Brevet FR2729140A1 — publié le 19960712

La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires. Les agents anti-arythiniques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents ss-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal. Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de rentrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques. Comme les agents anti-arythmiques de classe m bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée. Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point. H a été découvert que certains nouveaux dérivés d'amine induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. Ils offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques purs de classe III et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique. En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I): ou à un sel de celui ou à un solvate de ceux-ci, dans laquelle: T représente un cycle carbocyclique de 3 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, substitué par A et A1 qui sont en positions 1-2, 1-3 ou 1,4 l'un par rapport à l'autre; A et Ai représentent chacun indépendamment une liaison, un groupe -CH2- ou -CH2CH2-; B représente un groupe n-alkylène en C1 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-6; D représente un groupe CO, SO2 ou NH-CO; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;; Q représente un groupe aryle, aralayle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, gamme, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alkylamido, alkylsulfonamido, 1H-imidazolyle, allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou pyridinyle, ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe allyle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en C14, ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de cinq ou six atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut, ou bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué; et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle en C1-6, alcène en C2, ou cycloalkyle en CSg, ou B et R4 représentent ensemble un noyau carbocyclique de 3 à 7 chaînons. Convenablement, B représente un groupe (CH2)2. Convenablement, D représente un groupe CO. Convenablement, Z représente une liaison. Convenablement, A représente une liaison ou un groupe -CH2-. Convenablement, A1 représente un groupe -CH2-. Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué. Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, comme un groupe Snitro. Convenablement, un ou deux des groupes R1, R2 et R3 représentent un groupe alcoxy, par exemple un groupe méthoxy, le ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène. Convenablement, R4 représente un groupe EH3. Convenablement, T représente un groupe cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes allyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes allies lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylaîkyle. Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes aikylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons. Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons. Le terme "aryle" utilisé ici comprend, les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un maximum de cinq, de préférence de trois groupes, choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitre, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, allcylamido, alkylsulfonamido, lH-imidazolyle, allyle ou alcoxy. Des groupes hétéroaryles convenables comprennent les groupes indole, benzofurane, benzofiirazane et benzothiophène. Des substituants convenables pour un quelconque groupe hétéroaryle comprennent ceux qui sont décrits ici pour le groupe aryle. Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome. L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées. Les composés de formule (I) possédent des atomes de carbone chiraux et existent donc sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques. Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, &alpha;-céto-glutarique, a glycérophosphorique et glucose-1-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés par exemple de formule D-T1 dans laquelle RY est un groupe allyle en C1-6, phényl-aikyle en C14 ou cycloalkyfe en C7 et T1 est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de RY comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T1 est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceux-ci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation des sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II): dans laquelle A, A1, B, R1, R2, R3, R4, T, Z et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (m) : Q-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou SO2, L1 représente COX ou sO2x respectivement, dans lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d1un solvate de ceux-ci. Les conditions de réaction utilisées pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (E) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante ou élevée, commodément à 0 C ou à la température amiante, et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine. Les composés de formule (III) sont des composés connus disponibles industriellement ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe CO-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll. Vol m, page 29; des composés de formule (E) dans laquelle L1 représente un groupe S02-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coîl. Vol. VIII, page 104 et des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe -N=C=O peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. m, page 846. Les composés de formule (II) dans laquelle A est un groupe CH2 peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (IV): dans laquelle B, R1, R2, R3, R4, T, Z