Brevet FR2725445A1 — publié le 19960412

- 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés à structure 1- arylaikényl 4-arylalkyl pipérazine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il n'existe pas à notre connaissance de dérivés à structure 1arylalkényle 4-arylalkyl pipérazine. La demanderesse a présentement découvert que de tels composés sont de puissants ligands des récepteurs sigma, dépourvus d'affinité pour les autres récepteurs centraux. A ce titre ils peuvent être utilisés dans un certain nombre de troubles du système nerveux central tels qu'anxiété, psychose ou dépression sans les inconvénients majeurs qui accompagnent les thérapeutiques classiques de ces troubles centraux. Parmi ces effets secondaires dont sont dépourvus les composés de l'invention on peut citer somnolence, sédation ou spasmes buccolinguaux, crises oculogyres forts génants pour le malade. La très haute affinité, pour les récepteurs sigma rend également les composés de l'invention intéressants dans la prévention et le traitement des maladies circulatoires cérébrales, les troubles de la mémoire et la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires de type immunitaires telles que l'arthrite et les troubles du péristaltisme intestinal. -2- Plus particulièrement la présente invention concerne les dérivés de formule (I): RA I I Ar2 N N - (CH2)n - Arl (I) x y o Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, ou naphtyle ou phényle substitué ou naphtyle substitué - n représente un entier compris inclusivement entre 1 et 4, - X et Y représentent chacun deux atomes d'hydrogène ou forment ensemble un groupement = O, - RA représente un groupement aikyle inférieur, leurs isomères isolés ou en mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: - les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme substitué affectant les substituants phényle et naphtyle signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un à trois groupements choisis parmi hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle. De façon préférentielle, l'invention concerne les dérivés de formule (I) pour lesquels: RA représente un groupement méthyle, Ar2 un groupement phényle non substitué et n vaut 1, de formule IA: N N- CH2 - Ar1 (IA) X y -3- o X, Y et Ar1 ont la même définition que dans la formule (I) leurs isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la 1-(3-phényl 2méthyl propén-2-oyl)4-benzyl pipérazine de formule: - o0 ses isomères isolés en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la 1-(3-phényl 2-méthyl propén-2-yl)4benzylpipérazine de formule: N N ses isomères isolés ou en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable - la 1-(3-phényl 2-méthyl propén-2-oyl)4(4-méthoxy benzyl)pipérazine de formule: xOH3 N N O -4- ses isomères isolés ou en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la 1-(3-phényl-2-méthyl propen-2yl)4-(4-méthoxy benzyl)pipérazine de formule OCH3 N N ses isomères isolés ou en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés de l'invention on peut citer, à titre d'exemple non exhaustif, les acides chlorydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, malique, maléique, succinique, tartrique, méthane sulfonique, camphorique, camphosulfonique... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), dans lequel on fait réagir un composé de formule (II): H -N N - (CH2)n - Arl (II) \/ dans laquelle Arl et n sont tels que définis dans la formule (I), - soit avec un composé de formule (III) RA Ar2 COZ(III) -5- dans laquelle RA, et Ar2 sont tels que défini dans la formule (I), Z représentant un groupement hydroxy ou un atome d'halogène pour obtenir un composé de formule (Ia): RA Ar2 C - N N - (CH2)n - Arl (Ia) Il/ o dans laquelle RA, AR1, Ar2 et n sont tels que définis précédemment, lequel composé (Ia) peut être soumis, en fonction de la structure du composé I que l'on souhaite obtenir, à une réduction pour donner un composé de formule (Ib): RA Ar2 I11 ___ CH2 -N N - (CH2)n - Arl (Ib) \/ o RA, Ar1, Ar2, et n ont la même définition que précédemment - soit avec un composé de formule (IV): RA Ar2 %** C2X (IV) CH2-X dans laquelle RA, et Ar2 sont tels que définis précédemment et X représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule (lb) telle que définie précédemment, les composés de formule (Ia) et (Ib) formant ensemble les composés de l'invention qui peuvent, si on le désire, être séparés, en leurs différents isomères optiques sous forme pure et/ou si on le désire salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable. -6- Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. Les chlorures d'acides, s'ils ne sont pas commerciaux, sont obtenus par traitement des acides correspondants avec un agent de chloration comme le chlorure de thionyle. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs o les rend utilisables dans le traitement des désordres moteurs tels que les dystonies (Walker, JM: Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36, 151), la dyskinésie tardive (Lindstrom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77, 1122), les troubles psychotiques (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84, 282), et des désordres tels que les dommages liés à l'ischémie, l'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de mémoire, la maladie d'Alzheimer et aux états de choc (Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull. 1991, 26, 461), la régulation des phénomènes immunitaires (Carroll, F.I., Med. Chem. Re. 1992, 2, 3), le traitement des toxicomanies à la cocaïne (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, 28, 1), le diagnostic et la localisation des tumeurs (Hudzick, T.J., Psychopharmacology. 1992, 108, 115; Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 28, 1), le traitement des vomissements (Hudzick, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236, 279), les maladies inflammatoires d'origine immunitaire comme l'arthrite ainsi que les troubles de la motricité intestinale. Pour ce qui concerne le traitement des troubles du système nerveux central, les composés de l'invention sont dépourvus d'affinité pour les récepteurs centraux autres que le récepteur Sigma, et sont donc dépourvus des effets secondaires classiquement rencontrés dans ce genre d'activité. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients. -7- Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par exemple 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TNS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. EXEMPLE 1: 1-(3-PHENYL 2-ETIHYL PROPEI-2-OYL)4-BENIZYL PIPERAZINE CHLORHYDRATE QC N N, HCl o A 0,05 mole de chlorure de l'acide a méthyl cinnamique E (obtenu par halogénation de l'acide correspondant avec du chlorure de thionyle) en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène on ajoute 0,05 mole de -8- benzylpipérazine en solution également dans 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse agiter pendant trois heures. Le précipité est obtenu, filtré et séché et recristallisé dans l'éthanol. Rendement = 85 % C21H25ClN20 Poids moléculaire: 356,5 Point de fusion: 202 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge: 2990 - 3100 cm-1 vCH 1625 cm-1 vCON Résonance Magnétique Nucléaire 1H (DH SO D6) 2,13 ppm singulet 3CH CH3 EIMPLE 2: 1-(3-PHEEYL 2-METHYL PROPEiN-2-OYL)4-(4-METHOXYBENZYL)PIPERAZINE OILOEIYDRATE OCH3 N HCl o En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 1-benzyl pipérazine par la 1-(4-méthoxy benzyl)pipérazine, on obtient le produit du titre Rendement: 89% C22H27C1N202 Poids moléculaire: 386,5 -9- Point de fusion: 238 C Caractéristiques spectrales Infrarouue 3000 - 3100 v em- 1620 cm-1: v CON Résonance Magnétique Nueléaire (DMSOD6) 2,13 ppm singulet 3H CH3; = C-CH3 3,89 ppm singulet 3H OCH3 EXmEPLE3: 1-(3-PHE:YL 2-1ETHYL PROPE]-2-YL)-4-BEUZYL PIPERAZINE A 0,02 mole de 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-oyl)4-benzyl pipérazine obtenue dans l'exemple 1 dissoute dans 100 ml de THF on ajoute 1 g d'hydrure de lithium aluminium. L'opération est répétée 3 heures plus tard. Apres la fin de la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince, l'excès d'hydrure est détruit par 20 ml de méthanol. Après évaporation à siecité le résidu est repris par 5 ml d'eau et par ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée, évaporée et purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice 60, en utilisant le chlorure de méthylène puis l'acétate d'éthyle comme éluants. On obtient ainsi le produit sous forme de base. Rendement: 56 % C21H26N2 Poids moléculaire: 306 Caractéristiques spectrales Infrarouge 1605 cm-1: vC = C -10- Résonance Hagnétique Nucléaire 1H CDC13 1,89 ppm singulet 3H CH3 Obtention du dichlorhydrate Le produit précédemment obtenu est dissous dans 10 ml d'isopropanol chaud. Après dissolution, on verse 5 ml d'isopropanol chlorhydrique. Apres refroidissement, le produit est filtré et séché. Point moléculaire: 379 Point de fusion: 246 C IETE 4: 1-(3-PML 2-NERYL PROPEU-2-YL)4-(4-NETHOXY BENZYL)PIPERAZINE t En procédant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant la 1-(3-Phényl 2- méthyl propen-2-oyl)4-benzyl pipérazine par la 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-oyl)4-(4-méthoxy benzyl)pipérazine obtenue dans l'exemple 3, on obtient le produit du titre Rendement: 41 % C22H28N20 Poids moléculaire: 336 Point de fusion: 46 C Caractéristiques spectrales Infrarouge 1610 cm-1: vC = C Résonance Magnétique Nucléaire 1H (DMSOD6) 1,89 ppm singulet 3H = C-CH3 3,79 ppm singuiet 3H OCH3 il - En procédant de même on obtient: 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2- oyl)4-napht-1-yl pipérazine 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-oyl)4-(4- chlorobenzyl)pipérazine 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-oyl)4-(4- hydroxybenzyl)pipérazine 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-oyl)4-(2- phényl éthyl)pipérazine 1-(3-phényl 2-éthyl propen-2-oyl)4-benzyl pipérazine 1-(3-napht-1-yl 2-méthyl propen-2-oyl)4-benzyl pipérazine 1- [3-(3-méthoxy phényl)2-méthyl propen-2-oyl]4-benzyl pipérazine 1-(3- phenyl 2-méthyl propen-2-yl)4-napht-1l-yl pipérazine 1-(3-phenyl 2- méthyl propen-2-yl)4-(4-chlorobenzyl)pipérazine 1-(3-phenyl 2-méthyl propen-2-yl)4-(4-hydroxybenzyl) pipérazine 1-(3-phenyl 2-méthyl propen-2yl)4-(2-phényl éthyl)pipérazine 1-(3-phenyl 2-éthyl propen-2-yl)4-benzyl pipérazine 1-(3-napht 1-yl 2-méthyl propen-2-yl)4-benzyl pipérazine 1-[3-(3-méthoxy phényl)2-méthyl propen-2-yl]4-benzyl pipérazine ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EEPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes) d'une dose de 100 mg.kg-1 des composés de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Ils n'entrainent aucun décès après administration à une dose de 100 mg.kg-1 et on ne constate pas de troubles après administration de cette dose. -12- EMMILE B: BILAN RECEPTORIEL D'IAFFINITE IN VITRO Les produits sont testés sur chaque récepteur à 5 concentrations différentes (10-5m, 10-6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M) en triplicata. Lorsque le coefficient de liaison IC50 est inférieur à une concentration de 10- 6M, le Ki est mesuré en utilisant 12 concentrations du produit. Le tableau ci-après regroupe les récepteurs pour lesquels l'affinité des composés de l'invention a été déterminée, le tissu choisi, la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le radioligand utilisé pour marquer le récepteur. Les résultats du test ont montré que les composés de l'invention sont de puissants et sélectifs ligands des récepteurs o. (affinité de l'ordre de o0-10M) E EPLE C: ATAGOISME DE L'HYPERMTILITE INDUITE PAR L'ANPHETAHINE On injecte à des groupes de 10 souris NMRI-CERJ par voie intrapéritonéale 4 mg.kg-1 de d-amphétamine Juste après le composé à tester (injecte IP), et on place les souris dans un actimètre pendant 30 minutes. Le nombre d'interruptions de cellules photoélectriques est compté, de même que le comportement stéréotypé. L'activité des composés testés est exprimée en pourcentage de l'antagonisme de l'hyperactivité induite par l'amphétamine. Les résultats du test montrent que les composés de l'invention sont de puissants antagonistes de l'hypermobilité induite par l'amphétamine. Ce qui permet de conlure à une activité dans les troubles du système nerveux central pour les produits de l'invention. EIEMPLE D: RECHERCHE D'EFFET CATALEPSIGEME L'effet catalepsigène est recherché chez le rat par voie intrapéritonéale. 6 groupes de rats Wistar ont reçu une injection des composés de -13l'invention et sont ensuite testés pour leur activité catalepsigène à 30 minutes d'intervalle. L'halopéridol est utilisé comme référence. Les résultats de ce test révèlent que les composés de l'invention présentent un effet catalepsigène très faible en comparaison avec l'halopéridol dans les mêmes conditions de test. Ce résultat confirme l'absence d'effets secondaires de type extrapyramidaux des produits de l'invention qui pouvait être attendu suite aux résultats de bindings (exemple B). EXEMPLE E: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE DES COMPOSES DE L'IWVMTIO PRINCIPE: L'étude des produits est réalisée sur le modèle du "renoncement appris" qui consiste à induire chez l'animal, par une série d'évènements aversifs incontrôlables, un déficit lors des tâches d'évitement ultérieures. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Sherman A.D., Sacquitne J.L., et Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav, 1982, 16, 449-454. Nous utilisons des rats mâles Vistar d'un poids compris entre 180 et 200 grammes. Les animaux sont maintenus à l'animalerie une semaine avant le test, dans des boîtes en plastique, par groupes de 10, à une température ambiante de 21 C 1 C, avec libre accès à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite isolés dans des boîtes de petites dimensions et sont soumis à 60 chocs électriques inévitables (0,8 mA toutes les minutes 15 secondes). Un groupe de rats témoins ne reçoit pas de chocs électriques. La capacité des animaux à réaliser un apprentissage d'évitement (passage d'un compartiment à l'autre, afin d'éviter les chocs électriques) est appréciée 48 heures après et pendant 3 Jours consécutifs. -14- Récepteur Radioligand Fraction non Tissu ou site spécifique -HTlA16 8-OH DPAT 10-SM Hippocampe Buspirone -HT1B [3H] 10-5M Cerveau de rat Cyanopindolol Sérotonine froide -HTlc N-méthyl 10-5M Cortex frontal Mésulergine Miansérine Hippocampe -HT2 [3H] 10-5M Cortex frontal Kétansérine Spipérone -HT3 [3H] 10-5M lléon de rat Quipazine Zacopride al [3H] 10- 5M Cerveau de rat Prazosine Phentolamine a2 [3H] 10-5M Cerveau de rat Rauwolscine Yohimbine D1 [3H] 10-6M Striatum de rat SCH 23390 Butaclamo D2 [3H] 10- 6M Striatum de rat Raclopride Halopéridol M1 [3H] 10-5M Cortex Télenzépine Atropine H1 [3H] 10-6M Cortex de veau Pyrilamine Chlorphéniramine o [3H]DTG 10- 6M 3-PPP Hippocampe de veau Lors des séances d'apprentissage, les animaux subissent 2 essais par minute pendant 15 minutes. Le nombre d'échecs d'échappement est noté pour chaque rat. Les animaux sont traités (i.p.: 0,5 cm3/100 g) à jeun 6 heures après les chocs inévitables et 4 jours de suite, le matin 30 minutes avant la séance d'apprentissage et le soir entre 18 et 19 h. Les produits étudiés sont mis en solution dans de l'eau distillée. Les produits étudiés sont administrés aux doses 0,05 mg.kg/ jour. RESULTATS: Le test prouve que certains produits de l'invention diminuent significativement le nombre d'échecs d'échappement ce qui traduit, pour certains produits de l'invention, une forte activité de type antidépressive. EXEMPLE F: ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE - TEST DIT DES CAGES CLAIRE / OBSCURE CHEZ LA SOURIS PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav.). Il s'agit de deux cages de tailles égale (20 X 20 X 14 cm) en PVC. L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W (lumière "froide", l'autre est obscurcie. Les deux cages sont séparées l'une de l'autre au moyen d'un petit tunnel opaque (5 X 7 cm). Les souris sont individuellemnt introduites dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un ordinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Chaque groupe expérimentale comprend au minimum 15 animaux. RESULTATS: L'administration, par voie intrapéritonéale de certains produits de l'invention entraine une augmentation du temps passé par les souris dans la cage éclairée et du nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. -16- Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montrent la remarquable activité anxiolytique de certains composés de l'invention. EIDPLE G: RECHERE D'UNE ACTIVITE DE TYPE ANTIARTHRITIQUE CHEZ LE RAT PROTOCOLE: On utilise des groupes de 5 rats Lewis male ou femelle d'un poids de 130 à 150 g. Une suspension de 0,3 mg de Mycobacterium tuberculosis tués dans 0,1 ml d'huile minérale (AdJuvant de Freund complet, CFA) est administrée dans la région de la patte arrière le Jour 1. Les volumes des pattes arrières sont mesurés par déplacement d'eau les Jours 0, 1, 5, 14 et 18. Les produits à tester sont placés en suspension dans la carboxyméthyl cellulose et administrés oralement pendant 5 Jours consécutifs des jours 1 à 5. RESULTATS: On observe après administration des produits de l'invention une diminution significative du volume des pattes arrières dans la phase précoce et dans la phase tardive de l'inflammation (après J 14 ce qui prouve une activité thérapeutique potentielle dans l'arthrite). EXEMPLE H: COPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimés dosés à 0,1 mg de 1-(3-(phényl 2-méthyl propen-2-yl)pipérazine utilisables dans le traitement des troubles du système nerveux central. Formule pour 10 000 comprimés: - 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2yl)pipérazine..................... 