Brevet FR2729858A1 — publié le 19960802

La présente invention a pour objet une composition effervescente à base de polyvinylpyrrolidone iodée. Elle est en outre relative à l'utilisation de cette composition pour la desinfection. L'iode est utilisée depuis longtemps sous diverses formes pharmaceutiques (solution, teinture) pour la désinfection fine de petites blessures. Malgré la bonne efficacité du produit, son application est limitée car il présente un certain nombre d'effets secondaires. La polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) est un complexe de polyvinylpyrrolidone (PVP > et d'iode. En raison de sa complexation avec la molécule de polyvinylpyrrolidone, l'iode contenue dans le complexe est libérée lentement et progressivement. La PVPI se caractérise par une vaste étendue d'applications. Les principaux domaines d'emploi relèvent du domaine de la prophylaxie: - désinfection des mains, en particulier en chirurgie, - antisepsie de la peau et des muqueuses, et de la thérapie: - emploi dans les mycoses cutanées, les pyodermies et l'acné, - emploi pour le traitement des vaginites, - traitement des brûlures, du décubitus et des ulcères variqueux. Ce composé est un antiseptique à large spectre: - bactéricide sur l'ensemble des bactéries y compris chlamydiae et mycoplasmes, - antifongique vis-à-vis des dermatophytes et candidas, - antitrichomonas. La polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) est généralement présentée sous forme de solution. Ce type de formulation présente néanmoins des inconvénients notables, dûs à son manque de conservation, à un prix de fabrication élevé et aux problèmes liés à son stockage et à sa manutention. Des comprimés de PVPI ont bien déjà été décrits mais spécifiquement pour l'utilisation mucoadhésive et locale et non pour la préparation de solutions de PVPI. A la connaissance du demandeur, aucune préparation de PVPI pour la fabrication extemporanée de solutions, sous forme de granules ou de comprimés, ou sous toute autre forme solide, n'a jamais été décrite. En effet, en raison du pouvoir liant particulièrement important des Pvp, les comprimés de PVPI présentent l'inconvénient notable de se dissoudre très lentement dans des milieux aqueux. Un tel pouvoir liant est un obstacle majeur à l'utilisation de comprimés de PVPI pour la fabrication extemporanée de solutions de ce compose. Le demandeur s'est donc attaché à mettre au point des compositions contenant de la PVPI tout en permettant une préparation extemporanée et facile à mettre en oeuvre de solutions de PVPI. On a maintenant trouvé que l'association de la PVPI, d'agents effervescents et d'agents désintégrants, sous forme de granules ou de comprimés, permet d'obtenir rapidement une solution de PVPI par mise en contact de cette association avec un milieu aqueux. La présente invention a donc pour objet une composition effervescente comprenant en quantités synergiques: - de la polyvinylpyrrolidone (PVPI) - au moins un agent effervescent, et - au moins un agent désintégrant. On entend par agent effervescent et agent désintégrant des substances répondant aux définitions données par Le Hir dans "Abrégé de Pharmacie Galénique" (Editions Masson; 5ème édition). Une telle composition comprend avantageusement en poids, de 0,1 à 99 %, préférentiellement de 10% à 90%, et encore plus préférentiellement de 20% à 60% de PVPI par rapport au poids total de la composition. Ledit agent effervescent est avantageusement un couple comprenant d'une part de l'acide citrique et d'autre part de l'acide carbonique, ou leurs dérivés. Il peut néanmoins être toute association de substances acide organique/carbonate, permettant d'obtenir une effervescence. Les dérivés de l'acide citrique pouvant être utilisés dans un tel couple sont en particulier le citrate monosodique, ou l'acide citrique monohydraté ou anhydre. Un dérivé de l'acide carbonique peut être le carbonate monosodique. L'acide citrique et l'acide carbonique, ou leurs dérivés, se trouvent avantageusement contenus en quantités sensiblement identiques. L'agent désintégrant peut quant à lui être une substance présentant une similarité de structure avec la PVPI, a notamment une polyvinylpyrrolidone (PVP) réticulée, ou une carboxyméthylcellulose réticulée. Il peut néanmoins être toute autre substance ou mélange de substances présentant un effet désintégrant tel que défini ci-dessus. Avantageusement, une composition selon la présente invention comprend en poids de 40 à 60% d'agent effervescent et de 2 à 10%, préférentiellement de 4 à 6 % d'agent désintégrant. De manière préférentielle, la composition se présente sous la forme de poudre, de