Brevet FR2723738A1 — publié le 19960223

PROCÉDÉ DE FABRICATION DU N-ALLYL-2.5-DIMÉTHYL-PIPÉRIDINOL- 4-BENZOYL ESTER La présente invention porte sur des procédés de fabrication de dérivés de pipéridine; plus particulièrement, elle porte sur un nouveau procédé de fabrication du N-allyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4- benzoyl ester représenté par la formule générale (I) suivante: H O-CO-C6H5 \ / C CH3 / \ / H2C CH l I HC CH2 / \ / H3C N I CH2-CH=CH 2 (I) Le dérivé de pipéridine (I), lequel est principalement utilisé comme narcotique topique, présente un effet narcotique excellent et durable ainsi qu'une faible toxicité par comparaison avec d'autres narcotiques topiques, tels que la novocaine, la cocaine, la lidocaine. On connaît les trois procédés suivants en tant que procédés de fabrication de dérivés de pipéridine. Le premier procédé consiste à faire réagir de la 2,3,5-triméthyl-4pipéridinone avec du chloroformiate d'éthyle en solution benzénique: o0 I Hs C CH3 \ / \ / HC CH + CO 2t I I HC CH2 / \ / H3C N H Le second procédé consiste à faire réagir de la 2-méthyl-1,4cyclohexanedione avec de l'ammoniaque liquide: o I c / \ H2C CH2 I I + NH3 HC CH2 / \ / H3C C I o Le troisième procédé consiste à faire réagir de la propényl isopropényl cétone (ou des dérivés méthoxy de celle-ci) avec de l'ammoniac: CH3 I CH2=C-C-CHzCH=CH2 + NH3 o Cependant, il n'est pas facile de synthétiser des matières premières fondamentales au moyen des procédés ci-dessus. De plus, la voie de synthèse du composé désiré est si compliquée qu'elle n'a pas été complètement élucidée. C'est par conséquent l'objectif de la présente invention que de proposer un procédé nouveau et perfectionné pour la fabrication du dérivé de pipéridine (I) à faible coût, faisant appel à des réactions relativement aisées à mettre en oeuvre et pour lesquelles on peut se procurer facilement les matières premières. La présente invention, qui est proposée pour atteindre l'objectif cidessus, est caractérisée par le fait qu'elle comprend les étapes réactionnelles suivantes consistant à: (a) produire une amine secondaire ayant la formule générale (IV) suivante par une addition de Michael dans laquelle un composé a,f-insaturé ayant la formule générale (II) suivante est mis à réagir avec une amine primaire ayant la formule générale (III) suivante: H2C=CH-R1 (I) I C- O- CH2CH3 / wddition de H2C AiE2 iH2C + Michael I HC CH2-CH2-R / \ / H3C N H NH2 0 I I (m) H3C- CH- CH2- C-O- CH2CH3 R1 représentant -CN, -COOCH3, -COOC2H5, -COO-p-nitrobenzyle, COO-p-méthoxybenzyle, -COOAc ou -COOH dans la formule ci-dessus; (b) produire un dérivé de pipéridinone ayant la formule générale (V) suivante par réaction de condensation de Dieckmann de l'amine secondaire (IV): O O I! C-O-CH ú2'3 C R / / \ / H2C cOai HzC CH I daideD nl I Il HC CH2-CH2-R' HC CH2 / \ / / \ / HsC N H3C N H H (Wnr)(V) (c) produire un 2,5-diméthyl-4-pipéridinol (VI) par réduction du groupe fonctionnel cétone et, si R1 représente -CN, par réduction du groupe fonctionnel nitrile, ou, si R1 représente - COOCH3, par introduction d'un groupe méthyle: O H OH I \/ C R' C CH3 I \/ I \ / H2C CH Réut H2C C - R2 I I 'I I HC CH2 HC CH2z / \ / / \ / H3C N H3C N H H (V) (VI) dans la formule ci-dessus, R1 = CN, R2 = H O O I Il C R' C CH3 / \ I \ / H2C CH RH2C C-R' I I par.etyle C i HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N HsC N H H (V) dans la formule ci-dessus, R1 = COOR O H OH I \ / C CH3 C CH3 / \ I \ / H2C C-R' Rci H2C C - R2 I I I I HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (VI) R1 = COOR R2 = COOR 0 0 I I1 C CH3 C CH3 I \/ / \ / H2C C-R Eliminer H2C C-R I I COOR HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (VI) R1 = COOR R1 = H (d) produire un dérivé de N-allyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VII) par réaction du dérivé de 2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VI) avec le bromure d'allyle, le chlorure d'allyle, l'iodure d'allyle, le mésylate d'allyle, le tosylate d'allyle ou le triflate d'allyle: H OH H OH C CH3 C CH3 I \ / H2C C-R2 Intzducta H2C C-R2 { I I C d allyle HC CH2 HC CHH2 /\ \ I \ / g H3C N H N H H CH2-CH=CH 2 (VI) (NU) (e) produire le N-allyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4- benzoyl ester (I), qui est le composé visé, par réaction du dérivé de N-allyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VII) avec le chlorure de benzoyle, le bromure de benzoyle, l'iodure de benzoyle, le mésylate de benzoyle, le tosylate de benzoyle, le triflate de benzoyle ou l'anhydride benzoique: H OH H O-CO-CsH5 \ / \/ C CH3 C CH3 / \ / / \ / H2C C-R2 H2C CH i i Introduction i HC CH2 de benzoyle HC CH2 /\ I I \ / H3C N H3C N I I CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 (W) (1) R2 = H. H OH H O--CHO-C5 C CH3 C CH3 I \ I/ \ / H2C C-R2 IntructiO H2C C-R2 I I de b.=oyl. II H dHC CH2 HC CH /l\ I /l\ I H3C N H3C N i i CH2-CH=CH2 CH -CH=CH2 R2 = COOR R2 = COOR H O-CO-CeH5 H O-CO-C-H5 \ / \ / C CH3 C CH3 / \ / / \ / HiC C-R2 Intxi H2C CH I I I I 1 1 dce bezzoyle) HC CH2 dbenyle HC CH2 / \ / / \ / HC N H3C N I I CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 R2 = COOR Egalement, on peut obtenir le composé visé même si l'étape (d) et l'étape (e) ci-dessus sont effectuées dans l'ordre inverse, c'est-à-dire dans l'ordre de l'étape (e) suivie de l'étape (d). Autrement dit: (f) après production d'un dérivé de 2,5-diméthyl- pipéridinol-4-benzoyl ester (VIII) par réaction du çérivé de 2,5diméthyl-4-pipéridinol (VI) avec le chlorure de benzoyle, le bromure de benzoyle, l'iodure de benzoyle, le mésylate de benzoyle, le tosylate de benzoyle, le triflate de benzoyle ou l'anhydride benzoique: H OH H 0-CO-CsH5 \! \/ C CH3 C CH3 i \ / / \ / H2C C-R2 Introxction H2C C-R2 l l dCebenzoyle t lIl HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (VI) (W) (g) le N-allyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester (I), qui est le composé visé, peut être produit par réaction du dérivé de 2,5-diméthyl-pipéridinol-4- benzoyl ester (VIII) avec le bromure d'allyle, le chlorure d'allyle, l'iodure d'allyle, le mésylate d'allyle, le tosylate d'allyle ou le triflate d'allyle: H OCOCe5 H 0-CO-CHOs \ / C CH3 C CH3 / \ / / \ / H2C CH H2C C-R2 Introduction - d'allyle HC CH2 HC CH2 /2\ / \ /H3C N H3C N N H CH2-CH=CH 2 M(I) Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre l'élimination du groupe méthoxycarbonyle du produit de l'étape (d) ou de l'étape (e) par addition du produit dans une solution d'iodure de lithium dihydraté dissous dans de la 2,6-lutidine anhydre, puis chauffage au reflux du mélange résultant. Dans ce qui suit, le procédé de la présente invention va être décrit plus en détail. Un proton (H+) est éliminé de l'amine primaire (III) par un catalyseur basique pendant une réaction d'addition de Michael qui est la première étape. Lorsque le groupe amine qui a perdu son proton s'additionne sur le groupe insaturé actif du composé a,p-insaturé (II), l'amine secondaire est produite par ladite réaction. A ce moment, de l'amidure de sodium, de l'hydrure de sodium ou du méthylate de sodium peut être utilisé comme base, et un solvant organique aromatique, tel que l'éther, le toluène ou le xylène, peut être utilisé comme solvant de réaction. Ensuite, l'hydrogène en a actif est capturé par un catalyseur basique pendant une réaction de condensation de Dieckmann. Le carbone en a, activé par la réaction ci-dessus, est cyclisé et hydrolysé par une réaction nucléophile intramoléculaire dans laquelle le carbone du carbonyle est attaqué. A ce moment, de l'amidure de sodium, de l'hydrure de sodium ou du méthylate de sodium peut être utilisé comme base, et un solvant organique aromatique, tel que