Brevet FR2734263A1 — publié le 19961122

Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Domaine de l'invention La présente invention concerne des nouveaux composés dont la structure reste apparentée à la 15-déoxyspergualine. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agents immunosuppresseurs. Art antérieur On sait que la 15-déoxyspergualine (DSG), qui a pour formule développée NH o I Il N-C NH (CH2)6. (CH2)3N H N--NH C/NH(cH C NH/(CH NH 2) 4NH 2NH 2 Il i o OH 3HCl et qui est également connue sous la dénomination commune internationale "Gusperimus", possède une activité intéressante dans le domaine de l'immunosuppression. De nombreuses publications font état de cette activité: on trouvera notamment une série d'articles sur ce sujet dans "Immunomodulating Drugs" - Annals of the New York Academy of Sciences, Vol 685, pages 123 à 201. Cependant, la 15-déoxyspergualine ne présente pas une stabilité chimique satisfaisante et on a cherché à obtenir des composés plus stables, par exemple (i) en remplaçant le groupe cx-hydroxyglycine de la 15- déoxyspergualine par divers ax-ou co-aminoacides, (ii) en modifiant la structure du chaînon central, ou encore (iii) en modifiant le chaînon porteur de la fonction guanidine. Des exemples de telles modifications sont décrits dans EP-A-0 181 592, EP-A-0 105 193 et FR-A-2 698 628. Les modifications portant sur le reste hydroxyglycine ont été reportées essentiellement dans J. Antibiot. 38: 886-898 et J.Antibiot. 41: 16291643. Selon ces publications, aucune des structures proposées ne permettait d'obtenir une activité supérieure à celle de la DSG. De même, 2 2734263 les modifications apportées au reste spermidine, essentiellement publiées dans J. Antibiot. 40: 1303-1315, ont conduit la plupart du temps à une perte d'activité et la présence de l'enchaînement spermidine paraissait indispensable pour obtenir un composé actif. Or, on vient maintenant de trouver que des composés de structure apparentée à la DSG, mais ne comprenant plus l'enchaînement hydroxyglycine et l'enchaînement spermidine, avaient cependant une activité dans le domaine de l'immunosuppression et que cette activité pouvait être supérieure à celle de la DSG. Objet de l'invention La présente invention propose des composés nouveaux, dont la structure générale reste apparentée à celle de la 15déoxyspergualine, qui sont chimiquement stables et qui présentent une activité supérieure à celle des produits connus de l'art antérieur, notamment dans le domaine de l'immunosuppression. Les composés selon l'invention se distinguent des produits connus de l'art antérieur essentiellement par une modification importante de la partie centrale de la molécule qui conduit à un groupement de type carbamate. De plus à la différence de tous les produits connus de l'art antérieur apparentés à la 15-déoxyspergualine, les composés selon l'invention ne font plus appel à un enchaînement polyamine de type spermidine, mais à un groupe de type aminoalcool. Les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule: O N.N NH il 2N NH ( 2)6A 2NH Z o ( 2)_N(CH2) 4 6.C 2C (CH2)CNH2 2 A NH O NH/ H2)*C'NH2 R (I) dans laquelle A représente un groupe -CO-NH ou un groupe -NH-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 3 2734263 *C,lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, est un carbone asymétrique dont la configuration peut être indéterminée (R,S) ou déterminée (R), et (ii) leurs sels d'addition. Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition, ledit procédé comprenant la déprotection d'un composé de formule R1I N O R I IIl Ès1 C\ / (CH2)6, CH2-NH C\ / (CH2) 4-N/(CH2)2 H 2NHR NH NH A NH O N i I R1 R 1 0 (II) dans laquelle A représente un groupe -NH-CO- ou un groupe -CO-NH-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou de configuration (R), l'un au moins des substituants R1 représente un groupe protecteur de la fonction amine, les autres représentent un atome d'hydrogène, selon un traitement réactionnel connu de l'homme de l'art, pour obtenir la déprotection des fonctions amines protégées par des groupes amino- protecteurs Rl, et le remplacement de tous les groupes amino-protecteurs R1 par un atome d'hydrogène. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I, leurs sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique pour le traitement ou la prévention des désordres immunitaires ou du paludisme, ou pour une utilisation en tant que réactif pharmacologique. Description détaillée de l'invention Par "sels d'addition", on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou un acide organique. Les acides minéraux préférés pour la salification sont 4 2734263 les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Les acides organiques préférés pour la salification sont les acides fumarique, maléique, méthanesulfonique, oxalique, citrique et trifluoroacétique. Comme indiqué dans la formule I, les composés selon l'invention comportent un carbone noté *C qui, lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène, est un carbone asymétrique. Quand R n'est pas un atome d'hydrogène, la présente invention englobe, parmi les composés de formule I, les composés racémiques o *C est de configuration (R,S) et l'énantiomère o *C est de configuration (R), selon les règles de détermination de structure décrites par Cahn, Ingold et Prelog. Lorsque R est H, l'atome de carbone noté *C n'est pas asymétrique. De façon pratique, on préfere, parmi les composés de formule I comportant un carbone *C asymétrique, ceux dans lesquels ledit carbone est de configuration (R). Les composés de formule I peuvent être obtenus selon des méthodes connues en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques, notamment des réactions permettant d'obtenir des groupements de type carbamate. Le procédé de préparation des composés de formule I que l'on préconise selon l'invention comprend, comme indiqué ci-dessus, la déprotection d'un composé de formule II. De façon pratique, le ou les groupes Rl, qui vont dans la réaction être remplacés par des atomes d'hydrogène, sont des groupes amino-protecteurs de type connu, notamment dans la chimie des peptides, pour bloquer temporairement les fonctions "amine" non totalement substituées. Parmi les groupes qui conviennent à cet effet, on peut utiliser (a) des groupes de type oxycarbonyle, comme par exemple les groupes alkoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle: Boc: t-butyloxycarbonyle (ou 1,1-diméthyléthoxycarbonyle) Fmoc: 9- fluorénylméthyloxycarbonyle Z: benzyloxycarbonyle (ou phénylméthoxycarbonyle) Z(p-CI): 4-chlorobenzyloxycarbonyle Z(p-OMe):4- méthoxybenzyloxycarbonyle (b) des groupes de type benzyle comme par exemple le groupe phenylméthyle (Bn). 