Brevet FR2722985A1 — publié le 19960202

NOUVELLES COMPOSITIONS A BASE D'UN MELANGE SYNERGETIQUE ENTRE AU MOINS UN LIGAND SPECIFIQUE DES RXRs ET AU MOINS UN LIGAND SPECIFIQUE DE RAR-a OU DE VDR, ET LEURS UTILISATIONS L'invention concerne de nouvelles compositions, notamment pharmaceutiques, comprenant des associations synergétiques entre d'une part au moins un ligand présentant une activité sélective pour les récepteurs nucléaires de type RXRs et, d'autre part, au moins un ligand présentant une activité sélective soit pour les récepteurs nucléaires de type RAR-a soit pour les récepteurs nucléaires de type VDR, ainsi que l'utilisation desdites compositions comme modulateurs de la prolifération et/ou de la différenciation d'un type cellulaire particulier (cellules HL- ), en particulier pour le traitement par voie systémique de la leucémie promyélocytaire aigue. On sait que l'acide rétinolique est un puissant modulateur (i.e. un inhibiteur ou, au contraire, un stimulateur, selon la nature des cellules traitées) de la différenciation et de la prolifération de nombreux types cellulaires normaux ou transformés. Par exemple, il inhibe la différenciation des cellules épithéliales, tels que les kératinocytes de l'épiderme. Il inhibe aussi la prolifération de nombreuses cellules transformées telles que les cellules de mélanomes. Ces effets sur la prolifération et la différenciation peuvent affecter simultanément un même type cellulaire, comme cela est par exemple le cas pour les cellules promyélocytaires humaines référencées HL-60; ainsi, il est connu que la prolifération de ces cellules est inhibée par l'acide rétinoique et, dans le même temps, que leur différenciation en granulocytes est augmentée. Les cellules HL-60 ci-dessus sont particulièrement intéressantes et importantes, compte tenu principalement du fait qu'elles sont analogues aux cellules promyélocytaires des patients qui sont atteints de leucémie promyélocytaire aigue. Ces patients sont actuellement traités avec l'acide rétinoîque, ce traitement entrainant, au moins dans un premier temps, une rémission notable de la maladie. Toutefois, on observe chez les patients ainsi traités, un phénomène de résistance ou d'accoutumance à l'égard de l'acide rétinoique, qui nuit à terme à l'efficacité du traitement. On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoique tout-trans (alltrans retinoic acid) agit sur la différenciation et la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors) contenus dans le noyau cellulaire. Il existe, à ce jour, trois sous-types identifiés de récepteurs RAR appellés respectivement RAR-a(, RAR-P et RAR-y. Ces récepteurs, après fixation du ligand (i.e. de l'acide rétinoïque), interagissent avec la région promotrice de gènes régulés par l'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses spécifiques. Pour se fixer sur les éléments de réponse, les RARs s'hétérodimèrisent avec un autre type de récepteurs connus sous le nom de RXRs. Le ligand naturel des RXRs est l'acide 9-cis-rétinoique. Comme pour l'acide rétinolfque tout-trans, il est connu que l'acide 9- cis-rétinoique est capable d'une part d'inhiber la prolifération des cellules HL-60 susmentionnées et, d'autre part, de stimuler leur différenciation en granulocytes. Les RXRs sont considérés comme des "master regulatory proteins" car ils interagissent avec d'autres membres de la superfamille des récepteurs stéroidiens tels que le récepteur de la vitamine D3 (VDR) ou le récepteur de la triiodothyronine (TR). De plus, les RXRs peuvent interagir avec des éléments de réponse spécifiques sous forme d'homodimères. De nombreux analogues structuraux synthétiques de l'acide rétinolique ou de l'acide 9-cis-rétinoique, couramment dénommés "rétinoides", ont été décrits à ce jour dans la littérature. Certaines de ces molécules sont capables de se fixer et d'activer spécifiquement les RARs ou, au contraire, les RXRs. De plus, certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR (a, P ou y) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité sélective particulière vis à vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et par exemple, l'acide 9-cis rétinoique active à la fois les RARs et les RXRs, sans sélectivité notable pour l'un ou l'autre de ces récepteurs (ligand non spécifique), alors que I'acide rétinoique tout-trans active, quant à lui, sélectivement les RARs (ligand spécifique RARs), tous sous-types confondus. D'une manière générale et qualitativement, une substance donnée (ou ligand) est dite sélective vis à vis d'une famille de récepteurs donnée (respectivement vis à vis d'un récepteur particulier de cette famille) lorsque ladite substance présente une forte affinité pour l'ensemble des récepteurs de cette famille (respectivement pour le récepteur particulier de cette famille) et qu'elle présente par ailleurs une faible