Brevet FR2732223A1 — publié le 19961004

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à une nouvelle composition pharmaceutique pour administration transdermique Plus précisément. I'invention conceme une composition pharmaceutique pour administration transdermique, capable de former un film souple aprés séchage sur la peau ainsi qu'une matrice utilisable dans une telle composition pharmaceutique. L'administration transdermique de principes actifs médicamenteux représente une technique séduisante, car non invasive, douée d'avantages certains tels qu'absence d'effets secondaires gastro-intestinaux ou d'altérations de la substance active par les enzymes hépatiques. Pour être efficace, cette technique doit toutefois permettre une pénétration transcutanée du médicament sur une période prolongée et de manière suffisante pour atteindre des taux plasmatiques compatibles avec un traitement thérapeutique. L'estradiol, ainsi que d'autres hormones, est une substance résorbable au travers de la peau moyennant une formulation adaptée. Comme de faibles doses, de l'ordre de 50 à 120 pg/ml de plasma sont nécessaires pour une efficacité clinique par exemple pour le traitement de déficiences en oestrogènes, I'estradiol représente un principe actif de choix pour une application transdermique. A ce jour, divers systèmes ou dispositifs pour ce type d'administration ont été proposés qui permettent d'introduire, dans le flux sanguin, des doses contrôlées de substances médicamenteuses en général et d'estradiol en particulier. On connaît par exemple le dispositif d'administration transdermique appelé communément "patch" constitué d'un réservoir formé de matériaux plastiques synthétiques contenant le principe actif. Ce réservoir peut être recouvert, sur sa face en contact avec la peau, par une membrane microporeuse dont la perméabilité à la substance active régule sa diffusion et par conséquent son dosage. En dépit des réelles possibilités offertes par ce dispositif, en particulier pour une application à 'estradiol, on peut lui préférer d'autres systèmes En effet il est connu que le patch peut se décoller de la peau et, par ailleurs, présenter un aspect souvent inesthétique. Des gels contenant l'estradiol ont également été proposés. Toutefois, cette forme pharmaceutique peut présenter certains inconvénients à l'usage, généralement un toucher collant désagréable pour le patient de même qu'une maîtrise difficile de la dose de principe actif administrée et un contrôle délicat de la surface de recouvrement. D'autres systèmes ont également été rapportés qui aident à l'administration transdermique de pnncipes médicamenteux. A ce titre, on peut citer des compositions pulvénsables comportant notamment des polymères capables de former un film au contact de la peau et de relarguer le principe actif pour une administration transcutanée. Des compositions de ce type, décrites par exemple dans le brevet EP 0319555, comprennent un principe actif, une matrice polymérique formant un film souple après séchage, un solvant contrôlant le relargage de la substance active à savoir un sorbitane macrogollaurate, une paraffine, un diglycéride ou triglycéride d'acide gras à chaîne moyenne ou le carbonate de propylène ainsi qu'un solvant, pour la matrice, capable de s'évaporer sur la peau et enfin un agent propulseur permettant de pulvériser cette composition renfermée dans un dispositif approprié Une matrice constituée d'èthylcellulose y est cependant déconseillée en raison de sa tendance à obturer le système de pulvérisation. Dans le cadre de la présente invention, on a expérimenté une composition pulvérisable, selon le brevet EP cité ci-dessus, renfermant 2% d'estradiol comme principe actif. A la suite de tests pratiqués sur la peau de rat nu, on n'a enregistré cependant qu'un flux d'estradiol de l'ordre de 0,03 pg. h-1. cm-2 à l'équilibre ce qui laisse présager des performances et une efficacité assez limitées lorsqu'il s'agira d'appliquer ces compositions sur une surface cutanée réduite en vue d'un traitement thérapeutique. En outre, des compositions telles que proposées par le susdit brevet, caractérisées par la présence d'un gaz propulseur par exemple un hydrocarbure halogéné, sont de plus en plus controversées suite aux risques potentiels qu'elles sont susceptibles de provoquer pour l'environnement. Au surplus, les compositions du brevet EP 0319555, par la présence de dérivés polyméthacryliques, dégagent une odeur caractéristique assez désagréable pour le patient ou son entourage. La recherche d'une composition permettant la diffusion transdermique de principes actifs médicamenteux, notamment l'estradiol, à partir d'une surface de recouvrement faible et à des taux compatibles avec un traitement thérapeutique tout en étant exempte des inconvénients rapportés précédemment reste d'un intérêt majeur. Or, il a été découvert, de manière surprenante selon l'invention, qu'il est possible de foumir des compositions pharmaceutiques pour l'administration transdermique d'estradiol ou d'autres substances médicamenteuses, à partir d'un film formé au niveau de la peau. compositions dépourvues des inconvénients cités ci-dessus mais capables, à partir d'une zone de recouvrement réduite et contrôlable, de délivrer le principe actif dans le flux sanguin de façon régulière, continue et à des taux plasmatiques atteignant largement des seuils thérapeutiques. Ainsi, I'invention a pour objet principal une composition pharmaceutique pour administration transdermique comprenant: 1) une matrice polymérique de relargage capable de former un film souple après séchage 2) un principe actif 3) un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif 4) un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau. Dans le présent contexte, aussi bien dans la description que dans les revendications, on entend par "principe actif' soit une substance médicamenteuse destinée, après administration, à