2734263 Parmi ces groupes amino-protecteurs, le groupe préféré selon l'invention est le groupe Boc. Le procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (i) déprotéger un composé de formule R1N N O NH NH A NH R1R Il 11(1 (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente un groupe -CO-NH- ou un groupe -NH-CO-, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration indéterminée (R,S) i 5 ou de configuration déterminée (R), l'un au moins des substituants R1 représente un groupe protecteur d'amine de type oxycarbonyle ou benzyle, et les autres substituants Rl, s'il y a lieu, représentent un atome d'hydrogène, selon un traitement adapté à la nature du groupe amino-protecteur, comme par exemple, si ce groupe amino-protecteur est un groupe de type alcoxycarbonyle, par action d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique ou, si ce groupe amino-protecteur est un groupe de type benzyle, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur à base de palladium, pour obtenir un composé de formule I sous forme de base libre ou de l'un de ses sels d'addition et, si nécessaire, (ii) à partir de la base libre ou de son sel d'addition obtenu selon l'étape (i), obtenir les autres sels d'addition. En pratique à l'étape (ii), à partir d'un sel d'addition, on obtient les autres sels d'addition, soit par l'intermédiaire du composé de formule I sous forme de base libre, soit par échange du contre-ion en présence d'un excès de l'acide correspondant au sel à obtenir. 6 2734263 Pour la préparation d'un composé de formule II, on peut mettre en oeuvre un procédé choisi parmi les variantes suivantes (a) la variante A qui comprend les étapes consistant à (i) condenser un alcool de formule / (CH2) 4N/ (CH2) 2-*CH NH R HO R R1 R (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un groupe amino-protecteur comme par exemple un groupe Boc, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), avec un chloroformiate ou un carbonate symétrique comme par exemple le i15 chloroformiate de 4-nitro-phényle, en présence d'une base comme par exemple de la triéthylamine, dans un solvant inerte, et à la température ambiante (15-25 C), puis (ii) faire agir sur le composé obtenu au stade (i), une amine de formule N O R (CH II I 1 /CX / (CH2)6 C NH2 NH NH NH CH2 (IV) dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, par exemple un groupe Boc, dans un solvant inerte, à une température d'environ 25 à 50 C, pour obtenir un composé de formule: R1s N O R il il C1 \ /(C2)6 CH2N)C6 (CH2)4 Ns (CH2)2 CH-NHR NH NH A NH O R1 R (I) dans laquelle 7 2734263 A représente le groupe -NH-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), R1 représente un groupe amino-protecteur, par exemple un groupe Boc; (b) la variante B qui comprend les étapes consistant à (i) faire réagir un acide de formule: R2 (CH26 / CH COOH NH C CH2 Il o (v) dans laquelle RI représente un groupe amino-protecteur, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle, avec de l'azoture de diphénylphosphoryle de formule (C6H50) 2 - N3 o (VI) en présence d'une base telle que notamment la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le tétrahydrofuranne et à la température ambiante, pour obtenir un composé intermédiaire de formule o Il R2 -(CH2)6 S NH CH N NH c CH2 N3 1 1 2 Il o (VII) (ii) faire subir au composé VII obtenu ci- dessus un réarrangement connu sous le nom de réaction de Curtius et simultanément faire réagir l'isocyanate ainsi obtenu avec un alcool de formule: "(CH2)4 N/(CH2)2 -*CH NHR HO C R1 R1 R 8 2734263 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un groupe amino-protecteur différent du groupe R2 ci- dessus, par exemple un groupe Boc, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans un solvant, tel que notamment le toluène, à une température d'environ 80 à 140 C, pendant 5 à 50 heures pour obtenir un composé de formule R R R 11i,1 R2 /(CH2)6 NH N *CH \ NH i C CH2 C(CH2)2 NH Il 2 CH2)4( )2 il i o O (VIII) dans laquelle R, Rl, RI et *C conservent les mêmes significations que ci-dessus, (iii) déprotéger le composé VIII obtenu ci-dessus, selon un traitement spécifique au remplacement du groupe amino- protecteur R2 par un atome d'hydrogène, par exemple, si R2 est un groupe benzyloxycarbonyle, en effectuant une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur à base de palladium, pour obtenir un composé de formule R R Il 1 1 (CH2)6 NH NH /O N *CH NH / 10"2 6 /\ / /x,/ H2N C CH2 C (CH2)4 (CH2)2 Il Il O O (IX) dans laquelle R, Rl et *C conservent les mêmes significations que ci-dessus, (iv) faire réagir le composé de formule IX obtenu au stade (iii) avec l'acide amino-iminométhanesulfonique, dans un solvant, par exemple le méthanol, à la température ambiante (15-25 C) et pendant 8 à 50 heures, pour obtenir un composé de formule: 9 2734263 R1 s N O R / \ /(CH2)6.A CH2 NHC ( 2 (CH2)4,(CH2NH)2 NH NH A O N *CH R1 R1 R dans laquelle: R et *C conservent la même signification que ci-dessus, A représente le groupe -CO-NH-, R1 représente un groupe amino- protecteur, par exemple le groupe Boc, exception faite des deux groupes RI portés par la fonction guanidine qui représentent chacun un atome d'hydrogène; ou, (iv') en variante de l'étape (iv) ci-dessus, on fait réagir le composé de formule IX avec un composé de formule R1 NH i1 - CS /CH3 N fX) dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur comme par exemple un groupe Boc, dans un solvant comme par exemple du tetrahydrofuranne, en