Brevet FR2731707A1 — publié le 19960920

La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxy, Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phényle, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle, R3 représente soit un groupe où R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit un groupe et n = i à 3. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (III) dans laquelle Rl est tel que défini précédemment et on obtient Schéma 1 un composé de formule (IV) que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment pour obtenir un composé de formule (I). Les composés de l'invention pour lesquels R3 représente un groupe où R, est tel que défini précédemment répondent à la formule (Ia) et peuvent également être synthétisés selon le schéma 2. Schéma 2 On fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (VI) dans laquelle R2, R, et n sont tels que définis précédemment et P représente un groupe protecteur tel que par exemple le groupe triphénylméthyle, pour obtenir un composé de formule (VII) que l'on fait réagir avec un composé de formule (III) pour obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle R, Rl, R2, R,, P et n sont tels que définis précédemment, composé que l'on traite en milieu acide pour former un composé de formule (Ia). Les composés selon l'invention pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène répondent à la formule (Ib) et peuvent être synthétisés par condensation d'un acide de formule HOOC-(CH2)ffi-R3 dans laquelle R3 et n sont tels que définis précédemment avec le 2-aminobenzimidazole correspondant. Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi le N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamide est synthétisé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0320455. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures et les propriétés chimiques de quelques composés selon l'invention. Les rapports entre parenthèses correspondent au rapport acide:base. Exemple 1 (composé no 7) (E)-but-2-ènedioate de N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-1- (1-méthyléthyl) -1H-benzimidazol-2-amine (2:1) 1.1. 2-chloro-1-(1-méthyléthyl) -lH-benzimidazole A 27 g (0,177 mole) de 2-chloro-lH-benzimidazole, on ajoute 18,4 ml (0,194 mole) de 2-bromopropane, 460 g de carbonate de potassium et 400 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 60 C puis on le jette sur un mélange eau + glace. On extrait par de l'éther, on laisse décanter et on recueille la phase organique. On la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (80:20). On obtient 17 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. (E)-but-2-ènedioate de N- [ 3-(lH-imidazol-1-yl)propyl]-1- (1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-amine A 1,94 g (0,01 mole) de 2-chloro-1-(1-méthyléthyl)-1H- benzimidazole, on ajoute 3,75 g (0,03 mole) de lH-imidazole- 1-propanamine puis on chauffe le mélange au bain d'huile à 140-150 OC pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol: ammoniaque (90:10:1). On obtient 2,3 g de produit sous forme de base. On prépare le (E)-but-2-ènedioate dans un volume minimum d'isopropanol en ajoutant 2,3 g (8,1 mmoles) de base à 1,88 g (16 mmoles) d'acide fumarique. On recueille le précipité, on le filtre et on recristallise dans l'isopropanol. On obtient 3,2 g de produit sous forme d'(E)-but-2-ènedioate Point de fusion = 102-104 OC Exem le 2 (composé no 8) N-méthyl-l-(1-méthyléthyl) -N-[ (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) méthyl]-lH-benzimidazol-2-amine 2.1. N-méthyl-N-[[5-méthyl-1-(triphénylmethyl)-1H-imidazol-4 yl]méthyl]-1H-benzimidazol-2-amine 2.1.1. N,5-diméthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4 méthanamine On met 6,25 g (18 mmoles) de 5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-carboxaldéhyde en solution dans 120 ml de méthanol puis on ajoute 7 g de chlorhydrate de diméthylamine. On laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant une heure, on le refroidit à o OC et on ajoute 1,2 g (19 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium.On laisse alors le milieu réactionnel pendant 2 heures sous agitation à la température ambiante, on ajoute 80 ml d'eau et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minutes à cette température. Ensuite on le refroidit à 0 OC et on ajoute 20 il d'acide chlorhydrique. On laisse alors la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on le laisse 1 heure sous agitation puis on ajuste le pH à 9 en ajoutant par petites portions du carbonate de potassium. On ajoute alors de l'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (90:10:1). On obtient 3,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.1.2. N-méthyl-N-[[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H imidazol-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazol-2-amine On chauffe à 80 OC pendant 8 heures un mélange de 1,65 g (4,5 mmoles) de N,5-diméthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol- 4-méthanamine et de 0,686 g (4,6 mmoles) de 2-chloro-1H-ben- zimidazole dans 0,9 ml d'alcool isoamylique. On ajoute du dichlorométhane puis on lave successivement par une solution aqueuse légèrement alcaline et par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec. On obtient 1,6 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 0,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. N-méthyl-1-(1-méthyléthyl)-N-[[5-méthyl-1-(triphénylmé thyl) -lH-imidazoî-4-yl]méthyl) -lH-benzimidazol-2-amine Dans 10 ml de N,N-diméthylformamide contenant 0,098 g d'hydrure de sodium à 50 %, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,9 g (1,94 mmoles) de N-méthyl-N-[[5-méthy1-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]méthyl]-lH-benzimidazol-2- amine dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute 0,19 ml (2,04 mmoles) de 2-bromopropane et on porte le milieu réactionnel à 50-60 OC. On le laisse à cette température pendant 4 heures puis à la température ambiante pendant une nuit. Ensuite on jette le milieu réactionnel sur de l'eau, on extrait par de l'éther et on recueille la phase organique.On la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec. On obtient 0,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. N-méthyl-l-(l-méthyléthyl) -N-[ (5-méthyl-îH-imidazol-4- yl)méthyl]-lH-benzimidazol-2-amine On chauffe à 100 OC pendant 3 heures une solution de 0,3 g (0,57 mmole) de N-méthyl-1-(1-méthyléthyl)-N-[[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazol-2amine dans un mélange contenant 5 ml d'acide acétique, 5 ml d'eau et 25 ml de tétrahydrofurane. Ensuite on jette le milieu réactionnel sur un mélange glace + eau puis on le porte à pH basique. On l'extrait par de l'éther, on recueille la phase organique, on la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5).On cristal lise le produit dans l'éther de pétrole. On obtient 50 mg de produit sous forme de cristaux. Point de fusion = 144 OC Exemple 3 (composé no 9) éthanedioate de N-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N-méthyl-l- (l-méthyléthyl)-lH-benzimidazol-2-amine (2:1) 3.1 N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamine 3.1.1. acide lH-imidazole-4-propanoïque Dans un appareil de Parr, on place 20 g (0,145 mole) d'acide 3-(1H-imidazol-4-yl)prop-2-énoïque, 300 ml d'acide acétique et du palladium sur charbon à 10 %. On réduit le mélange à la température ambiante à une pression de 0,35 MPa, puis on le filtre. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 50 ml d'éthanol bouillant. On refroidit le mélange, on l'essore, on le lave à l'alcool et on le sèche sous vide. On obtient 19,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 205 OC 3.1.2 N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamide On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux 14 g (0,1 mole) d'acide lH-imidazole-4-propanoSque dans 11 ml de chlorure de thionyle puis on filtre le milieu réactionnel sous vide. On reprend le résidu par 65 ml de N,N-diméthylformamide et on agite à la température ambiante jusqu'à dispersion. On refroidit alors le mélange à -10, -15 OC avec de la neige carbonique puis on introduit 12 g (0,08 mole) de méthanamine par petites portions en 2 heures. On laisse la température du milieu revenir à la température ambiante puis on le laisse sous agitation à cette température pendant une nuit.Ensuite on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange dichlorométhane: méthanol:ammoniaqe (90:10:1) puis par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaqe (85:15:1,5). On recristallise le produit dans l'isopropanol. On obtient 5,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 174 OC 3.1.3. N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamine A une suspension de 1,7 g (0,045 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, on ajoute 5,3 g (0,035 mole) de N-méthyl-lH-imidazole-4-propanamide et on porte le mélange à la température de reflux pendant 30 heures. A la fin de la réaction, on refroidit le milieu réactionnel au bain de glace et on ajoute 5 ml d'eau et 3,4 ml d'une solution de soude 10 N. On filtre le précipité et on concentre le filtrat sous vide. On obtient 4,6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. éthanedioate de N-[2-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N-méthyl- 1- (1-méthyléthyl) -lH-benzimidazol-2-amine On chauffe à 120 OC pendant 26 heures un mélange contenant 0,485 g (2,5 mmoles) de 2-chloro-l-(l-méthyléthyl)-lH- benzimidazole, 0,7 g (5 mmoles) de N-méthyl-lH-imidazole-4- propanamine et 4 ml d'alcool isoamylique puis on évapore le solvant. On reprend le résidu par un mélange d'eau, de soude concentrée et de dichlorométhane, on recueille la phase organique et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5). On obtient 0,45 g de produit sous forme de base. On prépare l'éthanedioate dans des conditions