Brevet FR2733984A1 — publié le 19961115

DERIVES DE TRYPTAMINE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des composés de formule: leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), Het représente un reste de formule: dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, R1 représente un radical -NH-(CH2)6-NH2 et R2 représente un radical -(CH2)6-N H2. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé Hal-(CH2)6-NHRa dans lequel Hal est un atome d'halogène (chlore ou brome de préférence) et Ra est un groupe protecteur de la fonction amine et en particulier un groupe tert-butoxycarbonyle sur un dérivé de formule: dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du NH et, en particulier, un groupe tert-butoxycarbonyle et Rb représente un reste de formule: dans lesquelles Rd représente un radical tert-butyldiméthylsilyle, Re représente un radical benzyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, suivie d'une hydrolyse pour libérer les fonctions amino et éventuellement d'une débenzylation des groupes hydroxy. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), éventuellement en présence d'une trialkylamine (triéthylamine, isopropyldiéthylamine par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température voisine de 20"C. La débenzylation s'effectue de préférence au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur tel que le noir de palladium, à une température voisine de 20"C et sous pression d'hydrogène d'une atmosphère. Les intermédiaires de formule (II) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Rb représente un reste de formules (a') ou (e') peuvent être obtenus par action de HN3 sur un dérivé de formule: dans laquelle Rd représente un radical tert-butyldiméthylsilyle, Re représente un radical benzyle et Rf représente un groupe protecteur de la fonction amino et, de préférence, un radical tert-butoxycarbonyle, séparation des 3 azides ainsi obtenus de formules: dans lesquelles Rd, Re et Rf ont les mêmes significations que dans la formule (III) puis réduction du groupe azido des dérivés de formules (IV) et (V). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle et d'acide hydrazoïque, à une température voisine de O"C. La séparation des 3 composés de formules (IV), (V) et (VI) s'effectue de préférence sur colonne de silice. La réduction du groupe azido des dérivés de formules (IV) et (V) s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que du charbon palladié, au sein d'un alcool aliphatique (éthanol par exemple), à une température voisine de 20"C. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action de 1,2:5,6-dian hydro-3,4-di-O-benzyl-D-man n itol sur la tryptamine, séparation du dérivé pipéridinique et du dérivé azépanique ainsi obtenus puis protection du NH du cycle indolyle du résidu pipéridinique et action de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle. Cette réaction s'effectue généralement soit au sein d'un solvant inerte aprotique tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, soit au sein de l'eau, en présence d'acide perchlorique, à une température voisine de 20"C. La protection du NH du cycle indolyle s'effectue par toutes les méthodes connues de protection d'une fonction NH et qui ne touchent pas le reste de la molécule telles que celles décrites par T.W. GREENE, P.G.M. WUTS, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, 1991.De préférence, on utilise le ditert-butyldicarbonate, en présence de soude et de tétrabutylammonium hydrogénosulfate, au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 20"C. L'action de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'imidazole, à une température voisine de 0 C. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Rb représente un reste (b') ou (f') peuvent être obtenus par action de HN. sur un dérivé de formule: dans laquelle Re représente un radical benzyle, séparation de l'azidoazépane et de l'azidopipéridine ainsi obtenus de formules: dans lesquelles Re a les mêmes significations que dans la formule (VII) puis réduction du groupe azido. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, en présence d'acide hydrazoïque, de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, à une température voisine de 0 C. La réduction du groupe azido des dérivés de formule (VIII) et (IX) s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que du charbon palladié, au sein d'un alcool aliphatique (éthanol par exemple), à une température voisine de 20"C. La séparation des 2 amines s'effectue de préférence par chromatographie sur colonne de silice. Le dérivé de formule (VIl) peut être obtenu par action de 1,2:5,6-dianhydro3,4-di-O-benzyl-D-mannitol sur la tryptamine, et séparation du dérivé azépanique et du dérivé pipéridinique. Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'eau, en présence de Ho104, à une température de 20"C. La séparation s'effectue de préférence sur colonne de silice. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Rb représente un reste (c') ou (d') peuvent être obtenus par action de tryptamine sur un dérivé de formule: dans laquelle Re représente un radical benzyîe, Ms représente un radical mésyle et Boc représente un radical tert-butoxycarbonyle, séparation des 2 composés obtenus de formules: dans lesquelles Re et Boc ont les mêmes significations que dans la formule (X) et hydrolyse du groupe tert-butoxycarbonyle de ces 2 composés. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel. La déprotection s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique par exemple), au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 20"C. Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action de 1,2:5,6-dian hydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol sur la benzylamine, séparation du dérivé azépanique et du dérivé pipéridinique ainsi obtenus, débenzylation de l'azote cyclique du dérivé azépanique, protection de cet azote par un groupe protecteur tert-butoxycarbonyle et mésylation des fonctions alcool. Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, en présence de Hic104, à une température de 20"C. La débenzylation sélective de l'azote et la protection de celui-ci sous forme de Boc s'effectuent consécutivement dans le milieu réactionnel au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que de l'hydroxyde de palladium et de di-tertbutyldicarbonate au sein de l'acétate d'éthyle à une température voisine de 20"C. La mésylation des fonctions alcool s'effectue par action du chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 0 C. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Rb représente un reste de formules (g') et (h') peuvent être obtenus par action de tryptamine sur des dérivés de formules dans lesquelles alk représente un radical alkyle (1-4C), Boc représente un radical tert-butoxycarbonyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, suivie d'une hydrolyse du groupe tert-butoxycarbonyle. Les intermédiaires (XIII) et (XIV) sont nouveaux et font partie de l'invention. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène, le trichlorobenzène ou le xylène, à une température comprise entre 100"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température voisine de 20"C. Les dérivés de formule (XIII) et (XIV) peuvent être obtenus par action de l'azoture de sodium sur le 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol et D-mannitol, séparation du dérivé furanique, oxydation de l'alcool primaire en acide carboxylique, estérification, réduction du groupe azido en amine, protection de cette fonction par un groupe tert-butoxycarbonyle et éventuellement débenzylation. Cette réaction s'effectue au reflux de l'acétonitrile en présence d'azoture de sodium et de silice. La séparation du dérivé de type furanique s'effectue de préférence sur colonne de silice. L'oxydation de la fonction alcool primaire s'effectue par toutes les méthodes connues d'oxydation.De préférence, on utilise une solution aqueuse d'acide chromique à une température voisine de 000. L'estérification s'effectue par toutes les méthodes connues d'estérification, et de préférence par action du diazométhane dans un mélange méthanol, dichlorométhane à une température voisine de 20"C. La réduction du groupe azido et la protection de la fonction amine résultante sous forme de Boc s'effectuent en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que du charbon palladié en présence de di-tert-butyldicarbonate au sein d'un solvant inerte (acétate d'éthyle par exemple), à une température voisine de 20"C. La débenzylation s'effectue dans les conditions mentionnées précédemment pour débenzyler les composés de formule (I). Les composés de formule (I) pour lesquels Het représente un reste de formule (a) peuvent également être préparés par action de H2N-(CH2)6-NHRa dans lequel Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine et, en particulier, un groupe tert-butoxycarbonyle, sur un dérivé de formule: dans laquelle Re et Rd ont les mêmes significations que dans la formule (II), Rf représente un groupe protecteur et, de préférence, un groupe tertbutoxycarbonyle et Ms représente un radical mésyle puis hydrolyse pour libérer les fonctions amino et alcool primaire et éventuellement débenzylation. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 20"C. L'hydrolyse s'effectue généralement en milieu acide (acide chlorhydrique de préférence), au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température voisine de 20"C. La débenzylation s'effectue généralement par hydrogènolyse. De préférence, on opère au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur tel que le noir de palladium, à une température voisine de 20"C sous pression d'hydrogène d'une atmosphère. Les dérivés de formule (XV) peuvent être obtenus par action de chlorure de mésyle sur les dérivés de formule (III) correspondants. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), en présence d'une base telle qu'une trialkyamine, à une température voisine de O"C. Les composés de formule (I) pour lesquels Het représente un reste (b) peuvent également être préparés par action de H2N-(CH2)6-NHRa dans lequel Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine et, en particulier, un groupe tert-butoxycarbonyle, sur le dérivé de formule: dans laquelle Boc représente un radical tert-butylcarbonyle, Re représente un radical benzyle, Ms représente un radical mésyle et Rd représente un radical tert-butyidiméthylsilyle, suivi d'une hydrolyse pour libérer les fonctions amine et la fonction alcool engagée dans l'éther de silyle et éventuellement débenzylation. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), à une température de 20"C. L'hydrolyse s'effectue généralement en milieu acide (acide chlorhydrique de préférence), au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate déthyle, à une température voisine de 20"C. La débenzylation s'effectue généralement par hydrogénolyse. De préférence, on opère au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur tel que le noir de palladium, à une température voisine de 20"C sous pression d'hydrogène d'une atmosphère. Le dérivé de formule (XVI) peut être obtenu par action du composé (III) sur le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle suivie de l'hydrolyse de l'éther silylé de la fonction alcool primaire et de mésylation de celle-ci. L'action du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'imidazole, à une température voisine de 20"C. L'hydrolyse sélective de l'éther silylé de la fonction alcool primaire s'effectue par une solution aqueuse d'acide acétique dans le tétrahydrofurane à une température voisine de 30"C. La mésylation de la fonction alcool primaire s'effectue par action du chlorure de mésyle en présence de triéthylamine au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 0 C. Les composés de formule (I) pour lesquels Het représente un reste (b) peuvent également être préparés par action de H2N-(CH2)6-NHRa dans lequel Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine et, en particulier, un groupe tert-butoxycarbonyle, sur un dérivé de formule: dans laquelle Re représente un radical benzyle et Boc représente un radical tert-butoxycarbonyle, suivie d'une hydrolyse pour libérer les fonctions amine et éventuellement débenzylation. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), à une température de 60"C. L'hydrolyse s'effectue généralement en milieu acide (acide chlorhydrique de préférence) au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température voisine de 20"C. La débenzylation s'effectue généralement par hydrogénolyse. De préférence, on opère au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur tel que le noir de palladium, à une température voisine de 20"C sous pression d'hydrogène d'une atmosphère. Le dérivé de formule (XVII) peut être obtenu à partir du composé (VIl) par protection du NH du cycle indolyle, puis action du chlorure de mésyle. La protection du NH du résidu indolyle s'effectue par toutes les méthodes connues de protection d'une fonction NH. De préférence, on utilise le di-tertbutyldicarbonate en présence de soude et de tétrabutylammonium hydrogénosulfate au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 20"C. L'isomérisation du dérivé azépanique en dérivé pipéridinique s'effectue par action du chlorure de mésyle en présence de triéthylamine au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 0 C. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont capables de déplacer la somatostatine de ses sites récepteurs et sont donc intéressants pour traiter ou prévenir tous les désordres associés à la somatostatine. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir le diabète, les tumeurs endocrines pancréatiques, hypophysaires, I'acromégalie, le psoriasis et l'hypertension intracrâniale bénigne (C. ROBINSON et coll., Drugs of the Future, 19, 992 (1994)). Ils peuvent également être utiles pour traiter les troubles associés au système gastrointestinal (A.G. HARRIS et coll., La Presse Médicale, 22, 724 (1993)), pour prévenir l'évolution des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (G. BISSETTE et coll., Life Sci., 51, 1389 (1992)), contre les manifestations épileptogènes et convulsives, pour le traitement de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, des troubles de la mémoire (D.R. RUBINOW et coll., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat., 12, S137 (1988)), en tant qu'analgésiques (V. CHAPMAN et coll., Neuropeptides, 23, 147 (1992)), antimigraineux, antiinflammatoires et antiallergiques. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs de la somatostatine a été déterminée en étudiant le déplacement de la liaison spécifique de la 3-[125l]-Tyrî 1-somatostatine-14 sur des membranes de cortex cérébral de rat adulte selon une méthode modifiée de celle décrite par C.B. SRIKANT et coll., PNAS USA, 78, 3930 (1981). La 3-[1251]-Tyr11- somatostatine-14 est incubée en présence de 0,125 mg/ml de protéines membranaires à 25"C pendant une heure dans du tampon HEPES 50 mM pH 7,5 contenant 5 mM de MgC12, 1 % d'albumine de sérum bovin et 100 kiu/ml d'aprotinine. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1pM de somatostatine-14.L'activité inhibitrice des composés de formule (I) est inférieure ou égale à 100 RM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 40 mg de 1-amino-1-N-[N'-tertbutoxywarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O-ben- zyl-1,2,5-tridésoxy-2,5[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-Otert-butylidiméthylsilyl-L-iditol et 300 zI d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle (3M) sont agités 4 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniac (60/20/2 en volumes) comme éluant, on obtient 22 mg de 1-amino-1-N-(6'-hexylamine)-3,4-di-0-benzyl-1,2,5- tridésoxy-2,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-iditol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20 = + 3 (cO,7, CHC13), &alpha;365 = + 10 (c0,7, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,72 (s, 1H : NH de l'indole), 7,55 (d, 1H : H de 'indole), 7,0-7 (m, 14H : H aromatiques), 4,724,52 (m, 4H : OCH2Ph), 4,32 (t, 1H:H4), 4,28 (t, 1H: H3), 3,74 (dd, 1H H6), 3,68 (dd, 1H : H6'), 3,48 (ddd, 1H : H2), 3,36 (ddd, 1H : H5), 3,17-2,6 (m, 8H : H1, H1', Ha, Hb, Hc), 2,5-2,3 (m, 2H: Hd), 1,48-1,15 (m, 8H (CH2)4; 3J4,5=3J3,4=3J2,3=7Hz; 2J6,6'=11Hz, 3J6,5=4,5Hz, 3J6',5=3Hz, 3J1,2=4Hz, 3J1',2=3,5Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3; 6 en ppm) 137,9- 136,3-128,5-127,9-122,3-121 ,8-1 19,1-118,5-113,7-111,5 (C aromatiques); 84,2-83,8 (C3, C4); 73,05-72,7 (OCH2Ph); 61,4-59,6-58,7 (C6, C2, C5); 49,4-48,6-46,2-41,3 (Ca, C1, Cc et Cd); 31,5-28,2-26,3-26,1-24,2 (Cb, (CH2)4); Spectre de masse : M = 584 ionisation chimique (NH3) : m/z = 585 (M+1), impact électronique (70 ev) : m/z 455 (38%), 144 (60%), 130 (18%), 91 (100%), masse haute résolution C36H48N403 (M+) : masse calculée 584,37263, masse trouvée 584,37234; C29H31 N203 (M±C7H17N2) masse calculée 455,2334, masse trouvée 455,2334]. Le 1 -am ino- 1 -N-[N '-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylam ine]-3,4-di-O-benzyl- 1,2,5- tridésoxy-2,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol peut être préparé de la manière suivante : à 52 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl] imino-2-O-méthanesulfonyl-6-0-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol en solution dans 300 FI d'éthanol absolu, on ajoute 72 mg de N-tertbutoxycarbonyl-1 ,6hexanediamine préalablement solubilisée à chaud dans 600 Cil d'éthanol. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 300C. Le résidu est additionné de 5 ml d'eau et de 10 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 300C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (92/8 en volumes) comme éluant, on isole 57 mg de 1-amino-1-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O- benzyl-1,2,5-tridésoxy-2,5-[2'-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= +3 (c1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm) 8,11 (d, 1H : H de l'indole), 7,55 (d, 1H : H de l'indole), 7,4-7,2 (m, 13H : H aromatiques), 4,77-4,45 (m, 4H: OCH2Ph), 4,5 (s, 1H : NHBoc), 4,5 (m, 1H: H4), 4,25 (t, 1H: H3), 3,93 (dd, 1H: H6), 3,68 (dd, 1H: H6'), 3,55 (m, 2H H2, H5), 3,2-2,42 (m, 10H :Hî, H1', Ha, Hb, Hc, Hd), 1,65 (s, 9H : (CH3)3COCON), 1,42 (s, 9H: (CH3)3-COCONH), 1,33-1 (m, 8H : (CH2)4), 0,83 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,015-0,001 (2s, 6H : (CH3)2Si), 3J34=3J23=7Hz, 2J6,6'=1 1 Hz, 3J6,5=2Hz, 3J6',5=1Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3, ô en ppm) 156,0 (NHCO), 149,7 (NCO), 137,7-137,2-135,5130,5-128,7-128,4-127,8-124,3-123,2-122,4-119-118,6-115,3 (C aromatiques), 84,5-82,1 (C4, C3), 83,5 ((CH3)3CO), 78,9 ((CH3)O), 72,9 (OCH2Ph), 59,6-59,0 (C2, C5), 58,0 (C6), 48,1-47,9-46,9 (C1, Ca, Cc), 40,2 (Cd), 28,4-28,2 ((CH3)3CO, 25,9 ((CH3)3CSi), 29,6-26-25,8-23,8 (Cb, (CH2)4), 18,1 (CH3)3CSi), -5,6 ((CH3)2Si);Spectre de masse M = 898, ionisation chimique (NH3) : m/z=899 (M+1), impact électronique (70 ev) m/z 799 (40%), 669 (80%), 229 (100%), 189 (70%)]. La N-tertbutoxycarbonyl-1,6-hexanediamine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 8,36 g de 1,6-hexanediamine et de 2,5 ml de triéthylamine dans 12 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de 2-tertbutoxycarbonyloxyimo-2-phénylacétonitrile dans 6 ml de chloroforme. Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite à 30 C puis chromatographié sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniac (80/18/2 en volumes) comme éluant.On obtient ainsi 2,28 g de N-tertbutoxycarbonyl-1 ,6hexanediamine fondant à 95 C [Spectre de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, ô en ppm) : 4,75 (sl, 1H : NH), 3,06 (q, 2H : CH2NHBoc), 2,66 (t, 2H : CH2NH2), 1,4 (s, 9H : (CH3)3CO), 1,5-1,2 (m, 8H : (CH2)4]. Le 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl) éthyl]imino-2-O-méthanesulfonyl-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol peut être préparé selon la méthode suivante : à 50 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,5- didésoxy-1,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyl diméthylsilyl-L-gulitol en solution dans 700 1ll de dichlorométhane à 0 C, on ajoute successivement 20 FI de triéthylamine et 8 pI de chlorure de méthanesulfonyle. Après 10 minutes d'agitation à 0 C, le milieu réactionnel est additionné de 4 ml d'eau et de 10 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. On obtient ainsi 56 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,5- didésoxy- 1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-2-O-méthanesulfonyl-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol sous forme d'huile [Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,3 (d, 1H : H de I'indole), 7,55 (d, 1H : H de l'indole), 7,42-7,22 (m, 13H : H aromatiques), 5,1 (m, 1H : H2), 4,71-4,6 (m, 4H : OCH2Ph), 4-3,9 (m, 3H : H3, H4 et H6), 3,8 (dd, 1H : 3,2-2,82 (m, 7H :H5, H1, H1', Ha, Hb), 2,96 (s, 3H : CH3SO2), 1,68 (s, 9H : C(CH3)3), 0,9 (s, 9H : tertBuSi), 0,06 (s, 6H : (CH3)2Si), 2J6 6=11 Hz, 3J6',5=5Hz]. Le 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à 360 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[1-N-tert- butoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol en solution dans 2,2 ml de di méthylformamide à 0 C, on ajoute successivement 84 mg d'imidazole et 111 mg de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. Après 2 heures d'agitation à 0 C, le milieu réactionnel est hydrolysé par 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis on ajoute 20 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 20 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice avec un mélange (cyclohexane-acétate d'éthyle (6/4 en volumes) comme éluant (Rf=0,35) pour conduire à 305 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'- (1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-Lgulitol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= -9 (c1,1, CHCl3); Spectre de RMN 1 H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole, 7,38-7,15 (m, 13H : H aromatiques), 4,66-4,44 (m, 4H OCH2Ph), 4,01 (m, 1H : H2), 4-3,9 (m, 2H:H4, H6), 3,78 (dd, 1H : H6'), 3,61 (dd, 1H : H3), 3,06-2,92 (m, 4H : Ha, Hb), 2,9-2,8 (m, 2H : H5, H1'), 1,63 (s, 9H : C(CH3)3), 0,86 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,03 (s, 6H : (CH3)2Si), 2J6,6'=1 1 Hz, 3J6',5=6Hz, 3J3,4=7Hz, 3J2,3=4Hz, 3J1 ,2=7Hz, 2J1 ,î '=11 Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3, ô en ppm) 149,7 (CO), 138,5-138,2-135,5 130,7-128,4-128,3-128,1 -127,8-124,3-122,5-1 22,3-119,0-115,0 (C (C aromatiques), 83,3 ((CH3)3CO), 77,4-75,5 (C3, C4), 73,3-72,4 (OCH2Ph), 66,5 (C2), 60,5 (C5), 