Brevet FR2724383A1 — publié le 19960315

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2, et Rt représente un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides, et également sous forme d'isomères optiques purs ou de mélanges de tels isomères, notamment de mélanges racémiques. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir l'amine de formule (II), éventuellement sous forme de chlorhydrate, avec un réactif halogéné de formule générale (III), dans laquelle Y représente un atome d'halogène, n est tel que défini ci-dessus et, soit Rl est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe triphénylméthyle, soit Rl et R forment ensemble, et avec l'atome d'azote, un groupe tel que le groupe phtalimido, comme décrit dans J. Med. Chem. (1989) 32(8) 1921-1926 et Chem. Pharm. Bull. (1989) 34(1) 100-105. La réaction s'effectue dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, ou minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 1000C. Schéma On obtient une diamine de formule générale (IV), dont on déprotège l'alkylamine terminale : dans le cas où R est un groupe triphénylméthyle, on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 600C ; dans le cas où R et Rt font partie d'un groupe phtalimido, on effectue un traitement analogue à celui décrit dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec de l'hydrazine. On obtient une amine de formule générale (V), que l'on fait finalement réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, de formule (VI), dans un solvant tel que le propan-2-ol, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 800C. La 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-2-méthanamine de formule (II) peut être préparé par un méthode analogue à celle décrite dans J. Med. Chem (1969) 12 326. Les w-halogéno- N-(triphénylméthyl)alkylamines de formule générale (III) et le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide sont décrits dans le brevet US-5164397. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. ExemPle 1 2-[[2-tE(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]- éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, chlorhydrate. 1.1 2-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]ami- no)éthyl]-lH-isoindol-l,3 (2H) -dione. On fait réagir 15,4 g (76,36 mmoles) de chlorhydrate de 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-méthanamine, 19,4 g (76,36 mmoles) de 2-bromoéthyl-N-phtalamide et 31,66 g (219 mmoles) de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile pendant 10h à la température du reflux. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute 200 ml d'eau au résidu et on l'extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle de 100/0 à 0/100, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 90/10. On isole 12,48 g (36,88 mmoles) de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 N-[ (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]éthane- 1,2-diamine. On fait réagir 12,48 g (36,88 mmoles) de 2-[2-[(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]-lH-isoindol- 1,3(2H)-dione dans 300 ml d'éthanol avec 3,42 ml (73,77 mmoles) d'hydrazine à la température du reflux pendant 6h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu, puis de l'acide chlorhydrique pour amener le pH à 1, on chauffe le mélange au reflux pendant 30 min et on le laisse revenir à température ambiante. On filtre le mélange, on ajoute au filtrat de l'acétate d'éthyle puis de la soude aqueuse à 30%, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse de nouveau à l'acétate d'éthyle. On réunit les deux phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,7 g (32,17 mmoles) de diamine qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.3 2-[2-[[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]- amino] éthyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide, chlor hydrate. On fait réagir les 6,7 g (32,17 mmoles) de N-[(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]éthane-1,2-diamine avec 5,07 g (32,17 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide et 5 g (36,17 mmoles) de carbonate de potassium dans 250 ml de propan-2-ol à la température du reflux pendant 10h. On refroidit le mélange à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol de 95/5 à 80/20. On recristallise le produit obtenu dans l'acétonitrile et on obtient 1,2 g (3,6 mmoles) de base. On la dissout dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, on ajoute 36 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on concentre le mélange sous pression réduite et on recristallise le solide dans le méthanol. On obtient finalement 1,18 g (3,22 mmoles) de chlorhydrate. Point de fusion : 197-2000C. Exemple 2 2-[[3-[[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]- propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate hémihydraté. On opère comme décrit dans l'exemple 1, en partant de chlorhydrate de 2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxine-2-méthanamine et de 3-bromopropyl-N-phtalamide. Point de fusion : 185-187,5"C. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs adrénergiques du type a1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence puis en présence du composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont de l'ordre de 6 à 7,6. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthé sié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 pg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a,-adrénergique de chaque composé par calcul de la Dol501 dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les DI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,015 à 0,3 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une activité antagoniste des récepteurs a,-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a,-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2, et Rl représente un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amine de formule (II) avec un réactif halogéné de formule générale (III) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, n est tel que défini ci-dessus et, soit Rl est tel que défini dans la revendication 1 et R représente un groupe protecteur de l'amine, soit Rl et R forment ensemble, et avec l'atome d'azote, un groupe phtalimido, pour obtenir une diamine de formule générale (IV) dont on déprotège l'alkylamine terminale : dans le cas où R est un groupe triphénylméthyle, on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux, et dans le cas où R et Rl font partie d'un groupe phtalimido, on effectue un traitement avec de l'hydrazine, pour obtenir une amine de formule générale (V) que l'on fait finalement réagir avec le 2-chloropyrimidine4 -carboxamide. 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.