et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I). La réduction des composés de formule (IV) peut être conduite selon des procédures classiques, par exemple, avec des agents réducteurs de type hydrure métallique complexe, comme l'hydrure aluminlithique, par exemple, telles que décrites dans EP0.233.762. Les composés de formule (IV) peuvent être préparés soit: (i) par condensation des composés de formule (V): dans laquelle B, R4, T et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I) et L2 est un groupe mobile, qui est un atome d'halogène, avec un composé de formule (VI): dans laquelle R1, R2, R3 et Z sont tels que définis en relation avec la formule (I); soit (ii) par condensation d'un composé de formule (VII): dans laquelle R1, R2, R3, Z et T sont tels que définis en relation avec la formule (I) et L3 est un groupe mobile, qui est un atome d'halogène, avec un composé de formule (vu) : dans laquelle B, R4 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I). Les composés (V) et (VII) peuvent être préparés en deux étapes: (a) par condensation d'un anhydride de formule (IX) : dans laquelle T est tel que défini en relation avec la formule (I), avec soit une amine de formule (Vm) telle que définie plus haut pour préparer des composés de formule (V), soit avec une amine de formule (VI) telle que définie plus haut pour préparer des composés de formule (VII); et (b) ensuite, par conversion de la fonction acide ainsi formée en un halogénure d'acide, par exemple, un chlorure. Les deux étapes utilisées dans la préparation des composés de formules (V) et (VII) sont réalisées dans des conditions classiques, par exemple, celles qui sont décrites dans le Journal of Medicinal Chernistry, 1993, 36, 699. Les composés de formule (VI), dans laquelle Z est une liaison sont des composés connus, disponibles dans le commerce. Les composés de formule (II) dans laquelle A est une liaison, peuvent être préparés par condensation d'une cétone de formule (X): dans laquelle T, A1, B, R4 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé représenté par la formule (VI) définie plus haut, puis réduction, de préférence in situ de l'imide intermédiaire, selon des procédures classiques, par exemple, celles qui sont décrites dans le Journal of Medicinal Chemistry, 1977,20, 1111. Les composés de formule (X) peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (XI): OT (xI) dans laquelle T est tel que défini en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (VIT) telle que définie plus haut, dans des conditions classiques, comme les conditions d'une réaction de condensation de Mannich, par exemple, telles qu'elles sont décrites dans Organic Reactions 1, 303. On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique. Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'éliminstion de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger. Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui3 acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'anrthmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire. Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifb. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus géaaalement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mgllcÇjour, plus généralement de 1 à 30 mg/kg/jour, par exemple, de 0,15 à 1 mgssgfjour. Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention. Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général. Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastilage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art. Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polymnylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium. Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art. Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfiles classiques. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. H est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. I1 est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif. Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Denier) ou "Harry's Cosmeticology" (Leonard Hill Books). De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques. Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné. L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinare, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Le composant actif peut être oommodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention. Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceuxqi acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être pris en des doses telles que décrites plus haut. Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mami:Iêres non humains. Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux- ci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon. Description 1 Acide cis-2-[[[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]carbonyl]cyclohexanecarboxylique Un mélange de 6,16g (40mmoles) d'anhydride cis-1,2-cyclohexanedicarboxylique et de 7,85g (40mmoles) de N-méthyl-2-(3,4-diméthoxyphenyl)-éthylamine, est chauffé pendant une heure à 60 C. Lorsque le mélange est revenu à température ambiante il est versé dans 200ml d'eau puis extrait deux fois avec 100ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à I'eau, séchée sur MgSO4 puis le solvant est concentré sous vide. Le résidu est trituré dans l'éther éthylique et les cristaux ainsi obtenus sont filtrés, séchés ct utiles sans autre purification dans l'étape suivant. RdL 8,44g (92,5%). Description 2 Acide trans-2-[[[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]carbonyl]cyclohexane carboxylique Le mode opératoire dc la description 1 est répété en partant de 5g (32mmoles) d'anhydride trans-1,2-cyclohexanedicarboxylique et permet d'obtenir 7,7g (68%) du composé souhaité. Description 3 Chlorure