59,8 (C6), 53,9-52,7 (Ca, C1), 28,2 ((CH3)3CO), 26,9 (Cb), 25,9 ((CH3)3CSi), 18,1 (SiC(CH3)3), -5,4 ((CH3)2Si);Spectre de masse impact électronique (70 ev) : m/z 470 (33%), 321 (40%), 91 (100%), masse haute résolution : C27H40NO4Si (M±C14H16NO2) masse calculée 470,2726, masse trouvée 470,2724]. Le 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3yl)éthyl]imino-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 300 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1,5-[2'-(1 H-indol-3 yl)éthyl]imino-L-gulitol, 123 mg de soude pilée et 39 mg de tétrabutylammoniumhydrogénosulfate dans 45 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 147 mg de di-tert-butyldicarbonate dans 15 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20 C pendant 15 heures puis on ajoute 20 ml d'eau. Après décantation et extraction par 4 fois 20 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. On obtient ainsi 361 mg de 3,4-di-O-benzyl1 ,5-didésoxy-1,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol sous forme d'huile [Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCI3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de 'indole), 7,35-7,15 (m, 13H : H aromatiques), 4,72-4,55 (m, 4H : O2Ph), 4,04 (m, 1H: H2), 3,96 (dd, 1H: H4), 3,82 (dd, 1H : H6), 3,67-3,57 (m, 2H : H6, H3), 3,2-2,96 (m, 3H : H5, H1 et H1'), 2,88-2,77 (m, 4H : Ha et Hb), 1,63 (s, 9H :C(CH3)3), 3J3,4=8Hz, 3J4,5=4,5Hz, 3J6,6'=1 1 Hz,3J6,5=6Hz]. Le 3,4-di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 2,4 g de 1,2:5,6dianhydro-3,4-di-O-benzyl-D-mannitol et de 4,71 g de tryptamine dans 36 ml de chloroforme est chauffé au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement à 20 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 30 C, Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (7/3 en volumes) comme éluant, on obtient 1,79 g de 3,4-di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1,5-[2'-(1 H-indol-3yl)éthyl]imino-L-gulitol (Rf=0,35) et 1,61 g de 3,4-di-O-benzyl-1 ,6-didésoxy 1 ,6-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-D-mannitol (Rf=0,30). Le 3,4-di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1 ,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol peut également être préparé de la manière suivante : à 200 mg de 1,2:5,6dianhydro-3,4-di-O-benzyl-D-mannitol dans 4 ml d'eau, on ajoute successivement 982 mg de tryptamine et 263 pI d'acide perchlorique. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à une température d'environ 20 C puis on additionne 10 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (7/3 en volumes) comme éluant, on obtient 77 mg de 3,4-di-O-benzyl-l ,5-didésoxy-l ,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol (Rf=0,35) et 190 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,6-didésoxy-l ,6-[2'-(1H-indol-3- yl)éthyl]imino-D-mannitol (Rf=0,30). Le 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol présente les caractéristiques suivantes : pouvoir rotatoire ccD2o= -8,5 (c1, CHCI3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCI3; 6 en ppm) : 7,94 (s, 1H: NH), 7,57 (d, 1H : H de l'indole), 7,32-6,96 (m, 14H : H aromatiques), 4,714,82 (m, 4H : OCH2Ph), 4,02 (m, 1H: H2), 3,96 (dd, 1H: H4), 3,80 (dd, 1H: H6), 3,64 (dd, 1H : H3), 3,60 (dd, 1H : H6'), 3,23-2,8 (m, 7H :H1, H1', H5, Ha, Hb), 2J2.3=3,5Hz, 3J3,4=8Hz, 3J4,5=5Hz, 3J5,6=6Hz, 3J5,6'=7Hz; 2J6,6'=11Hz; Spectre de RMN 13C (CDC13, # en ppm) : 138,0-137,9-136,2 128,4-128,0-127,9-127,7-127,3-121,7-119,1-118,7-113,7-111,1 (C aromatiques), 77,8-75,7 (C3, C4), 73,2-72,4 (OCH2Ph), 67,6 (C2), 59,9 (C5), 58,0 (C6), 55,2 (Ca), 50,2 (C1), 23,6 (Cb); Spectre de masse: M = 486, ionisation chimique (NH3) : m/z = 487 (M+1), impact électronique (70 ev) : m/z 356 (25%), 144 (45%), 91 (100%), masse haute résolution C21H26NO4 (M±CgHgN) . masse calculée 356,1861, masse trouvée 356,1865; microanalyse :C30H34N204,H2O % calculé C 71,42, H 7,14, N 5,55, % trouvé C 71,68, H 6,96, N 5,63. Le 3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-[2'-(1H-indol-3-yl)éthyl]imino-D-mannitol présente les caractéristiques suivantes : pouvoir rotatoire &alpha;D20= -3,5 (c0,9, CHCI3), &alpha;365= -6 (c0,9, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,06 (s, 1H : NH), 7,54 (d, 1H : H de l'indole), 7,3-6,96 (m, 14H : H aromatiques), 4,72; 4,6 (AB, 4H : OCH2Ph), 4,08 (m, 2H : H2), 3,77 (s, 2H H3), 2,93 (dd, 2H : H1), 2,92-2,85 (m, 4H :Ha, Hb), 2,8 (dd, 2H : H1'), 2JAB=î2Hz, 2J1,1'=13Hz, 3J1,2=3Hz, 3J12 2=6Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3, 6 en ppm) 138,3-136,2-128,4-1 28,3-127,8-127,6-1 27,2-121,9- 121,6-118,9-118,4-113,2-111,3 (C aromatiques), 80,8 (C3), 73,1 (OCH2Ph), 68,5 (C2), 59,4 (Ca), 56,6 (C1), 23 (Cb); Spectre de masse : impact électronique (70 ev) : m/z 356 (33%), 277 (97%), 91 (88%), masse haute résolution C21H26NO4 (M±C9H8N) : masse calculée 356,1861, masse trouvée 356,1861. Le 1,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante : une suspension de 12 g de 3,4-di-O-benzyl-D-mannitol et de 20,2 g de triphénylphosphine dans 150 ml de toluène est concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 60 ml. Le mélange est refroidi à 0 C et 15,4 ml de diazodicarboxylate de diisopropyle sont additionnés goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation à 0 C, le mélange est évaporé à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est ensuite chauffé à 1300C sous vide (0,01 mm de mercure) pendant 3 heures puis refroidi à une température voisine de 20 C et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant.On obtient 9,2 g de 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-Obenzyl-D-mannitol (ao" = +5 (c1,03, CH2CI2)). Le 1 -am ino- 1 -N-[N '-tert-butoxycarbonyl-6'-hexylam ine-3,4-di-O-benzyl- 1,2,5tridésoxy-2,5-[2'-(1-N-tert-butoxycarbonylindol-3-yl)-éthyl]-imino-6-O-tertbutyldiméthylsilyl-L-iditol peut également être préparé de la manière suivante: à 43 mg de 1-amino-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-2,5-[2'-(1-N- ert-butoxy-carbonyl-indol-3-yl)-éthyl]-imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol en solution dans 500 pI d'éthanol absolu on ajoute successivement 42 l de N,N-diisopropyléthylamine et 22 mg de 6-bromo-N-tertbutoxycarbonylhexylamine. Le milieu réactionnel est chauffé 18 heures au reflux puis refroidi à une température voisine de 20 C et concentré sous pression réduite.Après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (93/7 en volumes) on obtient 28 mg de 1 -ami no-i -N-[N'-tert-butoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O- benzyl-1,2,5-tridésoxy-2,5-[2'-(1-N-tert-butoxycarbonyl-indol-3-yl)-éthyl] imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol dont les caractéristiques physicochimiques sont identiques à celles décrites précédemment. Le 1 -amino-3,4-di-O-benzyl- 1 ,2,5-tridésoxy-2,5-[2'-(1 -N-tert-butoxy-carbonyl- indol-3-yl)-éthyl]-imino-6-O-tert-butyidiméthylsilyl-L-iditol peut être obtenu de la manière suivante : on sature d'hydrogène à pression et température ordinaires 25 mg de palladium sur charbon 10 % dans 1 ml d'éthanol absolu. Après saturation du catalyseur, on ajoute 250 mg de i -azido-3,4-di-O- benzyl-1,2,5-tridésoxy-2,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol en solution dans 1 ml d'éthanol. Après 3 heures d'agitation, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite.Le 1 -amino-3,4-di-O-benzyl-l ,2,5- tridésoxy-2,5-[2'-(1-N-tert-butoxy-carbonyl-indol-3-yl)-éthyl]-imino-6-O-tertbutyldiméthylsilyl-L-iditol est isolé avec 95 % de rendement après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol (91/9 en volumes) comme éluant [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= = -2,5 (c1,3, CHCI3); &alpha;365 = -10 (c1,3, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) :8,09 (s, 1H : H indole), 7,51 (d, 1H : H indole), 7,37-7,16 (m, 13H : H aromatiques), 4,74-4,53 (m, 4H: OCH2Ph), 4,40 (t large, 1H H3), 4,20 (t, 1H : H4), 3,92 (dd, 1H : H6), 3,67 (d, 1H : H6), 3,54 (d large H5), 3,35 (d large : H2), 3,13-2,8 (m, 6H :H1, H1X,Ha,Hb), 1,63 (s, 9H (CH3)3CO), 0,78 (s, 9H : (CH3)3CSi), -0,03; 0,06 (2s, 6H : (CH3)2Si); 3J3,2=8Hz;3J3,4=3J4,5=7Hz;3J6,5=1Hz;2J6,6'=10Hz]. EXEMPLE 2 On agite 4 heures à une température voisine de 20 C un mélange de 32 mg de 6-amino-6-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylam ine]3,4-di-O-benzyl- 1 ,5,6- tridésoxy- 1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxyCarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-2-O-tert-butyl- diméthylsilyl-L-gulitol dans 300 l d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M). Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis on ajoute 10 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniac (60/20/2 en volumes) comme éluant (Rf=0,3) on obtient 17 mg de 6-amino-6-N-(6'-hexylamine)3,4-di-O-benzyl1 ,5,6-tridésoxy-1 ,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= -17 (c0,6, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,75 (s, 1 H : NH de l'indole), 7,55 (d, 1 H : H de l'indole), 7,36-7,03 (m, 14H : H aromatiques), 4,69-4,54 (m, 4H :OCH2Ph), 4,08 (m, 1H: H2), 3,94 (m, 1H: H4), 3,57 (dd, 1H: H3), 3,26 (dd, 1H : H6), 3,22 (m, 1H : H5), 3,0 (dd, 1H : H6'), 3,05-2,62 (m, 8H : H1, H1', Ha, Hb, Hc), 2,37 (m, 2H : Hd), 1,43 (m, 2H :CH2), 1,3-1,1 (m, 6H : (CH2)3), 3J3,4=8Hz; 3J4,5-4,5Hz, 3J3,2=3,5Hz, 3J6,5=7Hz, 3J6',5=6Hz. 2J6,6'=13,5Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3, ô en ppm) : 138,3-138,2-136,3-128,5-128,0-127,7- 127,5-122,1-121,7-119,1-118,7-113,8-111;3 (C aromatiques), 78,1-75,0 (C3, C4), 73,1-72,4 (OÇH2Ph), 67,6 (C2), 58,5 (C5), 55,0-49,7-49,4-44,7-41,5 (Ca, C6, C1, Cc, Cd), 31 ,9-28,7-26,6-26,3-23,7 (Cb et (CH2)4); Spectre de masse M = 584, ionisation chimique (NH3) : m/z = 585 (M+1), impact électronique (70 ev) m/z 455 (38%), 144 (57%), 130 (17%), 91 (100%), masse haute résolution C36H48N403 (M+) : masse calculée 584,3726, masse trouvée 584,3723, C29H31N2O3 (M±C7H17N2) : masse calculée 455,2334, masse trouvée 455,2335]. Le 6-amino-6-N[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]3,4-di-O-benzyl-1,5,6tridésoxy-1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-2-O-tert-butyl- diméthylsilyl-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 46 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N- tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-méthanesulfonyl-2-O-tert butyldiméthylsilyl-L-gulitol dans 300 l d'éthanol absolu, on ajoute 76 mg de N-tertbutoxycarbonyl-1,6-hexanediamine solubilisés à chaud dans 400 l d'éthanol. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 30 C. Au résidu, on ajoute 5 ml d'eau et 10 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (93/7 en volumes) comme éluant, on obtient 44 mg de 6-amino-6-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]3,4-di-O-benzyl- 1,5,6-tridésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-2-O-tertbutyldiméthylsilyl-L-gulitol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire aD20= -15 (c1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCI3; 6 en ppm) : 8,09 (d, 1H: H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,37-7,15 (m, 13H : H aromatiques), 4,8-4,47 (m, 4H : OCH2Ph), 4,52 (s, 1H : NHBoc), 4,14 (m, 1H:H2), 3,09 (dd, 1H : H4), 3,51 (d, 1H : H3), 3,23-2,7 (m, 11H : H5, H1, H1', H6, H6', Ha, Hb, Hd), 2,45 (t, 2H : Hc), 1,64 (s, 9H : (u)3COCON), 1,42 (s, 9H (23)3COCONH), 1,4-1,05 (m, 8H : (CH2)4), 0,88 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,06 (s, 6H : (CH3)2), 3J3,4=5Hz; Spectre de RMN 13c (CDCI3, 6 en ppm) 156,0 (NHCO), 149,7 (NCO), 138,7-137,9-135,5-130,6-128,5-128,2-127,9- 127,6-124,4-122,8-1 22,5-119-118,7-115,3 (C aromatiques), 83,5-78,9 ((CH3)3CO), 77,2-77,0 (C3, C4), 73,3-73,0 (OCH2Ph), 69,6 (C2), 56,9 (C5), 54,7-54,6-51,8-49 (Ca, C6, C1, Cc), 40,4 (Cd), 28,4-28,2 (H3)3CO), 29,826,5-26,3 (Ca, (CH2)4), 25,9 ((CH3)3CSi, 18,1 (SiC(CH3)3), -4,67 et -4,62 ((CH3)2Si); Spectre de masse M = 898, ionisation chimique (NH3) m/z = 899 (M+1), impact électronique (70 ev) m/z 669 (30%), 144 (40%), 91 (80%), 57 (100%)]. Le 3,4-di-O-benzyl- 1 ,5-didésoxy-1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3- yl)éthyl]imino-6-O-méthanesulfonyl-2-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 45 mg de 3,4-di-Obenzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-2 O-tert-butyldiméthyl-silyl-L-gulitol dans 700 FI de dichlorométhane, on ajoute successivement 17 l de triéthylamine et 6 yl de chlorure de méthanesulfonyle. Après agitation 10 minutes à 0 C, on ajoute 4 ml d'eau et 10 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 10 mi de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. On obtient ainsi 50 mg de 3,4-di-O-benzyl- 1 ,5-didésoxy-1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol3-yl)éthyl]imino-6-O-méthanesulfonyl-2-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol sous forme d'huile [Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,51 (d, 1H : H de I'indole), 7,32-7,15 (m, 13H : H aromatiques), 4,82-4,4 (m, 4H :OCH2Ph), 4,39 (dd, 1H : H6), 4,19 (dd, 1H: H6'), 4,14 (m, 1H : H2), 3,68 (dd, 1H : H4), 3,56 (dd, 1H : H3), 3,2-2,7 (m, 7H: H5, H1, H1', Ha, Hb), 2,78 (s, 3H : CH3SO2), 1,64 (s, 9H : (CH3)3CO), 0,89 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,07 (s, 6H : (CH3)2Si), 3J6,5=6Hz, 3J6',5=5,5Hz, 2J6,6'=1 0Hz, 3J415=3Hz, 3J314=5Hz, 3J2 3=2Hz]. Le 3,4-di-O-benzyl- 1 ,5-didésoxy- 1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3yl)éthyl]imino-2-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à 30 C pendant 3 jours une solution de 166 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3yl)éthyl]imino-2,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol dans 2,5 ml d'un mélange acide acétique-eau-tétrahydrofurane (13/7/3 en volumes). Après refroidissement à 20 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 30 C. Au résidu on ajoute 10 ml d'eau saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 30 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 3 fois 20 mi de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Après purification sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (65/35 en volumes) comme éluant, on obtient 85 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1- N-tertbutoxyCarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-2-O-tert-butyidiméthylsilyl-L-gulitol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= 0 (c1, CHCl3); &alpha;365= 4,5 (c1, CHCI3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCI3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,32-7,16 (m, 13H :H aromatiques), 4,81-4,44 (AB, 2H : OCH2Ph), 4,6 (d, 2H : OCH2Ph), 4,17 (m, 1H : H2), 3,85-3,77 (m, 2H : H4, H6), 3,64 (dd, 1H : H6'), 3,61 (dd, 1H : H3), 3,09 (t, 2H : Ha), 2,77-2,54 (m, 5H : H5, H1, H1', Hb), 1,63 (m, 9H : (CH3)3CO), 0,9 (s, : (CH3)2CSi), 0,07 (s; 6H : (CH3)2Si), 3J6,5=5,5Hz; 3J6',5=4,5Hz, 3J6,6'=10,5Hz, 3J2,3=2Hz, 3J3,4=5,5Hz, 2JAB=12Hz;Spectre de RMN 13C (CDCl3, 6 en ppm) : 149,7 (CO), 138,8-137,6-135,5-130,6-128,5-128,3- 128,1-127,7-127,5-124,2-122,5-122,3-118,9-118,8-115,2 (C aromatiques), 83,3 ((CH3)3CO), 77,9-76,0 (C3-C4), 73,5-72,8 (OCH2Ph), 69,4 (C2), 60,5 (C6), 58,5 (C5), 53,9-52,4 (C1, Ca), 28,2 ((CH3)3CO), 25,9 (H3)3CSi), 21,3 (Cb), 18,1 (SiC(CH3)3), -4,7 ((CH3)2Si); Spectre de masse, impact électronique (70 ev) m/z 470 (50%), 143 (60%), 91 (90%), 57 (100%), masse haute résolution C27H40NO4Si (M±C14H16NO2) : masse calculée 470,2726, masse trouvée 470,2729]. Le 3,4-di-O-benzyl- 1 ,5-d idésoxy- 1 ,5-[2'- (1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3- yl)éthyl]imino-2,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 120 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,5- d idésoxy- 1 ,5-[2'- (1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]im ino-L-gu litol dans 1 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 55 mg d'imidazole et 65 mg de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. Après 1 heure et 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C. le milieu réactionnel est hydrolysé par 5 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis additionné de 10 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. On obtient ainsi 180 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3 yl)éthyl]imino-2,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol sous forme d'huile [Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCI3; 6 en ppm): 8,1 (d, 1H : H de indole), 7,5 (d, 1H : H de I'indole), 7,4-7,15 (m, 13H: H aromatiques, 4,744,41 (m, 4H : OCH2Ph), 4,16 (m, 1H : H2), 3,91 (dd, 1H : H6), 3,75 (m, 1H: H6'), 3,63 (dd, 1H :H4), 3,45 (t, 1H : H3), 3-2,8 (m, 6H : H5,H1, Ha, Hb), 2,69 (dd, 1H : H1'), 1,64 (s, 9H : (CH3)3CO), 0,9-0,87 (2s, 18H : (CH3)3CSi), 0,06-0,05 (2s, 12H : (CH3)2Si), 2J6,6'=i0Hz; 3J6,5=5Hz; 3J6',5=7Hz; 3J1',2=5Hz; 2J1,1'=10,5Hz] EXEMPLE 3 On agite 4 heures à une température voisine de 20 C un mélange de 50 mg de 6-amino-6-N-[N'-terbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]3,4-di-O-benzyl-1,5,6tridésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol dans 500 pI d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M). Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis on ajoute 10 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniac (60/20/2 en volumes) comme éluant (Rf=0,3) on obtient 31 mg de 6-amino-6-N-(6'-hexylamine)-3,4-di-O-benzyl-1,5,6-tridésoxy-1,5- [2'-(1H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol dont les caractéris-tiques sont identiques à celles mentionnées dans l'exemple 2. Le 6-amino-6-N-[N'-terbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]3,4-di-O-benzyl-1,5,6tridésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à 60 C pendant 15 heures une solution de 60 mg de 3,4-di-O-benzyl-6-chloro- 1,5,6-tridésoxy-l ,5-[2'-(1 N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol et de 214 mg de N-tert butoxycarbonyl-1 ,6-hexanediamine dans 500 1ll d'éthanol absolu. Après refroidissement à 20 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 30 C. Au résidu, on ajoute 5 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction par du dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C, Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (92,5/7,5 en volumes) comme éluant on obtient 67 mg de 6-amino-6-N-[N'-terbutoxycarbonyl-6'- hexylamine]3,4-di-O-benzyl-l ,5,6-tridésoxy-1 ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbony lindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= -10 (c1,5, CHCI3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,08 (d, 1H : H de l'indole), 7,52 (d, 1H : H de l'indole), 7,4-7,18 (m, 13H : H aromatiques), 4,74-4,58 (m, 4H : OCH2Ph), 4,5 (s, 1H : NHBoc), 4,02 (m, 1H :H2), 4,0 (dd, 1H: H4), 3,58 (dd, 1H: H3), 3,36 (m, 1H: H5), 3,24 (dd, 1H: H6), 3,09-2,71 (m, 9H : H6', Ha, Hb, H1, H1', Hd), 2,48 (m, 2H : Hc), 1,64 (s, 9H . (CH3)3C), 1,42 (s, 9H : (CH3)3C), 1,4-1,05 (m, 8H: (CH2)4), 3J4,5=5,5Hz; 3J3,4=8,5Hz, 3J2,3=3,5Hz, 3J6,5=6Hz, 2J6,6'=14Hz;Spectre de RMN 13C (CDCI3, ô en ppm) : 155,9 (NHCO), 149,7 (NCO),138-135,4130,6-128,5-128,1-127,9-127,7-124,3-122,9-122,4-118,9-118,5-115,2 (C) aromatiques), 83,4-79 ((CH3)3CO), 78,1-76,5 (C3, C4), 73,5-72,4 (OCH2Ph), 67,6 (C2), 57,6 (C5), 54,7-49,4-48,8 (Ca, C6, C1, Cc), 40,2 (Cd), 28,4-28,2 (H3)3CO, 29,7-27,8-26,3-26,2-23,9 (Ca, (CH2)4); Spectre de masse M = 784, ionisation chimique (NH3) : m/z = 785 (M+1), impact électronique (70 ev) m/z 555 (10%), 499 (10%), 455 (18%), 218 (31%), 91 (63%), 57 (100%), masse haute résolution C34H39N2 5 (M+ C12H25N2O2) : masse calculée 555,2858, masse trouvée 555,2861]. Le 3,4-di-O-benzyl-6-chloro-l ,5,6-tridésoxy-l ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbo- nylindol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à une solution à 0 C de 120 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-[2'-(1-N- terbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]mino-D-mannitol dans 1,1 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 56 ,ul de triéthylamine et 23 l de chlorure de méthanesulfonyle puis agite à 0 C pendant 1 heure et 30 minutes. On ajoute ensuite 5 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (65/35 en volumes) comme éluant, on obtient 74 mg de 3,4-di-O-benzyl-6-ch loro-l ,5,6-tridésoxy-l ,5-[2'- (1 -N -tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]im ino-L-gu litol sous forme d'huile [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= -10 (c1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,09 (d, 1 H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,4-7,15 (m, 13H : H aromatiques), 4,67-4,52 (m, 4H : OCH2Ph), 4,06 (m, 1H: H2), 3,97 (dd, 1H: H4), 3,76 (d, 2H : H6, H6'), 3,54 (dd, 1H: H3), 3,27 (q, 1H : H5), 3,05-2,77 (m, 6H :Ha, Hb, H1, H1'), 1,65 (s, 9H : C(CH3)3), 3J3,4=7Hz; 3J4,5=4Hz, 3J5,6=3J5,6'=6Hz, 3J2,3=3,5Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3, # en ppm) : 149,7 (CO), 137,9-135,4-130,6-128,6-128,5-128,2128,0-127,8-124,3-122,8-122,4-118,8-118,5-115,3 (C aromatiques), 83,4 ((CH3)3CO), 76,8-74,9 (C3, C4), 73,3-72,4 (OCH2Ph), 66,2 (C2), 61,1 (C5), 54,0-51,7 (Ca, C1), 40,1 (C6), 28,2 ((CH3)3CO, 22,1 (Cb); Spectre de masse M = 604, ionisation chimique (NH3) : m/z = 605 (M+1), impact électronique (70 ev) m/z 374 (33%), 144 (15%), 130 (20%), 91 (100%), 57 (50%), masse haute résolution C21H25NO3CI (M±C14H16NO2) masse calculée 374,1522 masse trouvée 374,1523]. Le 3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3yl)éthyl]imino-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 226 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-[2'-(1 H-indol-3yl)éthyl]imino-D-mannitol, 102 mg de soude pilée et de 30 mg de tétrabutylammoniumhydrogénosulfate dans 34 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 111 mg de ditert-butyldicarbonate dans 11 ml de dichlorométhane, agite 15 heures à une température voisine de 20 C puis ajoute 15 ml d'eau. Après décantation et extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.On obtient ainsi 272 mg de 3,4-di-O-benzyl-1 ,6-didésoxy-1 ,6-[2'-(1 -N-tertbutoxy carbonylindol-3-yl)éthyl]imino-D-mannitol sous forme d'huile [Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,07 (d, 1H: H de l'indole), 7,48 (d, 1H : H de l'indole), 7,4-7,2 (m, 13H : H aromatiques), 4,76-4,62 (m, 4H: OCH2Ph), 4,1 (m, 2H : H2), 3,81 (s, 2H : H3), 2,96 (dd, 2H : H1), 2,9 (m, 4H: Ha et Hb), 2,83 (dd, 2H : H1'), 1,65 (s, 9H : C(CH3)3), 3JAB=î2Hz; 2J1 1 "=12Hz, 3J1 ,2=4Hz,3J1 ' 2=6Hz]. EXEMPLE 4 On agite pendant 30 minutes, à une température de 20 C, 43 mg de 1S,4S,7R,8R-6'-N-terbutoxycarbonyl-{7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(1H-indol-3-yl) éthyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl}hexylamine dans 400 