Brevet FR2728570A1 — publié le 19960628

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-oxo- 2-(phénylsulfonylamino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) OR2 so2mihNo R3OC R& "R5 A-v R4N R1 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un groupe (CI-C7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -(CH2).OCH3 (o n est 1, 2 ou 3), soit un groupe -CH20(CH2CH20)CH3 (o m est 1, 2 ou 3), R représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle, soit un groupe cyclo(C5-Cg)alkyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle et thiényle. Les composés de l'invention possedent 3 centres asymétriques. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. La configuration de la partie acide aminé centrale o0 S02Ifl Qt y est (S]. Les composés peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans le schéma qui suit, le groupe -CPh3 représente le groupe triphénylméthyle. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir un acide sulfonique de formule (II) (dans laquelle A représente soit un groupe phényle, soit un groupe cyclo(C5-Cs)alkyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle et thiényle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène) avec un chlorure d'acide de formule (III) (dans laquelle R3 représente soit un groupe (C,-C7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -(CH2).OCH3 o n est 1, 2 ou 3, soit un groupe -CHO(CH2CH20)mCH3 o m est 1, 2 ou 3), dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la pyridine, puis on ajoute de la triéthylamine pour obtenir un composé de formule (IV) sous forme de sel de triéthylamine; ensuite on fait réagir le composé de formule (IV) avec de l'anhydride trifluoracétique et on obtient un composé de formule (V) à partir duquel on prépare le chlorure de phénylsulfonyle de formule (VI) par action du pentachlorure de phosphore dans un solvant tel que le dichlorométhane; enfin on fait réagir le composé (VI) avec le chlorhydrate de l'amine de formule (VII) (dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle, R2 représente un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié et R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C,- C4)alkyle droit ou ramifié) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine puis on déprotège le noyau imidazolyle et on enlève le résidu trifluoroacétyle dans un mélange acide acétique:éthanol ou acide acétique:tétrahydrofurane au reflux et on obtient un composé de formule (I) (dans laquelle R2 OZ 0T vupoES "IM.. (lA)a OHAOS DtO 9oxDdt représente un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié). Dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, alors on réalise une saponification du composé de formule (I) corres- pondant (dans laquelle R représente un groupe (Ci-C4)alkyle droit ou ramifié) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Dans une variante du procédé, pour préparer les composés de formule (I) (dans laquelle R3 représente un groupe méthyle), on fait réagir le composé de formule (II) correspondant avec du chlorure d'acétyle et on obtient un imide symétrique dont on prépare le sel de triéthylamine, sel que l'on traite par du pentachlorure de phosphore pour obtenir le chlorure de phénylsulfonyle correspondant sur lequel on fait réagir le chlorhydrate de l'amine de formule (VII) (dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle, R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et 1R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C:-C4)alkyle droit ou ramifié) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine puis on déprotège le noyau imidazolyle et on enlève un des résidus acétyle dans un mélange acide acétique:éthanol ou acide acétique:tétrahydrofurane au reflux et on obtient un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (CI-C4)alkyle droit ou ramifié et R3 représente un groupe méthyle). Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Des composés de formule (II) sont décrits dans la demande de brevet français no FR 9414129. Les composés de formule (VII) sont décrits dans la demande de brevet européen no EP 94401963.7. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé no 5) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[5-(1H-imidazol-4-yl)- 2-[[2-[(3-méthoxy-1-oxopropyl)amino][1,1'-biphényl-3-yl] sulfonyl]amino]1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 1.1. sel de N,Ndiiéthyléthanamine de l'acide 2-[(3-méthoxy-l-oxopropyl)amino][1,1'-biphényle]- 3-sulfonique A une solution de 1,74 g (7 mmoles) d'acide 2-amino[1,l'-bi- phényle]-3-sulfonique et de 1,6 ml (19,5 mmoles) de pyridine dans 7 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C sous atmosphère d'azote une solution de 1,3 g (10,5 mmo- les) de chlorure de 3-méthoxypropionyle dans 3 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures à 0 C, on ajoute de la triéthylamine et du méthanol en excès, puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane:triéthylamine (2:98:0,01). On