provoquer une réponse préventive ou thérapeutique, soit une association de deux ou plusieurs substances de ce type. La matrice polymérique est généralement choisie parmi des substances polymériques ou copolymériques capables à la fois de former un film souple après évaporation du solvant et de relarguer le principe actif. Généralement, cette matrice est présente à raison de 1% à 10% du poids de la composition selon l'invention de préférence de 4% à 6% par exemple 5%. Le choix de cette matrice se portera principalement sur des substances polyménques ou copolymériques solubles dans le solvant physiologique de manière à former une solution homogène. Parmi les polymères ou copolymères capables de répondre aux critères cidessus, on retient plus particulièrement des polymères ou copolymères cellulosiques notamment parce qu'ils présentent après séchage une résistance à l'abrasion et une stabilité mécanique appropriées. Pour cette raison, des matrices cellulosiques de ce type pourront être rincées à l'eau sans crainte de détérioration ou encore d'élimination du principe actif. A titre d'exemple de tels polymères ou copolymères cellulosiques utilisables dans les compositions de l'invention, on peut citer l'éthylcellulose, I'acétate butyrate de cellulose, I'acétate propionate de cellulose ou une hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non telle que l'hydroxypropylméthylcellulose acétate succinnate. L'éthylcellulose représente toutefois le polymère cellulosique préféré et, en conséquence, la matrice polymérique de relargage de choix pour la formation d'un film souple au contact de la peau. En conséquence, selon un autre de ses aspects, I'invention a pour objet une composition pharmaceutique pour administration transdermique comprenant: 1) une matrice polymérique de relargage capable de former un film souple après séchage, choisie parmi des polymères ou copolymères cellulosiques 2) un principe actif, en particulier l'estradiol 3) un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif 4) un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau. Le principe actif, quant à lui, sera choisi parmi des substances médicamenteuses solubles dans le solvant physiologiquement acceptable et capables de franchir de manière continue l'épiderme et le derme avec un flux suffisant pour donner une concentration sanguine thérapeutiquement efficace à partir d'une zone cutanée de dimension réduite mais suffisante. De telles substances seront sélectionnées parmi les principes actifs qui montrent une demi-vie biologique relativement courte et un effet physiologique important à des taux plasmatiques faibles. Outre l'estradiol, qui constitue un principe actif préféré selon l'invention, on peut citer différentes substances médicamenteuses qui pourront étre incorporées avantageusement dans des compositions selon l'invention. Ces substances peuvent être choisies parmi les groupes suivants:: * un bronchodilatateur tel que le cromoglycate sodique, le salbutamol ou la théophylline un diurétique tel que le furosémide ou l'hydrochlorothiazide * un agent antibactérien tel qu'une pénicilline, une céphalosporine, la tétracycline, I'oxytétracycline, la chlortétracycline ou le chloramphénicol un agent antiacnéique tel que l'érythromycine * un sédatif ou tranquillisant tel que le pentobarbital ou son sel sodique, le secobarbital ou son sel sodique ou la codéine * un psychostimulant tel que le 3-(2-aminopropyl)-indole acétate ou le 3(2- aminobutyl)-indole acétate ' un anxiolytique tel que le diazépam, le chlordiazepoxide, la réserpine, la chlorpromazine ou le thiopropazate ^ une hormone telle qu'un adrénocorticostéroïde par exemple la 6-méthyl- prednisolone un stérolde androgénique par exemple la testostérone ou la méthyltestostérone un stéroïde oestrogénique par exemple l'estrone ou l'éthinyl estradiol un stéroïde progestatif par exemple la progesterone, la 17a-hydrnxyprogesterone, la medroxyprogesterone ou son acétate, la 19-norprogesterone, la norethindrone, la norethindrone acétate, la demegestrone ou le nomogestrol acétate * une hormone thyroïdienne telle que la thyroxine * un antipyrétique tel que l'aspirine, le salicylamide, le salicylate sodique ou le salicylate de méthyle * un analgésique narcotique telle que la morphine ou un analgésique majeur un hypoglycémiant par exemple une sulfonyl-urée telle que le glypizide, le glyburique, le chlorpropamide ou l'insuline un antispasmodique tel que l'atropine ou le bromure de méthscopolamine un antitabagique tel que la lobéline ou la nicotine un antimalarique tel qu'une 4-aminoquinoléine ou une 9-aminoquinoléine * un beta-bloquant tel que le metoprolol * un agent antiarthritique tel que le sulindac * un agent anti-inflammatoire non stéroidien tel que l'ibuprofène ou le naproxène * un agent antiostéoporotique tel que l'étidronate, le tiludronate ou leurs sels sodiques * un agent de blanchiment cutané tel que l'acide ascorbique * un vasodilatateur tel que le dipyridamole, la trinitrine ou le dinitrate d'isosorbide * un antihypertenseur tel que le propranolol, la prazosine, le diltiazem ou la clonidine un antiparkinson s tel que la méthyldopa ou la sélégiline un antimigraineux tel que la dihydroergotamine * un antiulcéreux tel que la cimétidine * un anticancéreux tel que le tamoxifène * un apport nutritionnel tel que vitamines, acides aminés essentiels ou acides gras essentiels. Ces principes actifs médicamenteux, comprenant l'estradiol, seront incorporés dans les compositions de l'invention à raison, notamment de 0,1% à 20% du poids de ces compositions étant entendu que chaque principe actif sera introduit à des concentrations individualisées et connues de l'état de la technique pour une administration transdermique ou adaptées à cette voie d'administration. Par exemple, I'estradiol peut figurer dans les compositions de l'invention à raison de 0,5% à 4% du poids de cette composition de préférence de 1% à 