Brevet FR2722989A1 — publié le 19960202

La présente invention a pour objet l'utilisation de l'ifenprodil et de ses énantiomères, sous forme de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales. L'ifenprodil, ou ( )-érythro-1-(4-hydroxyphényl)-2-(4- phénylméthyl-1-pipéridyl)propanol, de formule (I) OH (I) est décrit ainsi que ses propriétés vasodilatatrices dans le brevet FR 5733 M. Ce composé a une activité anti-ischémique cérébrale, décrite en particulier dans J. Pharmacol. Exp. Ther., 247, 1211 (1988) et dans Brain Research, 522, 290 (1990). L'ifenprodil a été soumis à de nouveaux essais pharmaco- logiques qui ont mis en évidence ses propriétés neurotrophes. En particulier, l'effet de l'ifenprodil sur la régénération du nerf sciatique in vivo a été étudié. Cet effet a été évalué après lésion par congélation locale du nerf sciatique chez le rat. La lésion par congélation détruit les fibres du nerf sciatique qui subissent une dégénérescence wallérienne au site de la lésion et dans tout le tronçon distal. Ce type de lésion conserve les gaines nerveuses et permet une régénération nerveuse dans des conditions reproductibles. Le processus de régénération commence à partir du côté proximal dans les heures qui suivent la lésion. La vitesse de régénération des fibres sensitives est mesurée par un test de pincement (pinch-test), 8 jours après la lésion. Les animaux sont des rats adultes mâles de souche Sprague Dawley (Iffa Credo) pesant 250 g environ. Après anesthésie des animaux par du pentobarbital sodique (60 mg/kg), la peau de la cuisse est désinfectée à l'alcool et incisée au niveau de la jonction des biceps fémoraux. Le nerf sciatique est mis à nu après avoir écarté les muscles Lateralis et le Biceps Femoris. Le point de la lésion est repéré par une microsuture (Ethilon noir 10-0) sur le périnèvre au dessus de la trifurcation du nerf sciatique. La lésion du nerf sciatique est effectuée sur 1 mm par 6 cycles de congélation- décongélation à l'aide d'une cryode en cuivre pré-refroidie dans de l'azote liquide. La plaie est ensuite refermée et traitée par un antibiotique (ExoseptoplixO). Les animaux sont mis en cages individuelles et surveillés quotidiennement. Après l'opération, les animaux sont répartis en 2 lots de 6 individus: animaux lésés qui reçoivent une injection i.p. de tween 80 à 0.1%, 10 min, 2 h et 4 h après la lésion, et deux injections par jour du deuxième au huitième jour. - animaux lésés traités qui reçoivent une injection i.p. de tartrate (1:2) d'ifenprodil (3 mg/kg) dans du tween 80 à 0.1%, 10 min, 2 h et 4 h après la lésion, et deux injections par jour à partir du deuxième jour. Huit jours après l'opération, les animaux sont légèrement anesthésiés, et le nerf sciatique est remis à nu pour effectuer le pinch-test. Ce test consiste à pincer légèrement le nerf à l'aide de forceps en commençant par la région la plus distale du nerf et en remontant tous les 0,5 mm. Une réponse reflexe (contraction des muscles de la région postérieure de l'animal) est observée là o le front des fibres sensitives régénérées est présent. Ce point est marqué par une microsuture. Le nerf est ensuite prélevé, la distance entre le site de la lésion et la microsuture distale est 5 mesurée sur un papier millimétré sous microscope opératoire. Apres prélèvement du nerf les animaux sont sacrifiés par une overdose de pentobarbital. Chez les témoins lésés, le pinch-test effectué 8 jours après la lésion a montré une réaction des animaux à 26 mm en moyenne; cette longueur correspond à la distance parcourue par les fibres sensitives régénérées en 8 jours. Chez les animaux traités au tartrate (1:2) d'ifenprodil, l'injection deux fois par jour de 3 mg/kg augmente la distance parcourue15 par les fibres sensitives de 14,7 %. Ces résultats indiquent que l'ifenprodil stimule la régénération des nerfs périphériques in vivo. Il est donc utilisable dans le traitement des neuropathies périphériques, telles que les neuropathies traumatiques (section ou écrasement d'un nerf) ou ischémiques, neuropathies métaboliques (diabète, urémie), neuropathies infectieuses, alcooliques et médicamenteuses, neuropathies génétiques, etc., dans les affections du motoneurone telles que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique, et dans le traitement des maladies neurodégénératives chroniques impliquant une dégénerescence axonale cérébrale (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, etc.) et de la sclérose en plaque. L'ifenprodil et ses énantiomères peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, en association avec des excipients appropriés, pour une administration orale, parentérale ou locale, par exemple sous forme de comprimés, gélules, solutions, patch, dosés pour permettre l'administration d'une dose journalière de 1 à 200 mg de principe actif. Revendication 1. Utilisation de l'ifenprodil et de ses énantiomères, sous forme de base libre ou de sel d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales.