Brevet FR2726275A1 — publié le 19960503

SPIRO[HETEROCYCLE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE@-4'- ON ES. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des composés de formule: leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I) - R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, -N H-CO-N R5R6, -N(alk)-CO-N R5R6, -N(alk-Ar)-CO-N R5R6, -NH-CS-N RsR6, -N(alk)-CS-NR5R6, -N H-CO-R5, -NH-CS-R7, -NH-C(=NR9)-NR8R6, -N(alk)-C(=NR9)-NR8R6, -CO-NR8R6, -NH-S02-NR8R6, -N(alk)-S02-NR8R6, -NH-S02-CF3, -NH-S02-alk, -NH-S02-Ar, -NR8R10, -S(O)m-alk-Ar, -S02-NR8R6 ou 2-oxo-1 -imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle, - R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COOR11, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-alk-CONR6R8, -CO-COOR6, -CO-CH2-O-CH2-COOR6, -CO-CH2-S-CH2-COOR6, -CO-CH=CH-COOR6, -CO-alk, -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-N H-Ar", -CO-N H-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N H-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-N H2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-N H2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS-NH-Het, -alk-Het, -alk-NR6Rg, -alk-COOR6, -alk-CO-NR6R8, -alk-Ar", -S02-alk, -S02-Ar. - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COORg, -alk-Het, -alk-NR6Rg, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aikyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORg, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORg ou -Het, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, - R7 représente un radical alkyle ou phényle, - R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R10 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle, - R1 i représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou aikylène, - alk' représente un radical alkyle, - m est égal àO, 1 ou 2, - Ar représente un radical phényle, - Ar" est un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aikyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, COOR6 et -aik-COOR6, - Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux et portions alkyle, alkylène' et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. De préférence, Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, imidazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, thiazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, oxazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, thiazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, pyrazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, tétrazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle ou triazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle. Les substituants préférés sont les radicaux méthyle, phényle, carboxy et benzyle. Les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane font également partie de l'invention ainsi que les isomères cis et trans des composés de formule (I) comportant un radical -CO-CH=CH-COOR6. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2-pyrrolidine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule: Hal-(CH2)p-Hal' (III) dans laquelle Hal et Hal', identiques ou différents, sont des atomes d'halogène (chlore et brome de préférence) et p est égal à 3, 4 ou 5 puis déprotection du NH. La condensation s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20"C. La déprotection du NH se fait par toute méthode connue de l'homme de l'art comme celles décrites par W. GREENE et coll., "Protecting Groups in Organic Synthesis", second edition, 1991, John Wiley & Sons. En particulier, lorsque le groupe protecteur est un radical tert-butoxycarbonyle on opère au moyen d'acide trifluoroacétique à une température voisine de 20"C. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par protection de la fonction amine des dérivés correspondants pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène. Cette protection s'effectue par tous les procédés connus de protection d'une fonction amine comme ceux décrits par W. GREENE et coll., "Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons. Dans le cas où Ra représente un radical tert-butoxycarbonyle on fait réagir de préférence le dicarbonate de di-tert-butyle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 20"C. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par hydrolyse des composés de formule (II) correspondants pour lesquels Ra représente un radical alkylcarbonyle, suivie pour les composés pour lesquels R représente un radical alcoxycarbonyle d'une estérification de l'acide correspondant. Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'estérification s'effectue au moyen d'un alcool (C1-C6 en chaîne droite ou ramifiée), en milieu acide (acide chlorhydrique ou sulfurique par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un radical alkylcarbonyle peuvent être obtenus par réduction d'un dérivé de formule: dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), en présence d'un acide alk-COOH, suivie de l'action de l'anhydride d'acide (alkCO)2O dans lesquels alk représente un radical alkyle. La réduction s'effectue généralement à une température comprise entre 50 et 10000. Comme agent réducteur on utilise de préférence le zinc. La réaction avec l'anhydride s'effectue de préférence à une température voisine de 20"C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'un nitrite d'alkyle sur un dérivé de formule: dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20"C. De préférence on utilise le nitrite d'isoamyle. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par désalkylation et désalification d'un dérivé de formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), Rb représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène (brome de préférence). Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'imidazole, à une température comprise entre 100 et 200"C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: dans laquelle Rb a les mêmes significations que dans la formule (Vl), sur une halogénoindanone de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 15000 et de préférence à 115"C. Les dérivés de formule (VIl) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D.D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973) et dans le brevet DE 2640358. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical alcoxycarbonyle à l'exception de tert-butoxycarbonyle peuvent être obtenus par cyclisation d'un dérivé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle sauf tert-butyle. Cette cyclisation s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus par action d'un 4-alcoxycarbonyle-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sur un dérivé de formule (VIII) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol1 éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base organique telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel. Les 4-alcoxycarbonyle-imidazole-2-carboxylate d'éthyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992). Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical tert-butoxycarbonyle peuvent être obtenus par action d'isobutène sur un dérivé de formule (V) correspondant pour lequel R représente un radical carboxy. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le dioxanne, en présence d'acide sulfurique concentré, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical carboxy peuvent être obtenus par cyclisation d'un dérivé de formule (IX) pour lequel alk représente un radical tert-butyle. Cette cyclisation s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical carboxamido peuvent être obtenus par cyclisation d'un dérivé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette cyclisation s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule (IX) correspondant. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool éventuellement en autoclave, à une température comprise entre -30 C et 10000. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 3-pyrrolidine peuvent être pré parés par condensation de N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine sur un dérivé de formule: dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une débenzylation du NH. La condensation s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une quantité catalytique d'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre 15 et 70"C. La débenzylation s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, acide acétique par exemple), en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, I'hydroxyde de palladium ou le palladium, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 20 bar, à une température comprise entre 20 et 50"C. Le N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine peut être obtenu par la méthode décrite par Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985). Les dérivés de formule (Xl) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pipéridine peuvent être préparés par action de N,N-bis(2-chloroéthyl)p-toluènesulfonamide sur un dérivé de formule (V) dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse de la fonction sulfonamide. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20"C. L'hydrolyse de la fonction sulfonamide s'effectue de préférence au sein d'un acide tel que l'acide bromhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle 1C peuvent être préparés par action de formaldéhyde et d'acide formique sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou Spyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane. Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 20 et 35"C. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NR6R8 dans lequel R6 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule: dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle puis déprotection du NH2. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (pyridine, trialkylamine comme la triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La déprotection s'effectue au sein d'un alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), en présence d'hydrazine, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par K. BALE*ilOVIC et coll., J. Org. Chem., 17, (1952). Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOR11, -alk-Het, -alk-NR6Rg, -alk-COOR6, -alk-Ar", -CO-alk, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-N R6R8, -CO-COOR6, -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO2-alk ou -SO2-Ar peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2azacycloheptane sur un halogénure Hal-Rc dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rc représente un radical alkyle (2-6C), -COOR11, -alk-Het, -alk-N R6Rg, -alk-000R6, -alk-Ar, -CO-alk, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-COOR6, -CO-cycloalkyle(3-6C) dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar, -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO2-alk ou -SO2-Ar, alk, alk', Het, R6, Rg, R11, Ar et Ar" ayant les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium par exemple), une trialkylamine (triéthylamine par exemple) ou la pyridine, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les halogénures Hal-Rc sont commercialisés ou peuvent être préparés selon les méthodes suivantes: - ceux pour lesquels Rc représente un radical -alk-NR6Rg peuvent être obtenus par action de l'amine HNR6R8 dans laquelle R6 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base azotée, à une température comprise entre 0 et 25"C, - ceux pour lesquels Rc représente un radical -alk-COOR6 peuvent être obtenus par action d'un dérivé Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, éventuellement en présence d'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - ceux pour lesquels Rc représente un radical -CO-alk, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-N R6R8, -CO-COOR6, -CO-cycloalkyle, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het peuvent être obtenus par chauffage d'un acide correspondant HO-Rc dans lequel Rc est défini comme précédemment et d'un réactif d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, un halogénure de phosphore (PC 15, FOC 13 par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (1,2-dichloroéthane par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les acides correspondants sont commercialisés ou les acides HOOC-alk-NR6Rg peuvent être obtenus par action d'un halogénure alkOOC-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk un radical alkyle, sur une amine HNR6R8 dans laquelle R6 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I), en présence d'un carbonate de métal alcalin ou une trialkylamine, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie d'une hydrolyse en milieu basique (soude-alcool), à une température comprise entre 0 et 60"C et d'une acidification au moyen d'un acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20 et 600C. Les acides HOOC-Het, HOOC-alk-Het, HOOC-Ar" et HOOC-alk-Ar" peuvent être obtenus à partir de l'hétérocycle et du benzène éventuellement substitué correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988), A.J. CLARK E et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Perp. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, 1 (1979) et V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990). De préférence, on prépare le dérivé organométallique correspondant de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué (organolithien, organomagnésien par exemple) et le fait réagir soit sur du C02 soit sur un dérivé Hal-alk-COOalk dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle suivie d'une réaction d'hydrolyse laquelle s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple) au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 20 et 80"C. Les dérivés Hal-alk-COOalk sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium ou de potassium, au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel suivie de l'action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un alcool, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les acides HOOC-alk-COOR6 peuvent être obtenus à partir des diacides correspondants par application ou adaptation de la méthode décrite par D. REHN et coll., J. Chem.Research (s), 119 (1977), - ceux pour lesquels Rc représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar" peuvent être obtenus à partie des alcools correspondants HO-Rc dans lequel Rc est défini comme précédemment par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", ed. VCH, page 