Brevet FR2729145A1 — publié le 19960712

La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires. Les agents anti-arythmiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents ss-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe W bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal. Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques. Comme les agents anti-arythmiques de classe III bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée. Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe m actuellement en cours de mise au point. ll a été découvert que certaines nouvelles diamines induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. Elles offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques purs de classe m et en particulier, elles présentent un faible potentiel pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique. On a découvert avec surprise que certains nouveaux dérivés d'amine présentent une prolongation du potentiel d'action cardiaque en tant qu'agents anti-arytiques, en particulier dans le traitement des arythmies ventriculaires. En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I): ou à un sel de oelui ou à un solvate de ceux-ci, dans laquelle: J représente un cycle hétérocyclique de 4 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant un atome d'azote, à condition que l'atome d'azote ne soit pas attaché à un atome de carbone de tête de pont et ne forme pas une tête de pont; A représente un groupe n-alkylène en C14 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe allryle en C16; B représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle en C1-6; E et F représentent indépendamment une liaison, un groupe -CH2- ou -CH2CH2-; D représente un groupe CO, SO2 ou NH-CO;; Z représente une liaison, un groupe CH2 (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; Q représente un groupe aryle, araikyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, aikylamido, aikylsulfonamido, lH-imidazolyle, allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo, de fliranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; Ri, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy, ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de cinq à six atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Convenablement, A représente un groupe (CH2)3. Convenablement, B représente un atome d'hydrogène. Convenablement, D représente un groupe CO. Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué. Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, comme un groupe 4-nitro. Convenablement, un ou deux des groupes R1, R2 et R3 représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxy, le ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène. Convenablement, un ou deux des groupes R4 et R5 représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxy, le groupe restant éventuellement étant un atome d'hydrogène.. Le terme "allyle" utilisé ici comprend des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes aikyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylaikyle. Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes aikylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons. Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons. Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un manmum de cinq, de préférence de trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, aikylamido, alkylsulfonamido, lH-imidazolyle, aryle ou alcoxy. Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome. L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées. Les composés de formule (I) possédent des atomes de carbone chiraux et existent donc sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques. Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, a-céto-glutarique, aglycérophosphorique et glucose- l-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés par exemple de formule RY-T dans laquelle Ry est un groupe alkyle en Ci-6, phényl-aikyle en C1-6 ou cycloalkyle en C7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de RY comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceuxci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention. Un composé de formule (I) ou un sel de celuisi, ou un solvate de ceux-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II) : dans laquelle A, B, E, F, J, Z, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (m) B-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou S02, L1 représente COX ou S02X respectivement, dans lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) etlou d'un solvate de ceux-ci. Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à la température ambiante, commodément à 0 C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine. Les composés de formule (III) sont des composés connus disponibles industriellement ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, des composés de formule (ici) dans laquelle L1 représente un groupe CO-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll. Vol m, page 29; des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe S02-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. vm, page 104 et des composés de formule (III) dans laquelle L représente un groupe -N=C=O peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. III, page 846. Les composés de formule (11) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle A, B, E, F, J, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I) et L2 représente un groupe mobile comme un atome d'halogène ou de préférence un groupe mésylate, avec une composé de formule (V): dans laquelle Z, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I). Les composés de formule (nr) peuvent être préparés à partir des composés de formule (VI): dans laquelle A, B, E, F, J, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I) avec du chlorure de méthanesulfonyle. Les conditions de réaction pour faire réagir le composé de formule (VI) avec le chlorure de méthanesulfonyle sont des conditions classiques utilisant une procédure classique, par exemple, celles qui sont décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol VI, page 56. Les composés de formule (V), dans laquelle Z est une liaison, sont des composés connus, disponibles dans le commerce. Les composés de formule (V), dans laquelle Z est autre qu'une liaison, sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des procédures utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, telles que décrites dans Chem. Bertcht, 1974, 90, 2124. Les composés de formule (VI) sont des composés connus et peuvent être préparés selon des procédures classiques, par exemple, telles que décrites dans le Journal ofMedicinal Chemistry, 1998, 36,1053 1068 et 1069 1068. On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique. Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger. Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme I'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire. Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mamn)aêre. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/kvjour, plus généralement de 1 à 30 mgkg(jour, par exemple, de 0,15 à 1 mglkvjour. Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention. Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général. Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art. Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium. Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art. Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le phydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfums classiques. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. ll est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. I1 est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W.Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou 'Earry's Cosmeticology" (Leonard Hill Books). De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques. Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné. L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifere humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifere humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention. Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie etlou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être pris en des doses telles que décrites plus haut. Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains. Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon. 1 3a,4,5,9b-Tétrahydro-3-(3-hydroxypropyl)-7,8-diméthoxy-1H-benzo-[e]- indole-2(3H)one Un volume de 1,7 ml d'acide acétique est additionné gouttfrà- goutte, sous agitation, à une solution de 760 mg (2,6 mmoles) de 1,2,3,4-tétrahydro-6,7 diméthoy-2-oxo-1-naphtalèneacétate d'éthyle et de 976 mg (12,9 mmoles) de Samino propanol dans 11 ml d'un mélange 1/1 de PnIF et de méthanol, refroidie à 0 C. L'agitation est maintenue pendant 45 mn, puis 345 mg (5,2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à la température ambiante, puis est rendu basique à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et concentré à siccité.Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgSO4, puis concentrée à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 330 mg (42%) du produit désiré sous forme d'une huile brune. RMN de 1H (CDC13): 6 = 1,66-1,87 (m, 3H, CH2 et 0,5xCH2); 2,00-2,18 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,28 (s,1H, échange avec D20, OH); 2,47 (dd,lH, J=8,7Hz J'=16,8Hz, 0,5sCH2CO); 2,61-2,72 (m, 2H, ArCH2); 2,92 (dd,lH, J"=9,3Hz, J'=16,8Hz, 0,5xCH2CO); 3,26-3,42 (m, 1H, ArCH); 3,ss3,80 (m, 4H, CH2NCO et CH2O); 3,80-3,95 (m,lH, CHNCO); 3,86 (s, 6H, 2xCH3O); 6,59 (s, 2H, Ar) ppm. D-,tioei2 2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7,8-diméthoxy-1H-benzo-[e]-indole-3-propanol Une solution de 320 mg (1,04 mmole) de 3a,4,5,9b- tétrahydro-3-(3-hydroxypropyl)-7,8-diméthoxy-1H-benzo-[e]-indole- 2(3H)-one (D1) dans 6 mi de TBF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte, sous agitation, à une suspension de 450 mg (11,4 mmoles) de LiAlH4 dans 10 ml de TBF anhydre à 0 C. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à 0 C et 0,45 ml d'eau, puis 0,45 ml de soude aqueuse à 15% et enfin 1,35 ml d'eau sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est filtré sur une couche de Celite, puis le solvant est concentré à siccité. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, puis concentrée à siccité pour donner 310 mg (quantitatif) du produit désiré sous forme d'une huile incolore. RMN de 1H (CDC13): 8= 1,2S1,48 (m, 2H, CH2); 1,53-2,10 (m, 4H, 2xCH2); 2,28-2,63 (m, 3H, ArCH2 et ArCH); 2,63-2,84 (m, 2H, CH2N); 2,94 (bande large, 1H, échange avec D20, OH); 3,02-3,18 (m,1H, CHN); 3,26-3,48 (m, 2H, CH2N); 3,77-3,94 (m, 2H, CH20); 3,84 (s, 6H, 2xCH3O); 6,60 (s, 2H, Ar) ppm. Description 3 3-[3-[2,3,3a,4,5-9b-Hexahydro-7,8-diméthoxy-1H-benzo-[e]-indolyl]- propyl]-méthane sulfonate Une solution de 326 mg (2,84 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte-à-goutte, sous agitation, à une solution de 800 mg (2,74 mmoles) de 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-7,8-diméthoxy- H-benzo-le3- indole-3-propanol (D2) et de 0,42 ml (3,01 mmoles) de triéthylamine dans 16 mi de chlorure de méthylène, refroidie à 0 C. Le mélange est ensuite agité pendant une heure à température ambiante, puis dilué avec un peu de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé deux fois à l'eau, séché sur MgSO4, puis concentré à siccité.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué par un mélange 95/5 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 660 mg (66%) du produit désiré sous forme d'une huile brune. RMN de 1H (CDCl3): # = 1,5s1,86 (m, 4H, 2xCH2); 1,88-2,08 (m, 2H, CH2); 2,23-2,55 (m, 3H, ArCH2 et 0,5xCH2N; 2,62-2,95 (m, 3H, CHN et 0,5xCH2N); 3,01 (s, 3H, CH3SO3); 3,04-3,17 (m,lH, ArCH); 3,25-3,38 (m,lH, CHN); 3,84 (s, 6H, 2xCH30); 4,32 (t, 2H, J=6,3Hz, CH20); 6,59 (s, 1H, Ar); 6,60 (s, 1H, Ar) ppm. Description 4 2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7,8-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl)-1H- iii- benzo-[e]-indole-3-propanamine Un mélange de 500 mg (1,35 mmole) de 3-[3-[2,3,3a,4,5- 9b-hexahydro-7,8-diméthoxy- 1H-benzo[e]-indolyl]propyl]- méthanesulfonate (D3), de 221 mg (1,4 mmole) de 3,$ diméthoxybenzèneamine et de 126 mg (1,5 mmole) de carbonate acide de sodium dans 15 ml d'éthanol, est agité et porté à reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est concentré à siccité et le résidu est repris dans l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène et la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis concentrée à siccité.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué par un mélange 95/5 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 400 mg (69%) du produit désiré sous forme d'une huile orange. RMN de 1H (CDCl3) : # = 1,51-2,16 (m, 5H, 2xCH2 et 0,5xCH2); 2,25- 2,86 (m, 5H, ArCH2, CH2N et 0,5xCH2); 2,83,52 (m, 6H, ArCH, CHN et 2xCH2N); 3,78, 3,80, 3,84 et 3,85(4s, 12H, 4xCH30); 6,06 (dd,lH, J'=2,4Hz J=8,6Hz, Ar); 6,15 (s,1H, Ar); 6,57 (s, 1H, Ar); 6,62 (s, 1H, Ar); 6,72 (d,1H, J=8,6Hz, Ar) ppm. Di5 1,2,5,6-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine-3(4H)-one Une quantité de 1,5 g (7,3 mmoles) de 3,4-dihydro-6,7- diméthoxy-2(1H)-naphtalène-one et 10 mg d'acide Sméthylbenzène- sulfonique dans 10 ml de méthylbenzène sont chauffés à reflux, puis additionnés de 0,78 ml (9,3 mmoles) de pyrrolidine dans 1 ml de 4- méthylbenzène. Le mélange est chauffé à reflux dans un appareil Dean Stark. Lorsque de l'eau ne se dégage plus de façon azéotropique, le solvant est concentré sous vide. Une quantité de 1,93 g (27,1 mmoles) de 2-propénamide est ajoutée à l'huile agitée et le mélange résultant est chauffé à 90 C pendant 2,5 heures, puis à 1300C pendant 0,5 heure.Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml d'eau chaude et ensuite acidifié avec du HCl aqueux concentré. Le précipité résultant est filtré et trituré à deux reprises avec de l'éther diéthylique, puis avec 10 ml de 2-propanone pour fournir 1,15 g (61%) du composé désiré sous forme de cristaux beiges. P.f. = 268-70 C. RMN de 1H (DMSO-d6): 6: 2,24 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH20); 2,39-2,74 (m, 6H, 3xCH2); 3,71 et 3,73 (2s, 6H, 2xCH30); 6,69 et 6,76 (2s, 2H, Ar), 9,33 (s, 1H, éch. avec D2O, NH+) ppm. 1)-nime 4-Benzyl-1,2,5,6-tétrahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine-3(4H) one Un mélange de 1,15 g (4,4 mmoles) de 1,2,5,6-tétrahydrt 8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine-3(4H)-one (D5) et de 232 mg (5,7 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans de l'huile, dans 23 ml de 1,2-diméthoxyéthane, est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante, puis additionné de 0,614 ml (5,05 mmoles) de bromure de benzyle dans 3 ml de 1,2diméthoxyéthane et le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à nouveau à la température ambiante, le mélange réactionnel est trempé avec 0,65 ml d'éthanol et concentré sous vide. Le résidu est repris dans 70 ml de chlorure de méthylène; cette solution est lavée à trois reprises avec de l'eau, séchée sur du MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 98/2 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant, pour fournir 1,11 g (72%) du composé désiré sous forme de cristaux jaunes. Pf. = 11s111 C. RMN de 1H (CDCI3): 6: 2,25-2,45 (m, 2H, CH2); 2,60-2,90 (m, 6H, 3xCH2); 3,85 et 3,88(25, 6H, 2xCH3O); 4,97 (d, 2H, NCH2); 6,65 et 6,70 (25, 2H, Ar); 7,10-7,40 (m 5H, Ar) ppm. D--7 4-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine Une quantité de 1,1 g (3,14 mmoles) de 4-benzyl-1,2,5,6- tétrahydro-8,Gdiméthoy-benzo-[f]uinoléine-3(4HWone (D6) dans 10 ml de THF est ajoutée goutte-à-goutte à une suspension agité de 132 mg (3,3 mmoles) d'hydrure aluminolithique dans 7 ml de THF. Le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 5,5 heures, puis refroidi et trempé avec 0,13 ml d'eau, 0,13 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15%, puis avec 0,4 ml d'eau Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'eau et extrait à deux reprises dans l'éther diéthylique.Les solutions organiques sont mélangées, séchées sur MgSO4, concentrées sous vide et le résidu est utilisé dans l'étape suivante sans purification. 1)-ni-is 4-Benzyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]- quinoléine Une quantité de 298 mg de cyanoborohydrure de sodium est ajoutée peu-à-peu à une solution de 660 mg (3,14 mmoles) de 4benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine brute (D7) dans 9 ml d'acétonitrile. De l'acide acétique glacial (4 à 5 gouttes) est ajouté pour atteindre un pH de 6 à 7 et le mélange est agité à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est trempé par addition de 0,8 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et le mélange résultant est concentré sous vide. Le résidu est repris dans 25 ml d'eau, additionné de 1,6 mi d'hydroxyde de sodium aqueux à 15% et le mélange résultant est extrait à deux reprises dans du chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont séchés sur MgSO4 et concentrés sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 96/4 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant, pour fournir une huile qui cristallise dans le méthanol pour donner 442 mg (66,5%) du composé désiré sous forme de cristaux blancs. P. = 1170C. RMN de 1H (CDC13): #: 1,50-2,20 (m, 6H,3xCH2); 2,35-3,30 (m, 6H, CH2N, CH2Ar, CHN et CHAr); 3,82 et 3,84(25, 6H, 2xCH3O); 2,86 (s, 2H, NCH2Ar); 6,52 et 6,59 (2s, 2H, Ar); 7,15-7,60 (m 5H, Ar) ppm. Description 9 1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine Une quantité de 720 mg (2,13 mmoles) de 4-benzyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine brute (D8) dans 60 ml dr méthanol, est hydrogénée sur 200 mg de palladium à 10% sur du charbon à 25 C et sous une pression de 10 bars. Le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est concentré sous vide pour fournir 453 mg (85%) d'un composé désiré sous forme d'huile incolore. RMN de 1H (CDCl3): 6: 1,55-2,30 (m, 6H, 3xCH2); 2,35-3,10 (m, 5H, CH2N, CH2Ar et CHAr); 3,70 et 3,80 (m, 1H, CHN); 3,83-3,84(25, 6H, 2xCH30); 6,50 et 6,60 (bande large, 2H, Ar) ppm. D- > eeeiio 1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-8,9-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl)- Une quantité de 0,45 g (1,82 mmole) de 1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydro-8,9-diméthoxy-benzo-[f]-quinoléine