Brevet FR2729149A1 — publié le 19960712

La présente invention est relative à certains nouveaux composé s, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs. Les agents anti-arymiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents ss-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal. Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques. Comme les agents anti-arythmiques de classe III bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée. Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point. n a été découvert que certains nouveaux dérivés de carboline induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. ns offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-aryhmiques purs de classe m et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique. On a découvert avec surprise que certains nouveaux dérivés substitués de tétrahydro- et hexahydrocarboline présntent une prolongation du potentiel d'action cardiaque en tant qu'agents antiarythmiques, en particulier dans le traitement des arythmies ventriculaires. En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I): ou à un sel de celui-ci ou à un solvate de ceux-ci, dans laquelle: B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe allyle en C1-6; D représente un groupe CO, 802, NH-CO ou P(O)ORs, dans lequel RS est un groupe allyle en C1;; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, aikylamido, aikylsulfonamido, 1H-imidazolyle, allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, benzofurazanyle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en C1-6, ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, R1 et R2 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les R1 et R2 définis plus haut, ou bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué;; R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou R3 et R4 représentent ensemble une liaison; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alWe en C1-6; et dans laquelle l'un des groupes B ou R5 est attaché à l'atome d'azote du cycle à 6 chaînons. Convenablement, B représente un groupe (CH2)2. Convenablement, B est attaché à l'atome d'azote du cycle. Convenablement, D représente un groupe CO. Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué. Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, comme un groupe 4-nitro. Convenablement, un ou les deux groupes R1 et R2 représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxv, le groupe restant éventuellement étant un atome d'hydrogène. Convenablement, R5 représente un atome d'hydrogène. Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes allyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylaîkyle. Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes aikylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons. Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons. Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un maximum de cinq, de préférence de trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, allçylamido, alkylsulfonamido, lH-imidazolyle, alkyle ou alcoxy. Les groupes hétéroaryles convenables comprennent les groupes indole, benzofurazane, benzofurane et benzothiophène, substitués de la façon décrite ici en ce qui concerne le groupe aryle. Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend des liaisons carbone-caone de groupe cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone. Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome. L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées. Les composés de formule (I) peuvent posséder des atomes de carbone chîraux et esistegit donc sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques. Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, -céto-glutarique, aglycérophosphorique et glucose- 1-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés tels ceux de formule RY-T dans laquelle Ry est un groupe sIkyle en C1 6, phényl-aikyle en C1-6 ou cycloalkyle en C7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de Ry comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceuxa et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention. Un composé de formule (I) ou un sel de celui, ou un solvate de ceuxci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II): dans laquelle Ar, B, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III): Q-bL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO, CH2CO, S02 ou P(O)ORs, L1 représente un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, Q-D-L1 représente le groupe QN=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci. Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (m) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante, commodément à 00C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine. Les composés de formule (III) sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple comme cela est décrit dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll. Vol ffi, page 29. Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par une cyclisation Fischer de l'hydrazone obtenue à partir de la condensation d'une hydrazine de formule (IV): dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec une cétone de formule (V): dans laquelle Ar, B et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I). Les conditions de réaction utilisées pour la cyclisation de Fischer sont connues et, par exemple, comprennent les procédures décrites dans le Journal of the American Chemical Society 1950, 72, 2132; dans certains cas, en général lorsque R1 et/ou R2 sont sensibles à l'acide, les catalyseurs acides usuels peuvent alors être remplacés par un catalyseur acide doux, comme une montmorillonite. Les composés de formule (IV) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés selon des procédures utilisées pour préparer des composés connus, comme celles qui sont décrites dans le Journal ofthe Chemical Society, 1921, 119, 1641. Les cétones de formule (V) dans laquelle B est attaché à l'atome d'azote du cycle, peuvent être préparées par la réaction de la Spipéridone correspondante avec un composé de formule (VI): Ar-B-L2 dans laquelle Ar et B sont tels que définis dans la formule (I) et L2 représente un groupe mobile, comme un atome d'halogène, ou un groupe mésylate. On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique. Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger. Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arytmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et'ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et'ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire. Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifb. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mgllQjour, plus généralement de 1 à 30 mgssgljour, par exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour. Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention. Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général. Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art. Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents moulants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium. Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empaillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art. Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfiuns classiques. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. fl est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. n est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's Cosmeticology" (Leonard Hill Books). De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques. Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné. L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et(ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammiíb humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention. Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être pris en des doses telles que décrites plus haut, une à six fois par jour en une quantité comprise dans la gamme de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 mgg à 5 mgVkg, de telle sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg, se trouve en général dans la gamme de 0,7 mg à 6300 mg et plus habituellement d'environ 7 à 2100 mg. Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains. Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon. Description 1 2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl méthanesulfonate. 11,5g (110mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont ajoutés goutte à goute, en 30min, à un mélange 18,2g (100mmoles) d'alcool 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylique et de 10,8g (107mmoles) de triéthylamine dans 300ml d'acétonitrile, en prenant soin que la température du mélange reste inférieure à 40 C. Le mélange réactionnel est conservé une nuit à tempaaturt ambiant puis il est filtré sur une couche de Celite. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris par 200ml d'acétate d'éthyle et lavé deux fois par 100ml d'eau.La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide pour donner 22g du produit désiré sous forme d'une huile qui est utilisée sans as purification dans l'étape suivante. 1H RMN (CDCl3) : # = 2.85 (s, 3H, CH3); 3.00 (t, 2H, J=7Hz, CH2); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 4.40 (t, 2H, J=7Hz, CH2); 6.75-6.85 (m, 3H, Ar) ppm Description 2 1-[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]4-pipéridone Un mélange de 22g (85mmoles) de 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl méthanesulfonate (D1), 13g (85mmoles) de chlorhydrate monohydraté de 4-pipéridone et 23,5g (170mmoles) de carbonate de potassium dans 200ml d'acétonitrile est pord au reflux et agit pendant 24h Le mélange est concentre sous vide.Le résidu est dissous dans 200ml d'actatc d'éthyle puis la solution organique est lavée trois fois avec 100ml d'eau, séchée sur MgSO4 a concentrée sous vide. Le résidu est trituré dam l'aber isopropylique et donne, apis filtration et séchage sous vide, 15g du produit désiré sous forme de cristaux blancs. pf = 81 C 1H RMN (CDCl3) : # = 2.40-2.55 (m, 4H, 2xCH2); 2.65-2.90 (m, 8H, 4xCH2); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.70-6.85(m, 3H, Ar) ppm. Description 3 2,3,4,5-Tétrahydro-8-méthoxy-2-[2-(3,4-diméthoxy)éthyl]-1H-pyrido[4,3b]indole Un mélange de 13,2g (50mmoles) de 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]4-pipéridone (D2), 8,73g (50mmoles) de 4-méthoxy phénylhydrazine et de 25g de Montrmorillonite KSF dans 150ml d'éthanol est chauffé au reflux pendant 2 heures. 25g de Montmorillonite sont ajoutés à nouveau et l'agitation est continuée pendant 3 heurcs au reflux puis une nuit à température ambiante. Le catalyseur est filtré et lave à l'éthanol. La solution est concentrée sous vide et le résidu dissous dans 200ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée à l'eau, à la soude diluée puis à nouveau à l'eau, décantée, séchée sur MgSO4 et finalement concentrée sous vide.Le résidu est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner 8,5g (46%) du produit désiré sous forme de cristaux. pf = 155 C. La RMN du proton est compatible avec la structure prévue. Example 1 5-[2,3,4,5-Tétrahydro-8-méthoxy-2-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-1Hpyrido[4,3b]indolyl]-(4-nitrophényl)méthanone. 1ml (2,5mmoles) d'une solution de n-butyllithium (2,5M dans l'hexane) est ajoutée à 78 C à une solution de 0,732g (2mmoles) de 2,3,4,5-tétrahydro-8-méthoxy-2-[2-(3,4diméthoxy)éthyl]-1H-pyrido[4,3b]indole (D3) dans Ic THF anhydre. L'agitation est maintenue pendant 30min à-78 C puis de mélange est ramené à 0 C et l'agitation est poursuivie pendant une heurc à cette oempératurt. Le mélange est ensuite refroidi à nouveau à -78 C et une solution de O,472g (2,5mmoles) de chlorure de 4nitrobenzoyle dans 5ml de THF est ajoutée. Lorsque le mélange est revenu à température ambiante il est versé sur une solution saturée de Na2CO3 puis extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 10ml d'une solution aqueuse de soude lN, trois fois avec 50ml d'eau, séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué par un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle/heptane pour donner 0,3g (30%) du produit désiré. 1H RMN(DMSO-d6) : # = 2.34 (m, 2H, CH2); 2.65 (m, 2H, CH2); 2.75 (m, 4H, 2xCH2); 3.65 (s, 2H, CH2); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.79 (s, 3H, OCH3); 6.8 (m, 4H, Ar); 7.04 (d, 1H, Ar); 7.47 (d, 1H, Ar); 793 (d, 2H, J=8.7Hz, Ar); 8.38 (d, 2H, J=8.7Hz, Ar)ppm. Données ph Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mgg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite filées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 3710C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM) : NaCI 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24; NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% C02. Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i). Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure. Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (M > ') 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): ou sel de celui-ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle: B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C1-4 4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe allyle en C14; D représente un groupe CO, S02, NH-CO ou P(O)ORs, dans lequel Rs est un groupe alkyle en C1-6;; Q représente un groupe aryle, aralyyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, aikylamido, allcylsulfonamido, 1H-imidazolyle, allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thizolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, benzofurazanyle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en Ci-6, ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, R1 et R2 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les R1 et R2 définis plus haut, ou bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué;; R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou R3 et R4 représentent ensemble une liaison; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en et dans laquelle l'un des groupes B ou R5 est attaché à l'atome d'azote du cycle à 6 chaînons. 2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (II) : dans laquelle Ar, B, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III): B-D-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO, CH2CO, S02 ou P(O)ORs, L1 représente un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, Q-D-L1 représente le groupe Q-N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci. 3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceuxci. 4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique etlou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. 5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.