Brevet FR2730488A1 — publié le 19960814

Analogues de la lS-déoxyspergualine, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation Domaine de l'invention La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des composés de structure apparentée à la 15-déoxyspergualine. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Art antérieur On sait que la 15-déoxyspergualine (DSG), également connue sous la dénomination commune internationale "Gusperimus", possède une activité intéressante dans le domaine de l'immunosuppression. De nombreuses publications font état de cette activité : on trouvera notamment une série d'articles sur ce sujet dans : "Immunomodulating Drugs" - Annals of the New York Academy of Sciences, Vol 685, pages 123 à 201-. Cependant, la 15-déoxyspergualine ne présente pas une stabilité chimique satisfaisante et on a cherché à obtenir des composés plus stables, par exemple (i) en remplaçant le groupe a-hydroxyglycine de la 15déoxyspergualine par divers a ou co-aminoacides, (ii) en modifiant la structure du chaînon central, ou encore (iii) en modifiant le chaînon porteur de la fonction guanidine. Des exemples de telles modifications sont décrits dans EP-A-0 181 592, EP-A-0 105 193 et FR-A-2 698 628. Les modifications portant sur le chaînon spermidine ont été essentiellement étudiées dans J. Antibiot. 40 pages 1303-1315 et la plupart des composés préparés étaient inactifs. Aucune des structures proposées ne montrait une activité au moins équivalente à celle de la DSG et les auteurs concluaient à la présence indispensable de l'enchaînement spermidine. La présente invention concerne des composés analogues de la 15doxyspergualine, mais dont l'enchaînement spermidine a été modifié et qui présentent une activité supérieure aux produits connus. Objet de l'invention La présente invention propose de nouveaux composés, dont la structure générale reste apparentée à la 15-déoxyspergualine, qui présentent une activité supérieure aux produits connus de l'art antérieur dans le domaine de l'immunosuppression. Les produits selon l'invention se distinguent notamment des produits connus de l'art antérieur par la présence d'un groupe méthyle sur l'atome de carbone porteur de la fonction amine primaire du chaînon spermidine de la molécule. Le choix d'une configuration particulière de cet atome de carbone asymétrique (noté ci-après **C) permet également d'améliorer l'activité de ces nouveaux composés. Les composés analogues de la 1 15-déoxyspergualine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe OCH3 ou un groupe CH2OH, - *C, dans le cas où R n'est pas un atome d'hydrogène, est un atome de carbone asymétrique dont la configuration peut être indéterminée (R,S), ou déterminée (R) ou (S), - **C est un atome de carbone asymétrique de configuration indéterminée (R,S) ou de configuration déterminée (R) ; et, (ii) leurs sels d'addition. Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition, ledit procédé comprenant la déprotection d'un composé de formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3, un groupe OH, un groupe CH2OH, un groupe OR' ou un groupe CH2OR', - R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, - R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur de la fonction amine, - *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un atome de carbone asymétrique, de configuration (R,S), (R) ou (S), - **C représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), selon un ou plusieurs traitements réactionnels connus de l'homme de l'art, pour obtenir le remplacement de tous les groupes R1, R2, R3, R' par un atome d'hydrogène. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour l'obtention de médicaments destinés à une utilisation en thérapeutique pour le traitement ou la prévention des désordres immunitaires ou du paludisme, ou à une utilisation dans le domaine de l'analyse en tant que réactif pharmacologique. Description détaillée de l'invention Par "sels d'addition", on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou un acide organique. Les acides minéraux préférés pour la salification sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Les acides organiques préférés pour la salification sont les acides fumarique, maléique, méthanesulfonique, oxalique, citrique et trifluoroacétique. Comme indiqué dans la formule I, les composés selon l'invention comportent un carbone noté *C qui, lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène, est un carbone asymétrique, et un second atome de carbone noté **C qui est un carbone asymétrique. Quand R représente un atome d'hydrogène, la présente invention englobe, parmi les composés de formule I, le racémique où **C est de configuration (R,S) et l'énantiomère où **C est de configuration (R).Quand R n'est pas un atome d'hydrogène, la présente invention englobe, parmi les composés de formule I qui présentent alors deux centres de chiralité, (1) le produit de configuration [(R,S)-*C (R,S)-**C] qui est un mélange sensiblement équimoléculaire des quatre stéréoisomères, (2) les produits "hémiracémiques" de configuration [(R,S) *C ; (R)-**C], [(R)-*C ; (R,S)-**C] et [(S)-*C ; (R,S)-**C], et (3) les diastéréoisomères de configuration [(R)-*C ; (R)-**C] et [(S)-*C ; (R)-**C]. De façon pratique, on préfère les composés de formule I selon l'invention, dans lesquels **C est de configuration (R). Les composés de formule I peuvent être obtenus selon des méthodes connues en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques, notamment des réactions couramment utilisées dans la chimie des peptides, permettant l'obtention de liaisons du type amide. Le procédé de préparation des composés de formule I que l'on préconise selon l'invention comprend, comme indiqué précédemment, la déprotection d'un composé de formule II. De façon pratique, les groupes protecteurs R1, R2, R3 que l'on va remplacer par un atome d'hydrogène sont des groupes amino-protecteurs de type connu dans le domaine de la chimie des peptides pour bloquer temporairement les fonctions "amine" non totalement substituées. Parmi les groupes qui conviennent à cet effet, on peut notamment mentionner: a) les groupes de type oxycarbonyle, comme par exemple les groupes alkoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle: Boc: t-butyloxycarbonyle (ou 1,1 l-diméthyléthoxycarbonyle) Fmoc: 9-fluorénylméthyloxycarbonyle Z: benzyloxycarbonyle Z(p : 4-chlorobenzyloxycarbonyle, ou Z(p : 4-méthoxybenzyloxycarbonyle d'une part, et b) les groupes de type benzyle comme par exemple le groupe phénylméthyle (Bn), d'autre part. Parmi ces groupes amino-protecteurs, les groupes préférés sont les groupes Boc, Fmoc et Bn. Lorsque dans la formule I, le substituant R comprend une fonction hydroxyle, il peut être nécessaire de la protéger pour effectuer les réactions conduisant aux composés de formule II. Dans ce cas, R peut représenter intermédiairement dans la formule II, un groupe OR' ou CH20R' dans lequel R' est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle. Parmi ces groupes protecteurs de la fonction hydroxyle, on peut citer notamment: a) les groupes de type benzyle comme par exemple le groupe phénylméthyle (Bn), b) les groupes de type trialkylsilyle, comme par exemple les groupes triméthylsilyle ou (tert.-butyl)(diméthyl)silyle (tBDMS) de formule: et c) le groupe 2-tétrahydropyranyle. De façon pratique, le procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (i) déprotéger un composé de formule Il: dans laquelle:: - R représente un atome d'hydrogène, un groupe O-CH3, un groupe OH, un groupe CH2OH, un groupe OR' ou un groupe CH2OR', - R' représente un groupe trialkylsilyle ou un groupe phénylméthyle, - R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type alkoxycarbonyle ou benzyle, - *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétnque de configuration (R,S), (R) ou (S), - **C représente un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), selon un ou plusieurs traitements suivant la nature des groupes protecteurs, comme par exemple, si l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R' représente un groupe du type alcoxycarbonyle ou trialkylsilyle, par action d'un acide fort tel que notamment l'acide trifluoroacétique, ou, si l'un au moins des groupes R1, R2, R3 ou R' représente un groupe du type benzyle, par hydrogénation catalytique en présence d'un sel de palladium ou de charbon palladium, pour obtenir un composé de formule I sous forme de base libre ou de l'un de ses sels d'addition, et, si nécessaire (ii) à partir d'un sel d'addition obtenu selon l'étape (i), obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition. Pour la préparation d'un composé de formule II, on peut mettre en oeuvre un procédé choisi parmi les variantes suivantes (a) la variante A qui comprend les étapes consistant à: (i) condenser un acide de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, comme par exemple un groupe Boc, avec un dérivé d'aminoacide de formule: dans laquelle:: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OR', - R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, comme par exemple un groupe tBDMS, - R4 représente un groupe alkyle en C1-C3, et, - *C, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) (racémique), (R) ou (S), par activation de la fonction acide à l'aide d'un agent de couplage de type carbodiimide, notamment le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), en présence d'un agent nucléophile, notamment le l-hydroxybenzotriazole (HOBT), dans un solvant organique comme par exemple du dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et 40C C, et à raison de 1 mole du composé m pour environ 1 mole du composé IV, pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle R, R1, R4 et *C conservent les mêmes significations que cidessus; (ii) hydrolyser la fonction ester du composé de formule V ainsi obtenu, soit selon l'étape (i) ci-dessus lorsque R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe CH2OR' tel que décrit ci-dessus, soit selon un procédé connu lorsque R représente un groupe OR', où R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle comme par exemple le groupe tBDMS, par action d'une solution diluée d'une base, comme par exemple de l'hydroxyde de sodium, en présence d'un solvant miscible à l'eau comme par exemple du 1 ,2-diméthoxyéthane, à une température voisine de la température ambiante et pendant environ 2 à 30 minutes pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle R1 et *C conservent la même signification que dans le composé de formule V, et R représente un atome d'hydrogène, un groupe CH2OR' ou un groupe OR', R' représentant un groupe protecteur de la fonction hydroxyle; (iii) faire réagir un composé de formule VI obtenu selon l'étape (ii) ci-dessus avec un composé de formule: dans laquelle: - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur comme par exemple un groupe Boc ou un groupe Bn, - **C représente un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans des conditions identiques à celles décrites à ltétape (i) ci-dessus pour obtenir un composé de formule Il: dans laquelle R, R1, R2, R3, *C et **C conservent la même signification que ci-dessus ; et, (b) la variante B qui comprend les étapes consistant à: (i) condenser un drivé d'aminoacide de formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OR' où R' est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, - R5 représente un groupe protecteur de la fonction amine, comme par exemple un groupe Fmoc, - *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S), (R) ou (S), avec un composé de formule: : dans laquelle - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur d'amine, tous deux différents du groupe protecteur R5 présent dans le composé de formule VIII, et - **C représente un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans des conditions analogues à celles du procédé de ltétape (i) de la variante A cidessus, pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle R, R2, R3, Rg, *C et **C conservent la même signification que cidessus; (ii) déprotéger le composé IX ainsi obtenu, selon un procédé spécifique à la coupure de la liaison N-Rs comme par exemple, si R5 est un groupe Fmoc, un traitement avec de la pipéridine, dans un solvant, comme par exemple du dichlorométhane, à température ambiante et pendant environ 1 à 5 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle R, R2 R3, *C et **C conservent la même signification que cidessus ; et, (iii) condenser l'amine de formule X ainsi obtenue avec un acide de formule: dans laquelle R1 représente un groupe protecteur d'amine, comme par exemple un groupe Boc, dans des conditions opératoires analogues à celles décrites pour le procédé (i) de la variante A, pour obtenir un composé de formule fi: dans laquelle R, R1, R2, R3, *C et **C conservent la même signification que cidessus. L'acide de formule III dans laquelle R1 représente le groupe 1,1diméthyléthoxycarbonyle (Boc) est préparé par réaction du 7-amino-heptanol avec le N,N'-bis(Boc)-S-méthylisothiourée, puis oxydation de l'alcool ainsi obtenu par du dichromate de pyridinium dans le diméthylformamide. Les composés de formule VII dans laquelle R2 et R3 sont identiques et représentent chacun le groupe Boc, peuvent être obtenus au départ d'un composé de formule: dans laquelle - Bn est le groupe phénylméthyle, - Boc est le groupe 1, l-diméthyléthoxycarbonyle, - **C est un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), par hydrogénation catalytique en présence de charbon palladium, ce qui permet de remplacer le groupe Bn par un atome d'hydrogène, puis action du dicarbonate de di(tert.-butyle) ce qui conduit au composé de formule: et enfin, hydrogénation catalytique du groupe cyano, en présence de nickel de Raney, ce qui permet d'obtenir le composé de formule VII attendu. Le composé de formule VII dans laquelle R2 et R3 sont chacun Boc est nouveau et constitue l'un des objets de l'invention. I1 intervient en tant qu'intermédiaire de synthèse pour l'obtention des composés de formule I selon l'invention. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques obtenus avec les composés selon l'invention, comparativement aux résultats obtenus avec des produits connus de l'art antérieur. La nomenclature utilisée dans les exemples est celle préconisée par les Chemical Abstracts, ainsi un ester du type "...-oate de t-butyle" sera écrit sous la forme "acide ...-oique, l,l-diméthyléthyl ester". Dans la partie expérimentale, les préparations sont relatives aux intermédiaires et les exemples sont relatifs aux produits selon l'invention. Lorsque les composés comportent dans leur structure un carbone asymétrique, l'absence d'indication particulière ou l'indication (R,S) signifie qu'il s'agit d'un mélange sensiblement équimoléculaire des deux énantiomères (i.e. composé "racémique"). Lorsque ces mêmes composés sont dénommés avec un signe (R) ou (S) à la suite immédiate de l'identification de la position d'un substituant, cela signifie que le carbone porteur de ce substituant est de configuration (R) ou (S), conformément aux règles de Cahn, Ingold et Prelog. Lorsque les composés comportent dans leur structure deux centres d'asymétrie, l'absence d'indication particulière ou la présence du signe (R,S) à la suite immédiate des identifications de position des substituants signifie qu'il s'agit du mélange des quatre stéréoisomères. Lorsque ces mêmes composés sont dénommés avec un signe (R) ou (S) à la suite immédiate de l'identification de position d'un substituant, cela signifie que le carbone porteur de ce substituant est de configuration déterminée (R) ou (S) : si l'un seulement des centres d'asymétrie est dénommé avec un signe de chiralité, le produit décrit sera un mélange sensiblement équimoléculaire de deux diastéréoisomères. Si les deux centres d'asymétrie sont dénommés avec un signe de chiralité, le produit décrit est un stéréoisomère pur. Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (1H) ou pour l'isotope 13 du carbone (13C) : on indique le déplacement chimique par rapport au signal du tétraméthylsilane et, entre parenthèses, la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sl pour signal large) et le nombre de protons concernés par le signal. A titre indicatif, les spectres RMN 1H ont été réalisés à 300 MHz. PREPARATION I Acide (7-hydroxy-hepty carhonimidoylJbis(carbamique), bis(1, l-dimé- thyléthyl) ester. On dissout 4,57 g (35.10-3 mole) de 7-aminoheptanol et 10,15 g (35.10-3 mole) d'acide [ [[(1 , 1 -diméthyléthoxy)-carbonyl] amino] (méthylthio)- méthylène]carbamique, l,l-diméthyléthyl ester, dans 400 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 15 heures à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 v/v). On obtient ainsi 12,6 g du produit attendu sous la forme d'une huile jaune (Rendement = 96 %). RMN 1H (CDC13) 1,25-1,6 (m,28H) ; 3,35-3,45 (q,2H) ; 3,63 (q,2H) 8,25 (t, 1H) ; 11,5 (s,1H). PREPARATION II Acide [(6-carboxy-hexyl)carbonimidoyl]bis(carbamique), bis(1,1-dimé- thyléthyl) ester. On dissout 12,6 g (33,7.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation I dans 100 ml de diméthylformamide et on ajoute 25,2 g (67.103 mole) de dichromate de pyridinium. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis on hydrolyse sur 1 1 d'eau. On extrait 3 fois avec de l'éther diéthylique et on lave les phases organiques rassemblées par une solution de sulfate de cuivre, puis à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 12 g du produit attendu sous forme d'une huile (Rendement = 91,6 %). RMN 1H (CDC13) : 1,25-1,70 (m,26H) ; 2,35 (t,2H) ; 3,40 (q,2H) 8,30 (t, 1H) ; 11,5 (sl,1H). PREPARATION m Acide 3-[[(1, 1 -diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -1 1 -oxo-2,4, 12-triaza- tétradéc-2-ènedioïque, 1-(1, 1-diméthyléthyl) 14Xthyl ester. On prépare une solution de 5,28 g (13,64.10-3 mole) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 80 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C puis on ajoute 1,84 g (13,64.10-3 mole) d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole (HOBT), 5,63 g (27,28.10-3 mole) de N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC) puis une solution de 2,1 g (15.10-3 mole) de chlorohydrate de glycinate d'éthyle et 1,51 g (15.10-3 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 48 heures à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (6/4).On obtient ainsi 4,41 g du produit attendu sous forme d'huile incolore (Rendement = 68,6 %). RMN 1H (CDC13) : 1,25 (t,3H) ; 1,3-1,8 (m,26H) ; 2,25 (t,2H) 3,4 (t,2H) ; 4,0 (d,2H) ; 4,2 (q,2H) ; 6,0 (sl,lH) ; 8,3 (t, 1H) ; 11,5 (s, 1H). PREPARATION IV Acide 3-[[(1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] -11-oxo-2,4,12-triaza- tétradéc-2-ènedioïque, 1-(1,1-diméthyléthyl) ester. On dissout 4,41 g (9,34.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation III dans 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane puis on ajoute 15 ml de soude 1N. On agite à température ambiante (20-25 C) pendant 30 minutes puis on ajoute 100 ml de dichlorométhane et on acidifie doucement, en refroidissant et sous bonne agitation, avec de l'acide chlorhydrique 1N, jusqu'à pH = 1. On décante la phase organique puis on extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,1 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune (Rendement = 99 %). RMN 1H (CDC13) : 1,3-1,8 (m,26H) ; 2,25 (t,2H) ; 3,3-3,35 (m,2H) 4,0 (d,2H) ; 6,5 (t, 1H) ; 8,45 (sl,1H) ; 11,5 (s,lH). PREPARATION V Acide 3-L(1, 1 (diméthyléthoxy)carhonyllamino] -23 (R)-méthyl-20-phényl- méthyl-11,14-dioxo-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enedioïque, bis(l,1diméthyléthyl) ester. On dissout 4,1 g (9,23.10-3 mole) d'acide obtenu selon la préparation IV, dans 100 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 1,35 g (10.10-3 mole) de HOBT et 4,13 g (20.10-3 mole) de DCC et on agite à 0 C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 3,3 g (9,45.10-3 mole) d'acide [3 [(4-aminobutyl)(phénylméthyl)amino]- 1 (R)-méthylpropyl]carbamique, 1,1diméthyléthyl ester, puis on maintient sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en Quant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol (9/1). On obtient ainsi, 5,9 g du produit attendu sous forme de solide blanc amorphe (Rendement = 82,5 %). [a]D24,5 = + 0,44 (c = 0,45 ; CHC13) RMN 1H (DMSO d6) : 0,95 (d,3H) ; 1,2-1,7 (m,41H) ; 2,1 (t,2H) 2,3-2,45 (m,4H) ; 3,0-3,1 (m,2H) ; 3,2-3,4 (m,4H) ; 3,4-3,5 (m, lH) 3,6 (d,2H) ; 6,65 (d,1H) ; 7,25-7,35 (m,SH) ; 7,7 (t,lH) ; 7,95 (t,lH); 8,3 (t,lH) ; 11,5 (s,lH). PREPARATION VI Acide 3-[[(1,1-(diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-23 (R)-méthyl-11,14- dioxo-2 ,4, 12, 15,20,2ehexaazapentacos-2-ènedioïque , bis(l,l-diméthyléthyl) ester. On dissout 5,9 g (7,61.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation V dans 120 ml d'éthanol pur, on ajoute 500 mg de charbon palladié à 5 % et on agite sous une atmosphère d'hydrogène pendant 8 heures, à température ambiante. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration puis le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 4,94 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (Rendement = 95 %). [a]D24 = - 4,8 (c = 1,00; CHC13) RMN 1H (DMSO d6) : 1,05 (d,3H) ; 1,2-1,8 (m,41H) ; 2,17 (t,2H) 2,7-2,85 (m,4H) ; 3,0-3,15 (m,2H) ; 3,25-3,4 (m,3H) ; 3,45-3,55 (m,lH) 3;6 (d,2H) ; 6,35 (d,1H) ; 7,85 (t,1H); 8,0 (t,lH) ; 8,3 (t,lH) ; 11,5 (sl, 1H). Exemple 1 N-[2 [[4-[(3 (R)-aminobutyl)amino] butyl]amino] -2 -oxoéthyl] -7-[(arnino- iminométhyl)amino]-heptanamide, tris(trifluoroacétate). On prépare un mélange de 4 g (5.83.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation VI, dans 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'acide trifluoroacétique et on maintient sous agitation à température ambiante pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sous moyenne pression (MPLC), en utilisant un gel de silice greffé de type RP18 de granulométrie 5 à 20 llm. L'éluant est un mélange d'acétonitrile, eau et acide trifluoroacétique dans les proportions 0,8/8/1,2 en volume. Les fractions pures sont lyophilisées et le solide obtenu est redissous dans 100 ml d'eau. La solution obtenue est lavée trois fois avec de l'acétate d'éthyle puis lyophilisée.On obtient ainsi 3,0 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (Rendement = 70 %). [a]D23 = + 1,3 (c = 1,00; CH30H) RMN 1H (DMSO d6) 1,18 (d,3H) ; 1,2-1,6 (m,12H) ; 1,65-1,85 (m,lH) 1,85-2,0 (m,1H) ; 2,10 (t,2H) ; 2,85-3,1 (m,8H) ; 3,2-3,4 (m,lH) 3,65 (d,2H) ; 6,9-8,5 (m,12H). RMN 13C (D2O/Dioxane Hg): 18,02 ; 23,68 ; 25,81; 26,31; 26,37 28,51; 28,61; 31,23 ; 36,19; 39,22 ; 41,89 ; 43,44 ; 44,61; 46,10; 48,16; 158,20; 172,37; 178,71. Exemple 2 N-[2[[4-[(3(R,S)-aminobutyl)amino] butyl]amino]-2-oxoéthyl]-7- [(aminoiminométhyl)amino]heptanamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au schéma de synthèse mis en oeuvre pour l'exemple 1, mais en utilisant l'acide [3-[(4-aminobuty)- phénylméthyl)aminol-l (R,S)-méthylpropyl]carbamique, 1, l-diméthyléthyl ester, on obtient le produit attendu sous forme de solide blanc amorphe. RMN 1H (DMSO d6) 1,18 (d,3H) ; 1,2-1,35 (m,4H) ; 1,4-1,60 (m,8H) 1,65-1,85 (m,1H) ; 1,85-2,0 (m,1H) ; 2,10 (t,2H) ; 2,8-3,2 (m,8H) 3,2-3,4 (m,lH); 3,65 (d,2H) ; 6,8-8,7 (m,12H). RMN 13C (D2O + Dioxane Hg) 18,01; 23,68 ; 25,81; 26,31; 26,37 28,51; 28,60; 31,23 ; 36,18 ; 39,21; 41,88 ; 43,44 ; 44,61; 46,03 48,16; 157,54; 172,38 ; 178,72. PREPARATION VII Acide [3-[(3-cyanopropyl)amino]-l (R)-méthylpropyi]carbamique, 1,1diméthyléthyl ester. On dissout 21 g (60,8.10-3 mole) d'acide [3-[(3-cyanopropyl)- (phénylméthyl)amino] - 1 (R)-méthylpropyl] carbamique, 1,1 -diméthyléthyl ester dans 400 ml d'éthanol puis on ajoute 0,25 ml d'acide chlorhydrique 10 M, puis 1,2 g de charbon palladié à 5 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante, à pression atmosphérique. Après 24 heures de réaction, le catalyseur est éliminé par filtration, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (6/3/0,1 v/v). On obtient ainsi 6 g du produit attendu sous forme d'huile (Rendement = 34 %). RMN 1H (CDC13) : 1,15 (d,3H) ; 1,3-1,9 (m,13H) ; 2,4-2,7 (m,6H) 3,4-3,85 (m,1H) ; 4,7-4,9 (sl,lH). PREPARATION VIII Acide [3-[(3-cyanopropyl) [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] -1(R)- méthylpropyl]carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 5,82 g (22,92.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation VII dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 3,45 g (34,23.10-3 mole) de triéthylamine puis 5,97 g (27,38.1t3 mole) de dicarbonate de di(tert.-butyle) (structure chimique O[CO2C(CH3]2). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 heures, à température ambiante. Après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 puis 8/2 v/v). On obtient ainsi 5,6 g du produit attendu sous forme d'huile (Rendement = 68 %). RMN 1H (CDC13) : 1,15 (d,3H) ; 1,4-1,6 (m,20H) ; 1,8-1,95 (m,2H) 2,35 (t,2H) ; 3,1-3,4 (m,4H) ; 3,55-3,70 (m,lH) ; 4,254,55 (sl,lH). PREPARATION Ix Acide [3-[(eaminobutyl) [(1, l-diméthyléthoxy)carbonymino]-l (R)- méthyIpropyijcarbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester. On dissout 5,5 g (15,5.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation VIII dans 100 ml de méthanol, on ajoute 400 mg de nickel de Raney et on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante, sous une pression de 3.105 Pascals pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré pour éliminer le catalyseur puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en clouant par un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 v/v) puis acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (6/3/0,2 v/v). On obtient ainsi 3,96 g du produit attendu sous forme d'une huile (Rendement = 71 %). [a]D21 = + 41,3 (c = 3 ; CHCl3) RMN 1H (CDC13) : 1,15 (d,3H) ; 1,4-1,7 (m,22H) ; 1,8 (s,4H) ; 2,75 (t,2H) ; 3,05-3,35 (m,4H) ; 3,55-3,7 (m,lH) ; 4,354,6 (sl,lH). PREPARATION X Acide 3-[[(1, 1-diméthyléthoxy)carbonyljamino] -13-(carboxy)-15, 15,16, 16-tétraméthyl-11-oxo-14-oxa-2,4,12-triaza-15-silaheptadéc-2-ènoïque, 1,1-diméthyléthyl ester. On dissout 1,73 g (2,94.10-3 mole) d'acide 3-[[1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl] amino] -13-(méthoxycarbonyl)- 15,15,16,16-tétraméthyl- 11 oxo- 14Oxa-2,4,12-triaza- 15-silaheptadéc-2-ènoique, 1,1 iliméthyléthylester, dans 4 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute 4 ml d'une solution aqueuse molaire d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à température ambiante puis on ajoute 20 ml d'eau et 20 ml de dichlorométhane, et on acidifie sous bonne agitation jusqu'à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec 3 fois 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite.On obtient ainsi 1,68 g du produit attendu sous forme d'une huile incolore (Rendement quantitatif). RMN 1H (CDC13) : 0,1-0,15 (m,6H) ; 0,85-1 (m,9H) ; 1,3-1,8 (m,26H) 2,25 (t,2H) ; 3,2-3,45 (m,2H) ; 5,55 (d,îH) ; 7,0-7,1 (sl,1H) 8,3-8,7 (m,1H) ; 11-12 (sl,lH). PREPARATION XI Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -20-[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]-23(R)-méthyl-13-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-11,14- dioxo-2 ,4, 12, 15,2O,24-hexaazapentaoes-2nedioïque, bis(l,l-diméthyl- éthyl) ester. On dissout 1,68 g (2,92.10-3 mole) de l'acide obtenu selon la préparation X dans 30 ml de dichlorométhane et on refroidit à 0 C. On ajoute 0,4 g (3.10-3 mole) de HOBT, puis 1,24 g (6.10-3 mole) de DCC. On agite ce mélange pendant 15 minutes puis on ajoute 1,05 g (2,92.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation IX et on maintient le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et du méthylcyclohexane (1/1 v/v) puis avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,78 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (Rendement = 30. S6). [a]D19,5 = - 0,1 (c = 1; CHCl3) RMN 1H (DMSO d6) : 0,079 (s,3H) ; 0,137 (s,3H) ; 0,88 (s,9H) 1;05 (d,3H) ; 1,1-1,95 (m,50H) ; 2,14 (t,2H) ; 3-3,4 (m,9H) ; 5,60 (d,lH) 6,7 (sl,1H); 7,75-7,85 (sl,lH) ; 8,3 (t,lH) ; 8,62 (d, 1H); 11,5 (s,lH). Exemple 3 N-[2[[4-[(3(R)-aminohutyl)amino]butyl]amino]-1 (R,S)-méthoxy-2- oxoéthyl]4-7-[(aminoiminométhyl)ainino] heptanamide, tris(trifluoro- acétate). On dissout 31 mg (38,7.10-6 mole) du composé obtenu selon la préparation XI dans 10 ml d'acide trifluoroacétique et 1 ml de méthanol. On maintient ensuite ce mélange sous agitation pendant 4 heures puis on élimine les solvants sous pression réduite à température ambiante. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur silice greffée de type RP 18 (granulométrie: 5 à 20 m), en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (1,5/8/0,5 puis 2/8/0,1 v/v). On obtient ainsi 16 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (Rendement = 55 %). [a]D20 = + 1,2 (c = 1,53 ; H2O) RMN 1H (DMSO d6) 1,18 (d,3H) ; 1,2-1,35 (m,4H) ; 1,35-1,65 (m,8H) 1,65-1,85 (m,lH) ; 1,85-2,0 (m,lH) ; 2,1-2,3 (m,2H) ; 2,8-3,2 (m,8H) 3,22 (m,4H) ; 5,26 (d,lH) ; 6,8-7,4 (s1,3H) ; 7,55 (t, 1H) ; 7,8-8,05 (m,4H) ; 8,15 (t, 1H) ; 8,48 (d,1H) ; 8,5-8,65 (m,2H). Exemple 4 N-[2-[[4-[(3(R)-aminobutyl)amino] butyl]amino]-1(R,S)-hydroxy-2-oxo- éthyl]-7-[(aminoiminométhyl)amino]heptanamide, tris(trifluoroacétate). On met en solution 150 mg (0,164. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XI dans 4 ml d'acide trifluoroacétique et on maintient sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Après élimination du solvant sous pression réduite, le produit est purifié par la technique FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography) sur un gel de type C.M. Sepharoses Fast Flow (Pharmacia) en éluant avec de l'eau pure, puis avec une solution de chlorure de sodium dont la concentration augmente progressivement de 0 à 1 M suivant un gradient sensiblement linéaire, présentant un palier de concentration à 0,4 M.Les fractions contenant le produit attendu sont lyophilisées et le solide blanc obtenu est dessalé par chromatographie sur une colonne de SEPHADEX# LH 20 (Pharmacia) en éluant par du méthanol. La purification finale du produit est effectuée par une chromatographie sur gel de silice greffe de type RP 18 "Varian Bond Elut" en éluant avec de l'eau pure, puis par un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (7/0,5/0,2 v/v). On obtient ainsi 10 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe. [a]D22= + 