classiques. Point de fusion = 158 OC Exemple 4 (composé no 12) (Z)-but-2-ènedioate de N-méthyl-N-[2-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl]éthyl]-1-phényl-1H-benzimidazol-2-amine (2:1) 4.1 N,5-diméthyl-1H-imidazole-4-propanamine 4.1.1 4-méthyl-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde On dissout 106 g (0,71 mole) de 4-méthyl-lH-imidazole-S- méthanol dans un mélange contenant 226 g d'une solution d'acide nitrique à 65 % et 113 ml d'eau, et on chauffe le milieu réactionnel pendant 2 heures à 50 C puis pendant 4 heures à 80 C. On le refroidit à 0 C, on ajoute 90 ml d'une solution de soude à 50 % et on agite le mélange pendant 2 heures à 0 C sous azote.On l'essore, on ajoute 50 ml d'eau glace et on le sèche à l'étuve sur pentoxyde de phosphore. On obtient 42 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 152 C 4.1.2. 3-(4-méthyl-lH-imidazol-5-yl) -prop-2-énoate d'éthyle Dans un ballon on place 71,3 ml (0,38 mole) d'une solution de méthylate de sodium 5,35 N puis on le refroidit au bain de glace. Ensuite on ajoute en 15 minutes, une solution tiédie contenant 85,5 g (0,381 mole) de (diéthoxyphosphinyl)acétate d'éthyle et 42 g (0,381 mole) de 4-méthyl-lH-imidazole-5- carboxaldéhyde dans 380 ml d'éthanol. On porte le mélange à 60 C pendant 16 heures, on le refroidit et on l'acidifie à pH 1 avec du gaz chlorhydrique. On ajoute alors de l'éther, on filtre le milieu réactionnel et on le lave avec un mélange éthanol:éther (50:50). On le sèche et on cristallise le produit dans 300 ml d'éthanol bouillant. On obtient 23 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 210-214 C 4.1.3 acide 3-(4-méthyl-1H-imidazol-5-yl)-prop-2-énoïque On chauffe à la température de reflux, pendant 1,5 heures 23 g (0,106 mole) de 3-(4-méthyl-1H-imidazol-5-yl)-prop-2- énoate d'éthyle en solution dans 110 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N. On refroidit le milieu réactionnel au bain de glace, on l'essore et on le met en suspension dans 40 ml d'eau. Au bain de glace, on ajuste le pH du milieu réactionnel à 5,4 puis on l'essore et on le sèche. On obtient 11,4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 220 C 4.1.4. acide 4-méthyl-lH-imidazole-5-propanoSque On dissout 17,7 g (0,116 mole) d'acide 3-(4-méthyl-îH- imidazol-5-yl)-prop-2-énoSque dans 240 ml d'acide acétique et on l'hydrogène en présence de palladium sur charbon à une pression de 0,35 MPa pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant à sec et on reprend le résidu dans l'alcool. On ajoute de l'éther, on triture le mélange jusqu'à cristallisation, on l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide. On obtient 15,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 198-200 OC 4.1.5 N,5-diméthyl-1H-imidazole-5-propanamide A une suspension de 1,54 g (0,01 mole) d'acide 4-méthyl-lH- imidazole-5-propanoSque dans 40 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2 g (0,01 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on porte le mélange à 60 OC. Ensuite on refroidit le milieu réactionnel au bain de glace, on ajoute 1,8 g (0,06 mole) de méthanamine et on laisse le mélange sous agitation au bain de glace pendant 4 heures. On le filtre, on le lave deux fois à l'éther et on le sèche sous vide à 180 OC. On obtient 1,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 135 OC 4.1.6. N,5-diméthyl-1H-imidazole-5-propanamine A une suspension de 2,1 g (0,055 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 120 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, au bain de glace, 7,1 g (0,043 mole) de N,5-diméthyl-lH-imidazo- le-5-propanamide puis on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante. Ensuite on porte le mélange à la température de reflux pendant 30 heures, on l'hydrolyse au bain de glace avec 7 ml d'eau et 5 ml d'une solution de soude 10 N puis on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante. On le filtre, on le lave avec du tétrahydrofurane et on évapore le solvant sous vide. On obtient 6,4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.2. (Z)-but-2-ènedioate de N-méthyl-N-[2-(5-méthyl-LE- imidazol-4-yl)éthyl]-1-phényl-lH-benzimidazol-2-amine On porte a 120 OC pendant 24 heures un mélange de 0,75 g (5 mmoles) de N,5-diméthyl-lH-imidazole-5-propanamine et de 0,6 g (2,5 mmoles) de 2-chloro-1-phényl-1X-imidazole en solution dans 4 ml d'alcool isoamylique. On évapore le solvant à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5). On obtient le produit sous forme de base. On prépare le (Z)-but-2-ènedioate dans des conditions classiques. Point de fusion = 144 OC Exemple 5 (composé no 5) N-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-(1-méthyléthyl)-1Hbenzimidazol-2-amine 5.1. N-[l-(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-lH-imidazole- 4-propanamide 5.1.1. 