affinité pour tous les récepteurs de toute autre famille (respectivement pour tous les autres récepteurs, de cette même famille ou pas). Quantitavement, I'affinité se mesure au moyen des techniques de binding classiques (valeurs Kd) et l'on admet de manière générale que toute substance qui, à l'égard d'un premier recepteur donné, présente un Kd au moins 10 fois inférieur, et de préférence au moins 15 fois inférieur, au Kd qu'elle présente à l'égard d'un deuxième récepteur donné, peut être qualifiée de substance selective vis à vis de ce premier récepteur par rapport à ce deuxième récepteur. L'évaluation du caractère sélectif ou non d'une substance donnée à l'égard d'un récepteur donné est classiquement réalisée au moyen de tests biologiques in vitro connus en soi, comme cela sera rappelé ci- après. La Demanderesse vient maintenant de découvrir que l'association, nouvelle en soi, et notamment à titre de médicament, entre (i) un rétinolde spécifique d'un sous-type de récepteur particulier, à savoir un récepteur RAR-a, et (ii) un rétinoide spécifique des RXRs, permettait de moduler de manière tout à fait remarquable la prolifération d'une part (qui est ici inhibée) et la différenciation d'autre part (qui est ici augmentée) des cellules HL-60 décrites précédemment. Ce résultat est d'autant plus inattendu et surprenant qu'une substance spécifique des RXRs, lorsqu'elle est utilisée seule, ne présente aucune, ou substantiellement aucune, activité propre vis à vis de ces mêmes cellules, et qu'un rétinoide spécifique des RARs (tous sous-types confondus) est également inactif, toujours lorsqu'il est utilisé seul. Par ailleurs, I'association d'un rétinoide spécifique de RAR-P ou de RAR-y avec un rétinoide spécifique des RXRs ne montre, quant à elle, aucune activité. Il a également été trouvé par la Demanderesse que l'association de rétinoides sélectifs des récepteurs RXRs avec des ligands sélectifs du récepteur de la vitamine D (VDR) présente plus d'effet sur la différentiation des cellules HL-60 que chaque composé pris séparément (synergie). Toutes ces découvertes sont à la base de la présente invention. Les différentes associations conformes à l'invention, à savoir d'une part celles entre un rétinolde spécifique de RAR-a et un rétinolde spécifique des RXRs et, d'autre part, celles entre un rétinoide spécifique des RXRs et un rétinoïde spécifique du récepteur VDR, trouvent naturellement, compte tenu des activités remarquables qu'elles présentent vis à vis des cellules HL-60, une application privilégiée dans le traitement par voie systémique des patients atteints de leucémie promyélocytaire aigue. Ainsi, dans l'un de ses premiers aspects, la présente invention a pour objet de nouvelles compositions, notamment médicamenteuses, qui sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles comprennent, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un premier ligand présentant une activité sélective pour les recepteurs RXRs et au moins un deuxième ligand présentant une activité sélective soit pour le récepteur RAR-a(x soit pour le récepteur VDR. L'invention a également pour objet l'utilisation des compositions cidessus à titre de, ou pour la fabrication de, compositions pharmaceutiques et/ou dermatologiques (médicaments) plus particulièrement destinées à moduler la prolifération et/ou la différenciation d'un système cellulaire de type HL-60, notamment pour le traitement systémique de la leucémie promyélocytaire aig e. D'une manière générale, on notera que les doses d'actifs à mettre en oeuvre en association pour obtenir l'effet recherché restent, selon l'invention, toujours très faibles, ce qui constitue un avantage important lorsqu'il s'agit de faire face à des problèmes de tolérance ou d'effets secondaires indésirables susceptibles d'apparaitre au sein des organismes à traiter ou en cours de traitement. D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaitront encore plus clairement à la lecture de la description et des figures qui vont suivre, ainsi que des divers exemple concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer. Description des figures (la nature des composés 1, 4 et 11 ci-dessous est donnée plus loin dans la description): Figure 1: Effet de l'association du composé 1 spécifique de RAR-a et du composé 4 spécifique des RXRs sur la prolifération des cellules HL-60. Figure 2: Effet de l'association du composé 1 spécifique de RAR-a et du composé 4 spécifique des RXRs sur la différenciation des cellules HL-60. Figure 3: Effet de l'association du composé 3 (à savoir l'acide 6-[3-(1adamantyl)- 4-hydroxyphényl]-2-naphtoique, utilisé ci-après dans les exemples) spécifique de RAR-y et du composé 4 spécifique des RXRs sur la prolifération des cellules HL- 60. Figure 4: Effet de l'association du composé 3 spécifique de RAR-y et du composé 4 spécifique des RXRs sur la