Brevet FR2732967A1 — publié le 19961018

La présente invention concerne des nouveaux 1-phénylpyrazole-3-carboxamides substitués ayant une grande affinité pour le récepteur humain de la neurotensine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs. Les premiers médicaments potenticls de synthèse, non peptidiques, capables de se lier aux récepteurs de la neurotensine ont été décrits dans EP-0477049. Il s'agit d'amides de l'acide pyrazole-3-carboxylique, diversement substitués avec des acides aminés, qui déplacent la neurotensine iodée de son récepteur, à des doses inférieures à la micromole, sur des membranes de cerveau de cobaye. Cette série a conduit à la mise au point d'un composé, l'acide 2-[1-(7-chloro-4-quinolyl)-5-(2,6-diméthoxy- phényl)pyrazol-3-yl)carbonylamino]-adamantane-2-carboxylique, SR 48692, doté d'une activité antagoniste de la neurotensine puissante et sélective (D. Gully et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993 90, 65-69). La caractéristique de la série de produits décrite dans EP-0477049 est la présence, en position 1 du cycle pyra::ole, notamment d'un groupe phényle, naphtyle, 4quinolyle, substitués ou non substitués. Plus particulièrement, le SR 48692 possède, dans la position 1 du pyrazole, un groupe 7-chloro-4-quinolyle. Les produits décrits dans ce document ayant un groupe 1-naphtyle ou 4-chloro-1-naphtyle dans la position 1 du cycle pyrazole ont une affinité extrêmement élevée pour le récepteur de la neurotensine du cobaye car leur IC50 est dc l'ordre de 1 à 10 nanomoles, alors que leur affinité pour le récepteur humain est inférieure car leur IC50 est de 10 à 100 nmoles. il a été maintenant trouvé qu'en substituant le groupe phényle des composés 1phénylpyrazole-3-carboxamides avec des groupes particuliers, on augmente l'affinité pour le récepteur de la neurotensine et plus particulièrement, on augmente l'affinité pour le récepteur humain de la neurotensine. Ainsi, la présente invention concerne, selon l'un de ses aspects, des nouveaux 1phénylpyrazole-3-carboxamides substitués dc formule dans laquelle: - R1 représente un groupe choisi parmi: -T-CN; -C(NH2)= NOH; -C(=NOH)NH(CH2)rNR5R6; -T-C(NR12R13)=NR14; -C(NH2)=NO(CH2)rNR5R6; -T-CONRaRb; -T-CONR7; -Y-CO2R7; -ORd; -T-NR5R6, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas simultanément l'hydrogène lorsque T représente une liaison directe; -T-N(R7)CORe; -SO2NRaRb; -T-N(R7)SO2R'7; -NRaRb représente un groupe choisi parmi: -NR5R6 ; -NR9(CH2)@CR7R8(CH2)@NR5R6 -NR7(CH2)qCN ; -NR7(CH2)qC(NR12R13)=NR14 ; - Rc représente un groupe choisi parmi: -X-OR7 ; -CHR20CO2R7 ; -(CH2)4CH(NH2)CO2R7 ; - Rd représente un groupe choisi parmi : -X-NR5R6 ; -Y-CONR5R6 ; -Y-CO2R7 ; -Y-SO2NR5R6 - Re représente un groupe choisi parmi: -R16 ; -Y-NR5R6 ; -Y-NHCOR16 ; -CH(R17)NR5R6; -R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-Cg)cycloalkylméthyle, un (C3-Cg)cycloalkyle, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle, un groupe -OR4, un groupe -NR5R6, un pyrrol-1-yle, un cyano, un carbamoyle; -ou R2 et R3 ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène; - R4 représente l'hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C4)alcényle ; un (C3-Cg) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ; un (C1-C4)alcoxy (C1-C4)alkylène; un benzyle; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C6)alkyle; ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9; - R'7 représente un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle; - R8 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, ou R7 et R8 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un (C3-C5)cycloalcane; - Rg représente l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe -X-OH ou un groupe -X-NR5R6; - R1o représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un carbamoyle, un cyano; - R11 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe-X-OH, un groupe -X-NR5R6; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle;; - R14 représente l'hydrogène, R14 peut de plus représenter un (C1-C4)alkyle lorsque R12 représente l'hydrogène et R13 représente un (C1-C4)alkyle - ou R13 et R14 ensemble représentent un groupe Z; - R15 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)5NR5R6; - R16 représente l'hydrogène, un (C1-Cg)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un phényle, un pipérid-2-yle , un pipérid-3-yle, un pipérid-4-yle; - R17 représente un (C1-C6)alkyle, un phényle, un benzyle, un hydroxy -(C1 C4)alkyle, un amino(C1-C4)alkyle; - R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C4)alkyle R18 peut de plus représenter un groupe -(CHo)q-NRsR6;; - ou R18 et R19 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipcridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9; - R20 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un hydroxybenzyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un thio(C1-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)3-NH-C(= NH)NHo, un groupe -(CH2)4NH2, un groupe -CH2-lm dans lequel Im représente un imidazol-4-yl -s=0à3; - t = 0 à 3, à la condition que (s + t) soit supérieur ou égal à 1; -r=2à5; - q= 1 à 5; - T représente une liaison directe ou (C1-C7)alkylène ; - X représente un (Co-C7)alkylène; - Y représente un (C1-C7)alkylène - Z représente un (Co-C6)alkylone;; - les radicaux divalents A et E ensemble avec l'atome dc carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle saturé ayant 5 à 7 chaînons et pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs (C1-C4)alkyles; - les radicaux divalents G et L ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés constituent un cycle pipérazine ou imidazolidinc ou imidazoline, lesdits cycles étant éventuellement substitués sur les atomes de carbone par un ou plusieurs (C1 C4)alkyles; - le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu d'un acide amine où Xa est l'hydrogène et X'a est l'hydrogène, un (C1-C5)alkyle ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 ; ou bien Xa ct X'a, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15; et leurs sels. Lorsque un composé selon l'invention présente plusieurs formes tantomères, chacune d'clle fait partie de l'invention. C'cst le cas notamment lorsque le substituant R1 comporte un groupement amidinc substitué -C(NR12R13) = NR4. Lorsqu'un composé selon l'invention comprend un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques chacun des isomères optiques fait partie de l'invention, ainsi que la forme racémique. Selon la présente invention par alkyle ou alkylène, on entend un alkyle ou un alkylène droit ou ramifié qualifié par le nombre d'atome de carbone qu'il comporte par halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C15 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques. Ces radicaux sont éventuellement mono- ou polysubstitués par un alkyle en C1-C4. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptylc, cyclooctyle, cyclododécyle. Dans le résidu de l'acide aminé ci-dcssus lorsque Xa et X'a ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocyclc non aromatique en C3-C15, ledit carbocycle est tel que défini pour les radicaux correspondants ci-dessus. Parmi les carbocycles non aromatiques polycycliques, l'adamantane et le norbornane sont les préférés. Le radical correspondant à l'adamantane peut être le 1-adamantyle lorsque Xa est l'hydrogène ou le 2-adamantylidène lorsque Xa et X'a ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocycle. Parmi les carbocycles non aromatiques monocycliques, le cyclopentane et le cyclohexane sont particulièrement préférés. Un groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par les composés de formule dans laquelle: - R1, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus pour (I) - R4y représente un groupe (C1-C4)alkyle ou cyclopropylméthyle; et - le groupe -NH-AAy-(OH) représente le résidu de l'acide 2-aminoadamantane-2- carboxylique ou de l'acide (S)cx-aminocyclohexaneacétique ou de l'acide 2-aminonorbonane-2-carboxylique et leurs sels. Parmi les composés de formule (Iy) tels que définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels - R1, tel que défini pour (I), est en position 4 ou 5, de façon préférentielle en position 4; - R2 est en position 2 et représente un groupe choisi parmi : l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle , un (C3-Cg)cycloalkyle, un (C1-C6)alcoxy, un chlore, un trifluorométhyle; - R3 est en position 3 et représente l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle; - ou R2 et R3 ensemble constituent un triméthylène, un tétraméthylène ou un pentaméthylène; et leurs sels. De façon toute particulière, on préfère les composés dc formule dans laquelle - R4y et NH-AAy(OH) sont tels que définis précédemment pour (Iy); - Rîx représente un groupe choisi parmi -T-CONRaRb, -SO2NRaRb, -Y-NR5R6, -N(R7)CORe, -ORd ; les groupes -T-, Ra, Rb, Rd, Re, R5, R6, et R7 étant tels que définis ci-dessus pour (I); - R2x représente un (C1-C6)alkyle; un (C3-Cg) cycloalkyle - R3x représente l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle ; - ou R2x et R3x ensemble constituent un groupe tétraméthylène et leurs sels Parmi les composés de formule (Iy), un groupe préféré est constitué par les composés de formule: dans laquelle R4y, Rlx et NH-AAy(OH) sont tels que définis ci-dessus ; et leurs sels. Plus particulièrement on choisit les composés de formule dans laquelle: -Rlx, R2x, R3x sont tels que définis ci-dessus pour (Ix) et leurs sels. Les sels des composés de l'invention sont ceux avec des métaux alcalins, de préférence le sodium ou le potassium, des métaux alcalino-terreux, de préférence le calcium et avec des bases organiques comme la diéthylamine, la trométhamine, la méglumine (N-méthyl-D-glucamine), la lysine, l'arginine, l'histidine ou la diéthanolamine ou des bases organiques optiquement pures telles que I'a-méthylbenzylamine. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent également ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés dc formule I, tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquemcnt actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalène-2-sulfonate, l'iséthionate. Lorsque les composés (I) incluent un carbone asymétrique, les énantiomères font partie de l'invention. Lorsque le groupe -NH(AA)OH représente le résidu d'un aminoacide cycloaliphatique, les groupes amino ou aminométhyle peuvent être en position endo ou en position exo par rapport au système cyclique ; dans les deux cas, les composés de formule (I) font partie de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des 1-phénylpyrazole-3-carboxamides substitués de formule (1) et de leurs sels, caractérisé en ce que 1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique de formule: : dans laquelle R1, R2, R3, Rq ont les significations données ci-dessus pour le composé de formule I et R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes nitro, amino, halogéno, hydroxy, sulfo, hydroxy (C1-C7) alkylène, cyano, carboxy, avec un acide aminé, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule H-HN-AA(OH) (III) dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini ci-dessus pour le composé de formule (I) 2) le cas échéant, on soumct le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule:: à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant R'1, précurseur de R1, en le substituant R1; 3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule (I) correspondant 4) le cas échéant, on prépare un sel du composé (I) ainsi obtenu. Comme dérivé fonctionnel de l'acide 1-phcnylpyrazole-3-carboxylique substitué de formule (II) ou (II'), on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1 -C4, un ester activé, par exemple l'ester de pnitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,Ndicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate dc benzotriazol-1-yloxytris-(diméthylamino)-phosphonium (BOP). Les acides aminés de formule (III) peuvent être utilisés soit tels quels, soit après protection préalable du groupe carboxyle par des groupcments protecteurs habituels en synthèse peptidique comme décrit par exemple dans Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, page 183, ou dans Protective Groups in Organic Synthesis, II Ed. J.F.W. Greene et P.G.M. Wuts, John Wiley & BR Sons, 1991, page 224. Pour cette protection, le groupe carboxylique dc l'acide aminé (III) peut être tout simplement estérifié, par exemple sous forme d'cstcr méthylique, isobutylique ou tertbutylique, le groupe estérifiant étant ensuite éliminé par saponification ou réduction. La protection par estérification ne peut être utilisée que lorsque le groupe R1 ou R'1 ne contient pas, lui aussi, soit un groupe ester qui doit être conservé, comme au cas où, par exemple, R1 représenterait un groupe O-Y-COOR7 ou -Y-COOR7 ou -T CONR7CHR20COOR7 ou -T-CONR7(CK2)4CH(NH2)C02R7 avec R7 = alkyle, soit, de toute façon, un groupe susceptible d'être affccté pendant le déblocage du groupe ester. La protection du groupe carboxylique dc l'acide aminé (III) peut également être effectuée par silylation, par exemple avec le bis(trimcthylsilyl)acétamide, ladite protection pouvant être effectuéc in situ.L'ester silylique du composé (I) est ensuite facilement éliminé pendant l'isolement du produit final par simple acidification, hydrolyse ou échange avec un alcool. Ainsi dans l'étape 1) du procédé on peut faire réagir le chlorure d'un acide 1phénylpyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur un acide de formule (II) ou (II'), avec un acide aminé de formule (III), dans un solvant tel que l'acétonitrile, le THF, le DMF ou le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre quelques heures et quelques jours, en présence d'une base telle que la pyridine, la soude ou la triéthylamine. Une variante de l'étape 1) consiste à préparer le chlorure d'acide ou l'anhydride mixte d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique par réaction du chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle avec un acide dc formule (Il) ou (II'), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec un dérivé de N,O-bis-triméthylsilyle d'un acide aminé de formule (III), obtenu par réaction du bis(triméthylsilyl)acétamide ou de la 1,3-bis(triméthylsilyl)urée ou du bis(trifluorométhyl)acétamide avec un acide aminé de formule (III), dans des solvants tels que l'acétonitrile, le DCM, sous atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour et quelques jours. Une autre variante au mode opératoire dc l'étape 1) consiste à faire réagir l'anhydride mixte d'un acide 1-phcnylpyrazolc-3-carboxylique de formule (II) ou (II') avec un acide aminé de formule (III), dans un solvant tel que le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour et quelques jours, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsque le composé de formule (I) présente une fonction basique et est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi, dans un solvant organique. Par traitement dc la base libre dissoute par exemple dans un alcool, tel que l'isopropanol, avec une solution dc l'acidc choisi, dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydratc, le bromhydratc, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonatc, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-9 sulfonate. Lorsque le composé de formule (I) présente une fonction basique et est isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou dc potassium. Lorsque le produit de formule (I) est obtenu sous forme acide, il peut être transformé en un sel métallique, notamment alcalin, tel que le sel de sodium, ou alcalino-terreux, tel que le sel de calcium, selon les procédés classiques. Les acides 1-phénylpyrazole-3-carboxyliques substitués de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données ci-dessus pour les composés (I) et R'1 représente un précurseur dc R1 choisi parmi les groupes halogéno, nitro, amino, hydroxy, hydroxy (C1-C7)alkylène, sulfo, cyano, carboxy, ainsi que leurs dérivés fonctionnels de la fonction acide sont des intermédiaires clés dans la préparation des composés de