pI d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 300C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniac (70/15/1 en volumes) comme éluant, on obtient 35 mg de 1S,4S,7R,8R-6'- {7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(1H-indol-3-yl)éthyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl} hexylamine [Pouvoir rotatoire AD20= -7 (c1,3, CHCI3), a,=-23 (c1,3, CHCl3): Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3: ô en ppm) : 7,9 (s, 1H : NH de l'indole), 7,56 (d, 1H: H de 'indole), 7,4-7,04 (m, 14H : H aromatiques), 4,62 (m, 44: OCH2Ph), 3,82 (s, 2H: H3, H4), 2,98-2,8 (m, 10H : H2, H5, H1, H1', H6, H6', Ha, Hb), 2,63 (t, 2H : Hc), 2,52 (t, 2H :Hd), 1,4-1,2 (m, 8H (CH2)4); Spectre de RMN 13C (CDCl3: ô en ppm) : 138,5-136,1-128,3 127,9-127,5-122,1-121 ,7-1 19,0-118,7-114,1-il 1,1 (C aromatiques), 83,9 (C3, C4), 71 (OCH2Ph), 55,8 (Ca), 54,9-54,4 (C2, C5), 50,0-49,6-41,2 (C1, C6, Cc, Cd), 31,4-28,0-26,8-26,5-24,2 ((CH2)4, Cb); Spectre de masse M = 566, ionisation chimique (NH3) : m/z = 567 (M+1), impact électronique (ev) m/z 436 (100 %), 130 (12 %), masse haute résolution C36H4602N4 (M+) masse calculée : 566,3620, masse trouvée : 566,3621]. La 1 S,4S,7R,8R-6-N-terbutoxycarbonyl-{7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(1 H-indol-3yl)éthyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl}hexylamine est préparée de la manière suivante à une solution de 52 mg de 1S,4S,7R,8R-7,8-bis- benzyloxy-5-[2-(1H-indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane dans 200 l d'éthanol absolu on ajoute successivement 78 ,ul de N,N-diisopropyléthylamine et 93 mg de 6-bromo-N-tertbutoxycarbonylhexylamine en solution dans 500 zI d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 18 heures au reflux, refroidi à température de 20 C et concentré sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (94/6 en volumes) comme éluant, on obtient 65 mg de 1S,4S,7R,8R-6'-N -tert-butoxycarbonyl- (7,8-bis- benzyloxy-5-[2-(1H-indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabibyclo[2.2.2]oct-2-yl}hexyla mine [Pouvoir rotatoire CCD20= -6 (c1,4, CHCI3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCI3; ô en ppm) : 7,85 (s, 1H : NH de l'indole), 7,57 (d, 1H : H de I'indole), 7,4-7,02 (m, 4H : H aromatiques), 4,6 (m, 4H : OCH2Ph), 4,46 (s, 1H: :BOc), 3,82 (s, 2H: H3, H4), 3,05 (m, 2H: CH2d), 3-2,8 (m, 10H: H2, H5, H1, H1', H6, H6', H?, Hb), 2,5 (m, 2H :CH2c), 1,42 (s, 9H (CH3)3C), 1,4-1,2 (m, 8H : (CH2)4); Spectre de RMN 13C (CDC13; ô en ppm) 156 (CO); 138,6-136,1-128,2-1 27,8-1 27,7-1 27,4-1 22,0-121,6-118,9- 118,6-114-111,0 (C aromatiques), 83,9 (C3, C4), 78,9 (CH3)3), 70,9 (OCH2Ph), 55,0-54,3 (C2, C5), 55,8-54,8-49,9-49,6 (Ca, C1, C6, Cc), 40,4 (Cd), 28,4 ((CH3)3C), 29,9-28,1-26,8-26,6-24,2 ((CH2)4, Cb); Spectre de masse M = 666, ionisation électronique (NH3) : m/z = 667 (M+1), impact électronique (ev) : m/z 130 (50 %), 91 (100 %), 57 (50 %)]. La 6-bromo-1-N-tertbutoxycarbonylhexylamine peut être préparée de la manière suivante: à une solution de 1 g de 6-amino-1-hexanol dans 5 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte à 0 C, une solution de 2,4 g de ditert-butyldicarbonate dans 5 ml de dichlorométhane. Après 15 heures d'agitation à une température d'environ 20 C, le milieu réactionnel est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 3 fois 30 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées successivement par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Au résidu obtenu en solution dans 9 ml d'éther éthylique on ajoute à 0 C, 3,05 g de tétrabromure de méthane puis 2,4 g de triphénylphosphine. Après 3 heures d'agitation à une température d'environ 20 C, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8/2 en volumes) comme éluant, on obtient 2,35 g de 6-bromo-1-N- tertbutoxycarbonylhexylamine fondant à 20 C. [Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm): : 4,46 (sl, 1H : NH), 3,32 (t, 2H : CH2Br), 3,03 (q, 2H : CH2NHBOc), 1,77 (m, 2H : CH2), 1,5-1,25 (m, 15H : (CH3)3C, (CH2)3). Le îS,4S 1 S,4S,7R,8R-7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(l H-indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diaza- bicyclo[2.2.2]octane peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 64 mg d'ester tertbutylique de l'acide 1S,4S,7R,8R-7,8-bis-benzyloxy-5 [2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carbo-xylique dans 500 pI d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M) est agitée 30 minutes à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à OOC, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 15 ml de dichlo méthane, les phase organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. On obtient ainsi 52 mg de 1 S,4S,7R,8R-7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(l H-indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabicyclo [2.2.2]octane.Un échantillon est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volumes) comme éluant. [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= - 13 (c1,1, CHCl3), &alpha;365 = -36 (c1,1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (400 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,25 (s, H : NH de l'indole), 7,6 (d, 1H : H de l'indole), 7,37-7,09 (m, 14 H : H aromatiques), 4,62; 4,61; 4,54; 4,53 (2AB, 4H : OCH2Ph), 3,82 (t, 1H : H4), 3,64 (t, 1H H3), 3,39 (dd, 1H: H1), 3,88 (m, 1H: H5), 3,12 (dd, 1H: H6) 3,04 (dd, 1H: H6'), 2,95 (m, 1H : H2), 3,02-2,88 (m, 4H :Ha, Hb), 2,82 (dd, 1H : H1'), 2JAB=12Hz, 3H3,4=3J4,5=3J2,3=2Hz, 3J1 ,2=3J1 ,2=2Hz, 2J1 ,i '=12Hz, 3J6,5=2Hz, 3J6',5=2,5Hz, 2J6,6'=11Hz; Spectre de RMN 13C (100 MHz; CDCl3, ô en ppm) 138,3- 138,1-136,2-128,5-1 128,4- 127,9- 127,8- 27,7- 127,6-122,3-121,6-119,1-118,7-114,0-111,2 (C aromatiques), 83,5 (C3), 82,0 (C4), 70,9-70,6 (OCH2Ph), 56,5 (Ca), 53,0 (C6), 52,9 (C2), 48,8 (C5), 42,0 (C1), 24 (Cb);Spectre de masse M = 467, ionisation chimique (NH3) m/z = 468 (M+1), impact électronique (ev) : m/z = 337 (100 %), masse haute résolution C30H33N302 (M+) masse calculée = 467,25727, masse trouvée = 467,2572, C21 H25N2 2 (M±CgHgN) : masse calculée = 337,1916, masse trouvée: 3237,1913]. L'ester tertbutylique de l'acide 1 S,4S,7R,8R-7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(1 H indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylique peut être préparée de la manière suivante : une solution de 180 mg de N-tertbutoxycarbonyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-imino-2,3-di-O méthanesulfonyl-L-iditol et de 721 mg de tryptamine dans 3 ml d'éthanol absolu est chauffée au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu est concentré sous pression réduite à 30 C. Le résidu obtenu est additionné de 8 ml d'eau et de 20 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (55/45 en volumes) comme éluant, on obtient 103 mg de l'ester tertbutylique de l'acide 1 S,4S,7R,8R-7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabicyclo [2.2.2]octane-2-carboxylique (Rf=0,35) et 26 mg de l'ester tertbutylique de l'acide 1 R ,5S,6R ,7R-6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-3,8diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylique (Rf=0,30). L'ester tertbutylique de l'acide 1 S,4S,7R,8R-7,8-bis-benzyloxy-5-[2-(1 H indol-3-yl)-éthyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylique présente les caractéristiques suivantes : Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,09 (s, 1H : NH de l'indole), 7,59 (dd, 1H : H de l'indole), 7,4-7 (m, 14H : H aromatiques), 4,81-4,42 (m, 4H : OCH2Ph), 4,54 (s, 1/2 H : H5), 4,32 (s, 1/2 H : H5), 3,83 (s, 1H :H4,H4'), 3,73-3,67 (m, 1H : H1,H1"), 3,65 (s, 1H : H3,H3'), 3,32 (dd, 1/2H: H1'), 3,22 (dd, 1/2H: H1"), 3,2-3,1 (m, 3H H2,H6,H6'), 3,04-2,89 (m, 4H Ha,Hb,Ha',Hb'), 1,49;1,46 (2s, 9H (CH3)3C); Spectre de RMN 13c (CDCl3; ô en ppm) 155,3-155,0 (CO), 138,6-138,3-138,1-136,1-128,3-128,2-127,8-127,7-127,6-127,5-127,4-122 121,7-119,1-118,7-114,1-114-111,1 (C aromatiques), 84,1-83,9-82,4-82 (C3, C4), 79,7-79,5 (CH3)3), 70,9-70,7-70,3-70,2 (OCH2Ph), 56,9-56,4 (Ca), 54,3-54,2-48-46 (C2, C5), 54,1-53,6-44,7-43,4 (C1, C6), 28,5 ((CH3)C), 24,4-24,3 (Cb);Spectre de masse M = 567, ionisation chimique (NH3): m/z = 568 (M+1), impact électronique (70 ev) : m/z = 437 (10 %) 144 (17 %) 130 (10 %) 91 (100 %), masse haute résolution C26H33N2 4 (M±C9H8N): masse calculée : 437,2440, masse trouvée : 437,2443; Spectre de RMN 1H (250 MHz; (CD3)2SO; ô en ppm) à 27 C: 10,7 (s, 1H : NH de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,35-6,9 (m, 14H : H aromatiques), 4,68-4,31 (m, 4H OCH2Ph), 4,38 (s, 1/2H : H5), 4,27 (s, i/2H: H5'), 3,72 (s, 1H : H4,H4'), 3,55 (s, 1H : H3,H3'), 3,52-3,42 (dt, 1H ': H1,H1"), 3,25 (m, 1H : H2,H2'), 3,16-3,08 (m, 1H : H1,H1"'), 3,06-2,72 (m, 6H: H6,H6',Ha,Hb,Ha',Hb'), 1,4 1,35 (d, 9H : (CH2)3C); Spectre de RMN 1H (250 MHz; (CD3)2SO; 6 en ppm) à 90 C :10,5 (s, 1H : NH de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,3-6,9 (m, 14H : H aromatiques), 4,67-4,43 (m, 4H : OCH2Ph), 4,3 (m, 1H : H5), 3,73 (s, 1H : H4), 3,60 (1, 1H : H3), 3,54 (d, 1H : H1), 3,25 (1s, 1H : H2), 3,15 (d, 1H : H1'), 3-2,75 (m, 6H : H6,Ha,Hb), 1,39 (s, 9H : (CH3)3C). L'ester tertbutylique de l'acide 1 R,5S,6R,7R-6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H indol-3-yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3 .2.1 ]octane-3-carboxylique présente les caractéristiques suivantes : Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 7,94 (s, 1H : NH de l'indole), 7,56 (d, 1H : H de l'indole) 7,3-7 (m, 14H : H aromatiques), 4,6-4,45 (m, 4H : OCH2Ph), 4,18 (m, 1H : H4), 3,92 (d, 3/5H : H3), 3,85 (m, 2/5H : H3'), 3,8 (d, 1H : H1), 3,68 (d, : H6), 3,45 (m, 2/5H : H5), 3,40 (m, 3/5H : H5'), 3,38 (s, 2/5H :H2), 3,32 (s, 3/5H : 3,22-2,86 (m, 6H . H1', H6', Ha, Hb), 1,40;1,37 (d, 9H : (CH3)3C), 2J1,1'=2J6,6'=13 Hz; Spectre RMN 1H (250 MHz; (CD3)2SO; 6 en ppm) à 27 C : 10,76 (s, 1H : NH de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,3-6,9 (m, 14 H : H aromatiques), 4,51 (m, 4H : OCH2Ph), 4,08 (m, 1H : H6), 3,8-3,62 (m, 2H : H3, H1'), 3,6-2,7 (m, 8H : H6, H5, H2, H1', H6', Ha, Hb), 1,33;1,28 (2s, 9H: (CH3)3C); Spectre RMN 1H (250 MHz; (CD3)2SO; 6 en ppm) à 90 C : 10,5 (s, 1H : NH de l'indole), 7,52 (d, 1H : H de l'indole), 7,3-6,9 (m, 14H: H aromatiques), 4,53 (m, 4H : O2Ph), 4,13 (dd, 1H : H4), 3,81 (d, 1H:H3), 3,73 (d, 1H: H1), 3,0 (d, 1H : H6), 3,46 (m, 1H: H5), 3,29 (s, 1H: H2), 3,2-2,8 (m, 6H : H1', H6', Ha, Hb), 1,34 (s, 9H : (CH3)3C), 3J4,5=6Hz, 3J3,4=2,5Hz, 2J1 1 1'=2J6,6'=13Hz; Spectre RMN 13C (CDCl3; ô en ppm) 155,8- 155,6 (CO), 138,3-136,2-128,3-127,5-122-121,7-119,3-118,9-114,3111,1 (C aromatiques), 88,2-87,7-85,4-84,9 (C3, C4), 79,5 (CH3)3), 7271,8-71,4 (OCH2Ph), 60,7-59,9 (C2, C5), 50,2-42,6-39,7-39,2 (Ca, C1, C6), 28,4 ((CH3)3C), 24,6 (Cb); Spectre de masse : impact électronique (ev) m/z = 437 (38 %), 381 (45 %), 144 (30 %), 91 (100 %), 57 (58 %); masse haute résolution C26H33N204 (M±CgH8N) : masse calculée : 437,2440, masse trouvée : 437,2439. Le N-tertbutoxycarbonyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-imino-2,3-di-Ométhanesulfonyl-L-iditol peut être préparé de la manière suivante : à 170 mg de N-tertbutoxycarbonyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-imino-L-iditol en solution dans 2,5 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute successivement 208 l de triéthylamine puis 