Brevet FR2728901A1 — publié le 19960705

La présente invention concerne des nouveaux dérivés du 2-amino-4- phénylthiazole ainsi que leurs sels, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés de la présente invention se distinguent d'autres dérivés du 1,3-thiazole par leur structure originale et par leur propriétés pharmacologi- ques inattendues. En effet, les composés de l'invention ont une affinité pour le récepteur du fibrinogène: le complexe des glycoprotéines lib/lila (GP lib/Ila); plus particulièrement la présente invention a pour objet des nouveaux inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire antagonistes des récepteurs GP lib/Illa, de structure non peptidique, actifs par voie orale. L'activation et l'agrégation plaquettaire est associée à des états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme dans les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, endartériectomie ou pose de stents, à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens mais aussi à l'ostéoporose, au cancer et au métastases ou aux glomérulonéphrites. La contribution des plaquettes à ces processus pathologiques est due à leur capacité de former des agrégats ou caillots plaquettaires, en particulier sur les parois artérielles lésées suite à une rupture de la plaque athéromateuse. Les plaquettes sont connues pour jouer un rôle essentiel dans le maintien de I'hémostase et dans les pathogénèses de la thrombose artérielle. Il a été démontré que l'activation des plaquettes augmente pendant la thrombolyse coronarienne pouvant affecter la reperfusion et entraîner la réocclusion de l'artère. Des études cliniques réalisées avec l'aspirine et la ticlopidine ont démon- tré que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire était un moyen efficace de pré- venir les accidents cardiovasculaires dans plusieurs types de populations à risque. Les plaquettes sont activées par un grand nombre d'agonistes ce qui a pour conséquence la modification de leur forme, ainsi que la modification de la sécrétion de contenu granulaire et l'agrégation. L'agrégation des plaquettes contribue ensuite à la formation des caillots. Plusieurs agonistes endogènes tels que l'adénosine-5'-diphosphate (ADP), la sérotonine, l'acide arachidonique, le PAF, I'adrénaline, la thrombine ou le collagène ont été identifiés. Compte tenu de l'implication simultanée de plusieurs agonistes endogènes dans l'activation des fonctions plaquettaires et de l'agrégation, un inhibiteur qui agirait contre tous les agonistes représenterait un agent antiplaquettaire plus efficace que les médicaments actuellement disponibles qui sont des produits agissant spécifiquement contre un agoniste particulier. Les antiagrégants plaquettaires disponibles aujourd'hui sont actifs seule- ment contre un type d'agoniste. C'est le cas de l'aspirine, active vis-àvis de l'acide arachidonique, de la ticlopidine active vis-à-vis de l'ADP, des inhibiteurs de thromboxane A2 synthétase ou des antagonistes du récepteur du thromboxane A2 ou encore de l'hirudine agissant contre la thrombine. Récemment, un mode d'action commun à tous les agonistes connus a été mis en évidence. Il s'agit de l'activation du complexe membranaire des glycoprotéines GP lib/Illa qui fixe alors le fibrinogène circulant réalisant ainsi le pontage entre plusieurs plaquettes et donc l'agrégation plaquettaire. De récentes revues ont montré l'intérêt de produits antagonistes de la GP lib/la, par exemple Drugs of the Future, 1994, 19 (2), 135-159; ou 19 (5), 461-476 ou encore 19 (8), 757-765. La GP lib/Illa de plaquettes non stimulées ne se lie pas aux protéines solubles. En revanche, la GP lib/Illa de plaquettes activées est connue pour se lier à des protéines solubles adhésives tels que le fibrinogène, le facteur de von Willebrand, la fibronectine, ou la vitronectine. La liaison du fibrinogène et du facteur de von Willebrand à la GP lib/Ilila entraîne une agrégation plaquettaire. La liaison du fibrinogène est médiée en partie par la séquence de reconnaissance Arg- Gly-Asp (RGD) commune aux protéines adhésives qui se fixent à la GP lib/Illa (Thromb. Res. 1993, 72, 231-245). Des antagonistes de GP lib/Illa ont déjà fait l'objet de demandes de bre- vet; c'est le cas par exemple de EP-608858, EP-542363, EP-539343, EP478363, EP-626595, WO 93/14077, WO 94/22910 et depuis quelques années, les propriétés antithrombotiques d'inhibiteurs de GP lb/Illa ont été décrites (voir Drugs