formule (I) . Lorsque R'1 est autre que carboxy ou halogéno, les composés de formule (II) et (II') sont nouveaux et ils constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Les acides de formule (II) et (iI'), les chlorures des acides de formule (II) et (II'), les esters alkyliques en C1 -C4 des acides de formule (II) et (II'), qui peuvent être également des précurseurs desdits acides (notamment les esters méthylique, éthylique et t-butylique) et l'anhydride mixte des acides de formule (II) et (II') avec le chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle sont des produits intermédiaires particulièrement préférés. Le procédé de préparation des composés (II) ou (II') via les esters (lia) ou (II'a) est représenté par le schéma suivant SCHEMA 1 M :Na,K Alk : Me, Et Alk' : (C1-C4)Alkyle Dans la première étape a) on fait réagir une base forte, telle qu'un alcoolate métallique sur une cétone de formule 1 dans laquelle R4 est tel que défini précédemment, puis on fait agir (étapc b) une quantité équimolaire d'oxalate d'éthyle dans un alcanol comme par exemple le méthanol ou l'cthanol, selon L. Claisen, Ber., 1909, 4', 59. Après précipitation dans un éther, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, les énolates 2 sont séparés par filtration.On peut également préparer un énolate de lithium selon W.V. Murray ct al., J. Heterocyclie Chem., 1989, 26, 1389. L'énolate métallique 2 ainsi préparé et un excès de dérivé de phénylhydrazine 3 ou d'un sel de celui-ci sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c)) pour obtenir les esters IIa ou II'a. Par saponification des esters lia ou II'a, par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de lithium puis acidification, on obtient les acides II ou II' (étape d). Parmi les composés de formule 3 certains sont nouveaux et constituent un objet ultérieur de la présente invention. Ainsi les composés de formule dans laquelle - R'2 et R'3 représentent R2 et R3 tels que définis ci-dcssus pour (i) à la condition que R2 et R3 soient différents d'un halogène ou d'un nitro; - Ry représente un groupe cyano, carboxy ou sulfo ; et leurs sels sont nouveaux et font partie de l'invention. Les dérivés de la phénylhydrazine (3) peuvent être préparés selon Houben-Weyl, 1967, X-2, 169. Par exemple on peut réaliser la diazotation de la phénylamine correspondante en présence du nitrite de sodium, puis la réduction du sel de diazonium par exemple par action du chlorure stanneux. Lorsque le phényle comporte un substituant électro attracteur, tel que cyano ou nitro, on peut également substituer un dérivé de fluorophényle par l'hydrate d'hydrazine pour obtenir le dérivé d'hydrazinophényle correspondant.lcs phénylamines substituées sont connues ou préparées par des méthodes connues. Par exemple, les acides aminosulfoniques sont préparés selon Houben-Weyl, Methoden dcr Organischen Chemie. Verlag, 1955, vol. IX, 450. Les dérivés de la phénylhydrazinc substitués par un groupement R1 = YCO2R7 sont préparés à partir de dérivés de l'aniline ou du nitrophényle correspondants. La transformation d'un composé dc formule I' ou respectivement de formule II' ou de formule II'a dans lequel le groupe phényle est substitué par R'1 en un composé de formule I ou respectivement de formule II ou dc formule IIa dans lequel le groupe phényle est substitué par R1 est effectuée par des méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art. Les composés de formule IIa dans lesquels R1 représente un groupe carboxy(C1 C7)alkylène permettent de préparer des composés de formule IIa dans lesquels R1 représente un groupe -TCONRaRb par réaction du chlorure d'acide, préparé intermédiairement, avec une amine HNRaRb. Les composés de formule IIa, ou respectivement II, ou respectivement I dans lesquels R1 représente un groupe carboxy (C1-C7)alkylène permettent de préparer les composés de formule IIa, ou respectivement II, ou respectivement I dans lesquels R1 représente un groupe TCONR7RC par réaction du chlorure d'acide, préparé intermédiairement avec un composé HNR7RC c'est-à-dire avec un composé de formule HNR7XOR7 ou un composé de formule HNR7CHR20CO2R7 ou un composé de formule HNR7(CH2)nCHNHProCO2R7 dans laquelle Pro représente un groupe protecteur de la fonction amine utilisé classiquement en chimie peptidique, par exemple tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. Par réaction des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CONH2, avec du péroxyde de sodium, on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe carboxymothylc. Par réduction des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CN, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney#, on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CM2NH2. Ces derniers composés permettent de préparer des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CH2NR5R6, un groupe -CH2CH2N(R7)CORe ou un groupe -CH2CH2N(R7)SO2R'7 par des méthodes connues de l'homme de l'art. De même les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un groupe -T' CN, T' étant une liaison directe ou un (C1-C6)alkylène permettent de préparer des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe T'-CH2NH2, puis les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe -T'-CH2NR5R6, un groupe -T'-CH,N(R7)CORe ou un groupe -T'-CH,N(R7)SO,R'7. La réduction catalytique peut être réalisée selon Catalytic Hydrogenation, R.L. Augustine.- Marcel Dckker, 1967, 96-97; ; elle peut s'appliquer aux composés de formule I dans lesquels R2 et R3 sont autrcs qu'un nitro ou un cyano et R4 est autre qu'un (C3-C4)alcényle. La substitution du groupe amino peut être effectuée par différents procédés décrits par exemple dans Catalytic Hydrogenation,, R.L. Augustine, M. Dekker, 1965,102-113 et Catalytic Hydrogenation oser Platinium Metals, P.N. Rylander. - Academic Press, 1967, 291. Ainsi, par exemple l'addition d'un aldéhyde de formule R'sCHO sur un groupe amino conduit à un groupe imine qui par hydrogénation catalytique se transforme cn amine secondaire -NHCH2R'5 dans laquelle R'5 représente un hydrogène ou un (C1-C3)alkyle. L'addition d'une cétone de formule RCOR' conduit à une amine -NHCHRR' dans laquelle -CHRR' représente un groupe R5 et R6 est I'hydrogène. L'addition d'un halogénure de (C1-C4)alkyle permet également la préparation d'un groupe amino substitué par un ou deux (C1-C4)alkyles. L'addition d'un dihalogénure approprié permet de préparer des composés dans lesquels R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la pipérazine substituée en 4 par Rg. Les composés de formule II'a, ou respectivement les composés de formule II' ou les composés de formule I', dans lesquels R'1 représente un groupe nitro peuvent être transformés en composés de formule Il'a, ou respectivement de formule II' ou de formule I', dans lesquels R'1 est un groupe amino ; puis par des méthodes connues, on prépare les composés de formule lIa ou respectivement dc formule II ou de formule I, dans lesquels R1 représente un groupe -N(R7)CORC. Les composés de formule II'a, ou respectivement, dc formule II', ou de formule I', dans lesquels R'1 est un groupe amino permettent également de préparer des composés de formule II'a ou respectivement de formule II' ou dc formule I', dans lesquels R'1 représente un groupe hydroxyle ; puis, par des méthodes connues, on prépare les composés de formule Ila ou respectivement dc formule Il ou dc formule I dans lesquels R1 représente un groupe -ORd. A partir des composés de formule lI'a dans laquelle R'1 est un groupe -T-OH, on peut préparer des composés de formule lI'a dans laquelle R'1 est un groupe -T-CI par action de l'acide chlorhydrique ou du chlorure de thionyle ; par action d'un dérivé d'acide sulfonique sur ces mêmes composés, portant le substituant -T-OH on peut préparer des composés de formulcs II'a dans lesquels R'1 est le groupe -T-OSO2W, W représentant un méthyle, un trifluorométhyle ou un tolyle.L'action d'une amine HNRsR6, sur des composés de formule II'a substitués par un groupe -T-CI ou un groupe -T-O-SO2W permet de préparer des composés de formule lla dans laquelle R1 représente un groupe -T-NR5R6. Lorsque R2 représente un nitro ou un cyano ct R3 représente l'hydrogène, l'action d'un composé RdOH, en milieu basique, sur un composé de formule lI'a, ou respectivement de formule II', ou respectivement dc formule I', dans laquelle R'1 est un halogène en position ortho ou para par rapport à R2, permet de préparer des composés de formule lia, ou respectivement dc formule Il ou respectivement dc formule I, dans laquelle R1 est un groupe -ORd. Lorsque R2 et R3 sont différents d'un atome d'halogène, on peut également préparer un composé de formule lia, ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule I, dans laquelle R'1 est un cyano à partir d'un composé de formule II'a, ou respectivement de formule II',ou respectivement I', dans laquelle R'1 est un halogène. Les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe cyano permettent de préparer, par réaction avec du péroxyde d'hydrogène en présence d'une base telle que la soude, les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe carbamoyle. De la même façon on obtient les composés de formule II dans lesquels R1 est un groupe carbamoyle à partir des composés de formule IIa dans lesquels R1 est un groupe cyano. Les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe cyano permettent également de préparer, par réaction avec l'hydroxylamine éventuellement O-substituée par (CM2)qNR5R6 en présence d'unc base telle que le carbonate de potassium, les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -C(NH2) = NOH ou un groupe -C(NH2) = NO(CH2)rNR5R6. A partir des composés de formule IIa, ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule I dans laquelle R1 représente un groupe C(NH2) = NOH, on prépare les composés de formule lia, ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule I dans laquelle R1 représente C(=NOH)NH(CH2)rNR5R6 selon Chem. Ber., 1970, 103, 2330-2335. Par réduction des composés de formule lia ou respectivement de formule II ou de formule I dans lesquelles R1 représente un groupe cyano, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, puis réaction avec un chlorure d'acide ou un anhydride approprié ou respectivement avec un chlorure de sulfonyle, on obtient les composés dc formule lia ou respectivement de formule II ou de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2NHCOR16 ou respectivement -CH2NHSO2R'7. Dc même on obticnt les composés de formule IIa ou respectivement de formule il ou de formule I dans lesquels R1 représente un groupe CH2N(R7)COR16 ou un groupe -CH2N(R7)SO2R'7 avec R7 autre que l'hydrogène, en effectuant une réaction d'alkylation sur l'amine obtenue intcrmédiairement. Lorsque l'hydrogénation d'un composé dc formule II'a ou respectivement de formule II', ou respectivement de formule I' dans lesquelles R'1 représente un groupe cyano, est effcctuée en présence d'unc amine HN5R6, on obtient un composé de formule I ou respectivement dc formule il, ou respectivement de formule IIa dans lesquelles R1 représente un groupe CH2N R5 R6. Les composés de formule II'a dans lesquels R'1 représente un groupe carboxy permettent de préparer les composés de formule IIa dans lesquels R1 représente un groupe CONRaRb par réaction du chlorure d'acide, préparé intermédiarement, avec une amine HNRaRb. La réaction des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe TCN, -T-CON(R7)(CH2)qCN ou un groupe T-N(R7)CO(CH2)qCN ou un groupe -SO2N(R7)(CH2)qCN avec de l'acide chlorhydrique en solution alcoolique AlkOH, permet d'obtenir intermédiairement l'imidate correspondant de formule -T-C(=NH)OAlk, -T-CONR7(CH2)qC(=NH)OAlk, -T-N(R7)CO(CH2)qC (=NH) OAlk, ou -SO2N(R7)(CH2)qC(=NH)OAlk dans laquelle Alk est un (C1-C4) aikyle. Si l'on fait réagir l'imidate avec une quantité équimolaire d'amine HNR12R13 on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -TC(NR12R13)=NR14 un groupe -TCON(R7)(CH2)qC(NR12R13) = NR14 ou un groupe TN(R7)CO(CH2)qC(NR12R1 3)=N-R14 ou un groupe SO2N(R7)CH2)qC(NR12R13)=NRi4 avec R14 = H Si l'on fait réagir l'imidate avec un excès d'aminc NH2R13, dans lequel R13 est différent de l'hydrogène, on obticnt les composés dc formule I dans lesquels R1 représente:: un groupe -TC(NHR13)=NR14 un groupe -TCON(R7)(CH2)qC(NHR13)=N-Rl4 ou un groupe -TN(R7)CO(CH2)qC(NHR13)=NRl4 ou un groupe -SO2N(R7)(CH2)qC(NHR13)=NRl4 avec R14 = (C1-C4)alkyle. Si l'on fait réagir l'imidate avec une diamine de formule H2N-Z-NHR12, on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -TC(NR12R13)=NR14 un groupe -TCON(R7)(CH2)@C(NR12R13)=N-R14 ou un groupe -TN(R7)CO(CH2)qC(NR I2R13)=NR14 ou un groupe SO2N(R7)(CH2)qC(NR12R13)=NR14 dans lesquels R13 et R14 ensemble constituent un groupe alkylène cn C2-C6 et R12 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle. On peut également préparer un compose dc formule (I) dans laquelle R1 contient un radical amidino éventuellement substitué selon les méthodes décrites dans The chemistry of amidines and imidates, Saul Patai, 1975, John Wiley and Sons. Lorsque R'1 = SO3H on prépare un composé Il'a dans lequel R'1 = SO2Cl puis on le transforme en un autre composé lIa dans lequel R1 est un groupe aminosulfonyle, éventuellement substitué, par action d'une amine appropriée HNRaRb. tes acides aminés de formule III incluent par exemple la glycine, I'alanine, la leucine, la norleucine, I'isoleucine, la valine, la 1-adamantylglycine, la 2adamantylglycine, la cyclopropylglycine, la cyclopentylglycine, la cyclohexylglycine, la cycloheptylglycine, I'acide 1-aminocyclopropanecarboxylique, l'acide 1aminocyclobutanecarboxylique, l'acide 1-aminocyclopentanecarboxylique, I'acide 1aminocyclohexanecarboxylique, l'acide 1-aminocycloheptanecarboxylique, I'acide 1amino-4-méthylcyclohexanecarboxylique, l'acide 2-aminoadamantane-2-carbo xylique, l'acide 2-aminobicyclo[3.2.1]octanc-2-carboxylique, l'acide 9-aminobicyclo [3.3.1 ]nonane-9-carboxylique, l'acide 2-aminobicyclo[2.2. 1 ]heptane-2-carboxylique (ou 2-aminonorbornane-2-carboxylique). Les acides aminés de formule III sont des produits commerciaux ou peuvent être très facilement préparés selon les méthodes classiques. Notamment les aminoacides (III) non commerciaux sont préparés selon la synthèse dc Strccker, Ann, 1850, 75, 27 ou selon la synthèse de H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem., 1934, 141, 5, suivie d'une hydrolyse pour conduire aux aminoacides ; par exemple, I'acide 2-aminoadamantane2-carboxylique est préparé selon H.T. Nagasawa et al., J. Mcd. Chem., 1973, 16 (7), 823. Les acides o:-amino-1 -adamantylacétique et a-amino-2-adamantylacétique sont préparés selon B. Gaspert et al., Croatica Chcmica Acta, 1976, 48 (2), 169-178. L'acide 2-aminonorbomane-2-carboxyliquc est préparé selon H.S. Tager et al., J. Arn. Chem. Soc., 1972, 94, 968. Les acides a-aminocycloalkyl carboxyliques sont préparés selon J.W. Tsang et al., J. Med. Chcm., 1984, 27, 1663. Les cyclopentylglycines R et S sont préparées selon la demande de brevet européen EP 477049. Les cyclohexylglycincs R et S sont préparées selon Rudman et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 551. On peut également préparer les cyclohexylglycines R ct S par hydrogénation catalytique des phénylglycines R et S. On peut aussi préparer les acides a-aminocycloalkylcarboxyliques de configuration R ou S par hydrolyse enzymatique, stéréospécifique, des dérivés Nacétylés racémiques correspondants, selon J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965, 1321. Les composés de formule (I) et leurs sels possèdent une très grande affinité pour les récepteurs humains de la neurotensine, dans les tests décrits par D. Gully et al. dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 2Q, 65-69. Les composés de formule I et leurs sels ont été étudiés in vivo. En opérant selon la technique décrite par M. Poncelet et al. dans Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 1994, 60, 349-357, on observe qu'un composé selon l'invention, administré par voie orale, antagonise les rotations contralatérales induites par injection intrastriatale unilatérale de neurotensine chez la souris. Par ailleurs, en opérant selon la technique décrite par D. Nisato et al. dans Life Sciences, 1994, 54, 7, 95-100, on constate qu'un composé selon l'invention, administré par voie intraveineuse, inhibe l'augmentation dc la pression artérielle induite par injection intra-veineuse de neurotensine chcz le cobaye. Les composés décrits dans le brevet EP 0477 049 présentent dans ces tests une activité inférieure à celle des composés selon la présente invention. Les composés de la présente invention sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule I, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des pathologies neurotensine-dépendantcs. Ainsi les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement de désordres neuropsychiatriques en particulier ceux qui sont liés à un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques, par exemple les psychoses, plus particulièrement la schizophrénie et les maladies du mouvement comme la maladie de Parkinson, (D.R. Handrich et al., Brain Research, 1982, 231. 