l'éther, le toluène ou le xylène, peut être utilisé comme solvant de réaction. Ensuite, le groupe fonctionnel alcool et le groupe fonctionnel méthyle sont introduits dans la pipéridinone (V) par réduction, ce par quoi le 2,5-diméthyl-4-pipéridinol est formé. Lorsque le 2,5-diméthyl-4-pipéridinol, qui est le produit résultant, est mis à réagir avec du bromure d'allyle et du chlorure de benzoyle ou lorsque le 2,5-diméthyl-4-pipéridinol est mis à réagir avec du chlorure de benzoyle et du bromure d'allyle dans l'ordre inverse, le N-allyl-2,5-diméthyl- pipéridinol-4-benzoyl ester (I), qui est le composé visé, est obtenu. Comme mentionné ci-dessus, conformément à la présente invention, laquelle utilise une réaction de cyclisation dans laquelle les matières de départ, les réactifs et les solvants sont disponibles a un faible coût, le N-allyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester, qui est le composé visé, peut être obtenu à un faible coût et avec un rendement élevé par comparaison avec la technique antérieure utilisant des dérivés de pipéridine coûteux. Dans ce qui suit, la présente invention sera plus facilement comprise avec référence aux exemples suivants, lesquels ne sont pas destinés à en limiter la portée. EXEMPLE 1-1 Préparation de la N-(2-cvanoéthvl -1-méthyl-2-éthoxy carbonvléthylamine Du 3-aminobutyrate d'éthyle (1,44 g, 10,9 mmoles) et 1,5 ml d'alcool éthylique ont été mélangés, puis de l'acrylonitrile (0,53 g, 10,0 mmoles) a lentement été ajouté à ce mélange sous agitation. Le mélange réactionnel a été incubé à la température ambiante avant que le solvant ne soit retiré. Comme résultat de la réaction ci-dessus, de la N-(2-cyanoéthyl)-1-méthyl-2-éthoxy carbonyléthylamine a été obtenue. Rendement: 1,66 g (91%) RMN(CDC13): 6 0,8 (d, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,5 (s, 1H), 2,7 (q, 2H), 2,2 (t, 1H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (q, 1H), 4,0 (q, 2H). EXEMPLE 1-2 PréDaration de la 5-cvano-2-méthyl-4-pipéridinone Du sodium (0,2 g, 8,7 mmoles) a été ajouté à ml de toluène anhydre, puis ce mélange a été porté au reflux sous chauffage à 100-120'C. Ce mélange a été chauffé de façon continue à 100-120'C et porté au reflux jusqu'à ce que le sodium ait formé de petites billes de verre de couleur argent. De la N-(2-cyanoéthyl)-l-méthyl-2-éthoxy carbonyléthylamine (1,6 g, 8,7 mmoles) a été ajoutée goutte à goutte lentement dans la solution en 10 minutes. Après minutes, le mélange a à nouveau été porté au reflux par chauffage pendant 7 heures. Lorsque la réaction a été achevée après formation d'un solide brun, la solution réactionnelle a été versée dans de l'eau. La phase aqueuse a été extraite, puis neutralisée par de l'acide chlorhydrique fort. Le produit résultant a été extrait par de l'acétate d'éthyle, puis le solvant a été éliminé. De la 5-cyano-2méthyl-4-pipéridinone a été obtenue par purification par chromatographie. Rendement: 0,84 g (70%) RMN(DMSO): 6 1,0 (d, 3H), 1,8 (d, 2H), 2,1 (d, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,2 (t, 1H). EXEMPLE 1-3 Préparation du 2.5-diméthyl-4-pipéridinol De la 5-cyano-2-méthyl-4pipéridinone (1,5 g, 10,9 mmoles) a été dissoute dans 15 ml d'alcool méthylique anhydre, puis 0,5 g de palladium comme catalyseur sur carbone a été lentement ajouté à ce mélange. Cette solution a été secouée pendant 7 heures à la température ambiante, sous pression d'hydrogène. Lorsque la réaction a été achevée, la solution a été filtrée sur célite. Après que le solvant ait été retiré, du 2,5-diméthyl-4- pipéridinol a été obtenu. Rendement: 1,1 g (78%) RMN(DMSO): 6 1,2 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 2,3 (d, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (t, 1H), 3,2 (t, 1H). EXEMPLE 1-4 Préparation du N-allyl-2.5-diméthyl-4-pipéridinol Du 2,5-diméthyl-4pipéridinol (1,5 g, 11,7 