Brevet FR2733233A1 — publié le 19961025

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) dans laquelle Z1 et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou forment le radical dans lequel Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH= ou -CH2-, Y1 et Y2 formant un cycle avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S02-R6, dans lequel R6 représente un radical alkyle, alényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et nitro, R1 est choisi parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrrolidinylcarbonyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) les radicaux pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle ou alkyloxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle et isoxazolyle, R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano1 nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi le radical -(CH2)p-S(O)m-Z-R7 tel que défini ci-dessous et les radicaux alkyle et alkényle, c) le radical -(CH2)p-S(O)m-Z-R7 dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, m représente les valeurs 0 à 2, Z représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-C0-NH- ou une simple liaison et R7 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, pyridyle, phényle, benzyle, phénéthyle, tétrazolyle, pipéridinyle, thiazolyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, phényle, benzyle et phénéthyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkényle, sachant que R2 et R3 peuvent également former avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les cycles que forment Y1 et Y2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Les produits de formule (I) comprennent ainsi notamment les produits de formule (F) dans laquelle Z, X, R1, R2, R3 R4 R52 Y1 et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z1 et Z2 représentent le radical dans lequel Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH= ou -CH2-, Y1 et Y2 formant un cycle avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S02-R8 dans lequel R8 représente un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, R1 est choisi parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phényle, naphtyle, benzoyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, pyridinyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, R21 R3, R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle et alkényle, tous les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, sachant que R2 et R3 peuvent également former avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les cycles que forment Y1 et Y2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Y1 et Y2 forment un cycle avec deux radicaux méthine situés en positions méta et para du radical phényl auquel ils sont attachés, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit Le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone, tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle. Le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone et de préférence 4, tel que par exemple le radical vinyle, allyle, 1propényle, butényle et particulièrement 1-butényle. Le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone et de préférence 4, tel que par exemple le radical éthynyle, propargyle, butynyle. Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone et de préférence 4 tel que par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. On préfère les atomes de chlore, de brome ou de fluor. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle ou alcoxy substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalkyle, on peut citer les radicaux monofluoro-, chloro-, bromo- ou iodométhyle ou -éthyle, difluoro-, dichloro-, dibromo- ou trifluorométhyle ou encore pentafluoroéthyle ; les radicaux bromoéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy. Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle. Le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans méthylthio, éthylthio, pro pylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio ; le radical alkylthio est éventuellement substitué comme par exemple dans hydroxyéthylthio, aminoéthylthio, haloalkylthio tel que de préférence bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, arylalkylthio tel que par exemple benzylthio ou phénéthylthio. Les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio ou phénylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, phénylsulfinyle, alkylsulfonyle, ou phénylsulfonyle alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi par exemple parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle tels que par exemple les radicaux méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être estérifiés, amidifiés ou salifiés, par les groupements divers connus de l'homme du métier. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux alkyloxycarbonyle tels que par exemple les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, n-butyl-, tertbutyloxycarbonyle, ou encore benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les groupes du type dans lesquels les radicaux R a et Rb identiques ou différents soit représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle pour former notamment les radicaux amino, mono ou diméthylamino, mono ou diéthylamino, méthyléthylamino, monopropylamino, isopropylamino, monobutylamino, ou encore méthyléthylamino, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus et ci-après, soit forment ensemble un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle.On préfère les radicaux pipéridino, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué ou le second atome d'azote, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle. Par carboxy et tétrazolyle salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère le sel de sodium ou de potassium. Le radical hydroxyle peut être estérifié, éthérifié ou protégé, pour former les radicaux formés à partir du radical hydroxyle -OH, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels P représente un groupement protecteur et a11 a2 et a3 représentent notamment un radical alkyle, alkényîe, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus. Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi par exemple dans la liste ci-dessous formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, P P P-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. P peut notamment représenter le radical ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle, triisopropylsilyle, tbutyldiphénylsilyle, ou tbutyldiméthylsilyle. Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des radicaux définis dans les produits de formule (I) peuvent prendre respectivement les valeurs indiquées ci-dessus pour -CON(Ra)(Rb) ou -N(Ra)(Rb). A titre d'exemple et de façon non exhaustive - le radical carbamoyle substitué désigne les groupes Nmonoalkylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ; N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N-(hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarbamoyle pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle. - le radical amino substitué désigne les radicaux mono ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle sont éthylamino, éventuellement substitués notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, et représentent notamment les radicaux hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- ou alcoxyalkylamino tels que par exemple méthoxyméthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino. Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbonylamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acylamino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acétylamino ou benzoylamino. Les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alcanoyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, alkyl- et arylsulfonamide et aryl- ou alkylsulfonyl tels que définis ci dessus et ci-après. On peut citer notamment les radicaux arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exemple, le radical paratoluène sulfonyle. Lorsque les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle le cycle que forment Y1 et Y2 est choisi parmi les radicaux suivants les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre et salifié et le radical -CO-NH-SO2-R9 dans lequel Rg représente le radical méthyle, éthyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié et phénylthiométhyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R2 et R3 forment avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi ceux que forment Y1 et Y2, ou bien identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 et R5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) répondant à la formule (F) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Y1 et Y2 forment le radical attaché aux positions méta et para du radical phényle. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits suivants - sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-1,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide 3-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- 1, 4-dihydro-l- ( (4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) dans laquelle R'2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R2 et R3 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et alk11 identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (1V) dans laquelle R'1, R'2, R'3 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) dans laquelle Z11 Z2 R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') dans laquelle Z11 Z2 R'1, R'21 R'3, R'41 R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I') que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction de transformation de fonction oxo C=O en fonction thioxo C=S, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en radical tétrazolyle, f) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, h) une réaction de transformation du radical CO2alk en radical -CO-NH-SO2-R6, tel que défini ci-dessus, i) une réaction de transformation du radical CO2alk en radical CONH2 puis si désiré en radical cyano, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (II) pour obtenir le produit de formule (IV) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le toluène ou le xylène, en présence d'une quantité catalytique d'acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou camphorsulfonique, ou encore en présence de tamis moléculaire. Le composé de formule (III) se fixe ainsi par sa fonction oxo, en alpha de la fonction carboxy1 sur la fonction amine du composé de formule (II) et est cyclisé par chauffage à température élevée notamment supérieure à 2000C. La réaction du produit de formule (IV) ainsi obtenu avec le composé de formule (V) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou l'acétone, en présence de carbonate de sodium ou de potassium, à température ambiante ou au reflux du solvant. Dans le composé de formule (V), Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et Z1 et Z2 tels que définis ci-dessus, représentent notamment le radical cyclique renfermant Y1 et Y2, tels que définis ci-dessus, qui constitue notamment le radical de préférence lié aux positions méta et para du radical phényle. Un tel composé de formule (V) est ainsi par exemple le bromure de pipéronyle. Les réactions auxquelles les produits de formules (I'), telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de LAWESSON dans le toluène. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. e) Les éventuelles fonctions cyano peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. La réaction de transformation de fonction acide en fonction amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide par exemple par action de SOC12 puis amidification, ou encore par amidification directe de l'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier. L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être transformée en thioamide par action notamment du réactif de LAWESSON dans le toluène. g) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : ainsi par exemple les éventuelles fonctions carboxy libre notamment par de 1'hydrure de bore et les éventuelles fonctions carboxy estérifié notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, peuvent être réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple par passage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733). Les éventuels groupements alkylthio ou phénylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. Les éventuelles fonctions amine des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substituées correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier, à titre d'exemple, on peut citer l'action de chlorure de tosyle en présence de pyridine dans du chlorure de méthylène pour transformer l'amine en fonction arylsulfonylamino ici tosylamino. La réaction de transformation de fonction acide en fonction tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C--N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical que l'on peut transformer en radical par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène. Les réactions d'éthérification de la fonction hydroxyle ou de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peuvent être effectuées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier. h) le radical C02alk peut être transformé en radical -CO-NH-S02R6 par réaction avec NH2-S02-R6 dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus, dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier tel que par exemple en milieu basique en présence de soude ou de potasse par transfert de phase. Le radical -C02alk peut également être transformé en radical -C02H puis -COC1 que l'on fait réagir avec le composé NH2-S02-R6 tel que défini ci-dessus et selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier pour obtenir le radical -CO-NH-S02-R6. i) le radical C02alk peut être transformé en radical CONH2 puis en radical nitrile ou tétrazolyle selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier. j) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. k) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 1) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d' intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endothéline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endothéline, notamment des effets vaso-constricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particulier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de ltendothéline étant abolie. Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) cidessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (F) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (F). L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle le cycle que forment Y1 et Y2 est choisi parmi les radicaux suivants les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre et salifié et le radical -CO-NH-S02-R9 dans lequel Rg représente le radical méthyle, éthyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes dthalo- gène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié et phénylthiométhyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy, R4 et R51 identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R2 et R3 forment avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi ceux que forment Y1 et Y2, ou bien identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 et R5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants - sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-1,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide 3-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- 1, 4-dihydro-l- ( (4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylique. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies cérébrales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traitement de l'athérosclérose et de certaines formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Les produits de départ de formules (II), (III), et (V) sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (II), soit l'aniline ou des dérivés de l'aniline, sont pour la plupart commerciaux tels que notamment l'aniline elle-même et la nitroaniline. Parmi les produits de formule (V) commerciaux, on peut citer notamment le chlorure de 6-chloro pipéronyle, le chlorure ou le bromure de pipéronyle, le chlorure de 4-méthoxy benzyle, le chlorure de 3,4-dichlorobenzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle. Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimentale donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ, notamment la préparation de produits de formule (III) tels que par exemple aux préparations I et II décrites ci-après. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV). L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endothéline. L'invention a notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endothéline, au traitement de tous les spasmes vasculaires, au traitement des post-hémorragies cérébrales et des insuffisances rénales et au traitement de l'infarctus du myocarde et à la prévention des restéroses post-angioplastie. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation I Stade 1 : 3-(4-méthoxyphényl) propionate d'éthyle On introduit 9,6 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl) propionique, 200 ml de chlorure de méthylène, 160 ml d'éthanol et 0,1 g de 4-(diméthylamino) pyridine. On refroidit à OOC puis introduit 11,3 g de 1-(3-diméthylaminopropyl) 3-éthylcarbodiimide HC1. On agite environ 2 jours à température ambiante, verse sur 200 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave par 100 ml de soude 2N. On obtient ainsi 11,3 g de produit attendu. Analyses physiques : IR CHCl3 (cl 1) 1727 Aromatiques 1610-1594-1514 Stade 2 : 2-[ (4-méthoxyphényl) méthyl)l-3-oxo-1,4-butane- dioate d'éthyle On introduit 11,3 g du produit obtenu au stade 1 cidessus, 7,7 g d'éthylate de sodium et 150 ml de toluène. On agite une heure à 800C puis introduit 9 ml d'oxalate d'éthyle. On agite une heure à 800C, verse sur eau + acide chlorhydrique 2N, extrait par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient ainsi 7,46 g de produit attendu. Analvses physiques : IR CHCî3 (cl 1) C=O 1752-1732 Aromatiques 1612-1585-1515 Préparation II Stade 1 : 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionate d'éthyle On procède comme au stade 1 de la préparation I à partir de 11,65 g d'acide 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionique, 200 ml de chlorure de méthylène, 160 ml d'éthanol et 0,1 g de 4-(diméthylamino) pyridine, refroidit à 0 C et introduit 12,6 g de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, HCl. On obtient ainsi 11,5 g de produit attendu. Analvses physiques : RMN (CDC13, S, ppm) Aromatiques (m,3H) 6,8-6,6 OCH2O (s,2H) 5,9 OCH2 (q,J=6,7 Hz,2H) 4,15 CH2-CO (t,J=8 Hz,2H) 2,9 Ar-CH2 (t,J=8 Hz,2H) 2,6 CH3 (t,J=6,7 Hz,3H) 1,25 Stade 2 : 2-[ (1, 3-benzodioxol) -5-yl-méthyl]-3-oxo-1,4-butane- dioate d'éthyle On procède comme au stade 2 de la préparation I, à partir de 7,38 g d'éthylate de sodium, 130 ml de toluène, 10,965 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, on agite, porte à reflux pendant 20 minutes, introduit 8,7 ml d'oxalate d'éthyle, laisse à reflux pendant 1 heure et refroidit. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 1N et 200 ml d'acétate d'éthyle, décante, réextrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Puis lave et sèche. On chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 10,543 g de produit attendu (huile incolore). Analvses phvsiaues : IR CHCl3 (cl 1) C=O 1755-1734 Aromatiques 1612-1506-1492 EXEMPLE 1 : (1,3-benzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3 ((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle Stade 1 : (E,Z) 2-[(4-méthoxyphényl) méthyl]-3-(phénylamino) 1,4-butanedioate d'éthyle On introduit 7,46 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation I, 2,7 ml d'aniline, 70 ml de toluène et 0,1 g d'acide paratoluène sulfonique. On porte au reflux pendant 1 heure puis laisse une nuit à température ambiante. On verse sur environ 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 7,5 g de produit attendu (huile). Analvses phvsiques : IR CHCl3 (cal) =C-NH - 3250 > =O 1735-1658 C=C + aromatiques 1608-1595-1582-1510-1502 Stade 2 : 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxoquinoléine 2-carboxylate d'éthyle On chauffe 7,5 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, à 2200C pendant 30 minutes, refroidit, lave les cristaux obtenus à l'hexane puis à l'éther éthylique glacé et obtient ainsi 4,59 g de produit attendu (cristaux). Analvses physiques : IR CHCl3 (cal) =C-NH 3424-3378 > =O 1744-1708 C=0 + système conj. 1623-1606-1589-1573-1531-1511 + Aromatiques Stade 3 : 1-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro 3 ((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle On introduit 2,3 g du produit obtenu au stade 2 ci dessus, 60 ml de diméthylformamide, 2,4 g de bromure de pipéronyle, agite 5 minutes à température ambiante puis introduit 1,9 g de carbonate de potassium. On agite 70 heures à température ambiante, verse sur 100 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 0,25 g de produit attendu (huile). Analvses chvsiques : IR CHCl3 (cal) 1727 Système conj. 1610-1583-1562-1512-1504-1492 + aromatiques EXEMPLE 2 : Sel de potassium de l'acide 1-((1,3-benzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxoquinoléine 2-carboxylique On introduit 0,25 g du produit de l'exemple 1, 6 ml d'éthanol, 0,18 ml de potasse 6N, agite puis concrétise dans l'éther éthylique et sèche. On obtient ainsi 0,237 g de produit attendu (cristaux). Analvses phYsiques : IR Nujol (cl 1) Système conj. + C00e 1612-1590-1565-1510-1490 + Aromatiques EXEMPLE 3 : 3-((1,3-benzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 1 ((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle Stade 1 : (E,Z) 2-[(1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl]-3-(phénylamino)-1,4-butanedioate d'éthyle On introduit 7,2 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation II, 2 ml d'aniline, 70 ml de toluène et 0,1 g d'acide para toluène sulfonique. On porte au reflux pendant 4 heures en distillant l'eau formée, verse sur environ 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 6,2 g de produit attendu (huile). Analvses physiques : IR CHCl3 (cal) =C-NH - 3260 > =O 1733-1656 C=0 + Aromatiques 1610-1595-1583-1502-1489 Stade 2 : 1, 4-dihydro-l- ( (4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylate d' éthyle On chauffe 6,2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, à 2400C pendant 30 minutes et refroidit. Les cristaux obtenus sont filtrés puis lavés à l'éther éthylique glacé. On obtient ainsi 3,9 g de produit attendu (cristaux). Analvses physiques : IR CHCl3 (cl 1) =C-NH 3424-3379 > =O 1745-1708 Système conj. + aromatiques 1623-1608-1591-1573-1532-1503 Stade 3 : 3-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro-1 ((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle On introduit 1,8 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, 50 ml de diméthylformamide, 1,4 ml de 4-méthoxy benzyl chloride, agite 5 minutes à température ambiante puis introduit 1,4 g de carbonate de potassium. On agite à température ambiante, verse sur 100 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5) et obtient 0,25 g de produit attendu (huile). Analvses physiques : RMN (CDCl3, S, ppm) COOCH2CH3 (t,3H) 1,15 COOCH2CH3 (q,2H) 4,3 OCH3 (s,3H) 3,7 Ph-CH2-C= (s,2H) 3,9 =C-N-CH2-Ph (s,2H) 5,2 PhO-CH2-O (s,2H) 5,9 Aromatiques 6,5 à 8,6 EXEMPLE 4 : sel de potassium 3-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro-1-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2 -carboxylique On procède comme à l'exemple 2, à partir de 0,25 g du produit de l'exemple 3, 6 ml d'éthanol et 0,18 ml de potasse 6N. On chauffe à 800C pendant 72 heures puis laisse environ 2 jours à température ambiante. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther éthylique puis séchés. On obtient ainsi 0,143 g de produit attendu (cristaux). Analvses phvsiaues : IR Nujol (cal) > =O conj. 1606 Système conj. + Aromatiques 1592-1565-1535-1511-1501-1492 EXEMPLE 5 : de composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 2 ........................... 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à .............. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). RESULTATS PHARMACOLOGIOUES : ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4. Après 30 minutes à 250C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, perpstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10-5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %. La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple). On incube à 25 C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à OOC, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat TABLEAU I Produit de l'exemple Récepteur A de l'endothéline CI50 en nanomoles 2 10,6 ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L'ENDOTHELINE On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4. Après 30 minutes à 250C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermediaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10 5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %. La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple). On incube à 250C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0 C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat TABLEAU I Produit de l'exemple Récepteur B de l'endothéline CI50 en nanomoles 2 606 REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I) dans laquelle Z1 et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou forment le radical dans lequel Y1 et Y21 identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH= ou -CH2-, Y1 et Y2 formant un cycle avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-SO2-R6, dans lequel R6 représente un radical alkyle, alkényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazo lyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et nitro, R1 est choisi parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle1 alkyloxy, alkylthio, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy1 trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrrolidinylcarbonyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) les radicaux pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle ou alkyloxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle et isoxazolyle, R21 R31 R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi le radical -(CH2)p-S(O)m-Z-R7 tel que défini ci-dessous et les radicaux alkyle et alkényle, c) le radical -(CH2)p-S(O)m-Z-R7 dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, m représente les valeurs 0 à 2, Z représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R7 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, pyridyle, phényle, benzyle, phénéthyle, tétrazolyle, pipéridinyle, thiazolyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy1 phényle, benzyle et phénéthyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkényle, sachant que R2 et R3 peuvent également former avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les cycles que forment Y1 et Y2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Z1 et Z2 représentent le radical dans lequel Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH= ou -CH2-, Y1 et Y2 formant un cycle avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-SO2-R8 dans lequel R8 représente un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, R1 est choisi parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, pyridinyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, R2, R31 R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle et alkényle, tous les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, sachant que R2 et R3 peuvent également former avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les cycles que forment Y et Y2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 dans laquelle Y1 et Y2 forment un cycle avec deux radicaux méthine situés en positions méta et para du radical phényl auquel ils sont attachés, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3 dans laquelle le cycle que forment Y1 et Y2 est choisi parmi les radicaux suivants les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre et salifié et le radical -CO-NH-SO2-R9 dans lequel Rg représente le radical méthyle, éthyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié et phénylthiométhyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R2 et R3 forment avec deux radicaux méthine consécutifs du radical phényle auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi ceux que forment Y1 et Y2, ou bien identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 et R5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Les produits suivants - sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-l, 4-dihydro-3- ( (4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide 3-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- 1, 4-dihydro-l- ( (4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxoquinoléine-2-carboxylique. 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) dans laquelle R'2 et R'3 ont les significations indiquées à la revendication 1, respectivement pour R2 et R3 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et alk1, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle R'1, R'2, R'3 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) dans laquelle Z11 Z2 R'4 et R'5 ont les significations indi quées à la revendication 1, respectivement pour R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') dans laquelle Z11 Z2 R'11 R'2, R'3, R'4, R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I') que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction de transformation de fonction oxo C=O en fonction thioxo C=S, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en radical tétrazolyle, f) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, h) une réaction de transformation du radical CO2alk en radical -CO-NH-SO2-R6, tel que défini à la revendication 1, i) une réaction de transformation du radical CO2alk en radical CONH2 puis si désiré en radical cyano, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 7) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 2 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 7 et 8. 10) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV). 11) Utilisation des produits de formule (I) telle que définies aux revendications 1 à 5, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de ltendothéline.