différenciation des cellules HL-60. Figure 5: Effet de l'association du composé 11 spécifique de VDR et du composé 4 spécifique des RXRs sur la différenciation des cellules HL-60. Dans ce qui suit, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou extemrne) du corps, telle que la peau, et par voie systémique, toute technique d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple orale et/ou parentérale. La présente invention a donc pour objet, entre autres, de nouvelles compositions médicamenteuses destinées notamment au traitement de l'affection susmentionnée, et qui sont caractérisées par le fait qu'elles comprennent, dans un support physiologiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour ces dernières, au moins un premier ligand présentant une activité sélective pour les récepteurs RXRs et au moins un deuxième ligand présentant une activité sélective soit pour le récepteur RAR-a soit pour le récepteur VDR à titre de principes actifs. Il est bien entendu possible de mettre en oeuvre un ou plusieurs ligands présentant une activité spécifique vis à vis des récepteurs RXRs en association avec un ou plusieurs ligands présentant une activité spécifique vis à vis du récepteur RAR-a et/ou un ou plusieurs ligands présentant une activité spécifique vis à vis du récepteur VDR. Les compositions préférées selon la présente invention sont celles contenant au moins un rétinoide spécifique des RXRs en association avec au moins un rétinolde spécifique de RAR-a, compte tenu du fait que ces compositions présentent une activité remarquable à la fois au niveau de la prolifération (inhibition) et au niveau de la différenciation (stimulation) des cellules HL-60. L'administration des compositions selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Toutefois, de préférence, ces dernières compositions sont conditionnées sous une forme convenant à une application par voie systémique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Les mélanges d'actifs conformes à l'invention sont généralement administrés à des doses journalières d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises/jour. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau ou des muqueuses, peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée des actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Les compositions à usage topique conformes à l'invention contiennent le ou les rétinoides spécifiques des RXRs à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition, et le ou les rétinoides spéciques de RAR-ae ou de VDR à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et % en poids, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaique, I'acide caféique ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S- benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des antibactériens, des caroténoides et, notamment, le P3- carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynodque et eicosa-5,8, 11-trynoique, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. Comme indiqué précédemment, le caractère sélectif ou non d'une substance donné vis à vis d'un ou plusieurs récepteurs nucléaires donnés peut être déterminé au moyen de tests classiques pour l'homme de l'art. Ces tests sont notamment décrits dans les références suivantes: (1) "Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Chapitre 19 (pp 261-267), Marcel Dekker Inc, édité par Maria A. Livrea et Lester Packer; (2) "Synthetic Retinoids Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin, Basel, Karger, 1993, Volume. 5, pp 117-127; (3) "Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Vol. 5, pp 57-65; (4) "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-7' in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, N 2, Juillet 1992, pp 977-983; (5) "Selective High Affinity RAR-a or RAR-P Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Vol , pp 556-562. A titre d'exemples de rétinoldes sélectifs de RAR-ao utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer: - l'acide 4[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) carboxamido] benzoique (composé 1, utilisé ci-après dans les exemples). - l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) carbamoyl] benzoique (composé 2). Comme exemples de rétinoides sélectifs des RXRs convenant bien à l'invention, on peut ici citer plus particulièrement: - l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)carbonyl- éthylèneacétal]benzoique (composé 4, utilisé ci-après dans les exemples). - l'acide 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2naphtyloxy)benzoïque (composé 5). - l'acide (E)-2-[2-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)l- propényll-4-thiophènecarboxylique (composé 6). - l'acide 4-[(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2naphtyl)carbonyl] benzofque (composé 7). - l'acide 