Brevet FR2733750A1 — publié le 19961108

La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide y oxo-a-(phénylméthyl) -5, 6-dihydro-4H-thiéno[3, 4-c)pyrrole-5- butanoïque, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes C14 alkyle linéraire ou ramifié, et R3 représente un groupe hydroxyle, benzyloxy ou N4-méthylpipérazinyle, ou bien un groupe NHR4 où R4 est un groupe hydroxyle ou pyridinylméthyle ou un groupe phénylméthyle non substitué ou substitué sur les groupes méthyle et phényle. Les composés de formule (I) forment avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'Annexe. Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule (III) dans laquelle R5 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et/ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe benzyloxy [composés de formule (la)], qui sont hydrolysés pour donner les composés de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe hydroxyle composés de formule (lob)), puis traités par une amine de formule HR3 dans laquelle R3 représente un groupe N4-méthylpipérazinyle ou un groupe NHR4 tel que défini précédemment, en présence de carbonyldiimidazole. Les composés de formule (II) sont préparés selon les procédés décrits dans la demande de brevet français nO 93 07538. Les composés de formule (III) sont préparés par des méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc., 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses confirment la structure des composés. Exemple 1 : y-oxo-a-(phénylméthyl)-5.6-dihydro-4H- thiénor3.4-clpvrrole-5-butanoate de phénvlméthvle 1.1. 2-(Phénylméthyl)-1,4-butanedioate de phénylméthyle et de l,l-diméthyléthyle A une solution de 1,66 ml (12 mmoles) de diisopropylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - SOC, 5 ml (12 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane. Après 30 mn à cette température, on refroidit à - 700C puis on ajoute une solution de 2,40 g (10 mmoles) de 3-phénylpropionate de phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 mn, on ajoute 2,26 ml (14 mmoles) de bromoacétate de l,l-diméthyléthyle puis on agite le mélange à OOC pendant 2 h et on le verse dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.On décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium puis on l'évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/10. On obtient 2 g d'un produit huileux. 1.2. 3-Carboxy-2-(phénylméthyl) -1-propanoate de phénylméthyle A une solution de 2 g (5,6 mmoles) de 2-(phénylméthyl)-1,4butanedioate de phénylméthyle et de l,l-diméthyléthyle dans 16 ml de dichlorométhane, on ajoute à OOC, 8 ml d'acide trifluoroacétique. Après 7 h à température ambiante, on évapore à sec puis on cristallise dans du cyclohexane. On obtient 1,05 g d'un produit blanc. Point de fusion : 86-87"C. 1.3. y-Oxo-a-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4- c] pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle A une solution de 1,01 g (3,4 mmoles) de 3-carboxy-2-(phénylméthyl)-l-propanoate de phénylméthyle dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute à OOC, 0,49 ml (6,8 mmoles) de chlorure de thionyle puis deux gouttes de N,N-diméthylformamide. Après 2 h à température ambiante, on évapore à sec et on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à OOC puis on ajoute une solution de 0,81 g (3,4 mmoles) de trifluoroacétate de 5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et de 1,42 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane.Après 16 h à température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau, on décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium puis on la sèche chromatographié sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 3/7. On obtient 0,52 g d'un solide blanc. Point de fusion : 123-126 C. Exemple 2 : acide r-oxo-a-(hénvlméthvl)-5.6-dihvdro-4H- thiénor3,4-clpvrrole-5-butanoïaue A une solution de 1,22 g (3 mmoles) de y-oxo-a-(phényl méthyl)-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole-5-butanOate de phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 15 ml d'éthanol puis, à O"C, une solution de 0,36 g (9 mmoles) d'hydroxyde de sodium. Après 1 h à température ambiante, on concentre le milieu jusqu'à environ 15 ml, on ajoute 15 ml d'eau puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 2 et on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec.Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour fournir 0,71 g d'un solide blanc. Point de fusion : 161-163 C. Exemple 3 : 5-T4-(4-méthYlpiPérazin-l-yll-1,4-dioxo- (phénylméthyl)butyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole A une solution de 1 g (3,17 mmoles) d'acide y-oxo-a (phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5- butanoïque dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,55 g (3,39 mmoles) de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute 0,42 ml (3,8 mmoles) de 4-méthylpipérazine et on agite à température ambiante pendant 20 h. Le mélange est évaporé à sec, le résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane, puis la solution obtenue est lavée successivement avec 2 fois 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient 1 g d'un solide blanc. lisation dans l'éthanol, on obtient 1 g d'un solide blanc. Point de fusion : 156-1580C. Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Tableau n NO R1 R2 R3 config. F (OC) [,lzo 1 H H OH (R,S) 161-163 2 H H OH (S) 117-119 - 10,80 3 H H OH (R) 116-118 + 10,5 4 H H ONa (S) 250 (d) - 8,90 5 H H Ocn (R,S) (R, 5) 122-124 6 H H OCH2 (S) 138-140 - 12,50 7 H H oc2 (R) 140-142 + 13,40 8 H Cl OH (R,S) 148-150 9 H C1 OH (S) 100-102 - 6,20 10 H C1 DCH2t (5) 88-90 - 21,5 11 Br Br OH (R,S) 212-214 12 Br Br ocH2 (R,S) 110-112 13 t-Bu t-Bu OH (R,S) 135-137 14 H H NDN-cHS (R,S) 156-158 15 H H À' (R,S) 166-168 15 H H H 16 H H HNH (R,S) 158-160 17 H H NHOH (R,S) 176-177 d = décomposition Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques. Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale ; des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5, 1, 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit, selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, nO 2, 489-495 (1994). Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale des rats à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg. Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vivo des propriétés hypoglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, ou de solutions buvables ou injectables. Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises, chez l'adulte, entre environ 10 et 1000 mg par voie orale et environ 1 et 100 mg par voie parentérale. Annexe REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide y-oxo-a-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4Hthiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes C14 alkyle linéraire ou ramifié, et R3 représente un groupe hydroxyle, benzyloxy ou N4-méthylpipérazinyle, ou bien un groupe NHR4 où R4 est un groupe hydroxyle ou pyridinylméthyle ou un groupe phénylméthyle non substitué ou substitué sur les groupes méthyle et phényle, sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racémiques, et leurs sels d'addition à des acides et à des bases pharmaceutiquement acceptables. 2. L'acide &gamma;-oxo-&alpha;(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 3. L'acide &gamma;-oxo-&alpha;(R)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 4. L'acide y-oxo-a(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 5. Le y-oxo-a(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 6. Le &gamma;-oxo-&alpha;(R)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 7. Le y-oXo-a(S)-(phénylméthyl)-l-chloro-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 8. Le 5-[4-méthylpipérazin-l-yl]-1,4-dioxo-3(R,S)-(phényl méthyl)butyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.