1,5 (c = 0,45 ; CH3OH) RMN 1H (D2O): 1,25-1,4 (m,7H) ; 1,45-1,8 (m,8H) ; 1,85-2,05 (m,lH) 2,1-2,20 (m,lH) ; 2,25 (t,2H) ; 3,0-3,3 (m,8H) ; 3,4-3,55 (m,lH) 5,41 (s,lH). RMN 13C (H2O + Dioxane H8): 18,34 ; 23,70 ; 25,6 ; 26,12 ; 26,22 28,38 ; 28,51; 31,14 ; 36,33 ; 39,37 ; 41,94 ; 44,66 ; 46,28 ; 48,22 72,54; 157,25 ; 171,79; 178,41. PREPARATION XII Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] -23 (R,S)-méthyl-20 (phénylméthyl)-13-[[(1,1-diméthyléthy)diméthysilyfloxy]-11,14-dioxo- 2,4, i2, 15,20,24-hexaazapentacos-2inedioïque, bis(1,1-diméthyléthyl)- ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation XI, mais en utilisant de l'acide [3-[(4-aminobutyl)(phénylméthyl)amino]- 1(R,S)- methylpropyl]-carbamique, 1,1-dimethylethyl ester, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile, avec un rendement de 49 %. RMN 1H (CDC13) : 0,105 (s,3H) ; 0,21 (s,3H) ; 0,90 (s,9H) ; 1,04 (d,3H) 1,3-1,7 (m,41H) ; 2,20 (m,2H) ; 2,41 (m,2H) ; 2,55 (m,1H) 3,1-3,75 (m,7H) ; 5,3 (sl,1H); 5,7 (d,1H) 6,4 (sl,1H) ; 6,7 (sl,lH) 7,20-7,30 (m,5H) ; 8,3 (sl,1H) ; 11,5 (s,lH). PREPARATION XIII Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-23(R,S)-méthyl-13(R,S)- [[(1,1-diméthylethyl)diméthysilyl]oxy]-11-14-dioxo-2,4,12,15, 20,24-hexaazapentacos-2-enedioïque, bis(1,1-diméthyléthyl)ester. On dissout 300 mg (0,33.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XII dans 30 ml de méthanol et on ajoute 30 mg d'hydroxyde de palladium. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 15 min puis le catalyseur est éliminé par filtration. Après concentration, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (6/3/0,1 v/v). On obtient ainsi 200 mg du produit attendu sous forme d'une huile (rendement: 74 %). RMN 1H (CDC13) : 0,011 (s,3H) ; 0,021 (s,3H) ; 0,9 (s,9H) ; 1,13 (d,3H) 1,3-1,9 (m,41H) ; 2,20 (m,2H) ; 2,7 (m,4H) ; 2,7 (m,4H) ; 3,1-3,6 (m,5H); 4,24,4 (sl,1H) ; 4,8 (sl,1H) ; 5,7 (d,1H) ; 6,7-6,9 (m,2H) 8,3 (sl,1H); 11,5 (s, 1H). Exemple 5 N-[2-[[4-[(3 (R,S)-aminobutyl)amino]butyl]amino] -1 (R, s)-hydroxy-2-oxo- éthyl]-7-[(aminoiminométhyl)amino]heptanamide, tris (trifluoroacétate). On agite 200 mg (0,245.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XIII dans 10 ml d'acétate trifluoroacétique, à température ambiante pendant 45 minutes. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice greffée de type RP 18 5-20N, en éluant avec un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (2/8/0,1 v/v). Après lyophilisation, on obtient 82 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement : 45 %). RMN 1H (DMSO): 1,15 (d,3H) ; 1,2-1,35 (m,4H) ; 1,35-1,55 (m,8H) 1,65-1,8 (m,lH) ; 1,85-2,0 (m,lH) ; 2,1-2,2 (t,2H) ; 2,85-3,35 (m,9H) 5,4 (d,1H) ; 6,5 (sl,1H) 6,7-7,4 (sd,3H) ; 7,6 (t,1H) 7,8-8,1 (m,5H) 8,4-8,7 (m,3H). PREPARATION xlv Acide 131S)-t[(9H-fluorèn-9-yl)-méthoxycarbonyl]amino]-3(R)-méthyl-L2- oxo-14-(phénylméthoxy)-6-(phénylméthyl) -2,6,11 -triazatétradécanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester. On dissout 1,71 g (4,1.10-3 mole) de N-[(9H-fluorèn-9-yl)méthoxycarbonl]-O-phénylméthyl-(L)-sérine dans 60 ml de dichloro méthane. On refroidit à 0 C et on ajoute 0,55 g (4.10-3 mole) de HOBT et 1,54 g (7,5.10-3 mole) de DCC en solution dans 20 ml de dichlorométhane. On maintient sous agitation pendant 0,5 heure, puis on ajoute 1,30 g (3,72.10-3 mole) d'acide N-[3-[(4-ami nobutyl) (phényl méthyl)amino] -1 (R)- mthylpropyUcarbamique, l,l-diméthyléthyl ester et on laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthylcyclohexane (1/1 v/v) puis avec de l'acétate d'éthyle pur. On obtient ainsi 2,7 g du produit attendu sous forme d'un solide cristallisé blanc (Rendement = 96 %). [a]D23 = + 1l (c = 1,1; CHC13) F = 118C C RMN 1H (CDC13) : 1,02 (d,3H) ; 1,3-1,8 (m,15H) ; 2,25-2,6 (m,4H) 3,15-3,3 (m,2H) ; 3,35-3,75 (m,4H) ; 3,8-3,95 (m,lH) ; 4,154,6 (m,6H) 5,3 (d,lH) ; 5,6-5,8 (sl,lH) ; 6,35-6,55 (sl,lH) ; 7,15-7,45 (m,14H) 7,55 (d,2H) ; 7,75 (d,2H). PREPARATION XV Acide 13(S)-amino-3 (R)-méthyl- 12-oxo- 14-phénylméthoxy-6-phényl- méthyl-2,6,11-triazatétradécanoïque, 1, 1-diméthyléthyl ester. On dissout 2,56 g (3,42.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XIV dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute 5 g de pipéridine. On maintient sous agitation pendant 3 heures à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. On ajoute 2 fois 10 ml de toluène en fin de concentration pour chasser l'excès de piperidine. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol (8/2 v/v). On obtient ainsi 1,68 g du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune (Rendement = 90 %). [a]D22 = + 10 (c = 1,1; CHCl3) RMN 1H (CDC13) 1,03 (d,3H) ; 1,4-1,7 (m,15H) ; 2,3-2,65 (m,4H) 3,15-3,30 (m,2H) ; 3,4-3,8 (m,6H) ; 4,5 (s,2H) ; 5,35-5,55 (sl,lH) 7,2-7,5 (m,10H). (protons amine et amide non détectés). PREPARATION XVI Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]anmino]-13(S)-[phénylméthoxy- méthyl]-23(R)-méthyl-20-phénylméthyl-11,14-dioxo-2,4,12,15,20,24- hexaazapentacos-2-ènedioïque, bis(1, 1-diméthyléthyl) ester. On mélange 1,46 g (3,79.10-3 mole) de l'acide obtenu à la préparation II et 60 ml de dichlorométhane et on refroidit à 0 C. On ajoute 0,51 g (3,79.10-3 mole) de HOBT et 1,56 g (7,56.10-3 mole) de DCC, en solution dans 20 ml de dichlorométhane. Après 30 minutes sous agitation, on ajoute 1,60 g (3.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XV et on maintient sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. Le mésange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthylcyclohexane (6/4 v/v) puis acétate d'éthyle pur. On obtient ainsi 2,27 g du produit attendu sous forme d'une huile (Rendement = 83 %). [a]D22 = + 4,2 (c = 4,7 ; CHCl3) RMN 1H (CDC13) 1,03 (d,3H) ; 1,2-1,8 (m,41H) ; 2,2 (t,2H) ; 2,3-2,65 (m,4H) ; 3,1-3,8 (m,8H) ; 3,85 (dd,lH) ; 4,55 (q,3H) ; 5,3-5,4 (m,lH) 6,3-6,6 (m,2H) ; 7,2-7,4 (m, lOH); ; 8,3 (t, 1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION XVII Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carhonyl]amino]-13 (S)-[phénylméthoxy- méthyl]-23 (R)-méthyl-11,14-dioxo-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2- ènedioique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On prépare une solution de 1,65 g (1,84.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XVI, dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 200 mg de charbon palladié à 10 % et on agite ce mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique, pendant 24 heures à température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (6/3/0,1 v/v). On obtient ainsi 1 g du produit attendu sous forme d'huile visqueuse jaune (Rendement = 67 %). RMN 1H (CDC13) 1,15 (d,3H) ; 1,3-1,9 (m,41H) ; 2,2 (t,2H) ; 2,5-2,7 (m,4H) ; 3,2-3,3 (m,2H) ; 3,4 (td,2H) ; 3,5 (t,lH) ; 3,65-3,75 (t,1H) ; 3,85 (m,1H) ; 4,454,65 (m,3H) ; 4,84,9 (sl,lH) ; 6,46,5(sl,1H) ; 6,45 (t,lH); 7,25-7,4 (m,5H) ; 8,3 (t,1H) ; 11,5 (s,lH). PREPARATION XVIII Acide 3-[[(1, diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-13(S)-(hydroxyméthyl)- 23(R)-méthyl-1 1,14-dioxo-2,4, 12, 15 ,20,24-hexaazapentacos-2-ènedioi"que, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation XVII, au départ du composé obtenu selon la préparation XVII1 mais en effectuant l'hydrogénation sur un milieu réactionnel acidifié jusqu'à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique concentre, on obtient le produit attendu avec un rendement de 95 %. [a]D22 = - 5,6 (c = 1,0; CHC13) RMN 1H (CDC13) 1,2 (d,3H) ; 1,3-2,0 (m,41H) ; 2,35 (t,2H) ; 2,8-3,55 (m,9H) ; 3,7-3,9 (m,2H) ; 4,04,1 (m,1H) ; 4,85-4,95 (s1,1H); 7,35 (t,lH) ; 7,4 (d,lH) ; 8,3 (t, 1H) ; 8,6-8,8 (sl,lH) ; 9,3-9,5 (sl,1H) ; 11,5 (s,1H). Exemple 6 N[2-[[4-[(3(R)-aminobutyl]amino]butyl]amino]-1(S)-hydroxyméthyl-2- oXoéthyll-7-[(aminoiminométhyl)amino]heptanamide, tris-(trifluoroacétate). On prépare une solution de 1,10 g (1,54.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XVIII dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 15 ml d'acide trifluoroacétique et on maintient sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur gel de silice greffe de type RP 18, en éluant avec un mélange eau/acide trifluoroacétique/acétonitrile (8/1/1 v/v). Les fractions contenant le produit pur sont lyophilisées puis reprises avec 100 ml d'eau distillée, extraites avec de l'acétate d'éthyle et à nouveau lyophilisées. On obtient ainsi 610 mg du produit attendu sous forme de solide amorphe blanc (Rendement = 52 %). [a]D22 = - 3,2 (c = 1,0; CH30H) RMN 1H (DMSO d6) : 1,2 (d,3H) ; 1,2-1,35 (m,4H) ; 1,4-1,6 (m,8H) 1,70-1,85 (m,1H) ; 1,85-2,0 (m,1H) ; 2,14 (t,2H) ; 2,85-3,15 (m,8H) 3,25-3,4 (m,lH) ; 3,55 (d,2H) ; 4,2 (q,1H) ; 4,8-4,95 (sl,1H) 6,85-7,4 (sl,3H) ; 7,65 (t, 1H) ;7,80 (d,lH) ; 7,9 (t,lH) ; 7,95-8,1 (m,3H) 8,5-8,8 (s1,3H). RMN 13C (D2O + Dioxane H8): 17,77 ; 23,43 ; 25,58 ; 26,06 ;26,09 ; 26,09 28,25 ; 28,35 ; 30,97 ; 35,86 ; 39,06 ; 41,65 ; 44,35 ; 45,81; 47,90 56,54; 61,65 ; 158,00; 172,54; 178,1. L'activité immunosuppressive des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test dit de réaction du greffon contre l'hôte. Des souris mâles B6D2F1 (hybrides de première génération C57B1/6 x DBA/2) sont immunodéprimées par une injection intrapéritonéale (i.p) de cyclophosphamide. Trois jours plus tard (jour 0 de l'expérience: JO), elles reçoivent par voie intraveineuse 4 x 107 splénocytes de souris C57B1/6. Les animaux sont ensuite répartis par lot de 8 au minimum et reçoivent un traitement journalier de J1 à J5 et de J7 à J10 par voie i.p. Le groupe contrôle reçoit le véhicule seul. La mortalité est suivie jusqu'à J60. Les résultats, exprimés par la valeur moyenne de la survie en jours à la dose indiquée, sont regroupés dans le tableau I où les valeurs données sont significatives selon le test de Logrank (probabilité inférieure ou égale à 5%). A fin de comparaison, on a également indiqué dans le tableau I les valeurs obtenues avec les produits connus de l'art antérieur: la 15- déoxyspergualine sous forme de tris(trifluoroacétate) (Produit A) ainsi que les composés connus suivants Produit B: 3 CF3CO2H Prodiit C: 3 CF3CO2H où *C est de configuration S. Il ressort de cette comparaison que les produits selon l'invention sont plus actifs que les produits connus de l'art antérieur. Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents immunosuppresseurs curatifs ou préventifs, notamment dans la prévention du rejet d'organes allogéniques ou xénogéniques vasculaires ou non, de la réaction du greffon contre l'hôte suite à une greffe vascularisée ou non, dans le traitement des maladies auto-immunes génétiquement définies ou acquises (comme par exemple le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde), des maladies inflammatoires chroniques telles que par exemple les rhumatismes articulaires ainsi que dans toutes les pathologies où un désordre immunitaire apparaît être la cause ou le facteur responsable du maintien d'un état clinique dégradé. Les produits selon l'invention peuvent également être administrés en complément de drogues anticancéreuses cytotoxiques afin d'en limiter les effets secondaires et en complément de l'administration de produits issus des biotechnologies, notamment les cytokines recombinantes, les anticorps mono- et polyclonaux afin de diminuer l'apparition des anticorps protecteurs produits par le patient. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement curatif de parasitoses, en particulier dans le cas du paludisme. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie injectable (notamment par voie intramusculaire ou intraveineuse), par voie topique (notamment sous forme de crème pour application locale, de gouttes occulaires), par voie transdermique, par voie rectale sous forme de suppositoire, ou par inhalation. Les produits selon l'invention trouvent également leur utilité en tant que réactifs pharmacologiques, notamment dans l'étude des maladies autoimmunes. Dans le tableau I, tous les produits cités des exemples selon l'invention sont sous forme de tris(trifluoroacétate). TABLEAU I 3 CF3C02H Exemple R *C **C Dose Activité (mg/Kg) 1 H R 2 H R,S l 42 3 OCH3 R,S R 4 OH R,S R 5 OH R,S R,S 0.3 56 6 CH2OH S R 1 56 Produit A (Voir ci-dessus) 0.3 26 Produit B (Voir ci-dessus) 1 27 Produit C (Voir ci-dessus) 1 18 REVENDICATIONS 1. Composé appartenant à la famille des analogues de la 15 dèoxyspergualine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe OCH3 ou un groupe CH2OH, - *C, dans le cas où R n'est pas un atome d'hydrogène, est un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S), (R) ou (S), - **C est un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), et (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbone asymétrique **C est de configuration R. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déprotection d'un composé de formule: dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3, un groupe OH, un groupe CH2OH, un groupe OR' ou un groupe CH2OR', - R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, - Rl, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur de la fonction amine, - *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S), (R) ou (S), - **C représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), selon un ou plusieurs traitements réactionnels connus de l'homme de l'art, pour obtenir le remplacement de tous les groupes R1, R2, R3, R' par un atome d'hydrogène. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend également les étapes choisies parmi l'ensemble constitué par (a) la variante A qui comprend les étapes consistant à: (i) condenser un acide de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, avec un dérivé d'aminoacide de formule:: dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OR', - R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, - R4 représente un groupe alkyle en C1-C3, et, - *C, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S), (R) ou (S), par activation de la fonction acide à l'aide d'un agent de couplage de type carbodiimide, en présence d'un agent nucléophile, dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 40 C, et à raison de 1 mole du composé m pour environ 1 mole du composé IV, pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle R, R1, R4 et *C conservent les mêmes significations que cidessus; (ii) hydrolyser la fonction ester du composé de formule V obtenu - soit selon l'étape (i) ci-dessus lorsque R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe CH2OR' tel que décrit ci-dessus, - soit selon un procédé connu lorsque R représente un groupe OR' où R' est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, par action d'une solution diluée d'une base, en présence d'un solvant miscible à l'eau, à une température voisine de la température ambiante et pendant environ 2 à 30 minutes pour obtenir un composé de formule: dans laquelle R1 et *C conservent la même signification que dans le composé de formule V, et R représente un atome d'hydrogène, un groupe CH2OR' ou un groupe OR', R' représentant un groupe protecteur de la fonction hydroxyle; et, (iii) faire réagir un composé de formule VI obtenu selon l'étape (ii) ci-dessus avec un composé de formule: dans laquelle: - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur - **C représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans des conditions identiques à celles décrites à l'étape (i) ci-dessus pour obtenir un composé de formule Il: dans laquelle R, R1, R2, R3, *C et **C conservent la même signification que cidessus ; ou (b) la variante B qui comprend les étapes consistant à: (i) condenser un dérivé d'aminoacide de formule dans laquelle:: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OR' dans lequel R' est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, - R5 représente un groupe protecteur de la fonction amine, - *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S), (R) ou (S), avec un composé de formule: dans laquelle: - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur d'amine, tous deux différents du groupe protecteur R5 présent dans le composé de formule VIII, et - **C représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans des conditions analogues à celles du procédé de l'étape (i) de la variante A ci-dessus, pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle R, R2, R3, Rg, *C et **C conservent la même signification que cidessus (ii) déprotéger le composé IX ainsi obtenu, selon un procédé spécifique à l'hydrolyse de la liaison N-R5, dans un solvant, à température ambiante et pendant environ 1 à 5 heures, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle R, R2 R3, *C et **C conservent la même signification que cidessus ; et, (iii) condenser l'amine de formule X ainsi obtenue avec un acide de formule: dans laquelle R1 représente un groupe protecteur d'amine, dans des conditions opératoires analogues à celles décrites pour le procédé (i) de la variante A, pour obtenir un composé de formule Il: dans laquelle R, R1, R2, R3, *C et **C conservent la même signification que cidessus. 5. Composé intermédiaire, utile dans la synthèse d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule: dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3, un groupe OH, un groupe CH2OH, un groupe OR' ou un groupe CH2OR', - R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, - R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur de la fonction amine, - *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S), (R) ou (S), - **C représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R). 6. Composé intermédiaire, utile dans la synthèse d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: dans laquelle R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un groupe 1,1diméthyléthoxycarbonyle (Boc) et **C représente un atome de carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R). 7. Utilisation d'une substance immunosuppressive, choisie parmi ltensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des désordres immunitaires. 8. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis du paludisme. 9. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition selon la revendication 1, en tant que réactif pharmacologique. 10. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1.