Brevet FR2724384A1 — publié le 19960315

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3,4dihydro Bcarboline, agonistes mélatoninergiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament. La mélatonine, N-acétyl-5-méthoxytryptamine, est une hormone de la glande pinéale, isolée par Lerner & al. (J. am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587) et a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, I'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, I'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90% du principe actif. Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A 89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761) soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A 2 689 124). La présente demande de brevet propose une nouvelle voie de développement d'analogues de la mélatonine présentant une activité améliorée. La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés de la 3,4dihydro B-carboline de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, ou un radical perhalogéno-alkyle inférieur, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, radical hydroxy, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogène, R4 à R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inféneur, halogéno ou nitro, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou alkyle inférieur carbonyle, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. Par alkyle, alkoxy ou perhalogénoalkyle inférieurs, on entend de manière générale des radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 6 atomes de carbone. Il s'agit de préférence de restes alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C4, plus particulièrement choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle. Par aryle, on désigne d'une manière générale les groupes aromatiques et hétéroaromatiques, en particulier les aryles choisis parmi les groupes phényle, thiényle, furanyle, pyridyle ou naphtyle. Les radicaux aryles peuvent également être substitués par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les radicaux allyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogéno définis ci-dessus. Par aralkyle inféneur, on entendra la combinaison d'un alkyle inférieur et d'un aryle tels que définis ci-dessus. Il s'agira de préférence du radical benzyle, éventuellement substitué. Les radicaux halogéno sont de préférence choisis parmi les atomes de fluor, de chlore de brome ou d'iode. De préférence, les radicaux perhalogénés sont des radicaux perfluorés. Les sels thérapeutiquement acceptables des dérivés selon l'invention sont les sels usuels de la technique, organiques ou inorganiques, notamment les chlorhydrates, les tosylates, les mésilates, les citrates ainsi que les solvates comme les hydrates ou hémihydrates des composés de formule générale I. Pour les composés selon l'invention, R2 et R3 représentent de préférence chacun un atome d'hydrogène. D'une manière avantageuse, l'un au moins des substituants R5 ou R6 est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un radical hydroxy ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy. D'une manière préférentielle, R4 et R7 représentent un atome d'hydrogène. Le substituant R1 est avantageusement un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle, ou un radical pernuorométhyle, perfluoroéthyle ou perfluoroe propyle, de préférence perfluoroéthyle. Sont particulièrement préférés les dérivés suivants: - 1 -méthylène-2-acétyl -7- méthoxy-3,4-di hydro-B-carboline et - 1 -méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-3,4dihydro-sscarboli ne. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, tels que définis ci-dessus, en acylant, selon méthodes usuelles, un dérivé de formule générale Il, dans laquelle R2 à R8 sont définis ci-dessus, avec un agent d'acylation comprenant le radical R1-CO-, dans un solvant appropné. L'agent d'acylation est avantageusement un halogénure de l'acyle R1-CO, de préférence un chlorure. D'autres caractéristiques du procédé de préparation des dérivés selon 1 'invention apparaîtront à la lumière des exemples ci-après. EXEMPLE 1: 1-méthylène-2-acétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-ss- carboline (R1=CH3 ; R2=R4=R5=R7=R8=H R6=OCH3) A une solution d'harmaline (200 mg) dans le dichlorométhane (30 ml) on ajoute le chlorure d'acéthyle (1,2 éq.). Après 30 min de réaction, on additionne la triéthylamine (1,5 éq). Après 5 min, on hydrolyse et on extrait par