Brevet FR2723739A1 — publié le 19960223

La présente invention concerne des dérivés de la glycinamide, un procédé pour leur préparation et les médicaments les contenant. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet de nouveaux agonistes non peptidiques des récepteurs de la cholécystokinine (CCK). La CCK est un peptide largement distribué dans le cerveau, notamment dans le cortex, le striatum, I'hippocampe, le tegmentum ventral, le septum et l'hypothalamus. La CCK est également secrétée au niveau périphérique par l'intestin grêle, son action se manifeste notamment par la stimulation de la contraction vésiculaire, une augmentation de la sécrétion biliaire, le contrôle de la sécrétion enzymatique pancréatique, une action sur les contractions gastriques, une action sur la motilité intestinale. Elle pourrait agir dans certains cas sur la pression artérielle et influencer les systèmes immunitaires. La CCK coexiste dans certains neurones centraux avec la dopamine. Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acétylcholine, le gaba (acide 4-aminobutyrique), la sérotonine, les opioïdes, la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques. Son administration provoque des modifications physiologiques: ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie, et comportementales: hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété. Un agoniste des récepteurs de la CCK peut donc être utilisé comme médicament dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité, du diabète, des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, de la schizophrénie, des psychoses, de la maladie de Parkinson, de la dyskinésie tardive et de divers troubles de la sphère gastrointestinale (Drugs of the future, 1992, 17, 3, 197-206). Des agonistes du récepteur de la CCK sont décrits dans la littérature. Par exemple, certains produits ayant de telles propriétés sont décrits dans EP-A-0383690 et WO 90/06937. La caractérisation des récepteurs spécifiques a conduit à en distinguer au moins deux types: les récepteurs CCK A principalement localisés en périphérie, et les récepteurs CCK B présents essentiellement dans le cortex cérébral. La plupart des agonistes CCK A décrits à ce jour sont de nature peptidique. C'est le cas par exemple des tetrapeptides décrits dans J. Med. Chem., 1994, 37, 630-635 et dans EP-A-0383690 et WO 90/06937. La demande de brevet WO 91/13874 décrit une série de dérivés de la glycinamide possédant une affinité pour les récepteurs CCK. Plus particulièrement, ces composés sont décrits comme des antagonistes sélectifs du récepteur CCK B/gastrine, XIth Int. Symp. Med. Chem., Bâle, 1992. On a maintenant trouvé de façon surprenante qu'une série de dérivés de glycinamide possède une puissante activité agoniste des récepteurs CCK A. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études systématiques in vitro pour caractériser: - leur potentialité pour déplacer la 12s51-CCK de ses sites de liaison pré- sents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteur CCK A), - leur sélectivité vis-à-vis du récepteur CCK B présent sur des mem- branes de cortex de cobaye, les composés étant des ligands sélec- tifs ou non des récepteurs CCK A, - leur propriété agoniste des récepteurs CCK A à travers leur capacité à induire la sécrétion d'amylase par des cellules pancréatiques chez le rat. De plus, après administration orale, les composés selon l'invention induisent chez la souris, la contraction de la vésicule biliaire avec la même efficacité que la CCK elle-même. Ainsi, la présente invention concerne des composés do formule: R,, Ri-N CO-CH -NH-CO--RIl, I Ar () dans laquelle - RI représente un alkyle en C3 a C8; un arylalkyle -Alk-Ar1 o Alk représente un alkylbne de 1 à 4 atomes de carbone et Ar1 représente un groupe phényle ou un hôtérocycle; un cycloalkylalkyle dans lequel l'alkyle est en CI-C4 et le cycloalkyle en C3-Co0; un cycloalkyle en C3-C0; un alcoxyalkyle dans lequel l'alcoxy est en Cl-C4 et l'alkyle est en C2-C5; ou un groupe (AB)N-CO-(CH2)r-, o A est un alkyle en C1-C3, B est un alkyle en Cl-Ca ou un phényle ou bien A et B forment, avec l'atome d'azote auquel Ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine et morpholine, r est 1, 2 ou 3; -Rli représente l'hydrogène; un alkyle en C1-Ce; un hydroxyalkyle en C1- C5; un groupe -(CH2)m-COR2 dans lequel m est un entier de 1 à 3 et R2 représente un hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe benzyloxy, un groupe -NR3R4 dans lequel R3 ou R4 représentent indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine; un groupe aralkyle -(CH2)n-Ar2 dans lequel n est un entier de 1 à 4 et Ar2 représente un phényle ou un hétérocycle ou un groupe phényle substitué par un hydroxyle ou par un benzyloxy; un cycloalkylalkyle dans lequel l'alkyle en Cl1-C4 et le cycloalkyle en C3- C10; un aminoalkyle en C-C4; un guanldinoalkyle en C1-C4; un imidazolylalkyle en Ci-C3; un alkylthloalkyle dans lequel les alkyles sont en C1-C3; un benzyloxyalkyle dans leque l'alkyle est en C1-C3; - Rill représente un groupe naphtyle; un groupe quinoléinyle; un groupe isoquinolinyle; un groupe indolyle non substitué, substitué sur un carbone, ou substitué sur l'azote par un groupe alkylcarbonyle en Cl-C4, par un groupe -(CH2)p-COR5, p étant un entier de O à 4 et R5 représentant OR'5 ou NR'5R"5 avec R'5 et R"5 identiques ou non représentant l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, par un hydroxyalkyle en C1-C4, par un alcoxyalkyle en C2-C6, par un cyanoalkyle en C2-C4, par un tétrahydropyranyle, par un adamantylaminocarbonyl-alkyle en Cl-C4, par une chaine -(CH2)q-, q étant un entier de 2 à 4 dont un des carbones substitue le noyau phényle du groupe indole pour constltuer un cycle; - Ar représente un groupe 2-méthoxy-3-pyrddinyle, 4-méthoxy-5- pyrimidinyle ou 2-méthoxyphényle contenant au moins deux autres substituants choisis parmi un alkyle en C1-C3, un alcoxy en C1-C3, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle; ou Ar représente un groupe naphtyle; - ou bien Ri et RIl constituent ensemble un groupe _.,.,,-(CH2)Q- z SO dans lequel g représente 0, 1 ou 2 et Z représente un alkyle en Cl-C4, un alcoxy en C1-C3 ou un halogène; ou éventuellement un de leurs sels. Une classe de produits avantageux est représentée