of Chromatography, 532, 1990, 135-143). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-après: 2730996 ICSO (RW COMPOSES Voie de la cyclooxygénase voie de la lipoxygénase (PGE2) (LTB4) Exemple 1 0,10 0,10 Exemple 2 0,38 0,08 Exemple 3 2,50 1,00 Exemple 4 0,75 0,38 Exemple 5 2,50 0,25 2) L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudié sur un test de douleur inflammatoire aigae chez la souris test de Siegmund ("Screening of analgesics, including aspirin-type compounds, based upon the antagonism of chemically induced "writhing" inmice" J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1957, 184). Par exemple, le composé de l'exemple 1 inhibe de 50 % les réactions de l'animal à la dose orale de 1 mg/kg et le composé de l'exemple 2 donne la même inhibition à la dose orale de 5 mg/kg. 3) L'activité sur l'inflammation chronique a été évaluée sur un modèle autoimmun de polyarthrite à l'adjuvant de Freund chez le rat selon le protocole décrit par J. Bonnet et coil. ("Bone morphometric changes in adjuvant-induced polyarthritic osteopenia in rats: evidence for an early bone formation defect" J. Bone Miner. Res. 8, 1993, 659-668). A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1, à la dose orale de 5 mg/kg/j, inhibe de 30 % la diffusion de l'arthrite au 14Mme jour de la pathologie. 4) Conclusion: Les résultats ci-dessus montrent que les composés testés sont de puissants agents antiinflammatoires capables d'inhiber à la fois la phase vasculaire précoce et la phase chronique de destruction tissulaire liée à l'inflammation. Ils pourront donc de ce fait être utilisés dans le traitement des inflammations rhumatologiques de nature aigue ou chronique (polyarthrite rhumatoide, spondylarthrite ankylosante), et des inflammations de type intestinal (maladie de Crohn) ou cutané (psoriasis) dans lesquelles se trouvent impliqués les leucotriènes. 21 2730996 REVENDICATIONS 1) Les composés du thiophène de formule I x, Y2 OH A C-N (I) Yi dans laquelle: - X1, X2, Y1 et Y2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy, ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical trifluorométhyle; - RI et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et - A représente une chaîne hydrocarbonée droite de 1 à 5 atomes de carbone dont chaque atome de carbone est éventuellement mono- ou di- substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des bases appropriées. 2) Un composé de la revendication 1 qui est le 3-[4,5-bis-(4méthoxyphényl)thién-2-yl] N- hydroxy N-méthyl propionamide et son sel de calcium. 3) Un composé de la revendication 1 qui est le 3-[4,5-bis-(4méthoxyphényl)thién-2-yl] N- hydroxy N-isopropyl propionamide. 4) Un composé de la revendication 1 qui est le 3-[5-(4-méthoxyphényl) 4-(4- méthylphényl)thién-2-yl] N-hydroxy N-méthyl propionamide. 5) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que: - l'on saponifie l'ester de formule II: 22 2730996 SX AC--OCOH(21+!) (Il) dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, RI et A ont les significations définies dans la revendication 1, et n représente 1 ou 2 en acide de formule M: x! X ARSC-OH() s (1II) dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, RI et A ont les significations précédemment définies, - lequel acide est transformé en chlorure d'acide correspondant de formule IV: x, vI Il- CI(IV) dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, RI et A ont les significations précédemment définies, - sur lequel on fait réagir l'ydroxylamine O silylée de formule V: HN-O Si-C-CH3 I I dans luell2 R2 a la signification dCH3finie dans la revendicaion 1, dans laquelle R2 a la signification définie dans la revendication 1, 23 2730996 - pour obtenir le composé de formule VI: x2 xi CH3 YiL il 1 c g3 (VI) 0 1R20S CH3 H dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, A, R1 et R2 ont les significations précédemment définies, - que l'on hydrolyse pour obtenir le composé correspondant de formule I, - et si on le désire, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 6) A titre de médicament, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7) Les compositions pharmaceutiques, utilisables dans le traitement des inflammations rhumatologiques de nature aigue ou chronique et des inflammations de type intestinal ou cutané dans lesquelles se trouvent impliqués les leucotriènes, contenant comme principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.