Brevet FR2726266A1 — publié le 19960503

La présente invention a trait à un nouveau composé, le 1,6-dibromohexa-1,3,5-triène, a son procédé de préparation et à son utilisation comme intermédiaire de synthèse, plus particulièrement destiné à introduire un groupement triénique dans une molécule, telle qu'une molécule biologiquement active, par exemple, les leucotriènes. De nombreux produits naturels sont caractérisés par la présence dans leur structure de trois doubles liaisons conjuguées de configuration E, E, Z. La famille la plus importante où se trouve ce motif est celle des leucotriènes Les leucotriènes sont des acides carboxyliques en C20 isolés pour la première fois dans les leucocytes (1). Ils sont divisés en 5 grandes catégories, identifiées par les lettres A à E, tels que les leucotriènes A4 à E4 (l'indice 4 indiquant le nombre d'insaturation). Les leucotriènes LTX4 sont biosynthétisés à partir de l'acide arachidonique et les leucotriènes LTX3 à partir de l'acide 5, 8, ll-éicosatriénoïque par l'action d'une enzyme, la 5 - lipo-oxygénase. Ils sont de remarquables médiateurs chimiques - les peptidoleucotriènes LTC4, LTD4 et LTB4 sont de puissants agents contracturants des muscles lisses, en particulier pulmonaires. On pense qu'ils jouent également un rôle majeur dans les réactions allergiques et surtout dans l'asthme ; - le leucotriène B4 (LTB4) est considéré comme le plus puissant de tous intervenant dans les phénomènes inflammatoires et présente un mode d'action remarquable sur les leucocytes - le leucotriène B3 (LTB3) possède des propriétés biologiques similaires à celles du leucotriène B4. L'asthme et l'inflammation étant des pathologies extrêmement répandues dans le monde, les leucotriènes constituent donc, depuis le début des années 80, un axe privilégié de recherche dans la chimie médicinale. Deux stratégies sont possibles pour prévenir les effets indésirables des leucotriènes - soit chercher des produits susceptibles de supprimer leur formation (des inhibiteurs de leur biosynthèse) - soit empêcher les leucotriènes, une fois formés, d'exercer leur activité biologique. Ceci peut être réalisé à l'aide d'antagonistes, c'est-à-dire, de composés capables d'entrer en compétition avec les leucotriènes au niveau de leurs sites récepteurs sur les organes cibles. Les substances analogues ou antagonistes doivent être chimiquement proches des leucotriènes. La mise au point de tels antagonistes suppose donc que l'on soit capable de synthétiser le motif triénique conjugué EEZ. Si on considère par exemple la synthèse du LTB4. représenté par la suite par la formule simplifiée suivante R = -H2)3-CO2H R2= -cH2-CH=CH-nCsH11 on remarque que le motif triénique est jusqu'alors introduit en plusieurs étapes. Un premier groupe de synthèses fait appel à des réactions de type Wittig : le squelette à 20 atomes de carbone est obtenu par condensation d'un ylure ou de l'anion d'un phosphonate sur un aldéhyde à fonction hydroxylée protégée. Ainsi ont été créées la double liaison 6-7 (2, 3 et 4), la double liaison 8-9 (5) et la double liaison 10-11 (6). P représentant un groupement protecteur. Un second groupe de synthèses utilise des couplages avec le palladium zéro (Pd ) entre un halogénure vinylique et un acétylénique (ou un vinyl dialkyl borane), tous deux porteurs d'une fonction hydroxylée protégée. Ainsi, ont été formées la simple liaison 7-8 (7 et 8) et la simple liaison 9-10 (9). X= Cl ou 1, (8) Un troisième type de synthèse convergente (10) a été décrit : le squelette en C20 est obtenu par la condensation successive de 2 hydroxyaldéhydes à fonction hydroxylée protégée sur un acétylure métallique. Après un aménagement fonctionnel, les deux atomes de carbone apportés par l'acétylène deviendront la future simple liaison 9-10. Enfin, une synthèse linéaire utilisant comme étape clef la condensation d'un lithien vinylique sur un sel de pyrylium a été proposée (11) ; les atomes 5 à 9 sont apportés par le sel de pyrylium Comme on peut le voir, dans tous ces procédés le groupement triénique est introduit en plusieurs étapes. Tous ces procédés présentent l'inconvénient d'une mise en oeuvre longue et coûteuse, convenant difficilement à une production industrielle des leucotriènes. La présente invention vise, entre autre, à remédier à cet inconvénient, en proposant un procédé de préparation des leucotriènes et composés analogues notablement simplifié, par l'introduction en une seule étape, du groupement triénique conjugué dans la molécule. Un des objectifs de l'invention est de fournir un intermédiaire de synthèse qui permette d'introduire dans une molécule biologiquement active un groupement triénique. Un autre objectif de l'invention est de proposer un procédé de préparation pour cet intermédiaire, qui soit d'une mise en oeuvre rapide et économique. Un autre objectif encore de l'invention est de fournir un procédé de préparation du leucotriène B4 et de ses analogues, notablement simplifié par rapport aux procédés connus jusqu'ici, grâce à l'introduction en une seule étape du groupement triénique. La présente invention a, en tout premier lieu, pour objet un intermédiaire de synthèse, caractérisé en ce qu'il répond à la formule soit le 1,6-dibromohexa-1,3,5-triène. Le dibromohexatriène qui se présente sous la forme des isomères 1E, 3E, 5Z et 1E, 3E, 5E est un composé nouveau. On préfère, en tant qu'intermédiaire de synthèse, l'isomère 1E, 3E, 5Z qui permet, comme il sera explicité ci-dessous, l'échange des atomes de brome tout en conservant sa configuration. Utilisé pour la synthèse des leucotriènes, il présente l'avantage de permettre l'introduction du groupement triénique dans la configuration dans laquelle il se trouve dans les leucotriènes. Le dibromohexatriène peut être obtenu à partir du complexe trioxyde de soufre-pyridine que l'on trouve dans le commerce par un procédé qui comporte trois étapes. Le procédé de préparation du dibromohexatriène (I) conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'il consiste successivement a) à transformer le complexe trioxyde de soufrepyridine par l'action d'une solution aqueuse alcaline telle qu'une solution d'hydroxyde de potassium, en un sel alcalin de l'aldéhyde glutaconique, tel que le sel de potassium de l'aldéhyde glutaconique b) à faire réagir le sel de l'aldéhyde (II) avec le complexe brome-triphénylphosphine pour former l'aldéhyde bromé c) puis à faire réagir l'aldéhyde bromé (III) avec le bromométhylènetriphénylphosphorane pour former le dibromohexatriène (I). La transformation du complexe trioxyde de soufrepyridine en sel de potassium de l'aldéhyde glutaconique (étape a) peut être réalisée selon Becher (12). L'étape b) du procédé s'effectue dans un solvant organique inerte, par exemple, le dichlorométhane et conduit à la formation de