Brevet FR2724379A1 — publié le 19960315

La présente invention concerne un procédé de fabrication de polyamines dont la structure est apparentée à la spermidine, utiles en tant qu'intermédiaires pour la synthèse de principes actifs de médicaments, notamment des médicaments immunosuppresseurs. Ces composés répondent à la formule dans laquelle 'C représente un carbone asymétrique de configuration R ou de configuration S. Les composés de formule I sont utiles en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de principes actifs de médicaments et permettent d'obtenir des composés porteurs d'une chaîne du type spermidine ramifiée, par réaction de la fonction amine libre d'un composé de formule (I), puis déprotection des deux autres fonctions amines présentes dans ie composé. Les polyamines de formule (I) comprennent trois fonctions amines dont l'une est libre, la seconde est protégée par un groupe phénylméthyle (Bn pour benzyle) et la troisième est protégée par un groupe tert-butyloxycarbonyle (Boc). Après réaction du groupe amine libre (par exemple pour former une liaison amide par réaction avec un acide carboxylique), il est possible de déprotéger spécifiquement l'une ou l'autre des deux fonctions amines soit par hydrogénation catalytique (qui élimine le groupe Bn), soit par action d'un acide (comme par exemple l'acide trifluoroacétique) qui élimine le groupe Boc; ceci permet de créer ensuite un nouveau dérivé de la fonction amine libérée tout en conservant la dernière fonction amine protégée. Les composés de formule (I) sont des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de toute molécule contenant un enchainement du type spermidine substituée et dans laquelle il est recherché la présence d'un carbone asymétrique de configuration déterminée. Les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour la préparation de dérivés apparentés à la 1 5-déoxyspergualine, qui sont des produits présentant une activité pharmacologique, notamment dans le domaine de l'immuno-suppression. Selon l'invention, on préconise un procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à i) faire réagir un aminopropanol de configuration déterminée R ou S avec le dicarbonate de di-tert-butyle en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine dans un solvant organique comme par exemple le tétrahydrofurane, à une température voisine de la température ambiante (15 à 300C) pendant un temps compris entre 30 min et 5 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle vC représente un carbone de configuration R ou de configuration S, ii? estérifier le composé de formule Il obtenu ci-dessus par réaction avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant organique comme par exemple le dichlorométhane, à une température comprise entre -20 et + 200C et pendant un temps d'environ 5 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle vC conserve la même signification que ci-dessus, iii) faire réagir le composé de formule Il obtenu ci-dessus avec un cyanure de métal alcalin comme par exemple le cyanure de potassium, dans un solvant comme par exemple le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 750C et pendant un temps d'environ 5 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle vC conserve la même signification que ci-dessus; iv) réduire la fonction nitrile du composé IV obtenu ci-dessus par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney, sous une pression d'hydrogène d'environ 3 à 30.105 Pascals, dans un solvant comme par exemple de l'éthanol, en présence d'une base comme par exemple de la soude, à une température voisine de la température ambiante (15 à 300C) et pendant un temps d'environ 3 à 72 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle vC conserve la même signification que ci-dessus; v) faire réagir le composé de formule V obtenu ci-dessus avec du benzaldéhyde en présence d'un agent déshydratant comme par exemple du tamis moléculaire 3A et dans un solvant comme par exemple l'éther diéthylique, à une température proche de la température ambiante et pendant un temps d'environ 8 à 30 heures, pour obtenir l'imine correspondante, puis réduire l'imine ainsi obtenue à l'aide de borohydrure de sodium ou de borohydrure de potassium, dans un solvant comme par exemple de I'éthanol, à une température d'environ 5 à 1 5 OC et pendant un temps compris entre 2 et 12 heures, et obtenir le composé de formule dans laquelle Cv conserve la même signification que ci-dessus; vi) faire réagir le composé de formule VI obtenu ci-dessus avec du 4chlorobutyronitrile en présence d'une base comme par exemple du carbonate de sodium, dans un solvant organique comme par exemple du butanol, à température de reflux du solvant, et pendant un temps d'environ 6 à 48 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle C4 conserve la même signification que ci-dessus et Bn représente le groupe phénylméthyle (ou benzyle). vii) réduire la fonction nitrile du composé de formule VII obtenu ci-dessus, par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney, dans un solvant organique comme par exemple l'éthanol, en présence d'une base comme par exemple de la soude, sous une pression d'hydrogène d'environ 2 à 15.105 Pascals, à une température voisine de la température ambiante (15 à 300C) et pendant un temps d'environ 2 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle vC est un carbone de configuration R ou de configuration S. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et qui permettent de mieux en apprécier la portée. Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton 1H: on indique le déplacement chimique par rapport au signal du TMS, la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet et sl pour signal large) et le nombre de protons concernés par le signal. A titre d'information, les spectres RMN ont été relevés sur un appareil Brucker, à 300 MHz. Exemple 1 Acide (2hydroxy-1(RI-mCthyIthyl)carbamique, 1,1 diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 24,3 g (0,323 mole) de 2(R)-amino-propanol dans 450 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml d'eau. On ajoute 32,6 g (0,323 mole) de triéthylamine, puis lentement une solution de 70,5 g (0,323 mole) de dicarbonate de di-tert.-butyle (i.e. OIC02C(CH3)3]2) dans 150 ml de tétrahydrofurane. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu huileux avec 400 ml d'éther diéthylique et lave avec 2 fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N chargée en chlorure de sodium, puis par une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.Le résidu est repris avec 200 ml de cyclohexane et cristallisé. Le produit brut est enfin recristallisé dans 350 ml de cyclohexane et on obtient 49,3 g (Rendement = 87 %) du produit attendu sous forme de cristaux blancs. F = 600 C [or22D = + 12,10 (c = 1,00; CHCl3) Exemple 2 Acide [2-(méthylsulfonyloxy)-1(R)-méthyl-éthyl]carbamique, 1,1 diméthyléthyl ester. On dissout 55 g (0,314 mole) du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 600 ml de dichîorométhane et on ajoute 90 g (0,89 mole) de triéthylamine. On refroidit le mélange à -200 C et on ajoute lentement une solution de 51 g (0,445 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans 100 ml de dichlorométhane. On laisse ensuite revenir à température ambiante et on maintient sous agitation pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans 200 ml d'eau glacée. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 79 g (Rendement quantitatif) du produit attendu brut sous forme de cristaux orangés qui sont utilisés ainsi pour l'opération suivante.Le produit peut être purifié par recristallisation dans l'heptane. F = 760 C [aì23D = + 29,70 (c = 1,02; CHCl3) Exemple 3 Acide (2cvano-1 (R)-méthyléthyl)carbamique, 1,1 iméthyléthy ester. On dissout 79 g (0,31 mole) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 700 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 40,5 g (0,62 mole) de cyanure de potassium. On maintient ensuite le milieu réactionnel sous agitation à 500 C pendant 15 heures. On refroidit et on hydrolyse sur 600 ml d'eau glacée. On extrait par 4 fois 500 ml d'éther diéthylique et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthylcyclohexanelacétate d'éthyle (8/2) v/v. On obtient ainsi 42 g d'huile qui cristallise.Après recristallisation dans un mélange de méthylcyclohexane et d'éther isopropylique, on obtient 33 g (Rendement = 57 %) du produit attendu sous forme de cristaux blancs. F = 700 C [aì23D = + 93,20 (c = 1,00; CHCl3) Exemple 4 Acide (3-amino-1 (R)-méthyl-propyl)carbamique, 1,1 diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 23,64 g (0,128 mole) du composé obtenu selon l'exemple 3 dans 500 ml d'éthanol, et on ajoute 10 ml d'une solution de NaOH 1 N et 7 g de Nickel de Raney. Le mélange est agité sous une pression d'hydrogène de 20.105 Pascals, pendant 48 heures. Après filtration du catalyseur, le filtrat est neutralisé par addition d'acide chlorhydrique 1 N et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (7,5/2/0,5) v/v. On obtient ainsi 22,1 g (Rendement = 91,5 %) du produit pur attendu qui cristallise. F = 730 C [al23f5D = - 12,00 (c = 1,00; CHCl3) Exemple 5 Acide [3vphénylméthylamino)-1(R)-méthyl-propyl]carbamique, 1,1 -diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 22,1 g (0,117 mole) du composé obtenu selon l'exemple 4 dans 300 ml d'éther diéthylique et on ajoute 20 g de tamis moléculaire 3 À puis 12,47 g (0,117 mole) de benzaldéhyde. On maintient le mélange sous agitation pendant 15 heures à température ambiante puis on élimine le tamis moléculaire par filtration et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 32,6 g de l'imine intermédiaire que l'on dissout dans 350 ml d'éthanol anhydre. On ajoute à la solution 6,7 g (0,177 mole) de borohydrure de sodium par fractions, en maintenant la température à environ 1 00C. On maintient ensuite 3 heures sous agitation puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans 500 ml d'éther éthylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans du cyclohexane on obtient 32,5 g (Rendement = 98 %) du produit attendu sous forme de cristaux jaunes. F = 790 C [or23D = - 5,20 (c = 2,00; CHCl3) Exemple 6 Acide 9-cyano-31R)-méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazanonano7que, 1,1 On prépare une solution de 32 g (0,115 mole) du composé obtenu selon l'exemple 5 et 18,2 g (0,175 mole) de 4-chlorobutyronitrile dans 300 ml de butanol. On ajoute 14,6 g (0,138 mole) de carbonate de sodium et 4,8 g d'iodure de potassium et on porte à reflux sous agitation pendant 15 heures. On concentre sous pression réduite et purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 puis 1/1) v/v. On obtient ainsi 39 g (Rendement = 98 %) du produit attendu sous forme d'une huile jaune très visqueuse. [&alpha;] D = - 6,90 (c = 2,00; CHCl3) Exemple 7 Acide 10-amino-3(R)-méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazadécanoïque, l,l-diméthyléthyl ester. En opérant de façon analogue à l'exemple 4, en travaillant sous une pression d'hydrogène de 3,5.105 Pascals, au départ de 32,8 g (95.10-3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 6, on obtient 33 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. [o23D = - 1,90 (c = 1,00; CHCl3) RMN H (CDCl3) : 1,04 (d,3H) ; 1,35-1,8 (m,17H) ; 2,3-2,5 (m,4H) ; 2,64 (t,2H) 3,44 (d,lH) ; 3,61 (d,lH) ; 3,62-3,8 (m,1H) ; 5,6-5,8 (sl,lH) ; 7,2-7,35 (m,5H). Exemple 8 Acide 10-amino-3(S)-méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazadécanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester. Par une suite de réactions analogues aux Exemples 1 à 7, au départ de 2(S)-amino-propanol, on obtient le dérivé chiral de configuration S attendu. [a123D = + 1,60 (c = 1,20; CHCl3) REVENDICATION 1. Procédé de synthèse d'un composé de formule dans laquelle C4 représente un carbone asymétrique de configuration R ou de configuration S caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à i) faire réagir un aminopropanol de configuration déterminée R ou S avec le dicarbonate de di-tert-butyle en présence d'une base dans un solvant organique, à une température voisine de la température ambiante pendant un temps compris entre 30 min et 5 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle *C représente un carbone de configuration R ou de configuration S, ii) estérifier le composé de formule Il obtenu ci-dessus par réaction avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'une base, dans un solvant organique, à une température comprise entre -20 et + 200C et pendant un temps d'environ 5 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle 4C conserve la même signification que ci-dessus, iii) faire réagir le composé de formule III obtenu ci-dessus avec un cyanure de métal alcalin, dans un solvant, à une température comprise entre 20 et 750C et pendant un temps d'environ 5 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle 4C conserve la même signification que ci-dessus; iv) réduire la fonction nitrile du composé IV obtenu ci-dessus par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney, sous une pression d'hydrogène d'environ 3 à 30.105 Pascals, dans un solvant,en présence d'une base, à une température voisine de la température ambiante et pendant un temps d'environ 3 à 72 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle vC conserve la même signification que ci-dessus; v) faire réagir le composé de formule V obtenu ci-dessus avec du benzaldéhyde en présence d'un agent déshydratant et dans un solvant, à une température proche de la température ambiante et pendant un temps d'environ 8 à 30 heures, pour obtenir l'imine correspondante, puis réduire I'imine ainsi obtenue à l'aide de borohydrure de sodium ou de borohydrure de potassium, dans un solvant, à une température d'environ 5 à 15 OC et pendant un temps compris entre 2 et 12 heures, et obtenir le composé de formule dans laquelle C4 conserve la même signification que ci-dessus; vi) faire réagir le composé de formule VI obtenu ci-dessus avec du 4chlorobutyronitrile en présence d'une base, dans un solvant organique, à température de reflux du solvant, et pendant un temps d'environ 6 à 48 heures, pour obtenir un composé de formule dans laquelle C4 conserve la même signification que ci-dessus et Bn représente le groupe phénylméthyle (ou benzyle). vii) réduire la fonction nitrile du composé de formule VII obtenu ci-dessus, par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney, dans un solvant organique, en présence d'une base, sous une pression d'hydrogène d'environ 2 à 15.105 Pascals, à une température voisine de la température ambiante et pendant un temps d'environ 2 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle 4C est un carbone de configuration déterminée R ou de configuration S.