Brevet FR2734262A1 — publié le 19961122

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un produit intermédiaire utilisable dans la synthèse de composés organiques et, plus précisément, elle concerne un procédé de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-trtiodoisophtalique. Le dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triioao- isophtalique est un composé connu, utilisable pour la préparation de substances de contraste iodées, parmi lesquelles on peut citer l'iopamidol (brevet britannique n 1 472 050 - Savac AG), l'iohexol Plusieurs exemples de synthèse de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-trtiodoisophtalique sont décrits dans la littérature et ils prévoient tous la chloration d'acide 5-amino-2,4,6-trtiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle. En particulier, on peut citer les synthèses décrites dans le brevet britannique déjà mentionné n 1 472 050, dans le brevet belge n' 852 418 qui utilisent un fort excès de chlorure de thionyle et qui nécessitent un traitement ultérieur long et fastidieux, difficilement acceptable d'un point de vue industriel, bien qu'elles permettent parfois d'obtenir le dichlorure désiré avec des rendements élevés. La synthèse décrite dans la demande de brevet européen n' O 118 347 (Guerbet S.A.) prévoit également l'utilisation de chlorure de thionyle en excès, mais en présence de quantités catalytiques de N,N- diméthylformamide. Les rendements sont élevés, mais dans cas également, le traitement ultérieur exige l'élimination du chlorure de thionyle en excès par évaporation. L'utilisation de solvants tels que l'acétate d'éthyle, selon ce qui est décrit dans les demandes de brevet internationales n WO 91/09007 Inc.) et n' WO 93/10825 (Xallinckrodt Inc.) ou dans la demande de brevet européen déjà citée n' 0 083 964, ne permet pas d'obtenir le dichlorure désiré avec des rendements satisfaisants. La demande de brevet européen n' 0 026 281 Industria Chimica S.p A.) décrit la préparation de dichlorure d'acide 5-méthylamino-2,4,6-triiodoisophtalique par réaction avec du chlorure de thionyle en présence de petites quantités de quinoléine, sans toutefois indiquer les rendements. La demande de brevet internationale n' PCT/EP95/04635, déposée le 24 novembre 1995 au nom de la présente Demanderesse, décrit, pour la préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique par chloration avec du chlorure de thionyle, un procédé caractérisé en ce que la reaction est conduite en présence d'un sel d'une amine tertiaire ou d'ammonium quaternaire dans un rapport molaire de 1:1 à 1:2 par rapport à l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique. L'utilisation de quantités catalytiques de chlorure de benzyltriéthylammonium ou de bétoine dans la préparation de chlorures d'acide a été décrite dans Synthesis, juin 1991, pages 441-442. Or, il a été découvert que, par l'utilisation d'un sel de tétraalkyammonium de formule RlRwR3RX R1, R2, R3 et RA soit supérieur à 16, la réaction de chloration d'acide 5-amino-2,4,6- triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle se développe avec des rendements élevés et avec le azyme degré de pureté, bien qu'en présence de quantités catalytiques dudit sel de tétraalkylammonium. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6triiodoisophtalique par chloration d'acide 5-amino2,4,6-triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle en présence d'un solvant approprié, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de quantités catalytiques d'un sel de tétraalkyammonium de formule R1R2R3R4NX (I) dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste mésylate ou tosylate, R1, R2, R3 et R, identiques ou différents, sont des groupements alkyle en C.-C20 tels que le nombre total d'atomes de carbone des groupements R1, R2, R3 et Rn soit supérieur à 16. Le dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophta- lique obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention est utilisable comme produit intermédiaire dans la synthèse de substances de contraste iodées. La quantité de chlorure de thionyle utilisée dans le procédé faisant l'objet de la presente invention est généralement comprise entre 2 et 6 moles pour 1 mole d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique. De préférence, on utilise 3 & 4 moles de chlorure de thionyle par mole d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophta- lique. Par quantité catalytique de sel de tétraalkylammonium de formule I, on entend une proportion molaire de 0,3 à 10% par rapport à l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophta- lique. De préférence, on utilise une proportion molaire de 1 à 5% du composé de formule I. Les composés de formule I qui peuvent être utilisés dans le procédé faisant l'objet de la présente invention sont de préférence des composés dans lesquels X est un atome de chlore, de brome ou un reste mésylate ou tosylate et R1, 92. R3 et Rn, identiques ou différents, sont des groupements alkyle en C1-C20 tels que le nombre total d'atomes de carbone est compris entre 25 et 38. On citera, comme exemples particuliers de composés de formule I préférés, les chlorures, bromures, mésylates ou tosylates de trioctylméthylammonium, de méthyl tri Pour des raisons pratiques et économiques, le chlorure de trioctylméthylammonium commercialisé sous le nom Aliquat 336# (marque déposée de Henkel Corporation) et le chlorure de méthyltriCaîkyl en C8-C10)ammonium commercialisé sous le nom d'Adogen 446# (marque déposée d'Ashland Chemical Co. > jspnt utilisés de préférence. Conviennent, comme solvants, l'acétate d'éthyle, le toluéne, le chlorure de méthylène, le 1,2 dichloroéthane, l'acétate