granules, ou de comprimés. La présente invention peut aussi contenir, sans pour autant que celui-ci soit essentiel, un système tampon à un pH proche de 6, afin de limiter la dégradation de la PVPI. Avantageusement, un tel effet tampon est réalisé par des sels tels que KH2P04 ou par l'hydroxyde de sodium. Une substance hydrofuge peut aussi être contenue dans la composition, afin d'éviter que celle-ci ne soit dégradée par l'humidité. Une telle substance hydrofuge peut être par exemple de la silice colloïdale. De manière avantageuse, ladite composition est mise sous forme de granules formés: * d'une phase interne comprenant du PVPI et un couple effervescent * d'une phase externe comprenant un désintégrant et un lubrifiant. La présente invention est en outre relative à l'utilisation d'une composition telle que décrite ci-dessus pour la désinfection de la peau et des muqueuses. Elle peut notamment être utilisée, une fois remise en solution, dans: - des solutions dermiques, gynécologiques, moussantes ou pour gargarismes, - des compresses imprégnées, - des pansements humides, - des pommades. Les compositions objet de la présente invention présentent l'avantage de se dissoudre en moins de 10 minutes, et généralement en trois à cinq minutes, ce qui permet une préparation extemporanée de solution de PVPI. Elles présentent, outre des avantages économiques, des avantages pratiques indéniables puisqu'elles facilitent le transport et la manutention de la PVPI. Ces compositions présentent d'autre part l'avantage de présenter un prix de revient industriel très inférieur au prix de revient des solutions de PVPI. Il a été estimé que leur prix de revient est inférieur au moins de 30% à celui des solutions. Les comprimés selon la présente invention peuvent être obtenus par un procédé dans lequel on mélange la PVPI et l'agent effervescent, puis on introduit l'agent désintégrant et les autres constituants du comprimé. Le comprimé est alors mis en forme à l'aide d'une comprimeuse. L'ensemble du procédé doit être effectué à l'abri de l'humidité. Des granules selon la présente invention peuvent être obtenus par un procédé similaire à celui des comprimés, l'étape de compression des comprimés étant remplacée par une étape de compaction puis de granulation, par exemple sur une machine ERWEKA AR 400. Des granules avec phases interne et externe selon l'invention peuvent être obtenus par un procédé de granulation humide dans lequel: - la phase interne est constituée de PVPI avec éventuellement un tensio-actif et un couple effervescent, - l'ensemble est mouillé avec de l'eau, - on sèche le grain obtenu, et - on ajoute la phase externe comprenant les autres constituants de la composition. L'homme du métier pourra se référer à l'ouvrage général: "Abrégé de Pharmacie Galénique" - Le Hir- Editions Masson, pour la mise en oeuvre de la présente invention, et particulièrement pour la préparation des compositions objet de la présente invention. La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent EXEMPLE 1 Préparation de comprimés selon l'invention. Mélange (1) Introduire dans un mélangeur TURBLJLA ou équivalent la PVPI plus l'agent effervescent. (2) Mélanger 10 minutes à 50 RPM. (3) Additionner au mélange de l'étape (2) la silice colloïdale préalablement tamisée plus le désintégrant. (4) Mélanger 5 minutes à 50 RPM. (5) Introduire le lubrifiant (PEG 6000 ou équivalent) au mélange de l'étape (4) et mélanger pendant 3 minutes. (6) Stocker le mélange dans un récipient à l'abri de 1 'humidité. Compression (7) Equiper la machine à comprimer de poinçons de diamètre 20 mm. (8) Effectuer la compression. (9) Contrôler l'humidité absolue, le poids, la dureté des comprimés en cours de fabrication. Conditions opératoires optimales. Humidité: 3 g d'eau par m3 d'air sec soit 20% d'humidité relative à 20*C. Ce procédé permet d'obtenir les comprimés suivants: FORMULE GAL 01-10 Quantité % (en poids) PVPI (PVP iodine) 30/06 46,70 Acide citrique anhydre agent 20,45 Carbonate monosodique effervescent 24,55 PVP réticulée 5 (Polyplasdone XL) Polyéthylène glycol 6000 (PEG) 3 (micronisé) Silice colloïdale (Aérosil R 972) 0,3 Poids théorique 2,14 g FORMULE GAL-01-08 Dans cette formule, l'acide citrique anhydre est remplacé, à poids équivalent, par de l'acide citrique monohydraté. Ces deux formules permettent d'obtenir une dissolution totale du comprimé en 5 minutes (GAL 01-10) et 6 minutes 30 secondes (GAL 01-08) respectivement. EXEMPLE 2 Préparation de granules selon l'invention nar aranulation humide. Solution de mouillage (1) Dans un récipient adapté verser le tensioactif. (2) Brancher l'agitateur équipé d'une défloculeuse ou équivalent, vitesse: 50 RPM. (3) Verser la quantité d'eau nécessaire pour arriver au volume. (4) Arrêter l'agitation, à l'instant où le tensioactif est entièrement solubilisé. Mouillage de la PVPI (1) Introduire la PVPI dans un mélangeur planétaire équipé d'une lyre ou équivalent. (2) Positionner l'interrupteur du mélangeur sur vitesse 1. (3) Verser la quantité de solution de mouillage avec ou sans le tensioactif (Poids/poids) puis compléter avec de l'eau la granulation jusqu'à obtention d'un grain satisfaisant. (4) Verser le grain de l'étape (3) en couche fine sur un plateau d'étuve. (5) Sécher le grain pendant 7 heures au maximum à 60'C. (6) Contrôler la perte à la dessication du grain de l'étape (5) (inférieure à 1%). Granulation (7) Granuler le grain de l'étape (5) à l'aide d'un granuleur oscillant type ERWEKA AR 400 ou équivalent sur une grille de diamètre 800 iim. (8) Calibrer le grain obtenu à l'étape (7) sur un tamis de 800 ijm. Mélange final (9) Verser le mélange de l'étape (8) dans un mélangeur type Turbula ou équivalent. (10) Additionner les excipients de la phase externe excepté le lubrifiant. (11) Mélanger 5 minutes à 50 RPM. (12) Introduire le lubrifiant préalablement tamisé au mélange de l'étape (11) et mélanger pendant 3 minutes. Compression (13) Equiper la machine à comprimer du poinçon du diamètre 20 mm. (14) Effectuer la compression. (15) Contrôler le poids, la dureté des comprimés en cours de fabrication. Matériel et compression FROGERAIS type OA- Alternative. Ce procédé permet d'obtenir les granules suivants dont les compositions sont données dans le tableau ci-après. Ces granules permettent d'obtenir une dissolution du comprimé en respectivement 7 minutes ( GAL 02.11 et GAL 0213), moins de 5 minutes (GAL 02-14), et 3 minutes 30 sec. (GAL 02-15 et GAL 02-16). Dans ce procédé le Nonoxymol peut être remplacé par du Crémophor, du Tween 80 ou tout autre tensio-actif équivalent. Afin de faciliter l'écoulement lors de la formation de la couche externe, on peut rajouter du lactose aux composants de cette couche. TABLEAU Composition des granules obtenus selon l'exemple 2 Poids en % FORMULATIONS Couche interne GAL 02.11 GAL 02.13 GAL 02.14 GAL 02.15 GAL 02.16 PVPI 30/06 46,7 41,3 21,6 35,06 30,28 tensioactif 0,94 0,49 0,7 0,6 (Nonoxynol, aolution à 20% ) KN2PO4 (solution à 0,8 0,69 0,2 N) NaOH (solution à 0,2 N) 0,147 0,127 Carbonate monosodigue 24,53 Acide citrique anhydre 20,45 PEG6000 micronisé 3 TABLEAU (suite) Composition des granules obtenus selon l'exemple 2 Poids an % FORMULATIONS Couche externe GAL 02.11 GAL 02.13 GAL 02.14 GAL 02.15 GAL 02.16 PEG 6000 micronisé 2,97 2,99 3 3 Citrate monosodique 27,75 39,02 30,81 33,61 Carbonate monosodique 21,78 30,63 24,19 26,39 PVP réticulée (Polyplasdone XL) 5,02 4,96 4,97 5 5 Silics colloïdale (Aérosil R972) 0,3 0,3 0,29 0,3 0,3 Poids en PVPI par comprimé 1g 1 g 500 mg 750 mg 650 mg Poids théorique (comprimé de 20 mm) 2,14g 2,4 g 2,3 g 2,14 g 2,14 g REVENDICATIONS 1. Composition effervescente comprenant en quantités synergiques: - de la polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) - au moins un agent effervescent, et - au moins un agent désintégrant. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition comprend en poids de 0,1 à 99%, préférentiellement de 10 à 90%, et encore plus préférentiellement de 20 à 60 % de PVPI par rapport au poids total de la composition. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que ledit agent effervescent est un couple comprenant d'une part de l'acide citrique et d'autre part de l'acide carbonique, ou leurs dérivés. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient sensiblement les mêmes quantités molaires d'acides citrique et carbonique, ou de leurs dérivés. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent désintégrant est une polyvinylpyrrolidone réticulée. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent désintégrant est une carboxyméthylcellulose réticulée. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un système tampon à un pH proche de 6. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'effet tampon est réalisé par KH2P04 et NaOH. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient une substance hydrofuge. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de poudre, de granules ou de comprimé. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de granules composés: * d'une phase interne comprenant du PVPI et un couple effervescent, * d'une phase externe comprenant un désintégrant et un lubrifiant. 12. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 11 pour la désinfection de la peau et des muqueuses.