Brevet FR2726271A1 — publié le 19960503

DERIVES DE 6-POLYFLUOROALCOXY-2-AMINOBENZOTHIAZOLE La présente invention concerne des composés de formule: leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R repésente un radical polyfluoroalcoxy, et soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy, soit R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy et tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux et les portions alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy peuvent être préparés par action de chlorhydrate d'hydroxylamine sur un 2-chloro-6-polyfluoroalcoxybenzothiazole correspondant. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool inférieur (méthanol par exemple), en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les 2-chloro-6-polyfluoroalcoxy-benzothiazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par S. MIGNANI et coll., Synth. Commun., 22 (19), 2769-2780 (1992). Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par déméthylation d'un 2-am ino-5-méthoxy-6-polyfluoroalcoxy-benzoth iazole correspondant. Cette déméthylation s'effectue généralement au moyen d'acide bromhydrique en excès, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les 2-amino-5-méthoxy-6-polyfluoroalcoxy-benzoth iazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation....) ou chimiques (formation de sels....). Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis foxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés interfèrent avec la transmission glutamatergique et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes liés au glutamate. Ces phénomènes sont notamment les manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les troubles schizophréniques, les troubles du sommeil, I'anxiété, les phénomènes liés à I'ischémie cérébrale ainsi que les maladies neurodégénératives et les troubles neurologiques liés au vieillissement où le glutamate peut être impliqué tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les traumas crâniens et médullaires et l'atrophie olivopontocérébel leuse. L'activité de ces produits comme antiglutamate a été déterminée sur les convulsions induites par le glutamate selon une technique inspirée de celle de I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982); I'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SI MON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieureà 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 55 mg/kg par voie IP chez la souris. Les composés de formule (I) préférés sont les suivants: - 2-hydroxyamino-6-trifl uorométhoxy-benzoth iazole, - 2-amino-5-hydroxy-6-trifluorom éthoxy-benzoth iazole. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A 17,61 g de potasse en solution dans 350 ml de méthanol à une température voisine de 20"C, on ajoute 21,81 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on porte le milieu réactionnel à reflux pendant 10 minutes. 13,24 g de 2-chloro-6-trifluorométhoxy-benzothiazole sont alors ajoutés et la réaction poursuivie à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le précipité formé est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg, 2 kPa).Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant. 7,35 g de 2-hydroxyamino-6-trifluorométhoxy-benzothiazole sont ainsi isolés sous forme de poudre jaune orangée fondant en se décomposant à 119"C [(Analyse % calculé C: 38,40; H: 2,01; F: 22,78; N: 11,20; S: 12,82; % trouvé C: 38,7; H: 1,9; F: 22,3; N: 11,1; S: 12,6); Spectre de R.M.N.1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, 6 en ppm) : 7,22 (mt, 2H H 4 et H 5); 7,62 (s large, 1 H : H 7); 9,55 et de 9,50 à 11,00 (respectivement s large et mf, 1 H chacun : NHOH)]. Le 2-chloro-6-trifluorométhoxy-benzothiazole peut être préparé selon le procédé décrit par S. MIGNANI et coll., Synth. Commun., 22(19), 2769-2780 (1992). EXEMPLE 2 0,74 g de 2-amino-5-méthoxy-6-trifluorométhoxy-benzoth iazole en solution dans 20 ml d'acide bromhydrique à 47% sont portés à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est versé dans 20 ml d'eau glacée et la solution basifiée à l'aide de soude concentrée. La phase organique est alors extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa).Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. 0,49 g de 2-amino-5.hydroxy-6-trifluorométhoxy-benzothiazole sont ainsi isolés sous forme de poudre blanche fondant à 216"C [(Analyse % calculé C: 38,40; H: 2,01; F: 22,78; N: 11,20; S: 12,82; % trouvé C: 38,3; H: 1,9; F: 22,9; N: 11,2; S: 13,0); Spectre de R.M.N.1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 6,96 (s large, 1 H : H Aromatique en ortho du OH); 7,54 (s large, 2H: NH2); 7,61 (s large, 1H : H Aromatique en méta du OH); 9,95 (mf, 1H: OH)]. Le 2-amino-5-méthoxy-6-trifluorométhoxy-benzoth iazole peut être préparé selon la méthode suivante : à 0,8 g de 3-méthoxy-4-trifluorométhoxy-aniline en solution dans 10 ml d'acide acétique, on ajoute en une seule fois 1,5 g de thiocyanate de potassium. Après 20 minutes d'agitation à une température voisine de 20"C, une solution de 0,21 ml de brome dans 5 ml d'acide acétique est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel en environ 30 minutes. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est dilué avec 15 ml d'eau distillée et neutralisé à l'aide de soude concentrée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec.Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant. On obtient 0,74 g de produit attendu sous forme de poudre jaune fondant à 153"C [Spectre de R.M.N.1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm): 3,87 (s, 3H : OCH3); 7,16 (s, 1H : H Aromatique en ortho du OCH3); 7,62 (s large, 2H : NH2); 7,73 (s large, 1 H : H Aromatique en méta du CH3)]. La 3-méthoxy-4-trifluorométhoxy-aniline peut être obtenue selon le protocole suivant : 0,5 g de 3-méthoxy-4-trifluorométhoxy-nitrobenzène, en solution dans 10 ml de méthanol, sont hydrogénés à pression atmosphèrique et à une température voisine de 20"C, en présence de 10 mg d'oxyde de platine. Après absorption du volume théorique en hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par filtration sur silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu sous forme d'huile jaune [Spectre de R.M.N.1 H (200 MHz, (CD3)2SO d6, â en ppm) : 3,76 (s, 3H : OCH3); 5,33 (s large, 2H NH2); 6,16 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H : H Aromatique en para du OCH3); 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1 H : H Aromatique en ortho du OCH3); 6,96 (d large, J = 9 Hz, 1 H: H Aromatique en méta du OCH3)]. Le 3-méthoxy-4-trifluorométhoxy-nitrobenzène peut être préparé selon la procédure suivante : à 1,3 g de 2-trifluorométhoxy-5-nitrophénol dans 6 ml d'éthanol portés à 50"C, on ajoute 0,66 ml de diméthylsulfate, puis une solution aqueuse de soude préparée à partir de 0,28 g de soude en pastilles et 3 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, 10 ml d'eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Le produit brut obtenu par traitement habituel est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant.On obtient ainsi 0,5 g de produit attendu sous forme d'huile jaune [Spectre de R.M.N.1H (200 MHz, (CD3)2SO d6, â en ppm): 4,01 (s, 3H : OCH3); 7,70 (d large, J = 9 Hz, 1H : H Aromatique en méta du OCH3); 7,96 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1 H : H Aromatique en para du OCH3); 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H : H Aromatique en ortho du OCH3)]. Le 2-trifluorométhoxy-5-nitrophénol peut être préparé selon la méthode suivante : à une suspension de 2,35 g de 2-trifluorométhoxy-5-nitroaniline dans 17 ml d'eau distillée refroidie à 5"C et en présence de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse (2 ml) de nitrite de sodium (0,82 g). Après 30 minutes d'agitation à la même température, on ajoute, goutte à goutte au milieu réactionnel devenu limpide, une solution aqueuse (5 ml) de tétrafluoroborate de sodium (1,66 g). Après 30 minutes de réaction toujours à la même température, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché.On obtient ainsi 1,85 g de tétrafluoroborate de 2-trifluorométhoxy-5-nitrophényidiazonium sous forme de poudre blanche utilisée sans purification supplémentaire dans les synthèses ultérieures. Ce sel de diazonium est ensuite partagé en 4 lots d'environ 0,5 g. Chaque lot est ajouté à une solution de 150 g de nitrate de cuivre (trihydrate) dans 100 ml d'eau distillée. 0,15 g d'oxyde de cuivre sont alors ajoutés et la réaction poursuivie 30 minutes à une température voisine de 20"C. Après filtration de l'insoluble sur un lit de célite et lavage avec du dichlorométhane, la phase organique est extraite du filtrat par du dichlorométhane et les 4 phases organiques regroupées et concentrées à sec sous pression réduite.Le produit brut (1 g d'huile brune) est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (10/90 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,4 g de phénol attendu sous forme de poudre jaune pâle [Spectre de R.M.N.1H (200 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 7,61 (d large, J = 9 Hz, 1 H : H Aromatique en méta du OH); 7,78 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H : H Aromatique en para du OH); 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1 H : H Aromatique en ortho du OH); 11,38 (mf étalé, 1H: OH)]. La 2-trifluorométhoxy-5-nitroaniline peut être préparée selon le protocole suivant : à 280 ml d'acide sulfurique concentré refroidis à 0 C, on ajoute progressivement 10 g de 2-trifluorométhoxyaniline, puis par petites portions 5,7 g de nitrate de potassium. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors coulé sur 1 litre de glace puis dilué avec 3 litres d'eau distillée.L'extraction de la phase organique par trois fois 500 ml d'éther éthylique conduit après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite à 10,9 g de produit attendu sous forme de solide jaune fondant à 88"C [Spectre de R.M.N.1 H (200 MHz, CDCI3, ô en ppm) : 4,00 (mf, 2H : NH2) ; 7,18 (d large, J = 9 Hz, H: H Aromatique en méta du NH2); 7,52 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1 H: H Aromatique en para du NH2); 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1 H :H Aromatique en ortho du NH2)] Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, intraveineuse, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention interfèrent avec la transmission glutamatergique et sont donc particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés au glutamate. Ces composés sont notamment utiles pour le traitement ou la prévention des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, des troubles schizophréniques, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que les troubles neurodégénérateurs et les troubles neurologiques liés au vieillissement où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les traumas crâniens et médullaires et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) . 50 mg - Cellulose ...................... .. . . 18 mg - Lactose .... 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique..................................... 10 mg - Talc.................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) ............. ............. .... 50 mg -Lactose .. 104 mg - Cellulose....................................................................... 40 mg - Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc..................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium............................................. 2 mg - Silice colloïdale....................... .................................. . 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (1).... ........... .. . . 10 mg - Acide benzoïque..... ......... ......... 80 mg - Alcool benzylique...... .. . . . . . ...0,06 cm3 - Benzoate de sodium ..................... 80 mg -Ethanol à 95 %...................... ........... . 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium... . . . 24 mg - Propylène glycol................................................. ......... 1,6 cm3 - Eau................................. ....................... .......q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle R repésente un radical polyfluoroalcoxy (1-4C en chaîne droite ou ramifiée), et soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy, soit R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène et leurs sels. 2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy et tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. 3 - Composés de formule (I) suivants: - 2-hydroxyamino-6-trifluorométhoxy-benzothiazole, - 2-amino-5-hydroxy-6-trifluorométhoxy-benzothiazole. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate d'hydroxylamine sur un 2-chloro-6-polyfluoroalcoxybenzothiazole correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on déméthyle un 2-amino-5-méthoxy-6-polyfluoroalcoxy-benzothiazole correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé. 7 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 2 ou un sel d'un tel composé. 8 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 3 ou un sel d'un tel composé. 9 - Médicaments selon l'une des revendications 6 à 8 utiles comme antiglutamates. 10 - Médicaments selon l'une des revendications 6 à 8 pour le traitement ou la prévention des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, des troubles schizophréniques, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les traumas crâniens et médullaires et l'atrophie olivopontocérébelleuse.