mmoles) a été dissous dans 20 ml d'acétone, puis du carbonate de potassium (0,8 g, 5,85 mmoles) a été ajouté à ce mélange. Du bromure d'allyle (1,42 g, 11,7 mmoles) a été lentement ajouté à la solution à 0'C. Après que la réaction ait été conduite pendant 2 heures, la solution réactionnelle a été lavée avec de l'eau et avec une solution de carbonate de sodium. Du N-allyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinol a été obtenu par purification par chromatographie. Rendement: 1,57 g (80%) RMN(DMSO): 6 1,0 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), ,2 (d, 2H), 6,0 (m, 1H). EXEMPLE 1-5 PréDaration du N-allyl-2.5-diméthvl-pipéridinol-4-benzoyl ester On a laissé tomber goutte à goutte du chlorure de benzoyle (1,25 g, 8,9 mmoles) dans du N-allyl-2,5- diméthyl-4-pipéridinol (1,5 g, 8,9 mmoles), qui avait été dissous dans 10 ml de pyridine anhydre. Cette solution a été chauffée pendant 1 heure à 60-70'C avant d'être versée dans de l'eau. Après que la solution ait été extraite par du benzène, le solvant a été retiré de la solution de benzène extraite. Le N-allyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4- benzoyl ester a été obtenu sous la forme d'un solide blanc par la recristallisation de la solution. Rendement: 2,1 g (82%) RMN(DMSO): 6 1,0 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), ,6 (d, 2H), 6,1 (m, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 1H), 8,0 (d, 2H). EXEMPLE 2-1 Prédparation de la N-(2-méthoxvcarbonvléthyll)-l-méthvl-2- éthoxvcarbonyléthvl amine Du 3-aminobutyrate d'éthyle (1,44 g, 10,9 mmoles), de l'acrylate de méthyle (1 g, 9,98 mmoles) et 10 ml d'alcool éthylique anhydre ont été mélangés de façon suffisante. Le mélange ainsi obtenu a été incubé pendant 4 jours à la température ambiante. Lorsque la réaction a été achevée, le composé visé a été obtenu par purification du mélange. Rendement: 1,5 g (83,3%) RMN(CDC13): 6 0,9 (d, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,4 (s, 1H), 2,2 (t, 2H), 2,4 (t, 2H), 2,5 (q. 2H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 4,0 (q, 2H). EXEMPLE 2-2 Préparation de la 5-méthoxycarbonvl-2-méthyl-4-piléridinone ml de sodium (0,6 g, 6,9 mmoles) ont été ajoutés à 25 ml de toluène anhydre, puis ce mélange a été porté au reflux sous chauffage à 100-120'C. Lorsque le sodium s'est brisé sous la forme de petites billes de verre, de la N-(2-méthoxycarbonyléthyl) -l1-méthyl-2- éthoxycarbonyléthyl amine a été lentement ajoutée au mélange. Après que la chaleur ait été complètement éliminée pendant 10 minutes, le mélange ainsi obtenu a été porté au reflux sous chauffage pendant 7 heures à 100-120'C. Lorsqu'un solide jaune s'est formé et que la réaction a été achevée, le mélange a été versé dans de l'eau. La couche aqueuse a été acidifiée avant que le composé visé ne soit extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. Après que le solvant ait été retiré, la 5-méthoxycarbonyl-2-méthyl-4- pipéridinone a été obtenue par recristallisation. Rendement: 0,83 g (70%) RMN(DMSO): 6 1,0 (d, 3H), 1,8 (t, 2H), 2,1 (d, 2H), 2,5 (d, 1H), 3,4 (t, 1H), 3,7 (s, 3H). EXEMPLE 2-3 Préparation de la 5-méthoxycarbonyl-2.5-diméthyl-4- pipéridinone Du diisopropylamidure de lithium (0,93 g, 8,76 mmoles) a été ajouté à du tétrahydrofuranne anhydre à -30'C. Ce mélange a été refroidi à -70'C, puis de la -méthoxycarbonyl-2-méthyl-4-pipéridinone (1,56 g, 8,76 mmoles) y a été lentement ajoutée. Après que la réaction ait été conduite pendant 30 minutes, de l'iodure de méthyle (1, 42 g, 10 mmoles) a été lentement ajouté au mélange. Le mélange réactionnel a été chauffé lentement pendant 3 heures jusqu'à la température ambiante. Lorsque la réaction a été achevée, 5 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. La 5-méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinone a été obtenue par extraction de la