216-221 et C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, is (2), 283-302). Ils peuvent être utiles pour diagnostiquer et/ou traiter les maladies cancéreuses, par exemple les méningiomes humains non accessibles chirurgicalement (P. Mailleux, Peptides, 1990, 11, 1245-1253), les cancers de la prostate (I. Sehgal et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, Â9, 4673-4677), les cancers du poumon à petites cellules (T. Scthi et ai., Cancer Res., 1991, 51, 3621-3623). Ils peuvent être utilisés dans le traitement de désordres gastrointestinaux moteurs, sécrétoires, ulcéreux et/ou tumoraux (Revue de A. Shulkes dans "Gut Peptides : Biochemistry and Physiology, Ed. J. Waish and G.J. Dockray, 1994"). Ainsi les composés I selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement d'affections telles que : syndrome du colon irritable, diarrhée, cholites, ulcères, tumeurs du tractus gastro-intestinal, dyspepsie, pancréatite, ocsophagite. Les composés selon l'invention peuvent être indiqués dans le cas de troublcs cardiovasculaires, et également dans le cas de pathologics associées à une libération d'histamine tclles que les processus inflammatoires (D.E. Cochrane et al., Faseb J., 1994, 8, 7, 1195). Les composés de la présente invention peuvent également présenter un intérêt dans l'analgésie en agissant sur les effets de la morphine (M.O. Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 265, 2, 580-586). Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme principes actifs, les composés de formule I ou leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés, sous formes unitaires d'administration, en mélange ou avec des supports pharmaceutiques classiques aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, tclles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration par voie inhalée, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutance, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose dc principe actif peut varicr entre 0,5 et 1000 mg par jour, de préférence entre 2 ct 500 mg. Chaque dose unitaire peut contenir dc 0,5 à 250 mg de principe actif, de préférence de 1 à 125 mg, en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solidc sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaccutique, tel que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, ou analogues. On peut enrober les comprimés dc saccharosc ou d'autrcs matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aicnt une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée dc principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contcnir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acaloriquc dc préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agcnt donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulcs dispcrsibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents dc dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administation rectale on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solution salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylencglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Pour améliorer la solubilité des produits dc l'invention, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être également présentés sous forme de complexes avec des cyclodextrines. Dans la description et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées. MeOH : méthanol EtOH : éthanol Ether: éther éthylique Ether iso : éther isopropylique AcOEt : acétate d'éthyle McCN : acétonitrile DCM : dichlorométhane DMF: diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde THF : tétrahydrofurane HCI : acide chlorhydrique AcOH : acide acétique TFA : acide trifluoroacétique H2SO4 : acide sulfurique NaOH : soude KOH : potasse LiOH: hydroxyde de lithium NH4OH : ammoniaque Na2SO4 : sulfate de sodium NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium NaHSO3 : hydrogénosulfite de sodium K2CO3 : carbonate de potassium P2O5 : anhydride phosphorique NBS :N-bromosuccinimide POCI3 : oxychlorure de phosphore NaNO2 : nitrite de sodium SOCI2 : chlorure de sulfonyle SnCl2 : chlorure stanneux CuCN: cyanure cuivreux Me, MeO : méthyle, méthoxy Et : éthyle iPr: isopropyle F: point de fusion TA : température ambiante Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par MERCK (DARMSTAD). RMN : résonnance magnétique nucléaire Sauf indication contraire, les spectres de RMN sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques # sont exprimés en partie par million (p.p.m.) par rapport au trétraméthylsilane comme référence interne. s : singulet s.e : singulet élargi s.d : singulet dédoublé d : doublet d.d : doublet de doublet t : triplet qd : quadruplet qt : quintuplet sp : septuplet m: massif mt : multiplet Préparation 1 Sel dc sodium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-oxydo-2-oxobut-3-énoate de méthyle : Composé A. On ajoute lentement une solution dc 100 g dc 2,6-diméthoxyacétophénone et 7,5 ml d'oxalate d'éthyle dans 520 ml dc MeOH anhydre à une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 12,7 g de sodium et 285 ml dc MeOH anhydre. On chauffe à reflux pendant 7 heures et laisse une nuit à TA. On verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'éther iso et laisse 15 minutes sous agitation. On obtient le produit attendu par filtration, lavage à l'éther iso et séchage sous vide, m = 120 g, F = 178vC. Sel de potassium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-oxydo-2-oxobut-3-énoate d'éthyle : composé A1. A une solution de 18 g de 2,6-diméthoxyacétophénone dans 54 ml d'éthanol agitée et chauffée à 50iC on ajoute en 6 minutes une solution de 13,4 g de tertiobutylate de potassium 95 % dans 72 ml d'éthanol. On chauffe à reflux, ajoute 16,3 ml d'oxalate d'éthyle en 9 minutes et poursuit le reflux pendant 1 heure. On distille ensuite 40 ml d'éthanol et laisse refroidir sous agitation pendant 2 heures et demie. On filtre, lave le précipité avec 40 ml d'éthanol ct sèche sous vide à 600C pendant 17 heures pour obtenir 31 g de produit attendu. RMN : 1,2 : t : 3H ; 3,6 : s : 6H ; 4 : mt : 2H ; 5,5 : s : 1H ; 6,55 : d : 2H ; 7,1 : t : 1H. PREPARATIONS DES HYDRAZINES 3 Préparation 2.1 Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoïque. A) 2-Isopropyl-acétanilide. Ce composé est décrit dans Bull. Soc. Chim., France, 1949, 144. On refroidit dans la glace un mélange contenant 300 ml de toluène et 31 ml de 2isopropylaniline et on ajoute lentement 22 ml d'anhydride acétique. Après 40 minutes sous agitation à TA, on évapore le milieu réactionnel puis on reprend à l'éther de pétrole. On essore le précipité formé. On obticnt 35,9 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther de pétrole, F = 81 C. B)4-Bromo-2-isopropylacétanilide. Ce composé est décrit dans J. Mcd. Chcm., 1974, 17(2), 221. A un mélange contenant 34,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'acide acétique, on ajoute lentement quelques gouttes d'une solution de 10,1 ml de brome dans 180 ml d'acide acétique puis on chauffe à 50'C ; après refroidissement on ajoute à nouveau quelques gouttes de la solution et on chauffe à 500C et ce jusqu'à la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est chauffé progressivement jusqu'au reflux puis on Ic laisse revenir à TA pendant une nuit. Le précipité formé est filtré puis ajouté à une solution diluée de NaHSO3. On filtre à nouveau, rince à l'eau puis sèche sur P2O5.On obticnt 27,4 g du produit attendu, F = 134-C. Le composé de l'étape B) peut également être préparé selon le mode opératoire décrit ci-dessous. B')4-Bromo-2-isopropylacétanilide. On prépare un mélange contenant 117,6 g dc 2-isopropylacétanilide dans 330 ml de DMF et on ajoute en 25 minutes 117,6 g dc NBS dans 330 ml de DMF. On laisse sous agitation à TA pendant 5 heures puis on verse sur 1,5 litre d'cau en refroidissant le milieu réactionnel par de la glace. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché à 500C sous vide. Le filtrat est extrait au DCM (2 fois) lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4 pour obtenir une seconde fraction du produit attendu. En réunissant les différentes fractions purifiées on obtient 158 g du produit attendu, F = 134 C. C)4-Cyano-2-isopropylacétanilide. On agite à reflux pendant 10 heures un mélange contenant 26,48 g du produit obtenu à l'étape précédente, 60 ml dc DMF, I ml d'cau ct 10,25 g de cyanure cuivreux. Après refroidissement, on ajoute 50 g dc cyanure dc sodium dans 150 ml d'eau, à 40 C. On filtre le précipité formé et on le rince plusieurs fois à l'eau. On obtient 16,7 g du produit attendu, F = 134-C. D) Chlorhydrate de 4-cyano-2-isopropylaniline. On mélange 16,13 g du composé obtenu à l'étape précédente, 65 ml d'éthanol 100 et 40 ml d'HCI 1N et on agite à reflux pendant 19 heures. Après une nuit à TA, on ajoute une solution de NaOH à 10 % jusqu'à obtenir pH = 10. Le milieu réactionnel est extrait 2 fois au DCM, on sèche la phase organique sur NanSO4 et concentre sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther et on ajoute dc l'éther chlorhydrique. On filtre le précipité formé et rince à l'éther. On obticnt 15,32 g du produit attendu qui cristallise dans le mélange Et2O/HCl, F = 188 C. E) Chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-isopropylbenzoïque. Ce composé est décrit dans J. Mcd. Chcm., 1974,17(2), 221. On porte à reflux pendant 12 heures un mélange contenant 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,86 g de potasse broyée, 6 ml d'eau et 0,5 ml de diméthoxyéthane. Après refroidissement, on ajoute HCI concentré jusqu'à obtenir pH = 1, puis on extrait 2 fois au DCM ; on sèche la phase organique sur Na2SO4 et concentre. On obtient 0,96 g du produit attendu, F = 128 C. F) Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoïque. On refroidit à -5 C un mélange contenant 0,96 g du produit obtenu à l'étape précédente, 22 ml d'HCI concentré et 20 ml d'acide acétique , on ajoute 0,36 g de NaNO2 dans 4 ml d'eau puis on laisse sous agitation à 0 C pendant 1 heure 15 minutes. On refroidit à -10 C et on ajoute 3,73 g dc dihydrate dc chlorure stanneux dans 4 ml d'HCI concentré. On laisse remonter la température jusqu'à 180C puis on filtre le précipité formé et le rince par 1 ml d'HCI dilué. On obtient 0,96 g du produit attendu après séchage sur P205. Préparation 2.2 Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzènesulfonique. A) Acide 4-amino-3-isopropylbenzèncsulfonique. On ajoute 5,7 ml de H2SO4 à 10 ml d'cau et on porte à 80-C puis on ajoute 13,5 g de 2-isopropylaniline. L'eau est évaporée par chauffage sous vide puis on augmente la température progressivement en 1 heure et demie pour atteindre 260 C. Après 3 heures sous agitation à 260 C, on laisse revenir à TA puis on chauffe 30 minutes en présence de 15 ml de NaOH et 100 ml d'eau pour dissoudre le milieu réactionnel. On filtre l'insoluble, refroidit à 5iC puis on acidifie à pH 1 par addition dc H2SO4 concentré.On filtre le précipité formé, lave avec 5 ml d'cau froidc et sèche pour obtenir 20 g du produit attendu RMN : 1,1 : d : 6H ; 2,95 : mt : 1H ; 6,85 : d : 1H ; 7,45 : dd : 1H ; 7,6 : d : 1H. B) Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzènesulfonique. A une solution de 10 g du produit préparé à l'étape précédente dans 10 ml de NaOH à 30 % et 20 ml d'eau, on ajoute 10 ml de glace et 3,2 g de NaNO2. On verse lentement cette solution sur une solution de 30 ml d'HCI concentré dans 20 ml d'eau à une température comprise entre -5 C et -150C. On laisse sous agitation pendant une heure à cette température puis on ajoute 26 g de dihydratc de chlorure stanneux dans 40 ml d'HCI concentré à une température compris entre 0iC et -5 C. Après 2 heures et demie sous agitation à TA, on filtre puis on sèche le produit obtenu sous vide, en présence dc P2O5.On obtient ainsi 9,7 g du produit attendu. RMN : 1,2 : d : 6H ; 3,15 : mt : 1H ; 6,8 : d : 1H ; 7,45 : d : 1H ; 7,55 : s : 1H ; 7,9 : se : 1H ; 10 : se : 3H. Préparation 2.3 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1- carboxylique. A) Acide 4-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique. L'acide 4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique est décrit dans Chem. Pharm. Bull., 1984 32, 3968. On cffcctuc l'hydrogénation de 1,48 g de ce dérivé nitré dans le méthanol en présence dc nickel dc Raney#. Après 4 heures sous agitation, on filtre le catalyseur, évapore à scc, reprend à l'éther et filtre pour obtenir 1 g du produit attendu. F = 1800C (déc.). B) Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1- carboxylique. A une solution de 0,73 g d'acide 4-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1carboxylique dans 10 ml d'HCI concentré refroidie à -5iC on ajoute une solution de 0,26 g de NaNO2 dans 1 ml d'cau. Après 1 heure et demie d'agitation à -5 C on ajoute à -5-C une solution de 3,4 g SnC12, 2H2O dans 34 ml d'HCI concentré. On agite 1 heure à TA, filtre, lave par HCI concentré, sèche sous courant d'azote sec pour obtenir 0,67 g de l'hydrazine attendue. Préparation 2.4 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-sulfonique. A) Acide 4-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-sulfonique. A une solution de 10 g de 5,6,7,8-tétrahydronaphtylamine dans 100 ml de 1,2dichlorobenzène on ajoute une suspension chaude dc 20 g d'acide sulfamique dans 40 ml de N-méthylpyrrolidone. On chauffe sous agitation 7 heures à 150'C. On filtre, lave au dichlorobenzène puis au toluène. Le précipité est remis en suspension dans 70 ml d'eau, neutralisé à pH 7 avec 5,5 ml de soude à 30 %. On filtre l'insoluble, extrait la phase aqueuse à l'éther. On ajuste à pH = 5 la phase aqueuse par addition d'HCI, à 5 C; on filtre, lave à l'eau et sèche pour obtenir 7,5 g du produit attendu. B) Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1- sulfonique. A une solution de 3 g de l'acide obtenu à l'étape A dans 10 ml d'eau et 2 ml de soude à 30 % on ajoute 1 g de NaNO2. On verse en 1 heure cette solution sur 10 ml d'HCI concentré refroidi à 5 C. Après agitation 3 heures à 5 C on ajoute lentement une solution de 7,5 g de SnCl2, 2H2O dans 15 ml d'HCI concentré en maintenant à 5 C. On laisse sous agitation 1 heure ct demie à TA, filtre ct sèche sous vide pour obtenir 2,86 g du produit attendu. RMN (D2O - NaOD) :1,6: mt : 4H; 2,25: mt : 2H ; 2,9: mt : 2H; 6,75: d: 1H; 7,6 : d: 1H; Préparation 2.5 Chlorhydrate de 4-hydrazino-3-méthylbenzamide. A) 4-Amino-3-méthylbcnzamidc. Ce produit est préparé par hydrogénation catalytique de 3-méthyl-4nitrobenzamide, F = 124 C. B) Chlorhydrate de 4-hydrazino-3-méthylbenzamide. On dissout 0,5 g du composé de l'étape A dans 10 ml HCI IN et 5 ml d'HCI concentré. On refroidit à 0iC ct on ajoute une solution de 230 mg de NaNO2 dans 3 ml d'eau. Après 15 minutes à -10 C, on ajoute une solution de 1,5 g de SnCl2, 2H2O dans 5 ml d'HCI concentré. Après 1 heure, on filtre le précipité et sèche sous vide sur P2O5 pour obtenir 390 mg du produit attendu. Préparation 2.6 Chlorhydrate de l'acide 2,3-diméthyl-4-hydrazinobcnzoïque. A une solution de 4,5 g d'acide 4-amino-2,3-diméthylbenzoïque dans 135 ml d'HCI concentré refroidie à -5 C, on ajoute lentement une solution de 1,87 g de NaNO2 dans 7 ml d'eau. Après 2 heures d'agitation à -5 C, on ajoute, à -10 C, une solution de 25 g SnCl2, 2H2O dans 250 ml d'HCI concentré, agite 30 minutes à -5 C puis 2 heures à TA. On filtre, lave le précipité avec 5 ml d'HCI concentré, sèche sous courant d'azote sec puis sous vide pour obtenir 5,5 g dc produit attendu. RMN: 2,1: s 3H ; 2,4 : s: 3H ; 6,8 : d: 2H ; 7,6: d : 2H; 8,2 : s : 1H ; 10: s.e.: 2H. Préparation 2.7 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-3-méthoxybenzoïque. A une solution de 5 g d'acide 4-amino-3-méthoxybenzoïque dans 50 ml d'HCI concentré refroidie à 0 C, on ajoute lentement une solution de 2,17 g de NaNO2 dans 40 ml HO. Après 1 heure 15 minutes d'agitation à 0*C, on refroidit à -10'C, ajoute, en 30 mn, une solution de 23,6 g dc SnCl2, 2H2O dans 20 ml d'HCI concentré et 20 ml d'eau. Après 1 heure et demie d'agitation à -10 C on filtre, lave le précipité avec 50 ml de pentane pour obtenir, après séchage, 6 g de produit attendu. RMN : 3,8 : s : 3H ; 7 : d : 1H ; 7,4 : s : 1H ; 7,5 : d.d : 1H ; 8 : s.e : 1H ; 10,6 : s.e : 2H. Préparation 2.8 Chlorhydrate de 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrile. A -5iC on mélange, 5 g de 4-amino-2-chlorobenzonitrile et 40 ml d'HCI concentré dans 30 ml de THF; on ajoute 2,26 g de NaNO2 dans 30 ml d'eau ct laisse 2 heures sous agitation puis on ajoute 30 g de SnCl2, ,2H2O dans 30 ml d'HCI concentré et mainticnt l'agitation à -5'C pendant 30 minutes. Après retour à TA, on filtre l'insoluble, ajoute du NaCI et agite à nouveau. Le produit attendu cristallise avec NaCI, il est repris dans l'éthanol, tandis que NaCl est filtré. Après évaporation des solvants on obticnt 4,25 g du produit attendu. Préparation 2.9 Chlorhydrate de l'acide 3-cyclopropyl-4-hydrazinobenzoïque. A) Acétamido-3-cyclopropylbenzonitrilc. A une solution de 4,3 g de 4-bromo-2-cyclopropylacétanilide (préparé selon J. Am. Chem. Soc., 1968, 90 3404) dans 100 ml de DMF on ajoute 1,67 g de CuCN et chauffe 24 heures à reflux. On verse sur 30 ml d'eau, filtre, lave le précipité à l'eau puis on agite pendant 30 minutes, le précipité dans un mélange de 59 ml d'eau et 25 ml d'éthylènediamine. Après extraction par 100 ml AcOEt, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient 2,39 g du produit attendu. RMN : 0,6 : m : 2H ; 0,9 : m : 2H ; 1,9 : m : 1H ; 2,1 : s : 3H ; 7,3 : d : 1H ; 7,5 : d.d : 1H ;7,8 : d:1H;9,5: s.e : 1H. B) Chlorhydrate du 4-amino-3-cyclopropylbenzonitrile. On agite pendant 12 heures à reflux un mélange de 2,39 g du produit de l'étape A en solution dans 45 ml d'éthanol avec 36 mi d'cau et 5 ml d'HCI concentré. On évapore sous vide méthanol, filtre le précipité, le lave avec 1 ml d'eau et sèche sous vide pour obtenir 1,5 g du produit attendu. RMN : 0,5 : m : 2H ; 0,9 : m : 2H ; 1,6 : m : 1H ; 6,7 : d : 1H ; 7,1-7,3 : mt : 2H ; 8 : s.e : 2H. C) Chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-cyclopropylbcnzoïque. On agite pendant 29 heures à reflux 1,3 g du produit de l'étape B dans 21 ml de KOH à 50 %. Après acidification à pH 1 avec HCI concentré, on filtre et sèche sous vide pour obtenir 0,96 g du produit attendu. RMN : 0,5 : m : 2H ; 0,9 : m : 2H ; 1,7 : m : 1H ; 5,9 : s.e : 2H ; 6,6 : d : 1H ; 7,4 : s : 1H ; 7,5 : mt : 1H ; 12 : s.e : 1H. D) Chlorhydrate de l'acide 3-cyclopropyl-4-hydrazinobenzoïque. A une solution de 0,95 g du produit obtenu à l'étape C dans 22 ml d'HCl concentré et 21 ml d'AcOH refroidie à -5-C, on ajoute lentement une solution de 0,38 g NaNO2 dans 4,5 ml d'eau et agite 1 h 15 à 0 C. On refroidit à -10iC et ajoute lentement une solution de 3,76 g de SnCl2, 2H2O dans 8 ml d'HCI concentré. Après 4 heures d'agitation à TA on filtre, lave avec 2 ml d'HCI concentré et sèche sous vide pour obtenir 1 g de produit attendu. RMN : 0,6 : m : 2H ; 1 : m : 2H ; 1,9 : m : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,6 : s : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 8,4 : s : 1H ; 10,7 : s.e : 2H. Préparation 2.10 Chlorhydrate dc l'acide 5-hydrazino-2-chlorobenzoïque. A une suspension de 5 g d'acidc 5-amino-2-chlorobenzoïque dans 50 ml d'HCI concentré refroidie à -2 C on ajoute, cn 30 minutes, une solution de 2,11 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau. On agite 2 heures à -3'C, refroidit la solution à -10'C et ajoute en 30 minutes une solution de 23 g de SnCl2, 2H2O dans 20 mi d'HCI concentré et 20 ml d'eau. On agite 1 heure ct demie à O*C, filtre et seche le précipité pour obtenir 4 g de produit attendu. RMN :7,6: s.e : 2H; 7,7: s.e: 1H; 8,4: s.e: 1H; 11,0: s.e : 3H. Préparation 2.11 Chlorhydrate de l'acide 3-hydrazino-4-méthylbcnzoïque. A une solution de 5 g d'acide 3-amino-4-méthylbenzoïque dans 120 ml d'HCI concentré et 40 ml d'AcOH, refroidie à -50C, on ajoute, en 30 minutes, une solution de 2,74 g de NaNO2 dans 28 ml d'eau et on laisse sous agitation 1 heure 20 minutes à 0*C. Après refroidissement à -10 C on ajoute lentement une solution de 27,6 g de SnCl2, 2H2O dans 28 ml d'HCI concentré. Après agitation 1 heure à TA, filtration, lavage du précipité avec 5 ml d'HCI N, séchage sur P2O5 sous vide on obtient 6,15 g du produit attendu. En opérant selon les modes opératoires ci-dessus, à partir de dérivés de l'aniline correctement substitués, on prépare les hydrazincs décrites dans le tableau 1 cidessous. TABLEAU 1 Préparation R1 ou R'1 R2 R3 FC ou RMN 2.12 -4-SO3H 2-CH3 3-CH3 RMN 2.13 5-CO2H 2-Cl H RMN 2.14 3-CO2H 4-F H RMN 2.15 4-CN 2-CF3 H 125 2.16 4-CO2H 2-CF3 H 170(dec.) 2.17 5-CO2H 2-OCH3 H RMN RMN: Préparation 2.12 : 2 : S : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 6,5 : d : 1H ; 7,5 : d : 1H ; 9,9 : s.e : 3H. Préparation 2.14 : 7,3 : m : 2H ; 7,4 : m : 1H ; 8,4 : s.e : 1H ; 10,8 : s.e : 3H. Préparation 2.17:3,8:s: 3H; 4,4: s.e: 1H; 7,0: d:1H; 3,6: d: 1H; 10,0: s.e: 3H. PREPARATIONS DES ESTERS IIa,.II'a. Préparation 3.1 Ester méthylique de l'acide 1-(4-carboxy-2-isopropylphényl)-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. (II'a: R'1 = 4-CO2H; R2 = 2-iPr; R3 = H ; R4 = CH3). On porte à reflux pendant 5 heures un mélange contenant 0,96 g du produit obtenu à la Préparation 2.1, et 1,2 g du composé A obtenu à la Préparation 1, dans 15 ml d'acide acétique. Après 3 jours à TA, on verse sur un mélange eau et glace. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché sur P2O5. On obtient 1,34 g du produit attendu, F=228-230 C. RMN : 0,85 : d:6H;2,55: s.p : ZH ; 3,5 : s:H;3,75: s:3H;6,5: d:2H;6,75 : s:1H;7,05-7,3 : m:2H;7,7: d:1H;13,05: s.e : 1H. Préparation 3.2 Ester méthylique dc l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N'-N'diméthylaminopropyl)-carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6 diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxyl ique. (lIa : R1 = 4-CON(CH3)(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H ; R4 = CH3). A) Ester méthylique de l'acide 1-(4-chloroformyl-2-isopropylphényl)-5-(2,6- diméthoxyphénylpyrazolc-3-carboxylique. On prépare un mélange contenant 26 g du produit obtenu à la préparation 3.1, et 170 ml de chlorure de thionyle. On laisse sous agitation à TA pendant 1 jour. On évapore sous vide, reprend le résidu par DCM, évapore, l'opération est répétée 3 fois. B) Ester méthylique de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N'-N'-diméthylamino- propyl)-carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3carboxylique. A 50 ml de DCM on ajoute 9,3 ml de triéthylamine et 9,9 ml de N,N,N' triméthyl-1,3-propanediamine. On ajoute sous azote le produit obtenu à l'étape précédente dans 280 ml de DCM et on laisse sous agitation à TA pendant 3 heures et demie. Après lavage à l'eau (2 fois), on sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. Le résidu est repris par de l'éther. Après filtration dc l'insoluble et évaporation, le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/McOH/H20 (95/5/0,5 ; v/v/v jusqu'à 88/12/0,8 ; v/v/v). On obtient 24,5 g du produit attendu. RMN : 0,95 : d : 6H ; 1,7 : m : 2H ; 1,9-2,4 : m : 8H : 2,95 : s.d : 3H ; 3,5 ; m : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 9H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H. Préparation 3.3 Ester méthylique de l'acide 1-[4-[N-(2-cyanoéthyl)carbamoyl]-2-isopropyl- phényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazolc-3-carboxyliquc . (IIa: R1 = 4-CONHCH2CH2CN; R2 = 2-iPr; R3 = H ; R4 = CH3). On mélange 0,935 g de 3-aminopropionitrile hémifumarate avec 3,7 ml de NaOH 1,3 N, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 6 ml de DCM, ajoute 0,96 ml de triéthylamine puis, lentement, une solution de 2,45 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 3.2 dans 30 ml de DCM. On laisse une nuit sous agitation à TA et sous atmosphère d'azote. On filtre un insoluble, lave le filtrat à l'eau par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide Ic solvant. On obtient 2,24 g du produit attendu, F= 114-1160C(déc.). RMN : 1 : d : 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 2,8 : t : 2H ; 3,5 : q : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,75 : d : 1H ; 7,9 : s : 1H ; 9 : t : 1H. En faisant réagir l'amine primairc appropriée sur Ic composé obtenu à la Préparation 3.2 étape A et cn opérant selon Ic mode opératoire décrit pour la préparation 3.2, étape B, on prépare les esters décrits dans Ic tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Préparation R1 FC ou RMN 3.4 -CONH(CH2)3NMe2 RMN 3.5 -CONH(CH2)2NMc2 | RMN 3,6 -CONH(CH2)3NEt2 RMN (IIa,HCl) 3.7 -CONH(CH2)2 À RMN 3.8 N RMN CONÉ 3.9 ONICHi2NMe, RMN 3.10 -CONHC NH2H5 RMN \ff 3.11 XONH -N RMN: Préparation 3,4 : 1 : d : 6H; 1,65 : mt : 2H ; 2,1: s : 6H ; 2,25 : t : 2H ; 2,6 : mt: 1H ; 3,25 : m:2H;3,6: s:6H;3,85: s:3H;6,6: d:2H;6,85: s:1H;7,2-7,3: m: 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 8,6 : t : 1H. Préparation 3.5 : (DMSO + TFA) 1 : d : 6H ; 2,6 : mt : 2H ; 2,8 : s : 6H ; 3,25 : mt : 2H ; 3,6 : m+s : 8H : 3,85 : s: 3H; 6,6: d: 2H; 6,8: s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,7: d: 1H ; 7,8 : d: 1H. Préparation 3.6 :(DMSO + TEA) :0,9: d : 6H; 1,15: t: 6H; 1,8-2: m : 2H; 2,6: mt : 1H ; 3,1: mt : 4H ; 3,3 : t : 2H ; 3,55 : m+s : 8H ; 3,8 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8 s:1H;7,15-7,3: m:2H;7,6: d.d : 1H; 7,8: se: 1H. Préparation 3.7 :1,05 : d : 6H ; 1,7 : mt : 4H ; 2,45-2,75 : m : 7H ; 3,4 : mt : 2H 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,7-7,9 : m : 2H; 8,6 : t: 1H. Préparation 3.8 : 1,05 : d : 6H ; 2,7 : mt: 1H ; 3,7 : s: 6H ; 3,9 : s: 3H ; 6,7 : d 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 3H ; 7,85-8,5 : m : 5H ; 11 : s : 1H. Préparation 3.9 : 0,9 : s : 6H; 1,05 : d : 6H ; 2.25 : s : 2H ; 2,3 : s : 6H ; 2,7 : mt: 1H ; 3,2 : d : 2H ; 3,7 : s : 6H : 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s.e : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,6-7,8 : m : 2H ; 8,7 : t : 1H. Préparation 3.10:1: d : 6H; 1,4-1,9: m : 4H; 2: t: 2H; 2,6: mt : 1H; 2,8: d 2H ; 3,5 : s: 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,6-3,85 : m : 1H ; 3,85 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 5H ; 7,65 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H ; 8,3 : d : 1H. Préparation 3.12 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(2-isopropyl-4-sulfo- phényl)pyrazolc-3-carboxylique. (II'a : R'1=4-SO3H ; R2=2-iPr ; R3=H ; R4=CH3) On chauffe pendant 5 heures à reflux un mélange contenant 0,82 g d'acide 3isopropyl-4-hydrazinobenzènesulfonique obtenu à la Préparation 2.2 et 1,26 g du composé A obtenu à la Préparation 1 dans 15 ml d'acide acétique. Après évaporation, on dissout le résidu dans du DCM, lave par HCI normal et décolore la solution sur du charbon activé. On sèche, évapore puis on agite à reflux dans l'éther iso et on filtre à chaud. On obtient 1,28 g du produit attendu. RMN : 1 : d : 6H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H;7,15 : d:1H;7,3: t : 1H ; 7,4 : d:1H;7,5: s: ZH. Préparation 3.13 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[2-isopropyl-4-(N- méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyl)phényl]pyrazole-3carboxylique. (lIa: R1 = -4-SO2NMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3) A) Ester méthylique dc l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-chlorosulfonyl- 2-isopropylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On laisse sous agitation à TA pendant 24 heures 1,08 g du produit obtenu à la Préparation 3.12 et 4 ml dc POCl3 puis on prolongc l'agitation à 700C pendant 24 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est évaporé 2 fois avec du toluène et l'on obtient 1,6 g du produit attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[2-isopropyl-4-(N- méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyl)phényl]pyrazole-3carboxylique. A une suspension de 1,6 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de toluène ct 5 ml de DCM, on ajoute 1,8 ml dc N,N,N'-triméthyl-1,3-propane diamine puis 2 ml de triéthylamine. On laisse sous agitation 3 heures à TA puis 1 heure et demie à 50 C. Après filtration ct évaporation à scc, on extrait à l'éther puis par AcOEt. On lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide. On obtient 1,13 g du produit attendu. RMN : 0,85 : d : 6H ; 1,45 : mt : 2H ; 2 : s : 6H ; 2,6 : s+mt : 4H ; 2,85 : t : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s. 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,4 : d : 1H : 7,5-7,6: m : 2H. Préparation 3.14 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-5,6,7,8- tétrahydronapht- 1 -yl)pyrazole-3-carboxylique. (II'a : R'1=4-CO2H ; R2,R3=-(CH2)4- ; R4=CH3) On agite 2 heures à reflux un mélange dc 0,67 d'hydrazine obtenue à la préparation 2.3 et 0,83 g de composé A dans 6 ml d'AcOH. On extrait par DCM, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v) pour obtenir 0,7 g de produit attendu. RMN : 1,4-2 : m : 4H ; 2,3-3,1 : m : 4H ; 3,4-4 : m : 9H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8-7,6 : m : 4H; 12,95 : s.e: 1H. Préparation 3.15 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-(3-(N',N'- diméthylaminopropyl)carbamoyl])-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}pyrazole-3carboxylique. (IIa:R1=4-CONH(CH2)3NMe2;R2,R3=-(CH2)4- ; R4=CH3). On chauffe 1 heure et demie à 400C une solution dc 0,7 g de produit obtenu à la Préparation 3.14 dans 6 ml de SOCl2 ct 30 ml dc DCM. On évapore sous vide puis on redissout le chlorure d'acide dans 5 ml de DCM, refroidit à 5 C, ajoute 0,225 ml de N,N diméthylpropylène diamine et 0,225 ml dc triéthylamine. Après agitation 2 heures à TA, on évapore sous vide, redissout dans le DCM, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,79 g dc produit attendu. Préparation 3.16 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-sulfo-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl]pyrazole-3-carboxylique. (II'a: R'1 = 4-SO3H; R2, R3 = -(CH2)4-; RA = CH3). On chauffe 4 heures et demie à reflux un mélange dc 0,5 g d'hydrazine obtenue à la préparation 2.4 et 0,62 g du composé A dans 4 ml d'AcOH. On évapore sous vide, redissout dans DCM, lave 2 fois avec HCI N, sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir 1 g de produit attendu. RMN : 1,7 : s.e : 4H ; 2,5 : m : 2H ; 3,2 : m : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 3,95 : s : 3H ; 6,7 : d:2H;6,8-6,9 : m:2H;7,35: t : 1H;7,55: d:1H. Préparation 3.17 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}pyrazole3-carboxylique. (IIa : R1 = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2; R2, R3 = (CH2)4 ; R4 = CH3). On agite 5 heures à TA puis 3 heures et demie à 700C un mélange contenant 1 g d'acide obtenu à la Préparation 3.16 ct 3 ml dc POCl3. On évapore sous vide, puis ajoute du toluène et évapore sous vide (2 fois). La solution du chlorure de sulfonyle ainsi obtenu dans 10 ml DCM est ajoutée à une solution de 1,5 ml de N,N,N' triméthyléthylènediamine et 1,5 ml de triéthylamine dans 10 ml DCM à 5 C. On laisse sous agitation 4 jours à 10*C, filtre et évapore sous vide.Après redissolution dans DCM, lavage à l'eau, extraction de la phase aqueuse par DCM, on sèche sur MgSO4 et évapore sous vide pour obtenir 1,07 g dc sulfonamide attendu, F = 90 C. RMN : 1,6-1,8 : m : 4H ; 2,1 : s : 6H ; 2,35 : t : 2H ; 2,4-2,6 : m : 2H ; 2,9 : s : 3H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,2 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,4 : t : 1H ; 7,7 : d : 1H. Préparation 3.18 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-2- méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. (lia: R1 = 4-CONH2; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; RA = CH3). On chauffe à reflux une suspension dc 0,39 g de l'hydrazine obtenue à la Préparation 2.5 et 450 mg du composé A dans 5 ml d'AcOH pendant 8 heures. On ajoute 100 ml d'eau au milieu réactionnel ; lc précipité forme est filtré puis placé dans 10 ml d'éther iso et chauffé à reflux pendant 30 minutes, et filtré. On obtient 300 mg du produit attendu, F = 219 C. Par filtration dc la phase aqueuse 24 heures après, on obtient un second jet de 70 mg dc produit attendu sous forme d'aiguilles. RMN : 2,05 : s : 3H ; 3,5 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7 : d : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,4 : s.e : 1H ; 7,6 : d : 1H : 7,7 : s : 1H ; 7,9 : s.e : 1H. Préparation 3.19 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-2,3- diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. (II'a : R'1 = 4-CO2H; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3; R4 = CH3. On laisse sous agitation 3 heures à reflux un mélange de 4,5 g du produit de la Préparation 2.6 et 12 g de composé A dans 50 ml d'AcOH. On précipite en versant sur 300 ml d'cau glacée, filtre, lave avec 50 ml d'cau. Après agitation dans 50 ml d'éther, filtration, séchage sous vide sur PrOs on obticnt 5 g dc produit attendu, F = 240 C. Préparation 3.20 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{2,3-diméthyl-4-[N- (2-N',N'-diméthylaminoéthyl)carbamoyl]phényl}pyrazole-3-carboxylique. (IIa: R1 = 4-CONH(CH2)2NMe; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3). Après chauffage 1 heure et demie à 40 C d'une solution de 2 g du produit de la Préparation 3.19 dans 10 ml de SOCl2 ct 40 ml de DCM, on évapore sous vide, redissout le chlorure d'acide dans 10 ml de DCM et verse sur une solution de 0,54 ml de N,N diméthylaminoCthylènediaminc dans 10 ml de DCM. On ajoute 0,68 ml de triéthylamine et agite 2 heures à TA. Après évaporation sous vide, extraction avec 100 ml de DCM, lavage à l'eau, séchage sur MgSO4 et évaporation sous vide, on obtient 1,8 g de produit attendu. RMN : 1,9 : s : 3H ; 2,2 : s+s : 9H ; 2,4 : t : 2H ; 3,4 : m : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 6,9-7,1 : d.d : 2H ; 7,3 : t : 1H ; 8,2 : t : 1H. Préparation 3.21 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-2- méthoxyphényl)pyrazolc-3-carboxylique. (II'a : R'1 = 4-CO2H; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H; R4 = CH3). On laisse sous agitation 6 heures à reflux un mélange de 4,8 g du produit de la Préparation 2.7 et 5,6 g du composé A dans 60 ml d'AcOH. Après précipitation sur 300 ml d'eau glacée, agitation 30 minutes, filtration, lavage à l'eau puis au pentane et séchage. On obtient 6 g dc produit attendu, F = 210 C. Préparation 3.22 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2 N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-méthoxyphényl}pyrazole-3-carboxylique. (IIa : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H; R4 = CH3). On chauffe 3 heures et demie à reflux une solution de 2,5 g du produit de la Préparation 3.21 dans 30 ml de DCM ct 5 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 20 ml dcDCM, on redissout le chlorure d'acide formé dans 40 ml de DCM, ajoute sur une solution de 1,1 ml N,N-dicthyl, N'méthyléthylènediamine et 1 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM et laisse sous agitation 15 heures à TA.Après évaporation sous vide, on chromatographie sur silice, en éluant avec un gradicnt de solvants allant du mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v) au mélange DCM/MeOH/H2O (80/20/0,7 ; v/v/v) pour obtenir 1,73 g du produit attendu. RMN : 0,7-1,1: mt : 6H ; 2,2-3,7 : mt : 20H ; 3;85 : s : 3H ; 6,55 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 6,95 : mt : 2H ; 7,3 : mt : 2H. Préparation 3.23 Ester éthylique de l'acide 1-(4-carboxy-2-chlorophényl)-5-(2,6-diméthoxy- phényl)pyrazole-3-carboxylique. (II'a: R'1 = 4-CO2H ; R2 = 2-C1 ; R3 = H ; R4 = CH3) L'acidc 3-chloro-4-hydrazinobenzoïque est décrit dans le brevet US 3 959 309. On chauffe à reflux pendant 6 heures 5,6 g dc cct acide ct 8,75 g du composé A dans 100 ml d'AcOH. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée, filtre le précité formé puis on lave cc dcrnicr par dc l'eau, du pentane, puis de l'éther isopropylique. On sèche sous vide pour obtenir 2 g du composé attendu. Préparation 3.24 Ester éthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl ]-2-chlorophényl }pyrazole-3-carboxylique. (IIA R1 = 4-CONMe (CH2)2NEt2; R2 = 2-Cl; R3 H ; R4 = CH3). On chauffe 4 heures à reflux une solution de 2,63 g du produit de la Préparation 3.23 dans 30 ml de DCM et 4,5 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 20 ml de DCM, on redissout le chlorure d'acide formé dans 40 ml de DCM puis on verse sur une solution de 1,1 ml de N,N-diéthyl,N'méthyléthylènediamine et de 1 ml de triéthylamine dans 4 ml de toluène et laisse sous agitation 15 heures à TA.Après évaporation sous vide, extraction du résidu par 100 ml de DCM, 2 lavages à l'eau, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/McOH (90/10 ; v/v) puis DCM/MeHO/H2O (90/10/0,5; v/v/v) pour obtenir 2,6 g de produit attendu. RMN (DMSO + TFA) : 2,8 : s: 3H ; 3 à 3,7 : m : 17H; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s: 1H; 7,05 : m:2H;7,3: m:2H. Préparation 3.25 Ester éthylique dc l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(N-(2- morpholinoéthyl)carbamoyl)-2-chlorophényl]pyrazole-3-carboxylique. R2 = 2C1 ; R3 = H ; R4 = CH3) On agite 4 heures à reflux une solution de 2,63 g du produit de la Préparation 3.23 dans 4,5 ml de SOCl2 et 30 ml de DCM. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène, on redissout le chlorure d'acide formé dans 40 ml de DCM, additionne sur une solution de 0,9 ml de 4-(2 aminoéthyl)-morpholine et 1 ml dc triéthylamine dans 4 ml de toluène.Après agitation 15 heures à TA, évaporation sous vide, rcdissolution du résidu dans 200 ml de DCM, lavage avec 100 ml de solution saturée dc NaCl, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide on obtient 3 g dc produit attendu. RMN :1,3 : t : 3H ; 2,3-2,6 : mt : 6H 3,3 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 10H ; 4,3 : qd 2H ; 6,55 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,1-7,4 : mt : 3H ; 6,75 : d.d : 1H ; 6,9 : d.d : 1H ; 8,6 : t : 1H. Préparation 3.26 Ester methylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(3-chloro-4- cyanophényl)pyrazole-3-carboxylique. (IIa : R1 = 4-CN ; R2=3-Cl ; R3=H ; R4=CH3). On chauffe au bain marie pendant 2 heures un mélange contenant 4,2 g du composé obtenu à la Préparation 2.8 et 6 g du composé A dans 10 ml d'AcOH. On verse sur de l'eau glacée, le précipité formé est filtré puis séché pour obtenir 3,78 g du produit attendu. Préparation 3.27 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-carboxy-2-cyclo- propylphényl]pyrazole-3-carboxylique. (II'a : R'1=4-CO2H ; R2=2-cyclopropyle ; R3 = H ; R4 =CH3) On agite pendant 7 heures à reflux un mélange dc 1,28 g de composé A et 1 g du produit de la Préparation 2.9 dans 12 ml d'AcOH. On précipite sur 120 ml d'eau glacée, filtre, lave à l'eau et sèche sous vide sur P205 pour obtcnir 1,27 g de produit attendu. RMN : 0,5 : m : 2H ; 0,8 : m : 2H ; 1,3 : t : 3H ; 1,5 : m : 1H : 3,6 : s : 6H ; 4,3 :q.d : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3 : m : 3H ; 7,7 : d : 1H ; 13 : s.e : 1H. Préparation 3.28 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2 N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-cyclopropylphényl}pyrazole-3carboxylique. (lia: R1 = 4-CON(Me)(CH2)2NEt2; R2 = 2-cyclopropyle; R3 =H; R4 = CH3). On chauffe 5 heures à 100*C une solution dc 1,27 g du produit de la Préparation 3.27 dans 28 ml de toluène et 2 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml dc toluène, on redissout le chlorure d'acide obtenu dans 19 ml de DCM, verse lentement sur une solution de 0,53 ml de N,N Diéthyl-N'-méthyl-éthylènediaminc ct dc 0,61 ml dc triéthylamine dans 1,9 ml de toluène.Après agitation 12 heures à TA, évaporation sous vide, extraction avec 100 ml de DCM, lavage à l'eau, séchage sur Na2SO4 ct évaporation sous vide, on obtient 1,29 g de produit attendu. RMN : 0,4-1 : m : 10H ; 1,2 : t : 3H ; 1,4 : mt : 1H ; 2,1-3 : m : 9H ; 3,5 : m : 8H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 6,8 : s : 1H ; 6,9-7,2 : mt : 3H. Préparation 3.29 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[3-carboxy-4-chloro- phényl]pyrazolc-3-carboxyliquc. (II'a: R'1 = 3-CO2H; R2 = 4-Cl ; R3 = H ; RA = CH3) On chauffe sous agitation 5 heures à reflux un mélange de 4 g de produit de la Préparation 2.10 et 4,6 g du composé A dans 60 ml de AcOH. On verse sur 100 ml d'eau glacée, filtre, lave le précipité avec 5 ml d'eau puis 20 ml d'éther. On sèche sous vide pour obtenir 3 g de produit attendu, F = 206 C. RMN : 3,55 : s : 6H ; 3,85 : s : 3H ; 6,7 d : 2H ; 6,9: s: 1H ; 7,35 : d.d: 1H ; 7,4: t : 1H ; 7,55 : d : 1H ; 7,7 : d : 1H. Préparation 3.30 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{3-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)carbamoyl]-4-chlorophényl}pyrazole-3-carboxylique. (IIa: R1 = 3-CON(Mc)(CH2)2NMe2; R2 = 4-Cl ; R3 = H; R4 = CH3). On chauffe sous agitation 3 heures et demie à 60 C une solution de 1,5 g du produit de la préparation 3.29 dans 20 ml de DCM et 2,6 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide, on redissout le chlorure d'acidc dans 10 ml de DCM et verse sur une solution de 0,5 ml de N,N,N'-triméthyléthylènediamine et de 0,6 ml de triéthylamine dans 2,5 ml dc toluène, puis on laissc sous agitation 15 heures à TA. Après évaporation sous vide, dissolution du résidu dans 100 ml de DCM, lavage avec 100 ml d'cau, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient 0,8 g de produit attendu. Préparation 3.31 Ester méthylique dc l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[5-carboxy-2- méthylphényl]pyrazole-3-carboxylique. (II'a : R'1= 5-CO2H ; R2=2-CH3 ; R3=H ; R4=CH3). On chauffe à reflux sous agitation 1 heure et demie un mélange de 6,15 g du produit de la préparation 2.11 et dc 7,76 g du composé A dans 100 ml d'AcOH. Après concentration sous vide à 5 ml, précipitation sur 20 ml d'eau glacée, filtration, lavage du précipité avec 5 ml d'eau, séchage sur P205 sous vide à 80 C on obtient 9,55 g de produit attendu, F = 189 C. RMN : 1,20 : t : 3H ; 3,55 : s : 6H ; 4,26 : qd : 2H ; 6,58 : d : 2H : 6,80 : s : 1H ; 7,20 : t : 1H ; 7,60 : d : 1H ; 7,70 : d : 1H ; 7,80 : d.d : 1H. Préparation 3.32 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{5-[N-méthyl-N-(3- N',N'-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-méthylphényl}pyrazole-3-carboxylique. (IIa: R1 = 5-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2 = 2-CH3 ; R3 = H; R4 = CH3) On laisse sous agitation 5 heures à TA une solution dc 2 g du produit dc la Préparation 3.31 dans 10 ml dc SOCl2. Après évaporation sous vide suivie dc 3 distillations azéotropiques avec 30 ml de DCM, on redissout le chlorure d'acide formé dans 25 ml de DCM, verse sur une solution de 0,81 ml de N,N,N'-triméthyl-1,3propanediamine et de 0,77 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM ct laisse sous agitation 2 heures à TA. Après 2 lavages avec 20 ml d'cau, 2 cxtractions des phases aqucuscs avec 50 ml de DCM, les phascs DCM sont lavées 2 fois avec 20 ml de NaHCO3 5 %, puis avec 20 ml d'eau, puis séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide pour obtenir 2,3 g de produit attendu (huile). RMN :1,9 : m:2H;2,1: s:3H;2,6: s:3H;2,8: s:6H;2,9-3,2: m:2H;3,45 :m : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H : 6,85 : s : 1H ; 7,05 : s.e : 1H ; 7,2-7,4 : m : 3H. En suivant les modcs opératoires ci-dessus, on prépare les esters de formule lia décrits dans le tableau 3 ci-après, soit à partir d'un ester de formule II'a substitué par R'1, soit par action de 1'hydrazine appropriée sur le composé A. TABLEAU 3 Préparation [R1 ou R'1] R2 R3 Alk F C ou (à partir de) RMN 3.33 4-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H Me RMN (3.21) 3.34 2-OCH3 H Me RMN 4-CO-N NMe (3.21) 3.35 35 4-SO3H 2-CH3 3-CH3 Me 208 (2.12) 3.36 4-SO4NMe(CH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 Me RMN (3.35) 3.37 5-CO2H 2-Cl H Et RMN (2.13) 3.38 5-CONMe(CH2)2NMc2 2-Cl H Et RMN (3.37) 3.39 4-CO2H 2-CF3 H Et 220 (2.16) 3.40 4-CONMe(CH2)2NEt2 2-CF3 H Et 70 (déc.) (3.39) RMN Préparation [R1 ou R'1] R2 R3 Alk FOC ou (à partir de) RMN 3.41 5-CO2H 2-OCH3 H Et RMN (2.14) 3.42 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H Et RMN (3.41) RMN: Préparation 3.33 :2 à 3,8 : mt :1H ; 3,9 :s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 :s: 1H ; 6,9 à 7,4 : m : 4H. Préparation 3.36 (DMSO + TFA) :1,9 : m+s : 5H ; 2,5 : s : 3H ; 2,8 : s : 9H 3-3,5 : m : 2H ; 3,25 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,85 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,05-7,15: m: 1H; 7,3: t: 1H; 7,6: d : 1H. Préparation 3.37:1,2 : t : 3H ; 3,5 : s : 6H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s: 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,6 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H ; 7,85 : d : 1H. Préparation 3,38 : 1,4 : t: 3H; 1,8 à 3,3 : m : 13H ; 3,65 :s : 6H ; 4,4 : qd : 2H; 6,6 : d : 2H ; 6,95 : s : 1H ; 7,2 à 7,6 : m : 4H ; 7,7 : d : 1H. Préparation 3.40:0,6 à 1 : m : 6H; 1,3 : t: 3H; 2,2: m : 2H; 2,4 à 3,4: m : 7H; 3,6 : s : 6H ; 4,1 : m : 2H ; 4,3 : q : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,15 : m : 2H; 7,6 : d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H. Préparation 3.41:1,4 : t : 3H ; 3,6 : s : 9H ; 4,4 : qd : 2H ; 6,62 : d : 2H ; 6,81: s: 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,36 : t : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 8,0 : d.d : 1H ; 12,6 : s.e : 1H. Préparation 3.42 : 1,4 : t: 3H; 1,8 à 2,4 : s.e : 8H ; 2,8: s.e : 3H; 3,2 à 3,8: s.e 2H ; 3,6 : s : 9H ; 4,4 : q : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,0 à 7,5 : m : 4H. PREPARATIONS DES ACIDES Il, II'. Préparation 4.1 Acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. (II, R1 = 4-CONMe(CH2)3NMe2 ; R2=2-iPr ; R3 = H ; R4=CH3) On mélange 23 g du composé obtenu à la Préparation 3.2 dans 230 ml de dioxane et 6,2 g de potasse dans 6 ml d'eau. On chauffe à reflux pendant 3 heures et demie. Après refroidissement, on évapore, on lave trois fois à l'éther puis on acidifie à pH 4 par addition d'HCl concentré ; on évapore la phase aqueuse puis elle est reprise par de l'éthanol (2 fois). Après évaporation on obticnt 23,93 g du produit attendu sous forme d'une mousse jaune clair, F = 128 C (déc.). RMN:0,95:d:6H;1,95:mt:2H;2,45-3,3:m:12H;3,35-3,8:m:8H;6,6 : d:2H;6,8: s:1H;7-7,5: m:4H. Préparation 4.2 Acide 1-[4-[N-(2-cyanoéthyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6 diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. (II: R1 =4-CONHCH2CH2CN ; Ri = 2-iPr; R3 = H ; R4 = CH3) A une solution de 3,04 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 dans 30 ml de 1,4-dioxane, et quelques gouttes de MeOH, on ajoute une solution de 0,9 g de KOH dans 3 ml d'eau et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie à pH = 2 par ajout d'HCl à 10 %, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,93 g du produit attendu, F = 128 C(déc.). RMN d: 6H ; 2,65 : mt: 1H ; 2,8 : t : 2H ; 3,5 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H; 6,6 d: 2H;6,8 : s:1H;7,2-7,4: m:3H;7,7: d.d : 1H ; 7,8 : d:1H. A partir des esters de formule (IIa) décrits dans le tableau 2 et en opérant selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.1 ou à la préparation 4.2, on obtient les acides de formule (II) décrits dans le tableau 4 ci-dessous. TABLEAU 4 Préparation R1 FC ou RMN 4.3 -CONH(CH 3NMc2 188 RMN 4.4 -CONH(CHo)oNMer 178-180 (déc.) RMN 4.5 -CONH(CHo)3NEto RMN 4.6 WoNH(CH2)2N X RMN CONH(CH,), N 4.7 N7; RMN 4.8 WONH{:H2{:{SHoNMe2 135 (déc.) RMN Me 4.9 RMN ONH\ {:OH, NCH2C6H5 4.10 ONW N Préparation 4.3 RMN : 0,9 : d : 6H ; 1,6 : mt : 2H ; 2,15 : s : 6H ; 2,35 : t : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,2 : m : 2H ; 3,55 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 7,1-7,2 : m : 2H ; 7,7 : d.d : 1H ; 7,9: s.e : 1H ; 8,6 : t : 1H. Préparation 4.4 RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 2,65 : mt : 1H ; 2,85 : s : 6H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,6 : mt+s : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,25-7,4 : m : 2H ; 7,7 : d.d : 1H ; 7,85 : se : 1H. Préparation 4.5 RMN : 0,95 : d : 6H ; 1,15 : t : 6H ; 1,8-2 : m : 2H ; 2,6 : mt :1H ; 3,1 : mt : 4H; 3,3 : t : 2H; 3,6: m+s : 8H ; 6,5 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,2 : t : 2H ; 7,6 : d.d : 1H 7,75 : d: 1H. Préparation 4.6 RMN(DMSO+TFA):1 :d:6H; 1,8-2,2 :m : 4H; 2,65: mt: 1H; 3: mt : 2H; 3,3 : mt : 2H ; 3,6 : se : 10H ; 6,6 : d : 2H : 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,6-7,9 : m : 2H ; 8,9 : t : 1H. Préparation 4.7 1,1 : d : 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,2--7,4 : m : 3H ; 7,8-8,5 m 5H. Préparation 4.8 RMN : 1-1,2 : m : 12H ; 2,6-2,9 : m : 9H ; 3,3 : d : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,7-7,9 : m : 2H ; 8,8 : t : 1H. Préparation 4.9 RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,8 : mt : 2H ; 2,1 : mt : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 33,5 : m : 4H ; 3,6 : s : 6H ; 4 : mt : 1H ; 4,3 : s : 2H ;6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m 2H ; 7,4 - 7,6 : m : 5H ; 7,7 : d: 1H ; 7,8 : s: 1H. Préparation 4.11 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[2-isopropyl-4-(N-méthyl-N-(3-N',N'diméthylaminopropyl)aminosulfonyl)phényl]pyrazole-3-carboxylique. (II : R1 =4-SO2NMe(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3=H ; R4 = CH3). On laisse sous agitation pendant 6 heures à TA un mélange contenant 1,1 g de l'ester obtenu à la Préparation 3.13 et 280 mg de potasse dans 10 ml d'eau. On concentre le milieu réactionnel sous vide jusqu'à obtenir 5 ml puis, on agite en présence de 100 ml d'éther et 3 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée à pH 6 par addition d'HCl N ; on filtre puis sèche sur PrOs pour obtenir 860 mg du produit attendu. RMN :0,85 : d : 6H ; 1,5 : mt : 2H ; 2,15 : s : 6H ; 2,3 : t: 2H ; 2,6 : s+mt : 4H; 2,9 : t : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 7,5-7,6: m : 2H. Préparation 4.12 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-[3-(N',N'-diméthylamino)-propyl] carbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazole-3-carboxylique. (II: R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2; R2, R3 = -(CH2)4-; R4 =CH3) On chauffe 3 heures à 40 C un mélange dc 0,98 g du composé obtenu à la Préparation 3.15 et de 0,16 g de LiOH dans 5 ml de méthanol et 1 ml d'eau. On évapore sous vide, neutralise à pH 6 avec HCI N puis extrait au DCM. On sèche sur MgSO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,47 g de produit attendu. RMN : 1,5-2,1 : m : 6H ; 2,3-4 : m : 20H ; 6,5-7,6 : m : 6H ; 8,4 : t : 1H. Préparation 4.13 Sel de potassium de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl ]-5,6,7,8-tétrahydronapht- 1 -yl }pyrazole3-carboxylique. (Il : R1 = 4-SO2NMe(CH2)NMe2; R2, R3 = -(CH2)4-; R4 = Me) On laisse sous agitation 8 heures à TA une solution de 0,87 g d'ester obtenu à la Préparation 3.17 dans 5 ml de dioxane avec 320 mg deKOH dans 0,5 ml d'eau. On évapore sous vide et extrait le résidu par un mélange de 10 ml d'eau, 5 ml d'éthanol et 100 ml d'éther. Après décantation, la gomme obtenue est triturée trois fois dans l'éther, le produit cristallise. On filtre pour obtenir 0,9 g du sel attendu. Préparation 4.14 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-2-méthylphényl)pyrazole-3carboxylique. (II : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3) On laisse sous agitation à TA pendant 2 heures une solution contenant 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 3.18 dans 5 ml dc dioxane et 220 mg de KOH dans 1 ml d'eau. On acidifie à pH = 1 par addition d'HCl concentré puis on concentre sous vide. On ajoute 5 ml d'eau puis la gomme formée est agitée avec 50 ml de DCM et on filtre le précipité formé. On obticnt 330 mg du produit attendu, F = 275-276 C. RMN : 2,05 : s : 3H ; 3,55 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7 : d : 1H ; 7,2 : t : 1H; 7,4: se: 1H; 7,55 : d: 1H; 7,7:s: 1H ; 7,9 : s.e : 1H. Préparation 4.15 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{-2,3-diméthyl-4-[N-(2-N',N'diméthylaminoéthyl)carbamoyl]phényl}-pyrazole-3-carboxylique. (Il : R1 = 4-CONH(CH2)2NMe2; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3) On laisse sous agitation 2 heures à 40'C une solution de 1,8 g du produit de la Préparation 3.20 et 0,32 g de LiOH dans 10 ml dc McOH et 2 ml d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HCI N et évapore sous vide. Après extraction du résidu avec 50 ml dc DCM et évaporation on obtient 1,3 g de produit attendu. RMN : 1,9 : s : 3H ; 2,2 : s+s : 9H ; 2,5 : t : 2H ; 3,4 : q : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,6-6,7 : m : 3H ; 6,9-7,1 : m : 2H ; 7,3 : t : 1H ; 8,3 : t : 1H. Préparation 4.16 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2-N',N'diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-méthoxyphényl}pyrazole-3-carboxylique. (Il : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3) On laisse sous agitation 6 heures à reflux un mélange de 1,73 g du produit de la Préparation 3.22, 0,3 g de LiOH, dans 400 ml dc McOH et 6 ml d'eau puis on acidifie à pH = 2 avec HCI concentré. Après évaporation sous vide, agitation 30 minutes à TA de l'huile résiduelle avec 400 ml de chloroformc, décantation, séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation, on obticnt 1,2 g dc produit attendu. RMN : 1,05-1,4 : mt : 6H ; 3 : s.e : 3H ; 3,1-3,9 : mt : 13H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7-7,4 : mt : 4H. Préparation 4.17 Acide 5-(2,6-diméthoxyphcnyl)- 1 -{4-[N-méthyl-N-(2-N',N'- diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-chlorophcnyl}pyrazole-3-carboxylique. (Il : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-Cl; R3 = H; R4 = CH3). On laisse sous agitation 3 jours à TA un mélange de 2,6 g du produit de la Préparation 3.24 en solution dans 100 ml d'éthanol et de 0,53 g de KOH dans 15 ml d'eau. Après acidification à pH 3 avec HCI concentré, évaporation sous vide, trituration du résidu dans 10 ml d'eau, filtration et séchage sous vide sur P205 on obtient 1,55 g de produit attendu. Préparation 4.18 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(N-(2-morpholinoéthyl)carbamoyl)-2chlorophényl]pyrazole-3-carboxylique. R2=2-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3) On chauffe sous agitation 1 heure à 60iC une solution de 1,5 g du produit de la Préparation 3.25 dans 75 ml d'éthanol avec une solution de 0,38 g de KOH dans 10 ml d'eau. Après acidification à pH 4,5 avec HCI concentré ct évaporation sous vide on obtient 4 g de mélange du produit attendu et dc KCl. RMN (DMSO + TFA) : 2,9-4 : mt: H : 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s: 1H ; 7,1-7,4 : mt: 2H ; 7,8 : d.d : 1H ; 8 : d : 1H ; 9,1 : s.e : 1H. Préparation 4.19 Acide 5-(2,6-diméthoxyphcnyl)- 1 -(3-chloro-4-cyanophényl)pyrazole-3- carboxylique. (II:R1=4-CN;R2=3-Cl;R3=H;R4=CH3) On chauffe au bain marie pendant 3 heures un mélange contenant 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.26 et 60 mg dc LiOH dans 5 ml de méthanol aqueux. Après refroidissement, on abaissc le pH à 5 par addition d'HCl 1N. Le précipité formé est filtré et séché pour obtenir 0,36 g du composé attendu. Préparation 4.20 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-3-chlorophényl)pyrazole-3carboxylique. (Il : R1 = 4-CONH2; R2 = 3-Cl; R3 = H ; R4 = CH3) On laisse sous agitation à TA pendant 24 heures un mélange contenant 0,87 g du composé obtenu à la Préparation 4.20, 390 mg de K2CO3 et 0,4 ml d'eau oxygénée à 30 % dans 5 ml de DMSO. On acidifie à pH 3 par addition d'HCl 1N puis on ajoute de l'eau, filtre le précipité formé ct le sèche pour obtenir 0,73 g du produit attendu. Préparation 4.21 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2-N',N'diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-cyclopropylphényl}pyrazole-3-carboxylique. (Il : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-cyclopropyle; R3 = H; R4 = CH3) On laisse sous agitation 22 heures à TA une solution de 1,29 g du produit de la Préparation 3.28 dans 26 ml d'éthanol avec une solution de 0,33 g de KOH dans 4 ml d'eau. Après acidification à pH 3 avec HCI concentré, évaporation et entraînement azéotropique avec 100 ml de toluène puis avec 100 ml de pentane, on triture le résidu dans le pentane, filtre et sèche pour obtenir 1,4 g dc mélange du produit attendu avec KCI. RMN : 0,4-1,2 : mt : 14H ; 1,5 : m : 1H ; 2,1-3,8 : mt : 13H 6,5 : d:2H;6,7: s.e : 2H ; 7: s:2H;7,2: t : 1H. Préparation 4.22 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{3-[N-méthyl-N-(2-N',N'diméthylaminoéthyl)carbamoyl]-4-chlorophényl}pyrazole-3-carboxylique. (II: R1 = 3-CONMe(CH2)2NMe2; R2 = 4-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3). On laisse sous agitation 6 heures à TA une solution de 0,8 g du produit de la Préparation 3.30 dans 10 ml de dioxanc avec 0,22 g dc KOH dans 2 ml d'H2O. Après évaporation sous vide, le résidu est dissous dans 5 ml d'cau, neutralisé à pH 5 avec HCI concentré, puis saturé avec NaCI. On extrait 2 fois avec 100 ml de DCM, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,43 g de produit attendu. RMN : 1,9-3,15 : m : 13H ; 3,6 : s : 6H ; 6,75 : d : 2H ; 6,75 : s.d : 1H ; 7,1-7,35: m : 2H ; 7,45 : t : 1H ; 7,57 : d : 1H. Préparation 4.23 Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1 - {5- [N-méthyl-N-(3-N',N'diméthylamino-propyl)carbamoyl]-2-méthylphényl}pyrazole-3-carboxylique. (Il : R1 = 5-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-CH3 ; R3 = H; R4 = CH3). On laisse sous agitation 15 heures à TA une solution de 2,28 g du produit de la Préparation 3.32 dans 10 ml de dioxane avec une solution de 0,65 g de KOH dans 1,5 ml d'eau ; on évapore sous vide puis on dissout le résidu dans 20 ml d'eau et extrait 3 fois avec 50 ml d'éther. Après acidification dc la phase aqueuse à pH = 4, par addition d'HCl N, distillation azéotropique avec dc l'éthanol, on triture le résidu avec 20 ml d'éthanol, filtre KCI puis évapore sous vide. On recommcncc cette élimination du KCI et évapore sous vide pour obtenir 2 g du produit attendu. RMN : 1,9 : m : 2H ; 2,2 : s : 3H ; 2,4-3 : m : 11H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,65 : d:2H;6,85: s:1H;7,1: se : 1H ;7,3-7,5 : m:3H. En suivant les modes opératoires ci-dessus, on prépare les acides de formule II décrits dans le tableau 5 ci-après. TABLEAU 5 La lettre a) indique que l'on a obtenu le sel de potassium de l'acide de formule 11. Préparation R1 R2 R3 FC à partir de ou RMN 4.24 4-CONMe(CH2)îNMeî 2-OCH3 H (3.33) 4.25 2-OCH3 H RMN (3.34) 4ON NH3 4.26 4-SO2NMe(CH2)2NMc2 2-CH3 3-CH3 RMN (3.36) a) 4.27 5-CONMe(CH2)oNMer 2-Cl H RMN (3.38) 4.28 4-CONMe(CH2)2NEt2 2-CF3 H (3.40) a) 4.29 5-CONMe(CH2)2NMc2 2-OCH3 H RMN (3.42) RMN: Préparation 4.25 (DMSO) : 2,1 : s : 3H ; 2,3 : m : 4H ; 3,1 à 3,7 : m : 13H ; 6,5 : d : 2H;6,7 : s:1H;,9: m:2H;7,25: m:2H. Préparation 4.27 :1,6 - 3,2 : m : 13H ; 3,6 : s : 6H ; 6,4 : s : 1H ; 6,6 : d : 2H 7 - 8 : m : 4H. Préparation 4,29 : 1,8 - 2,6 : m : 8H ; 2,8 : s.e : 3H ; 3,4 - 3,8 : s.e : 2H ; 3,6 : s 6H ; 3,64 : s : 3H ; 6,50 : s : 1H ; 6,60 : d : 2H ; 7 - 7,50 : m : 4H. pharmaceutique. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique. (I: R1 = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 =2-iPr; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Chlorure de l'acide 1-[4-(N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl) carbamoyl] -2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. On laisse agiter sous azote à TA pendant 5 heures 1,07 g de l'acide obtenu à la Préparation 4.1 dans 2 ml de chlorure de thionyle. On évapore puis reprend par du DCM (3 fois) pour obtenir le produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante. B) Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N- (3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol -3-yl - carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. On porte à reflux sous azote pendant 40 minutes un mélange contenant 0,37 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique (composé B), 5 ml d'acétonitrile et 0,82 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide. Après retour à TA, on ajoute 0,3 ml de triéthylamine et le produit obtenu à l'étape précédente dissous dans 15 ml d'acétonitrile. On laisse sous agitation à TA pendant 1 scmaine, on concentre les solvants. Par addition d'éther on obtient une cristallisation. Les cristaux sont agités dans un mélange de 1,5 ml de toluène et 1,5 ml d'acétonitrile. On filtre l'insoluble, rince et évapore les solvants. Le résidu est agité dans du méthanol aqucux puis on évapore à nouveau et reprend avec de l'éthanol. On extrait au DCM, lave par une solution saturée de NaCl puis chromatographie sur silice en éluant par lc mélange DCM/MeOH/H2O (92/8/0,7; v/v/v). On obtient 0,18 g du produit attendu qui cristallise dans l'éther, F = 185 C (déc.). RMN (DMSO+TFA) : 0,95 : d:6H;1,-2,2: m:14H;2,4-3: m:12H;3,1: mt : 2H;3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s:6H;6,6: d:2H;,7: s:1H;7,1-7,5 : m:4H. Alternativement l'étape B peut être effectuée dc la façon suivante On chauffe à reflux sous azote pendant 40 minutes un mélange de 8,79 g de composé B, 22 ml de bis(trimcthylsilyl)acctamidc dans 120 ml d'acétonitrile sec et refroidit à TA. On ajoute ensuite une solution du chlorure d'acide (obtenu selon A à partir de 23,83 g de l'acide obtenu à la Préparation 4.1 et 140 ml de chlorure de thionyle) dans 300 ml d'acétonitrile sec. Après agitation 15 heures à TA et évaporation sous vide on redissout le résidu dans 180 ml dc McOH, ajoute lentement 180 ml d'cau, agite une heure, filtre l'insoluble et évapore sous vide après addition d'éthanol.Après agitation dans 200 ml d'HCl N, on filtre, lave le précipité avec HCI N et sèche sous vide sur P2O5 pour obtenir 29,8 g du produit dc l'EXEMPLE 1. EXEMPLE 1' Sel interne de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique. A partir du chlorhydrate du composé obtenu à l'EXEMPLE 1 on libère le sel interne de la façon suivante: On dissout 0,97 g du produit de l'EXEMPLE 1 dans 10 ml d'eau, remonte le pH à 7 par addition de soude 1,3N. On filtre, lave à l'eau et sèche sous vide sur P205 pour obtenir 0,86 g de sel interne que l'on recristallise dans 3 ml d'acétonitrile pour obtenir 0,5 g du sel interne attendu. RMN:(DMSO+TFA):1 :mt:6H;1,4-2,3:m:14H;2,3-3,4:m:14H;3,5: m : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H. A partir du sel interne on peut obtenir son chlorhydrate de la façon suivante: On dissout en chauffant 0,3 g de sel interne dans 3 ml de MeOH et 2 ml de DCM, refroidit à TA, ajoute 0,5 ml d'HCl 1 ,2N, concentre sous vide à 0,5 ml, refroidit à 20-C et filtre pour obtenir 0,2 g du produit dc l'EXEMPLE 1. EXEMPLE 2 Acide 2-{1-[4-[N-(2-cyanoéthyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}-adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONHCH2CH2CN; Ri = -iPr; R3 = H; R4 = CH3); AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On laisse 5 heures sous agitation à TA un mélange de 2,6 g du composé obtenu à la Préparation 4.2 et 20 ml de chlorure dc thionyle. On concentre sous vide, reprend la résidu au DCM et évapore sous vide