of the Futur cité plus haut). Parmi les composés étudiés un anticorps monoclonal le c7E3 (Abciximab) a présenté d'intéressantes propriétés antithrombotiques en clinique humaine décrites notamment dans N. Engl., J. Med., 1994, 330, 956-61. Ces résultats sont d'un intérêt particulier puisqu'ils montrent que de tels produits sont de bons candidats dans la prévention de la thrombose et de ses complications. Néanmoins, ce produit nécessite une administration par voie intraveineuse et parmi les inhibiteurs de la GP lib/Illa étudiés à ce jour chez l'homme, aucun ne semble présenter d'effet par voie orale. C'est également le cas pour des composés tels que MK-383, Ro-435054 ou encore BIBU-104 (JM. Herbert, Exp. Opin. Invest. Drugs., 1994, 3(5), 449-55). Le développement d'antagonistes de GP lib/lila actifs par voie orale constitue donc une nouvelle approche prometteuse pour la thérapie des pathologies dépendantes de l'agrégation plaquettaire. Il existe aujourd'hui un besoin qui consiste à pouvoir disposer d'un antiagrégant plaquettaire spécifique de la GP lib/Illa qui inhiberait l'activation et l'agrégation des plaquettes quel que soit l'agoniste impliqué; celui-ci devrait être actif par voie orale. Un tel inhibiteur serait pourvu de propriétés thérapeutiques vis-à-vis de I'agrégation plaquettaire plus efficaces que celles des antagonistes spécifiques disponibles actuellement. Ainsi la présente invention conceme des dérivés du thiazole utiles comme antagonistes du complexe des glycoprotéines GP lib/Illa, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, l'utilisation de ces composés seuls ou en association avec d'autres agents antithrombotiques comme les anticoagulants et/ou les thrombolytiques, pour les traitements des troubles thromboemboliques et de toutes pathologies en dépendant. La présente invention conceme également des associations de principes actifs qui sont des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon l'invention en association avec des anticoagulants tels que la warfarine, I'héparine, les boropeptides, les hirudines ou l'argatroban ou des agents antiagrégants plaquettaires tels que l'aspirine, la ticlopidine ou encore des agents thrombolytiques comme l'activateur tissulaire du plasminogène, l'anistreplase, l'urokinase ou la streptokinase ou des associations de ceux-ci, les compositions comprenant ces mélanges étant utilisées pour inhiber l'agrégation plaquettaire et les troubles thromboemboliques. Les composés selon la présente invention répondent à la formule sui- vante: R S) N-A-COO-R N H2N s... N-Y dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C5, un cycloalkyle en C3-C8, un aralkyle dont la partie alkyle est en CI-C5, un groupe alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alcoxy et alkyle sont en C1-C3 ou un groupe carboxyalkyle dans lequel la partie alkyle est en C1-C3; - A représente soit un groupe méthylène éventuellement mono ou di-substitué par un groupe alkyle en C1-C5; par un groupe alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy est en C1-C5; par un groupe alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alcoxy et alkyle sont en C1- C5; par un groupe carboxyalkyle dont la partie alkyle est en C1.C5; par un groupe phényle ou benzyle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un alkyle en C1-C5, un alcoxy en C1-C5, un hydroxyle, un halogène ou un trifluorométhyle; par un groupe pyridyle; soit un groupe éthylène; - R représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C5; un groupe aryle ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle est en Cl-C5 éventuellement substitué par un hydroxyle, un alcoxy en Cl- C3, un halogène, un trifluorométhyle ou un alkyle en C1 -C5; - Y représente l'hydrogène; un groupe -COOR2 dans lequel R2 représente un groupe alkyle en C1-C5, un groupe aryle ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle est en C1-C5, éventuellement substitué par un alkyle en C1- C5; un groupe -COR3 dans lequel R3 représente un alkyle en C1-C5 ou un de leurs sels. Selon l'invention on entend notamment par aryle, un noyau aromatique par exemple en C6-C10 - De même, la partie aryle du groupe aralkyle selon l'invention représente de préférence un noyau aromatique par exemple en C6-C10. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention com- prennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui per- mettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optique- pent actif, par exemple un acide mandélique ou camphosuffonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhy- drate, le bromhydrate, le sulfate, l'acétate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le sulfonate, le 2-naphtalènesuffonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzoate, le salicylate, l'ascorbate, le tartrate, le succinate, le lactate, le glutarate, le toluène suffonate, l'ascorbate ou encore les sels de base inorganiques sous forme de sels alcalins métalliques tels que par exemple les sels de sodium. La présente invention concemrne également tous les isomères optiques des composés de formule (I) qui contient éventuellement un centre chiral, ainsi que leurs sels. Les énantiomères et les mélanges racémiques des composés de formule (I) sont donc partie intégrante de l'invention. Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, ipropyle, n-butyle, s-butyle ou t-butyle. Un groupe de composés préférés est constitué par ceux de formule: R1 StN H2N (la) NH dans laquelle -A- représente un groupe méthylène éventuellement mono substitué, R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et -COO-R est tel que défini pour (I), ou un de leurs sels. Un autre groupe de composés préféré est constitué par les composés de formule: R1 SN N-A-COO-R H.-N H2N (lb) N COOR2 dans laquelle -A- représente un groupe méthylène éventuellement mono substitué et COO-R, R1 et R2 sont tels que définis pour (I), ou un de leurs sels. Particulièrement préféré est le groupe de composé de formule: N 2N-CH2-COO-R N H2N (lc) N-Y dans laquelle R, Y et R1 sont tels que définis pour (I) ou un de leurs sels. Un autre groupe de composés préféré est constitué des composés de formule (I) dans lesquels R1 et R représentent l'hydrogène. Sont également préférés les composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupe méthyle. Les composés plus particulièrement préférés sont: {4-[4-[4(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl-aminolpipéridin-1-yl} acétate de méthyle, acide{4-[4[-4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl-amino]pipéridin1- yl} acétique, 10. {4-[4-[4-(aminoéthoxycarbonyliminométhyl)phényl]-1,3thiazol-2-yl-amino] pipéridin-1-yl} acétate de méthyle, ou un de leurs sels. La présente invention concerne également un procédé pour la prépara- tion des composés (I) à partir des composés intermédiaires de formule (Il). Ce procédé comprend les étapes constituant à: (a) déprotéger la fonction amine cyclique d'un composé de formule (Il): R1 N -Z NCN S N-A-COO-R N N NC (IV) dans lequel A, R et R1 sont tels que définis pour (I) (c) soumettre le composé résultant à la réaction de Pinner selon Organic Functional Group Preparation, S. Sandler and W. Karo, 12, III, Second Edition, en faisant réagir le nitrile (IV) en milieu acide dans un alcanol pour obtenir le sel imidate sur lequel on fait ensuite réagir une amine, par exemple l'ammoniac pour obtenir l'amidine de formule: R1 S N N-A-COO-R N H2N NH dans laquelle A, R et R1 sont tels que définis pour (I), le composé obtenu représentant un composé de formule (I) dans laquelle Y est l'hydrogène (d) le cas échéant, on fait réagir l'amidine obtenue à l'étape (c) (i) soit avec un chloroformiate de formule: Cl-COO- R2 dans lequel R2 est tel que défini pour (I), dans un solvant tel que le diméthyl- formamide en milieu alcalin par exemple en présence de triéthylamine ou d'un carbonate alcalin pour obtenir le composé de formule: R1 S | N- A-COO-R N H2N N NCOO-R2 pour obtenir un composé de formule (I) pour lequel Y représente -COO- R2 et R1, R2, A et R sont tels que définis pour (I), ou un de ses sels; (ii) soit avec un agent acylant tel que CI-CO-R3 dans lequel R3 est tel que défini pour (I) pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Y représente -CO-R3, R1, R2, A et R étant tels que définis pour (I), ou un de ses sels; (e) le cas échéant, on hydrolyse le précurseur ester correspondant obtenu à l'étape (c) ou (d) dans des conditions classiques bien connues de l'homme de l'art, par exemple en milieu acide en présence d'acide chlorhydrique 6N pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R est hydrogène. Les composés intermédiaires de formule (Il) dans lesquels R1 est différent de H peuvent être préparés simplement à partir des composés correspondants de formule (Il) dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène par action d'un dérivé de formule R1 X dans lequel R1 est tel que défini pour (I) et X est un groupe nucléofuge tel qu'un groupe alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou un atome d'halogène, en présence d'une base tel qu'un hydrure alcalin par exemple l'hydrure de sodium, ou le tert-butylate de potassium dans un solvant anhydre tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane. Les composés intermédiaires (Il) dans lesquels R1 représente l'hydrogène sont préparés selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art et notamment selon la méthode de Hantzsch, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. Katritzky, Vol 6, à partir de produit de départ disponibles commercialement ou préparés selon des méthodes connues. Les composés de formule (Il), (111) et (IV) sont des intermédiaires clés originaux qui constituent un autre aspect de l'invention. Le schéma suivant rapporte l'ensemble des réactions discutées ci- dessus: SCHEMA 1 C -(CH3)3 ICH3 N =C=S /NC H2 ( N-rZ > C-NH-C-NH- N-Z Solvant inertei \ S 21 Déprotection H+ COCH2Br HN -C-NH- N-Z s NC 31 Méthode de Hantzsch S-. S NH-CN-Z SNJ (3N.Z N R=X/NaH NC(Il, R = H) (si R1différent de H) N NC (Il, avec R1 diffférent de H) Ri1 S S /\N-A-COO-R S ()(>l(cH NC t\N ---N (a), (t) ou (c) / _ Y/)N -10 N N NC NC (IV) (111 avec R1 tel que défini pour 1) Compte tenu de leur activité antagoniste de la fixation du fibrinogène aux plaquettes, les composés de la présente invention sont très utiles en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour le traitement et la prophylaxie des désordres thrombotiques. De nombreux exemples de désordres thrombotiques sont connus dans la littérature et comprennent notamment les maladies vasculaires occlusives tels que l'infarctus du myocarde, les angines de poitrine, les accidents ischémiques transitoires, les attaques cérébrales d'origine thrombotiques, I'athérosclérose, les maladies artérielles périphériques, les néphropathies, les rétinopathies, les thromboses post opératoires, les embolies pulmonaires, les thromboses veineuses et dans l'angioplastie. Les composés selon l'invention sont également intéressants et utiles dans la prophylaxie des complications péri et post opératoires consécutives à une transplantation d'organe, en particulier du coeur et du rein. Les composés selon l'invention sont également utiles pour le traitement ou la prophylaxie d'autres pathologies dans lesquelles le complexe GP Ib/lila ou d'autres récepteurs (intégrine) sont impliqués. Ainsi, par exemple, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour potentialiser la cicatrisation, pour le traitement de l'ostéoporose ou de la polyarthrite rhumatoide. Les composés selon l'invention peuvent également être utiles pour le traitement de certaines maladies cancéreuses et sont utiles pour prévenir ou arrêter le développement de métastases cancéreuses. Un autre aspect de l'invention concemrne les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention pour leur usage dans le traite- ment ou la prophylaxie des désordres thrombotiques, ainsi que la préparation d'un médicament en contenant. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques et pharmacologiques. L'activité pharmacologique des composés (I) selon l'invention a été éva- luée par des essais d'agrégation plaquettaire. Ces essais ont été réalisés sur des échantillons provenant d'homme, de chien et de cobaye et ont permis de déterminer l'activité in vitro des composés. L'activité ex vivo de ces produits, administrés par voie intra veineuse ou orale, a aussi été mesurée chez le cobaye et le chien, par la même méthode. L'agrégation plaquettaire a été induite selon l'un des deux protocoles suivants: Protocole d'agrégation plaquettaire par turbidimétrie selon G.V. Bom, Agregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversai, Nature, 1962, 194, 927-929 modifié selon SAVI et al., Nouv. Rev. Fr. Hematol;, 1933, 35,115-119. L'agrégation plaquettaire (humain, chien et cobaye) a été mesurée par turbidimétrie sur du plasma riche en plaquettes (PRP) obtenu par centrifuga- tion à partir de sang mélangé à une solution à 3,8 % de citrate trisodique (9 vol / 1 vol). 400 ilil de PRP sont déposés dans la cuve d'un agrégomètre, sous agitation (900 tours/min), à 37 C. L'induction de l'agrégation se fait par ajout de 4 Aig d'une solution d'agent agrégant. Protocole d'agrégation en sang total selon Diodati et ai., Circulation, 1992, 86,1186-1193. L'agrégation plaquettaire (chien) est mesurée par impédence sur du sang total, mélangé à une solution de 100 gIg/ml d'hirudine (9 vol / 1 vol). 0,5 ml de sang plus 0,5 ml de NaCI à 0,9 % sont déposés dans la cuve de l'agrégom- tre, sous agitation, à 37 C et l'électrode est trempée dans la cuve. L'agréga- tion est mesurée après activation par 10 Ril d'une solution d'agent agrégant. Les agents agrégants étudiés ont été l'ADP (6,25 FM), l'acide arachidoni- que (500!M) le collagène (12,5!zg/ml), la thrombine (0,2 U/ml), ou le PAF (0,5!IM). Dans le cas des tests in vitro, les composés de l'invention ont été introduits 30 secondes avant le déclenchement de l'agrégation, dans un volume de 10 p.g, en solution dans le DMSO à 10 %. Les contrôles ont été réalisés en présence d'un même volume de solvant. Les composés selon l'invention présentent une activité vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire à une concentration comprise entre 1 nM et 10LtM et ce quel que soit l'agent agrégant utilisé. Après administration orale ou intraveineuse, une activité pharmacologique a pu être observée chez le cobaye et le chien, pour certains composés, à des doses variant de 0,01 à 100 mg/kg. Les composés de formule (I) sont peu toxiques; leur toxicité est compa- tible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies ci-dessus. Les composés de formule (I), peuvent être formulés dans des composi- tions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,01 à 5 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1 à 500 mg par jour, plus particulièrement de 2 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,01 à 400 mg, avantageusement de 0,2 à 400 mg, de préférence de 0,2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage. La présente invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif un des composés ci-dessus. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être adminis- trées par la voie digestive ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être adminis- tré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formnes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solu- tions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buc- cale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccha- rose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthyl- paraben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrroli- done, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on uti- lise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsu- les, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a, 5 ou 7 cyclodextrine, 2hydroxypropyl- J5-cyclodextrine ou méthyl-p-cyclodextrine. Les PREPARATIONS et les EXEMPLES suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation des intermédiaires de formules (Il), (111) et (IV) PREPARATION I: N-(1-Benzylpipéridin-4-yl)-N'-teributylthiourée (Composé 1) On dissout 24,93 g de 4-amino-1 -benzylpipéridine dans 300 ml de dichlorométhane puis on ajoute, goutte à goutte, et à température ambiante, 16,7 ml de tert-butylisothiocyanate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures puis on ajoute de l'eau et laisse décanter. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour fournir des cristaux blancs qui fondent à 137 C; Rendement: 88 %. PREPARATION Il: Bromhydrate de N-(1-benzylpipéridin-4-yl)thiourée (Composé 2) A 170 ml d'acide bromhydrique à 33 % dans l'acide acétique on ajoute 17 g de N-(1-benzylpipéridin-4-yl)-N'-teributylthiourée, on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 heures, puis le verse sur de l'éther diéthylique. On filtre les cristaux obtenus et les lave abondamment à l'éther diéthylique pour obtenir des cristaux blancs qui fondent à 120 C; Rendement: quantitatif. PREPARATION III: Dibromhydrate de 4-{2-[(1-benzylpipéridin-4-yl)-amino]- 1,3-thiazol-4-yl}benzonitrile (Composé 3, (Il) avec R1 = H)) A 18,38 g de bromhydrate de N-(1-benzylpipéridin-4-yl)thiourée dans 200 ml de méthanol, on ajoute 12,46 g de bromure de 4-cyanophénacyle puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. On refroidit à température ambiante puis, successivement, on ajoute 200 ml d'éther diéthylique, filtre et lave le précipité à l'éther diéthylique pour obtenir des cristaux blancs qui fondent à 280 C; Rendement: 86 %. PREPARATION IV: 4-{2-[(1-Benzylpipéridin-4-yl)méthylaminol-1,3-thiazol-4- yl}benzonitrile (Composé 4, (Il) avec R1 = CH3) A 146 mg d'hydrure de sodium (à 60 % en dispersion dans l'huile) en suspension dans 13 