2%. Comme mentionné ci-dessus, les compositions de l'invention peuvent éventuellement contenir un principe actif formé d'une association de plusieurs substances médicamenteuses sélectionnées parmi les groupes énumérés précédemment. A titre d'exemple, on peut citer une association estro-progestative pour le traitement de symptômes de la ménopause constituée d'un stéroïde oestrogénique tel que l'estradiol et d'un stérolde progestatif tel que la noréthindrone acétate ou encore, une association contraceptive telle que levonorgestrel / estradiol. De manière à atteindre une concentration sanguine efficace en principe actif sans pour autant recouvrir une surface de peau trop importante, on associe à la matrice polymérique et au principe actif, un promoteur d'absorption transcutanée. Ce demier entre dans les compositions de l'invention à raison de 5% à 30% du poids de cette composition, de préférence de 15% à 25% par exemple 20%. Ce promoteur d'absorption est choisi de telle manière qu'il puisse amener des flux transdermiques importants pour atteindre les concentrations plasmatiques souhaitées moyennant un recouvrement cutané acceptable, c'est-à-dire inférieur à 150 cm2 mais de préférence compris entre 10 et 40 cm2 par exemple 30 cm2. Le promoteur d'absorption transcutané en question, pour etre efficace, doit astre capable de désorganiser de façon transitoire la barrière cutanée de manière à augmenter la perméabilité de la peau sans l'irriter tout en favorisant la diffusion du principe actif choisi selon une cinétique et une concentration suffisantes pouvant être maintenues pendant un certain temps. Ce promoteur d'absorption transcutané sera sélectionné parmi des substances solubles dans le solvant physiologique capable de s'évaporer rapidement au contact de la peau. Préférentiellement, on le choisira parmi les composés suivants qui présentent le degré de solubilité nécessaire dans le solvant physiologique en question et qui réunissent les meilleures qualités rapportées ci-dessus c'est-à-dire parmi: des esters d'acide gras aliphatiques essentiellement des esters ayant au total de 10 à 30 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou deux groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en C1-C4 tel qu'acétoxy, ou éventuellement interrompus par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther des alcools gras aliphatiques essentiellement des alcools en C10-C30 attiti Enr un ou deux groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en C1-C4 tel qu'acétoxy ou éventuellement interrompus par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther. Des promoteurs d'absorption particulièrement préférés qui peuvent être sélectionnés parmi les esters d'acides gras aliphatiques et alcools gras aliphatiques martiarés précédemment sont rapportés ci-dessous, à savoir: a) des esters d'acides gras aliphatiques de formule générale:: dans laquelle R représente un groupement alkyle ou alfyle linéaire ou ramifié, en C2-C17 éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, carboxylique, ou acyloxy en C1-C4 et R1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C8 éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles tel que par exemple un groupement isopropyle, 2-éthyl-hexyle, 1,2-dihydroxy-éthyle ou R1 représente un groupement -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, I'ester d'acide gras aliphatique comportant un minimum de 10 atomes de carbone et un maximum de 2 groupements hydroxyles b) des alcools gras aliphatiques de formule générale:: R2- OH II dans laquelle R2 représente un groupement alkyle en C10-C20 A titre de composés particuliers ayant montré les meilleures potentialités pour promouvoir l'absorption transcutanée de principes actifs, notamment l'estradiol, on peut citer:: le 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle (Composé 1) le myristate d'isopropyle (Composé 2) le myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol (Composé 3) le palmitate d'isopropyle (Composé 4) le 2-octyldodécanol (Composé 5) I'undécylénate de 2-éthyl-hexyle (Composé 6) le succinate de 2-éthyl-hexyle (Composé 7) le 12-hydroxy-stéarate de 2-éthyl-hexyle (Composé 8) le 12-acétoxy-stéarate de 2-éthyl-hexyle (Composé 9) I'isostéarate de glycérol (Composé 10) le laurate d'hexyle (Composé 11) Le 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle représente le promoteur d'absorption préféré notamment pour des compositions transdermiques selon l'invention dont le principe actif est l'estradiol. Quant au solvant physiologiquement acceptable, capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutané, on le choisira parmi des composés de point d'ébullition relativement faible, à savoir inférieur a 100"C à pression atmosphérique, de façon qu'il puisse s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau et aider de la même manière à la formation d'un film par séchage sans toutefois provoquer d'irritation locale. De tels solvants physiologiquement acceptables sont généralement utilisés à raison de 40% à 93,9% du poids de la composition finale et peuvent être sélectionnés parmi des composés volatils tels que le dichloromèthane, 'éthanol, I'isopropanol ou l'acétate d'éthyle. L'éthanol et l'isopropanol constituent des solvants de choix. Toutefois, I'éthanol représente un solvant préféré selon l'invention puisqu'il contribue avec efficacité à la formation de films particulièrement homogènes tout en s'évaporant rapidement au contact de la peau. En conséquence, selon un de ses aspects particuliers, I'invention concerne une composition transdermique comprenant: 1) de 1% à 10% d'une matrice polymérique de relargage capable de former un film souple après séchage, choisie en particulier parmi des polyméres ou copolymères cellulosiques tel que l'éthylcellulose 2) de 0,1% à 20% d'un principe actif, en particulier de 1% à 2% d'estradiol 3) de 5% à 30% d'un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif en particulier de 15% à 25% d'un ester d'acide gras ou d'riz almal dii znni:: le 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle le myristate d'isopropyle le myristate de l'éther monoéthylique du diéthyléneglycol le palmitate d'isopropyle le 2-octyldodécanol l'undécylénate de 2-éthyl-hexyle le succinate de 2-éthyl-hexyle le 12-hydroxystéarate de 2-éthyl-hexyle le 12-acétoxystéarate de 2-éthyl-hexyle l'isostéarate de glycérol le iaurate d'hexyle 4) de 40% à 93,9% d'un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau en particulier l'ethanol ou l'isopropanol. Les compositions selon l'invention pour administration transdermique peuvent être préparées, de manière classique, en mélangeant les divers constituants dans les proportions choisies. Par exemple, on peut, sous agitation, dissoudre le promoteur d'absorption transcutané dans le solvant physiologique puis ajouter le principe actif et finalement la matrice de relargage. L'ensemble des substances entrant dans les compositions de l'invention constituent des produits connus ou pouvant être préparés par des méthodes connues, certains de ces produits étant disponibles dans le commerce. Les compositions transdermiques de l'invention ainsi obtenues peuvent être appliquées par tout moyen sur une zone cutanée prédéterminée par exemple sur une zone comprise entre 10 et 40 cm2 par exemple 30 cm2 notamment et de préférence par pulvérisation directe au moyen d'une pompe doseuse de type connu et commercialisé sans l'aide d'agent propulseur tel qu'un gaz comprimé ou liquéfié. Bien que l'état de la technique affirme l'inverse on a remarqué, de manière surprenante, qu'une matrice de relargage formée d'èthylcellulose ne provoque pas d'obstruction par collage à la sortie de l'embout de la tête pulvérisatrice, de sorte que les compositions de l'invention pourront être pulvérisées sans nécessité de gaz propulseur et sans crainte de détérioration du récipient pulvérisateur. Si on le désire, on peut néanmoins administrer les compositions de l'invention par pulvérisation à partir d'un récipient muni d'une valve doseuse, contenant en surplus un gaz propulseur comprimé tel que l'azote ou le protoxyde d'azote, ou liquéfié tel que le butane. Selon un autre objet, I'invention concerne une matrice destinée à des compositions pharmaceutiques pour administration transdermique comprenant: a) une matrice polymérique, pour le relargage d'un principe actif, capable de former un film souple après séchage. b) un promoteur d'absorption transcutanée d'un principe actif c) un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau. La matrice polymérique sera sélectionnée parmi des substances polymériques ou copolymériques, en particulier parmi des polymères ou copolymères cellulosiques tels qu'explicités précédemment tandis que le promoteur d'absorption transcutanée figurera parmi des esters d'acide gras aliphatiques ou des alcools gras aliphatiques tels que décrits précédemment en particulier des esters de formule I ou alcools de formule 11 Quant au solvant physiologiquement acceptable, il s'agit d'un composé de point d'ébullition inférieur à 100"C à pression atmosphérique tel que mentionné précédemment. Ces différents composants de la matrice pour composition pharmaceutique transdermique seront répartis de telle manière qu'au sein de la composition pharmaceutique en question contenant le principe actif, la matrice de relargage représente de 1% à 10%, le promoteur d'absorption transcutanée représente de 5% à 30% et le solvant physiologiquement acceptable représente de 40% à 93,9%, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition pharmaceutique finale. Ces matrices pour compositions transdermiques selon l'invention peuvent être préparées, de manière classique, en mélangeant, dans les proportions choisies, les divers ingrédients les constituant. Les compositions filmogénes de l'invention ainsi que les matrices pour compositions transdermiques selon l'invention présentent des avantages incontestables puisqu'elles sont capables de provoquer la diffusion transcutanée d'un principe actif, par exemple l'estradiol, de manière à produire des taux plasmatiques constants et contrôlés sur une période prolongée d'au moins 12 heures à partir d'une zone de recouvrement cutanée de l'ordre de 10 à 40 cm2. Les taux sanguins en principe actif ainsi foumis sont compatibles avec un traitement thérapeutique contrairement aux taux libérés par les compositions et matrices pour compositions transdermiques connues telles que celles décrites par exemple dans le brevet EP 0319555. En outre, les compositions et matrices pour compositions transdermiques selon l'invention, tout en étant dépourvues de toute odeur désagréable, s'étalent en un film homogène sur la zone cutanée sélectionnée et, à cette fin, ne nécessitent gES forcément l'intermédiaire d'agents gazeux propulseurs nocifs pour l'environnement. Ces films sont suffisamment souples et résistants à l'abrasion pour éviter toute détérioration sur la peau d'un patient et présentent une meilleure tolérance que les dispositifs transdermiques connus puisqu'en raison de leur minceur et de l'absence de tout recouvrement les échanges gazeux et aqueux avec l'extérieur ne sont pas forcément perturbés. Enfin, les compositions de l'invention, sous forme de film souple, procurent un meilleur confort pour le patient qu'un patch transdermique et, grâce à leur transparence, sont totalement invisibles. Divers essais ont été effectués in vitro comme in vivo de manière à mettre en évidence les caractéristiques et particularités des compositions de l'invention. I. Essais in vitro Le passage transcutané d'un principe actif incorporé dans un véhicule promoteur d'absorption peut être estimé quantitativement par la mesure du flux de ce principe actif susceptible de traverser la peau. Les essais, impliquant des compositions de l'invention, ont été réalisés in vitro en cellules de diffusion de type Franz qui permettent d'obtenir des conditions expérimentales très reproductibles facilitant les études comparatives. Ces cellules de diffusion, qui possèdent un compartiment récepteur d'un volume de 30 ml, sont spécialement éloborées dans le but de pouvoir tester des formulations de type "spray" à pulvériser sur une surface cutanée de 10 cm2. Dans le test pratiqué, selon la méthode préconisée dans Curr. Probl. Dermatol. 