Brevet FR2732021A1 — publié le 19960927

La présente invention a pour objet de nouveaux composés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent. Elle concerne plus particulièrement les composés du thiophène de formule I: 3 (CH2). I s NR Y (H) (CH3)mN R' x o (1) dans laquelle: - X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical dialkylamino dans lequel chaque groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; - n représente un nombre entier de 2 à 5 inclus; - m représente zéro, un ou deux; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et - R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; ou - R et R' forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un deuxième atome d'azote, lequel radical hétérocyclique est soit non substitué soit substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou par un radical arylalkyle dans lequel le groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et le groupe aryle (qui est préférentiellement phényle) est soit non substitué, soit substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque m prend la valeur 1, les composés de formule I renferment un carbone asymétrique et de ce fait existent sous forme d'énantiomères qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Les composés de formule I qui renferment une fonction amine libre (c'est à dire autre que celle liée au groupe carbonyle) donnent des sels avec les acides physiologiquement tolérables -sels qui sont également, à ce titre, inclus dans la présente invention. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré par le brevet EP 0 429 370 qui concerne, entre autres, les 5-phénylalkyl 2-aminoalkyl thiophènes de formule: 2 2732021 Xn (C2.. S[' (CH2)b-C- (CH)N R, R: - R R-2 ayant une activité anti-résorbante osseuse. Les modifications de structure qui, à partir de ces dits composés antérieurement connus -et en particulier l'introduction, dans la chaîne amino alkyle, de deux groupements carbonyles- a conduit aux composés de la présente invention qui, outre le fait qu'ils soient nouveaux par rapport aux composés de l'état antérieur de la technique, présentent par rapport à ces derniers des avantages pharmacologiques importants, notamment une meilleure hydrosolubilité et un potentiel anti-résorbant accru, ce qui permet de les utiliser pour un même effet thérapeutique à moindre risque (le caractère hydrophile des produits diminuant les effets secondaires notamment dans la sphère gastro-entérologique) et à moindre coût (grâce à l'utilisation de posologies plus faibles). La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on effectue le couplage: d'un acide de formule II: H2)n sOOH y O (H) (CH3)2-m Il (II) O dans laquelle X, Y, n et m ont les significations précédemment définies, et d'une amine de formule HI: jR HN 11 (III) R' dans laquelle R et R' ont les significations précédemment définies, au moyen d'un agent couplant dans un solvant approprié. Il est particulièrement judicieux d'utiliser le carbonyl di-imidazole comme agent couplant et d'effectuer la réaction dans le dichlorométhane. Les amines de formule Ill utilisées comme matières premières sont des produits connus. Les acides de formule Il utilisés comme matières premières sont soit connus, soit préparés, à partir de substances connues, selon des procédés utilisés pour la synthèse d'acides analogues, comme indiqué dans les exemples ci-après. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment sur le métabolisme osseux. A l'état normal, le remodelage osseux permet d'assurer l'intégrité anatomique et structurale du squelette. Il s'opère par cycles et dépend de deux grands types de population cellulaire, les ostéoclastes et les ostéoblastes. Les ostéoclastes, après activation, assurent la résorption de l'os ancien par acidification puis digestion enzymatique, laissant place, dans une phase successive, aux ostéoblastes pour former le nouveau tissu ostéoide qui sera ensuite calcifié. Ces deux phases métaboliques -résorption et formation- sont à l'état physiologique étroitement couplées l'une à l'autre. En situation pathologique, un déséquilibre de ces deux phases peut se produire, avec en particulier une hyperactivité de résorption entrainant une perte osseuse excessive insuffisamment compensée par la phase de neoformation. C'est en particulier le cas de l'ostéoporose post-ménopausique, de la maladie de Paget et de l'hypercalcémie d'origine maligne. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques particulièrement intéressantes en raison de leur activité inhibitrice de l'hyperrésorption osseuse, laquelle activité a été mise en évidence à la fois in vitro et in vivo comme le prouve l'étude pharmacologique ci-après décrite dans l'exemple 23. Ces propriétés pharmacologiques permettent l'utilisation des composés de la présente invention dans les pathologies caractérisées par une perte osseuse due à une hyperactivité de résorption comme en particulier l'ostéoporose post-ménopausique, la maladie de Paget et l'hypercalcémie maligne. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié comme, par exemple, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être selon les cas administrées par voie orale, rectale, ou parentérale. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration et les traitements associés. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 -[4-(4-méthylphényl)butyl] 2-{3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4- triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl} thiophène. OCH3 OCH3 H3C (CH2)4 N N-CH, OCH3 HCCH3 43,3 g (0,116 mole) d'acide 5-[4-(4-méthylphényl)butyl] 3,3-diméthyl 45-[4-(4- méthylphényl)butyl]thién-2-yl carbonyl}butyrique (préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 0429370) sont dissouts dans 200 ml de dichlorométhane. On ajoute alors lentement à cette solution, que l'on refroidit à 10 C, 26 g (0,16 mole) de carbonyl diimidazole puis on laisse revenir le milieu à température ambiante et maintient l'agitation jusqu'à réaction i0 complète et fin du dégagement gazeux. On ajoute ensuite lentement au milieu réactionnel 58,81 g (0,22 mole) de N-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazine en solution dans 200 ml de dichlorométhane. L'ensemble est maintenu à température ambiante sous agitation pendant 24 heures, puis additionné de 500 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 200 ml d'eau puis par 2 fois 100 nml d'une solution 0,1 N d'HCl. La phase organique est ensuite amenée à sec par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au dichlorométhane. Les fractions sont rassemblées et après élimination du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. La base ainsi obtenue est dissoute dansl00 ml d'éther anhydre, et additionnée de 30 ml d'une solution 4N d'HCl dans l'éther. Le précipité formé est filtré puis repris dans le minimum d'acétate d'éthyle. La solution est filtrée sur millipore et le filtrat est amené à sec. Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol anhydre. On obtient ainsi 50,5 g du chlorhydrate de 5-[4-(4- méthyl phényl)butyl] 2-{ 3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4-triméthoxybenzyl) Npipérazinyl carbonyl] butyryl} thiophène, PF: 96 C. Exemples 2 à 22 En opérant comme décrit dans l'exemple 1 ont été préparés les dérivés objet des exemples suivants: 2) 5-[3-(4-méthylphényl)propyl] 2-{f 3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N- pipérazinyl carbonyl]butyryl thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 70 C. 3) 5-[3-(4-méthylphényl)propyl] 2-{4-[N'-(2,3,4-triméthoxybenzyl) Npipérazinyl carbonyl] butyryl}thiophène (huile), dont le chlorhydrate fond à 138 C. 4) 5-[3-(4-isopropylphényl)propyl] 2-{3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N- pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 94 C. 5) 5-[2-(4-méthylphényl)éthyl] 2-{3,3-diméthyl-4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl} thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 107 C. 6) 5-[3-(2,5-diméthylphényl)propyl] 2- 3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N- pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 89 C. 7) 5-[5-(4-méthylphényl)pentyl] 2-{3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N- pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, (huile), dont le chlrohydrate fond à 99-1000 C. 8) 5-[3-(2,4-diméthylphényl)propyl] 2-{ 3,3-diméthyl 4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N- pipérazinyl carbonyl]butyryl} thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 118 C. 9) 5-[4-(4-méthylphényl)butyl] 2-{3-méthyl 4-[N'-(2,3,4- triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 135 C. 10) 5-[4-(4-méthylphényl)butyl] 2-{4-[N'-(2,3,4-triméthoxybenzyl) Npipérazinyl carbonyl] butyryl} thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 138-140 C. 11) 5-[3-(4-méthylphényl)propyl] 2-{ 3-méthyl 4-[N'-(2,3,4triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, (huile), dont le chlorhydrate fond à 118 C. 12) 5-[3-(4-isopropylphényl)propyl] 2-(3,3-diméthyl 4-diéthylamino carbonyl)butyryl thiophène, (huile). 13) 5-[3-(2,5-diméthylphényl)propyl] 2-(3,3-diméthyl 4-morpholino carbonyl butyryl) thiophène, (huile). 14) 5-[5-(4-méthyl phényl)pentyl] 2-(3,3-diméthyl 4-pipéridino carbonyl butyryl)thiophène. ) 5-[3-(4-isopropylphényl)propyl] 2-(3,3-diméthyl 4-pipéridino carbonyl butyryl)thiophène. 16) 5-[2-(4-méthylphényl)éthyl] 2-{3,3-diméthyl 4-[N'-(2-cyclopentyloxy 3,4-diméthoxy benzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène. 17) 5-[3-(4-méthylphényl)propyl] 2-(3,3-diméthyl 4-diéthyl amino carbonyl butyryl) thiophène. 18) 5-[3-(4-isopropylphényl)propyl] 2-(3, 3-diméthyl 4-N-méthyl N-cyclohexyl amino carbonyl butyryl)thiophène. 19) 5-[3-(2,5-diméthylphényl)propyl] 2-[3,3-diméthyl 4-(N'-méthyl Npipérazinyl carbonyl) butyryl]thiophène. ) 5-[5-(4-méthylphényl)pentyl] 2-{3,3-diméthyl 4-[N'-(2,4-diméthoxy 3-propyloxy benzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène. 21) 5-[3-(2,5-diméthyl phényl)propyl] 2- 3-méthyl 4-[N'-(3,4-diméthoxy 2pentyloxy benzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl} thiophène. 22) 5-[3-(4-isopropylphényl)propyl] 2-[4-(N'-méthyl N-pipérazinyl carbonyl) butyryl] thiophène. Les acides de formule II utilisés comme matières premières pour synthétiser les produits ci- dessus exemplifiés ont été préparés comme suit. 1- Les acides de formule Il dans laquelle m prend soit la valeur zéro, soit la valeur 2 ont été préparés selon la méthode décrite dans le brevet EP 0 429 370 pour la synthèse des composés de formule (C) de ce dit brevet. 2- Les acides de formule dans laquelle m prend la valeur 1, qui sont des acides asymétriques, ont été préparés comme décrit ci-après pour la préparation de l'acide (R) 5-{ 5-[4-(4- méthylphényl)butyl]thién-2-yl} 5-oxo 3-méthyl pentanoique I I..co H3C. (CH2)4 (R) O CH3 3,45 g (0,015 mole) de 2-[4-(4-méthylphényl)butyl]thiophène, sont mis en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. La solution obtenue est refroidie à - 70 C puis additionnée goutte à goutte de 12 ml d'une solution 1,6 M de Bu Li dans le tétrahydrofurane. On laisse le milieu 7 2732021 revenir à 0 C, et ajoute lentement ce mélange à une solution de 4,18 g (0,0194 mole) de bromure de manganèse dans 30 ml de tétrahydrofurane à 0 C. On laisse revenir le milieu à C et le maintient ainsi pendant 30 minutes, puis le refroidit à - 10 C et l'additionne alors du chlorure d'acide de formule: (R) CI-C-CH2-CH-CH2-CoocH3 O CH3 en solution dans 10 ml d'éther éthylique (lequel chlorure d'acide a été préparé par addition de 2 ml de chlorure d'oxalyle à une solution de 2,4 g (0,015 mole) de (R)-(+)-3-méthyl glutarate de méthyle dans 2 ml de chloroforme, suivie d'une agitation à température ambiante pendant 2 heures puis élimination des fractions volatiles). Le milieu réactionnel est maintenu 15 minutes à - 10 C puis 12 heures à 20 C. On l'hydrolyse avec 40 ml d'eau et glace et 20 ml d'HCl, N. Après décantation, lavage à l'eau puis avec une solution à 10 % de NaHCO3, la phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Après distillation de l'éther sous vide et chromatographie du résidu sur silice en éluant avec cyclohexane/dichlorométhane (80/20), on obtient 4,2 g de (R) 5- {5-[4-(4- méthylphényl)butyl]thién-2-yl} 5-oxo 3-méthyl pentanoate de méthyle à l'état pur. Les 4,2 g d'ester ainsi obtenu sont mis en solution dans un mélange de 15 ml d'une solution N de soude et 15 ml d'éthanol. La solution est portée puis maintenue à reflux pendant 30 minutes, puis l'éthanol est distillé sous pression réduite. La phase aqueuse est refroidie à 0 C puis acidifiée par 15 ml d'une solution N d'HCl. Le précipité formé est filtré et séché. On obtient ainsi 3,6 g d'acide (R) 5-{5-[4-(4méthylphényl)butyl]thién-2-yl} 5-oxo 3-méthyl pentanoique utilisé tel quel pour la synthèse ultérieure, (échantillon analytique, PF: 94 C). De la même manière a été préparé l'acide (S) correspondant à partir du (S)-(-)-3-méthyl glutarate de benzyle, (obtenu par estérification benzylique de l'acide ester (R) précédent, puis hydrolyse de la fonction ester méthylique dans la soude alcoolique), puis libération de l'acide par débenzylation catalytique selon les méthodes classiques. Exemple 23 Etude pharmacologique L'activité inhibitrice de l'hyperrésorption osseuse des composés de la présente invention a été mise en évidence comme suit: 8 2732021 1. In vitro Cette activité a été montrée sur un test d'hyperrésorption pratiqué sur des cultures de tissu osseux de souris (calvaria) selon une technique inspirée de la méthode de J.J. Reynolds et coll. Calc. Tiss. Res. 4, 339-349 (1970). Sur l'hyperrésorption induite par différents agents -acide rétinoique, PTH- les composés testés ont éxercé une puissante inhibition. A titre d'exemple, les résultats obtenus sur l'hyperrésorption à l'acide rétinoique avec un ensemble de composés représentatifs de l'invention sont rassemblés dans le tableau ci-après: Hyperrésorption à l'acide rétinoigue Composés % d'inhibition de l'hyperrésorption à la dose de 1 gM Exemple 1 74,2 + 2,3 % Exemple 3 28,3 + 7,3 % Exemple 4 14,3 + 10,4 % Exemple 7 67,6 + 5,1 % Exemple 9 81,5+ 2,2 % Exemple 10 75,1 + 3,6 % 2. In vivo Cette activité a été mise en évidence chez la souris placée dans une situation d'hyperrésorption osseuse induite par un puissant arotinoide -le Ro 13- 6298-, selon une méthodologie inspirée des travaux de U. Treschel et coll. J. Clin. Invest. 80, 1679-1686 (1987). Par exemple, administrés par voie orale quotidiennement pendant 5 jours, aux doses de 0,5 et 1 mg/kg, les composés de la présente invention objet des exemples 1, 7 et 9- s'opposent à l'hypercalcémie faisant suite à l'hyperrésorption arotinoique. En conséquence, les composés de la présente invention pourront être utilisés dans le traitement des pathologies caractérisées par une perte osseuse due à une hyperactivité de résorption comme en particulier l'ostéoporose post-ménopausique, la maladie de Paget et l'hypercalcémie maligne. REVENDICATIONS 1) Les composés du thiophène de formule I: I I R H (C(CH2)n NH R' 0 (I) dans laquelle: - X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical dialkylamino dans lequel chaque groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; - n représente un nombre entier de 2 à 5 inclus; - m représente zéro, un ou deux; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et - R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; ou - R et R' forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un deuxième atome d'azote, lequel radical hétérocyclique est soit non substitué soit substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou par un radical arylalkyle dans lequel le groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et le groupe aryle est soit non substitué, soit substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que, quand ils existent: - les énantiomères correspondants, et - leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement tolérables. 2) Un composé de la revendication 1 choisi parmi le 5-[4-(4méthylphényl)butyl] 2-{3,3- diméthyl 4-[N'-(2,3,4-triméthoxybenzyl N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, et son chlorhydrate. 2732021 3) Un composé de la revendication 1 choisi parmi le 5-[5-(4méthylphényl)pentyl] 2-{3,3- diméthyl 4-[N'-(2,3,4-triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, et son chlorhydrate. 4) Un composé de la revendication 1 choisi parmi le 5-[4-(4-méthylphényl)butyl] 2-{3-méthyl 4-[N'-(2,3,4-triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, et son chlorhy drate. ) Un composé de la revendication 1 choisi parmi le 5-[4-(4-méthylphényl)butyl] 2-{4-[N'- (2,3,4-triméthoxybenzyl) N-pipérazinyl carbonyl]butyryl}thiophène, et son chlorhydrate. 6) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue le couplage: - d'un acide de formule II: X "( CH2). OH YO (H) (CH3)2-m a- (II) dans laquelle X, Y, n et m ont les significations définies dans la revendication 1, - et d'une amine de formule HI: HN' 1 (III) R' dans laquelle R et R' ont les significations définies dans la revendication 1, au moyen d'un agent couplant dans un solvant approprié; et si on le désire, on transforme les composés ainsi obtenus qui renferment une fonction amine libre en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement tolérables. 7) A titre de médicament, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 8) Les compositions pharmaceutiques, utilisables dans le traitement des pathologies caractérisées par une perte osseuse due à une hyperactivité de résorption, contenant comme principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement appropriés