couche de solution aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle. * Rendement: 1,13 g (70%) RMN(DMSO): 6 1,2 (d, 3H), 1,8 (d, 3H), 2,3 (d, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,9 (t, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,7 (s, 3H). EXEMPLE 2-4 Préparation du 5-méthoxycarbonvl-2.5-diméthyl-4-pipéridinol De la 5-méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinone (0,5 g, 8,1 mmoles) a été dissoute dans 20 ml d'alcool éthylique anhydre puis du borohydrure de sodium (0,15 g, 4,05 mmoles) a été lentement ajouté à ce mélange à 0'C. Le mélange a été lentement chauffé jusqu'à 25'C. Lorsque la réaction a été conduite pendant 2 heures et que la réaction a été achevée, 10 ml d'eau ont été ajoutés au mélange. Le 5méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-4-pipéridinol a été obtenu par l'extraction de la couche de solution aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle. Rendement: 0,99 g (65%) RMN(DMSO): 6 1,0 (d, 3H), 1,4 (d, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,7 (s, 3H). Exemple 2-5 Préparation du 5-méthox-carbonvl-2.5-diméthvl-DiDéridinol- 4-benzovl ester Du 5-méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinol (1,5 g, 8,01 mmoles) a été dissous dans de la pyridine anhydre, puis du chlorure de benzoyle (1,48 g, 8,01 mmoles) a été ajouté goutte à goutte lentement dans ce mélange. Le mélange a été chauffé pendant 1 heure à 60-70'C. De l'eau a été versée dans le mélange puis on a extrait à l'aide d'éther diéthylique. Lorsque la solution d'extraction a été retirée du mélange, le -méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester a été obtenu par purification par chromatographie. Rendement: 1,92 g (82%) RMN(DMSO): 6 1,1 (d, 3H), 1,4 (d, 3H), 2,3 (d, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 1H), 8,0 (d, 2H). EXEMPLE 2-6 Préparation du N-allvl-5-méthoxycarbonvl-2.5-diméthyl- pipéridinol-4-benzoyl ester Du 5-méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4- benzoyl éther (1,5 g, 5,15 mmoles) a été dissous dans 20 ml d'acétone, puis du carbonate de potassium (0,36 g, 2,6 mmoles) a été ajouté à ce mélange. Du bromure d'allyle (0,62 g, 5,15 mmoles) a été lentement ajouté au mélange à 0'C. Lorsque la réaction a été conduite pendant 2 heures et que la réaction a été achevée, le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau et du carbonate de sodium. Apres que le solvant ait été retiré, le N-allyl-5- méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester a été obtenu par purification par chromatographie. Rendement: 1,36 g (80%) RMN(DMSO): 6 1,1 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,3 (d, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), ,2 (d, 2H), 6,0 (m, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 1H), 8,0 (d, 2H). EXEMPLE 2-7 PrépDaration du N-allYl-2.5-diméthvl-pipéridinol-4-benzovl ester De l'iodure de lithium dihydraté (1,16 g, 6,13 mmoles) a été dissous dans 20 ml de 2,6-lutidine anhydre, puis ce mélange a été porté au reflux sous chauffage. Du N-allyl-5-méthoxycarbonyl-2,5-diméthyl- pipéridinol-4-benzoyl ester (1,5 g, 4,5 mmoles) a été lentement ajouté à cette solution. Lorsque le dioxyde de carbone s'est dégagé de la solution, celle-ci a été portée au reflux sous chauffage pendant 10 heures. Après que la réaction ait été achevée, la solution réactionnelle a été neutralisée par de l'acide chlorhydrique 6 N. Le mode opératoire d'extraction a été conduit à l'aide d'éther, puis la couche d'éther d'extraction a été lavée avec une solution de chlorure de sodium, et séchée, et le solvant de cette couche a été retiré. Le N-allyl-2,5-diméthyl- pipéridinol-4-benzoyl ester a été obtenu par recristallisation. Rendement: 0,93 g (72%) RMN(DMSO): 6 1,0 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), ,6 (d, 2H), 6,1 (m, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 1H), 8,0 (d, 2H). REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de N-allyl-2,5- diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: (a) produire une amine secondaire ayant la formule (IV) suivante par une addition de Michael dans laquelle un composé a,f-insaturé ayant la formule (II) suivante est mis à réagir avec une amine primaire ayant la formule (III) suivante: H2C=CH-R' (II) 0o Il C- O- CH2CH3 / + on H2C de Michael " HC CH2- CH2-R' I \ / H3C N H NH2 0 I I (III) H3C- CH- CH2- C- O-CH2CH3 dans les formules ci-dessus, R1 représentant -CN, -COOCH3, -COOC2H5, -COO-p-nitrobenzyle, -COO-p-méthoxybenzyle, -COOAc ou -COOH; (b) produire un dérivé de pipéridinone ayant la formule générale (V) suivante par une réaction de condensation de Dieckmann de l'amine secondaire (IV): O O I I C-O-CH 2CH3 C R' / / \ / H2C F12CatoeH2C CH | de D ^eckmam I i HC CH2-CH2-R1 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (nV) (V) (c) produire un 2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VI) par une réduction du groupe fonctionnel cétone et, si R1 représente -CN, par réduction du groupe fonctionnel nitrile, ou, si R1 représente -COOCH3, par introduction d'un groupe méthyle: 0 H OH Il C R' C CH3 / \ / / \ / H2C CH Reuton H2 C - R2 I I I I HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (V) (Vl) dans les formules ci-dessus, R1 = CN, R2 = H O O Il I1 C Rl C CH3 / \ I \ / H2C CH cton H2C C-R' I I par mthyl1e I I HC CH 2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (V) dans les formules ci-dessus, R1 = COOR 0 H OH I \/ C CH3 C CH3 / \ / / \ / H2C C-R' Ruction HC C - R2 I I I I HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (VI) R1 = COOR R2 = COOR O O nII CH3 C CH3 H2C C-R' Elininer He C-R I I CoOR I I HC CH2 HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N H H (VI) Ri = COOR R1 H (d) produire un dérivé de N-allyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VII) par réaction du dérivé de 2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VI) avec le bromure d'allyle, le chlorure d'allyle, l'iodure d'allyle, le mésylate d'allyle, le tosylate d'allyle ou le triflate d'allyle H OH H OH\ / C CH3 C CH3 / \ / H "CCR 2 Intr2t H2C C-R2 H2C C - R HHC N HC CH2 / \ / \ H3C N H3C N H CH2-CH=CH2 (Vl) ( (l) (e) produire le N-allyl-2,5-diméthyl-pipéridinol-4- benzoyl ester (I), qui est le composé visé, par réaction du dérivé de N-allyl-2,5-diméthyl-4- pipéridinol (VII) avec le chlorure de benzoyle, le bromure de benzoyle, l'iodure de benzoyle, le mésylate de benzoyle, le tosylate de benzoyle, le triflate de benzoyle ou l'anhydride benzoique: H OH H O-CO-C6H5 \/ \ / C CH3 C CH3 / \ / / \ / H2C C-R 2 Introctxon H2C CH I I,I I HC CH2 debenzoyle HC CH2 / \ / / \ / H3C N H3C N I I CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 (W) ( I) R2 =H H OH H O-CO-C6H5s \ / \/ C CH3 C CH3 / \ / / \ / H2C C-R2 H2C C-R2 Introdluction HC CH2 nzle HC CH2 /\ I I \ / H3C N H3C N 1 1 CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 R2 = COOR R2= COOR H O-CO-C6H5 H O-CO-C6H5 CH C CH 3 H2C C-R2 Int Ncton H2C CH HC CH2 HC CH2 /\ I/\ H3C N H3C N I I CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 (I) R2 = COOR. 2 - Procédé de production de N-allyl-2,5- diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les réactions des étapes (d) et (e) sont effectuées dans l'ordre inverse, c'est-à-dire dans l'ordre de l'étape (e) suivie de l'étape (d). 3 - Procédé de production de N-allyl-2,5- diméthyl-pipéridinol-4-benzoyl ester selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il comprend en outre l'élimination du groupe méthoxycarbonyle du produit de l'étape (d) ou de l'étape (e) par addition du produit dans une solution d'iodure de lithium dihydraté, dissous dans de la 2,6-lutidine anhydre, puis chauffage au reflux du mélange résultant.