Brevet FR2727865A1 — publié le 19960614

La présente invention concerne l'utilisation des dérivés de 2-[4 (azolylbutyl)pipérazinyl(méthyl)] benzimidazole et analogues, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, I'homme inclus. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés et analogues ou leurs sels et se présentant sous forme d'aérosol, destinées au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, I'homme inclus. Les composés auxquels se rapporte la présente invention ont été décrits dans les brevets européens EP 468 884 et EP 507 696 dans lesquels la Demanderesse a revendiqué l'utilisation de ces composés pour le traitement de diverses maladies allergiques provoquées par l'histamine. La Demanderesse a maintenant découvert que les dérivés de 2-[4 (azolylbutyl)pipérazinyl(méthyl)] benzimidazole et analogues ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables sont utiles pour le traitement de l'asthme. En particulier, ces composés sont destinés à des traitements antiasthmatiques préventifs ou curatifs chez les mammifères, l'homme inclus. Les composés dont il est question dans le cadre de la présente invention répondent à la formule générale I dans laquelle n peut avoir les valeurs O ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique. Par le terme "aérosol", on entend au sens de la présente invention, toutes suspensions de particules solides ou liquides dans un véhicule propulseur, sous forme de gaz, permettant d'accompagner la suspension jusqu'à son lieu d'application. n peut s'agir, à titre d'exemple, de dispositifs appelés communément bi-poches, c'est-à-dire formés d'un récipient extérieur rigide et d'un récipient intérieur élastique dont le bord supérieur est fixé au récipient extérieur. Le récipient extérieur est surmonté d'un couvercle porte-valve posé sur le bord supérieur du récipient extérieur et d'une valve de débit qui s'étend dans le récipient intérieur, un gaz propulseur étant placé dans l'espace libre séparant le récipient extérieur du récipient intérieur. Lorsque la valve de débit est actionnée, le gaz propulseur refoule le produit contenu dans le récipient intérieur vers l'extérieur par la valve de débit qui est alors ouverte. I1 peut encore s'agir de dispositifs consitutés d'un récipient rigide surmonté d'un corps de pompe comprenant une chambre de pompe à volume variable, à l'intérieur de laquelle est logé un piston, avec un trou d'entrée pour établir une communication de remplissage de la chambre avec le récipient et un trou de sortie pour permettre l'émission à l'extérieur de la substance active. Dans ce cas, le gaz propulseur est fourni par la compression d'un fluide, qui est le plus souvent de l'air, à l'intérieur du récipient au moyen de l'actionnement du piston de la chambre de pompe. I1 peut s'agir, également à titre d'exemple, d'une bombe aérosol, c'est-à-dire d'un récipient contenant la suspension à vaporiser sous pression. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui constituent des modes de réalisation avantageux. EXEMPLES Les composés utilisés dans les exemples 1 à 19 sont obtenus par les procédés décrits dans les brevets européens EP 468 884 et EP 507 696, et leurs propriétés sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. A la suite de ces Tableaux, sont illustrées les propriétés de quelques dérivés entrant dans le cadre de la présente invention. Dans les exemples 1 à 19, on a utilisé des composés particuliers répondant à la formule I. Dans le Tableau 1, sont indiqués en colonne, respectivement, le numéro de l'exemple, les valeurs de n et de m et la nature des radicaux R et A; dans la dernière colonne, sont indiquées les valeurs de longueurs d'ondes (en cm-1) pour lesquelles apparaissent les pics caractéristiques de chaque produit, en spectrométrie infrarouge. Dans le Tableau 2, sont indiqués en colonne, respectivement, le numéro de l'exemple et les valeurs pour