65 l de chlorure de méthanesulfonyle. Après 10 minutes d'agitation à 0 C, le milieu réactionnel est additionné de 6 ml d'eau et de 15 ml de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (6/4 en volumes) comme éluant, on obtient 218 mg de N-tertbutoxycarbonyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-imino-2,3-di-Ométhane-sulfonyl-L-iditol. [Pouvoir rotatoire aD20= -5 (c0,7, CHCl3), &alpha;365 = = -18 (c0,7, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz, CDCl3; 6 en ppm) 7,3 (m, 10H : Ph), 4,82 (m, 2H : H2, H5), 4,64-4,38 (m, 4H : OZPh), 3,93 (d, 2H : H3, H4), 3,83-3,64 (m, 4H:H1, H1', H6, H6'), 3,1 (s, 3H : 2,8 (s, 3H : CH3SO2), 1,45 (s, 9H: (3)3C); Spectre de RMN 13c (CDCl3; 6 en ppm) :155,2 (CO), 136,9-128,3-128,0 (C aromatiques), 81,4 (CH3)3), 80,1- 80,1-79,9-78,9 (C2, C3, C4, C5), 73,7-73,4 (OCH2Ph), 46,9-45,7 (C1, C6), 38,6-38,4 (CH3SO2), 28,1 ((CH3)3). Le N-tertbutoxycarbonyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-imino-L-iditol peut être préparé de la manière suivante : on sature d'hydrogène à pression et température ordinaires, 100 mg d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% dans 5 ml d'acétate d'éthyle. Après saturation du catalyseur, une solution de 200 mg de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-imino-1,6-didésoxy-L- iditol et de 111 mg de ditertbutydicarbonate dans 1 ml d'acétate d'éthyle est ajoutée. Après 2 heures d'agitation, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 205 mg de N-tertbutoxycarbonyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-imino-L- iditol.Un échantillon est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (5/5 en volumes; Rf=0,37) comme éluant [Point de fusion : 91 C, Pouvoir rotatoire &alpha;D20= -1 (c0,7, CHCl3), a,,= -14 (c0,7, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3: 6 en ppm) : 7,3 (m, 10H : Ph), 4,8-4,48 (m, 4H : O22Ph), 4-3 (m, 8H :H1, H1', H2, H3, H4, H5, H6, H6'), 1,36 (s, 9H : (CH3)3C); Spectre de RMN13C (CDC13; 6 en ppm) 156,1 (CO), 137,6-128,4-127,8 (C aromatiques), 83,583 (C3, C4), 80,3 (Ç(CH3)3), 74,3 (OCH2Ph), 72,0-71,3 (C2, C5), 50,9-50,5 (C1, C6), 28,2 (H3)3C). Microanalyse : C2sH33NO6 % calculés: C 67,70; H 7,45; N 3,16; % trouvés : C = 67,63; H 7,40; N 3,24. Le N-benzyl-3,4-di-O-benzyl- 1,6-imino-l ,6-didésoxy-L-iditol peut être obtenu de la manière suivante : 1,5 g de 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol, 5 ml de benzylamine et 2 ml d'acide perchlorique à 70 % dans 30 ml d'eau sont agités 4 heures à une température voisine de 20"C. Le milieu est extrait par quatre fois 40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (90-10 en volumes) comme éluant.On obtient 1,31 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1 ,6- imino-1,6-didésoxy-L-iditol fondant à 77 C et 0,18 g de N-benzyl-3,4-di-Obenzyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-glucitol fondant à 109"C. Le 1,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol peut être préparé de la manière suivante : à 18,2 g de 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert- butyldiméthylsilyl-D-mannitol dans 41 ml de méthanol, à OOC, on additionne goutte à goutte 5,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après deux heures d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et on additionne 42 ml d'une solution aqueuse de potasse à 20%. Le mélange est agité 3 heures à une température voisine de 20 C puis amené à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris par 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnesium puis amenée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. On obtient 6,19 g de 1,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl- L-iditol (aD20 = -43 (C1,1, CH2C12)). Le 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,45 g de 3,4 di-O-benzyl-1,6-di- Cr tert-butyldiméthylsilyl-D-mannitol et 13,8 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte à 0 C 5,71 ml de chlorure de méthane sulfonyle. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, le milieu est repris par 80 ml d'eau et extrait par trois fois 60 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure).On obtient 18,3 g de 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert- butyldiméthylsilyl-D-mannitol. Le 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante : 12 g de 3,4-di-5benzyl- D-mannitol, 10 g de tert-butyldiméthylsilyle et 9 g d'imidazole sont agités pendant 2 heures à 0 C. Le milieu est repris par 60 ml d'eau saturée en chlorure d'ammonium et extrait par trois fois 60 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes) comme éluant.On obtient 15,6 g de 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl- D-mannitol (&alpha;D20 = +29,6 (c1,06,CH2C12)). EXEMPLE 5 Une solution de 20 mg de i R,5S,6R,7R-6'-N-tertbutoxycarbonyl-(6,7-bis- benzyloxy-8-[2-(l H-indol-3-yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yli- hexylamine dans 300 \il d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M) est agitée 30 minutes à une température voisine de 20"C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane.Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30"C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniac (70/15/1 en volumes) comme éluant, on obtient 17 mg de i R,5S,6R,7R-6'-{6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-hexylamine [Pouvoir rotatoire aD20= -15 (c0,7, CHC13), &alpha;365 = = -49 (c0,7, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm): 8,07 (s, 1H : NH de l'indole), 7,56 (d, 1H :H de l'indole), 7,38-6,99 (m, 14 H H aromatiques), 4,52 (d, 4H : OCH2Ph), 4,20 (s, 2H : H3, H4), 3,36 (m, 1H: H5), 3,25 (s, 1H : H2), 3,2-2,6 (m, 7H : Ha, Hb, Hc, H6), 2,52 (s, 2H : H1, H1'), 2,29 (m, 3H : H6', Hd), 1,5-1,2 (m, 8H : (CH2)4); Spectre de RMN 13c (CDCl3; # en ppm) ; 138,4-136-128,1-127,6-127,3-121,6-119,0-118,7-114,2110,9 (C aromatiques), 87,4-86,2 (C3, C4), 72,0-71,2 (OCH2Ph), 61,7-60,2 (C2, C5), 57,4 (Ca), 51,9-50,0-47,3-41 (C1, C6, Cc, Cd), 30,9-26,6-26,226,0-24,2 ((CH2)4, Cb); Spectre de masse : masse haute résolution C36H4602N4 (M+) masse calculée : 566,3620 masse trouvée : 566,3621]. La 1 R,5S,6R,7R-6'-N-tertbutoxycarbonyl-{6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H-indol-3 yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2. 1 ]oct-3-yl)-hexylamine peut être préparée de la manière suivante : à 18 mg de 1R,5S,6R,7R-6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1H- indol-3-yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane en solution dans 300 l d'éthanol absolu, on ajoute successivement 27 l de N,N-diisopropyléthylamine puis 32 mg de 6-bromo-N-tertbutoxycarbonylhexylamine en solution dans 500 p1 d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 18 heures puis refroidi à une température voisine de 20 C et concentré sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 22 mg de 1R,5S,6R,7R-6'-N-tertbutoxycarbonyl- {6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1H-indol-3-yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}hexylamine [Pouvoir rotatoire aD20= -12 (c0,9, CHCl3), a, = -36 (c0,9, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,02 (s, 1 H: NH de l'indole), 7,58 (d, 1H : H de 'indole), 7,38-7 (m, 14H : H aromatiques), 4,55 (d, 4H : OCH2Ph), 4,44 (s, 1H: NHBOc), 4,22 (m, 2H : H4, H3), 3,37 (m, 1H: H5), 3,27 (s, 1H: H2), 3,2-2,85 (m, 6H: Ha, Hb, Hd), 3,72 (dd, 1H: H6), 2,53 (s, 2H :Hc), 2,34 (dd, 1H : H6'), 2,53 (s, 2H: H1, H1'), 1,45 (s, 9H : (CH3)3C), 1,4-1,2 (m, 8H : (CH2)4); Spectre RMN 13C (CDCl3; 6 en ppm) 156 (CO), 138,7-136,2-128,3-1 27,8-1 27,7-1 27,6-1 27-5-121,9-119,2- 119,0-114,6-111,1 (C aromatiques), 87,7-87,6 (C3, C4), 79,0 (C(CH3)3), 72,3-71,4 (OCH2Ph), 61,9-60,6 (C2, C5), 57,7 (Ca), 52,3-50,3-47,6 (C1, C6, Cc), 40,6 (Cd), 28,5 ((CH3)3C), 30,0-26,9-26,7-26,4-24,5 ((CH2)4, Cb); Spectre de masse M = 666 ionisation chimique (N H3) : m/z =667, impact électronique (ev) : m/z 536 (50 %), 130 (26 %), 91 (100 %), 57 (75 %). Le 1 R,5S,6R,7R-6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane peut être préparé de la manière suivante : on agite 30 minutes à une température voisine de 20 C 24 mg d'ester tertbutylique de l'acide 1 R,5S,6R,7R-6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-3,8diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylique dans 300 Cll d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 20 mg de 1 R,5S,6R,7R-6,7-bis-benzyloxy-8-[2-(1 H-indol-3-yl) éthyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= -16 (c0,6, CHCl3), &alpha;365 = -48 (c0,6, CHCl3); Spectre de RMN 1H (400 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,13 (s, 1H : NH de l'indole), 7,59 (d, 1H : H de l'indole), 7,4-7,01 (m, 14 H : H aromatiques), 4,63-4,51 (m, 4H : O2Ph), 4,39 (dd, 1H : H4), 4,21 (d, 1H : H3), 3,38 (m, 1H : H5), 3,22 (m, 2H : H2, H1), 3,13 (dd, 1H H6), 3,07-2,92 (m, 4H : Ha, Hb), 2,89 (dd, 1H :H6'), 2,74 (dd, 1H : H1'), 3J3,4=2Hz, 3J4,5=6Hz, 3J6,5=2Hz, 3J6',5=1,5Hz, 2J6,6'=13Hz, 3J1' 2=2,5Hz, 2J1 12=13Hz; Spectre de RMN 13C (100 MHz; CDCl3; ô en ppm) 138,3-137,9-136,2-128,5-127,9-127,7-127,5-121,8-119,3-119,1114,3-111,0 (C aromatiques), 88,0 (C3), 85,8 (C4), 72,5-71,5 (OCH2Ph), 62,0 (C2), 61,5 (C5), 51,5 (Ca), 45,5 (C1), 42,4 (C6), 24,7 (Cb); Spectre de masse M = 467, ionisation chimique (NH3) : m/z= 468 (M+1), impact électronique (ev) : m/z = 337 (57 %), 130 (16 %), 91 (100 %), masse haute résolution : C30H33N3O2 (M+) : masse calculée 467,2572, masse trouvée 467,2572]. EXEMPLE 6 On agite 4 heures à une température voisine de 20 C 43 mg de 2-amino-2 N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5 [2'- ( 1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L- iditol dans 600 Cil d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniac (60/10/2 en volumes) comme éluant, on obtient 22 mg de 2-amino-2-N-(6'-hexylamine)-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'-(1Hindol-3-yl)éthyl]imino-L-iditol. Un autre produit résultant de l'acylation de l'alcool primaire est isolé avec 10 % de rendement. II peut être transformé en 2-amino-2-N-(6'-hexylamine)-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'-(1Hindol-3-yl)éthyl]imino-L-iditol par méthanolyse en présence de carbonate de potassium.Le rendement de la réaction est alors augmenté à 89 % [Pouvoir rotatoire C(D20= +18 (c0,8, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,37 (s, 1H : NH de l'indole, 7,55 (d, 1H : H de l'indole), 7,35-6,96 (m, 14H : H aromatiques), 4,92 (d, 1H: OCH2Ph), 4,59 (m, 3H : OCH2Ph), 3,83 (m, 1H : H4), 3,76 (dd, 1H : H6), 3,64 (t, 1H : H6'), 3,47 (t, 1H :H3), 3,20 (m, 1H : H5), 3,1-2,3 (m, 11H : H1, H1', H2, Ha, Hb, Hc, Hd), 1,38-1,20 (m, 8H : (CH2)4), 3J2,3=3J3,4=8,5Hz, 3J6',5=2J6,6'-9 5Hz; Spectre RMN 13C (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 138,5-137,9-136,3-128,5-127,9-127,8- 127,3-121,9-121,7-119,2-118,6-113,7-111,2 (C aromatiques), 81,0-79,3 (C3, C4), 75,1-72,7 (OCH2Ph), 61,1 (C5), 57,1 (C6), 56,4 (C2), 55,2-48,6-47,441,9 (Ca, C1, Cc, Cd), 33,2-30,1-26,9-26,6-25,2 ((CH2)4, Cb)]. Le 2-amino-2-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O-benzyl-1,2,5 tridésoxy- i ,5-[2'- ( -N-tertbutoxycarbonyl-indol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyl- diméthylsilyl)-L-iditol peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 100 mg de 