par la formule suivante: I,, R-N-CO-CH-NH -CO -R, (la) HAC OCHI CHs dans laquelle Ri, et RIl, sont tels que définis ci-dessus pour (I) et Rla représente un alkyle en C5-C8; un arylalkyle -Alk-Ar, o Alk représente un alkylène de 1 à 4 atomes de carbone et Ar1 représente un groupe phényle ou un hétérocycle; un cycloalkylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4 et le cycloalkyle en C3-Cl0; un cycloalkyle en C3- Clo; un alcoxyalkyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 et l'alkyle est en C2-C5 Ils5 ou un groupe (AB)N-CO-(CH2)r-, o A est un alkyle en Cl-C3, B est un alkyle en CI-C3 ou un phényle ou bien A et B forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, plpéridine et morpholine, et r est 1, 2 ou 3 ou éventuellement un de leur sel. Les sels d'addition de ces composés sont ceux obtenus le cas échéant, avec des acides et des bases minérales ou organiques: les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composés de formule (I) sont aussi un objet de l'invention. Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, les radicaux alkyles sont en chaînes droites ou ramifiées. Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brome ou de fluor. Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. 6 2723739 Lorsque le substituant Rll est autre que l'hydrogène, les énantiomères dans lesquels le carbone portant Rll est en configuration R sont préférés. Lorsque RI et Ri, constituent ensemble un groupe Z(CH2)g z dans lequel Z et g sont tels que définis pour (I), les énantiomères dans lesquels le carbone portant RI, est en configuration S sont préférés. Un groupe de composés possédant une meilleure activité agoniste des récepteurs CCK A est celui pour lequel RI représente un alkyle en C3 à C8, encore meilleur est celui pour lequel RI représente un alkyle en C4- C8 et préféré est celui pour lequel RI représente un alkyle en C5-C8. Les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un groupe naphtyle et RI est Rla tel que défini ci-dessus forment un autre groupe de composés préférés. Les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical 2méthoxyphényle substitué par au moins deux des substituants X1, X2 ou X3, choisis parmi alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C3, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle sontdes composés avantageux. Les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical 2méthoxyphényle substitué sur le noyau aromatique par un méthyle et un second méthoxy sont des composés très avantageux. Les composés de formule (I) dans lesquels R1i, représente un 2-indolyle N-substitué ou non sont particulièrement avantageux. Les composés de formule (I) dans lesquels RI représente un alkyle en C5, Ri, représente l'hydrogène, R1i, représente un 2-indolyle substitué et Ar représente un 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle ou un 2,4-diméthoxy-5- méthylphényle sont préférés. Plus particulièrement préférés sont les composés suivants: EXEMPLE 3: (R)-N- [2f(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]carbamoyl] éthyl]-1 H-indole-2-carboxamide. EXEMPLE 6: Acide 3- [2-(cyclohexylméthyl) (2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)]carbamoylméthylcarbamoyl]indol- 1 -yl]propionique EXEMPLE 8: N-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]carbamoyl- méthyl}-1 1-indole-2-carboxamide. EXEMPLE 9: {2-[[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]carbamoyl- méthylcarbamoyl]indol-1-yl}-acétate de méthyle. EXEMPLE 10: Acide {2-[[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl] carbamoyl- méthylcarbamoyl]indol-1-yl}-acétique. EXEMPLE 11: Acide 3-[[2-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl] carbamoylméthylcarbamoyl]indol- 1 -ylqpropionique. EXEMPLE 13: Acide (R) -[2-{2-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl] carbamoyl]éthyl]carbamoyl}indol-1 -ylacétique. EXEMPLE 16: Acide (R) -4-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl) pentyl]carbamoyl}-4-[(1 H-indole-2-carbonyl)amino]butyrique. 8 2723739 EXEMPLE 17: Acide (S) -4-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl] carbamoyl}-4-[(1 H-indole-2-carbonyl)amino]-butyrique. EXEMPLE 19: (R)-N-{[1-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- -carbamoyl]-2-(4-hydroxyphényl)éthyl}-I H-indole-2-carboxamide. EXEMPLE 28: Acide (R)-4-[(1-carboxyméthyl-1 --indole-2- carbonyl)amino]4-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- carbamoyl]butyrique. EXEMPLE 30: Acide (R){[{1-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- -carbamoyl}-2-phényléthyl}carbamoyl]indol-1-yl}acétique. EXEMPLE 31: Acide (R)[{[{1-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- -carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl))éthyQcarbamoyl}indol-1-y]acétique. EXEMPLE 32: Acide (R)[{[{2-(carboxamido)1 -[(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)pentyl]carbamoyl}éthyl]-carbamoyl}indol-1 -yl]acétique. EXEMPLE 33: Acide (R)[{[{3-(carboxamido)-1-{[(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)pentyl]carbamoyl}propyl]carbamoyl}indol- 1 -yl]-acétique. EXEMPLE 44: (R)[{[{2-(benzyloxy)-1 -{[(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)pentyl]carbamoyl}éthyl]carbamoyl}indol-1-yljacétate de sodium. 9g 2723739 EXEMPLE 47: Acide [{2-{[(6-chloro-2,4-diméthoxy-5- méthylphényl)pentyl]carbamoylméthylcarbamoyl}indol-1 -yl]acétique. EXEMPLE 56: [{2-{[(5-chloro-2-méthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- -carbamoylméthylcarbamoyl}indol-1-yl]acétate de sodium. EXEMPLE 65: Acide (2-{[(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl] carbamoylméthylcarbamoyl}indol-1-yl]acétique. EXEMPLE 71: N-{[(isopentyl) (2,4,6-triméthoxyphényl)]carbamoylméthyl}- 1 H-indole-2-carboxamide. EXEMPLE 74: [2-{[(benzyl) (2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)] carbamrnoylméthylcarbamoyl}indol-1-yl]acétate de sodium. EXEMPLE 80: Acide [2-f{[(cyclohexylméthyl) (2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)]carbamoylméthylcarbamoyl}-indol-1 -ylacétique. EXEMPLE 87: N-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- -carbamoylméthylcarbamoyl}-2-naphtylcarboxamide. EXEMPLE 88: N-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]- -carbamoylméthylcarbamoyl}-3-quinoléinylcarboxamide. EXEMPLE 98: N-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl) (3-méthoxypropyl)]- -carbamoylméthylcarbamoyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-2- quinoléinylcarboxamide. 