lesquelles apparaissent les pics RMN caractéristiques de chaque produit. L'efficacité clinique d'un nouveau médicament antiasthmatique est en rapport avec son activité anti-inflammatoire. L'effet antiexsudatif dans les voies aériennes (C.G.A. Persson, Lung, 1988, 166, 1-3), c'est-à-dire l'effet réducteur de la perméabilité vasculaire augmentée pathologiquement est important. C'est pour cela que la Demanderesse a étudié l'activité des composés de la présente invention dans le test mis au point par [Hui, K.P.; Lotvall, J.; Chung, K.F.; Barnes, P.J. Am. Rev. Respir. Dis., 1991, 143, 1015-1019]. Ce test permet d'étudier l'effet sur la microperméabilité vasculaire des voies aériennes augmentée par la compétition avec l'antigène dans des cobayes préalablement sensibilisés. Un autre aspect très important dans les crises d'asthme est de disposer d'une médication d'action immédiate. A cet effet, une administration topique qui peut se présenter sous forme d'aérosol a été utilisée, l'administration étant alors effectuée par inhalation directement aux voies respiratoires. C'est pour cela que la Demanderesse a également étudié l'activité des composés de la présente invention après leur administration par voie d'aérosol. Le test d'activité employe a été l'inhibition du bronchospasme induite par l'histamine chez le cobaye anesthésié, d'après la méthode de Sachsse, [a) Sachsse, K.; Ullmann, L; Voss, G.; Hess, R Proceedings of the Europ. Soc. for the Study of Drug Toux, vol. XV pp. 239-251, Zurich, June 1973. b) Sachsse, K.; Ullmann, L; Zbinden, K. Chemische Rundschau 29 (1976), Nr. 38, Seite 1]. TABLEAU 1 IR n' n HI n | n | R | A IR( A )') 1 1 H ho ,Co,H (KBr) 1693,1618,1470. 1362,868 H'ccoH I 2 1 2 - Na 2937. 2808. 1465. 1117. Dr H ho ,Co,H (KBr) 2975, 2881, 1706, 3 o 2 -N' Il 1619, 1475, 1356, 862, Dr N H' 744,650 4 N 2938,2812,1463,1132, 4 1 2 .N 749.665 2940. 2812, 1673, 1463, 5 í 2 - N 1332,1136,1011,749 3600-2800, 1662, 1464, 6 2 2 1220, 1183, 1129, 1052, SO,N 670 7 2 - Na 3600-3200, 2931. 1706, 1462,1119,756 \COH 8 = 2 -N' 2838 2825;1512,1462,1125, 9 I 2 2970, 1643, 1463, 1416, 2 - nu ~ 1332,1120,749 3360-3150, 2944, 1700, 10 0 2 1525, 1469, 1412, 1125, COIN 750 TABLEAU 1 (Cont.) Exemple aw 'n R A | IR (cl'') (fflm) 1713. 1960, 1470, 1225, CO,n 1120. 1040. 720 12 44 ~; 2 (KBr) 1715,1220,1125, Cora 13 I 2 -N ( 2940, 2810, 1463, 1254, ciCi 749, 666 14 2938, 2869, 1464, Il 1 2936, 2870. 1463. 1120. C\H1 2937, 1464, 1408, 1246. 16 1120,746 H CO2H 17 0 3 4 | (K579,) 134 7 0 12385980,1619 1470, 1358 H LL 1571. C02H 19 ~ L ~ ~ &verbar; lo40 1505,1465,1120, TABLEAU 2 Exemple 1H-RMN # (CDCl3) 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 3,08 (t, 2H); 3,20 (m, 4H), 3,37 (q, 2H); 3,71 (t, 2H), 3,97 (s, 2H); 4,14 (t, 2H); 1 4,51 (t, 2H); 6,15 (s, 4H); 6,23 (m, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,71 (d, 1H); (DMSO-d6) 1,12 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 2 3,81 (m, 4H); 4,08 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7.33 (m, 5H); 7,69 (m, 1H) 1,13 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,76 (m, 4H); 3 3,44 (m, 6H); 3,81 (t, 2H); 4,12 (m, 4H); 7,12-7,61 (m, 6H) 1,12 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,35 (m, 10H); 2,49 (q, 2H); 3,75 (m, 6H); 4 4,35 (t, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,18-7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,90 (m, 2H), 2,45 (m, 10H); 3,42 (q, 2H); 5 3,76 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,71 (m, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,06 (s,1H) 1,0 (t, 3H); 2,11 (m, 4H); 3,67 (m, 16H); 4,37 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6 7,7 (m, 6H) (DMSO-d6) 1,10 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,68 (m, 10H); 3,38 (q, 2H); 7 3,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,84 (m, 3H) 1,12 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 3,41 (q, 2H); 8 