obtient 2,3 g de produit sous forme d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 1.2. sel de N,N-diéthyléthanamine de l'acide 2-[(3-méthoxy-l-oxopropyl)(trifluoroacétyl)amino][1,1'-bi- phényle]-3-sulfonique On chauffe pendant 3 heures à la température de reflux un mélange de 2,3 g (7 mmoles) de sel de N,N-diéthyléthanamine de l'acide 2- [ (3-méthoxy-1-oxopropyl)amino][1,1 '-biphényle]- 3-sulfonique et de 9,8 ml (70 mmoles) d'anhydride trifluoroacétique puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 1.3. chlorure de 2- (3-méthoxy-1-oxopropyl)(trifluoro- acétyl)amino] [1,1' -biphényle]-3-sulfonyle A une solution de 3,8 g (7 mmoles) de sel de N,N-diéthylé- thanamine de 1 'acide 2-[ (3-méthoxy-1-oxopropyl)(trifluo- roacétyl)amino] [1,1'-biphényle]-3-sulfonique dans 14 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,75 g (8,4 mmoles) de pentachlorure de phosphore, on chauffe le mélange pendant 3 heures à la température de reflux puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 1,3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 40 % 1.4. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-1-[5-(1H-imi- dazol-4-yl)-2-[[2-[ (3-méthoxy-1-oxopropyl)amino] [1,1'- biphényl-3-yl]sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-éthylpi- péridine-2-carboxylate d'éthyle A un mélange de 1,5 g (2,4 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2-amino-l-oxo-5-[1-(triphénylmé- thyl) -1H-imidazol-4-yl]pentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle et de 0,8 ml (5,8 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 C sous atmosphère d'azote, 1,3 g (2,89 umoles) de chlorure de 2-[(3-méthoxy-2propanoyl)(trifluoroacétyl)] amino[1,l'-biphényle]-3-sulfonyle en solution dans 3 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures puis on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle puis on le lave successivement par ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis par 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On chauffe le résidu ainsi obtenu à 90 OC pendant 2 heures dans un mélange contenant 50 ml d'acide acétique et 50 ml d'éthanol puis on concentre sous pression réduite. On purifie ce dernier résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 1,2 g de produit sous forme de base. Rendement = 75 % On prépare le chlorhydrate en dissolvant 1,2 g (1,8 mmoles) de base dans 36 ml d'une solution d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et en évaporant sous pression réduite. Point de fusion = 74 C [a]D = + 60 (c = 0,2; méthanol) Exemple 2 (composé no 18) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 48]]-1-[2-[[[2-(acétylamino)- 3-(thièn-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5-(5-méthyl-lH-imidazol- 4-yl)-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d ' éthyle 2.1. sel de N,N-diéthyléthanamine de l'acide 2- (diacétylamino)-3-(thièn-2-yl)benzènesulfonique On chauffe pendant 48 heures à la température de reflux 4,27 g (12 mmoles) de sel de N,Ndiéthyléthanamine de l'acide 2-amino-3-(thièn-2-yl)benzènesulfonique en solution dans ml de chlorure d'acétyle puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On obtient 5,3 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 2.2. chlorure de 2-(diacétylamino)-3-(thièn-2-yl) benzènesulfonyle On chauffe pendant 3 heures à la température de reflux une solution de 0,88 g (2 mmoles) d'acide 2-(diacétylamino)- 3(thièn-2-yl)benzènesulfonique et de 0,5 g (2,4 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans 4 ml de dichlorométhane, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 0,36 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 50 % 2.3. [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[[2-(diacétylamino)-3- (thièn-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5- [ 5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl] -4- éthylpipéridine-2-carboxylate d' éthyle A un mélange de 0,77 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphénylmé- thyl)-1Himidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle et de 0,37 ml (2,64 moles) de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 OC sous atmosphère d'azote, 0,36 g (1 mmole) de chlorure de 2-(diacétylamino)-3-(thièn-2yl)benzènesulfonyle en solution dans 1 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures puis on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle puis on le lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. puis par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la phase organique sous pression réduite. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. 2.4. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-1-[2-[[[2- (acétylamino)-3-(thièn-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl] -4-éthylpipéri- dine-2-carboxylate d' éthyle On chauffe pendant 48 heures à la température de reflux du [2R-[l(S), 2a, 4B]]-1-[2-[ [ [2-(diacétylamino)3-(thièn-2-yl) phényl]sulfonyl]aminoj] -5- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H- imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange contenant 14 ml d'acide acétique, 7 ml de tétrahydrofurane et 7 ml d'eau puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans 15 ml d'une solution d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie ce dernier résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (1:1). On obtient 0,3 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 42 % Point de fusion = 178,2 C [OEa] = + 97,6 o (c = 0,25; méthanol) Exemple 3 (composé no 13) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[[2-(acétylamino)- 3-cyclopentylphényl]sulfonyl]amino]-5-(5-méthyl-1H-imidazol- 4-yl)-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 3.1. sel de N,N-diéthyléthanamine de l'acide 2-(diacétylamino)-3cyclopentylbenzènesulfonique on chauffe pendant 48 heures à la température de reflux 3,42 g (10 mmoles) de sel de N,N- diéthyléthanamine de l'acide 2-amino-3-cyclopentylbenzènesulfonique en solution dans mi de chlorure d'acétyle puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On obtient 4,3 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 3.2. chlorure de 2-(diacétylamino)-3- cyclopentylbenzène sulfonyle On chauffe pendant 2,5 heures à la température de reflux une solution de 1,55 g (3,6 mmoles) d'acide 2-(diacétylamino)-3- cyclopentylbenzènesulfonique et de 1,12 g (5,4 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans 10 ml de dichlorométhane, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 0,62 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 50 % 3.3. [2R-[il(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[[2-(diacétylamino)-3- cyclopentylphényl]sulfonyl] amino]-5- [5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine-2carboxylate d' éthyle A un mélange de 0,77 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1 (S), 2a, 4B]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphénylaé- thyl) -lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle et de 0,37 ml (2,64 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à O OC sous atmosphère d'azote, 0,35 g (1 mmole) de chlorure de 2-(diacétylamino)-3cyclopentylbenzènesulfonyle en solution dans 1 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures puis on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle puis on le lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la phase organique sous pression réduite. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. 3.4. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-1-[2-[[[2- (acétylamino)-3-cyclopentylphényl]sulfonyl]amino]-5- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-éthylpipéri- dine-2-carboxylate d' éthyle On chauffe pendant 48 heures à la température de reflux du [2R-[1(S), 2a, 4B]]-i-[2-[[[2-(diacétylamino)-3- cyclopentyl phényl]sulfonyl]amino]-5- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H- imidazol-4-yl] -l1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange contenant 8 ml d'acide acétique, 4 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans 18 ml d'une solution d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie ce dernier résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (6:4). On obtient 0,31 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 50 % Point de fusion = 140 OC [a] = + 74,5 e (c = 0,25; méthanol) Léaende du tableau: dans la colonne OSel": "chlor." représente un chlorhydrate l'absence de mention correspond au produit sous forme de base dans la colonne "[aDm": c = 0,2 sauf indication contraire; solvant = méthanol. CD '60T + 6 H- H- | HD'HDHD- WH - HD - E N (SZ'0-o) t'Z6 +OLT-S91 g;QD H.- H - HD- z r, (z0.o-o) 8'8'T +|ti-9ciT 'IoqD |HED- H- IHD HD- |H- (*o) ot[(] oD o) à tes y tuL ON tu N ov - NHDO % 1:1o 0 N u0 úL + Se _ EO HD Co61L D + IL *OT4, À. oD H- 'Ho (OrHD;HD) O;HD- OHD- H- 6 lr91T +| ivi 0Q H- |HDHDHD - 8 4ItT+ L| t- ZT'01040 y ) ||ZD-H- |HDCHDIHD..|N L 69 + ZET I 0lqDQ |HCD- H-|HDOHHD-HDH-H-9- |09 + L |X- OtOQHDOOHDIHD HHz- - (5Z'OD) 7'89 +LI-891 ' 01oqDQH0- H- H- p C) [vJ(o 0) à9 +E esy-9l 'o OHOHlHO- ON g sg +ogT| o 319- | DHDzNDUN|-91 se |N _______________I +___ _ |_ _ _|_ [OH |3- |SH- H- 9- - co N 4 colT +gsetOD- H- IHD-H H-ST t8 +09T| 0Io4| - |- '|oD-| - | D- |iT q l 'iL+ Oit O11 | ç HZD -- HD- HD- |HD-ti ZOT +6't ÀE |- Hoút | b H- 1HD-T 8L+ |tFE| 'lO qD|b | çHZZ- | - _IHD-|HID-H-|i 81. + v't' 04 IoItlo1H4OH-3ú4..1 S'CL + | ET 5ZIE | *14 | b |.D- H| - | HMHDtHDH- |H-DO- O (.) tEJ( o) aITsY a I ON oz a ta oNl |,,Lg + TI | *HoD H |HD. Hç H- c--H- E Ln co r4 g 5 ' + ICI |.O40 TH |D- H- HD- |H- H- s't9 + OST ' tt4 HID-H-t HD- H- H- Tt e-4 CL + 06 À. 1oto çH| Ht- | H|HZ- H- oz S (ggSS'0o-) T1T + |51-051 |.olq |HZD- H-ti- H- IHO- 61 (SZ'0-o) 9'L6 +Z'8LI'a*oIq-o H - H- H HD- H- i- 81 C8 + |T '.o1l t- agQ'HD|HD|HD- |HE-H-Lt (o() C).TSL UO Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl), pendant 2 minutes, à 37"C, dans une solution de fibrinogène humain (200 Ml, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 Ml de thrombine bovine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CAl). 2. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl), pendant 2 minutes, à 370C, dans une solution de fibrinogène humain (200 Ml, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 Al de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CAlm). 3. Coagulation du plasma de rat par la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD males, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital. On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl) avec Ml de plasma, à 37"C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 il d'une solution de thrombine bovine. La concen- tration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml. On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100% (cA lo) ' 4. Agréaation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge & 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P3P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi- nutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu- gation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 pl), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CId). Parallèlement les composés de l'invention ont été testés vis- à-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie i.v., par voie orale ou par voie sous- cutanée, avant de prélever le sang. On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CA,, et des CI" comprises entre 109 et 106 M. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. et sont également actifs par voie orale et par voie sous cutanée. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) O R %ocl R R4OR R1 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe15 (C,-C4)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un groupe (C-C7) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -(CH2).OCH3 (o n est 1, 2 ou 3), soit un groupe20 -CH2O(CH2CH2O).CH3 (o m est 1, 2 ou 3), R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle, soit un groupe cyclo(C5-Cs)alkyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle et thiényle, sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que la configuration de la partie acide aminé centrale o - I est [S]. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication i caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide sulfonique de formule (II) S03H HZN A R4 (dans laquelle A représente soit un groupe phényle, soit un groupe cyclo(C5-C) alkyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle et thiényle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène) avec un chlorure d'acide de formule (III) R3COCl (III) (dans laquelle R3 représente soit un groupe (C1- C7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -(CH2).OCH3 o n est 1, 2 ou 3, soit un groupe -CH20(CH2CH20)=CH3 o m est 1, 2 ou 3), dans un solvant aprotique en présence d'une base, puis on ajoute de la triéthylamine pour obtenir un sel de triéthylamine de formule (IV) S03H. TEA %0C Q (IV) A R4 que l'on fait réagir avec de l'anhydride trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (V) F3COC\ SO3H'TEA R30Ce Q (V) R4 sur lequel on fait agir du pentachlorure de phosphore dans un solvant aprotique pour obtenir un chlorure de phénylsulfonyle de formule (VI) F3COC S02C1 R30C" (VI) R4 que l'on condense avec le chlorhydrate de l'amine de formule (VII) O R2 H2NI -%.X "R5 (VII) N HCI R1 N CPh3 (dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (ClC4)alkyle, R2 représente un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié et R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié) dans un solvant aprotique en présence d'une base puis on déprotège le noyau imidazolyle et on enlève le résidu trifluoroacétyle en milieu acide, pour obtenir un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié) que l'on saponifie si l'on souhaite obtenir le composé de formule (I) correspondant (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène). 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II) correspondant avec du chlorure d'acétyle et on obtient un imide symétrique dont on prépare le sel de triéthylamine, sel que l'on traite par du pentachlorure de phosphore pour obtenir le chlorure de phénylsulfonyle correspondant sur lequel on fait réagir le chlorhydrate de l'amine de formule (VII) (dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle, R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et 5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié) dans un solvant aprotique en présence d'une base puis on déprotège le noyau imidazolyle et on enlève un des résidus acétyle en milieu acide et on obtient un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et R3 représente un groupe méthyle), composé que l'on saponifie si l'on souhaite obtenir le composé de formule (I) correspondant (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène). 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.