2723739 EXEMPL.E 99: {2-[(1-naphtyl)pentylcarbamoylméthylcarbamoyl]-indol- 1-yl}-acétate de méthyle. EXEMPLE 100: Acide {2-[(1-naphtyl)pentylcarbamoylméthylcarbamoyl]- indol-1 -yl}-acétique. Les composés selon l'invention sont préparés selon le SCHEMA réactionnel suivant: il SCHEMA I R1l I R'COX Boc-NH-CH-COOH (VIII) (Ill) H-N- COR' -* ArNH 2 I (Il) Ar [i#salcmR,, 1 u NH-CO-CH-NH-Boc (V) R'CH2-N-H (IV) Ar I Ar Ar1) base avec R%=Ri BocNHCH- COOH (VIII) 1) bas 2) RX R\,,Ri. RI-N--CO-CH -NH-Boc (VI) Ar déprotection H+ R 1 RNI--CO--CH-NH2 (VII) Ar /| R, COOH ou e R., Ri-N-COCH- NHCORi (I) Ar 12 2723739 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procé- dé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que: soit on acyle un composé de formule: Ar-NH2 (Il) dans laquelle Ar est tel que défini pour (I) avec un halogénure d'acide de formule R'-CO-X dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome et R' est tel que R'-CH2- représente RI tel que défini pour (I), ou avec l'un de ses esters activé en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la N-éthylmorpholine, dans des solvants organiques tels que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le chloroforme, le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane pour conduire à un composé de formule: H-N-COR' I Ar (111) dans laquelle R' et Ar sont tels que définis ci- dessus pour les réduire ensuite par un hydrure alcalin tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique ou diisopropylique ou le tétrahydrofurane, pour conduire à un composé de formule: H-N-CH2R' I Ar (IV) dans laquelle CH2R' représente RI tel que défini ci-dessus et Ar est tel que défini ci-dessus, pour le coupler avec un aminoacide N-protégé de formule: Ril I Boc-NH-CH -COOH (VIII) dans laquelle Ri, est tel que défini pour (I) et dans laquelle, le cas échéant, les fonctions réactives de Rll ont été protégées pour conduire à un composé de formule: R", I Ri-N-CO-- CH-NHBoc I Ar (Vl) dans laquelle RI, Ar et Rll sont tels que définis ci-dessus, soit on effectue directement le couplage du composé (Il) avec un amino- acide N - protégé de formule (VIII) pour conduire à un composé de formule: Ru NH-CO-CH-NH-Boc I Ar (V) dans laquelle RI, et Ar sont tels que définis pour (I) lequel est ensuite N-alkylé après génération de l'anion par une base forte pour obtenir un composé de formule: R,, Ri-N-CO- CH-NH-Boc Ar (VI) dans laquelle Ri, Ri, et Ar sont tels que définis pour (I), ce composé étant alors traité en milieu acide anhydre pour foumrnir un composé sous forme de sel de formule: R, I Ri-N-CO-CH-NH2 I Ar (VII) lequel est alors acylé avec un acide de formule RIICOOH préalablement activé pour conduire à un composé (I) selon l'invention ou l'un de ses sels éventuels. Les composés de départ de formules (Il) sont soit disponibles commercialement soit préparées selon des méthodes connues, par exemple: pour la 2,6-diméthoxy-4-méthylaniline selon une adaptation du procédé décrit par Mori S. et al., Tet. Lett. 1984, 25, 429; pour la 2,4diméthoxy-5-méthylaniline selon Sargent M.V., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1982, 1095; 20. pour la 2,4,6-triméthoxyaniline selon EP-A-088849; pour la 2,5-diméthoxy-4-méthylaniline selon Shaikh Y.A., J. Heterocyclic Chemn., 1977, 14, 1049; 25. pour la 2,6-diméthoxy-4trifluorométhylaniline selon une adaptation de procédé décrit par Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429 à partir du 1,5-diméthoxy-3trifluorométhylbenzène préparé selon Robertson A. et al., J. Chem. Soc., 1951,2013; 30. pour la 4-chloro-2,6-diméthoxyaniline selon Hodgson H. et al., J. Chem. Soc., 1934,1433; pour la 1-amino-2,6-diméthoxy-4méthylpyrimidine selon Urban R. et al., Helv. Chim. Acta, 1958, 41, 1806; 2723739 pour le composé de formule: (CH2)g NH2 Z I N N O Ar selon EP-0572235. Les acides aminés (VIII) sont activés par les réactifs de couplage utilisés couramment en chimie peptidique par exemple, dans le cas d'aminoacides racémiques ou dépourvus de centre d'asymétrie: BOP/NEt3, BOP-CVlNEt3, DCCIHOBT/NEt3, anhydride mixte avec CICOOiBu en présence de triéthylamine et dans le cas d'énantiomères R ou S d'aminoacides en pré- sence de BOP/N-éthylmorpholine. Les anions des composés (V) sont générés par des bases fortes telles que par exemple l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans un solvant anhydre aprotique tel que le tétrahydrofurane. Les composés (VII) sont obtenus à partir des acétanilides (Vl) en milieu acide anhydre tel que l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane ou l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle par exemple. Les composés (VII) sont alors isolées sous forme de chlorhydrate ou de trifluoroacétate, par exemple. Les composés (I) sont obtenus par les méthodes de couplage peptidiques classiques entre les composés (VII) et les acides RIiiCOOH préalablement activés sous forme d'halogénure d'acide, sous forme d'anhydride mixte avec par exemple, CICOOiBu, sous forme d'ester activé avec BOP/NEt3, BOP- CVNEt3, DCC/HOBT/NEt3 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. Les sels éventuels des composés de formule (I) avec des acides ou des bases organiques ou minérales sont préparés de la façon habituelle par 16 2723739 introduction de l'acide, ou de la base dans une solution du composé de formule (I). Le sel est isolé, selon ses caractéristiques de solubilité, après évaporation du solvant ou addition d'un non-solvant. Les composés de formule VII dans laquelle RI, Ar et Rll sont tels que définis ci-dessus pour (I) sont nouveaux et constituent un des objets de l'invention. L'invention a également pour objet selon un autre de ses aspects des compositions pharmaceutiques comprenant les composés (I) ci-dessus. Plus généralement, les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro concernant les récepteurs CCK. Une étude de l'effet agoniste des composés sur la sécrétion d'amylase a été réalisée comme suit. Les acini pancréatiques sont obtenus par digestion enzymatique (collagénase) de pancréas de rat soumis à un jeûne de 18 heures. Des aliquotes (485 pl) sont incubées à 