présence d'une base, notamment la triéthylamine, à la température ambiante pendant 8 à 100 heures pour obtenir un composé de formule R1s N O N Z \ -cH2-N cN (CH2>4 4H)2 H /C\ /(CH2)6A/ CH2- NH /CX /( 2) 4s N (CH2)2-),CH R NH NH AO NHR1 i j R1 R (I1) dans laquelle: A représente le groupe -CO-NH-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 2734263 R1 représente un groupe amino-protecteur, par exemple un groupe Boc, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R). Le composé de formule: /NH /(CH2)4 N/(CH2)2 -*CH N HO l R1 R (III) dans lequel: R représente un groupe méthyle, *C représente un atome de carbone de configuration (R,S) ou (R) Rl représente un groupe amino-protecteur, par exemple un groupe Boc, peut être obtenu (a) par action du 4-amino-butanol sur un composé de formule R1 -NH-*CH -(CH2)2 --SO2 -CH3 CH3 dans laquelle RI représente un groupe amino-protecteur, par exemple le groupe Boc, pour obtenir un composé de formule R1-NH- *CH -(CH2)2 -NH - (CH2)4 -OH CH3 puis introduction d'un groupe amino-protecteur sur la fonction amine libre, par exemple avec du dicarbonate de t-butyle (Boc/O) si R1 représente le groupe Boc, et obtenir le composé de formule III attendu, ou (b) par action d'un halogénure de formule: X-(CH2) 4--O--R3 1 1 2734263 dans laquelle X représente un halogène, par exemple un atome d'iode ou un atome de brome, et R3 représente un groupe hydroxy-protecteur, notamment un groupe trityle, sur un composé de formule R1 - NH -*CH - (CH2)2 -NH- CH2 -- I CH3 dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, par exemple le groupe Boc, pour obtenir un composé de formule: R1 -NH-*CH - (CH2)2 -N-(CH2)4 -O -R3 CH3 CH2 puis déprotection sélective de ce produit pour obtenir le composé de formule: R1-NH- *CH - (CH2)2-NH - (CH2)4 -OH CH3 et introduction sur ce composé du groupement amino-protecteur R1, par exemple par action du dicarbonate de t-butyle si Ri représente le groupe Boc, pour obtenir le composé de formule III attendu. Les composés de formule III dans laquelle R est un groupe méthyle et R1 est un groupe Boc sont nouveaux et constituent l'un des objets de l'invention. Le composé de formule V: R2 (CH2)6 /NH / COOH NH C CH2 Il o dans laquelle R, représente un groupe amino-protecteur, notamment le groupe Z (benzyloxycarbonyle), peut être obtenu au départ d'un composé de formule: Br- (CH2)5 -C -NH-c -CH2 -COO - 2H5 opar actions successives par actions successives 12 2734263 (a) d'un cyanure qui permet d'obtenir le composé de formule N_ C- (CH2)5 -C-NH -CH2 -COO-C2H5 o il (b) d'une solution de soude qui conduit à l'acide N_ C- (CH2)5 -C-NH-CH2-COOH o (c) de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir l'amine: H2N-(CH2)6 6-C-NH-CH2 -COOH o (d) enfin, d'un réactif d'introduction du groupe amino-protecteur, comme par exemple du chloroformiate de benzyle, pour obtenir le composé de formule V attendu, dans laquelle R, représente un groupe benzyloxycarbonyle (Z). L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques obtenus avec les composés selon l'invention, comparativement aux résultats obtenus avec des produits connus de l'art antérieur. La nomenclature utilisée dans les exemples est celle préconisée par les Chemical Abstracts; ainsi un ester du type "...-oate de t-butyle" sera écrit sous la forme "acide...-oïque, 1, 1- diméthyléthyl ester". Dans la partie expérimentale, les préparations sont relatives aux intermédiaires et les exemples sont relatifs aux produits selon l'invention. Lorsque les composés comportent dans leur structure un carbone asymétrique, l'absence d'indication particulière ou l'indication (R, S) signifie qu'il s'agit d'un mélange sensiblement équimoléculaire des deux énantiomères (i.e. composé "racémique"). Lorsque ces mêmes composés sont dénommés avec un signe (R) ou respectivement (S) à la suite immédiate de l'identification de la position d'un substituant, cela signifie que le carbone porteur de ce substituant est de configuration (R) ou respectivement (S), conformément aux règles de Cahn, Ingold et Prelog. Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (IH) ou pour l'isotope 13 du carbone (13C): on indique le déplacement chimique par 13 2734263 rapport au signal du tétraméthylsilane et, entre parenthèses, la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sl pour signal large) et le nombre de protons concernés par le signal. A titre indicatif, les spectres RMNIH ont été réalisés à 300 MHz. PREPARATION I Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-21-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-12,15-dioxo-16-oxa-2,4,11,14,21,25-hexaazahexacos- 2-énedioique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On dissout 1 g (2,89.10-3 mole) d'acide [3-[[(1,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]amino]propyl](4-hydroxybutyl)carbamique, 1,1-diméthyl- éthyl ester dans 20 ml de tétrahydrofuranne (THF), on ajoute 0,45 g (4,5. 10-3 mole) de triéthylamine puis 0,58 g (2,89.10-3 mole) de chloroformiate de 4-nitrophényle en solution dans 5 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante, puis on ajoute 1,2 g (2,89. l0-3 mole) d'acide 13-amino-3-[[(1,1diméthyl- éthoxy)carbonyl]amino]-12-oxo-2,4,11-triazatridéc-2-ènoïque, 1,1-di- méthyléthyl ester en solution dans 6 ml de THF, on porte le mélange réactionnel à 40 C et on agite pendant 5 heures. Après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie à moyenne pression sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (7/3; v/v) puis avec de l'acétate d'éthyle pur. On obtient ainsi 1 g du produit attendu sous la forme d'une huile transparente (rendement = 44%). RMNIH (CDC13): 1,3-1,9 (m,50H); 3,05-3,55 (m,10H); 3,85 (d, 2H); 4,10 (t, 2H); 4,7-5,3 (sl,lH); 5,4-5,6 (sl,lH); 6,0-6,2 (sl,lH) 8,3-8,5 (sl,lH); 11,5 (s,lH). Exemple 1 [4-[(3-Aminopropyl)amino]-butoxycarbonylamino]-N-[6-[(amino- iminométhyl)amino]hexyl]acétamide, tris(trifluoroacétate). On prépare un mélange de 1 g (1,27.