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2naphtylthio)benzoique (composé 8). - l'acide 4-(3-isopropyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyloxy) benzoique (composé 9). - l'acide 4-(3-éthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyloxy) benzoique (composé 10). Enfin, comme exemple de composé sélectif du récepteur VDR, on peut citer les dérivés de la vitamine D suivants: - 1a,25-dihydroxyvitamine D3 (composé 11, connu aussi sous le nom de Calcitriol, et utilisé ci-après dans les exemples). - 1x,24-dihydroxyvitamine D2 (composé 12). Comme indiqué précédemment, les compositions selon l'invention peuvent être avantageusement utilisées aux fins de moduler in vitro et/ou in vivo la prolifération et/ou la différenciation des systèmes cellulaires de type HL-60. Ces cellules ont été décrites notamment dans les publications suivantes: (1) "Induction of Differentiation of the Human Promyelocytic Leukemia Cell Line (HL- 60) by Retinoic Acid" in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, pp 2936-2940, et (2)," "Human Leukemic Models of Myelomonocytic Development: a review of the HL- and U937 cell lines" in J. Leucocyte Biology, 37, pp 407-422, et elles sont en outre disponibles, sous forme de cultures, auprès de la Collection Européenne de Culture de Cellules Animales, Division of Biologics, Porton Down, Salisbury SP4 OJ4, Angleterre. Plus spécifiquement encore, les compositions conformes à l'invention trouvent une application thérapeutique privilégiée dans le traitement in vivo et/ou in vitro de la leucémie promyélocytaire aigue. On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés d'une part à démontrer les effets attachés à la présente invention, et, d'autre part, à illustrer diverses formulations concrètes conformes à l'invention. EXEMPLE1 Cet exemple a pour but de mettre en évidence l'activité in vitro des associations synergétiques conformes à l'invention sur la prolifération et/ou la différentiation des cellules HL-60. Les cellules HL-60 utilisées sont des cellules qui ont été obtenues directement auprès la Collection Européenne de Culture de Cellules Animales identifiée ci- avant. Le protocole expérimental et les méthodes de détermination des activités (prolifération, différentiation), étaient les suivants: Culture des cellules: Les cellules sont cultivées à 37 C dans une atmosphère humide en présence de 5% de CO2 dans du milieu RPMI 1640 (Gibco) additionné de glutamine (40 mM) et de 10 % (v/v) de sérum de veau foetal (SVF). Traitement des cellules: Les cellules HL-60 sont ensemencées à raison de 4 105 cellules dans 2 ml de milieu dans du milieu RPMI 1640 (Gibco) additionné de tampon Hepes pH 7,3 (10 mM), de glutamine (40 mM), de transférrine (5mg/ml), d'insuline (5 mg/ml), du sélénium (5 ng/ml) et de 2% (v/v) de SVF dans des puits de cluster de 10 cm2. Les cellules sont traitées dès l'ensemencement avec les rétinoides (composés 1, 3 ou 4 tels que définis précédemment dans la description) ou la 1a-25- dihydroxyvitamine D3 (composé 11 défini précédemment dans la description) dilués dans le DMSO. La concentration finale de DMSO dans le milieu de culture n'excède pas 0,2 % (v/v). Après 4 jours de culture, les cellules sont récoltées pour la détermination de la prolifération et de la différenciation. Mesure de la prolifération: La prolifération des cellules est déterminée au moyen d'un appareillage référencé "Cell proliferation kit 11" (dosage XTT) mis en oeuvre selon les indications du fabriquant (Boehringer, ref. 1465 05). Elle est exprimée en unité d'absorbance à 495 nm. Plus l'absorbance mesurée est faible, et plus la prolifération des cellules HL-60 a été inhibée. Mesure de la différenciation: La différenciation des cellules HL-60 en granulocytes ou monocytes est mesurée avec le test NBT (nitro blue tétrazolium) (T.R. Breitman, Growth and differentiation of human myeloid leukemia cell line HL-60. in: Methods in Enzymology, vol. 190, pp.118130, (ed. L. Packer) Academic Press Inc. New York (1990)). Ce test permet de déterminer le nombre de cellules différenciées par rapport au nombre total de cellules. Tous les résultats obtenus sont rassemblés dans les figures 1 à 5. Ces figures quantifient l'évolution du taux d'inhibition de la prolifération des cellules HL-60 ou l'évolution du taux de cellules HL-60 différenciées en fonction des actifs utilisés d'une part et de leurs concentrations d'autre part. Les valeurs données au point de contrôle correspondent aux résultats trouvés lorsqu'on ne met en oeuvre aucun rétinolde spécifique RXRs; à l'inverse, la courbe DMSO (-0-) correspond aux résultats trouvés lorsqu'on met en oeuvre, à titre d'actif, uniquement un rétinoide spécifique RXRs. Ces figures montrent clairement que l'association d'un rétinoide spécifique RAR-a (composé 1) et d'un rétinolde spécifique des RXRs (composé 4) présente une très bonne