Brevet FR2726270A1 — publié le 19960503

Noavuni avents anti-arvthmiques. comPositions pharmaceutiques les contenant, et procédé pour les préparer L'invention est relative à certains composés nouveaux, â des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs. Les agents anti-arythmiques sont classés en fonction de leur effet électrophysiologique sur la cellule cardiaque (Vaugham-Williams, 1970, 1989): Les agents de la Classe I bloquent le passage rapide du sodium; les agents de la Classe II sont les bloquants beta-adrénergiques; les agents de la Classe III bloquent le passage de calcium; et les agents de la Classe V sont des inhibiteurs spécifique du noeud sinusal. Une majorité d'arythmies ventriculaires et atriales sont liées au circuit rentrant. La prolongation de la saturation myocardiale au sein ou autour d'un tel circuit rentrant constitue un mécanisme potentiel de contrôle des arythmies cardiaques. Du fait que les agents anti-arythmlques de la Classe III bloquent les courants du potassium cardiaque, ils prolongent le processus de repolarisation, et augmentent la saturation. En conséquence, les agents de la Classe III représentent la classe la plus spécifique de traitement des arythmies rentrantes. Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'est-a- dire une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque dépendante de la concentration, de fortes doses d'agents anti-arythmiques de Classe III peuvent déclencher des arythmies. De telles arythmies. nommée "torsades de pointe", représentent l'effet indésirable majeur de tous les composés purement de Classe III actuellement en cours de développement. La demande de brevet européen EP-A-O 245 997 décrit certaines aminoéthylsulfoanilides qui sont données comme ayant des propriétés anti-arythmiques purement de Classe III. Il a maintenant été découvert que certains nouveaux dérivés alkylamine (4-nitrophénoxy)-substitués induisent une augmentation autolimitante de la durée d'action du potentiel cardiaque. liée à un double blocage des passages du potassium et du calcium. En conséquence, ils sont considérés comme des agents anti-arythmiques intéressants ayant un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques de pure Classe III; en particulier ils sont considérés comme présentant un bas potentiel pro-arythmique, et comme restaurant facilement la fonction contractile du myocarde ischémique. Ils sont considérés comme particulièrement utiles pour le traitement des arythmies cardiaques atriales et ventriculaires. En conséquence, I'invention est relative a un composé de formule (I): ou à un sel, ou à un solvate de celui-ci, dans lequel - A représente un groupe CH2, (CH2)2, ou CH=CH; - R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe allyle. hydroxy, ou alcoxy, ou. R1 et R2, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, peuvent former ensemble. avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, un cycle hétérocyclique accolé comportant cinq ou six atomes, dans lequel, un. deux ou trols desdits atomes sont l'oxygène ou l'azote; - un ou deux groupes parmi R3, R4, et R5 représentent un groupe nitro. les membres restants de R3, R4. et R5 représentant l'hydrngène, et - Z représente un groupe n-alkylène C2-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle C1 -6 Convenablement, A représente un groupe CH2 Convenablement, R1 ou Rî, ou les deux, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy. Convenablement. un des groupes R3, R4, et R5 représente un groupe nitro, les membres restants de R3, R4, et R5 représentant l'hydrogène. Convenablement, Z représente le groupe CH2CH2CH2 Tel qu'il est employé ici. le terme "allyle" comprend les groupes alkyle linéaires ou ramifiés comportant I à 12, favorablement I à 6 atomes de carbone, et doit comprendre des groupes alkyle tels que ceux faisant partie d'autres groupes comme les groupes alcoxy ou arylalkvle. Sauf mention contraire, tel qu'il est employé ici. le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore ou le brome. Tel qu'il est employé ici, le terme "arythmie cardiaque" se rapporte à toute variation du rythme des battements du coeur par rapport à la normale, incluant sans limitation, I'arythmie sinusale, le blocage cardiaque, la fibrillation, les palpitations, la tachycardie, la tachycardie paroxysmale, et les contractions ventriculaires prématurées. Les composés de formule (I) peuvent avoir un atome de carbone chiral (par exemple, lorsque Z représente un groupe alkyléne ramifié) et peuvent donc exister sous plus d'une forme stéréoisomérique. L'invention s'étend à toute forme stéréoisomérique, y compris les énantioméres des composés de formule (I), et à leurs mélanges. les racémiques inclus. Les différentes formes stéréoisomériques peuvent etre séparées ou dédoublées l'une de l'autre par les méthodes conventionnelles, ou bien un isomère donné peut être obtenu par des synthèses stéréospécifiques ou asymétriques conventionnelles. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acide avec des acides minéraux pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique. bromhydrique, bonque, phosphorique, sulfurique et avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables. tels que les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthanesulfonique, a-céto-glutarique a-glycérophosphb rique, et glucose-l-phosphorique. De préférence. le sel d'addition d'acide est un chlorhydrate. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comprennent les N-oxydes pharmaceutiquement acceptables. et l'invention s'étend à ceux-ci. Les composés de formule (I) et leurs sels. peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates pharmaceutiquement acceptables, tels que les hydrates, et l'invention s'étend à ceux-ci, et spécialement aux solvates pharmaceutiquement acceptables. Les sels et/ou les solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels pharmaceutiquement acceptables, de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, ils constituent un aspect de la présente invention. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de celui-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II): dans lequel A, B, R1, R2 et Z sont tels que définis pour la formule (I), avec un composé de formule (III) dans lequel 93, Rs" et Rc sont tels que définis pour la formule (1), et L1 représente un groupe partant: et ensuite, si nécessaire la mise en oeuvre d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles sulvantes i) conversion dun composé de formule (l) en un autre composé de formule de (ii) préparation d'un sel du composé de formule (1) et/ou d'un solvate de celuic i, pharmaceutiquement acceptable. De préférence, le composé de formule (II) est sous une forme activée, telle qu'une forme salifiée, commodément sous forme de sel de métal alcalin, par exemple, sous forme de sel de sodium. Une forme actlvée de composé de formule (II) peut être préparée en utilisant une méthode conventionnelle appropriée, dépendant de la forme activée particulière choisie, par exemple, une forme salifiée, telle qu'une forme sel de sodium, par traitement du composé de formule (II) requis, avec un agent salifiant approprié, par exemple, l'hydrure de sodium, dans un solvant aprotique tel que le diméthvlsulfoxyde, à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température comprise entre les basses températures et la température ambiante, et de préférence, à température ambiante. La réaction entre les composés de formules (II) et (III) peut être effectuée dans un solvant aprotique tel que le diméthylsulfoxyde, à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température comprise entre les basses températures et la température ambiante, et de préférence, à température ambiante. Un groupe partant L1 préféré est un atome d'halogène, tel qu un atome de fluor. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV) . dans lequel A, B, R1, et R2, sont tels que définis pour la formule (I), avec un composé de formule (V): HO-Z-L2 (V) dans lequel Z est tel que défini pour la formule (I) et L2 représente un groupe partant. La réaction entre les composés de formules (IV) et (V) peut être effectuée dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température élevée, et commodément, à la température de reflux du solvant; de préférence, la réaction est effectuée en présence d'une base, habituellement une base organique telle qu'une trialkylamine, par exemple, la triéthylamine. Un groupe partant L2 préféré. est un atome d'halogène. tel qu'un atome de chlore. Les composés de formules (1V) et (V) sont des composés connus, ou sont préparés selon des méthodes analogues à celles utilisées pour préparer des composés connus, tels que ceux décrits dans Organic Reactions vol. VI, p. 151. Comme mentionné plus haut, les composés selon l'invention, sont présentés comme ayant des propriétés thérapeutiques utiles: en conséquence, la présente invention prévoit un composé de formule (I), ou un sel de celuici, pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celuici, pharmaceutiquement acceptable. pour l'utilisation en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement, la présente invention prévoit un composé de formule (I), ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, spécialement de l'arythmie cardiaque, telle que l'arythmie ventriculaire, et également des troubles de rythme ischémlques. Un composé de formule (1), ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, peut être administré tel quel, ou de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant également un véhicule pharmaceutiquement acceptable. En conséquence, la présente invention prévoit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. et un véhicule approprié, pharmaceutiquement acceptable. Un composé de formule (I), ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, est normalement administré sous forme de dose unitaire. Une quantité efficace pour traiter le trouble décrit plus haut, dépend de facteurs tels que l'efficacité du composé de formule (t), de la nature particulière du sel pharmaceutiquement acceptable. ou du solvate pharmaceutiquement acceptable choisi, de la nature et de la gravité des troubles à traiter, et du poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contiendra normalement, 0.1 à 500 mg, par exemple. 