de cis-2-[[[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]carbonyl] cyclohexanecarbonyle. Une solution de 1,3g (10mmoles) de chlorure d'oxalyle dans l0ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goune à une solution dc 3,49g (10mmoles) d'acide cas 2-[[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-cyclohexanecarboxylique (D1) dans 20ml de chlorure de méthylène plus une goutte de DMF. Le mélange est agité jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le solvant est concentré sous vide et le produit est utilisé sans purification dans l'étape suivante. Description 4 Chlorure de trans-2-[[[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]carbonyl]cyclohexanecarbonyle. Le mode opératoire de la description 3 est répété en partant de 5g (14mmoles) d'acide trans-2-[[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]carbonyl]cyclohexanecarboxylique (D2) et permet d'obtenir le chlorure d'acide souhaité, qui sera utilisé brut dans l'étape suivante. Description S cis-N-(3,4-Diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3-,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]1,2-cyclohexanedicarboxamide. Le chlorure brut de l'acide cis-2-[[[2-(3,4dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-cyclohexanecarboxylique (D3) est dissous dans 10ml de chlorure de méthylène, et est ajouté à température ambiante à un mélange de l,53g (10mmoles) de 3,4-diméthoxybenzèneamine et de 1g (10mmoles) de triéthylamine dans 50ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant deux heures puis le solvant est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans 100ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec: 100ml d'eau, 100ml d'HCl aqueux 1N, lOml dc soude aqueuse 1N et finalement à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur MgS04 et concentrée sous vide pour donner 2,5g (56%) du produit désiré sous forme d'une pâte semi crystallisée. Le spectre RMN du proton est compatible avec la structure annoncée et montre la présence de deux formes. Description 6 trans-N-(3,4-Diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]-1,2- cyclohexanedicarboxamide. Le mode opératoire dc la description 5 est répété en partant du chlorure tut de l'acide trans-2-[[[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]carbonyl]cyclohexanecarboxylique (D4) et permet d'obtenir 5g du produit désiré. Description 7 cis-N-(3,4-Diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]1,2- cyclohexanediméthaneamine. 0,75g (200mmoles) de LiAlH4 est ajouté avec précautions à une solution de 2,5g (5,16mmoles) de cis-N-(3,4-diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino] -1,2-cyclohexane dicarboxamide (D5) dans 50ml d'éther éthylique et 25ml de THF, puis le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante le mélange est traité successivement par: 1ml d'eau, 1ml de soude aqueuse à 15% puis 3ml d'eau. Le solide est éliminé par filtration sur une couche de Celite. La solution est sèchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide.Lc résidu est purifie par chromatographie sur gel de silice a élué par un mélange 111 chlorure de méthylène/acétate méthyle pour donner lg (42,5%) du produit désiré Description 8 trans-N-(3,4-Diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]-1,2-cyclothexanediméthaneamine. Le mode opératoire de la description 7 est répété en partant de 2g de trans-N-(3,4diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]-1,2- cyclohexane dicarboxamide (D6) et permet d'obtenir 0,5g du produit désiré. D-,tim9 Un mélange de 11,7 g (50 mmoles) de chlorhydrate de 3,4diméthoxy-N-méthyl-benzèneéthanamine, de 10,28 ml (99,2 mmoles) de cyclohexanone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 20 ml d'acide acétique est agité et chauffé à 80 C pendant 2,5 heures. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est trituré successivement avec de l'éther diéthylique, puis dans 20 ml de 2-propanone, fournissant 11,69 g (68,4%) du composé désiré. Pf. = 132 C. RMN de 1H (CDCl3) #: 1,25-2,00 (m, 4H, 2xCH2); 2,053,00 (m, 8H, CH2, CH2CO, CH3NH et CHCO); 3,00-3,75 (m, 6H, 2xCH2N et CH2); 3,84 et 3,86 (2s, 6H, 2xOCH3); 6,70-6,90 (m, 3H, Ar); 12,10-12,30 (bande large, 1H éch. avec D2O, NH+) ppm. Description 10 3,4-Diméthoxy-N-[[2-[(3,4-diméthoxyphényl)-amino]-cyclohexyl]méthyl]-N-méthyl]-benzèneéthanamine Un mélange de 5,12 g (33 mmoles) de 3,4-diméthoxy benzèneamine, de 8,5 g (20 mmoles) de 2-[[[2-(3,4-diméthoxyphényl)- éthyl]-méthylamino]-méthyl]-cyclohexanone (D9) et de 5,8 ml (29 mmoles) de HCl 5N dans du méthanol, dans 130 mi de méthanol est agité à la température ambiante pendant 5 minutes, Une quantité de 1,4 g (21 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium est ensuite ajoutée et le mélange est à nouveau agité à la température ambiante pendant 2,5 jours. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est repris dans l'eau, rendu basique par addition d'hydroxyde de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur du MgSO4 et concentré sous vide.Le résidu est purifié à deux reprises par chromatographie sur un gel de silice avec un mélange d'abord de 95/5, puis de 90/10 de chlorure de méthylène et de méthanol, puis un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de triéthylamine pour fournir 626 mg (7,0%) du composé désiré sous forme d'huile jaune. RMN de 1H (DMSO-d6): #: 0,85-2,00 (m, 8H, 4xCH2); 2,05-2,25 (m, 4H, CH2 et CH3N); 2,40-2,75 (m, 6H, 3xCH2); 2,75-3,00 (m, 1H, CHNH); 3,60, 3,66, 3,69 et 3,71(4s, 12H, 4xCH30); 5,65-5,90 (bande large, 1H, éch. avec D2O, NH); 5,98 (dd, 1H, J1 = 8,55 Hz, J2 = 2,3 Hz, Ar); 6,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz, Ar); 6,60-6,85 (m, 4H, Ar) ppm. Exemple 1 Chlorhydrate de cis-N-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[2-[[[2-(3,4 