brute (D9), 1,55 g (6,3 mmoles) de 3-chloro-N-3,4-diméthoxyphényl-propanamide et 1,10 g (10,9 mmoles) de triéthylamine dans 12 ml d'acétonitrile sont agités et chauffés à reflux pendant 16 heures. Le solvant est concentré sous vide et le résidu obtenu est repris dans l'eau Le mélange aqueux est rendu basique par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 35%, puis extrait à deux reprises avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les solutions organiques sont mélangées, lavées à l'eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide.Le résidu est purifié par chromatographie sur un gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, puis un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluants, pour fournir 351 mg (43%) du composé désiré sous forme d'huile jaune. RMN de 1H (CDC13): : #: 1,50-2,30 (m, 6H, 3xCH2); 2,2S3,20 (m, 9H, 4xCH2 et CHAr); 3,75 et 4,00 (m, 12H, CH3O); 6,45-6,85 (m, 4H, Ar); 7,46-7,60 (m, 1H, Ar); 10,45-10,85 (bande large, 1H, éch. par D2O, NH) ppm. Description 11 1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-8,9-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl)- benzo-[f]-quinoléine-4-propanamine Une quantité de 350 mg (0,77 mmole) de 1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydro-8,9-diméthoy-benzo-[f]-quinoléine-4-propanalnide (D10) dans 5 ml de THF anhydre, est ajoutée à une suspension agitée de 277 mg (7 mmoles) d'hydrure aluminolithique dans 6 ml de THF. Le mélange résultant est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi et trempé avec 0,28 ml d'eau, 0,28 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15%, puis avec 0,9 ml d'eau. Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide.Le résidu est chromatographié sur un gel de silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant pour fournir 277 mg (34%) du composé désiré sous forme d'une huile orange. RMN de 1H (CDC13): #: 1,45-2,20 (m, 8H,4xCH2); 2,253,40 (m, 10H, 4xCH2 et 2CH); 3,75-3,90 (m, 12H, 4xCH30); 6,10-6,95 (m, 4H, Ar) ppm. Description 12 1,2,3,4,4a,5,10,10a-Octahydro-7,8-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl)- benzo-[g]-quinoléine-4-propanamide Une quantité de 500 mg (1,4 mmole) de 1,2,3,4,4a,5,6,10,10a-octahydro-7,8-diméthoxy-benzo-[g)-quinoléine et 1,72 g (7,07 mmoles) de 3-chloro-N-3,4-diméthoxyphényl-propanamide sont traités selon la procédure décrite dans la description 10 pour fournir 653 mg (77,2%) du composé désiré sous forme de mousse brune. RMN de 1H (DMSO-d6): 6: 1,20-1,90 (m, 4H,2xCH2); 2,10-3,50 (m,12H, 5xCH2, CHN et CH); 3,55 et 3,75 (m, 12H, 4xCH30); 6,62 et 6,69(25, 2H, Ar), 6,80-6,95 (m, 1H, Ar); 7,00-7,10 (m, 1H, Ar); 7,20-7,35 (m, 1H, Ar); 9,85-10,5 (2s, 1H, éch. par D2O, NH) ppm. Description 13 1,2,3,4,4a,5,10,10a-Octahydro-7,8-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl)- benzo-[g]-quinoléine-4-propanamine Une quantité de 500 mg (1,1 mmole) de 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-7,8-diméthoxy-benzo-[g]-quinoléine-4- propanamide (D12) et 417 mg (11 mmoles) dbydrure aluminolithique sont traités selon la procédure décrite dans la description 11 pour fournir 400 mg (82,54%) du composé désiré sous forme d'une huile brun clair. RMN de H (DMSO-d6): #: 1,00-1,95 (m, 6H,3xCH2); 2,00-3,45 (m,12H, 5xCH2, CHN et CH); 3,55 et 3,80 (m, 12H, 4xCH30); 5,954,05 (m, 1H, Ar); 6,20-6,35 (m, 1H, Ar); 6,55-6,75 (m, 3H, Ar) ppm. Exemple 1 Monochlorhydrate monohydraté de N-[3-[3-(2,3,3a,4,5,9b-hexahydro- 7,8-diméthoxy-1H-benzo-[e]-indolyl)]-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)- 4-nitrobenzamide Une quantité de 120 mg (0,60 mmole) de chlorure de s nitrobenzoyle est ajoutée goutte-à-goutte à une solution de 250 mg (0,57 mmole) de 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-7,8-diméthoxy-N-(3,4- diméthoxyphénylplH-benzo-[e]-indole-3-propanamine (D4) et 0,088 ml (0,627 mmole) de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène, refroidie à 0 C et le mélange est agité. L'agitation est poursuivie pendant 16 heures à la température ambiante et 15 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché sur MgSO4 et concentré à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur un gel de silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant pour obtenir 290 mg d'huile jaune. Le composé est repris dans le méthanol et salifié par addition d'une solution de HCl anhydre dans de l'éther méthylique. Les solvants sont concentrés et le résidu est trituré dans de l'éther diéthylique pour fournir 296 mg (82%) du composé désiré sous forme de solide jaune. RMN de 1H (DMSO-d6): 6: 1,52-2,24 (m, 5H,2xCH2 