CH2C12. Le brut est ensuite flash-chromatographié (Eluent AcOEt/Et. de Pét. 60/40).Le composé 1, huileux, élue en premier. (Rdt 50g0) RMN : 1H (CDCl3) : 2,21 (s, 3H, NCOCH3), 2,77 (t 6Hz, 2H, H-4), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,03 (t 6Hz, H-3), 5,03 (s, 1H, H vyn.), 5,49 (s, 1H, H vyn.), 6,70 (dd 8,6 et 2Hz, H-6), 6,87 (s large, 1H, H-8), 7,36 (d 8,6 Hz, 1H, H-5), 10,25 (s large, 1H, N-H) 13C (CD3COCD3) : 22,3 et 23,2 (C-4 et CH3 amide), 44,4 (C-3), 56,0 (OCH3), 95,3 (C-8), 101,1 (C vyn.), 110,6 (C-6), 113,9 (C-4a), 120,5 (C-5), 122,4 (C-5a), 130,3 (C-la), 139,4 et 139,6 (C-8a et C-l), 158,7 (C-7), 170,1 (C=O). Spectre de masse : m/z:256 5m= , 213 (M-COCH3), 186,170 EXEMPLE 2 : 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-ss- carboline (R1=CH3 ; R2=R4=R6=R7=R8=H RS=OCH3) A une solution de 6-méthoxy harmalan dans le dichlorométhane on ajoute le chlorure d'acéthyle (1,2 éq.). Après 30 min de réaction, on additionne la triéthylamine (1,5 éq.). Après 5 min, on hydrolyse et on extrait par CH2C12. Le brut est ensuite chromatographié sur plaque (Eluant AcOEt). Le composé 2 élue en premier. RMN : 1H (CDC13) : 2,29 (s, 3H, NCOCH3), 2,85 (t 6Hz, 2H, H-4), 3,85 5S, 3H, OCH3), 4,12 (t 6Hz, H-3), 4,97 (s large, 1H, H vyn.), 5,35 (s, 1H, H vyn;), 6,89 (dd 8,6 et 2Hz, H-8), 6,91 (s, 1H, H-5), 7,22 (d 8,6Hz, 1H, H-7), 8,47 (s large, 1H, N-H) 13C(CDC13) : 17,6 et 22,9 (C-4 et CH3 amide), 43,6 (C-3), 56,0 (OCH3), 101,1 et 101,3 (C vyn et C-5), 111,9 et 114,1 (C-7 et C-8), 113,9 (C-4a), 127,3 et 132,3 (C-Sa et C-8a), 130,5 (C-la), 138,1 (C-l), 154,6 (C-6), 170,2 (C=O). Spectre de masse : m/z: 256 (M+), 213 (M-COCH3), 185,170 L'activité mélatoninergique des dénvés de formule générale I est mesurée selon la méthode décrite par C. Pontaire & al. (European Journal of Pharmacology Molecular Pharmacology Section, 247 (1993)11-118), par déplacement de la mélatonine marquée à l'iode 125, liée aux sites récepteurs de la mélatonine des intestins du poulet et des intestins humains. Les effets hypnotiques et sédatifs des dérivés selon l'invention, préparés ci-dessus (composé 1 et 2) ont été comparés à ceux de la mélatonine, du diazépam et du pentobarbital chez le poussin âgé de moins de 2 semaines, adapté à un cycle nycthéméral de 12 h de jour et 12 h de nuit. Cent poussins de souche chair label (JA657) ont été répartis en lots homogènes de trois animaux 1 h avant l'injection intramusculaire (muscle pectoralis major). Les doses équimolaires suivantes des produits d'essai en solution hydroalcoolique (soluté NaCI à 0,9 p. 100-50: éthanol 50) ont été administrées: 1 juM et 0,5 pM pour 100 g de poids vif. Les doses les plus faibles n'ont été administrées que lorsque les poussins recevant le produit d'essai avaient un comportement différent de celui des témoins recevant le même volume du mélange solvant à la dose immédiatement supérieure. L'effet du solvant a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique. Aucun effet hypnotique ni aucune sédation n'est observé avec 0,2 ml d'éthanol pur / 100 g de poids vif.Le comportement des poussins hors essai au moment des essais a également été noté et les essais ont été réalisés pendant la période d'éclairement, au moins 2 heures après le début de l'éclairement. Les solutions ont été préparés extemporanément par dilution successive d'une solution mère, référencée Série 1, obtenue à partir de 10 pM de produit exactement pesé additionnées de 1 ml d'éthanol (PROLABO), agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 1 ml de sérum physiologique. Les dilutions au 1/2 ont été obtenues en ajoutant des quantités identiques d'éthanol et de sérum physiologique. Le volume injecté est constant par 100 g de poids vif et égal à 0,2 ml. Il est ajusté en fonction des poids réels individuels par tranche de 0,05 ml. Pour chaque essai la période d'adaptation au dispositif expérimental est d' 1 heure et la période d'observation de 2 heures après chaque injection. Pendant cette demière une mangeoire est présentée toutes les 15 minutes et une stimulation modérée sur la paroi des vivariums réalisée toutes des 5 minutes à partir de la première présentation, de la nourriture. Les résultats obtenus sont reportés dans le Tableau I ci-dessous. Dose 1 crM/100g 0,5cor M/lOOg TA TS TA TS Ethanol NA NA NA NA Diazépam 1,7 45 3,3 29,3 Pentobarbital 13 36.3 13* -""o Mélatonine 17 25* NA O composé 1 11 30** NA O composé 2 2 65*** 8 TA = temps (en minutes) nécessaire à