Brevet FR2733234A1 — publié le 19961025

La présente invention concerne l'utilisation comme médicament notamment comme agent anti viral, de dérivés phosphotriesters de l'acyclovir (ACV). Dans la demande de brevet WO93/24510 est décrite une approche très générale permettant de délivrer intracellulairement des mononucléotides via l'utilisation de phosphotriesters nucléosidiques neutres substitués par deux groupements bioréversibles. Cette approche peut étire appliquée à tout type d'analogues nucléosidiques qui se doivent, pour exercer leurs activités biologiques, d'entre métabolisés en leurs dérives triphosphates. Ce tic métabolisation intracellulaire s'effectue généralement via l'action successive de trois kiioases, la première étant hautement sélective et fortement régulée. II s'ensuit que si un analogue nucléosidique n'est pas monophosphorylé au préalable par une première kinase, son activité inhibitrice ne peut s exprimer. Certains virus, comme ceux de l'herpès simplex, encodent une kinase virale susceptible d'activer certains analogues nucléosidiques alors que les kinases cellulaires ne le peuvent pas. En particulier, certains acyclonucléosides qui ne sont pas substrats de la première kinase cellulaire ne présentent aucune activité contre des virus n'apportant pas leur propre kinase. C'est le cas de l'acyclovir (ACV) dont l'activité anti- herpétique est bien établie suite à sa monophosphorylation sélective par la thymidine kinase des virus herpes simplex (llsV). Par contre, ce mème acyclovir n'est pas actif contre d'autres virus, tels le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou encore celui de l'hépatite B (HBV) qui n'apportent pas de kinases spécifiques. Par ailleurs, I'ACV n'est que peu actif contre des virus herpétiques dont l'activité thymidine kinase est réduite ou manquante, par exemple le virus d'Epstein-Barr ou le cytomégalovirus. Enfin, il est bien établi que des virus herpes simplex résistant a l'acyclovir pcuvcnt apparaitre tant in vitro qu'in vivo, en particulier, chez des patients fortement immunodéprimés. Ces résistances ont généralement pour origine une altération de la thymidine kinase virale, d'où une réduction ou une disparition de la phosphorylation de l'ACV (A.J. Wagstaff, D. Faulds and K.L Goa, "Acyclovir.A Reappraisal of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, 47, 153 (1994)). La délivrance intracellulaire de l'acyclovir monophosphate (ACVMP) via l'utilisation de phosphotriesters bioréversibles de type divers décrits dans le brevet PCT/FR93/00498 est donc susceptible d'élargir le champ d'activité antiviralc de la molécule. En fait par rapport à l'ACV, un dérivé phosphotriester de l'ACV peut cotre considéré comme un nouveau médicament car son spectre d'activité est bien plus large que l'ACV. Plus précisément la présente inventioio a donc pour objet l'utilisation à titre de médicament d'un composé phosphotricstcr de formule générale I dans laquelle: - R est un radical -(CH2)n-S-X où - X représente un radical ou - S - - Z étant O ou S - Y et U représentant un radical alkyle, arylc ou osidiquc, éventuellement substitué notamment par un groupe OH, SI-I ou NH et, - n est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2 et, - ACV est le reste d'hydroxyle de l'acyclovir de formule 1 On cite en particulier pour Y et U comme groupement alkyle, un alkyle en Cl à C7 ; comme