Brevet FR2729575A1 — publié le 19960726

L'invention concerne un dispositif d'ionophorèse pour l'administration transcutanée d'un principe actif de type glycosaminoglycane anionique, notamment glycosaminoglycane sulfaté, de basse masse moléculaire. Parmi les glycosaminoglycanes anioniques, notamment sulfatés, utilisés en médecine, on peut citer les produits tels que l'héparine, l'héparane-sulfate et le dermatanesulfate, ou encore le pentosane polysulfate ou les héparosanes N,O-sulfates ou les héparosanes O-sulfates ainsi que les fragments, fractions et dérivés de ces composés, notamment acétylés ou sulfatés. Par fragments, on entend aussi bien les composés obtenus par dépolyméri-sation chimique ou enzymatique des chaînes naturelles. Ces composés ont, en particulier, des activités anticoagulantes, antithrombotiques et anti-inflammatoires, qui en font des médicaments utiles en thérapeutique humaine. Malheureusement, du fait de leur masse moléculaire assez élevée, de leur forte charge anionique et de leur hydrophilie, ils ne peuvent être administrés par voie orale car ils ne passent pas la barrière intestinale et ils sont essentiellement administrés actuellement par voie parentérale. Ainsi l'héparine et les héparines de faibles masses moléculaires - ou fragments d'héparine - couramment utilisées en chirurgie générale et orthopédique pour prévenir la maladie veineuse thromboembolique, sont administrées par voie sous-cutanée. On sait en pareil cas qu'une alternative à la voie parentérale, serait la voie transdermique puisque les composés n'ont pas à traverser le tractus gastro-intestinal. Mais on a pu constater que les produits précités ne pénètrent pas dans la peau avec une vitesse suffisante pour que les concentrations systémiques atteignent des valeurs thérapeutiquement efficaces. On sait que l'ionophorèse peut permettre d'administrer à un sujet, par voie transcutanée, certains principes actifs, généralement à base de composés de faibles masses moléculaires à caractère ionique. Pour ce faire, on opère à partir d'une solution aqueuse ou d'un gel aqueux renfermant le principe actif sous une forme au moins partiellement ionisée, en appliquant un signal électrique entre, d'une part, une première électrode, dite électrode active, ayant même polarité que les ions du principe actif à administrer et se trouvant en contact avec un élément réservoir, qui renferme le principe actif et se trouve placé au contact d'une première zone de la peau du sujet, et, d'autre part, une deuxième électrode, dite contre-électrode ou électrode passive, de polarité opposée à celle associée au principe actif, qui est placée, directement ou par le biais d'un électrolyte indifférent, au contact d'une deuxième zone de la peau du sujet distincte de la première zone.Lors du passage du courant, généré par application du signal électrique entre les électrodes, dans le circuit ainsi réalisé, les ions du principe actif migrent, à l'opposé de l'électrode de même polarité (électrode active), à travers la peau et les tissus du sujet vers l'électrode de polarité opposée (contre-électrode) et se retrouvent ainsi à passer dans le système circulatoire du sujet. En étudiant la possibilité d'un passage transcutané de dérivés du type des glycosaminoglycanes à caractère anionique par la technique d'ionophorèse, en faisant appel à des électrodes réutilisables habituellement employées en ionophorèse telles que les électrodes en carbone, platine ou titane, les demanderesses ont observé que les flux transcutanés obtenus pour lesdits dérivés étaient très inférieurs aux flux qu'il conviendrait d'atteindre pour correspondre à une administration thérapeutique. En poursuivant leurs travaux, les demanderesses ont mis en évidence que l'on pouvait augmenter les flux transcutanés ionophorétiques des dérivés du type des glycosaminoglycanes anioniques jusqu'à atteindre des valeurs compatibles avec un traitement thérapeutique, en utilisant une électrode active, ici électrode négative, de type réversible et en appliquant entre les électrodes des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré entre les électrodes ait une valeur comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2. L'invention a donc pour objet un dispositif d'ionophorèse pour l'administration transcutanée d'un principe actif de médicaments de type glycosaminoglycane anionique, qui comporte un ensemble électrode négative constitué d'une électrode négative, dite électrode active, en contact avec un élément réservoir contenant un électrolyte renfermant le principe actif sous une forme au moins partiellement ionisée, ledit élément réservoir étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé au contact d'une zone de la peau d'un sujet, un continuum conducteur ionique entre ladite électrode négative et ladite zone, un ensemble électrode positive constitué soit (i) d'une électrode positive seule ou bien, de préférence, (ii) d'une électrode positive en contact avec un élément réceptacle contenant au moins un électrolyte, ledit élément réceptacle étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé en contact d'une portion de la peau du sujet, un continuum conducteur ionique entre l'électrode positive et ladite portion, et un générateur de signaux électriques connectable aux deux électrodes, ledit dispositif se caractérisant en ce que l'électrode négative en contact avec l'élément réservoir est formée, au moins en partie, d'un composé métallique ionisable, dont les ions métalliques sont susceptibles d'être réduits électrochimiquement en le métal correspondant et de former avec ledit métal un système réversible électrochimiquement, de manière à constituer, au moins au cours du fonctionnement du dispositif, une électrode négative réversible et en ce que le générateur est agencé pour appliquer entre les électrodes, des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré entre les électrodes est comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2. Parmi les composés métalliques susceptibles de constituer au moins en partie l'électrode négative, on peut citer, à titre non limitatif, les composés AgCl et CuCl. En particulier, on peut constituer l'électrode négative en associant le composé métallique au métal lui correspondant. La matière de l'électrode négative peut être déposée sur un support, lequel support peut consister en un matériau isolant et notamment en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, polyéthylène, PVC, polyester ou bien en un matériau conducteur électronique métallique ou non métallique résistant à la corrosion par l'électrolyte renfermant le principe actif en l'absence de courant comme, par exemple, argent, titane, platine, acier inoxydable, carbone, graphite, polymère conducteur. L'électrode positive que l'on utilise dans le procédé de l'invention peut être en un métal ou alliage métallique tel que titane, platine, acier inoxydable ou encore en un matériau conducteur électronique non métallique tel que carbone, graphite, polymère conducteur. On peut encore constituer l'électrode positive, au moins en partie, par un métal susceptible d'être consommé par oxydation électrochimique et, par exemple, par un métal tel que Al, Cu, Mg, Zn et Ag. Dans ce cas, on peut en particulier choisir ledit métal consommable par oxydation électrochimique parmi ceux, tels que l'argent, susceptibles de former un système réversible électrochimiquement avec les ions métalliques résultant de l'oxydation électrochimique, de manière à constituer une électrode positive réversible au cours du fonctionnement du dispositif. Le matériau de l'électrode positive consommable par oxydation électrochimique peut être déposé sur un support consistant en un matériau isolant et notamment en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, polyéthylène, PVC, polyester ou bien encore en un matériau conducteur électronique métallique ou non métallique tel que, par exemple, titane, platine, acier inoxydable, carbone, graphite, polymère conducteur. L'électrode négative ou/et l'électrode positive peuvent être agencées pour constituer des électrodes composites formées d'une composition à base d'un liant polymère, d'une charge conductrice pulvérulente ou fibreuse, notamment noir de carbone ou fibres courtes de graphite, et du matériau actif de l'électrode sous forme divisée, à savoir, dans le cas de l'électrode négative, composé métallique électrochimiquement réductible seul ou associé au métal correspondant, et, dans le cas de l'électrode positive, métal ou alliage métallique choisi pour constituer ladite électrode. Le liant polymère est de préférence un polymère à base d'époxy-1,2 propane et/ou d'époxy-1,2 butane comme décrit dans la demande de brevet français ne 94 09231 déposée le 26.07.1994 par ELF AQUITAINE et SANOFI. Selon une forme de réalisation du dispositif d'ionophorèse selon l'invention, qui permet de réaliser l'administration transcutanée d'une quantité totale donnée du principe actif du type glycosaminoglycane anionique à un sujet, l'une ou l'autre des électrodes négative et positive est agencée pour constituer une électrode, dite électrode limitante, formée dune quantité limitée d'une matière consommable électrochimiquement associée soit à un support conducteur électronique, soit à un support isolant, ladite matière consommable électrochimiquement étant soit le composé métallique électrochimiquement réductible lorsque l'électrode limitante est l'électrode négative ou bien un métal consommable par oxydation électrochimique, notamment un métal tel que Al, Mg, Zn et Ag, lorsque l'électrode limitante est l'électrode positive, et ledit support conducteur électronique étant réalisé en un matériau qui résiste à la corrosion par l'électrolyte associé à l'électrode limitante en l'absence de courant et qui présente, lorsque l'électrode limitante est l'électrode négative, une surtension d'hydrogène en présence dudit électrolyte au moins égale à celle de l'aluminium ou bien qui n'est pas consommable par oxydation électrochimique lorsque l'électrode limitante est l'électrode positive, tandis que ladite quantité limitée de matière consommable électrochimiquement est choisie pour que la quantité d'électricité nécessaire à sa consommation électrochimique corresponde à la quantité d'électricité nécessaire pour administrer la quantité totale donnée de principe actif au sujet, de telle sorte que la circulation du courant entre les électrodes soit pratiquement interrompue lorsque la matière consommable de l'électrode limitante a été consommée, et le principe actif de type glycosaminoglycane anionique est présent initialement dans l'élément réservoir au contact de l'électrode négative, en quantité supérieure à la quantité totale donnée à administrer au sujet. Convient en particulier comme support isolant de l'électrode limitante, un support en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, PVC, polyéthylène, polyester. Comme support conducteur électronique de l'électrode négative limitante, on peut choisir avantageusement un support en un matériau choisi parmi aluminium, argent, titane, tantale, vanadium, acier inoxydable, zinc, carbone, graphite et polymère conducteur. Convient, par exemple, comme support de l'électrode positive limitante un support en un matériau choisi parmi platine, titane, acier inoxydable, or, carbone, graphite et polymère conducteur. Les supports conducteurs métalliques des électrodes négative ou positive peuvent être massifs ou consister en dépôts métalliques de très faible épaisseur sur des films plastiques isolants. Ces dépôts métalliques peuvent être réalisés par toute technique connue telle que, par exemple, métallisation sous vide ou pulvérisation cathodique. A titre d'exemple non limitatifs d'électrodes utilisables comme électrodes négatives non limitantes ou limitantes dans le dispositif selon l'invention, on peut citer des électrodes à base d'AgCl ou de CuCl sur un support d'argent, de cuivre, d'acier inoxydable, de carbone, de polypropylène, de polyéthylène ou d'un polymère conducteur. Comme exemples d'électrodes positives consommables non limitantes ou limitantes utilisables dans le dispositif selon l'invention, on peut mentionner, à titre non limitatif, les électrodes non limitantes à base d'un métal consommable par oxydation électrochimique choisi parmi Al, Ag, Cu, Mg et Zn et les électrodes limitantes à base d'un tel métal déposé sur un support isolant tel que polypropylène ou polyester ou sur un support choisi parmi titane, acier inoxydable, platine, carbone, graphite et polymère conducteur. Comme indiqué précédemment, la matière consommable électrochimiquement de l'électrode limitante est présente dans ladite électrode en quantité telle que la quantité d'électricité nécessaire à sa consommation électrochimique corresponde à la quantité d'électricité à utiliser pour administrer la quantité totale donnée du principe actif de type glycosaminoglycane anionique au sujet. Cette dernière quantité d'électricité, qui dépend du système ionophorétique utilisé, c'est-à-dire des milieux réactionnels en contact avec l'électrode négative réversible et l'électrode positive, du signal électrique appliqué aux électrodes et de la nature desdites électrodes, est déterminée par le biais d'essais préalables pour chaque type de système ionophorétique mis en oeuvre. Le générateur électrique applique entre l'électrode négative (électrode active) et l'électrode positive (contreélectrode) un signal électrique qui peut être soit un signal intensiométrique, c'est-à-dire un signal d'intensité moyenne imposée, par exemple constante (signal intensiostatique), soit, de préférence, un signal potentiométrique, c'est-àdire un signal de tension moyenne imposée, par exemple constante (signal potentiostatique). Le signal électrique de type intensiométrique ou de type potentiométrique peut être continu ou pulsé et permanent ou intermittent, avec ou sans inversion temporaire de polarité. Sa fréquence peut aller de 0 à 500 kHz et plus particulièrement de O à 100 kHz. Lorsque le signal électrique est d'un type pulsé, il peut avoir un rapport cyclique, c'est-à-dire un rapport entre la durée de l'impulsion élémentaire, dont la répétition forme le signal pulsé, et l'intervalle de temps séparant deux apparitions consécutives de cette impulsion, allant de 0,05 à 0,95 et plus particulièrement de 0,1 à 0,8. Avantageusement, la tension moyenne du signal appliqué par le générateur entre l'électrode négative et l'électrode positive est choisie entre 0,1 et 50 volts et plus spécialement entre 0,3 et 20 volts de telle sorte que la densité du courant moyen généré entre lesdites électrodes ait une valeur comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2 et de préférence entre 0,05 et 0,3 mA/cm2. Le générateur de signaux électriques du dispositif selon l'invention peut être de tout type connu permettant de générer des signaux électriques d'intensité moyenne imposée ou de tension moyenne imposée, qui sont continus ou pulsés et permanents ou intermittents, avec ou sans inversion temporaire de polarité, et qui présentent les caractéristiques définies ci-dessus. L'électrolyte, qui est présent dans l'élément réservoir en contact avec l'électrode négative, contient avantageusement une solution aqueuse ou un gel aqueux, adhésif ou non, qui renferme le principe actif de type glycosaminoglycane anionique à administrer sous la forme d'un sel au moins partiellement ionisé, notamment sel d'un métal alcalin tel que, par exemple, sodium ou potassium, ou sel d'un métal alcalino-terreux tel que, par exemple, calcium. De même, l'électrolyte, qui est éventuellement en contact avec l'électrode positive, se présente, au moins en partie, sous la forme d'une solution aqueuse ou d'un gel aqueux adhésif ou non.Ces solutions ou gels aqueux peuvent constituer la totalité de l'électrolyte présent dans l'élément réservoir considéré ou bien peuvent former une partie seulement desdits électrolytes et être alors dispersés dans un milieu non aqueux formant le reste de l'électrolyte et choisi pour ne pas interrompre le continuum conducteur ionique entre l'électrode et la peau et pour accroître la qualité de l'adhésion entre l'électrode et la peau. Ces solutions aqueuses ou gels aqueux peuvent être obtenus comme il est bien connu dans les techniques d'ionophorèse. Des exemples de gels aqueux ou de solutions aqueuses épaisses sont notamment décrits respectivement dans les citations US-A-4766164 et US-A-3163166. Le milieu aqueux renfermant le principe actif du type glycosaminoglycane anionique, de même que le milieu aqueux constituant l'électrolyte associé à l'électrode positive, lorsque ledit électrolyte est utilisé, peuvent renfermer, si besoin est, des agents susceptibles de favoriser le passage transcutané du principe actif comme, par exemple, des agents vasodilatateurs et/ou des agents amphiphiles parmi lesquels on peut citer, à titre non limitatif, des composés du type alcool ou du type ester. Ces agents sont utilisés en concentrations permettant une bonne solubilité du principe actif dans le milieu. On peut introduire le principe actif à administrer non seulement dans l'élément réservoir associé à l'électrode négative, mais également dans l'élément réceptacle associé à l'électrode positive et dans ce cas l'électrode négative et l'électrode positive du dispositif d'ionophorèse consistent en une électrode réversible à base du composé métallique ionisable réductible et du métal lui correspondant, par exemple une électrode réversible à base du couple Ag/AgCl. Ceci permet, par inversion de la polarité des signaux électriques appliqués aux électrodes, d'administrer le principe actif alternativement à partir de l'élément réservoir et de l'élément réceptacle. Le principe actif administrable par le dispositif d'ionophorèse selon l'invention est choisi parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux, notamment sels de sodium, potassium ou calcium, de glycosaminoglycanes anioniques et avantageusement de glycosaminoglycanes anioniques dont les chaînes mucopolysaccharidiques ont des masses moléculaires comprises entre 1000 et 15000 et plus spécialement entre 2500 et 10000. Lesdits glycosaminoglycanes anioniques sont notamment des héparines et tout particulièrement des héparines dont les chaînes mucopolysaccharidiques sont de basse masse moléculaire, c'est-à-dire, selon l'invention, de masses moléculaires comprises entre 1000 et 15000 et plus spécialement entre 2500 et 10000 ou des produits apparentés à ces héparines. En particulier, lesdits glycosaminoglycanes anioniques, peuvent être tels que des héparines de basse masse moléculaire telles que la nadroparine ou CY 216 (publications FR-A-2440376, EP-A-0037319, EP-A-0076279 et EP-A-0181252) et le CY 222 (publications FR-A-2440376 et EP-A-0037319) produits par les laboratoires CHOAY, l'enoxaparine ou PK 10169 des laboratoires PHARNUKA (publication EP-A-0040144), la daltéparine ou KABI 2169 de la société KABI VITRUM (publication : Thrombosis Res. (1986) 42, p. 435-447), le produit OP 2123 de la société OPOCRIN (publications EP-A-0121067 et WO-A-8606729), le produit RD 11885 de la société HEPAR INDUSTRIES (publications EP-A-0101141, GB-A-2002406 et GB-A-2068011), la tinzaparine ou LHN-1 de la société NOVO INDUSTRIES (publications EP-A-0244234 et EP-A-0244235).Tous ces composés sont décrits dans la revue Haemostasis (1988), 18 sup 3, p. 3-15. On connaît aussi d'autres héparines de basse masse moléculaire obtenues notamment par dépolymérisation nitreuse de l'héparine naturelle comme le produit CH 8140 et la reviparine ou LU 47311, des produits apparentés aux héparines de basse masse moléculaire tels que les dérivés acyles, hypersulfatés ou succinylés des fractions ou fragments d'héparine et notamment les dérivés de l'héparine de basse masse moléculaire O-acylés décrits dans la publication EP-A-0365275 et les fragments d'héparine hypersulfatés décrits dans la publication EP-A-0214879 ainsi que les dérivés de glycosaminoglycanes et notamment les fractions d'héparine chimiquement modifiées obtenus par N-désulfatation contrôlée suivie d'une succinylation décrits dans les brevets italiens 1140999 et 1169888, les fractions non anticoagulants de l'héparine et notamment celles obtenues par dépolymérisation au périodate comme décrit dans la publication EP-A-0287477, qui sont des inhibiteurs de la prolifération des cellules musculaires, . les fractions et fragments d'héparane sulfate, les fractions et fragments de dermatane sulfate, les dérivés du polysaccharide K5 de basse masse moléculaire, notamment les héparosanes N, O- sulfatés, les héparosanes N, O- sulfatés de faible masse moléculaire, les héparosanes N, O- sulfatés de faible masse moléculaire épimérisés, les héparosanes N-acétylés O-sulfatés de faible masse moléculaire, les N-acétylhéparosanes de faible masse moléculaire et les héparosanes de faible masse moléculaire, et notamment les dérivés du polysaccharide K5 de basse masse moléculaire doués de propriétés antithrombotiques et anticoagulantes, qui sont décrits dans les publications EP-A-0489647 et WO-A-9217507, ou encore les dérivés du polysaccharide K5 de basse masse moléculaire, peu anticoagulants et ayant des propriétés anticancéreuses et inhibitrices de la prolifération des cellules musculaires lisses, qui sont décrits dans la publication EP-A-0333243. Le dispositif selon l'invention peut être réalisé à partir de tout dispositif d'ionophorèse connu, que l'on a modifié pour que (i) son électrode négative soit une électrode négative réversible, l'électrode positive étant soit une électrode positive conventionnelle ou bien une électrode positive consommable non réversible ou réversible et l'élément réservoir associé à l'électrode négative renfermant le principe actif du type glycosaminoglycane anionique sous une forme au moins partiellement ionisée et que (ii) son générateur de signaux électriques soit agencé pour appliquer entre les électrodes des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré entre les électrodes soit comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2 et de préférence entre 0,05 et 0,3 mA/cm2. Le cas échéant, l'électrode négative ou bien l'électrode positive peut être agencée comme indiqué précédemment pour constituer une électrode limitante. En particulier, le dispositif selon l'invention peut être un dispositif autonome portable, à fixer par bracelet ou eventuellement à coller sur la peau, comportant des électrodes ayant chacune une aire inférieure à 50 cm2 et plus particulièrement comprise entre 1 et 40 cm2 et un générateur de signaux électriques miniaturisé. Ainsi, un dispositif portable autonome selon l'invention peut avoir une structure analogue à celle des dispositifs d'ionophorèse portables autonomes décrits, par exemple, dans les citations US-A-4325367, EP-A-0060452 et FR-A-2509182 sous réserve que l'électrode négative dudit dispositif soit une électrode négative réversible et que le générateur de signaux électriques soit agencé comme indiqué précédemment. L'électrode négative peut être par exemple une électrode à base d'AgCl ou de CuCl sur un support d'argent, de cuivre, de carbone, de polypropylène, de polyéthylène ou d'un polymère conducteur. L'électrode positive peut être une électrode positive conventionnelle, par exemple électrode en un métal ou alliage métallique tel que titane, platine, acier inoxydable ou encore en un matériau conducteur électronique non métallique tel que carbone ou graphite, ou bien encore une électrode positive consommable non réversible ou réversible, par exemple électrode en un métal tel que Al, Cu, Mg, Zn et Ag éventuellement déposée sur un support isolant tel que polypropylène ou polyester ou sur un support choisi parmi titane, acier inoxydable, platine, carbone, graphite et polymère conducteur.Lesdites électrodes négative et positive, dont l'une ou l'autre peut être agencée comme indiqué plus haut pour constituer une électrode limitante, ont chacune une aire inférieure à 50 cm2 et plus particulièrement comprise entre 1 et 40 cm2. Lorsque l'ensemble électrode négative et l'ensemble électrode positive sont fixés à la peau au moyen d'un adhésif, ceci peut être réalisé en munissant d'une couche d'un adhésif conduisant les ions, la face, destinée à venir au contact de la peau, de l'élément réservoir de chaque ensemble électrode ou une zone entourant ladite face. Le dispositif d'ionophorèse selon l'invention, lorsqu'il est équipé d'au moins une électrode negative à base du couple Ag/AgCl et, de préférence, comporte une électrode négative et une électrode positive à base dudit couple Ag/AgCl, peut encore inclure un ensemble de contrôle de l'état d'avancement de l'administration transcutanée du principe actif tel que décrit dans la demande de brevet français n 9410541 déposée le 02.09.1994 par ELF AQUITAINE et SANOFI. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Etude du passage transdermicnie d'une héparine de faible masse moléculaire sous forme de sel de sodium par ionophorese à tension moyenne constante. On opérait dans des cellules d'ionophorèse de structure identique. Chaque cellule d'ionophorèse était constituée de trois compartiments cylindriques adjacents coaxiaux de 2 cm2 de section transversale, à savoir, dans cet ordre, un compartiment donneur, un compartiment receveur et un compartiment de contre-electrode, ces trois compartiments étant séparés, chacun du suivant et de façon étanche, par un morceau de peau de rat nu (OFA hr/hr) servant de membrane pour l'étude de la diffusion transcutanée.Le compartiment donneur, d'un volume de 1,5 ml, renfermait une solution aqueuse à 5 % en poids du sel de sodium d'une héparine de faible masse moléculaire obtenu comme décrit dans la citation EP-A-0181252 et possédant une masse moléculaire moyenne allant de 4000 à 5000 et une activité antifacteur Xa, exprimée en Unités Internationales (en abrégé UI), égale à 100 UI/mg, ledit compartiment étant équipé d'un barreau magnétique permettant l'homogénéisation de la solution. Le compartiment receveur, d'un volume égal à 10 ml, renfermait du sérum physiologique additionné de 500 ppm en poids de NaN3 et était également agité à l'aide d'un barreau magnétique.Le compartiment de contre-électrode, identique au compartiment donneur, renfermait 1,5 ml d'une solution aqueuse à 5 % en poids de chlorure de sodium ainsi que 500 ppm en poids de NaN3. A son extrémité opposée au compartiment receveur, le compartiment donneur était équipé d'une électrode négative. De manière identique au compartiment donneur, le compartiment de contre-électrode était équipe d'une électrode positive (contre-électrode). Les échantillons de peau de rat avaient été débarrassés des tissus sous-cutanés et conservés par congélation à -40 C jusqu'à leur montage dans la cellule d'ionophorèse, faces dermiques tournées vers le compartiment receveur, après un passage de 15 minutes à température ambiante dans du sérum physiologique additionné de 0,05 % en poids de NaN3. Pour chacun des essais réalisés, quatre cellules d'ionophorèse identiques étaient mises en route simultanément. La surface effective d'échange était de 2 cm2 pour chaque échantillon de peau. Un générateur de courant pulsé permettait d'établir simultanément entre les électrodes des quatre cellules, montées en parallèle, un signal électrique de type potentiostatique de tension crête égale à 2,4 volts avec un rapport cyclique de 50 % (tension moyenne égale à 1,2 volt) et une fréquence de 20 kHz. Le courant pulsé généré par le générateur était appliqué pendant 6 heures, l'électrode du compartiment donneur de chaque cellule étant reliée au pôle négatif dudit générateur et les contre-électrodes au pôle positif. Au bout de ladite durée, on prélevait une partie aliquote du milieu contenu dans le compartiment receveur et déterminait, par dosage, la quantité de dérivé héparine ayant traversé la peau séparant les compartiments donneur et receveur de chaque cellule. Cette détermination était réalisée à partir du dosage de l'activité antifacteur Xa par une méthode dérivée de celle décrite par YIN, WESSLER et BUTLER dans Journal of Laboratory and Clinical Médecine, 1973, 81, page 298 à 310. Cinq essais la à le ont été réalisés comme suit - essai la : l'électrode négative et l'électrode positive étaient constituées chacune d'un film de titane ayant une épaisseur égale à 15 Am. Aucune tension n'a été appliquée aux électrodes dans le but de déterminer la diffusion transcutanée passive, - essai lb : l'électrode négative et l'électrode positive étaient constituees chacune d'un film de titane d'épaisseur égale à 15 Am, - essai lc : l'électrode négative et l'électrode positive étaient constituées chacune d'un film de graphite ayant une épaisseur de 60 iim, - essais ld et le : l'électrode négative était constituée d'un film d'argent pur de 25 Am d'épaisseur préalablement chloruré sur une face pour renfermer une couche de chlorure d'argent correspondant à 4 mAh/cm2, tandis que l'électrode positive était constituée d'un film d'argent pur de 25 Zm d'épaisseur légèrement chloruré sur une face (quantité de chlorure d'argent correspondant à 0,1 mAh/cm2), la face chlorurée de chaque électrode étant tournée du côté de la membrane en peau de rat. La chloruration des films d'argent était réalisée électrochimiquement par passage d'un courant continu de 5 mA/cm2 alors que chaque film d'argent, dont l'une des faces était protégée par un film plastique adhésif et isolant, était plongé dans un bain d'acide chlorhydrique 0,1 N et constituait le pôle positif par rapport à une électrode en graphite également plongée dans le même bain de HC1, la quantité de courant étant contrôlée au moyen d'un coulomètre monté en série dans le circuit, pour former la quantité désirée de chlorure d'argent sur le film d'argent. Dans les essais là à ld, les compartiments donneur et de contre-électrode de chaque cellule renfermaient une composition tampon 0,06 molaire à base de monohydrogénophosphate et de dihydrogénophosphate de sodium en quantités équimolé-culaires, de manière à maintenir le pH dans lesdits compartiments à une valeur d'environ 7. Dans l'essai le aucun tampon n'était utilisé. Dans les essais ld et le, la densité du courant moyen généré entre les électrodes était égale à environ 0,24 mA/cm2. Pour chacun des essais, on a déterminé l'activité totale moyenne anti facteur Xa du dérivé héparine ayant diffusé en 6 heures dans le compartiment receveur, ladite activité représentant la moyenne des résultats obtenus avec les quatre cellules utilisées pour l'essai considéré. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Essai 1a 1b 1c 1d 1e Tension moyenne O 1,2 1,2 1,2 1,2 (Volt) Nature de l'électrode Titane Titane Graphite Ag/AgCl Ag/AgCl négative Activité antifacteur 0,18 0,16 0,54 6,1 12 Xa (UI) % de variation 63 66 43 34 50 sur 1 'activité Le niveau d'activité antifacteur Xa étant le reflet de la quantité de dérivé héparine présente dans le milieu analysé, l'examen des résultats présentés dans le tableau I montre clairement que les quantités de dérivé héparine ayant diffusé dans le compartiment receveur par ionophorèse sont voisines de la quantité ayant diffusé par voie passive (essai la) lorsque l'on utilise des électrodes négatives en titane (essai lb) ou en graphite (essai lc), qui sont des électrodes non réversibles, alors que lesdites quantités augmentent très fortement lorsque l'on fait appel à des électrodes négatives Ag/AgCl (électrodes négatives réversibles) en présence ou non d'un agent tampon.Ces électrodes réversibles, à la différence des électrodes non consommables comme le titane ou le graphite, permettent d'éviter l'hydrolyse de l'eau et donc des changements importants de pH en cours de traitement tant au niveau des électrodes négatives que positives. La présence de substances à effet tampon dans les compartiments donneurs n'est plus nécessaire, ce qui constitue un avantage supplémentaire des électrodes réversibles. Ainsi qu'on peut le constater à la lecture de l'essai le, les flux transdermiques sous ionophorèse obtenus en l'absence du tampon sont encore accrus par rapport à tous les autres essaims. EXEMPLE 2 Etude du passage transdermique d'une héparine de faible masse moléculaire sous forme de sel de sodium par ionophorèse à intensité imposée. On opérait comme décrit dans l'exemple 1 avec toutefois les modifications suivantes . mise en oeuvre de l'ionophorèse à intensité constante à travers chaque cellule, utilisation d'un courant continu au lieu d'un courant pulsé, . utilisation d'une solution aqueuse à 10 % en poids du sel de sodium d'héparine de faible masse moléculaire. La mise en oeuvre à intensité imposée était effectuée en imposant aux électrodes de chacune des quatre cellules d'ionophorèse un courant continu ayant une intensité constante de 0,5 mA, ce qui correspond à une densité de courant égale à 0,25 mA/cm2, à l'aide d'un générateur permettant d'imposer une intensité constante quelles que soient les tensions générées aux bornes de chaque cellule. Le courant était appliqué de telle sorte que l'électrode négative de chaque cellule (électrode du compartiment donneur) était reliée au pôle négatif du générateur de courant précité, qui équipait chaque cellule d'ionophorèse, et que l'électrode positive de la cellule (électrode du compartiment de contre-électrode) était connectée au pôle positif dudit générateur, la durée d'application du courant étant égale à 6 heures dans tous les essais. Au bout de ladite durée, on prélevait le milieu contenu dans le compartiment receveur et déterminait, par dosage comme indiqué dans l'exemple 1, l'activité du dérivé héparine ayant traversé la peau séparant les compartiments donneur et receveur de chaque cellule. Pour chacun des essais, on a déterminé l'activité totale moyenne anti facteur Xa du dérivé héparine ayant diffusé en 6 heures dans le compartiment receveur, ladite activité représentant la valeur moyenne des résultats obtenus avec les quatre cellules utilisées pour l'essai considéré. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau II. TABLEAU II Essai 2a 2b 2c 2d 2e Intensité 0 0,5 0,5 0,5 0,5 (mA) Nature de l'électrode Titane Titane Graphite Ag/AgCl Ag/AgCl négative Activité antifacteur 0,15 1,2 1,8 5,4 13,4 Xa (UI) % de variation 55 63 51 48 42 sur 1 'activité L'examen des résultats présentés dans le tableau II fait encore apparaître que les quantités de dérivé héparine ayant diffusé dans le compartiment receveur par ionophorèse en utilisant des électrodes négatives en titane (essai 2b) ou en graphite (essai 2c), qui sont des électrodes non réversibles, sont nettement inférieures aux quantités correspondantes résultant de l'utilisation d'électrodes négatives Ag/AgCl (essais 2d et 2e), qui sont des électrodes négatives réversibles, en présence ou non d'un agent tampon. EXEMPLE 3 Etude du passade transdermiaue d'une héparine de faible masse moléculaire sous forme de sel de sodium par ionophorèse à tension pulsée et emploi d'une électrode négative réversible limitante. On opérait dans des cellules d'ionophorèse ayant chacune une structure identique à celle des cellules utilisées dans l'exemple 1. Dans chaque cellule, le compartiment donneur était rempli d'une solution aqueuse à 5 % en poids du sel de sodium d'une héparine de faible masse moléculaire obtenu comme décrit dans la citation EP-A-037319 et possédant une masse moléculaire moyenne en poids d'environ 3500 et une activité antifacteur Xa égale à 110 UI/mg. Ladite solution était additionnée de 500 ppm de NaN3. Le compartiment receveur et le compartiment de contre-électrode étaient remplis des mêmes liquides que ceux utilisés dans l'exemple 1. A son extrémité opposée au compartiment receveur, le compartiment donneur était équipé d'une électrode négative réversible constituée d'un film d'argent pur de 25 ym d'épaisseur et de 2 cm2 de surface active préalablement chloruré sur une face, la chloruration étant réalisée comme indiqué dans l'exemple 1, tandis que le compartiment de contre-électrode était équipé d'une électrode de 2 cm2 en argent légèrement chloruré (quantité de chlorure d'argent correspondant à 0,1 mAh/cm2), la face chlorurée de chaque électrode étant tournée du côté de la membrane en peau de rat. Les échantillons de peau de rat étaient préparés comme indiqué dans l'exemple 1. Pour chacun des essais réalisés, quatre cellules d'ionophorèse identiques (cellules A, B, C et D) étaient mises en route simultanément. La surface effective d'échange était de 2 cm2 pour chaque peau. Un générateur de courant pulsé permettait d'établir simultanément entre les électrodes des quatre cellules montées en parallèle un signal électrique du type potentiométrique de tension crête égale à 1,6 volt avec un rapport cyclique de 70 % et une fréquence de 4 kHz. Une résistance de 100 ohms était branchée en série dans le circuit. Le suivi de la tension aux bornes de cette résistance permettait de déterminer l'instant à partir duquel le chlorure d'argent était consommé en totalité, ledit instant étant indiqué par une chute brutale de ladite tension. Le courant fourni par le générateur était appliqué pendant 6 heures, l'électrode négative de chaque cellule étant reliée au pôle négatif dudit générateur