le solvant. On utilise tel quel le chlorure d'acide ainsi obtenu. D'autre part, on chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 30 minutes un mélange de 1,09 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 4,2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on ajoute lentement une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 40 ml d'acétonitrile et laisse une nuit sous agitation à TA.On concentre sous vide, reprend le résidu au MeOH, ajoute quelques gouttes d'eau et laisse 2 heures sous agitation à TA. On essore le précipité, lave au MeOH et sèche. On chromatographie le précipité sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v) puis par le mélange DCM/MeOH/AcOH 100/3/0,5 ; v/v/v). On obticnt 1,96 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 269-C. RMN : 1: d:6H;1,4-2,1: m::12H;2,4-2,8: m:5H;3,4: mt : 2H ;3,5 : s: 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 2H ; 7,5 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H ; 8,9 : t : 1H. EXEMPLE 3 Acide 2-(1-[4-[N-(3-am inopropyl)carbamoyl ]-2-isopropylphényl ]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONH(CH2)3NH2; R2 = 2-iPr; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2carboxyadamant-2-yl). On hydrogène pendant une nuit à TA et à pression atmosphérique un mélange de 0,3 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, 0,03 g de nickel de Raney#, filtre le catalyseur, lave au MeOH et concentre partiellement le filtrat sous vide. On filtre les cristaux formés et lave à l'EtOH pour obtenir un prcmier jet du produit attendu. On concentre partiellement le filtrat sous vide et laisse sous agitation à TA. On essore les cristaux formés et lave à l'EtOH pour obtenir un dcuxième jet. En rassemblant les deux jets on obtient 0,045 g du produit attendu F = 280 C (déc.) RMN : 1,1: d:6H;1,5-2,2: m:14H;2,4-3: m:5H;3,3: mt : 2H ;3,6 : s:6H ;6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,6 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H. EXEMPLE 4 Acide 2-{1-[4-[N-(2-amidinoéthyl)carbamoyl]-2-isopropylphénytl]-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONH(CH2)2C(=NH)NH2 ; R2 =2-iPr ; R3 = H ; R4=CH3 AA(OH)=2-carboxyadamant-2-yl) Etape A. On refroidit au bain de glace une solution de 0,37 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2 dans 10 ml d'EtOH et 10 ml d'éther anhydre, puis on fait barboter pendant 50 minutes de l'HCl gaz. On abandonnc 3 jours à + 50C puis concentre sous vide pour obtenir le chlorhydrate dc l'imidate intcrmcdiaire (R1 = 4-CONH(CH2)2C (=NH)OEt). Etape B. On reprend le résidu dans 20 ml d'EtOH anhydre, refroidit au bain de glace et fait barboter pendant 35 minutes dc l'ammoniac. On laisse 30 minutes sous agitation à TA, concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau et laisse cristalliser. Après essorage puis séchage des cristaux, on recristallise dans 1'EtOH à chaud. On obtient 0,3 g du produit attendu F = 257 C (déc.). RMN : (DMSO + TFA). 1,1: d : 6H; 1,5-2,2 : m: 14H ; 2,4-2,8 : m : 3H; 3,43,7 : m+s : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H. EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphcnyl)-1-[4-[N-(2- dihydroimidazol-2-yléthyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyraol-3-yl-carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl) On agite pendant 30 minutes un mélange contenant 0,49 g de l'imidate intermédiaire décrit dans l'EXEMPLE 4 étape A et 5 ml de 1,2-diarninoéthane. On évapore le milieu réactionnel. Par addition d'eau, il se forme un précipité qui est filtré puis rincé à l'eau. Ce produit est mis en suspension dans l'méthanol et on ajoute de l'éther chlorhydrique. Après évaporation du solvant, le produit est trituré dans l'éther, filtré, rincé à l'éther puis séché à 600C sur P2O5. On obticnt 0,3 g du produit attendu qui cristallise dans l'éther, F = 220'C (déc.). RMN : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,5 : s.e : 2H ; 2,6-2,8 : m : 3H ; 3,55 : mt :2H;3,65 : s:6H;3,8: s:1H;6,6: d:2H;6,7: s:1H;7,2-7,4: d.d : 1H;7,8: d: 1H. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(3-N',N'- diméthyl-aminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3ylcarbonylamino]adamantane -2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me ; AA(OH)= 2carboxyadamant -2-yl). On prépare un mélange contenant 1,45 g du composé de la Prpéaration 4.3, 30 ml de DCM, 0,38 ml de chloroformiate d'isobutyle, 0,82 ml de triéthylamine et 17 ml d'acétonitrile. On laisse sous agitation à TA pcndant 5 heurcs et demie. D'autre part on mélange 0,57 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 10 ml d'acétonitrile et 2,2 ml de bis(triméthylsilyl)acctamidc ct on chauffe à reflux sous azote pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute l'anhydride mixte formé précédemment et on laisse sous agitation à TA pendant 1 journée. On filtre ct élimine l'insoluble ; évapore les solvants puis on ajoute dc l'eau, agite 30 minutes et filtre le précipité formé. Une seconde fraction est obtenue à partir du filtrat après addition d'éthanol, extraction au DCM (2 fois), séchage sur MgSO4 et évaporation des solvants. Les 2 fractions réunies sont chomatographiée sur silice en éluant par un mélange DCM/McOH/H20 (90/10/0,8 puis 88/12/1, v/v/v). On obtient 40 mg du produit attendu après trituration dans l'éther isopropylique, et filtration, F = 2200C (déc.). RMN (DMSO + TFA): : d: 6H; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : s.e: 2H ; 2,75 s+mt :7H:3,1: m:2H;3,3: m:2H;3,65: s:6H:6,6: d:2H;6,7: s:1H;7,2- 57,4 : m : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : d : 2H. A partir des acides de formule (II) décrits dans le tableau 4 et en opérant selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 1, on obtient les composés selon l'invention de formule (I) décrits dans le tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6 EXEMPLE R F C ou RMN 7 -CONH(CH2)2NMe2 210 RMN 8 -CONH(CH2)3NEt2 185 RMN 9 -CONH(CH2)2N 205 RMN 10 N- 240 RMN 11 Mc > 260 -CONHCH2-C-CH2NMc2 RMN Me 12 t SCH2C6H5 228 ONH' NCH2C6Hs RMN 13 -CONH N RMN EXEMPLE 7 (DMSO + TFA):1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,4-2,8 : m : 3H ; 2,8 : s : 6H ; 3,25 : mt : 2H ; 3,5-3,7 : m : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,5 : m : 2H ; 7,7 : d.d : 1H ; 7,9 : d : 1H. EXEMPLE 8: 0,8-1,2 : m : 12H ; ; 1,4-2,2 : m : 14H ; 2,45 : s.e : 211 ; 2,6 : mt: 1H ; 2,8 : mt : 6H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,5 : s : 6H : 6,5 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 3H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H ; 8,7 : t : 1H. EXEMPLE 9 (DMSO + TFA) : 0,8-1,3 : m : 8H; 1,6-2,2 : m : 14H ; 2,3-2,8 : m: 3H ; 3 : mt : 2H ; 3,2-3,8 : m : 12H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,65 : d : 1H ; 7,9 : s.e : 1H. EXEMPLE 10 : 1,05 : d : 6H ; 1,6-2,2 : m : 12H ; 2,5 : s.e : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,6 : s:6H;6,6: d:2H;6,7: s:1H;7,05-7,25 : m:4H;7,8-8,2: s:1H;11: s:111. EXEMPLE 11 (DMSO + TFA): 1,1-1,3 : m :12H ; 1,6-2,2: m : 12H ; 2,6 : se: 211 ;2,7 : mt : 1H; ; 2,9 : s : 6H ; 3,05: s.e : 2H ; 3,3 : s.e : 211 ; 3,7 : s: 6H; 6,65: d: 2H;6,75 : s:1H;7,25-7,45 : m:3H;7,75: d:1H;7,95: s.e : 1H. EXEMPLE 12 : 1 : d : 6H ; 1,3-2,1 : m : 16H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,75 : mt : 2H ; 3,13,8 : m : 5H ; 3,4 : s : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 7,1-7,3 : m : 8H ; 7,5 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H ; 8,2 : d : 1H. EXEMPLE 14: Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-SO2NMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3;AA(OH)= 2-carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation à TA pendant 5 heures et demie 850 mg de l'acide obtenu à la Préparation 4.11 et 3 ml de chlorure dc thionyle. On ajoute 10 ml de toluène puis le milieu réactionnel est évaporé sous vidc (2 fois). On obticnt ainsi 1 g de chlorure de l'acide obtenu à la préparation 4.11.On laissc sous agitation pendant 4 heures et demie un mélange contenant 0,41 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique et 3,5 ml de bis(triméthylsilyl)aeétamide dans 5 ml d'acétonitrile.A ce milieu réactionnel, on ajoute la solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 5 ml d'acétonitrile et 1 ml de triéthylamine et on laisse 4 jours sous agitation à TA. On ajoute 3 ml d'eau, 5 ml de méthanol et laisse sous agitation 4 heures à TA puis on filtre et évapore sous vide. Le résidu est trituré dans 6 ml d'HCl N puis on ajoute de l'éthanol et évapore sous vide. Le résidu est agité avec 200 ml de DCM ct 5 ml d'cau, on décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 1,26 g de produit brut. On recristallise dans 5 ml de MeCN, refroidit à -20 C et filtre 0,6 g de produit attendu.F = 211-C. RMN : 1 : d : 6H ; 1,4-2,1 : m : 14H ; 2,4-2,5 : mt : 2H ; 2,5-2,65 : mt : 1H ; 2,6 : s : 3H ; 2,65 : s : 6H ; 2,9 : mt : 4H ; 3,5 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,15-7,4 : m:3H;7,45-7,6 : m:2H. EXEMPLE 15 Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-[3-(N',N'-diméthylamino) propyl]carbarmoyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3 ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I:R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me ; AA(OH)=2carboxyadamant-2-yl). On chauffe 1 heure et demie à 40 C 0,47 g du composé obtenu à la Préparation 4.12 en solution dans 5 ml de SOCl2 et 30 ml dc DCM. On évapore sous vide pour obtenir le chlorure d'acide qui est rcdissout dans 5 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue par reflux 2 heures d'un mélange dc 0,28 g du composé B, 0,69 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 3 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,26 ml de triéthylamine et laisse sous agitation 2 heures à TA. On évapore sous vide, triture le résidu dans 2 ml d'une solution saturée de NaCI, filtre ct seche sous vide pour obtenir 0,77 g.On chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/MeOH/eau (80/20/2,5 v/v/v). On évapore, triture dans l'éther et filtre pour obtenir 0,11 g de produit attendu. F =200 C(gomme). RMN :1,4-2,05 : m : 18H ; 2,1 : s: 6H ; 2,2 : t : 311 ; 2,4-2,8 : m : 6H ; 3,2 : qd: 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 6,8-7 : d.d : 2H ; 7,2-7,3 : m : 2H ; 8,2 : t 1H. EXEMPLE 16 Chlorhydrate de l'acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)aminosulfonhyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (1: R1 = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4-; R4 = CH3;AA(OH)= 2-carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation 15 heures à TA 0,5 g du sel obtenu à la Préparation 4,13 dans 10 ml de SOCl2 puis on évapore avec du toluène pour obtenir le chlorure d'acide sur lequel on verse une solution du composé B silylé obtenue par agitation 6 heures à TA d'un mélange de 0,279 g du composé B, 2 ml de bis(triméthylsilyl) acétamide et 8 ml d'acétonitrile. Après agitation 20 jours à TA, on évapore sous vide puis agite 1 heure à TA le résidu avec 5 ml d'cau et 5 ml de méthanol ; on filtre et évapore sous vide puis on chomatographie sur silice H, en éluant avec le mélange DCM/MeOH/AcOH. On triture le résidu dans l'éther et filtre pour obtenir 0,31 g du produit attendu. F > 260'C. RMN(DMSO+TFA) : 1,6-2,3 : m : 16H ; 2,6 : m : 2H ; 2,9 : s.e : 9H ; 3,1 : mt : 2H;3,4 : mt :2H;3,6: mt : 2H ;3,7 : s:6H;6,7: d:2H;6,85: s:1H;7,15: d:1H ;7,4 : t:1H;7,5: s.e : 1H ; 7,6 : d: 1H. EXEMPLE 17 Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1 -(2-méthyl -4-carbamoylphényl)pyrazol - 3-yl-carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2carboxyadamant-2-yl). On chauffe à reflux pendant 1 heure une suspension de 220 mg de composé B et 0,4 mg de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml d'acétonitrile. Par ailleurs on prépare une solution contenant 330 mg du composé obtenu à la préparation 4.14 et 0,15 ml de triéthylamine dans 10 ml d'acétonitrile, on refroidit à 5-C, on ajoute 0,13 ml de chloroformiatc d'isobutylc puis on laisse sous agitation 1 heure à TA et on ajoute l'anhydride mixte obtenu à la solution du composé B silylé préparée ci-dessus. On abandonne 8 jours à TA, puis on filtre l'insoluble, évapore à sec, puis on dissout le résidu dans 5 ml dc DCM. On lave par une solution, de HCI 1,2 N, sèche sur Na2SO4 et évapore ; on ajoute 5 ml de DCM filtre le précipité formé puis on le dissout dans 1 ml de MeOH.On filtre les cristaux formés pour obtenir 100 mg du produit attendu, F = 290 C (déc.). RMN : 1,4-2,3 : m : 15H ; 1,55 : m : 2H ; 3,6 : s ; 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,05 : d : 1H ; 7,3 : t : 1H ; 7,4 : s : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,75 : s : 1H ; 7,9 : s : 1H. EXEMPLE 18 Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[2,3-diméthyl-4-[N-(2-N',N'diméthylaminoéthyl)carbamoyl]phényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino}adamantane-2carboxylique. (I : R1 = 4-CONH(CH2)2NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3 AA(OH) = 2-carboxyadamant-2yl). On chauffe 1 heure et demie à reflux une solution de 1,3 g du produit de la Préparation 4.15 dans 10 ml de SOCl2 et 50 ml dc DCM. On évapore sous vide pour obtenir le chlorure d'acide qui est rcdissous dans 10 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue après 2 heures dc chauffage à reflux d'un mélange de 0,82 g du composé B, 2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,77 ml de triéthylamine et laisse sous agitation 15 heures à TA.Après évaporation sous vide, trituration dans 10 ml de solution saturée de NaCl, filtration et séchage sous vide, on chromatographie sur silice H, en éluant avec le mélange DCM/MeOH/eau (100/10/1; v/v/v). Après évaporation des solvants et trituration dans l'éther, on filtre pour obtenir 0,7 g de produit attendu. F = 2100C. RMN : 1,6-2,2 : m : 12H ; 2 : s : 3H ; 2,25 : s : 3H ; 2,35 : s : 6H : 2,5-2,7 : m : 2H+2H ; 3,4 : qd : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,0-7,2 : m : 2H ; 7,3 7,45 m : 2H; 8,4 : t: 1H. EXEMPLE 19 Chlorhydrate de l'acide 2- {5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1-[4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-méthoxyphényl]pyrazol-3ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I: R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2yl). On laisse sous agitation 24 heures à TA 1,2 g du produit de la Préparation 4.16 dans 12 ml de SOCl2 et 12 ml de DCM. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène, le chlorure d'acide obtenu est redissous dans 10 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue par reflux pendant 1 heure 15 minutes d'un mélange dc 0,43 g de composé B, 1,1 ml bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrile.On laisse sous agitation 4 heures à reflux, évapore sous vide, agite le résidu dans 4 ml dc MeOH et 0,5 ml d'H2O; on évapore sous vide, puis on chromatographie sur silice H, en éluant avec les mélanges DCM/MeOH/NH4OH 20 % (95/5/0,5;90/10/0,5;85/10/0,5;v/v/v)pour obtenir 0,3 g de produit attendu. F = 170 C(déc.). RMN : 0,8 : mt : 3H ; 1 : mt : 3H ; 1,5-3,6 : mt : 34H ; 6,5 : d : 2H : 6,65 : s : 1H ; 6,95 : mt : 2H ; 7,3 : mt : 3H. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de l'acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-chlorophényl]pyrazol-3ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-Cl ; R3 = H; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2yl). On laisse sous agitation 24 heures à TA 1,3 g du produit dc la Préparation 4.17 dans 12 ml de DCM et 12 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml dc toluène, le chlorure d'acide obtenu est redissous dans 10 ml d'acétonitrilc ct ajouté à la solution obtenue par reflux pendant 1 heure 15 minutes d'un mélange dc 0,46 g du composé B, 1,2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acctonitrile. On laisse sous agitation 4 heures à reflux puis on évapore sous vide, triture lc résidu dans 4 ml MeOH et 2 ml d'eau, agite 30 minutes à TA et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H, en éluant avec le mélange DCM/MeOH/NH4OH 20 % (80/20/0,5 ; v/v/v) pour obtenir 0,3 g de produit attendu. F = 1600C (déc.). EXEMPLE 21 Chlorhydrate de l'acide 2- {5-(2,6-dimcthoxyphényl)- 1 -[4-lN-(2-morpholino- éthyl)carbamoyl]-2-chlorophényl]pyrazol-3yl-carbonylamino}adamantane-2carboxylique. AA(OH)=2-carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation 18 heures à TA un mélange de 1,4 g du produit de la Préparation 4.18, 14 ml de SOCl2 et 80 ml de DCM. Après évaporation sous vide suivie dc 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène et redissolution du chlorure d'acide formé dans 20 ml d'acétonitrilc on ajoute sur la solution obtenue par reflux pendant 4 heures d'une suspension dc 0,53 g dc composé B dans 1,33 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 30 ml d'acétonitrile. Après agitation 4 heures à reflux on évapore sous vide, agite le résidu avec 10 ml de MeOH et 1 ml d'eau et filtre.Après agitation pendant 1 heure du précipité avec 5 ml d'H20 et 5 gouttes d'HCI concentré, filtration, lavage avec 1 ml d'H20, 5 ml dc pentane et 5 ml d'éther isopropylique on obtient 0,7 g dc produit attendu. F = 200-C. RMN : 1,5-2,2 : m : 12;2,6 : s.e : 2 ; 2,85 : s.e : 4; 3,3-3,8 : mt : 20 ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 73 : t : 1H ; 7,45 : mt : 2H ; 7,8 : d.d : 1H ; 7,95 : d: 1H ; 8,85 : se 1H. EXEMPLE 22 Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(3-chloro-4-cyanophényl)pyrazol-3yl-carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CN ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2carboxyadamant-2yl). On laisse sous agitation à TA pendant 3 jours un mélange contenant 0,36 g du composé obtenu à la Préparation 4.19, 0,145 ml dc chloroformiate disobutyle et 0,145 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM. Par ailleurs on porte à reflux pendant 1 heure un mélange contenant 0,23 g du composé B et 0,34 ml de bis(trifluorométhyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. On mélange les 2 solutions ainsi préparées et on laisse sous agitation à TA pendant 48 hcures. Après filtration et lavage au méthanol, on évapore les solvants puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/AcOH (100/1/0,5 v/v/v) pour obtenir 120 mg du produit attendu. F = 292 C. EXEMPLE 23 Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-3-chlorophényl)pyrazol3-yl carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation à TA pendant 24 heures un mélange contenant 0,73 g du composé obtenu à la Préparation 4.2, 0,263 ml de chloroformiate d'isobutyle et 0,26 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM. Par ailleurs, on porte à reflux pendant l heure un mélange contenant 0,34 g de composé B et 0,65 ml de bis(trimcthylsilyl)acctamidc dans 2 ml d'acétonitrile. On mélange les 2 solutions ainsi préparées ct on laisse sous agitation à TA pendant 4 jours. Après filtration, lavage par HCI N, puis EtOH et séchage sur MgSO4, le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par lc mélange DCM/MeOH/AcOH (100/2/1; v/v/v). F = 293 c. EXEMPLE 24 Chlorhydrate de l'acide 2-{1-[4-[N-méthyl-N-2-(2-N',N'-diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-cyclopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-cyclopropyle ; R3 = H ; R4 = CH3 AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation 24 heures à TA 0,5 g du produit de la Préparation 4.21 dans 5 ml de DCM et 1 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 distillations azéotropiques avec 30 ml dc toluène, on rcdissout le chlorure d'acide formé dans 5 ml d'acétonitrile, l'ajoute sur la solution obtenue par reflux pendant 2 heures et demie d'une suspension dc 0,19 g de composé B dans 0,5 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 8,5 ml d'acctonitrilc ct agite 12 heures à TA.On évapore sous vide, agite le résidu 45 minutes avec 3,5 ml de McOH et 1 ml d'H20 puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml H2O et filtre. Après évaporation sous vide du filtrat, et séchage sous vide 24 heures à 60 c on obtient 0,14 g de produit attendu. F = 1350C (déc.). RMN (DMSO + TFA) : 0,6: m : 211 ; 0,9 : m : 2H; 1,2: m : 6H; 1,5-2,2 : m 12H ; 2,6 : m : 2H ; 2,9 : s.e : 3H ; 3,2 : m : 6H ; 3,6 : s : 6H ; 3,7 : m : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 6,85 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 3H. EXEMPLE 25: Chlorhydrate de l'acide 2-{1-[3-[N-méthyl-N-(2-N'N'-diméthylamino- éthyl)carbamoyl]-4-chlorophényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I : R1 = 3-CONMe(CH2)2NMe2; R2 = 4-Cl ; R3 = H; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation 15 heures à TA une solution de 0,43 g du produit de la Préparation 4.22 dans 10 ml de DCM et 6 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 distillations azéotropiques avec 30 ml de toluène, on redissout le chlorure d'acide dans 3 ml d'acétonitrile, ajoute sur la solution obtenue par reflux 3 heures d'une suspension dc 0,17 g du composé B dans 0,5 ml dc bis(triméthylsilyl)acétamide et 10 ml d'acétonitrile. On agite 3 heures à reflux puis 15 heures à TA. On évapore sous vide, agite 1 heure le résidu avec 12 ml de McOH ct 6 ml d'cau.On évapore le MeOH sous vide, extrait 2 fois avec 50 ml de DCM, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,16 g de produit attendu. F = 206 C (Dcc.). RMN : 1,5-2,3 : m : 12H ; 2,6-3,8 : m : 21H ; 6,7 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,1-7,7 : m :4H. EXEMPLE 26 Acide 2-{ 1 - [5- [N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2- méthylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane2-carboxylique. (I : R1 = 5-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-CH3 ; R3 = H; R4 = CH3 ; AA(OH) =2-carboxyadamant-2-yl). On laisse sous agitation 5 heures ct demie à TA une solution de 1,7 g du produit de la préparation 4.23 dans 15 ml dc SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 3 distillations azéotropiques avec 30 ml de DCM on rcdissout le chlorure d'acide formé dans 30 ml d'acétonitrile, ajoute sur la solution obtenue par reflux 1 heure d'une suspension de 0,69 g de composé B dans 1,75 ml de bis(triméthylsilylacétamide et 6 ml d'acétonitrile. Après agitation 15 heures à TA ct évaporation sous vide, on dissout le résidu dans 13 ml de MeOH, ajoute lentement 12 ml d'eau et agite 30 minutes à TA. Après évaporation sous vide, trituration du résidu dans 5 ml d'HCl N, décantation, 3 extractions de la gomme résiduclle avec 100 ml de DCM, séchage sur MgSO4, on évapore sous vide puis dissout le résidu dans 15 ml d'cau. On alcalinise avec NaOH 30 % jusqu'à pH 8, puis cristallise sous ultrasons. Après filtration, on recristallise dans le toluène et sèche sous vide à 60*C pour obtenir 1,32 g dc produit attendu. F = 165-C. RMN (DMSO + TFA) : 1,6-2,2 : m: 14H ; 2,2 : s : 3H ; 2,5-3,2 : m : 13H ; 3,5: mt : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,3-7,6 : m : 3H. A partir des acides II décrits dans le tableau 5, en suivant les modes opératoires énoncés ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau 7 ci-après. TABLEAU 7 EXEMPLE R1 R2 R3 FC ou RMN à partir de) 27 (4.24) 4-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H 195 (déc.) 28 (4.25) 4CON NH3 Z 2-OCH3 H 200 (déc.) ~~ N3H RMN 29 (4.26) 4-SO2NMe(CH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 266 (déc.) RMN 30 (4.27) 5-CONMe(CHo)oNMco 2-C1 H 198 (déc.) RMN 31(4.28) 4-CONMe(CH2)2NEt2 2-CF3 H 180 (déc.) RMN 32 (4.29) 5-CONMe(CHo)oNMco 2-OCH3 H 208 RMN RMN: EXEMPLE 28 : 1,3-3,7 : mt : 26H; 6,55 : d : 2H ; 6,65 : s: 1H; 6,9 : mt : 3H; 7,15-7,5 : mt : 4H. EXEMPLE 29 : 1,5-2,3 : m : 17H ; 2,55 : s : 2H ; 2,8 : s : 9H ; 2,95-3,3 : m 4H ; 3,6 : s:6H;6,6: d:2H;6,7: s: ZH ; 7-7,7 : m:3H. EXEMPLE 30 : 1,4-2,3 : m : 12H ; 2,6 : s.e : 2H ; 2,7 : s.e : 3H ; 2,8 : s.e : 6H ; 3,4 : m:2H;3,6: s:6H;3,8: m:2H;6,6: d:2H;6,82: s:1H;7,2-7,8: m:5H; 13,0 : s.e : 1H. EXEMPLE 31 (DMSO, TFA) : 1,2 : t : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,5 : s.e : 2H ; 2,9 : s : 3H ; 3,1-3,5 : m : 9H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : m : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,3 : m :3H;7,7:d: lH;8:s: 1H. EXEMPLE 32 : 1,6-2,2 : m : 12H ; 2,45 : s : 6H ; 2,60 : s.e : 2H ; 2,85 : s : 3H ; 3,40 : m:2H;3,56: s:3H;3,60: s:6H;3,70: m:2H;6,60: d:2H;6,78: s:1H; 7,00 : t : 1H ; 7,20 : m : 3H ; 7,40 : s.e : 1H. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle: - R1 représente un groupe choisi parmi -T-CN; -C(NH2) = NOH; -C(=NOH)NH(CH2)rNR5R6; -T-C(NR12R13)= NR14; -C(NH2)=NO(CH2)rNR5R6; -T-CONRaRb; -T-CONR7Rc; -Y-C02R7; -ORd; -T-NR5R6, à la condition que R5 et R6 nc représentent pas simultanément l'hydrogène lorsque T représente une liaison directe -T-N(R7)CORe; SO2NRaRb; -T-N(R7)SO2R'7; -NRaRb représente un groupe choisi parmi -NR5R6 ; -NR9(CH2)@CR7R8(CH2)@NR5R6 -NR7(CH2)qCN ; -NR7(CH2)qC(NR12R13)=NR14 ; - Rc représente un groupe choisi parmi -X-OR7 ; -CHR20CO2R7 ; -(CH2)4CH(NH2)CO2R7 ; - Rd représente un groupe choisi parmi: -X-NR5R6 ; -Y-CONR5R6 ; -Y-CO2R7 ; -Y-SO2NR5R6 ; - Re représente un groupe choisi parmi: -R16 ;-Y-NR5R6 ;-Y-NHCOR16 ;-CH(R17)NR5R6; -Y-N#R22R23R24Q# ;-(CH2)qCH;-(CH2)qC(NR12R13)=NR14 ;-NR18R19; -R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-Cg)cycloalkylméthyle, un (C3-Cg)cycloalkyle, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle, un groupe -OR4, un groupe -NR5R6, un pyrrol-1-yle, un cyano, un carbamoyle; - ou R2 et R3 ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène; - R4 représente l'hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C4)alcényle ; un (C3 C8) cycloalkyle; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ; un (C1-C4)alcoxy (C1 C4)alkylène ; un benzyle; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1 C6)alkyle ; ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9; - R'7 représente un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle; - R8 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, ou R7 et R8 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un (C3 C5)cycloalcane; - Rg représente l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe -X-OH ou un groupe -X-NR5R6; - R10 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un carbamoyle, un cyano; - R11 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe-X-OH, un groupe -X-NR5R6; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle;; - R14 représente l'hydrogène, R14 peut de plus représenter un (C1-C4)alkyle lorsque R12 représente l'hydrogène et R13 représente un (C1-C4)alkyle; - ou R13 et R14 ensemble représentent un groupe Z; - R15 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)5NR5R6; - R16 représente l'hydrogène, un (C1-C8)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un phényle, un pipérid-2-yle,un pipcrid-3-yle, un pipcrid-4-yle; - R17 représente un (C1-C6)alkyle, un phényle, un benzyle, un hydroxy -(C1 C4)alkyle, un amino(C1-C4)alkyle ; - R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1 C4)alkyle ;; R18 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-NR5R6; - ou R18 et R19 ensemble avec l'atome d'azotc auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridinc, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée cn position 4 par R9; - R20 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un hydroxybenzyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un thio(C1-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)3-NH-C(= NH)NH2, un groupc -(CH2)4NH2, un groupe -CH2-Im dans lequel Im représente un imidazol-4-yl -s=0à3; - t = 0 à 3, à la condition que (s + t) soit supérieur ou égal à 1; -r=2à5; -q=1à5; - T représente une liaison directe ou (C1-C7)alkylène ; - X représente un (C2-C7)alkylène ; - Y représente un (C1-C7)alkylène ; - Z représente un (C2-C6)alkylène - les radicaux divalents A et E ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle saturé ayant 5 à 7 chaînons et pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs (C1-C4)alkyles;; - les radicaux divalents G ct L ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés constituent un cycle pipérazinc, imidazolidine ou imidazoline, lesdits cycles étant éventuellement substitués sur les atomes dc carbone par un ou plusieurs (C1 C4)aikyles; - le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu d'un acide aminé où Xa est l'hydrogène et X'a est l'hydrogène, un (C1-Cs)alkyle ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 ; ou bien Xa et X'as ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15; et ses sels. 2. Composé selon la revendication 1 de formule: dans laquelle: - R1, R2, R3 sont tels que définis pour (l) dans la revendication 1 - R4y représente un groupe (C1-C4)alkyle ou cyclopropylméthyle ; et - le groupe -NH-AAy-(OH) représente le résidu dc l'acide 2-aminoadamantane 2- carboxylique ou dc l'acide (S)&alpha;-aminocyclohexancacétique ou de l'acide 2-aminonorbonane-2-carboxylique et ses sels. 3. Composé selon la revendication 2 dc formule (Iy) dans laquelle: - R1, tel que défini pour (I) dans la revendication 1, est en position 4 ou 5 - R2 est en position 2 et représente un groupe choisi parmi : l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle , un (C3-C8)cycloalkyle , un (C1-C6)alcoxy, un chlore, un trifluorométhyle ; - R3 est en position 3 et représente l'hydrogène ou un (C1-C))alkyle; - ou R2 et R3 ensemble constituent un tri méthylène, un tétraméthylène ou un pentaméthylène ; et ses sels. 4. Composé selon la revendication 3 dans lequel R1 est cn position 4. 5. Composé selon la revendication 2 dc formule: dans laquelle: - R4y et NH-AAy(OH) sont tels que définis pour (Iy) dans la revendication 2; - Rîx représente un groupe choisi parmi -T-CONRaRb, -SO2NRaRb, -Y NR5R6, -N(R7)CORe, -ORd ; les groupes -T-, Ra, Rb, Rd, Re, R5, R6, et R7 étant tels que définis pour (I) dans la revendication 1; - R2x représente un (C1-C6)alkyle; un (C3-Cg) cycloalkyle - R3x représente l'hydrogène ou un(C1-C6)alkyle ; - ou R2x et R3x ensemble constituent un groupe tétraméthylène; et ses sels; 6.Composé selon la revendication 2 dc formule: dans laquelle R4y et NH-AAy(OH) sont tels que définis pour Iy dans la revendication 2 et R1x est tel que défini pour (Ix) dans la revendication 5. et ses sels. 7. Composé dc formule: dans laquelle -Rlx, R2x, R3x sont tels que définis pour (Ix) dans la revendication 5 et ses sels. 8. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et dc ses sels caractérisé en ce que 1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont lcs significations données pour le composé de formule (I) dans la revendication I ct R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes nitro, amino, halogéno, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, avec un acide aminé, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, dc formule H-HN-AA(OH) (III) dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini pour le composé de formule (I) dans la revendication 1 2) le cas échéant, on soumet le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule: à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant R'1, précurseur de R1, en le substituant R1; 3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule (l) correspondant; 4) le cas échéant, on prépare un sel du composé (l) ainsi obtenu. 9. Acide de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données dans la revendication 1 pour les composés (I) et R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes nitro, amino, hydroxy, hydroxy (C1-C7)alkylene, sulfo, cyano, ainsi que les dérivés fonctionnels de la fonction acide. 10. Composé selon la revendication 9 dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide est le chlorure d'acide, l'ester alkylique cn C1 -C4 ou l'anhydride mixte avec le chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle. 11. Composé de formule: dans laquelle - R'2 et R'3 représentent R2 et R3 tels que définis pour (I) dans la revendication 1 à la condition que R2 et R3 soient différents d'un halogène ou d'un nitro; - Ry représente un groupe cyan, carboxy ou sulfo; et ses sels. 12. Composition pharmaccutique caractérisée cn ce qu'elle contient en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.