et 0,5xCH2); 2,50- 2,88 (m, 3H, ArCH2 et 0,5xCH2); 2,97-3,60 (m, 5H, 2xCH2N et ArCH); 3,67et 3,69 (2s, 6H, 2xCH30); 3,72 (s, 6H, 2xCH3O); 3,794,11 (m, 2H, CH2NCO); 6,67-6,85 (m, 4H, Ar); 7,00 (s, 1H, Ar); 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar); 8,09 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar); 10,16 et 11,22 (bandes larges, 1H, avec avec D2O, NH+) ppm. Exemple 2 Chlorhydrate de N-[3-(1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-8,9-diméthoxy- benzo-[f]-quinoléin-4-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4 nitrobenzamide Une quantité de 270 mg (0,61 mmole) de 1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydro-8,9-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl)-benzo-[f]quinoléine-4-propanamine (D11) et123 mg (0,64 mmole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle sont traités selon la procédure décrite dans l'exemple 1 pour fournir 155 mg (40%) du composé désiré sous forme de solide jaune. P.f. = 155 C. RMN de 1H (DMSO-d6): 6: 1,30-2,40 (m, 8H,4xCH2); 2,65-3,50 (m, 8H, 3xCH2 et 2xCH); 3,55-3,80 (m, 12H, 4xCH30); 3,80-4,10 (m, 2H, CH2NCO); 6,65-7,10 (m, 5H, Ar); 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ar); 10,50-10,85 (bande large, 1H, éch. avec D2O, NH+) ppm. E--e3 Chlorhydrate hydraté de N-[3-(1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-7,8- diméthoxy-benzo-[g]-quinoléin-1-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl) 4-nitrobenzamide Une solution de 189 mg (1,0 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte- à-goutte à une solution de 360 mg (0,80 mmole) de 1,2,3,4,4a,5,10,10a- Octahydro-7,8-diméthoxy-N-(3,4-diméthoxyphényl )-benzo-[gl quinoléine-4-propanamine (D13) et 103 mg (1,0 mmole) de triéthylamine refroidie à 0 C et agitée. Le mélange est agité et laissé atteindre la température ambiante, puis l'agitation est poursuivie pendant 1 heure.Le mélange est lavé deux fois avec 10 ml d'eau, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 99/1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant, pour fournir 390 mg d'une mousse jaune qui est salifé dans du méthanol par addition d'une solution de HCl anhydre dans l'éther diéthylique pour fournir 320 mg (62,5%) du composé désiré sous forme de mousse jaune. Pf. = 165-190 C. RMN de 1H (DMSO-d6) #: 1,10-2,20 (m, 6H,3xCH2); 2,50-3,50 (m, 10H, 4xCH2, CHN et CH); 3,50-3,85 (m, 12H, 4xCH30); 3,85-4,10 (m, 2H, CH2NCO); 6,50-7,10 (m, 5H, Ar); 7,45-7,70 (m, 2H, Ar); 8,00-8,20 (m, 2H, Ar); 10,10-10,55 (bande large, 1H, éch. avec D20, NH+) ppm. Données rU Méthodologie Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mdlog). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfilsées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 37+10C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM) : NaCl 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24; NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% CO2. Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i). Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure. Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): ou sel de celui-ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle: J représente un cycle hétérocyclique de 4 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant un atome d'azote, à condition que l'atome d'azote ne soit pas attaché à un atome de carbone de tête de pont et ne forme pas une tête de pont; A représente un groupe n-alkylène en C14 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe aryle en C16; B représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle en C1; E et F représentent indépendamment une liaison, un groupe -CH2- ou -CH2CH2-; D représente un groupe CO, S02 ou NH-CO; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alkylamido, alkylsulfonamido, 1H-imidazolyle, allçyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes fliranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo, de uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe allyle, hydroxy ou alcoxy, ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de cinq à six atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; 2.Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (il!: dans laquelle A, B, E, F, J, Z, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III) B-L 1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou sO2, L1 représente COX ou SO2X respectivement, dans lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci. 3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci. 4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. 5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.