l'aldéhyde bromé (III) que l'on obtient sous la forme d'un mélange d'isomères (2E, 4E et 2E, 4z) que l'on sépare par cristallisation fractionnée. Le bromométhylènetriphénylphosphorane utilisé à l'étape c) peut être préparé "in situ" à partir du bromure de bromométhyltriphénylphosphonium que l'on trouve dans le commerce.On obtient à l'issue de l'étape c) le dibromohexatriène sous la forme d'un mélange d'isomères (1E, 3E, 5Z et 1E, 3E, 5E) que l'on sépare par cristallisation fractionnée. Le procédé de préparation du dibromohexatriène conforme à l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant Le 1, 6-dibromohexa-1,3,5-triène constitue un intermédiaire de synthèse d'un intérêt tout particulier pour l'introduction d'un groupement triénique dans une molécule telle qu'une molécule biologiquement active, par exemple, les leucotriènes. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation de l'intermédiaire de synthèse, le 1, 6 dibromohexa-1,3,5-triène, pour la préparation des leucotriènes et produits analogues. La présente invention concerne encore un nouveau procédé de préparation du leucotriène B4 (LTB4) et de ses analogues de formule dans laquelle R1, R2, R3, et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un groupement -(CH2)n - COOH ou encore un groupement -CH2-(CH=CH)n(CH2)m-CH3, n et m étant un nombre entier compris entre O et 5, un radical aryle ou arylalkyle ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, ou un radical hydroxyle, ou un atome de chlore ou de fluor, partant du 1,6-dibromohexa-lE, 3E, 5Z-triène. Le demandeur a montré que dans l'isomère 1E, 3E, 5Z du 1,6-dibromohexa-lE, 3E, 5Z-triène l'échange bromelithium s'effectue de façon sélective. Le brome porté par la double liaison E est échangé en premier et cet échange a lieu avec rétention de configuration, conduisant au composé (I') La condensation du composé (I') avec un composé carbonylé R2 R4 CO conduit à un bromo-alcool (V) possédant le motif triénique L'halogène vinylique du composé (V) peut à son tour subir l'échange conduisant au composé (V') qui peut être, à son tour, condensé par un composé carbonylé R2 R3 CO pour former le diol (IV). Le procédé de préparation des composés de formule (IV) consiste donc, partant de l'isomère 1E, 3E, 5Z du 1,6-dibromohexa-1,3,5-triène, a) à échanger en premier le brome porté par la double liaison E par un atome de lithium pour former b) à condenser (I') avec un composé carbonylé R2 R4 CO pour former un bromo-alcool (V) c) à échanger le brome vinylique par un atome de lithium pour former le composé (V') d) et à condenser le composé (V') avec un composé carbonylé R1 R3 CO pour former le diol (IV). L'échange brome-lithium est généralement réalisé par action d'un organolithien dans un solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne. On peut utiliser, comme organolithien, par exemple le sec-butyllithium ou le tertio-butyllithium pour l'échange du brome porté par la double liaison E et le tertio butyllithium pour l'échange du brome vinylique. Selon une particularité intéressante du procédé conforme à l'invention, il est également possible d'effectuer, la transformation de (I) en (IV) dans le même récipient, en introduisant successivement par exemple un équivalent de sec-butyllithium, un équivalent de R2 R4 CO, deux équivalents de tertio-butyllithium et un équivalent de R1 R3 CO. Si l'on désire obtenir un diol (IV) optiquement actif, on peut effectuer la synthèse du composé (V) en présence d'un inducteur de chiralité (amine, amidure ou alcoolates chiraux). On peut aussi effectuer le dédoublement du composé (V), par exemple en réalisant une époxydation asymétrique selon Sharpless : seul, l'un des deux énantiomères est époxydé et l'autre peut être récupéré. De nombreuses résolutions cinétiques de ce type sont décrites dans la littérature (8 et 9). Le procédé de préparation du leucotriène B4 et de ses analogues (IV) conformes à l'invention présente par rapport aux procédés antérieurement connus l'avantage d'être d'une mise en oeuvre plus simple et plus économique, le groupement triénique étant introduit en une seule étape. Il va être donné, ci-après, à titre non limitatif, quelques exemples illustrant la mise en oeuvre de l'invention. L'exemple 1 est relatif à la préparation du 1,6 dibromohexa-1,3,5-triène. L'exemple 2 illustre l'utilisation du 1,6 dibromohexa-1,3,5-triène pour la préparation de diols comportant un groupement triénique. Exemple 1 Sel de potassium du slutaconaldéhvde (Il) Dans un ballon tricol de 1 litre, muni d'une agitation mécanique, on ajoute en 30 mn 108 g de 1 sulfonate de pyridinium (0,68 mol, 1 éq) à une solution de 155 g d'hydroxyde de potassium (2,8 mol, 4,1 éq) dans 380 ml d'eau, refroidie à -20'C. Après 1 heure, la solution est lentement portée à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est ensuite chauffé à 35'C pendant 30 mn, puis refroidi à 5 C. Le précipité formé est filtré, lavé avec 2 fois 100 ml d'acétone, et séché à l'air pour donner 120 g de cristaux jaune brun. On recristallise ce produit brut dans 2,5 1 de méthanol à reflux, en présence de 5 g de noir de charbon activé, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite à un volume de 100 ml.Le produit qui précipite est filtré, lavé à l'acétone et séché pour donner 57 g de cristaux jaunes. Rendement : 62 % Un isomère tout trans. RMN1H (200 MHz, DMSO-D6) : 5,07 (dd, H2 et H4, J2-1 = Jq-5 = 9 et J2-3 = J4-3 = 13) ; 7,03 (t, H3, J3 2 = J3 4 = 13) ; 8,58 (d, H1 et H5, J1-2 J5-4 = 9) RMN13C (50 MHz, DMSO-D6) : 106,37 (C2 et C4) ; 160,14 (C3) ; 184,60 (C1 et C5). IR (KBr) : 1723 et 1530. F : 350C. 5-Bromopenta-2,4-diénal (III) On dissout, sous argon à O C, 5,1 g de triphénylphosphine (19,4 mmol, 1 éq), dans 80 ml de dichlorométhane et on ajoute lentement à cette température 3,1 g de brome (19,4 itimol, 1 éq) en solution dans 20 ml de dichlorométhane. A la fin de l'addition, on ajoute à la spatule un peu de triphénylphosphine pour que la phase organique soit incolore. On introduit alors, par une ampoule à solide, 2,3 g de sel de potassium du glutaconaldéhyde (17,6 mmol, 0,9 éq). On laisse 12 heures à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, on sépare les phases et on sèche sur NgSO4. Après évaporation des solvants, on dépose le résidu sur silice pour le chromatographier sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/éther diéthylique : 70/30).On obtient 2 g d'un solide jaune orangé, constitué de deux isomères (2E, 4E/2E,4Z dans un rapport 75/25). Rendement : 72 % A température ambiante, on ajoute environ 20 ml d'éther anhydre aux 2 g de composé (III), on refroidit à oec en agitant (agitation magnétique) et on laisse à cette température 20 mn. On filtre, on sépare la solution et on recommence l'opération 2 fois. On isole ainsi l'isomère (III), (2E,4E) cristallisé pur. On rassemble les solutions éthérées, on évapore l'éther et on récupère l'isomère (III) (2E,4Z) souillé d'environ 5 à 10 % d'isomère (III), (2E,4E). L'isomère (III) (2E,4Z) peut être obtenu pur par chromatographie sur colonne de silice avec un éluant éther de pétrole/éther diéthylique : 98/2. Isomère 2E,4E. solide oranqé : rendement : 49 %. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6,10 (dd, H2, J2-1 = 8, J2- 3 = 15) ; 6,86 à 7,03 (m, H3, H4 et H5) ; 9,50 (d, H1, J1-2 = 8). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 119,76 (C5) ; 131,67 (C2); 135,37 (C4) ; 147,68 (C3) ; 193,00 (C1). F : 65-68' C. Isomère 2E. 4Z. licuide rougie : rendement : 19 8 RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6,23 (dd, H2, J2-1 = 8, J2 3 = 15,5) ; 6,70 (d, H5, J5-4 = 7) ; 6,90 (dd, H4, J4-3 = 10,5, J4-5 = 7) ; 7,40 (dd, H3, J3-2 = 15,5, J3-4 = 10,5) ; 9,60 (d, H1, J1-2 = 8). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) : 118,90 (C5) ; 130,56 (C4); 134,26 (C2) ; 145,51 (C3) ; 193,42 (C1). IR (film) : 1676 et 1626 SM (IE, %) : 162-160 (M+,34) ; 81 (M+ ~Br,100) (Haute résolution) : calculée : 161,9504 - 159,9524 trouvée : 161,9493 - 159,9477 MICROANALYSE : C5H5BrO Calc. : % C : 37,27 % H : 3,11 Tr. : % C : 37,68 % H : 2,96 UV (CHCl3) : = 279 nm ( = 33724). 1.6-Dibromohexa-1,3,5-triène (I) On dissout sous argon 1 g de bromure de bromométhyl triphénylphosphonium (2,3 mmol, 1,15 éq) en solution dans 10 ml de THF anhydre. La solution est alors portée à -50 C, température à laquelle est introduit le tertiobutylate de potassium (0,26 g, 2,35 mmol, 1,2 éq). Après une heure d'agitation à cette température, on ajoute 0,32 g d'aldéhyde bromé (III) tout trans (2 minol, 1 éq) en solution dans 1 ml de THF. On revient à température ambiante et au bout d'une heure on hydrolyse le milieu par 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium.Après extraction à l'éther de pétrole, séchage de la phase organique sur MgSO4 et évaporation des solvants, le produit brut est chromatographié sur une colonne de silice (éluant : éther de pétrole). On obtient ainsi 0,40 g d'un solide blanc. Rendement : 85 % Ce composé est constitué de deux isomères dans le rapport 1E,3E,5Z/1E,3E,5E : 80/20. On dissout dans environ 5 ml de pentane à température ambiante les 0,4 g de solide et on porte à 0 C. Le dibromure (I) (1E,3E,5E) précipite ; il est séparé par filtration. On évapore une partie de la solution et on refroidit à 0 C, puis on sépare à nouveau les cristaux de (I) (1E,3E,5E). Si nécessaire, on recommence une nouvelle fois l'opération. Après évaporation de l'éther, on récupère le dibromure (I) (1E,3E,5Z) pur. L'isomère lE,3E,5Z : Rendement : 66 % RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6,27 (d, H6, J6-5 = 6,8) 6,30 (dd, H3, J3-2 = 11,2 et J3-4 = 14) ; 6,43 (d, H1, J1-2 = 13,5) ; 6,53 (dd, H4, J4-3 = 14 et J4-5 = 10,3) 6,60 (dd, H5, J5-4 = 10,3 et J5-6 = 6,8) ; 6,80 (dd, H2, J2-1 = 13,5 et J2-3 = 11,2). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) : 109,95 (C1) ; 111,09 (C6); 128,60 ; 131,16 ; 132,19 ; 137,11 (Céthyléniques). F : 34 C L'isomère lE.3E,5E : Rendement : 15 % RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 6,12 (m, H3, et H4 " spectre du 2nd ordre) ; 6,40 (d, H1, et H6', J1'-2' = J6'-5' = 13,6) ; 6,67 et 6,69 (2dd, H21 et H5" J2'-1' = J5,61 = 13,6 ; J2'-3' = J5,4 = 7,3) RMN 13C (100 MHz, CDCl3) : 110,37 (C1, et C6,) 130,21 ; 136,73 (Céthyléniques) IR (film) : 1619 ; 1600 SM (EI, %) : 240-238-236 (M+.,20) ; 159 (M+.