l'assoupissement post-injection (animaux couchés). TS = durée (en minutes) du sommeil observé (animaux couchés, yeux fermés). NA = non applicable (les animaux restant v igiles pendant la période d'observation de 2 heures). * sédation avec lever à toute stimulation ** sommeil suivi d'une sédation de 8 minutes *** sommeil suivi d'une sédation de 2 heures **** sommeil suivi d'une sédation de 30 minutes Les résultats obtenus montrent pour les dérivés selon l'invention un effet hypnotique nettement supérieur à celui de la mélatonine. Les dérivés selon l'invention sont donc particulièrement avantageux pour le traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine. La présente invention concerne donc les dérivés de formule générale I, tels que définis précédemment pour leur utilisation en thérapie, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, I'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des cancers de la peau, les affections de la peau comme le psonasis, l'acné, les mycoses, du glaucome, ainsi que pour augmenter les résistances immunitaires. Ils sont également utiles pour prévenir les symptômes de la ménopause, les syndrômes pré-menstruels, les effets du vieillissement et la mort subite du nouveau-né. Ils sont également utiles en application vétérinaire pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. La présente invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques adaptées pour l'administration des dérivés de formule générale I, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous la forme de capsules, comprimés, gélules, solutions buvables, solutions injectables, y compris les formes retard et les pansements à libération prolongée pour l'administration transdermique du principe actif, les spray nasals, ou les formulations topiques (crème, émulsion, etc.), comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement dosées pour délivrer le principe actif en une seule "prise". Pour une administration par voie orale, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1 pg et 500 mg. Pour une administration intra-veineuse, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1 pg et 100 mg. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles en cosmétique, notamment pour la protection de la peau contre le vieillissement, mais également contre la chute des cheveux. La présente invention concerne donc également une composition cosmétique comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention. Les compositions cosmétiques selon l'invention sont formulées d'une manière appropriée, pour leur application topique, notamment sous la forme de pommades, crèmes, émulsions, onguents, lotions, etc. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la 3,4-dihydro B-carboline de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, chacun éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes, ou un radical perhalogéno-alL le inféneur, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogéno, R4 à R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyl inférieur carbonyle, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2. Dénvé selon la revendication 1, caactérisé en ce que R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène. 3. Dérivé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'un au moins de R5 ou R6 représente un radical hydroxy ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy. 4. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R4 et R7 représentent un atome d'hydrogène. 5. Dénvé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle, ou un radical perfluorométhyle, perlluoroéthyle ou perfluoropropyle, de préférence perfluoroéthyle. 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: - 1-méthylène-2-acétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-ss-carboline ; et - 1-méthylène-9-acétyl-6-méthoxy-3,4dihydro-sscarboline. 7. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 6 pour leur utilisation en thérapie. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6 et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. 9. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6. 10. Procédé de préparation des dérivés de formule générale I, selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on acyle un dérivé de formule générale II dans laquelle R2 à R8 sont définis dans les revendications 1 à 3, avec un agent d'acylation comprenant le radical R1-CO-, avantageusement un halogénure d'acyle, de préférence un chlorure.