37 C pendant 30 minutes en présence de concentrations croissantes d'agoniste selon Jensen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257 (10), 5554. L'incubation est arrêtée par une centrifugation de 15 secondes. Le surnageant est conservé dans un bain de glace pour mesurer, le taux d'amylase selon la technique de Ceska et al., Clin. Chim. Acta, 1969, 26, 437 (réactif phadebas : test amylase commercialisé par Pharmacia Diagnostic). Les composés à tester sont dissous dans du diméthylsulfoxyde puis dans un tampon d'incubation. Les composés de formule (I) se comportent comme des agonistes des récepteurs CCK avec des DE50 (dose efficace induisant 50 % de la sécrétion d'amylase comparé à l'effet maximum produit en présence de CCK) de l'ordre de 10-7 à 10-9 Mole. Une étude de l'effet agoniste CCK des composés sur la consommation alimentaire a été réalisée comme suit. Les rats mâles (200-240 g) Sprague Dawley (Charles River, France), sont isolés 10 jours avant l'expérience, et 17 2723739 soumis chaque jour successivement à 18 heures de jeûne et 6 heures d'alimentation: la nourriture est disponible de 10 heures à 16 heures, l'eau est disponible ad libitum. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,6 %) ou le véhicule sont administrés par voie intra-péritonéale. Trente minutes après le traitement (à 10 heures) une quantité connue de nourriture est introduite dans la cage: on mesure la consommation alimentaire 1 heure et 3 heures après. Les composés de formule (I) diminuent la prise de nourriture et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK (Gibbs J. et al., J. Comp. Physiol. Psychol., 1973, 84, 488-495). Certains d'entre eux sont actifs à la dose de 3 mg/kg, dose à laquelle ils réduisent la consommation alimentaire de 30 à 40 % par rapport à un animal témoin. Par conséquent, les composés de formule (I) sont utilisés, en tant qu'agonistes des récepteurs de la CCK, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation par agonisme total ou partiel des récepteurs de la chlolécystokinine, plus particulièrement pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de I'obésité, du diabète, des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, des psychoses et notamment la schizophrénie, de la maladie de Parkinson, de la dyskinésie tardive et de divers troubles de la sphère gastrointestinale. Les composés de formule (I) sont peu toxiques; leur toxicité est compatible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies ci-dessus. Les composés de formule (I), peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites. 18 2723739 Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,5 à 1000 mg, avantageusement de 1 à 500 mg, de préférence de 2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage. La présente invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif un des composés ci-dessus. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, I'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. 19 2723739 On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a, I ou 7 cyclodextrine, 2hydroxypropyl- -cyclodextrine ou méthyl-p3-cyclodextrine. La composition peut être sous forme de dose unitaire comprenant de 0,05 à 100 mg de principe actif. 2723739 Dans ce qui suit, on décrit des EXEMPLES de mise en oeuvre de l'invention, ainsi que les préparations de certains intermédiaires de synthèse de formule (111), (IV), (V), (VI) et (VII). Les points de fusion, indiqués ont été déterminés en capillaire. PREPARATION I Composé 1 - Intermédiaire de formule (III) H3CO OCH3 (111): Ar =; -COR' = -COCH2CH(CH3)2 CH3 On dissout 8,2 g de 2,6-diméthoxy-4-méthylaniline (Il) dans 100 ml d'éther diéthylique à 0 C sous atmosphère inerte, on ajoute 5,96 g de triéthylamine au mélange réactionnel puis, goutte à goutte, 6,51 g de chlorure d'isovaléryle, en maintenant la température à 0 C. On abandonne le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis le verse dans 250 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle après décantation de la phase éthérée. Les phases organiques sont jointes et lavées à l'eaupuis séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec. Les cristaux blancs obtenus de N-(2,6-diméthoxy-4- méthyl)isobutylcarboxamide sont lavés avec de l'éther diisopropylique; F = 139 C, Rendement: 92 %. En procédant selon la PREPARATION I on prépare les composés intermédiaires 2 à 14 décrits ci-après dans le TABLEAU A. 21 2723739 TABLEAU A: Intermédiaire de formule (111) HN-CO-R' X3 OCH3 x2;T X1 Compos R' X1 X2 X3 F; C 2 -(CH2)3CH3 OCH3 OCH3 H 72 3 -(CH2)3CH3 CH3 OCH3 H 101 4 -(CH2)3CH3 OCH3 CH3 Ci 137 -(CH2)3CH3 Cl CH3 H 90 6 -(CH2)3CH3 Cl OCH3 H huile 7 -(CH2)3CH3 CH3 Ci H 80 8 -(CH2)5CH3 CH3 H OCH3 94 __9 -CH2-CH(CH3)2 OCH3 H OCH3 142 CH3 H OCH3 208 11 -(CH2)2OCH3 CH3 H OCH3 116 12 CH3 H OCH3 110 13 CH2 CH3 H OCH3 126 14 -(CH2)3CH3 (111): Ar = 1-naphtyle 113 22 2723739 PREPARATION Il Composé 15- Intermédiaire de formule (IV) H3CO OCH3 (IV): Ar=; RI = (CH2)2CH(CH3)2 CH3 On dissout 8,5 g de l'anilide composé 1 préparée précédemment dans ml de tétrahydrofurane sec que l'on refroidit à 0 C. On ajoute, goutte à goutte, 34 ml d'une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et le chauffe à reflux pendant 2h 30. On le laisse revenir à tempéra- ture ambiante puis refroidit à 0 C. A 0 C on ajoute au mélange réactionnel, successivement, 2,5 ml d'eau glacée, 7 ml d'hydroxyde de sodium 6N puis 2,5 ml d'eau; on sépare un insoluble par filtration et le lave sur le filtre bûchner avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide. On récupère une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash sur colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/éther diéthylique 98/2 (v/v) pour fournir la N-isopentyl(2,6- diméthoxy-4-méthyl)aniline, sous forme d'huile. Rendement: 89 %. En procédant selon la PREPARATION Il on prépare les intermédiaires 16 à 28 décrits ci-après dans le TABLEAU B 23 2723739 TABLEAU B: Intermédiaires de formule (IV) NH-R1 Xx3 OCH3 x2i X1 Compo R X X2 X3 F;C sel 16 -(CH2)4CH3 CH3 H OCH3 217, HCI - 2 H3 3 H *17 -(CH2)4CH3 OCH3 OCH3 H huile 18 -(CH2)4CH3 CH3 OCH3 H 38 19 -(CH2)4CH3 OCH3 CH3 Cl huile -(CH2)4CH3 Cl CH3 H huile 21 -(CH2)4CH3 Cl OCH3 H 40 22 -(CH2)4CH3 CH3 Cl H 64 23 -(CH2)6-CH3 CH3 H OCH3 huile 24 -(CH2)2CH(CH3)2 OCH3 H OCH3 180, HCI 25 -CH2- CH3 H OCH3 huile 26 -(CH2)30CH3 CH3 H OCH3 huile 27 -CH2C2- CH3 H OCH3 huile 28 -(CH2)4CH3 (IV):Ar = 1-naphtylehuile 24 2723739 PREPARATION Uli Composé 29 -Intermédiaire de formule (Vl) /H3COOCH3 (Vl): Ar =; RI = (CH2)2CH(CH3)2 CH3 Ri = H Synthèse avec un acide aminé (VIII) non chiral. On dissout 5,5 g de l'aniline (composé 15) préparée précédemment dans ml de diméthylformamide. On ajoute successivement au mélange réactionnel 10,8 g de BOP, 4,26 g de N-Boc-glycine, puis goutte à goutte 4,69 g de triéthylamine et on abandonne le mélange réactionnel, sous atmosphère inerte, à température ambiante, pendant 20 heures. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau froide et extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse des cristaux blancs qui sont purifiés par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/éther diéthylique 95/5 (vv) pour obtenir des cristaux blancs de Nterbutyloxycarbonyl-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)isopentyl carbamoylméthylamine]; F = 132 C; Rendement: 91%. PREPARATION IV Composé 30 - Intermédiaire de formule (V) H3CO OCH3 (V): Ar =; RI,=H. CH3 Synthèse avec un acide aminé (VIII) non chiral. 2723739 A 100 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 6,6 g de N- Boc-glycine, 15,6 g de BOP, puis à 0 C on ajoute, goutte à goutte, 14 ml de triéthylamine. On abandonne le mélange pendant 20 minutes à 0 C et on additionne ensuite par portions, 6,7 g de chlorhydrate de 2,6-diméthoxy4- méthylaniline. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 15 heures. On additionne 400 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave successivement la phase organique par 3 x 200 ml d'eau, par une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 1 N, puis par de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse un résidu semi-cristallin que l'on concrète dans l'éther diisopropylique pour fournmir le N-terbutyloxycarbonyl-[(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)carbamoylméthylamine], sous forme de cristaux blancs; F = 146 C; Rendement: 96%. PREPARATION V Composé 31 - Intermédiaire de formule (VI) H3CO OCH3 (V): Ar =; Rl =--CHCO2CH2CeH5 ; CH3 Rl = -(CH2)4 -CH3, énantiomère R Synthèse avec un acide aminé (VIII) chiral. On dissout 3,2 g de N-pentyl-(2,6-diméthoxy-4-méthyl)aniline (composé 16) (IV) dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute successivement à 0 C, 5 g de l'acide N-Boc-aspartiqueJ-O-benzylester, 7,2 g de BOP puis goutte à goutte 1,6 g de N-éthylmorpholine et on abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 19 heures. On ajoute ensuite 200 ml d'acétate d'éthyle et lave la phase organique successivement avec 2 x 200 ml d'eau, 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1N aqueuse, 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N aqueuse et deux fois 200 ml d'eau. 26 2723739 La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. L'huile orangée obtenue est purifiée par filtration sur un lit de silice, élun'it: dichlorométhane, pour obtenir le 3-(N-terbutyloxy- carbonyl)amino-3-{[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentyl]carbamoyl}propio- nate de benzyle sous forme d'huile; Rendement: 98%. PREPARATION Vl Composé 32 - Intermédiaire de formule (VI) H3CO OCH3 (VI): Ar =; R= -CH2C6H5 ; CH3 R = H. On dissout 3,99 g de N-terbutyloxycarbonyl-[(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)carbamoylméthylaminel (composé 30) dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute par portions 0,5 g d'hydrure de sodium en suspension à 60 % dans l'huile, à 0 C. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute, goutte à goutte, au mélange réactionnel 2,16 g de bromure de benzyle en solution dans 30 ml de diméthylformamide. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures puis on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse un résidu semi-cristallin que l'on concrète dans de l'éther diisopropylique pour obtenir: la N-terbutyloxycarbonyl- [benzyl(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)carbamoylméthylamine] sous forme de cristaux blancs, F = 163 C; Rendement: 85%. En procédant selon les PREPARATIONS (IV), (V) et (Vl) on prépare les composés intermédiaires 33 à 53 décrits dans le TABLEAU C ci-après. 27 2723739 TABLEAU C: Intermédiaires de formule (VI) R1l I Ri -N-CO-CH-NH--Boc )(3 OCH3 x2t X, C^OMPO RI RIi et configurationX1 X2 X3 F; *C 33 -(CH2)4CH3 H CH3 H OCH3 124 34 -(CH2)4CH3 H OCH3 CH3 CI huile -(CH2)4CH3 H OCH3 OCH3 H 174 36 -(CH2)4CH3 H CI CH3 H huile 37 - (CH2)4CH3 H Cl OCH3 H 84 38 -(CH2)4CH3 H CH3 OCH3 H 122 39 -(CI2)4CH3 CH2CH2CONH2 (R)CH3 H H huile - (CH2)4CH3 CH2CONH2 (R) CH3 H H huile 41 -(CH2)4CH3 CH3 (R) CH3 H OCH3 huile 42 -(CH2)6CH3 H CH3 H OCH3 108 43 -(CH2)30CH3 H CH3 H OCH3 135 44 -(CH2)2CH (CH3)2 H OCH3 H OCH3 huile H CH3 H OCH3 191 46 -CH2CH2H CH3 H H 170 47 -(CH2)4CH3 CH2CHCOOC3 H OCH3 huile -C5) CH3CH (S) 28 2723739 TABLEAU C: Suite1 Compo5 RI Rii et configurationX1 X2 X3 F; C No 48 -(CH2)4CH3 -H2 CH3 H OCH3 huile _ _ _ _ _ _ _ _ _ _:(R) 249 -(CH2)4CH3 -CH2--1C CH3 H OCH3 huile 4.9 -(CH2)4C2H3 2 3 5 / (R) -(CH2)4CH3 -HH2 CH3 H OCH3 159 (R) - CH COH 51 -(CH2)4CH3 CH3 H OCH3 huile (R) 52 -(CH2)4CH3 -CH2 CH3 H OCH3 huile 53 -(CHI- 2)4CH3 H Ar = 1-naphtyle huile 29 2723739 PREPARATION Vl Composé 54 - Intermédiaire de formule (VII) H3CO OCH3 (VII): Ar =; RI = -(CH2)2CH(CH3)2; CH3 RI, = H. On dissout 7,8 g d'anilide N-boculé (VI) (composé 29) préparée précédemment selon la PREPARATION lII dans 80 ml d'acétate d'éthyle et on refroidit à 0 C. On ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle puis on laisse revenir à température ambiante pendant 2 heures. On évapore à sec l'acétate d'éthyle et reprend le résidu semi-cristallin par de l'éther diéthylique. Les cristaux blancs obtenus sont filtrés et lavés avec de l'éther diéthylique pour fournir des cristaux blancs de chlorhydrate de [(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)isopentyl]carbamoylméthylamine; F = 214 C; Rendement: 96 %. En procédant selon la préparation VII, on prépare les composés intermédiaires 55 à 76 décrits dans le TABLEAU D ci-après. 