-Br,100) MICROANALYSE :C6H6Br2 Calc. : % C : 30,25 % H : 2,52 Tr. : % C : 29,96 % H : 2,28 F : 119 C Exemple 2 7-Bromo-1-phényl-1-hydroxyhepta-2,4,6-triène a) En utilisant le sec-butyllithium Sous argon à -70 C, on dissout 1 mmol (0,24 g) de dibromohexatriène lE,3E,5Z (I) dans 4 ml d'éther anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 0,78 ml de secbutyllithium 1,3 M dans le cyclohexane (1 mmol, 1 éq). On remonte progressivement (30 mn) la température à -20'C et on laisse en contact 30 mn. On porte de nouveau à -70'C et on additionne 0,11 g de benzaldéhyde (1 mmol, 1 éq) dans l'éther. On remonte la température à 0 C, on laisse en contact 60 mn avant d'hydrolyser à cette température par 2 ml d'eau.Après traitement habituel, le produit brut est chromatographié sur colonne de silice préalalablement désactivée par 5 % de triéthylamine (éluant : éther de pétrole/éther diéthylique 50/50). On obtient ainsi 0,19 g d'un liquide jaune pâle. Rendement : 68 % Un isomère 2E, 4E, 6Z RMN 1H (200 MHz, C6D6) : 2,50 (OH) ; 4,95 (d,H1, J12=6,3) ; 5,75 (dd, H2, J2~3=14,2 et J2l=6,3) ; 6,80 (d,H7,J76=6,5) ; 6,05 (dd,H5,J5-4=14,4 et J5~6=10,7) ; 6,10 (dd, H6,J67=6,5 et J65=l0,7) ; 6,20 (dd, H3, J3 4=10,4 et J3~2=14,2) ; 6,60 (dd, H4, J4~5=14,4 et J4 3=10,4) ; 7,00 à 7,40 (m, 5Hphényl). RMN 13C (50 MHz, C6D6) : 74,49 (C1) ; 108,44 (C7) ; 127,71 ; 129,62 ; 132,73 ; 136,18 ; 138,82 Céthyléniques); 126,61 ; 128,48 ; 128,67 ; 143,46 (Cphényl). IR (film) : 3375 ; 1612. b) En utilisant le tertio-butyllithium On opère selon le mode opératoire décrit précédemment en utilisant cette fois 1,8 équivalent de tertiobutyllithium 1,6M dans le pentate et en maintenant le milieu pendant 90 mn à -70'C (pas de remontée en température à -20'C). Rendement 72 % Un isomère 2E. 4E, 6Z. 1,8-Dihén/l-1,8-dihvdroxyocta-2,4,6-tr : 6-triène Sous argon à -70'C, on dissout 1 mmol (0,16 g) de 7bromo-l-phényl-l-hydroxyhepta-2, 4, 6 - triène précédent dans 4 ml d'éther anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 1,8 ml de tertio-butyllithium 1,6M dans le pentate (2,8 mmol, 2,8 éq). On laisse en contact 90 mn et on additionne 0,29 g de benzaldéhyde (2,8 mmol, 2,8 éq) dans l'éther. On remonte la température à O C, on laisse en contact 60 mn avant d'hydrolyser par 2 ml d'eau. Après traitement habituel, le produit brut est chromatographié sur colonne de silice (éluant : ether de pétrole/éther diéthylique 30/70). On obtient ainsi 0,17 g d'un solide jaune pâle. Rendement : 59 %. Un isomère 2E. 4E, 6Z. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 2,25 (2 OH) ; 5,25 (d,H1, J12=6,5) ; 5,61 (dd, H7, J7~6=10,8 et J7~8=7,8 ; 5,67 (d,H8,J8-7=7,8) ; 5,92 (dd,H2,J2-1=6,5 et J2~3=14,7) 6,12 (t, H6,J6-5=J6-7=10,8) ; 6,30 (m,H3 et H4) ; 6,67 (dd,H5,J5-6=11,9 et J5-4=14,3) ; 7,20 à 7,40 (m,Hphényl). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) : 69,90 (C8) ; 74,65 (Cl); 127,55 (C5) ; 129,68 (C6) ; 130,34 (C3) ; 133,23 (C7) 134,30 (C4) ; 136,50 (C2) ; 125,83 ; 127,68 ; 126,28 127,82 ; 128,56 ; 142,59 et 143,01 (Cphényl). IR (film) : 3370 ; 1620. SM (IC négative CH4, %) : 291 (M-H)-, 20) ; 274 (M-.- H20, 100). F : 75QC. 1.1,8-Triphenyl-1,8-dihydroxyocta-2,4,6-triène 1) A partir du 7-bromo-l-phényl-l-hydroxyhepta-2, 4, 6 - triène, on opère comme précédemment en utilisant comme composé électrophile 2,8 équivalents de benzophénone. On obtient ainsi 0,19 g d'un solide jaune. Rendement : 51 %. Un isomère 2Z, 4E, 6E RMN 111 (200 MHz, CDC13) : 2,35 (2 OH) ; 5,20 (d,H8, J8-7=6,5) ; 5,90 (dd, H7, J7~8=6,5 et J7-6= 14,7) ; 6,05 (d,H2,J2-3=11,0) ; 6,15 (t,H3,J3-2=J3-4=11,0) ; 6,30 (m, H61H5) ; 6,55 (dd,H4, J4-3=11,0 et J4~5=15,2) ; 7,20 à 7,40 (m, Hphényl) RMN 13C (50 MHz, CDCl3) : 74,65 (C8) ; 79,65 (C1) 129,10 ; 130,40 ; 134,30 ; 136,10 ; 136,55 ; 138,97 (Céthyléniques) ; 125,83 ; 126,61 ; 126,99 ; 128,13 128,56 ; 143,01 ; 147,26 et 147,10 (Cphényl). IR (film) : 3350 ; 1620. SM (IC négative CH4, %) : 367 (M-H)-, 30) ; 350 (M-. H2O, 100). F : 96il. 2) A partir du 1, 6 - dibromohexa -1E, 2E, 5Z triène (I) Sous argon à -70 C, on dissout 1 mmol (0,24 g de dibromotriène (I) dans 4 ml d'éther anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 1,2 ml de tertio-butyllithium 1,6M dans le pentane (1,8 mmol, 1,8 éq). On laisse en contact 90 mn, et on additionne 0,09 g de benzaldéhyde (0,8 mmol, 0,8 éq) dans l'éther. On remonte la température à 0C, on laisse en contact 60 mn avant de porter une nouvelle fois à -70'C. On ajoute le tertio-butyllithium (1,8 mmol, 1,8 éq), puis après 90 min 0,8 mmol de benzophénone. On porte à 0 C et après 60 mn, on hydrolyse le milieu avec 2 ml d'eau. Après traitement habituel, le produit brut est chromatographié sur une colonne de silice (éluant : éther de pétrole/éther diéthylique : 30/70). On obtient ainsi 0,1 g d'un solide jaune. Rendement : 29 %. Un isomère 2Z. 4E. 6E. Les spectres RMN sont identiques à ceux précédemment décrits. BIBLIOGRAPHIE 1) a) F.D. Bellamy, C. Coquelet, R. Green C. Mioskowsky et J-C. Rossi, L'actualité chimique, Juin-Juillet 1986- 13-27 b) B. Samuelsson, P. Borgeat, S. Hammarstrèm, R.C. Murphy, Prostaglandins, 1979, 17, 785 2) E.J. Corey, A. Marfat, G. Goto and F. Brion, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7984 3) R. Zamboni and J. Rokach, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 2631-34 4) Y. Le Merrer, C. Gravier-Pelletier, D. Micas-Languin. F. Mestre, A. Duréault and J.C. Depezay J. Arn. Chem. Soc., 1989, 54, 2409-16 5) F.A.J. Kerdesky, S.P. Schmidt and Dee W. Brooks, J. Org. Chem. 1993, 58, 3516-20 6) K.C. Nicolaou, R.E. Zipkin, R.E. Dolle, B.D. Harris, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 3548-51 7) M. Treilhou, A. Fauve, J.R. Paugny, J.C. Bromé and H. Veschambre, J.Org. Chem., 1992, 57, 3203-08 8) a) D. Chemin and G. Linstrumelle, Tetrahedron, 1992, 48, 1943-52 b) M. Avignon-Tropis, M. Treilhou, J.R. Pougny, I. Frechard-Ortuno, G. Linstrumelle, Tetrahedron, 1991, 47, 7979-86 9) Y. Kobayashi, T. Shimazaki, H. Taguchi and F. Sato, J. Org. Chem, 1990, 55, 5324-35 10) G. Solladié, A. Urbano and G.B. Stone, 1993, Terrahedron Lett., 34, 6489-99 11) B.C. Borer and R.J.K. Taylor, 1992, Synlert., 1992, 117-18 12) J. Becher, Org. Synth., 1980, 59, 79-84 REVENDICATIONS 1. Le 1, 6 - dibromohexa - 1, 3, 5 - triène de formule 2. L'isomère 1E, 3E, 5Z du 1,6 - dibromohexa - 1, 3, 5 - triène. 3. Procédé de préparation du 1, 6 - dibromohexa - 1, 3, 5 - triène, caractérisé en ce qu'il consiste successivement a) à transformer le complexe trioxyde de soufrepyridine par une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, en un sel alcalin de l'aldehyde glutaconique, tel que le sel de potassium de l'aldéhyde glutaconique b) à faire réagir le sel de l'aldéhyde (II) avec le complexe brome-triphénylphosphine pour former l'aldéhyde bromé (III) c) à faire réagir l'aldéhyde bromé (III) avec le bromométhylènetriphénylphosphorane pour former le dibromohexatriène (I). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'aldéhyde bromé (III) obtenu à l'issue de l'étape b) se présente sous forme d'un mélange d'isomères, (2E, 4E et 2E, 4Z) que l'on sépare, l'étape c) étant effectuée avec l'isomère tout trans. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dibromohexatriène obtenu à l'issue de l'étape c) se présente sous forme d'un mélange d'isomères (lE, 2E, 5Z et 1E, 2E, 5E) que l'on sépare. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le bromométhyltriphénylphosphorane dans l'étape d) est préparé "in situ" à partir du bromure de bromométhyltriphénylphosphonium. 7. Utilisation du 1, 6 - dibromohexa - 1, 3, 5 triène comme intermédiaire de synthèse, plus particulièrement destiné à introduire un groupement triénique dans une molécule telle qu'une molécule biologiquement active par exemple les leucotriènes. 8. Utilisation du 1, 6 - dibromohexa - 1, 3, 5 triène (1E, 3E, 5Z) pour la préparation du leucotriène B4 et de ses analogues de formule (IV) dans laquelle R1, R2, R3, et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un groupement -(CH2)n - COOH ou encore un groupement -CH2-(CH=CH)n(CH2)m-CH3r n et m étant un nombre entier compris entre O et 5, un radical aryle ou arylalkyle ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, ou un radical hydroxyle, ou un atome de chlore ou de fluor, partant du 1,6-dibromohexa-lE, 3E, 5Z-triène. 9. Procédé pour la préparation du leucotriène B4 et de ses analogues de formule (IV) selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste, partant de l'isomère lE, 3E, 5Z du dibromohexatriène, a) tout d'abord, à échanger en premier le brome porté par la double liaison E par le lithium pour former b) à condenser le composé (I') avec un composé carbonylé R2R4CO pour former un alcool bromé c) à échanger l'halogène vinylique de (V) par le lithium pour former d) et à condenser le composé (V') avec un composé carbonylé R1R3CO pour former le diol (IV). 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'échange bromo-lithium est réalisé par l'action d'un organolithien dans un solvant organique tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on utilise, comme organolithien dans l'étape a), le sec-butyllithium ou le tertio-butyllithium et dans l'étape c) le tertio-butyllithium. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé carbonylé R2R4CO est le benzaldéhyde. 13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé carbonylé R1R3CO est le benzaldéhyde ou la benzophénone. 14. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue la préparation dans un même récipient, en introduisant successivement un équivalent de sec-butyllithiumn, un équivalent de R2R4CO, deux équivalents de tertio-butyllithium et un équivalent de R1R3CO. 15. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la synthèse du composé (V) est effectuée en présence d'un inducteur de chiralité. 16. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue un dédoublement du composé (V). 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le dédoublement est effectué en réalisant une époxydation asymétrique.