groupement aryle, les radicaux phényle et benzyle et, comme radicaux osidiques, le glucose, le mannose ou le rhamnose. Dans un mode de réalisation, lorsque X représente SU de préférence U représente le radical -(CH2)n1 - Xl où Xl représente 11, 011, SH, ou NH2 et n1 est égal à 1 à 4, de préférence 1 ou 2. On cite en particulier, les composés (I) dans lesquels R représente -(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH. Dans un mode de réalisation préféré. X représente Y, et de préférence encore Y représente CH3 ou tBu. On cite en particulier les composés (I) pour lesquels @ représente avec n = 1 ou 2. On cite en particulier les composés de formule (I)a: dans laquelle R = CI-I3 ou (Cl-13)3C. Les composés selon l'invention peuvent @tre préparés par des procédés connus de l'homme de l'art dont certains ont été présentés dans le brevet PCT/FR93/00498. Un procédé de préparation des composés selon l'invention est caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule (I) dans lequel les groupes fonctionnels de It, et éventuellement de l'ACV solo t protégés par des groupes protecteurs appropriés puis l'on déprotège lesdits groupes fonctionnels de R, et éventuellement de l'ACV pour obtenir les composés de formule (I). En particulier, on peut faire réagir un composé de formule (ll): où ACV est éventuellement protégé, avec le composé de formule (III) X-S (CH2)n-OH où X représente un radical : ou - S - U pour lesquels Z est O ou S et Y et U sont des radicaux allyles, aryles ou osidiques, éventuellement substitués notamment par un groupe O11, SH ou NH2 convenablement protégé, pour obtenir ledit composé de formule (I) protégé que l'on déprotège ensuite. Dans un autre mode de réalisation on fait réagir l'acyclovir avec un réactif phosphytilant, puis on effectue une réaction d'oxydation et enfin on déprotège le composé obtenu pour obtenir le composé de formule (I). Ce procédé de préparation est illustré dans la description détaillée qui va suivre et dans laquelle apparaitront également d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique antivirale caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif un composé phosphotriester selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Il s'agit notamment d'une composition antivirale anti l-IBV, anti HIV anti CNlV (cytomégalovirus) ou des compositions utiles contre d'autres virus à activité thymidine kinase réduite ou manquante. La présente invention fournit également des compositions anti ISV à activité thérapeutique accrue. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lumière de la description détaillée qui va suivre. On prépare des composés de formule (la), dont la protection bioréversible, substrat des carboxyestérases cellulaires, est un groupement S-acyl thioalkyl. Il est procédé au couplage de l'acyclovir (convenablement protégé en position 2) avec un réactif phosphitylant approprié. La déprotection permet d'obtenir les composés de formule la pour lesquels le groupement R peut être de type varié (alkyl, aryl, hétérocyclique, sucre...). I. SYNTHESE CHIMIQUE A. CONDITIONS GENERALES Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur plaques de silice Merck 60F254 (art. 5554). Les chromatograploies sur colonne de gel de silice ont été effectuées avec de la silice Merck 601-1 (art. 7736) ou avec de la silice silanisée RP2 Merck (art. 7719). Avant analyse ou lyophilisation, les solutions ont été filtrées sur filtre Millex HV-4 (Millipore). Les spectres UV ont été enregistres sur un spectrophotomètre UVIKON 810. Les spectres de masse ont été pris sur un appareil JEOL JbIS DX 300 par la méthode d'ioioisation FAB en mode positif ou négatif dans une matrice de glycérol (G), glycérol/thioglycérol (GT) ou d'alcool 3nitrobenzylique (NBA). Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Varian EM 360 ou sur un appareil Brüker AC 250. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane (TMS). La multiplicité des signaux observés par RMN est indiquée par une ou plusieurs lettres : s (singulet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet, I (large). Les spectres RMN du phosphore ont été enregistrés sur un appareil Brüker WP 200 SY avec découplage du proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal de H3PO4 pris comme référence externe. B. SCHEMA DESYNTHESE RA ICH,CHaOH DBU R OH ClJPN(iPr) R O P- NÉ SH toluène S NEt / THF 2 t R=CM 3 R--cH, 5 R=CR, 2 R=(CH,),C 4 R=(CH,),C 5 RC r.! O NH 1H-tctrozolc / THF N 9 C l C e h 4 C O H CH,CI, NHMMlr MMTr o)-p-oa ;NA -OCH, / CH2Cl1 N NH ; RÉS )OPIIO70M,ùN$N 2 7 7 R=CH, s 8 R=(cH,),c cHcOOH-C$OH-H2O o ( R 5 X o R=CH 10 R=(CH,),C On décrit main@enant à titre d'exemple la synthèse et les activités antivirales des dérivés BIS(SATE) et BIS(SPTE) phosphotriesters de l'acyclovir correspondant à la formule la dans laquelle R = CH3 et R = (CH3)3C. 1. Acide 2,2-diméthylthiopropanoique 2: Dans de la pyridine anhydre (200 ml) maintenue pendant 1h30 à 30 C et sous agitation magnétique, on fait circuler un flux de sulfure d'hydrogène. A la solution obtenue, on additionne goutte à goutte en 1h du chlorure de pivaloyle (62 ml, 0,50 mol) tout en maintenant le mélange réactionnel à -30"C. Une solution d'acide sulfurique 5N (425 ml) est ajoutée lentement afin d'obtenir un pl-1 voisin de 5. Les deux phases obtenues sont décantées, la phase organique est diluée à l'éther puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors distillé sous pression réduite pour donner le composé 2 (47 g, 80 %). RMN 1H (CDCl3), #: 3,69 (sl, 1 H, SH), 1,27 (s, 9 H, (CH3)3). Spectre de masse, (matrice = NBA), FAB neg., 117 (M-H)@ Point d'ébullition : 64 C (92 mm llg). 2. S-Acétyl thioéthanol ou S-2-hydroxyéthylthioacétate 3 : A une solution d'acide thioacétique commercial (16,5 ml, 0,23 mol) dans du toluène (80 ml) sous agitation magnétique, on ajoute à 0aC de la l,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-ène (DBU) (33,7 ml, 0,23 mol) puis de l'iodoéthanol (15,6 ml, 0,20 mol), Le mélange réactionnel est laissé durant 2h à température ambiante, puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu 3 est utilisé sans autre purification lors de l'étape de condensation suivante (15,3 g, 64 %). RMN ll-l (DMSO-d6), b: 4,95 (t, 11-1, CH2OH, j = 5,5 I-lz), 3,45 (m, 2 1-1, CH2CH2OH), 2,90 (t, 2 H, SCH2CH2,J=6,6 Hz), 2,31 (s, 3 H, CH3). 3. S-Pivaloyl thioéthanol ou S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthanol ou S-2-hydroxyéthylthio(2,2-diméthyl)propionate 4 : A une solution d'acide 2,2-diméthylpropanoique 2 (3,43 g, 29 mmol) dans du toluène (12 ml) sous agitation magnétique, on ajoute à 0 C de la 1,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-ènc (DBU) (4,2 ml, 29 mmol) puis de l'iodoéthanol (1,95 ml, 25 mmol). Le mélange réactionnel est laissé durant 2h à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol (0-2%) dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 4 (3,6 g, 89 %). RMN 1H (DMSO-d6), #: 4,94 (t, 1 H, CH2OH, J = 5,5 Hz), 3,45 (m, 2 H, CH2CH2OH), 2,88 (t, 2 H, SCH2CH2,J=6,6 Hz), 1,16 (s, 9 H, (CH3)3C). 4. O,0'-Bis(S-acétylthioéthyl)N,N-diisopropylphosphoramidite 5 : A une solution de N,N-diisopropylphosphorodichloriditc (4,01 g, 20 mmol) dans du THF (150 ml) refroidie à -78 C, on ajoute en 45 mn une solution de S-acétyl thioéthanol 3 (4,81 g, 40 mmol) et de triéthylamine (6,1 ml, 44 mmol) dans du 1111- (100 ml). Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante durant 2h puis filtré et évaporé sous pression réduire. Le résidu est repris avec du cyclohexane, filtré et évaporé sous pression réduire. On obtient une huile jaune pâle qui est reprise dans un minimum de cyclohexane contenant 1% de triéthylamine puis chromatographiée sur colonne de gel de silice montée dans du cyclohexane contenant 5% de triéthylamine [éluant : acétate d'éthyle (02%) dans du cyclohexane contenant 1% de triéthylamine] pour conduire au composé fi (5,3 g, 72 %). RMN 1H (DMSO-d6), #: 3,59 (m, 6 H, CH2OH et CH), 3,04 (t, 4 H, SC H2CH2, J =6,4 Hz), 2,32 (s, 6 H, CH3CO), 1,10 (d, 12 H, (CH3)2CH, J=6,8 Hz); RMN 31p (DMSO-d6), #: 147,9. Spectre de masse (matrice GT), FAB pos.: 370 (M+H)+. 103 (CH3COSCH2CH2)+. 5. 0,0-Bis(S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthyl)N,N -diisopropylphosphoramidite 6 A une solution de N,N-diisopropylphosphorodichloridite (3,09 g, 15,3 mmol) dans du THF (130 ml) refroidie à -78 C, on ajoute en 15 mn une solution de S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthanol 4 (5,0 g, 30,G mmol) et de triéthylamine (4,7 ml, 33,7 mmol) dans du THF (60 ml). Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante durant 2h puis filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec du cyclohexalle, filtré et évaporé sous pression réduite.On obtient une huile jaune pâle qui est reprise dans un minimum de cyclohexane contenant 1% de triéthylamine puis chromatographiée sur colonne de gel de silice montée dans du cyclohexane contenant 5% de triéthylamine [éluant : acétate d'éthyle (0-9%) dans du cyclohexane contenant 1% dc triéthylamine] pour conduire au composé 6 (3,2 g, 46 %). RMN 11 J =6,3 Hz), 1,16 (s, 18 H, (CH3)3C), 1,10 (d, 12 H, (CH3)2CH,J = 6,8 Hz); RMN 31P (DMSO-d6), 6: 148,0. Spectre de masse (matrice CT), FAB pos.: 454 (M+H)+. 145 ((CH3)3CCOSCH2CH2)+, 85 ((CH3)3CCO)+, 57 ((CH3)3C)+. 6. O-[1-(Méthyl-[9-(N2-p-anisyldiphénylméthyl)guanin-yl])1 hydroxyéthyl-2-yl]-O', O"-bis (S-acétyl-2-thioéthyl)phosphate 7 Le tétrazole (210 mg, 3,0 mmol) est ajouté à une solution sous agitation magnétique de N2-(p-anisyldiphenylmethyl)-9-[(2hydroxyethoxy)methyl] guanine [J.C. Martin, D.P.C. McGee, G.A. Jeffrey, D.W. Hoobs, D.F. Smee, T. R. Matthews et J.P.H. Verheyden, J.Med. Chem. 29 (8), 1384-1389 (1986)] (500 mg, 1,0 mmol) et de réactif 5 (445 mg, 1,2 mmol) dans du THF (3,0 nil).Après 35 mn à température ambiante, le brut réactionnel est refroidi à - 40 C et une solution d'acide 3chloropéroxybenzoïque (407 mg, 1,3 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) est additionnée. On laisse alors la solution revenir à température ambiante durant lh. De l'hydrogénosulfite de sodium (solution à 10%, 3ml) est ajouté afin de