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation I, dans 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le milieu réactionnel pendant 15 heures à température ambiante. Les solvants sont ensuite éliminés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie à moyenne pression (MPLC) sur silice greffée de type RP18 (granulométrie 5 à 20 g 14 2734263 m) en éluant avec un mélange éthanol/eau/acide trifluoroacétique (2/7, 5/0,5; v/v). Les fractions contenant le produit pur sont concentrées sous pression réduite, reprises en solution dans de l'eau et lyophilisées. On obtient ainsi 0,78 g du produit attendu sous la forme d'un solide amorphe blanc translucide (rendement = 84 %). RMNIH (DMSO d6): 1,2-1,55 (m,8H); 1,6-1,75 (m,4H); 1,8-1,95 (m, 2H); 2,8-3,1 (m,10H); 3,55 (d,2H); 3,95 (t,2H); 6,7-7,4 (m,4H); 7,55 (t,lH); 7,75-8,00 (m,4H); 8,5-8,65 (m,3H). RMN13C (D20-dioxanne h8): 23,05; 24,55; 26,15; 26,20; 26,30; 28,55; 28,95; 31,05; 37,35; 39,95; 41,88; 45,24; 48,18; 65,71; 158,0; 159,0; 178,5. Exemple lbis [4-[(3-Aminopropyl)amino]-butoxycarbonylamino]-N-[6-[(amino- iminométhyl)amino]hexyl]acétamide, tris(chlorhydrate). 1 5 On prépare une solution de 3,5 g du composé selon l'exemple 1, (4,8.10-3 mole) dans 7 ml d'éthanol anhydre et on ajoute à 0 C, goutte à goutte 10 ml d'une solution 1,3M de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol. On maintient sous agitation pendant 30 minutes après la fin de l'addition puis on filtre le précipité obtenu. Après lavage du solide avec de l'éthanol anhydre, on sèche sous vide à 35-40 C. On obtient ainsi le produit attendu (1,72 g) sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique (rendement = 72 %). F = 107,5 C PREPARATION II Acide [3-[[4[tris(phényl)-méthoxy]butyl](phénylméthyl)-amino]-1-(R)- méthylpropyl]-carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 3,77 g (13,5.10-3 mole) d'acide [3- (phénylméthylamino)- l-(R)-méthylpropyl]carbamique, 1,1 -diméthyléthyl ester dans 270 ml de butanol, puis on ajoute 12 g (27,1.10-3 mole) de 1- iodo-4-[tris(phényl)-méthoxy]butane et 3,74 g (27,1.10-3 mole) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité à 95-100 C pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris avec du dichlorométhane et lavé à l'eau. Après concentration de la phase organique sous pression réduite, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (80/20 2734263 v/v). On obtient ainsi 6 g du produit attendu sous la forme d'une huile (rendement = 75%). [al]24D = - 0,22 (c= 1,8; CHC!3). RMN1H (CDC13): 1,02 (d,3H); 1,40 (s,9H); 1,59 (m, 6H); 2,38 (m,3H); 2, 55 (m,lH); 3,0 (sl,2H); 3,40 (d,lH); 3,6 (d,2H); 5,70 (s,1H); 7,21-7,43 (m,20H). PREPARATION III Acide [3-[[4-hydroxy-butyl]amino]-1-(R)-méthylpropyl]-carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester (chlorhydrate). On dissout 4,94 g (8,33.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation II dans 230 ml d'éthanol 95 [i.e. approximativement un mélange éthanol/eau (95/95; v/v)], puis on ajoute 4,37 ml d'une solution de HC1 à 4,3 N dans l'éthanol à 95 , et 1 g de charbon palladié à 5 %. Le mélange est ensuite hydrogéné à pression atmosphérique pendant 40 1 5 heures, à température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (9/1; v/v), on obtient 2,09 g du produit attendu. Après lavage avec de l'éther éthylique, on obtient 1,6 g de produit pur sous la forme d'un solide cristallin blanc (rendement = 64,8 %). F = 135 C [a1]22D = - 7,6 (c= 1; CHCI3). PREPARATION IV Acide [3-[(4-hydroxy-butyl) (1, 1-diméthyléthoxycarbonyl)-amino]-1- (R)- méthylpropyl]-carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester. On prépare un mélange de 1,54 g (5,18.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation III, 8 ml de dioxanne et d'une solution de 0,77 g (7,26. 10-3 mole) de carbonate de sodium dans 5,7 ml d'eau. On refroidit ce mélange à 5 C puis on ajoute une solution de 1,13 g (5,18.10-3 mole) de dicarbonate de di-tert-butyle (Boc2O) dans 3 ml de dioxanne et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 heures. Après addition de 10 ml d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis on concentre la phase organique sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (50/50; v/v), on obtient 1,82 g du 16 2734263 produit attendu sous la forme d'une huile visqueuse incolore (rendement = 97%). [ct]22D = + 4,25 (c= 2; CHC!3). RMNIH (CDC13): 0,87 (d,3H); 1,44-1,46 (2s,18H); 1,50- 1,70 (m, 6H); 3,20 (m,4H); 3,67 (t,3H); 4,41-4,56 (2sl,1H). PREPARATION V Acide [3-[N-[4-[(4-nitrophénoxy)carbonyloxy]-butyl]-N-[1,1-diméthyl- éthoxycarbonyl]-amino]-1-(R)-méthylpropyl]carbamique, 1,1-di- méthyléthyl ester. On prépare une solution de 2,73 g (7,57.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation IV dans 55 ml de toluène et 0,62 ml (7,7.10-3 mole) de pyridine et on ajoute 1,6 g (7,7.10-3 mole) de chloroformiate de 4nitrophényle. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures puis on élimine les sels formés par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10; v/v). On obtient ainsi 3,1 g du produit attendu (rendement = 78%). RMNIH (CDC13): 1,15 (d,3H); 1,44 (s,9H); 1,46 (s, 9H); 1,5-1,8 (m,6H); 3,24 (m,4H); 3,63 (m,1lH); 4,30 (t,2H); 7,39 (d,2H); 8,28 (d,2H). PREPARATION VI Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-21-[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]-24-(R)-méthyl-12,15-dioxo-16-oxa-2,4,11,14,21,25- * hexaaza-hexacos-2-ènedioique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On dissout 2,8 g (5,33.10-3 mole) du composé selon la préparation V dans 300 ml de THF, puis on ajoute 0,85 ml (6,1.10-3 mole) de triéthylamine et une solution de 2,54 g (6,1.10-3 mole) d'acide 13-amino-3-[[( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]- 12-oxo-2,4,11,-triaza- tridec-2-énoïque, 1,1-diméthyléthyl ester dans 50 ml de THF. On maintient sous agitation pendant 4 heures à température ambiante, puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (30/70, puis 10/90, v/v).On obtient ainsi 3,85 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune clair (rendement = 90,2 %). 