et l'électrode positive ou pôle positif du générateur. Au bout de ladite durée, on prélevait le milieu contenu dans le compartiment receveur de chaque cellule et déterminait, par dosage comme indiqué dans l'exemple 1, l'activité du dérivé héparine ayant traversé la peau séparant les compartiments donneur et receveur de chaque cellule. Cinq essais 3a à 3e ont été réalisés comme suit . essai 3a : aucun courant n'a été appliqué aux électrodes dans le but de déterminer la diffusion transcutanée passive sur 6 heures, . essai 3b : l'électrode d'argent chloruré négative présente dans le compartiment donneur renfermait une quantité d'AgCl correspondant à 4 mAh/cm2, c'est-à-dire très supérieure à la quantité susceptible d'être consommée pendant la durée de mise en oeuvre (6 heures) de l'opération d'ionophorèse, et constituait une électrode négative réversible non limitante, . essais 3c à 3e : l'électrode négative en argent chloruré présente dans le compartiment donneur renfermait une quantité d'AgCl correspondant respectivement à 0,55 mAh/cm2 (essai 3c), 0,83 mAh/cm2 (essai 3d) et 1,67 mAh/cm2 (essai 3e), c'est-à-dire inférieure à la quantité susceptible d'être consommée pendant la durée de mise en oeuvre (6 heures) de l'opération d'ionophorèse, et constituait une électrode négative réversible limitante. Pour chacun des essais, on a déterminé pour chaque cellule les grandeurs suivantes - activité antifacteur Xa (en abrégé aXa), - quantité équivalente totale Q de dérivé héparine ayant diffusé pendant la durée de l'expérience (6 heures) dans le compartiment receveur, calculée à partir de l'activité antifacteur Xa en utilisant le fait que 1 mg du dérivé héparine utilisé a une activité anti facteur Xa égale à 110 UI, durée t au bout de laquelle le chlorure d'argent de l'électrode négative a été consommé en totalité, - flux F représentant le quotient de la quantité Q par la durée t et par la surface de l'électrode, et, - rapport Q/n de la quantité Q à la quantité d'AgCl consommée, cette dernière quantité étant exprimée en coulombs. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III. TABLEAU III Essai 3a Diffusion transcutanée passive sur 6 heures Cell.A Cell.B Cell.C Cell.D Moyenne % de variation Activité anti- 0,15 0,10 0,56 0,15 0,24 76 facteur Xa (UI) Q(Ag) 1,37 0,95 5,08 1,39 2,2 F 0,11 0,08 0,42 0,12 0,18 ( g/cm. h) Essai 3b Ionophorèse sur 6 heures Electrodes négatives réversibles Ag/AgCl non limitantes (4 mAh/cm2) Cell.A Cell.B Cell.C Cell.D Moyenne % de variation Activité anti- 5,46 16,9 8,77 10,83 10,5 39,8 facteur Xa (UI) Q( g) 49,6 153,8 79,7 98,5 95,4 F 4,13 12,8 6,64 8,20 7,95 ( g/cm. h) TABLEAU III (suite) Essai 3c Ionophorèse sur 6 heures Electrodes négatives réversibles Ag/AgCl limitantes à 0,55 mAh/cm2 Cell.A Cell.B Cell.C Cell.D Moyenne % de variation Activité anti- 2,73 3,12 3,06 2,57 2,87 7,9 facteur Xa (UI) Q( g) 24,8 28,4 27,8 23,4 26,1 t (h) 2,8 3,8 1,6 1,9 2,37 28,4 F 4,43 4,61 8,69 6,16 5,97 28,6 ( g/cm. h) Q/n 12,4 14,2 13,9 11,7 13,05 7,9 ( g/C) Essai 3d Ionophorèse sur 6 heures Electrodes négatives réversibles Ag/AgCl limitantes à 0,83 mAh/cm2 Cell.A Cell.B Cell.C Cell.D Moyenne % de variation Activité anti- 4,10 5,15 4,33 4,55 4,53 8,6 facteur Xa (UI) Q(g) 37,2 46,8 39,4 41,4 41,2 t (h) 4,2 1,25 4,35 2,4 3,05 42,3 F 4,42 18,72 4,53 8,62 9,07 64,1 (g/cm2. h) Q/n 12,4 15,6 13,13 13,8 13,7 8,6 (Ag/C) TABLEAU III (suite) Essai 3e Ionophorèse sur 6 heures Electrodes négatives réversibles Ag/AgCl limitantes à 1,67 mAh/cm2 Cell.A Cell.B Cell.C Cell.D Moyenne % de variation Activité anti- 7,92 9,09 9,59 9,13 8,93 6,90 facteur Xa (UI) Q( g) 72 82,6 87,2 83 81,2 t (h) 6 4,5 5,20 2,75 4,6 25,9 F 6 9,18 9,38 15,1 9,67 34,6 ( g/cm. h) Q/n 12 13,77 14,53 13,83 13,53 6,90 ( g/C) L'examen des résultats figurant au tableau III fait apparaître que - les quantités totales équivalentes du dérivé héparine délivrées par une même capacité faradique d'électrode sont très reproductibles malgré des durées d'utilisation très variables d'une expérience à l'autre d'un même essai (cf. chacun des essais 3c, 3d et 3e), - les quantités totales équivalentes du dérivé héparine délivrées sont directement proportionnelles à la capacité des électrodes (cf. valeurs de Q/n pour les essais 3c à 3e), c'est-à-dire en fait à la quantité totale de courant consommée par le système, et ceci avec un pourcentage de variation beaucoup plus faible qu'avec les procédés conventionnels. Les électrodes négatives réversibles limitantes se comportent comme des compteurs chimiques capables de limiter la quantité totale de courant ayant été administrée et d'entraîner, sans aucun dispositif électronique compliqué et/ou onéreux, une coupure ou tout au moins une très forte diminution du courant lorsque la quantité prédéterminée de courant, correspondant à la quantité totale donnée de principe actif à administrer, a été atteinte. EXEMPLE 4 Administration chez le microporc du sel de sodium d'une héparine de basse masse moléculaire par ionophorèse à tension imposée. Le microporc de souche YUCATAN est considéré par les spécialistes comme un excellent modèle animal pour l'étude de l'administration chez l'homme des médicaments par ionophorèse. En effet la structure de la peau de cet animal est très voisine de celle de la peau humaine. Les essais suivants ont été conduits chez le microporc précité dans le but de comparer l'administration du sel de sodium d'héparine de faible masse moléculaire utilisé dans l'exemple 1 par ionophorèse avec une administration passive. Pour ces essais, on constituait des paires d'ensembles électrodes adhésifs, chaque paire comportant un ensemble électrode donneur formé d'une électrode négative réversible (électrode active) en contact avec un premier élément réservoir renfermant le sel d'héparine à administrer et un ensemble électrode passif formé d'une électrode positive (contre-électrode) en contact avec un deuxième élément réservoir (élément réceptacle) renfermant un électrolyte indifférent. Chaque ensemble électrode avait une structure analogue à celle qui est schématisée, à titre d'exemple non limitatif, sur la figure. En se référant à la figure, chaque ensemble électrode comportait un disque (1) en mousse de polyéthylène présentant un évidement cylindrique axial (2), ledit disque comportant une face (3) adhésive et une face (4) non-adhésive, chacune desdites faces ayant la forme d'une zone annulaire de deux centimètres de largeur. L'extrémité (5) de l'évidement du disque, côté face non-adhésive, était obturé par une électrode (6) ayant la forme d'un disque d'argent chloruré sur l'une de ses faces, ledit disque ayant une section de 25 cm2. La face chlorurée (7) du disque électrode était tournée vers l'intérieur de l'évidement. La face non-chlorurée dudit disque portait une prise de contact (8) du type bouton-pression, soudée à ladite face au moyen d'un adhésif conducteur électronique, et elle s'appuyait contre un disque support (9) en mousse de polyéthylène coaxial au disque (1) et présentant un évidement axial (10) pour permettre l'accès à la prise de contact (8). Ledit disque support, de diamètre compris entre celui de l'électrode (6) et du disque (1), était collé sur la face non-adhésive de ce dernier disque. L'évidement (2) du disque (1) était rempli d'un hydrogel conducteur (11) formant élément réservoir. La face adhésive (3) du disque (1) était enduite d'un adhésif sensible à la pression agréé pour être appliqué sur la