réduire l'excès de peracide. La phase organique est séparée, diluée avec du dichlorométhane (10 ml), lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) et ensuite avec de l'eau (3 x 3 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le résidu est repris avec un minimum de dichlorométhane puis chromatographié sur colonne de gel de silice [méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane]. Le produit 7 est obtenu sous forme de mousse blanche (531 mg, 68 %). RMN 1H (DMSO-d6), #: 10,63 (s, 1 H, NH), 7,71 (s, 1 H, NH), 7,67 (s, 1 H, 1-1-8), 7,16-7,31 (m, 12 II, aromatique), G,87 (d, 2H, aromatique, J 8,9 I-lz), 4,86 (s, 2 11, NCH2O), 397 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,71 (sl, 5 1-1, OCI-I3 et POCH2CH2O), 3,10 (t, 4 1-I, OCH2CH2S, J = G.3 Hz), 3,03 (m, 2 11, POCH2CH2O), 2,35 (s, G 11, CH3COS); RMN 31P (DMSO-d6): # -0,83. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. : 782 (M+M)+, 273 (trityl)+, 103 (CH3COSCH2CH2)+, FAB neg. : 780 (M-H)-, 678 (M-CH3COSCH2CH2)-. 7. O-[1-(Méthyl-[9-(N2-p-anisyldiphénylméthyl)guanin-yl])1hydroxyéthyl-2-yl]-O', O"-bis(S-pivaloyl-2-thioéthyl)phosphate 8 : Le tétrazole (126 mg, 1,8 mmol) est ajouté à une solution sous agitation magnétique de N2-(p-anisyldiphenylmethyl)-9-[(2hydroxyethoxy)methyl] guanine [J.C. Martin, D.P.C. McGee, G.A. Jeffrey, D.W. Hoobs, D.F. Smee, T. R. Matthews et J.P.H. Verheyden, J.Med. Chem. 29 (8), 1384-1389 (198G)] (300 mg, 0,G0 mmol) et de réactif 6 (408 mg, 0,90 mmol) dans du THF (1,8 ml). Après 35 mn à température ambiante, le brut réactionnel est refroidi à -40 C et une solution d'acide 3 chloropéroxybenzoique (342 mg, 0,99 mmol) dans du dichlorométhane (4 ml) est additionnée. On laisse alors la solution revenir à température ambiante durant 1h.De l'hydrogénosulfite de sodium (solution à 10 %, 3 ml) est ajouté afin de réduire l'excès de peracide. La phase organique est séparée, diluée avec du dichlorométhane (10 ml), lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) et ensuite avec de l'eau (3 x 3 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le résidu est repris avec un minimum de dichlorométhane puis chromatographié sur colonne de gel de silice [méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane]. Le produit 8 est obtenu sous forme de mousse blanche (372 mg, 71 %). RMN 1H (DMSO-d6): # 10,63 (s, 1 H, NH), 7,71 (s, 1 H, NH), 7,68 (s, 1 H, H-8), 7,17-7,30 (m, 12 I-I, aromatique), 6,86 (d, 2H, aromatique, J= 8.9 I-Iz), 4,87 (s, 2 H, NCH2O), 3,97 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,71 (sl, S H, OCH3 et POCH2CH2O), 3,09 (t, 4 H, OCH2CH2S,J = 6,4 Hz), 3.06 (m, 2 H, POCH2CH2O), 1,17 (s, 18 I-I, (C113)3C) ; RMN 31P (DMSO-d6): ô -0,88. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. : 866 (M+H)+, 273 (trityl)+, 145 ((CH3)3CCOSHC2CH2)+, FAB neg. : 864 (M-H)-, 720 (M-(CH3)3CCOSCH2CH2)-. 8. O-[1-(Méthyl-[9-guanin-yl])-1-hydroxyéthyl-2-yl]-O'. O" -bis(Sacétyl-2-thiothyl) phosphate 9 (Bis[SATE]ACVMP) : Une solution du composé 7 (450 mg, 0,57 mmol) dans un mélange d'acide acétique (32 ml), de méthanol (4 ml) et d'eau (4 ml) est chauffée à 50 C durant 18 h puis évaporée à sec. Le résidu est coévaporé 3 fois avec de l'éthanol puis 2 fois avec du dichlorométhane avant d'@tre repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur coloine de gel de silice [méthanol (0-10%) dans du dichlorométhane]. Le composé recherché 9 est obtenu sous forme de mousse blanche (270 mg, 92 %). UV: #max (E@OH 95) 253 nm (t 14100). RMN 1H (DMSO-d6): # 10,65 (s, 1 H, Nl-l), 7,81 (s, 1 1-1, 1-1-8), G,52 (s, 2 II, NH2), 5,35 (s, 2 H, NCH2O), 4,05 (m, 2 II, POCH2CH2O), 3,99 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,65 (m, 2 H, POCH2CH2O), 3,09 (t, 4 H, OCH2CH2S, J = 6,3 Hz), 2,34 (s, 6 H, CH3COS); RMN 31p (DMSO-d6): # - 0,74. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. : 510 (M+H)+, 152 (BH2)+, 103 (CH3COSCH2CH2)+, FAB neg. : 508 (M-H)-, 406 (M-CH3COSCH2CH2)-, 150 (B)-, 9. O-[1-(Méthyl[9-guanin-yl])-1-hydroxyéthyl-2yl]-O', O"-bis(S pivaloyl-2-thioéthyl) phosphate 10 (Bis[SPTE]ACVMP) : Une solution du composé 8 (360 mg, 0,42 mmol) dans un mélange d'acide acétique (24 ml), de méthanol (3 ml) et d'eau (3 ml) est chauffée à 50"C durant 18h, puis évaporée à sec. Le résidu est coévaporé 3 fois avec de l'éthanol puis 2 fois avec du dichlorométhane avant d'étre repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur colonne de gel dc silice [méthanol (0-9%) dans du dichlorométhane]. Le composé recherche 10 est obtenu sous forme de mousse blanche (210 mg, 85 %). UV: #max (EtOH 95) 253 nm (# 13400). RMN 1H (DMSO-d6): # 10,59 (s, l H, NH), 7,79 (s, 1 H, H-8), 6,46 (s, 2 H, NH2), 5,36 (s, 2 H, NCH2O), 3,95-4.09 (m, 6 H, POCH2CH2O et OCH2CH2S), 3,67 (m, 2H, POCH2CH2O), 3.08 (t, 4 H, OCH2CH2S, J= G.3 Hz), 1,17 (s, 18 I-I, (CH3)3C); RMN 31P (DMSO-d6): ô - 0,80. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. 594 (M+H)+, 152 (BH2)+, 145 ((CH3)3CCOSCH2CH2)+, FAB neg. : 592 (M-H)-,448 (M-(CH3)3CCOSCH2CH2)-, 150 (B)-, II. EVALUATIONS BIOLOGIQUES Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus de l'hépatite ü (HBV) est celui précédemment décrit par Korba et Milman (Antiviral kes. 217, 217 (1991)). Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est décrit ci-après. La réplication du VIH-l (isolat LAI) dans les cellules CEM est mesurée par un dosage de la réserve transcriptase (RTase) dans le surnageait de culture après 5 jours d'infection. Cette activité traduit la présence du virus libéré par les cellules. Après l'adsorption du virus, les composés testés sont ajoutés à différentes concentrations dans le milieu de culture. L'activité antivirale est exprimée par la concentration la plus faible de composé qui diminue la production virale d'au moins 50 % (ED50). L'effet toxique sur les GEM non infectées est apprécié par une réaction colorimétrique basée sur la capacité des cellules vivantes à réduire le bromure de 3-(4,5 diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényltétrazolium en formazan après 5 jours d'incubation en présence de différentes concentrations des composés. Les résultats sont exprimés par la concentration la plus faible de composé qui provoque une inhibition d'au moins 50 % de la formation de formazan (CD50). Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus herpes simplex type 1 (l-ISV-1) est celui précédemment décrit par Génu-Dellac et al. (Nucleosides & Nucleosides, 10, 1345(1991)). 1. Activités anti-HBV sur cellules llepG2(2.2.15) transfectées des dérivés Bis(S-acyl-2-thioéthyl)phosphotriesters de l'acyclovir comparativement à celle de leur nucléoside parent et à celles de la 2', 3' didésoxyguanosine (ddG) et 2', 3'-didésoxycytidine (ddC) (Tableau 1) TABLEAU 1 HBV virion Composé EC50 ( M) EC90 ( M) CC50 ( M) SI ddG 1,3#0,2 11#1,2 219#19 20 ddC 2,2#0,3 8,3#0,8 248#19 30 Bis(SATE)ACVMP 0,7#0,1 5,1#1 987#99 194 9 Bis(SPTE)ACVMP 0,2#0,04 7,1#0,8 1593#131 224 10 Acyclovir 111#15 > 100 631#40 ND SI = CC50/EC90; ND = non-déterminable EC90 et EC50 représentent les concentrations molaires nécessaires pour inhiber la réplication du HBV. respectivement de 90 et 50 %. CC50 représente la concentration molaire nécessaire pour réduire la viabilité des cellules non infectées de 50 %. 2. Activité anti-VIH sur cellules CEM TK- des dérivés Bis(S-acyl-2thioéthyl)phosphotriesters de l'acyclovir comparativement à celle de leur nucléoside parent et à celles de l'AZT (Tableau 2). TABLEAU 2 Composé EC50 ( M) CC50 ( M) AZT > 100 (20 %) > 100 (5 'k) Bis(SATE)ACVMP 77 > 100 (0 %) 9 Bis(SPTE)ACVMP 3,6 > 10(26%) 10 Acyclovir > 100 (0 'k) > 100 (0 %) EC5o représente la concentration molaire nécessaire pour inhiber la réplication du VIII de 50 %. 3. Activité anti HSV sur cellules MRC-5 des dérivés Bis(S-acyl-2thioéthyl)phosphotriesters de l'acyclovir comparativement à celle de leur nucléoside parent (Tableau 3). TABLEAU 3 Composé HSV- 1 HSV- 1 TK EC50( M) EC50( M) Bis(SATE)ACVMP 1,25 100 9 Bis(SPTE)ACVMP 2,5 10 10 Acyclovir 0,63 @ > 100 EC50 représente la concentration molaire nécessaire pour inhiber la réplication du HSV-1 de 50 %. REVENDICATIONS 1. A titre de médicament un composé phosphotriester répondant à la formule générale I dans laquelle - R est un radical -(CH2)n-S-X où - X représente un radical ou - S - - Z étant O ou S - Y et U représentant un radical alkyle, aryle ou osidique, éventuellement substitué notamment par un groupe 01-1, SH ou NI et, - n est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2 et, - ACV est le reste d'hydroxyle de l'acyclovir de formule 1 2.A titre de médicament un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente -S-U et U représente le radical (CH2)n1- Xl ou X1 représente I-l, 01-1, SI-I ou NH2 et n1 est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2. 3. A titre de médicament un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente et Y représente CH3 ou tBU. 4. A titre de médicament un composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que R représente ou avec n=1 ou 2. 5. A titre de médicament un composé selon l'une des revendications 1 à 4 de formule la: dans laquelle R = CH3 ou (CI-I3)3C. 6. A titre de médicament un composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que Z représente -(CH2)2-S-S-(CH2)2OH. 7. Composition pharmaceutique antivirale caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un médicament selon l'une des revendications 1 à G et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique antivirale utile contre le virus de l'Hépatite 13, selon la revendication 7. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est utile contre un virus dont l'activité thymidine kinase est réduite ou manquante. 10. Composition pharmaceutique antivirale utile contre le virus du SIDA (VIII) selon la revendicatioll 7. 11. Composition pharmaceutique antivirale utile contre des virus Herpes (herpes simplex type 1 et 2) selon la revendication 7. 12. Composition pharmaceutique antivirale utile contre le cytomégalovirus. 13. Composition selon l'une des revendications 8 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule la: dans laquelle R = CH3 ou (CH3)3C.