Brevet FR2735025A1 — publié le 19961213

La présente invention concerne une composition thérapeutique contenant une association d'ibuprofène et de phloroglucinol ou de l'un de ses dérivés. Elle vise également l'utilisation de cette composition notamment comme antispasmodique. Il est connu d'utiliser l'ibuprofène seul en tant que principe actif de médicaments. En effet, celui-ci présente notamment des propriétés antipyrétique, antalgique et anti-inflammatoire. Il est donc surtout indiqué dans les cas suivants - traitement symptomatique des affections douloureuses et/ou fébriles (telles que céphalées et douleurs dentaires), - douleurs de l'appareil locomoteur, - dysménorrhées. Par ailleurs, il est connu d'utiliser le phloroglucinol seul en tant que principe actif de médicaments, et ceci surtout pour ses propriétés antispasmodiques. Il est notamment indiqué dans les cas suivants - coliques néphrétiques, - coliques hépatiques, - douleurs intestinales, - colites spasmodiques, et - dysménorrhées. Cependant, comme la plupart des médicaments, ceux qui contiennent de l'ibuprofêne ou du phloroglucinol provoquent des effets indésirables. On a noté par exemple, dans de nombreux cas, que des manifestations gastro-intestinales pouvaient survenir. On a également rapporté des réactions d'hypersensibilités dermatologiques ou respiratoires. On a encore relevé des manifestations neurologiques ou ophtalmiques. Ces effets indésirables augmentent, bien sûr, avec la dose de principe actif administré. En conséquence de quoi, il serait souhaitable de fournir des compositions thérapeutiques qui procurent la même efficacité que celles comprenant de l'ibuprofène seul, ou du phloroglucinol seul, et ceci pour une quantité plus faible en principe actif. L'invention a pour but de fournir une composition thérapeutique plus efficace que celles qui existent déjà, surtout du point de vue de leur activité spasmolytique. On y parvient, selon l'invention, en réalisant une composition thérapeutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule pharmaceutique acceptable et une association synergique de deux principes actifs, à savoir l'ibuprofène et le phloroglucinol ou l'un de ses dérivés, en particulier le diméthylphloroglucinol. En effet, la Demanderesse a trouvé, de manière surprenante ct inattendue, que l'association de ces deux principes actifs présente un effet synergique notamment sur l'efficacité antispasmodique des compositions thérapeutiques. Selon un mode de réalisation préférentiel de la composition selon l'invention, celle-ci contient l'ibuprofène et le phloroglucinol ou l'un de ses dérivés dans un rapport en poids de l'ibuprofène au phloroglucinol ou à l'un de ses dérivés compris entre 1 et 4, de préférence entre 2 et 3 et plus préférentiellement voisin de 2,5. De préférence, la composition se présente sous la forme de comprimé, de gélule, de suppositoire ou de suspension. Selon un autre mode de réalisation préférentiel de la composition selon l'invention, I'ibuprofène est présent à une dose comprise entre 100 et 400 mg, de préférence entre 200 et 300 mg, et plus préférentiellement encore voisine de 200 mg pour une prise. De préférence, la composition contient, en outre, des excipients pharmaceutiquement acceptables, notamment choisis dans le groupe comprenant le lactose, la cellulose microcristalline, I'amidon de maïs, la polyvidone, la carmellose calcique, la silice colloïdale anhydre, le talc, le stéarate de magnésium, I'acide stéarique, l'hydroxvpropylméthylcellulose, l'oxyde de titane, les glycérides semi-synthétiques, le polysorbate, le sorbitol, le glycérol, la gomme xanthane, la carboxyméthylcellulose sodique, le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle, I'acide sorbique ou benzoïque et la saccharine sodique. La composition selon l'invention peut être administrée, à titre de médicament utile pour le traitement ou la prophylaxie de colites spasmodiques, de coliques néphrétiques, de coliques hépatiques et de dysménorrhées. Pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie des colites spasmodiques, des coliques néphrétiques, des coliques hépatiques et de dysménorrhées, on peut utiliser une composition conforme à l'invention. On peut également réaliser un produit contenant de l'ibuprofène et du phloroglucinol ou l'un de ses dérivés en particulier le diméthylphloroglucinol comme produit de combinaison pour une utilisation, simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie antispasmodique. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui constituent des modes de réalisation préférentiels de la composition selon l'invention. EXEMPLE 1 : EVALUATION DES PROPRIETES ANTISPASMODIQUES DU PHLOROGLUCINOL ASSOCIE A L'IBUPROFENE IN VITRO L'activité antispasmodique de l'association ibuprofène / phloroglucinol sur le duodénum de rat in vitro a été évaluée comme suit. Le modèle retenu pour la démonstration d'une action pharmacologique est un modèle sur organe isolé : le duodénum de rat ex vivo soumis à des concentrations spasmogènes d'acétylcholine. Préparation du duodénum: Une extrémité du duodénum est fixée dans le bas de la cuve, l'autre extrémité est reliée à une microbalance permettant la mesure des modifications de tension du duodénum et la visualisation graphique du signal après amplification sur une imprimantc Graphic 450 Lloyd Instrument. On reporte dans le tableau I ci-après la diminution de spasmes à l'acétylcholine en fonction de l'antispasmodique utilisé. Ibuprofène Phloroglucinol Ibuprofène/ phloroglucinol Concentration 0,05.10-3g/ml 2.10-3g/ml 0,05.10-3g/ml - 2.10-3g/ml Réduction de spasmes à -14,7% -13,2% -50,1% l'acétylcholine TABLEAU I Dans ces conditions expérimentales, on observe que l'association phloroglucinol de 2.10-3g/ml et ibuprofène de 0,05.10-3g/ml présente une activité spasmolytique vis-à-vis du spasme à l'acétylcholine nettement supérieure à celle de chacun des deux actifs pris séparément. On peut donc parler d'une potentialisation de l'action spasmolytique de type atropinique du phloroglucinol et de l'ibuprofène. EXEMPLE 2 : EVALUATION DES PROPRIETES ANTISPASMODIQUES ET/OU ANTINOCICEPTIVES D'UNE ASSOCIATION IBUPROFENE/PH LOROGLUCINOL On évalue dans ce qui suit le réflexe rectocolique inhibiteur et seuil de sensibilité douloureuse à la distension rectale chez le rat avant et après traitement, préparé selon le modèle d'inflammation rectale à l'acide TNB décrit dans "Experimental Colitis Alters Visceromotor. Response to colorectal distension in Awake rats"; O. MORTEAU, T. HACHET, M.CAUSSETTE, L. BUENO, Digestive Disease and Science, vol. 39, n 6 (juin 1994). On réalise une distention rectale avec un ballonne t, 3 jours après l'inflammation avec TNB. On provoque ainsi le réflexe inhibiteur de la motricité du colon ainsi que les contractions abdominales. Il s'agit en fait de symptômes caractéristiques de la colopathie. En conséquence, le traitement doit - restaurer la motricité colique (c'est-à-dire le transit), - inhiber les contractions abdominales (c'est-à-dire la douleur). Les doses choisies pour effectuer ces essais sont de S doses thérapeutiques humaines (SDTLI). Les doses figurent dans le tableau Il ciaprès. IBUPROFENE PHLOROGLUCINOL Dose par prise 200 mg 80 mg Dose journalière 1200 mg 480 mg D.T.H. > 20 mg/kg t 8 mg/kg 5 D. T H. 100 mg/kg 40 mg/kg TABLEAU Il Les résultats des évaluations sont résumés dans le tableau III ci après ASS OCI ATI ON IBUPROFENE PHLOROGLUCINOL DES DEUX M o t r i c i t é amé li or at i on on n'observe amélioration colique qui n'est pas aucune qui n'est pas significative amélioration significative Con tr acti on s diminution diminution diminution abdominales qui n'est pas qui n'est pas significatives significative significative TABLEAU III Par conséquent, l'association ibuprofène/phloroglucinol donne de meilleurs résultats en termes de contractions abdominales que chacune des substances prises séparément. EXEMPLE III: COMPOSITIONS Comprimé: Ibuprofène 200 200 200 200 400 mg Phloroglucinol 80 160 100 200 160 mg Lactose Cellulose microcristalline Amidon de maïs Polyvidone Carmellose calcique Silice colloïdale anhydre Talc Stéarate de magnésium Acide stéarique Hydroxypropylméthylcellulose Oxyde de titane Colorant Gélule: Ibuprofène 200 200 200 200 400 mg Phloroglucinol 80 160 100 200 160 mg Lactose Cellulose microcristalline Polyvidone Carmellose calcique Silice colloïdale anhydre Talc Stéarate de magnésium Suppositoire: Ibuprofène 200 200 200 200 400 mg Phloroglucinol 80 160 100 200 160 mg Glycérides semi-synthétiques Polysorbate Suspension nour 100 ml: : Ibuprofène 2 2 2 2 4 g Phloroglucinol 0,8 1,6 1 2 1,6 g Sorbitol Glycérol Cellulose microcristalline Gomme xanthane Carboxyméthylcellulose sodique Parahydroxybenzoate de méthyle Parahydroxybenzoate de propyle Acide sorbique ou benzoïque Saccharine sodique Arômes Colorants On notera que la composition conforme à l'invention peut aussi faire l'objet de formulations injectables et cela plus particulièrement par voie parentérale. REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule pharmaceutiquement acceptable et une association synergique de deux principes actifs, à savoir l'ibuprofène et le phloroglucinol ou l'un de ses dérivés, en particulier le diméthylphloroglucinol. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient l'ibuprofène et le phloroglucinol ou l'un de ses dérivés dans un rapport en poids de l'ibuprofène au phloroglucinol ou à l'un de ses dérivés compris entre 1 et 4, de préférence entre 2 et 3 et plus préférentiellement encore voisin de 2,5. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de comprimé, de gélule, de suppositoire, de suspension ou de solution injectable. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'ibuprofène est présent à une dose comprise entre 100 et 400 mg, de préférence entre 200 et 300 mg, et plus préférentiellement encore voisine de 200 mg pour une prise. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient des excipients pharmaceutiquement acceptables, notamment choisis dans le groupe comprenant le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, la polyvidone, la carmellose calcique, la silice colloïdale an hydre, le talc, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, l'hydropropylméthylcellulose, l'oxyde de titane, les glycérides semi-synthétiques, le polysorbate, le sorbitol, le glycérol, la gomme xanthane, la carboxyméthylcellulose sodique, le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydrnxvbenzoate de propyle, l'acide sorbique ou benzoïque et la saccharine sodique. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de comprimés ou de gélules et qu'elle contient 200 mg d'ibuprofène, 80 mg de phloroglucinol et des excipients pharmaceutiquement acceptables choisis dans le groupe comprenant le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, la polyvidone, la carmellose calcique, la silice colloïdale anhydre, le talc, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'oxyde de titane. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de suppositoire et qu'elle contient 200 mg d'ibuprofène, 80 mg de phloroglucinol et des excipients pharmaceutiquement acceptables choisis dans le groupe comprenant les glycérides semi-synthétiques et le polysorbate. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de suspension et qu'elle contient, pour 100 ml de suspension, 2 g d'ibuprofène, 0,8 g de phloroglucinol et des excipients pharmaceutique ment acceptables choisis dans le groupe comprenant le sorbitol, le glycérol, la cellulose microcristalline, la gomme xanthane, la carboxyméthylcellulose sodique, le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle, l'acide sorbique ou benzoïque et la saccharine sodique. 9. A titre de médicament utile pour le traitement ou la prophylaxie de colites spasmodiques, de coliques néphrétiques, de coliques hépatiques et de dysménorrhées, une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes. 10. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie des colites spasmodiques, des coliques néphrétiques, des coliques hépatiques et des dvsménorrhées. 11. Produit contenant de l'ibuprofène et du phloroglucinol ou l'un de ses dérivés, en particulier le diméthylphloroglucinol comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antispasmodique.