1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-amine On place dans un appareil de Parr, 11 g (0,061 mole) de N-(l-méthyléthyl)-2-nitrobenzèneamine en solution dans 160 ml d'éthanol absolu. On réalise une hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa pendant 2 heures. On filtre le catalyseur, on le lave avec de 1'éthanol, on récupère le filtrat et on évapore le solvant à sec.On dissout le résidu dans 15 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, à une solution de 8,4 g (0,079 mole) de bromure de cyanogène dans 40 ml de dichlorométhane refroidie dans un bain eau-glace. On laisse la température du mélange remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 2 heures à cette température. Ensuite on évapore le solvant à sec, on reprend le résidu par de l'eau glacée et on alcalinise le milieu avec de la soude. On filtre le précipité obtenu et on le lave à l'eau. On obtient 9,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 185 OC 5.1.2. N-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-imi dazole-4-propanamide Une solution contenant 11 g (0,078 mole) d'acide 1H imidazole-4-propanoïque, 14,1 g (0,086 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 300 ml de tétrahydrofurane est agitée pendant 36 heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on extrait par du dichlorométhane, on recueille la phase organique, on la sèche et on évapore. On reprend le résidu par de l'eau et on cristallise le produit dans l'éther. On essore le produit, on le lave à l'eau et à l'éther et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: méthanol:ammoniaque (90:10:1). On obtient 8,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 198 OC 5.2. N-t3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-1-(1-méthyléthyl)-lH- benzimidazol-2-amine A une suspension de 0,65 g (0,017 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,97 g (0,01 mole) de N-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2- yl]-lH-imidazole-4-propanamide puis on porte le mélange à 60 OC au bain d'huile pendant 3 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 0 OC puis on ajoute lentement de l'eau. On filtre le mélange, on lave par du tétrahydrofurane et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5). On cristallise le produit dans un mélange alcool:éther. On obtient 1,7 g de produit. Point de fusion = 203-205 OC Tableau 0 1X XX R4 1 -H -H -H ÉNH -H 3 mal. (2:1) 170-172 R4 2 m n n È)NH d e = -CH(CH3)2 =e MNH =e y- = = = ui z lxr H X X o r o No R R1 R2 R3 R, n Sel F (0C) R4 5 -H -CH(CH3)2 -H ÙH -H 3 - 203-205 6 -H -CH(CH3)2 -H Éi4NH -CH3 3 fuin. 178-182 7 -H -CH(CH3)2 -H NN - 3 fuin. (2:1) 102-104 M E o -CH (CH3 > 2 -CH3 )4NH -CH3 m n H n d 3:C1 e0 9 g -CH(CH3)2 -CH3 ;4NH -H 3 L = =n R4 = -CH(CH3)2 -CH3 È)NH -CH3 3 mal. (2:1) 142 Z - W > co a o No R R1 R2 R3 R, n Sel F (0C) R4 li -H -C6H5 -CH3 i̇NH -H 3 mal. (2:1 > 160 R4 12 -H -C6H5 -CH3 i̇NH -CH3 3 mal. (2:1 > 144 R4 13 -H -CH2CJI5 -H yÈffNH -CH3 3 - 232-234 R4 14 5-CF3 -CH(CH3)2 -CH3 i̇NH -H 3 ox. 168-170 I I 5-OCH3 -CH(CH3 > 2 -CH3 i̇NH -H X R xe x Xe =1e o z H H H H Dans la colonne "Sel" : (x:y) signifie x moles d'acide pour y moles de base ; l'absence de toute mention signifie que la composé est à l'état de base ; "chlor". représente le chlorhydrate, "fum." représente le fumarate [(E)-but-2-ènedioate], "mal." représente la maléate [(Z)-but-2-ènedioate] et "ox" représente l'oxalate (éthanedioate). Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intéret comme substances actives en thérapeutique. Ainsi ils ont été testés quant a leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [ H]quipazine avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 présents dans le cortex cérébral du rat, selon une variante de la méthode décrite par Milburn et Peroutka (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989). On utilise des rats mules Sprague-Dawley, de 150 à 200 g, dans tous les essais. On en prélève le cortex cérébral et on l'homogénéise dans 20 volumes (poids/volume) de tampon Hepes 25 mM ou de tampon Hepes 25 mM contenant du chlorure de sodium (180 mM), du chlorure de calcium (2,5 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et du chlorure de magnésium (1,2 mM) (pH=7,4), à l'aide d'un broyeur PolytronTM. Après centrifugation de la suspension pendant lomn à 45000xg, on remet le culot en suspension dans le volume initial de tampon, contenant éventuellement 0,05% de Triton X-100TM, et on effectue une première incubation de 30mn à 370C.On effectue ensuite encore deux centrifugations comme précédemment décrit, et on reprend le culot final dans 11,7 volumes de tampon Hepes 25 mM à pH=7,4. On détermine la liaison de la [3H]quipazine (51,6-69,8 Ci/mmole, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) en faisant incuber 150 pl de la suspension membranaire avec le radioligand (0,8 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 30 min à 250C, en absence ou en présence du composé à étudier. L'incubation a lieu en présence de 0,1 MM de paroxétine et de 1 MM de kétansérine. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 MM d'ondansetron.Après l'incubation, on dilue le mélange testé avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM (pH=7,4 à 0 C). On collecte les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec 0,05% de polyéthylèneimine, et on les lave avec trois volumes de 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation liquide à une efficacité de 50 à 60%. Les résultats s'expriment par la concentration (CI) de composé étudié qui inhibe 50% de la liaison de la [3H]quipa- zine, déterminée par une méthode graphique ou mathématique. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CI30 inférieures à 1 nM (10-9M). Les composés de l'invention ont également été étudiés in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques (5-HT4) du striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman C.J. et coll. Br.J. Pharmacol., 109, 618-624, (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) pesant 300 à 400 g, on prélève rapidement les cerveaux et on excise les striata que l'on congèle à 80 OC. Le jour de l'expérience, on décongèle les tissus à 4 C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH 7,4 à 20 C et on les homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron (position 7 pendant 20 sec). On centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 minutes et on récupère le culot. On le lave par remise en suspension, homogénéisation et centrifugation dans les mêmes conditions que précédemment. On remet le culot final en suspension dans le tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu/ml). On incube 100 l (200 g de protéines) de la suspension membranaire ainsi obtenue, pendant 120 minutes à 0 OC, en présence de 0,1 nM de (3H)GRll8808 (activité spécifique 80-85 Ci/mmole, Amersham), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH 7,4) en présence ou en l'absence de composés à tester. On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres Whatman GF/B préalablement traités avec du polyéthylènediimine à 0,1 %. On rince chaque tube avec 4 ml de tampon froid (0 C) puis on filtre de nouveau. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 30 pM de sérotonine. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. Pour chaque concentration de composés étudiés, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration de composé qui inhibe 50 % de cette liaison spécifique (CI). Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CIS inférieures à 0,7 pM. Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques. Comme montré ci-dessus, ils ont en particulier une interaction avec les récepteurs de types S-HT3 et 5-HT4. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs sérotoninergiques sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique ; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression ; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer ; dyskinésie, douleurs, migraines et maux de tête ; troubles de la dépendance ou du sevrage d'alcool ou de drogues ; troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, douleurs abdominales, troubles moteurs intestinaux, colon irritable, diarrhées, constipation, flatulences ; troubles du système cardiovasculaire, troubles du système urinaire tels que incontinence urinaire, dysurie, rétention urinaire et troubles respiratoires. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,01 à 10 mg/kg de 1 à 3 fois par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe (Cs-C4) alcoxy, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phényle, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ct-C4) alkyle, R3 représente soit un groupe où R, est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit un groupe et n = 1 à 3, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule (III) R-Br (III) dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir un composé de formule (IV) que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1 pour former un composé de formule (I). 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1 dans laquelle R, RX, R2, R, et n sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de de formule (II) avec un composé de formule (VI) dans laquelle R2, R, et n sont tels que définis dans la revendication 1 et P représente un groupe protecteur, pour obtenir un composé de formule (VII) que l'on fait réagir avec un composé de formule (III) R-Br (III) et on obtient un composé de formule (VIII) dans laquelle R, Rl, R2, R4, P et n sont tels que définis dans la revendication 1, composé que l'on traite en milieu acide pour obtenir un composé de formule (Ia). 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1, dans laquelle R, Rl, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule HOOC-(CH2)n-R3 dans laquelle R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1 avec le 2-aminobenzimidazole correspondant. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.