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,22 (m, 1h); 7,19-7,47 (m, 6H) 1,1 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,69 (m, 10H); 3,40 (q,2H); 3,55-3,90 9 (m, 6H); 4,46 (t, 2H); 6,12 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 4H); 1,14 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 6H); 3,3-3,6 10 (m, 6H); 3,83 (t, 2H); 4,17 (dt, 4H); TABLEAU 2 (Cont.) Exemple 1H-RMN # (CDCl3) 1,12 (t, 3H); 1,45 (m, 5H); 1,90 (m, 2H); 2,44 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 11 3,60-3,86 (m, 4H); 4,0-4,3 (m, 4H); 4,50 (t, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,75 (m, 1H); 7,8 (s, 2H); 1,1 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,8 (m, 4H); 2,15-2,7 (m, 6H); 3,25 (m, 6H); 12 3,7 (t, 2H); 3,8-4,3 (m, 6H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,8 (s, 2H) 1,12 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, 10H); 13 3,41 (q, 2H); 3,86 (m, 6H); 4,49 (t, 2H); 7,29 (m, 4H); 7,75 (m, 1H) 1,11 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 4H); 2,37-2,74 (m, 10H); 14 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,22 (é, 1H); 7,2-7,47 (m, 5H); 7,68 (m, 1H) 1,11 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 2,48 (5, 2H); 2,73 (m, 8H); 15 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,53 (t, 2H); 6,11 (m, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,67 (m, 1H) 1,11 (t, 3H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, 10H); 16 3,39 (q, 2H); 3,7-3,9 (dt, 4H); 3,99 (s, 2H); 4,54 (t, 2H); 7,26 (m, 3H); 7,68 (m, 1H) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,52 (t, 2H); 2,79 (m, 4H); 17 3,34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (dt, 4H); 6,20 (m, 1H); 7,0-7,5 (m, 6H) 0,93 (t, 3H); 1,3-2,0 (m, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,17-3,62 18 (m, 8H); 4,11 (m, 4H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); (D2O) 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H); 19 3,35-3,82 (m, 8H); 4,07-4,4 (m, 6H); 7,1-7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,85 (t, 2H) EIUDE DE L'AQTvrrE ANTIASIHMATIOUE A) Effet sur la microDerméabilité de voies aériennes chez le cobave sensibilisé Des cobayes tricolores mâles ont été sensibilisés activement par injection intrapulmonaire (i.p.) de 20 ,ug d'ovoalbumine et de 100 mg d'hydroxyde d'aluminium.Les expériences ont été réalisées après 14 à 21 jours de post-immunisation. Ce modèle d'immunisation a été choisi parce qu'il génère de l'IgE, le type d'anticorps mis en jeu dans les réactions allergiques/asthmatiques chez l'homme. Un groupe de référence ne fut pas exposé à l'antigène. L'extravassation vasculaire a été quantifiée au moyen de la technique du bleu de Evans [Ortiz, J.L; Cortijo, J.; Fundam. Clin. Pharmacol., 1992, 6, 247-249]. Les produits objet de la présente invention ont été administrés par voie intraveineuse (i.v.) à la dose de 100 à 300 Fg/kg. 10 minutes plus tard, on administre du bleu de Evans (20 mg/kg, i.v.) et 30 secondes après, on effectue l'administration d'ovoalbumine (25 mg/ml) par voie inhalatoire moyennant un nébulisateur ultrasonique (De Vilbiss Ultraneb 99) pendant 30 respirations. Ensuite, on procède à un contrôle pendant 5 minutes qui met fin à l'expérience [Hui, K.P.; Lotvall, J.; Chung, K.F.; Barnes, P.J. Am. Rev. Respir. Dis., 1991, 143, 1015-1019]. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3 comme moyenne + ESNl. L'analyse statistique a été réalisée moyennant le test de la U de Mann-Withney. Le test U a été réalisé à différents endroits du système pulmonaire; il est représentatif de la perméabilité vasculaire à ces endroits. Dans le Tableau 3, sont indiqués les résultats de ce test effectué dans la trachée, dans une bronche souche, dans les bronches intrapulmonaires proximale et distale; les résultats de ce test après injection du véhicule, d'antigène et d'antigène en présence du composé de l'exemple 1 sont aussi indiqués. On observe que la compétition avec l'antigène (ovoalbumine) sous forme d'aérosol augmente la perméabilité vasculaire au niveau de toutes les localisations étudiées dans les voies aériennes, l'accroissement étant statistiquement significatif dans toutes les localisations étudiées sauf la tranchée. Comme on peut l'apprécier dans le Tableau 3, le composé correspondant à l'exemple 1 diminue la perméabilité augmentée par l'antigène dans toutes les voies respiratoires, la diminution étant statistiquement significative dans les bronches souches et intrapulmonaires distale et proximale. Ainsi, on démontre l'activité de ce composé de l'exemple 1 comme antiasthmatique. b) Effet du composé corresDondant à l'exemple 1. administré sous forme d'aérosol. sur la bronchoconstriction induite par l'histamine chez le cobave anesthésié En premier lieu, la Demanderesse a traité les animaux par inhalation du composé de l'exemple 1 pendant 60 mn, suivant la méthode de Sachsse [a) Sachsse, K; Ullmann, L; Voss, G.; Hess, R Proceedings of the Europ. Soc. for the Study of Drug Tout, vol. XV, pp 239-251. Zurich, June 1973. b) Sachsse, K.; Ullmann, L; Zbinden, K. Chemische Rundschau 29 (1976) Nr. 38, Seite 1]. Des solutions (dans NaCl 0,9%) de 0,1 mg/ml, 0,01 mg/ml, 0,001 mg/ml et 0,0003 mg/ml du composé de l'exemple 1 ont été utilisées. Ceci correspond à des doses estimées de 50, 5, 0,5 et 0,15 Fg/kg. Les solutions sont placées dans une pompe à injection automatique qui alimente un nébulisateur (n" 950, Hospitak, NY, USA) et sont diluées avec de l'air filtré pour donner les concentrations désirées. Les animaux furent placés dans des tubes individuels recevant l'aérosol de façon à avoir un courant constant d'aérosol frais qui empêchait la respiration de l'air exhalé [Cannon, W.C.; Blanton, EF.; McDonald, KE; Am. Ind. Hyg. Assoc. J., 1983, 44(12), 923-928]. Immédiatement après le traitement, les cobayes ont été anesthésiés avec du pentobarbital. Après une canulation trachéenne, les animaux ont été paralysés avec de la gallamine (10 mg/kg, i.m.) et ventilés (60 coups/minute, 8 ml/kg) avec de l'air additionné d'oxygène (6096 v/v). La veine jugulaire a été canulée pour administrer l'histamine. Le flux trachéen et la pression transpulmonaire ont été mesurés avec un pneumotacographe (Métabo, Suisse) et un PLS 300 (Mumed, U.K.). On peut en déduire immédiatement la résistance aérienne et le niveau de protection obtenu. Après une période de stabilisation, ces valeurs sont déterminées et un bronchospasme par injection intraveineuse d'histamine (5,6 Fg/kg) est provoqué. Le bronchospasme reflète l'accroissement de la résistance aérienne par rapport à celle mesurée avant d'administrer l'histamine.Les résultats obtenus, présentés dans le Tableau 4, montrent une activité élevée (DEso=1,27 crg/kg) du composé correspondant à l'exemple 1, après son administration par inhalation, en ce qui concerne l'inhibition du bronchospasme des voies respiratoires induit par l'histamine. Par ailleurs, un accroissement de la résistance et un accroissement de la protection par rapport au groupe de référence est observé. Tableau 3 : Effet du composé de l'exemple 1 sur l'accroissement de la perméabilité vasculaire induite par l'antigène (ovoalbumine 25 mg/ml, 30 respirations); (n= 5 pour chaque groupe) Antigène en présence du composé de l'exemple 1 Véhicule Antigène 100 g/kg 300 g/kg Trachée 5,8#3,5 14,7#2,6 5,6#2,3 3,4#2,6 Bronche 5,6~3,4 26,5j3,8(a) 11,1#2,1(b) 13,2#1,1(a,b) souche Bronche intra pulmonaire 6,2#4,5 54,4#5,4(a) 9,1#1,8(b) 7,8#1,7(b) proximale Bronche intra pulmonaire 7,3#3,7 68,6#4,5(a) 16,2#2,8(b) 9,8#1,6(b) distale (a) : p Tableau 4 :Effet du composé de l'exemple 1 administré par inhalation sur le bronchospasme induit par l'histamine Protection Traitement Accroissement par rapport DE50 (inhalation) de la au groupe de ( g/kg) résistance référence référence (véhicule) 445,0 50 rg/kg Exemple 1 2,8 99,4% 5 rg/kg Exemple 1 37,5 91,6% 1,27 0,5 rg/kg Exemple 1 343,8 22,7% 0,15 Fg/kg Exemple 1 365,5 17,9% En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme d'aérosol. Ci-après est indiquée, à titre d'exemple, une forme galénique particulière des dérivés mis en oeuvre dans la présente invention. AEROSOL Composé de l'exemple 1 . . ... 