2 à 50 mg, du composé selon l'invention. Les doses unitaires seront normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5. ou 6 fois par jour, plus couramment, 2 à 4 fois par jour, de façon à ce que la dose journalière totale soit, normalement, pour un adulte de 70 kg, comprise entre 0,1 et 2500 mg, plus couramment, entre 1 et 1000 mg, par exemple, entre 1 et 200 mg, ctest-a-dire dans un intervalle de 0,02 à 3 mg/kg/jour environ, plus couramment de 0,1 à 3 mg/kg/jour, par exemple, de 0,15 à 2 mg/kg/jour. Dans l'intervalle de doses indiqué ci-dessus, il n'a pas été signalé d'effet toxicologique pour les composés selon l'invention. Dans un traitement de ce genre, le composé peut être administré par toute voie appropriée, par exemple, par voie orale. parentérale ou topique. Pour une telle utilisation. le composé sera normalement employé sous forme d'une composition pharmaceutique en association avec un véhicule, diluant et/ou excipient pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire, encore que la forme exacte de la composition dépende naturellement du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange, et sont convenablement adaptées à l'administration orale, parentérale. ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous forme de comprimés de gélules, de préparations orales liquides, de poudres, de granulés. de bonbons, de pastilles, de poudres reconstituables, de solutions ou suspensions injectables et perfùsables, de suppositoires, et de dispositifs transdermaux. Les compositions administrables par voie orale. en particulier les compositions orales mises en forme, sont préférées car elles sont plus commodes pour l'usage général. Les comprimés et gélules pour l'administration orale sont généralement présentés sous forme d'une dose unitaire et contiennent des excipients conventionnels, tels que des liants, des agents de remplissage, des diluants, des agents de compression, des lubrifiants, des agents de délitescence, des colorants, des aromatisants, et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art. Les agents de remplissage appropriés à l'utilisation comprennent la cellulose. le mannitol, le lactose, et d'autres agents similaires. Les agents de délitescence appropriés comprennent l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, et les dérivés de l'amidon. tels que le glycolate d'amidon sodique. Les lubrifiants appropriés comprennent par exemple. le stéarate de magnésium. Les agents mouillants appropriés pharmaceutiquement acceptables, comprennent le sodium laurvle sulfate. Les compositions orales solides peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles de mélange, distribution, compression ou similaires. Des opérations répétées de mélange peuvent être effectuées pour répartir le principe actif au sein des compositions mettant en oeuvre beaucoup d'excipient de remplissage. De telles opérations sont évidemment, conventionnelles dans l'art. Les préparations orales liquides peuvent être sous la forme, par exemple, de suspensions, solutions, émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops, ou d'élixirs, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer dans l'eau ou dans un autre véhicule approprié. juste avant ltemploi. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs conventionnels, tels que les agent de suspension, par exemple, le sorbitol, le sirop, la méthylcellulose, la gélatine, lthydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium, ou les graisses comestibles hydrogénées; des émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitan, ou l'acacia; des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre les huiles comestibles), par exemple, I'huile d'amande, I'huile de noix de coco fractionnée, les esters huileux. tels que les esters du glycérol, le propylèneglycol, ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le para-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, ou l'acide sorbique; et, si désiré, des aromatisants ou des colorants conventionnels. Pour l'administration parentérale, les formes fluides à dose unitaire sont préparées en utilisant le composé suivant la présente invention, et un véhicule stérile. Selon le véhicule et selon la concentration, le composé peut être soit suspendu, soit dissous. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et par stérilisation par filtration avant conditionnement en ampoule ou flacon approprié, et fermeture. Avantageusement, des adjuvants tels qu'un anesthésique local, des conservateurs, et des agents tamponnants sont également dissous dans le véhicule. Afin de renforcer la stabilité, la composition peut être congelée après conditionnement en flacon. et l'eau, éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même manière, excepté que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y etre dissous, et qu'il est stérilisé par exposition à l'oxyde d'éthylène avant d'être mis en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, un surfactant ou un agent mouillant est inclus dans la composition pour faciliter la répartition uniforme du composé actif. Pour l'administration topique, la composition peut être sous la forme d'une pommade ou d'un timbre transdermique pour distribution systèmique du composé, et elle peut être préparée d'une manière conventionnelle, par exemple, comme décrit dans les manuels classiques tels que "Dermatological Formulations" de B.W. Barrv (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) ou Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books). De plus, de telles compositions peuvent contenir d'autres agents actifs tels que des anti-hypertenseurs et des diurétiques. Comme cela est de pratique courante, les compositions seront habituellement accompagnées d'instructions écrites ou imprimées, en vue de l'utilisation dans le traitement médical concerné. Tel qu'il est employé ici, le terme "pharmaceutiquement acceptable" englobe les composés. compositions et ingrédients destinés à l'utilisation à la fois en médecine humaine et en médecine vétérinaire; par exemple, le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La présente invention prévoit encore une méthode de traitement et/ou de prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, telle que l'arythmie ventriculaire, et également des troubles de rythme ischémiques chez un mammifère, humain ou non humain. qui comprend l'administration à un mammifère, humain ou non humain, qui le nécessite, d'une dose efficace, non toxique, d'un composé de formule générale (I), ou d'un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou d'un solvate de celuici, pharmaceutiquement acceptable. D'une façon commode, l'ingrédient actif peut être administré sous forme d'une composition pharmaceutique définie cidessus, et cela constitue un aspect particulier de la présente invention. Dans le traitement et/ou de prophylaxie de l'arythmie, et/ou des troubles de rythme ischémiques, le composé de formule générale (1), ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, peut être pris sous forme de doses telles que celles décrites plus haut. Des régimes de doses similaires sont appropriés au traitement et/ou à la prophylaxie chez les mammifères non humains. Dans un autre aspect, la présente invention prévoit l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou d'un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou de prophylaxie de l'arythmie. en particulier de l'arythmie cardiaque, telle que l'arythmie ventriculaire. et également des troubles de rythme ischémiques. Les Descriptions et Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent d'aucune façon. Description D1 3,4-DihydroX,7-diméthoxy-2( I H)-isoquinoléinepro- panol Du 3 ,4-d ihydro-6,7-d i méthoxy-2( 1 H)-isoquinoléinepropanol chlorhydrate (5,74 g, 25 mmoles), du 3-chloropropanol (4,73 g, 50 mmoles) et de la triéthylamine (8,3 ml. 60 mmoles) dans l'acétonitrile (80 ml) ont été agités sous reflux pendant 18 heures. Le mélange a été concentré sous vide, de l'eau a été ajoutée, et le composé a été extrait trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque aqueuse à 30 % (95/5/0,1) pour donner 3,67 g (58,4 %) du composé désiré. RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,82 (2H, m, CH2), 2,74-2,80 (6H, m, 3CH2), 3,50-3,85 (1H, bande élargie, éch. D2O,OH), 3,63 (2H, s, ArCH2N), 3,81-3,86 (8H, m, CH2O et 2CH30), 6,51 et 6,58 (2H, 2s, Ar) ppm. Description D2 3,4-Dihydro-2(1H)-isoquinoléinepropanol En partant de 3,4-dihydro-2( I HFisoquinoléine (3.0 g, 22,5 mmoles), de 3-chloropropanol (4,73 g, 50 mmoles) et de triéthylamine (8,3 ml, 60 mmoles) dans 80 ml d'acétonitrile et en suivant la méthode décrite en D1, 218 g (51 %) du composé désiré ont été obtenus. RMN 1H (CDC13) 6 = 1,83 (2H, m, CH2), 2,76-2,94 (6H, m, 3CH2), 3,45-3,90 (1H, bande élargie, éch. D2O,OH), 3,71 (2H, s, ArCH2N), 3,84 (2H, t, J=5,2Hz, CH2O), 7,02-7,16(4H, m, Ar) ppm. Exemple 1 1,2,3,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-[3-[(4-nitro- phénl)xylpropyllisoquinoléine chlorhydrate De lthydrure de sodium en suspens ion à 60 % dans lrhuile( 1,08 g, 27 mmoles) a été ajouté par fractions à une solution de 3,4dihydro-6,7-diméthoxy-2(1H)-isoquinoléinepropanol (Dl) (6.82 g, 27 mmoles), dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange a été agité ensuite à 50 C pendant 1,5 heure. Après refroidissement à température ambiante, du 1-fluoro-4-nitrobenzène (3,81 g, 27 mmoles) a été ajouté, et le mélange a été agité pendant encore I heure à température ambiante, puis coulé dans de l'eau (1,5 litre).La phase organique a été extraite cinq fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous vide. L'huile brute obtenue, de couleur orange, a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2), suivie d'une cristallisation dans le diisopropyl éther pour donner des cristaux blancs (6,12 g). Le composé a été salifié par addition d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther, pour donner des cristaux blancs fondant à 235 C. RMN IH (DMSO-d6) o= 2.25-2,45 (2H, m, CH2), 2,85-3,40 (4H, m, 2CH2), 3,60-3,74 (8H, m, 2CH30 et CH2), 4,154,41 (4H, m, CH2O et ArCH2N), 6,80 et 6,82 (2H, 2s, Ar), 7,17 (2H, d, J=8.4Hz, Ar), 8,24 (2H, d, J=8,4Hz, Ar), 11,15 (1H, bande élargie, éch. D,O,NH+) ppm. Exemple 2 1,2,3,4-Tétrahydro2-[3-(4-nitrophénoxy)propyl]iso- quinoléine chlorhydrate En partant de 3,4-dihydro-2(1 H)-isoquinoléinepropanol (D2) (1,0 g, 5,23 mmoles), d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile (0,22 g, 5,49 mmoles) et de l-fluoro-4-nitrobenzéne (0,72 g, 5,49 mmoles), et en suivant la méthode décrite dans l'Exemple 1. le composé désiré a été obtenu sous forme de cristaux jaunes (1,553 mg, 30 %); P.F. 242"C RMN 1H (DMSO-d6) 8 = 2,35 (2H, m, CH2), 2,90-3,16 (2H, m, CH2), 3,16-3,43 (2H, m, CH2), 3,65-3,84 (2H, m.CH2), 4,28 (2H, t, J=6,0Hz, CH2O), 4,24-4,42 et 4,424,70 (2H. m, CH2), 7,1 1-7,34 (4H, m, Ar), 7,17 (2H, d, J-9,3Hz, Ar), 8,24 (2H, d, J=9,3Hz, Ar), 11,15 (1H, bande élargie, éch. D2O,NH+) ppm. Données pharmacologiques Méthodologie Des cobayes (300-350 g) ont été anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur a été rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygènée. Les muscles papillaires ont été séparés du ventricule droit. Les préparations ont été ensuite fixées à la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et superfusées avec la solution de Tyrode oxygénée maintenue à 37+1"C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) avait la composition suivante (en mM): (NaCI 125)/(KCl 4,0)/(MgC12 0,5)/(CaC12 1 ,8)/(NaHCO3 24)/(NaH2PO4 0,9)/(glucose 5,5). La solution a été équilibrée avec un mélange gazeux On/CO2 (95/5). Après une période de stabilisation d'au moins I heure, les potentiels d'action transmembranaires ont été enregistrés avec des microélectrodes conventionnelles (10 MOhms) reliées à un amplificateur à impédance à forte puissance (BIOLOGIC VF 180). Les stimuli externes ont été transmis à la préparation au moyen d'électrodes de platine bipolaires placées à une extrémité du muscle. La durée de la pulsation était de 1 ms, et l'amplitude, égale au double du seuil. La longueur du cycle de base était de 1.000 ms (stimulateur PULSAR 6i). Les signaux étaient suivis sur un oscilloscope à mémoire (GOULD 1602) et enregistrés simultanément sur un magnétophone digital (BIOLOGIC DTR 1200) en vue d'analyse ultérieure. Les mesures effectuées portaient sur l'amplitude du potentiel d'action (APA) et sur les durées du potentiel d'action à 30 % et à 90 % de repolarisation (APD30 et APD 90 respectivement). Les enregistrements ont été faits après équilibrage de 30 minutes, pour chaque concentration. N'ont été utilisés pour l'analyse, que les enregistrements dans lesquels le même intervalle a été maintenu pendant toute l'expérimentation. REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (1): ou un sel, ou un solvate de celui-ci, dans lequel - A représente un groupe CH2, (CH2)2. ou CH=CH - R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène. un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy. ou. R1 et R2, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, peuvent former ensemble. avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, un cycle hétérocyclique accolé comportant cinq ou six atomes, dans lequel. un. deux ou trois desdits atomes sont l'oxygène ou l'azote; - un ou deux groupes parmi R3 R4. et R5 représentent un groupe nitro. les membres restants de R3 R4, et R5 représentant l'hydrogène; et - Z représente un groupe n-alkylène C24 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe allyle C 1-6 2.- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1. ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de celuici, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (II) dans lequel A, B, R1, R2 et Z sont tels que définis pour la formule (1), avec un composé de formule (III) dans lequel R3, R4, et R5 sont tels que définis pour la formule (I). et L1 représente un groupe partant; et ensuite, Si nécessaire la mise en oeuvre d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles sulvantes (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. 3. - Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon la revendication 1. ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. et/ou un solvate de celul-ci. pharmaceutiquement acceptable, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.