353 (1989). Les alcools correspondants HO-alk-Het et HO-alk-Ar" sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des dérivés organométalliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983) et Tetrahedron Lett., 22 (29), 2797 (1981); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26,1(1979), V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990) et F. MARCHAIS et coll., J. Heterocyclic Chem, 25, 81 (1988).De préférence, on fait réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur le formol, un aldéhyde, une cétone, un époxyde ou Hal-alk-OP où P est un groupe protecteur (méthyléther, tétrahydropyranyléther, benzyléther ou triéthylsilyléther par exemple) puis on libére la fonction alcool par application ou adaptation des méthodes décrites par W. GREENE et coll., "Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons. Les alcools correspondants HO-alk-Het et HO-alk-Ar" peuvent aussi être obtenus par réduction des acides carboxyliques ou des esters correspondants au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.Les alcools HO-alk(2-6C)-Het peuvent aussi être obtenus par application ou adaptation des la méthode décrite par J.T. MEYER et coll., Helv. Chem. Acta, 65, 1868 (1982) à partir des dérivés Hal-alk(1-5C)-Het dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle, qui sont eux-mêmes obtenus par action d'un agent d'halogénation (dérivé halogéné du phosphore ou chlorure de thionyle) sur un dérivé HO-alk(1-5C)-Het correspondant, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 20 et 40"C, - ceux pour lesquels Rc représente un radical -S02-alk ou -SO2-Ar peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants au moyen d'un dérivé halogéné du phosphore ou de chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 20 et 40"C, - ceux pour lesquels Rc représente un radical -COOR11 peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans HOUBEN WEYL, band 8, page 102 (1952). Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-CONR6R8 ou -alk-CO-NR6R8 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOR6 ou -afk-COOR6 sur une amine HNR6R8 dans laquelle R6 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel.Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -OHO peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur CH3COOCHO. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que l'acide formique, en présence d'acétate de sodium, à une température voisine de 20"C. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-Het, -CO-alk-COOR6, -CO-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé HO-Rd dans lequel Rd représente un radical -CO-Het, -CO-alk-COOR6, -CO-COOR61 -CO-alk-NR6R8, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk, -CO-cycloalkyle(3-6C) dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, Het, alk, R6, Rg, Het et Ar" ayant les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole ou de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 et 30"C. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOR6 dans lequel alk contient 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-COORg, -CO-CH2-0H2-0(0H3)2-OOOR61 -CO-CH2-C(CH3)2-COOR6 -CO-CH2-0-CH2-COOR6,-CO-CH2-S-CH2-COOR6,-CO-CH=CH-COOR6, -COcycloalkyle (6C) dont le cycloalkyle est substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar" dans lequel Ar" représente un radical phényle substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Het dans lequel Het représente un radical 2ou 4-pyridyle substitué en position -3 par un radical carboxy ou 3-pyridyle substitué en position -4 par un radical carboxy et R6 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un anhydride de formules: dans lesquelles A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2, -CH=CH-, Re et Rf forment ensemble avec les 2 atomes de carbone auxquels ils sont rattachés un radical cycloalkyle(6C), phényle ou pyridyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à une température voisine de 20"C. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-N H-alk-Ar", -CO-N H-Het, -CO-N H-alk-Het, -CO-N H-Ar", -CO-NH-alk, -CO-NH2, -CSNH2, -CS-NH-alk, -CS-N H-Ar" ou -CS-NH-Het peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule Rg=C=N-Rh dans lequel Rg représente un atome d'oxygène ou de soufre et Rh représente un radical triméthylsilyle, alkyle, Het, -alk-Ar11, -alk-Het ou Ar", Het, alk et Ar" ayant les mêmes significations que dans la formule (I). Les dérivés O=C=N-Rh sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de phosgène sur l'amine primaire correspondante H2N-Rh, par adaptation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Organic Synth., Il, 453; G.M. DYON, Organic Synth., I, 165; R.J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, page 619 (1977). Les amines primaires correspondantes sont commercialisées ou celles pour lesquelles Rh représente un radical Het ou Ar" peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par B.A. TERTOV et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin, Il, 1552 (1972) et R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 399, qui consiste à faire réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur Phi3, en présence d'acide acétique, de NH2OCH3, (PHO)2PON3 ou de N3CH2Si(CH3)3. Les organolithiens ou organomagnésiens peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D.L. COMINS et coll., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) et A.W. GSCHWEN et coll., Organic Reaction, 26, 1 (1979). Les amines pour lesquelles Rh représente un radical -alk-Het, -alk-Ar" sont commercialisées ou sont obtenues à partir des halogénures correspondants par action de NaN(SiCH3)3 ou du sel de potassium du phtalimide, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel suivie d'une hydrolyse en milieu acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les amines pour lesquelles Rh représente un radical -alk-Ar" peuvent également être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J.F. KING et coll., J. Am. Chem. Soc., 114, 3028 (1992); B.M. ADGER et coll., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. SCARPATI et coll., Gazez. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967). Les dérivés S=C=N-Rh peuvent être obtenus à partir des amines primaires correspondantes H2N-Rh par action de thiophosgène par application ou adaptation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Org. Synth., Il, 453, G.M. DYSON, Organic Synth., 1,165, R.J. SLOCOMPIE et Coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 1888 (1950) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and theirthio derivatives", Ed. John WILEY and Sons, pages 619 et 819 (1977). Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical carboxy peuvent également être préparés par hydrolyse du composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical alcoxycarbonyle. Cette hydrolyse s'effectue de préférence soit au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique ou sulfurique par exemple), en solution aqueuse, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel; soit au moyen d'une base (soude, potasse, carbonate de potassium par exemple), en solution aqueuse ou en milieu hydroorganique (eautétrahydrofuranne, eau-dioxanne par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les isomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotriméthylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle, benzyle. Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydropyranylester, benzylester par exemple, les oxazoles et les 2-alkyl-1,3-oxazolines.D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-* oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTlNGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes etlou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoire (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, I'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETS, I'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie de LEAD et la déficience en sulfite oxydase. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon KH2P04 îOmM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 z M. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 m M. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 mM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure a 50 mg/kg par voie IP chez la souris. Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle ou -CO-alk-COOR6. Sont d'un intérêt particulier les composés suivants: - (10'RS)-spiro[pyrolidine-3,10'-5'H,10'H-@midazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine]-4'-one, - (10'RS)-splro[plpéridine-2,10'-5'H,10H-imidazo[1,2-alindéno[1,2e]pyrazine]-4'-one, - (1 0'RS)-spiro[pyrrolidine-2, i 0'-5'H, 1 0'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine]-4'-one, - (1 O'RS)-1 -méthyl-spiro[pyrrolidine-2,1 0'-5'H,1 0'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine]-4'-one, (1 0'RS)-4-oxo-4-(4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrol idine-2, 10'-1 0'H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 1 -yll)-butyrique, - spiro[pipéridine-4,1 0'-5'H,1 0'H-imldazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A une suspension agitée de 2,35 g de 10-méthylène-SH,10H-imidazo[1,2- a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one dans 150 ml de diméthylformamide on ajoute sous courant d'argon à une température voisine de 20 C 2,79 g de N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine en solution dans 25 ml de diméthylformamide et on continue l'agitation jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors 1 g d'acide trifluoroacétique et on laisse agiter 3 heures à une température voisine de 20"C, puis 1 heure à 60 C. On élimine ensuite le diméthylformamide au rotavapor et au résidu d'évaporation on ajoute 150 ml de dichlorométhane. La suspension est filtrée et le filtrat est évaporé au rotavapor. Le résidu d'évaporation (3 g) est purifié par chromatographie flash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (96-4 en volumes).On obtient 1,5 g de (1 0'RS)-1 -benzyl-spiro[pyrrolidine-3,1 O'- S'H,1O'H-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide blanc (Rf = 0,43, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes)) dont le NH est déprotégé de la manière suivante : on hydrogène à une température voisine de 60 C en autoclave un mélange de 1 g de (10'RS)-1-benzyl-spiro[pyrrolidine-3,10'5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, 50 ml d'acide acétique et 0,2 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% sous une pression de 10 bar pendant 3 heures. Après élimination du catalyseur sous atmosphère inerte, le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est dissous dans l'eau.La solution aqueuse est neutralisée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium pour donner un précipité que l'on filtre, lave à l'eau distillée et sèche à 35 C sous vide (1 mm Hg; 0,13 kPa). On obtient 0,25 g de (10'RS)-spiro[pyrrolidine-3,10'-5'H,10'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide de couleur crème fondant au-dessus de 260 C (Analyse % calculé C: 69,05, H : 5,07, N :20,13, O : 5,75, % trouvé C: 69,2, H : 5,0, N 19,7, O : 5,0). La 1 O-méthylène-SH , 1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la façon suivante : à une suspension de 19,6 g de 1 Shydroxyméthyl-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one dans 310 ml de méthanol et 39 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute sous agitation et sous atmosphère d'argon 155 ml d'une solution normale de soude aqueuse et on continue l'agitation pendant 16 heures à une température voisine de 20 C.Le milieu réactionnel est alors acidifié avec 194 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique aqueux et le précipité qui apparaît est filtré, lavé à l'eau distillée (2x50 ml), puis à l'acétone (2x50 ml) et séché d'abord à l'air et enfin sous vide (2 mm Hg; 0,26 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 14 g de 10 méthylène-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one sous forme de solide jaune (Rf = 0,53, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol (8-2 en volumes)). Le 10-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 3 g de 10hydroxyméthylène-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one (mélange des formes Z et E) dans 240 ml de méthanol, on ajoute sous agitation en 10 minutes et par portions 1 g de borohydrure de sodium, et on poursuit l'agitation à une température voisine de 20 C pendant 1 heure et 30 minutes. On ajoute à nouveau 1 g de borohydrure de sodium par portions et on maintient l'agitation pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est alors filtré et le filtre est rincé avec 2 fois 30 ml de méthanol. L'insoluble est repris avec 50 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique 1 N, filtré à nouveau, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché à l'air. Le produit brut (1 g) est purifié par dissolution à chaud dans 65 ml de diméthylformamide, filtration, addition au filtrat encore chaud de 80 ml de méthanol et cristallisation dans un bain d'eau et de glace. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 2 fois 15 ml de méthanol et séchés à 80 C. On obtient ainsi 0,66 g de 10-hydroxyméthyl- 5H,10H-imidazo[1,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260 C (Analyse % calculé C : 66,40, H : 4,38, N : 16,59, O : 12,63, % trouvé 0:66,4, H 4,3, N 16,6, O: 12,1). Le 1 0-hydroxyméthylène-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4- one peut être préparé de la manière suivante : une solution de 1,4 g de 10-(E)-diméthylaminométhylène-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one dans 35 ml d'acide chlorhydriq'ue 5N est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 25 C. Après addition de 60 ml d'eau distillée et neutralisation par 120 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, le solide apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois par 60 ml au total d'eau distillée et séché à l'air.Le produit obtenu (1,1 g) est dissous dans 120 ml de diméthylsulfoxyde et, après addition de 120 ml d'eau distillée, le solide apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 10 ml au total d'eau distillée et 2 fois avec 10 ml au total d'acétone puis séché sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 10000. On obtient ainsi 1 g de 1 0-hydroxyméthylène-SH,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one, mélange 60-40 des formes Z et E, se décomposant sans fondre à 290 C [Spectre de R.M.N.: (200 MHz;DMSO d6; 6 en ppm) : on observe un mélange d'isomères 60/40 : de 7,20 à 7,40 (mt, 2H : -H7 et -H8); 7,56 et 7,64 - 8,29 et 8,79 (4s larges, 2fois 1 H -H de l'imidazole); de 7,80 à 8,15 (mt, 2H :-H6 et -H9); 8,21 et 8,24 (2s, 1H en totalité : =CH-O-); 12,43 (mf, 1H : -NH-)]. Le 10-(E)-diméthylaminométhylène-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one peut être préparé de la manière suivante : 6,3 g de t-butoxybis(diméthylamino)méthane sont ajoutés goutte à goutte à une température voisine de 25 C en 5 minutes à une suspension de 5,5 g de SH,10H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one dans 100 ml de diméthylformamide. Après 30 minutes d'agitation à la même température, le mélange est versé sur 500 ml d'eau distillée et extrait 5 fois avec 1,5 litre au total de chloroforme. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 250 ml d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 60 C. Le produit obtenu (4,5 g) est mis en suspension dans 25 ml de méthanol, filtré, lavé 2 fois avec 20 ml au total de méthanol et séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 20 C.Le produit obtenu (4,5 g) est dissous dans 45 ml de diméthylformamide bouillant et la solution, après refroidissement, est conservée pendant 4 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 10 ml de diméthylformamide, 10 ml d'acétone et séchés à sec sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 10000. On obtient ainsi 4 g de 1 0-(E)-diméthylaminométhylène-5H,1 OH-imidazo[1,2- a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one fondant à 293"C [Spectre de R.M.N.: (200 MHz;DMSO d6; 6 en ppm) : 3,35 [s, 6H : -N(CH3)2]; 7,18 et 7,28 (2t, J = 7,5 Hz, 2H : -H7 et -H8); 7,48 et 7,92 (2d, J = 7,5 Hz, 1H chacun: -H6 et -H9); 7,63 et 8,50 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 8,09 (s, 1 H : =CH-N); 12,30 (mf, 1H : -NH-)]. La 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante : une solution de 4,8 g de bromure de 3-méthyl-4-oxo5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinum dans 30 g d'imidazole est chauffée pendant 24 heures à 160"C, refroidie à 10000 puis versée sur un mélange agité de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est filtré, lavé 2 fois avec 20 ml au total d'eau distillée puis séché sous pression réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa) à 50 C.Le produit ainsi obtenu (4 g) est dissous dans 80 ml de diméthylformamide et la solution additionnée de 20 g de silice est concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg, 2 kPa) à 10000. Le mélange est introduit dans une colonne de 4,2 cm de diamètre contenant 240 g de silice puis est élué par un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) en recueillant des fractions de 60 ml . Les fractions 10 à 70 sont réunies, additionnées de 1,5 g de noir décolorant, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 55 C.Le produit obtenu (1,7 g) est dissous dans 350 ml de méthanol bouillant et la solution additionnée de 0,1 g de noir décolorant est filtrée à chaud, concentrée sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40 C pour ramener son volume à envi ron 30 ml puis conservée à 5 C pendant 60 heures. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 20 ml au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 1,1 g de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre à 350 C [Rf= 0,77, chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant : dichlorométhane-méthanol (8-2 en volumes)]. Le bromure de 3-méthyl-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazi- nium peut être préparé de la manière suivante : une solution de 5 g de 1-méthyl-1H-imidazole-2-carboxamide et de 12 g de 2-bromoindanone à 85% dans 100 ml de diméthylformamide anhydre est agitée pendant 28 heures à 115 C puis refroidie à une température voisine de 20 C. L'insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 ml au total de diméthylformamide glacé et séché sous pression réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa). On obtient ainsi 4,8 g de bromure de 3-méthyl-4-oxo-5H,1 OH-imidazo[1,2- a]indéno[1,2-e]pyrazinium [Spectre de R.M.N.: (200 MHz; DMSO d6; 6 en ppm) : 4,13 (s, 2H : -0H2 en 10); 4,34 (s, 3H : N+ -CH3); 7,47 (mt, 2H : -H7 et -H8); 7,68 et 7,96 (2d, J = 7,5 Hz, 1H chacun : -H6 et -H9); 8,32 et 8,45 (2d, J = 1 Hz, 1H chacun : H de l'imidazole); 13,60 (mf, 1H: NH)]. Le 1-méthyl-1 H-imidazole-2-carboxamide peut être préparée selon le procédé décrit par D.D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). La N-n-butoxyméthyl-N -triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode décrite par Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985). EXEMPLE 2 A une suspension agitée de 1,7 g de 10-tert-butoxycarbonylamino-5H,10H imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one dans 15 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute par petites quantités 0,6 g d'hydrure de sodium à 80% et on continue l'agitation pendant 15 minutes. A la solution brune obtenue on ajoute en 3 minutes 0,63 ml de 1-bromo-4-chlorobutane en solution dans 1,5 ml de diméthylformamide et on laisse agiter pendant 2 heures et 30 minutes à une température voisine de 20 c. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 50 g de glace pilée, 100 ml d'eau distillée et 2 ml d'acide acétique. La suspension obtenue est filtrée et l'insoluble est lavé à l'eau distillée (2x20 ml), puis avec 20 ml d'acétone et séché à l'air pendant une nuit. On obtient 1,37 g de (10'RS)-1-tert-butoxycarbonyl-spiro[pipéridine-2,10'-5H,10'H-imidazo[1,2 a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide de couleur crème fondant au-dessus de 260 C (Rf = 0,86, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12-3-0,5 en volumes)). La déprotection du NH s'effectue de la manière suivante: à 11 ml d'acide trifluoroacétique on ajoute sous agitation et par portions 1,36 g de (10'RS)-1-tert-butoxycarbonyl-spiro[pipéridine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2 a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one et on poursuit l'agitation à une température voisine de 20 C pendant 2 heures et 30 minutes.Le milieu réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est traité avec 35 ml d'eau distillée et neutralisé à pH 7 en ajoutant de l'hydrogénoearbonate de sodium par petites portions. La suspension obtenue est filtrée et l'insoluble est lavé à l'eau distillée (3x20 ml), puis avec 20 ml d'isopropanol. Après séchage à 60 C sous vide (1 mm Hg; 0,13 kPa), on obtient 0,9 g de (lORS)- spiro[pipéridine-2, 1 O'-5'H, i O'H-im idazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide rose pâle fondant à 268 C en se décomposant (Analyse % calculé C: 69,85, H : 5,52, N 19,16, O : 5,47, % trouvé C : 69,8, H : 5,8, N:19,4). La 10-tert-butoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante : à une suspension agitée de 39,2 g de chlorhydrate de 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one dans 400 ml de diméthylformamide on ajoute sous courant d'azote à une température voisine de 30 C 22,4 g de dicarbonate de di-tert-butyle, puis une solution de 25 ml de triéthylamine dans 35 ml de diméthylformamide, et on poursuit l'agitation pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est filtré et l'insoluble est lavé avec 50 ml de diméthylformamide, puis avec de l'eau distillée (3x100 ml) et enfin avec 100 ml d'acétone.Après séchage à l'air, puis sous vide (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 10000 on obtient 30,6 g de 1 O-tert-butoxycarbonylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one sous forme de solide jaune pâle fondant audessus de 260 C (Rf = 0,64, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12-3-0,5 en volumes)). La îO-amino-5H,îOH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante : une solution de 12,9 g de 10-acétamido 5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one dans 650 ml d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique est chauffée à l'ébullition pendant 2 heures, refroidie puis concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 80"C. 4 g (sur les 14,8 g obtenus au total) sont dissous dans 250 ml d'eau distillée et la solution est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés successivement avec 25 ml d'eau distillée et 25 ml de méthanol puis séchés à l'air à une température voisine de 20 C.Le produit obtenu (3,5 g) est agité en suspension pendant 10 minutes dans 100 ml de méthanol bouillant et, après refroidissement et conservation pendant 1 heure à 5"C, isolé par filtration, lavé avec 20 ml de méthanol glacé puis séché sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 10000. On obtient ainsi 2,1 g de chlorhydrate de 1 0-amino-5H , 1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre vers 240 C [Spectre de R.M.N.: (200 MHz; DMSO d6; 6 en ppm) : 5,70 (s large, 1H :CH-N±CI-); 7,48 et 7,58 (2t, J = 7,5 Hz, 1H chacun : -H7 et -H8); 7,72 et 8,76 (2s, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,98 et 8,09 (2d, J = 7,5 Hz, 1H chacun : -H6 et -H9); 9,47 (mf, 3H : N+H3CI-); 12,80 (mf, 1H : -NH-)]. La 1 0-amino-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante : une suspension de 5,25 g de 10-(E-hy- droxyimino)-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one et de 2,9 g de zinc en poudre dans 100 ml d'acide acétique est chauffée pendant 2 heures à une température comprise entre 80 C et 90 C. Après addition de 100 ml d'acide acétique, le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (10 mm Hg; 2 kPa) à 65 C. Le produit obtenu (3,8 g) est mis en suspension dans 100 ml d'eau distillée, filtré, lavé avec 10 ml d'eau distillée et avec 10 ml d'acétone puis séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 20 C.Le produit obtenu (2 g) est dissous dans 60 ml de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 10 ml de diméthylformamide bouillant puis le filtrat et le lavage réunis sont conservés pendant 4 heures à une température voisine de 20 C.Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés successivement avec 10 ml de diméthylformamide, 10 ml d'eau distillée, 10 ml d'acétone et séchés à sec sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 10000. On obtient ainsi 0,43 g de 1 Oacétamido-5H, 1 OH-im idazo[l ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre à 330 C [Spectre de R.M.N.: (200 MHz; DMSO d6; 6 en ppm) 2,00 (s, 3H : -CO-CH3); 6,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H :CH-N); 7,35 et 7,48 (2t, J = 7,5 Hz, 1 H chacun : -H7 et -H8); 7,48 et 7,85 (2d, J = 7,5 Hz, 1H chacun : -H6 et -H9); 7,58 et 7,65 (2s larges, 1H chacun : -H de l'imidazole); 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H : -NH-COCH3); 12,50 (mf, 1H : -NH-)]. La 1 O-(E-hydroxyimino)-5H, 1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante : 0,4 g d'hydrure de sodium à 80% est ajouté à une suspension de 1,1 g de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-4-one dans 10 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Après 10 minutes d'agitation à une température voisine de 20"C, une solution de 0,7 g de nitrite d'isoamyle dans 2 ml de diméthylsulfoxyde anhydre est ajoutée goutte à goutte en 5 minutes puis le mélange est agité pendant 1 heure à la même température. 10 ml d'eau distillée sont ajoutés lentement et le mélange est ensuite versé sur 120 g d'eau et de glace, acidifié avec 1 ml d'acide acétique puis centrifugé.Après élimination de la solution surnageante, le solide est mis en suspens ion dans 25 ml d'eau distillée, filtré, lavé avec 10 ml d'acétone et séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 20"C. Le produit obtenu (1,5 g) est dissous dans 100 ml de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie, versée sur 800 ml d'eau distillée et centrifugée. Le solide est mis en suspension dans 20 ml d'eau distillée, filtré, lavé avec 20 ml d'acétone et séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 20"C. Le produit obtenu (0,9 g) est dissous dans 75 ml de diméthysulfoxyde à 20"C et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant est filtrée. Le filtre est lavé 2 fois avec 20 ml au total de diméthylsulfoxyde puis le filtrat et le lavage sont réunis, additionnés de 75 ml d'eau distillée et centrifugés. Le solide est mis en suspension dans 25 ml d'eau distillée, filtré, lavé 2 fois avec 50 ml au total d'acétone puis séché sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 0,63 g de 10-(E-hydroxyimino)-5H,lOH-imidazo[1,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre au-dessus de 300"C [Spectre de R.M.N.: (200 MHz; DMSO d6; ô en ppm) : 7,40 et 7,48 (2t, J = 7 Hz, 2H: -H7 et -H8); 7,60 et 8,00 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,82 et 8,20 (2d, J = 7 Hz, 1H chacun : -H6 et -H9); 12,70 et 13,00 (2mf, 1H chacun : -NH- et -OH)]. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 0,7 g de 10-tert-butoxycar- bonylamino-5H,1 0H-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 20,5 ml de diméthylsulfoxyde, 0,24 g d'hydrure de sodium à 80% et 0,22 ml de 1-bromo3-chloropropane. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est soumis à des extractions à l'acétate d'éthyle (4x200 ml). Les phases organiques sont réunies; elles contiennent un insoluble qui est filtré, layé avec 10 ml d'eau distillée, puis avec 10 ml d'acétate d'éthyle et séché à l'air pour donner 0,29 g de produit brut (A). Les phases organiques sont réunies sont lavées à l'eau distillée (150 ml) et évaporées au rotavapor.Le résidu d'évaporation (0,41 g) est trituré avec 5 ml d'acétone, filtré, lavé avec 2 ml d'acétone et séché à l'air pour donner 0,18 g de produit brut (B). Les produits bruts (A) et (B) sont réunis et purifiés par chromatographie flash sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12-2,25-0,38 en volumes). On obtient 0,43 g de (10'RS)-1 -tert-butoxycarbonyl-spiro[pyrrolidine-2,10'- 5'H,1O'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide de couleur crème fondant au-dessus de 260 C utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.La déprotection du NH s'effectue comme à l'exemple 2 mais à partir de 0,42 g de (10'RS)-1-tert-butoxycarbonyl-spiro[pyrrolidine-2,10'- 5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one et de 6 ml d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,15 g de (10'RS)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide de couleur crème se décomposant vers 260 C au bloc Maquenne (Analyse % calculé C: 69,05, H : 5,07, N : 20,13, O : 5,75, % trouvé C: 69,4, H :5,0, N:19,7). EXEMPLE 4 Pendant 1 heure on agite à une température voisine de 28 c un mélange de 3 ml d'une solution de formaldéhyde à 37%, 1,1 g de (10'RS) spiro[pyrrolidine-2, 1 O'-5'H, i 0'H- im idazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one et 1,5 ml d'acide formique. La solution obtenue est ensuite évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est trituré avec 60 ml d'eau distillée, filtré, lavé à l'eau distillée (4x5 ml) et séché à l'air.Après séchage à 60 C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) on obtient 0,62 g de (1O'RS)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine- 2,1 0'-5'H,1 O'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one sous forme de solide de couleur crème fondant à 230 C avec décomposition au bloc Maquenne [Spectre de R.M.N. 1H (200 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de 0D3,COOD d4, â en ppm) : de 1,70 à 2,10 et de 2,20 à 2,70 (2 mts, 2H chacun : CH2CH2); 1,82 (s, 3H : NCH3); de 3,00 à 3,50 (mt, 2H : NCH2); de 7,20 à 7,50 et 7,85 (respectivement mt et d (J = 7,5 Hz), 3H et 1 H : H Aromatique); 7,60 et 7,90 (2s, 1 H chacun: H de l'imidazole)]. EXEMPLE 5 A une solution agitée de 0,7 g de (10'RS)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H- imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one dans 8 ml d'acide acétique on ajoute 0,6 g d'anhydride succinique et on poursuit l'agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. La suspension obtenue est filtrée et l'insoluble est lavé avec 3 ml d'acide acétique, puis à l'eau distillée (3x3 ml) et enfin avec 3 ml d'acétone.Après séchage à 60 C sous vide (1 mm Hg; 0,13 kPa) on obtient 0,28 g d'acide (10'RS)-4-oxo-4- (4'-oxo-4',5'-dihyd ro- spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-1-yl]-butyrique sous forme de solide de couleur crème fondant à 300 C avec décomposition au bloc Maquenne [Spectre de R.M.N. 1H (200 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de 0D3,COOD d4, à une température de 373 K, d en ppm) : de 1,80 à 2,70 (mts, 8H : CH2); 4,15 (mt, 2H : NCH2); de 7,20 à 7,60 et 7,85 (respectivement mt et d (J = 7,5 Hz), 3H et 1 H: H Aromatique); 7,55 et 7,59 (2s, 1H chacun: H de l'imidazole)]. EXEMPLE 6 A une suspension de 0,89 g de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indé no[1 ,2-e]pyrazine-4-one dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, sous azote, on ajoute une solution de 1,18 g de N,N-bis(2-chloroéthyl)-p-toluènesulfonamide dans 5 ml de diméthylsulfoxyde puis progressivement et sous forte agitation 0,8 g d'hydrure de sodium à 60% en environ 30 minutes. L'agitation est poursuivie 20 heures à une température voisine de 20 C. Après addition de méthanol puis d'eau, le mélange est versé sur de la glace et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N.L'insoluble est filtré, lavé avec de l'éthanol absolu et séché sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50 C pour conduire à 0,9 g de 1 -tosyl-spiro[pipéridine-4 , 10'-5' H,1O'H-imidazo[l ,2-a]indéno [1,2-e]pyra zine]-4'-one dont le point de fusion est supérieur à 260 C [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 333 K, 6 en ppm) 1,42 (d large, J = 14 Hz, 2H : H équatorial des CH2 de la pipéridine); 2,50 (mt, 2H : H axial des CH2 de la pipéridine); 2,52 (s, 3H : ArCH3); 3,27 (t large, J = 14 Hz, 2H : H axial des NCH2 de la pipéridine); 3,97 (d large, J = 14 Hz, 2H : H équatorial des NCH2 de la pipéridine); de 7,20 à 8,00 (mt, 10H :H Aromatiques et H de l'imidazole)] dont le NH est ensuite déprotégé de la manière suivante : une suspension de 0,9 g de 1-tosyl-spiro[pipéridine-4,îO'- 5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine]-4'-one dans 20 ml d'acide bromhydrique à 47% est portée à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C et addition d'environ 20 ml d'eau distillée, le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide de soude aqueuse concentrée. Le précipité est filtré, repris dans l'acide chlorhydrique 1N, I'insoluble est écarté et le filtrat neutralisé à l'aide de soude aqueuse concentrée.Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 50"C. On obtient ainsi 0,1 g de chlorhydrate de spiro[pipéridine-4, 1 O'-5'H,1 0'H-im idazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, sous forme de poudre verte dont le point de fusion est supérieur à 260"C [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de 0D3,COOD d4, 6 en ppm) 1,55 (d large, J = 14 Hz, 2H : H équatorial des CH2 de la pipéridine); 2,92 (dt, J = 14 et 5,5 Hz, 2H : H axial des CH2 de la pipéridine); de 3,50 à 3,75 (mt 4H : NCH2 de la pipéridine); de 7,30 à 8,05 (mt, 4H : H Aromatiques); 7,62 et 8,65 (2 s, 1H chacun : H de l'imidazole)]. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogênes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalopathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos.Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales tells que la myopathie mitochondriale, le syndrome de leber, I'encéphalopathies de wernicke, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, I'hy- droxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie de LEAD et la déficience en sulfite oxydase. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) . 50 mg - Cellulose................................. . ................ ........... .. 18 mg - Lactose ............. ... ... 55 mg - Silice colloïdale........................ . ........... . .. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique..... ................... ........... 10 mg - Talc.................................................................................. 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) . 50 mg - Lactose................................ .... 104 mg - Cellulose............................ . 40 mg - Polyvidone................................. .. .............. ........... . 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique.......................... .......... 22 mg -Talc . 10mg - Stéarate de magnésium........ . ...... 2 mg - Silice colloïdale . 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) ........... .. .. 10 mg - Acide benzoïque . 80 mg - Alcool benzylique 0,06 ml - Benzoate de sodium .. 80 mg - Ethanol à 95 %................ ......... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium.......................... . ......... 24 mg - Propylène glycol.............................. .. ......... 1,6 ml - Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, -NH-CO-NR5R6, -N(alk)-CO-NR5R6, -N(alk-Ar)-CO-NR5R6, -NH-CS-NR5R6, -N(alk)-CS-NR5R6, -NH-CO-R5, -NH-CS-R7, -NH-C(=NR9)-NR8R6, -N(alk)-C(=NR9)-N R8R6, -CO-NR8R6 -NH-S02-NR8R6, -N(alk)-S02-NR8R6, -NH-S02-CF3, -NH-S02-alk, -NH-S02-Ar, -NR8R1O, -S(O)m-alk-Ar, -S02-NR8R6 ou 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle, - R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COOR11, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-alk-CONR6R8, -CO-COOR6, -CO-CH2-O-CH2-COOR6, -CO-C H2-S-C H2-COOR6, -CO-CH=CH-COOR6, -CO-alk, -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-N H-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-NH2, -CS-NH-alk, -CS-N H-Ar", -CS-NH-Het, -alk-Het1 -alk-N R6Rg, -alk-COOR6, -alk-CO-N R6R8, -alk-Ar", -S02-alk, -S02-Ar. - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COORg, -alk-Het, -alK-NR6R8, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORg, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORg ou -Het, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R7 représente un radical alkyle ou phényle, - R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R10 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle, - R11 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène, - alk' représente un radical alkyle, - m est égal à O, 1 ou 2, - Ar représente un radical phényle, - Ar" est un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, COOR6 et -alk-COOR6, - Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, étant entendu que sauf mention contraire les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane, les isomères cis et trans des composés de formule (I) comportant un radical -CO-CH=CH-COOR6 et les sels de ces composés. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, imidazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, thiazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, oxazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, thiazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, pyrazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle, tétrazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle ou triazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, carboxy ou phénylalkyle. Les substituants préférés sont les radicaux méthyle, phényle, carboxy et benzyle et leurs sels. 3 - Composés de formule (I) selon la revendication (I) pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle ou -CO-alk-COOR6 et leurs sels. 4 - Composés suivants: - (10'RS)-spiro[pyrrolidine-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-spiro[pipéridine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine]-4'-one, - (1 0'RS)-spiro[pyrrolidîne-2,1 0'-5'H,i 0'H-imidazo[i ,2-a]indéno[i ,2- e]pyrazine]-4'-one, - (1 0'RS)-1 -méthyl-spiro[pyrrolidine-2, 10'-5'H,1 O'H-imidazo[t ,2-a]indéno[l,2- e]pyrazine]-4'-one, - (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-l -yI]i-butyrique, - spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one et leurs sels. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2-pyrrolidine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un groupe protecteur de la fonction amine, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé de formule: Hal-(CH2)p-Hal' (ici) dans laquelle Hal et Hal', identiques ou différents, sont des atomes d'halogène et p est égal à 3, 4 ou 5 puis on déprotège le NH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 3-pyrrolidine caractérisé en ce que l'on fait réagir la N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine sur un dérivé de formule: dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 puis on débenzyle le NH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pipéridine caractérisé en ce que l'on fait réagir le N,N-bis(2-chloroéthyl)p-toluènesulfonamide sur un dérivé de formule: dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 puis on hydrolyse la fonction sulfonamide, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle 1C caractérisé en ce que l'on fait réagir le formaldéhyde et l'acide formique sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NR6R8 dans lequel R6 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule: dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle puis déprotège le NH2, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOR11, -alk-Het, -alk-N R6Rg, -alk-COOR6, -alk-Ar", -CO-alk, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-COOR6, -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO2-alk ou -SO2-Ar caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un halogénure Hal-Rc dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rc représente un radical alkyle (2-6C), -COOR1 i' -alk-Het, -alk-NR6Rg, -alk-COOR6, -alk-Ar", -CO-alk, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-COOR6, -CO-cycloalkyle(3-6C) dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO2-alk ou -SO2-Ar, alk, alk', Het, R6, Rg, R11, Ar et Ar" ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 11 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-CONR6R8 ou -alk-CO-NR6R8 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec I'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2-ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOR6 ou -alk-COOR6 sur une amine HNR6R8 dans laquelle R6 et R8 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CHO caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur CH3COOCHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec i'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-Het, -CO-alk-COOR6, -CO-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé HO-Rd dans lequel Rd représente un radical -CO-Het, -CO-alk-COOR6, -CO-COOR6, -CO-alk-NR6R8, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk, -CO-cycloalkyle(3-6C) dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, Het, alk, R6, Rg, Het et Ar" ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOR6 dans lequel alk contient 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-COOR6, -CO-CH2-CH2-C(CH3)2-COOR6, -CO-CH2-C(CH3)2-COOR6, -CO-CH2-O-CH2-COOR6, -CO-CH2-S-CH2-COOR6, -CO-CH=CH-COOR6, -CO-cycloalkyle (6C) dont le cycloalkyle est substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Ar" dans lequel Ar" représente un radical phényle substitué en -2 par un radical carboxy, -CO-Het dans lequel Het représente un radical 2- ou 4-pyridyle substitué en position -3 par un radical carboxy ou 3-pyridyle substitué en position -4 par un radical carboxy et R6 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride de formules:: dans lesquelles A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2, -CH=CH-, Re et Rf forment ensemble avec les 2 atomes de carbone auxquels ils sont rattachés un radical cycloalkyle(6C), phényle ou pyridyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-NH-alk-Ar", -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-N H-Ar", -CO-N H-alk, -CO-NH2, -CSNH2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar" ou -CS-NH-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule Rg=C=N-Rh dans lequel Rg représente un atome d'oxygène ou de soufre et Rh représente un radical triméthylsilyle, alkyle, Het, -aI k-Ar"1 -alk-Het ou Ar", Het, alk et Ar" ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 16 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 17 - Médicaments contenant en tant que principe actif au mois un composé de formule (I) selon la revendication 1. 18 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 2 à 4. 19 - Médicaments selon l'une des revendications 17 et 18 utile comme antagoniste du récepteur AMPA. 20 - Médicaments selon l'une des revendications 17 et 18 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA.