Brevet FR2725134A1 — publié le 19960405

La présente invention concerne généralement une nouvelle association pharmaceutique trouvant application dans le traitement des syndromes douloureux à composante musculaire et plus particulièrement dans le traitement des lombalgies algues. Plus précisément, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une association d'ibuprofene ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé et de thiocolchicoside ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. L'ibuprofene ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique est un médicament bien toléré, doté d'activités analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique (Merck Index, lie édition, N04 812). Ce médicament est notamment utilisé dans le traitement de la douleur et des maladies inflammatoires à des doses quotidiennes de l'ordre de 1200 à 1 800 mg. Le thiocolchicoside est un analogue soufré de synthèse d'un glucoside naturel du colchique se comportant pharmacologiquement comme un myorelaxant. Ce composé constitue le principe actif du médicament commercialisé sous la dénommination Coltramylt) proposé dans le traitement d'appoint des contractures douloureuses ainsi qu'en gynécologie pour le traitement de la dysménorrhée. n a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association de I'ibuprofene ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et du thiocolchicoside ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présente un profil pharmacologique particulièrement intéressant et peut être utilisée avec profit en thérapeutique notamment dans le traitement de la douleur, l'impotence et la contracture musculaire dans les lombalgies aigues. L'effet bénéfique de l'association conforme à la présente invention a été démontré dans une étude clinique chez des patients atteints de lombalgies. Les résultats obtenus ont montré que cette association entraîne une amélioration de la douleur supérieure à celle observée après administration de l'ibuprofène seul ou du thiocolchicoside seul à la même dose. Avantageusement, l'association pharmaceutique conforme à la présente invention se présentera sous une forme appropriée pour une administration par voie orale comme par exemple sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules ou de granulés. Une telle composition peut être préparée selon des méthodes connues en soi, notamment en incorporant le principe actif constitué par l'association précitée à des excipients habituellement utilisés tels que le lactose, les dérives de la cellulose, le stéarate de magnésium, des véhicules aqueux ou non, des corps gras d'origine animale ou végétale ainsi que des agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, des conservateurs, arômes ou colorants. La dose journalière utilisable d'ibuprofene et de thiocolchicoside dépendra bien entendu de l'état du patient à traiter. Une dose journalière appropriée de thiocolchicoside est comprise entre environ 1 et environ 20 mg, de préférence entre 6 et 12 mg. Par ailleurs, le rapport pondéral du thiocoîchicoside à l'ibuproRene sera généralement compris entre environ 1:50 et environ 1:200, et sera de préférence de 1:100. Avantageusement, une composition pharmaceutique selon l'invention se présentera sous forme de doses unitaires. Comme exemple de doses unitaires convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer celles contenant 2 mg de thiocolchicoside et 200 mg d'ibuprofene ou 4 mg de thiocolchicoside et 400 mg d'ibuprofene. Une posologie journalière correspondant à 12 mg de thiocolchicoside et 1200 mg d'ibuprofene semble particulièrement appropriée. Le thiocolchicoside peut être utilisé sous forme libre ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. De même, l'ibuprofene peut être utilisé sous forme libre ou sous forme d'un sel comme par exemple un sel de potassium, de sodium, d'aluminium ou de lysine. ETUDE GIINIOUE: Pour mettre en évidence l'effet de potentialisation exercé par le thiocolchicoside vis-à-vis des effets de l'ibuprofene, on a réalisé un essai clinique en double aveugle sur deux groupes de 20 patients répondant aux critères généraux suivants: - l'âge des patients s'échelonne de 16 à 45 ans, la moyenne se situant à 32,5ans; -65% des patients sont des sujets masculins et 35 ou des sujets féminins; - chacun de ces patients souffle de lombalgie aiguë d'intensité supérieure ou égale à 50 mm sur une échelle visuelle