17 2734263 [a]20D = + 0,4 (c= 2; CHCI3). RMN-H (CDCl3): 1,15 (d,3H); 1,3-1,70 (m,50H); 3,25 (m, 6H); 3,39 (q,2H); 3,63 (m,lH); 3,83 (d,2H); 4,14 (t,2H); 4,6 (sl,lH); 5,60 (sl,lH); 6,13 (sl,lH); 8,31 (s,lH); 11,50 (s,lH). Exmple 2 [4-[(3-(R)-Amino-butyl)amino]-butoxycarbonylamino]-N-[6-(amino iminométhylamino)hexyl]acétamide, tris(trifluoroacétate). On refroidit à 0 C dans un ballon, 3,7 g (4,6.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation VI et on ajoute 37 ml d'acidetrifluoroacétique. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 15 heures à 5-10 C puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice greffée de type RP18, en éluant avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (70/15/15; v/v). On obtient ainsi 3,1 g du produit attendu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique (rendement = 92 %). [ac]24D = + 0,89 (c= 2; CH30H). RMN1H (DMSO d6): 1,18 (d,3H); 1,26 (m,4H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m,4H); 1, 75 (m,lH); 1,91 (m,lH); 2,85-3,20 (m,8H); 3,28 (m,lH); 3,54 (d,2H); 3,96 (sl,2H); 7,25 (t,lH); 7,64 (s,lH); 7,86 (t,lH); 7,98 (s,3H); 8,62 (s,2H). RMN13C (D20 + dioxanne): 17,93; 22,98; 26,06; 26,14; 26,23; 28,49; 28,91; 31,13; 39,89; 41,79; 44,31; 44,52; 46,01; 48,08; ,60; 157,44; 159,38; 172,64. Exemple 2 his [4-[(3-(R)-Amino-butyl)amino]-butoxycarbonylaminol-N-[6-(amino iminométhylamino)hexyl]acétamide, tris(chlorhydrate). On prépare une solution de 200 mg (0,27.10-3 mole) du composé obtenu à l'exemple 2 dans 0,5 ml d'éthanol et on ajoute 0,235 ml d'une solution 10,4 N de HC1 dans l'éthanol. On agite 15 min à la température ambiante puis on ajoute 2 ml de (diisopropyl) éther. On sépare le produit précipité par décantation, on le rince avec du (diisopropyl) éther, puis on le reprend en solution dans 3 ml d'eau et on lyophilise. On obtient ainsi 117 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 85 %). [ct]22,5D = + 1,45 o (c= 2; CH3OH). 18 2734263 RMNIH (DMSO d6): 1,21 (d,3H); 1,26 (m,4H); 1,42 (m, 4H); 1,64 (m,4H); 1, 88 (m,lH); 2,04 (m,1H); 2,89-3,10 (m,8H); 3,35-3,70 (m,3H); 3,97 (sl,2H); 7,32 (t,lH); 7,80 (t,lH); 7,92 (t,lH); 8,24 (s,3H); 9,16 (s,2H). PREPARATION VII Acide [3-[N-[4-hydroxy-butyl]amino]-i-(R,S)-méthylpropyl]-carba- mique, 1,1-diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 6,2 g (23,25.10-3 mole) d'acide [1- (R,S)-méthyl-3-[(méthylsulfonyl)oxy]propyl]carbamique, 1,1 -diméthyl- éthyl ester, dans 40 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute goutte à goutte une solution de 4,14 g (46,5.10-3 mole) de 4-aminobutanol dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque 33 % (6/3/0,1; v,v). on obtient ainsi 2,5 g du produit attendu sous la forme d'une huile (rendement = 41,5 %). RMN1H (CDCI3): 1,14 (d,3H); 1,44 (s,9H); 1,5-1,8 (m, 6H); 2,64 (m,4H); 3,58 (t,2H); 3,71 (m,lH); 4,50 (d,lH). PREPARATION VIII Acide [3-[N-(4-hydroxy-butyl)-N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-amino] -1-(R,S)-méthyl-propyl]-carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation IV, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 70 %. RMN1H (CDC13): 1,15 (d,3H); 1,44-1,46 (2s,18H); 1,5-1,7 (m, 6H) 3,20 (m,4H); 3,67 (t,3H); 4,39-4,56 (2sl, 1H). PREPARATION IX Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-21-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-24-(R,S)-méthyl-12,15-dioxo-16-oxa-2,4,11,14,21,25- hexaaza-hexacos-2-énedioique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On dissout 1,8 g (5.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation VIII ci-dessus, dans 36 ml de THF, puis on ajoute 1,1 g (7,8.10-3 mole) de triéthylamine et 1,10 g (5,45.10-3 mole) de chloroformiate de 4nitrophényle. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 heures puis on ajoute une solution de 2,1 g (5,06.10-3 19 2734263 mole) d'acide 13-amino-3-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]- 12-oxo- 2,4,11-triaza-tridec-2-énoïque, 1,1-diméthyléthyl ester, dans 30 ml de THF et on maintient sous agitation pendant 18 heures. Le solide formé par la réaction est éliminé par filtration puis la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (50/50) puis (20/80; v/v). On obtient ainsi 0,97 g du produit attendu sous la forme d'une huile (rendement = 24,2 %). RMN1H (CDC13): 1,15 (d,3H); 1,20-1,80 (m,50H); 3,26 (m, 6H); 3,39 (q, 2H); 3,62 (m,lH); 3,83 (d,2H); 4,12 (m,2H); 4,60 (sl,lH); ,60 (sl, lH); 6,13 (sl, lH); 8,30 (t,lH); 11,49 (s, lH). Exemple 3 [4-[(3-(R,S)-Amino-butyl)amino]-butoxycarbonylamino]-N-[6-(amino iminométhylamino)hexyl]acétamide, tris(trifluoroacétate). On dissout 0,95 g (1,18.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation IX dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice greffée de type RP18, en éluant avec un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (15/80/5; v/v). Après lyophilisation des fractions pures, on obtient 580 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). RMNIH (DMSO d6): 1,18 (d,3H); 1,26 (m,4H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m,4H); 1,74 (m,lH); 1,91 (m,lH); 2,85-3,10 (m,8H); 3,28 (m,lH); 3,54 (d,2H); 3, 96 (t,2H); 7,23 (t,lH); 7,58 (t,lH); 7,84 (t,lH); 7,93 (s,3H); 8,56 (m,2H). RMN13C (D20 + dioxanne h8): 18,02; 23,09; 26,17; 26,22; 26,30; 28,58; 29,00; 31,24; 40,00; 41,88; 44,40; 44,63; 46,10; 48,19; 65,72; 157,55; 159,55; 172,82. PREPARATION X N-(6-Cyanohexanoyl)glycine, éthyl ester. On dissout 23,73 g (84,7.10-3 mole) de N-(6- bromohexanoyl)glycine, éthyl ester, dans 200 ml d'éthanol et on ajoute 6,5 g (0,1 mole) de cyanure de potassium en poudre. Le mélange réactionnel est porté au reflux et agité ainsi pendant 15 heures. Après 2734263 concentration du mélange sous pression réduite le résidu est repris par du dichlorométhane et la phase organique lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée, et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 19 g du produit attendu (rendement = 99 %). RMN1H (CDCl3): 1,29 (t,3H); 1,45-1,55 (m,2H); 1,6-1,8 (m, 4H) 1,27 (t,2H); 2,36 (t,2H); 4,03 (d,2H); 4.22 (q,2H); 5,35-6,05 (sl,lH). PREPARATION XI N-(6-Cyanohexanoyl)glycine. On prépare un mélange de 19 g (84.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation X, 120 ml de 1,2- diméthoxyéthane et 120 ml d'une solution de soude 1M et on agite pendant 15 min à température ambiante. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et 200 ml de dichlorométhane, et on acidifie jusqu'à pH= I en refroidissant au bain de glace. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois au dichlorométhane et les phases organiques rassemblées sont séchées et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 10,2 g du produit attendu sous la forme d'huile jaune paille (rendement = 61 %). RMN1H (CDC13): 1,45-1,55 (m,2H); 1,6-1,8 (m, 4H); 2,3 (t,2H) 2,36 (t,2H); 4,08 (d,2H); 6,15-6,25 (sl,lH). PREPARATION XII N-(7-Amino-heptanoyl)glycine (sel de sodium). On dissout 8,2 g (41,4.10-3 mole) de N-(6-cyanohexanoyl)- glycine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 60 ml d'une solution de soude 1M et 800 mg de nickel de Raney. Le mélange est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et sous une pression de 3, 5.105 Pa, pendant 8 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 1M et on concentre sous pression réduite; on obtient ainsi 10,2 g d'un solide pâteux blanc qui contient le sel attendu et du chlorure de sodium et qui peut être utilisé sans autre purification à l'étape suivante. RMNIH (DMSO d6): 1,15-1,6 (m,8H); 2,08 (t, 2H); 2,56 (t,2H); 3,32 (d,2H); 7,1-7,25 (sl,lH). PREPARATION XIII N-[7[(Phénylméthoxycarbonyl)amino] heptanoyl]glycine. On dissout 2 g du composé obtenu selon la préparation XII dans un mélange de 50 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, on ajoute 1,06 g (10-2 mole) de carbonate de sodium puis 2,34 g (19,8.10-3 mole) de chloroformiate de benzyle. Après agitation pendant 15 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est amené à pH= 1 avec de l'acide chlorhydrique 1M, puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (6/3/0,5, v/v). On obtient ainsi 1,3 g du produit attendu sous la forme d'un solide pâteux. RMN1H (DMSO d6): 1,2-1,6 (m,8H); 2,09 (t, 2H); 2,98 (td,2H); 3,64 (d,2H); 5,01 (s,2H); 7,25 (t,lH); 7,3-7,4 (m,5H); 7,94 (t,lH). PREPARATION XIV Acide 19-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-9,13-dioxo-14-oxa- 2,10,12,19,23-pentaaza-tetracosanedioique, 1-(phénylméthyl) 24-(1,1- diméthyléthyl) ester. On dissout 0,5 g (1,49.10-3 mole) de l'acide obtenu selon la préparation XIII dans 25 ml de THF, on ajoute 0,18 g (1,8.10-3 mole) de triéthylamine et on refroidit le mélange à 0* C; On ajoute ensuite goutte à goutte 0,46 g (1,67.10-3 mole) d'azoture de diphénylphosphoryle en solution dans 5 ml de THF et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 45 minutes. On élimine le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 2 ml de toluène et on ajoute 0,18 g (1,8.10-3 mole) de triéthylamine et 1,04 g (3.10-3 mole) d'acide [3-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]propyl](4-hydroxybutyl)carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 20 heures puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle en gradient de (8/2 à 1/9; v/v). On obtient ainsi 0,4 g du produit attendu sous la forme d'un solide blanc (rendement = 39,6 %). F = 115' C RMN1H (CDC13): 1,2-1,7 (m,32H); 2,15 (t,2H); 3,05-3,3 (m, 8H); 4,05 (t, 2H); 4,5 (t,2H); 4,74,9 (sl,lH); 5,08 (s,2H); 5,7-5,9 (sl,lH); 6,4-6,6 (sl,lH); 7,3-7,4 (m,6H). PREPARATION XV Acide 22-amino-6-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-12,16-dioxo-11-oxa- 2,6,13,15-tetraaza-docosanoique, 1,1-diméthyléthyl ester. On soumet une solution de 0,33 g (0,48.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XIV dans 15 ml d'éthanol à une hydrogénation catalytique en présence de 30 mg de charbon palladié à 5 %, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 5 heures. Après élimination du catalyseur par filtration, le solvant est chassé sous pression réduite et on obtient 0,26 g du produit attendu sous la forme d'une huile (rendement = 99 %). RMN1H (CDC13): 1,2-1,75 (m,32H); 2,2 (t,2H); 2,8 (t, 2H); 2,85-3,3 (m, 8H); 4,07 (t,2H); 4,53 (t,2H); 4,7-5,4 (sl,lH); 5,7-6,1 (sl,1H); 6,4-7,1 (sl,1H). PREPARATION XVI Acide 3-[[(1,1-d iméthyléthoxy)carbonyl]amino]-21-[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]-11,15-dioxo-16-oxa-2,4,12,14,21,25-hexaaza-hexacos- 2-énedioique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On prépare un mélange de 0,26 g (0,477.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XV, 0,276 g (0,95.10-3 mole) d'acide [[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino](méthylthio)méthylène]- carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester et 200 gl de triethylamine dans 12 ml de THF et on maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 4 jours, à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle en gradient de (7/3 à 2/8; v/v). On obtient ainsi 0,10 g du produit attendu sous la forme d'une huile (rendement = 26,7 %). RMN1H (CDC13): 1,0-1,8 (m,50H); 2,16 (t,2H); 3,05-3,3 (m, 6H); 3,4 (td, 2H); 4,07 (t,2H); 4,55 (t,2H); 5,2-5,3 (sl,lH); ,7-5,8 (sl,lH); 6,45-6, 55 (sl,lH); 8,3 (t,lH); 11,5 (s,lH). FxemplA4 7[(Aminoiminométhyl)amino]-N-[4-[(3-aminopropyl)amino]butoxy] carbonylaminométhyl]heptanamide, tris(trifluoroacétate). En opérant, au départ du composé obtenu selon la préparation XVI, de façon analogue au procédé de l'exemple 3, on obtient le produit attendu avec un rendement de 54 %. 