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, à température ambiante, 1,3 g de 4-{2-[(1-benzylpipéridin-4-yl)amino]-1,3-thiazol-4- yl}benzonitrile dissous dans 5 ml de N,N-diméthyiformamide et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à cette température. On ajoute ensuite 0,23 ml d'iodure de méthyle, agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à température ambiante, puis le verse sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient des cristaux jaunes qui fondent à 136 C; Rendement: 67 %. PREPARATION V: Dichlorhydrate de 4-{2-[(pipéridin-4-yl)amino]-1,3-thiazol-4yl}benzonitrile (Composé 5, (Il)) A 18 g de 4-{2-[(1-benzylpipéddin-4yl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}benzonitrie dans 250 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute 6,2 g de 1,8-bis- diméthylaminonaphtalène puis on refroidit le mélange réactionnel à 0"C, on ajoute 10,4 ml de chloroformiate de 1-chloroéthyle puis on agite le rnmélange réactionnel pendant 30 minutes à cette température et on chauffe ensuite à reflux 3 heures. On évapore à sec et reprend le résidu par 250 ml de méthanol puis chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel puis succesivement, on ajoute 250 ml d'éther diéthylique, filtre, lave à l'éther diéthylique et sèche pour obtenir des cristaux beiges qui fondent à 266 C; Rendement: 87 %. Dichlorhydrate de 4-{2-[méthyl(pipéridin-4-yl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile (Composé 6, (111)) Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que pour le Composé 5, par débenzylation du 4-{2-[(1-benzylpipéridin-4yl)nméthylamino]- 1,3-thiazol-4-yl}benzonitrile. On obtient des cristaux beiges qui fondent à C; Rendement 67 %. PREPARATION Vl: [4-[4-(4-Cyanophényl)-1,3-thiazol-2-yl-amino]pipéridin-1- yl]acétate de méthyle (Composé 7, (IV)) A 14,8 g de dichlorhydrate de 4-{2-[(pipéridin-4-yl)aminoj-1,3-thiazol-4- yl}benzonitrile dans 150 ml de N,N-diméthylformamide on ajoute 17,75 g de carbonate de potassium et 4,3 ml de bromoacétate de méthyle et on chauffe le mélange réactionnel à 50 C pendant 2 heures. On le verse sur de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide. Le résidu cristallise dans l'éher isopropylique pour fournir des cristaux beiges qui fondent à 172 C Rendement 86 %. PREPARATION VII: 3-{4-[4-(4-cyanophényl)-1,3 thiazol-2-ylamino]pipéridin- 1 -yl}propionate de méthyle (Composé 8) A 2 g de dichlorhydrate de 4-{2-[(pipéridin-4-yl)amino]-1,3-thiazol-4- yl}benzonitrile dans 30 ml de méthanol, on ajoute 1,64 ml de triéthylamine puis 0,55 ml d'acrylate de méthyle et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95/5). La concentration des fractions de produit pur fournit des cristaux blancs qui fondent à 154 C; Rendement: 72%. En procédant selon les PREPARATIONS Vl et VIS décrites ci-dessus, on prépare les Composs 9 à 18 décrits dans le TABLEAU I ci-après: TABLEAU I R1 Ir Composé R -A-COO-R F; C, Sel 9 H -CH2-COOCH3 172 H -CHCOOCH3 203 COOCH3 H -CHCH2-COOCH3 1 11 134 COOCH3 (1) 14 H -CH2-COOt-Bu 50 H -CH2-COOC2H5 153 12 200, 2HCl *16 H -CH-CH3113 I COOCH3 13 -CH3 -CH2-COOCH3 107 14 H -CH2-COOt-Bu 50 H -CH2-COOC2H5 153 16 H -CH-CH,13 16 1 COOC2H5 (1): Le composé 11 est preparé selon la PREPARATION VII TABLEAU I (suite 1) Composé R1 -A-COO-R F; C, Sel 17 H CH3 134 - -CH34 COOC2H5 18 H -C/ 78 COOCH3 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de {4-[4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl- amino]pipéridin-1 -yl}acétate de méthyle (I): Y = H; -A-COOR = -CH2COOCH3; R1 = H A 150 ml de méthanol saturé en gaz chlorhydrique à une température voisine de 0 C on ajoute 10,33 g de [4-{4-(4-cyanophényl)-1,3-thiazol-2yl- amino}pipéridin-1-yl]acétate de méthyle (Composé 7) et on laisse le rnmélange réactionnel au réfrigérateur pendant une nuit. On évapore à sec sans chauffer puis on reprend le résidu par 150 ml de méthanol et on fait barbotter de l'ammoniac jusqu'à pH basique. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures, puis on évapore à sec et purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (8/2 - v/v). La concentration de fraction de produit pur fournit des cristaux jaunes qui fondent à 150 C; Rendement: 69 %. En procédant selon l'EXEMPLE 1 ci-dessus, on prépare les EXEMPLES 2 à décrits dans le TABLEAU II ci-après. TABLEAU II Ri S N- A-COQ-R N H2N (I) NH Exemple R -A-COO-R F; C, Sel --CH--COOCH3 2 H l 80, HCI COOCH3 --CH--CCXZCH3 3 H -CHCOOCH3 128, HCI CH2-COOCH3 4 H -CH2-CH2-COOCH3 110, HCI ci 5 H - H180, HCI CH / I COOCH3 6 -CH3 -CH2-COOCH3 239, HCI CH3 7 H CH3 167, HCI C-CH3 COOC2H5 8 H -CH-CH3 150, HCI COOC2H5 TABLEAU II (suite) Exemple R1 -A-COO-R F; C, Sel 9 H -CH2-COOC2H5 140, HCI - CH- COOCH3 H 169, HCl EXEMPLE 11 Trichlorhydrate de l'acide {4-[4-[4-(aminoiminométhyl)phény]-1,3-thiazol- 2-yl-amino]pipéridin-1 -yl}acétique (I): Y = H; -A-COO-R = CH2COOH; R1 = H A 20 ml d'acide chlorhydrique 6N, on ajoute 1 g de chlorhydrate de {4-[4- [4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl-amino]pipéridin-1yl}acétate de méthyle (EXEMPLE 1) et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures. On évapore à sec et cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir des cristaux blancs qui fondent à 216 C; Rendement: 96 %. En procédant selon l'EXEMPLE 11 ci-dessus, on prépare les EXEMPLES 12 à 18 décrits dans le TABLEAU III ci-après. TABLEAU III R1 S- { N-A-COO-R N H2N (I) NH Exemple R1 -A-COO-R F; C, Sel -CH-COOH 12 H I 105, 3HCI CH2-COOH ci 13 H -244, 3HC 14 -CH3 -CH2-COOH 226, 3HCI H -CH2-CH2-COOH 230, 3HCI 16 H CH-CH3 226, 3HCI COOH 17 H CH3 256, 3HCI C-CH3 COOH -CH-COOH 18 H 250, 3HCl EXEMPLE 19 {4-[4-[4-(Aminoéthoxycarbonyliminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl-amino] pipéridin-1 -yl}acétate de méthyle (1): Y = -COOCH2CH3; -A-COO-R = -CH2COOCH3; R1 = H A 1 g de chlorhydrate de {4-[4-[4-(aminoiminométhyl) phényl]-1,3-thiazol-2-yl-amino] pipéddin-1-yl}acétate de méthyle (EXEMPLE 1) dans 20 ml de N,N-diméthylformamide en présence de 0,71 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte en maintenant la température du mélange à 0 C, 0,25 ml de chloroformiate d'éthyle puis on laisse le mélange réactionnel pendant 15 minutes à cette température et on agite ensuite pendant 3 heures à température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et successivement on extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. Le résidu cristallise dans de l'éther isopropylique pour fournir des cristaux blancs qui fondent à 194 C; Rendement 76 %. En procédant selon l'EXEMPLE 19 ci-dessus, on prépare les EXEMPLES 20 à 25 décrits dans le TABLEAU IV ci-après par réaction des dérivés décrits dans le TABLEAU II avec les CI-COO-R2 adéquats. TABLEAU IV 'S/NH N A-COO-R N H2N (I) avecR1 = H N-Y Exemple Y -A-COO-R F; C -COOCH3 -CH2-COOCH3 203 21 -COOC2H5 -CH2-COOC2H5 189 -CH--COOCH3 22 -COOCH3 -CHCOOCH3 204 COOCH3 -CH-COOC H 23 -COOC2H5 2 108 CH3 24 -COOC2H5 H3 124 lC-COOC2H5 CH3 -CH-COOCH3 25 -COOC2H5 182 REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R1 y N N-A-COO-R N H2N N-Y dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C5, un cycloalkyle en C3-C8, un aralkyle dont la partie alkyle est en C1-C5, un groupe alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alcoxy et alkyle sont en C1C3 ou un groupe carboxyalkyle dans lequel la partie alkyle est en Cl-C3; A représente soit un groupe méthylène éventuellement mono ou di-substitué par un groupe alkyle en C1-C5; par un groupe alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy est en C1l-C5; par un groupe alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alcoxy et alkyle sont en C1- C5; par un groupe carboxyalkyle dont la partie alkyle est en C1 _C5; par un groupe phényle ou benzyle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un alkyle en C1-C5, un alcoxy en C1-C5, un hydroxyle, un halogène ou un trifluorométhyle; par un groupe pyridyle; soit un groupe éthylène; - R représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C5; un groupe aryle ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle est en C1-C5 éventuellement substitué par un hydroxyle, un alcoxy en C1-C3, un halogène, un trifluorométhyle ou un alkyle en C1-C5; - Y représente l'hydrogène; un groupe -COOR2 dans lequel R2 représente un groupe alkyle en C1-C5, un groupe aryle ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle est en C1-C5 éventuellement substitué par un alkyle en Cl-C5; un groupe -COR3 dans lequel R3 représente un alkyle en C1-C5 ou un de leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels Y représente l'hydro- gène, -A- représente un groupe méthylène éventuellement mono- substitué et R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un de leurs sels. 3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels Y représente un groupe -COOR2 et -A- représente un groupe méthylène éventuellement substitué dans lequel R2 est tel que défini pour (I), ou un de leurs sels. 4. Composés selon les revendications 1 à 3 dans lesquels -A- représente un groupe -CH2- ou un de leurs sels. 5. Composés selon les revendications 1 à 4 dans lesquels R1 et R représen- tent l'hydrogène. 6. Composés selon les revendications 1 à 5 dans lesquels R représente un groupe méthyle. 7. {4-[4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl-amino]pipéridin-1yl} acétate de méthyle, ou un de leurs sels. 8. Acide{4-[4[-4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-ylamino]pipéridin- 1-yl} acétique, ou un de leurs sels. 9. {4-[4-[4-(aminoéthoxycarbonyliminométhyl)phényl]- 1,3-thiazol-2yl)amino] pipéridin-1-yl} acétate de méthyle, ou un de leurs sels. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 sous forme de mélange ra- cémique ou d'énantiomère ou un de leurs sels. 11. Composé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel le composé de formule (I) est sous forme de chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, l'acétate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, méthanesulfonate, méthylsulfate, maléate, fumarate, sulfonate, 2-naphtalènesulfonate, glycolate, gluconate, citrate, iséthionate, benzoate, salicylate, ascorbate, tartrate, succinate, lactate, glutarate, toluène sulfonate, ascorbate ou encore les sels de base inorganiques sous forme de sels alcalins métal liques tels que par exemple les sels de sodium. 12. Procédé pour la préparation des composes de formule (I) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (a) déprotéger la fonction amine cyclique d'un composé de formule (Il): R1 si N)N N-Z N (Il) N C- v NC dans laquelle R1 est tel que défini pour (I) et Z représente un groupe protecteur d'une fonction amine tel qu'un benzyle, de façon à obtenir une amine libre de formule III: Ri S3i N P NH N NC dans laquelle R1 est tel que défini pour (I); (b) N-alkyler le composé résultant de formule III (i) soit par réaction avec un dérivé halogéné de formule X-A- COO-R (a) dans lequel X représente un groupe nucléofuge tel qu'un groupe tosyle ou un halogène de préférence le chlore ou le brome et A et R sont tels que définis pour (I), dans un solvant choisi par exemple parmi les alcanols ou le diméthylformamide en présence d'un agent alcalin tel qu'un carbonate alcalin ou la triéthylamine; (ii) soit, par réaction de Michael avec un ester a, 3-insaturé de formule CH2 = CH-COOR (b) ou RCOO-CH=--CH-COOR (c) dans un alcanol, selon Organic Réaction, Vol 10, 173, o R est tel que défini pour (I), pour obtenir un composé de formule: R1 St N- A-COO-R N NC (IV) dans lequel A, R et R1 sont tels que définis pour (I) (c) faire réagir le nitrile (IV) obtenu à l'étape précédente en milieu acide dans un alcanol pour obtenir le sel imidate sur lequel on fait ensuite réagir une amine, par exemple l'ammoniac pour obtenir l'amidine de formule: R1 f IjliNA-COO-R N H2N NH dans laquelle A, R et R1 sont tels que définis pour (I), le composé obtenu représentant un composé de formule (I) dans laquelle Y est l'hydrogène (d) le cas échéant, on fait réagir 'amidine obtenue à l'étape (c) (i) soit avec un chloroformiate de formule: Cl-COO- R2 dans lequel R2 est tel que défini pour (I), dans un solvant tel que le dimérnthyl- formamide en milieu alcalin par exemple en présence de triéthylamine ou d'un carbonate alcalin pour obtenir le composé de formule: R1 t XN A-COO-R I N H2N NII COO-R2 pour obtenir un composé de formule (I) pour lequel Y représente -COO- R2 et R1, R2, A et R sont tels que définis pour (I), ou un de ses sels; (ii) soit avec un agent acylant tel que CI-CO-R3 dans lequel R3 est tel que défini pour (I) pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Y représente -CO-R3, R1, R2, A et R étant tels que définis pour (I), ou un de ses sels; (e) le cas échéant, on hydrolyse le précurseur ester correspondant obtenu à l'étape (c) ou (d) pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R est hydrogène, ou un de ses sels. 13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11 en association avec au moins un excipient pharma- ceutique. 14. Composition pharmaceutique sous forme d'unités de dosage comprenant une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11, en association avec au moins un excipient pharmaceutique. 15. Composition pharmaceutique comprenant de 0,01 à 400 mg d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11 en association avec au moins un excipient.