analogique (EVA); - chacun de ces patients soufre d'une impotence fonctionnelle dont le score est inférieur ou égal à 2 selon une échelle à 5 modalités de réponses définie comme suit:: "Vous pouvez effectuer toutes vos activités quotidiennes: -O:sansdifficulté - 1 : avec un peu de difficulté -2: avec beaucoup de difficulté -3:pas du tout -4: vous ne pouvez ni vous lever, ni vous déplacer" - chaque patient présente un blocage ou une raideur vertébrale dont l'intensité, selon l'indice de Schober, est inférieure ou égale à 3 cm et selon la distance main/sol (DMS) supérieure ou égale à 30 cm. Les 20 patients du premier groupe ont reçu l'ibuprofene seul administré à une dose quotidienne de 1 200 mg. Les 20 patients du deuxième groupe ont reçu une association ibuprofne-thlocolchicoside administrée à une dose journalière correspondant à 1 200 mg d'ibuprofène et 12 mg de thiocolchicoside. PLAN DE L'ESSAI Chaque patient(e) a été vu(e) en consultation à trois reprises : J0, J2, J7. Les patients ont dû cesser leurs activités professionnelles ou ménagères pendant toute la durée de l'essai et respecter un repos strict au lit pendant les deux premiers jours. Chaque patient a dû remplir chaque jour de l'essai une fiche d'autoévaluation sur les items suivants : douleur spontanée, consommation de comprimes de paraeétamol, cotation de l'impotence fonctionnelle, jugement global de l'efficacité du traitement, de la tolérance du traitement. Consultation à J0: Un examen clinique a été pratiqué, une cotation de la douleur spontanée par une EVA a été effectuée, ainsi qu'une cotation de l'impotence fonetionnelle, une cotation de la raideur vertébrale selon l'indice de Schober et la mesure en cm de la distance main-sol. Une mesure de l'état clinique a été réalisée selon le procédé APPAS. (Société ARIEL), permettant après analyses des graphes une étude fine de l'amplitude des mouvements dc fíexion-extension en latéralité en terme de déplacement, vitesse et accélération des points choisis. Consultation à J2 et J7: Un nouvel examen clinique a été pratique avec cotation de la douleur spontanée, de l'impotence fonctionnelle, de la raideur vertébrale. Une mesure de l'état clinique par le procédé A.PA.S. a été effectuée. Les données rapportées par le (la) patient(e) sur sa fiche d'autoévaluation ont été vérifiées par l'investigateur d reportées intégralement, sans modifications, sur le cahier d'observations. Lors de la dernière consultation (J7), chaque patient(e) a remis sa fiche à l'investigateur qui l'a joint au cahier d'observations. TRAITEMENT ETUDIE Chaque patient a pris tous les jours pendant 8 jours selon la liste de randomisation: soit 2 gélules de 200 mg d'ibuprofène et 2 mg de thiocolchicoside matin, midi et soir; .soit 2 gélules de 200 mg d'ibuprofène matin, midi et soir. EVALUATION DE L'EFFICACITE L'évaluation de l'efficacité a été faite sur des critères cliniques (douleur spontanée, consommation de comprimés de paracétamol, cotation de l'impotence fonctionnelle, cotation de la raideur vertébrale) et paraclinique (procédé A PAS.: deux prises de vues obligatoires à JO et J7 par caméra vidéo GV; digitalisation des images (environ 60 images retenues par prise de vue) ; transformation des images, animation des images retenues, analyse des graphes permettant l'étude fine de l'amplitude des mouvements de flexion/extension et de latéralité: déplacement, vitesse et accélération des points choisis pour cette étude). EVALUATION DE LA TOLERANCE Lors de chacune des consultations d'évaluation (J2 et J7), par analyse de la fiche d'auto-évaluation et par interrogatoire, la tolérance générale du traitement a été appréciée à l'aide d'une échelle en 4 modalités de réponses: 1= très bonne, 2 = bonne, 3 = moyenne, et 4 = mauvaise. Les tests utilisés ont été: - test de Bartlett et Fisher pour la vérification de l'homogénéité des variances des réponses quantitatives, - analyse de Variance de Fisher et test de comparaison multiple (test SNK) pour l'analyse comparative des réponses quantitatives, - analyse de Variance de Kruskall-Wallis et test de comparaison multiple (test de DUNN) pour l'analyse comparative des réponses qualitatives, - calcul des tableaux de contingence croisant les produits avec les modalités de réponse de paramètres qualitatifs, - test de Chi2 pour l'analyse des tableaux de contingence. La correction de continuité (correction de Yates) étant effectuée si nécessaire, - probabilité exacte de Fisher pour l'analyse des tableaux 2c2 lorsquc les conditions du Chi2 ne sont pas remplies. Les risques retenus sont: Alpha = 0,05 (5 %) et Béta = 0,10 (10 %). RESULTATS 1. En ce qui concerne les paramètres cliniques subiectifs (auto-évaluation): A. DOULEUR SPONTANEE Une amélioration significative (p (p B. IMPOTENCE FONCTIONNELLE L'analyse comparative des groupes par le test de comparaison multiple SNK montre que les différences significatives relevées par l'analyse de variance sont statistiquement très significatives à partir du 3ejour de traitement. Ces différences sont en faveur de l'association ibuprofene-thiocolchicoside. 