peau, ladite face (3) et la face (12) adjacente de l'élément réservoir (11) étant initialement recouvertes par un film protecteur pelable anti-adhérent en polyester, que l'on retirait avant application sur la peau. Dans l'ensemble électrode donneur, l'électrode négative (électrode active) en argent chloruré renfermait une quantité de chlorure d'argent équivalent à 1,8 mAh/cm2, permettant ainsi à l'électrode de supporter la quantité de courant traversant les électrodes pendant la durée du traitement ionophorétique. L'élément réservoir associé à l'électrode négative était constitué d'un hydrogel à base de xanthane et d'extrait de caroube à 3 % d'extrait sec et contenant 5 % en poids de sel de sodium d'héparine de faible masse moléculaire. Dans l'ensemble électrode passif, l'électrode positive (contre-électrode) en argent chloruré renfermait une quantité de chlorure d'argent équivalent à 0,1 mAh/cm2 et l'élément réservoir associé à cette électrode était constitué du même hydrogel que celui présent dans l'ensemble électrode donneur exempt toutefois de sel d'héparine mais renfermant, par contre, 4 % en poids de NaCl. Un générateur de signaux électriques, connectable aux électrodes de chaque paire d'ensembles électrodes permettait de délivrer entre lesdites électrodes un signal électrique ayant une tension crête égale à 10 volts et présentant une fréquence de 25 kHz et un rapport cyclique égal à 50 %. Cinq jours avant chaque essai, les animaux étaient cathétérisés au niveau des deux jugulaires, ainsi qu'il est bien connu pour toute expérimentation d'administration de médicaments, afin de permettre des prélèvements réguliers de sang destinés à doser les activités antifacteur Xa et, par là, à évaluer les quantités de principe actif ayant traversé la peau pour pénétrer le système circulatoire et donc à vérifier l'efficacité du traitement ionophorétique. Les animaux, à jeun depuis la veille des expérimentations, étaient placés dans des hamacs spécialisés. Sur chaque animal préalablement nettoyé à l'aide d'un tissu humide, on collait, par simple pression, deux paires d'ensembles électrodes, l'une sur la zone thoracique et l'autre sur la zone lombaire de telle sorte que les électrodes négative et positive de chaque paire soient disposées symétriquement par rapport à la colonne vertébrale de l'animal, puis on connectait, par l'intermédiaire de câbles munis de pinces adaptées aux prises de contact installées à cet effet, les électrodes négatives des ensembles électrodes donneurs au pôle négatif du générateur et les contre-électrodes des ensembles électrodes passifs au pôle positif dudit générateur. Entre les électrodes positive et négative de chaque paire d'ensembles électrodes collés sur l'animal, on établissait, grâce au générateur, une tension moyenne de 5 volts entraînant des densités de courant inférieures à 0,30 mA/cm2) pendant une durée de 10 ou 12 heures et on pratiquait divers prélèvements de sang sur diatube H STAGO- au cours du temps et ce jusqu'à 30 heures après le début de chaque expérience. L'essai ionophorétique a été reproduit sur deux microporcs mâles de poids sensiblement identiques pendant 10 heures et sur deux autres micorporcs mâles de la même espèce pendant 12 heures. Outre les essais d'administration du principe actif par ionophorèse mis en oeuvre comme décrit ci-dessus (essais 4b et 4c), on effectuait également des essais comparatifs 4a comme suit, chaque essai étant reproduit sur deux à quatre microporcs, comme dans le cas de l'administration ionophorétique essai 4a : mise en place des ensembles électrodes comme dans les essais d'ionophorèse 4b et 4c, mais sans application de courant. Dans ces essais 4a, 4b et 4c, on pratiquait un certain nombre de prélèvements sanguins au cours du temps et jusqu'à 30 heures après le début de chaque expérience. Les teneurs plasmatiques des différents prélèvements sanguins, exprimées en unités internationales d anti d'antifacteur Xa, sont indiquées dans le tableau IV aux fins de comparaison des taux plasmatiques moyens obtenus sur des animaux de même souche et de même poids traités avec le même principe actif dans les conditions des essais selon l'invention (essais 4b et 4c) et comparatifs (essai 4a). TABLEAU IV ESSAI 4. 41' 1--e Traitement Passif Ionophorèse Ionophorèse Ionophorèse Nbre de porcs 4 2 2 4 Voltage moyen 0 5 Volts S volts volts Durée active 0 10 heures t2 heures Moyenne des essais Paramètres facteur aXa facteur aXa I moyen facteur aXa I moyen facteur aXa I moyen (u.i) (u.i) yA/cm2 (u.i) A/cm (u.i) A/cm at=Ominute 0 0 o o àt = 2 heures 0 0,053 92 0,3 210 0,16 151 àt = 4 heures 0 0,096 114 0,467 244 0,282 179 àt = 6 heures 0 0.153 134 0,627 266 0,390 200 9 t = 8 heures 0 0,2 144 0,687 338 0,444 241 à t = 10heures 0 0,156 158 0,52 388 0,333 273 àt = 12 heures 0 0,107 0 0,4 298 0,253 àt = 16 heures 0 0,067 0 0,213 0 0,14 0 àt = 20 heures 0 0,027 0 0,067 0 0,047 O à t = 30 heures 0 0 O 0.04 0 0,02 O La comparaison des résultats du tableau IV fait apparaître que le traitement par voie ionophorétique pratiqué selon l'invention conduit à des taux plasmatiques, exprimés en antifacteur Xa, compatibles avec des applications thérapeutiques.Les taux plasmatiques s'élèvent assez rapidement et régulièrement au cours du traitement et décroissent lentement après arrêt du courant. L'administration de ce type de principe actif par voie ionophorétique, surtout si celle-ci est étalée sur une durée quotidienne un peu plus longue et avec des densités de courant encore plus faibles, permet d'obtenir une activité d'antifacteur Xa dans le plasma sur une durée relativement importante et susceptible d'assurer une bonne couverture antithrombotique chez le patient, en évitant un passage par des taux plasmatiques de pointe élevés. Les appareils d'ionophorèse pouvant désormais être miniaturisés et d'un port tout à fait compatible avec une vie quotidienne normale, l'ionophorèse pratiquée selon l'invention constitue une voie galénique particulièrement intéressante pour l'administration de glycosaminoglycanes anioniques du type précité et tout spécialement d'héparines de basse masse moléculaire ou de produits apparentés à de telles héparines. REVENDICATIONS 1 - Dispositif d'ionophorèse pour l'administration transcutanée d'un principe actif de médicament de type glycosaminoglycane anionique, qui comporte un ensemble électrode négative constitue d'une électrode négative, dite électrode active, en contact avec un élément réservoir contenant un électrolyte renfermant le principe actif sous une forme au moins partiellement ionisée, ledit élément réservoir étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé au contact d'une zone de la peau d'un sujet, un continuum conducteur ionique entre ladite électrode négative et ladite zone, un ensemble électrode positive constitué soit (i) d'une électrode positive seule ou bien, de préférence, (ii) d'une électrode positive en contact avec un élément réceptacle contenant au moins un électrolyte, ledit élément réceptacle étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé au contact d'une portion de la peau du sujet, un continuum conducteur ionique entre l'électrode positive et ladite portion, et un générateur de signaux électriques connectable aux deux électrodes, ledit dispositif se caractérisant en ce que l'électrode négative en contact avec l'élément réservoir est formée au moins en partie d'un composé métallique ionisable, dont les ions métalliques sont susceptibles d'être réduits électrochimiquement en le métal correspondant et de former avec ledit métal un système réversible électrochimiquement, de manière à constituer, au moins au cours du fonctionnement du dispositif, une électrode négative réversible et en ce que le générateur est agencé pour appliquer, entre les électrodes, des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré entre lesdites électrodes est comprise entre 0,03 et 0,5 mAh/cm2. 2 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé métallique susceptible de constituer au moins en partie l'électrode négative est choisi parmi les composés AgCl et CuCl. 3 - Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la matière de l'électrode négative est déposée sur un support, lequel support consiste en un matériau isolant et notamment en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, polyéthylène, PVC, polyester ou bien en un matériau conducteur électronique métallique ou non métallique résistant à la corrosion par l'électrolyte renfermant le principe actif en l'absence de courant comme, par exemple, argent, titane, platine, acier inoxydable, carbone, graphite, polymère conducteur. 4 - Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'électrode négative est à base du couple Ag/AgCl. 5 - Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'électrode positive est en un métal ou alliage métallique tel que titane, platine, acier inoxydable ou encore en un matériau conducteur électronique non métallique tel que carbone ou graphite, ou bien consiste au moins en partie, en un métal susceptible d'être consommé par oxydation électro chimique, par exemple métal tel que Al, Cu, Mg, Zn et Ag, ledit métal consommable par oxydation électro chimique étant en particulier choisi parmi ceux susceptibles de former un système réversible électro chimiquement avec les ions métalliques résultant de l'oxydation électrochimique, de manière à constituer une électrode positive réversible. 6 - Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'électrode positive est à base du couple Ag/AgCl. 7 - Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, permettant d'administrer une quantité totale donnée du principe actif de type glycosaminoglycane anionique au sujet, caractérisé en ce que l'une ou l'autre des électrodes négative et positive est agencée pour constituer une électrode, dite électrode limitante, formée d'une quantité limitée d'une matière consommable électrochimiquement associée soit à un support conducteur électronique, soit à un support isolant, ladite matière consommable électrochimiquement étant soit le composé métallique électrochimiquement réductible lorsque l'électrode limitante est l'électrode négative ou bien un métal consommable par oxydation électrochimique, notamment un métal tel que Al, Mg, Zn et Ag, lorsque l'électrode limitante est l'électrode positive, et ledit support conducteur électronique étant réalisé en un matériau qui résiste à la corrosion par l'électrolyte associé à l'électrode limitante en l'absence de courant et qui présente, lorsque l'électrode limitante est l'électrode négative, une surtension d'hydrogène en présence dudit électrolyte au moins égale à celle de l'aluminium ou bien qui n'est pas consommable par oxydation électrochimique lorsque l'électrode limitante est l'électrode positive, tandis que ladite quantité limitée de matière consommable électrochimiquement est choisie pour que la quantité d'électricité nécessaire à sa consommation électrochimique corresponde à la quantité d'électricité nécessaire pour administrer au sujet la quantité totale donnée de principe actif, de telle sorte que la circulation du courant entre les électrodes soit pratiquement interrompue lorsque la matière consommable de l'électrode limitante a été consommée, et en ce que le principe actif de type glycosaminoglycane anionique est présent, au début de l'opération, dans l'élément réservoir au contact de l'électrode négative en quantité supérieure à la quantité totale donnée à administrer au sujet. 8 - Dispositif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le générateur de signaux électriques applique entre 1 l'électrode négative et l'électrode positive un signal intensiométrique, c'est-à-dire un signal d'intensité moyenne imposée, ou un signal potentiométrique, c'est-à-dire un signal de tension moyenne imposée, ledit signal électrique étant continu ou pulsé et permanent ou intermittent, avec ou sans inversion temporaire de polarité, et possédant une fréquence allant de 0 à 500 kHz et plus particulièrement de 0 à 100 kHz. 9 - Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que le signal électrique est un signal pulsé présentant un rapport cyclique, c'est-à-dire un rapport entre la durée de l'impulsion élémentaire, dont la répétition forme le signal pulsé, et l'intervalle de temps séparant deux apparitions consécutives de cette impulsion allant de 0,05 à 0,95 et plus particulièrement de 0,1 à 0,8. 10- Dispositif selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le signal appliqué entre l'électrode négative et l'électrode positive présente une tension moyenne choisie entre 0,1 et 50 volts et plus spécialement entre 0,5 et 20 volts de telle sorte que la densité du courant moyen généré entre lesdites électrodes ait une valeur comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2 et plus particu lièrement entre 0,05 et 0,3 mA/cm2. 11- Dispositif selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le milieu aqueux renfermant le principe actif de type glycosaminoglycane anionique ou/et le milieu aqueux constituant l'autre électrolyte renferment des agents susceptibles de favoriser le passage transcutané du principe actif, comme, par exemple, des agents vasodilatateurs ou/et des agents amphiphiles tels que, notamment, des composés du type alcool ou du type ester. 12- Dispositif selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le principe actif présent dans l'élément réservoir associé à l'électrode négative est choisi parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux, notamment sels de sodium, potassium ou calcium, de glycosaminoglycanes anioniques dont les chaînes mucopolysaccharidiques ont des masses moléculaires avantageusement comprises entre 1000 et 15000 et plus spécialement entre 2500 et 10000. 13- Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que lesdits glycosaminoglycanes sont des héparines de basse masse moléculaire, c'est-à-dire des héparines dont les chaînes mucopolysaccharidiques ont des masses moléculaires comprises entre 1000 et 15000 et plus spécialement entre 2500 et 10000 ou des produits apparentés à de telles héparines. 14- Utilisation d'un dispositif d'ionophorèse selon l'une des revendications 1 à 13 pour administrer à un sujet, par voie transcutanée, un principe actif de type glycosaminoglycane anionique et plus spécialement de type glycosaminoglycane anionique dont les chaînes mucopolysaccharides ont des masses moléculaires comprises entre 1000 et 15000 et plus particulièrement entre 2500 et 10000. 15- Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le principe actif est une héparine et tout particulièrement consiste en une héparine de basse masse moléculaire, c'est-à-dire en une héparine dont les chaînes mucopolysaccharidiques ont des masses moléculaires comprises entre 1000 et 15000 et plus spécialement entre 2500 et 10000, ou en un produit apparenté à une telle héparine.