2723739 TABLEAU D: Internmédiaires de formule (VII) Rl, Ri -N-CO-CH-NH2 1X3: OCH3 X2 Xl COPOe RI Ril et confligurationX1 X2 X3 F; C Ne 55 -(CH2)4CH3 H CH3 H OCH3 192 56 -(CH2)4CH3 H OCH3 CH3 Cl huile 57 - (CH2)4CH3 H OCH3 OCH3 H huile 58 -(CH2)4CH3 H Cl CH3 H huile 59 -(CH2)4CH3 H Cl OCH3 H huile _2060_ -(CH2)4CH3 H CH3 OCHl; H 161 61 -(CH12)4CH3 CH2CH2CONH2 (R)CH3 H OCH3 212 62 -(CH2)4CH3 CH2CONH2 (R) CH3 H OCH3 170 63 -(CH2)4CH3 CH3 (R) CH3 H OCH3 huile 64 -(CH2)6CH3 H CH3 H OCH3 169 -(CH2)3OCH3 H CH3 H OCH3 196 66 -(CH2)2CH (CH3)2 H OCH3 H OCH3 120 __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ H Ca 67 H H CH3 H OCH3 207 68 H CH3 H OCH3 190 --CH2---3 69 -CH2CH2H CH3 H OCH3 215 31 2723739 TABLEAU D: Suite 1 CoposéRI Rii et configurationX1 X2 X3 F; C N* |70 -(CH2)4CH3 CH2CH2COOCH2 CH3 H OCH3 huile - CH2CH2C (s) S71 -(CH2)4CH3 -H2COOC CH3 H OCH3 huile (R) 72 -(CH2)4CH3 CH2 CH3 H OCH3 90 76- -CH2)4H { r=1rrprb / (R) 73 -(CH2)4CH3 CH20CH2 CH3 H OCH3 huile (R) [_ 74 -(CH2)4CH3 CH2COOCH2 CH3 H OCH3 huile (R) -(CH2)4CH3 -HCH3 H OCH3 huile (R) 76 -(CH2)4CH3 H Ar = 1-naphtyle 85 32 2723739 EXEMPLE 1 H3CO OCH3 (I): Ar = ' R =(CH2)2CH(CH3)2; Ri = H; CH3 Ra's = I CH2COOCH3 On dissout 0,8 g du chlorhydrate de [(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)isopentyl]carbamoylméthylamine (composé 55) dans 10 ml de diméthylformamide et à température ambiante on ajoute successivement au mélange réactionnel 0,58 g de l'acide (1-méthoxycarbonylméthyl)-2- indolcarboxylique, 1,12 g de BOP puis, goutte à goutte, 0,74 g de triéthylamine. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 20 heures puis on le verse dans de l'eau froide et extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés à l'eau puis séchés sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile jaune que l'on purifie par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 98/2 (vv) pour obtenir des cristaux blancs de {2-[(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)isopentylcarbamoyl- mérnthylcarbamoyl-1-indolyl}acétate de méthyle; F = 141 C; Rendement 91%. 33 2723739 EXEMPLE 2 H3CO OCH3 (I): Ar = RI =-(CH2)2CH(CH3)2; R= H; CH3 Ril = uI/ CH2COOH On met en suspension 0,6 g de l'ester préparé selon l'EXEMPLE 1 dans 20 ml de méthanol et additionne au mélange réactionnel 1,8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 1N. On ajoute 6 ml de diméthylformamide pour homogénéiser le mélange réactionnel puis abandonne le mélange réactionnel 2 heures à température ambiante. On évapore le méthanol et verse le résidu dans de l'eau froide. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N aqueux et extraite par le dichlorométhane. Les extraits organiques sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse des cristaux blancs d'acide {2[[(2,6- diméthoxy-4-méthylphényl)isopentyl]carbamoylméthylcarbamoyl]-1 - indolyl}acétique qui sont lavés avec de l'éther diisopropylique, F = 208 C; Rendement: 96%. 34 2723739 EXEMPLE 3 H3COOCH3 (1): Ar =; Ri =-(CH2)4CH3; Ri = -CH3; CH3 RI,=; énantiomère R. H On met en suspension 0,6 g du chlorhydrate de (R)-2-[(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)pentyl]carbamoyléthylamine (composé 63) dans 10 ml de diméthylformamide. A 0 C, on ajoute 0,286 g d'acidel H-indol-2carboxylique, 0,808 g de BOP et, goutte à goutte, 0,6 g de Néthylmorpholine et on abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau froide et extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse un résidu cristallin brun que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/éthanol 99/1 (v/v) pour obtenir la (R)-N-{2- [(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)pentylcarbamoyléthyl}-1 H-indole-2- carboxamide, sous forme de cristaux blancs; F = 193 C; Rendement: 84 %. 2723739 EXEMPLE 4 H3CO OCH3 (1): Ar = Ri Ri =-CH2-; Ra= H CH3 R = CH2CH2CN On dissout 1,5 g du chlorhydrate de [(cyclohexylméthyl)(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)]carbamoylméthylamine (composé 67) dans 10 ml de diméthylformamide puis on ajoute successivement 0,918 g de l'acide [1-(2- cyanoéthyl)-2-indolyl]carboxylique, 1,95 g de BOP, puis goutte à goutte 1,28 g de triéthylamine. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 3 heures puis on le verse dans l'eau froide et extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 98/2 (vv) pour obtenir le 3-{2- [ (cyclohexylméthyl)(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)]carbamoylméthylcarba- moyl-1-indolyl}propionitrile sous forme d'une mousse pâteuse Rendement: 91%. 36 2723739 EXEMPLE 5 )5 H3CO OCH3 (1): Ar = 2 R =-CH2; Ri = H; CH3 R111 :", = CH2H2COOCH3 On sature à 0 C (durée 30 minutes) 40 ml de méthanol avec de l'acide chlorhydrique gazeux. On y introduit, goutte à goutte, 1,9 g du nitrile préparé selon l'EXEMPLE 4, préalablement dissous dans 10 ml de méthanol et refroidi à -10 C et on abandonne le mélange réactionnel à -5 C pendant 18 heures. On dégaze puis évapore à sec le méthanol. Le résidu est repris par un mélange d'eau et de méthanol et on abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 3 heures. On évapore à sec, reprend le résidu par de reau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 98/2 (v/v) pour obtenir des cristaux blancs, de 3-{2-[(cyclohexylméthyl)(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)] carbamoylméthylcarbamoyl]-1-indolyl} propionate de méthyle; F = 68 C. Rendement: 92 %. 37 2723739 EXEMPLE 6 H3CO OCH3 (1): Ar =;R. =-CH2-; R,= H CH3 RIII = CH2CH2COOH On dissout 1,2 g de l'ester préparé précédemment selon l'EXEMPLE 5 dans 15 ml de méthanol et additionne 3,4 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 18 heures puis on évapore le méthanol et reprend le résidu par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. L'huile incolore est cristallisée dans du pentane pour fournir des cristaux blancs d'acide 3- {[2-[(cyclohexylméthyl)(2,6-diméthoxy-4méthylphényl)] carbamoylméthylcarbamoyl]-1-indolyl}propionique; F = 110 C; Rendement: 98 %. 38 2723739 EXEMPLE 7 Ar =HCO - OCH; R1 CH OC (I) À r = RIA =- CH2; Ri= H ; CH3 R CH2CH2CO- NH- 1 5 On dissout 0,6 g de l'acide préparé selon l'EXEMPLE 6 dans 10 ml de diméthylformamide puis on ajoute au mélange réactionnel 0,173 g de 2adamantanamine, 0,505 g de BOP, puis, goutte à goutte, 0,227 g de triéthylamine. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 18 heures puis on le verse dans l'eau et extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant dichlorométhane/méthanol 99/1 (v/v). On obtient des cristaux blancs de N-(2-adamantyl)-3[2- [(cyclohexylméthyl)(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)]carbamoylméthyl- carbamoyl}-1-indolyl] propionamide; F = 96 C; Rendement: 88%. En procédant selon les EXEMPLES 1 à 7 et en utilisant les produits de départ appropriés, on prépare les EXEMPLES 8 à 100 décrits dans les TABLEAUX I à VI ci-après. 39 2723739 TABLEAU I RU I CH3-(CH2)4-N-CO-CH-NH-CO I H3CO OCH3 W CH3 Exemple RII W F; C [0] Numéro tD Numérwo (c =; solvant) 8 H H 180 - 9 H -CH2COOCH3 130 - H -CH2COOH 188 - 11 H -CH2CH2COOH 76 12 -CH3 -CH2COOCH3 73 2723739 TABLEAU I Suite 1 Exmple Rim W F; C [a]2 Numéro (c =; solvant) 13 -CH3 -CH2COOH 98 - 99,6 (1; CH30H) 14 -CH20H H 124 48,4 14 -CH2OH H ( HC2 (1; CH2CI2) 205 - 76,8 -CH2COOH H (1 CH3CI3) 110 -84,6 16 -CH2CH2COOH H 1 (0,9; DMF) +67,6 17 -CH2CH2COOH H(0,9; DMF) 252 - 12,7 18 H (1,05; CH2CI2) 204 - 8,8 19 HCH (0,99; DMF) 2 5 2__ _ __ _ _ _ _ _ _ _ -CH2CH2COOCH2 H + 57 (1;DMF) 41 2723739 TABLEAU:I Suite 2 Exmple R. W F;oC [a] Numéro (c =; solvant) 21 -CH2CH2COOCH2 H - 56,2 (1; DMF) 22 -CH2OCH2 H - 62,2 (1; CH2CI2) 206 23 -CH2CONH2 H insoluble - 99,8 24 -CH2CH2CONH2 H (1: CH2CI2) * - H 193 non o / Cld2déterminé 245 t6CH2 192 - 36,6 26 -CH2OH -CH2COOH (1; CH3OH) - 85 27 -CH2COOH -CH2COOH (1; CHCI3) 100 -67,7 28 -CH2CH2COOH -CH2COOH 1 (0,9; DMF) 42 2723739 TABLEAU 1: Suite 3 Exemple R_. w F;C o Numéro (c; solvant) 128 + 73,3 29 -CH2CH2COOH -CH2COOH (0,9; DMF) - 25,6o -CH.--O -CH2COOH (1,02; 1 CH30H) 238 - 8,3 31 CH2 H -CH2COOH (1,02; DMF) - 62,7 32 -CH2CONH2 -CH2COOH (1; CH3OH) 2O - 106,4 33 -CH2CH2CONH2 -CH2COOH (1,17; CH2CI2) 87 - 62,20 34 -CH2OH -CH2COOCH3 (1; CH3OH) 104 -81 -CH2COOH -CH2COOCH3 (0,99; CHCI3) - 62,4 36 -CH2CH2COOH -CH2COOCH3 (0,9; DMF) 43 2723739 TABLEAU 1: Suite 4 Exemple R_ W F; oc a Numéro (c =; solvant) 162 - 21,8 37 -CH2 HCOOH(CH30H) 1 0 38C10 2CC120 -10,6 38 - CH2 -CH2COOCH3 (0,98; DMF) - 47,3 :" -C0ÉXXb (0,9; DMF) -CHCH2C 48 + 47 -CH2CH2COOCH-CH2CH3 (0,9; DMF) 205_ -CH2c-CH2COH3213 -115,2 I41 -CH2CONH2-CH2COOCH3__(1; CH2Cl2) 152 - 80,8 42 -CH2CH2CONH2-CH2COOCH3 (1,02; CH2CI2) 44 2723739 TABLEAU:I Suite 5 Exemple R. w F; C Numéro (c =; solvant) 43 -CH2COOCH2 6-51,8 l[J (1; CHCI3) 154 -35,8 44 -CH2OCH2 -CH2COONa (0,92; CH3OH) i Le carbone asymétrique portant RI, des EXEMPLES 17, 20, 29, 40 est de configuration S. dans les autres exemples ce même carbone est en confi- guration R. 2723739 TABLEAU II CH3-(CH2)4- N -CO-CH2-NH-CO-I I w x2 1 Exemple X X2 X3 W F; C numéro 4 4 5OCH3 CH3 Cl -CH2COOCH3 129 OCH3 CH3 Cl H 178 OCH3 CH3 Cl CH2COOH 175 Cl CH3 H CH2COOCH3 90 Cl CH3 H H 189 Ci CH3 H -CH2COOH 197 51 CI OCH3 H H 194 46 2723739 TABLEAU Il: Suite 1 Exemple x2 X3 W F; C numéro CI OCH3 H -CH2COOCH3 132 _ Cl OCH3 H -CH2COOH 118 CH3 CI H H 196 SCH3 CI H -CH2COOCH3 116 CH3 CI H -CH2-COO-Na+115 47 2723739 TABLEAU III OCH3 W xi Xl Exemple| X1 | X2 W F; C numéro 1557OCH3 CH3 H 61 OCH3 CH3 CH2COOH 130 59 À59 CH3 OCH3 H 189 OCH3 OCH3 CH2COOCH3 51 61 OCH3 OCH3 CH2COOH 202 OCH3 OCH3 H 199 CH3 OCH3 CH2COOCH3 110 48 2723739 TABLEAU III: Suite 1 Exemple X1 X2 F; C numero l l CH3 OCH3 76 65 CH3 OCH3 CH2COOH 166 49 2723739 TABLEAU IV il -NH RI-N-C-CH2-NH-- o I x2 0 OCH3 W X Exemple Ri W X1 X2 F; C numéro -(CH2)6CH3 H CH3 OCH3 129 -(CH2)6CH3 -CH2COOH CH3 OCH3 178 -(CH2)6CH3 -(CH2)2COOCH3 CH3 OCH3 91 69 -(CH2)6CH3 -(CH2)2COOH CH3 OCH3 85 -(CH2)2CH(CH3)2 H CH3 OCH3 199 -(CH2)2CH(CH3)2 H OCH3 OCH3 188 2723739 TABLEAU ': Suite 1 Exemple Exemple RI X X2 F; C numér.ro -(CH2)2CH(CH3)2 -CH2COOH OCH3 OCH3 226 -CH--2 H CH3 OCH3 225 --CH;-- -CH2COO-Na+ CH3 OCH3 235 -CH2cH2s H CH3 OCH3 238 76 2-CH2CH2' -CH2COOCH3 OCH3 H 163 2-CH2CH,.4 -CH2COOH OCH3 H 198 H CH3 OCH3 234 -CH 2- -CH2COOCH3 CH3 OCH3 161 51 2723739 TABLEAU IV: Suite 2 Exemple Exemple RI X1 X2 F; C numéro --CH2COOH CH3 OCH3 212 -CH2 -/1 -CH2CONH CH3 OCH3 196 I 2 Ada (1) -(CH2)30CH3 H CH3 OCH3 198 -(CH2)30CH3 -CH2COOH CH3 OCH3 202 -(CH2)30CH3 -CH2COOCH3 CH3 OCH3 76 i -(CH2)30CH3 -(CH2)2COOH CH3 OCH3 103 -(CH2)30CH3 -(CH2)2COOCH3 CH3 OCH3 94 Note: (1) 2-Ada représente le groupe 2-adamrnantyle 52 2723739 TABLEAU V Il RI-N-C -CH2-NH-C-Rill Il H3CO OCH3 CH3 Exemple RI RI F; C numéro a15 -(CH2)4CH3 136 88-(CH2)4CH3 173 -(CH2)4CH3 173 -(CH2)4CH3 108 89 -(CH2)6CH3 17350 92 -(CH2)6CH3 1098 93 -(CH2)6CH3 15022 -(CH26H 98 N 93 -(CH2C H 122 53 2723739 TABLEAU V: Suite 1 Exemple R F;C numéro -(CH2)30CH3 101 -(CH2)3OCH3 134 -(CH2)30CH3 176 -(CH2)30CH3 174 -(CH2)30CH3 167 54 2723739 TABLEAU VI CH3-(CH2)4- N -CO-CH2-NH-Co I Ar I w Exemple Ar W F; C numéro 00) 3-CH2COOCH3 71 -CH2COOH 159 EXEMPLE 101 [2-f{butyl(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)]carbamoylméthylcarbamrnoyl}-1 - indolyl]acétate de méthyle. H3CO OCH3 (I): Ar =; Ri = CH3-(CH2)3; Ri=H; CH3 CH2COOCH3 2723739 On prépare ce produit selon le procédé décrit à l'EXEMPLE 1 à partir de la butyl(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)carbamoylméthylamine et de l'acide 1- (méthoxycarbonylméthyl)-2-indolylcarboxylique; F = 139 C; Rendement: 90 %. EXEMPLE 102 H3CO OCH3 1 (1) HAr = 0; Ri = CH3 (CH2)3; R=H; CH3 Ril = IYJt CH2COOH En procédant selon l'EXEMPLE 2, à partir du {2-[butyl(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)carbamoylméthylcarbamoyl]-1-indolyl}acétate de méthyle (EXEMPLE 101),on prépare l'acide 2-[butyl(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)- carbamoylméthylcarbamoyl]1-indolylacétique; F = 211 0C; Rendement: 92 %. 