Brevet FR2732894A1 — publié le 19961018

La présente invention se rapporte à l'utilisation de composés agonistes ss3-adrénergi- ques pour la préparation de médicaments capables d'induire la libération de l'hormone GLP-1, de l'anglais "glucagon-like peptide". L'hormone GLP-1 est une molécule endogène qui a été récemment découverte et dont l'activité règle plusieurs méchanismes, comme décrit par Jens Juul Holst, Gastroenterology, 1994, 107: 1848-1855. La recherche de composés actifs oralement, capables d'augmenter les taux de GLP-1, est souhaitée par cet auteur. fl est connu que l'isoprotérenol, composé Pi et ssç-agoniste, provoque la libération de GLP-1 (P. Plaisancie et al., Endocrînology, 1994, 135(5): 2398-2403). I1 a été maintenant trouvé que les composés 3-agonistes sont en mesure de stimuler la libération de GLP- 1 chez les mammifères, notamment chez l'homme. La présente invention concerne donc l'utilisation de composés agonistes ,B3-adréner- giques pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de GLP-1. Des composés agonistes des récepteurs P3 (ou ss-atypiques) sont décrits par exemple dans EP 6735, 21636, 23385, 25331, 28105, 29320, 40000, 40915, 51917, 52963, 61907, 63004, 66351, 68669, 70133, 70134, 82665, 89154, 91749, 94595, 95827, 99707, 101069, 102213, 139921, 140243, 140359, 142102, 146392, 164700, 170121, 170135, 171519, 171702, 182533, 185814, 196849, 198412, 210849, 211721, 233686, 236624, 254532, 254856, 262785, 300290, 303546, 328251, 345591, 383686, 386603, 386920, 436435, 455006, 500443, 565317, 608568, 611003; GB 2133986; WO 84/00956, 84/03278, 84/04091, 90/13535, 92/18461; US 4,391,826, 4,585,796, 5,321,036; DE 900983; JP 86-145148. Des composés P3-agonistes particulièrement avantageux sont indiqués ci-après: - N-[2-(4-carbométhoxyméthoxyphényl)- 1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chloro- phényl)éthanamine (BRL 35135); - N-[2-(4-carboxyméthoxyphényl)- 1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)- éthanamine (BRL 37344); - DL-thréo-3- (3 ,4-dihydroxyphényl)-N- [3- (4-fluorophényl)propyl]sérine pyrrolidine amide (SM 11044); - 5,6,7 ,8-tétrahydro-7-[(2-hydroxy-2-phényléthyl)amino]-2-naphthalénol; - 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy- 1 ,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl)amino]- 1-[3 chlorophényl]éthanol; 7-L[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]a ,6,?,8-tétrahydro-2-naphtalénol;; - N- [(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy- 1 1,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chloro- phényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 58611); - acide f 7- [2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5 67,8-tétrahydrnnaphtalèn-2- yloxy) acétique; - acide t (7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalèn-2-yloxy) acétique; - chlorhydrate de N-[(6-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl]-(2R)-2- hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine; - chlorhydrate de N-[(7-méthoxy- 1,2.3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl]-(2R)-2- hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine;; - acide LR,R)-5-[2- [[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyllamino]propyl] 1,3-benzodio xole-2,2-dicarboxylique (CL 316243) et son sel disodique; - ester diméthylique de l'acide ÈR,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]propyl] l,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - ester diéthylique de l'acide ÈR,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyljamino]- propyl] 1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - ester diisopropylique de l'acide LR,R)-5 - [2- [[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]. aminojpropylj 1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - acide (B,S)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl] 1,3-benzodio xole-2,2-dicarboxylique; le composé SR 58611 étant particulièrement préféré. L'effet vis-à-vis de l'hormone GLP- 1 a été mis en évidence à l'aide d'essais effectuées chez l'homme en administrant par voie orale différentes doses du composé ss3-ago- niste à tester et en mesurant, à intervalles de temps déterminés, les taux de l'hormone GLP- 1 chez les sujets traités avec le composé et avec placébo. Les mesures prises ont été évaluées par analyse statistique en prenant comme taux de base les mesures faites à l'heure du repas. L'hormone GLP-1 augmente de manière significative pour toutes les mesures faites après le repas dans tous les sujets traités (placébo et ss3-agoniste), mais chez les sujets traités avec le ss3-agoniste, on observe une augmentation post-prandiale de la GLP-1 beaucoup plus importante que dans les sujets traités avec placébo. Compte-tenu des résultats obtenus, les composés ss3-agonistes peuvent bien être employés dans la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des états pathologiques où l'augmentation des taux de l'hormone GLP-1 peut être considérée comme bénéfique. Ces médicaments sont par exemple indiqués dans le traitement et/ou la prophylaxie des altérations de la glycémie,pour stimuler la sécrétion d'insuline, ou pour inhiber la gluconéogénèse par l'inhibition de la sécrétion du glucagon Lesdits médicaments peuvent également être indiqués dans les troubles de la sécrétion et de la motilité gastrointestinale notamment dans les altérations de la vidange et de la sécrétion gastrique. Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'utilisation de la N-[(2S)-7- éthoxycarbonylméthoxy 1,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorophényl)-- hydroxyéthanamine (SR 58611) pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de l'hormone GLP-1. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode pour augmenter les taux de l'hormone GLP-1 qui prévoit l'administration à un mammifere, notamment à l'être humain, d'un composé agoniste du récepteur 3-adrénergique. Pour l'administration en tant que médicaments les composés P3-agonistes, seuls ou en association avec d'autres principes actifs opportuns, sont formulés en compositions pharmaceutiques. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des susdites affections. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions sous suspensions orales, les formes d'administration sublinouale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension. comme la polyvinylpyrrolidone de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La dose par jour chez l'homme varie selon la puissance du composé, les caractéristiques du sujet et la gravité des affections à traiter. Généralement la dose est comprise entre 0,01 et 30 mg par kg de poids du corps, de préférence entre 0,01 et 10 mg par kg de poids du corps, notamment entre 0,1 et 5 mg par kg de poids du corps. Cette dose peut être éventuellement subdivisée pendant la journée en 2, 3 ou 4 administrations. De préférence le principe actif est formulé en unités de dosage contenant de 0,1 à 400 mg, et préférablement de 0,5 à 100 mg de principe actif en combinaison avec un support pharmaceutique. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé agoniste du récepteur ,B3-adrénergique pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de l'hormone GLP-1. 2. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des états pathologiques où l'augmentation des taux de l'hormone GLP-1 peut être considérée comme bénéfique. 3. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments à effet inhibiteur de la gluconéogénèse. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé agoniste du récepteur ss3-adrénergique est la N-[ (3S)-7-éthoxycarbonyIméthoxy- 1,2,3,4-tétra- hydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine. 5. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé agoniste du récepteur P3-adrénergique est choisi parmi le groupe qui consiste en - N-[2-(4-carbométhoxyméthoxyphényl)- 1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chloro- phényl)éthanamine; - N- [2- (4-carboxyméthoxyphényl)- 1 - méthyléthyl] -2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)- éthanamine; - DL-thréo-3-(3 ,4-dihydroxyphényl)-N- [3- (4-fluorophényl)propyl]sérine pyrrolidine amide; - 5,6,7,8-tétrahydro-7- [(2-hydroxy-2-phényléthyl)amino]-2-naphthalénol; - 2- [(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphth-2-yl)amino]-1-[3 chlorophényl]éthanol; - 7-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]-5 ,6,7,8-tétrahydro-2-naphtalénol;; - acide { 7-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaph- talèn-2-yloxy} acétique; - acide { (7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahy- dronaphtalèn-2-yloxy 1 acétique; - chlorhydrate de N-[(6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl]-(2R)- 2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine; - chlorhydrate de N- [(7-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)méthyl]-(2R)- 2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine; - acide oeR,JR-5-[2[[2-(3-chlorophényl)-2-hydrnxyéthyl]amino]propyl] 1,3-benzo dioxole-2,2-dicarboxylique et son sel disodique; - ester diméthylique de l'acide (R,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]propyl] 1 ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; ; - ester diéthylique de l'acide (R,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]propyl] 1.3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique: - ester diisopropylique de l'acide (g,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]propyl] 1 .3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique; - acide (R,S)-5- [2- [2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl] 1 ,3-benzo- dioxole-2,2-dicarboxylique.