1 g - Amidon de blé............... .................................. 75 g - Amidon de maïs.........DTD: ......................................... 75 g - Lactose.............. DTD: ........................................... 325 g - Stéarate de magnésium........................................... 10 g - Silice...... DTD: .................................................... 5 g Hydroxypropyl cellulose......................................... 10 g 17-..DTD: Comprimés dosés à 50 mg de 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-yl)4-(4- méthoxybenzyl)pipérazine utilisables dans le traitement de l'arthrite chronique Formule pour 10000 comprimés - 1-(3-phényl 2-méthyl propen-2-yl)4-(4-méthoxybenzyl)pipérazine. 50 g - Amidon de blé...... ........................................... 150 g - Amidon de mais...... DTD: ............................................ 150 g Lactose............ DTD: ............................................. 450 g - Stéarate de magnésium........................................... 10 g - Silice.......................................................... 5 g - Hydroxypropyl cellulose......................................... 10 g -18- REVE DICATIoUS 1. Dérivés de formule (I): RA Ar2 N N- (CH2)n - Ar1 (I)..DTD: X Y o Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, ou naphtyle ou phényle substitué ou naphtyle substituté - n représente un entier compris inclusivement entre 1 et 4, X et Y représentent chacun deux atomes d'hydrogène ou forment ensemble un groupement = 0, - RA représente un groupement alkyle inférieur, leurs isomères isolés ou en mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: - les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme substitué affectant les substituants phényle et naphtyle signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un à trois groupements choisis parmi hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle. 2. Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels RA représente un groupement méthyle, Ar2 un groupement phényle non substitué et n vaut 1, ayant la formule IA: -19- 0 X[ leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Dérivés selon la revendication 1 qui est la 1-(3-phényl 2- méthyl propén-2oyl)4-benzyl pipérazine de formule: N N o ses isomères isolés en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Dérivés selon la revendication 1 qui est la 1-(3-phényl 2- méthyl propén-2-yl)4-benzylpipérazine de formule: N N ses isomères isolés ou en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Dérivés selon la revendication 1 qui est la 1-(3-phényl 2- méthyl propén-2-oyl)4-(4-méthoxy benzyl)pipérazine de formule: OCH3 o N N O -20- ses isomères isolés ou en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 6. Dérivés selon la revendication 1 qui est la 1-(3-phényl-2-méthyl propen-2-yl)4-(4-méthoxy benzyl)pipérazine de formule OCH3 O N ses isomères isolés ou en mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel O10 on fait réagir un composé de formule (II): H -N N - (CH2)n - Arl (II) \/ dans laquelle Ar1 et n sont tels que définis par les dérivés de formule (I) selon la revendication 1, - soit avec un composé de formule (III): RA Ar2 - (III) dans laquelle RA, et Ar2 sont tels que définis dans la formule (I), Z représentant un groupement hydroxy ou un atome d'halogène pour obtenir un composé de formule (Ia): -21- RA Ar2 C - -N N - (CH2)n - Arl (Ia) Il / o dans laquelle RA, AR1, Ar2 et n sont tels que définis précédemment, lequel composé (Ia) peut être soumis, en fonction de la structure du composé I que l'on souhaite obtenir, à une réduction pour donner un composé de formule (Ib): RA Ar2 1-. ____ \ CH2- N N - (CH2)n - Arl (Ib) \/ o RA, Ar1, Ar2, et n ont la même définition que précédemment - soit avec un composé de formule (IV): RA Ar2 |X (IV) A2-....CH2-X dans laquelle RA, et Ar2 sont tels que définis précédemment et X représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule (Ib) telle que définie précédemment, les composés de formule (Ia) et (Ib) formant ensemble les composés de l'invention qui peuvent, si on le désire, être séparés, en leurs différents isomères optiques sous forme pure et/ou si on le désire salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. -22- 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 utilisable dans le traitement des maladies du système nerveux central ainsi que dans les maladies inflammatoires d'origine immunitaire.