56 2723739 EXEMPLE 103 H3CO tOCH3 jCH3 (I): Ar =; RI - =CH2CO-N; R=H; CH3 H En procédant selon l'EXEMPLE 3, on prépare le N-f{[(méthylphényl) carbamoylméthyl]-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)carbamoylméthyl}-1 H- indole-2-carboxamide, F = 1 1 6 C; Rendement: 90 %; EXEMPLE 104 H3CO OCH3 (I): Ar =; RI = (CH2)3CH3; R= H; CH3 Rill = I- H 57 2723739 En procédant selon l'EXEMPLE 3, on prépare le N-[butyl(2,6-diméthoxy- 4-méthylphényl)carbamoylméthyl]-l H-indole-2-carboxamide; F = 210 C; Rendement: 91 %; REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R COR,, Ri-N-CO-CH-NH-C-Rlu I Ar (I) dans laquelle - Ri représente un alkyle en C3 à C8; un arylalkyle -Alk-Ar1 o Alk représente un alkylène de I à 4 atomes de carbone et Ar1 représente un groupe phényle ou un hétérocycle; un cycloalkylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4 et le cycloalkyle en C3-Co10; un cycloalkyle en C3-C1 0; un alcoxyalkyle dans lequel l'alcoxy est en C1- C4 et l'alkyle est en C2-C5; ou un groupe (AB)N-CO-(CH2)r-, o A est un alkyle en C1-C3, B est un alkyle en C1-C3 ou un phényle ou bien A et B forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hetérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine et morpholine, r est 1, 2 ou 3; -RI, représente l'hydrogène; un alkyle en C1-C6; un hydroxyalkyle en C1-C5; un groupe -(CH2)m-COR2 dans lequel m est un entier de 1 à 26 3 et R2 représente un hydroxyle, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe benzyloxy, un groupe - NR3R4 dans lequel R3 ou R4 représentent indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine; un groupe aralkyle -(CH2)n-Ar2 dans lequel n est un entier de 1 à 4 et Ar2 représente un phényle ou un hétérocycle ou un groupe phényle substitué par un hydroxyle ou par un benzyloxy; un cycloailkylalkyle dans lequel I'alkyle en C1-C4 et le cycloalkyle en C3-C10; un aminoalkyle en C1-C4; un guanidinoalkyte en C1-C4; un imidazolylalkyle en CÂ-C3 un alkylthloalkyle dans lequel les alkyles sont en C1-C3; un benzyloxyalkyle dans loque l'alkyle est en C1-C3; Ril, représente un groupe naphtyle; un groupe quinoléinyle; un groupe i6oquino1linyle; un groupe indolyle non substitué, substitué sur un carbone, ou substitué sur l'azote par un groupe alkylcarbonyle en Cl-G4, par un groupe -(CH2)p- CORs, p étant un entier de O à 4 et R5 représentant OR'5 ou NR'5R"5 avec R'5 et R'5 identiques ou non représentant l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, par un hydroxyalkyle en C1-C4, par un alcoxyalkyle en C2-C6, par un cyanoaUkyle en C2-C4, par un tétrahydropyranyle, par un adamantylaminocarbony,l-alkyve en CI-C4, par une chaîne -(CH2>q-, q étant un entier de 2 à 4 dont un des carbones substitue le noyau phényle du groupe indole pour -:onstituef un cycle; - Ar représente un groupe 2-méthoxy-3-pyrldinyle, 4-méthoxy-S- pyrimidlnyle ou 2-méhoxyphényle contenant au moins deux autres substituanrts choisis parmi un alkyle en Cl-C3, un alcoxy en C1-03, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle; ou Ar représente un groupe naphtyle; ou bien Ri et RIl oonsituent ensemble un groupe Z (CH2);- Z W dans lequel g représente O, 1 ou 2 et Z représente un alkyle en C1-C4, un alcoxy en Cl-C3 ou un halogène; ou éventuellement un de leurs sels. 2. Composé selon la revendication 1, de formule: R R,-N-CO-CH -NH -CO-R111, (la) H3C00 O OCH3 CH3 dans laquelle RI, et RlI, sont tels que définis dans la revendication 1 pour (I) et Rla représente un aikyle en C5-C8; un arylalkyle -Alk-Ar o Alk représente un alkylène de 1 à 4 atomes de carbone et Ar représente un groupe phényle ou un hétérocycle; un cycloalkylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4 et le cycloalkyle en C3-Co10; un cycloalkyle en C3- C10; un alcoxyalkyle dans lequel I'alcoxy est en CI-C4 et l'alkyle est en C2-C5; ou un groupe (AB)N-CO-(CH2)r-, o A est un alkyle en C1-C3, B est un alkyle en C1-C3 ou un phényle ou bien A et B forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine et morpholine, et r est 1, 2 ou 3 ou éventuellement un de leur sel. 3. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquel Ar représente un groupe naphtyle et RI est Rla tel que défini dans la revendication 2 et ses sels éventuels. 4. Composé selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle R, est autre que de l'hydrogène et dans laquelle le carbone portant le substituant RIl est en configuration R et ses sels éventuels. 61 2723739 5. Composé selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle RI et Ri, constituent ensemble un cycle Z Z-(cH2)9- o g et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et dans laquelle le carbone portant Ri, est en configuration S et ses sels éventuels. 6. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 de formule (I) caractérisé en ce que: soit on acyle un composé de formule: Ar-NH2) dans laquelle Ar est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 avec un halogénure d'acide de formule R'-CO-X dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome et R' est tel que R'- CH2- représente RI tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ou avec l'un de ses esters activés en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la N- éthylmorpholine, dans des solvants organiques tels que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le chloroforme, le diméthylformamide ou le tétrahydro- furane pour conduire à un composé de de formule: H-N-COR' Ar dans laquelle R' et Ar sont tels que définis ci-dessus pour les réduire ensuite par un hydrure alcalin tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique ou diisopropylique ou le tétrahydrofurane, pour conduire à un composé de formule: 62 2723739 H-N-CH2R' I Ar (IV) dans laquelle CH2R' représente RI tel que défini ci- dessus et Ar est tel que défini ci-dessus, pour les coupler avec des aminoacides N-protégé de formule: Rit I Boc-NH-CH -COOH (VIII) dans laquelle RI, est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 et dans laquelle, le cas échéant, les fonctions réactives de Rll ont été protégées pour conduire à un composé de formule: R, I Ri-N-CO -CH-NHBoc I Ar (VI) dans lesquelles RI, Ar et RI, sont tels que définis ci-dessus, soit on effectue directement le couplage du composé (Il) avec un amino- acide N - protégé de formule (VIII) pour conduire à un composé de formule: R,I NH-CO-CH-NH-Boc Ar (V) dans laquelle Rll et Ar sont tels que définis pour (I) lequel est ensuite N- alkylé après génération de l'anion par une base forte pour obtenir un composé de formule: 63 2723739 R11 Ri-N-CO-CH-NH-Boc I Ar I RI-N-CO -CH-NH2 I Ar (Vil) lequel est alors acylé avec un acide de formule RiiICOOH préalablement activé pour conduire à un composé (I) selon la revendication 1 ou l'un de ses sels éventuels. 7. Composé de formule: R11 I RI-N-CO -CH--NH2 I Ar (Vil) dans lequel RI, Ar et Rl, sont tels que définis dans la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 64 2723739 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, contenant de 0, 5 à 1000 mg de principe actif.