1,442g Sorbitan trioléate ....... ....... ... 0,500 g Saccharine sodique (micronisée) ........... ... . 0,036 g Dichlorodifluorométhane (agent propulseur 12) . ... 58,928 g Dichlorotétrafluoroéthane (agent propulseur 14) .. . 39.094 g 100,000 g Compte-tenu des intéressantes propriétés pharmacologiques attachées aux composés de formule générale I, la présente invention s'étend à l'utilisation de ces composés et de leurs sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie des maladies asthmatiques chez les mammifères, l'homme inclus, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels thérapeutiquement acceptables et se présentant sous forme d'aérosol. REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule générale I dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique. et de leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus. 2. Utilisation des composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant: # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole dimaléate 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol- 1 -yl) butyl]pipérazin- 1 -yl- méthyle benzimidazole 1-( 2-éthoxyéthyl)-2- 4[4- ( 4-bromopyrazol- 1 -yl)butyl]pipérazin-1 -yl) benzimid azole dimaléate # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(imidazol-1-yl)butylpipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl méthyle benzimidazole # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-sulfopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl méthyle benzimidazole 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol- 1 -yl) butyl] pipérazin- 1 -yl méthyle benzimidazole .1 -( 2-éthoxyéthyl)-2-t4 [4-(4éthyloxycarbonylpyrazol- l-yl)butyl] pipérazin-1-yl-méthyl] benzimidazole # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4- [4- ( pyrrol- i -yl) butyl] pipérazin- 1 -yl-méthyl benzimidazole 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-I4-[4-( 4-carboxypyrazol- 1-yl)butyl]pipérazin- 1yl} benzimidazole #1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1- yl)butyl]pipérazin-1-yl} benzimidazole 1-( (2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloroimidazol- 1 -yl) butyl] pipérazin- 1yl-méthyl] benzimidazole 1-( (2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin- 1 -yl- méthyle benzimidazole # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl méthyl benzimidazole # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-méthylimidazol-1- yl ) butyl] homopipérazin- i -yl-méthyl benzimidazole # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl} benzimidazole dimaléate # 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin1-yl} benzimidazole 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-4-[4-( 4-éthyloxycarbonylpyrazol- l-yl) butyl] homopipérazin-1-yl} benzimidazole et de leurs sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, I'homme inclus. 3. Utilisation du composé 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1- yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole ou de ses sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un composé de formule générale I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, cette composition se présentant sous forme d'aérosol. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule générale I est choisi parmi ceux énumérés dans la revendication 2, ou l'un de leurs sels thérapeutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule générale I est le 1-(2éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole, ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.