2-amino-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'-(1-N- tertbutoxy-carbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyidiméthylsilyl-L-iditol dans 1 ml d'éthanol, on ajoute successivement 75 pI de N,N-diisopropyléthylamine et 80 mg de 6-bromo-N-tertbutoxycarbonylhexamine. Le milieu réactionnel est chauffé 36 heures au reflux puis refroidi à 20 C et concentré sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes), comme éluant, on obtient 79 mg de 2-amino-2-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6' hexylam ine]-3,4-di-O-benzyl-1 ,2,5-tridésoxy-1 ,5-[2'- (1 -N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyl-diméthylsilyl)-L-iditol [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= + 1,5 (c1, CHCl3), &alpha;365 = + 2 (c1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,51 (d, 1H, H de l'indole), 7,37-7,17 (m, 13H : H aromatiques), 4,85 (d, 1H: OCH2Ph), 4,58 (m, 3H :OCH2Ph), 4,50 (s, 1H : NHBoc), 4,0 (dd, 1H : H6), 3,78 (d, 1H H6'), 3,74 (dd, 1H : H6), 3,6-3,4 (m, 1H : H3), 3,25 (m, 1H : H5), 3,1-2,4 (m, 11H : H2, H1, H1', Ha, Hb, Hc, Hd), 1,64 (s, 9H : (CH3)3CO), 1,43 (s, 9H (CH3)3CO), 1,4-1,15 (m, 8H : (CH2)4), 0,87 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,04 (s, 6H: (CH3)2Si);Spectre de RMN 13C (CDCl3; 6 en ppm) : 155,9 (NHCO), 149,7 (NCO), 138,5-138,0-135,4-130,7-128,5-128,4-127,9-127,7-124,2122,6-122,2-118,9-115,2 (C aromatiques), 83,2-79,0 ((CH3)3C), 80,3-77,2 (C3, C4), 74,2-72,6 (OCH2Ph), 61,6 (C5), 58,0 (C2), 54,1-50,0-47,1-40,4 (C6, C1, Ca, Cc, Cd), 28,4-28,2 ((CH3)3CO), 29,9-26,7-26,5 ((CH2)4), 25,9 ((ÇH3)3CSi), 23,0 (Cb), 18,1 (CH3)3CSi, -5,4 ((CH3)2Si)]. Le 2-amino-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol peut être préparé de la manière suivante : on sature d'hydrogène à pression et température ordinaires 50 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 1 ml méthanol absolu. Après saturation du catalyseur, on ajoute 104 mg de 2-azido-3,4-di O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-5yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol en solution dans 1 ml d'éthanol. Après 4 heures d'agitation, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 30 C.On obtient 100 mg de 2-amino-3,4-di-O-benzyl-l ,2,5-tridésoxy-l ,5-[2'-(1 -N-tertbutoxy- carbonyl-indol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol. Un échantillon est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (92,5/7,5 en volumes) comme éluant [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= - 7 (c1, CHCl3), &alpha;365 = -28 (c1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,36-7,17 (m, 13H : H aromatiques), 4,89 (d, 1H : OCH2Ph), 4,6 (m, 3H : OCH2PH), 3,99 (dd, 1H : H6), 3,83 (dd, 1H : H6'), 3,70 (dd, 1H :H4), 3,39 (t, 1H: H3), 3,23 (m, 1H: H5), 3,1-2,8 (m, 6H : H2, H1, Ha, Hb), 2,68 (t, 1H : H1'), 1,64 (s, 9H : (CH3)3CO), 0,87 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,04 (s, 6H (CH3)2Si), 3J3,4=3J3,2=8Hz, 3J4,5=5Hz, 3J6,5=6Hz, 3J6,5=2Hz, 2J6,6'=11Hz, 3J1',2=2J1,1'=10Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3; &alpha; # en ppm) : 149,8 (CO), 138,8-138,3-135,4-130,8-128,4-128,3-127,9-127,6-124,2-122,6122,3-119,1-119,0-115,2 (C aromatiques), 82,2 ((CH3)3Ç-O), 81,2-80,4 (C3, C4), 74,5-72,5 (OCH2Ph), 61,6 (C5), 58,4 (C6), 54,2-52,8 (Ca, C1), 51,9 (C2), 28,2 ((CH3)3-CO), 25,9 ((23)3CSi), 23,2 (Cb), 18,1 (CH3)3CSi), -5,4 ((CH3)2Si). Le 2-azido-3,4-di-O-benzyl-1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol peut être obtenu de la manière suivante : à 600 mg de triphénylphosphine pilée et séchée en solution dans 700 1ll de tétrahydrofurane, on ajoute, goutte à goutte, à 0 C, 360 pI d'azodicarboxylate de diéthyle puis après 5 minutes d'agitation, 1,8 ml d'acide hydrazoïque (0,95 M dans le benzène) et 396 mg de 3,4-di-Obenzyl-1,5-didésoxy-1,5-[2'-(1-N-terbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6 O-tert-butyldiméthylsily-L-gulitol dans 1 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à 0 C puis concentré sous pression réduite à 30 C.Le résidu est dissout dans du dichlorométhane puis filtré sur silice, lavé avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9/1 en volumes) afin d'éliminer les sous-produits de la réaction, puis purifié deux fois par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange toluène-acétone (96/4 en volumes) puis pentane-éther éthylique (85/15 en volumes) comme éluants. Trois composés sont isolés : 250 mg de 2-azido-3,4-di-O-benzyl1,2,5-tridésoxy-1,5-[2'(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-terbutyldiméthylsilyl-L-iditol, 86 mg de 1 -azido-3,4-di-O-benzyl-l ,2,5-tridésoxy- 2,5-[2'-(1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol et 41 mg de 2-azido-3,4-di-O-benzyl- 1,2,5-tridésoxy-l ,5-(2'- (1-N-tertbutoxycarbonylindol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-Lgulitol. Le 2-azido-3,4-d i-O-benzyl-1 ,2,5-tridésoxy- 1 ,5-[2'(1 -N-tertbutoxycarbonyl- indol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol présente les caractéristiques suivantes : Pouvoir rotatoire &alpha;D20= - 40 (c1, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,12 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,39-7,17 (m, 13H : H aromatiques), 4,88;4,74 (AB, 2H : OCH2Ph), 4,62 (s, 2H : OX2Ph), 3,97 (dd, 1H : H6), 3,88 (dd, 1H H6'), 3,74-3,64 (m, 2H : H4, H3), 3,54 (dt, 1H : H2), 3,17 (m, 1H : H5), 3,13 2,74 (m, 6H : H1, H1', Ha, Hb), 1,65 (s, 9H :C(CH3)3), 0,89 (s, 9H (CH3)3CSi), 0,06 (s, 6H : (CH3)2Si), 2JAB=12Hz, 2J6,6'=1Hz, 3J6,5-5,5Hz, 3J6',5=2,5Hz, 3J2,3-3J2,1a=10Hz, 3J2, i e=5,5Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3; ô en ppm) : 149,7 (CO), 1 38,3-1 35,4- 1 30,7-1 28,3-1 28,2-1 27,6- 124,2-122,6-122,3-118,9-115,2 (C aromatiques), 83,3 ((CH3)3CO), 81,881,0 (C3, C4), 75,2-72,8 (OCH2Ph), 62,1-61,0 (C2, C5), 57,8 (C6), 54,250,0 (Ca, C1), 28,2 ((CH3)3-CO), 25,9 ((CH3)3CSi), 24,0 (Cb), 18,1 (CH3)3CSi, -5,4 ((CH3)2Si); Spectre de masse masse haute résolution C27H39N4O3Si (M±C14H16NO2) : masse calculée : 495,2791, masse trouvée : 495,2792. Le 1 -azido-3,4-di-O-benzyl-l ,2,5-tridésoxy-2,5-[2'-(1 -N-tertbutoxycarbonyI- indol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-iditol présente les caractéristiques suivantes : Pouvoir rotatoire &alpha;D20 = - 25 (c1,3, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,37-7,17 (m, 13H : H aromatiques), 4,72-4,58 (m, 4H : OCH2Ph), 4,39 (t, 1H : H3), 4,22 (t, 1H : H4), 3,88 (dd, 1H : H6), 3,68 (dd, 1H: H6'), 3,47 (dd, 1H : H1), 3,43 (m, 1H : H5), 3,34 (m, 1H : H2), 3,25-3,12 (m, 2H : H1, Ha), 3,02-3,73 (m, 3H :Ha, Hb), 1,64 (s, 9H . (CH3)3CO), 0,82 (s, 9H . (CH3)3Si), 0,0-0,02 (d, 6H . (CH3)2Si), 3J3,4=3J2,3=3J4,5=7,5Hz, 3J6,6=3Hz, 3J6',5=1Hz, 2J6,6'=11Hz, 3J1,2=5Hz, 2J1,1'=12,5Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3; # en ppm) : 149,7 (CO), 138,5-135,4-130,6-128,3-127,6-127,4-124,3-122,6-122,3-118,9-118,8115,2 (H aromatiques), 83,9-81,7 (C3, C4), 83,3 ((CH3)3CO), 72,8-72,7 (OÇH2Ph), 62,4-59,7 (C2, C5), 58,8 (C6), 50,7-48,4 (C1, Ca), 28,2 ((CH3)3 CO), 25,9 ((CH3)3CSi), 24,3 (Cb), 18,0 (CH3)3CSi), -5,6 et -5,65 (CH3)2Si. Le 2-azido-3,4-di-O-benzyl- 1,2,5-tridésoxy-1,5-(2'-(1 -N-tertbutoxycarbonyl- indol-3-yl)éthyl]imino-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-L-gulitol présente les caractéristiques suivantes : Pouvoir rotatoire &alpha;D20 = - 18 (c0,5, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,1 (d, 1H : H de l'indole), 7,5 (d, 1H : H de l'indole), 7,37-7,18 (m, 13H : H aromatiques), 4,63-4,53 (m, 4H : OCH2Ph), 3,90 (dd, 1H : H6), 3,86 (m, 1H : H4), 3,753,66 (m, 3H : H6', H3, H2), 3,03-2,8 (m, 7H : H5, H1, H1', Ha, Hb), 1,64 (s, 9H: (CH3)3C-O), 0,86 (s, 9H : (CH3)3CSi), 0,01 (s, 6H: (CH3)2Si). EXEMPLE 7 On agite 30 minutes à une température voisine de 20 C 40 mg de 2-amino2-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O-benzyl-1,2,6-tridésoxy1,6-[2'-(1H-indol-3-yl)éthyl]imino-D-mannitol en solution dans 300 l d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle (3M). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniac (60/10/1,75 en volumes) comme éluant, on obtient 34 mg de 2-amino-2-N-(6'-hexylamine)-3,4-di-Obenzyl-1,2-6-tridésoxy-1,6-[2'-1H-indol-3-yl)éthyl-]imino-D-mannitol [Pouvoir rotatoire CCD20 = + 2,5 (c0,9, CHCl3), a365 = +6 (c0,9, CHCl3); Spectre de RMN 1 H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) 8,18 (s, 1H : NH de l'indole), 7,55 (d, 1H : H de 'indole), 7,35-7,0 (m, 14H : H aromatiques), 4,68-4,62 (m, 3H OCH2Ph), 4,48 (d, 1H: OCH2Ph), 4,11 (m, 1H: H5), 3,82 (d large, 1H: H3), 3,74 (t, 1H :H4), 3,10 (t large, 1H : H2), 2,95-2,80 (m, 6H : Ha, Hb, H1, H1'), 2,75 (d, 2H : H1, H1'), 2,64 (t, 2H : Hc), 2,43 (m, 2H : Hd), 3J3,4=3J4,5=4Hz, 3J2,1=3J2,1'=6Hz; Spectre de RMN 13C; (CDCl3, ô en ppm) 138,6-138,4- 136,2-128,4-127,9-127,8-127,6-127,5-121,9-121,7-119,0-118,6-114,0-111,1 (C aromatiques), 81,0 (C3, C4), 72,6 (OCH2Ph), 67,9 (C5), 56,9 (C2), 59,556,0-47,7-42,0 (Ca, C1,C6, Cc, Cd), 33,3-30,2-27,1 -26,7-23,2 ((CH2)4, Cb)]. Le 2-amino-2-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O-benzyl-1,2,6tridésoxy-1,6-[2'-1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante : à 40 mg de 2-amino-3,4-di-O-benzyl-l ,2,6-tridésoxy-1,6- [2'-(1 H-indol-3yl)éthyl]imino-D-mannitol en solution dans 1 ml d'éthanol absolu on ajoute successivement 57 pI de N,N-diisopropyléthylamine et 70 mg de 6-bromo-N-tertbutoxycarbonylhexylamine. Le milieu réactionnel est chauffé 24 heures au reflux, refroidi à 20 C puis concentré sous pression réduite à 30 C.Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (93-7 en volumes) comme éluant, on obtient 45 mg de 2-amino-2-N-[N'-tertbutoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di- O-benzyl-1,2-6-tridésoxy-1,6-[2'-1H-indol-3-yl)éthyl]imino-D-mannitol [Pouvoir rotatoire &alpha;D20= + 13 (c1,3, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,40 (s, H : NH), 7,52 (d, 1H : H de l'indole), 7,35-7,06 (m, 14H : H aromatiques), 4,69 (m, 3H : OCH2Ph), 4,50 (m, 1H : NHBoc), 4,47 (d, 1H : OCH2Ph), 4,18 (m, 1H : H5), 3,88 (s, 2H : H3, H4), 3,13-2,72 (m, 11H : H2, H1, H6, Ha, Hb, Hd), 2,24 (m, 2H :Hc); Spectre de RMN 13c (CDCl3; ô en ppm) : 156,0 (CO), 138,2-137,9-136,3-128,4-128,1-127,9- 127,8-127,1-122,7-121,8-119,1-118,4-112,8-111,4 (C aromatiques), 80,4 (C4), 79,1 (CH3)3), 78,3 (C3), 73,1-72,9 (OCH2Ph), 68,1 (C5), 56,7 (C2), 59,2, 55,9-53,2-46,7-40,4 (Ca, C1, C6, CH2c, CH2d), 28,4 ((CH3)3), 29,728,1-26,4-26,2-22,9 ((CH2)4, Cb)]. Le 2-amino-3,4-di-O-benzyl-1,2,6-tridésoxy-1,6-[2'-(1H-indol-3yl)éthyl]imino D-mannitol peut être obtenu de la manière suivante : on sature d'hydrogène à pression et température ordinaires 55 mg de palladium sur charbon a 10 % dans 1 ml d'éthanol absolu. Après saturation du catalyseur, on ajoute 110 mg d'un mélange de 2-azido-3,4-di-O-benzyl-1,2,6-tridésoxy-2,6-[2'-(1H- indol-3-yl]imino-D-mannitol et de 6-azido-3,4-di-O-benzyl-l ,5,6-tridésoxy- 1,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol en solution dans 1 ml d'éthanol. Après 3 heures d'agitation, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (91/9 en volumes) comme éluant, on isole 54 mg de 2-amino-3,4-di-O-benzyl-1,2,6- tridésoxy-l ,6-[2'-(1 H-indol-3yl)éthyl]imino-D-mannitol et 44 mg de 6-amino3,4-di-O-benzyl-1,5,6-tridésoxy-1,5-[2'-(1H-indol-3-yl)-éthyl]-imino-L-gulitol. Le 2-amino-3,4-di-O-benzyl-1,2,6-tridésoxy-1,6-[2'1H-indol-3yl)éthyl]imino D-mannitol présente les caractéristiques suivantes : Pouvoir rotatoire aD20=+ 1,5 (c1,4, CHCl3), C(365 = +19 (ci,4, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; 6 en ppm) : 8,6 (s, 1H : NH), 7,53 (d, 1H : H de l'indol), 7,38-7,02 (m, 14H : H aromatiques), 4,64-4,50 (m, 4H : OCH2Ph), 4,12 (m, 1H: H5), 3,77 (dd, 1H: H3), 3,53 (d large, 1H: H4), 3,36 (m, 1H: H2), 3,06 (dd, 1H : H6), 3,0-2,83 (m, 6H : H1, H1', Ha, Hb), 2,78 (dd, 1H : 3J3,4=6Hz, 3J2,3=2Hz, 3J5,6=3Hz, 3J5,6'=5Hz, 2J6,6'=13Hz; Spectre de RMN 13C (CDCl3; ô en ppm) : i38,i-138;0-136,i-128,4-127,9-127,8-127,7- 127,4-122,4-121,7-1 19,0-118,4-113,2-11 1,4 (C aromatiques), 80,3-80,0 (C3, C4), 73,2-72,9 (OCH2Ph), 68,6 (C5), 59,4, 56,6-55,1 (Ca, C1, C6), 50,6 (C2), 22,7 (Cb). Le 6-amino-3,4-di-O-benzyl-1,5,6-tridésoxy-1,6-[2'-(1H-indol-3-yl)éthyl]imino L-gulitol présente les caractéristiques suivantes : Pouvoir rotatoire aD20= -30 (C1,5, CHCl3); Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDCl3; ô en ppm) : 8,71 (s, 1H : NH), 7,53 (d, 1H : H de 'indole), 7,32-7,03 (m, 14H : H aromatiques), 4,62-4,48 (m, 4H : OCH2Ph), 3,88 (dd, 1H : H4), 3,82 (m, 1H: H2), 3,35 (d large, 1H : H3), 3,20 (m, 1H : H5), 3,18-2,44 (m, 8H :H1, H1', H6, H6', Ha, Hb), 3J3,4=8Hz, 3J4,5=5Hz; Spectre de RMN 13c (CDC13; 6 en ppm) 137,9-137,8-136,3-129,0-128,2-128,0-127,9-127,7-127,3-122,6-121,9119,2-118,7-113,4-111,5 (C aromatiques), 77,8-74,1 (C3, C4), 74,1-73,0 (OCH2Ph), 67,5 (Ca), 57,7 (C5), 55,4-48,9 (Ca, C1), 36,0 (C6), 24,0 (Cb). Le mélange de 2-azido-3,4-di-O-benzyl-l ,2,6-tridésoxy-1,6-[2'-(1 H-indol3yl)éthyl]imino-D-mannitol et de 6-azido-3,4-di-O-benzyl- 1,5,6-tridésoxy-l ,5- [2'-(1H-indol-3-yl)-éthyl]-imino-L-gulitol peut être obtenu de la manière suivante : à 168 mg de triphénylphosphine pilée et séchée en solution dans 400 pI de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 C 103 p1 d'azodicarboxylate de diéthyle. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte 776 l d'acide hydrazoique (0,9 M dans le benzène). Le milieu est alors refroidi à -10 C et 283 mg de 3,4-di-O-benzyl-1,6-didésoxy-1,6-[2'-(1H- indol-3-yl)-éthyl]-imino-D-mannitol en solution dans 300 j;li de tétrahydrofurane sont ajoutés rapidement.Le milieu réactionnel est agité 2 heures à -10 C. Dans le cas où il reste beaucoup de produit de départ, 0,2 équivalent (ou plus) de chacun des réactifs est encore ajouté. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (87/13 en volumes) comme éluant, on obtient : 48 mg d'un mélange de diazidoazépane et de diazido-pipéridine (Rf=0;9), et 163 mg d'un mélange de 2azido-3,4-di-O-benzyl-1,2,6-tridésoxy-1,6-[2'-(1H-indol-3yl)éthyl]imino-Dmannitol et de 6-azido-3,4-di-O-benzyl-1 ,5,6-tridésoxy-1,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]-imino-L-gulitol (Rf=0,3). Après lavage de la colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (1/1 en volumes) on récupère 70 mg de produit de départ.Un échantillon du mélange de composés monoazido est purifié par plaque préparative (dichlorométhane-acétone (87/13 en volumes). Le 2-azido-3,4-di-O-benzyl-l ,2,6-tridésoxy-1,6-[2'-(1 H-indol-3-yl)éthyl]imino D-mannitol présente les caractéristiques suivantes : Spectre de RMN1H (250 MHz; CDC13; ô en ppm) : 7,8 (s, 1H : NH), 7,55 (d, 1H : H de l'indole), 7,4-6-98 (m, 14H : H aromatiques), 4,80-4,60 (m, 4H : OCH2Ph), 4,03-3,98 (m, 3H : H5, H3, H4), 3,75 (m, 1H: H2), 2,97-2,72 (m, 8H : H1, H6, Ha, Hb). Le 6-azido-3-4-di-O-benzyl- ,5,6-tridésoxy-1,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]imino-L-gulitol présente les caractéristiques suivantes : Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDC13; 6 en ppm) : 7,90 (s, H : NH), 7,56 (d, 1H : H de l'indole), 7,40-6,98 (m, 14H : H aromatiques), 4,70-4,52 (m, 4H : OCH2Ph), 3,98 (m, 1H: H2), 3,82 (m, 1H : H4), 3,52 (m, 3H : H3, H6, H6'), 3,15 (m, 1H : H5), 3,05-2,80 (m, 6H : H1, H1', Ha, Hb). Un échantillon du mélange des composés diazido est purifié par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)). Le 2,5-di-azido-3,4-di-O-benzyl-l ,2,5,6-tétradésoxy-l ,6-[2'-(1-H-indol- 3-yl)éthyl]imino-D-mannitol présente un pouvoir rotatoire aD20= -33 (c0,9, CHCl3); EXEMPLE 8 Une solution de 17 mg de 6-amino-6-N-[N'-tert-butoxycarbonyl-6'- hexylamine]-3,4-di-O-benzyl-1,5,6-tridésoxy-1,5-[2'(1-H-indol-3-)éthyl]imino-L-gulitol dans une solution de 300 pI d'acide chlorhydrique aqueux dans l'acétate d'éthyle 3M est agitée 30 minutes à une température voisine de 20 C.Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0 C, neutralisé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis additionné de 10 ml de dichlorométhane. Après décantation et extraction par 4 fois 10 mi de CH2Cl2, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite à 30 C. Après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniac (60/20/2 en volumes; Rf = 0,3), on obtient 14 mg de 6-amino-6-N-(6'-hexylamine]-3,4-di-O-benzyl-1,5,6- tridésoxy-1,5-[2'(1-H-indol-3-yl)éthyl]-imino-L-gulitol dont les caractéristiques physicochimiques sont identiques à celles décrites à l'exemple 2. Le 6-amino-6-N-[N'-tert-butoxycarbonyl-6'-hexylamine]-3,4-di-O-benzyl- 1,5,6-tridésoxy-1,5-[2'(1-H-indol-3-yl)éthyl]-imino-L-gulitol peut être préparé de la manière suivante : à 45 mg de 6-amino-3,4-di-O-benzyl-l ,5,6- tridésoxy-1,5-[2'-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-imino-L-gulitol en solution dans 1 ml d'éthanol absolu sont additionnés successivement 32 ,ul de N,Ndiisopropyléthylamine et 34 mg de 6-bromo-N-tertbutoxycarbonylhexylamine en solution dans 200 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 18 heures au reflux puis refroidi à une température voisine de 20 C et concentré sous pression réduite à 300C.Après chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane/méthanol 94/6 en volumes) on isole 32 mg de 6-amino-6-N-[N'-tert-butoxycarbonyl-6'hexylamine]-3,4-di-O-benyl-1,5,6-tridésoxy-1,5-[2'(1-H-indol-3-yl)éthyl]imino-L-gulitol [Pouvoir rotatoire aD20= -20 (c0,8, CHCl3: Spectre de RMN 1H (250 MHz; CDC13; ô en ppm) :8,8 (s, 1H : indole), 7,56 (d, 1H : Hindole), 7,30-7,0 (H aromatique), 4,71-4,55 (m, 5H : OCH2Ph,NHBoc), 4,02 (m, 2H H2,H4), 3,50 (m, 1H H3), 3,30 (m, 1H : H5), 3,10-2,60 (m, 10H H6,H6',H1,H1',Ha,Hb,Hd), 2,15 (m, 2H :Hc); RMN13C (CDCl3; ô en ppm) 156,2 (C=O), 137,9-136,3-128,5-128,2-128,0-127,7-127,4-123,1-122,0 119,4-118,5-113,2-111,7 (C aromatique), 79,3 (CH3)3), 78,0-73,7 (C3, C4), 73,5-72,5 (OCH2Ph), 68,1 (C2), 57,4 (C5), 55,6-47,5-43,2-40,2 (Ca,C1,C6,Cc,Cd), 28,5 ((CH3)3), 29,5-25,8-25,7-24,1 ((CH2)4,Cb)]. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy ièneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour traiter ou prévenir le diabète, les tumeurs endocrines pancréatiques, hypophysaires, I'acromégalie, le psoriasis, I'hypertension intracrâniale bénigne, les troubles associés au système gastrointestinal, I'évolution des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les manifestations épileptogènes et convulsives, I'anxiété, la dépression, la schizophrénie, les troubles de la mémoire, en tant qu'analgésiques, antimigraineux, antiinflammatoires et antiallergiques. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 100 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) . 50 mg - Cellulose... ... 18 mg - Lactose... .. 55 mg - Silice colloïdale... . . . ................ ..... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique ............. ....... 10 mg - Talc.......................................... 10 mg - Stéarate de magnésium ............. ........... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ............ ........ 50 mg - Lactose... .. ............. ...................... 104 mg - Cellulose... . .....................................40 mg - Polyvidone... . . ................................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique ............................ 22 mg - Talc... . ........................................... 10 mg - Stéarate de magnésium............................................................. 2 mg - Silice colloïdale... .............................................................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) .................................................. 10 mg - Acide benzoïque .......... 80 mg - Alcool benzylique ...................................... 0,06 ml - Benzoate de sodium ............................... 80 mg - Ethanol à 95 %... . ............................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium ...................................... 24 mg - Propylène glycol ................................. 1,6 ml - Eau... ......... ...............................q.s.p. 4 ml REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle Het représente un des restes de formules : pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, R1 représente un radical -NH-(CH2)6-NH2 et R2 représente un radical -(CH2)6-NH2 ainsi que leurs sels. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé Hal-(CH2)6-NHRa dans lequel Hal est un atome d'halogène et Ra est un groupe protecteur de la fonction amine sur un dérivé de formule: dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du NH et Rb représente un des restes de formule: dans lesquelles Rd représente un radical tert-butyldiméthylsilyle, Re représente un radical benzyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, libére les fonctions amino et éventuellement débenzyle les groupes hydroxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het représente un reste de formule (a) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé H2N-(CH2)6-NHRa dans lequel Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine sur un dérivé de formule: dans laquelle Re et Rd ont les mêmes significations que dans la revendication 1, Rf représente un groupe protecteur du NH et Ms représente un radical mésyle, hydrolyse pour libérer les fonctions amino et alcool primaire et éventuellement débenzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het représente un reste (b) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé H2N-(CH2)6-NHRa dans lequel Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine sur le dérivé de formule: dans laquelle Boc représente un radical tert-butoxycarbonyle, Re représente un radical benzyle, Ms représente un radical mésyle et Rd représente un radical tert-butyldiméthylsilyle, hydrolyse pour libérer les fonctions amine et la fonction alcool engagée dans l'éther de silyle et éventuellement débenzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het représente un reste (b) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé H2N-(CH2)6-NHRa dans lequel Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine sur un dérivé de formule: dans laquelle Re représente un radical benzyle et Boc représente un radical tert-butoxycarbonyle, hydrolyse pour libérer les fonctions amine et éventuellement débenzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé. 7 - Les composés de formule: dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du NH et Rb représente un des restes de formule: dans lesquelles Rd représente un radical tert-butyidiméthylsilyle, Re représente un radical benzyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle. 8 - Composés de formule: dans lesquelles alk représente un radical alkyle (1-4C), Boc représente un radical tertbutoxycarbonyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle.