Brevet FR2732219A1 — publié le 19961004

COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU PALUDISME. A BASE D'UN MEMBRE DE LA FAMILLE DES CHONDRO#TINE-GLYCOSAMINOGLYCANES La présente invention concerne le paludisme, notamment des moyens pour la thérapie ou la prévention du paludisme, et plus particulièrement lorsque l'agent étiologique responsable de la maladie est Plasmodium falciparum. La séquestration des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum dans le réseau microvasculaire des différents organes joue un rôle essentiel dans la pathogénicité des infections sévères par Plasmodium falciparum. ( I, 2, 3). Une étude histopathologique a, en effet, révélé que des séquestrations de Plasmodium falciparum étaient parfois observées dans la micro-vascularisation cérébrale chez Saimiri sciures. I'un des primates utilisés de façon fréquente à titre de modèles animaux pour l'étude de l'évolution chez l'homme du paludisme, plus particulièrement des formes de cette maladie induites par des parasites du type Plasmodium fålaparum. fl a en effet été constaté que des complications neurologiques avec issue fatale peuvent se produire chez le primate Saimiri sciureus kariotype 14-7, parasité par différents isolats de P.falåparum et qu'elles peuvent survenir à différents moments de l'évolution parasitaire, sans apparente corrélation avec la durée ou le degré de parasitémie, ce qui est comparable aux observations faites chez l'homme, en particulier lorsque celui-ci est atteint de neuropaludisme ou sujet à des accès pernicieux. Les études histopathologiques réalisées chez les Saimiri ayant succombé à un accès pernideux ont montré une grande similitude avec celles qui ont été décrites chez l'homme. Nos résultats montrent que les obstructions vasculaires au niveau des microvaisseaux du cerveau sont discontinues et que leur topographie est très variable chez cet hôte, ce qui est similaire aux observations plus récemment faites chez l'homme ayant succombé à un neuropaludisme et celles faites dans le modèle expérimental de paludisme cérébral Macaca mulatta / P.coatnevi.Chez le Saimiri comme chez l'homme, les obstructions vasculaires sont souvent plus importantes et parfois presque exclusivement localisées au niveau du cervelet, entraînant des gênes circulatoires du flux sanguin importantes, qui peuvent expliquer à elles seules l'état comateux et la mort du patient ou de ranimai. La réactivité de divers types cellulaires avec des érythrocytes infectés par Plasmodium fålåparum. et la capacité d'un certain nombre d'anticorps monoclonaux décrits dans la littérature (2,11) d'interférer avec cette réactivité, est à l'origine de l'hypothèse déjà formulée que ce processus serait médié, d'une part' par des ligands d'adhérence spécifiques présents à la surface de érytrocytes infectés et, d'autre part, par des récepteurs qui seraient exprimés à la surface des cellules endothéliales (2, 4, 5, 6, 7). L'invention est basée sur l'identification d'un nouveau récepteur d'adhérence qui est exprimé à la surface des cellules endothéliales provenant de micro-vaisseaux de cerveaux de Saimiri et constitué notamment par de la chondroitine-4 sulfate. Dans le cours des expiences qui ont conduit à la présente invention, deux anticorps monoclonaux dirigés contre ce nouveau récepteur ont été développés. Ils se sont révélés capables de bloquer efficacement l'adhérence d'érythrocytes infectés par plusieurs souches du parasite à des cellules endothéliales, que celles-ci soient d'origine cérébrale de Saimiri ou pulmonaire humaine. La capacité de ces anticorps monoclonaux à s'attacher aux cellules endothéliales a également été inhibée de façon spécifique par la chondrnïtine4-sulfate (CSA).De meme, le prétraitement des cellules endothéliales avec la chondroitinase ABC et AC abolit la capacité des érythrocytes infectés à s'attacher à ces cellules endothéliales, d'où la conclusion à laquelle les inventeurs ont abouti, à savoir qu'un récepteur endothélial pour l'adI > ésion des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum, contenait un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes, plus particulièrement la chondroïtine-4-sulfate (CSA). De soit, les inventeurs ont montré que l'administration intramusculaire et orale de la CSA au singe Saimiri inhibait complètement la cytoadhérence des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum aux cellules endothéliales du cerveau. L'invention a donc pour objet de disposer de compositions phannaceutiques capables d'inhiber l'adhésion d'érythrocytes infectés par des parasites malariques, plus particulièrement du type Plasmodium falciparum aux cellules endothéliales. Une telle composition est caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui entre en compétition avec un récepteur porté par les cellules endothéliales de l'hôte infectable par P.falcipamm et contenant un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes, notamment de la chondroïtin sulfate, ce récepteur permettant l'adhésion d'érythrocytes, lorsque ceux-ci sont infectés par Plasmodium falciparum, à ces cellules endothéliales. Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui comprend une structure à base de chondroïtine-4-sulfate (CSA). Il est entendu que l'expression "chondrnïtine4 sulfate", telle qu'elle est utilisée dans le présent texte, concerne à la fois l'acide chondroltine4 sulfurique sous ses formes acides que ses sels thérapeutiquement acceptables, notamment des sels alcalins ou alcalino-terreux. de cette forme acide. Bien que la présence de CSA soit préférée, les inventeurs ont établi que l'inhibition de l'adhérence des érythrocytes infectés au récepteur endothélial est sans doute fonction de la charge de la molécule inhibitrice. Par conséquent, d'autres molécules fonctionnellement analogues à la CSA ayant une distribution de charge similaire au CSA peuvent également être utilisées. Il va de soi que les groupes réactifs libres, notamment hydroxyle carboxyle libres portés par les motifs saccharidiques contenus dans le groupe chondroitine de ces chondro-ltine4 sulfates peuvent être substitués par des groupes chimiques particuliers, dès lors que ces groupes de substitution n'adhérent pas la capacité des chondroïtine-4 sulfates alors substituées à entrer en compétition avec le récepteur concerné des cellules endothéliales. De manière préférée, I'agent actif de la composition selon l'invention est un oligomere contenant la structure: le nombre de motifs monomères contenus dans cet oligomère etant suffisant pour empêcher la fixation de P.falciparum sur le récepteur cellulaire. Sdon un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la composition contient au moins 90 % de CSA des chondroitines sulfates présentes, voire même à l'état pratiquement pur. Mais cela ne constitue pas une condition essentielle. On peut en effet également avoir recours, pour les applications thérapeutiques sus- indiquées, à des mélanges, par exemple naturels, de chondroîtine sulfates, dès lors qu'une partie au moins de ces chondroltine sulfates seraient constitués de chondroitine4 sulfate. On mentionnera, à titre d'exemples, la composition à base d'acide chondroïtine sulfurique (sel de sodium) commercialisée sous la marque STRUCIwUM (Dictionnaire VIDAL 1993, page 1333, Editions du VIDAL) et utilisée à ce jour en traitement d'appoint des douleurs arthrosiques. L'invention vise également les compositions décrites cidessus pour le traitement ou la prévention du paludisme, plus particulièrement de complications du paludisme fraisant intervenir la séquestration des parasites du paludisme, notamment de Plasmodium falciparumn de manière encore plus ciblée pour le traitement ou la prévention des accidents pernicieux induits par Plasmodium falciparum, et mettant en jeu l'adhésion des érythrocytes infectés par ce parasite à des cellules endothéliales.On sait, en effet, que ce type d'accident résulte entre autres, de phénomènes qui se rapprochent de ceux caractéristiques des tromboses et cela, plus particulièrement, au niveau de la micro-vascularisation cérébrale ou pulmonaire. Ce même type d'accident est susceptible d'être observé en d'autres localisations, par exemple, au niveau de la micro-vascularisation cardiaque. II appartient naturellement au clinicien d'adapter en fonction du patient les doses efficaces du principe actif, en particulier de chondröïtineXsulfate, qui doivent lui être administrées soit à des fins de prévention, soit à des fins curatives. A titre d'illustration seulement, on mentionnera que des intervalles appropriés de doses actives calculées sur la base de la chondroltine-4-sulfate, administrables notamment par voie parentérale, sont de 1 à 100 mg/kg de corps, notamment de 5 à 10 mg/kg, par voie intramusculaire et ce à des fins curatives, ces doses pouvant etre de 5 à 10 fois plus faibles lorsqu'elles sont administrées à des fins de prévention.Dans le cas de radministration orale, les doses appropriées sont de l'ordre de 5 fois plus élevées que les doses correspondantes proposées cidessus pour les administrations par voie parentérale. D'autres caractéristiques de l'invention apparaitront encore, à l'occasion de la description des essais biologiques qui suivent. Afin d'étudier l'effet des paramètres intervenant dans le phénomène de séquestration de Plasmodium falciparum dans le réseau microvasculaire du cerveau du singe Saimiri sciureus kariotype 14-7, on a produit deux clones d'anticorps monoclonaux interférant avec la capacité d'érythrocytes infectés par P.fitlciparum à adhérer à civil clones de cellules endothéliales de microvaisseaux du cerveau de Saimiri (CECS), en mettant en oeuvre les techniques décrites dans l'état antérieur de la technique (12) (13).La capacité de ces anticorps monoclonaux, dénommés 1G1 1I1C7 et 4B211B4, et qui se sont révélés réagir de maniere spécifique avec la surface des CECS, a été abolie lorsqu'ils étaient mis en contact avec des cellules endothéliales, en présence de chondroïtine-4-sulfate. Ces anticorps ont la capacité d'inhiber l'adhérence des souches parasitaires de Plasmodium falciparum, Palo-Alto (FUP)1 et IPIJBRE 1 au clone de CECS Sc 1707 (93 à 97 % d'inhibition) et, certes de façon plus variable, (4 à 77 /.) avec d'autres isolats du parasite. L'évaluation de l'adhérence des anticorps monoclonaux (ac.m) 1G11/1C7 (IgG1) et 4B2/1B4 (1gM) aux CECS a été mise en oeuvre par incubation des CECS confluantes sur lames (12 dots IFA slides) pendant 1 heure avec 1-10 pg(ml de chacun des anticorps monoclonaux. Bien que l'inhibition de I'adhérence des érythrocytes infectés en présence d'un des deux anticorps monoclonaux ait été très efficace, la dissociation des érythrocytes infectés attachés aux CECS n'était, en général, que partielle ( La réactivité des ac.m. îGîîIîC7 et 4B211B4 avec les CECS a été déterminée par l'appareil "FACScan" commercialisé sous la marque BECKMAN. Les intensités relatives de fluorescence de chacun des clones incubés avec les 2 ac.m. ont été mesurées. L'immunomarquage de CECS par les 2 ac.m., révélés en microscopie électronique à transmission par de l'or collo-ldal, a permis de mettre en évidence la présence de leurs antigènes à la surface des membranes des cellules endothéliales, parmi les micro-villi et pseudopodes.Lorsque l'immunomarquage est pratiqué sur des CECS avec des érythrocytes infectés cytoadhérents, on observe des particules d'or exclusivement aux points de contact entre les membranes des cellules endothéliales et les protubérances (en anglais "knobs") portées par les érythrocytes. Afin d'analyser la nature du nouveau récepteur d'adhésion, cinq clones de CECS ont été traités avec la trypsine, mais ce traitement n'a pas aboli leur reconnaissance par lGl l/lC7 et 4B2/1B4 aux CECS. Cependant, le traitement de ces clones avec la chondroitinase ABC (lU/ml pendant 60 mn) ou la chondroitinase AC, mais pas avec la chondroitinase B, ont aboli l'adhérence des érythrocytes infectés par Palo Alto (FUP)1 et IPL/BRE1 presque complètement (86-99 %). Ce résultat montre qu'un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes, en l'occurrence la chondroïtine4 sulfate (CSA), est impliquée dans l'adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales. Il correspond au nouveau récepteur d'adhérence des érythrocytes infectés. La coincubation de 5x106 érythrocytes infectéslml avec 1 mg/ml de CSA (et pas avec d'autres chondroitine sulfates : CSB ou CSC) sur des CECS confluantes entraînait environ 50 % d'inhibition d'adhérence des érythrocytes infectés soit par Palo-Alto (FUP)1 soit par IPliBREl, mais n'altérait pas significativement l'adhérence des érythrocytes infectés par le clone TM 284162 (Tableau 1). Des résultats semblables ont été obtenus avec des isolats dérivés des patients ayant un paludisme grave. Deux des six isolats montraient une cytoadhérence prononcée dépendante du CSA, de sorte qu'est établie la présence de la molécule adhérant aux CSA à la surface des érythrocytes infectés.La présence de CSA sur les CECS a été confirmée par analyse dans rappareil "FACScan" en utilisant l'anticorps monoclonal de souris anti-chondroitine-4-sulfate (MAB 2030, commercialisé par Chemicon International Inc, Temecula, CA 92590) et un séum polytonal anti-chondro"rtine-sulfate de lapin (AB 1918, commercialisé par Chemicon Inter ional Inc, Temecula, CA 92590). Afin de déterminer que la CSA est la molécule cible des anticorps monoclonaux lG11/IC7 et 4B211B4, les inventeurs ont effectué des études d'inhibition. En incubant 10 pg de 1G11/1C7 ou 4B2/1B4 avec un excès de 2 mg/ml de CSA, I'adhérence de ces anticorps à Sc 1707 (un clone de cellules endothéliales du réseau microvasculaire de cerveau de Saimiri qui n'exprimait aucun des récepteurs d'adhérence connus du parasite) était diminuée de manière significative. n se posait ensuite la question de savoir si ces résultats avec CECS pouvaient être étendus aux cellules endothéliales humaines. A cette fin, des cellules endothéliales primo explant ont été obtenues à partir des poumons humains (CEPH). Ces cellules réagissaient avec les ac.m. 1G11/1C7 et 4B2/1B4 et avec des anticorps anti-chondroitine-sulfilte (AB 1918).Enfin, il a été possible d'inhiber de la meme façon l'adhérence d'érythrocytes infectés avec Plasmodium falciparum (souches Palo-Alto/FUP1, IPLtBREI) à ces cellules par la CSA, et par traitement avec le médicament à base de chondroïtine-4-sulfate connu sous la marque STRUCTUM (environ 80 % d'inhibition en présence pour 1 mg/ml du médicament STRUCTUM). L'inoculation des singes avec 50 mg de CSA entraînait une biodisponibilité de CSA, pendant au moins 8 heures, permettant l'inhibition ( > 92 %) de l'adhérence des érythrocytes infectés aux CECS (tableaux 2 et 3). L'invention permet ainsi l'obtention de médicaments particulièrement actifs pour prévenir ou traiter les complications neurologiques d'une infection à P.flilciparLmL En particulier, elle s'adresse à la prévention ou au traitement des phénomènes biochimiques pathologiques qui semblent intervenir en cascade et probablement à la suite des obstructions vasculaires dues à des hématies parasitées séquestrées. L'invention concerne encore des associations ou combinaisons médicamenteuses faisant intervenir le CSA d'une part, et un médicament antipaludique, telle que la quinine ou des médicaments connus sous les marques (à titre d'exemples) wCHLOROQtlINE", "MEFLOQUINE", "AMODIAQUINE", etc... Dans le cas des combinaisons, il apparaîtra immédiatement aux personnes du métier, que les deux constituants peuvent être couplés entre eux, par exemple par l'intermédiaire d'une des fonctions réactives (groupes hydroxyle ou carboxyle) portées par les groupes saccharidiques inclus dans la chondroïtine-4 sulfate et des fonctions amines portees par les médicaments antiparasitaires, du moins lorsqu'ils en comportent. On appréciera que dans ces conditions, la partie du médicament antiparasitaire contribuera à tuer les parasites libérés dans la circulation sanguine, notamment à l'occasion de l'intervention de la partie chondroïtine-4 sulfite dans la compétition entre les érythrocytes infectés et les cellules endothéliales. L'invention n'est nullement limitée à la mise en oeuvre des compositions à base de chondröïtine4 sulfate, à des traitements in vivo. On peut également le mettre en oeuvre à l'extérieur du corps humain, notamment pour une purification extracorporelle du sang, pour le débarrasser des érythrocytes parasités. L'invention concerne donc également un procédé consistant à mettre en contact le sang ou un flux sanguin susceptible de contenir des érythrocytes parasités avec de la chondroïtine-4 sulfate, celle-ci étant de préférence fixée sur un support solide, telle qu'une résine appropriée, par exemple, d'une type commercialisé sous la marque SEPHADEX.Cette fixation peut être réalisée de toute façon en soi comme, par exemple, par l'intermédiaire de liaisons covalentes entre la résine et la chondroïtine-4 sulfate, étant naturellement entendu que cette liaison doit être telle qu'elle n'interfere pas avec la capacité des groupes chondroïtine4 sulfate à fixer des erythrocytes parasités par P.fiåparum ou des parasites semblables. Tableau I Inhibition par le CSA de l'adhérence d'érythrocytes infectés par P.falciparum (IRBC) à des cellule, endothéliales de cerveau de Saimiri (SBEC) et de cellules endothéliales de poumon humain (HLEC) prétraitées ou non avec une chondroïtinase ABC PRBC/mm2 % inhibition par témoin CSA Chondroitinsase ABC IPL/BRE1 Sc1707 1313 66 + 16 99 + 0 Sc3A4 3859 61 + 21 98 + 1 Sc1A4 3346 53+ 8 91+4 Sc1D 4223 68+ 6 92 # 7 Sc93006/C2 2805 70 # 17 98 # 1 HLEC 4691 94 + 5 97 + 1 Palo-Alto(FUP)1 Sc1707 943 82 # 10 99 # 1 Sc3A4 3105 67 + 22 94 # 4 Sc1A4 3661 58 + 12 91 # 3 Sc1D 2914 51 # 16 91+4 Sc93006/C2 2527 79+ 6 85 # 4 HLEC 5288 95 # 3 93 # 2 TM284/62 Sc1707 7 73 # 37 45 # 63 Sc3A4 512 36+26 13 # 38 Sc1A4 817 18 # 36 -25 # 55 Sc1D 1197 30 + 27 -11 + 33 Sc93006/C2 3559 20 # 27 28 # 12 HLEC 4440 -3 # 29 -11 # 19 Inhibition de l'adhérence des IRBC à des SBEC et HLEC, quand ils sont co-incubes avec la CSA (1 g/ml) ou après pré-traitement des SBEC avec la chondroitinase ABC (1U/ml pendant 60 minutes). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition (essais en triple). L'adhérence des IRBC e l'absence de CSA ou de prétraitement avec la chrondroïtinase est exprimée en IRBC fixés/mm2 sur des SBEC confluentes. Tableau 2 Inhibition de la cytoadhérence d'érythrocytes parasités par P.falciparum (IRBC), par le médicament commercialisé sous la marque "STRUCTUM" IRBC/mm2 - Inhibition par "Structum" en % par rapport à des témoins Palo-Alto(FUP)1 Sc3A4 5581 92+2 Sc1D 3771 78 # 6 Sc930061 3510 77 + 7 Tableau 3 Inhibition de la cytoadbérence d'érythrocytes parasités par P.falciparum (IRBC), par la CSA biodisponible dans des sérums de singes Saimiri IRBC/mm2 % Inhibition par le CSA Sc34A Sc93006/C2 Sc 34A Sc93006/C2 TO 4861 + 925 2671 + 423 TO + 30' 373 # 256 121 # 54 92 95 TO + 1h 342 # 235 129 # 8 93 95 TO + 2h 317 # 208 94 # 27 93 96 TO + 4h 291 # 31 48 # 26 94 98 TO + 8h 267 # 144 40 # 10 95 99 REFERENCES 1. Aikawa, M. (1988). Cerebral malaria Am. J. Trop. Med. Hyg. 39, 3. 2. 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Prirnary culture of human lung endothelial cells as an in vitro model for Plasmodium falciparum-infected erythrocytes cytoadherence. Infec. Immun. (soumis) REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant au moins un véhicule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui entre en compétition avec un récepteur porté par les cellules endothéliales et contenant un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes, notamment la chondroitine-4-sulfate, ce récepteur autorisant l'adhésion à ces cellules endothèliales d'érythrocytes lorsque ceux-ci sont infectés par Plasmodium falciparum. 2. Composition pharmaceutique contenant au moins un véhicule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui comprend une structure à base de chondroitine-4-sulfate. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ragent actif contient un oligomère de la structure: Le nombre de motifs monomères contenus dans cet oligomère étant suffisant pour autoriser la fixation sur le susdit récepteur. 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle contient au moins 90% de chondroitine-4-sulfate par rapport aux chondroitines sulfates présentes. 5. Composition selon l'une quiconque des revendications 2 à 4, carctérisée en ce qu'elle contient le chondroitine-4-sulfate à l'état pratiquement pur. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ragent physiologiquement actif est constitué d'un mélange de chondroïtine-sulfate naturels contenant du chondroltine -4 sulfate. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en qu'elle contient également un médicament antiparasitaire distinct, en association ou en combinaison avec les constituants chondroïtine-4 sulfate. 8. Composition selon les revendications 1 à 7 pour le traitement ou la prévention du paludisme, en particulier des complications de cette maladie qui ressortissent au neuropaludisme. 9. Composition selon la revendication 8, pour empêcher la séquestration des parasites du paludisme, notamment du Plasmodium falciparum. 10. Composition selon les revendications 1 à 9, pour le traitement ou la prévention des accidents pernicieux induits par des parasites du paludisme, notamment par P.falciparum, et mettant en jeu l'adhésion des érythrocytes infectés par ce parasite à des cellules endothéliales. 11. Utilisation d'un agent physiologiquement actif tel que défini dans les revelictions 1 à 9, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique ou préventive du paludisme. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le médicament est destiné à empêcher la séquestration des parasites du paludisme, notamment du P.falciparum. 13. Utilisation selon la revendication 11 ou la revendication 12, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter ou prévenir des accidents pernicieux ou complications diverses induits par des parasites du paludisme, notamment par P.falciparum. et mettant en jeu l'adhésion des erythrocytes infectés par ce parasite à des cellules endothéliales.