23 2734263 RMNIH (DMSO d6) 1,2-1,35 (m,4H); 1,4-1,7 (m,8H); 1,8-1,95 (m, 2H); 2,06 (t,2H); 2,8-3,1 (m,8H); 3,96 (t,2H); 4,32 (t,2H); 6,85-7,4 (sl, 3H); 7,55-7,7 (m,2H); 7,8-8,0 (m,4H); 8,33 (t,lH); 8,55-8,7 (m,2H). PREPARATION XVII Acide 19-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-22-(R)-méthyl-9,13-dioxo-14- oxa-2,10,12,19,23-pentaaza-tetracosanedioique, 1-(phénylméthyl) 24- (1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation XIV, au départ d'acide obtenu selon la préparation XIII et d'alcool obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide amorphe avec un rendement de 46 %. [ac]24D = - 2,2 (c= 1,06; CHC!3). RMN1H (CDC13) 1,15 (d,3H); 1,2-1,7 (m,32H); 2,15 (t, 2H); 3,05-3, 35 (m,6H); 3,55-3,7 (m, lH); 4,05 (t,2H); 4,55 (t,2H); 4,8-4,9 (sl,lH); 5,09 (s,2H); 5,1-5,2 (sl,lH); 5,7-5,9 (sl,lH); 6,45-6,6 (sl,lH); 7,3-7,4 (m,5H). PREPARATION XVIII Acide 22-amino-6-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-3-(R)-méthyl-12,16- dioxo-11-oxa-2,6,13,15-tétraaza-docosanoique, 1,1-diméthyléthyl ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation XV, au départ du composé obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu sous forme d'huile avec un rendement de 99 %. [a]20oD = - 2,1 (c= 1; CHC!3). RMN1H (CDC13): 1,15 (d,3H); 1,2-1,7 (m,32H); 2,19 (t, 2H); 2,77 (t,2H); 2,85-3,3 (m,6H); 3,55-3,7 (m,lH); 4,07 (t,2H); 4,52 (t,2H); 5,7-6,3 (sl,2H); 6,8-7,0 (sl,lH). PREPARATION XIX Acide 22-[(aminoiminométhyl)amino]-6-[(1,1-diméthyléthoxy)carbo- nyl]-3(R)-méthyl-12,16-dioxo-11-oxa-2,6,13,15-tétraaza-docosanoique, 1,1-diméthyléthyl ester. On dissout 0,4 g (0,716.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation XVIII dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,186 g (1,5.10-3 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 3 jours. Après élimination du solvant sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (6/3/0,1 puis 6/3/1; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous la forme d'une huile (rendement = 86 %). [a]22D = - 1 (c= 0,89; CHCI3). RMN1H (CDC13): 1,15 (d,3H); 1,2-1,7 (m, 32H); 2,2 (t, 2H); 2,9-3,3 (m,6H); 3,5-3,75 (m,lH); 4,05 (t,2H); 4,52 (t, 2H); 5,4-5,7 (sl,2H); 6,3-6,5 (sl,lH); 7,05-7,3 (sl,4H); 7,8-8,0 (sl,lH). Exemple 5 7-[(Aminominométhyl)amino]-N-[[4-[(3(R)-aminobutyl)amino] butoxy]carbonylaminométhyl]heptanamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIX, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide amorphe, avec un rendement de 42%. [a]23D = + 1,2 (c= 1; CH3OH). RMN1H (DMSO d6): 1,18 (d,3H); 1,2-1,35 (m,4H); 1,4- 1,55 (m, 4H); 1,55-1,7 (m,4H); 1,7-1,85 (m,lH); 1,85-2,0 (m,lH); 2,05 (t, 2H); 2,85-3,1 (m,6H); 3,2-3,35 (m, lH); 3,96 (t,2H); 4,32 (t,2H); 6,8-7, 5 (sl,3H); 7,60 (t,lH); 7,68 (t,1H); 7,95 (s,4H); 8,35 (t, lH); 8,5-8,7 (m,2H). RMN13C (D20 + dioxanne h8): 18,0; 23,06; 25,79; 26,12; 26,25; 28,45; 28,50; 31,22; 36,27; 41,86; 44,61; 46,08; 46,55; 48,17; ,48; 157,52; 159,06; 178,36. L'activité immunosuppressive des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test dit de réaction du greffon contre l'hôte. Des souris mâles B6D2F1 (hybrides de première génération C57B1/6 x DBA/2) sont immunodéprimées par une injection intrapéritonéale (i.p) de cyclophosphamide. Trois jours plus tard (jour 0 de l'expérience: JO), elles reçoivent par voie intraveineuse 4 x 107 splénocytes de souris C57B1/6. Les animaux sont ensuite répartis par lot de 8 au minimum et reçoivent un traitement journalier de J1 à Js et de J7 à J10 par voie i.p. Le groupe contrôle reçoit le véhicule seul. La mortalité est suivie jusqu'à J60. Les résultats, exprimés par la valeur moyenne de la survie en jours à la dose indiquée, sont regroupés dans le tableau I o les valeurs données sont significatives selon le test de Logrank (probabilité inférieure ou égale à 5%). Pour comparaison, on a également indiqué 2734263 dans le tableau I les valeurs obtenues avec des produits connus (ou de structure apparentée) de l'art antérieur: (A) la 15-déoxyspergualine [sous forme de tris(chlorhydrate)] et le composé (B) qui correspond à l'exemple 16 de EP-A-0 600 762. Produit B: NH o Il Il (CH 21 6 c -, -,N,N H2N/CNH NH CH2 ( 2) 4 (CH2 r3 2 o 3 HC1 Il ressort de cette comparaison que les produits selon l'invention présentent une meilleure activité que les produits de l'art antérieur, ou nécessitent une plus faible posologie pour obtenir une activité équivalente. Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents immunosuppresseurs curatifs ou préventifs, notamment dans la prévention du rejet d'organes allogéniques ou xénogéniques vasculaires ou non, de la réaction du greffon contre l'hôte suite à une greffe vascularisée ou non, dans le traitement des maladies auto-immunes génétiquement définies ou acquises (comme par exemple le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde), des maladies inflammatoires chroniques telles que par exemple les rhumatismes articulaires ainsi que dans toutes les pathologies o un désordre immunitaire apparaît être la cause ou le facteur responsable du maintien d'un état clinique dégradé. Les produits selon l'invention peuvent également être administrés en complément de drogues anticancéreuses cytotoxiques afin d'en limiter les effets secondaires et en complément de l'administration de produits issus des biotechnologies, notamment les cytokines recombinantes, les anticorps mono- et polyclonaux afin de diminuer l'apparition des anticorps protecteurs produits par le patient. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement curatif de parasitoses, en particulier dans le cas du paludisme. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie injectable (notamment par voie intramusculaire ou intra- veineuse), par voie topique (notamment sous forme de crème pour application locale, de gouttes oculaires), par voie transdermique, par voie rectale sous forme de suppositoire, ou par inhalation. Les produits selon l'invention trouvent également leur utilité en tant que réactifs pharmacologiques, notamment dans l'étude des maladies auto- immunes. 27 2734263 TABLEAU I o NH Il El N. NH (CH 2) 6sIA CH2 C 2 H so(CH2)4-NH (CH2)2-.CZ.NH2 R dose Activité Produits(a) A R *C (mg/kg) (jours) Ex 1 -NIH-CO- H 1 53 Ex 2 -NIH-CO- CH3 R 0,3 56 Ex 3 -NHI-CO- CH3 RS 1 56 Ex 4 -CO-NH- H 0,3 45 Ex 5 -CO-NH- CH3 R 1 58 A(DSG) pour comparaison 1 43 B pour comparaison 1 46 Note: (a) Tous les produits Ex 1-Ex 5 selon l'invention, qui ont été testés, sont sous forme de tris(trifluoroacétates). 28 2734263 Revendications 1. Composé de la famille des analogues de la 15-déoxy- spergualine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule o NH ll H NI.NH (C26 A 2\CH2 6. z 2 (C2) (CH2) 4- CH (CH2) 2. NH 2 NH N H 2 I R (I) dans laquelle A représente un groupe -CO-NH- ou un groupe -NH-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH3, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou de configuration (R), et (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle et le carbone asymétrique *C est de configuration (R). 