d'isopropyle et des mélanges de ceux-ci. On utilise de préférence du toluène. La température de réaction n'est pas un paramétre critique et elle peut varier entre 20'C et la température de reflux. De préférence, le procédé de chloration faisant l'objet de la présente invention est mené à chaud à une température de 60'C à 90-C. Une forme de réalisation pratique préférée de la présente invention est décrite ci-après. Une quantité catalytique d'un sel de tetraalkylammonium de formule I est ajoutée à une suspension d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique dans un solvant approprié. Après chauffage å la température de réaction, du chlorure de thionyle est ajouté goutte & goutte å la suspension. La solution résultante est maintenue à la température de réaction pendant quelques heures. A la fin de la réaction, le mélange est refroidi à la température ambiante et de l'eau est ajoutée; on observe alors la précipitation d'un produit cristallin. Par simple filtration et lavage on obtient du dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique sous forme pure. L'aspect caractérisant de la présente invention est la présence d'un sel de tétraalkylammonium en tant que catalyseur. Pour autant qu'on le sache, il n'existe pas, dans la littérature, d'exemples de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique par réaction avec du chlorure de thionyle en présence d'un sel de tétraalkylammonium servant de catalyseur. L'emploi de ce type de catalyseur permet d'atteindre un certain nombre d'avantages par rapport à l'état de la technique, notamment des rendements extrêmement élevés et une diminution des quantités de chlorure de thionyle qui doivent être utilisées, mais surtout une réduction significative des produits secondaires de la réaction, qui rendent difficile l'isolement du dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique avec un degré de pureté qui convient pour son utilisation comme produit intermédiaire dans la synthèse de substances de contraste iodées. La amélioration des rendements de la réaction et la réduction des impuretés par rapport aux réactions de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodoisophtalique décrites dans la littérature sont mises en évidence par la comparaison entre les résultats obtenus dans l'exemple 10, dans lequel le procédé décrit dans le brevet britannique n 1 472 050 a été appliqué, et dans l'exemple 11, dans lequel le procédé décrit dans la demande de brevet internationale n WO 91/09007 a été appliqué, et les résultats obtenus dans les exemples 1 à 9 et 12-13, par le procédé faisant l'objet de la présente invention. Inutile de souligner que l'absence substantielle de produits secondaires dans la réaction de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique par le procédé faisant l'objet de la présente invention ne conduit pas seulement à une amélioration du rendement total du procédé par rapport aux procédés connus, mais permet aussi l'isolement du produit désiré par un simple traitement à l'eau du mélange réactionnel. De plus, par l'emploi de quantités catalytiques de sel de tétraalkylammonium, il est possible de conduire la réaction avec une quantité de chlorure de thionyle qui n'est que légèrement supérieure à la quantité stoechiométrique, sans abaisser pour autant le rendement de la réaction. L'homme de l'art admettra aisément l'intérêt que représente la possibilité d'exécuter le procédé de synthèse d'un produit intermédiaire avec de hauts rendements et un degré de pureté élevé, par des manipulations extrêmement simples, sans la nécessité d'éliminer le chlorure de thionyle par évaporation ou par des opérations répétées de purification pour l'isolement du produit désiré sous forme pure. Comme on l'a déjà souligné, contrairement à ce qui a été décrit à propos des procédés connus pour la préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6 triiodoisophtalique, l'isolement du produit pur est effectué par un simple traitement à l'eau du mélange réactionnel. Sur la base de nos connaissances, il n'est pas possible d'émettre une hypothèse au sujet d'un mécanisme qui expliquerait les avantages inattendus tirés de l'utilisation d'un sel de tétraalkylammonium comme catalyseur selon le procédé de la présente invention. Sous ce rapport, il y a toutefois lieu de noter que l'utilisation de quinoléine ou d'un sel de tétraalkylammonium comportant un nombre total d'atomes de carbone inférieur ou égal à 16, comme par exemple le chlorure de benzyltriéthylammonium, en tant que catalyseur dans la réaction entre le chlorure de thionyle et l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique, ne permet pas d'obtenir le produit désiré avec un degré convenable de pureté (cf. exemple 14). Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention. Exemple 1 De l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (KF=3,44%; 150 g; 0,259 mole) et du toluène Après distillation azéotrope d'eau, le mélange a été refroidi à 85-C C et de l'Aliquat 336e (5,25 g; 0,013 mole) a été ajouté. En maintenant sous agitation, on a ajouté goutte & goutte, en 3 h, du chlorure de thionyle à 97% A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu à 85 C pendant 4 h. Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau (16,4 g) a été ajoutée goutte à goutte. Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du toluène (30 g), puis séchée à l'étuve sous vide (40-C 30 mmHg) pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (141 g; rendement 88%) avec un titre de 96,5%. Exemples 2 à 11 En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1, on a mené les essais 2 à 9 figurant dans le tableau. Les essais 10 et 11 ont été exécutés en appliquant les procédés décrits respectivement dans le brevet britannique n' 1 472 050 et dans la demande de brevet internationale n# WO 91/09007. Tableau Ex. Solvant Concantra- Catalyseur(b) Te@péra- Durée Rende@ent Inpuretés (% tion(@) (S en noles) ture ('C) (h) (titre) d'aire de HPLC) 2 Toluene 600 5% 85 4 90,6%(97,7%) 2,1 3 Acétate d'éthyle 300 10% 75 24 78,5%(98,3%) 1,1 4 Toluene 300 10% 85 4 80S 1,9 5 Toluène 1200 5% 85 4 92S (95t) 2,4 6 Toluène 1200 1% 85 1 90S (96,5%) 3,0 7 Toluène 600 2,5% 85 4 87% (99%) 2,2 8 Toluene 1000 2,5% 85 4 90,6%(98,5%) 2,5 9 Toluène chlorure 1000 5S 60 4 872 3,5 de néthylène@1: :1 10(c) ---- ---- ---- 72 6 71,6% )18 11(c) Acétate d'éthyle 600 ---- 75 20 60% )5 (a) Concentrations expri@ées en gra@@es d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique/litre de solvant (b) Aliquat 336@ - pourcentage exprisé par rapport à la quantité @olaire d'acide 5-amino-2,4,6 triiodoisophtal ique (c) Exemples comparatifs Exemple 12 De l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (KF=2,96%; 100 g; 0,173 mole) et du toluène (100 g) ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin. Après distillation azéotrope d'eau, le mélange a été refroidi à 70'C et de l'Aliquat 336# (2,5 g; 0,006 mole) a été ajouté. En maintenant le mélange réactionnel sous agitation a 70 C, on a ajouté goutte à goutte, en 16 h du chlorure de thionyle (74,5 g; 0,626 mole). A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu à 70'C pendant 4 h. Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matiere solide a été séparée par filtration et trituree avec du dichlorométhane, puis séchée à l'étuve sous vide pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-triiodoisophtalique (97,9 g; rendement 90%) avec un titre de 98Z. Exemple 13 De l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (KF=2,96%; 30 g; 52,08 mmoles) et du toluène (55 g > ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 100 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin. Après distillation azéotrope d'eau, le mélange a été refroidi & 85-C et de 1'Adogen 446e (2,5 g; 5,1 mmoles) a été ajouté. En maintenant sous agitation, on a ajouté goutte à goutte, en 3 h, du chlorure de thionyle à 97X A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu à 85'C pendant 4 h. Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du toluène, puis séchée à l'étuve sous vide pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5-amino2,4,6-triiodoisophtalique (28,5 g; rendement 89%) avec un titre de 97%. Exemple comparatif t4 De l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (KF=1%; 13,84 g; 24,5 mmoles), du 1,2-dichloroéthane (45 ml) et du chlorure de benzyltriéthylammonium (0,009 g; 0,038 mmole) ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 100 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin. Du chlorure de thionyle A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu au reflux pendant 18 h. Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau (2 g) a été ajoutée lentement. Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du dichlorométhane, puis séchée à l'étuve sous vide pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5 amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique (10,8 g; rendement 61X > avec un titre de 82,5%. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-triiodoisophtalique par chloration d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle en présence d'un solvant approprié, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de quantités catalytiques d'un sel de tétraalkylammonium de formule R1R2R3R4NX (I) dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste mésylate ou tosylate, R1, R2, R, et R, identiques ou différents, sont des groupements alkyle en Cl-C=o ters que le nombre total d'atomes de carbone des groupements Ri, R2, R3 et Rn soit supérieur à 16. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la quantité de chlorure de thionyle est de 3 & 4 moles pour 1 mole d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique. 3.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel le sel de tétraalkylammonium de formule I est utilisé dans une proportion molaire de 0,3 & 10% par rapport à l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique. 4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel la proportion molaire de sel de tétraalkylammonium est comprise entre 1 et 5%. 5.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel il est utilisé un sel de tétraalkylanonium de formule I dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou un reste mésylate ou tosylate et R1, Rz, R3 et Rn, identiques ou différents, sont des groupements alkyie en Cl-C20 tels que le nombre total d'atomes de carbone est compris entre 25 et 38. 6.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel le sel de tétraalkylammonium de formule I est choisi parmi les chlorures, bromures, mésylates ou tosylates de trioctylméthylammnnium, de méthyltri(alkyl en C. Clo)ammonium, de dioctadécyldiméthylammonium et de tridodécylméthylammonium. 7.- Procédé selon la revendication 6, dans lequel du chlorure de trioctylméthylammonlum ou du chlorure de méthyltri(alkyl en C.-Cio)ammonium est utilisé. 8.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant est choisi parmi l'acétate d'éthyle, le toluène, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroUthane, l'acétate d'isopropyle et des mélanges de ceux-ci. 9.- Procédé selon la revendication 8, dans lequel le solvant est le toluène. 10.- Procédé de préparation d'iopamidol, d'iohexol ou d'ioversol, comprenant la préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique selon la revendication 1.