activité sur la prolifération et la différenciation des cellules HL-60 (voir Figures 1 et 2) alors que l'association d'un rétinolde spécifique de RAR-7 (composé 3) avec ce même rétinoide spécifique des RXRs ne montre pas d'activité (voir Figures 3 et 4). La figure 5 montre clairement, quant à elle, l'effet de synergie spectaculaire obtenu sur la différenciation des cellules HL-60 en mettant en oeuvre une association entre un composé sélectifs du récepteur de la vitamine D (récepteur VDR) (composé 11) et un rétinoide sélectif des RXRs (composé 4). EXEMPLE_2 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des associations conformes à l'invention (les composés 1 et 4 sont ceux définis ci- avant dans la description). A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 0,001 g - Composé 4 0,001 g - Amidon 0,113 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0, 030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé 1 0,05 g - Composé 4 0,05 g - Glycérine 1,000g - Sorbitol à 70% 1,000g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 1 0,1 g - Composé 4 0,1 g - Myristate d'isopropyle 81,520 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9, 180 g (b) Crème Eau-dans-Huile non ionique -Composé 1 0,100 g - Composé 4 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (c) Lotion - Composé 1 0,100 g - Composé 4 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,800 g - Ethanol à 95% 30,000 g (d) Onguent hydrophobe - Composé 1 0, 300 g - Composé 4 0,300 g - Mirystate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100g (e) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 1 0,500 g - Composé 4 0,500 g Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1- Composition, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un premier ligand présentant une activité sélective pour les recepteurs RXRs et au moins un deuxième ligand présentant une activité sélective soit pour le récepteur RAR-a soit pour le récepteur VDR. 2- Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ledit deuxième ligand est un ligand qui présente une activité sélective pour le récepteur RAR-a. 3- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'il s'agit d'une composition conditionnée sous une forme convenant à un usage systémique. 4- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'il s'agit d'une composition conditionnée sous une forme convenant à un usage topique. - Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que ledit premier ligand est présent à raison de 0,001 % à 10 % en poids, de préférence de 0,1 % à 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 6- Composition selon la revendication 4 ou 5, caractérisée par le fait que ledit second ligand est présent à raison de 0,001 % à 10 % en poids, de préférence de 0,1 % à 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 7- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que ledit premier ligand est choisi parmi l'acide 4-[(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)carbonyléthylèneacétal]benzoiq ue,l'acide 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyloxy)benzoique, I'acide (E)-2- [2-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-1l-propényl]-4- thiophènecarboxylique, I'acide 4-[(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8tétrahydro-2- naphtyl)carbonyl]benzo'que, l'acide 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8tétrahydro-2- naphtylthio)benzoïque, I'acide 4-(3-isopropyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyloxy)benzoïique, l'acide 4-(3-éthyl-5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyloxy)benzoique. 8- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que ledit deuxième ligand à activité spécifique RAR-a est choisi parmi l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)- carboxamido]benzoique et l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtyl) carbamoyl]benzoique. 9- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que ledit deuxième ligand à activité spécifique VDR est choisi parmi le la,25-dihydroxyvitamine D3 et le lct1,24dihydroxyvitamine D2. - Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour une utilisation comme médicament. 11- Composition selon la revendication 10, pour une utilisation comme modulateur de la prolifération et/ou de la différenciation des systèmes cellulaires de type HL-60. 12- Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, pour une utilisation destinée au traitement thérapeutique par voie systémique de la leucémie promyélocytaire aigue. 13- Utilisation d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique et/ou dermatologique destinée à moduler la prolifération et/ou de la différenciation des systèmes cellulaires de type HL-60. 14- Utilisation selon la revendication 13, destinée au traitement thérapeutique par voie systémique de la leucémie promyélocytaire aigue.