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (i) déprotéger un composé de formule R1i N O R 1 1 1 X \ /(CH 2)6.)A CH2 NH0/CN /(2CH2)4-N(H 2)H RNH AH O cNH R1 R dans laquelle: 29 2734263 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente un groupe -CO-NH- ou un groupe -NH-CO-, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), l'un au moins des substituants Rl représente un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle ou benzyle, et les autres substituants Rl, s'il y a lieu, représentent un atome d'hydrogène, selon un traitement adapté à la nature du groupe amino-protecteur, pour obtenir un composé de formule I sous forme de base libre ou de l'un de ses sels d'addition et, si nécessaire, (ii) à partir de la base libre ou de son sel d'addition obtenu selon l'étape (i), obtenir les autres sels d'addition. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il i 15 comprend en outre les étapes choisies parmi l'ensemble constitué par: (a) la variante A, qui comprend les étapes consistant à (i) condenser un alcool de formule: (CH2)4 ( NH HO I R1 R1 R (IIB dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Rl représente un groupe amino-protecteur, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), avec un chloroformiate ou un carbonate symétrique en présence d'une base, dans un solvant inerte, à la température ambiante (15-25 C), (ii) faire agir sur le composé obtenu au stade (i), une amine de formule R N o II Il R1 C (CH2)6 C NH2 NH NH N CH2 Cc2N 2734263 dans laquelle Rl représente un groupe amino-protecteur, dans un solvant inerte, à une température d'environ 25 à 50 C, pour obtenir un composé de formule R1I N O R il 1 Ri /C\ / (C(CH2)6.ACH2, NH/C o./( CH2)42 _(CH2NHR NH NH A NH 0 N *CH R1 R1 R (II) dans laquelle A représente le groupe -NH-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), R1 représente un groupe amino-protecteur; (b) la variante B qui comprend les étapes consistant à (i) faire réagir un acide de formule R2N CH 2 6 NH COOH NH C CH2 O Il o (W) dans laquelle R2 représente un groupe amino-protecteur, avec de l'azoture de diphénylphosphoryle de formule (C6H50)2 P-N3 o (VI) en présence d'une base, dans un solvant, à température ambiante pour obtenir un composé intermédiaire de formule: o R NH / R2 /(CH2)6 N H C N NH C CH2 3 Il o (VII) 31 2734263 (ii) faire subir au composé VII obtenu ci-dessus un réarrangement connu sous le nom de réaction de Curtius et simultanément faire réagir l'isocyanate ainsi obtenu avec un alcool de formule: /(cH2)4 N,_ (CH2)2 *CH NH HO I R1 R1 R (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un groupe amino-protecteur différent du groupe R2 ci-dessus, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R), dans un solvant, à une température d'environ 80 à 140 C, pendant 5 à 50 heures pour obtenir un composé de formule R R | 1 1I R2 (CH2) NH \/ NH O N *CH R C CH2 C (CH2>) 4 (CH2) 2> O O (VIII) dans laquelle R, RI, R2 et *C ont les mêmes significations que ci-dessus, (iii) déprotéger le composé VIII obtenu ci-dessus, selon un traitement spécifique au remplacement du groupe amino-protecteur R2 par un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule: R1 R 1 1 (CH2>) 6 NH O N *CH / NH H2N C CH2 C (CH2)4 (CH2)2 O O (IX) dans laquelle R, R1 et *C ont les mêmes significations que cidessus, (iv) faire réagir le composé de formule IX obtenu au stade (iii) avec l'acide amino-iminométhanesulfonique, dans un solvant, à température 32 2734263 ambiante (15 à 25 C) et pendant 8 à 50 heures, pour obtenir un composé de formule RIs N O Il1 1 1 1 NH\ (CHX 2)6A. /CH2-NH/ C / (CH2)4/(CH2)2 NH NH NH A NH N CH R1 R1 R (I) dans laquelle R et *C ont la même signification que ci-dessus, A représente le groupe -CO-NH-, RI représente un groupe amino- protecteur, exception faite des deux groupes Rl portés par la fonction guanidine qui représentent chacun un atome d'hydrogène; ou, (iv') en variante de l'étape (iv) ci-dessus, on fait réagir le composé de formule IX avec un composé de formule Ri NH R1i..CS -CH3 N (X) dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, dans un solvant inerte, notamment le tetrahydrofuranne, en présence d'une base, à température ambiante (15-25 C) pendant 8 à 100 heures pour obtenir un composé de formule: R1I N O Il II R 1 c 0 s /C\ / (CH2)6. ACH2 N HC4 /( N(CH 2) 2.CH H/NH.,R NH NH A NH O N *C|Hf R R1 R (II) dans laquelle A représente le groupe -CO-NH-, 33 2734263 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un groupe amino-protecteur, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R). 5. Composé intermédiaire, utile dans la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule R1 N O II Il R 1 c 1 1AH > INH C\ s( CH2)6,ACH2 NHAC / ( C2CH 2)- 4NNH2 NH NH A NH O N i I R1 R (IIn dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente un groupe -CO-NH- ou un groupe -NH-CO-, *C représente, lorsque R n'est pas l'atome d'hydrogène, un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou de configuration (R), l'un au moins des substituants Rl représente un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle ou benzyle, et les autres substituants RI, s'il y a lieu, représentent un atome d'hydrogène. 6. Composé intermédiaire, utile dans la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: / (CH2) 4-Ns (CH2) 2 *H / NHR HO [ 1 R1 R (II) dans laquelle R représente un groupe méthyle, R1 représente un groupe amino-protecteur, 34 2734263 *C représente un carbone asymétrique de configuration (R,S) ou (R). 7. Utilisation d'une substance immunosuppressive, choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des désordres immunitaires. 8. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis du paludisme. 9. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition selon la revendication 1, en tant que réactif pharmacologique. 10. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1.