7 5868 (1978), on a donc étudié l'absorption percutanée d'estradiol traversant des biopsies de 10 cm2 de peau dorsale de rat sans poils placées sur des cellules de diffusion en question. A cet effet, on a appliqué, par pulvérisation, 50 ul d'une composition de l'invention contenant l'estradiol et on a dosé, après 8, 24 et 30 heures, ce principe actif dans le liquide récepteur en contact avec la face dermique de la peau. La perméabilité de la peau au passage du principe actif étant parfois très différente d'un lot à l'autre d'animaux, les résultats obtenus sont essentiellement comparatifs à l'intérieur d'une même série d'études. a) ComPosition à 2% d'estradiol Xe pairs Ethylcellulose 5% Estradiol 2% Promoteur d'absorption transcutanée 20% Ethanol 73% Dans une première série d'essais, effectués avec les Composés 1, 2, 5, 6, 8, 9 et 11, on a enregistré des flux d'estradiol variant de 0,115 à 0,330 pg. h-1. cm-2, dans une deuxième série avec les Composés 1, 2, 7 et 10, des flux allant de 0,121 à 0,290 pg. h-1. cm2 et dans une troisième série avec les Composés 1, 3 et 4, des flux compris entre 0,159 et 0,280 g.h-1 cm-2. Ces résultats montrent que les flux engendrés par les Composés 2 à 11 sont comparables à ceux enregistrés avec le Composé 1 sans qu'aucune différence réellement significative n'ait été enregistrée. Une série d'essais supplémentaires a été pratiquée avec une composition de l'invention de formulation suivante: Ethylcellulose 5% Estradiol 2% Composé I Ethanol (93-W)% On a enregistré les résultats rapportés ci-dessous: Composé 1(W %) Flux ( g.h-1.cm-2) 0 0,198 # 0,038 5 O,310t0,032 10 0,460 t 0,066 15 0,501 # 0,122 20 0,603t0,136 Ces résultats montrent que les flux de diffusion de l'estradiol augmentent proportionnellement à la concentration du promoteur au sein de la composition. A titre comparatif, on à également effectué des tests à partir: - soit d'une composition selon l'invention comprenant, en poids : Ethylcellulose 5% Estradiol 2% Composé 1 20% Ethanol 73% - soit de compositions de l'état de la technique représentée par le brevet EP 0319555 (Compositions X et Y) comprenant, en pS: Estradiol 2% n-Butyl ester de l'acide polyméthacrylique 3,66% Polyvinylpyrrolidone VA (PVP VA*) (solution éthanolique a 50%) 6,66% Ethanol 11,66% Sorbitan macrogollaurate 1,66% Chlorure de méthylène 74,36% * PVP VA : deux types de PVP VA ont été utilisés l'un à 30% de polyvinylpyrrolidone (PVP VA 335 ISP) dans la Composition X et l'autre à 70% de polyvinylpyrrolidone (PVP VA 735 ISP) dans la Composition Y Les résultats obtenus ont été les suivants: Compositions Flux ( g.h-1.cm-2) De l'invention 0,295 # 0,105 Composition X 0,032 t 0,01 Composition Y 0,024 t 0,007 Ces résultats montrent la nette supériorité des compositions de l'invention sur les compositions antérieures, les flux enregistrés étant 8 a 9 fois plus importants. Un test supplémentaire, entrepris avec les Compositions X et Y pulvérisées sur 10 cm2 d'aluminium puis mises en contact avec la peau après évaporation des solvants selon la technique décrite dans le brevet EP cité ci-dessus, a mis en évidence des flux de diffusion transcutanée d'estradiol de 0,009 t 0,011 et 0,002 t 0,003 pg.h-1 cm-2 respectivement. b) Compositions à 1% d'estradiol Dans une autre série d'essais, on a pratiqué des tests analogues en vue de mettre en évidence la supériorité des compositions de l'invention sur des compositions transdermiques identiques dont on a remplacé le promoteur d'absorption transcutanée de manière à estimer les qualités des composés de formule A cet effet, on a utilisé des compositions répondant à la formulation suivante: Ethylcellulose 5% En , Estradiol 1% en ponds Composé Z 20% en poids Ethanol 74% en poids le Composé Z étant soit un promoteur d'absorption transcutanée de formule I adessus, soit un composé issu de l'état de la technique. De même, on a pratiqué un test comparatif à partir d'un gel à l'estradiol (estradiol: 0,06%*; éthanol 95 # 40%*, CARBOPOL# # 1%*; triéthanolamine . 1%*; eau purifiée q.s.p. 100%) commercialisé sous la marque OESTROGEL. (*) % en is On a obtenu les résultats suivants: a) Compositions pulvérisables Compost Z Flux (pg. h-1. cm-2) Composé 1 0,116 t 0,042 Ether monoéthylique du diéthyléneglycol (TRANSCUTOL) 0,032 i 0,014 Diméthylisosorbide 0,028 # 0,021 b) Gel OESTROGEL# 0,014 # 0,003 Ces résultats montrent que les flux de diffusion transcutanée d'estradiol par cm2 générés par la composition de l'invention contenant le Composé 1, sont de loin supérieurs à ceux obtenus à partir de compositions pulvèrisables dont on a remplacé ce Composé 1 puisque de 3 à 4 fois plus importants. Dans le cas du gel, on observe que les flux de diffusion transcutanée du principe actif sont 7 à 8 fois plus faibles que ceux produits par la composition de l'invention. Exprimés en surface réelle d'application, à savoir 30 cm2 pour la composition de l'invention et 100 cm2 pour le produit OESTROGEL&commat;, ces résultats traduisent qu'une quantité deux fois plus importante de principe actif diffuse en 24 heures à partir de la composition de l'invention par rapport au gel puisque l'on a enregistré environ 40 l,ig pour le gel contre 80 pg pour la composition de l'invention. D'autre part, des études expérimentales pratiquées avec des compositions filmogènes à 1% d'estradiol selon l'invention, lavées 8 heures après application, n'ont révélé aucune incidence sur la diffusion du principe actif même 30 heures après son application sur la peau. De l'ensemble des résultats rapportés précédemment, on peut conclure que les compositions transdermiques de l'invention présentent une nette supériorité sur les autres compositions testées due notamment à la présence d'un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif, capable de contribuer efficacement à la production de flux importants de diffusion transdermique de ce principe actif. Ces flux transdermiques importants laissent présager une meilleure performance des compositions de l'invention par exemple pour générer, à partir d'une même zone d'application cutanée, des taux plasmatiques en principe médicamenteux mieux adaptés à ia thérapeutique. II. Essais in vivo Des essais ont également été effectués in vivo sur le microporc de type Yucatan pesant environ 13 kg sur lequel on applique: - soit 100 pl d'une composition à 2% d'estradiol selon l'invention, par pulvérisation sur 30 cm2 de peau, ce qui équivaut à 1,5 mg d'estradiol - soit 2,5 g de gel OESTROGELX par étalement sur 100 cm2 de peau, ce qui équivaut également à 1,5 mg d'estradiol. On a alors déterminé, à différents intervalles de temps, les taux plasmatiques en estradiol. Dans ces conditions d'application, comparables a celles pouvant etre utilisées chez la femme, les concentrations plasmatiques en estradiol produites par la composition de l'invention et le gel OESTROGEL) ont été respectivement d'environ 390 pg/ml et 170 pgiml, 8 heures après application et environ 304 pg/ml et 160 pg/ml, 24 heures après application. La composition de l'invention est, par conséquent, environ deux fois plus performante que le gel OESTROGEL) pour la production de taux sanguins en estradiol durant une période de 24 heures. Des tests comparatifs analogues, pratiqués avec les Compositions X et Y selon l'état de la technique, ont également mis en évidence une supériorité significative des compositions de l'invention pour la production de taux sanguins importants et prolongés en estradiol. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation de compositions de l'invention ainsi que des matrices pour compositions transdermiques selon l'invention. EXEMPLE I ComPosition transdermíaue contenant l'estradiol On prépare 100 g d'une composition transdermique de formulation suivante: %en puits Ethylcellulose 6 mPa.sec 5% Estradiol 2% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 73% en mélangeant pendant 30 secondes et sous agitation magnétique 73 g d'éthanol et 20 g de 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle. On ajoute alors, par petites fractions, 2 g d'estradiol au mélange obtenu puis, après dissolution complète (5 minutes), on introduit 5 9 d'éthylcellulose 6 mPa.sec, sous vive agitation, afin d'éviter la formation de trumeaux. La solution finale obtenue est homogène légèrement opalescente. En vue d'une administation par pulvérisation, on remplit des boîtiers en aluminium à l'aide de 5 ml de la solution précédemment obtenue et on les munit d'une vasopompe a sertir comportant un bouton poussoir. On actionne deux fois la pompe pour l'amorcer avant sa première utilisation. EXEMPLES 2 à 12 Compositions transdermiques contenant l'estradiol En utilisant le même procédé que dans l'Exemple 1, on a préparé les compositions transdermiques de formulations suivantes EX. 2 Ethylcellulose 5% Estradiol 1% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 74% EX. 3 Ethylcellulose 5% Estradiol 2% 12-Acétoxystéarate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 73% EX. 4 Ethylcellulose 5% Estradiol 1,5% Laurate d'hexyle 20% Ethanol 73,5% EX. 5 Ethylcellulose 5% Estradiol 2,5% 2-Octyl-dodécanol 20% Ethanol 72,5% EX. 6 Ethylcellulose 5% Estradiol 3% 12-Hydroxystéarate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 72% EX. 7 Ethylcellulose 2% Estradiol 1% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 77% EX. 8 Ethylcellulose 7% Estradiol 1% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 72% EX. 9 Ethylcellulose 5% Testosterone 2% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 20% Ethanol 73% EX. 10 Ethylcellulose 5% Estradiol 2% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 5% Ethanol 88% EX. Il Ethylcellulose 5% Estradiol 2% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 15% Ethanol 78% EX. 12 Ethylcellulose 5% Estradiol 2% 2-Ethyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle 20% Isopropanol 73% EXEMPLE 13 Matrice pour composition transdermíque On prépare 98 g d'une matrice pour composition transdermique en mélangeant, pendant 30 secondes, 73 g d'éthanol et 20 g de 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle. On ajoute alors 5 g d'éthylcellulose 6 mPa.sec, sous vive agitation, afin d'éviter la formation de grumeaux. La matrice, ainsi obtenue, est prête à recevoir un principe actif, par incorporation, de manière à former une composition phamaceutique contenant 2% en poids de ce principe actif, applicable par pulvérisation REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour administration transdermique caractérisée en ce qu'elle comprend: a) une matrice polyménque de relargage capable de former un film souple après séchage b) un principe actif c) un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif d) un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau. 2. Composition pharmaceutique pour administration transdermique caractérisée en ce qu'elle comprend: a) une matrice polymérique de relargage capable de former un film souple après séchage, choisie parmi des polymères ou copolymères cellulosiques b) un principe actif c) un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif d) un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau. 3. Composition pharmaceutique selon la Revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que la matrice polymérique de relargage est présente à raison de 1% à 10% du poids de la composition. 4. Composition 'pharmaceutique selon la Revendication 3 caractérisée en ce que la matrice polymérique de relargage est présente à raison de 4% à 6% du poids de la composition. 5. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le principe actif est présent à raison de 0,1% a 20% du poids de la composition. 6. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est présent a raison de 5% à 30% du poids de la composition. 7. Composition pharmaceutique selon la Revendication 6, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est présent à raison de 15% à 25% du poids de la composition. 8 Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 å à caractérisée en ce que le solvant physiologiquement acceptable est présent à raison de 40% à 93,9% du poids de la composition. 9 Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la matrice polyménque de relargage est un polymère ou copolymére cellulosique soluble dans le solvant physiologiquement acceptable. 10 ,Composition pharmaceutique selon la Revendication 9, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose, I'acétate butyrate de cellulose, I'acétate propionate de cellulose ou une hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non. ll.Composition pharmaceutique selon la Revendication 9, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère cellulosique est i'éthylcellulose. 17.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à il, caractérisée en ce que le principe actif est une substance soluble dans le solvant physiologiquement acceptable choisie dans les groupes suivants: un bronchodilatateur , un diurétique ; un agent antibactérien un agent antiacnéique; un sédatif ou tranquillisant; un psychostimulant; un anxiolytique; une hormone; un stéroïde androgénique; un stéroïde oestrogénique; un stéroïde progestatif; une hormone thyroïdienne; un antipyrétique; un analgésique narcotique ou un analgésique majeur, un hypoglycémiant; un antispasmodique; un antitabagique; un antimalarique; un beta-bloquant; un agent antiarthritique; un agent anti-inflammatoire non stèroidien; un agent antiostéoporotique; un agent de blanchiment cutané; un vasodilatateur; un antihypertenseur; un antiparkinsonien; un antimigraineux; un agent contraceptif; un antiulcéreux; un anticancéreux; un apport nutritionnel. U.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 ou 12., caractérisée en ce que le principe actif est l'estradiol. 14.Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'estradiol est présent à raison de 0,5% à 4% du poids de la composition. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'estradiol est présent à raison de 1% à 2% du poids de la composition. 16 Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 12 caractérisée en ce qu'elle contient une association de principes actifs constituée d'un stéroide progestatif et d'un stéroïde oestrogénique. 17 Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 25 , caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est: un ester d'acide gras aliphatique, soluble dans le solvant physiologiquement acceptable, ayant au total de 10 à 30 atomes de carbone et étant éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en C1 -C4 ou éventuellement interrompu par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther * un alcool gras aliphatique en C10-C30, soluble dans le solvant physiologiquement acceptable, et attitu tn tri w & groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en C1-C4 ou étant éventuellement interrompu par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther. 18,Composition phamaceutique selon la Revendication 17 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est: * un ester d'acide gras aliphatique soluble dans le solvant physiologiquement acceptable et de formule générale: dans laquelle R représente un groupement alkyle ou aio1e linéaire ou ramifié, en C2-C17 éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, carboxylique ou acyloxy en C1-C4 et R1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C8 éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles ou R1 représente un groupement -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3,1'ester d'acide gras aliphatique comportant un minimum de 10 atomes de carbone et un maximum de 2 groupements hydroxyles * un alcool gras aliphatique, soluble dans le solvant physiologiquement acceptable et de formule générale: R2- OH II dans laquelle R2 représente un groupement alkyle en C10-C20 19.Composition pharmaceutique selon la Revendication 18 caractérisée en ce que R1 représente un groupement isopropyle, 2-éthyl-hexyle ou 1, 2-dihydroxy-éthyle. 20.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 17 ou 18 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est choisi parmi les: 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle myristate d'isopropyle * myristate de l'éther monoéthylique du diéthyléneglycol palmitate d'isopropyle * 2-octyldodécanol * undécylénate de 2-éthyl-hexyle * succinate de 2-éthyl-hexyle * 12-hydroxy-stéarate de 2-éthyl-hexyle * 12-acétoxy-stéarate de 2-éthyl-hexyle isostéarate de glycérol * laurate d'hexyle 21.Composition pharmaceutique selon la Revendication 17, 18 ou 19 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est le 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl hexyle. 22.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 21 caractérisée en ce que le solvant physiologiquement acceptable est un composé de point d'ébullition inférieur à 100 C à pression atmosphérique 23.Composition pharmaceutique selon la Revendication 22 caractérisée en ce que le composé de point d'ébullition inférieur à 100 "C est le dichlorométhane, 'méthanol, I'isopropanol ou l'acétate d'éthyle. 24.Composition pharmaceutique selon la Revendication 22 caractérisée en ce que le solvant physiologiquement acceptable est l'méthanol 25.Composition pharmaceutique pour administration transdermique caractérisée en ce qu'elle comprend , En PS, a) de 1% à 10% d'une matrice polymérique de relargage capable de former un film souple après séchage, choisie parmi des polymères ou copolymères cellulosiques b) de 0,10/o à 20% d'un principe actif c) de 5% à 30% d'un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif choisi parmi les:: * 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle * myristate d'isopropyle * myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol * palmitate d'isopropyle * 2-octyldodécanol * undécylénate de 2-éthyl-hexyle * succinate de 2-éthyl-hexyle * 12-hydroxystéarate de 2-éthyl-hexyle * laurate d'hexyle * isostéarate de glycérol * 12-acétoxy-stèarate de 2-éthyl-hexyle d) de 40% à 93,9% d'un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau choisi parmi le dichlorométhane, I'éthanol, I'isopropanol ou l'acétate d'éthyle. 26.Composition pharmaceutique selon la Revendication 25 caractérisée en ce que: * le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose * le principe actif est l'estradiol * le promoteur d'absorption transcutanée est le 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl hexyle * le solvant physiologiquement acceptable est 'éthanol. 27.Composition selon une des Revendications 1 à 26 caractérisée en ce qu'elle est appliquée par pulvérisation directe sans l'aide de gaz propulseur comprimé ou liquéfié. 28.Composition selon une des Revendications 1 à 27 caractérisée en ce qu'elle est appliquée sur une zone cutanée de 30 cm2. 29.Matrice pour composition pharmaceutique destinée à une administration transdermique caractérisée en ce qu'elle comprend: a) une matrice polyménque, pour le relargage d'un principe actif, capable de former un film souple par séchage b) un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif c) un solvant physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relargage et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau. 3O.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendication 29 caractérisée en ce que la matrice polymérique de relargage est un polymère ou copolymère cellulosique soluble dans le solvant physiologiquement acceptable. 31.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendication 30 caractérisée en ce que le polymère ou copolymére cellulosique est l'éthylcellulose, I'acétate butyrate de cellulose, I'acétate propionate de cellulose ou une hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non. 32.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendication 30, caractérisée en ce que le polymère ou copolymére cellulosique est l'éthylcellulose. 33.Matrice pour composition pharmaceutique selon une des Revendications 29 à 32 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est: * un ester d'acide gras aliphatique, soluble dans le solvant physiologiquement acceptable, ayant au total de 10 à 30 atomes de carbone et étant éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en C1-C4 ou éventuellement interrompu par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther * un alcool gras aliphatique en C10-C30, soluble dans le solvant physiologiquement acceptable, et ;tEhi Irnr w n hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en C1-C4 ou étant éventuellement interrompu par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther. 34.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendication 33 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est: * un ester d'acide gras aliphatique soluble dans le solvant physiologiquement acceptable et de formule générale: dans laquelle R représente un groupement alkyle ou aXyk linéaire ou ramifié, en C2-C17 éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, carboxylique ou acyloxy en C1 -C4 et R1 représente un groupement allyle, linéaire ou ramifié, en C3-C8 éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles ou R1 représente un groupement -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, l'ester d'acide gras aliphatique comportant un minimum de 10 atomes de carbone et un maximum de 2 groupements hydroxyles * un alcool gras aliphatique, soluble dans le solvant physiologiquement acceptable et de formule générale: R2- OH II dans lequelle R2 représente un groupement alkyle en C1 0-C20. 35.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendications 33 ou 34 caractérisé en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est choisi parmi les: * 2-éthyl-hexanoate de 2-éthyl-hexyle * myristate d'isopropyle * myristate de l'éther monoéthylique du dièthylèneglycol * palmitate d'isopropyle * 2-octyldodécanol * undécylénate de 2-éthyl-hexyle succinate de 2-éthyl-hexyle * 12-hydroxy-stéarate de 2-éthyl-hexyle * 1 2-acétoxy-stéarate de 2-éthyl-hexyle * isostéarate de glycérol laurate d'hexyle 36.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendication 33 caractérisèe en ce que le promoteur d'absorption transcutanée est le 2-éthyl-hexanoate de 2 éthyl-hexyle. 37.Matrice pour composition pharmaceutique selon une des Revendications 29 à 36 caractérisée en ce que le solvant physiologiquement acceptable est un composé de point d'ébullition inférieur à 100 "C à pression atmosphérique. 38.Matrice pour composition pharmaceutique selon la Revendication 37 caractérisée en ce que le composé de point d'ébullition inférieur à 100 "C est le dichlorométhane, l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle. 39.Matrice pour composition transdermique selon la Revendication 37 caractérisée en ce que le composé de point d'ébullition inférieur à 100 "C est 'méthanol. 40.Matrice pour composition pharmaceutique selon une des Revendications 29 à 39 caractérisée en ce qu'au sein de ladite composition pharmaceutique contenant le principe actif. la matrice de relargage représente de 1% à 10%, le promoteur d'absorption transcutanée représente de 5% à 30% et le solvant physioloqiquement acceptable représente de 40% à 93,9%, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition pharmaceutique finale.