Une solution de 0,41 g (2,2 mmoles) de chlorure de p nitrobenzoyle dans 5 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte- à-goutte à une solution agitée et glacée de 1 g (2,2 mmoles) de cis-N (3,4-diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl] méthylamino]-1,2- cyclohexanediméthaneamine (D7) et de 0,22 g (2,2 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 1 heure. Le solvant est concentré sous vide et le résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle, puis lavé successivement avec 100 ml d'eau, 100 ml de soude aqueuse IN et 100 ml d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographîe sur gel de silice et élué par un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle/méthanol pour donner 0,75 g (59%) du produit désiré sous forme d'un solide amorphe. Ce produit est dissous dans 30 ml d'éther éthylique et une solution d'HCl anhydre dans l'éther lui est ajoutée. Le mélange est ensuite concentré sous vide pour fournir 0,75 g d'un solide jaune. P.f.=115-120 C. RMN de 1H (DMSO-d6): #= 1,1-1,9 (m large, 10H, 4xCH2, 2xCH); 2,8 (s, 3H, CH3); 2,8-3,3 (m large, 6H, 3xCH2); 3,6-3,8 (m, 1211, 4xOCH3); 3,6-4 (m large, 2H, CH2); 6,67-6,94 (m, 6H, Ar); 7,49-7,56 (m, 2H, Ar), 8,0-8,10 (m, 2H, Ar); 9,9 (s, 1H, échange avec D2O, NH+) ppm. Exemple 2 Chlorhydrate de trans-N-(3,4-Diméthoxyphényl)-N-[2-[[[2-(3,4 diméthoxyphényl)-éthyl]-méthylamino]méthyl]-cyclohexylméthyl] Le mode opératoire de l'exemple 1 est répété avec 0,5 g (1,1 mmole) de trans-N-(3,4-diméthoxyphényl)-N'-[[2-(3,4- diméthoxyphényl)-éthyl]-méthylamino]-1,2-cyclohexane-diméthaneamine (D8) et permet d'obtenir 0,225 g (32%) du produit souhaité sous forme d'un solide jaune amorphe. P.f. environ 115 C. RMN de 1H (DMSO-d6): #= 1,1- 1,9 (m large,i0H, 4xCH2, 2xCH); 2,8 (s, 3H, CH3); 2,8-3,3 (m large, 6H, 3xCH2); 3,6-3,8 (m, 12H, 4xOCH3); 3,6-4 (m large, 2H, CH2); 6,71-6,94 (m, 6H, Ar); 7,49-7,56 (m, 2H, Ar); 8,0-8,08 (m, 2H, Ar); 9,86 (s, 1H, échange.D2O, NH+) ppm. Exemple 3 Chlorhydrate hémihydraté de N-3,4-diméthoxyphényl)-N-[2-[[[2-(3,4diméthoxyphényl)-éthyl]-méthylamino]-méthyl]-cyclohexyl]-4 Un mélange de 400 mg (0,90 mmole) de 3,4-diméthoxy-N [[2-[(3,4-diméthoxyphényl)-amino]-cyclohexyl]-méthyl]-N-méthyl] benzèneéthanarnine (D10), 180 mg (0,95 mmole) de chlorure de nitrobenzoyle et 0,14 ml (0,99 mmole) de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène, est agité à la température ambiante pendant 16 heures, puis lavé à l'eau, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié à deux reprises par chromatographie sur un gel de silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol, puis avec de l'acétate d'éthyle pour fournir 320 mg d'un solide jaune. I1 est ensuite salifié à deux reprises par addition d'une solution de HCl anhydre dans l'éther diéthylique pour donner 256 mg (45%) du composé désiré sous forme de cristaux jaunes. P.f. = 138 C. RMN de 1H (DMSO-d6): 6: 1,00-2,40 (m, 8H, 4xCH2); 2,75-3,15 (m, 5H, CH2N et CH3N); 3,20-3,55 (m, 5H, CH et 2xCH2); 3,553,90 (m, 12H, 4xOCH3); 4,00-4,60 (bande large, 1H, CHNCO); 6,65-7,00 (m, 6H, Ar); 7,55-7,70 (m, 2H, Ar); 7,95-8,00 (m, 2H, Ar); 9,45-9,80 (bande large, 1H, éch. avec D2O, NH+) ppm. Données pharmacologiques Méthodologie Des cobayes(pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mdlkg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 37+i0C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM) : NaCI 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24; NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'éqlibre avec un mélange gazeux de 95% 02/546 C02. Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembraLaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i). Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOURD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure. Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): ou sel de celui-ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle: T représente un cycle carbocyclique de 3 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, substitué par A et A1 qui sont en positions 1-2, 1-3 ou 1,4 l'un par rapport à l'autre; A et A1 représentent chacun indépendamment une liaison ou un groupe -CH2- ou -CH2CH2-; B représente un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-6; D représente un groupe CO, SO2 ou Z représente une liaison, un groupe CH2 (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;; Q représente un groupe aryle, araikyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, aikylamido, aikylsulfonamido, 1H-imidazolyle, aryle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes fliranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo, de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofiirazanyle ou pyridinyle, ou cycloallryle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe allyle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en C1-6, ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de cinq ou six atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut, ou bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué; et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle en C16, alcène en C2-6, ou cycloaalyle en C, ou B et R4 représentent ensemble un noyau carbocyclique de 3 à 7 chaînons. 2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (II): dans laquelle A, A1, B, Ri, R2, R3, R4, T, Z et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III): Q-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou SO2, L1 représente COX ou S02X respectivement, dans lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci. 3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci. 4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. 5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.