2. En ce qui concerne les paramètres cliniques et paracliniques objectifs (procedure manuelle et procédure APAS.): A DISTANCE MAIN-SOL Amélioration significative de la souplesse musculaire lombaire à partir du 2e jour de traitement (p Distance Main-Sol (procédure manuelle) (cm) Visite ASSOCIATION IBUPROFENE JO 45,05 # 2,42 48,35 # 2,70 NS J2 27,82#2,5 39,45#3,23 J7 9,35#2,24 25,00#2,17 Distance Main-Sol (procédure A.PA.S.) Les résultats sont superposables à ceux obtenus par procédure manuelle. Significatifs à J2 (p (p Visite ASSOCIATION IBUPROFENE JO 44,53 t 2,46 17,79 t 2,74 NS J2 27,18 t 2,55 38,83 t 3,22 0,05 J7 8,91 t 2,16 24,41 t 3,16 0,001 B. INDICE DE SHOBER Indice dc Shober (procédure manuelle) L'amélioration de la souplesse vertébrale est nette et devient très significative à partir de J2 (p Visite ASSOCIATION IBUPROFENE JO 2,74 t 0,04 2,62 t 0,06 NS J2 4,00 t 0,21 3,08 t 0,16 0,05 J7 4,87#0,12 3,80#0,23 Indice de Shöber (procédure A.P.A.S.) Les résultats sont superposables par rapport à la procédure manuelle avec un grain de plus de 2 cm à J7. Différence significative avec l'autre groupe (p L'étude par le procédé APPAS. à partir de banques de données des pressions discales (L5-S1) ne montre pas dc différence significative entre les deux groupes à J7. .Compression (procédure A.P.A.S.) (Newton) Visite ASSOCIATION IBUPROFENE | p JO 105604+49,12 89387+42,22 NS J7 961,39+51,59 92890+54,32 NS Distension (procédure A.PAS.) (Newton) Visite ASSOCIATION IBUPROFENE JO 42862+19,32 37381 # 17,64 NS J7 433,73 + 23,92 378,71 # 17,53 NS 3. L'efficacité globale du traitement évaluée à l'aide d'une échelle à quatre modalités de réponse montre des différences significatives bénéfiques dès le premier jour de traitement plus nettes à partir du 2e jour (p La tolérance globale a été satisfaisante pour les deux groupes, sans différence significative ; il est à noter qu'aucun effet secondaire n'a été relevé chez l'ensemble des patients des deux groupes traités. EN CONCLUSION Cet essai randomisé montre l'efficacité notable d'une association ibuprofene-thiocolchicoside sur la douleur, l'impotence et la contracture musculaire dans les lombalgies aigues. On donnera maintenant plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention EXEMPLE 1: Comprimé: ibuprofène........... ... .......200 mg thiocolchicoside............. .... .. ........2 mg cellulose microcristalline........ ....... 20 mg lactose..................... ............ .. .......25 mg glycolate d'amidon sodé....... ... .....11,5 mg silice colloïdale...... . . ......1,5 mg acide stéarique... . .. ......2,5 mg stéarate de magnésium....... .......2,5 mg pour un comprimé EXAMPLE 2: Gélule: ibuprofène ........... ... .......200 mg thiocolchicoside ......... ... .. .......2 mg laurylsulfate de sodium ........ 2 mg amidon de maïs....... .. . .......5 mg stéarate de magnésium...... . ......1 mg pour une gélule REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une association d'ibuprofenc ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé et de thiocolchicoside ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, comme par exemple sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules ou de granulés. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral du thiocoîchicoside à l'ibuprofene est généralement compris entre environ 1:50 et environ 1:200, dc préférence de l'ordre de 1:100. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire contenant de 2 à 4 mg de thiocolchicoside et de 200 à 400 mg d'ibuprofene. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend 2 mg de thiocolchicoside et 200 mg d'ibuprofene. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'ibuprofène est sous la forme d'un sel choisi parmi les sels de potassium, de sodium, d'aluminium ou de lysine.